O ciclo da uria

Degradao oxidativa de aminocidos

Prof. Dr. Wagner de Jesus Pinto

Introduo - O ciclo da uria consiste em cinco reaes - duas dentro da mitocndria e trs no citosol. O ciclo utiliza
dois grupos amino, um do NH4+ , e um do aspartato, e um carbono do HCO3- para formar a uria, que relativamente atxica. Essas reaes utilizam a energia de quatro ligaes de fosfato (3 de ATP, que so hidrolizados a 2 ADP e 1 AMP). A molcula de ornitina a carregadora desses tomos de carbonos e nitrognios. Reaes do ciclo. A produo da uria a partir da amnia envolve cinco passos enzimticos. No primeiro deles a amnia e o HCO3 so empregados na sntese de carbamoil fosfato, essa reao catalisada pela enzima carbamoil fosfato sintetase 1. A carbamoil fosfato sintetase 1 uma enzima reguladora. O carbamoil fosfato entra ento no ciclo da uria, ele transfere seu grupo carbamil para a ornitina formando assim citrulina e liberando fosfato inorgnico. Sendo que essa reao catalisada pela ornitina transcarbamoilase. Um aspartato fornece o segundo grupo amino que introduzido no ciclo por uma reao de condensao entre o grupo amino da aspartato com a carbonila da citrulina formando o argininossuccinato. Essa reao catalisada pela arginosuccinato sintetase. O argininosuccinato transformado em arginina, reao catalisada pela argininosuccinato liase. Essa reao liberar o fumarato. Na ltima reao do ciclo a arginase vai quebrar a arginina e libera uria e ornitina. A ornitina vai ser reutilizada no ciclo. Em suma, o ciclo da uria busca remover o grupo NH2 de todos os aminocidos j que aminocidos no podem ser armazenados como ocorre com carboidratos e lipdeos. O NH2 convertido primeiramente em amnia, mas como essa sustncia extremamente txica para o organismo humano, a amnia convertida em uria, uma sustncia solvel, que pode ser armazenada na bexiga urinria para posterior excreo.

O primeiro passo do catabolismo dos aminocidos

O primeiro passo no catabolismo de todos os aminocidos envolve a remoo dos grupos -amino. Os tecidos detoxificam a amnia convertendo-a em glutamato para transport-la ao fgado. A desaminao da glutamina no fgado libera amnia que ento convertida em uria.

A uria a principal forma de eliminao dos grupos amino (NH2) derivados dos aminocidos e responde por mais de 50% dos componente nitrogenados da urina. As duas primeiras reaes que conduzem sntese da uria ocorrem na mitocndria, enquanto as demais reaes ocorrem no citosol das clulas uma vez que as enzimas para essas reaes encontram-se no citosol.

4 - A ornitina regenerada e transportada para dentro da mitocndria.

3 - A citrulina transportada para fora da mitocndria.

5 O grupo amino do aspartato, fornece um dos tomos de nitrognio da uria.

1 - O CO2 fornece o tomo de carbono da uria.

2 - O NH4 livre um dos dois tomos de nitrognio da uria.

Anlise das reaes do ciclo da uria

A formao da carbamoil fosfato pela enzima carbamoil fosfato sintase I dependente da clivagem de duas molculas de ATP. A amnia incorporada no carbamoil fosfato obtida principalmente pela desaminao oxidativa do glutamato. O tomo de nitrognio derivado desta amnia torna-se um dos nitrognios da molcula de uria. A ornitina e a citrulina so aminocidos que participam no ciclo da uria, mas no so incorporados nas protenas uma vez que no h cdons para eles. A ornitina regenerada em cada volta no ciclo da uria da mesma forma que o oxalacetato regenerado no ciclo de Krebs. A liberao de fosfato de alta energia da carbamoil fosfato em forma de Pi direciona a reao para frente. O produto dessa reao, a citrulina transportado ao citosol.

Ciclo da uria mostrando as estruturas das molculas envolvidas

CITOSOL MITOCNDRIA

ARGINASE ARGINILSUCCINATO LIASE

4 - A ornitina regeneradae transportada para dentro da mitocndria.

CICLO DA URIA
3 A citrulina transportada para fora da mitocndria.
ARGINILSUCCINATO SINTASE

5 - O grupo amino do aspartato fornece um dos tomos de hidrognio da uria.

1 - O CO2 fornece o tomo de carbono da uria.

2- O NH4 livre um dos dois tomos de nitrognio da uria.

A interao do ciclo da uria com o ciclo de Krebs - Note que o ciclo da uria gera cido fumrico
(Fumarato). O fumarato posteriormente incorporado no ciclo de Krebs. Assim, o ciclo da uria apresenta o que podemos chamar de perfil anapletrico. Ou seja, ao mesmo tempo em que exibe um carter catablico (catabolizando aminocidos) apresenta um carter anablico quando gera compostos que podem ser teis em outras vias metablicas.

AMP + PPi

Arginilsuccinato
FUMARATO

ATP CICLO DA URIA L-Arginina Malato Malato

Aspartato

L-Citrulina

L-Ornitina

URIA

L-Citrulina

L-Ornitina

CICLO DE KREBS

Pi

Carbamoil fosfato

CO2 + NH4 + 2ATP

3H + 2ADP + Pi

Regulao do ciclo da uria (o N-acetilglutamato como um regulador alostrico da carbamoil fosfato sintase I) - O N-acetilglutamato o ativador essencial da carbamoil fosfato sintase I, a etapa limitante no ciclo da
uria. O N-acetilglutamato sintetizado a partir de acetil CoA e glutamato. A concentrao intra-heptica desse composto aumenta aps a ingesto de uma refeio rica em protenas, o que conduz a um aumento na velocidade de sntese da uria.

Valor diagnstico das amiotransferases plasmticas - As aminotransferases so normalmente enzimas

intracelulares. Assim, a presena de nveis elevados de aminotransferases no plasma indica leso de clulas ricas nessas enzimas. Por exemplo, trauma fsico ou processos de doena crnica ou no podem desencadear aumento dos nveis plasmticos de aminotransferases. Duas aminotransferases quando encontradas no plasma so de especial valor diagnstico: a aspartato aminotrasnferase e a alanina aminotransferase (AST) (ALT). Abaixo esto listadas algumas etiologias da elevao da aspartato aminotransferase.

FGADO Vrus da hepatite Cirrose Disfuno hetica induzida por lcool ou medicamentos Esteatose heptica Obstruo biliar extra-heptica

CORAO Infarto do miocrdio Pericardite

MUSCULO ESQUELTICO Inflamao muscular Delirium tremens Cirurgia recente

Degradao das protenas circulantes plasmticas - Para as protenas em circulao, como os hormnios
peptdicos, a perda de uma poro de cido silico, dos terminais no redutores de suas cadeias de oligossacardeos, sinalizam a sua degradao. Estas glicoprotenas asialisadas so reconhecidas e internalizadas pelos receptores asialoglicoproticos de clulas hepticas. Aps isso, elas so degradadas em lisossomos pelas proteases denominadas catepsinas.

O destino do esqueleto carbnico dos aminocidos Aps a retirada do grupo amina (NH2)

conseqente produo de amnia e posteriormente de uria. O catabolismo dos esqueletos de carbono converge
para formar sete produtos: Oxalacetato, Alfa-cetoglutarato, Piruvato, Fumarato, Acetoacetil CoA, Succinil CoA, Acetil CoA. Estes produtos entram nas rotas do metabolismo intermedirio resultando na sntese de glicose lipdeos ou na produo de energia atravs de sua oxidao a CO2 e gua pelo ciclo de Krebs. O modelo esquemtico abaixo mostra o destino dos esqueletos carbnicos de aminocidos.

A sntese de aminocidos
Durante o processo evolutivo os seres humanos perderam a capacidade de sintetizar alguns tipos de aminocidos devendo esses ento serem adquiridos por meio da dieta. Os aminocidos que a maquinaria bioqumica humana incapaz de fabricar so designados aminocidos no essenciais. Esse termo no significa que eles no so importantes, apenas que podem ser sintetizados a partir de outros compostos. Os 20 aminocidos so ento divididos em duas categorias:

No essenciais
- Alanina - Asparagina cido - cido aspartico - Cistena - Glutamina
+

Essenciais
- Tirosina - Glutmico - Serina - Glicina - Prolina - Arginina - Histidina - Isoleucina - Leucina- Triptofano - Metionina - Fenilalanina - Lisina - Treonina - Valina

A amnia sob a forma de (NH4 ) , o elemento precursor na sntese de aminocidos no essenciais. O on amnio adicionado ao -cetoglutarato numa reao que realmente o inverso da etapa inicial do ciclo da uria. NH4 + -cetoglutarato + NADPH
+

Glutamato + NADP

+ H2O

Aps a formao do glutamato, ele utilizado como doador de grupamentos amina transferindo-a para os alfacetocidos por meio de reaes de transaminao.

Sntese da Glutamina:
Glutamato + NH4 + ATP
Glutamina sintetase
+

Glutamina + ADP + Pi + H

Sntese da Alanina: Ocorre por meio da transaminao do piruvato.

Glutamato + Piruvato Alanina + alfa cetoglutarato
Glutamato-piruvato transaminase

Sntese do asprtato :
Glutamato + Oxalacetato Aspartato + alfa cetoglutarato

Glutamato transaminase

Sntese da asparagina : Forma-se a partir da reao entre o on amnio e o aspartato.

Aspartato + NH4 + ATP
+

Asparagina + ADP + Pi + H

Asparagina sintetase

Sntese da serina : gerada a partir de uma srie de reaes a partir do 3-fosfoglicerato, um intermedirio da
gliclise.

Sntese da glicina: A glicina se forma a partir da serina por remoo de um carbono, juntamente com seu grupo
hidroxila , pela coenzima cido tetraidroflico.

Sntese da cistena: A reao de serina com metionina, um aminocido essencial, ocorre em vrias etapas e leva
cistena, substituindo o grupo hidroxila por um sulfidrila (-SH).

Ciclo de Krebs

-cetoglutaratocetoglutarato

+ NH3+

Glutamato

+ NH3+
Serina Glutamina + Metionina Glicina Cistena

+ Piruvato Alanina

+ oxalacetato Aspartato

Reduo Prolina

+ NH3+
Asparagina

Os aminocidos no essenciais formam-se a partir do glutamato que tem origem no ciclo de Krebs. Fonte: Ucko, D.A Qumica para as cincias da sade, Uma introduo qumica geral, orgnica e biolgica. Ed. Manole LTDA, 2 edio, 1992.

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