DRUGS FOR GASTROINTESTINAL DISORDERS Dr. dr. Eti Nurwening S, M.

Kes Ado Pranawalingga

Haloooo . . Sudah minggu kedua nih di blok 3.3. Semangat yaaa . . Gak kerasa uda mau semester 6, habis itu semester 7, habis itu? Hahahaa . . . Ya kalo kata mbak Avril , keep holding on aja. Oke, jadi lecture yang akan kita pelajari kali ini adalah tentang obat-obatan yang digunakan untuk gangguan dalam pencernaan. Oya, banyak gambar yang saya ambil bukan dari slide, tapi dari referensi lain. Soalnya menurut saya slidenya agak membingungkan. Jadi, tetap semangat PD 2010!

Sebelum lebih jauh, sebagai gambaran besar, dalam lecture kali ini kita akan mempelajari obat yang digunakan untuk 4 gangguan gastrointestinal termasuk kelainan hepatobiliary (walaupun judulnya cuma gastrointestinal disorder, dosennya juga ngasih 1 contoh jenis obat yang digunakan dalam kasus gangguan hepatobiliary). Sebenarnya selain 4 kelainan ini masih banyak kelainan lain, silahkan yang lain dicari yaa di buku-buku farmakologi terapi untuk memperkaya ilmu kita. Jadi, 4 gangguan tersebut adalah : 1. Acid Peptic Disorders 2. Emesis 3. Motility Disorder 4. Cholesterol Cholitiasis Sekarang, mari kita bahas satu-satu ya . . Siapkan diri ya untuk menghapal nama-nama obat :D

ACID PEPTIC DISORDERS Acid Peptic Disorder merupakan hasil dari mekanisme patogenik yang ujung-ujungnya mengarah kepada kejadian : kelebihan sekresi asam atau berkurangnya pertahanan mukosa.

A. FISIOLOGI

Gaster memiliki fungsi yang banyak. Yang akan kita bahas di sini adalah sekresi asam. Peran asam sebenarnya adalah untuk membantu pencernaan protein (dengan mengaktifkan prekusor enzim pepsinogen menjadi pepsin), mematikan organisme yang masuk dan membantu absorbsi zat besi dan vitamin B12. Bagaimana sih cara asam dihasilkan? Coba liat gambar sebelah. Gambar sebelah adalah kantung lambung (gastric pits) yaitu invaginasi permukaan luminal gaster yang terdapat di bagian fundus dan corpus gaster. Di sini terdapat banyak sel kelenjar mukosa. Nah, yang menghasilkan asam (HCl) adalah sel parietal yang juga menghasilkan faktor intrinsik. Nah sekarang mari kita tilik lebih dalam sel parietal yuk :3

Semoga gambarnya keliatan jelas yaaa . . Jadi sebenarnya gambar di atas terbagi jadi 2 sisi. Sisi kiri dan kanan (dilihat dari sisi kita). Di gambar sisi kiri terdapat gambar sel G dan sel D yang terletak pada permukaan mukosa di bagian antrum lambung (inget kan? Pars antrum adalah salah satu bagian dari pars pyloric gaster) sedangkan sisi kanan ada sel parietal dan sel ECL (Enterochromaffin-like cells) yang terletak di gastric pits di bagian mukosa oksintik (melapisi corpus dan fundus). O ya, gambar di atas merupakan gambar skematik yaa . . Yang aslinya gak kayak gini, ini cuma membantu pemahaman aja.

Nah, sekarang mari kita bahas gambar sisi kanan terlebih dahulu. Sel parietal distimulasi untuk menghasilkan ion H+ (asam) ke dalam lumen gaster. Hal ini disebabkan karena sel parietal distimulus oleh gastrin (reseptor : G(astrin) receptor/CCk-B receptor), asetilkolin (ACh) (reseptor : M3 receptor/muskarinik) dan histamine (reseptor : H2-R). Acid disekresi melalui

membrane canalicular (saluran-saluran halus) menuju lumen gaster dengan bantuan H+/K+, ATP-ase proton pump.

Sekarang mari bahas gastrin. Gastrin dihasilkan oleh sel G (lihat gambar sisi kiri) yang terletak pada mukosa antrum pyloricum gaster dan masuk ke aliran darah sebagai respon dari makanan di dalam gaster yang mengandung protein (dietary peptides). Gastrin tadi akan dibawa ke pembuluh darah ke submukosa oksintik (bagian fundus dan corpus gaster) dan akan menstimulus G receptor/CCk-B receptor pada sel parietal dan sel ECL.

Sekarang mari bahas nervus vagus (lihat gambar sisi kanan). Nervus vagus akan menstimulasi neuron postganglionic (lihat ada sinaps di atas sel parietal paling kiri) untuk menghasilkan neurotransmitter asetilkolin (ACh) yang akan menstimulus reseptornya di sel parietal dan sel ECL. Sel ECL yang distimulus oleh ACh dan gastrin akan mengeluarkan histamine. Histamine ini akan berikatan dengan reseptornya di sel parietal. Nah sekarang lihat gambar sisi kiri. Nervus vagus juga akan menstimulasi neuron postganglionic dan akan menstimulus pengeluaran ACh. ACh ini akan berikatan dengan reseptornya di sel G dan sel D. Pada sel G dia akan berikatan dengan GRP-R (Gastrin Releasing Peptides Receptor) dan menstimulus pengeluaran gastrin. Sementara itu, pada sel D, ACh akan berikatan dengan ACh-R (Asetilkolin Receptor) dan akan menginhibisi keluarnya somatostatin. Somatostatin berfungsi untuk menghambat pelepasan gastrin dari sel G. Jadi, kalau dihambat, somatostatinnya gak keluar dan gastrin tetap dihasilkan.

Nah! Tapi tentu saja hal ini tidak berlangsung terus menerus. Tubuh juga memiliki respon untuk menghentikan lingkaran penghasil asam ini. Dengan cara apa? Dengan cara pelepasan somatostatin yang distimulus oleh peningkatan ion H+ dalam lumen (tampak pada gambar) dan oleh CCK (cholecystokinin) yang dibawa dalam aliran darah, yang berasal dari sel di duodenal yang terangsang akibat terdapatnya protein dan lemak di dalam lumen duodenum (tidak tampak dalam gambar). Somatostatin yang berikatan dengan reseptornya di sel G yang berdekatan akan menginhibisi keluarnya gastrin.

Jadi, cerita di atas adalah mekanisme kontrol dari sekresi asam yaaa :3 Kalo masih bingung dicoba baca pelan-pelan. O ya! Kenapa di gambar, gastrin menstimulus reseptornya di sel parietal dengan garis yang putus-putus? Karena dipercaya pada manusia, efek utama terstimulusnya sel parietal adalah oleh histamine yang dikeluarkan sel ECL dibandingkan efek langsung dari gastrin yang berikatan ke sel parietal. Berbeda dengan gastrin, ikatan ACh ke reseptornya di sel parietal sangat poten terhadap terstimulusnya sel parietal untuk mengeluarkan asam.

B. PATOLOGIS

Nah, tadi setelah mengetahui proses mekanisme pengeluaran asam, gimana sih timbulnya Petic Ulcer Disease? Jadi Peptic Ulcer Disease timbul karena ketidakseimbangan dari faktor agresif dan faktor pertahanan di permukaan gaster. Emang faktornya apa aja sih? Jadi faktornya itu bisa liat di gambar di atas yaaa . . . Faktor pertahanan itu bertujuan melindungi gaster dan duodenum dari kerusakan yang disebabkan oleh faktor agresif, seperti :

Mucus : disekresi secara continuous oleh sel epitel superficial, memiliki protective effect. Bicarbonate : disekresi dari sel epitel superficial, memiliki efek menetralkan ion hydrogen (asam). Aliran darah (bloodflow) : Ingat bahwa aliran darah memberikan nutrisi sehingga aliran darah yang baik dan lancer menjaga integritas mukosa. Aliran darah yang tidak bagus juga dapat menimbulkan kelainan patologis.

Prostaglandins : menstimulus sekresi bikarbonat dan mucus dan juga membantu proses kelancaran aliran darah. Selain itu prostaglandin juga memiliki efek supresi asam lambung.

Lalu apa aja si faktor agresifnya? Helicobacter pylori : merupakan bakteri gram negative, dapat hidup di gaster dan duodenum. Dapat merusak lapisan mucus dan menimbulkan efek respon inflamasi yang akan mengganggu faktor pertahanan. Bakteri ini juga menghasilkan urease yang dapat membentuk CO2 dan ammonia yang bersifat toksik terhadap mukosa. NSAIDs : ingat bahwa ada NSAIDs yang bersifat menghambat prostaglandin. Padahal fungsi prostaglandin keren bangeet. Uda dijelasin di atas ya. Penurunan aliran darah, penurunan produksi mucus dan sintesis bikarbonat promote sekresi asam lambung. Asam lambung (gastric acid) : dapat mengaktivasi pepsin dan merusak mukosa. Selain itu terbentuknya ulcer juga membutuhkan kehadiran dari asam lambung. Pepsin. Smoking.

C. TERAPETIK Terapi untuk acid peptic disorder yang akan kita bahas disini sebenanya dapat dibagi menjadi 2 jenis. Yaitu inhibitor gastric acid dan mucosal protective agents.

Inhibitor of Gastric Acid

a. Antasida Antasida sudah digunakan berabad-abad lamanya (agak lebaai . . Tapi bener kok. Di sumber yang saya baca, dikatakan antasida sudah digunakan selama 2000 tahun) untuk mengobati pasien dyspepsia dan acid-peptic disorder. Namun, akhirnya masa kejayaan antasida berakhir karena sudah ditemukan obat jenis lain yaitu H2-Receptor Antagonist (H2RA)dan Proton Pump Inhibitors (PPI). Walaupun begitu, antasida tetap digunakan sebagian besar pasien sebagai nonprescription remedies untuk mengobati intermittent heartburn dan dyspepsia. Mekanisme primer dari antasida adalah dengan netralisasi pH di dalam gaster. Antasida bekerja cepat dan efektif untuk menghilangkan nyeri terkait asam. Sebenernya hilangnya nyeri ini ga harus pHnya berubah jadi netral atau basa, peningkatan pH dari 1,3 menjadi 3,5 saja sudah dapat redakan symptom. Nah jenis-jenis antasida adalah sebagai berikut : 1. Al(OH)3 (Aluminum hydroxide) Meningkatkan pH gastric juice menjadi sekitar 4 dan mampu menyerap pepsin. Al(OH)3 akan bereaksi dengan HCl menghasilkan aluminium chloride dengan air. Karena tidak ada gas yang terbentuk, tidak ada belching (sendawa). Efek samping : konstipasi, hipophospatemia. Alkalosis metabolik jarang terjadi karena reaksi penetralannya berjalan efisien. Garam aluminium yang tidak diabsorbsi dapat menyebabkan konstipasi. 2. Mg(OH)2 (Magnesium hydroxide) Efek samping : diare, hipermagnesaemia (pada insufisiensi renal). Alkalosis metabolik jarang terjadi. Garam magnesium dapat menyebabkan diare osmotic. 3. NaHCO3 (Sodium bicarbonate) Meningkatkan pH gastric juice menjadi 7.4 Efek samping: alkalosis metabolik, retensi cairan. Kenapa bisa? Karena NaHCO3 akan langsung bereaksi dengan HCl menghasilkan CO2 dan NaCl. Pembentukan CO2 mengakibatkan distensi gaster (gastric distention) dan belching (sendawa). Alkali yang tidak bereaksi (sisa NaHCO3 + HCl CO2 + NaCl) yang berupa basa, akan diabsorbsi kembali. Hal ini dapat mengakibatkan alkalosis metabolik apabila diberikan dalam dosis

yang tinggi dan pada pasien dengan renal insufficiency. Selain itu, NaCl yang terbentuk akan direabsorbsi kembali, mengakibatkan retensi cairan dan akan memperburuk keadaan pasien yang memiliki heart failure, hipertensi dan renal insufficiency. Maka dari itu, NaHCO3 tidak diresepkan untuk treatment jangka panjang maupun diberikan pada pasien yang sedang diet sodium-restricted.

Nah, setelah membaca sedikit tentang antasida, ada info tambahan ini. Masi inget kan Al(OH)3 mengakibatkan konstipasi sedangkan Mg(OH)2 mengakibatkan diare? Maka dari itu, untuk mengurangi efek yang tidak baik ini, maka kedua jenis obat ini sering diberikan bersama-sama. Formulasi gabungannya contohnya Gelusil, Maalox, Mylanta. O ya, sebenarnya selain ketiga jenis dari antasida di atas, masih ada juga jenis lain yaitu calcium carbonate. Calcium carbonate mirip dengan sodium bikarbonat. Karena tidak ada di slide, jadi tidak usah dibahas yaa :3

b. H2-Receptor Antagonist (H2RA) Ketika pertama kali diperkenalkan pada tahun 1970an hingga awal 1990an, H2RA adalah obat yang paling banyak diresepkan di seluruh dunia. Akan tetapi, dengan dibuktikannya bahwa ada keterlibatan H. pylori pada ulcer disease (yang dapat disembuhkan dengan antibiotik) dan ditemukannya antasida jenis proton pump inhibitors (PPI), terjadi penurunan pemakaian H2RA. Jenis dan Dosis H2RA Clinical Comparisons of H2-Receptor Blockers.

Drug

Relative

Dose to

Usual Dose for Acute Duodenal or Gastric Ulcer

Usual Dose for Gastroesophageal Reflux Disease

Usual Dose for Prevention of Stress-Related Bleeding

Potency Achieve > 50% Acid Inhibition for 10 Hours

Cimetidine 1

400800 mg

800 mg HS or 800 mg bid 400 mg bid

50 mg/h continuous infusion

Ranitidine 410

150 mg

300 mg HS or 150 mg bid 150 mg bid

6.25 mg/h continuous infusion or 50 mg IV every 68 h

Nizatidine

410

150 mg

300 mg HS or 150 mg bid 150 mg bid

Not available

Famotidine 2050

20 mg

40 mg HS or 20 mg bid

20 mg bid

20 mg IV every 12 h

Keterangan : BID = twice daily , HS = bedtime Gimana sih mekanisme aksi H2RA? Jadi H2RA memiliki 2 aksi, yaitu mengurangi sekresi asam lambung dengan jalan mencegah pengikatan histamine yang keluar dari sel ECL dengan reseptornya di sel parietal dan dengan aksi langsung, yaitu menstimulus sel parietal agar ketika gastrin dan ACh berikatan dengan sel parietal mengalami penurunan efek. H2RA digunakan untuk apa? GERD : pasien dengan heartburn dan dyspepsia yang jarang (<3x dalam seminggu) biasanya diberikan antasida atau H2RA. Antasida memang bekerja mengurangi symptom lebih cepat dibanding H2RA, akan tetapi efek antasida lebih cepat hilang (1-2 jam) dibanding H2RA (6-10 jam). Selain itu H2RA dapat digunakan sebagai profilaksis yang diminum sebelum makan. Walaupun begitu PPI lebih banyak digunakan. Peptic Ulcer Disease : Sebenarnya Peptic Ulcer Disease akut banyak diobati dengan PPI. H2RA biasanya diberikan pada uncomplicated Peptic Ulcer Disease. Penyembuhan ulcer dapat berlangsung selama 12 minggu. Untuk pasien dengan ulcer yang disebabkan oleh

NSAID atupun aspirin, pemakaian NSAID ataupun aspirinnya harus dihentikan terlebih dahulu. Kalau memang pasien harus benar-benar mengonsumsi NSAID, maka pengobatan ulcer lebih baik menggunakan PPI dibanding dengan H2RA. Sedangkan untuk pasien dengan acute peptic ulcer yang disebabkan oleh H. pylori, maka pengobatan menggunakan PPI dan 2 antibiotik (akan dijelaskan di bawah) dan tidak menggunakan H2RA. Selain GERD dan Peptic Ulcer Disease, H2RA juga digunakan pada pasien Zollinger-Ellison Syndrome, aspiration pneumonitis dan indigestion (dyspepsia). Apa sih efek sampingnya? H2RA adalah obat yang tidak berbahaya. Efek samping muncul kurang dari 3% pasien seperti diare, headache, myalgia (nyei otot) dan konstipasi. Ada studi juga yang bilang H2RA (dan juga PPI) meningkatkan resiko terkena nosokomial pneumonia pada pasien yang sakit kritis. Buat pasien eldery atau pasien dengan renal atau hepatic dysfunction, kadang-kadang bisa muncul perubahan status mental (confusion, hallucination, agitation/gelisah) karena administrasi H2RA secara IV di Intensive Care Unit (ICU). Cimetidine menginhibisi ikatan dihidrotestoteron dengan reseptor androgen, menginhibisi metabolisme estradiol dan mampu meningkatkan prolaktin dalam serum. Apabila dikonsumsi terlalu lama ataupun dengan dosis yang tinggi, dapat menyebabkan ginekomastia dan impotensi pada pria, sedangkan pada wanita bisa galaktorea. Tapi ini cuma cimetidine aja looo. H2RA yang lain enggak punya efek samping ini.

c. Proton Pump Inhibitors (PPI) Jenis dan Dosis PPI Pharmacokinetics of Proton Pump Inhibitors. Drug Omeprazole pKa Bioavailability (%) 4 4065 t1/2 (h) 0.51.5 Tmax (h) 13.5 Usual Dosage for Peptic Ulcer or GERD 2040 mg qd

Esomeprazole 4 Lansoprazole 4

> 80 > 80 77 52

1.21.5 1.5 1.01.9 1.02.0

1.6 1.7 2.54.0 2.05.0

2040 mg qd 30 mg qd 40 mg qd 20 mg qd

Pantoprazole 3.9 Rabeprazole 5

Gimana si mekanisme aksi PPI? PPI bekerja sebagai prodrug. Apakah prodrug itu? Prodrug itu, pengertian intinya adalah metabolitnyalah yang merupakan bahan aktif. Jadi, obat harus dimetabolisme terlebih dahulu untuk menghasilkan metabolit. Nah, metabolitnya ini yang aktif bekerja. PPI adalah lipophilic weak bases (basa lemah lipofilik) yang akan diserap pada usus dan akan menembus dinding sel parietal dan akan bekerja menginaktifkan secara ireversibel pompa H+ K+ ATP-ase. Rabeprazole dan immediate-release omeprazole lebih cepat bekerja dibanding formula PPI yang lain. O ya! Bioavaibilitas PPI berkurang 50% apabila terdapat makanan, makanya PPI dikonsumsi ketika perutnya kosong :3 Selain itu PPI dikonsumsi 1 jam sebelum makan. Kenapa? Soalnya, dalam 1 jam PPI akan mencapai kadar tertinggi dalam serum dan akan bertepatan dengan aktivitas maksimal dari pompa proton saat sedang makan. Waktu paruh PPI sebenernya cepet, sekitar 1,5 jam, namun dia dapat menginhibisi keluarnya asam dengan menginaktifkan ireversibel pompa proton selama 24 jam (tubuh memerlukan waktu 18 jam untuk menghasilkan pompa proton lagi)! PPI digunakan untuk apa? GERD : PPI sangat efektif di dalam mengobati GERD, baik yang menimbulkan erosi ataupun tidak pada esophagus ataupun pada komplikasi dari GERD (Barretts Oesophagus, peptic stricture). Pokoknya PPI oye banget lah ya! Dosis once daily sudah dapat meredakan symptom pada 85-95% pasien sedangkan sisanya butuh dosis twice daily. Selain itu, sebagai perbandingan, symptom pasien hilang dengan konsumsi PPI pada 70-80% pasien, sedangkan symptom hilang pada 50-60% pasien yang mengonsumsi H2RA. Peptic Ulce Disease : Dibanding H2RA, PPI dapat menghilangkan symptom lebih cepat dan ulcernya lebih cepat sembuh :3 . . 90% Duodenal ulcer sembuh dalam waktu 4 minggu,

sedangkan gastric ulcer selama 6-8 minggu. O ya, udah dijelaskan di atas ya kalo PPI menjadi pilihan yang tepat pada pasien dengan ulcer yang terkait NSAID. Selain itu PPI juga dapat diberikan pada pasien Zollinger Ellison Syndrome.

Nah, selain itu semua, ternyata PPI juga sangat penting terhadap pengobatan ulcer yang terkait dengan infeksi H. pylori. Tujuan dari pengobatan ulcer dengan infeksi H. pylori ada 2 : menyembuhkan ulcer dan mengeradikasi H. pylori. Kalo antibiotic sudah jelas ya, berfungsi untuk membunuh H. pylori. Apa saja antibiotiknya? ANTIBIOTIK Bismuth chelate (Colloidal Bismuth subcitrate, tripotassium dicitratobismuthate) MEKANISME Coating & protecting it from acid &pepsin inhibition of pepsin activity stimulation of mucus production increase prostaglandin synthesis have some antimicrobial activity against H. Pylori (mainly when combined with metronidazole & tetracycline) inhibits protein synthesis disrupts cell wall, good when given with omeprazole inhibits protein synthesis

Clarithromycin Amoxicillin Tetracyclin Metronidazole

Nah, lalu kenapa antibiotik ini harus diberikan dengan PPI? Kenapa enggak antibiotiknya aja? Karena PPI, selain tenyata memiliki antimicrobial properties (minor) dia juga berperan meningkatkan pH dalam gaster, sehingga efek jelek asam terhadap antibiotic berkurang. Dan jangan lupa PPI juga berperan dalam menyembuhkan ulcer. Lalu, berapa dosisnya ?

Keliatan kan gambarnya? Kombinasi lain : Omeprazole-amoxicillin-metronidazole Tetraccyclin-metronidazole-bismuth chelates Dari gambar sudah jelas ya, eradikasi H. pylori dapat dilakukan dengan pemberian kombinasi antibiotic dan PPI selama 7 hari. Namun, dari referensi yang saya baca, pemberian konsumsi selama 14 hari lebih efektif 7-9% dibanding pemberian selama 7 hari, maka dari itu American College of Gastroenterology merekomendasikan pemberian kombinasi ini selama 14 hari :

Triple therapy 14 days Proton pump inhibitor Clarithromycin 500mg Metronidazole 500mg ATAU amoxicillin 1g (Tetracycline 500 mg dapat menggantikan amoxicillin atau metronidazole) Quadruple therapy 14 days Proton pump inhibitor Metronidazole 500 mg Bismuth subsalicylate 525 mg Tetracycline 500 mg ATAU H2 receptor antagonist Bismuth subsalicylate 525 mg Metronidazole 250 mg Tetracycline 500 mg four times daily twice a day twice a day three times daily four times daily twice a day

Uda jelas kan ya table di atas? Naah, dari table tadi kan belum dijelasin PPI sama H 2RA. Ini nih

dosisnyaa . . Proton pump inhibitors Omeprazole: 20 mg Lansoprazole: 30 mg Rabeprazole: 20 mg Pantoprazole: 40 mg H2 receptor antagonists Cimetidine: 400 mg Famotidine: 20 mg Nizatidine: 150 mg Ranitidine: 150 mg

Mucosal Protective Agents a. Sucralfate Sucralfate adalah kompleks gabungan dari aluminium hydroxide dan sulfated sucrose. Gimana sih mekanisme aksinya? Jadi, di dalam suasana asam gaster, aluminium hydroxide berdisosiasi dan menimbulkan efek seperti antasida (walaupun dampaknya kecil) dan sebagian aluminium diabsorbsi nanti di intestinal. Sedangkan ion sulfat akan berikatan dengan protein pada jaringan gaster yang terluka (ulcer) dan diperkirakan menstimulasi angiogenesis, merangsang keluarnya growth factor, merangsang prostaglandin endogen dan pembentukan jaringan granul.

Nah . . Dari gambar keliatan kan kalo efek sucralfate adalah membentuk lapisan sticky gel pelindung pada ulcer dan melindunginya dari pengaruh efek asam lambung, pepsin ataupun

empedu. Sucralfate digunakan untuk apa? Sucralfate efektif untuk menyembuhkan duodenal ulcer. Dosisnya berapa? Untuk duodenal ulcer diberikan dengan dosis 1g 4x sehari pada perut kosong (setidaknya 1 jam sebelum makan). Sucralfate tidak boleh dibarengi pemberian antasida, H2RA dan PPI. Apa sih efek sampingnya? Efek sampingnya dikatakan sangat sedikit karena minimal systemic absorption.

b. Prostaglandin Analogues Prostaglandin yang dibahas disini adalah Misprostol (analog dengan PGE 1). Gimana sih mekanisme aksinya? Misoprostol memiliki efek inhibitorik asam dan memiliki mucosal protective properties. Dipercaya misoprostol dapat menstimulasi keluarnya mucus dan bikarbonat dan juga meningkatkan aliran darah lapisan mukosa. Yang penting adalah prostaglandin akan berikatan langsung dengan sel parietal dan akan menginhibisi keluarnya asam (baik itu dalam keadaan biasa / basal ataupun keadaan yang distimulasi oleh makanan, histamine, pentagastrine (hormone yang merangsang keluarnya faktor intrinsic), caffeine dll). Mekanismenya dia mengurangi sekresi asam yaitu dengan mengurangi cAMP (molekul tranduksi 2 nd messenger) yang diinduksi oleh histamin. Jadi, walaupun sel parietal dirangsang oleh histamine, kalo ga ada cAMPnya sama aja kan yaaa . . Hahahahaaa. Ada gambarnyaaa nih (tapi gak diperlihatkan efek prostaglandin terhadap cAMP),

Selain itu misoprostol juga memiliki efek sekresi cairan dan elektrolit pada intestinal, merangsang motilitas intestinal dan juga merangsang kontraksi uterus. Apa sih efek sampinya? Diare dan cramping abdominal pain muncul pada 10-20% pasien. Selain itu jangan dikasi ke ibu hamil ya, soalnya misoprostol dapat merangsang uterus. Jadi kalo mau konsumsi obat ini, sebelumnya harus memiliki tes (negative) untuk kehamilan dan berjanji akan menggunakan kontrasepsi rutin.

Naaah, istirahat dulu yaaaa . . . kita ini masih bahas tentang Peptic Acid Disorder loo . . Masih ada 3 kasus lagi. Tapi kasus-kasus ini ga banyak dibahas kok. Sambil istirahat, ngobrol yug. Daritadi kita banyak mendengar tentang Zollinger Ellison Syndrome. Sebenernya apa sih itu? Naah, sambil istirahat ini dibaca aja yaa gambaran tentang Zollinger Ellison Syndrome. Namanya emang cantik sih, tapi ternyata Zollinger Ellison ini juga cukup bahaya (dangerous beauty). Tapi apabila anda (yang baca HSC ini) lelaki. . . anda tertipu! Ternyata Zollinger Ellison itu nama cowoook :( . . . Diabadikan dari dua orang ahli bedah Amerika, Robert M. Zollinger (1903-1992) dan Edwin H. Ellison (1918-1970). Zollinger Ellison Syndrome ini adalah penyakit langka yang disebabkan oleh tumor yang muncul paling sering pada caput pancreas (walaupun bisa saja muncul di intestinal bagian proksimal ataupun gaster). Tumor ini dapat mensekresi gastrin, makanya disebut dengan gastrinoma. Nah, tau kan efeknya apa? Terjadi peningkatan sekresi asam yang hebat yang dapat menimbulkan ulcer. Pilhan obatnya adalah PPI dengan dosis rutin untuk peptic ulcer yang diberikan 2 x (twice). Therapeutic goalnya adalah mengurangi sekresi asam hingga 1-10 mmol/h. Yeaaah . . Udaah ya istirahatnya . . . Mari kita lanjuuutkan . . . ..

EMESIS A. FISIOLOGI

Nausea dan vomiting dapat merupakan manifestasi dari berbagai macam kondisi seperti efek samping medikasi, systemic disorder atau infection, pregnancy, disfungsi vestibular, infeksi ataupun peningkatan tekanan Sistem Saraf Pusat, peritonitis, kelainan hepatobilier, radiasti atau kemoterapi dan infeksi atau obstruksi atau dismotilitas dari gastrointestinal.

Pusat muntah terletak pada brain stem. Tepatnya terletak pada formation reticular medullary lateral yang mengoordinasikan kompleks mekanisme muntah melalui interaksi dengan saraf cranial VIII dan X dan jaringan neural pada nucleus traktus solitarius yang mengontrol respirasi, saliva dan pusat vasomotor. Pada pusat muntah ini ditemukan banyak reseptor seperti muscarinic M1, neurokinin 1 (NK1) dan serotonin5-HT3(lihat gambar).

Ada 4 sumber penting afferent input yang menuju pusat muntah : 1. "Chemoreceptor trigger zone" (CTZ) atau area postrema, yang terletak di kaudal dari 4th ventriculus. Zona ini terletak di luar Blood Brain Barrier (BBB) tetapi dapat menerima

stimuli emetogenic (stimulus yang merangsang emesis/muntah) di darah ataupun cairan serebrospinal. Area postrema ini sangat kaya akan reseptor dopamine D2 dan reseptor opioid. Selain itu juga reseptor serotonin5-HT3 dan reseptor NK1. 2. Sistem Vestibular penting dalam mekanisme motion sickness (di Indonesia dikenal sebagai mabuk perjalanan) melalui saraf cranial VIII. Sistem vestibular ini kaya akan reseptor muscarinic M1 dan reseptro histamine H1. 3. Vagal dan spinal afferent nerves yang berasal dari GI Tract kaya akan reseptor 5-HT3. Iritasi mukosa gastrointestinal (GI) akibat kemoterapi, terapi radiasi, distensi atau infeksi akut gastroenteritis dapat dapat menyebabkan pelepasan mucosal serotonin dan mengaktivasi reseptor serotonin yang akan menstimulus vagal afferent input ke pusat muntah dan chemoreceptor trigger zone (CTZ). (ingat! Zona ini dapat menerima stimulus emetogenic yang dibawa darah). 4. Sistem saraf pusat memainkan peran dalam kejadian muntah yang berhubungan dengan psychiatric disorder, stress dll.

B. TERAPETIK Terapinya saya menulisnya berdasarkan orientasi pada slide yaa . . Buat lebih lengkap mengenai efek sampingnya, pengaruh obat lain dapat dilihat pada referensi yang saya tuliskan di akhir HSC ini. JENIS ANTI EMETIC Antagonist at H1(meclizine, cinnarizine, cyclizine, dimenhydrinate, promethazine, diphenhydramine) Muscarinic receptor antagonists (hyoscine) Selective 5-HT3-receptor antagonists (ondansetron, granisetron, tropisetron, dolasetron) Phenotiazin (prochlorperazine, prometazine) Blokade dopamine pada CTZ. KETERANGAN Mengatasi Motion sickness dan Vomiting yang disebabkan iritasi pada gaster Efeknya kecil terhadap substansi yang merangsang chemoreceptor trigger zone (CTZ). Motion sickness Mencegah dan menyembuhkan vomiting yang disebabkan radiasi dan obat cytotoxic.

Metochlopramide & Domperidone

Antagonis dopamine pada CTZ.

MOTILITY DISORDER Kelainan motilitas tidak dijelaskan dalam slide maupun lecture ibunya. Dari referensi, contoh kelainan motilitas adalah Gastroparesis dan Chronic Intestinal Pseudo-Obstruction. Selain itu kelainan motilitas yang lain adalah Dumpuing Syndrome dan Accelerated Gastric Emptying. Nah, lalu apa aja managemennya? A. PURGATIVE Laxative Kebanyakan orang sebenarnya tidak perlu pencahar. Sebagian besar orang mengatasi konstipasi dengan diet serat, asupan air yang cukup dan olahraga teratur. Pasien yang tidak berespon terhadap upaya ini harus dievaluasi medis dulu sebelum ditreatment menggunakan pencahar. Mekanisme laxatives dapat diklasifikasikan berdasarkan mekanisme aksinya, walaupun banyak yang mekanisme aksinya overlapping. a. Bulk-Forming Laxatives Bulk-Forming Laxatives tidak dapat dicerna, hydrofilik koloid yang dapat mengabsorbsi air membentuk bulky, gel emollient yang dapat mendistensi kolon dan memicu gerak peristaltic. Contoh dari bulk-forming laxatives adalah produk alami tanaman (psyllium), selulosa semisintetik (methylcellulose) dan sintetik fiber (polycarbophil). Psyllium karena terbuat dari produk alami tanaman dapat didegradasi oleh bakteri dan dapat menimbulkan bloating (kembung) dan flatus.

b. Osmotic Laxatives

Osmotic laxatives bisa larut tetapi tidak dapat diabsorbsi di usus, dan akhirnya masuklah dia ke kolon. Di kolon, hal ini mengakibatkan feses di colon lebih pekat dan terjadilah osmosis (perpindahan cairan dari bagian encer ke bagian yang lebih pekat melalui membrane semipermeabel). Kenapa sebelum diberi osmotic laxtasive tidak ada osmosis yang terjadi? Karena saat itu keadaan feses di dalam colon isoosmotik. Cairan yang masuk ke lumen colon ini akan mempermudah jalannya feses. Contoh osmotic laxatives adalah laktulosa, polyethylene glycol, sugar alcohols dll.

c. Stimulant Laxatives Stimulant laxatives menginduksi bowel movement melalui sejumlah mekanisme yang sebenarnya masih belum jelas. Stimulant laxatives akan menstimulasi enteric nervous system (maaf. Enteric nervous system tidak akan saya jelaskan di sini, karena di lecture, slide juga tidak dijelaskan. Apabila ingin mengetahuinya dapat membuka Katzung) dan sekresi cairan dan elekrolit di kolon. Di referensi yang saya baca, pernah ada penelitian yang mengatakan efek penggunaan jangka panjang stimulant laxatives adalah rusaknya sel-sel saraf myenterikus. Penelitian lain ada juga yang mengatakan stimulant laxatives aman di sebagian orang. Walaupun begitu stimulant laxatives jangka panjang dibutuhkan pada pasien yang mengalami kerusakan saraf dan pasien yang tidak bisa bergerak (bed-bound) di rumah sakit dalam jangka waktu yang lama. (Maaf. Saya juga tidak tahu kenapa :(). Contoh dari stimulant laxatives adalah bisacodyl, senna (nama lengkapnya adalah cascara sagrada senna) dan castor oil.

d. Faecal Softener Agen ini akan melembutkan feses, membiarkan air dan lipid untuk berpenetrasi. Faecal softener dapat diberikan melalui oral ataupun rectal. Yang paling sering diberikan adalah docusate sodium (dapat diberikan secara oral ataupun enema/prosedur pemasukan cairan ke dalam kolon melalui anus) dan gliserin suppository (dari namanya uda jelas ya, supositorium, jadi ya lewat dubur).

B. INCREASE MOTILITY WITHOUT PURGATION Metoclopromide memiliki aksi prokinetik pada usus proksimal dan pusat aktivitas antiemetic. Efek antiemetic dihasilkan dari pengaruh antagonist dopamine (reseptor : D2) dan serotonin (reseptor : 5-HT3) pada pusat muntah. Sedangkan efek prokinetiknya disebabkan karena obat ini membantu pelepasan asetilkolin (ACh) dari neuron enteric cholinergic (reseptor : 5-HT4) atau antagomist dopamine (reseptor : D2) pada pleksus myenterikus dan aksi secara langsung pada kontraksi otot polos via sensitisasi reseptor muscarinik. Contoh lain adalah domperidone yang memiliki mekanisme aksi yang sama dengan metoclopromide. Jadi, jelas ya kedua obat ini dapat meningkatkan motilitas pada usus, memiliki efek antiemetic dan tidak berhubungan dengan purgation, kayaknya sih karena dia tidak berhubungan langsung dengan feses :3

C. ANTIDIARRHEAL AGENTS Antidiarrheal Agents diberikan pada pasien dengan diare akut ringan moderate. Antidiarrheal Agents ini jangan diberikan pada pasien dengan diare berdarah, demam tinggi atau systemic toxicity karena dapat memperparah underlying conditionnya. Antidiare ini juga diberikan untuk mengontrol diare kronik yang disebabkan kondisi IBS ataupun IBD. a. Opioid Agonist Opioid memiliki efek konstipasi. Dia meningkatkan aktivitas colonic phasic segmenting melalui inhibisi presynaptic cholinergic nerves di submukosa dan pleksus myenterikus yang berujung pada peningkatan colonic transit time dan absorbs fecal water. Opioid agonist juga mengurangi gerakan massa di kolon dan mengurangi reflek gastrokolik. Contoh obatnya adalah loperamide dan diphenoxylate. Loperamide adalah opioid agonist obat nonprescription yang tidak melewati Blood Brain Barrier dan tidak memiliki kandungan analgesic ataupun potensi untuk adiksi. Dosisnya 2 mg 1-4x dalam sehari. Sedangkan diphenoxylate adalah opioid agonist prescription yang tidak memiliki kandungan analgesic pada dosis standar, tetapi, dosis yang lebih tinggi memiliki efek pada sistem saraf pusat dan konsumsi yang lama dapat menimbulkan ketergantungan. b. Kaolin dan Pectin

Kaolin dan pectin bekerja sebagai antidaiare dengan mengabsorbsi bacterial toxins dan cairan mengurangi jumlah dan cairan feses. Sangat berguna pada diare akut, tapi jarang digunakan pada diare kronis.

D. ANTISPASMODICS (Anticholinergics) Antispasmodics memiliki cara kerja melalui aktivitas antikolinergik. Obat-obat jenis ini akan menghambat reseptor kolinergik muskarinik di enteric plexus dan otot polos. Selain mengurangi aktivitas gerakan bowel, dia juga mengurangi nyeri yang berhubungan dengan bowel movement. Antispasmodik yang baru dikembangkan untuk khusus memiliki target reseptor muskarinik tipe 3 (M3) pada otot polos untuk mengurangi efek samping antikolinergik yang nonspesifik, seperti mulut kering atau peningkatan denyut jantung. Contoh obat ini adalah atropine, scopolamine, propantheline dan pirenzepine.

O ya, ada tambahan obat ni. Yaitu antiflatulence. Tau kan flatulen itu apa? Haaa . . Haha. Jadi memang pembentukan gas itu seing terjadi pada kasus GI yang tidak saja ditunjukan dengan flatulensi dan sendawa, tetapi juga kembung (bloating) dan rasa penuh di perut (fullness). Nah, obat buat mengatasi ini, yang popular dan merupakan obat over-the-counter (obat yang dijual bebas) adalah simethicone, yang merupakan campuran dari siloxane.

CHOLESTEROL CHOLITHIASIS Obat-obat yang mengatasi masalah ini bekerja dengan membantu pelarutan cholesterol gallstone yang tidak terkalsifikasi. Tapi ingat! Management yang paling oke adalah dengan pembedahan. Obat ini digunakan pada pasien yang memiliki kontraindikasi pembedahan ataupun yang tidak mau dibedah. Kenapa? Karena penggunaan obat ini sangaaaaaat lamaaa (bisa bertahun-tahun gallstonenya baru laruut) dan diindikasikan untuk kasus tertentu. Tidak semua kasus cholithiasis bisa menggunakan obat ini. Obat ini adalah suatu asam empedu yang disebut ursodeoxycholic acid atau ursodiol. Sebenarnya asam empedu adalah salah satu dari pembersih yang dikeluarkan oleh hati kedalam empedu untuk melarutkan kolesterol. Pasti kita ngiranya obat ini akan meningkatkan sekresi

asam empedu dan melarutkan kolesterol gallstonenya kan? Salah saudara-saudara! mekanisme dari aksi ursodiol sebenarnya adalah berbeda. Ursodiol mengurangi jumlah kolesterol yang dikeluarkan dalam empedu, sehingga kolesterolnya sedikit kan, jadinya lebih mudah untuk dilarutkan oleh asam empedu yang dihasilkan oleh hepar.

Ada keterbatasan-keterbatasan yang penting pada penggunaan ursodiol:

Iahanya efektif untuk batu-batu empedu kolesterol dan tidak untuk batu-batu empedu yang lain.

bekerja hanya untuk batu-batu empedu yang kecil, diameter kurang dari 1-1.5 cm. memakan waktu bertahun-tahun (satu sampai dua tahun), dan banyak batu-batu empedu terbentuk kembali setelah peghentian perawatan.

Nah, selain ursodiol juga ada jenis lain seperti chenodeoxycholic.

Akhirnya selesaaai jugaa :) Referensi yang saya pakai adalah : slide ibunya, Katzung, WaldmanTerzic, Color-Atlas dan Medscape. Tulisan ini saya persembahkan buat temen2 tutorial saya, kelompok 12-sahabat-GELONGGONG yang mengharapkan HSC tidak telat dan minta ditulis namanya di sini. Keked ugeduged jaman kadal garuk aspal, Rhama yg selalu lomba terus bikin telat tutorial, Galih idola cilig yang selalu ngecharge terus sama kelompok 11 (baca : Arsyi), Guntur si gembel ngapak (Jomblo congenital 1), Rini si GELONGGONG (jomblo congenital 2), Ana si bulu mata lentik ketua hijaberz yang seharusnya sudah mencari kelompok tutorial lain, Rani si pembohong-ibu-hamil dan mbak Dilla, si peneliti yang suka merokok dan berpacar preman.