BAB I PENDAHULUAN

Kondisi sehat dapat dipertahankan karena individu mempunyai ketahanan tubuh yang baik. Stres terjadi karena tidak adekuatnya kebutuhan dasar manusia yang akan dapat bermanifes pada perubahan fungsi fisiologis, kognitif, emosi dan perilaku. Paradigma yang banyak dianut pada saat ini adalah memfokuskan pada hubungan antara perilaku, sistem saraf pusat (SSP), fungsi endokrin dan imunitas. Responsivitas sistem imun terhadap stres menjadi konsep dasar psikoneuro-imunologi. Mekanisme hubungan tersebut diperantarai oleh mediator kimiawi seperti glukokortikoid, zat golongan amin dan berbagai polipeptida melalui aksis limbik hipotalamus-hipofisisadrenal yang dapat menurunkan respon imun seperti aktifitas sel natural killer (NK), interleukin (IL-2R mRNA), TNF-dan produksi interferon gama (IFN - ). Stresor pertama kali ditampung oleh pancaindera dan diteruskan ke pusat emosi yang terletak di sistem saraf pusat. Dari sini, stres akan dialirkan ke organ tubuh melalui saraf otonom. Organ yang antara lain dialiri stres adalah kelenjar hormon dan terjadilah perubahan keseimbangan hormon, yang selanjutnya akan menimbulkan perubahan fungsional berbagai organ target. Beberapa peneliti membuktikan stres telah menyebabkan perubahan neurotransmitter neurohormonal melalui berbagai aksis seperti HPA (Hypothalamic-Pituitary Adrenal Axis), HPT (Hypothalamic-PituitaryThyroid Axis) dan HPO (Hypothalamic-Pituitary-Ovarial Axis). HPA merupakan teori mekanisme yang paling banyak diteliti. Dalam beberapa tahun terakhir, pemahaman kita tentang interaksi antara hipotalamus-hipofisis-adrenal (HPA) axis, dan reaksi inflamasi yang dimediasi imun dan sistem stress telah berkembang luas.

HPA Axis, Sistem Stress dan Imun | 1

BAB II HIPOTALAMUS HIPOFISIS ADRENAL AXIS

HPA axis, simpatik sistemik dan sistem adrenomedullary (simpatik) adalah komponen perifer sistem stres, yang fungsi utamanya adalah mempertahankan homeostasis basal dan berhubungan dengan stres. Komponen utama dari sistem ini terletak di hipotalamus dan batang otak (Gambar 1). Sistem stres aktif ketika tubuh sedang beristirahat, menanggapi berbagai sirkadian berbeda, neurosensorik,

berhubungan dengan darah dan sinyal limbik. Sinyal-sinyal ini termasuk sitokin yang diproduksi oleh reaksi inflamasi yang dimediasi imun, seperti tumor necrosis factor , Interleukin-1, dan interleukin-6. Aktivasi sistem stres meningkatkan kewaspadaan, mempercepat refleks motorik, meningkatkan perhatian dan fungsi kognitif, menurunkan nafsu makan dan gairah seksual, dan meningkatkan toleransi terhadap rasa sakit. Sistem yang telah diaktifkan juga menimbulkan perubahan fungsi kardiovaskuler, perantara metabolisme dan menghambat inflamasi yang dimediasi imun. Neuron Corticotropin-releasing hormone (CRH) dan noradrenergic sistem stres pusat menginervasi dan merangsang satu sama lain. Dengan demikian, CRH

merangsang sekresi norepinefrin melalui reseptor spesifik, dan norepinephrine merangsang sekresi CRH terutama melalui reseptor 1 -noradrenergik. Oleh sarana autoregulasi, lengkung ultrashort negative-feedback, serat kolateral CRH dan serat norepinefrin menghambat masing-masing reseptor CRH presinaptik dan 2-

noradrenergik. Neuron CRH,arginin vasopressin (AVP), dan noradrenergic dirangsang oleh sistem serotonergik dan kolinergik serta dihambat oleh -aminobutyric acid benzodiazepine dan sistem opioid-peptide otak. Substansi P disekresikan secara sentral menghambat neuron CRH hipotalamus tetapi tidak pada neuron AVP dan merangsang sistem noradrenergik pusat.

HPA Axis, Sistem Stress dan Imun | 2

Setiap nukleus paraventrikular memiliki tiga divisi parvicellular : kelompok medial yang sebagian besar menghasilkan CRH dan mengeluarkan ke dalam sistem portal hypophysial; kelompok intermediat yang mengeluarkan AVP ke sistem portal hypophysial, dan kelompok lateral yang terutama menghasilkan CRH dan menginervasi noradrenergik dan neuron sistem stres lainnya di otak batang (Gambar 2). Beberapa neuron parvicellular mengandung dan mengeluarkan baik CRH maupun AVP. Neuron CRH paraventrikular lain diproyeksikan ke dan menginervasi proopiomelanocortinmengandung neuron dari sistem stres pusat dalam nukleus arkuata hipotalamus, serta neuron area pain-control otak belakang dan medulla spinalis (Gambar 1 dan 2). Aktivasi sistem stress menyebabkan CRH yang diinduksi sekresi proopiomelanocortin-derived dan peptida opioid lainnya, yang meningkatkan analgesia. Peptida ini secara simultan menghambat sistem stress melalui penekanan sekresi CRH dan norepinefrin. CRH juga merangsang sekresi kortikotropin melalui corticotroph hipofisis anterior. Ketika CRH tidak ada, hanya sedikit kortikotropin yang disekresikan. AVP sendiri memiliki sedikit efek untuk sekresi corticotrophin tetapi bertindak secara sinergis dengan CRH. Setiap jam, neuron parvicellular mengeluarkan dua atau tiga sebagian besar irama sinkron CRH dan AVP menuju sistem portal hypophysial. Pagi-pagi sekali, ketika irama ini berada pada puncaknya, mereka meningkatkan besaran denyut/irama kortikotropin dan kortisol. Amplitudo denyut ini juga meningkat selama stres akut, tetapi di bawah kondisi ini, sistem stres merekrut tambahan hasil sekresi CRH, AVP, atau Corticotropin, seperti AVP magnicellular dan angiotensin II. Kortikotropin merupakan kunci regulator sekresi glukokortikoid oleh kelenjar adrenal. Hormon lain, termasuk yang berasal dari medula adrenal, dan saraf otonom yang dimasukkan ke korteks adrenal juga dapat mengatur sekresi kortisol.

HPA Axis, Sistem Stress dan Imun | 3

Gambar 1. Komponen Utama Sistem Stress Sentral dan Perifer. Nukleus paraventrikular dan lokus caeruleus (sistem noradrenergik) ditunjukkan bersama dengan komponen perifernya, sumbu pituitari-adrenal, dan adrenomedullar serta sistem simpatik sistemik. Hipothalamic corticotropin-releasing hormon (CRH) dan neuron noradrenergik sistem saraf pusat menginervasi dan mengaktifkan satu sama lain, selain itu melepaskan autoinhibition presinaptik melalui serat kolateral. Arginin vasopressin (AVP) dari nukleus paraventrikular bertindak secara sinergis dengan CRH dalam merangsang sekresi kortikotropin. Kedua komponen sistem stres pusat distimulasi oleh neurotransmitter kolinergik dan serotonergik serta dihambat oleh -aminobutyric acid (GABA) benzodiazepin dan arkuata nukleus proopiomelanocortin (POMC) peptida. Peptida ini langsung diaktifkan oleh sistem stres dan sangat penting sebagai komponen tambahan analgesia yang terjadi selama stres. Kortikotropin (panah padat) merangsang korteks adrenal untuk menghasilkan kortisol. Kortisol (panah putus-putus) menghambat produksi CRH, AVP, dan kortikotropin.

HPA Axis, Sistem Stress dan Imun | 4

Gambar 2. Nucleus Paraventrikularis Hipotalamus Neuron parvicellular mensekresi corticotropin-releasing hormone (CRH) dan arginine vasopresin (AVP) diproyeksikan menuju dan disekresikan ke dalam sistem portal hypophysial. Neuron parvicellular CRH juga diproyeksikan ke batang otak untuk menginervasi neuron lokus caeruleus (sistem noradrenergik). Magnicellular AVP yang mensekresi neuron berhenti dalam hipofisis posterior dan mensekresikan ke dalam sirkulasi sistemik, mereka juga memiliki kolateral terminal dalam sistem portal. CRH memungkinkan dan menstimulasi sekresi kortikotropin hipofisis, dan AVP memiliki peran sinergis dengan CRH dalam sekresi kortikotropin. Para arkuata nukleus proopiomelanocortin (POMC) ditampilkan, bersama dengan persarafan mutual antara CRH dan neuron POMC yang mensekresi peptida.

Reaksi Inflamasi yang Diperantarai Imun Sistem imun terus-menerus dan diam-diam mengalami kerusakan, dilusi, atau kerusakan dinding dari agen dan kerusakan jaringan. Secara lokal, pembuluh darah kecil dilatasi dan menjadi lebih permeabel, sehingga meningkatkan aliran darah, eksudasi plasma dan memungkinkan leukosit menumpuk pada fokus inflamasi (Gbr. 3). Sel-sel pada reaksi inflamasi datang dari darah (misalnya : monosit, neutrofil, basofil dan eosinofil, dan limfosit) atau berasal dari lokal (misalnya : sel endotel, mast sel, jaringan fibroblas, dan makrofag). Secara lokal, imun dan sel aksesori imun diaktifkan, dan sitokin, mediator lipid inflamasi, dan neuropeptida yang dihasilkan.

HPA Axis, Sistem Stress dan Imun | 5

Gambar 3. Komponen dan Proses Inflamasi. Leukosit yang beredar tidak bergerak, sel aksesori imun lokal, dan terminal simpatik postganglionik perifer dan neuron aferen sensorik ditunjukkan pada jaringan normal (kiri panel). Dalam jaringan yang meradang (kanan panel), ada vasodilatasi, peningkatan permeabilitas pembuluh darah, dan eksudasi plasma. Leukosit diaktifkan dan sel endotel mengekspresikan molekul adhesi dan reseptor adhesimolekul. Sel menempel pada dinding pembuluh darah dan terjadi diapedesis, dengan chemotaxis menuju sebuah kemokin gradien pada fokus inflamasi. Pengaktivan sel yang beredar, sel migran, sel aksesori imun lokal, dan saraf perifer mensekresikan sitokin, prostanoids, platelet-activating factor, neuropeptida, dan mediator inflamasi lainnya. Beberapa zat, seperti interleukin-6, leukotrien, komplemen komponen 5, corticotropin-releasing hormone, dan transforming growth factor ,memiliki aktivitas chemokinetik. Beberapa zat, seperti sitokin inflamasi tumor necrosis factor ,interleukin-1, and interleukin-6 keluar menuju sirkulasi sistemik, menyebabkan gejala sistemik dan mengaktifkan sumbu hipotalamus-hipofisisadrenal. Karena banyaknya efek yang terjadi, substansi ini disebut juga tissue corticotropin-releasing factor.

Biasanya, peristiwa ini secara klinis berlangsung diam-diam, tetapi inflamasi kadangkadang menyebabkan aktivasi sistem stres dan gejala dan tanda sistemik. Serat aferen sensorik dan neuron simpatik postganglionic dari sistem saraf perifer mempengaruhi inflamasi (Gbr. 3). Serat sensorik itu tidak hanya member sinyal sistem saraf pusat tetapi juga mengeluarkan proinflamasi atau neuropeptida antiinflamasi,
HPA Axis, Sistem Stress dan Imun | 6

seperti substansia P atau somatostatin menuju ke tempat inflamasi. Neuron simpatik postganglionik, yang merupakan ekstensi perifer sistem stres pusat, juga mengeluarkan substansi proinflamasi dan antiinflamasi secara lokal. PENGARUH HPA AXIS PADA REAKSI INFLAMASI YANG DIPERANTARAI IMUN Adrenocortical Hormon Efek antiinflamasi dan imunosupresif yang dimiliki oleh glukokortikoid

membuatnya menjadi agen terapi yang

sangat berharga pada beberapa penyakit.

Reseptor glukokortikoid adalah protein sitoplasma 777-asam amino dengan tiga domain fungsional utama dan beberapa subdomain. Regio carboxyterminal mengikat

glukokortikoid, dan midregio mengikat sekuens spesifik pada DNA yang berperan dalam regulasi regio gen responsif glukokortikoid (elemen glukokortikoid responsif). Glukokortikoid mempengaruhi lalu lintas peredaran leukosit dan menghambat banyak fungsi leukosit dan sel kekebalan tubuh aksesori. Mereka menekan aktivasi selsel imun, menghambat produksi sitokin dan mediator peradangan lainnya, dan menyebabkan resistensi terhadap sitokin. Glukokortikoid secara istimewa

mempengaruhi subgrup tertentu limfosit T, mereka menekan fungsi dari limfosit T tipe 1 helper dan merangsang apoptosis eosinofil dan kelompok tertentu sel T. Mereka juga menghambat ekspresi molekul adhesi dan reseptor yang sesuai dan mempotensiasi reaksi fase akut. Semua efek ini tergantung pada perubahan dari tingkat transkripsi gen responsif glucocorticoid atau perubahan dalam stabilitas beberapa protein inflamasi messenger RNA (mRNA). Misalnya, glukokortikoid menekan produksi interleukin-6 dan interleukin-1 dengan mengurangi tingkat transkripsi gen untuk interleukin dan stabilitas mRNA. Penekanan gen fosfolipase A2, siklooksigenase 2, dan nitric oxide synthase 2 oleh glukokortikoid menurunkan produksi prostanoids, platelet-activating factor, dan nitric oxide - tiga molekul kunci dalam respon inflamasi. Reseptor glukokortikoid teraktifasi juga menghambat aktivitas proinflamasi banyak faktor pertumbuhan dan sitokin dengan menghambat faktor transkripsi yang diperlukan untuk ekspresi atau aksi selular dari substansi tersebut. Dalam cara yang timbal balik, konsentrasi intraseluler tinggi dari faktor-faktor ini mencegah reseptor glukokortikoid aktif dari mempengaruhi genom.
HPA Axis, Sistem Stress dan Imun | 7

Beberapa fungsi imun sirkadian menyebabkan penyakit terkait perubahan diurnal yang sesuai dengan variasi diurnal dalam konsentrasi glukokortikoid plasma. Sebagai contoh, reaksi hipersensitivitas tipe lambat, yang sangat responsif terhadap glukokortikoid, yang paling menonjol di malam hari, ketika sekresi glukokortikoid rendah, dan berakhir di pagi hari, ketika sekresi tinggi. Androgen adrenal dengan konfigurasi ring A mungkin memodulasi fungsi

kekebalan tubuh. Sebuah reseptor dari superfamili steroid -tiroid-reseptor spesifik untuk androgen adrenal telah terdeteksi dalam limfosit T, tetapi mungkin ini memungkinkan androgen untuk meningkatkan imunitas seluler. Sekresi adrenal androgen, yang mengikuti pola sirkadian dari sekresi kortikotropin, memiliki pola perkembangan yang berbeda, dengan tingkat tertinggi dalam rahim , selama masa pubertas dan dewasa muda. Hormon hipofisis Hormon-hormon hipofisis dari sumbu HPA, kortikotropin dan -endorphin, memiliki kemampuan immunopotensi dan proinflamasi ; -endorphin yang diproduksi di situs inflamasi adalah analgesik lokal kuat. Kontribusi relatif dari yang beredar dan lokal menghasilkan kortikotropin dan -endorphin untuk inflamasi, serta sumbersumber lokal dari neuropeptida, belum diketahui. Hormon hipotalamus Regulator hipotalamus utama dari sumbu HPA, CRH dan mungkin AVP, memiliki efek proinflamasi baik secara in vitro dan in vivo. Situs peradangan mengandung banyak immunoreactif CRH, sebagian besar dalam sel imun aksesori dan eksudat inflamasi. CRH, serta produk-produknya yang teroksidasi dan produk proteolitik, telah ditemukan dalam cairan sinovial pasien dengan rheumatoid arthritis dan dalam kelenjar tiroid pada pasien dengan tiroiditis Hashimoto. CRH dan mRNA nya, atau keduanya juga hadir dalam sirkulasi sel darah putih dan dalam sel-sel timus dan limpa. Menetralkan antibodi terhadap CRH mengurangi peradangan seefektif

immunoneutralisasi TNF-, sebuah sitokin proinflamasi yang jelas. Konsentrasi CRH di

HPA Axis, Sistem Stress dan Imun | 8

situs inflamasi sama tingginya seperti pada sistem portal hypophysial, tetapi dalam sampel plasma diperoleh bersamaan hormon ini tidak terdeteksi. Katabolisme yang cepat, uptake, atau mengikat dapat mencegah masuknya peptida ke dalam sirkulasi sistemik. Pengaruh Reaksi Inflamasi yang Dimediasi Imun terhadap HPA axis Beberapa mediator yang beredar memiliki peran utama dalam mengaktifkan sumbu HPA selama stres inflamasi. Awalnya ditunjuk " corticotropin-releasing factor jaringan," dimana mediator ini benar-benar berbeda dari imun CRH, yang biasanya tidak menyebar ke dalam sirkulasi umum. Sebaliknya, mereka adalah campuran dari sitokin dan partisipan utama lainnya dalam reaksi imun dan inflamasi. Tiga sitokin TNF-, interleukin-1, dan interleukin-6 tampak untuk hampir seluruh aktivitas HPA-axisstimulating dalam plasma. TNF- biasanya muncul pertama, kemudian diikuti oleh sekresi Interleukin-1 dan Interleukin-6 (Gbr. 4). Ketiga sitokin merangsang sekresi mereka sendiri dari sel-sel yang memproduksi mereka. Tumor necrosis factor dan interleukin-1 juga merangsang sekresi interleukin-6, sedangkan interleukin-6 menghambat sekresi faktor nekrosis tumor dan interleukin-1. Interleukin-6 bertindak sinergis dengan glukokortikoid dalam merangsang produksi reaktan fase akut. Konsentrasi interleukin-6 sistemik juga meningkat selama stres tidak berhubungan dengan inflamasi, mungkin dirangsang oleh aksi katekolamin melalui reseptor 2-adrenergik.

HPA Axis, Sistem Stress dan Imun | 9

Gambar 4. Interaksi antara Sitokin inflamasi dan Efek Glukokortikoid dan Katekolamin. Panel atas menunjukkan urutan kejadian pada situs inflamasi. Tumor necrosis factor (TNF) disekresikan pertama, interleukin-1 (IL-1) kedua, dan berikutnya interleukin-6 (IL-6). Masing-masing sitokin inflamasi merangsang produksi sendiri (panel bawah). Tumor necrosis factor dan interleukin-1 menstimulasi satu sama lain, dan keduanya menstimulasi interleukin-6. Interleukin-6 menghambat sekresi dari kedua faktor nekrosis tumor dan interleukin-1. Glukokortikoid, produk akhir dari hipotalamus-hipofisis- adrenal axis, menghambat produksi dari ketiga sitokin inflamasi dan juga menghambat efek mereka pada jaringan target, kecuali untuk efek interleukin-6 pada produksi reaktan fase akut oleh hati, yang diperkuat oleh glukokortikoid. Katekolamin, produk akhir lain dari sistem stres, memiliki peran yang besar dalam mengontrol inflamasi melalui stimulasi interleukin6, yang menghambat dua sitokin lain, merangsang glukokortikoid, dan menginduksi respon fase akut. Garis-garis yang solid menunjukkan stimulasi, dan garis putus-putus inhibisi.

Ketiga sitokin inflamasi mengaktifkan HPA axis secara independen, dalam kombinasi, efeknya sinergis. antibodi penetral CRH, glukokortikoid, dan prostanoidsintesis inhibitor menghambat aktivasi axis; in vitro, ketiga sitokin menstimulasi sekresi CRH dalam eksplan hipotalamus tikus, sebuah efek glukokortikoid dan hambatan prostanoid-sintesis inhibitor. Ketiga sitokin inflamasi juga memediasi stimulasi HPA axis
HPA Axis, Sistem Stress dan Imun | 10

melalui lipopolisakarida bakteri. Antibodi terhadap interleukin-6 hampir sepenuhnya menghambat efek ini. Pada manusia, interleukin-6 meningkatkan konsentrasi kortikotropin plasma dan kortisol jauh di atas konsentrasi yang dapat dicapai dengan dosis maksimal untuk merangsang CRH. Dengan demikian, interleukin-6 juga dapat merangsang AVP parvicellular dan sekretagog kortikotropin lainnya. Konsentrasi kortikotropin plasma sudah maksimal dengan dosis interleukin-6 yang tidak meningkatkan konsentrasi plasma AVP perifer. Pada dosis yang lebih tinggi, interleukin-6 menyebabkan peningkatan plasma AVP, yang menunjukkan bahwa sitokin ini juga dapat mengaktifkan magnicellular AVP yang mensekresi neuron. Efek ini menunjukkan bahwa interleukin-6 berperan dalam sekresi hormon antidiuretik yang tidak tepat yang dapat terjadi pada pasien dengan penyakit infeksi atau inflamasi atau trauma. Bagaimana sitokin inflamasi mencapai CRH hipotalamus dan AVP neuron masih tidak jelas, mengingat bahwa sawar darah otak melindungi sel tubuh dari kedua jenis neuron (Gambar 2). Sitokin dapat menyebabkan sel endotel dan glial mengeluarkan interleukin-6 dan mediator peradangan lainnya, yang mencapai neuron CRH dan AVP secara kaskade. Atau, mungkin ada sistem transportasi khusus untuk sitokin inflamasi, atau mereka dapat langsung mengaktifkan terminal dari neuron CRH dan AVP di eminensia median, yang berada di luar sawar darah-otak. Inflamasi juga dapat mengaktifkan HPA axis secara tidak langsung. Hal ini dapat terjadi melalui rangsangan sistem stres noradrenergik pusat oleh sitokin dan mediator lain yang bertindak pertama pada stres-sistem neuron di luar sawar darah-otak (area postrema) atau pada neuron di dalam penghalang, melalui kaskade endotel-glial-saraf disebutkan di atas. Selain itu, situs inflamasi mengandung neuron aferen nosiseptif, viseral, dan somatosensori, yang merangsang noradrenergik dan sistem stres CRH melalui rute saraf ascending medulla spinalis atau rute saraf serebral. Selain efek jangka pendeknya pada hipotalamus, sitokin inflamasi ternyata bisa merangsang kortikotropin pituitary dan sekresi kortisol adrenal langsung pada konsentrasi tinggi atau jika diberikan waktu yang cukup untuk interaksi dengan jaringanHPA Axis, Sistem Stress dan Imun | 11

jaringan. Biasanya, kelenjar hipofisis dan adrenal anterior memproduksi interleukin-1 dan interleukin-6, yang dapat mempengaruhi produksi hormon lokal. Namun, sitokin mungkin tidak selalu merangsang kelenjar hipofisis atau korteks adrenal. Interleukin-6, TNF , dan interferon menghambat efek stimulasi CRH di sel kultur hipofisis anterior, sedangkan tumor necrosis factor adalah inhibitor poten sekresi kortikotropin yang diindukdi kortisol oleh sel kultur adrenokortikal. Mediator inflamasi lain , termasuk interferon dan faktor interferon , interleukin-2, epidermal growth factor, transforming growth factor , and platelet-activating factor, juga dapat berpartisipasi dalam regulasi HPA axis (Tabel 1).

Interferon dan interleukin-2 dapat melakukannya secara tidak langsung, yaitu dengan menyebabkan sekresi sitokin inflamasi. Prostanoids dan platelet-activating factor, bagaimanapun, adalah amplifier autacoid hipotalamus CRH dan sekresi AVP. Reseptor untuk substansi ini tampak pada nukleus paraventrikular, dan CRH dan AVP neuron merespon mereka. Sitokin tertentu atau kombinasi sitokin dapat menyebabkan resistensi terhadap glucocorticoid. Interleukin-2 dan interleukin-4 bersama menginduksi resistensi reseptor

glukokortikoid dalam sel T dengan secara nyata menurunkan afinitas

HPA Axis, Sistem Stress dan Imun | 12

glukokortikoid untuk ligandnya. Selain itu, konversi kortisol menjadi kurang aktif atau metabolit tidak aktif mengubah sensitivitas sel-sel sistem imun terhadap glukokortikoid.

INTERAKSI ANTARA HPA AXIS DAN INFLAMASI YANG DIMEDIASI IMUN Adaptasi Jangka Pendek dan Jangka Panjang Aktivasi kronis HPA axis atau inflamasi kronis menghasilkan adaptasi pelindung timbal balik. Misalnya, supresi imun pada pasien sindrom Cushing endogen adalah ringan, menunjukkan pengembangan toleransi terhadap glukokortikoid. Memang, meskipun neutrophilia dan eosinopenia tetap, fenotipe dan fungsi limfosit pasien tersebut setara dengan usia dan jenis kelamin subyek yang normal. Hewan dengan penyakit inflamasi kronis, di sisi lain, lebih ringan daripada hypercortisolism berat, yang berhubungan dengan CRH yang cukup rendah dan ekspresi AVP messenger-RNA yang tinggi dan sekresi peptida dalam hipotalamus. Peningkatan substansi P hipotalamik, inhibitor sekresi CRH, mungkin merupakan mekanisme yang mendasari supresi neuron CRH pada inflamasi. Selain itu, peningkatan kadar sitokin inflamasi dan interferon mungkin menahan HPA axis dengan menghalangi efek stimulasi CRH dan kortikotropin pada korteks hipofisis dan adrenal. Proses ini terjadi pada beberapa pasien dengan syok septik atau aquired immunodeficiency syndrome (AIDS) dan pada banyak pasien dengan trypanosomiasis Afrika, yang memiliki gangguan respon adrenal terhadap stres atau CRH dan corticotropin eksogen. Aktivasi kronis dari HPA axis juga dapat menyebabkan penurunan produksi relatif oleh adrenal dari 5-Adrenal androgens. Proses ini, pada gilirannya, dapat mengubah fenotip sel T helper pada pasien terpengaruh secara kronis, menghasilkan dominasi sel T helper tipe 2.

HPA Axis, Sistem Stress dan Imun | 13

Pengaruh Hormon Reproduksi Secara umum, penyakit autoimun mempengaruhi perempuan lebih sering daripada laki-laki. Pada hewan, androgen biasanya menekan respon imun, sedangkan estrogen merangsangnya. Mekanisme efek ini tidak diketahui, meskipun estrogen dapat merangsang adhesi molekul dan reseptor dalam sel-sel imun dan sel imun aksesori. Selain itu, gen CRH dan, karenanya, ekspresi imun CRH responsif terhadap estrogen. Prolaktin memperkuat inflamasi dimediasi imun in vitro dan pada binatang. Penghambatan sekresi prolaktin pada pasien dengan penyakit autoimun belum efektif secara terapi, mungkin karena bersifat lokal, produksi prolaktin autacoid mungkin tidak merespon terhadap inhibisi dopaminergik.

GANGGUAN

DALAM

INTERAKSI

ANTARA HPA

AXIS

INFLAMASI

YANG

DIMEDIASI IMUN Defek HPA axis Gambar 5 menunjukkan gangguan interaksi antara HPA axis dan inflamasi yang dimediasi imun. Respon HPA yang berlebihan terhadap inflamasi dapat menyerupai keadaan stres atau hiperkortisolemia dan dengan demikian meningkatkan kerentanan terhadap agen infeksi dan tumor tetapi meningkatkan ketahanan terhadap autoimun atau radang penyakit. Sebaliknya, respon HPA axis yang merusak dapat meniru keadaan defisiensi glukokortikoid dan dengan demikian menyebabkan resistensi terhadap infeksi dan neoplasma tetapi meningkatkan kerentanan terhadap penyakit autoimun atau inflamasi. Memang, sifat seperti yang diidentifikasi pada tikus Fischer dan Lewis, dua strain sangat inbrida dipilih untuk resistensinya (tikus Fischer) atau kerentanan (tikus Lewis) terhadap penyakit inflamasi. Sikap tanggap HPA axis terhadap rangsangan inflamasi menurun pada tikus Lewis tetapi meningkat pada tikus Fischer. Tikus Lewis rentan terhadap sejumlah eksperimen yang diinduksi penyakit inflamasi, sedangkan Fischer tikus tahan terhadap penyakit ini. Pada tikus Lewis
HPA Axis, Sistem Stress dan Imun | 14

neuron hipotalamus CRH meberikan respon yang buruk terhadap stimulasi semua neurotransmiter, dan respon HPA axis keseluruhan terhadap stres menurun. Hewan ini memiliki elevasi kronis vasopresin dan perilaku depresi atipikal yang mengingatkan pada manusia, keadaan yang ditandai dengan rendahnya tingkat sekresi CRH hipotalamus. Apakah kelainan pada tikus Lewis memiliki kesamaan pada manusia? Sebuah subkelompok pasien dengan rematoid arthritis aktif memiliki konsentrasi plasma sirkadian kortikotropin dan kortisol yang rendah atau normal, meskipun terjadi peningkatan konsentrasi interleukin-1 dan interleukin-6 plasma, Pasien tersebut memiliki respon yang buruk terhadap stres yang terkait dengan operasi besar, seperti penggantian sendi besar, meskipun terjadi peningkatan interleukin-1 dan interleukin-6 plasma yang dramatis pasca operasi. Seperti tikus Lewis, pasien ini juga mengalami peningkatan konsentrasi AVP plasma yang konsisten. Sendi pasien yang mengalami inflamasi rheumatoid arthritis aktif, seperti sendi tikus Lewis dengan arthritis yang

diinduksi oleh peptidoglikan dinding sel streptokokus, memiliki peningkatan konsentrasi immunoreaktif CRH yang nyata. Tidak ada kelainan HPA axis yang terjadi pada pasien dengan osteomielitis (Penyakit inflamasi) atau osteoarthritis degeneratif.

HPA Axis, Sistem Stress dan Imun | 15

Gambar 5. Interaksi antara Sistem Stres dan Inflamasi Immune-Mediated. Tumor Necrosis Faktor , interleukin-1, interleukin-6, dan mungkin mediator inflamasi lain secara kolektif disebut "jaringan corticotropin-releasing factor" merangsang sekresi corticotropin-releasing hormone (CRH) dan arginine vasopressin (AVP) dari neuron hipotalamus CRH dan AVP; pada konsentrasi tinggi atau di atas periode berkepanjangan, mereka merangsang sekresi kortikotropin dari corticotroph hipofisis dan glukokortikoid dari korteks adrenal. Semua efek ini ditambah oleh prostanoids lokal dan plateletactivating factor pada setiap level. Mediator yang sama dapat merangsang sistem noradrenergik pusat (locus caeruleus) secara humoral atau melalui sistem saraf aferen sensorik perifer dan otonom dan dapat mengubah sensitivitas imun jaringan target terhadap glukokortikoid. Glukokortikoid langsung menghambat imun jaringan target, sedangkan CRH, AVP, kortikotropin, dan -endorphin memiliki peran utama immunopotensiasi atau peran pro inflamasi. Neuropeptida diproduksi secara lokal oleh serat aferen sensorik, saraf simpatik postganglionik, dan sel-sel imun atau sel aksesori imun dan bertindak sebagai autacoids. Sistem otonom mempengaruhi reaksi inflamasi yang diperantarai imun melalui neuron simpatik postganglionik spesifik, oleh sekresi lokal proinflamasi dan substansi anti inflamasi, dan secara humoral, melalui katekolamin yang beredar, yang menekan aktivitas sel Natural Killer dan merangsang sekresi interleukin-6. Respon sistem stres inflamasi berlebihan yang berhubungan dengan resistensi terhadap penyakit autoimun dan inflamasi. Respon sistem stress inflamasi yang tidak adekuat berhubungan dengan peningkatan kerentanan terhadap penyakit autoimun dan inflamasi. Garis-garis yang solid menunjukkan stimulasi, dan garis putus-putus inhibisi.

HPA Axis, Sistem Stress dan Imun | 16

Apakah hyporesponsif

HPA axis pada pasien dengan rheumatoid arthritis

disebabkan oleh kelainan genetik, suatu jenis inflamasi kronis, atau keduanya? Data menunjukkan gangguan genetik, tapi studi prospekjtif keluarga rentan atau studi kembar identik, di mana salah satunya dipengaruhi, belum dilakukan. Tabel 2 berisi daftar contoh lain yang mungkin dari defek HPA axis yang

meningkatkan kerentanan terhadap penyakit autoimun atau menyebabkan peningkatan reaktifitas imun. Mengingat banyak efek perilaku CRH, tidak mengherankan jika

kelelahan, dysthymia, irritabilitas, dan bahkan depresi yang nyata sering terjadi pada keadaan CRH yang rendah.

Defek Target Jaringan Glukokortikoid Inflamasi yang dimediasi sistem imun yang berlebihan juga mungkin timbul dari resistensi glukokortikoid pada jaringan target (Tabel 2). Empat penyakit

menggambarkan mekanisme ini. Pada rheumatoid arthritis, konsentrasi reseptor glukokortikoid pada leukosit yang beredar berkurang sekitar 50 persen. Fenomena ini
HPA Axis, Sistem Stress dan Imun | 17

tidak

dapat

dikaitkan

dengan

hypercortisolism.

Resistensi

leukosit

terhadap

glukokortikoid juga terjadi pada asma yang resisten steroid.

Kebanyakan pasien

dengan gangguan ini memiliki penurunan yang bermakna namun reversibel dalam afinitas reseptor glukokortikoid dalam limfosit T. Dalam subkelompok kecil pasien, bagaimanapun, konsentrasi receptor glucocorticoid pada semua subtipe leukosit menurun ireversibel, menunjukkan sindrom bawaan. Pada beberapa pasien dengan AIDS, leukosit juga mengalami penurunan yang nyata pada afinitas reseptor glukokortikoid untuk cortisol. Pada pasien ini, resistensi glukokortikoid dapat digeneralisasi, karena ada tanda-tanda defisiensi glukokortikoid, termasuk hipotensi postural dan hiponatremia, meskipun terjadi peningkatan

kortikotropin dan kortisol. Penyakit keempat di mana terjadi pengurangan ekspresi reseptor glukokortikoid dan resistensi glukokortikoid dapat berperan adalah

osteoarthritis degeneratif. Kondrosit osteoartritis mengandung sekitar setengah jumlah reseptor glukokortikoid dalam kondrosit yang normal dan menahan supresi sintesis metalloprotease yang diinduksi deksametason. Metalloprotease berpartisipasi dalam inflamasi terbatas destruksi tulang rawan pada sendi pasien dengan osteoarthritis.

PSIKONEUROIMUNOLOGI Martin (1938) mengemukakan ide dasar konsep psikoneuroimunologi yaitu (1). status emosi menentukan fungsi sistem kekebalan, dan (2). stres dapat meningkatkan kerentanan tubuh terhadap infeksi dan karsinoma. Dikatakan lebih lanjut bahwa karakter, perilaku, pola coping dan status emosi berperan pada modulasi sistem imun. Holden (1980) dan Ader (1981) mengenalkan istilah psikoneuroimunologi; yaitu kajian yang melibatkan berbagai segi keilmuan, neurologi, psikiatri, patobiologi dan imunologi. Selanjutnya konsep ini banyak digunakan pada penelitian dan banyak temuan memperkuat keterkaitan stres terhadap berbagai patogenesis penyakit termasuk infeksi dan neoplasma.

HPA Axis, Sistem Stress dan Imun | 18

Aksis limbic-hypothalamo-pitutary-adrenal (LHPA) Stres dan Sistem Imun Tubuh menerima berbagai input, termasuk stresor yang akan mempengaruhi neuron bagian medial parvocellular nucleus paraventricular hypothalamus (mpPVN). Neuron tersebut akan mensintesis corticotropin releasing hormone (CRH) dan arginine vasopressin (AVP), yang akan melewati sistem portal untuk dibawa ke hipofisis anterior. Reseptor CRH dan AVP akan menstimulasi hipofisis anterior untuk mensintesis adrenocorticotropin hormon (ACTH) dari prekursornya, POMC (propiomelanocortin) serta mengsekresikannya. Kemudian ACTH mengaktifkan proses biosintesis dan melepaskan glukokortikoid dari korteks adrenal kortison pada roden dan kortisol pada primata. Steroid tersebut memiliki banyak fungsi yang diperantarai reseptor penting yang mempengaruhi ekspresi gen dan regulasi tubuh secara umum serta menyiapkan energi dan perubahan metabolik yang diperlukan organisme untuk proses coping terhadap stressor. Pada kondisi stres, aksis LHPA meningkat dan glukokortikoid disekresikan walaupun kemudian kadarnya kembali normal melalui mekanisme umpan balik negatif. Peningkatan glukokortikoid umumnya disertai penurunan kadar androgen dan estrogen. Karena glukokortikoid dan steroidgonadal melawan efek fungsi imun, stres pertama akan menyebabkan baik imunodepresi (melalui peningkatan kadar glukokortikoid) maupun imunostimulasi (dengan menurunkan kadar steoid gonadal). Karena rasio estrogen androgen berubah maka stres menyebabkan efek yang berbeda pada wanita dibanding pria. Pada penelitian binatang percobaan, stres menstimulasi respon imun pada betina tetapi justru menghambat respon tersebut pada jantan. Stres kronik dengan tingginya kadar glukokortikoid biasanya akan menurunkan berat badan tikus, tetapi kebalikannya, stres kronik pada manusia dapat meningkatkan nafsu makan dan berat badan. Orang depresi yang banyak makan mengalami penurunan kadar CRF serebrospinal, konsentrasi katekolamin dan aktivitas sistem
HPA Axis, Sistem Stress dan Imun | 19

hipotalamo-pituitari-adrenal. adrenokortikotropin

Efek

glukokortikoid secara

(GCs) akut

sebagai (dalam

hasil beberapa

sekresi jam),

sangatlah

kompleks;

glukokortikoid langsung akan menghambat aktifitas aksis hipothalamo-pituitari-adrenal, tetapi pada yang kronik (setelah beberapa hari) steroid di otak secara langsung akan terpacu. Salah satu faktor yang tampaknya penting adalah kemampuan individu untuk dapat mengendalikan stres. Persepsi pengendalian memperantarai pengaruh stres pada sistem imun manusia. Dalam satu penelitian tentang efek perceraian, pasangan yang memiliki kendali lebih besar terhadap masalah ini memiliki kesehatan yang lebih baik dan menunjukkan fungsi sistem imun yang lebih baik. Demikian pula, penelitian terhadap wanita dengan kanker payudara menemukan bahwa pasien yang pesimistik memiliki kemungkinan lebih besar mengalami tumor baru dalam periode lima tahun, bahkan setelah keparahan fisik penyakit mereka diperhitungkan.

HPA Axis, Sistem Stress dan Imun | 20

TINJAUAN PUSTAKA 1. Chrousos GP. The HypothalamicPituitaryAdrenal Axis And Immune-Mediated Inflammation. Seminars In Medicine Of The Beth Israel Hospital, Boston. The New England Journal of Medicine 1995 ; 332 (20) : 1351 62 2. OConnor TM, OHalloran DJ, Shanahan F. The Stress response and the HypothalamicPituitaryAdrenal Axis : from molecule to melancholia.Q J Med 2000; 93 : 323-33 3. Notosoedirdjo M. Psychobiological Basis of Psychoneuroimmunology, Folia Medika Indonesiana 1999:35;5-6 4. The Stress Response. 2003, http: //www.paho.org/English/ped/stressin3.pdf .

HPA Axis, Sistem Stress dan Imun | 21