PENDAHULUAN

Hati adalah salah satu organ tubuh yang dapat dilalui dan dijadikan tempat singgah sementara berbagai macam obat setelah pemberiannya melalui jalur ekstravaskuler maupun intravaskuler. Keadaan ini dapat terjadi karena hati berperan di antaranya dalam mengelola sistem vaskuler dan parenkim hepatika (Donatus, 1995). Sistem vaskuler hepatika memungkinkan masuknya obat induk ke dalam hati melalui vena porta (first pass effect), sebelum diteruskan ke dalam peredaran sistemik melalui vena hepatika (Donatus, 1995).

Gambar 1 Sistem Vaskuler Hepatika

Sistem parenkim hepatika memungkinkan hati sebagai tempat utama metabolisme (biotransformasi) obat induk menjadi metabolitnya, baik sewaktu obat induk pertama kali melewati hati maupun sebelum dieksresi. Padahal sebagian besar obat merupakan senyawa nonpolar, yang pada prinsipnya agak sulit dieksresi dari tubuh karena mengalami reabsorpsi di epitel tubulus renal dan kandung empedu. Sistem pematabolisme obat di hati, mengubah senyawa nonpolar menjadi turunannya yang lebih polar atau larut air, sehingga mudah dieksresi ke dalam air kencing atau empedu. Dengan demikian, disamping tempat eliminasi, hati juga merupakan sasaran efek samping obat atau efek toksik obat (Donatus, 1995).

1|Page

Gambar 2 Sistem Parenkim Hepatika

Patifisiologi
Hepatitis dan Sirosis Sirosis hati adalah suatu kondisi di mana jaringan hati yang normal digantikan oleh jaringan parut (fibrosis) yang terbentuk melalui proses bertahap. Jaringan parut ini memengaruhi struktur normal dan regenerasi sel-sel hati. Sel-sel hati menjadi rusak dan mati sehingga hati secara bertahap kehilangan fungsinya. Penyebab sirosis hepatik biasanya tidak dapat diketahui hanya berdasarkan klasifikasi morfologis hati yang mengalami sirosis. Dalam perjalanan penyakitnya, walaupun dikatakan kerusakan hati pada penyakit sirosis hati bersifat irreversible, tetapi dengan pengobatan yang baik maka pembentukan jaringan ikat dapat dikurangi dan peradangan yang terjadi dapat dihentikan (Mary, 2008).

Gambar 4. Fungsi liver

2|Page

Hepatitis adalah peradangan yang dapat menyebabkan nyeri dan pembengkakan pada hati. Hepatitis dapat disebabkan oleh banyak hal. Hepatitis ini paling sering disebabkan oleh salah satu virus 5 hepatitis (A, B, C, D atau E). Semua jenis hepatitis tersebut merupakan penyebab peradangan hati, serta mengganggu kemampuan dari hati untuk

berfungsi. Kurangnya pasokan darah ke hati, racun, gangguan autoimun, penggunaan alkohol yang berlebihan dapat menyebabkan hepatitis. Pada hati manusia merupakan target organ bagi virus hepatitis. Virus ini dilepaskan ke peredaran darah, mekanisme terjadinya kerusakan hati yang kronik disebabkan karena respon imunologik penderita terhadap infeksi. (Anonim, 2007)

Gambar 3.Kanker Hati

Penyakit Hepatitis dapat menyebabkan kerusakan sel hati yang serius. Sel hati akan mengalami kerusakan, sehingga tidak dapat berfungsi seperti biasanya. Pada kasus yang berat atau komplikasi, bahkan dapat menyebabkan kerusakan hati secara permanen. Akhirnya, timbullah sakit gagal hati, sirosis, atau bahkan kanker hati yang dapat mengakibatkan kematian. Hepatitis menjadi masalah kesehatan masyarakat yang penting tidak hanya di Amerika tetapi juga diseluruh Dunia. Penyakit ini menduduki peringkat ketiga diantara semua penyakit menular yang dapat dilaporkan di Amerika Serikat (hanya dibawah penyakit kelamin dan cacar air dan merupakan penyakit epidemi di kebanyakan negara-negara dunia ketiga. Sekitar 60.000 kasus telah dilaporkan ke Center for Disease Control di Amerika Serikat setiap tahun, tetapi jumlah yang sebenarnya dari penyakit ini diduga beberapa kali lebih banyak. Walaupun mortalitas akibat hepatitis virus ini rendah, tetapi penyakit ini sering dikaitkan dengan angka morbiditas dan kerugian ekonomi yang besar.

3|Page

Morfin dan Kodein Morfin dalam bahasa asing dikenal sebagai morphine atau morphium. Morfin berkhasiat analgetis kuat, dan memiliki kerja antara lain: sedative dan hipnotis, menimbulkan euphoria, menekan pernapasan dan menghilangkan reflex batuk. Efek analgesik morfin timbul berdasarkan 3 mekanisme: morfin meninggikan ambang rangsang nyeri morfin dapat mempengaharui emosi, artinya morfin dapat mengubah reaksi yang timbul di korteks serebri pada waktu persepsi nyeri diterima oleh korteks serebri dari thalamus morfin memudahkan tidur dan pada waktu tidur ambang rangsang nyeri meningkat (Thompson, 1991)

Kodein adalah sejenis obat golongan opiat yang digunakan untuk mengobati nyeri sedang hingga berat, batuk (antitusif), diare, dan irritable bowel syndrome. Pengubahan kodein menjadi morfin berlangsung di hati, dan dikatalisis oleh enzim sitokrom P450 dan CYP2D6, sedangkan enzim CYP3A4 akan mengubah kodein menjadi norkodeina. Kodein merupakan prodrug, karena di saluran pencernaan kodein diubah menjadi bentuk aktifnya, yakni morfin dan kodeina-6-glukoronida Sekitar 5-10% kodein akan diubah menjadi morfin.

(Hasselstrm, J., et al, 2010)

4|Page

Pembahasan
ADR Morfin akibat hepatitis dan sirosis Morfin dimetabolisme di hati dengan jalur glukoronidasi membentuk metabolit M3G (morfin-3-glukoronat) dan M6G (morfin-6-glukoronat) yang kemudian diubah menjadi morfin-3,6-diglukoronat dan dieksresikan lewat urin.

Bila sel hati rusak akibat terjadinya penyakit hepatitis dan sirosis hati, maka morfin dalam bentuk utuh akan terdapat lebih banyak di dalam darah. Hal ini akan mengakibatkan efek toksik dari morfin seperti : kesulitan bernafas, pembengkakan bibir, wajah, dan lidah, rasa lemas otot, kulit pucat dan dingin, sakit kepala dan hilangnya kesadaran sampai koma. Studi dari Department of Clinical Pharmacology di Swedia menunjukkan peningkatan kadar morfin dalam plasma secara signifikan pada penderita sirosis hati bila dibandingkan dengan pengguna morfin yang sehat.

5|Page

ADR Kodein akibat hepatitis dan sirosis ADR yang terjadi dapat menyebabkan kematian atau bersifat fatal pada bayi yang minum ASI. ADR terkait genotype CYP2D6 pada ibu. Pemakaian codeine oleh ibu yang sedang menyusui dapat berpotensi menyebabkan ADR serius, bahkan mematikan bayi yang disusuinya. Pemakaian codeine oleh ibu yang menyusui menyebabkan juga kadar morfin tinggi pada ASInya jika si ibu adalah ultra-rapid metabolizer sehingga dapat mengancam nyawa bayinya.

Jenis dan Wujud Kerusakan Hati karena Obat 1. Kerusakan Hati Akut Berdasarkan gambaran histologi, klinis, dan biokimianya, kerusakan hati akut yang disebabkan oleh obat digolongkan menjadi 3 jenis, yaitu : a. Luka Sitotoksik Jenis luka sitotoksik berkaitan dengan kerusakan pada parenkim sel hati. Luka jenis ini dapat berupa nekrosis atau steatosis. Nekrosis mungkin termasuk tipe zonal sebagaimana terjadi akibat obat parasetamol dan halotan, atau tersebar (difus) seperti pada obat isoniazid dan iproniazid. Steatosis mungkin berupa mikrovesikuler seperti yang ditunjukkan oleh tetrasiklin atau makrovesikuler sebagaimana diperlihatkan oleh metotreksat. b. Luka Kholestatik Jenis luka kholestatik terdiri dari dua macam luka yang menggambarkan terjadinya penahanan aliran empedu. Yakni, luka yang terwujud sebagai respon radang seperti pada kasus obat eritromisin estolat dan klorpromasin atau tanpa respon radang seperti pada kasus obat steroid kontraseptif dan steroid anabolik. c. Campuran Selain kedua jenis luka tersebut, kadang juga dijumpai jenis luka hepatik campuran sitotoksik dan kholestatik seperti pada kasus obat asam paraaminosalisilat.

2. Kerusakan Hati Kronis Berbagai macam obat bila digunakan dalam jangka panjang, telah terbukti dapat menimbulkan luka hepatik yang kronis. Luka hepatik tersebut meliputi sirosis,

6|Page

hepatitis aktif kronis, nekrosis hepatik subakut, steatosis, hepatis peliosis, tumor hepatik, dan fosfolipidosis. a. Sirosis Beberapa jenis sirosis, dapat berkembang karena pemberian obat jangka panjang atau sebagai akibat lanjutan peristiwa luka hepatik akut. Contohya adalah obat metotreksat yang dapat menyebabkan sirosis pada penggunaan jangka panjang. b. Hepatitis Aktif Kronis (HAK) Merupakan penyakit radang hati yang progresif. Oksifenosatin adalah contoh obat yang telah dilaporkan dapat menyebabkan HAK. Gejala klinisnya berupa pembesaran hati yang seringkali diikuti splenomegali (pembesaran kelenjar limfa) dan tumor, nilao GOT serum meningkat sampai di atas 200 Unit Karmen (UK) dan terjadi hipoglobulinemi yang diiukuti dengan hipoalbuminemi. c. Nekrosis Hepatik Subakut Ditemukan terjadi setelah penggunaan jangka panjang alfa-metildopa, sinkopen, dan isoniazid. Sindroma luka hepatik jenis ini ditandai oleh penyakit hati yang nyata, progresif, dan berkembang sampai sirosis. Perkembangannya lebih lambat daripada luka sitotoksik akut tetapi masih lebih cepat daripada HAK. d. Hepatis peliosis Meskipun jarang terjadi, hepatis peliosis pernah ditemukan sebagai akibat penggunaan steroid kontraseptif dan steroid anabolik, ditandai dengan adanya ruang yang terisi darah. Luka peliotik mungkin pecah dan menyebabkan gejala hemoperitoneum yang hebat. e. Tumor hepatik Tumor hepatik atau luka neoplastik ringan pernah dilaporkan dengan penggunaan steroid kontraseptif. Pada hewan, tumor hati yang membahayakan dijumpai setelah pemberian steroid anabolik, griseofulvin, dan isoniazid. f. Fosfolipidosis Fosfolipidosis merupakan luka hati yang ditandai dengan hepatosit penuh dengan lipid. Luka hepatik ini dapat berkembang menjadi sirosis. Keadaan ini pernah dilaporkan di Jepang akibat penggunaan Coralgil.

7|Page

Mekanisme Kerusakan Hati karena Obat Obat dapat menimbulkan kerusakan hati melalui berbagai cara, baik yang dapat diperkirakan dan bergantung dosis, maupun yang tidak dapat diperkirakan dan tak tergantung dosis. Kelompok obat yang dapat menyebabkan luka hepatik yang dapat diperkirakan diacu sebagai hepatotoksik intrinsik, prosesnya dikenal sebagai toksisitas-intrinsik, dan aksinya dapat terjadi secara langsung atau tidak langsung. Secara langsung, dengan cara obat induk atau bentuk metabolitnya langsung berikatan dengan komponen membran sel dan merusak sel hati beserta seluruh organelnya, seperti ditunjukkan oleh klorofom dan parasetamol. Secara tidak langsung, dengan cara obat induk dan bentuk metabolitnya dalam menimbulkan luka hepatik dengan cara mengganggu jalur metabolik khas (misalnya tetrasiklin), atau mengganggu jalur eksresi hepatik (misal steroid kontraseptif, steroid anabolik, rifampisin). Kerusakan hati yang tidak dapat diperkirakan dan tak tergantung dosis, terjadi bilamana kerentanan individu terhadap obat lebih penting daripada toksisitas obatnya (idiosinkrasi). Keadaan ini dapat terjadi karena reaksi hipersensitivitas yang diperantarai oleh mekanisme alergi (misal sulfonamida, klorpromazin, halotan) atau karena keabnormalan metabolik yang

mengakibatkan penumpukan metabolit toksik (misal iproniazid, sinkopen, isoniazid).

8|Page

Daftar Pustaka :

Anonim, 2007, Explain hepatitis B, http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/tutorial.html, diakses tanggal 3 mei 2011 Anonim, 2009, Hepatitis D Co-Infection, http://www.hepb.org/hepb/hepdconinfection.html, diakses tanggal 3 mei 2011 Anonim, 2010, Home Drug Testing Kit, diambil dari

http://www.homedrugtestingkit.com/morphine.html, diakses tanggal 3 Mei 2011 Donatus, I.A., 1995, Efek Samping Obat : Efek pada Hati, Edisi II, 85-86, penyunting : Sri Suryawati, Pusat Studi Farmakologi Klinik dan Kebijakan Obat UGM, Yogyakarta Hasselstrm, J., et al, 2010, The metabolism and bioavailability of morphine in patients with severe liver cirrhosis, diambil dari

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1380128/, diakses tanggal 3 Mei 2011 McQuay, H.J., et al, 2010, Ophioid Problems, Mophine Metabolism and Excretion, diambil dari,http://www.medicine.ox.ac.uk/bandolier/booth/painpag/wisdom/c14.html#RTFT oC37, diakses tanggal 3 April 2011 Mary,B,.dkk, 2008,Klien Ganguan Hati ,Buku Kedokteran ECG, Jakarta Thompson, Paul Ivan, Pharmacology of morphine and the active metabolite morphine-6-glucuronide, University of Auckland; 1991

9|Page