Debreceni Egyetem Orvos- s Egszsgtudomnyi Centrum Gygyszerszi Kmiai Tanszk

Dr. Herczegh Pl

A GYGYSZERSZI KMIA ALAPJAI II.

Debrecen, 2004 Kzirat gyannt

Pszichostimulnsok
A kzponti idegrendszer izgatsa ltal megszntetik az lmossgot, cskkentik a testi s szellemi fradtsgrzst, fokozzk a munkavgzkpessget. Depressziban nem hatsosak. Amfetamin amfetamine amphetaminium phosphoricum
+

NH3 CH3

H2PO4

Az egyik legels pszichostimulns, melyet elszr 1935-ben hasznltak terpis clra. Ellltsa: O CH3 NH3 H2 / kat. NH2 CH3

Reszolvlssal nyerik a jobbra forgat (S)-amfetamint, mely hatsosabb stimulns, mint az (R) izomer. NH2 CH3 dexamfetamin (S)-amfetamin Narkolepszia, altatszer-tladagols kezelsre hasznljk. Mivel hasznlatakor

hozzszoks alakul ki, s abzusra ad lehetsget, ezrt egszsges emberen nem hasznlatos. tvgycskkent hatsa is van, ezrt alapul szolglhatott hasonl szerkezet anorektikumok kifejlesztshez. Nlunk 1989 ta nincs forgalomban.

Metamfetamin metamfetamine

NHCH3 CH3

(S) konfigurcij vegylet, az amfetamin N-metilszrmazka. Kzponti idegrendszeri izgatszer ez is, melyet valamikor antidepressznsknt alkalmaztak. Szedse pszichikai fggsghez vezet, az Egyeslt llamokban speed, illetve crystal nven illeglis kbtszer. N-Propargilszrmazka a Parkinson-kr kezelsre hasznlatos szelegilin.

tvgycskkentk
A testslyfelesleg, az elhzs npbetegsg, mely rizikfaktora sok, az letminsget ront, s az lettartamot cskkent megbetegedsnek, mint a diabetesz, a vaszkulris elvltozsok. Ezrt nagy az rdeklds az elhzs gygyszeres kezelse irnt. Az anorektiumok kzs jellemzje, hogy gtoljk a hipotalamusz hsgkzpontjt, ezzel elsegtvn a tpllkfelvtel cskkentst. Mivel, ltalban kzponti idegrendszeri stimulns hatsuk is van, szmos mellkhatsukkal kell szmolnunk. Nhny anorexis szert mr ki is vontak ezrt a magyarorszgi forgalombl:

CH3 NH2 fentermin O N CH3 amfepramon CH3 CH3 CH3

CH3 N CH3 benzfetamin

H3C

O N H fenmetrazin

F3C

H N CH3 fenfluramin

CH3

3
N N HO Cl

Mazindol mazindol mazindolum Teronac tabl. (ICN Magyarorszg)

5-(4-klrfenil)-2,5-dihidro-3H-imidazo[2,1-a]izoindol-5-ol Szintzise:
O H2N N TsOH N H Cl Cl O N H2SO4 N O O S Cl Cl CH3 N N H O
H3C SO2Cl

COOH O

+
H2N

NaOH

mazindol

Fokozza a dopaminkpzdst, gtolja az hsgkzpontot. Hozzszoks is kialakulhat: nagyobb adagok elhagysakor depresszi mutatkozhat. Fokozza MAO-gtl vegyletek, az inzulin, a koffein hatst.

Sibutramin sibutramine sibutraminium chloratum Reductil kapszula (Knoll)

Cl

H3C

+ CH3

CH3 CH3

Cl

4 A szerotonin s noradrenalin jrafelvtelnek gtlsa ltal nveli az tkezs utni teltsgrzetet, valamint a szervezet alapanyagcserjt.

Nootrp szerek
A klnbz betegsgek (szlts, cerebroszklerzis, Alzheimer-kr, demencia, stb.) kvetkeztben krosodott szellemi funkcik javtst szolgljk. Javtjk a mikrokeringst, nvelik az agy glkz- s oxignfelvtelt. Nevket a grg o = gondolat s = vltozs szavakbl kaptk. Piracetm piracetamum Cerebryl filmtabl., infzi (Kwizda-Pharma); Lucetam Pyramem inj., tabl. (Pharmachim) filmtabl. (EGIS); Memoril filmtabl. (Meditop); Nootropil filmtabl., inj., inf., (UCB); Pirabene filmtabl. (ratiopharm);

CH3 O H N O O NH2 O

NaH O Cl O CH3

NH3 CH3OH

piracetm

Javtja mind a normlis, mind a cskkent szellemi kpessg emberek agymkdst. Diszlexis gyermekek, idskorak memria- s koncentrlkpessgbeli zavarait cskkenti.

Piritinol pyritinol pyritinolum Enerbol drg. (Pliva)

H3C HO

N S S OH HO

CH3 OH

. 2 HCl, H O 2

3,3-(ditio-dimetiln)-bisz(5-hidroxi-6-metil-4-piridilmetanol) A piridoxin szrmazka. Szintzise:

H3C HO

N OH OH

PBr3

H3C HO

. HBr N Br Br

K+ -S

S OC2H5

H3C HO

NH3, EtOH, H2O oxidci Br S S OC2H5

piritinol

Pszichoenergetikum, mely cskkenti a fradtsgrzst, javtja a koncentrlkpessget, a tanulsi kszsget. Idskori memriazavarok, valamint gyermekek szellemi visszamaradottsgnak kezelsre javallott.

Metil-xantinszrmazkok
A xantin 2,6-dihidroxi-purin, mely laktm s laktim tautomr alakban ltezik:
O
6 1N 2 5

H N7
8

HN O N H

H N N HO

OH N N H N N

N
3

N
9

purin

xantin

A nvnyekben hrom N-metilxantin-szrmazk fordul el: a teofillin, a teobromin s a koffein:

O H3C O N N CH3 H N N HN O N CH3 O N N CH3 O H3C O N N CH3 N N CH3

teofillin (1,3-dimetil-xantin)

teobromin (3,7-dimetil-xantin)

koffein (1,3,7-trimetil-xantin)

Koffein caffeine coffeinum Antineuralgica tabl. (EGIS); Hypanodin vgblkp (Pharmaprim); Kefalgin drg. (EGIS); Panadol Extra tabl. (SmithKline Beecham); Quarelin tabl. (Chinoin); Salvador tabl. (Richter); Solvasthmin tabl. (Richter)

A teban (1 5 %), kvban (~1 %), a kladiban (~ 2 %), a gvaranban (2,5 8 %), a mat-levelekben (0,5 1,5 %) fordul el. Ezekbl extrakcival kinyerhet, de a nagy felhasznls miatt szksg van a szintetikus ellltsra is, melyet a Traube-eljrssal valstanak meg:

7
O Ac2O CN H3C O N CN NH CH3 O H3C O N N CH3 O H3C O N N CH3 teofillin H N N (CH3O)2SO2 koffein NO NH2 Na2S2O4 H3C O N N CH3 O NH2 NH2 O NH2 H OH H3C O N N CH3 NH2 O HNO2

O H3C O NH NH CH3

H5C2O

A koffein vzoldkonysga javul, ha ntrium-benzotot adnak hozz. Koffein-ntrium-benzot coffeinum natrium benzoicum

A koffein enyhe kzponti idegrendszeri izgatszer, frisstleg hat szellemi kimerltsg esetn. Analeptikus hatsa is van, mivel izgatja az agy lgz- s vazomotoros centrumt is. Fokozza nhny fjdalomcsillapt, mint az acetil-szalicilsav, a pirazolonok, a fenacetin hatst. A koffeint kollapszus, alkoholmrgezs, fenyeget lgzsbnuls esetn parenterlisan hasznljk. A hrom xantinszrmazk farmakolgia hatsait relatve sszehasonlt tblzat:

Kzponti idegrendszeri izgat Koffein Teofillin Teobromin +++ ++ +

Diuretikus + +++ ++

Centrlis lgzsstimull +++ ++ +

Koronria tgt + +++ ++

Szvstimull + +++ ++

Vzizomzat stimull +++ ++ +

Mozgszavarok terpis szerei

A Parkinson-kr terpija A krt 1817-ben rta le elszr J. Parkinson. A betegsg tnetei: izommerevsg, nyugalmi tremor, valamint az akaratlagos mozgsok cskkense (hipokinzia). E kr az extrapiramidlis rendszer (mely az akarattl fggetlen mozgsokat koordinlja) megbetegedse. Az agytrzs substantia nigra (fekete llomny) nev rszben, illetve az innen kiindul idegplyban a dopamin-szintzis s a felszabadult dopamin mennyisge legalbb 70-80 %-ban cskken. gy azutn megbomlik a dopamin-acetilkolin egyensly.
HO NH2 H 3C dopamin O O acetilkolin

N(CH3)3

HO

A lakossg kb. 0,5 %-a szenved Parkinson-krban, melynek kialakulst elsegthetik a dopaminszintet fenotiazinok, cskkent gygyszerek Azt (reszerpin), vagy a dopamin-receptorokat petidin abzust gtl butirofenonok. tapasztaltk, hogy gyakorl

kbtszeresekben is megmutatkoztak a tnetek, melyek a drog szintzisekor keletkez mellktermknek, az 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridinnek tulajdonthatk.
N CH3

A Parkinson-kr terpija tbb tmadsponton alapul. 1. A dopamin-szintet befolysol vegyletek

-

Levodopa levodopum Dopaflex tabl. (Pannon Pharma)

H3N

COO

HO

OH

3,4-dihidroxi-L-fenilalanin (S)-2-amino-3-(2,4-dihidroxi-fenil)-propionsav

9 Mivel a neurotranszmitter dopamin a levodopbl kpzdik a dopa-dekarboxilz enzim hatsra, ezrt mivel a dopamin nem jut t a vr-agy gton kzvetlen prekurzort hasznljk terpis clokra.
HO NH2 COOH dopadekarboxilz HO NH2

HO Szintzise: CH3O CHO + HO vanillin

HO

O O H N N H hidantoin 1., kat. hidrognezs 2., HBr, vz HO Levodopa reszolvls HO DL-dopa COOH NH2 O CH3O N H HO O H N

Sajnos, a per os alkalmazott levodopnak csak igen kis hnyada jut el a kzponti idegrendszerbe, a perifris dopa-dekarboxilz hatsa miatt. Ezrt aztn nagy adagokat (500 mg) kell egyszerre bevinni, illetve dekarboxilzgtl inhibitorokkal kombinlva is cskkenthet a perifris bomls. Karbidopa Carbidopa (INN) carbidopum Kombincis ksztmnyek: CarbidopaLevodopa-B tabl. (BIOGAL-TEVA); Duellin (EGIS); Sinemet tabl. (Merck Sharpe Dohme) (S)-3-(3,4-dihidroxifenil)-2-hidrazino-2-metil-propionsav A levodopa szerkezeti analgja, dekarboxilzgtl.

HO HO

NHNH2 H3C
COOH

10
HO HO
OH

Benszerazid Benserazide (INN) benserazidum Kombincis ksztmny levodopval: Madopar tabl. (Roche)

H N

O N H OH NH2

(RS)-2-amino-3-hidroxi-2-(2,3,4-trihidroxibenzil)propanohidrazid Dopa-dekarboxilz blokkol.

Dopaminagonistk
Mivel a dopamint szintetizl enzimek cskkent mkdsek, ezrt a dopaminreceptorokon megktd vegyletek adagolsa elnys hats. Brmkriptin Bromocriptine (INN) Bromocriptin-Richter tabl. Serocryptin tabl.
O N H H HO O

N H N O

O H

CH3SO3-

+ NH
H CH3

N H

Br

Ergot-alkaloid-szrmazk. Sikeresen alkalmazhat levodopa-ksztmnyekkel egytt. Ropinirol Ropinirole ropinirolum Requip tabl. (SmithKline Beecham) 4-(2-(dipropilamino)etil)-1,3-dihidro-indol-2-on Adjuvnsknt alkalmazzk.
N H O N

11
+

Amantadin Amantadine (INN); amantadinum Viregyt-K (kapszula) (EGIS) triciklo[3.3.1.13,7]dec-1-ilamin Fokozza a dopamin felszabadulst. (1-aminoadamantn)

NH3
Cl

Influenzavrus-ellenes vegylet, melynek antiparkinson hatst vletlenl fedeztk fel.

Monoaminoxidz-gtlk
A dopamin szubsztrtuma a MAO-B enzimnek, amely oxidlni, teht hatstalantani kpes azt. Ezrt a szelegilin, amely szelektv MAO-B inhibitor, kombinlt terpiban j hats a Parkinson-kr kezelsben. Szelegilin Selegiline (INN); Jumex tabl. (Chinoin)
R

CH3 NH CH3

Cl -

(R)-N-(1-fenil-(2-propil)-N-metil-N-(2-propinil)-amin A metamfetamin N-propargil-szrmazka A neuroprotektv terpia egyik alapvegylete. Eredeti magyar gygyszer. Kifejlesztsben Ecsery Zoltn, Trk Zoltn, Bernth Gbor, Kbor Jen, Gnds Gyrgy, Gera Lajos, Knoll Jzsef s Magyar Klmn vett rszt.

Antikolinerg anyagok
Mivel Parkinson-krban megbomlik a dopaminerg s a kolinerg rendszer egyenslya, ezrt a kolinolitikumok j hatsak a tremorra, az izommerevsgre. Alkalmazsuk visszaszorulban van.

12

Biperiden Biperidene (INN); biperidenum Akineton inj., tabl.) (Knoll)

HO N

(RS)-1-[(1RS,2SR,4RS)-biciklo[2.2.1]hept-5-n-2-il]-1-fenil-3-(piperidin-1-il)propn-1-ol hidroklorid Prociklidin Procyclidine (INN); Kemadrin procyclidinum tabl. (Glaxo Wellcome) (RS)-1-ciklohexil-1-fenil-3-pirrolidin-1-il-propan-1-ol hidroklorid
H OH
Cl + N

13

Paraszimpatomimetikumok
A paraszimpatikus izgatk olyan vegyletek, melyek a paraszimpatikus vgkszlkeken szelektv mdon serkentik az ingerlettvitelt. Paraszimpatomimetikus izgat hatst hromfle mechanizmus alapjn lehet kivltani: 1. A mimetikum a jeltvivanyaghoz, az acetilkolinhoz hasonlan ingerli az effektorsejteken a muszkarinreceptorokat. A termszetes meditoron kvl ide tartoznak a kolinszterek, illetve nhny receptoragonista alkaloid, mint a muszkarin, a pilokarpin s az arekolin. 2. Az acetilkolin gyors hidrolitikus lebomlst katalizl acetilkolinszterz-enzim gtlszerei az inhibci ltal megnvelik a meditorvegylet koncentrcijt, s ezltal fokozzk annak hatst. E csaldba tartozik a fizosztigmin, a neosztigmin s klnleges foszftszterek. 3. A posztganglionlis neuronok nikotinreceptorainak izgatsa is paraszimpatomimetikus hatst eredmnyez.

1. Kolinszterek
Acetilkolin

H3C H3C

H3C N

O O

CH3

Maga a meditor termszetesen kitn receptorizgat, de mivel a kolinszterz gyorsan elbontja, gygyszerknt nem alkalmazhat.

Az enzim hatsmechanizmusa: A szubsztrtum pozitv tlts kvaternr nitrognatomja elektrosztatikusan ktdik az enzim negatv tlts pontjhoz, mely lehet egy glutaminsav, vagy egy aszparaginsav karboxiltcsoportja. A nukleofil kthelytl nem nagy tvolsgra tallhat az enzim aktv centruma, mely egy tirozinmolekula fenolos hidroxilcsoportjt, egy hisztidin bzisos imidazolcsoportjt, s egy szerin alifs hidroxiljt is tartalmazza.

14

Az elektrosztatikus dokkols azt is eredmnyezi, hogy az acetilkolinmolekula acettszter rsze az aktv centrum kzelbe kerl. Ekkor a bziskatalizlta tszterezsi reakciban az aktv centrum alifsalkohol-rsznek acettsztere s egy kolinmolekula keletkezik. A kolin mr inaktv, mint meditor. Az enzim aktv helye egy ugyancsak bziskatalizlta reakciban regenroldik, s ecetsav kpzdik.

15

16 Az els csoportba tartoz kolinszterek s alkaloidok voltakppen az acetilkolin szerkezeti analgjai, s ezrt kpesek az effektorsejtek muszkarinreceptorain a meditorhatshoz hasonlt produklni. Metakolinium klorid
-

H3C Cl H3C N H3C

+

CH3 O

O CH3

(RS)(2-acetoxi-1-propil)-trimetilammnium-klorid A kolinszterz csak kis mrtkben kpes elbontani. Karbachol carbachol carbacholum Carbachol szemcsepp (Polfa)
-

H3C H3C

H3C N

Cl

O O NH2

(2-karbamoiloxi)etil-trimetilammnium-klorid A kolinszterz nem bontja. Szkti a pupillt, cskkenti a szem bels nyomst, ezrt glaukma kezelsre javallott. Betanekol-klorid
H3C H3C Cl
+ -

CH3 O

O NH2

H3C N

(2-karbamoiloxi-1-propil)-trimetil-ammnium-klorid A kolinszterz nem bontja. (+) Muszkarin

-

OH H3C + CH 3 H3C N O

CH3 OH

A lgyl galca (Amanita muscaria) igen mrgez alkaloidja. A hrom kiralitscentrum molekula lehetsges 8 izomrje kzl csak ez az egy rendelkezik receptor-izgat hatssal. A paraszimpatikus vgkszlkeken kifejtett hatst ezrt muszkarinszer hatsnak nevezik. A muszkarint toxikus volta miatt farmakolgiai clokra nem alkalmazzk.

17

Pilokarpin pilocarpine pilocarpinium chloratum Fotil szemcsepp (Santen Oy); Humocarpin szemcsepp (HumanPharma); Pilocarpin szemolaj (Chauvin-Ankerpharm); Salagen tabl. CSC)

O CH3 N N

O CH3

(3S,4R)-3-etil-4[(1-metil-5-1H-imidazol-5-il)metil]-dihidro-3H-furn-2-on hidroklorid A Pilocarpus juborandi s a P. microphyllus nev exotikus cserjk alkaloidja. A paraszimpatikus posztganglionlis receptorokat izgatja, muszkarinszer hatssal. 10-20 mg pilokarpin adagolsra a nyl-, verejtk- s gyomorsavszekrci igen ersen felfokozdik. Igen ers hats miotikum, antagonizlni kpes az atropint. A szemszetben glaukma kezelsre hasznljk, mivel cskkenti a szemnyomst.

Arekolin arecoline arecolinium bromatum

COOCH3 Br
-

H CH3
1-metil-4-metoxikarbonil-1,2,5,6-tetrahidro-piridinium-bromid Az Areca catechu (btelplma) alkaloidja. Hatsa hasonl a muszkarinhoz. Fregirt hats.

18

2. Kolinszterz-bntk
a.) Reverzibilis inhibitorok
CH3 O H3C N H O H3C N H H
+N

Fizosztigmin eszerin

COO CH3 OH

(3aS,8aR)-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-1,3a,8-trimetil-pirrolo-[2,3-b]-indol-5-il-N-metil-karbamt szalicilsavas s A nyugat-afrikai Physostigma venerosa (kalabr-bab) magvban tallhat alkaloid. Igen ers mreg. Hatkony kompetitv kolinszterzinhibitor, mely az enzim nukleofil pontjhoz pozitv tlts nitrognatomjval, aktv centrumhoz pedig karbamtcsoportjnak karboniljval ktdik.

19
CH3 N CH3 CH3

Neosztigmin neostigmine neostigminium methylsulfuricum Stigmosan inj. (Pharmamagist)

H3C H3C N O O

H3COSO3

(3-dimetilkarbamoilfenil)trimetilammnium-metilszulft A fizosztigmin bioaktv szerkezeti rszleteit tartalmazza. Az inhibci mechanizmusa: vetlked gtls sorn az enzim ugyangy kpes az inhibitort dezszterifiklni, mint a szubsztrtumot.

20

Piridosztigmnium bromid pyridostigmine bromide pyridostigminium bromatum Mestinon drg. (ICN Magyarorszg)
H3C H3C N O O

CH3 N
+

Br

3-(dimetilkarbamoiloxi)-1-metilpiridnium-bromid Ellltsa:
N HO (CH3)2NCOCl H3C H3C N N O

CH3Br

piridosztigmnium bromid

Obstipci, mtt utni gyomor- s bl-atnia megszntetsre hasznljk. A myasthenia gravis kezelsre is javallott.

21

Ambenonium-klorid ambenonium chloride ambenonium chloratum Mytelase tabl. (Sanofi-Synthlabo-Chinoin)

Cl

CH3 N
+

O N H

H3C H N O N

Cl
+

Cl

H3C
Ellltsa:

CH3

Cl

O 2 H3C H3C N NH2

H3C

O O

CH3

H3C H3C

H N O

O N H N

CH3 CH3

2 Cl

Cl ambennium-klorid

Szintn myasthenia gravis kezelsre hasznlatos, nagyon szk terpis szlessg, igen pontosan adagoland szer. b.) Irreverzibilis kolinszterzinhibitorok E gyakran nagyon toxikus vegyletek nem gygyszerek. Nhny igen mrgez harcigz, gynevezett ideggz is e kategriba tartozik:
O (H3C)2N P CN O Tabun CH3 O P H3C F O O P F

H3C

O CH3

CH3

CH3 H3C CH3 H3C Soman

Sarin

22 Nhny ms foszforsavszrmazk miotikus hatsrl ismert, illetve inszekticidknt alkalmazzk. Paraoxon paraoxone
O2N O O P OC2H5 OC2H5

dietil-(4-nitro-fenil)-foszft Rgebben glaukma kezelsre hasznltk. Mivel a 4-nitrofenilszterek gynevezett aktv szterek, e vegylet is az enzim hatspontjn foszforilez, ezltal irreverzibilisen dezaktivlvn azt.

23

Diizopropil-fluorfoszft

O H3C O P F CH3 H3C O CH3

Miotikum. Paration
H3C

O S P O O

NO2

H3C

dietil-(4-nitrofenil)-tiofoszft Inszekticid. Metil-paration (Wofatox)

H3C O S P O H3C O NO2

Inszekticid. E vegyletek is kolinszterzenzim-foszforilez szerek.

24

Kzponti tmadspont izomrelaxnsok

A vzizomzat grcss tnusfokozdsa gyakori tnet egyrszt cerebrovaszkulris betegsgeknl, sclerosis multiplexnl, gyulladsoknl, msrszt artritiszben, krnikus htfjs esetn. Br a perifris tmadspont neuromuszkulris blokkol vegyletek is cskkentik a vzizomzat spazmust, azonban nem szelektven. Tbb kzponti tmadspont izomrelaxns elssorban az izmok nyugalmi tnust cskkenti, s csak alig gtolva azok akaratlagos sszehzdst.
O

Karizoprodol carisoprodol, carisoprodolum

H3C O O

CH3 N H CH3

NH2 O

(1-metiletil)karbaminsav 2-((aminokarbonil)oxi)metil)-2-metil-pentilszter Scutamyl-C tabl. paracetamollal kombinlva. Szintzise: a meprobamt ellltsnak intermedierje a kiindulsi anyag:
OH COCl2 O-COCl
NH2

CO N H

OH

OH NH2COOC2H5

OH

karizoprodol

Lumbg, diszkoptia, sclerosis multiplex esetn hasznos.

25
OMe O HO OH

Guaifenezin guaifenesin, guaifenesinum Relaxil G inj. (PannonPharma)

(RS)-3-(2-metoxifenoxi)-1,2-propndiol A gvajakol glicerintere. Sebszeti izomrelaxnsknt is hasznljk, valamint akut spasztikus llapot tneteinek megszntetsre. Expektornsknt is alkalmazhat. Klrzoxazon chlorzaxazone, chlorzoxazonum Myoflexin tabl. (Chinoin)
Cl N H

O O

O OH Cl N

5-klr-2(3H)-benzoxazolon Mialgik, reumatoid artritisz, srls okozta izompanaszok enyhtsre alkalmazzk. Kzponti idegrendszeri depressznsok hatst fokozza, ezrt vatosan adagoland. Baklofen baclofen, baclofenum Baclofen tabl. (Polpharma) Lioresal tabl. (Novartis)
+ H3N

COO -

Cl

(RS)-4-amino-3-(4-klrfenil)-butnsav A neurotranszmitter -aminovajsav (GABA) analgja. A gerincvelben a GABA-B receptor agonistjaknt, a receptor ingerlsvel cskkenti a mono- s poliszinaptikus reflextvitelt. A fjdalomrzet tvitelt gtolja. Gerincvelbetegsgekkel jr izommerevsg kezelsre hasznljk.

26
O N H3C CH3

Tolperizon tolperisone, tolperisonium chloratum Mydeton tabl., inj. (Richter)

2-metil-1-(4-metilfenil)-3-(1-piperidinil)-1-propanon Ellltsa:
O (CH2O)x +
H N

+ H3C CH3

tolperizon

Fjdalomcsillapt s izomrelaxns hatsa folytn alkalmas mindenfle kros izomspazmus enyhtsre.

N

Tizanidin tizanidine tizanidinium chloratum Sirdalud tabl., kapszula (Novartis)

HN Cl NH N N

5-klr-4-(4,5-dihidro-1H-imidozol-2-il-amino)-2,1,3-benztiodiazol A gerincoszlop statikai eredet vagy funkcionlis zavarai esetn hasznljk, valamint neurolgiai eredet betegsgekben.

27

Paraszimpatolitikumok
E vegyletcsoport tagjai az acetilkolin hatst kompetitv mdon gtoljk a receptorokon, teht kolinergreceptor-bntk. A ganglionbntkon s a kurreszer vegyleteken kvl a

Tropnvzas alkaloid paraszimpatolitikumok

igen jelents csoportot kpeznek. E vegyletcsoport tagjai a Solanaceae, a Convulvulaceae s az Erythroxylaceae nvnycsald alkaloidjai. szimmetrikus vegylet.
3 4 5 6

A tropnvz a 8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]oktnt jelenti, mely

CH3 2 N
8 7

H3C

A tropnvzas alkaloidok nagy rsze tropint tartalmaz, mely 3-hidroxitropn. Mivel a tropnvz szimmetrija miatt a 3-as sznatom pszeudoaszimmetris, ezrt a 3-as szubsztituens kt lehetsges ( s ) trllsa szerint kaphat tropin s pszeudotropin sem kirlis.
H3C N H3C N OH OH tropin pszeudotropin

Az atropin s az R-, valamint S-hioszciamin voltakppen ugyanannak a vegyletnek az izomrjei: a tropnsav tropin-szternek. Az atropint, az azt tartalmaz Atropa belladonna (nadragulya, farkascseresznye), valamint a Hyoscyamus niger (bolondt belndek) s a Datura stramonium (maszlagos redszirom) nvnyi rszeiknt, extraktumaknt mr rgta ismerte az emberisg. Egyrszt mrgez voltuk volt kzismert, hiszen LINN ezrt adta az Atropa nevet a nvnynek, mivel a grg mitolgia szerint a hrom prka kzl Atroposz az, aki elvgja az emberek letfonalt. Az olasz eredet belladonna sz (szp asszony) arra cloz, hogy a bogy hg vizes oldatt pupillatgtsra is alkalmaztk, eszttikai clokbl.

28 Az atropin teht a kirlis tropasav racem () vltozatnak tropinsztere, mg az R s Shioszciaminban az optikailag tiszta R s S-tropasav tallhat.
CH2OH HO O ()-tropasav HO O (S)-tropasav CH2OH HO O (R)-tropasav

CH2OH

H 3C

N CH2OH O O atropin

H 3C

N CH2OH O O (S)-hioszciamin (-)-hioszciamin

H 3C

N CH2OH O O (R)-hioszciamin (+)-hioszciamin

A nvnyekben

viszonylag kevs atropin tallhat, inkbb (-)-hioszciamint

tartalmaznak, mely az izolls sorn racemizldik atropinn. Az R(+)-hioszciamin paraszimpatikus hatsa tvenszer kisebb enantiomer prjnl. A tropnalkaloidok alapvznak szerkezett WILLSTTTER s munkatrsai dertettk fel 1898-1901 kztt, s a tropin szerkezetigazol szintzist is megvalstottk.

29 Willsttter-fle szintzis:
O redukci HO H+ Br2 Br Br bzis

Br2

Br

Br

kinolin

1.) HBr 2.) (CH3)2NH

Na EtOH N(CH3)2

Br Br2

Br H3C

CH3 N
+

Br

Br 1.) bzis H3C 2.)

N(CH3)2

N(CH3)2 N OH CrO3 N O Zn/HI H3C N OH

1.) HBr 2.) H2SO4

H3C

H3C

A rendkvl hosszadalmas szintzis helyett ROBINSON egy lpses, biomimetikus szintzist javasolt, melyet SCHPF ltal mdosva ma is hasznlunk.
O H H O

COOH

COOH
NCH3

H2NCH3

O COOH
OAc Cl

O COOH

NCH3

H3C

N OH

H3C

N O O

OAc

hidrolzis

atropin

30

Atropin szulft atropine sulfate atropinium sulfuricum Belloid drg. (Richter) Solvasthma PP tabl. (Pannon Pharma) (-)-hioszciamint tartalmaz
H3C

H+ N

OH O O 2 2 ,HO SO4 2
-

bisz(1R,3r,5S)-3-[(RS)-(3-hidroxi-2fenilpropionil)oxi]-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktn-szulft Az atropin a paraszimpatikus vgkszlken gtolja az acetilkolin hatsait, igen hatkonyan. Per os mr fl mg ersen cskkenti a paraszimpatikus tnust. Hatsra elernyednek a hrgk, a gyomor, a belek simaizmai. Cskkenti a hnyst, oldja az epevezetk grcst, a mhgrcst is. Ersen cskkenti a nyl-, a hasnylmirigy-, a blnedv-, a knny-, a gyomor- s verejtkszekrcit is. A szemen pupillatgt hatsa van: a midrizis 1-2 napig tart. A szemszetben ezt a hatst a diagnosztikus vizsglatok megknnytsre hasznljk. Szkopolamin scopolamine scopolaminium bromatum
H3C N O O O
H

Br +

OH

(1S,3s,5R,6R,7S)-6,7-epoxi-3-[(S)-(3-hidroxi-2-fenilpropionil)oxi]-8-metilazabiciklo[3.2.1]oktn-hidrobromid

H3C O

N OH szkopin

A szkopolamin a szkopin (S)(-)-tropasavas sztere. Szerkezett FODOR GBOR s munkatrsai szerkezetigazol szintzissel bizonytottk. A Hyoscyamus niger s a Scopola carniolica alkaloidja. A szkopolamin perifris hatsai lnyegileg megegyeznek az atropinival, de centrlis hatsuk eltr. Mg az atropin kzponti idegrendszeri izgatszer, a szkopolamin

31 bdt hats. A motoros izgatottsgot mr 0,20,4 mg-os mennyisgben gtolja, ezrt elmebetegek lecsillaptsra kivlan alkalmas. 0,1 mg-os dzisban megelzi a tengeribetegsget.

Szintetikus tropnszrmazkok
Homatropin homatropine homatropinium bromatum
H3C O O
+N H Br

OH

(1R,3r,5S)-3-[(RS)-2-hidroxi-2-fenilacetoxi]-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktn hidrobromid A tropin mandulasavas sztere. Inkbb kvaternr ammniumsjt hasznljk: Metil-homatropin methylhomatropine methylhomatropinium bromatum Bilagit drazs (Chinoin) Ridol tabl. (Richter) Troparinum comb. tabl. (Extractum Pharma)
Br - + H3C O O

CH3 N OH

(1R,3r,5S)-3-[(RS)-2-hidroxi-2-fenilacetoxi]-8,8-dimetil-8-azabiciklo[3.2.1]oktn-bromid Az atropinnl gyengbb paraszimpatolitikum, de kzponti idegrendszeri hatsa nincs. Elllts: homatropin CH3Br metil-homatropnium-bromid

32

Egyb paraszimpatolitikumok
Nhny nem tropnvzas vegyletnek van ilyen hatsa, br gyengbb, mint az atropini, mgis alkalmazsuk elnys lehet. Tropikamid tropicamide tropicamidum Mydriacyl szemcsepp (Alcon) Mydruma szemcsepp (Chauvin-Ankerpharm)
HO
O N

CH3

(RS)-N-benzil-N-etil-3-hidroxi-2-fenil-propnamid Diagnosztikus pupillatgtsra hasznljk. Izopropamid-jodid isopropanide iodide isopropamidum iodatum Triospan tabl. (Extractum Pharma)
O H 2N

H3C
+

CH3 NH

ICH3

H3C

(3-karbamoil-3,3-difenil-propil)-diizopropilammnium-jodid Fokozott szekrcival s simaizomgrccsel jr megbetegedsek kezelsre javallott.

33

Szimpatomimetikumok
A vegetatv idegrendszer szimpatikus rszn, a posztganglionlis neuronok

vgkszlkein a neurotranszmitter-vegylet a nordrenalin (norepinefin). A posztganglionlis rost ingerlsekor szimpatin szabadul fel, amelynek 90 %-a noradrenalinbl, 10 %-a adrenalinbl ll. Az adrenerg receptorok kt f tpusba sorolhatk: az -receptorok izgatsa simaizomzat-sszehzdst eredmnyez, mg a -receptorok bonyolultabb hatssal jr. A 1receptorok izgatsa vrnyomscskkenst, illetve a szven pozitv ino- s kronotrp hatst, a 2receptorok stimullsa hrgtgulatot vlt ki. Sok olyan vegylet ismeretes, melyek szimpatikus izgalmat kpesek kivltani, azaz szimpatomimetikumok. Ezek egy rsze adrenergreceptor-agonista, azaz direkt szimpatomimetikum, ms vegyletek indirekt ton fejtik ki hatsukat: pl. a neurotranszmitter lebontsrt felels metabolitikus enzimek gtlsval. Ezek indirekt szimpatomimetikumok. Kmiai szerkezeti osztlyozsuk szerint: fenil-alkilaminok imidazolszrmazkok

Fenil-alkilamin tpus szimpatomimetikumok Az albbi ltalnos szerkezet jellemz e vegyletcsoportra:

N

Az aroms gyrn lehetnek hidroxilcsoportok, vagy H. A C1-en szekundr alkoholos hidroxilcsoport A C2-n H, vagy metilcsoport A nitrognatomon CH3, vagy ms alkilszubsztituens tallhat

Ez az alapvz megtallhat a pszichostimulnsokban is, s gy nem vletlen, hogy egyes szimpatomimetikumoknak van kzponti idegrendszeri izgat hatsa is. Ezek a fenilalkilaminok szabad bzisknt vzben rosszul olddnak, mg sik igen jl oldhatk. Kzepesen ers bzisok, ers savakkal kpzett sik vizes oldata kiss savas kmhats. A katecholaminok lgokban is olddnak. A kmiai szerkezet s az rszkt, vrnyomsemel hats kztt a kvetkez sszefggseket figyeltk meg: Ha az aroms mag s a nitrogn kztti sznlnc hossza eltr kt sznatomtl, cskken, vagy eltnik a hats.

34 Fenolos hidroxilcsoport nveli az rszkt hatst. Hidroxilcsoport a C1-en szintn hatsnvel. Az N-alkilcsoport bevitele hatscskken, st nagyobb alkilcsoport rtgt hatst is eredmnyezhet. Adrenalin epinephrine epinephrinium chloratum Hemorid kencs (epinefrin) (Pharmafax) (sszetett); Lidocain inj. (EGIS); Marcain+adrenalin inj. (AstraZeneca); Tonogen inj. oldat (Richter); Ultracain DS FORTE (Hoechst Marion Russel) (R)-1-(3,4-dihidroxifenil)-1-hidroxi-2-metilaminoetn Az R-izomr, mely balra forgat, s a trivilis nomenklatra szerint jells, kb. 15-szr hatkonyabb enantiomrprjnl. Szintzise:
O HO HO O + Cl Cl POCl3 HO HO Cl CH3NH2 HO HO H2 / kat OH L-borksav (R)-adrenalin reszolvls HO HO H N CH3 O H N CH3

OH HO HO H N CH3

L-enantiomr

Az adrenalint helyi rzstelent injekcik alkotrszeknt is hasznljk, mivel helyi rszkt hatsa folytn megakadlyozza az rzstelentszer elramlst az rzstelentend terletrl. gy kevesebb hatanyagra van szksg.

35
OH HO HO NH2

Noradrenalin (norepinefrin) norepinephrine noradrenalinum bitartaricum

Mind az adrenalin, mind a noradrenalin rzkeny vegylet: oxidbilisak a leveg oxignje ltal is s fotolabilisak. Oxidcijukat lgos kzeg meggyorstja. Oxidatv hatsra elbb egy ortokinonszrmazk, majd az ugyancsak kinoidlis adrenokrm keletkezik bellk.
R N OH HO HO R = H v. CH3 H N R ox. O O adrenokrm OH H N R ox. O O

E reakci az oldat elsznezdsvel jr: vrs, majd barna szn oldatok keletkeznek, melyek mr nem hasznlhatk. Ezrt az adrenalinoldatoknak 3,5 krli pH-juknak kell lennik, s antioxidnst is tartalmazhatnak. Az adrenalin bioszintzise:
HO COOH tirozin-hidroxilz NH2 L-tirozin HO 3,4-dihidroxi-fenilalanin (DOPA) DOPA-dekarboxilz OH HO HO noradrenalin N-metil-transzferz NH2 dopamin -hidroxilz HO HO dopamin NH2 HO COOH NH2

adrenalin

36
OH HO HO H N CH3 CH3

Izoprenalin isoprenaline isoprenalinum hydrochloricum Isuprel inj. (Abbott)

(RS)-1-(3,4-dihidroxifenil)-2-izopropilaminoetanol Szvmeglls, sokk kezelsre, illetve bronchospazmus esetn alkalmazzk, mivel igen ers hrgtgt hatsa van. Szalbutamol salbutamol salbutamolum Broncovaleas aeroszol (Valeas) Buventol Easyhaler inhalcis por (Orion); Salbutamol szirup (Glaxo Wellcome); Ventolin aeroszol (Glaxo Wellcome)
HO OH OH H N CH3 CH3 CH3

(RS)-2-(1,1-dimetiletilamino)-1-(4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil)etanol Asztma, krnikus bronchitisz, emfizma esetn a lgzs javtsra hasznlatos. Terbutalin terbutaline terbutalinum Bricanyl inj., tabl. (Astra Zeneca) Terbutalin AL ret. kapszula (Alinol)
HO HO

OH H N CH3 CH3 CH3

(RS)-2-(1,1-dimetiletilamino)-1-(3,5-dihidroxifenil)etanol Szintn kitn bronchospazmus elleni szer. Efedrin Ephedra-fajok alkaloidja A molekula kt kiralitscentrummal rendelkezik, teht 22 = 4 izomrje ltezik. A szintzis sorn nyert -efedrin tmny ssavval hevtve efedrinn alakthat.

37 Szintzise:
O CH3 Br2 Br O CH3 NH2CH3 O CH3 NHCH3 H2 / kat.

()-efedrin s ()--efedrin

HO CH3NH

C C

1 2

H H

H H

C C CH3

OH NHCH3

H CH3NH

C C CH3

OH H

HO H

C C CH3

H NHCH3

CH3

OH CH3 NHCH3 L-(-)-efedrin (1R, 2S)-2-metilamino1-fenil-propanol

OH CH3 NHCH3 D-(+)-efedrin (1S, 2R)

OH CH3 NHCH3 L-(-)-pszeudoefedrin (1S, 2S)

OH CH3 NHCH3 D-(+)-pszeudoefedrin (1R, 2R)

Efedrin ephedrine ephedrinium chloratum Calciphedrin tabl. (ICN Magyarorszg); Coderetta N tabl., Coderit tabl. (ICN Magyarorszg); Epherit tabl. (Extractum Pharma); Hemorid kencs, (Pharmafax); Solvasthma-PP tabl. (PannonPharma) A ()-efedrint tartalmazzk e gygyszerek. Az efedrin indirekt hats szimpatomimetikum. Javallatai: asztma, kollapszus, alacsony vrnyoms esetn, illetve orrnylkahrtyagyulladsban.

38

Oxedrin oxedrine oxedrinium tartaricum Sympathomim csepp (Extractum Pharma) (R)-1-(4-hidroxifenil)-2-metilamino-etanol Kollapszus megelzsre javallott. Fenilefrin phenylephrine phenylephrinum Analux szemcsepp (Alcon) Coldrex tabl. (SmithKline Beecham) Rhinopront szirup (Mack) Vibrocil orrcsepp (Novartis) (R)-1-(3-hidroxifenil)-2-metilamino-etanol Midriatikumknt szemcseppben, illetve az orrnylkahrtya ereinek szktsre hasznljk, ntha esetn. Nafazolin naphazoline naphasolinium chloratum Histazolin oldat (ICN Magyarorszg) Naphazolin oldat (ICN Magyarorszg) 2-(naft-1-ilmetil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
N N H

OH HO NHCH3

HO

OH

NHCH3

39 Szintzise:
NH.HCl CN OMe CH3OH HCl H2 N NH2 nafazolin

Javallat: rinitisznl, faringitisznl, konjuktivitisznl a gyulladt kthrtya ereinek sszehzsra.

Oximetazolin oxymetazoline oxymethazolinum Afrin orrspray (Schering-Plough) Nasivin orrcsepp (Merck)

H 3C H3C

N N H CH3

OH CH3 CH3

3-[(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)metil]-6-(1,1-dimetiletil)-2,4-dimetilfenol
N

Xilometazolin xylometazoline xylomethazolinium chloratum Nasan orrspray (Hexal Pharma) Novorin csepp (Polfa) Otrivin csepp (Novartis) 2-(4-(1,1-dimetiletil)-2,6-dimetilbenzil)-2-imidazolin Az oximetazolin s a xilometazolin orrnylkahrtya-gyulladst cskkent orrcseppek hatanyaga.
H 3C CH3 CH3 H3C N H CH3

40

Szimpatolitikumok
E vegyletek meggtoljk az ingerlet tvitelt a szimpatikus posztganglionlis neuronrl az effektorsejtre. Az elz fejezetben mr sz volt a kt f tpus ( s ) receptorok szereprl.

A szimpatolitikus hats mechanizmusa:

A noradrenalin gtlsa a receptoron. Gtolhatjk az -receptor-izgat hatst (ezek az szimpatolitikumok), s a -receptor-izgat hatst (ezek a -szimpatolitikumok). Az ingerlet ltal felszabadtott noradrenalin mennyisgt is cskkenthetik egyrszt a noradrenalinbioszintzis gtlsa, msrszt a noradrenalinnak a vgkszlkbl trtn felszabadulsnak megakadlyozsa rvn. -szimpatolitikumok: Fentolamin fentholamine phentolaminum Regitine inj. (Novartis) 3-[[(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)metil](4-metilfenil)-amino]fenol Diagnosztikai clokra alkalmazott, vrnyomscskkent hats szer. Ergotalkaloidok: Az anyarozs a Claviceps purpurea, egy gabonaflken, fleg rozson lskd tmlsgomba telepcsomit, szklerciumait jelenti. Latin neve: Secale cornutum, angol neve ergot. 0,05 1,0 %-ban tartalmazza mintegy 30 alkaloid keverkt. Az ergotamin s az ergometrin ezen alkaloidok kzl a terpis szempontbl jelents.
OH H 3C N N N H

41

Ergotamin ergotamine ergotaminium tartaricum Ergam cseppek (Richter) Kefalgin drg. (Extractum Pharma)
O
R

H3C HN O

OH
S

N H CH3 +N H
R

H
S

N O - OOC OH HO COO -

N H 2

A D-lizergsav amidja.
HOOC N CH3 H lizergsav

N H

A molekula msik rszt kpez heterociklus piroszlsavbl, L-prolinbl s L-fenilalaninbl pl fel.

H3C H2N O OH H N O HOOC H3 C O HO O H2N N H H

OH O

A tetrahidropiridingyr kettsktse katalitikus hidrognezssel telthet. Az gy keletkez dihidroergotamin stabilisabb, mint az ergotamin. Az utbbi ugyanis izomerizcira hajlamos, az amidcsoportot visel kiralitscentrum konfigurcija vltozik meg:

42

H N O

R N CH3 H HN R

OH N CH3 H O

H N

R N CH3 H

A keletkez D-izolizergsav fiziolgis hatsa kisebb, mint az ergotamin. A dihidroergotaminban j kiralitscentrum jelenik meg:
H N O N CH3 H

*
H

N H

A Neomigran orrspray (Novartis) tartalmazza. Az ergotamin s dihidroszrmazka kivlan alkalmas migrnes rohamok cskkentsre. Ugyanakkor az ergotamint a mhvrzsek megszntetsre is hasznljk. A lizergsav dietilamidot (LSD) a hallucinogn anyagok kztt trgyaltuk. Kinazolinszrmazkok:
O

Prazoszin prazosin prazosinium chloratum Minipress tabl. (Pfizer)

CH3O N N NH2 N

CH3O

1-(4-amino-6,7-dimetoxikinazolin-2-il)-4-(furan-2-ilkarbonil)piperazin

43 Ellltsa:
CH3O NH2 CH3O N N OH O CH3O N N NH2 Cl HN N O OH CH3O N N Cl Cl NH3

NaOCN

POCl3 PCl5

CH3O

COOH

CH3O

CH3O

CH3O

prazoszin

Elssorban a vrnyoms cskkentsre alkalmazzk. Terazoszin terazosin terazosinium chloratum Hyron tabl. (Richter); Hytrin tabl. (Abbott); Setegis tabl. (EGIS)
N CH3O N N NH2 N O O

CH3O

(RS)-1-(4-amino-6,7-dimetoxikinazolin-2-il)-4-(tetrahidrofuran-2-ilkarbonil)piperazin Jindulat prosztatamegnagyobbods kezelsre javallott 2B-receptor bnt.

44

- Receptorblokkol vegyletek
A noradrenalin, a primr szimpatikus neurotranszmitter s az adrenalin (mely mellkvesehormon) centrlis s perifris hatsait adrenoreceptorok kzvettik. E receptorok megtallhatk szinte az sszes perifris szvetben s sok, idegrendszerben lv sejtcsoportban. Felosztsuk: az 1-tpus receptorok a klnbz szervek simaizomzatnak sszehzdsrt felelsek, az 2-receptorok bizonyos gtlsi folyamatokrt. A 1-receptorok csak a szvben, s a zsrszvetben fordulnak el, s aktivlsukkor megemelkedik a szvfrekvencia, az ingerletvezets sebessge s a szvizom kontraktilitsa, azaz pozitv dromotrp, kronotrp s inotrp hats jelentkezik. Ezen kvl a lipolzis is fokozdik. A 2-receptorok aktivlsa a simaizmok elernyesztst eredmnyezi, s arteriolatgulat, bronchustgulat is jelentkezik. Lthat, hogy az adrenerg receptorok oly sokrt s fontos fiziolgis szerepek, hogy akr aktivlsuk, akr blokkolsuk a farmakolgia fontos feladata. A -adrenoreceptor-blokkol vegyletek voltakppen ligandumanalg vegyletek, azaz tartalmazzk az adrenalin, illetve a noradrenalin szerkezeti rszleteit.
OH NHR R = CH3 R=H OH adrenalin noradrenalin

HO

Szinte mindegyik kpviseljk tartalmaz egy aroms, vagy heterogyrs molekularszletet, mely megfeleltethet a ligandum dihidroxifenil-csoportjnak. Az adrenalin bzisos rsznek a receptorbntkban egy izopropilamino vagy esetleg egy t-butilaminocsoport felel meg. A gyrs s a bzisos rszt sszekt lnc is viszonylag kis vltozatossgot csatlakozik:
OH O Ar CH3 R = H, CH3 H N CH3 R Ar CH3 OH H N CH3 R

mutat,

ugyanis

ktelezen

jelenlv,

hidroxilcsoportot

visel

kiralitscentrumhoz a gyrs rsz vagy kzvetlenl, vagy OCH2-csoporton keresztl

Az els genercis -blokkolk nem rendelkeznek szelektivitssal, azaz bntjk mind a 1, mind a 2-receptorok mkdst. A msodik genercis szerek ltalban kardioszelektvek,

45 azaz fleg a 1-receptorokat blokkoljk. A -receptorgtl vegyletek lasstjk a szvmkdst (bradikardia), cskkentik a miokardialis feszlst, a szvmunkt, javtjk a vrkeringst. Ezen hatsuk kvetkeztben e vegyletcsoport javallatai kiterjednek az angina pectoris, a szvritmuszavarok, a hipertrfis kardiomioptia, a szvelgtelensg, a szvinfarktus s a hipertnia kezelsre, teht npegszsggyi szempontbl kiemelked jelentsgek. Klciumantagonista vegyletekkel egytt nem adagolhatk, s kerlni kell a kardiodepresszv anesztetikumokat is.

A 1- s 2-receptorokat egyarnt gtl, nem szelektv -receptor-bnt vegyletek Oxprenolol oxprenololium chloratum Trasicor tabl. (Chinoin)
O OH

O Cl

NH2CH(CH3)2

(RS)-1-((1-metiletil)amino)-3-(2-(2-propeniloxi)fenoxi)-2-propanol hidroklorid Szintzise:

OH K2CO3 Br O O

1)

Cl

oxprenolol
OH

OH

2) (CH3)2CHNH2

Szvritmuszavarok, angina pectoris gygytsra. Hipertnia kezelsre, elssorban diuretikumokkal kombinlva. Verapamillal tilos egytt alkalmazni, a bradikardia veszlye miatt. Pindolol pindololum Huma-Pindol tabl. (Human) Visken tabl. (EGIS)
O OH H N CH3 CH3 H N

(RS)-1-(1H-indol-4-iloxi-3-((1-metiletil)amino)-2-propanol Hatsa: mint az oxprenolol.

46
H N

Bopindolol bopindololum hydrogenmaleinicum Sandonorm tabl. (EGIS)

O

CH3

O N H H3C CH3 CH3

(RS)-1-((1,1-dimetiletil)amino)-3-((2-metil-1H-indol-4-il)oxi)-2-propanol-benzot Nagyon hatsos esszencilis hipertnia s angina pectoris kezelsre. Hossz hats, napi egyszeri 1 mg adagolsa elegend.
OH

Propranolol propranololium chloratum Huma-Pronol tabl. (Humanpharma) Inderal inj., tabl. (Astra Zeneca) Stobetin tabl. (Polfa)

O Cl

NH2

CH3 CH3 H

(RS)-1-((1-metiletil)amino)-3-(1-naftiloxi)-2-propanol hidroklorid Tbbek kztt hipertrofis kardiomioptia, migrn, tremor, thireotoxikzis tneteinek cskkentsre hasznlatos, de rendelkezik a -blokkolk tbbi pozitv hatsval is. Timolol timololium maleinicum Arutimol (Chauvin-Ankerpharm) Cusimolol (Alcon) Fotil (Santen-Oy) Timoptic (Human) szemcseppek (S)-1-((1,1-dimetiletil)amino)-3-((4-(4-morfolinil)-1,2,5-tiadiazol-3-il)oxi-2-propanol hidrogn(Z)-butndiont Klnleges -blokkol vegylet, mivel az egyetlen a forgalomban levk kzl, mely enantiomrtiszta formban hasznlatos. Az optikailag tiszta vegylet egyrszt nyerhet a ()-vgtermk borksavas reszolvlsval, msrszt a szintzis sorn a kirlis oldallnc leszrmaztathat a D-glicerinaldehidbl:
O N S

OH O

COO NH2 CH3

CH3 CH3 COOH

47
CH3 OH HO O H H2N CH3 CH3 H2 / kat HO OH H N CH3 CH3 CH3

E vegyletnek nincsen jelents hatsa a szvizomra, de loklis alkalmazsakor cskkenti a szemnyomst. Ezrt okulris hipertenzi, krnikus nyitott zug glaukma kezelsre javallott. Sotalol sotalolium, chloratum Gilucor tabl. (Solvay) Sotahexol (Hexal) Sotalex inj., tabl. (Pharmavit) Sotalol (Knoll) (RS)-N-(4-(1-hidroxi-2-((1-metiletil)amino)etil)fenil)metnszulfonamid Elssorban tachiarritmik kezelsre hasznljk. Szelektv 1-receptor-blokkolk
H 3C O S O N H OH H N CH3 CH3

Ezek gynevezett msodik genercis vegyletek. Metoprolol metoprololium tartaricum Betaloc iv. inj. (Astra Zeneca) Metohexal tabl. (Hexal) Metoprolol-B (BIOGAL) Ritmetol ret. tabl. (ICN Magyarorszg) (RS)-1-(4-(2-metoxietil)fenoxi)-3-((1-metiletil)amino)-2-propanol tartart Kardioszelektv szer. Tbbek kztt szvinfarktus utni llapotban fenntart kezelsre is alkalmas, a szoksos javallatok mellett.
OMe O OH

NH2 CH3

CH3 HO

COO

OH HOOC

48
OH O Cl -

Atenolol atenololum Atenobene tabl.(ratiopharm) Atenolol B tabl. (BIOGAL) Atenolol tabl. (Pharmavit) Tenormin-ICN tabl.(ICN Magyarorszg)
NH2 O

NH2 CH3

CH3

(RS)-4-(2-hidroxi-3-((1-metiletil)amino)propoxi-fenilacetamid hidroklorid Javallatok: hipertenzi, angina pectoris, kardilis arritmik, miokardilis infarktus
OH

Betaxolol betaxololium chloratum Lokren filmtabl. (Chinoin)

O

H N

CH3 CH3

(RS)-1-(4-(2-(ciklopropilmetoxi)etil)fenoxi-3-((1-metiletil)amino)-propan-2-ol Javallatok: hipertnia s angina pectoris. Bisoprolol bisoprololium fumaricum Concor filmtabl. (Merck)
H 3C O O CH3 O OH H N CH3 CH3

(RS)-1-(4-((2-(1-metiletoxi)etoxi)metil)fenoxi)-3-((1-metiletil)amino-propan-2-ol Esmolol esmololium chloratum) Brevibloc inj. infzihoz (Torrex Pharma)

H3COOC O OH H N CH3 CH3

(RS)-4-(2-hidroxi-3-((1-metiletil)amino)propoxi-fenil)propnsav metilszter Breviblocot alkalmaznak, ha pitvarfibrillcis beteg emelkedett szvfrekvencijt kell gyorsan normalizlni.

49 +-receptor-blokkol vegyletek

Carvedilol carvedilolum Dilatrend tabl. (Roche)

H N OH O

CH3 O H N O

(R,S)-1-(9H-karbazol-4-iloxi)-3-((2-(2-metoxifenoxi)etil)amino)-propan-2-ol Elssorban hipertnia s angina pectoris kezelsre javallott.

50

Helyi rzstelentk

(Loklanesztetikumok)
E vegyletek helyileg alkalmazva reverzibilisen felfggesztik az ingerlkeny szvetek ingerletvezet kpessgt, ezltal lehetv tesznek kisebb-nagyobb sebszeti, vagy fjdalommal jr egyb orvosi beavatkozst. A loklanesztetikumok egyszer szerkezet, szintetikusan nyert vegyletek, melyek racionlis molekulatervezssel a kokain nev alkaloid fontosabb molekulaelemeibl plnek fel. A kokain a Dl-Amerikban shonos kokaincserje, az Erythoxylon coca leveleiben tallhat tropnvzas vegylet, a pszeudotropin benzotjnak 2-karbometoxi-szrmazka:
CH3 CH3

N
OH

CH3

N COOH
OH

COOCH3
O O

pszeudotropin

ekgonin

kokain

A kokain kitn helyi rzstelent, hossz ideig fleg szemmtteknl alkalmaztk. Mivel azonban jl ismert kzponti idegrendszeri hatsa abzusra ad lehetsget, az orvosi gyakorlatbl kiszorult. Mindenesetre mint a tblzatbl lthat, - az sszes szintetikus helyi rzstelent tartalmazza a hatshoz szksges fbb szerkezeti elemeket: egy lipofil csoportot, mely a kokainnl a benzotszter fenilcsoportja, a szintetikus szereknl szintn aroms, vagy heteroaroms gyr; egy hidrofil csoportot, mely a kokainnl a tropn vz tercier aminocsoportja, hasonlkppen a szintetikumok szintn tercier, esetleg szekundr aminocsoportjhoz, a kt elz elemet sszekt lncot, mely a kokainban s nhny szintetikus szerben sztercsoportot, mg a modernebb helyi rzstelentkben amidcsoportot tartalmaz.

51
lipofil csoport sszekt lnc

Nv

hidrofil csoport
CH3

H3COOC kokain C O
O

benzokain

H2 N

C O

C CH3 H2 C C H2 H2 C C H2 H2 N CH3 CH3 N CH3 CH3

prokain

H2 N

C O

klrprokain

H2 N Cl

tetrakain

H N H9C4 CH3

C C H2 H2

CH3 CH3

O N H C C H2 N CH3 CH3 CH3 C H2 N H

lidokain
CH3

O N H C

prilokain

CH3 CH3

O N H C

mepivakain
CH3 CH3

N CH3
O

bupivakain
CH3 CH3

N H

N CH3
O

CH3 N CH3
H3 C

etidokain
CH3

N H

H3C artikain S COOCH3

O N H C CH3

H N CH3

52 Mindegyik szrmazk bzis, s vzben jl oldd sikat hasznljk a gygyszatban. Mindazonltal a biolgiai membrnokon a lipoidokban oldd, ionizlatlan bzis tud tjutni. Normlis fiziolgis pH-n a sbl fel is szabadul rszben a bzis. A helyi rzstelentk az idegi ingerletvezetst az idegszvet membrnjn vgbemen Na+ ionmozgsok gtlsval blokkoljk. Br a hat molekula diffzijhoz a szabad bzis jelenlte szksges, a hats kifejtshez szksges receptorhoz ktdshez a kationos forma kell. Gyakran helyi rszktkkel: adrenalinnal vagy noradrenalinnal egytt alkalmazzk a loklanesztetikumokat, ezltal felszvdsuk lassul, helyi hatsuk tartsabb lesz, s a toxicitsuk is cskken. Klinikailag a kvetkez formkban alkalmazzk e szereket: (a) felleti rzstelents nylkahrtyn; (b) infiltrcis rzstelentk (a szvetek kz) (c) vezetses rzstelents (a terletet ellt idegtrzs blokdja) (d) intravns vagy szubkutn regionlis anesztzia (e) spinlis (gerincagyi) rzstelents (f) peridurlis rzstelents a duralemez infiltrcijval. Csak az Almagel, illetve Malugel antacid szuszpenzikban, a gyomornylkahrtya rzstelentsre hasznljk.

Benzokain

Prokainium klorid Procainium chloratum 4-aminobenzoesav 2-dietilaminoetilszter Elllts:

COOH SOCl2 COCl HO N(C2H5) O O N(C2H5)2 H2 prokain Raney-Ni NO2 NO2 NO2

Viszonylag gyenge hats, az szterzenzimek knnyen hidrolizljk. Tetrakain A felleti rzstelentsben kitnen alkalmazhat. 4-(butilamino)benzoesav 2-dimetilaminoetilszter

53

Lidokainium klorid lidocaine lidocainium chloratum 12 s 10 %-os injekci; 2 %-os inj. 0,001 % adrenalinnal; 2 %-os gl; 10 %-os spray (EGIS)

2-(dietilamino)-N-(2,6-dimetilfenil)acetamid A prokainnl hatkonyabb, felleti, infiltrcis s vezetses rzstelentsre alkalmas. Antiarritmis hatsa is van, amit miokardilis infarktusnl is hasznlnak. Ellltsa:
CH3 NH2 CH3 + Cl O CH3 CH3 Cl N H O Cl (H5C2)NH lidokain

Bupivakain hidroklorid bupivacaine bupivacainium chloratum monohydricum Bucain inj. (Curason Pharma) Marcain inj. (Astra Zeneca) 1-butil-N-(2,6-dimetilfenil)-2-piperidinkarboxamid Hossz hatstartam helyi rzstelent, mely alkalmas epidurlis oldatok ltestsre is. rtgt s antiarritmis hatssal is rendelkezik. A helyi rzstelentk alkalmazsakor biztostani kell a reszuszcitcihoz szksges felszerelseket s gygyszereket! Artikain artacaine articainium chloratum Ultracain DS Forte, ill. Hyperbar inj. adrenalinnal (Hoechst Marion Russel)

4-metil-3-(2-(1-propil)amino)propanoil tiofn-2-karbonsav metilszter

54 Tarts hats rzstelent, hatsa gyors, latenciaideje 1 s 3 perc kztti. Alkalmas spinlis (lumblis) rzstelentsre is.

55

Simaizomgrcs-oldk

(Spazmolitikumok)

A gyomor-bl rendszer, az urogenitlis rendszer simaizmai a harntcskolt izmoktl eltren lassan s tartsan hzdnak ssze. Grcss llapotuk sok betegsg esetn jelentkezik, s ltalban igen fjdalmas. A grcs oldsa az egyik legfontosabb tneti kezels alapja. Ilyen simaizomgrcs-old hatsak a paraszimpatolitikumok, a szimpatomimetikumok s a miotrp spazmolitikumok, melyek kzvetlenl a simaizmokra hatnak. A gygyszatban gyakran kombincikban alkalmazzk a miotrp szereket. A legjelentsebbek a benzil-izokinolin-vzas papaverin-szrmazkok. Papaverin papaverine papaverinium chloratum Bilagit drazs (Chinoin); Meristin tabl., vgblkp (Extractum Pharma) Papaverinum hydrochloricum inj., tabl. (Chinoin) Troparinum comb. tabl. (Extractum Pharma)
CH3O OCH3 CH3O CH3O NH
+

Cl

6,7,3,4-tetrametoxi-1-benzil-izokinolin hidroklorid Ezt az piumalkaloidot MERCK izollta elszr. Els kmiai szintzist PICTET s GAMS valstotta meg 1909-ben. Els ipari szintzist FLDI ZOLTN s munkatrsai dolgoztk ki 1930-ban. Ellltsa: A homoveratrilamint homoveratrumsavval acilezik, majd az amidot foszforoxikloriddal dihidropapaverinn alaktjk, melyet palldium-kataliztor segtsgvel dehidrogneznek.

56
CH3O NH2

CH3O

COOH

CH3O

CH3O

homoveratrumsav

160 C

CH3O
O

CH3O NH

CH3O

POCl3 CHCl3

CH3O

Pd, 250 C -H2

papaverin

CH3O OCH3

CH3O OCH3

A papaverin oxidbilis vegylet, metilncsoportja knnyen szekunder alkoholl, majd ketonn oxidldik a leveg oxignje hatsra is. Mindkt vegylet srga szn, s az ilyen bomlott oldat nem hasznlhat.
CH3O
NH
+

CH3O

CH3O

oxidci
-

papaverin

oxidci

Cl
OH

CH3O

NH
+

Cl O
CH3O

CH3O OCH3

OCH3

papaverinol

papaveraldin

A gyomor-bl rendszer, az urogenitlis rendszer, az epek grcseit jl oldja. Gyakran kombinljk a paraszimpatolitikus metil-homatropinnal. Etaverin etaverine
H5C2O N

H5C2O

H5C2O OC2H5

6,7,3,4-tetraetoxi-1-benzil-izokinolin Magyar kifejleszts, a papaverinnl hromszor hatsosabb spazmolitikum.

57

Drotaverin drotaverine drotaverinium chloratum NO-SPA inj., tabl. (Chinoin) Paniverin tabl. (Chinoin) Quarelin tabl. (Chinoin) Triospan tabl. (Extractum Pharma) 6,7,3,4-tetraetoxi-1-benzil-3,4-dihidro-izokinolin Az etaverin 3,4-dihidroszrmazknak ssavas sja. Szintn magyar gygyszer. A bzis instabilis vegylet, a ssavas s melyben a tautomr B enamin-szerkezet van jelen stabilis. A NO-SPA a papaverinnl ersebb hats spazmolitikum. Paraszimpatolikumokkal kombinlva is alkalmazzk.
H5C2O N H5C2O H5C2O NH

H5C2O

OC2H5 H5C2O OC2H5

OC2H5

Egyb szerkezet spazmolitikumok

H + N CH3 CH3
O

Bencikln bencyclane bencyclanium fumarate Halidor inj., tabl. (EGIS)

HOOC

COO -

1-benzil-3-dimetilaminopropoxi-cikloheptn fumart

58

Ellltsa:
O

C6H5-CH2-MgCl

OH

Cl
NaNH2

N(CH3)2

N(CH3)2

bencikln

Magyar kifejleszts spazmolitikum, melynek trankvillns hatsa is van.

59

Perifris izomrelaxnsok
A harntcskolt izmok tnust kzponti tmadspont szerek mellett perifris tmadspont relaxnsokkal is cskkenteni lehet. Ez utbbi szerek egyrszt a neuromuszkulris ingerlettvitel bntsval, msrszt a szarkoplazmatikus klciumfelszabaduls gtlsval hatnak. A neuromuszkulris szinapszis mkdse vzlatosan:
axon idegvgzds

acetilkolin-termel helyek

izom

acetilkolin-receptorok

motoros vglemez

acetilkolinszterz

Ez a szinapszis az idegingerletnek az izomrostra val transzmisszijnak a helye. A motoros vglemez az izom vevkszlke, sok, igen rzkeny acetilkolinreceptorral elltva. Vele szemben az idegvgzds adknt mkdik, tbb acetilkolin-kibocst ponttal. Az idegingerlet hatsra kibocstott neurotranszmitter-vegylet depolarizlja az izom motoros vglemezt. Ez gy megy vgbe, hogy a csszer szerkezet kolinerg receptorok zrt csatornja a kt acetilkolin molekula egyttes hatsra megnylik, s ez lehetv teszi a Na+-ionok szabad beramlst. Az acetilkolinszterzenzim hatsra a transzmittervegylet elbomlik, s repolarizci megy vgbe. A nem depolarizl izomrelaxnsok lvn az acetilkolin kompetitv antagonisti meggtoljk az ioncsatorna megnylst. Az izommembrn rzkenysge cskken az acetilkolin irnt, ezrt a vglemez nem depolarizldik. Hatsuk kolinszterz-inhibitorokkal felfggeszthet, ami alkalmazsukat biztonsgoss teszi.

60

O H3C O

O O H3 C

H3C

CH3

CH3 CH3 H3C CH 3

+ R

N R

+ R

+
R

zrt csatorna

nyitott csatorna

a membrnstabilizl nem depolarizl izomrelaxns hatsa

depolarizl izomrelaxns hatsa

A depolarizl izomrelaxnsok tartsan depolarizljk a vglemezt, ezrt az az idegingerlet vtelre alkalmatlann vlik. Az emltett csatornaeffektusok vzlatosan a fenti brn lthatk. Nem depolarizl izomrelaxnsok Tubokurarin-klorid

H3CO O HO N H CH 2 CH3
Cl . HCl . 5 H2O

H3C H3C

H O N+

OH O CH3

Az Amazonas vidkn honos Chondrodendron fajok, pl. a C. tomentosum krgnek vagy leveleinek vizes extraktumbl nyerik. A bennszlttek nylmregknt hasznljk. CLAUDE BERNARD 1857-ben ksrlettel kimutatta, hogy a kurre tmadspontja a motoros vgkszlk. A ksrlet sorn egy bka nervus ischiadicus nev idegt kipreparlta. Az ideg alatt lekttte a hts lbat, kizrvn azt a vrrambl. A nyakba adott kurre hatsra az

61 llat teste megbnult, kivve a lekttt lbat. A msik, bna lb savval trtn ingerlsre a bka a lekttt lb rngsval jelezte a fjdalmat. Ebbl C. Bernard arra kvetkeztetett, hogy a kurre hatsra az ideg nem bnult meg, a bnulst a motoros vgkszlken kifejtett hats okozta. A dimetil tubokurarinumban a kurarin msodik nitrognatomja is kvaternr ammniums alakjban van jelen.

H3CO
+

O HO

CH3

H CH CH3 2

Cl

Cl

H3C H3C

H O N+

OH O CH3

A kt kvaternr ammniumion jelenlte mintegy szimullja kt acetilkolinmolekula hatst s az ilyen adottsgokkal rendelkez vegyletek kpesek kompetciba lpni a neurotranszmittervegylettel a kolinergreceptoron. Mindkt kurare-szrmazkot, - miknt a tbbi izomrelaxnst - elssorban inhalcis narkzisban vgrehajtott sebszeti mtteknl alkalmazzk a gyors s veszlytelen intubci megvalstsa rdekben.

62 A Strychnos toxifera dl-amerikai nvny egyik alkaloidja a C-toxiferin. Voltakppen egy sztrichnin-dimr e vegylet, mely kurre-szer hats, a tubokurarinnl hszszor hatsosabb.
-

Cl N
+

N HOCH2 CH CH N

CH2OH

N R Cl
-

R= R=

CH3 CH2

toxiferin alkurnium-klorid

A bisznortoxiferin diallilszrmazka, az alkurnium-klorid flszintetikus analg, melyet a sztrichnin egy lebontsi termkbl nyernek. Gallamin
+

O O O

N(C2H5)3 N(C2H5)3 N(C2H5)3

+ +

Az els kurreszer hats szintetikus vegylet, a pirogallol szrmazka.

63 A szternvz is alkalmas arra, hogy az izomrelaxns hatshoz szksges tvolsgra mintegy beptsenek kt acetilkolinrszletet:
O O CH3 N+ CH3 H O H H H R
-

Br
+

Br

R = H R = CH3

vekurnium-bromid pankurnium-bromid

Pankurnium-bromid pancuronium bromatum Pavulon inj. (Organon Teknika N.V.) 1,1-(2,3,5,16,17)-3,17-bisz(acetiloxi)androsztn-2,16-diil)bisz(1-metil-piperidinium)dibromid

64 Szintzise:
O

CH3
OAc CH 3 H H H H H
COOOH

OAc CH3 CH 3 H H H

5 -androszt-2-n-17-on
Cl

CH3
N N CH 3 H HO H NaBH 4 H H
N H

OAc O CH3 H H H

CH 3 O H

OH CH3 N H H H Ac 2 O CH 3 Br

CH 3

pankurnium-bromid

HO

A kurrnl 5-6-szor ersebb hats, nagyon gyorsan hat izomrelaxns, hatstartama 50 perc. A vrnyomst nem cskkenti. Vekurnium-bromid vecuronium bromide, vecuronium bromatum Norcuron inj. (Organon Teknika N.V.)

1,1-(2,3,5,16,17)-3,17-bisz(acetiloxi)androsztn-2,16-diil)bisz(piperidinium)-dibromid A pankurniumnl rvidebb hats.

65

Pipekurnium-bromid pipecuronium bromide, pipecuronium bromatum Arduan inj. (Richter)

Br -

H3C Br H3C N

CH3

OAc Br N+

CH3

+N
CH3

+
N

CH3 H

H H

CH3

AcO

Magyar kifejleszts vegylet, a kvaterner nitrognatomok piperazingyrk rszei. A pankurniumhoz hasonl hats. Rokurnium-bromid rocuronium bromide, rocuronium bromatum Esmeron inj. (Organon Teknika)
Br N+

CH3

OAc

O N CH3 H AcO H H H

66

Atrakrium bezilt atracurium besylate, atracurium besylicum Tracrium inj. (Glaxo Wellcome)

MeO
+

C6H5SO3 CH3

C6H5SO3 H3C O O O (CH2)5 O

OMe N+

MeO

OMe

OMe OMe

MeO OMe

Rvid

hatstartam

vegylet,

melyet

kt

tetrahidropapaverin-molekula

sszelasszzsval lltanak el:

HO-(CH2)5-OH

+
Cl O O

O (CH2)5 O

MeO NH

MeO

tetrahidropapaverin

OMe OMe

MeO N O (CH2)5 O N

OMe

MeO

O O

OMe

Atrakriumbezilt

C6H5SO2OCH3

OMe OMe

MeO OMe

67

Depolarizl izomrelaxnsok
Szuxametnium-klorid

O
Cl

O O O
Cl

N(CH3)3
+ +

N(CH3)3

Voltakppen a kolin borotynksavas sztere, szukcintja. Mellkhatsa: szvritmuszavarok, tachikardia, bradikardia. A hexakarbakolin molekuljban kt karbamoilkolin-rszlet van sszektve egy C6-alknlnccal:

(H3C)3N Cl
-

O O N H

H N O

Cl
+

N(CH3)3

Rendkvl hossz hats vegylet. Nem alkalmas sebszi clokra. A nem depolarizl izomrelaxnsok hatst a halotn s rokonai fokozzk. Ugyancsak nvekszik hatsuk elssorban aminoglikozid-antibiotikumok (sztreptomicin, kanamicin, neomicin, stb.) jelenltben. A helyi rzstelentk s antiarritmis szerek nagy adagban szintn ilyen hatsak.

68

A hipertnia gygyszerei
Magyarorszgon a hallokok kb. 50 %-a a keringsi rendszer megbetegedseivel van sszefggsben. Ezen betegsgek egyik kivlt oka a magasvrnyoms, a hipertnia. Hipertnirl akkor beszlnk, ha az artris vrnyoms magasabb, mint 140/90 Hgmm. Sajnos a felntt lakossg mintegy 20 %-a szenved magasvrnyoms-betegsgben. Ezrt mind a nem-farmakolgiai kezelsnek (sszegny dita, a dohnyzs mellzse, az alkoholfogyaszts cskkentse, testmozgs, relaxci), mind a gygyszeres terpinak igen nagy trsadalmi jelentsge van. A farmakolgia a kvetkez tpus antihipertenzv gygyszereket ismeri, alkalmazza: 1. Diuretikumok 2. -Adrenergreceptorgtl szerek 3. Angiotenzinkonvertl-enzim-inhibitorok (ACE-gtlk) 4. 1-Adrenoreceptor-antagonistk 5. Centrlisan hat vrnyomscskkentk (lsd 75. oldal) 6. Direkt rtgtk A diuretikumokat s a -receptorgtlszereket kln fejezetben trgyaltuk.

Angiotenzinkonvertl-enzim-inhibitorok (ACE-gtlk)
A szervezet vrnyomsszablyozsban fontos szerepe van a renin-angiotenzinaldoszteron rendszernek. A renin fleg a vesben de ms szervekben is elfordul proteolitikus enzim, melynek szubsztrtuma a mjban termeld angiotenzinogn nev polipeptid. A renin hatsra ebbl az angiotenzin I. nev dekapeptid kelekezik, melybl az angiotenzinkonvertl enzim (angiotensin converting enzyme) kt aminosavat lehastva az angiotenzin II. nev oktapeptidet hozza ltre. ACE Angiotenzinogn renin Angiotenzin I Angiotenzin II Angiotenzin-I = H Asp Arg Val Tyr Ile His Pro Phe His Leu - OH Angiotenzin-II = H- Asp Arg Val Tyr Ile His Pro Phe OH Az angiotenzin II. hatsra megnvekszik a vrnyoms, mivel az erek sszehzdst okozza. A renin-angiotenzin rendszer klnbz pontjainak gtlsval teht joggal vrhat vrnyomscskkens.

69 E rendszert megzavarhatjuk a.) b.) c.) a renin felszabadulsnak cskkentsvel: a -blokkol vegyletek gy mkdnek; az ACE gtlsval meg lehet akadlyozni az angiotenzin II. kpzdst. gy az angiotenzin-II-receptorokon meg lehet gtolni receptorantagonistk hatnak az ACE-inhibitorok; seglyvel az angiotenzin-II hatst. Az ACE-inhibitorok a leginkbb ajnlott vrnyoms-cskkentk kz tartoznak. Kaptopril captopril captoprilum Aceomel tabl. (Clonmel); Capin tabl. (BIOGAL-Teva) Captopril Pharmavit tabl., Tensiomin tabl. (EGIS)
HS CH3
S

O N
S

COOH

(2S)-1-((2S)-3-merkapto-2-metil-propionil)-pirrolidin-2-karbonsav Ezt az L-prolin-analg vegyletet a kvekezkppen lltjk el:

CH3 CH3 SOCl2 H3C O S COCl

+
COOH

H3C O

SH

H3C O

COOH

H N O O N O O CH3 CH3 CH3

CH3 CH3 CH3

kaptopril

1., CF3COOH H3C 2., a diasztereomrek sztvlasztsa 3., NH3, CH3OH

CH3 S O

Az els nagyhats ACE-inhibitor. Az SH-csoport jelenlte mg az gynevezett nitrttolerancit is kpes cskkenteni. Mindenfajta hipertnia kezelsre javallott.

70
H5C2O O N H

Enalapril enalaprilum Ednyt tabl.(Richter) Enap inj., tabl. (KRKA) Renitec tabl. (Merck Sharp and Dohme) (S)-1-(N-(1-etoxikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanil-L-prolin

CH3 O N COOH

Lizinopril lisinoprilum dihydricum Lisopress tabl. (Richter) Prinivil tabl. (Merck Sharp and Dohme) (S)-1-(N2-(1-karboxi-3-fenilpropil)-L-lizil)-L- prolin

COOH N H O N

NH2

COOH

Esszencilis hipertnia, renovaszkulris hipertnia, szvelgtelensg, akut miokardilis infarktus kezelsre, hasonlkppen az enalaprilhoz. Perindopril perindoprilum Coverex tabl. (EGIS)
H H N N H O

CH3 COOC2H5

CH3

2S-[1S-metil-2-(4S,9S-oktahidro-indol-1-il)-2-oxo-etilamino]-pentnsav etilszter Ramipril ramiprilum Tritace tabl. (Hoechst Marion Roussel)

H N COOH H CH3 N H COOC2H5

1S-(2S-(1-etoxikarbonil-3-fenil-propilamino)-propionil)-oktahidro-ciklopenta[b]pirrol-2Skarbonsav

71

Quinapril quinaprilum Accupro filmtabl. (Parke-Davis)

N

H N CH3 COOC2H5

2S-[2-(3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-1S-metil-2-oxo-etilamino]-4-fenil-butnsav etilszter Benazepril benazeprilum Lothisin filmtabl. (Novartis)

H N

O COOC2H5 N H

2S-(2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3S-ilamino)-4-fenil-butnsav etilszter Cilazapril cilazaprilum Inhibace (Roche)

COOH O N N

H N

COOC2H5

(1S,9S)-9-[[(S)-1-etoxikarbonil-3-fenilpropil]amino]-10-oxo-oktahidro-6H-piridazino[1,2-a][1,2]diazepin-1-karbonsav A fntebb felsorolt karbonsavszterek mindannyian prodrugknt viselkednek, a szervezetben enzimatikus hidrolzis utn a megfelel karbonsav kpzdik bellk, mely mr ACE-inhibitor.

Fosinopril fosinoprilum Monopril tabl. (Pharmavit)

O O O CH3 CH3 O P N O COOH

1-[2-[(2-metil-1R-propioniloxi-propoxi)-(4-fenil-butil)-foszfinoil]-acetil]-pirrolidin-2Skarbonsav

72 A tbbi ACE-gtltl eltr szerkezet molekula, br az L-prolin-rszlet itt is megtallhat. Spirapril spiraprilum Quadropril tabl. (Asta Medica)

CH3 O N S

COOC2H5

N H COOH S

7-[2S-(1S-etoxikarbonil-3-fenil-propilamino)-propionil]-1,4-ditia-7-aza-spiro[4.4]nonn-8Skarbonsav Szerkezetileg az sszes ACE-inhibitor peptid, vagy peptidomimetikum. Mindegyik tartalmazza az L-prolint, vagy annak analgjt, hiszen az ACE szubsztrtumban is szerepel a prolin rsz.

Angiotenzin-II-receptor antagonistk
Losartan losartan potassium losartanum kalicum Cozaar tabl. (Merck Sharp and Dohme)

NH HO Cl N N CH3

N N

2-butil-4-klr-1-((2-(1H-tetrazol-5-il) (1,1-bifenil)-4-il)metil)-1H-imidazol-5-metanol kliums Hipertnia s szvelgtelensg kezelsre hasznlatos, gyakran diuretikumokkal s digitlisszal kombinlva.

73

Valsartan valsartanum Diovan HCT filmtabl. (hidrokltriaziddal kombinlva) (Novartis) Vanexan kapsz. (EGIS)

O H3C N

COOCH3 H3C CH3

H N N N N

3S-metil-2-[pentanoil-[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-3-il]-amino]-butnsav metilszter Az angiotenzin-II-receptor antagonistk az ACE-gtlkkal szemben nem okoznak mellkhatsknt khgst.

1-receptor-gtl gygyszerek
Perifris hatsak, az adrenerg 1-receptor antagonisti, vagyis megakadlyozzk a noradrenalin hatst a receptorokon.
O

Prazosin prazosinium chloratum formjban Minipress tabl. (Pfizer)

CH3O CH3O N N N NH2 N

1-(4-amino-6,7-dimetoxi-2-kinazolinil)-4-(2-furilkarbonil)piperazin Javallatok: klnbz etiolgij s slyossgi fok hipertnia esetn, esetleg diuretikumokkal kombinlva. Szvelgtelensg esetn szvre hat glikozidokkal s diuretikumokkal egytt.

74
O N CH3O CH3O N N NH2 N

Doxazosin doxazosinium mesylat Cardura tabl. (Pfizer)

O O

(RS)-1-(4-amino-6,7-dimetoxi-2-kinazolinil)-4-((2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il) karbonil)piperazin Diuretikumokkal, egyb antihipertenzv szerekkel egytt csak vatosan adagolhat, a tl alacsony vrnyoms kialakulsa miatt. Urapidil urapidilium chloratum Ebrantil inj., ret. kapszula (Byk Gulden)
O H3C O N N CH3 N H N N O CH3

6-[3-[4-(3-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-propilamino]-1,3-dimetil-1H-pirimidin-2,4-dion Ms vrnyomscskkent szerekkel egytt vatosan adhat! Debrizokin debrisoquin debrisochinium sulfuricum Tendor tabl. (Extractum Pharma)
NH NH

3,4-dihidro-2-(1H)-izokinolinkarboximidamid

NH H3C S

. H SO 2 4

NH2

NH2

debrizokin

75 Slyosabb hipertnia kezelsre javallott. MAO-inhibitorokkal egytt adni tilos a hipertnis krzis veszlye miatt.

Kzponti tmadspont vrnyomscskkentk

Cskkentik a kzponti idegrendszerbl kiraml szimpatikusidegi aktivitst, a szimpatikus rtnust. Metildopa methyldopa methyldopum
HO H2N HO COOH CH3

(S)-2-amino-2-metil-3-(3,4dihidroxifenil)propnsav Szintzise:
H3C H3C O O H3C H3C O H3C O COOH NH2 O CH3 H3C O

KCN (NH4)2CO3

H3C

H3C
O

O NH N H O Ba(OH)2

1., N-acetilezs 2., a racemt reszolvlsa 3., HBr

metildopa

A preszinaptikus 2-receptorok stimullsval cskkenti a szimpatikus tnust. Enyhe s kzepesen slyos hipertnia kezelsre javallott.

76
O N H Cl NH NH2

Guanfacin guanfacinium chloratum Estulic tabl. (EGIS)

Cl

N1-(2,6-diklrfenil)acetamidoguanidin Centrlisan hat 2-receptor-agonista guanidin-szrmazk. Klonidin clonidine clonidinium chloratum Aruclonin szemcsepp (Chauvin-Ankerpharm) 2-amino-N-(2,6-diklrfenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol Cskkenti az intraokulris nyomst, ezrt glaukma kezelsre hasznlatos. A guanfacinhoz hasonlatos szerkezeti elemei: a 2,6-diklrfenil s a guanidin csoport. Moxonidin moxonidine moxonidinum Cynt filmtabl. (Lilly) Physiotens filmatabl. (Solvay)
H3C N N Cl H N N
Cl Cl H N H N N

N H O CH3

5-amino-4-klr-N-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-6-metoxi-2-metilpirimidin

Egyb vrnyomscskkentk
Nitroprusszid-ntrium sodium nitroprusside Dintrium pentacianonitrozoferrt (III) Na2[Fe(CN)5NO]

Az arteriolkat s a venulkat egyarnt tgtja, hipertnis srgssgi llapotok esetn hasznljk (hipertenzv enkefaloptia, szubarachnoidlis vrzs, aneurizma, bypass-mtt utn). 0,5 0,8 g/kg/min mennyisgben D-glkzzal infziban.

77

Dihidralazin dihydralasine dihydralazinum sulfuricum Depressan tabl. (Byk Gulden) 1,4-dihidrazino-ftlazin

O O O OCH3 N N OCH3 H2N-NH2 H2N-NH2

O NH NH O HN NH2 N N HN PCl5

Cl N N Cl NaOCH3

NH2

dihidralazin Egyb antihipertenzv szerekkel kombinlva hasznljk.

78

Loklis keringsfokozk

A br, a vzizmok s elssorban az agy ereinek iszkmija miatt kialakul tnetek kezelsre nhny gygyszer alkalmas. Nikotinsav nicotinic acid acidum nicotinicum Paniverin tabl. (Chinoin) Acidum nicotinicum tabl. (PannonPharma)

COOH N
piridin-3-karbonsav

rtgt hatsa mellett cskkenti a koleszterin-kivlasztst, a koleszterin-szintzist, s a lipolzist. A vgtagok s az agy tramlsi zavarainak kezelsre hasznlatos, a Paniverin tablettban drotaverinnel kombinlva agyi rgrcsk panaszenyhtsre javallott. Pentoxifillin pentoxifylline pentoxifyllinum Angiopurin ret. filmtabl. (Dexcel); Chinotal drg., inj. (Chinoin); Pentoxifyllin AL ret. tabl. (Aliud); Pentoxifyllin B ret. filmtabl., inj. (BIOGAL); Roussel) 3,7-dihidro-3,7-dimetil-1-(5-oxohexil)-1H-purin-2,6-dion Javtja a vrsvrsejtek flexibilitst, cskkenti a vr viszkozitst, gtolja a trombocitaaggregcit, ezrt a vgtagok, a szem, a bels fl keringsi zavarainak, valamint cerebrovaszkulris zavarok kvetkeztben fellp memriazavarok kezelsre javallott. Pentoxifyllin Pharmavit ret. filmtabl., Trental drg., inj. (Hoechst Marion

O N O

CH3 N

N CH3

79

Xantinol nikotint xantinol nicotinate Xavin tabl. (Extractum Pharma)

OH H
+

O H3C O N N CH3 N N OH

N CH3 COO
-

.
N

Ez a s is alkalmas klnbz perifris rrendszeri zavarok kezelsre. Cinnarizin cinnarizine cinnarizinum Stugeron tabl. (Richter)

1-difenilmetil-4-(3-fenil-2-propenil)piperazin Ellltsa:

+
N NH

Cl

K2CO3

Bntja a simaizomrostok Ca2+-csatornit, ers hisztamin-antagonista, j rtgt. Agyi rszklet, migrn kezelsre hasznljk.

80
F

Flunarizin flunarizine flunarizinum Sibelium tabl. (Janssen-Cilag)

N N

E-1-(bisz(4-fluorfenil)metil)-4-(3-fenil-2-propenil)piperazin Hatsa megegyezik a cinnarizinvel.

Vinca-alkaloidok
9 6 8 7 5

Vinkamin vincamine

10 11 12

H
13

N1
14

N
4 17

3 16

19 18

HO

H3COOC

15

CH3

metil-((3,14,16)-14,15-dihidro-14-hidroxi eburnamenin-14-karboxilt Ezt az eburnnvzas alkaloidot, melynek szerkezete hasonl a reszerpinhez, a tli zld metngbl (Vinca minor) izollta SZSZ KLMN s CLAUDER OTT. Ipari szintzist SZNTAY CSABA, SZAB LAJOS s KALAUS GYRGY valstotta meg. A reszerpinhez hasonlan szintn vrnyomscskkentnek bizonyult, de nem volt nagyon hatkony. 1965-ben szleltk agyi rtgt hatst, s ezrt szrmazkokat ksztettek belle. Az egyik ilyen igen hatsos szernek bizonyult a Vinpocetin Vinpocetine vinpocetinum Cavinton tabl., inj. (Richter) Vinpocetin-Covex (Covex)
H5C2OOC CH3 N H N

vinpocetin.

etil-((3,16)-eburnamenin-14-karboxilt Magyar kifejleszts gygyszer.

81

Szintzise:
O CH3

COOH

POCl3

N H

NH2

N H

HN O

N H

COOC2H5

t-BuOK N H N COOCH3 O N H N

red. N H N

OCOCH3

H N H

N HO

H N H5C2OOC

Ac2O

vinpocetin

C2H5 H5C2OOC OH

CH3

A vinpocetin teht a vinkamin dehidratcijval keletkezik. A fenti szintzis a ()vinpocetint eredmnyezi. Nveli az agyi perfzit, az agy oxignelltottsgt. Agyi keringszavarok, mozgszavarok, memriazavarok, szdls kezelsre javallott.

82

Szvbetegsgben alkalmazott rtgtk

(Nitrtok, nitritek)

E szerek a simaizmok rendkvl hatkony elernyeszti. Egyarnt tgtjk a venulkat s az arteriolkat, azonban terpis adagoknl a vnkra gyakorolt rtgt hats ersebb. Ha egy coronaria szakaszon szklet, vagy elzrds jn ltre, a krnyez erek tgtsval a kollaterlis keringst kpesek fokozni. A vns rtgts hatsra cskken a bal kamrai diasztols nyoms, cskken a szvmunka s a szvizom oxignignye, javul az oxignellts. Nagyobb dzisban a vrnyoms cskken, s elernyednek a tbbi simaizmok is. Hatsmechanizmus: a nitrtszterek megktdnek a simaizmok sejtmembrnjban elhelyezked nitrtreceptorokon, s bellk a glutation-nitrt-reduktz hatsra elszr NO 2 nitrition, majd abbl redukcival NO (nitrognmonoxid) keletkezik. Ez utbbi aktivlja a guanil-ciklz enzimet, s gy ciklusos guanozin-monofoszft-(cGMP)-felhalmozds megy vgbe intracellulrisan. A cGMP a Ca2+ beramls gtlsval izomrelaxcit vlt ki. A NO kpzdshez (glutation), illetve a guanilciklz aktivlshoz a cisztein -SH csoportjra van szksg. Gyakori s nagy adag nitrtszter adagolsra elhasznldik a CySH, s ez okozhatja a hats cskkenst, a nitrttolerancit.

R - O - NO2 glutation-nitrt
reduktz

NO2

+ 2H e-

NO

R-S-N=O

nitrtreceptor cGMP

GTP rtgts guanilciklz

83

Glicerin trinitrt glyceryl trinitrate nitroglycerinum Nitro-Pohl infzi (Pohl-Boskamp); NitroDur transzdermlis tapasz (Schering-Plough); Nitrolingual aerosol, ill. ret. kapszula (PohlBoskamp); Nitroderm tapasz (Novartis); Nitromint tabl., retard tabl., tapasz (EGIS); Sustac forte s mite tabl. (Krka).

O O O2N O NO2
1,2,3-propntriol trinitrt

NO2

OH HO OH

HNO3 H2SO4

ONO2 O2NO ONO2

Robbankony, olajos konzisztencij anyag, melynek gygyszerformi azonban nem veszlyesek. A szjnylkahrtyrl, a brrl, a gyomorbl egyarnt jl felszvdik. Aeroszl, illetve szublingvlis tabletta alakjban alkalmazva 2-3 percen bell kifejti - 1 rn t tart rtgt hatst. A tabletta, kapszula lassabban kezd hatni, de tartsabban: 3 5 rig mkdik. A transzdermlis tapaszok szintn lassak, de 2 24 ra hosszig tart egyenletes vrszintet eredmnyeznek. Javallat: a gyors hats formulk alkalmasak akut angina pectoris roham kezelsre, st az infzit akut miokardilis infarktus esetn is hasznljk. A retard ksztmnyek inkbb tarts kezelsre, megelzsre hasznlatosak, nem mkdnek akut jelensgeknl. Mellkhatsai: fejfjs, szdls. Pentaeritrit tetranitrt pentaerithrytyl tetranitratepentaerythritylum tetranitricum Nitropenton tabl. (EGIS) 2,2-bisz(hidroximetil)-1,3-propndiol-tetranitrt

O O2N

NO2 O

O O2N O

NO2

84 Elllts:
O OH ONO2

H +

Ca(OH)2

HO
HO

CH3CHO

OH HCHO CHO OH -

HO
OH

HNO3
OH H2SO4

O2NO O2NO

ONO2

pentaeritrit tetranitrt

Angina pectoris roham megelzsre Izoszorbid dinitrt isosorbide dinitrate isosorbidum dinitricum Cardonit ret. tabl. (Polfa); ISDN-Q ret. kapszula (BIOGAL) ISDN-AL tabl. (Alinol); ISO Mack spray, ret. kapszula (Kri Pharma)
O H O NO2 O2N O H O

alkalmas.

1,2:3,6-dianhidroszorbit-2,5-dinitrt Elllts:
OH OH OH

HO H -H2O O

H O HNO3 H2SO4 H OH

ONO2

HO OH OH

ONO2 H O izoszorbid dinitrt

Javallat: angina pectoris kezelsre, megelzsre alkalmas. A hats lassan alakul ki, de 8 rig is eltart. Izoszorbid mononitrt isosorbide 5-nitrate isosorbidum mononitricum Cardonit ret. tabl. (Polfa); ISDN-Q ret. kapszula (BIOGAL); ISDN-AL tabl. (Aliud); ISO-MACK spray, ret. kapszula (Kri Pharma) 1,4:3,6 dianhidroszorbit 5 nitrt
1

HO
2

H O
3 4 5 6

O H

NO2

85

Hatsa rvidebb s gyorsabban kialakul, mint a dinitrt. Amil - nitrit Amylium nitrosum
CH3 H 3C CH3 O N O

+
O CH3 N O

Kt anyag elegye: a 3-metil-1-butanol s a 2-metil-1-butanol nitritszter. Illkony, kellemes illat folyadk, melyet plyzott ampullkban alkalmaznak. Ezek feltrsekor a folyadk bellegezhet. Msodpercek alatt kifejti rtgt hatst, amely 5 perc elteltvel megsznik. Elsseglynyjtskor hasznlatos. Molszidomin molsidomine molsidominum Corvaton inj., tabl., ret. tabl.., forte tabl. (Hoechst Marion Russel)
H 3C O O N O O N N O H 3C O O N

N N

5-[(etoxikarbonil)amino]-3-(4-morfolinil)-1,2,3-oxadiazolium bels s E vegylet bels s, egy acil-szidnonimin. Nitrttolerancia esetn is alkalmazhat.

86

Klciumantagonistk

(Klciumcsatorna-gtlk)
A Ca2+-ioncsatornk fontos szerepet jtszanak a simaizmokban; vezetik a depolarizcis, ingerleti Ca2+-ramot s a szv ingerletvezet rostjainak s kontrakcis folyamatoknak is meghatroz egysgei. E csatornk sszekttetst teremtenek az extra- s intracellulris tr kztt. Mkdsk emlkeztet a Na+-csatornkra, mivel itt is a csatornk kapuinak feszltsgfgg elmozdulsa nyitja-zrja a csatornt. Fontos tulajdonsguk a szvetszelektivits, azaz a harntcskolt, a bronchus, a bl s a trachelis simaizom viszonylag rzketlen e vegyletekre. Mindazonltal, az e csoportba tartoz gygyszerek szelektivitsban nagy eltrsek vannak. Mindegyikk jelentsen tgtja az artrikat, kevss a vns ereket, teht vrnyomscskkenst okoznak. Nmelyikk a szven negatv kronotrp s inotrp hats, ezzel cskkentvn a szv munkjt, s ezzel oxignignyt: antiischaemis terpira alkalmasak. J hatsak olyan perifris rszkletekben, melyek eredete az erek funkcionlis spazmusa. Hatsuk helye alapjn a klciumantagonistk klasszifiklhatk: 1. A sejtmembrnon hat antagonistk a.) a Ca2+-beramls gtli b.) a Na+-Ca2+-csere gtli 2. Sejten bell hat szerek a szarkoplazms retikulumra, a mitokondriumokra hatnak, illetve vannak kalmodulinantagonistk is. Kmiai szerkezetk szerint is osztlyozhatk a klciumantagonistk: 1. Fenilalkilaminok (verapamil) 2. Difenilalkilaminok (fendilin) 3. Dihidropiridinek (amlodipin, felodipin, isradipin, nifedipin, nitrodipin, nisoldipin, nitrendipin, lacidipin) 4. Benzdiazepinek (diltiazem) 5. Egyb szerkezetek

87
MeO H MeO N

Verapamil verapamilium chloratum Chinopamil kapsz. (Chinoin); Isoptin filmtabl.. (Knoll); Verapamil kapsz. (Pharmavit)

CH3

Cl

NC

CH3 CH3

OMe OMe

(RS)-2-(3-((2-(3,4-dimetoxifenil)etil)metilamino)propil)-3,4-dimetoxi-2-(1-metiletil)fenilacetonitril Az elsnek bevezetett Ca-antagonista. Cskkenti a szvizom oxignszksglett, cskkenti a koronria-spazmust, antiiszkmis hats. Alkalmas mindenfajta hipertnia kezelsre. Antiarritmis. Ellenjavallat: friss szvinfarktus, szv-keringsi sokk, szvelgtelensg esetn. blokkolkkal egytt nem szabad alkalmazni! Fendilin, fendiline fendilinium chloratum Sensit drg. (Chinoin)
H3C H NH2
+

Cl

(RS)-3,3-difenilpropil-(1-feniletil)-amin

88 Szintzise:
CHO CN C 6H 5 CN COOC2H5 C6H5MgBr

+
COOC2H5

C6 H5 NH2 C 6H 5
O

red.

C 6H 5 C6 H5

CN

1. NaOH 2. HCl

C 6H 5 C 6H 5

CN COOC2H5

H2/kat.
C6 H5 CH3

Fendilin

Nifedipin nifedipinum Adalat Gits retard filmtabl (Bayer), Cordaflex filmtabl., ret. filmtabl., spray (EGIS); Corinfar drg. (ASTA); Huma-Nifedin kapsz.
H3 C N H CH3 H3COOC NO2 COOCH3

(Humanpharma); Nidipin ret. filmtabl. (ICN Magyarorszg); Nifedipin Al ret. kapsz. (Aliud)

1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-3,5-piridindikarbonsav dimetilszter Az angina pectoris klnbz forminak s a magas vrnyoms minden fajtjnak kezelsre javallott.

89
NO2

Nitrendipin nitrendipine nitrendipinum Baypress tabl. (ICN Magyarorszg) Unipress tabl. (Krka)
H3C N H H3COOC H

COOC2H5

CH3

(RS)-1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-3,5-piridindikarbonsav metil-,etilszter A molekula kirliss vlt azltal, hogy a kt karbonsavszter klnbz. A gygyszatban a racemtot hasznljk. Fleg hipertnik gygytsra alkalmazzk. Nimodipin nimodipine nimodipinum Nimotope S filmtabl., infzi (Bayer)
H3 C H 3C O O H 3C N H CH3 O H O NO2

CH3

(RS)-1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-3,5-piridindikarbonsav 2-metoxietil-1metiletilszter Szubarachnoidlis vrzst kvet agyi rszkletben s migrnnl hasznljk, mivel klnsen affinis az agyi erekre. Nisoldipin nisoldipine nisoldipinum Baymycard filmtabl. (Bayer)
H3COOC H NO2 O O H 3C N H CH3 CH3 CH3

(RS)-1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-3,5-piridindikarbonsav metil-,izobutilszter Koszorrbetegsg, stabilis angina pectoris gygytsra alkalmazhat.

90
Cl

Felodipin felodipine felodipinum Plendil retard filmtabl. (Astra Zeneca)

H3 C N H H3COOC H

Cl O O CH3 CH3

(RS)-4-(2,3-diklrfenil)-1,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridindikarbonsav etil-,metilszter Antihipertenzv, anginaellenes vegylet. Isradipin isradipine isradipinum Lomir tabl., ret. kapsz. (Novartis)
H3COOC H O H3C N H CH3 N O N O CH3 CH3

(RS)-4-(4-benzofuranozil)-1,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridindikarbonsav metil-,1-metiletilszter Esszencilis hipertnia kezelsre javallott. Amlodipin amlodipine amlodipinum besylat Normodipin tabl. (Richter); Norvasc tabl. (Pfizer)
H3COOC H Cl O O H3 C N H O NH2 CH3

(RS)-2-((2-aminoetoxi)metil)-4-(2-klrfenil)-1,4-dihidro-6-metil-3,5-piridindikarbonsav 3-etil, 5-metilszter Igen tarts hats, kevs mellkhats gygyszer, a tbbi dihidropiridinhez hasonl javallattal.

91
CH3 O O H 3C O O H 3C N H CH3 O CH3 CH3 O CH3

Lacidipin lacidipine lacidipinum Lacipil filmtabl. (Glaxo Wellcome)

(RS)-(E)-4-(2-(3-(1,1-dimetiletoxi)-3-oxo-1-propenil)fenil)-1,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5piridindikarbonsav dietilszter Hipertnia kezelsre javallott. Diltiazem diltiazinium chloratum Blocalcin tabl. (Lachema); Dilrene ret. kapszula (Chinoin); Diltiazen B filmtabl. (BIOGAL); Dilzem inj. (Parka-Davis)
Cl N S OMe

O
O
H CH3 O

CH3

+N

H3C

(2S,3S)-3-acetiloxi-5-(3-dimetilaminoetil)-2,3-dihidro-2-(4-metoxifenil)-1,5-benzotiazepin4(5H)-on Farmakolgiai hatsa a verapamilhoz hasonl.

92

Szvre hat glikozid tpus kardiotonikumok

Ezen igen rgen ismert hats szerek fokozzk a szvizom sszehz erejt. A legrgebben ismert gygyszerek kz tartoznak, hiszen mr a Kr. e. 1500-ban rt Ebroszpaprusz is emlt ilyen vegyleteket tartalmaz nvnyeket. Ilyen szvre hat glikozidokat tartalmaz a tengeri hagyma (Scilla maritima) (szcillarnek), a gyngyvirg (Convallaria majalis) (konvallatoxin), a tavaszi hrics (Adonis vernalis) (adonitoxin), a fekete hunyor (Helleborus niger) (helleborin), a Strophantus-fajok, s fkppen a Digitalis-fajok, azaz a piros gyszvirg (D. purpurea), valamint a gyapjas gyszvirg (D. lanata). Haznkban a fent emltett drogok kzl kizrlag digitliszglikozidokat alkalmaznak kardiotonikumknt.

Digitlisz-glikozidok
E vegyletek molekuli egy szternvzas aglikonbl s egy oligoszacharid cukorrszbl plnek fel. Az aglikon alapvza a kardogenn, vagy ms nven 5-kardenolid:

O CH3 CH3
5

E vegyletekben az A/B gyranellci cisz, a B/C transz, mg a C/D cisz konfigurcij. Jellegzetessg a 17-es helyzetben kapcsold ,-teltetlen lakton. Mivel a kardenolid vz a digitlisz-glikozidokban tbb helyen szubsztitult, az ltalnos aglikonkplet a kvetkez:

H H

H
Ebben minden szubsztituens -

O R1 CH3 H HO H H CH3

O
helyzet.

H R2

Terpis

clokra

leggyakrabban

a digitoxint, a digoxint, valamint a lanatozid C-t hasznljk.

93
O
20

Digitoxin, Digoxin
CH3
CH3 CH3 CH3 O O OH OH O O OH O
3

21

23 22

R
12

CH3
17 14

H H

OH

R=H R = OH

Digitoxin Digoxin

HO

Az aglikon a digitoxigeninnek nevezett 3,14-dihidroxi-kard-20(22)-enolid, mg a cukorrsz egy triszacharid, mely hrom -glikozidos ktsben kapcsold digitoxzbl pl fel. A digitoxz a 2,6-didezoxi-D-ribo-hexzt jelenti.

CHO CH2 H H H OH OH OH CH3 HO

OH CH3 O OH

A digitoxin a D. purpurea egyik hatanyaga. A szintn purpurea-komponens digoxin csak annyiban klnbzik e szerkezettl, hogy az aglikon a digoxigenin, azaz a 12-es helyzetben -helyzet hidroxilcsoportot tartalmaz. Digitoxint tartalmaz a Digimerck (Merck) tabletta, mg digoxin a Digoxin cseppek (Pharmamagist) hatanyaga. A D. lanata glikozidjaira az a jellemz, hogy a lncvgi digitoxz 3-as hidroxilcsoportja acettszter alakban van. Ugyanakkor megjegyzend, hogy a nvnyekben eretedileg a lncvgi digitoxz 4-es hidroxilcsoportja -D-glkopiranozil-egysget hordoz, mind a D. purpurea, mind a D. lanata hatanyagnl. Ezek a primr glikozidok rszlegesen hidrolizlva, azaz D-glkzt vesztve adjk a szekundr glikozidokat. A digitoxin s a digoxin ilyen szekundr glikozid, mg a lanatozid C primr:

94

Lanatozid C
O OH CH3 CH3
CH3 CH3 CH3 O O OH OR O

H OH

H O H

O
OH

HO
O

O R= CH3

OH HO OH

Az Isolanid tabletta (Richter) deszlanozidot tartalmaz, mely a lanatozid C dezacetilezett vltozata (R=H) A kezelsre. digitlisz-glikozidok fokozzk a szvizomkontrakcik erejt, cskkentik a szvfrekvencit, pozitv inotrp hatsak, ezrt kivlan alkalmazhatk szvelgtelensg

95

Antiarritmis szerek
A szablyos szvritmus, azaz a szvizomzatok idben koordinlt sszehzdsa a szv funkcija elltsnak alapvet felttele. Ha ebben a szablyossgban zavar kvetkezik be, arritmia lp fel, melynek oka az ingerkpzsben vagy az ingerletvezetsben bekvetkezett rendellenessg. Az antiarritmis szerek hatsmechanizmusuk szerint osztlyozhatk: I. csoport. II. csoport. III. csoport. I. csoport Ntriumcsatorna gtlk Szimpatikus tnust befolysol vegyletek Repolarizcigtlk

H
Kinidin Quinidine chinidinium sulfuricum

H OH
N

N O CH3
A kinin sztereoizomrje, a malriaellenes vegyleteknl (III. ktet 166. old.) trgyaltuk. Klnbz pitvarfibrillcik s pitvarlebegs kezelsre javallott. Ajmalin ajmaline rauwolfine Gilurytmal inj. (Solvay)
N H CH3 HO H

OH CH3

A Rauwolfia serpentina alkaloidja ez is, mint a reszerpin.

96
HO CH3 H N H CH3 N
+

Prajmalin prajmaline prajmalium hydrogentartaricum Neo-Glurytmal filmtabl. (Solvay)

- OOC OH HO COOH

OH CH3

Az ajmalin tercier aminocsoportja n-propilezsvel lltjk el. Az ajmalint s a prajmalint tachikardis szvritmuszavarok kezelsre hasznljk. Ezek az alkaloidok sejtmembrnstabilizl szerek.
CH3 H N CH3 O N CH3 CH3

Lidokain lidocaine

Ez a kitn helyi rzstelent (lsd ott) a miokardilis infarktushoz, vagy szvsebszeti beavatkozsokhoz trsul arritmik kezelsnek egyik legfontosabb gygyszere. Digitliszmrgezs tneteinek megszntetsre is alkalmas. Mexiletin mexiletine Mexitil inj., kapszula (Boehringer Ingelheim) Ritalmex kapszula (ICN Magyarorszg)
CH3 CH3 O

NH2 CH3

(RS)-1-(2,6-dimetilfenoxi)-2-propilamin Ellltsa:
CH3 ONa + Cl CH3 CH3

O CH3

CH3

O CH3

O
CH3

NH2OH

NOH CH3

O
CH3

H2 Raney-Ni

mexiletin

97 A lidokainhoz hasonl hats antiarritmis szer. Elnye, hogy lassabban

metabolizldik. Propafenon propafenone propafenonium chloratum Propafenon Pharmavit filmtabl. Rytmonorm drg. (Knoll) (RS)1-(2-(2-hidroxi-3-(propilamino)propoxi)fenil-3-fenil-1-propanon Ca2+-antagonista s -blokkol hatssal is rendelkezik. Kamrai tachikardia, extraszisztolk kezelsre javallott. II. csoport: a mr trgyalt adrenerg -blokkolk tartoznak ide. III. csoport: Amiodaron amiodarone amiodaronium chloratum Arycor tabl., inj. (Chinoin) Cordarone inj., tabl. (Chinoin)
O O OH N H CH3

CH3 O
I O N

CH3 CH3

O
I

(2-butil-benzofuran-3-il)-[4-(2-dietilamino-etoxi)-3,5-dijodo-fenil]-metanon Antagonizlja mind az -, mind a -receptorok mkdst, Ca2+-antagonista hatsa is van. A legtbb szvritmuszavarban alkalmazhat, komplex hats szer.

98

Antihiperlipidmis szerek

Az arterioszklerzis az egyik leggyakrabban elfordul rmegbetegeds. A legfontosabb szerveket (szv, agy, vese) ellt erek elmeszesedse vgzetes kvetkezmnyekkel jr mkdsi zavarokhoz vezethet. Az atherogn plakkok kialakulsa trombzist, emblit okozhat. Az arterioszklerzis kialakulsnak tbb oka lehet: gy hormonlis zavarok, stressz, elhzs, toxikus rtalmak, genetikai tnyezk s az trend is szerepet jtszhat. Vgl is az megllapthat, hogy a zsranyagcsere zavara vezet az relmeszesedshez, ezrt a vr lipidkomponenseinek gygyszeres szablyozsa nagy jelentsg. A vrben tallhat lipoproteineknek tbb fajtja ismeretes: A legkisebb srsg, nagy molekulasly, kolloid eloszls rszecskk a kilomikronok, melyek fleg trigliceridekbl llnak. Az igen kis srsg lipoproteinek (VLDL = very low density lipoproteins) mr a kilomikronoknl nagyobb srsgek, s szintn fleg triglicerideket tartalmaznak. A kzepes srsg lipoprotein (IDL = intermediate density lipoprotein) mr koleszterint is tartalmaz. Fleg koleszterinbl llnak a kis srsg lipoproteinek (LDL = low density lipoproteins). A legnagyobb srsgek a HDL-ek (high density lipoproteins). Ezek koleszterint s foszfolipideket is hordoznak. Klinikai vizsglatok bizonytjk, hogy a hiperlipidmis betegek (akiknl a vrplazma koleszterinszintje meghaladja az 5,2 mmol/l-t, illetve trigliceridszintje a 2,3 mmol/l-t) esetben a lipidszintet cskkent terpia cskkentette az iszkmis szvbetegsgek fellpsi kockzatt, s ksleltette az arterioszklerotikus plakkok kialakulst. Mindenesetre megllapthat, hogy a kilomikronok s a VLDL nem vesz rszt a plakkok kpzdsben, de az IDL s fleg az LDL atherognnek mondhat, mg a HDL antiatherogn. A terpia clja teht a vr magas koleszterin- illetve trigliceridszintjnek cskkentse. Ez a kvetkez gygyszercsoportok segtsgvel rhet el:

HMG CoA-reduktz-inhibitorok
A 3-hidroxi-3-metilglutaril-koenzim-A reduktz a koleszterin-bioszintzis

intermedierjnek, a mevalonsavnak a keletkezst katalizl enzim a mjban. E reakci sorn 3hidroxi-3-metilglutrsavbl az egyik karboxilcsoport redukcijval keletkezik a mevalonsav.

99

H3C HO COOH O SCoA

HMG-CoA

H3C NADPH + H + HO COOH

OH
mevalonsav

Ezen enzim inhibitorai az LDL-szint cskkenst vltjk ki, gy elssorban a magas LDL-szinttel jr hiperlipidmik kezelsre alkalmasak. Kzs szerkezeti eleme a vegyleteknek, hogy tartalmaznak egy mevalonsav-analg molekularszletet, mely biolgiailag inaktv lakton formban is jelen lehet. Ilyenkor a gygyszer prodrugknt mkdik. Ilyen vegylet a mevasztatin, lovasztatin, szimvasztatin, mg a pravasztatin s fluvasztatin nylt lnc, szabad 3,5-dihidroxisav. Lovasztatin lovastatin lovastatinum Mevacor tabl. (Merck Sharp and Dohme) (1S,3R,7S,8S,8aR)-8-[2-[(2R,4R)-4-hidroxi-6oxotetrahidro-2H-piran-2-il]etil]-3,7-dimetil1,2,3,7,8,8a-hexahidronaftalin-1-il (2S)-2metilbutanot

Az Aspergillus terreus gombafaj fermentcis termke.

HO O O CH3 H3C H O H

H3C HO

O OH OH

H3C HO O

mevalonsav CH3

mevalonolakton

100 (1S,3R,7S,8S,8aR)-8-[2-[(2R,4R)-4-hidroxi-6oxotetrahidro-2H-piran-2-il]etil]-3,7-dimetil1,2,3,7,8,8a-hexahidronaftalin-1-il 2,2dimetilbutanot

Szimvasztatin simvastatin simvastatinum Zocor tabl. (Merck Sharp and Dohme)

Flszintetikus ksztmny, melyet a lovasztatinbl lltanak el gy, hogy a 2-metilbutanot-szter oldallncot kicserlik 2,2-dimetilbutanoilra.

HO O H3C CH3 O H O H

CH3

H3C

Pravasztatin pravastatin pravastatinum Lipostat tabl. (Pharmavit)

A ma mr kevss hasznlatos mevasztatinbl nyerik mikrobiolgiai hidroxilezssel.

HO O O CH3 H O H CH3 O O O CH3 HO HO OH H COOH

mevasztatin

pravasztatin

101
HO

Fluvasztatin fluvastatin fluvastatinum natricum Lescol kapszula (Novartis)

F

COOH
OH

CH3 N CH3

(3R,5S)-7-[3-(4-fluoro-fenil)-1-izopropil-1H-indol-2-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-nsav A sztatinok kzs tulajdonsga, hogy cskkentik a vr sszkoleszterin- s LDL-szintjt, st a trigliceridszintet is kisebb mrtkben. Mivel hosszabb ideig tart kra sorn alkalmazzk ket, a mjfunkci ellenrzse szksges.

Epesavmegkt gyantk
Anioncserl gyantk, melyek a belekben megktik az epesavakat. Mivel az utbbiak a szervezetben koleszterinbl kpzdnek, ezrt a mjban tbb koleszterin fog epesavv alakulni. Ez vgl is azt eredmnyezi, hogy a vr LDL-szintje cskkenni fog. Kolesztiramin cholestyramin Questran por (Pharmavit)
nX
+ -

N(CH3)3
n

Sztirol-divinilbenzol kopolimerhordozn kvaternerammniumsk tallhatk. Htrnya, hogy sok ms gygyszer, st a zsrban oldd vitaminok felszvdst megakadlyozza, ezrt hatsa nehezen szablyozhat.

102

A trigliceridszintet cskkent gygyszerek

Nikotinsav Acidum nicotinicum

COOH N

piridin-3-karbonsav Ma mr antihiperlipidmis szerknt nem alkalmazzk. Acipimox Olbetam kapszula (Pharmacia Upjohn)

N H3C N O

COOH

5-metilpirazin-2-karbonsav 4-oxid Cskkenti a zsrszvetekben a lipolzist, minek kvetkeztben cskken a plazma VLDLs LDL-szintje, s emelkedik a HDL-szint.

Fibrtok
Nevket a csoport els kpviseljtl, a mr nem hasznlatos klofibrttl eredeztethetjk.
CH3 Cl O COOC2H5 CH3

Gemfibrozil gemfibrozinum Gevilon filmtabl. (Parke-Davis) Innogem kapszula, filmtabl. (EGIS) Minilip filmtabl. (BIOGAL-Teva) 2,2-dimetil-5-(2,5-dimetilfenoxi)-valerinsav
H3C

CH3 O (CH2)3

CH3
COOH

CH3

Rendkvl magas szrum-trigliceridszinttel jr megbetegedsek kezelsre javallott. Lovasztatinnal egytt adagolni tilos!

103

Fenofibrt fenofibrate fenofibratum Lipanthyl kapszula (Richter) Lipidil kapszula (Fournier) Nofibal ret. kapszula (ICN Magyarorszg) 2-(4-(4-klrbenzoil)fenoxi)-2-metilpropnsav 1-metiletilszter Hipertrigliceridmia s hiperkoleszterinmia kezelsre javallott, ha a dita s az letmd megvltoztatsa (slycskkents, a fizikai aktivits nvelse) nem vlt be. Kumarin tpus antikoagulnsok, antidiabetikumok, kszvny-ellenes szerek hatst fokozza. Bezafibrt bezafibrate bezafibratum Bezalip filmtabl. (Roche)
O
Cl O

CH3 O COOCH(CH3)2 CH3

CH3 Cl
N H

COOH CH3

2-(4-(2-((4-klrbenzoil)amino)etil)fenoxi-2-metilpropionsav Ellltsa:
Cl

O
Cl COCl + H2N OH
piridin

Cl

CONH

parcilis KOH/H2O hidrolzis Cl O

N H O

CH3 COOH CH3 1., NaOCH3 2.,

Br CH3 COOC2H5 CH3

OH
Cl CONH

Javallatai hasonlk a fenofibrtihoz.

104
CH3 O COOH CH3

Ciprofibrt ciprofibrate ciprofibratum Lipanor kapszula (Chinoin) 2-(4-(2,2-diklrciklopropil)fenoxi)-2-metilpropnsav

Cl Cl

Mellkhatsknt izomfjdalmak lphetnek fel. A mjfunkcit a kezels alatt folyamatosan ellenrizni kell. A fibrtok kzs szerkezeti rszlete a
CH3 O COO CH3

csoport.

Probukol probucol probucolum Alcolex tabl. (ICN Magyarorszg)

H3C H3C HO

H3C H3C CH3 CH3 H3C

CH3 OH CH3

CH3

S H3C

S CH3

CH CH3 3

Az LDL plazmakoncentrcijt cskkenti. Mellkhatsaknt arritmia jelentkezhet.

105

Khgscsillaptk
(Antitussivumok)
A khgs vdekezsi reflex, mely igyekszik a lgutakba kerlt vladkot, idegen anyagokat eltvoltani. Produktv vltozata megfelel az elbbi feladatoknak, azonban improduktv varinsa is akad: gyulladsos folyamat, kmiai vagy mechanikai inger hatsra. A beteget kifrasztja, ezrt gygyszeres csillaptsa javallott. A khgsi reflex tomptsa clszer a lgutak mszeres vizsglatnl is. A khgscsillaptk centrlis vagy perifris tmadspontak.

Centrlis tmadspont antitussivumok

A mr korbban trgyalt (I. ktet, 78. oldal) piumalkaloidok kzl terpisan elssorban a feniltercsoportot tartalmaz kodeint s szrmazkait hasznljk. Ezek kbt hatsak. Kodein Kodeinium klorid Codeinium chloratum; Codeinii chloridum
H3C H Cl 17 7 6 8 5

OH

O
4 3

OMe

3-metoxi-4,5-epoxi-6-hidroxi-7,8-didehidro-17-metilmorfinn A kodeinium-bromid, ~jodid, illetve a foszft is hasznlatos. Knnyen elllthat morfinbl, a fenolos hidroxilcsoport metilezsvel:
+

morfin

C6H5 - N(CH3)3Cl CH3OH, KOH

kodein

A morfin ezen hidroxilcsoportjnak alkilezsvel a khgscsillapt hats az analgetikushoz kpest megnvekszik. Gygyszerkombincikban is forgalomba kerl: Codeinacisal tabl. (ICN-Magyarorszg), Erigon szirup (Extractum-Pharma), Radipon tabl. Mellkhatsok: addikci, lmossg, lgzsdepresszi.

106

Dihidrokodein Borksavas sja Dihidrokodeinium-hidrogntartart Dihidrocodeinium hydrogentartaricum (Dihydrocodein.hydrogentart.) (Ph.Hg.VII) Dihidrocodeine (INN) Hydrocodin tabl. (ICN Magyarorszg) 3-metoxi-4,5-epoxi-6-hidroxi-17-metilmorfinn A kodein 7,8 helyzet kettsktsnek katalitikus hidrognezsvel lltjk el. Kodein H2, Pd(C) v. Raney Ni Dihidrokodein
OMe H3C H OH
COO

+N
O
HO

OH HOOC

Farmakolgiailag hatsosabb a kodeinnl. Dextrometorfn Dextromethorphan (INN)

H3C N

OMe

(9S,13S,14S)-17-metil-3-metoxi-morfinn
N CH3

H3C

OH levorfanol

HO

Az bra alapjn knnyen belthat, hogy a dextrometorfn a termszetes ()-morfin vzelemeit visel levorfanol 3-OCH3-csoportot tartalmaz tkrkpi prja. Khgscsillapt hatsa kb. ktszerese a kodeinnak. Nincs analgetikus, illetve kbt hatsa. A Rhinoval C pezsgtabletta tartalmazza. (Bristol-Myers Squibb) paracetamollal s aszkorbinsavval kombinlva

107
O O O N

Butamirt Butamirate (INN); Sinecod csepp, szirup, depot tabl. (Novartis)

(RS)-2-fenilvajsav 2-(2-(dietilamino)etoxi)etil-szter Szintn kzponti tmadspont. Pertussis esetn is ajnlott.

Perifris tmadspont khgscsillaptk

Prenoxdiazin Prenoxdiazine (INN) Libexin tabl. (Chinoin)
O H N N

+N

Cl

3-(2,2-difenil-etil)-5-(2-piperidinoetil)-1,2,4-oxadiazol Ssavas sjt hasznljk.A bronchusok grcst oldja, mellkhatsknt rzstelenti a szj nylkahrtyjt, s a garatot.

Expektornsok
A kptetk megknnytik, illetve meggyorstjk a kpet kirtst a hrgkbl s a lgcsbl. A szekretolitikumok a kivlasztsejteken meggyorstjk a szekrcit. A mukolitikumok a bronchusszekrtum viszkozitst cskkentik. A szekretomotoros gensek a csillszrs hm szreinek izgatsval segtik el a nyk eltvozst. Az egyes expektorns vegyletek kevert hatsak lehetnek. A szekretolitikumok egy rsze a gyomorbl reflektorikusan fejti ki a hatst.

108
MeO

Emetin

N
MeO

Cl -

H H N+

H
OMe

Cl -

OMe

A braziliai Uragoga ipecacuanha gykernek (Ipecacuanhae radix) alkaloidja. A drog ambaellenes, emetikus s expektorns hats. Az utbbi kt effektus azonos eredet: a gyomornylkahrtya izgatsbl ered. A Radipon tabletta tartalmazza. Guajakol
OH

OMe

A bkkfaktrny leprlsval nyert olaj, a kreozot alkotrsze. A kliumguajakolszulftot tartalmazza az Erigon, illetve a Fagifor szirup. (Extractum Pharma). Egyes nvnyi szaponinok (szternvzas glikozidok) is expektorns hatsak. Ilyen pl. a kankalin gykere (primulae radix), mely szaponintartalm. Az Expectin cseppek tartalmazzk. Nvnyi illolajok is kptet hatsak lehetnek, belsleg alkalmazva, illetve inhallssal a hrgkbe juttatva. Ilyen lehet az eukaliptuszolaj (aetheroleum eucalypti), a kakukkfolaj (aetheroleum thymi), a borsosmentaolaj (aetheroleum menthae piperitae). Egyes szervetlen sk is expektorns hatsak: a klium-jodid, illetve a ntrium-jodid, az ammnium-klorid (szalmiks) is ilyen. Az utbbi pl. a Radipon tabletta alkotrsze. Brmhexin Bromhexine (INN) Paxirasol inj. oldat, tabl. (EGIS)
H3C

N H

+ Cl

NH2

Br

Br

109
H

Ambroxol Ambrobene (inj., szirup, tabl.) (ratiopharm) Ambroxol Pharmavit, Bronchopront (Kri Pharma), Halixol (szirup, tabl.) (EGIS)
Br

N H

+ Cl
OH NH2

Br

transz-4-((2-amino-3,5-dibrmfenil)metil)amino)ciklohexanol Az ambroxol a brmhexin aktv metabolitja. Acetilcisztein Acetylcysteine (INN) N-Acetil-L-cisztein ACC 100 granulatum (Richter), Sputopur tabl.

O HN HS COOH CH3

A mucus glikoproteinjben tallhat diszulfidhidak reduktv hastsval cskkenti a vladk viszkozitst. Antioxidns. Karbocisztein Carbocysteine (INN) Fenorin szirup (IEK)

NH2 HOOC S COOH

S-karboximetil-L-cisztein Meszna Mesna (INN); Uromitexan (tabl.) 2-merkapto-etnszulfonsav Ciszts fibrzis, krnikus bronchitis kezelsre.

HS

SO3H

110

A sznhidrtanyagcsere gygyszerei
A sznhidrtanyagcsere hormonlis szablyozsnak kzpontja a pankresz. Ennek hormonjai a Langerhans-szigetek -sejtjeiben kpzd inzulin, az -sejtekben termeld glukagon, valamint a -sejtek szomatosztatinja. E hormonok bonyolult egyenslyok rvn fejtik ki hatsukat.

Inzulin
LANGERHANS 1869-ben rta le elszr a ksbb rla elnevezett hasnylmirigykpleteket. Ksbb kiderlt, hogy ha a hasnylmirigyet eltvoltjk, diabetes mellitus fejldik ki. BANTING s BEST izollta elszr az els hasnylmirigyhormont, s a szigetek-rl neveztk el inzulinnak. Kmiai szerkezett SANGER tisztzta 1953-ban, majd KATSOYANNIS s munkatrsai 1964-ben a szintzist is megvalstottk. Az emberi inzulin sszegkplete C257H383N65O77S6. Molekulatmege 5801 Dalton. 51 aminosavbl ll peptid, mely egy 21 s egy 30 aminosavbl ll lncbl ll, melyeket diszulfidhidak ktnek ssze. Az inzulin izoelektromos pontja pH=5,30. Ennl savanybb pH-j hg oldatokban a molekula monomer, azonban nagyobb pH-n dimer, illetve hexamer formban van jelen. A -sejtekben a hexamer raktrozdik, kt cinkionnal. A natv inzulin mindig tartalmaz kevs cinket, amely elsegti az inzulin kristlyosodst is. A -sejtekben az inzulin elanyaga, a proinzulin termeldik, mely szintn polipeptid. Ebbl hastanak le protez-enzimek egy peptid lncot, eredmnyezvn az inzulint.

111

B-lnc

S S S NH3

S A-lnc S S COOH

kihasad rsz

kihasad rsz

A proinzulin s az inzulin szerkezetnek smja A klnbz llatfajok inzulinmolekuli hasonltanak egymshoz. A klnbsgeket a Blncban lehet megfigyelni: a sertsinzulin csak egy aminosavban, a B-lnc C-terminlis aminosavban klnbzik a humn inzulintl; mg a sertsnl ez az aminosav -alanin, addig embernl L-treonin. A marhainzulin kt aminosavban tr el az embertl. Manapsg a humn inzulint rekombinns DNS-technikval, Escherichia coli-val, vagy Saccharomyces cerevisiae-vel termeltetik, fermentcis ton. Az inzulin fiziolgiai szerepe a normlis vrcukorszint fenntartsa. Inzulin hinyban hiperglikmia, cukorvizels, ketoacidzis, acetonria, kms llapot kvetkezik be, mely hallhoz vezet. Az emltett tnetek jelentkezhetnek diabeteszben szenvedknl. E tnetek inzulin adagolsval megszntethetk. Nagyon fontos az inzulinksztmnyek tisztasgi foka. A mai, biotechnolgiailag ellltott prepartumok mindegyike gynevezett monokomponens (MC) inzulin. Az inzulin hatstartama, hatskezdete s hatsmaximuma terpis szempontbl igen fontos tnyez. Mindez szablyozhat egyrszt az inzulin llapotformjval (kristlyos, vagy amorf), msrszt a cinktartalom megvlasztsval (tbb cink megnyjtja a hatst), harmadrszt egy fehrjeadalkkal, a protaminnal. Ez a halspermbl ellltott, kevss allergizl fehrje szintn a hatstartam meghosszabbodst eredmnyezi.

112 A kvetkez inzulinkszitmnyeket alkalmazzk: a regulris inzulin kristlyos, viszonylag kis cinktartalm, adalkanyag nlkli prepartum. Hatsa gyorsan kifejldik, 2-4 ra alatt maximumot r el, de 5-8 rnl tovbb nem tart; a semilente amorf, nagyobb cinktartalm, 12-16 rs hats inzulin; az izofan (n. neutral protamin Hagedorn, NPH) inzulin, kis cinktartalm, protaminnal adalkolt, kzepes hatstartam szer (18-24 h); a lente 70 %-ban kristlyos, 30 %-ban amorf, magas cinktartalm, protamint nem tartalmaz ksztmny, 18-24 h hatstartammal; az ultralente kristlyos, nagy cinktartalm, nem adalkolt prepartum, hossz (20-36 h) hatssal.

Orlis antidiabetikumok
E gygyszerek gynevezett II. tpus nem inzulinfgg diabeteszek tneteinek kezelsre alkalmasak. E betegsgben a pankresz nem kpes a megfelel mennyisg inzulint kivlasztani, ezrt relatv inzulinhiny lp fel. Az ilyen betegek egy rsze nem ignyel inzulinadagolst. Az orlis antidiabetikumok nagy rsze szulfonil-karbamid tpus s serkenti az inzulintermelst. ltalnos kpletk:
O R
1

O N R2 H

S N H O

Szintzisk ltalnos mdszere:

R1

SO2Cl

NH3

SO2NH2
O

R2N=C=O

R1

SO2 N H

N R2 H

113
O
O

Glibenklamid glibenclamide glibenclamidum Gilemal tabl. (Sanofi-SynthlaboChinoin); Glibenclamid Pharmavit tabl; Glucobene tabl. (ratiopharm)
Cl
N H

H S N O

H N

OCH3

1-[4-[2-(5-klr-2-metoxibenzamido)etil]benzolszulfonil]-3-ciklohexilkarbamid Glipizid glipizide glipizidum Minidab tabl. (Pharmacia Upjohn)

H3C N N
O N H

O O

H S N O

H N

1-ciklohexil-3-[4-[2-(5-metilpirazin-2-karboxamido)etil]benzolszulfonil]-karbamid Gliquidon gliquidone gliquidonum Glurenom tabl. (Boehringer Ingelheim)

H3C H3C O O N O CH3 O O H S N O H N

Gliklazid gliclazide gliclazidum Diaprel tabl. (Servier) Gluctam tabl. (EGIS)

H S N O

H N N

O H3C

1-(hexahidrociklopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-3-[(4-metilfenil)szulfonil]karbamid

114
O O H3C H3C N O N H

Glimepirid glimepiride glimepiridum Amaryl tabl. (Hoechst Marion Roussel)

H S N O

H N

CH3

E gygyszerek legnagyobb elnye az inzulinnal szemben az orlis alkalmazhatsg. Mellkhatsuk a hipoglikmia.

Biguanidszrmazkok
ltalnos kpletk:

NH R1 R2 N N H

NH2 NH

Metformin metformine metforminum Adimet filmtabl. (ratiopharm) Merckformin filmtabl. (Merck) 1,1-dimetil-diguanid

NH H3C H3C NH + N C N H NH2 H3C H3C N

NH N H

NH NH2

dicindiamid
Buformin buformine buforminum Adebit tabl. (Chinoin) 1-n-butil-diguanid

metformin

NH H3C N H N H

NH NH2

115 A biguanidok akkor is hatkonyak, ha nincs inzulinszekrci, mivel nem fokozzk azt, hanem antihiperglikmis hatsak. Egszsges emberben nem cskkentik az tkezsi vrcukorszintet, ugyanakkor diabeteszes betegen nem okoznak hipoglikmit. Fleg a vzizomzat glkzfelvtelnek nvelse ltal hatnak. Akarbz acarbose Glucobay tabl. (Bayer)
HO OH CH2OH OH N H
CH2OH O OH O OH OH O OH CH2OH O OH OH OH CH2OH O

Ez a mikrbs fermentcival ellltott pszeudotetraszacharid -glkozidzenziminhibitor. Molekuljban a kemnytmolekula szerkezeti rszlett reprezentl tetraszacharid egyik glkzegysgt egy olyan ciklohexnszrmazk helyettesti, mely karbacukor, azaz a glkz olyan struktranalgja, melyben a tetrahidropirngyr oxignatomjt sznatom helyettesti. Figyelemremlt szerkezeti rszlet mg az egyik interglikozidos ktst imitl NH csoport. Meggtolvn az -glikozidz mkdst a blben, cskkenti a kemnyt elbomlsi sebessgt, lasstja a D-glkz felszvdst. Ezltal mrskli a vrcukorszint-emelkedst s a szint ingadozst.

116

Az emsztrendszer gygyszerei Antacid vegyletek

A feklybetegsg gygytsnak, a tnetek enyhtsnek legrgebben ismert, legegyszerbb mdja a gyomorssav kzmbstse bzisos vegyletek segtsgvel. Ha a gyomornedv pH-ja a 4-es rtket meghaladja, a pepszin aktivitsa is cskken, ami a terpis hatst javtja. Ntrium-hidrognkarbont sodium hydrogencarbonate natrium hydrogencarbonicum szdabikarbna: NaHCO3 NaHCO3 + HCl NaCl +H2O + CO2

A ssav kzmbstsekor fejld szndioxid a gyomorban kellemetlen feszlst okoz, ezrt ez nem a legelnysebb savlektszer. Ugyanakkor hbomlkony, bomlsa kzben ntrium-karbont keletkezik, amelynek az oldata ersebben lgos, mint a NaHCO3-oldat.
2 NaHCO3 Na2CO3 + CO2 + H2O

Emiatt a NaHCO3-tartalm infzis oldatok csak zrt ednyben szndioxidatmoszfrban sterilezhetk. Klcium-karbont calcium carbonate calcium carbonicum Rennie antacidum (Roche) Vzben rosszul olddik, csak a ssav hatsra megy oldatba a keletkez klcium-klorid. A Kalmopyrin tabletta is tartalmazza.

CaCO3

117

Bzisos magnzium-karbont basic magnesium carbonate magnesium carbonicum hydroxydatum Tisacid (ICN Magyarorszg) Vltoz sszettel, kb a (Mg(OH)2)x(MgCO3)y kpletnek megfelel. A

kzmbstskor fejld szndioxid itt is htrnyos. Magnzium-oxid magnesium oxide magnesium oxydatum, magnesia usta Hashajt hatsa is van, mint minden magnzium-snak. Magnzium-peroxid magnesium peroxide magnesium peroxydatum MgO-ot is tartmaz, sav hatsra oxign keletkezik belle. Magnzium-triszilikt magnesium trisilicate magnesium trisilicicum Ellltsa: Na4Si3O8 + 2 MgSO4 = Mg2Si3O8 + 2 Na2SO4 MgO2 MgO

Vzben nem oldd, semleges pH-j por, hatsa hosszan tart. Alumnium-hidroxid aluminium hydroxide aluminium hydroxydatum Al(OH)3

Vzben nem olddik. Savkzmbst hatsa gyenge, htrnyos lehet a belle ssav hatsra keletkez alumnium-klorid, fleg vesebetegek szmra.

118

Nhny antacid ksztmny sszettele

- Almagel szuszpenzi (Pharmachim): alumnium-hidroxid, magnzium-hidroxid, szorbit - Almagel A szuszpenzi (Pharmachim): almagel + benzokain - Antagel szuszpenzi (EGIS): ugyanaz, mint az Almagel - Maalox szuszpenzi: mint az Almagel - Malugel szuszpenzi (Bres): mint az Almagel - Nilacid tabl. (Chinoin): magnzium diszilikt, magnzium-oxid, ntrium-dihidrognfoszft - Tisacid szuszpenzi (ICN Magyarorszg): bzisos alumnium-magnzium karbont. Gyomornylkahrtyt vd szerek Szukralft sucralfate sucralfatum Alusulin tabl. (BIOGAL); Sucralbene tabl. (ratiopharm); Ulcogant granultum (Merck) Venter granultum (Krka)
OR O OR

OR O
O
RO

O R= OR S O Al O

H O Al O H

OH OH

RO
OR

OR

A rpacukor, a szacharz (angolul: sucrose) oktaszulftszternek alumniumsja. Savas, 4-nl kisebb pH-j kzegben glt kpez, mely vdn a gyomornylkahrtyra tapad.

119

A gyomorsav-elvlaszts fokozsa
A keseranyagok (amara) tvgygerjesztk. ltalban nvnyi eredetek, mint pl. drogknt a Cariophylli flos, a Strychni semen, a Tinctura amara, T. strychni, Cynobasti pseudofructus, Chinae succirubrae cortex, etc. A fszerek is ilyen hatsak. Savptlsra a 10 %-os ssav, a betain hidroklorid ((CH3)3 N CH2COOH Cl ), a citromsav, s a borksav alkalmas.
+

Emsztenzimek
Pepszin: (pepsinum) 35000 Dalton molekulatmeg endopeptidz, melynek

hatsoptimuma pH 1,2-nl van. A fehrjket az aminodikarbonsav-aminosav ktdsi pontokon hidrolizlja. A gyomorban kpzdik pepszinognbl. Savhiny esetn ssavval egytt adagoljk. Sertsgyomorbl nyerik. Az ananszbl nyerhet peptidz a bromelin, mely ssav tvolltben is mkdik. y y y y y y y y Pankreatin (pancreatinum): marha hasnylmirigybl lltjk el, s amilz, kimotripszin, tripszin keverke. A tripszin pH-8-as hatsoptimum, a vkonyblben mkd endopeptidz, ahol tripszinognbl keletkezik. A fehrjelncot a lizin- s arginin-pontokon hastja. A kimotripszin az aroms aminosavaknl hastja a peptid-lncot. Dipankrin intesztinoszolvens drg. (Richter): pankreatint tartalmaz, emsztsi zavarok esetn hasznljk. Combizym drg. (Luitpold): cellulzt, amilzt, pankreszkivonatot tartalmaz. Kreon kapszula (Solvay): pankreatin. Neo-pampur filmtabl. (EGIS): pankreatin. Panzytrat kapszula (Knoll): pankreatin.

120

Az emsztrendszer gygyszerei A gyomormkdsre hat szerek

A feklybetegsg gygyszerei a.) A gyomorsav-szekrci gtlsa Mivel a peptikus fekly kialakulshoz ssav s pepszin szksges, ezen agresszv tnyezk cskkentse lehet a feklyterpia egyik mdja. A gyomorsavszekrci gtlszerei a feklyterpia fontos eszkzei. aa.) Hisztamin H2-receptor antagonistk E vegyletek a hisztamin kompetitv antagonisti a H2 hisztaminreceptorokon. Hatsukra cskken a gyomorszekrtum mennyisge, nvekszik a pH-ja, s cskken a pepszin elvlasztsa is.
NH2
HN N

hisztamin

Cimetidin cimetidine cimetidinum Cimehexal filmtabl. (Hexal Pharma) Cimeldine tabl. (Clonmel) Cimetidin AL filmtabl. (Aliurd) Histodil inj., tabl. (Richter) N-ciano-N-metil-N-(2-((5-metil-1H-imidazol-4-il)metil)tio)etil)guanidin Ez volt e vegyletsorban az elsknt alkalmazott gygyszer. Ma mr ennl hatkonyabb msodik genercis szerek is rendelkezsre llnak.
H3C HN N S H N N H N

CH3

CN

121

Ranitidin ranitidine ranitidinum Apo-Ranitidine filmtabl. (Apotex); Histac filmtabl. (Ranbaxy); Ranitidin B tabl. (BIOGAL); Ulceran tabl. (BIOGAL); Umaren filmtabl. (EGIS); Xanomel filmtabl. (Clonmel); Zantac tabl., inj. (Glaxo Wellcome)

H3C H3C

H N

H N

CH3

NO2

N-[2-[[[5-[(dimetilamino)metil]furan-2-il]metil]tio]etil]-N'-metil-2-nitroetn-1,1-diamin Nyomblfekly, jindulat gyomorfekly kezelsre javallott, belertve azokat az eseteket, amelyek nemszteroid gyulladscskkentk alkalmazsval hozhatk sszefggsbe. Famotidin famotidine famotidinum Apo-Famotidin filmtabl. (Apotex) Quamatel filmtabl. (Richter)
H2N NH H N N

S S H O NH2 N S NH O

N2-(aminoszulfonil)-3-[[[2-[(diaminometiln)amino]tiazol-4-il]metil]tio]propnamidin A feklyek kezelse mellett ltalnos anesztzia esetn a tlzott savkpzds megelzsre is hasznljk. Nizatidin nizatidine nizatidinum Axid kapszula (Lilly) Naxidin kapszula (Lilly)

H3C H3C

N N

S S

NO2 N H N H CH3

(EZ)-N-[2-[[[2-[(dimetilamino)metil]tiazol-4-il]metil]szulfanil]etil]-N'-metil-2-nitroetn-1,1diamin

122

Protonszivattygtlk
A H+/K+-adenozintrifoszfatz enzim hidrogniont szivattyz, szekretl a gyomorba, azaz lnyegben felels a ssavtermelsrt, s az ersen savas pH okozja. Ennek az enzimnek az irreverzibilis inhibitora, azaz a gygyszer aktv metabolitja kovalensen kpes ktdni az enzimhez, egyszer s mindenkorra dezaktivlvn azt. Az inhibci hatsmechanizmusa a kvetkez: a savas kzegben a gygyszermolekula trendezdik egy szulfnsavas formv, mely egyenslyban van egy szulfnamid tpus alakkal. Ez az enzim SH-csoportjval reaglva vegyes diszulfidot kpez, s gy az enzim irreverzibilisen inaktivldik. gy enzimaktivits csak jabb enzimmennyisg termeldse utn figyelhet meg.

O CH3 H3C N S O CH3 H+ N H3C

O CH3 CH3 N NH S OH
+

H N H3C O N

O CH3

O CH3 H3C N N NH S S enzim enzim-SH N

+

O CH3 CH3 H3C N N S

+

CH3

O CH3

O CH3

123

Omeprazol omeprazole omeprazolum Crismel kapszula (EGIS) Losec kapszula, infzis adalk (Astra Zeneca)
H3C O H N N O S CH3 N CH3 O CH3

5-metoxi-2-(((4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil)szulfinil)-1H-benzimidazol Pantoprazol pantoprazole pantoprazolum natricum Controloc intesztinoszolvens tabl. (Byk Gulden)
F2HCO Na
+

O S

N O CH3 OCH3

N N

5-(difluorometoxi)-2-((3,4-dimetoxi-2-piridinil)metil)szulfinil)-1H-benzimidazol Na-s Gyomorgs kezelsre javallott. A nyomblfeklyt 1 hnapos szedse teljesen meggygytja. Lansoprazol lansoprazole lansoprazolum Lansone kapszula (Richter)
H N N O S CH3 N O CF3

2-(((3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil)metil)szulfinil)-1H-benzimidazol

124

Az epemkdsre hat szerek

Az epe a mjban kpzd, epesavakat, koleszterint s bilirubint tartalmaz srga folyadk, mely az epevezetken t az epehlyagba jutvn ott betmnyedik, s onnan a vkonyblbe ramlik. A lipz enzim aktivlsval s a lipoidok emulgelsval segti el a zsrok emsztst. Az epe a zsroldkony koleszterinre tlteltett, az epesavak tartjk azt oldatban. Az epesavak sik formjban vannak jelen. Az epesavak alapvza a koln vz:
H3C CH3 CH3 H H 5 -koln H H H 5 -kolnsav H CH3 H H H H3C CH3 H

CH3

COOH

Az epesavak epehajt (kolagg) hatsak.

H3C OH CH3
12

COOH H CH3 H

H3C CH3 COOH H

CH3
3

H
7

H H

H OH HO H

H OH

HO

klsav

kenodezoxiklsav

125

H3C OH CH3 CH3 H HO H dezoxiklsav H3C CH3 CH3 H HO H H H OH H H

H3C COOH H CH3 H HO H litoklsav H3C CH3 COOH H H H CH3 COOH H

COOH H CH3 H O H

O H

H O

urszodezoxiklsav

dehidroklsav

Kenodezoxiklsav chenodeoxycholic acid acidum chenodeoxycholicum Chenofalk kapszula (Dr. Falk)

Koleszterintartalm epekvek oldsra javallott.

Klsav cholic acid natrium choleinicum formjban A Bilagit drazs (Chinoin) koleretikus komponense, fenolftaleinnel, papaverinnel, metilhomatropinnal kombinlva. Epekvessg, epehlyaggyullads, kolecisztektmia utni panaszok kezelsre javallott.

126

Dehidroklsav dehydrocholic acid acidum dehydrocholicum Suprachol drazs (Richter)

Kolagg szer, mely a fokozott epeszekrci rvn javtja a felszvdst, cskkenti a teltsgrzst. Urszodezoxiklsav ursodeoxycholic acid acidum ursodeoxycholicum Ursofalk kapszula (Dr. Falk)

Az emberi epben csak kis mennyisgben, a medveepben nagyobb mrtkben elfordul epesav, melyet epekvek oldsra hasznlnak. Hidroximetilnikotinamid hydroxymethylnicotinamide hydroxymethylnicotinamidum Bilocid tabl. (Richter) Kolagg hats ksztmny.
N O N H OH

127

Hashajtk

Szkletrtst gyorst szerek. Laxatv hatsak, ha az rtett szklet formlt, purgatv hatsra ppes, mg a drasztikus hats hashajtk folykony szkletrtst eredmnyeznek. A hashajtk hatsmdja tbbfle: egyrszt a szkletmennnyisg nvelse, msrszt a szklet puhtsa, avagy a blfal izgatsa rvn hatnak. A szkletmennyisg nvelse rvn hatnak a termszetes rostok, melyek nvnyi poliszacharidokat: cellulzt, hemicellulzt, pektint tartalmaznak. Ss s ozmotikus hashajtk: azok a szervetlen sk, amelyek rosszul szvdnak fel, nvelik a bltartalom ozmotikus nyomst, s ezltal a blsr felhgul. Ntrium-szulft sodium sulfate natrium sulfuricum Na2SO410H2O Glaubers. svnyvizek komponense.

Magnzium-szulft magnesium sulfate magnesium sulfuricum

MgSO47H2O Kesers.

Nhny hashajt hats gygyvz: Igmndi, Hunyadi Jnos, Ferencz Jzsef, Mira, Salvus.

128

Laktulz lactulose lactulosum Duphalac por (Solvay) Laevolac (Fresenino) 4-O--D-galaktopiranozil-D-fruktz Ellltsa:
HO HO HO OH OH OH O OH O O OH OH

HO OH
-

HO HO OH

O CH2OH HO OH
O

A vastagblben a blbaktriumok hatsra tejsav kpzdik belle, cskken a pH, fokozdik a blmotilits s a blszekrci, ezltal a szklet lgyul.
HO

Laktitol lactitol lactitolum Importal por (Novartis)

HO

HO OH

OH O

OH OH OH

OH

4-O--D-galaktopiranozil-D-glucitol A laktulzhoz hasonl hatsmechanizmus.

129

A blfal izgatsa rvn hat hashajtk

Szenna-glikozidok, szennozidok A Cassia angustifolia forrgvn term nvny levelei s gymlcse (Sennae folium et fructus) diantronglikozidokat tartalmaz: ezek a szennozidok.
HO O OH OH OH O O O H COOH HOOC HOOC OH OH OH OH O O H COOH OH

HO

H H O HO O
OH OH OH O

H H O HO O
OH OH OH O

szennozid A

szennozid B

A Tisasen A+B (ICN Magyarorszg) e kt szennahatkomponenest tartalmazza. A vastagbl falnak izgatsa ltal fejti ki hatst.

130 Triarilmetn-szrmazkok Fenolftalein phenolphthaleine phenolphthaleinum Phenolphtaleinum tabl. 3,3-bisz(4-hidroxifenil)-1(3H)-izobenzofuranon Ellltsa:

O O O O
HO OH

OH

O H2SO4

fenolftalein

Hashajt hatst VMOSSY fedezte fel 1901-ben. Rendkvl hatsos laxns, nem toxikus, vastagblizgat hats. E szntelen vegylet indiktorsznezk, azaz pH 8 s 10 kztti tartomnyban egy kinoidlis szerkezet anion kpzdik belle, mely ibolysvrs szn:
O O OH O O
-

H+
HO OH

Sav-bzis titrlsoknl alkalmazzk.

131

Ntrium pikoszulft sodium picosulfate Guttalax cseppek (Boehringer Ingelheim); Laxygal csepp (Galena)

O O S ONa O

N O O S ONa O
4,4-(2-piridinilmetiln)biszfenol bisz(hidrognszulft) dintriums Igen kevss szvdik fel, a vastagbl motilitsnak megnvelse ltal hat, akrcsak a rokon szerkezet biszakodil.
OCOCH3

N OCOCH3 biszakodil

Az olajos hashajtk, mint az Oleum ricini s a paraffinolaj (paraffinum liquidum) a blfal skostsa ltal hatnak. A glicerinkp a vgbl izgatsval vlt ki szkelsi ingert. A mosott knpor (sulfur pulveratum lotum) gy hat, hogy belle a blben kevs knhidrogn fejldik, mely fokozza a perisztaltikt. A Bolus laxans nev ksztmny a bolus alba-n kvl, mely kaolin, azaz alumniumszilikt svny, extractum rhei siccumot, lecsapott knt, sennae folii pulvist tartalmaz.

132

Obstipnsok
A hasmens oka lehet fertzs, gygyszerek, neurovegetatv ok. Igen nagy veszlye a dehidrci. Ennek megakadlyozsra pl. rehidrl glkzt, konyhast s ms skat tartalmaz oldatot itatnak a pcienssel. Adszorbensek alkalmazsval meg lehet ktni a toxinokat, gzokat. Aktivlt szn (carbo activatus) Carbo activatus tabl. Kaolin (bolus alba): a mr emltett Bolus laxans-on kvl a s a bizmut-szubgallt is. A morfinszrmazkoknak is van obstipns hatsa (Tinctura opii, kodein) Kt petidin analgot alkalmaznak a hasmens gtlsra, a difenoxiltot, s a loperamidot. Mindkett 20-50-szer ersebb obstipns, mint a morfin. Difenoxilt diphenoxylate diphenoxylatum Reasec tabl. (Richter) Bolus adstringens nev blferttlent tabletta is tartalmazza. Hatanyaga a cserzanyagknt alkalmazott albumin-tannt

COOC2H5

CN
1-(3-ciano-3,3-difenipropil)-4-fenilpiperidin-4-karbonsav etilszter Cskkenti a blperisztaltikt, de tladagols esetn lgzsdepresszit okoz. Antidotumknt naloxont alkalmaznak.

133
Cl OH

Loperamid loperamide loperamidum chloratum Imodium kapszula (Janssen-Cilag) Lopedium kapszula (Hexal)

O N H3C CH3

4-(4-klrfenil)-4-hidroxi-N,N-dimetil-2,2-difenil-1-piperidilbutanamid Opitszer hatsa csak ritkn figyelhet meg.

134

Diuretikumok (Hgyhajt vegyletek)

Diuretikum minden olyan vegylet, mely megnveli a kivlasztott vizelet mennyisgt. Terpis clokra azonban csak azok a szrmazkok hasznlhatk, melyek nemcsak a vz rtst, hanem a ntrium- illetve a kloridionok kivlasztst is fokozzk.

Karboanhidrzenzim-gtl diuretikumok
Ez a cinktartalm enzim a szervezetben tbb helyen elfordul. A vesetubulusok hmsejtjeiben is fontos szerepe van. Az enzim a
HCO3 + H + H2CO3 CO2 + H2O

reakcit katalizlja. A vesben a hidrognion-szekrciban s a hidrognkarbont-anion tubulris reabszorpcijban van szerepe. Az enzim inhibcija a a - H ioncsere gtlshoz vezet, s a vizelet normlis esetben savas pH-ja nvekszik. Az ioncsere gtlsnak fontos kvetkezmnye az, hogy a vesetubulusokban visszamarad a Na, s jelents vzdiurzis is jelentkezik. A karboanhidrzbnt hatst elszr a szulfonilamid klinikai alkalmazsakor figyeltk meg, s a klnbz szulfonamidok vizsglatai sorn megllaptottk, hogy a szabad szulfonamidcsoportot (SO2NH2) tartalmaz vegyletek hatkony karboanhidrz-inhibitorok. Az egyik legismertebb, haznkban is forgalomban lv ilyen tpus diuretikum az acetazolamid, melynek molekuljban a heteroaroms 1,3,4-tiadiazolgyrhz kapcsoldik a szulfonamidocsoport. E vegylet a Na+, HCO3-, s vzdiurzisen kvl a K+-rts jelents nvekedst is elsegti. Glaukma, dms llapotok s epilepszia kezelsre hasznljk (ld. ktet, oldal). Acetazolamid Fonurit Huma-Zolamid tabl. (Humanpharma-Novopharm) 2-acetilamino-5-szulfamoil1,3,4tiadiazol

N H2N O S O S

N N H

O CH3

135

Cscshats diuretikumok
A leghatsosabb hgyhajtk, mivel alkalmazsuk esetn az rtett vizelet Na , K , Cl , Ca2+, s Mg2+ ionmennyisge egyarnt megnvekszik. Tarts szedsk esetn K+-ptls szksges. Ugyanakkor alkalmasak hiperkalcmia kezelsre. Furoszemid Furosemidum (Ph.Hg. VII.) Furon (inj., tabl.) (ratiopharm) Furosemid (Pharmavit) (inj., tabl.) Furosemid (inj., tabl.) (Chinoin)
+ + -

Cl H2N O

H N

S O

COOH

2-(2-furilmetil)amino-4-klr-5-szulfonamido-benzoesav Kardilis, hepatogn, renlis dma, hipertnia, veseelgtelensg, barbiturtmrgezs kezelsre hasznlatos antranilsavszrmazk. Etakrinsav Acidum ethacrynicum Uregit (inj., tabl.) (EGIS)
H3C O Cl CH2 Cl O COOH

Ez az ariloxiecetsavszrmazk felhasznlhat klnfle dms llapotok gygytsra. Mellkhatsa (a furosemid is): ototoxicits.

Benzotiadiazinvzas vegyletek (tiazidok s tiazidszer diuretikumok)

E vegyletcsoport kifejlesztse annak a kutatsi koncepcinak az eredmnye, mely a minl ersebb aktivits karboanhidrzenzim-inhibitorokra irnyult. E clbl igyekeztek a molekuln bell tbb szulfonamidcsoportot elhelyezni. Mint a klorotiazid, illetve a dihidroklorotiazid szintzise is mutatja, az egyik szulfonamid a molekulkban tiazidgyr alkotrsze, azaz a laktmok nevnek analgijra szultm szerkezet:

136
Cl H 2N HCOOH Cl H 2N O NH2 NH2 O HCHO -H2O H2N O Cl H N NH O - 2 H2O O N N O

S O O klorotiazid

S O O

oxidci

redukci

S O O

S hidroklorotiazid

A benzotiadiazinok egy rsze rendelkezik karboanhidrzinhibitor tulajdonsggal, de diuretikus aktivitsuk nem ezen enzim gtlsn alapul. Hatsukra NaCl rl ki NaHCO3 helyett. A vizeletet csak csekly mrtkben lgostjk. Klorotiazid

Cl H2N O

N NH O

S O O

6-klr-7-szulfamoil-2H-1,2,4-benzotiadiazin-1,1-dioxid Hidroklorotiazid Hydrochlorothiazidum (Ph.Hg. VII.) Hypothiazid (tabl.) (ICN)

Cl H2N O

H N NH O

S O O

6-klr-3,4-dihidro-7-szulfamoil-2H-1,2,4-benzotiadiazin-1,1-dioxid A hidroklorotiazid karboanhidrzenzim-inhibitor aktivitsa kisebb, mint a klorotiazid, de ntriuretikus hatsa 5-10-szer nagyobb. E csoportba sorolhatk az gynevezett tiazidszer diuretikumok is, melyek szerkezete eltr a tiazidoktl, de hatsmdjuk hasonl.

137
O HN S O HO

Klrtalidon Atenolol comp. tabl. (Pharmavit); Huma-thalidone tabl. (Humanpharma); Hygroton tabl. (Biochemie)
H2N O

Cl

2-klr-5-(2,3-dihidro-1-hidroxi-3-oxo-1H-izoindol-1-il)benzolszulfonamid Clopamid Brinaldix tabl. (EGIS)

O H2N S O O H3C N H3C

N H

Cl

cisz-3-(aminoszulfonil)-4-klr-N-(2,6-dimetil-1-piperidinil)benzamid Szintzise:
COOH ClSO3H O Cl S O O OH NH3 O H 2N S O O OH

Cl

Cl

Cl SOCl2
H3C N H3C

O H 2N S

O Cl

H2N

Clopamid Cl

Indapamid Pretanix retard tabl. (Servier)

O H 2N S

O N H

H 3C N

Cl

3-(aminoszulfonil)-4-klr-N-(2,3-dihidro-2-metil-1H-indol-1-il)benzamid

138 A fent emltett hrom vegylet elssorban hipertnia kezelsre hasznlatos. Az eddig trgyalt diuretikumok nagyobb rsze tartalmazza a

SO2NH2 R Cl

2-klrbenzolszulfonamid szerkezeti rszletet, mely gynevezett farmakofor csoportnak tekinthet.

Aldoszteronantagonistk
Az e csoportba tartoz spironolakton a mineralokortikoidok (ld. .) kompetitv antagonistja, az aldoszteron-receptorhoz ktdve meggtolja a hormon aktv formjnak felvtelt. Mjcirrhzis, illetve szvdekompenzci esetn hasznlatos, tovbb hipertniban, egyb vrnyomscskkent szerekkel kombinlva. Spironolakton Spiron tabl. (ratiopharm) Verospiron kapszula (Richter)

O O
O

H3 C CH3 H O O H H S

OH O OH H H H

CH3 H O

aldoszteron

CH3

139

K+-megtakart diuretikumok
Triamteren Triamteren (Pharmavit)
H2 N
6 7 1

N
5

N
2

NH2 N
3

NH2

6-fenil-2,4,7-triaminopteridin
O NH N H NH2 NH2

Amilorid Amilorid comp. (Pharmavit)

Cl

H 2N

3,5-diamino-N-(aminoiminometil)-6-klrpirazinkarboxamid A triamteren s az amilorid a K+-veszt diuretikumokkal kombinlva adhat. Ebben az esetben a Na+-rt hats megn, mg a K+-veszts cskken: ezrt kliummegtakart hatsak.

Ozmotikus hgyhajtk
Szabadon filtrldnak ezen anyagok a glomerulusokban, de a tubulusokban nem, vagy csak kis mrtkben reabszorbeldnak, minek hatsra nvekszik a diurzis s az elektrolitok kirtse.

OH HO OH
Egyszer cukoralkohol.

OH OH OH

D-mannit Megemlthet, hogy a xantinszrmazk teofillinnek s teobrominnak is van diuretikus hatsa.

140

Mestersges destszerek
A szintetikus destszerek nem gygyszerek, de a cukorbetegek szmra nagyon fontos adalkanyagok, melyek a sznhidrtalap destszereket tudjk helyettesteni az telek lvezeti rtknek javtsban. ltalban a mestersges destk igen kis mennyisgben szksgesek, mivel destkpessgk tbbszrse a szacharznak s glkznak. Nhny destszer relatv dessge: szacharz szacharin krisztallz ciklamtok aceszulfm K aszpartm 1 550 350 30 130 200

Msik j tulajdonsguk, hogy gyakorlatilag nincs tprtkk. Elssorban dits (nemcsak cukorbeteg dits) telksztmnyek s gygyszerek znek javtsra hasznlatosak. Szacharin saccharine
S O O O NH

3-oxo-2,3-dihidrobenz[d]izotiazol-1,1-dioxid Ellltsa:
CH3 CH3 O Cl S O CH3

ClSO3H

+
SO2Cl

NH3

CH3 SO2NH2

ox.

COOH szacharin SO2NH2

141 Az emsztcsatornbl vltozatlanul rl ki. Gyakran a vzben jobban oldd ntriumsja, a krisztallz kerl forgalomba. Htrnyos tulajdonsga, hogy savas telekkel fzve kellemetlen fenolos z 2-szulfo-benzosavv hidrolizl:
O COOH NH S O O SO3H

Ciklamt:

ciklohexilszulfaminsav ntriums
O N S ONa H O

Ellltsa:

NH2

ClSO3H

H N

SO3

H3N

NaOH

ciklamt

Gyakran szacharinnal kombinlva hasznljk.

Aceszulfm K:
H3C O O S O N- + K

3,4-dihidro-6-metil-1,2,3-oxatiazin-4-on-2,2-dioxid

H-formja svnyi erssg sav, si jl olddnak vzben, savas krnyezetben is stabilis, nem toxikus.

142 Ellltsa:
O O H3C O CH3 O=C=NSO2F H3C O N H O CH3 SO2F O 3 ekv. NaOH H3C O O S O NH

-Aszpartm

O H2N N H COOH COOCH3

L-aszpartil-L-fenilalanin-metil-szter L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester

Egy dipeptid szter, mely kitn destszer.

143

Hnyscsillapt szerek
Dopamin-D2-receptor-antagonistk Metoklopramid metoclopramide Cerucal inj., tabl. (Asta Medica) Migpriv por oldathoz (acetil-szalicilsavlizinsval, Chinoin) Paspertin tabl., filmtabl., inj. (Solvay)
H2N Cl O N H O CH3 N CH3 CH3

4-amino-5-klr-2-metoxi-N-(2-dietil-amino)-etil-benzamid Centrlis dopaminantagonista, perifris kolinerg szer. Antiemetikus hatsa mellett gyorstja a gyomorkirlst s a vkonyblpasszzst. Domperidon domperidone domperidonum Motilium filmtabl. (Janssen-Cilag)
N O N H Cl N N O NH

5-klr-1-[1-[3-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-il)propil]piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1Hbenzimidazol-2-on Gyengbb antiemetikum, mint a metoklopramid, de j propulzv szer.

144 Szerotonin-antagonistk A daganatkemoterpia citotoxikus szerei szerotonint szabadtanak fel a blnylkahrtyn. Ez aztn aktivlja az 5-HT3-receptorokat, s hnyst provokl. Ondanszetron ondansetrone ondansetronum Emetron filmtabl., inj. (Richter) Zofran filmtabl., inj. (Glaxo-Wellcome)
N CH3 O N CH3 N

(RS)-1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-((2-metil-1H-imidazol-1-il)metil)-4H-karbazol-4-on A citosztatikus kezels okozta hnyinger kezelse mellett alkalmas posztoperatv hnyinger megszntetsre is. Hatsmechanizmusa az 5-HT3 szerotoninreceptorok blokkolsn alapul. Graniszetron granisetrone granisetronum hydrochloricum Kytril filmtabl. (SmithKline Beecham)
N N O N H N CH3

CH3

endo-1-metil-N-(9-metil-9-azabiciklo[3.3.1]non-3-il)-1H-indazol-3-karboxamid Ez a granatnvzat tartalmaz vegylet is 5-HT3-receptorantagonista. Hnys csillaptsra alkalmas a szkopolamin, a tetrahidrokannabinol, a metilprednizolon, dexametazon, a klrpromazin, a tietilperazin is.

145

A klcium- s csontanyagcsere gygyszerei

Az emberi szervezet klciumtartalmnak 99 %-a oldhatatlan hidroxiapatit formjban a csontszvetben tallhat, annak szilrdtanyaga. A maradk mennyisg rszben extracellulrisan, rszben intracellulrisan fordul el, s rendkvl fontos szerepet jtszik az idegingerlet kialakulsban, az izmok sszehzdsban, a vralvadsban, a hormonok mkdsben, az enzimatikus katalzisben, stb. A csontszvet az letnk folyamn folyamatosan vltoz, fiatalkorban nvekv, majd ksbb tpl vz. A rszleges lebontst az oszteoklaszt-sejtek vgzik, melyek a parathormon hatsra kpesek a hidroxiapatitbl is klciumot mozgstani. Az oszteoblasztsejtek a mineralizlt mtrix kialaktst vgzik. A szrum klciumtartalmnak hrom hormon-regultora van: a parathormon, az aktv D-vitamin s a kalcitonin. A parathormon a mellkpajzsmirigyben termeld, 84 aminosavbl ll peptidhormon, mely az oszteoklasztok aktivtora, ugyanakkor a vesben megnveli a klcium reabszorpcijt. Hatsra nvekszik a szrum Ca2+-iontartalma, s cskken a foszfttartalma. A D-vitamin hatsnak fontos tnyezje az, hogy hinyban elmarad a mtrix mineralizcija, s rachitisz alakul ki. A kalcitonin a pajzsmirigy hormonja, 32-tag polipeptid. Legfontosabb lettani hatsa a szrumklcium mennyisgnek cskkentse az oszteoklasztok reverzibilis bntsa rvn. Ez terpis alkalmazst is lehetv tesz, fleg az oszteoporzis kezelsben. Az oszteoporzis igen gyakori betegsg. Ilyenkor a csont mennyisge cskken, teherviselkpessge is, s trsekre hajlamoss vlik. Igen gyakori ids korban, s mg gyakoribb az gynevezett posztmenopauzlis oszteoporzis, mely sajnos igazi npbetegsg. A megelzs megfelel mennyisg klcium bevitelt s mozgst jelent. A betegsg kezelsnek is alapja a viszonylag nagy mennyisg klcium bevitele. Ugyanakkor ms lehetsgek is rendelkezsre llanak: Egyrszt meg kell akadlyozni a csontreszorpcit, msrszt el kell segteni a csontptst. A ni oszteoporzis kezelsnek csontreszorpcicskkent mdszere a folyamatos sztrognkezels, valamint a mr emltett kalcitonin alkalmazsa.

146 Mindegyik prepartum a szintetikus lazackalcitonint tartalmazza, mivel ez hatkonyabb az emberi hormonnl is.

Calcitonin calcitonine calcitoninum Calco inj. (Lisapharma); Calsynar inj. (Rhne-Poulenc Rorer); Miacalcic inj. (Novartis)

Biszfoszfontok
E vegyletek a pirofoszft szerkezeti analgjai, mivel az elbbi molekula foszforatomok kztti oxignatomjt a biszfoszfonsavakban egy sznatom foglalja el:
R1 R2

O OH

O OH

O HO P HO

O P OH OH

HO P O P OH

pirofoszft

biszfoszfonsav

Ezek igen stabilis vegyletek, kitn klciummegktkpessgk van, jl ktdnek a csontokon. Meggtoljk az oszteoklasztok hatst, megakadlyozvn a csontreszorpcit. A hats mechanizmusa: e vegyletek nagyon ersen megktdvn a hidroxiapatiton, megakadlyozzk az oszteoklasztokat a csonthoz frsben, ugyanakkor le is lasstjk azok aktivitst, st rsket s szmukat is cskkentik.

147

Klodronsav klodront chlodronate Bonefos kapsz. (Schering) Lodronat inj., inf. (Roche) (diklrmetiln)-biszfoszfonsav dintriums

CH3 H3C H3C O O P O CH3

H3C O O P O H3C CH3 CH3 1., Na 2., Cl2 H3C H3C

CH3

H3C CH3 CH3

O O ClO O P P O O Cl CH3 HC
3

HO O ClO OH P P ONa NaO Cl

dintrium klodront

1., H3O + 2., NaOH

Malignus tumorok kvetkeztben fellp hiperkalcmia kezelsre javallott. Pamidronsav pamidronic acid acidum pamidronicum Aredia por infzihoz (Novartis) 3-amino-1-hidroxipropilidnbiszfoszfonsav Malignus hiperkalcmia kezelsre javallott.

O (HO)2P H2N OH P(OH)2 O

148
O (HO)2P H2N OH P(OH)2 O

Alendronsav alendronic acid acidum alendronicum Fosamax tabl. (Merck Sharp and Dohme) 4-amino-1-hidroxibutilidnbiszfoszfonsav Posztemenopauzlis oszteoporzis kezelsre javallott. Tiludronsav-dintriums disodium tiludronate acidum tiludronicum Skelid tabl. (Chinoin) ((4-klr-feniltio)metiln)-biszfoszfonsav A csontreszorpcival jr Paget-kr kezelsre hasznljk. Ipriflavon ipriflavone Osteochin tabl. (Chinoin)
H3C O CH3 O O
Cl S P O O P ONa OH OH ONa

7-(1-metiletoxi)-3-fenil-4H-1-benzopiran-4-on Magyar kifejleszts gygyszer, mely oszteoporzis megelzsre s kezelsre ajnlott.

149

Pajzsmirigyhormonok s antitireoid anyagok

A pajzsmirigy tireoglobulinjban kt jdtartalm tiroid hormon, a tiroxin s trijdtironin termeldik.

HO O

COOH NH2

tironin

I HO O

COOH
trijdtironin

I
I HO I O

NH2

I COOH I NH2
tiroxin

Ezek bekerlnek a vrramba, s ott sokoldal szerepk van a nvekedsben, a fejldsben. Nvelik az alapanyagcsert, az oxidatv folyamatok sebessgt, cskkentik a koleszterinszintet, emelik a szabad zsrsavak szintjt s a vrcukorszintet. Nvelik a szvfrekvencit.

A hipotirezis gygyszerei
Ha a pajzsmirigy elgtelenl mkdik, az anyagcsere s az letfolyamatok lelassulvn mixdms krkp alakul ki. Rgebben a pajzsmirigyhormonokat tartalmaz pajzsmirigyporral gygytottk. Ma tiszta hormonokat alkalmaznak.

150

Levotiroxin Na-s (tiroxin) levothyroxine sodium levothyroxinum natrium Euthyrax tabl. (Merck), L-Thyroxin tabl. (Henning) O-(4-hidroxi-3,5-dijdfenil)-3,5-dijd-L-tirozin Brmilyen eredet hipotirezisban alkalmazhat, hiszen a termszetes hormon szintetikus vltozata.

Liotironin (trijdtironin) liothyronine liothyroninum Thyreotom tabl. (Berlin Chemie) A golyvakpzds megakadlyozsra hasznlatos.

Jd
A napi szksglet cca. 0,1 mg. Sok helyen az ivvz nem tartalmaz elegendt, ezrt jdozott konyhast forgalmaznak.

Antitiroid anyagok
A hipertirezis az anyagcsere fokozdst okozza, tachikardival, jelents fogyssal, ingerlkenysggel jr. E tnetegyttes a Basedow-kr. Golyva itt is kifejldhet. Klium-perklort kalium perchloricum KClO4 A ClO4-ion meggtolja a jd felvtelt a pajzsmirigybe.

Tiouracil-szrmazkok
Propiltiouracil propylthiouracil propylthiouracilum Propycil tabl. (Solvay) 2,3-dihidro-6-propil-2-thioxo-4(1H)pirimidinon Basedow-kor kezelsre alkalmazzk.

151 Ellltsa:
O NH2 S H5C2OOC NaOC2H5 CH3 S HN N H CH3

+
NH2 O

Tiamazol thiamazole thiamazolum Metothyrin tabl. (Pannon Pharma) 1,4-dihidro-1-metil-2H-imidazol-2-tion Hipertirezis ellen javallott.
S

H N N CH3

152

Nemi hormonok s analgjaik

E vegyletcsoport tagjai ngy osztlyba sorolhatk: andrognek sztrognek progesztognek gonadotrp hormonok E funkcionlis osztlyozs kmiai szerkezeti alapokon is nyugszik. Az els hrom osztlyba tartoz vegyletek szternvzasok: az andrognek androsztnvzas vegyletek, mg az sztrognek sztrnvzasok. Ez utbbiaknl hinyzik a 10-es helyzet CH3-csoport, mivel ltalban az A gyr aroms; a pregnn-vz megklnbztet csoportja a 17-es helyzet CH2-CH3-csoport; a gonadotrp hormonok fehrjk.

CH3 CH3 H H H H CH3 CH3

5--androsztn

12 11 1 2

CH3
13

17 16

H
10 5

H
8 7

CH3

14 15

5--sztrn

H
6

3 4

153

CH3 CH3 H H H H

CH3 CH3 CH3 CH3

5--pregnn

Andrognek s antiandrognek Fleg a herk s a prosztata ltal termelt hormonok, melyek a frfi msodlagos nemi jelleg kialakulsrt felelsek, maszkulinizl hatsak. A frfi nemiszervek kifejldsnek serkentsn kvl a kzponti idegrendszerre, a hipofzis nvekedshormon termelsre, a csontrendszer s a harntcskolt izomzat, a szrzet erteljes kialakulsra is hatnak. Az elsknt megismert andrognhormon az androszteron volt, melyet BUTENANDT izollt vizeletbl, a szerkezett is dertette fel 1932-ben. Gygyszerknt nem hasznlhat, mivel igen gyorsan metabolizldik.

CH3 O CH3 H HO H
androszteron

H H

154

Tesztoszteron testosterone testosteronum undecanoicum Andriol kapszula (Organon)

A here Leydig-sejtjeiben kpzdik koleszterinbl, napi 2-10 mg mennyisgben.

CH3 OR CH3 H O O
A gondok cskkent mkdse esetn javallott. Meszterolon mesterolone mesterolonum Proviron 25 tabl. (Schering)
O H H3C CH3 H H H CH3 OH

R=H R=

tesztoszteron

(CH2)9CH3

tesztoszteron undekanot

(1,5,17)-17-hidroxi-1-metilandrosztn-3-on Kzpkor s ids frfiak cskkent tesztoszteron-termelse kvetkeztben kialakult pszichovegetatv zavarainak kezelsre ajnlott. Fluoximeszteron fluoxymesterone fluoxymesteronum Halotestin tabl. (Pharmacia Upjohn) Hipogonadizmus kezelsre javallott.
O HO CH3 F H H CH3 CH3 OH

155 Antiandrognek A tesztoszteron hatst, megktdst gtl vegyletek, melyek alkalmasak

prosztatakarcinoma-terpira. Ciproteron acett cyproterone acetate Androcur kapszula, depot tabl. (Schering)

H3C CH3 O CH3 H O Cl H H

O O CH3

Anabolikus szteroidok Mivel megnvelik a harntcskolt izomzat tmegt a fehrjeszintzis fokozsa ltal, ezrt fleg sportolk alkalmazzk ket, br a versenysportokban a doppingszablyzat azt megtorolja. Orvosi szempontbl is megengedhetetlen az ilyetn abuzus, mivel e szerek kros mellkhatsak. Nknl maszkulinizcit, frfiaknl feminizcit okoznak, zavarjk a mjmkdst, a kardiovaszkulris rendszer funkciit. A tesztoszteronnak az androgn hatson kvl anabolikus hatsa is van: a nemreprodukcis szvetek: az izmok, csontok nvekedst fokozzk. Tisztn anabolikus hats, andrognhatstl mentes szteroid nincsen. Ezrt mellkhatsokkal mindig kell szmolni. Stanozolol stanozololum Stromba tabl. (Chinoin)

CH3 OH CH3 CH3 N N H H H H

Mlyvns trombzis szvdmnyeinek kezelsre javallott.

156
CH3 OH H H O H H

Nandrolon nandrolone nandrolonum Retabolil inj. (Richter)

Klnbz slyos betegsgekben erstszerknt alkalmazzk. sztrognek Az androgneknek megfelel ni nemi hormonok, melyek felelsek a ni msodlagos nemi jelleg kialakulsrt s fenntartsrt. Fokozzk a mh mozgst, elsegtik az emlmirigyek, a hvely, az uterus nvekedst. Terhessg idejn a placentban is nagy mennyisgben termeldnek. Hatssal vannak a lipidanyagcserre is: nvelik a HDL, cskkentik az LDL szintjt. Termszetes sztrognek sztron estrone
H HO H H CH3 O

3-hidroxi-sztra-1,3,5(10)-trin-17-on sztradiol estradil oestradiolum Dermestril tapasz (CSC); Divigel gl (Orion) Estraderm tapasz (Novartis); Estramon tapasz (Hexal); Oestrogel (Asta Medica); Systen tapasz (Janssen-Cilag) sztra-1,3,5(10)-trin-3,17-diol 17-es sztereit benzotjt, ciklopentilpropiontjt, valertjt, undekanotjt is hasznljk.

CH3 OH H H HO H

157 Menopauzlis sztrognhiny-tnetek, posztmenopauzlis oszteoporzis prevencija a javallat. sztriol estriol (oestriolum) Ortho-Gynest hvelykp (Janssen-Cilag) Ovestin tabl. (Organon)

CH3 OH H H HO H OH

sztra-1,3,5(10)trin-3,16,17-triol Javallatai: hasonlk az sztradiolihoz. Etinilsztradiol ethynylestradiol aethinyleoestradiolum Mikrofollin tabl. (Richter)

Ellltsa:

CH3 O H H HO H HO LiC CH H H

CH3 OH

CH

Javallatok: petefszekmkds hinyossgai, prosztatakarcinoma.

158

Klrtrianizen chlorotrianisene chlorotrianisenum Tace tabl.(Hoechst Marion Russel)

H3CO

Cl

H3CO
1-klr-1,2,2-tris-(4-metoxifenil)etn Szintzise:
H3C O BrMg H3C O

OCH3

+
OCH3

1., H HO

2., Cl2/h

klrtrianizen

H3CO

H3CO

O CH3

Szintetikus stilbn tpus sztrogn, melyet prosztatakarcinoma kezelsre hasznlnak. Antisztrognek A vegyletek az sztrogn hats gtlsa ltal hatnak. Klomifen clomifene clomifenum citricum Clostilbegyt tabl. (EGIS)

Cl

H3C H3C

(EZ)-2-[4-(2-klr-1,2-difenilvinil)-fenoxi]trietilamin Segtsgvel anovulcis ciklus nkben ovulcit lehet kivltani, mivel gtolja a hipotalamuszban az sztradiol ktdst a receptorokhoz.

159

Tamoxifen tamoxifen tamoxifenum citricum Tamoxifen-Teva tabl.

(CH3)2N CH3

(Z)-2-[4-(1,2-difenilbut-1-enil)fenoxi]etildimetilamin Az sztradiol kompetitv antagonistja. Emlkarcinoma kezelsre javallott. Progesztognek

O
Progeszteron progesterone Ultrogestan kapszula (ASTA Medica)

CH3 CH3 H O H H

pregn-4-n-3,20-dion A progeszteron vagy srgatesthormon a corpus luteumban s a placentban keletkezik. Lehetv teszi a megtermkenylt pete begyazdst, s fenntartja a terhessget, gtolvn az ovulcit. Hinya vetlst okozhat. Antisztrogn s antiandrogn hatsa is van. Javallata: progeszteronhinyos krkpekben (pl. rendszertelen menses). A szintetikus gesztagnek utnozzk a progeszteron klnbz hatsait.

160 19-nortesztoszteron-szrmazkok Noretiszteron norethisterone norethisteronum Norcolut tabl. (Richter) Pausogest filmtabl. (Richter) Kliogest filmtabl. (Novo Nordisk) 17-hidroxi-19-norpregn-4-n-20-in-3-on Javallatok: menstrucis zavarok, oszteoporzis prevenci posztmenopauzban. Etinodioldiacett ethynodioldiacetate Continuin tabl. (Richter)
O H H H H CH3 OH CH

O CH3 O H O H3C O H H H CH3 CH

Orlis fogamzsgtl. Linsztrenol lynestrenol Orgametril tabl. (Organon)

CH3 OH H H H H

CH

Javallat: menstrucis zavarok kezelse. Allilsztrenol allylestrenol allyloestrenolum Turinal tabl. (Richter)

CH3 OH H H H H

Hormonhinyos habitulis abortusz megelzsre hasznlatos.

161 17-acetoxiprogeszteronok Medroxiprogeszteronacett medroxyprogesterone acetate Premella drg. (Wyeth-Lederle) Divitren tabl. (Orion) Farlutal tabl. (Pharmacia Upjohn)

O CH3 CH3 H O CH3 H H

CH3 O O CH3

17-acetiloxi-6-metil-pregn-4-n-3,20-dion Javallatok: hormondependens daganatok kezelse. Gonn-szrmazkok

H3C
Norgesztrel levonorgestrel

OH CH

H H O

H H

Desogestrel

H3C H2C H H H H

OH CH

Gestoden

H3C H H O H H

OH CH

E szrmazkok fogamzsgtlk komponensei. A leghatkonyabb ovulcigtls egy progesztogn s egy sztrogn kombincijval rhet el.

162 Fix kombincik Levonorgestrel + sztrogn (etinilsztradiol): Fertilan tabl. (Richter) Ovidon tabl. (Richter) Rigeridon drg. (Richter) Desogestrel + sztrogn (etinilsztradiol): Marvelon tabl. (Organon) Merciton tabl. (Organon) Novynette tabl. (Richter) Regulon tabl. (Richter) Gestoden + sztrogn (etinilsztradiol): Femoden drg. (Schering) Melione drg. (Schering) Vltoz sszettel, szekvencilis fogamzsgtlk E tablettk vltoz arnyban tartalmazzk a kt aktv komponenst, a ciklusid kezdetn s vgn eltr sszettelt alkalmaznak. Levonogestrel + etinilsztradiol: Anteovin tabl. (Richter) Tri-Regol drg. (Richter) Trinordiol drg. (Wyeth-Lederle) Triquilor drg. (Schering)

163

A vralvadst befolysol gygyszerek

A vralvads (hemosztzis) a vrveszts elkerlst szolgl mechanizmus, melynek rvn a vr az rfalat, illetve a szveteket rt krosodsok ellenre az rplyn bell kering. A hemosztzist a kvetkez gygyszertpusokkal lehet befolysolni: - antikoagulnsok - trombocitaaggregci gtlk - fibrinolitikumok - vrzscsillaptk A vralvadsi rendszer rendkvl bonyolult, kaszkd-aktivlds mechanizmus, melynek lnyege az, hogy egymst kvet proteolitikus lpsekben az gynevezett alvadsi faktorokbl jabb proteolitikus enzimek keletkeznek, melyek a kaszkdsor kvetkez faktort aktivljk ugyanilyen mdon. Ez tbb lpcss reakcisor, melynek erst, lncreakciszer lefutsa van. A folyamat vgn egyrszt a trombocitk aggregcija folytn a sebet elzr tombocitatmeg kpzdik, msrszt a fibrinmonomer polimerizcija eredmnyekppen egy stabilis fibrinrg is. A kaszkdsor vge fel szerepel a protrombin, melybl a trombin nev, multifunkcis protez-enzim keletkezik. Ez igen kis koncentrciban (10-11 M) antikoagulns. 10-9 M koncentrciban hastja a fibrinognt, s fibrinmonomer kpzdik. A monomerbl fibrinpolimer kpzdik, melynek szlait a XIII-as faktor mely transzpeptidz keresztktsekkel hlstja, stabilizlja. gy jn ltre a fibrinrg. A trombin az emltett XIII-as faktor aktivcijrt is felels, gy valban kulcsfontossg enzim.

Ca2+, Xa faktor Va faktor foszfolipidek XIII faktor protrombin trombin XIIIa faktor

fibrinogn

fibrinmonomer

fibrinpolimer

keresztktsekkel stabilizlt fibrin

164

Az

antikoagulnsokat

trombzis,

tdemblia

kezelsre,

illetve

profilaxisra

alkalmazzk. Kzvetlen hats antikoagulns a heparin. Ez a nagy molekulatmeg glkzaminoglikn a nevt onnan kapta, hogy felfedezje, J. McLean elszr mjbl izollta. Alkot monoszacharidegysge a D-glkuronsav, -glikozidos ktssel, az N-acetil-D-glkzamin -glikozidos ktsben, az L-iduronsav -glikozidknt, s az N-acetil-D-galaktzamin -glikozidknt.

COO HO HO O OH OH -D-glkuronsav

HO HO HO

O AcHN

OH N-acetil--D-glkzamin OH

HO HO

O OH COO OH -L-iduronsav
-

HO HO

O AcHN

OH N-acetil--D-galaktzamin

A monoszacharidegysgek egyes hidroxilcsoportjai szulft flszterekknt szubsztitultak, ami a teljes molekulnak az uronsavak karboxilcsoportjval egytt nagy negatv tltst ad. A mjban kpzd heparin teht 60-100 kilodalton molekulatmeg, lineris poliszacharid, mely a vralvadsi kaszkd protez-enzimeinek inaktivlsval fejti ki hatst. Az antitrombinIII egy glikoprotein, mely kpes a keringsbl eltvoltani az emltett protezokat (gy a trombint is), mgpedig gy, hogy 1:1 mlarny komplexet kpez velk, melyek inaktvak. A heparin kisebb molekulatmeg fragmentumai a heparinoidok, ezt a komplexkpzdst katalizljk oly mdon, hogy egyarnt jl s egy idben ktdvn az inhibitorhoz s a protezhoz a kt molekula tallkozsi valsznsgt, gy a komplexkpzds sebessgt jelentsen megnvelik. E nvekeds 3500-szoros. A komplex kialakulsa utn a heparinmolekula felszabadul kszen egy jabb reakcira. Ez a templtmechanizmus katalzis vgeredmnykppen a fibrinkoagulci cskkensben fog megnyilvnulni. A heparin

165 megzavarja a trombocita-aggregcit is. A heparinmolekula egyik ismtld egysge a kvekez:

-

O3SO O

O3 S

COO H O N HO
-

O O3SO

HO O N O H
-

OH COO -

O OSO3-

O OSO3 HO O
-O

S 3

O3SO HO OH

SO3

H N HO

Heparin Na+, Ca2+ v. Mg2+ s alakjban hasznljk, s llati szervekbl nyerik. ltalban a 600020000-es molekulatmeg frakcikat alkalmazzk. Heparibene-Ca, Heparibene-Na inj. (ratiopharm); Heparin inj. (Richter)

Javallatok:

trombzisrizikj mttek eltt profilaktikumknt, mlyvns trombzis s pulmonlis emblia kezelsre.

Heparinoidok: a heparinbl parcilis depolimerizcival nyert, esetleg szintetikusan ellltott, viszonylag kis molekulatmeg fragmentumok. Ezek biolgiai hozzfrhetsge jobb, mint a heparin. Nadroparin; Fraxiparine inj. (Chinoin) Dalteparin; Fragmin inj. (Pharmacia Upjohn) Enoxaparin; Clexane inj. (Rhne-Poulenc Rorer) Mltmeg: Mltmeg: Mltmeg: ~ 4500 Dalton ~ 5000 Dalton ~ 4500 Dalton

Az antitrombin-III is hasznlatos terpis clokra. Az orlis antikoagulnsok kzvetett hats vegyletek. Az 1920-a vekben szrevettk, hogy vrzkenyek lettek. Ksbb kidertettk, somkr fogyasztsa utn a szarvasmarhk hogy a jelensg a nvnyben tallhat

kumarinszrmazkra vezethet vissza. E tapasztalat alapjn szlettek ksbb az orlis antikoagulns gygyszerek.

166
O O

Warfarin

OH O

CH3

Elszr patknymregknt alkalmaztk. Nlunk nincs forgalomban. Acenokumarol acenocoumarol acenocumarolum Syncumar tabl. (ICN Magyarorszg)

NO2

OH O
(RS)-4-hidroxi-3-(1-(4-nitrofenil)-3-oxobutil)-2H-1-benzopiran-2-on Elllts:
O CHO
H3C O CH3 OH

CH3

CH3

acenokumarol

NO2 NO2

Racemtknt hasznljk, br az R-mdosulat hatsosabb az S-nl. K-vitamin antagonistk. Javallatok: mlyvns trombzis s tdemblia kezelsre hasznlatos.

167

Trombocitaaggregci-gtlk
Az acetilszalicilsav ilyen hatsrl mr megemlkeztnk (Astrix, Colfarit). Tiklopidin ticlopidine ticlopidinium chloratum) Aplatic filmtabl. (ratiopharm); Ipaton filmtabl. (EGIS); Ticlid filmtabl. (Chinoin) 5-((2-klrfenil)metil)4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin
S HN Cl Cl K2CO3 N Cl S

Javallatok:

agyi s vgtagi artris keringsi zavarban szenvedk akut iszkmis komplikciinak megelzse.

Trombolitikumok
A szervezetben lv plazminognt aktivljk, s ilyenkor az aktv szerin-protez, a plazmin keletkezik, mely fibrinolitikus hats. Urokinz urokinase urokinasum Rheotromb inj. (Curasan Pharma) Ukidan inj. (Serono)

A vesben kpzd enzim. Tromboemblis esetek akut forminl alkalmazott fibrinolitikum.

168

Sztreptokinz streptokinase Kabikinase inj. infzihoz (Pharmacia Upjohn) Streptase inj. (Hoechst Marion Roussel) Hasonl hats az urokinzhoz.

Alteplz alteplase Actilyse (Boehringer Ingelheim) Plazminogn-aktivtor glikoprotein. Szvizom infarktus esetn hasznljk.

Antifibrinolitikumok
E gygyszereket egyrszt antidotumknt alkalmazzk a fibrinolitikumok tladagolsa esetn, msrszt nhny kros llapotban fellp fibrinolzis kezelsre. -Aminokapronsav -aminocaproic acid acidum -aminocaproicum Acepramin granultum (PannonPharma)
H2 N COOH

A plazminogn a fibrinhez lizinkt helyein ktdik. Mivel e vegylet lizin-analg, kpes elfoglalni e kthelyeket, megakadlyozvn a fibrinolzist. Hemoflia, s ms eredet vrzkenysg kezelsre ajnlott. Tranexaminsav tranexamic acid acidum tranexamicum Exacyl filmtabl. (Chinoin)

COOH

CH2NH2
transz-4-aminometil-ciklohexnkarbonsav Antihemorrhagis hatsa a plazmin fibrinolitikus aktivitsnak gtlsn alapul. Az aprotinin nev, 58 aminosavbl ll, plazmin s plazmiognaktivtor-inhibitort szintn alkalmazzk antifibrinolitikumknt, [Gordox inj., infzi (Chinoin)].

169

Vrzscsillaptk
A K-vitamin (fitomenadion) is e gygyszercsoportba tartozik. Rszletesen a Vitaminok c. fejezetben trgyaljuk. Haemocomplettan por infzihoz (Centeon)

Gelaspon zselatinszivacs (Chauvin-Ankerpharm)

Helyi vrzscsillaptsra szolgl.

O H3C O H H H OH COOH

sztriol estriol succinate oestriolum succinicum Styptanon inj. (Organon)

HO

Cskkenti a vrzsi idt. Etamzilt etamsylate etamsylatum Dicynone inj. (BIOGAL) 2,5-dihidroxibenzolszulfonsav Kapillris vrzsek kezelsre hasznljk, mivel cskkenti a kapillrisok permeabilitst.
HO SO3H OH

Vrptl anyagok Dextrn alap szerek

A dextrn a Leuconostoc mesenteroides ltal termelt, fermentcis mdszerrel ellltott poliszacharid, mely glkzmonomer-egysgekbl pl fel, melyek 1,6-, valamint 1,2-, 1,3- s 1,4- ktsekkel kapcsoldnak egymshoz. Mltmegk 20000-115000 Dalton kztt van. ltalban izotnis NaCl-oldatban infzi cljra, plazmaptlknt hasznljk. Ilyen a Fluidex 40 infzi (Polfa), a Macrodex infzi (Medisan).

170

Hidroxietil-kemnyt hetastarch hydroxiaethyl amylum Elohst infzi (Fresenius-Kabi)

O OH
4

O HO

HO O HO HO O O O OH
6 1

O O

O OH

OH O

Izokolloidozmotikus plazmaptlszer. gsek, srlsek esetn a sokk profilaxisra hasznljk.

171

Vitaminok
A vitaminok a tpllk tjn kis mennyisgben a szervezetbe bejut szerves anyagok, melyek jelenlte nlklzhetetlen a fontos lettani folyamatok fenntartshoz. Elnevezsk onnan szrmazik, hogy az elszr izollt vitaminhats anyagok kztt voltak aminovegyletek is. Ha a szervezet vitaminignye nagyobb, mint a bevitt vitaminmennyisg, akkor hipovitaminzis fejldik ki, melynek tnetei a vitamin bevitelvel ltalban megszntethetk. Hipovitaminzis alakulhat ki akkor, ha a tpllk nem tartalmaz elegend mennyisg vitamint, vagy akkor, ha a fajlagos vitaminszksglet megnvekszik (a nvekeds, a terhessg idejn, betegsgekben, alkoholizmusban). A teljes vitaminhiny hallos kvetkezmnyekkel jrhat, de ez rendkvl ritka. A vitaminok jelzsre ltalban nagybetket szoktak hasznlni, de elterjedtek a trivilis neveik, st kmiai elnevezsk is. Oldkonysguk szerint is osztlyozhatk: a vzben oldd vitaminok gyorsan felszvdnak, s gyorsan ki is rlnek, folyamatos felvtelk szksges; a zsroldkony vitaminok felhalmozdnak a szervezetben, ezrt a hipervitaminzis, vagyis a tladagolssal jr tnetegyttes gyakori az e csoportba sorolhat vitaminoknl. A vitaminokat egyedileg is alkalmazzk, de egyre inkbb elterjednek a kombincis ksztmnyek, melyek nyomelemeket s ms svnyi anyagokat is tartalmaznak.

Vzoldkony vitaminok
A XIX. szzad msodik felben a kelet-zsiai holland gyarmatokon is megfigyeltk a beri-berinek nevezett polineuritiszes krkpet. EIJKMAN dertette ki, hogy a hntolt rizs fogyasztsa okozza e betegsget, azaz a rizshj tartalmaz valamilyen nlklzhetetlen anyagot, melynek hinya eredmnyez beri-berit. Sikerlt is e betegsg tneteit megszntetnie rizshj, illetve extraktumnak fogyasztsval. Ksbb a lengyel FUNK izollta ezt az anyagot, s vezette be a vitamin fogalmat.

172

B1-vitamin tiamin, aneurin, vitamin B1 (Thiamine) thiaminium chloratum Vitamin B1 tabl., inj. (Sanofi-Synthlabo-Chinoin)

3-((4-amino-2-metil-5-pirimidinil)metil)-5-(2-hidroxietil)-4-metil-tiazlium klorid
Cl N H3C N NH2
-

CH3 OH S

Szintzise:
CH3 N H 3C N NH2 Cl N

+
S OH

tiamin

A hipovitaminzis tvgytalansgot, neurasztnia, slyosabb formkban dmval, szvelgtelensggel jr polineuritiszt jelent, mely leggyakrabban alkoholizmus miatt alakul ki. Msfajta neuroptik esetben is alkalmazzk a specilis szerek mellett tmogat kiegsztknt. A felntt ember napi szksglete 1-2 mg. A tiamin pirofoszftja alakjban transzketolz, illetve karboxilz enzimek koenzimjeknt szerepel.

173

Benfotiamin benfotiamine benfotiaminum Benfogamma drg. (Wrwag)

H3C N NH2 N
N

CH3 S

CHO
O

O PO3H2

tiolbenzoesav(2-((4-Amino-2-metil-5-pirimidinil)metil)formilamino)-1-(2-foszforoxi)etil-1propenil-szter A tiaminnl jobb zsroldkonysg szrmazk, ezrt jobban tjut a vr-agy gton, mint az eredeti vegylet. Tiaminpirofoszftt metabolizldik. Neurolgiai elvltozsok, mj- s szvizom-krosods kezelsre javallott.
HO

B2-vitamin riboflavin riboflavinum

H3C

HO HO HO
CH2

N NH O

H3C

6,7-dimetil-9-(1-D-ribo-tetrahidroxipentil)-izoalloxazin

174 Szintzise: (KUHN S KARRER 1933)

HO H3C H3C NH2 HO

+
NHCOOC2H5

1., redukci 2., OH CHO

-

HO HO

HO HO HO HO CH2 H3C H3C NH NH2

O O O H N NH O

alloxn

riboflavin

Mint a neve is mutatja, srga szn vegylet, mely a vizeletet is elsznezi. A riboflavin-5-foszft a glkz-6-foszft oxidz koenzimje. Mg fontosabb a flavinadenin-dinukleotid (FAD):

NH2 O HO HO HO CH2 H3C H3C N N O

E vegylet tbbek kztt aminosav-oxidz s dehidrogenz enzimek koenzimeknt szerepel. A riboflavinbl a napi szksglet kb 1-3 mg. Mivel e vitamint a kenyr, tej, tojs, hs, kv tartalmazza, a hipovitaminzis igen ritka. Egybknt torokgyulladssal, szjnylkahrtya-

O OH O

N N N

O P O P O OH

HO OH N O NH

175 gyulladssal, dermatitisszel jr tneteket okoz a hinya. A riboflavint vitaminkombincik alkotrszeknt alkalmazzk. B6-vitamin (piridoxin), pyridoxine pyridoxinium chloratum 5-hidroxi-6-metil-3,4-piridindimetanol
R HO N OH CH3 R= R= R= CH2OH CHO CH2NH2 piridoxin piridoxl piridoxamin

A piridoxin aktv metabolitja a piridoxl-5-foszft, mely szmos enzim, gy az aminotranszferzok, dekarboxilzok koenzime. A szervezetben a piridoxin s a piridoxamin is e kofaktorr alakul. Napi ajnlott mennyisge: 1-2 mg. A piridoxin-hipovitaminzis brtneteket, neuritiszt, anmit okoz. A piridoxin elsegti a magnzium felszvdst, ezrt magnzium-laktttal kombinlva Mg2+-ptlsra alkalmas. Hnyscsillaptsra is hasznljk.

176

B12-vitamin cianokobalamin cyanocobalamine

H2N-OC-H2C-H2C H 3C H2N-OC-H2C H2N-OC-H2C C-H2C-H2C NH CH2 H3C CH O O P O OH N HOH2C O ON N H 3C H N

CH3 NC -

CH3

CH2-CO-NH2 CH2-CH2-CO-NH2

Co (III) N CH3 CH3 CH3 CH3 CH2-CH2-CO-NH2

CH3

CH3

cianokobalamin, B12-vitamin
Rendkvl bonyolult szerkezet, ngy dihidropirrolgyrt tartalmaz korrinvzas vitamin, mely cianokobaltt komplex rszt is hordoz. MINOT s MURPHY izollta elszr marhamjbl (1 t mjbl kb. 30 g-ot). HODGKIN rntgen-krisztallogrfival dertette fel szerkezett, melyet WOODWARD s ESCHENMOSER kmiai szintzissel is igazolt. Sttvrs kristlyos vegylet, melyet manapsg Streptomyces-fajok fermentcis folyadkbl nyernek ki. A cianokobalamin a vrkpzsben fontos szerepet jtszik, hinybetegsge az anaemia perniciosa, amely bekvetkezhet operci vagy klnbz blbetegsgek miatt, amikor a vitamin felszvdsa meghisul. A B12-vitaminbl a napi szksglet kb. 20 g. Roborls cljbl 100 200 g-ot adnak parenterlisan. Vitaminkombincik 1 5 g cianocobalamint tartalmaznak.

177

Flsav folic acid acidum folicum

O N H2N N H N N N H

O COOH N H COOH

N-(4-((2-amino-1,4-dihidro-4-oxo-6-pteridinil)metil)amino)benzoil)-(S)-glutaminsav A Lactobacillus casei nvekedsi faktoraknt fedeztk fel. Hinya szintn vrszegnysget okoz. Mivel a blbaktriumok is termelik, fleg felszvdsi zavarok esetn lp fel hipovitaminzis. Szerkezeti komponense a 4-aminobenzoesav, melyet az antibakterilis szulfonamidok 4-aminobenzolszulfonsav-rsze utnoz, s ezzel antagonizlvn a bioszintzist antimikrobilis hats jelentkezik. A flsavbl a napi szksges mennyisg elrheti az 50 g-ot, klnsen terhessg, vagy laktci idejn. Napi 2-3 mg-ot adagolnak hinyprofilaktikumknt, fleg olyan terhes anyknak, akik korbban velcszrdsi rendellenessggel abortltak. Nikotinsavamid nicotinamide nicotinamidum

CONH2 N

piridin-3-karbonsav-amid A biokmiai redox-folyamatokban nlklzhetetlen nikotin-adenin-dinukleotid egyik eleme:

NH2 CONH2 N O O O P OH O O P OH OH OH O N N N

OH

OH

NAD
A nikotinsav is hasonlkppen vitaminhats, de rendelkezik tbbfle farmakolgiai hatssal is (pl. rtgt).

178 A nikotinsavamid hinya a pellagra nev tnetegyttest vltja ki, melyet elszr szinte kizrlag kukoricval tpllkoz embereken figyeltek meg (pelle agra a.m. szraz br). Ez a brtneteken kvl gasztrointesztinlis s idegi elvltozsokat is jelent. A nikotinamid napi szksges adagja ~20 mg. Pantotnsav pantothenic acid acidum pantothenicum

OH HO H3C CH3 O H N COOH

(R)-3-(2,4-dihidroxi-3,3-dimetil-butanoilamino)-propnsav Korbban B5-vitaminnak is neveztk. A Coenzim-A alkotrsze, ezrt fontos fiziolgiai szerepe van. Ennek ellenre hinybetegsg nem alakul ki, mivel a hs, tojs elegend mennyisget tartalmaz belle. A szervezetbl vltozatlan formban rl ki. Vitaminkombincikban alkalmazzk. A dexpantenol a pantotnsav analgja: Dexpantenol Alksebor kencs (ICN Magyarorszg) Aurobin kencs (Richter) Bepanther kencs (Roche), stb.
HO H3C CH3 O OH H N OH

(R)-2,4-dihidroxi-N-(3-hidroxipropil)-3,3-dimetilbutnamid A szervezetben pantotnsavv oxidldik. Dermatitisz, gsek, decubitus gygytsra hasznljk, mivel fokozza a hmszvet ellenllkpessgt. Biotin H-vitamin biotinum

O HN H S NH H COOH

5-[(3aS,4S,6aR)-2-oxohexahidrotieno[3,4-d]imidazol-4-il]pentnsav Klnbz koenzim-A-k kofaktoraknt szerepel. Mivel a tpllk bsgesen tartalmazza, hinybetegsget nem nagyon lehet szlelni. A B-vitamin-komplexum vitaminjai igen vltozatos sszettel, nagyon sok prepartum komponensei.

179
OH OH O O

C-vitamin aszkorbinsav, ascorbic acid acidum ascorbicum

OH

OH

(R)-5-[(S)-1,2-dihidroxietil]-3,4-dihidroxi-5H-furan-2-on Szintzise:
CHO OH HO OH OH OH D-glkz H2/Ni HO OH OH OH szorbit OH OH Bacterium xylinum HO OH O OH L-szorbz HO OH OH OH HO OH OH O

HO O O

O O

O CH3 CH3 (CH3)2CO H+

HO HO OH

O OH

OH

H3C H3C

KOH

KMnO4 COOH

HOOC

O O

O CH3 CH3 hidrolzis HO

O 0,2 N HCl enolizci OH HO OH -H2O

H3C H3C

O O

aszkorbinsav

Az aszkorbinsav-hinybetegsget, a skorbutot rgen ismertk, mivel klnsen tengerszeknl lpett fel az egyhang tpllkozs kvetkeztben. 1747-ben LIND skorbutos tengerszek kezelse sorn megllaptotta, hogy a betegsg citrom vagy narancs fogyasztsval gygythat. 1928-ban SZENT-GYRGYI ALBERT izollta paprikbl a hexuronsavat, melyrl

180 1932-ben megllaptottk, hogy azonos a citrom skorbutellenes anyagval. 1933-ban HAWORTH s KARRER feldertette a vegylet szerkezett, melyet Haworth kmiai szintzissel is altmasztott. Ers sav, s ers reduklszer. Knnyen oxidldik dehidro-aszkorbinsavv, mely mr nem hatsos:
OH OH O O [O] [2H] O O OH OH O O

OH

OH

dehidro-aszkorbinsav

Bomlkony, knnyen szenved hbomlst, s nehzfmsk is katalizljk oxidcijt. Biolgiai redoxfolyamatokban rsztvev anyag, a glkz-oxidci szablyozsnak, a tirozin metabolizmusnak s a mellkvesekreghormonok keletkezsnek is rszese. Egyike az antioxidns vitaminoknak, pl. regenerlja a peroxidok ltal oxidlt E-vitamint. A valdi skorbut ma mr ritka. Fognyvrzst, brvrzst, izleti- s izomfjdalmakat jelent. Az aszkorbinsav az trend nvnyi komponenseinek nagy rszben elfordul, de tejben, friss hsban is. Napi ajnlott dzisa ~80 mg, de laktci, terhessg, betegsg idejn, illetve dohnyosok esetben ez jval tbb lehet. Methemoglobinmia kezelsre is alkalmazzk. A vasfelszvds elsegtsre is javallott.

181

Zsrban oldd vitaminok

A-vitamin retinol, axerophtol retinalum Vitamin A kapszula (EGIS)
CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH2OH

all-transz-[3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimetilciklohex-1-enil)nona-2,4,6,8-tetraen-1-ol] Br a termszetben elfordul retinol molekuljban a kettsktsek egy rsze lehet ciszkonfigurcij is, a gyakorlatban a csupa-transz szintetikus mdosulatot hasznljk. A retinol aldehid-szrmazka, azaz oxidcis termke, a retinal 11-cisz-mdosulata a retina mkdsnek egyik kulcsvegylete. Egy azometinktsen keresztl kapcsoldik az opszin nev fehrjhez, s gy kialakul a rodopszin. Ennek molekuljban a 11-es kettskts a fnyimpulzus hatsra transz-konfigurcijv alakul, mely szerkezeti vltozs egy kaszkdmechanizmuson keresztl idegimpulzushoz vezet. A csupa-transz retinal ezutn regenerldik. A retinol msik szrmazka, a retinolsav a nvekedsben, sejtdifferencildsban vesz rszt. Az A-hipovitaminzis, mely nlunk ritka, de a szegnyebb orszgok gyermekei kztt sajnos gyakori: xeroftalmit jelent, mely a szem kt- s szaruhrtyjnak kros kiszradsa. Hipervitaminzist csak igen nagy adagok okoznak, brkiszrads, dma jr vele. A jegesmedve mja a nagy A-vitamintartalma miatt mrgez. Az A-vitamin mennyisgt nemzetkzi egysgben mrik: 0,3g retinol = 1 NE. Napi ajnlott mennyisge: ~ 1000 NE.

182

Retinoidok
Tretinoin csupa-transz retinolsav A Verra-med oldat (Pharmamed) komponense
CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 COOH

(2E,4E,6E,8E)-3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimetilciklohex-1-enil)nona-2,4,6,8-tetransav Szemlcs, acne kezelsre hasznlatos. E-vitamin -tokoferol acett, -tokopherol acetate tocopherolum aceticum Vitamin E kapszula (EGIS)

CH3 O O H3C CH3 O CH3 CH3 CH3

(2RS,4'RS,8'RS)-2,5,7,8-tetrametil-2-(4',8',12'-trimetiltridecil)kroman-6-ol A termszetben megtallhat vegylet 2R,4'R,8'R konfigurcij. Ellltsa:

CH3 HO HO ZnCl2 H3C C16H33 CH3COOH tokoferolacett

+
H3C CH3 2,3,5-trimetilhidrokinon fitol OH

183 Emberben E-hipovitaminzist nem figyeltek meg. Napi 10-30 mg az ajnlott adag. Antioxidns, meggtolja a gykk oxidatv kialakulst. Sterilits, habitulis abortusz, terhessg s laktci esetn a fokozott szksglet kielgtsre hasznljk.

D-vitaminok
Kolekalciferol s ergokalciferol cholecalciferolum

Kt mdosulata fordul el a termszetben: nvnyekben az ergoszterinbl fotokmiai reakcikon keletkez szekoszternvzas D2-vitamin, az ergokalciferol, vagy az llatokban hasonl krlmnyek kztt keletkez D3-vitamin, a kolekalciferol. E kt vltozat egyrszt a 7,8-helyzet kettskts konfigurcijban, msrszt a 17-es oldallnc szerkezetben klnbzik egymstl.
CH3 H 3C CH3 CH3 H HO uv. h CH3 H 3C CH3 CH2 H HO H CH3 CH3 D2-vitamin, ergokalciferol 9,10-szeko-5,7,10 (19), 22-ergosztatetran-3-ol H CH3 CH3

ergoszterin

184
H3 C CH3 CH3 H HO uv. h H CH3 CH3 7-dehidro-koleszterin

H3C CH3

CH3 CH3 D3-vitamin, kolekalciferol

9,10-szeko-5,7,10 (19), kolesztatrin-3-ol

CH2

HO

A D3-vitamin egyrszt a szervezetnkben is kpzdik, de a tpllkkal is bevisszk. Nem is igazi vitamin, hanem szteroidhormon. Hinybetegsge hipokalcmis csontelvltozst, rachitist jelent, mivel a csontok kalciumanyagcserjnek fontos szablyozja. Csecsemknek profilaktikumknt napi 400-800 E D-vitamint adnak. A napfnyen keveset tartzkod ids embereknek is ajnljk a napi 800 E D-vitamin bevitelt. A D3-vitamin a szervezetben hidroxilezds rvn vlik biolgiailag aktvv. Az gy kpzd vegylet a kalcitriol, amely 1,25-dihidroxi szrmazk.

185

K-vitaminok
Klnbz llati s nvnyi eredet olajokban fordulnak el. K1-vitamin Fitomenadion, phytomenadione phytomenadionum Konakion MM inj. (Roche)
O CH3 CH3 O CH3 CH3 CH3 CH3

K-vitamin-hiny, vagy K-vitamin-antagonista szerek tladagolsa kvetkeztben fellp vrzkenysg kezelsre javallott. Kumarin tpus antikoagulnsok antidotuma.

K3-vitamin
O CH3

Menadion

A K-vitaminok a vralvadst segtik el, szksgesek a protrombin s klnbz vralvadsi faktorok kpzdshez. Hinybetegsgk: vrzkenysg.

186

Fggelk

Heterociklusos vegyletek
Ez a kis gyjtemny a fontosabb heterociklusos alapvzakat tartalmazza, kmiai nevkkel egyetemben. Clja az, hogy a tanulmnyok sorn felmerl kmiai szerkezetek elnevezshez alaptmutatul szolgljon, msrszt elsegtse a heterociklusos vegyletek nmenklatrjnak tanulst. Nem tmr szablyokba igyekeztem foglalni a nevezktant, hanem a teljessg ignye nlkl arra trekedtem, hogy az egyes alapvzak tautomrjeinek, rszlegesen teltett szrmazkainak, anellcis s struktrizomrjeinek tbb-kevsb szisztematikus felsorolsval vezrfonalat adjak a hallgatsg kezbe. E gyjtemny segdanyag, melynek csak viszonylag kis rsze kpezi kzvetlenl a szmonkrs alapjt.

187

H N

H N

Oxirn

Oxirn

Tiirn

Tiirn

Aziridin

1H-Azirin

N O O S S NH

2H-Azirin

Oxetn

2H-Oxet

Tietn
O

2H-Tiet

Azetidin

NH

N O

NH

NH

1,2-Dihidro-azet 2,3-Dihidro-azet

Azetidin-2-on

Azetidin-3-on

Furn

2,5-Dihidro-furn 2,3-Dihidro-furn Tetrahidro-furn

Tiofn

2,5-Dihidro-tiofn

N H

N H

2,3-Dihidro-tiofn

Tetrahidro-tiofn

1H-Pirrol

2,5-Dihidro-1H-pirrol

N H

2,3-Dihidro-1H-pirrol

3,4-Dihidro-2H-pirrol

2H-Pirrol

3H-Pirrol

N H

Pirrolidin

2H-Pirn

4H-Pirn

Tetrahidro-pirn

188

4H-Tiopirn

2H-Tiopirn Tetrahidro-tiopirn

Piridin

3,4-Dihidro-piridin

N H

N H

N H

2,5-Dihidro-piridin

1,4-Dihidropiridin

1,2-Dihidro- 1,2,3,6-Tetrahidro- 2,3,4,5-Tetrahidropiridin piridin piridin

N H

N H

N H

1,2,3,4-Tetrahidro- 1,2,3,6-Tetrahidropiridin piridin

Piperidin

Oxepin

2,3-Dihidro-oxepin

2,5-Dihidro-oxepin 4,5-Dihidro-oxepin

Oxepn

Tiepin

2,3-Dihidro-tiepin

NH

2,5-Dihidro-tiepin

4,5-Dihidro-tiepin

Tiepn

1H-Azepin

NH

NH

3H-Azepin

2,3-Dihidro-1H-azepin

2,5-Dihidro-1H-azepin

3,4-Dihidro-2H-azepin

189

NH

5,6-Dihidro-2H-azepin

4,5-Dihidro-3H-azepin

2,3,4,5-Tetrahidro-1H-azepin

NH

2,3,4,7-Tetrahidro-1H-azepin

3,4,5,6-Tetrahidro-2H-azepin

2H-Oxocin

O S N H O

2H-Tiocin

1,2-Dihidro-azocin

Benzofurn

Izobenzofurn

S O S

2,3-Dihidro-benzofurn

Benzo[b]tiofn

Benzo[c]tiofn

N H

2,3-Dihidro-benzo[b]tiofn

1H-Indol

3H-Indol

NH N H O

2H-Izoindol

2,3-Dihidro-1H-indol

2H-Kromn

Kromn

1H-Izokromn

Izokromn

190

2H-Tiokromn

Tiokromn

1H-Izotiokromn

Izotiokromn

N N N H N

Kinolin

Izokinolin

1,4-Dihidro-kinolin

3,4-Dihidro-kinolin

NH

1,2,3,4-Tetrahidro-kinolin

N H

3,4-Dihidro-izokinolin

1,2-Dihidro-izokinolin

NH O

1,4-Dihidro-izokinolin

1,2,3,4-Tetrahidro-izokinolin

Benzo[b]oxepin

2,3-Dihidrobenzo[b]oxepin

2,5-Dihidrobenzo[b]oxepin

2,3,4,5-Tetrahidrobenzo[b]oxepin

1,5-Dihidrobenzo[c]oxepin

1,3-Dihidrobenzo[c]oxepin

1,3,4,5-Tetrahidrobenzo[c]oxepin

Benzo[b]tiepin

2,3-Dihidro-benzo[b]tiepin

2,5-Dihidro-benzo[b]tiepin

191

1,5-Dihidro-benzo[c]tiepin 1,3-Dihidro-benzo[c]tiepin 1,3,4,5-Tetrahidro-benzo[c]tiepin

N H

1H-Benzo[b]azepin

3H-Benzo[b]azepin

5H-Benzo[b]azepin

N H

N H

N H

2,3-Dihidro-1H-benzo[b]azepin

4,5-Dihidro-1H-benzo[b]azepin

2,5-Dihidro-1Hbenzo[b]azepin

N H

4,5-Dihidro-3Hbenzo[b]azepin

2,3,4,5-Tetrahidro1H-benzo[b]azepin

3H-Benzo[c]azepin

NH

5H-Benzo[c]azepin

1H-Benzo[c]azepin

2,3,4,5-Tetrahidro1H-benzo[c]azepin

NH

1H-Benzo[d]azepin

3H-Benzo[d]azepin

192

N H

Dibenzofurn

Dibenzotiofn

9H-Karbazol

N H

9H-Xantn

9H-Tioxantn

9,10-Dihidro-akridin

Akridin

193

6H-Benzo[c]kromn

10H-9-Tia-fenantrn

Fenantridin

O O

Dibenzo[b,f]oxepin

10,11-Dihidrodibenzo[b,f]oxepin

6,11-Dihidrodibenzo[b,e]oxepin

5-Oxa-dibenzo[a,c]cikloheptn

6,7-Dihidro-5-oxa-dibenzo[a,c]cikloheptn

5,7-Dihidro-dibenzo[c,e]oxepin

Dibenzo[b,f]tiepin

10,11-Dihidro-dibenzo[b,f]tiepin

5,11-Dihidro-10-tiadibenzo[a,d]cikloheptn

5-Tia-dibenzo[a,c]cikloheptn 6,7-Dihidro-5-tia-dibenzo[a,c] cikloheptn

194

N H

N H

5,7-Dihidro-dibenzo[c,e]tiepin

5H-Dibenzo[b,f]azepin

10,11-Dihidro-5Hdibenzo[b,f]azepin

N H

N H

11H-Dibenzo[b,e]azepin

6,11-Dihidro-5Hdibenzo[b,e]azepin

5H-Dibenzo[b,d]azepin

N H

6,7-Dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin
O O S S N N

7H-Dibenzo[b,d]azepin
H N HN O

5H-Dibenzo[c,e]azepin

Dioxirn

Ditiirn
O

3H-Diazirin

Diaziridin

[1,2]Dioxet
S N

[1,2]Dioxetn
N

[1,3]Dioxetn
N N

[1,2]Ditiet

[1,2]Ditietn

[1,3]Ditietn

[1,2]Diazet

NH

HN

NH

HN

NH

3,4-Dihidro-[1,2]diazet 1,4-Dihidro-[1,2]diazet 1,2-Dihidro-[1,2]diazet [1,2]Diazetidin

195

N N N

NH HN

NH O O O O

[1,3]Diazet 1,2-Dihidro-[1,3]diazet [1,3]Diazetidin 3H-[1,2]Dioxol

[1,2]Dioxoln

O S

S S

[1,3]Dioxol [1,3]Dioxoln 3H-[1,2]Ditiol

[1,2]Ditioln

[1,3]Ditiol

[1,3]Ditioln

N N H N

N N

N N

NH N H

NH

1H-Pirazol 3H-Pirazol 4H-Pirazol

4,5-Dihidro-1H-pirazol

2,3-Dihidro-1H-pirazol

NH N H

HN

NH

HN

NH

Pirazolidin 1H-Imidazol 2H-Imidazol 2,5-Dihidro-1H-imidazol 2,3-Dihidro-1H-imidazol

N HN N HN NH N H N N

4,5-Dihidro-1H-imidazol
H N

Imidazolidin
H N

3H-Indazol
O O

1H-Indazol
O O

N H

1H-Benzoimidazol 2,3-Dihidro-1H-benzoimidazol
O O O O O O

[1,2]Dioxin 3,4-Dihidro-[1,2]dioxin
O O

3,6-Dihidro-[1,2]dioxin

[1,2]Dioxn

4H-[1,3]Dioxin [1,3]Dioxn

[1,4]Dioxin

196

O S

S S

S S

2,3-Dihidro-[1,4]dioxin
S S S S

[1,2]Ditiin
S

3,4-Dihidro-[1,2]ditiin
S

3,6-Dihidro-[1,2]ditiin
S

S S S

[1,2]Ditin
N N

4H-[1,3]Ditiin
N HN

[1,3]Ditin
HN

[1,4]Ditiin
H N

2,3-Dihidro-[1,4]ditiin
N N

Piridazin
N N

1,6-Dihidro-piridazin
N HN

1,2-Dihidro-piridazin
H N HN

3,4-Dihidro-piridazin
H N HN

3,4,5,6-Tetrahidropiridazin
H N HN

1,4,5,6-Tetrahidropiridazin
N

1,2,3,4-Tetrahidropiridazin
HN

1,2,3,6-Tetrahidropiridazin
N

Hexahidro-piridazin
N

Pirimidin
HN

1,6-Dihidro-pirimidin
HN

4,5-Dihidro-pirimidin
N N

N H

N H

N H

1,4,5,6-Tetrahidro- 1,2,3,4-Tetrahidropirimidin pirimidin

H N H N

Hexahidropirimidin
H N

Pirazin
H N

2,5-Dihidropirazin
N

N H

N H

N H

1,4-Dihidropirazin

1,2,3,6-Tetrahidropirazin

1,2,3,4-Tetrahidropirazin

Piperazin

Kinoxalin

197

H N

N N N

H N NH

N H

1,2,3,4-Tetrahidro-kinoxalin
H N NH

Kinazolin

Cinnolin

1,2-Dihidro-cinnolin

N N

N NH

NH NH

1,2,3,4-Tetrahidrocinnolin

Ftlazin

1,2-Dihidro-ftlazin

1,2,3,4-Tetrahidroftlazin

N H

N H

NH

N H

1H-[1,2]Diazepin

2,3-Dihidro-1H[1,2]diazepin

6,7-Dihidro-1H[1,2]diazepin

4,5-Dihidro-3H[1,2]diazepin

N H

N H

NH

4,7-Dihidro-3H[1,2]diazepin

4,5,6,7-Tetrahidro3H-[1,2]diazepin

4,5,6,7-Tetrahidro1H-[1,2]diazepin

2,3,4,5-Tetrahidro1H-[1,2]diazepin

N H

NH

N H

NH

NH

2,3,4,7-Tetrahidro1H-[1,2]diazepin

[1,2]Diazepn

1H-[1,3]Diazepin

4H-[1,3]Diazepin

NH

NH

HN

NH

NH

6,7-Dihidro-1H[1,3]diazepin

4,7-Dihidro-1H[1,3]diazepin

2,3-Dihidro-1H[1,3]diazepin

4,5,6,7-Tetrahidro1H-[1,3]diazepin

198

NH

HN

NH

HN

NH

HN

NH

2,5,6,7-Tetrahidro1H-[1,3]diazepin

2,3,4,5-Tetrahidro1H-[1,3]diazepin

2,3,4,7-Tetrahidro-1H[1,3]diazepin

[1,3]Diazepn

5H-Benzo[c] [1,2]diazepine

1H-Benzo[c] [1,2]diazepine

N H

3H-Benzo[c] [1,2]diazepine

4,5-Dihydro-3H-benzo [c][1,2]diazepine

N H

N H

NH

N H

NH

4,5-Dihydro-1H-benzo [c][1,2]diazepine

2,5-Dihydro-1H-benzo [c][1,2]diazepine

2,3-Dihydro-1H-benzo [c][1,2]diazepine

N N H NH N N

NH

2,3,4,5-Tetrahydro-1Hbenzo[c][1,2]diazepine

5H-Benzo[d][1,2]diazepine

3H-Benzo[d][1,2]diazepine

N N

NH NH

N NH

1H-Benzo[d] [1,2]diazepine

2,3-Dihydro-1H-benzo [d][1,2]diazepine

2,5-Dihydro-1H-benzo [d][1,2]diazepine

N N N

NH

NH NH

4,5-Dihydro-1H-benzo [d][1,2]diazepine

4,5-Dihydro-3H-benzo [d][1,2]diazepine

2,3,4,5-Tetrahydro-1Hbenzo[d][1,2]diazepine

199

N N N

NH N

NH

5H-Benzo[d][1,3]diazepin

3H-Benzo[d][1,3]diazepin

4,5-Dihidro-3Hbenzo[d][1,3]diazepin

N N H N H

N N H

NH

4,5-Dihidro-1Hbenzo[d][1,3]diazepin

2,5-Dihidro-1Hbenzo[d][1,3]diazepin
N

2,3-Dihidro-1Hbenzo[d][1,3]diazepin
N

NH N H N N

2,3,4,5-Tetrahidro-1Hbenzo[d][1,3]diazepin

3H-Benzo[e][1,3]diazepin
NH

1H-Benzo[e][1,3]diazepin

2,3-Dihidro-1Hbenzo[e][1,3]diazepin
O S N

Dibenzo[1,4]dioxin

Tiantrn
H N

Fenazin

N H

5,10-Dihidro-fenazin

200

NH

NH

NH

2,5-Dihidro-1H2,3,4,5-Tetrahidro-1Hbenzo[e][1,3]diazepin benzo[e][1,3]diazepin
H N H N

1H-Benzo[b][1,4] diazepin

N H

3H-Benzo[b][1,4] diazepin
H N

N H

N H

2,3-Dihidro-1Hbenzo[b][1,4]diazepin

2,5-Dihidro-1Hbenzo[b][1,4]diazepin

2,3,4,5-Tetrahidro-1Hbenzo[b][1,4]diazepin

H N NH N N H NH

5H-Dibenzo[d,f][1,3] diazepin
N N N N N

5H-Dibenzo[b,e][1,4]diazepin 6,7-Dihidro-5Hdibenzo[d,f][1,3]diazepin
NH N N H N N N NH N N H NH

4H-[1,2,3] Triazol
HN N H NH

1H-[1,2,3] Triazol
HN N H NH

2H-[1,2,3] Triazol
N N N

4,5-Dihidro-1H- 2,5-Dihidro-1H[1,2,3]triazol [1,2,3]triazol

N N N H N N NH

2,3-Dihidro-1H[1,2,3]triazol
NH N N

[1,2,3]Triazolidin
NH HN N

3H-[1,2,4] Triazol
N HN N H

1H-[1,2,4] Triazol
N HN N N

4H-[1,2,4] Triazol
N N N N

4,5-Dihidro-3H[1,2,4]triazol

4,5-Dihidro-1H[1,2,4]triazol

2,3-Dihidro-1H[1,2,4]triazol

2H-Tetrazol

5H-Tetrazol

201

HN HN N H N

HN HN N N

HN N HN N H NH N

N N HN

N HN HN

2,3-Dihidro1H-tetrazol
N N N

2,5-Dihidro1H-tetrazol
N N HN

Tetrazolidin [1,2,3]Triazin

1,4-Dihidro[1,2,3]triazin
H N HN HN

1,2-Dihidro[1,2,3]triazin
H N HN HN

N HN HN

4,5-Dihidro- 1,4,5,6-Tetrahidro- 1,2,5,6-Tetrahidro- 1,2,3,4-Tetrahidro- [1,2,3]Triazinn [1,2,3]triazin [1,2,3]triazin [1,2,3]triazin [1,2,3]triazin

N HN N N N N N HN NH N HN NH HN HN N

1,6-Dihidro[1,2,4]triazin
N N NH

[1,2,4]Triazin

1,4-Dihidro[1,2,4]triazin
HN N NH

1,4,5,6-Tetrahidro- 1,2,3,6-Tetrahidro[1,2,4]triazin [1,2,4]triazin

HN HN N HN HN NH

HN HN

NH

3,4,5,6-Tetrahidro-[1,2,4] triazin
N

1,2,3,4-Tetrahidro-[1,2,4] triazin
N

2,3,4,5-Tetrahidro-[1,2,4] triazin
N

1,2,5,6-Tetrahidro-[1,2,4] triazin
H N

[1,2,4]Triazinn

NH

HN

NH

HN

NH

N N

[1,3,5]Triazin

1,2-Dihidro- 1,2,3,4-Tetrahidro- [1,3,5]Triazinn 4H-[1,2,3]Triazepin [1,3,5]triazin [1,3,5]triazin

N N

HN N

N N H

N N H

NH

5H-[1,2,3] Triazepin

1H-[1,2,3] Triazepin

2H-[1,2,3] Triazepin

2,7-Dihidro-1H[1,2,3]triazepin

202

HN N H

NH

HN N

N N

N N

NH

N N H

NH

2,3-Dihidro-1H- 6,7-Dihidro-1H- 5,6-Dihidro-4H- 4,5,6,7-Tetrahidro- 2,5,6,7-Tetrahidro[1,2,3]triazepin [1,2,3]triazepin [1,2,3]triazepin 1H-[1,2,3]triazepin 1H-[1,2,3]triazepin

N HN N H NH HN N H NH HN N H NH N N N N N

2,3,4,5-Tetrahidro1H-[1,2,3]triazepin
NH N N HN

2,3,4,7-Tetrahidro1H-[1,2,3]triazepin
N N N N

[1,2,3]Triazepn

5H-[1,2,4] Triazepin
N

3H-[1,2,4] Triazepin
NH

NH HN N

NH

1H-[1,2,4] Triazepin
N N N

4H-[1,2,4] Triazepin
NH N NH

6,7-Dihidro-1H[1,2,4]triazepin
N N N

5,6-Dihidro-4H[1,2,4]triazepin
NH HN N

2,3-Dihidro-1H[1,2,4]triazepin
N N NH

6,7-Dihidro-5H- 2,5-Dihidro-1H- 6,7-Dihidro-3H[1,2,4]triazepin [1,2,4]triazepin [1,2,4]triazepin

NH N NH HN N NH HN

4,7-Dihidro-1H- 5,6-Dihidro-2H[1,2,4]triazepin [1,2,4]triazepin

N N HN N NH

2,5,6,7-Tetrahidro1H-[1,2,4]triazepin
NH HN NH

4,5,6,7-Tetrahidro1H-[1,2,4]triazepin
NH HN NH

4,5,6,7-Tetrahidro3H-[1,2,4]triazepin
NH N NH

3,4,5,6-Tetrahidro2H-[1,2,4]triazepin
NH HN NH

2,3,4,5-Tetrahidro1H-[1,2,4]triazepin
N HN N H N

2,3,4,7-Tetrahidro1H-[1,2,4]triazepin
H N N

2,3,6,7-Tetrahidro1H-[1,2,4]triazepin
H N HN

[1,2,4]Triazepn

N HN

3H-[1,3,5] Triazepin

1H-[1,3,5] Triazepin

6,7-Dihidro-1H[1,3,5]triazepin

2,3-Dihidro-1H[1,3,5]triazepin

6,7-Dihidro-3H[1,3,5]triazepin

203

N HN HN

H N HN

H N

N N

NH

NH

NH

2,3,6,7-Tetrahidro1H-[1,3,5]triazepin
H N NH N H

2,3,4,5-Tetrahidro1H-[1,3,5]triazepin
N

[1,3,5]Triazepn

1H-Benzotriazol
N

N H

N N

N NH

2,3-Dihidro-1H-benzotriazol
H N NH N

Benzo[d][1,2,3]triazin
H N N N

3,4-Dihidro-benzo[d][1,2,3]triazin
H N NH NH

1,2-Dihidro-benzo[d] [1,2,3]triazin
H N N N

1,4-Dihidro-benzo[d] [1,2,3]triazin
N N N N N

1,2,3,4-Tetrahidro-benzo[d] [1,2,3]triazin
H N NH NH NH

5H-5,6,7-Triazabenzocikloheptn
N N

9H-5,6,7-Triazabenzocikloheptn

7H-5,6,7-Triazabenzocikloheptn
H N N N

6,7-Dihidro-5H-5,6,7triaza-benzocikloheptn
H N NH N

NH

8,9-Dihidro-7H-5,6,7-triazabenzocikloheptn
H N NH NH

8,9-Dihidro-5H-5,6,7-triazabenzocikloheptn
N N N

6,9-Dihidro-5H-5,6,7-triazabenzocikloheptn
N NH N

6,7,8,9-Tetrahidro-5H-5,6,7triaza-benzocikloheptn

1H-Benzo[e][1,2,3]triazepin

3H-Benzo[e][1,2,3]triazepin

204

N NH NH

N N NH

NH NH NH

2,3-Dihidro-1H-benzo[e] [1,2,3]triazepin
N N N

2,5-Dihidro-1H-benzo[e] [1,2,3]triazepin
N NH N

2,3,4,5-Tetrahidro-1Hbenzo[e][1,2,3]triazepin
N NH NH

5H-Benzo[e][1,2,4] triazepin
H N N NH

3H-Benzo[e][1,2,4] triazepin
H N N N

4,5-Dihidro-3H-benzo[e][1,2,4] triazepin
H N NH NH N N N

4,5-Dihidro-1Hbenzo[e][1,2,4] triazepin
N

2,5-Dihidro-1Hbenzo[e][1,2,4] triazepin

2,3,4,5-Tetrahidro-1H- 5H-Benzo[f][1,2,4] benzo[e][1,2,4] triazepin triazepin

N NH

N H

3H-Benzo[f][1,2,4]triazepin
NH

1H-Benzo[f][1,2,4]triazepin
N N

4,5-Dihidro-3H-benzo[f] [1,2,4]triazepin
NH

N H

N H

NH

N H

NH

N H

NH

4,5-Dihidro-1Hbenzo[f][1,2,4] triazepin
N N

2,5-Dihidro-1Hbenzo[f][1,2,4] triazepin

2,3-Dihidro-1Hbenzo[f][1,2,4] triazepin
N N

2,3,4,5-Tetrahidro-1Hbenzo[f][1,2,4] triazepin
H N N

N H

5H-Benzo[1,2,5]triazepin

3H-Benzo[1,2,5]triazepin

1H-Benzo[1,2,5]triazepin

205
H N H N

NH

H N

NH

N H

N H

N H

4,5-Dihidro-3H4,5-Dihidro-1H2,5-Dihidro-1H2,3-Dihidro-1Hbenzo[1,2,5]triazepin benzo[1,2,5]triazepin benzo[1,2,5]triazepin benzo[1,2,5]triazepin

H N NH N N N H N H N N NH N H N NH

2,3,4,5-Tetrahidro1H-Benzo[f][1,3,5] 3H-Benzo[f][1,3,5] 2,3-Dihidro-1H1H-benzo[1,2,5]triazepin triazepin triazepin benzo[f][1,3,5]triazepin

H N N N H N H H N NH

2,5-Dihidro-1H2,3,4,5-Tetrahidro-1Hbenzo[f][1,3,5]triazepin benzo[f][1,3,5]triazepin

N O

N O

HN O

Izoxazol

4,5-Dihidro- 2,5-Dihidroizoxazol izoxazol

O N O HN O N S

HN O

HN

Izoxazolidin
N S

Oxazol 2,3-Dihidro-oxazol 4,5-Dihidro-oxazol

HN S HN S N S HN

Oxazolidin
S N

Izotiazol
S

4,5-Dihidro- 2,5-Dihidro- Izotiazolidin izotiazol izotiazol

N HN S O HN O HN O

Tiazol

2,3-Dihidrotiazol
HN O

4,5-Dihidro-tiazol
N O

Tiazolidin

6H-[1,2] Oxazin

2H-[1,2] Oxazin

5,6-Dihidro2H-[1,2]oxazin

3,4-Dihidro2H-[1,2]oxazin

5,6-Dihidro-4 H-[1,2]oxazin

206

HN O

N O

N O

HN O

HN O

[1,2]Oxazinn

6H-[1,3]Oxazin

5,6-Dihidro-2H[1,3]oxazin
N

3,6-Dihidro-2H[1,3]oxazin
H N

3,4-Dihidro-2H[1,3]oxazin
N

N O

HN O O O O

5,6-Dihidro-4H[1,3]oxazin
H N H N

[1,3]Oxazinn

2H-[1,4] Oxazin
N

4H-[1,4] Oxazin
HN

3,6-Dihidro-2H[1,4]oxazin
HN S S

N S

3,4-Dihidro-2H- Morfolin 6H-[1,3]Tiazin 5,6-Dihidro- 3,6-Dihidro[1,4]oxazin 2H-[1,3]tiazin 2H-[1,3]tiazin

N N S HN S S S S H N N

3,4-Dihidro2H-[1,3]tiazin
H N

5,6-Dihidro- [1,3]Tiazinn 4H-[1,3]tiazin

H N

2H-[1,4] Tiazin

4H-[1,4] Tiazin

3,6-Dihidro2H-[1,4]tiazin

3,4-Dihidro2H-[1,4]tiazin
H N

N S O O

NH

Tiomorfolin
N

Benzo[d]izoxazol
H N

2,3-Dihidro-benzo[d] izoxazol
H N S

1,3-Dihidro-benzo[c] izoxazol

N S

Benzoxazol

2,3-Dihidro-benzoxazol
N NH S S

1,3-Dihidro-benzo[c] izotiazol
H N

Benzo[d]izotiazol
N O

2,3-Dihidro-benzo[d] izotiazol

Benzotiazol 2,3-Dihidro-benzotiazol 4H-Benzo[d][1,3]oxazin

207

N S

H N

H N

H N

4H-Benzo[d][1,3]tiazin 4H-Benzo[1,4]oxazin 4H-Benzo[1,4]tiazin

H N O S N N HN O NH O N N

3,4-Dihidro-2Hbenzo[1,4]oxazin
N N

3,4-Dihidro-2H- [1,2,3]Oxadiazol 2,3-Dihidro4,5-Dihidro[1,3,4]Oxadiazol benzo[1,4]tiazin [1,2,3]oxadiazol [1,2,3]oxadiazol

HN N N N N O N O O HN O NH N O NH

2,3-Dihidro[1,3,4]oxadiazol
N S N

2,5-Dihidro[1,3,4]oxadiazol
HN S NH S

Furazn

2,5-Dihidro[1,2,5]oxadiazol
N N

2,3-Dihidro[1,2,5]oxadiazol
HN N

[1,2,3]Tiadiazol
N N

2,3-Dihidro[1,2,3]tiadiazol
N S N

4,5-Dihidro[1,2,3]tiadiazol
HN S

[1,3,4]Tiadiazol
N NH

2,3-Dihidro[1,3,4]tiadiazol
S NH

2,5-Dihidro[1,3,4]tiadiazol
O

[1,2,5]Tiadiazol

2,5-Dihidro[1,2,5]tiadiazol
O

2,3-Dihidro[1,2,5]tiadiazol
S

N H

N H

Fenoxatiin
N N H N N N N N

10H-Fenoxazin
N N

10H-Fenotiazin
N N

7H-Purin

Pteridin

2H-[1,3,4]Tiadiazin

6H-[1,2,4]Tiadiazin

208

N NH S

H N NH S

N N S

2H-Benzo[1,2,4]tiadiazin
N N N

3,4-Dihidro-2H-benzo [1,2,4]tiadiazin
N N N

3H-Benzo[1,3,4]tiadiazin
N N

4aH-Pirido[1,2-c][1,2,3]triazin
N N N N

6H-Pirido[2,1-c][1,2,4]triazin
N N N

Pirido[3,2-c]piridazin
N N

Pirido[4,3-c]piridazin
N N N

Pirido[3,4-c]piridazin
N N

4a,8a-Dihidro-pirido[2,3-c]piridazin
N N

Pirido[3,4-d]piridazin
N N

9aH-Pirido[1,2-a][1,3,5]triazin
N N

4aH-Pirido[2,1-f][1,2,4]triazin
N N N N

Pirido[2,3-d] pirimidin

Pirido[3,4-d] pirimidin

Pirido[4,3-d] pirimidin

2,4a,8a-Triaza-naftalin
N

N N

4aH-1,7,8a-Triaza-naftalin
N N

1H-Pirimido[1,6-c]pirimidin
N N

9aH-Pirazino[1,2-c]pirimidin
N N

4H-Pirimido[1,2-b]piridazin 4H-Pirimido[1,6-a]pirimidin 9aH-Pirazino[1,2-a]pirimidin

209
H N N N N N N N N N

9aH-Pirimido[1,2-a] pirimidin
N N N

Piridazino[1,2-a] [1,2,3]triazin
N N

3,9a-Dihidro-4H-pirido [1,2-b][1,2,4]triazin
N N

N N N

N H

N H

Pirido[2,3-b]pirazin Pirido[3,4-b]pirazin
N N N N N

6,8a-Dihidro-pirazolo [1,5-a][1,3,5]triazin
N N N N

1H-Pirazolo[4,3-d] pirimidin
N N N N

Pirazolo[1,5-a] [1,3,5]triazin
N N N N

1H-3a,4,6,7a-Tetraazaindn
N N N N

4H-Pirazolo[3,4-d] piridazin
N N N N

Pirazolo[1,5-d] [1,2,4]triazin
N N N

6H-Pirazolo[1,2-a] [1,2,4,5]tetrazin
N N N N N

3H-Pirazolo [3,4-b]pirazin
N

Pirazolo[1,5-b] [1,2,4]triazin
N N

Piridazino [3,4-c]piridazin
N N N N

N N

N N

Piridazino[4,5-c] piridazin
N N N H N

Piridazino[4,3-c] piridazin
N N N N

4H-Piridazino[6,1-c] [1,2,4]triazin
N N N N

1,2,4a,8a-Tetraazanaftalin
N N N N

8H-1,2,8,8a-Tetraazanaftalin
N N N

Piridazino[4,5-c] piridazin
N N N

Piridazino[4,5-d] piridazin
N N

Pirimido[5,4-d] pirimidin
N N

4H-Pirimido[1,6-a] [1,3,5]triazin

4aH-1,3,7,8aTetraaza-naftalin

4a,8a-Dihidro-pirimido [4,5-d]pirimidin

Pirazino[2,3-b] pirazin

210
N N N N N N N N N N N N N N N N

8aH-1,4,4a,7-Tetraazanaftalin
N N N N

1,4a,6,8a-Tetraazanaftalin
N N N N

Pirimido[4,5-c] piridazin
N N N N

Pirimido[5,4-c] piridazin
N N N

6H-Pirimido[6,1-c] 4aH-1,2,5,8a-Tetraaza- 4H-Pirimido[2,1-c] 4aH-1,2,6,8a-Tetraazanaftalin naftalin [1,2,4]triazin [1,2,4]triazin

N N N N N N N N N N N N N N N N

Pirimido[4,5-d] piridazin
N N N N

4H-2,3,4a,6-Tetraaza- 5H-1,4a,6,7-Tetraazanaftalin naftalin

N N N N N N N N N

Pirazino[2,3-c] piridazin
N

N N

9aH-Pirazino[2,1-c] [1,2,4]triazin
N N N

4aH-1,2,6,8a-Tetraazanaftalin

Pteridin

4aH-1,3,5,8a-Tetraazanaftalin

4H-Pirimido[1,6-a] [1,3,5]triazin

Naftalin

1,2-Dihidro-naftalin

1,4-Dihidro-naftalin

4a,8a-Dihidro-naftalin 1,2,3,4-Tetrahidro- 1,2,4a,8a-Tetrahidronaftalin naftalin

1,2,3,8a-Tetrahidronaftalin

1,2,5,8-Tetrahidronaftalin

1,4,5,8-Tetrahidronaftalin

1,2,3,7-Tetrahidronaftalin

1,2,3,4,4a,8a-Hexahidronaftalin

211

1,2,3,4,5,6Hexahidro-naftalin

1,2,3,4,4a,7Hexahidro-naftalin

1,2,3,4,5,8Hexahidro-naftalin

1,2,4a,5,6,8aHexahidro-naftalin

1,2,4a,5,8,8aHexahidro-naftalin

1,2,4a,7,8,8aHexahidro-naftalin

1,2,3,5,8,8aHexahidro-naftalin

1,2,4a,5,8,8aHexahidro-naftalin

1,4,4a,5,8,8aHexahidro-naftalin

1,2,3,7,8,8aHexahidro-naftalin

1,2,3,5,6,8aHexahidro-naftalin

1,2,3,5,6,7Hexahidro-naftalin

1,2,3,4,4a,5,6,8aOctahidro-naftalin

1,2,3,4,4a,5,8,8aOctahidro-naftalin

1,2,3,4,4a,5,6,7Octahidro-naftalin

1,2,3,4,5,6,7,8Octahidro-naftalin

Decahidro-naftalin

Decahidro-naftalin Decahidro-naftalin

Antracn

Fenantrn

1H-Fenaln