de Medicina y Ciruga

8. edicin
a

Manual CTO

Hematologa

Grupo CTO
CTO Editorial

01.

fisiologa del e r i t r o c i t o Anemia: c o n c e p t o y evaluacin 01

01 02

Introduccin:

04.
4.1. 4.2. 4.3. 4.4. 4.5.

A n e m i a ferropnica
M e t a b o l i s m o del hierro Etiopatogenia Clnica Diagnstico Tratamiento

09
09 10 10 10 11

1.1. 1.2.

Fisiologa d e l e r i t r o c i t o Concepto de anemia

02.
2.1. 2.2. 2.3. 2.4. 2.5. 2.6.

Aplasia de mdula sea

Concepto Etiologa P a t o g e n i a d e la aplasia Clnica Criterios d e g r a v e d a d d e la aplasia Tratamiento

05
05 05 06 06 06 07

05.

A n e m i a de e n f e r m e d a d crnica o p o r m a l a utilizacin del hierro 12

12 12 13

5.1. 5.2. 5.3.

Patogenia Diagnstico Tratamiento

06. 03.
3.1. 3.2.

A n e m i a s megaloblsticas
C o n c e p t o y caracteres g e n e r a l e s Anemia por deficiencia de vitamina B A n e m i a perniciosa Anemia por deficiencia de folato C m o se estudiara a u n p a c i e n t e c o n a n e m i a macroctica?
]2

14
14 15 16 17 17

A n e m i a mieloptsica
C o n c e p t o y diagnstico Etiologa

08
08 08

6.1. 6.2. 6.3. 6.4. 6.5.

07.
7.1. 7.2. 7.3. 7.4.

A n e m i a s hemolticas
Generalidades A n e m i a s hemolticas congnitas A n e m i a s hemolticas a d q u i r i d a s H e m o g l o b i n u r i a paroxstica n o c t u r n a o e n f e r m e d a d de Marchiafava-Micheli

19
19 20 24 26

09.
9.1. 9.2. 9.3. 9.4

Eritrocitosis
Concepto Clasificacin Diagnstico Tratamiento

32
32 32 33 33

08.
8.1. 8.2. 8.3. 8.4. 8.5. 8.6. 8.7. 8.8.

Sndromes mielodisplsicos
Definicin Epidemiologa Etiologa Clnica Diagnstico Clasificacin d e los sndromes mielodisplsicos Pronstico Tratamiento

28
28 28 28 29 29 29 30 31

10.
10.1. 10.2. 10.3. 10.4. 10.5. 10.6. 10.7.

crnicos
Concepto Clasificacin

Sndromes m i e l o p r o l i f e r a t i v o s

35
35 35 36 36 38 39 39

A l t e r a c i o n e s genticas r e c u r r e n t e s P o l i c i t e m i a vera Mielofibrosis primaria c o n metaplasia m i e l o i d e o mielofibrosis agnognica T r o m b o c i t o s i s o t r o m b o c i t e m i a esencial L e u c e m i a m i e l o i d e crnica (BCR/ABL1-positiva)

VII

L U

U Q

11.
11.1. 11.2. 11.3. 11.4. 11.5. 11.6. 11.7.

Leucemia linftica crnica

Concepto Epidemiologa Clnica Diagnstico Estadificacin d e la l e u c e m i a linftica crnica Tratamiento T r i c o l e u c e m i a , l e u c e m i a d e clulas p e l u d a s o r e t i c u l o e n d o t e l i o s i s leucmica

42
42 42 42 43 43 44 44

13.
13.1. 13.2. 13.3. 13.4. 13.5. 13.6. 13.7.

Linfoma de Hodgkin
A n a t o m a patolgica/clasificacin Diseminacin del linfoma d e H o d g k i n Estadificacin Clnica Pruebas d e laboratorio/tcnicas d e i m a g e n Tratamiento Pronstico

53
53 55 55 55 56 56 57

12.
12.1. 12.2. 12.3. 12.4. 12.5. 12.6. 12.7.

Leucemias agudas
Etiologa Incidencia Clasificacin d e las l e u c e m i a s A l t e r a c i o n e s citogenticas en leucemias agudas agudas agudas Caractersticas citolgicas e histoqumicas

46
46 47 47 49 49 50 50

14.
14.1. 14.2. 14.3. 14.4. 14.5. 14.6. 14.7.

Linfomas n o H o d g k i n
Etiologa A l t e r a c i o n e s citogenticas Clasificacin Clnica Tratamiento Linfoma de Burkitt L e u c e m i a - l i n f o m a d e clula T d e l a d u l t o

58
58 59 59 61 62 62 62

Clnica d e las l e u c e m i a s Pronstico y t r a t a m i e n t o

15.

y otras neoplasias

M i e l o m a mltiple de las clulas plasmticas 64

64 67 68

15.1. 15.2. 15.3.

M i e l o m a mltiple Gammapata m o n o c l o n a l de significado incierto (MGUS/GMSI) O t r o s t r a s t o r n o s d e las clulas plasmticas

VIII

16.
16.1.

Hemostasia. G e n e r a l i d a d e s
Fisiologa d e la h e m o s t a s i a

70
70

20.

Trasplante de progenitores hemopoyticos (TPH)

84
84 84 85 85 85 87 87

20.1.

Tipos d e trasplantes Seleccin d e p a c i e n t e s Seleccin d e d o n a n t e s Preparacin d e l p a c i e n t e Complicaciones Fuentes d e p r o g e n i t o r e s hemopoyticos Uso clnico d e f a c t o r e s de crecimiento hemopoyticos

17.
17.1. 17.2. 17.3.

A l t e r a c i o n e s plaquetarias
Trombopenia o trombocitopenia Trombocitopatas Otras e n f e r m e d a d e s d e la h e m o s t a s i a p r i m a r i a

73
73 75 75

20.2. 20.3. 20.4. 20.5. 20.6. 20.7.

18.

de la coagulacin sangunea

Alteraciones

21. 77
77 78 78 78 21.1. 21.2. 21.3.

Transfusin sangunea
G r u p o s sanguneos T r a n s f u s i o n e s sanguneas Complicaciones transfusionales

88
88 89 89

18.1. 18.2. 18.3. 18.4.

Hemofilia A Deficiencias d e otros factores d e la c o a g u l a c i n T r a s t o r n o s c o n g n i t o s protrombticos Sndromes d e coagulacin intravascular diseminada

Bibliografa

91

19.
19.1. 19.2. 19.3.

Terapia a n t i c o a g u l a n t e
Heparina A n t i c o a g u l a n t e s orales Tratamiento antiagregante plaquetario

81
81 82 83

IX

INTRODUCCIN: FISIOLOGA DEL ERITROCITO ANEMIA: CONCEPTO Y EVALUACIN

r
Orientacin

Aspectos esenciales

MIR
Lo ms importante de este tema son los aspectos esenciales y el estudio de la extensin de la sangre perifrica, que se debe dominar. La c a u s a ms [Y] fJJ f"4~| [~5~| La c a u s a ms frecuente frecuente d e a n e m i a microctica es la f e r r o p e n i a . d e a n e m i a normoctica es la a n e m i a d e la e n f e r m e d a d crnica.

A n e m i a macroctica n o es sinnimo d e a n e m i a megaloblstica. La c a u s a ms f r e c u e n t e d e m a c r o c i t o s i s es el a l c o h o l . La c a u s a ms f r e c u e n t e d e a n e m i a megaloblstica es e l dficit d e c i d o flico.

1.1. Fisiologa del eritrocito

Eritropoyesis
Los e r i t r o c i t o s , al igual q u e el resto d e las clulas d e la sangre, p r o c e d e n d e u n a clula i n d i f e r e n c i a d a (clula m a d r e o p r i m i t i v a p l u r i p o t e n c i a l ) . El p r o g e n i t o r e r i t r o i d e ms p r i m i t i v o q u e se ha c u l t i v a d o es el d e n o m i n a d o u n i d a d f o r m a d o r a d e c o l o n i a s t e m p r a n a s eritroides (UFCTe). Tras ella se p r o d u c e otra ms m a d u r a , la u n i d a d f o r m a d o r a de c o l o n i a s eritroides (UFCe). A m b a s son sensibles a la e r i t r o p o y e t i n a y a otros factores d e c r e c i m i e n to. Luego se d i f e r e n c i a n en p r o e r i t r o b l a s t o s , n o r m o b l a s t o s , r e t i c u l o c i t o s (tras e l i m i n a r el ncleo) y e r i t r o c i t o s . Este proceso o c u r r e en el a d u l t o en la mdula sea. En el feto se p r o d u c e en el hgado, el b a z o y la mdula sea a partir del c u a r t o mes.

Incorporacin de la h e m o g l o b i n a
Para c u m p l i r su funcin t r a n s p o r t a d o r a d e oxgeno, los e r i t r o c i t o s necesitan i n c o r p o r a r h e m o g l o b i n a a su c i t o plasma. Para e l l o v a n a c u m u l a n d o cadenas de g l o b i n a p r o g r e s i v a m e n t e desde el estado d e p r o e r i t r o b l a s t o . Adems necesitan sintetizar el g r u p o h e m o , d o n d e est i n c o r p o r a d o el h i e r r o (cada h e m o g l o b i n a t i e n e c u a t r o grupos h e m o y c u a t r o cadenas de g l o b i n a ) . En los hemates n o r m a l e s d e l a d u l t o la h e m o g l o b i n a A (cc2-|32) c o n s t i t u y e el 9 7 % , casi u n 3 % d e h e m o g l o b i n a A (ct2-52) y m e n o s d e u n 1 % d e h e m o g l o b i n a fetal o F (a2-y2).
2

M e t a b o l i s m o del eritrocito
(JJ
-MIR - MIR - MIR - MIR - MIR

Preguntas
09-10,4 03-04, 64 02-03, 71 00-01, 107 98-99, 214

El hemate o b t i e n e el A T P para hacer f u n c i o n a r la N a V K ATPasa y mantenimiento/reparacin d e su m e m b r a +

na m e d i a n t e la gluclisis o va d e E m b d e n - M e y e r h o f ,

n o p o r el c i c l o d e Krebs, ya q u e c a r e c e d e m i t o c o n d r i a s .
2+

Adems, p o r este c i c l o , se genera N A D P H , q u e e v i t a la oxidacin d e l h i e r r o ferroso (Fe ) d e la h e m o g l o b i n a (el h i e r r o frrico d e la h e m o g l o b i n a o m e t a h e m o g l o b i n a i m p i d e el t r a n s p o r t e a d e c u a d o d e oxgeno). Adems, 1

M a n u a l C T O d e M e d i c i n a y C i r u g a , 8.

edicin

se p r o d u c e 2-3 D P G , q u e es u n a sustancia q u e d i s m i n u y e la a f i n i d a d de la h e m o g l o b i n a p o r el oxgeno, c o n l o q u e el hemate c e d e a d e c u a d a m e n t e el oxgeno a los t e j i d o s . M e d i a n t e el c i c l o d e n o m i n a d o de las h e x o s a s - m o n o f o s f a t o se c o n s i g u e u n mnimo d e energa para el m e t a b o l i s m o d e l hemate, p e r o su u t i l i d a d f u n d a m e n t a l es la g e n e r a cin d e N A D P H , c u y a f i n a l i d a d es r e d u c i r el glutatin, q u e a su v e z evita la oxidacin d e los g r u p o s s u l f h i d r i l o s de la h e m o g l o b i n a (la o x i dacin d e los g r u p o s s u l f h i d r i l o s p r o d u c e tambin m e t a h e m o g l o b i n a , q u e p r e c i p i t a en el i n t e r i o r del hemate o c a s i o n a n d o los d e n o m i n a d o s c u e r p o s d e H e i n z , q u e o c a s i o n a h e m o l i s i s i n t r a v a s c u l a r y extravascular p o r lesin d e la m e m b r a n a del hemate).

En el p a c i e n t e anmico se p r o d u c e u n a u m e n t o del 2-3 D P G eritrocit a r i o . Esta situacin, al igual q u e la acidosis sangunea o el a u m e n t o de t e m p e r a t u r a , d i s m i n u y e la a f i n i d a d d e la h e m o g l o b i n a p o r el 0 ( d e s p l a z a m i e n t o d e la curva d e saturacin a la derecha).
2

V o l u m e n corpuscular m e d i o del hemate (VCM)

Segn el t a m a o d e l hemate, las a n e m i a s se d i v i d e n e n microctiLa glucosa es prcticamente el nico c o m b u s t i b l e usado p o r el h e m a te. Esta se u t i l i z a para: V a g l u c o l t i c a o de E m b d e n - M e y e r h o f . Se m e t a b o l i z a la glucosa hasta lactato, producindose dos moles de ATP por cada m o l d e glucosa. Se m e t a b o l i z a n en esta va alrededor d e u n 8 0 - 9 0 % d e g l u cosa. V a d e l a h e x o s a - m o n o f o s f a t o . Por la q u e se m a n t i e n e el glutatin r e d u c i d o para proteger los grupos s u l f h i d r i l o s d e la h e m o g l o b i n a y la m e m b r a n a c e l u l a r d e la oxidacin. El 1 0 % d e la glucosa se m e t a b o l i z a en esta va. cas (< 8 0 fl_), normocticas ( = 8 0 - 1 0 0 fL) o m a c r o c t i c a s (> 1 0 0 fL) ( T a b l a 1): A n e m i a s m i c r o c t i c a s . Se suelen acompaar d e hipocroma, ya q u e el tamao del hemate se e n c u e n t r a r e d u c i d o en a q u e l l o s casos en los q u e d i s m i n u y e la c a n t i d a d de h e m o g l o b i n a (croma). Ya q u e la h e m o g l o b i n a est c o n s t i t u i d a por u n a m e z c l a d e h i e r r o , cadenas d e g l o b i n a y p i g m e n t o h e m o , las enfermedades en las q u e se p r o d u c e alteracin d e a l g u n o d e estos c o m p o n e n t e s , en general, presentan un tamao pequeo. La causa ms f r e c u e n t e d e m i c r o c i t o s i s es la f e r r o p e n i a , p e r o la a n e m i a de e n f e r m e d a d crnica, a pesar de q u e h a b i t u a l m e n t e es normoctica, p u e d e ser microctica, al igual q u e las talasemias (MIR 09-10, 4), las anemias sideroblsticas hereditarias y la intoxicacin por p l o m o . Los hemates t i e n e n u n a v i d a m e d i a a p r o x i m a d a d e unos 1 2 0 das. Es p o s i b l e q u e su m u e r t e fisiolgica se d e b a a u n a alteracin d e la m e m b r a n a , en c o n c r e t o su f l e x i b i l i d a d , q u e les i m p i d e atravesar los estrechos c a n a l e s d e la m i c r o c i r c u l a c i n del b a z o . El b a z o , adems d e e l i m i n a r los e r i t r o c i t o s d e f e c t u o s o s , t i e n e otras f u n c i o n e s , entre las q u e c a b e destacar el secuestro d e p a r t e d e los hemates n o r m a l e s y d e las p l a q u e t a s , la p o s i b i l i d a d d e u n a h e m a t o p o y e s i s e x t r a m e d u lar, la e l i m i n a c i n d e m i c r o o r g a n i s m o s y la regulacin d e la c i r c u lacin p o r t a l . Por supuesto, todas las anemias megaloblsticas son macrocticas, pero n o todas las anemias macrocticas son d e causa megaloblstica.
Esferocitosis h e r e d i t a r i a Disminucin superficie de membrana (CHCM n o r m a l ) A n e m i a ferropnica A n e m i a d e t r a s t o r n o crnica (ocasional) Disminucin contenido del hemate Alteracin d e l g r u p o h e m o (sideroblsticas) A l t e r a c i o n e s e n la g l o b i n a (talasemias)

Eritrocateresis

A n e m i a s n o r m o c t i c a s . La causa ms f r e c u e n t e es la d e n o m i n a d a a n e m i a d e e n f e r m e d a d crnica o p o r mala utilizacin del h i e r r o (esta a n e m i a o c a s i o n a l m e n t e p u e d e ser microctica).

A n e m i a s m a c r o c t i c a s . La mayora d e las anemias macrocticas son megaloblsticas. N o se d e b e c o n f u n d i r el c o n c e p t o d e m a c r o c i t o sis, tamao g r a n d e del hemate, c o n el d e megaloblastosis, tamao g r a n d e d e precursores hematolgicos en la mdula sea.

Catabolismo de la h e m o g l o b i n a
Tras la e l i m i n a c i n d e l hemate, la h e m o g l o b i n a q u e estos c o n t i e n e n es f a g o c i t a d a rpidamente p o r los macrfagos ( p r i n c i p a l m e n t e d e l hgado, b a z o y mdula sea) q u e la c a t a b o l i z a n . Los a m i n o c i d o s s o n l i b e r a d o s p o r digestin proteoltica, el g r u p o h e m o es c a t a b o l i z a d o p o r u n sistema o x i d a n t e m i c r o s m i c o y el a n i l l o d e p o r f i r i n a se c o n v i e r t e en p i g m e n t o s b i l i a r e s q u e s o n e x c r e t a d o s casi e n su t o t a l i d a d p o r el hgado. El h i e r r o es i n c o r p o r a d o a la f e r r i t i n a (protena d e depsito q u e se e n c u e n t r a p r i n c i p a l m e n t e e n el hgado y en la mdula sea), y d e s d e all p u e d e ser t r a n s p o r t a d o a la m d u l a p o r la t r a n s f e r r i n a , segn las n e c e s i d a d e s 98-99, 214).
MACROCTICAS VCM>100fL NORMOCTICAS V C M = 80-100 fL MICROCITICAS VCM<80fL

A n e m i a d e t r a s t o r n o crnico A n e m i a hemoltica sin r e t i c u l o c i t o s Disminucin contenido del hemate Disminucin d e B y cido flico Otras
r

Sangrado activo A n e m i a hemoltica con reticulocitos A n e m i a megaloblstica Aplasia, S M D H i p o t i r o i d i s m o , hepatopata

del o r g a n i s m o (MIR

1.2. Concepto de anemia

Se d e f i n e la a n e m i a p o r la disminucin d e la masa e r i t r o c i t a r i a . En la prctica clnica, se habla d e a n e m i a c u a n d o se p r o d u c e u n a d i s m i n u cin del v o l u m e n d e hemates m e d i d o en el h e m o g r a m a m e d i a n t e el nmero d e hemates, el h e m a t o c r i t o , y m e j o r an, la concentracin d e hemoglobina.

Tabla 1. A n e m i a s e n funcin d e l VCM d e l hemate

Las a n e m i a s secundarias a t r a t a m i e n t o quimioterpico, la aplasia d e mdula sea, el h i p o t i r o i d i s m o (MIR 0 3 - 0 4 , 64), la hepatopata crnica, los sndromes mielodisplsicos y las anemias sideroblsticas a d q u i ridas p u e d e n tener u n tamao g r a n d e del hemate.

Hematologa

Tambin la h e m o l i s i s o el sangrado a g u d o d e b i d o a la respuesta retic u l o c i t a r i a p u e d e n s i m u l a r u n falso a u m e n t o del V C M , puesto q u e los r e t i c u l o c i t o s son clulas de m a y o r tamao q u e el hemate y la mquina q u e los c o n t a b i l i z a n o l o d i s c r i m i n a .

Las anemias q u e n o elevan el nmero d e r e t i c u l o c i t o s en la sangre o lo presentan d e s c e n d i d o r e c i b e n el n o m b r e d e a n e m i a s h i p o r r e g e n e r a t i v a s , y el p r o t o t i p o es la aplasia m e d u l a r . En general, u n nmero n o e l e v a d o d e r e t i c u l o c i t o s suele t r a d u c i r s e en u n a e n f e r m e d a d d e la p r o p i a mdula sea o b i e n u n trastorno c a r e n -

R e t C U l 0 C t 0 S ( T a b l a 2)

c i a l , q u e i m p i d e q u e la mdula sea sea c a p a z d e f o r m a r clulas sanguneas.

Hemolisis Sangrado a g u d o Aplasia m e d u l a r

ELEVADOS

Anemias regenerativas

En este s e n t i d o , u n a e x c e p c i n sera la invasin d e la m d u l a sea p o r metstasis ( a n e m i a mieloptsica), e n c u y o c a s o los r e t i c u l o c i t o s p u e d e n estar i n c r e m e n t a d o s a pesar d e p r e s e n t a r la mdula sea una enfermedad.

NO E L E V A D O S (DISMINUIDOS 0 NORMALES)

Anemias hiporregenerativas

Dficit d e Fe Dfict d e B o cido flico

3

]2

d e la sangre perifrica

Estudio de la extensin

Tabla 2. A n e m i a s e n funcin d e los r e t i c u l o c i t o s R.N. (1 - 2 % o 40-90 x 1 0 V m m )

Los r e t i c u l o c i t o s son hemates jvenes. Su presencia en la sangre p e r i frica t r a d u c e la funcin d e la mdula sea. El p o r c e n t a j e d e r e t i c u l o citos en referencia al total d e hemates en sangre perifrica es del 1 % al 2 % . U n a m e d i d a ms exacta d e la produccin d e clulas rojas p o r la mdula sea se o b t i e n e m e d i a n t e el ndice r e t i c u l o c i t a r i o c o r r e g i d o (IC = % r e t i c u l o c i t o s x ( H e m a t o c r i t o p a c i e n t e / H e m a t o c r i t o normal)/2, c u y o v a l o r es igual a 1 . Las a n e m i a s q u e p r e s e n t a n e l e v a c i n e n el n m e r o d e r e t i c u l o c i t o s r e c i b e n el n o m b r e d e a n e m i a s r e g e n e r a t i v a s , y el p r o t o t i p o d e d i c h a s a n e m i a s es la h e m o l i s i s o el s a n g r a d o a g u d o ( M I R 0 0 0 1 , 107).

Se trata del e s t u d i o d e la morfologa d e las clulas sanguneas, n o solam e n t e d e la serie roja, sino del resto d e las otras series. Ejemplo d e hallazgos en la extensin d e sangre perifrica y su c o r r e l a cin c o n algunas e n f e r m e d a d e s (Figuras 1 y 2): R o u l e a u x - d i s p r o t e i n e m i a s c o m o , p o r e j e m p l o , el m i e l o m a m l tiple. Hemates en espuela-insuficiencia r e n a l . D a c r i o c i t o s o hemates en lgrima-mieloptisis (Figura 3). P o i q u i l o c i t o s (son v a r i a c i o n e s e n la f o r m a d e l hemate)-mielodisplasia.

Hemates normales

Dacriocitos

Falciformes

Acantocitos (espinocitos)

Equinocitos (en fresa)

Dianocitos

Punteado basfilo

Cuerpos de Heinz

Cuerpos de Howell-Jolly

Figura 1. D i f e r e n t e s t i p o s d e clulas sanguneas

Manual CTO de Medicina y Ciruga, 8. edicin

a

D i a n o c i t o s - i c t e r i c i a o b s t r u c t i v a y hemoglobinopatas (Figura 4). P u n t e a d o basfilo prominente-intoxicacin p o r p l o m o o anemias sideroblsticas, talasemias. Policromatfilos-hemlisis. Esferocitos-esferocitosis hereditaria o inmunohemlisis. Cuerpos de H e i n z (se p r o d u c e n p o r desnaturalizacin d e la hemoglobina)-hemlisis por oxidantes en d e f i c i e n c i a d e glucosa-6-fosfato deshidrogenasa o hemoglobinopatas y e s p l e n e c t o m i z a d o s . Esquistocitos o hemates f r a g m e n t a d o s - h e m o l i s i s traumtica (Figura 5). C u e r p o s d e H o w e l l - J o l l y - h i p o e s p l e n i s m o (MIR 02-03, 71).

y o
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O s

r%

Figura 3. D a c r i o c i t o s o hemates e n lgrima en c u a d r o d e m i e l o p t i s i s ANEMIA

Hemograma y reticulocitos a b s o l u t o s

Reticulocitos absolutos < 20.000

Reticulocitos absolutos > 75.000

\
Sangrado activo Figura 4. D i a n o c i t o s LDH/Bilirrubina

VCM/CHCM

Hiporregenerativa Normoctica/ Normocrmica

Microctica/Macroctica

Hipomadurativa

Hemorragia

Hemolisis

medular Aplasia medular Anemia

Infiltracin

Dficit de hierro Talasemia Anemia sideroblstica

- Dficit de

cido flico Dficit d e B Mielotoxicidad (frmacos, RDT)

12

Intravascular Defecto metablico Defecto de membrana

inflamatoria crnica Anemia asociada a I.R.C.

Hemoglobinopatas Autoinmunidad

Figura 2. Clasificacin d e las a n e m i a s e n funcin d e sus caractersticas fisiolgicas

Figura 5. Esquistocitos o hemates f r a g m e n t a d o s

Hematologa

@?

APLASIA DE MEDULA OSEA

r
Orientacin

MIR
Tema sencillo y poco preguntado. Hay que prestar especial atencin a las preguntas de aos anteriores y aprender a reconocer la aplasia en forma de caso clnico.

Aspectos esenciales

Q~J ["T"] [~3~] [~4~|

La causa ms frecuente de aplasia medular es dioptica. La clnica es la derivada de las citopenias: sndrome anmico, infecciones y hemorragias. En la aplasia medular, no hay esplenomegalia. El diagnstico se obtiene mediante el estudio de la mdula osea, que ser hipocelular.

2.1. Concepto
La aplasia es u n a e n f e r m e d a d de la mdula sea q u e se caracteriza p o r la presencia d e u n a disminucin del t e j i d o hematopoytico, en ausencia d e t u m o r , fibrosis u otros procesos c o m o g r a n u l o m a s en la mdula sea, y q u e se acompaa d e disminucin d e clulas sanguneas en la sangre perifrica (una, dos o las tres series). Desde el p u n t o d e vista prctico, hay q u e sospechar aplasia de mdula sea ante u n p a c i e n t e c o n p a n c i t o p e n i a y d i s minucin del nmero de r e t i c u l o c i t o s en sangre perifrica. La presencia d e e s p l e n o m e g a l i a casi s i e m p r e descarta el diagnstico d e aplasia, y debera o r i e n t a r hacia otras patologas c o m o la hepatopata grave, t r i c o l e u c e m i a , m i e l o f i b r o s i s c o n metaplasia m i e l o i d e , p o l i c i t e m i a vera en fase gastada, kala-azar, e n f e r m e d a d d e G a u c h e r , sndrome d e Banti. El diagnstico se c o n f i r m a o b s e r v a n d o h i p o c e l u l a r i d a d en la mdula sea.

2.2. Etiologa
Aplasias congnitas
A n e m i a d e Fanconi Suele ser una e n f e r m e d a d q u e se manifiesta en la i n f a n c i a entre los 5 y 10 aos. Se caracteriza p o r la presencia de anomalas cromosmicas en los l i n f o c i t o s d e sangre perifrica o las clulas d e mdula sea. Se trata d e u n trastorno h e r e d i t a r i o c o n carcter autosmico recesivo. Adems d e la a n e m i a , los nios c o n aplasia d e Fanconi presentan varias m a l f o r m a c i o n e s , f u n d a m e n t a l m e n t e cutneas (manchas caf c o n leche) y seas ( h i p o p l a s i a del p u l g a r y malformacin del radio). M a l f o r m a c i o n e s menos frecuentes seran las renales, oculares, m i c r o c e f a l i a , sordera o retraso m e n t a l . (T)
- MIR - MIR - MIR - MIR

Preguntas
08-09, 109 07-08, 107 02-03, 66 99-00F, 127

Disqueratosis congnita Es u n a e n f e r m e d a d m u c h o ms i n f r e c u e n t e q u e la a n e m i a d e Fanconi y q u e t i e n e u n a transmisin ligada al c r o m o s o m a X. Tambin presenta alteraciones cutneas asociadas. s

Manual CTO de Medicina y Ciruga, 8. edicin

a

Aplasias selectivas congnitas Se d e n o m i n a aplasia selectiva a la lesin d e la mdula sea q u e afecta a u n a sola serie hematopoytica. La aplasia selectiva o aplasia pura d e clulas rojas, d e n o m i n a d a tambin e r i t r o b l a s t o p e n i a , es el sndrome d e D i a m o n d - B l a c k f a n . Las e r i t r o b l a s t o p e n i a s se c a r a c t e r i z a n p o r la casi ausencia d e r e t i c u locitos en la sangre perifrica. Las a g r a n u l o c i t o s i s congnitas o aplasias puras d e serie b l a n c a : Sndrome d e S c h w a c h m a n , e x o c r i n a del pncreas. Sndrome d e K o s t m a n n . q u e se acompaa d e i n s u f i c i e n c i a

RECUERDA El t i m o m a tambin se h a r e l a c i o n a d o c o n la m i a s t e n i a g r a v i s .

2.3. Patogenia de la aplasia

Existen tres hiptesis para e x p l i c a r la lesin m e d u l a r en la aplasia: D e f e c t o intrnseco de las clulas g e r m i n a l e s d e la mdula sea. D e f e c t o del d e n o m i n a d o m i c r o a m b i e n t e de la mdula sea (tejido vascular y c o n j u n t i v o d e soporte). Anomalas en la regulacin inmunolgica ( h u m o r a l y/o celular) d e la h e m a t o p o y e s i s . La mayora de los casos a d q u i r i d o s son secundarios a un proceso i n m u n i t a r i o p o r expansin o l i g o c l o n a l de clulas T citotxicas q u e secretan IF-y y FNT-a y causan muerte d e clulas hematopoyticas p o r apoptosis.

La aplasia p u r a d e los m e g a c a r i o c i t o s recibe el n o m b r e d e t r o m b o c i t o p e n i a amegacarioctica.

Aplasias adquiridas
Son las ms frecuentes, d e n t r o d e ellas se p u e d e d i s t i n g u i r : Primarias: la mayora (hasta el 5 0 % d e los casos) son d e causa desc o n o c i d a o idiopticas. Secundarias (vase la T a b l a 3). Frmacos: c l o r a n f e n i c o l , s u l f a m i d a s , sales d e o r o , t i a c i d a s , a n t i diabticos orales, hidantonas, p i r a z o l o n a s , q u i n i d i n a , a n t i t i r o i deos, quimioterpicos c o m o los agentes a l q u i l a n t e s : ciclofosfam i d a , c l o r a m b u c i l o , melfaln, busulfn, etc. Txicos: b e n c e n o , t o l u e n o , t e t r a c l o r u r o d e c a r b o n o , D D T , i n secticidas, p e g a m e n t o s . Radiaciones i o n i z a n t e s . V i r u s : aplasias d u r a n t e la infeccin vrica o despus se han o b j e t i v a d o en las i n f e c c i o n e s p o r V H C , V H B , C M V , VEB, herpes virus (VHH-6), t o g a v i r u s , rubola, V I H y p a r v o v i r u s B-19 (que o c a s i o n a crisis aplsicas en pacientes c o n procesos hemolticos crnicos). Enfermedades a u t o i n m u n i t a r i a s . Gestacin. T i m o m a : el 3 0 % d e los casos d e e r i t r o b l a s t o p e n i a selectiva a d q u i r i d a se asocian a la presencia d e u n t i m o m a (pero slo el 5 % de los t i m o m a s presentan e r i t r o b l a s t o p e n i a asociada). La m a y o ra d e los casos son mujeres d e e d a d m e d i a , en la v a r i a n t e del t u m o r d e n o m i n a d o f u s o c e l u l a r . N o siempre se p r o d u c e la c u r a cin de la e r i t r o b l a s t o p e n i a tras la extirpacin del t i m o m a . H e m o g l o b i n u r i a paroxstica n o c t u r n a .

2.4. Clnica

(MIR07-08,107;MIR02-03, 66)

Los pacientes c o n aplasia presentan m a n i f e s t a c i o n e s clnicas derivadas de la disminucin d e las clulas sanguneas de las tres series h e m a t o p o yticas. As pues, clnicamente presentan sndrome anmico, i n f e c c i o nes d e repeticin c o m o c o n s e c u e n c i a d e la n e u t r o p e n i a y fenmenos hemorrgicos p o r la t r o m b o p e n i a . Si bien desde el p u n t o de vista prctico conviene pensar en aplasia c u a n d o un paciente presenta pancitopenia, la pancitopenia puede ocurrir en enfermedades distintas de la aplasia, tales c o m o la anemia megaloblstica, hem o g l o b i n u r i a paroxstica nocturna, sndromes mielodisplsicos o incluso leucemias agudas. Por eso, en el diagnstico diferencial de todas las pancitopenias es fundamental el estudio de mdula sea (MIR 99-00F, 127).

2.5. Criterios de gravedad de la aplasia

A n e m i a aplsica m o d e r a d a : H i p o c e l u l a r i d a d d e la mdula sea i n f e r i o r al 3 0 % . A u s e n c i a d e p a n c i t o p e n i a grave. Disminucin d e al menos dos d e las tres series por d e b a j o d e lo normal. A n e m i a aplsica grave: H i p o c e l u l a r i d a d d e mdula sea i n f e r i o r al 2 5 % d e la c e l u l a r i d a d total hematopoytica n o r m a l . Adems existen dos d e los siguientes parmetros: Disminucin d e neutrfilos p o r d e b a j o d e 5 0 0 / m m .
!

AGENTE ETIOLGICO C l o r a n f e n i c o l , s u l f a m i d a s , sales d e o r o , tiacidas, antidiabticos orales, hidantonas, p i r a z o l o n a s , Frmacos q u i n i d i n a , a n t i t i r o i d e o s , quimioterpicos c o m o los a g e n t e s a l q u i l a n t e s : c i c l o f o s f a m i d a , c l o r a m b u c i l o , melfaln, busulfn... Txicos Radiaciones ionizantes Virus Enfermedades autoinmunitarias Gestacin Tabla 3. Etiologas ms f r e c u e n t e s d e las aplasias a d q u i r i d a s secundarias VHC, VHB, CMV, VEB, h e r p e s v i r u s (VHH-6), t o g a v i r u s , rubola, VIH y p a r v o v i r u s B-19 Benceno, t o l u e n o , t e t r a c l o r u r o d e c a r b o n o , DDT, insecticidas, p e g a m e n t o s

T r o m b o p e n i a inferior a 2 0 . 0 0 0 / m m .
3

Disminucin d e r e t i c u l o c i t o s p o r d e b a j o del 1 % (corregidos p o r el h e m a t o c r i t o ) .

A n e m i a aplsica muy grave: Si se c u m p l e n los criterios para a n e m i a aplsica grave, y Disminucin d e neutrfilos p o r d e b a j o d e 2 0 0 / m m .
3

Hematologa

%f.

2.6. Tratamiento

(MIROS-OQ,

109)

La alternativa al trasplante es la administracin de g l o b u l i n a a n t i l i n f o citaria o antitimoctica, c o n c i c l o s p o r i n a c o m o t r a t a m i e n t o nmunosupresor. Otros tratamientos son: Esteroides en dosis altas en e r i t r o b l a s t o p e n i a congnita. Gtostticos c o m o la c i c l o f o s f a m i d a . Andrgenos en el caso de aplasias leves ( c o m o efectos secundarios, ictericia colestsica y h e p a t o c a r c i n o m a ) . C o m o t r a t a m i e n t o sustitutivo en todos los casos, transfusiones. El t r a t a m i e n t o d e l p a r v o v i r u s B-19 suele ser g a m m a g l o b u l i n a i n travenosa. Factores de c r e c i m i e n t o hematopoytico.

El t r a t a m i e n t o de eleccin d e la aplasia grave es el trasplante alognico de progenitores hematopoyticos de d o n a n t e f a m i l i a r , q u e c o n s i g u e c u r a c i o n e s en el 8 0 % de los casos. El p r o b l e m a suele ser q u e u n a p r o porcin i m p o r t a n t e de pacientes c o n aplasia presentan edades a v a n zadas, en las q u e ya n o se realiza trasplante de mdula (en general, p o r e n c i m a de los 5 0 aos). En los pacientes en los q u e se plantea la p o s i b i l i d a d de trasplante de mdula sea es i m p o r t a n t e m i n i m i z a r el nmero d e transfusiones para evitar la sensibilizacin del paciente y la generacin de a n t i c u e r p o s irregulares frente a antgenos e r i t r o c i t a r i o s y a n t i c u e r p o s anti-HLA p l a q u e t a r i o s .

Casos clnicos representativos

Paciente de 28 aos, sin antecedentes de haber recibido quimioterapia ni radioterapia previamente, con leucopenia de 1.300/ml, trombopenia de 25.000/ml y anemia de 7 g/dl de Hb, sin blastos en sangre perifrica y con aspirado de mdula sea muy hipocelular. Seale qu prueba de confirmacin est indicada y cul es el diagnstico ms probable: 1) Prueba: biopsia de mdula sea - diagnstico: aplasia medular.

2) 3) 4) 5)

Prueba: estudio citoqumico - diagnstico: leucemia aguda, Prueba: test de Ham - diagnstico: aplasia medular. Prueba: estudio citognico - diagnstico: l i n f o m a con invasin de mdula sea. Prueba: estudio HLA - diagnstico: leucemia oligoblstica.

MIR 99-00F, 127; RC: 1

Hematologa

03.
ANEMIA MIELOPTSICA
r
Orientacin

MIR
Basta recordar el concepto, las causas ms frecuentes y las manifestaciones que produce en el hemograma.

Aspectos esenciales

FJJ fj] [~3~|

La causa ms frecuente de mieloptisis son las metstasis de carcinomas en mdula sea. La mielofibrosis produce un sndrome mieloptsico, pero adems se acompaa de una importante esplenomegalia. La clula tpica de la mieloptisis es el dacriocito o hemate en lgrima.

3.1. Concepto y diagnstico

Se d e n o m i n a m i e l o p t i s i s a la ocupacin d e la mdula sea p o r c u a l q u i e r proceso patolgico q u e distorsiona la a r q u i t e c t u r a n o r m a l de d i c h a mdula. Este trastorno p r o d u c e la salida hacia la sangre perifrica d e clulas i n m a duras ( n o r m o b l a s t o s y r e t i c u l o c i t o s entre las clulas rojas, cayados, m i e l o c i t o s y m e t a m i e l o c i t o s entre las clulas blancas y plaquetas gigantes). La presencia d e estas clulas i n m a d u r a s en la sangre perifrica se c o n o c e c o n el n o m b r e d e reaccin leucoeritroblstica. La m i e l o p t i s i s n o es la nica causa d e reaccin leucoeritroblstica, ya q u e p u e d e verse tambin en procesos c o m o la h e m o r r a g i a aguda, h i p o x e m i a brusca y h e m o l i s i s crnica grave. Lo q u e s es caracterstico d e la m i e l o p t i s i s es la asociacin d e reaccin leucoeritroblstica y d a c r i o c i t o s o clulas en lgrima. Tambin p u e d e n verse p o i q u i l o c i t o s y clulas rojas c o n o c a s i o n a l p u n t e a d o basfilo.

La combinacin de reaccin leucoeritroblstica y presencia de dacriocitos en sangre perifrica sugiere mieloptisis.

RECUERDA

3.2. Etiologa
La causa h a b i t u a l d e la m i e l o p t i s i s suele ser las micrometstasis d e c a r c i n o m a en la mdula sea. Otras c a u sas p u e d e n ser la infiltracin neoplsica d e la p r o p i a mdula p o r procesos m a l i g n o s hematolgicos c o m o los l i n f o m a s o las leucemias, m i e l o f i b r o s i s p r i m a r i a o s e c u n d a r i a , procesos i n f l a m a t o r i o s c o m o las vasculitis o las g r a n u l o m a t o s i s y anomalas metablicas c o m o e n f e r m e d a d e s d e a l m a c e n a m i e n t o y osteopetrosis.

(JJ

Preguntas
- N o hay preguntas MIR representativas.

04.
ANEMIA FERROPNICA
r
Orientacin

Aspectos esenciales

MIR
De este tema hay que centrarse especialmente en el metabolismo del hierro y en los aspectos diagnsticos de la ferropenia. rjj La c a u s a ms f r e c u e n t e d e f e r r o p e n i a e n el varn es el s a n g r a d o d i g e s t i v o ; e n la m u j e r , las prdidas m e n s truales. pj] [~3~] f"4~j [~5~| (jTJ La p r i m e r a manifestacin analtica es e l d e s c e n s o d e la f e r r i t i n a . El m e j o r parmetro b i o q u m i c o para d e t e c t a r f e r r o p e n i a es el d e s c e n s o d e la f e r r i t i n a . La p r u e b a ms f i a b l e para d i a g n o s t i c a r f e r r o p e n i a es el e s t u d i o d i r e c t o d e la mdula sea. El h e m o g r a m a caracterstico i n c l u y e m i c r o c i t o s i s e hipocroma. O t r a s a l t e r a c i o n e s : i f e r r i t i n a , t c o n c e n t r a c i n d e la t r a n s f e r r i n a , I s i d e r e m i a , i saturacin d e la t r a n s f e r r i n a .

Se e n t i e n d e p o r a n e m i a ferropnica a q u e l l a e n la q u e e x i s t e n p r u e b a s e v i d e n t e s d e dficit d e h i e r r o . La f e r r o p e n i a es la c a u s a ms f r e c u e n t e d e a n e m i a , sin e m b a r g o , n o t o d o s los p a c i e n t e s c o n f e r r o p e n i a l l e g a n a d e s a r r o l l a r a n e m i a , considerndose q u e hasta el 2 0 % d e las m u j e r e s y el 5 0 % d e las e m b a r a z a d a s la p u e d e n presentar.

4.1. Metabolismo del hierro ( M i R 0 6

07,249)(F

g u

ra6)

El c o n t e n i d o total del h i e r r o del o r g a n i s m o es d e unos 5 0 a 55 mg/kg d e peso en el varn y 3 5 a 4 0 mg/kg en la m u j e r . El h i e r r o f o r m a parte d e la molcula d e h e m o g l o b i n a , m i o g l o b i n a y otros c o m p u e s t o s . La prdida d i a r i a d e h i e r r o es d e a l r e d e d o r d e 1 m g , c o m o c o n s e c u e n c i a d e la descamacin d e las clulas del e p i t e l i o gastrointestinal, g e n i t o u r i n a r i o y p i e l . En situaciones c o m o la menstruacin, el e m b a r a z o y la lactancia, la prdida de h i e r r o se i n c r e m e n t a . La ingesta d i a r i a d e h i e r r o en el a l i m e n t o es d e 10 a 3 0 m g , d e los q u e se absorben a p r o x i m a d a m e n t e 1 m g en d u o d e n o , y e y u n o p r o x i m a l y y e y u n o m e d i o . La absorcin d e h i e r r o se i n c r e m e n t a en f o r m a hmica (MIR 0 0 - 0 1 , 110) y p o r la accin del cido gstrico (MIR 01 -02, 11 7), cido ascrbico y c i t r a t o , y d i s m i n u y e p o r los fitatos y cereales d e la dieta (MIR 0 3 - 0 4 , 1 59). U n a vez q u e es a b s o r b i d o , el h i e r r o es t r a n s p o r t a d o en la sangre a travs d e la transferrina (MIR 0 6 - 0 7 , 2 4 8 ) en f o r m a frrica (la absorcin se realiza en f o r m a ferrosa o r e d u c i d a ) . La c a p a c i d a d l i g a d o r a del h i e r r o d e la transferrina es d e a p r o x i m a d a m e n t e el 3 3 % . Esto q u i e r e decir q u e una
- MIR - MIR 249 - MIR -MIR -MIR - MIR - MIR - MIR 08-09, 114 06-07, 107, 1 1 1 , 03-04, 159 01-02, 117 00-01, 110 99-00, 18 99-00F, 125 97-98, 90, 97, 9!

de c a d a tres molculas d e transferrina transporta h i e r r o en u n m o m e n t o d e t e r m i n a d o . U n a mnima c a n t i d a d se transporta en plasma p o r la accin d e la f e r r i t i n a , q u e presenta m u y b u e n a correlacin c o n los a l m a c e n e s d e hierro del o r g a n i s m o . A travs d e la sangre, el h i e r r o llega a los precursores e r i t r o i d e s , pasando p o s t e r i o r m e n t e a las m i t o c o n d r i a s para unirse a la p r o t o p o r f i r i n a y f o r m a r el p i g m e n t o h e m o . El h i e r r o q u e n o se u t i l i z a para la hematopoyesis q u e d a en f o r m a d e depsito en los macrfagos en f o r m a d e f e r r i t i n a y h e m o s i d e r i n a . 9

Manual CTO de Medicina y Ciruga, 8. edicin

a

Depsitos (1.000 mg)

4.4. Diagnstico
Hemosiderina

(Figura 7 y Tabla 4)

La a n e m i a ferropnica es u n a a n e m i a caractersticamente microctica (disminucin d e V C M ) e h i p o c r o m a (disminucin d e H C M , C H C M ) . Entre las alteraciones d e l a b o r a t o r i o se o b j e t i v a n : disminucin d e sider e m i a , i n c r e m e n t o d e la concentracin de transferrina del suero ( t a m bin d e n o m i n a d a c a p a c i d a d ligadora d e hierro) y disminucin d e la saturacin d e transferrina, adems d e u n a disminucin de la f e r r i t i n a srica y d e la H b A .
2

Ingesta (10-30 mg/d)

Sangre / Duodeno

Macrfagos

El descenso de la f e r r i t i n a srica es la p r i m e r a alteracin analtica q u e aparece y el m e j o r parmetro a la hora d e detectar f e r r o p e n i a , despus de la b i o p s i a d e mdula sea, q u e en raras ocasiones es necesaria para el diagnstico (MIR 0 6 - 0 7 , 1 0 7 ; M I R 0 6 - 0 7 , 1 1 1 ; M I R 97- 9 8 , 9 0 ; MIR 97-98, 9 7 ) . Puede haber descenso del nmero d e l e u c o c i t o s e i n c r e m e n t o d e p l a quetas (la f e r r o p e n i a es una causa h a b i t u a l d e t r o m b o c i t o s i s ) . O t r o s parmetros q u e tambin se alteran en la f e r r o p e n i a s o n : proto-

Mdula sea (hemoglobina)

p o r f i r i n a l i b r e del hemate, q u e se e n c u e n t r a i n c r e m e n t a d a c o m o c o n secuencia d e u n exceso relativo d e p r o t o p o r f i r i n a al descender el h i e r r o y, el I D H , q u e se e n c u e n t r a i n c r e m e n t a d o (ndice d e distribucin d e hemates, q u e es u n a m e d i d a d e la anisocitosis o variacin del tamao de los hemates). El I D H se e n c u e n t r a i n c r e m e n t a d o en la f e r r o p e n i a , a d i f e r e n c i a de la talasemia, d o n d e su v a l o r es n o r m a l . A u n q u e n o es h a b i t u a l la necesidad d e realizar estudio d e mdula sea en la f e r r o p e nia, en caso de realizarse, se encontrara una disminucin o ausencia d e los depsitos d e h i e r r o . Adems del diagnstico de f e r r o p e n i a , es necesaria la realizacin del diagnstico etiolgico, q u e , c o m o ya se ha c o m e n t a d o , suele ser la prdida crnica d e sangre en aparato genital f e m e n i n o o t u b o digestivo ( c o m p l e t a r c o n p a n e n d o s c o p i a oral y c o l o n o s c o p i a ) .

( 1 0 % = 1 mg/d)

Absorcin

Prdidas sanguneas (1 mg/d)

Eliminacin (1 mg/d) (piel, intestino...)

Figura 6. M e t a b o l i s m o d e l h i e r r o

4.2. Etiopatogenia
Disminucin de aporte de hierro: dieta i n a d e c u a d a . Disminucin de absorcin: a c l o r h i d r i a (MIR 99-00F, 1 2 5 ) , ciruga gstrica, e n f e r m e d a d celaca. Incremento de prdidas de hierro: gastrointestinal c o n sangrado crnico (es la causa ms f r e c u e n t e en el varn). Menstruacin y prdidas ginecolgicas (es la causa h a b i t u a l en las mujeres).

A n e m i a microctica (VCM < 80 fL)

I
Ferritina srica

1
Baja { Ferropenia Sideremia + Transferrina Normal o elevada

4.3. Clnica
Sndrome anmico general: astenia, i r r i t a b i l i d a d , p a l p i t a c i o n e s , m a reos, cefalea, disnea. Consecuencias derivadas de J RECUERDA En las anemias megaloblsticas tambin se produce glo' ferropenia: estomatitis ana

Disminuidas

S:Not T: N

trastornos crnicos

Anemia de

Hb A

yHbF

Aumentadas

guiar, glositis, ocena (atrofia crnica d e la mucosa nasal), c o i l o n i q u i a o uas en c u chara, disfagia (sndrome d e

MO Sideroblastos

Talasemia B Normal Estudio DNA

P l u m m e r - V i n s o n , tambin l l a m a d o d e Patterson-Brown-Kelly,

se-

c u n d a r i o a la presencia d e m e m b r a n a s hipofarngeas y esofgicas), neuralgias y parestesias, o c a s i o n a l m e n t e hipertensin intracraneal benigna.

A. sideroblstica

Rasgo talasmico a

Figura 7. A l g o r i t m o diagnstico d e las a n e m i a s microcticas

10

Hematologa

ANEMIA FERROPENIA TRASTORNOS CRNICOS Hemates (4,15-4,9 x 1 0 / m m )

6 3

ANEMIA SIDEROBLSTICA

RASGO TALASEMIA I

RASGO TALASEMIA a

Noi

Noi

Hemoglobina (H 13-18mg/dl)

Noi

No4-

(H 12-16 mg/dl) Hierro srico (50-150 ug/dl) Ferritina (50-200 ug/l) Hierro e n m d u l a sea Transferrina (TIBC)

i i i
t

i
t t

t t t N t N i t N o i N o i N o t o i

N N t N N N t N N o i

N N t N N N N N NoJ. 1 Microcitosis

(250-370 ug/dl) Saturacin t r a n s f e r r i n a ( 3 0 - 5 0 % ) Protoporfirina libre eritrocitaria (30-50 ug/dl) Hemoglobina A (2%)
2

i Noi
T N N N o i N o i N o i

i
t

i
t

IDH CHCM (33+3%) H C M (32+2 pg) VCM (80-100 fL)

i i
Microcitosls

i
Microcitosis

Tabla 4. Diagnstico diferencial d e las anemias

4.5. Tratamiento
Administracin d e h i e r r o o r a l , 1 0 0 - 2 0 0 mg/da en f o r m a d e sal f e r r o sa (para f a c i l i t a r su absorcin) (MIR 9 7 - 9 8 , 9 8 ) . Esta administracin d e h i e r r o d e b e m a n t e n e r s e hasta la normalizacin d e los depsitos d e h i e r r o ( f e r r i t i n a srica e n t r e 2 0 y 2 0 0 pg/ml), q u e o c u r r e d e 3 a 6 meses despus d e c o r r e g i r la a n e m i a ( M I R 0 8 - 0 9 , 1 1 4 ) . El t r a t a m i e n t o con algunos suplementos de hierro oral puede producir intolerancia gstrica. En caso d e realizarse una c o l o n o s c o p i a para c o m p l e t a r el diagnstico etiolgico, los s u p l e m e n t o s d e h i e r r o oral d e b e n suspenderse a p r o x i m a d a m e n t e 10 das antes d e la p r u e b a .

El p r i m e r signo d e respuesta al h i e r r o suele ser u n i n c r e m e n t o del p o r centaje d e r e t i c u l o c i t o s , a p r o x i m a d a m e n t e a los 10 das d e t r a t a m i e n t o . La normalizacin d e la h e m o g l o b i n a suele aparecer hacia los dos meses. En casos e x c e p c i o n a l e s , es p r e c i s o la administracin d e h i e r r o parenteral, en forma de c o m p l e j o dextrano-hierro, a d m i n i s t r a d o intram u s c u l a r o i n t r a v e n o s o . Son i n d i c a c i o n e s d e l t r a t a m i e n t o p a r e n t e r a l : la i n t o l e r a n c i a o r a l al h i e r r o , la a u s e n c i a d e absorcin o r a l , la prdida d e l h i e r r o a v e l o c i d a d s u p e r i o r a la reposicin p o r va o r a l o la e n f e r m e d a d i n f l a m a t o r i a i n t e s t i n a l o e n f e r m e d a d c e l a c a ( M I R 99-00, 18).

11

atologa

05.
ANEMIA DE ENFERMEDAD CRNICA O POR MALA UTILIZACIN DEL HIERRO
r
Orientacin

MIR
Es muy importante saber distinguir este tipo de anemia de la ferropnica. Hay que revisar el tema anterior para cualquier consulta.

Aspectos esenciales

Hiposideremia no es sinnimo de ferropenia. Tambin aparece en la anemia de trastornos crnicos. pj") pj] El parmetro bioqumico de ms ayuda para distinguir estas dos anemias es la ferritina. Estar baja en la ferropnica y elevada en la de trastorno crnico. El estudio de mdula sea mediante microscopa ptica y tincin de Perls es ms exacto que la ferritina para evaluar los depsitos de hierro, sin embargo, se trata de una prueba diagnstica cruenta por lo que su uso se restringe a casos de difcil diagnstico.

Representa la segunda causa e n o r d e n d e f r e c u e n c i a d e a n e m i a , tras la f e r r o p e n i a . G e n e r a l m e n t e es u n a a n e m i a normoctica y normocrmica, p e r o en ocasiones p u e d e ser microctica e h i p o c r o ma, establecindose entonces la necesidad d e l diagnstico d i f e r e n c i a l c o n la a n e m i a ferropnica.

5.1. Patogenia
U n o d e los m e c a n i s m o s p o r los q u e se p r o d u c e a n e m i a e n las enfermedades crnicas consiste en una d i s m i n u cin d e la utilizacin del h i e r r o d e los macrfagos d e depsito, q u e n o pasa al plasma ni a los precursores d e la serie roja, ocasionndose c o m o c o n s e c u e n c i a una disminucin del h i e r r o plasmtico ( h i p o s i d e r e m i a ) y u n a falta de utilizacin d e l h i e r r o p o r los precursores e r i t r o i d e s . Este efecto parece m e d i a d o f u n d a m e n t a l m e n t e p o r la h e p c i d i n a , u n reactante d e sntesis heptica q u e tambin d i s m i n u y e la absorcin intestinal d e h i e r r o (MIR 0 6 - 0 7 , 11 7). O t r o s m e c a n i s m o s c o m p l e m e n t a r i o s a la a n e m i a e n dichas e n f e r m e d a d e s sera una disminucin d e la v i d a m e d i a d e l hemate y una i n a d e c u a d a respuesta d e la mdula sea, c o m o c o n s e c u e n c i a d e u n a disminucin d e la eritropoyesis p o r la accin d e sustancias p r o d u c i d a s en situaciones d e enfermedades crnicas, tales c o m o el interfern y el factor de necrosis t u m o r a l .

5.2. Diagnstico

(MIRO7

08,HO)

A l igual q u e en la f e r r o p e n i a , en la a n e m i a de e n f e r m e d a d crnica existe h i p o s i d e r e m i a . A d i f e r e n c i a d e la situacin d e f e r r o p e n i a , existe una disminucin d e la concentracin d e transferrina y u n a saturacin de transferrina q u e p u e d e ser n o r m a l o d i s m i n u i d a . Si se hiciera u n e s t u d i o d e mdula sea, se encontrara u n i n c r e m e n t o d e l h i e r r o d e depsito. Esto tambin p u e d e ponerse d e m a n i f i e s t o m e d i a n t e la determinacin d e f e r r i t i n a srica, q u e se e n c u e n t r a i n c r e m e n t a d a , a d i f e r e n c i a d e la f e r r o p e n i a (MIR 0 6 - 0 7 , 1 1 0 ; M I R 02-03, 7 0 ) .

(JJ

Preguntas

- MIR 07-08, 110 MIR 06-07, 110, -MIR 05-06, 109 - MIR 02-03, 70 - MIR 99-00, 24 MIR 99-00F, 132

12

Hematologa

con anemia microctica hipocrmica?

Hay q u e tener en c u e n t a q u e las dos causas ms frecuentes d e d i c h o t i p o d e a n e m i a s o n , en p r i m e r lugar, la f e r r o p e n i a y, en s e g u n d o lugar, la a n e m i a d e e n f e r m e d a d crnica. Entre los parmetros del p r o p i o h e m o g r a m a , una elevacin del I D H es sugestiva d e f e r r o p e n i a . A continuacin se deberan s o l i c i t a r p r u e b a s d e l a b o r a t o r i o tales c o m o s i d e r e m i a , t r a n s f e r r i n a y f e r r i t i n a . La disminucin d e h i e r r o sr i c o n o sirve, c o m o se a c a b a d e ver, para d i f e r e n c i a r a m b o s p r o c e s o s . Una transferrina elevada y una ferritina d i s m i n u i d a sugieren ferropenia. U n a t r a n s f e r r i n a n o a u m e n t a d a y u n a f e r r i t i n a srica i n c r e m e n t a da s u g i e r e n a n e m i a d e e n f e r m e d a d crnica (Tabla 5).

Cmo estudiar a u n paciente

f e r m e d a d crnica y d i s m i n u i d o en la ferropenia) (MIR 0 5 - 0 6 , 1 0 9 ; M I R 99-00, 2 4 ; M I R 99-00F, 1 3 2 ) .

FERROPENIA VCM Sideremia C. transferrina Saturacin Ferritina srica

ENFERMEDAD CRNICA N o l i N o l 4 - ( p u e d e ser N) t

i i

t
i i

Tabla 5. Ferropenia y e n f e r m e d a d d e trastornos crnicos

5.3. Tratamiento
D e b e ser el d e la e n f e r m e d a d asociada (procesos i n f l a m a t o r i o s , i n f e c ciones crnicas, procesos t u m o r a l e s ) . A pesar d e la h i p o s i d e r e m i a , en esta e n f e r m e d a d n o d e b e administrarse

RECUERDA 4 S i d e r e m i a y saturacin d e t r a n s f e r r i n a ( i g u a l q u e f e r r o p e n i a ) . 4 - C o n c e n t r a c i n d e t r a n s f e r r i n a (a d i f e r e n c i a d e f e r r o p e n i a ) . t Ferritina srica (a d i f e r e n c i a d e f e r r o p e n i a ) .

En ltimo caso, el e s t u d i o d e la mdula sea servira para d i f e r e n c i a r a m b o s procesos (hierro d e depsito i n c r e m e n t a d o en la a n e m i a d e e n -

hierro, ya q u e el p r o b l e m a n o reside en la ausencia d e h i e r r o , sino en una m a l a utilizacin del m i s m o .

Casos clnicos representativos

Paciente de 35 aos, diagnosticado de una artritis reumatoide de 8 aos de evolucin, ya tratada con AINE por va oral. Presenta una anemia hipocrmica con niveles de ferritina srica normales. Se quiere descartar una carencia de hierro. Cul sera la prueba diagnstica definitiva? 1) Realizar un estudio ferrocintico.

2) 3) 4) 5)

Cuantificar la protoporfirina libre intraeritrocitaria. Estudiar por microscopa ptica los depsitos de hierro de la mdula sea. Medir niveles de G6P dehidrogenasa en hemates. Estudiar el frotis de sangre perifrica.

MIR 99-00F, 132; RC: 3

13

\X3

06.
ANEMIAS MEGALOBLSTICAS
r
Orientacin

MIR
Se debe conocer especialmente bien este tipo de anemias, sobre todo por dficit de B , que puede preguntarse en relacin con otras asignaturas (por ejemplo, por sus manifestaciones neurolgicas).
12

Aspectos esenciales
k.

p~[ p2~) pj")

La c a u s a ms f r e c u e n t e d e m a c r o c i t o s i s , sin a n e m i a a s o c i a d a , es e l a l c o h o l i s m o . El dficit d e cido flico es ms f r e c u e n t e q u e e l d e v i t a m i n a B ,.

1

U n a gastrectoma d i f i c u l t a la absorcin d e B , p o r la falta d e f a c t o r intrnseco, p e r o tambin la d e h i e r r o , p o r

12

la a u s e n c i a d e c i d o clorhdrico.

P J T J
p5~| pfr] p7"|

Las a n e m i a s megaloblsticas son h i p o r r e g e n e r a t i v a s (descenso d e los r e t i c u l o c i t o s ) . H e m o g r a m a : A u m e n t o d e l V C M . P u e d e n c o e x i s t i r otras c i t o p e n i a s . T a n t o e l dficit d e B dficit d e B

12 12

c o m o e l d e cido flico a u m e n t a n la homocistena e n p l a s m a ; e n c a m b i o , slo e l

a u m e n t a e l c i d o metilmalnico.
|2

A l tratar u n a a n e m i a p o r dficit d e B , es a c o n s e j a b l e aadir c i d o flico al t r a t a m i e n t o . A n t e u n a a n e m i a c o n s o s p e c h a d e megaloblstica p e r o c o n r e t i c u l o c i t o s i n c r e m e n t a d o s h a y q u e d e s c a r t a r q u e se h a y a i n i c i a d o t r a t a m i e n t o .

p J T j

6.1. Concepto y caracteres generales

Las a n e m i a s megaloblsticas, causadas p o r d e f i c i e n c i a d e f o l a t o o v i t a m i n a B , t i e n e n e n c o m n una alteracin
12

en la sntesis d e l A D N , y a q u e t a n t o el f o l a t o c o m o la v i t a m i n a B trados d e hemates n o est i n d i c a d a e n este t i p o d e anemias.

12

p a r t i c i p a n e n u n a reaccin necesaria para la

sntesis d e d i c h o A D N , q u e consiste e n la formacin de t i m i d i l a t o a p a r t i r d e u r i d i l a t o . La transfusin d e c o n c e n -

Etiopatogenia
A causa d e la disminucin d e v e l o c i d a d d e sntesis d e A D N , se p r o d u c e u n a multiplicacin c e l u l a r lenta persist i e n d o u n d e s a r r o l l o citoplasmtico n o r m a l , y esta alteracin p r o v o c a los c a m b i o s morfolgicos caractersticos de las a n e m i a s megaloblsticas, consistentes e n u n gran tamao d e los precursores d e las clulas sanguneas en la mdula sea y en la sangre perifrica (MIR 98-99F, 1 2 8 ) . Los p r o g e n i t o r e s eritroides megaloblsticos t i e n d e n a destruirse e n la mdula sea. D e ah q u e la c e l u l a r i d a d m e d u l a r est a u m e n t a d a p e r o la produccin d e e r i t r o c i t o s se e n c u e n t r e d i s m i n u i d a , este t r a s t o r n o se d e n o m i n a e r i t r o p o y e s i s i n e f i c a z . C o m o el trastorno afecta tambin a otras series hematolgicas, es f r e c u e n t e la p a n c i t o p e n i a . H a y q u e tener e n c u e n t a q u e , adems de la G D Preguntas a n e m i a megaloblstica, otros trastornos, c o m o los sndromes mielodisplsicos (MIR 0 9 - 1 0 , 1 0 9 ) , la aplasia o el h i p o t i r o i d i s m o , p u e d e n o c a s i o n a r a n e m i a macroctica.

- M I R 09 -10, 1 0 9
M I R 07-08, 1 0 8 M I R 06-07, 108, 1 0 9 M I R 05-06, 1 1 0 M I R 04-05, 1 0 9 M I R 00 -01, 1 1 2

Hallazgos en sangre perifrica y mdula sea

Sangre perifrica (SP) En la extensin d e SP: se v i s u a l i z a n hemates d e gran tamao ( m a c r o o v a l o c i t o s , c o n u n a u m e n t o d e V C M y tambin d e l H C M ) , neutrfilos h i p e r s e g m e n t a d o s ( M I R 9 8 - 9 9 , 1 1 7) q u e se n o r m o s e g m e n t a n c o n el trata-

M I R 01-02, 1 1 6 M I R oo-oi F, 109,11 1 M I R 99-00, 2 5 -MIR99-00F, 1 3 1

- M I R 98 -99, 1 1 7
-MIR98-99F,

126,128

14

* T 1

Hematologa

m i e n t o (Figura 8). Los r e t i c u l o c i t o s n o se e n c u e n t r a n a u m e n t a d o s en el m o m e n t o del diagnstico (MIR 07-08, 1 0 8 ; M I R 06-07, 1 0 8 ; MIR 04-05, 109) pero s tras instaurar t r a t a m i e n t o en la fase d e r e c u p e r a cin. En la b i o q u m i c a srica: se o b s e r v a e l e v a c i n d e L D H srica, al i g u a l q u e e n las h e m o l i s i s , c o m o c o n s e c u e n c i a d e la destruccin d e las clulas hematopoyticas e n la mdula sea ( e r i t r o p o y e s i s ineficaz).

l a m i n a es sintetizada en el hgado. La t r a n s c o b a l a m i n a I (sintetizada en los neutrfilos) transporta la m a y o r parte d e la v i t a m i n a B,, c i r c u l a n t e c o m o c o n s e c u e n c i a d e su m a y o r v i d a m e d i a .

Etiologa
Disminucin de la ingesta: dietas vegetarianas estrictas.

.o

Disminucin de la absorcin.

O
o '

"

Deficiencia

d e f a c t o r intrnseco: gastrectoma (MIR

98-99F,

1 2 6 ) , a n e m i a p e r n i c i o s a (causa ms f r e c u e n t e d e malabsorcin de vitamina B riormente). Alteracin intestinal, sobre t o d o del leon t e r m i n a l : esprue t r o p i c a l , e n f e r m e d a d celaca, enteritis r e g i o n a l , reseccin intestinal, neoplasias y procesos g r a n u l o m a t o s o s , e n f e r m e d a d d e W h i p p l e : infeccin p o r Tropheryma whippelii.
|2

[MIR 0 6 - 0 7 , 1 0 9 ] d e la q u e se hablar p o s t e -

p v f *

^Oa

Oo <

Bacterias y parsitos q u e c o n s u m e n c o b a l a m i n a (sndrome del "asa c i e g a " : s o b r e c r e c i m i e n t o b a c t e r i a n o , infestacin p o r Diphyllobothrium batum: c e s t o d o q u e se e n c u e n t r a en el pescado). D e f i c i e n c i a d e receptores leales para factor intrnseco (sndrom e d e I m e r s l u n d Crsbeck). I n s u f i c i e n c i a pancretica e x o c r i n a : dficit o inactivacin d e proteasas pancreticas.

Figura 8. A n e m i a megaloblstica: m a c r o o v a l o c i t o s y neutrfilos h i p e r s e g m e n t a d o s

Frmacos (biguanidas, a n t i - H , c o l c h i c i n a , n e o m i c i n a , cido p2

aminosaliclico, a n t i c o n c e p t i v o s , a l c o h o l , c o l e s t i r a m i n a ) . Mdula sea Adems d e u n c r e c i m i e n t o en el tamao d e los precursores hematopoyticos (maduracin megaloblstica), se p r o d u c e u n a u m e n t o d e la poblacin mielopoytica y hematopoytica, a c o n s e c u e n c i a del retard o en la divisin c e l u l a r . Alteracin en la utilizacin: inactivacin de la v i t a m i n a B macn m e d i a n t e el xido nitroso d e la anestesia. de a l -

|2

Clnica
Adems d e las citadas alteraciones hematolgicas, q u e afectan n o so-

6.2. Anemia por deficiencia de vitamina B

12

l a m e n t e a la serie roja, sino tambin al resto d e las series h e m a t o p o yticas, se o b j e t i v a n los siguientes trastornos: alteraciones digestivas (glositis atrfica d e H u n t e r y malabsorcin p o r afectacin d e la m u c o s a intestinal), alteraciones neurolgicas q u e son m o t i v a d a s p o r alteracin en la mielinizacin, ya q u e la v i t a m i n a B
]2

p a r t i c i p a en la formacin

Metabolismo
La v i t a m i n a B , tambin d e n o m i n a d a c o b a l a m i n a p o r presentar c o b a l n

d e una sustancia i m p r e s c i n d i b l e para la formacin d e m i e l i n a (la sa d e n o s i l m e t i o n i n a ) . Las alteraciones neurolgicas ms frecuentes son las polineuropatas. La alteracin ms caracterstica es la d e n o m i n a d a degeneracin c o m b i n a d a subaguda m e d u l a r , en d o n d e se p r o d u c e n alteraciones en los c o r d o n e s laterales y posteriores d e la mdula e s p i n a l , manifestadas p o r alteracin d e la s e n s i b i l i d a d v i b r a t o r i a y p r o p i o c e p t i v a . En fases avanzadas, se p u e d e ocasionar d e m e n c i a (descartar s i e m p r e la d e f i c i e n c i a d e c o b a l a m i n a en personas c o n d e m e n c i a , ya q u e , tratadas p r e c o z m e n t e , p u e d e n mejorar, al igual q u e en la d e m e n c i a por h i p o t i r o i d i s m o ) . C u a n d o hay d e f i c i e n c i a d e c o b a l a m i n a , la mdula sea y el sistema n e r v i o s o c o m p i t e n entre s para a p r o v e c h a r la escasa v i t a m i n a . Por e l l o , caractersticamente, las a l t e r a c i o n e s neurolgicas n o s i e m p r e se p r e s e n t a n c o n a l t e r a c i o n e s hematolgicas ( M I R 0 1 - 0 2 , 1 1 6 ; est u n i d a a la t r a n s c o b a l a m i n a . La transM I R 00-01 F, 1 0 9 ) , e i n c l u s o los t r a s t o r n o s neurolgicos ms g r a v e s se s u e l e n v e r en p a c i e n t e s c o n a n e m i a s p o c o i m p o r t a n t e s ( M I R 9 9 00, 25). 15 provocada

to en su molcula, aparece en a l i m e n t o s d e o r i g e n a n i m a l . Los a l m a c e n e s d e v i t a m i n a B cirse. M e d i a n t e la a c c i n d e l c i d o clorhdrico y la p e p s i n a , se p r o d u c e u n a liberacin d e la c o b a l a m i n a d e las protenas a l i m e n t i c i a s . A c o n tinuacin, la v i t a m i n a B

l2

12

se sitan f u n d a m e n t a l m e n t e en el hga-

d o , y su n i v e l es t a n e l e v a d o q u e la d e f i c i e n c i a tarda aos en p r o d u -

se u n e al f a c t o r intrnseco ( e l a b o r a d o p o r
l2

las clulas parietales gstricas), q u e t r a n s p o r t a la v i t a m i n a B

a lo

l a r g o d e t o d o el i n t e s t i n o d e l g a d o hasta el leon t e r m i n a l , d o n d e , a p a r t i r d e r e c e p t o r e s especficos, se p r o d u c e la absorcin d e la v i t a mina B

12

h a c i a el p l a s m a .

En la sangre, la v i t a m i n a B s o r b i d a de novo,

12

c o b a l a m i n a II es la p r i n c i p a l protena d e transporte d e la v i t a m i n a a b p e r o presenta u n a corta v i d a m e d i a . D i c h a transcoba-

Manual CTO d e Medicina y Ciruga, 8. edicin

a

Diagnstico

( T a b l a s 6 y 7)

1 0 9 ) . El d e f e c t o f u n d a m e n t a l es u n a a t r o f i a c r n i c a d e la m u c o s a gstrica oxntica (clulas p a r i e t a l e s ) , d e o r i g e n a u t o i n m u n i t a r i o q u e c o n d u c e a u n a a u s e n c i a d e secrecin d e f a c t o r intrnseco y H C l . Puesto q u e la c o b a l a m i n a slo se a b s o r b e u n i d a al f a c t o r intrnseco (Fl) e n el leon, r e p r o d u c e u n a malabsorcin d e v i t a m i n a B lugar al dficit d e B .
|2 12

La f o r m a ms sencilla consiste en d e t e r m i n a r la concentracin srica d e v i t a m i n a B , (aunque no siempre est d i s m i n u i d a ) (MIR 0 0 - 0 1 , 112). Se

12

dando

puede observar tambin u n i n c r e m e n t o en la eliminacin urinaria d e cido metilmalnico (que n o se o b j e t i v a en la deficiencia d e folato) (MIR 00-01 F, 111), al igual q u e i n c r e m e n t o d e los niveles sricos de homocistena y cido metilmalnico (MIR 05-06, 1 1 0 ; M I R 99-00F, 131).
COBALAMINA (PG/ML) >300 FOLATO (NG/ML) >4 DIAGNSTICO PROBABLE I m p r o b a b l e dficit d e cido flico o B
12

Distribucin
Suele aparecer en mayores 6 0 aos a u n q u e e x i s t e u n a v a r i a n t e en

TEST DE METABOLITOS No

e n t r e los 1 0 - 2 0 a o s ( a n e m i a p e r n i c i o s a j u v e n i l ) . Se o b s e r v a familiar.

razas d e l n o r t e d e E u r o p a y a f r o a m e r i c a n o s . P r e s e n t a a g r u p a c i n

<200 200-300 >300

>4 >4 <2

C o m p a t i b l e c o n dficit deB
1 2

No S No

Descartar dficit d e B

12

Etiopatogenia
Se trata d e una destruccin a u t o i n m u n i t a r i a d e las clulas parietales

C o m p a t i b l e c o n dficit d e cido flico C o m p a t i b l e c o n dficit

<200

<2

combinado de B

12

y cido

flico o dficit d e cido flico aislado C o m p a t i b l e c o n dficit

gstricas, objetivndose en el suero del 9 0 % d e los pacientes a n t i c u e r pos IgG c o n t r a clulas parietales y A c c o n t r a el Fl (ms especficos) en un 6 0 % . Por e l l o se asocia a otros trastornos a u t o i n m u n i t a r i o s , sobre todo, tiroideos.

>300

2-4

d e cido flico o a n e m i a n o relacionada c o n dficit de vitaminas

La a n e m i a p e r n i c i o s a es u n proceso p r e m a l i g n o , p o r lo q u e es n e c e sario el s e g u i m i e n t o del p a c i e n t e para el diagnstico p r e c o z d e cncer gstrico.

Tabla 6. Aproximacin diagnstica al dficit d e B

12

y cido flico

CIDO METILMALNICO (R.N 7 0 - 2 7 0 NM)

HOMOCISTEINA T O T A L (R.N 5-14 M L )

DIAGNSTICO Se c o n f i r m a el dficit

Clnica
Su clnica es s u p e r p o n i b l e a la descrita en la del dficit d e B . La ane|2

Incrementado

Incrementada

d e B , el d e cido f o l l e o
12

es an p o s i b l e Probable dficit Normal Incrementada d e cido flico < 5 % p u e d e t e n e r dficit deB Normal Normal Tabla 7. Test d e m e t a b o l l t o s
1 2

mia tiene un c o m i e n z o insidioso que empeora lentamente. Como consecuencia d e la a c l o r h i d r i a ( M I R 06-07, 108) puede

p r o d u c i r s e u n a d i s m i n u c i n d e la a b s o r c i n d e l h i e r r o d e los a l i mentos.

Se e x c l u y e el dficit deB
1 2

Diagnstico
El m i s m o q u e para la d e f i c i e n c i a d e c o b a l a m i n a (descrito en el apart a d o anterior). Determinacin d e a n t i c u e r p o s anti-clula parietal gstrica y a n t i factor intrnseco. Prueba de S c h i l l i n g en la q u e se observa absorcin de B Fl. D i c h a p r u e b a consta d e varias partes (Figura 9). al aadir

Tratamiento
T r a t a m i e n t o d e la causa subyacente. Administracin d e v i t a m i n a B
|2

]2

( i n t r a m u s c u l a r ) . Se p r o d u c e u n a la a d -

respuesta r e t i c u l o c i t a r i a rpida al c u a r t o o q u i n t o da c o n n o r m a lizacin de los parmetros en 1-1,5 meses. Es a c o n s e j a b l e o c a s i o n a a su v e z u n dficit i n t r a c e l u l a r de f o l a t o . ministracin d e cido flico, ya q u e la d e f i c i e n c i a d e c o b a l a m i n a

Tratamiento
Administracin d e v i t a m i n a B parenteral q u e d e b e mantenerse de p o r

12

6.3. Anemia perniciosa

La a n e m i a perniciosa (o e n f e r m e d a d de Addison-Biermer)
12

vida. Estos pacientes estn predispuestos a presentar plipos gstricos c o n una i n c i d e n c i a d e a d e n o c a r c i n o m a gstrico d e casi el d o b l e d e un s u es la j e t o sano, p o r lo q u e es necesario el s e g u i m i e n t o endoscpico para u n diagnstico p r e c o z .

c a u s a ms f r e c u e n t e d e malabsorcin d e v i t a m i n a B 16

(MIR 06-07,

Hematologa

A u m e n t o de consumo: e m b a r a z o , i n f a n cia, h e m o p o y e s i s
^ ^ ^
12

hiperactiva, hipertiroi-

dismo. Activacin bloqueada de folatos: a n t a g o nistas i n h i b i d o r e s d e la f o l a t o reductasa: metotrexato, trimetoprim, hidantonas, barbitricos, t r i a m t e r e n o . Incremento de prdidas: la enteropata pierde-protenas, hemodilisis, h e p a t o p a ta crnica.

Administracin B

marcada por radioistopo (v.o.)

J
Eliminacin urinaria < 5%

>7%

Dficit aporte

Administracin B12 oral

Clnica de la deficiencia de f o l a t o

Factor intrnseco

Eliminacin urinaria

La m i s m a q u e la d e f i c i e n c i a d e c o b a l a m i n a , sin t r a s t o r n o s neurolgicos, ya q u e el c i d o flico n o es n e c e s a r i o para la sntesis de mielina.

>7%

<5%

Anemia perniciosa

Se. bacteriano:

tras administracin B12 + Antibitico

Eliminacin urinaria > 7 %

Diagnstico
Disminucin d e f o l a t o srico (< 4 ng/ml). Disminucin (< 1 0 0 n g / m l ) . folato intraeritrocitario

Insuf. pancretica: Elimancin urinaria > 7 %

tras administracin B12 + Lipasa colipasa

Alteracin del leon: Hay persistencia de eliminacin urinaria < 5 %

Figura 9. Test d e Schilling

Las c o n c e n t r a c i o n e s

sricas de f o l a t o p u e -

6.4. Anemia por deficiencia de folato

Es la causa ms frecuente d e a n e m i a megaloblstica.

d e n reflejar alteraciones recientes en el a p o r te, sin e m b a r g o , la concentracin d e f o l a t o en los e r i t r o c i t o s n o est s o m e t i d a a esas f l u c t u a c i o n e s y es u n ndice ms f i d e d i g n o d e los d e psitos d e f o l a t o q u e el f o l a t o srico.

M e t a b o l i s m o del f o l a t o
El cido flico, tambin d e n o m i n a d o p t e r o i l monoglutmico, es u n a f o r m a i n a c t i v a q u e precisa activarse p o r la accin d e las f o l a t o reductasas del o r g a n i s m o , para transformarse en la f o r m a activa, tambin d e n o m i n a d a cido tetrahidroflico o cido folnico. El cido flico a p a r e c e n o s o l a m e n t e en p r o d u c t o s crnicos, sino t a m bin en verduras, legumbres, levaduras y frutos secos. Se absorbe f u n d a m e n t a l m e n t e en el se absorbe y e y u n o y se a l m a c e n a en el hgado (las reservas d e f o l a t o hepticas son tiles s o l a m e n t e para tres o c u a t r o meses, a d i f e r e n c i a d e las d e v i t a m i n a E , q u e p u e d e n tardar hasta tres a seis aos en agotarse).
12

Tratamiento
Administracin d e cido flico (v.o.) 1 mg/24 h cambindose a cido folnico p o r va parenteral si n o existe respuesta. Si se trata d e una a n e m i a p o r alteracin en las f o l a t o reductasas, debe administrarse cido folnico (que es la f o r m a activa) p o r va oral o p a renteral (1 mg/24 h). Se aconseja a d m i n i s t r a r cido flico a los pacientes c o n procesos hemolticos crnicos, ya q u e el i n c r e m e n t o d e la h e m o p o y e s i s ocasiona h i p e r c o n s u m o d e cido flico y p u e d e ocasionarse u n a d e f i c i e n c i a d e d i c h o cido (crisis megaloblstica).

La vitamina B en leon.

RECUERDA

Etiologa de la deficiencia de f o l a t o
Disminucin de aporte: desnutricin, e t i l i s m o . Disminucin de absorcin: enteropatas y frmacos ( a n t i c o n v u l s i vos y a n t i c o n c e p t i v o s ) .

6.5. Cmo se estudiara a un paciente con anemia macroctica? ( F i g u r a 10)

En p r i m e r lugar, hay q u e t e n e r e n c u e n t a q u e , adems d e la a n e m i a megaloblstica, o t r o s t r a s t o r n o s , c o m o los sndromes mielodisplsicos, la a p l a s i a o el h i p o t i r o i d i s m o , p u e d e n o c a s i o n a r a n e m i a m a c r o ctica. 17

M a n u a l CTO d e M e d i c i n a y Ciruga, 8. edicin

a

Es e s e n c i a l el e s t u d i o d e la extensin d e sangre perifrica, e n b u s c a d e h a l l a z g o s sugestivos d e a n e m i a megaloblstica, c o m o la h i p e r s e g m e n tacin d e los neutrfilos o los m a c r o o v a l o c i t o s . D e b e n s o l i c i t a r s e n i v e l e s sricos d e v i t a m i n a E> , c i d o f l i c o , c i d o
12

z a r u n a s p i r a d o d e m d u l a sea si n o e x i s t e r e s p u e s t a e n 1 0 das tras iniciar tratamiento adecuado definitivo. Una v e z c o n f i r m a d a la c a r e n c i a d e c o b a l a m i n a , la p a t o g e n i a puede c o n el f i n d e o b t e n e r el diagnstico

m e t i l m a l n i c o y h o m o c i s t e n a . En ltima i n s t a n c i a , se p u e d e

reali-

aclararse m e d i a n t e el test d e S c h i l l i n e .

VCM>98fL

Frotis de SP

Vitamina B, , cido flico, metabolitos si procede (vanse Tablas 6 y 7), hormonas tiroideas
2

Rasgos displsicos

Pancitopenia

Hipersegmentacin de neutrfilos > 5 segmentos

cido flico I

B, !
2

Test de metabolitos + (si se precisa)

TSH T , T 3 T4 4-

Mielodisplasia

Aplasia medular

Anemia megaloblstica

Hipotiroidismo

Si se sospecha mielodisplasia, aplasia o etiologa no aclarada, realizar biopsia y aspirado de mdula sea Figura 10. P r o c e d i m i e n t o g e n e r a l para el e s t u d i o d e la a n e m i a macroctica

Casos clnicos representativos

H o m b r e de 27 aos, con antecedentes de enfermedad de Crohn y reseccin de leon terminal hace 3 aos, presenta intensa astenia y palidez cutaneomucosa. En la bioqumica destaca L D H 2.730 Ul/I y b i l i r r u b i n a 1,7 mg/dl. En el hemograma muestra 2,9 x 109 leucocitos/l con recuento diferencial n o r m a l , hemoglobina 7,5 g/dl, hematocrito 2 2 % , V C M 135 fL y 105 x 109 plaquetas/l. El recuento de reticulocitos es 1 % y en el frotis de sangre perifrica se observan abundantes neutrfilos hipersegmentados. jCul sera su j u i c i o diagnostico ms probable y su a c t i t u d teraputica inicial?

1) Anemia de probable origen inflamatorio. Transfundir concentrado de hemates. 2) Anemia megaloblstica por dficit de vitamina B . Iniciar vitamina B parenteral y cido flico oral. 3) Anemia hemoltica. Iniciar corticoides. 4) Sndrome mielodisplsico. Transfundir concentrados d e hemates. 5) Anemia megaloblstica por dficit de cido flico. Iniciar cido flico oral.
12 12

MIR 07-08, 108; RC: 2

18

Hematologa

07.
ANEMIAS HEMOLITICAS
r
Orientacin

Aspectos esenciales

MIR
El grupo de anemias ms preguntado son las hemolticas. Es conveniente estudiar muy bien las preguntas de aos anteriores y comprender el porqu de cada respuesta. Es muy importante que se conozcan las caractersticas bioqumicas de estas anemias. Q~J La h e m o l i s i s a c o r t a la v i d a m e d i a d e l hemate. La respuesta m e d u l a r es u n a u m e n t o d e la p r o d u c c i n d e estas clulas ( a n e m i a s r e g e n e r a t i v a s , c o n a u m e n t o d e los r e t i c u l o c i t o s ) . pj] pj] rj~] jjf) Las a n e m i a s hemolticas s u e l e n ser normocticas, c o n a u m e n t o d e la L D H y d e la b i l i r r u b i n a i n d i r e c t a . La h e m o l i s i s i n t r a v a s c u l a r g r a v e p r o d u c e h e m o g l o b i n u r i a y h e m o s i d e r i n u r i a . En n u e s t r o m e d i o , es m u c h o ms f r e c u e n t e la t a l a s e m i a p q u e la a . T a n t o la f e r r o p e n i a c o m o el rasgo talasmico t i e n e n el V C M d i s m i n u i d o , p e r o se d i s t i n g u e n e n la C H C M ( n o r m a l e n rasgo talasmico, d i s m i n u i d a e n la f e r r o p e n i a ) . Los a n t i c u e r p o s fros s u e l e n ser I g M ; los c a l i e n t e s , I g G . La h e m o g l o b i n u r i a paroxstica n o c t u r n a ( H P N ) p r o d u c e h e m o l i s i s , p a n c i t o p e n i a y t r o m b o s i s . Se d i a g n o s t i c a c o n citometra d e f l u j o (dficit d e C D 5 5 y C D 5 9 ) .

pjfj
p7"|

7.1. Generalidades
Se d e n o m i n a h e m o l i s i s a la destruccin d e hemates. Si la destruccin d e hemates es superior a la v e l o c i d a d d e regeneracin m e d u l a r , s o b r e v i e n e la a n e m i a .

Clasificacin
Segn q u e la causa d e la a n e m i a hemoltica c o r r e s p o n d a a u n d e f e c t o p r o p i o del hemate o a u n a accin externa al m i s m o , las a n e m i a s se c l a s i f i c a n en anemias hemolticas d e causa intracorpuscular o extracorpuscular. paroxstica n o c t u r n a . Las h e m o l i s i s hereditarias son ntracorpusculares y las a d q u i r i d a s e x t r a c o r p u s c u l a r e s , e x c e p t o la h e m o g l o b i n u r i a

RECUERDA A n e m i a hemoltica h e r e d i t a r i a : i n t r a c o r p u s c u l a r . A n e m i a hemoltica a d q u i r i d a : e x t r a c o r p u s c u l a r .

En v i r t u d del lugar d o n d e o c u r r e f u n d a m e n t a l m e n t e la h e m o l i s i s , denominndose entonces h e m o l i s i s intravas(T) Preguntas cular a a q u e l l a d o n d e la destruccin d e hemates o c u r r e f u n d a m e n t a l m e n t e en el aparato c i r c u l a t o r i o y h e m o l i sis extravascular a la q u e t i e n e lugar p r e d o m i n a n t e m e n t e en el b a z o .

MIR 09-10, 103, 104 MIR 08-09, 116 MIR 07-08, 109 MIR 06-07, 109 MIR 05-06, 127 MIR 04-05, 112 MIR 03-04, 63, 68 MIR 01-02, 114, 144 MIR 00-01F, 113, 118 MIR99-00F, 126 MIR 98-99, 119 MIR 97-98, 92, 95, 238

Etiopatogenia
C o m o consecuencia de la destruccin de hemates, se p r o d u c e u n incremento de L D H srica y de b i l i r r u b i n a i n d i recta en el suero (MIR 06-07, 109). A causa del c o m p o n e n t e hemoltico intravascular, la liberacin d e h e m o g l o b i n a desde el interior del hemate p r o d u c e una disminucin de una protena srica d e n o m i n a d a haptoglobina, q u e es la protena a la q u e se u n e la h e m o g l o b i n a l i b e r a d a , producindose u n a disminucin d e la h a p t o g l o b i n a 19

Manual CTO d e Medicina y Ciruga, 8. edicin

a

l i b r e . El p i g m e n t o h e m o d e la h e m o g l o b i n a p u e d e unirse tambin a otra protena t r a n s p o r t a d o r a d e n o m i n a d a h e m o p e x i n a . Si la h e m o l i s i s intravascular es grave, se p r o d u c e u n a g o t a m i e n t o d e la h a p t o g l o b i n a libre, c o n l o q u e q u e d a h e m o g l o b i n a suelta en el plasma, q u e al llegar al glomrulo renal, p u e d e filtrarse en el m i s m o y aparecer en la o r i n a . Por d i c h o m o t i v o , la presencia d e h e m o g l o b i n u r i a se t r a d u c e s i e m p r e en una h e m o l i s i s d e p r e d o m i n i o intravascular, y adems, d e caractersticas graves. Lo q u e n o se e n c u e n t r a en la o r i n a es b i l i r r u b i n a i n d i r e c t a , ya q u e esta n o p u e d e filtrarse en el rion. C o m o compensacin a la destruccin de hemates, se p r o d u c e una respuesta m e d u l a r , q u e se t r a d u c e en u n i n c r e m e n t o d e la c a n t i d a d d e r e t i c u l o c i t o s y p o l i c r o m a tfilos en sangre perifrica.

Esferocitosis hereditaria o e n f e r m e d a d d e Minkowski-Chauffard Es la a n e m i a hemoltica congnita ms f r e c u e n t e ( M I R 9 9 - 0 0 F , 1 2 6 ) . Etiopatogenia. Se trata d e u n trastorno en las protenas de m e m b r a na: (ankirina en el 5 0 % d e los pacientes, b a n d a 3 en el 2 5 % y esp e c t r i n a en el 2 5 % restante) q u e ocasiona u n a n c l a j e defectuoso d e los fosfolpidos. A l n o encontrarse b i e n anclada la bicapa lipdica, se p i e r d e n fosfolpidos de m e m b r a n a por lo q u e los hemates a d q u i e ren f o r m a esfrica y se p r o d u c e u n a u m e n t o d e la p e r m e a b i l i d a d d e la m e m b r a n a al sodio y al agua. Esto ocasiona u n a hinchazn del hemate a d q u i r i e n d o este u n a f o r m a d e hemate hiperesfrico p o r la q u e se r e c o n o c e la e n f e r m e d a d . Estos esferocitos son clulas q u e carecen d e c a p a c i d a d de adaptacin a la microcirculacin, c o n l o q u e , al llegar a los sinusoides esplnicos, n o p u e d e n atravesarlos, q u e d a n d o atrapados en d i c h a microcirculacin y s u f r i e n d o u n a destruccin (Figura 12).

Clnica
Desde el p u n t o d e vista clnico, las anemias hemolticas se suelen c a racterizar p o r la trada a n e m i a , i c t e r i c i a y, f r e c u e n t e m e n t e , e s p l e n o m e galia (MIR 09-10, 1 0 3 ) .

7.2. Anemias hemolticas congnitas

Se r e c o n o c e n tres tipos. Defectos de m e m b r a n a del hemate. Enzimopatas o trastornos del m e t a b o l i s m o del hemate. Defectos de la h e m o g l o b i n a .

Defectos de m e m b r a n a del hemate

La m e m b r a n a del hemate presenta u n a capa d e lpidos e x t e r n a , q u e t i e n e c o m o f i n a l i d a d el a i s l a m i e n t o del hemate e i m p e d i r la p e r m e a b i l i d a d excesiva al agua. Por d e n t r o de la capa lipdica se e n c u e n t r a u n c i t o e s q u e l e t o d e protenas, q u e t i e n e c o m o f i n a l i d a d m a n t e n e r los lpidos en la m e m b r a n a del hemate y f a c i l i t a r la adaptacin d e la m o r f o loga del hemate en las diferentes zonas d e la microcirculacin. Entre las protenas de m e m b r a n a del hemate, la ms i m p o r t a n t e recibe el n o m b r e d e espectrina (Figura 11).
Figura 12. Patogenia d e la esferocitosis

Clnica. D e s d e el p u n t o d e vista clnico, la e n f e r m e d a d cursa c o n m a n i f e s t a c i o n e s variables, desde ticas las personas asintomanemia suele hasta personas c o n grave

hemoltica congnita. C o m o e n la m a y o r p a r t e d e las a n e m i a s hemolticas, haber ictericia y esplenomegalia asociada a la a n e m i a . En s i t u a c i o n e s especiales se p u e d e p r o d u c i r u n a g r a v a m i e n t o d e la h e m o l i s i s (crisis hemolticas), g e n e r a l m e n t e desencadenadas p o r procesos i n f e c c i o s o s q u e p r o d u c e n u n a estimulacin d e l sistem a m o n o n u c l e a r fagoctico. Los p a c i e n t e s c o n procesos hemolticos crnicos p u e d e n tener tambin u n a g r a v a m i e n t o d e la a n e m i a c o m o c o n s e c u e n c i a d e l o q u e se denominan
Figura 1 1 . E s q u e m a d l a m e m b r a n a d e l hemate

crisis

aplsicas,

producidas

p o r infeccin p o r el p a r v o v i r u s B-19, y tambin l o q u e se d e n o m i n a crisis megalo-

20

Hematologa

blstica, q u e consiste en una sobreutilizacin d e cido flico c o m o c o n s e c u e n c i a d e la h i p e r p l a s i a m e d u l a r .

Eliptocitosis hereditaria Trastorno autosmico d o m i n a n t e , ms f r e c u e n t e c o m o rasgo q u e la

RECUERDA En los p a c i e n t e s c o n a n e m i a s hemolticas es f r e c u e n t e el dficit d e c i d o flico p o r l o q u e se r e c o m i e n d a a p o r t a r l o d e f o r m a c r n i c a .

esferocitosis hereditaria en algunas zonas del m u n d o , pero q u e habit u a l m e n t e n o p r o d u c e manifestaciones clnicas. Consiste en u n d e f e c t o d e la espectrina, q u e o c a s i o n a u n a f o r m a elptica a n o r m a l del hemate, p e r o n o se acompaa d e f r a g i l i d a d osmtica. La piropoiquilocitosis hereditaria es u n a e n t i d a d rara q u e t i e n e r e Produce

O t r a s c o m p l i c a c i o n e s d e la e s f e r o c i t o s i s h e r e d i t a r i a son la c o l e l i tiasis ( c u a l q u i e r p a c i e n t e c o n litiasis b i l i a r y e d a d j o v e n d e b e s u g e r i r h e m o l i s i s crnica), mielopata e s p i n a l s i m i l a r a la esclerosis mltiple, miocardiopata y lceras m a l e o l a r e s . D i a g n s t i c o . A d e m s d e las caractersticas g e n e r a l e s en las g e n e r a l i d a d e s de anemias citadas de hemolticas (elevacin

lacin c o n la e l i p t o c i t o s i s h e r e d i t a r i a y se c a r a c t e r i z a p o r hemates microcticos d e morfologa i r r e g u l a r q u e se r o m p e n a 4 5 . plenectoma. h e m o l i s i s i n t e n s a d e s d e la niez y r e s p o n d e p a r c i a l m e n t e a la es-

L D H srica y b i l i r r u b i n a i n d i r e c t a , i n c r e m e n t o d e r e t i c u l o c i tos y p o l i c r o m a t f i l o s e n s a n g r e perifrica), e n esta a n e m i a se o b j e t i v a n e s f e r o c i t o s ( F i g u r a 1 3 ) . Los e s f e r o c i t o s n o s o n p a t o g n o m n i c o s d e esta e n f e r m e d a d , y a q u e t a m b i n p u e d e n o b j e t i v a r s e e n las a n e m i a s i n m u n o h e m o l t i c a s . S es caracterstico d e esta e n f e r m e d a d q u e los e s f e r o c i t o s p r e s e n t e n u n a u m e n t o d e la C H C M , y a q u e la p r d i d a d e m e m b r a n a d e l h e m a t e o c a s i o n a u n a d i s m i n u c i n d e la s u p e r f i c i e d e l m i s m o , y d a d o q u e n o e x i s t e t r a s t o r n o e n la f o r m a c i n d e h e m o g l o b i n a , la c o n c e n t r a c i n d e h e m o g l o b i n a d e c a d a h e m a t e se e n c u e n t r a i n c r e m e n t a d a (esta es u n a a n e m i a d o n d e c a r a c t e r s t i c a m e n t e , a pesar d e q u e p u e d e h a b e r m i c r o c i t o s i s e r i t r o c i t a r i a , la C H C M se e n c u e n t r a i n c r e m e n t a d a ) . El V C M d e l hemate es n o r m a l o d i s m i n u i d o ( m i c r o e s f e r o c i t o s ) . U n a p r u e b a caracterstica d e esta e n f e r m e d a d es la d e n o m i n a d a p r u e b a d e h e m o l i s i s osmtica, q u e c o n s i s t e e n c o l o c a r los h e mates d e l p a c i e n t e e n u n m e d i o h i p o o s m o l a r , y o b s e r v a r c m o se p r o d u c e la h e m o l i s i s p o r la alteracin d e la p e r m e a b i l i d a d c i t a d a d e la m e m b r a n a d e l hemate. Esta h e m o l i s i s osmtica se p r e v i e n e a d m i n i s t r a n d o g l u c o s a al m e d i o , a d i f e r e n c i a d e las h e m o l i s i s m e d i a d a s p o r enzimopatas o t r a s t o r n o s d e l m e t a b o l i s m o d e l hemate. T r a t a m i e n t o . En c a s o s e n los q u e e x i s t a h e m o l i s i s s i g n i f i c a t i v a o a n e m i a i m p o r t a n t e , se d e b e r e a l i z a r e s p l e n e c t o m a , q u e se aconseja r e t r a s a r hasta los 5 o 6 a o s , y s i e m p r e r e a l i z a n d o La e s p l e n e c t o m a n o c u r a la e n f e r m e desaparecer Es c o n v e n i e n t e revisar el m e t a b o l i s m o del hemate (vase el A p a r t a d o Fisiologa del eritrocito del Captulo 1). previamente vacunacin antineumoccica antimeningoccica y c o n t r a H. influenzae. la a n e m i a . Adems, c o m o en todas las anemias hemolticas, es preciso a d m i nistrar cido flico para p r e v e n i r las crisis megaloblsticas. Trastornos d e la va hexosa-monofosfato D e f i c i e n c i a de glucosa -6 -fosfato deshidrogenasa. Es la causa ms f r e d a d , p e r o s d i s m i n u y e la h e m o l i s i s y p u e d e h a c e r Consiste en u n a f o r m a d e h e m o l i s i s en d o n d e existe u n a deshidratacin del hemate c o m o c o n s e c u e n c i a d e la prdida d e potasio y agua. La h e m o l i s i s suele o c u r r i r c o m o c o n s e c u e n c i a d e t r a u m a t i s m o s repetidos ( c o m o , p o r e j e m p l o , la natacin). Xerocitosis Es u n t r a s t o r n o p a r e c i d o a la esferocitosis hereditaria, p e r o m u c h o ms raro, e n el q u e existe tambin u n t r a s t o r n o en la espectrina y en la p e r m e a b i l i d a d en la m e m b r a n a , c o n lo q u e los hemates se destruyen tambin en el b a z o . Hidrocitosis. En algunos pacientes c o n estomatocitosis los hemates estn turgentes c o n exceso d e iones y agua p o r l o q u e d i s m i n u y e la hemoglobina corpuscular media. Rh cero. Los hemates q u e n o expresan protenas del sistema Rh (Rh cero) t i e n e n f o r m a d e e s t o m a t o c i t o y su v i d a m e d i a est a c o r t a d a . Estomatocitosis hereditaria

del m e t a b o l i s m o del hemate

Enzimopatas o trastornos

c u e n t e d e a n e m i a hemoltica enzimoptica y se t r a n s m i t e m e d i a n t e h e r e n c i a ligada al c r o m o s o m a X (MIR 00-01 F, 118). Etiopatogenia. La u t i l i d a d f u n d a m e n t a l del c i c l o d e las hexosas-monofosfato es la generacin d e N A D P H , c u y a f i n a l i d a d es r e d u c i r el glutatin, q u e a su v e z evita la oxidacin d e los g r u p o s s u l f h i d r i l o s de la h e m o g l o b i n a . La oxidacin d e los grupos s u l f h i d r i l o s p r o d u c e m e t a h e m o g l o b i n a , q u e p r e c i p i t a en el i n t e r i o r del hemate o c a s i o n a n d o los d e n o m i n a d o s c u e r p o s d e H e i n z , q u e o c a s i o n a h e m o l i s i s intravascular y extravascular p o r lesin d e la m e m b r a n a del h e m a te. Clnica. A l igual q u e la esferocitosis h e r e d i t a r i a , su clnica es m u y v a r i a b l e , desde casos asintomticos o c o n h e m o l i s i s c o m p e n s a da hasta procesos hemolticos n e o n a t a l e s graves. En s i t u a c i o n e s especiales, se p u e d e p r o d u c i r u n i n c r e m e n t o d e la h e m o l i s i s ( c r i sis hemoltica), q u e g e n e r a l m e n t e son s e c u n d a r i a s a i n f e c c i o n e s . 21

Manual CTO de Medicina y Ciruga, 8. edicin

a

O t r o s factores p r o d u c t o r e s d e crisis hemolticas son las s i t u a c i o n e s d e a c i d o s i s , la f i e b r e , el f a v i s m o (ingestin o inhalacin del p o l e n de habas, guisantes o a l c a c h o f a s ) o frmacos c o m o los antipald i c o s , nitrofurantona, cido nalidxico, s u l f a m i d a s , analgsicos o v i t a m i n a K. Diagnstico. A p a r t e d e todas las alteraciones generales de los p r o cesos hemolticos, debe realizarse una dosificacin enzimtica en el hemate, objetivndose carencia del e n z i m a . D i c h a dosificacin no d e b e realizarse en sangre m u y rica en r e t i c u l o c i t o s (durante las crisis hemolticas), ya q u e los r e t i c u l o c i t o s son hemates q u e presentan m a y o r c a n t i d a d de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Tratamiento. Evitar las c o n d u c t a s q u e p r e d i s p o n e n a la crisis h e moltica y a d m i n i s t r a r cido flico. La esplenectoma n o es curativa y est i n d i c a d a en pacientes c o n hemolisis crnica. Rara vez est i n d i c a d o t r a n s f u n d i r hemates.

u n i r s e a la c a d e n a d e g l o b i n a q u e se s i n t e t i z a d e f e c t u o s a m e n t e , p r e c i p i t a e n el i n t e r i o r d e l hemate, o c a s i o n a n d o lesin del m i s m o y u n a h e m o l i s i s , adems d e e r i t r o p o y e s i s i n e f i c a z . La herencia es autosmica recesiva. B - t a l a s e m i a s . Segn la g r a v e d a d clnica y la f o r m a gentica, se r e c o n o c e n dos t i p o s d e B-talasemias. Talasemia major (anemia de Cooley) o talasemia homocigota. La gran disminucin de sntesis de cadena B ocasiona u n descenso i m p o r t a n t e de sntesis de h e m o g l o b i n a A,, c o n un c o n s i g u i e n t e a u m e n t o de la formacin de h e m o g l o b i n a A
2

y h e m o g l o b i n a F.

La grave a n e m i a o c a s i o n a un i n c r e m e n t o de e r i t r o p o y e t i n a , q u e a su vez da lugar a u n a e n o r m e hiperplasia de mdula sea, o r i g i n a n d o m a l f o r m a c i o n e s seas en el nio, tales c o m o pseudoquistes en m a n o s y pies y d e f o r m i d a d de crneo, c o m o crneo " e n c e p i l l o " (Figura 14), alteracin de la neumatizacin de los senos y m a l a colocacin dentaria.

Trastornos de la va glucoltica o de Embden-Meyerhof La deficiencia de piruvato-quinasa c o n s t i t u y e la causa ms f r e c u e n t e de trastornos enzimticos de la va glucoltica ( 9 0 % de los casos d e hemolisis de d i c h o g r u p o ) . Su f r e c u e n c i a es a p r o x i m a d a m e n t e la dc i m a parte de la d e f i c i e n c i a de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, y es un trastorno q u e se t r a n s m i t e de f o r m a autosmica recesiva. N o tiene p e c u l i a r i d a d e s especficas.

Trastornos del metabolismo de los nucletidos D e f i c i e n c i a de pirimidna -5 '-nucleotidasa. La ausencia d e este e n z i m a evita la destruccin del A R N degenerado, lo q u e o c a s i o n a una precipitacin del m i s m o q u e da lugar a un p u n t e a d o basfilo similar al del saturnismo. Exceso de la e n z i m a eritrocitaria deaminasa de adenosina. na una disminucin de la formacin de ATP del hemate. Ocasio-

Defectos de la h e m o g l o b i n a
La h e m o g l o b i n a n o r m a l est c o n s t i t u i d a por c u a t r o cadenas g l o b i n a y c u a t r o ncleos d e h e m o . En el hemate a d u l t o , el 9 7 % de la h e m o g l o b i n a est c o n s t i t u i d a p o r la d e n o m i n a d a h e m o g l o b i n a A, f o r m a d a por dos cadenas a y dos cadenas p (a2-p2), un 2 % est f o r m a d a p o r la h e m o g l o b i n a A
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Figura 14. Talasemia: crneo "en c e p i l l o "

A su vez, la disminucin de cadena p ocasiona u n a u m e n t o de h e m o g l o b i n a fetal, q u e presenta una m a y o r a f i n i d a d por el oxg e n o , c o n lo q u e existe una cesin defectuosa de oxgeno hacia los t e j i d o s y, p o r t a n t o , h i p o x i a tisular crnica, q u e i n c r e m e n t a la formacin de e r i t r o p o y e t i n a , y esto a su vez p r o d u c e una m a y o r hiperplasia m e d u l a r y u n a u m e n t o de absorcin de h i e r r o , c o n la c o n s i g u i e n t e hemosiderosis secundaria. Adems de la a n e m i a hemoltica, los pacientes presentan organ o m e g a l i a s p o r hematopoyesis e x t r a m e d u l a r (hepatoesplenomegalia). C o m o c o n s e c u e n c i a de la hemosiderosis secundaria, se p r o d u c e n anomalas en el f u n c i o n a m i e n t o del hgado, glndulas

(a2-82) y u n 1 % de h e m o g l o b i n a fetal F (ct2-y2).

Los genes de la cadena a se e n c u e n t r a n en el c r o m o s o m a 16, y los del resto, en el c r o m o s o m a 1 1 . Existen dos tipos d e trastornos d e la h e m o g l o b i n a : D e f e c t o de sntesis de cadenas de g l o b i n a (talasemias). Formacin anmala d e cadenas d e g l o b i n a (hemoglobinopatas p r o p i a m e n t e dichas).

Defectos de la sntesis de globina o talasemias La disminucin de sntesis de cadenas B (P-talasemias) es ms f r e c u e n te en el rea mediterrnea (y, por t a n t o , en nuestro m e d i o ) , O r i e n t e prximo y frica, mientras q u e la disminucin de sntesis de cadenas a (a-talasemias) es ms frecuente en Asia. En las t a l a s e m i a s , el d e f e c t o hemoltico es p r o v o c a d o p o r el e x c e s o de c a d e n a de g l o b i n a q u e se s i n t e t i z a n o r m a l m e n t e , q u e al n o p o d e r 22

e n d o c r i n a s y, sobre t o d o , del corazn, causante f u n d a m e n t a l del m a l pronstico de la e n f e r m e d a d y la m o r t a l i d a d de los nios. El diagnstico debe sospecharse en un paciente c o n hemolisis congnita grave, microcitosis e hipocroma. Se c o n f i r m a mediante electroforesis de h e m o g l o b i n a , q u e objetiva descenso de h e m o g lobina A, e i n c r e m e n t o de h e m o g l o b i n a A y h e m o g l o b i n a F.
2

O t r o detalle a tener en cuenta es q u e las alteraciones clnicas de las p-talasemias no aparecen en el recin n a c i d o , sino hasta los 6-8 meses d e v i d a . Es entonces c u a n d o la h e m o g l o b i n a F debe

Hematologa

ser s u p l i d a p o r la h e m o g l o b i n a A d e l a d u l t o , p e r o el dficit de
1

f a l c i f o r m e ) . Estos hemates colapsan la microcirculacin sangunea, o c a s i o n a n d o las d e n o m i n a d a s crisis vasooclusivas, que producen isquemia d e rganos mltiples, y e n situaciones p r o l o n g a d a s , infartos. Adems, la alteracin d e la d e f o r m a b i l i d a d d e l hemate o c a s i o na la destruccin d e l m i s m o y, por t a n t o , su h e m o l i s i s intravascular. Los infartos subclnicos suelen ser ms frecuentes, f u n d a m e n t a l m e n t e e n la mdula renal, ya q u e p o r ser u n m e d i o hipertnico, se p r o d u c e extraccin d e agua del hemate e infartos e n la p a p i l a . Estos m i c r o i n f a r t o s medulares renales se r e c o n o c e n aparecen m e d i a n t e la aparicin de isostenuria. O t r o s rganos e n los q u e c o n f r e c u e n c i a infartos son huesos, c e r e b r o , pulmn, rion, piel (lced e los ras maleolares) y el p r o p i o b a z o , q u e c o m o c o n s e c u e n c i a

cadenas B i m p i d e su sustitucin. El t r a t a m i e n t o d e eleccin, s i e m p r e q u e sea p o s i b l e , d e b e ser el trasplante alognico d e precursores hematopoyticos, ya q u e se trata d e una e n f e r m e d a d gentica. En casos e n los q u e n o se p u e d a realizar u n trasplante, la esplenectoma m e j o r a la sintomatologa d e la e n f e r m e d a d . D a d a la g r a v e d a d d e la a n e m i a , se aconseja realizar t r a n s f u siones sanguneas. Las transfusiones evitan las m a l f o r m a c i o n e s seas, al d i s m i n u i r el estmulo d e la hiperplasia m e d u l a r p o r la e r i t r o p o y e t i n a . D e b e n administrarse c o n u n q u e l a n t e del hierro tal c o m o la d e s f e r r o x a m i n a o deferasirox, para evitar la sobrecarga d e h i e r r o . N o existen frmacos q u e i n c r e m e n t e n la formacin d e cadena B, pero se ha o b s e r v a d o q u e los hemates en los q u e existe m a y o r c a n t i d a d de h e m o g l o b i n a fetal presentan u n a v i d a m e d i a ms p r o l o n g a d a y la a n e m i a m e j o r a . Frmacos q u e i n c r e m e n t a n la sntesis d e cadenas y (y, p o r t a n t o , h e m o g l o b i n a fetal) son el b u tirato, la 5-azacitidina y la h i d r o x i u r e a . Talasemia minor o rasgo talasmico (heterocigotos simples). Estas personas n o presentan prcticamente a n e m i a ni s i n t o m a t o loga, y c o r r e s p o n d e n a la v a r i a n t e clnica ms frecuente. D e b e sospecharse u n rasgo talasmico en u n p a c i e n t e q u e presenta m i c r o c i t o s i s i m p o r t a n t e c o n un nmero n o r m a l o l i g e r a m e n t e i n c r e m e n t a d o d e hemates (los ndices corpusculares, sobre t o d o el V C M , son el m e j o r mtodo d e c r i b a d o e n estas pacientes). U n rasgo d i f e r e n c i a l c o n la f e r r o p e n i a es q u e , e n estos casos, la C H C M es n o r m a l , a d i f e r e n c i a d e la f e r r o p e n i a , en d o n d e est d i s m i n u i d a . Tambin se detecta u n a u m e n t o ligero d e h e m o g l o b i n a A (MIR 09-10, 1 0 4 ; M I R 0 7 - 0 8 , 1 0 9 ; M I R 0 1 - 0 2 , 1 1 4 ; M I R
2

infartos d e repeticin, va p e r d i e n d o su funcin, ocasionndose u n h i p o e s p l e n i s m o , tambin d e n o m i n a d o "autoesplenectoma", q u e f a v o r e c e las i n f e c c i o n e s p o r grmenes e n c a p s u l a d o s . D e h e c h o , la sepsis neumoccica es la causa ms f r e c u e n t e d e m o r t a l i d a d e n estos nios. Los infartos seos (Figura 15) p u e d e n sobreinfectarse, y es tpica la infeccin p o r Salmonella (MIR 97-98, 2.38).

01-02, 144). a-talasemias. Son formas clnicas m u c h o ms raras en nuestro m e d i o . Su gravedad clnica tambin es variable, al igual q u e las B-talasemias, v a r i a n d o desde formas congnitas graves hasta rasgos asintomticos. La disminucin d e sntesis d e cadena a en f o r m a s graves p r o d u c e una formacin d e tetrmeros d e c a d e n a y ( h e m o g l o b i n a Bart) y t e trmeros d e c a d e n a (3 ( h e m o g l o b i n a H ) . En el rasgo a , a d i f e r e n c i a del rasgo (3, n o hay i n c r e m e n t o d e H b A ni H b F (Tabla 8).
2

Figura 15. D r e p a n o c i t o s i s : i n f a r t o seo

El diagnstico se basa e n u n a a n e m i a hemoltica acompaada de crisis dolorosas vasooclusivas, y se demuestra p o r la electroforesis de h e m o g l o b i n a s . El t r a t a m i e n t o , d u r a n t e las crisis vasooclusivas, es f u n d a m e n t a l realizar analgesia ( i n c l u y e n d o opiceos si es preciso) e hidratacin (los hemates, al perder agua, f a c i l i t a n la falciformacin). D e b e hacerse vacunacin c o n t r a grmenes e n c a p s u l a d o s , y a d i f e r e n c i a d e otras formas d e h e m o l i s i s congnitas, la esplenectoma n o t i e n e v a l o r (de h e c h o , hay hipofuncin esplnica). Se ha o b s e r v a d o q u e el i n c r e m e n t o d e la c a n t i d a d d e h e m o g l o b i n a

a-TALASEMIA

B-TALASEMIA A, tA yF
2

P (H)
4

Y (BART)
4

Tabla 8. H e m o g l o b i n a e n las talasemias a y B

Defectos estructurales d e la h e m o g l o b i n a o hemoglobinopatas Son trastornos genticos en los q u e , p o r mutacin, se o c a s i o n a una formacin d e cadenas a n o r m a l e s de g l o b i n a , q u e t i e n e u n a funcin defectuosa d e transporte d e oxgeno y h a b i t u a l m e n t e p r e c i p i t a n en el interior del hemate, o c a s i o n a n d o su destruccin. Hemoglobinopata S, a n e m i a de clulas falciformes o drepanocitosis (MIR 08-09, 11 6). Consiste e n u n a sustitucin e n la cadena B de cido glutmico e n la posicin 6 p o r u n a molcula d e v a l i n a . La gravedad clnica es v a r i a b l e , desde formas asintomticas (rasgo f a l c i f o r m e ) hasta formas h o m o c i g o t a s graves. C u a n d o la h e m o g l o b i n a S p i e r d e oxgeno, o b i e n el hemate se deseca, se o c a s i o n a una polimerizacin d e la h e m o g l o b i n a y u n a precipitacin e n el i n t e r i o r del hemate, a d o p t a n d o l m i s m o u n a morfologa de h o z (clula

fetal e n los hemates i m p i d e la polimerizacin d e h e m o g l o b i n a S. En este sentido, frmacos tales c o m o el b u t i r a t o , la a z a c i t i d i n a , cit a r a b i n a o h i d r o x i u r e a p r o d u c e n u n a disminucin d e la h e m o l i s i s y de las crisis vasooclusivas. El trasplante d e precursores h e m a t o p o yticos se realiza en casos graves a edades precoces. O t r a s hemoglobinopatas. H a y m u l t i t u d de procesos d o n d e , p o r mutacin d e aminocidos d e las cadenas d e g l o b i n a , se p r o d u c e una h e m o g l o b i n a inestable q u e p r e c i p i t a en el i n t e r i o r d e l hemate, o c a s i o n a n d o los d e n o m i n a d o s c u e r p o s d e H e i n z , q u e causan h e molisis q u e suele e m p e o r a r c o n frmacos o x i d a n t e s . H a y u n s u b g r u p o d e hemoglobinopatas, q u e consisten e n h e m o g l o b i n a s c o n u n exceso d e a f i n i d a d p o r el oxgeno, l o q u e o c a s i o na u n a disminucin d e la cesin d e oxgeno a los t e j i d o s c o n la c o n s i g u i e n t e h i p o x i a t i s u l a r crnica, q u e da lugar a u n i n c r e m e n t o de e r i t r o p o y e t i n a , y esto, a su v e z , u n a p o l i g l o b u l i a s e c u n d a r i a . 23

M a n u a l CTO d e M e d i c i n a y Ciruga, 8. edicin

a

Curiosamente, lutas

estas hemoglobinopatas

n o se c a r a c t e r i z a n p o r abso-

a n e m i a , s i n o p o r p o l i g l o b u l i a (vase el A p a r t a d o Eritrocitosis d e l Captulo 9).

7.3. Anemias hemolticas adquiridas

Hiperesplenismo
Suele asociarse a otras c i t o p e n i a s , c o m o c o n s e c u e n c i a d e la d e s t r u c -

En la T a b l a 9 se presenta u n e s q u e m a d e t o d o s los t i p o s d e a n e m i a s hemolticas congnitas q u e se h a n v i s t o .

D E F E C T O S D E LA MEMBRANA Patologa Aspectos esenciales Alteracin d e espectrina 4 V C M con C H C M normal Esferocitosis hereditaria Hemolisis osmticas Complicaciones: crisis aplsicas, hemolticas, megaloblsticas ENZIMOPATAS Patologa Aspectos esenciales Ligada a X, va Dficit d e glucosa 6-fosfato deshidrogenasa hexosas-monofosfato Crisis hemolticas por agentes oxidativos Hemolisis intravascular (favismo) Dficit d e piruvato quinasa Herencia autosmica recesiva, va glucoltica D E F E C T O S D E LA HEMOGLOBINA Talasemias Patologa Aspectos esenciales 4-4- c a d e n a s B: 4 - HbA,+ T H b A / t H b F = t Afinidad
2

Tratamiento

cin d e clulas hematolgicas e n el b a z o o secuestro esplnico.

Hemolisis qumica
Esplenectoma cido flico Arsnico, c o b r e (tambin en la e n f e r m e d a d d e W i l s o n ) , a n f o t e r i c i n a v e n e n o s d e araas, serpientes y t o x i n a d e c l o s t r i d i o s d i r e c t a d e m e m b r a n a d e l hemate c o n la c o n s i g u i e n t e Tratamiento hemolisis. B,

p r o d u c e n lesin

Alteraciones metablicas
H i p e r l i p o p r o t e i n e m i a s y hepatopatas q u e alteran los lpidos plasmticos. Por alteracin d e las lipoprotenas plasmticas, se p r o d u c e u n a u m e n t o d e depsito d e lpidos en la m e m b r a n a d e l hemate, q u e o c a s i o n a a l t e r a c i o n e s en la d e f o r m a b i l i d a d del m i s m o y hemolisis. U n a d e estas v a r i a n t e s es lo q u e se d e n o m i n a sndrome d e Z i e v e , q u e a p a r e c e e n p a c i e n t e s c o n hepatopatas alcohlicas.

Evitar d e s e n c a d e n a n t e s cido flico No esplenectoma

Tratamiento

Parasitosis
Trasplante alognico de MO Soporte transfusional Hidroxiurea ( t Hb F) M a l a r i a , babesiosis, b a r t o n e l o s i s .

por oxgeno Hiperplasia d e MO, Talasemia major malformaciones seas T Absorcin d e hierro: hemosiderosis secundaria Eritropoyesis extramedular: hepatoesplenomegalia, masas paravertebrales 4- del V C M diagnstico diferencial c o n ferropenia Talasemia minor Estudio del hierro normal, aslntomtica (rasgo talasmico) Alteracin del % d e Hb: ( t Hb A 4 - Hb A,)
2

(anemia d e Cooley)

Trauma eritrocitario
Existen v a r i a s f o r m a s clnicas, t o d a s ellas c a r a c t e r i z a d a s p o r la p r e s e n cia e n la sangre d e hemates f r a g m e n t a d o s o e s q u i s t o c i t o s . Hemoglobinuria de m a r c h a . Se p r o d u c e hemolisis intravascular c o m o c o n s e c u e n c i a de traumatismos repetidos al c a m i n a r (carreras, marcha). Patologa c a r d i o v a s c u l a r . Estenosis o i n s u f i c i e n c i a artica, prtesis v a l v u l a r e s . S e g n gravedad Alteracin de la m i c r o c i r c u l a c i n (anemia microangioptica). cavernoso renal, disemiCoagulacin hipertensin intravascular diseminada, maligna, eclampsia, hemangioma bypass,

(rango talasmico)

S e g n gravedad

a- talasemia

Rara Hbde BartyHbM Hemoglobinopatas

g i g a n t e (sndrome d e K a s s a b a c h - M e r r i t ) , r e c h a z o d e i n j e r t o Tratamiento vasculitis, neoplasias

Patologa

Aspectos esenciales C r o m o s o m a 6, presencia deHbS Clulas falciformes Crisis vasooclusivas

n a d a s , sndrome h e m o l t i c o u r m i c o , prpura t r o m b o c i t o p n i c a trombtica ( M I R 0 4 - 0 5 , 1 1 2 ) .

Crisis: hidratacin y analgesia Hidroxiurea ( t Hb F) Profilaxis del e s p l e n e c t o m l z a d o

Drepanocitosis

dolorosas Autoesplenectoma (encapsulados) Infartos seos (sobrelnfeccin por Salmonella)

Anemias inmunohemolticas
Se d e n o m i n a inmunohemlisis a la h e m o l i s i s m e d i a d a p o r i n m u n o g l o b u l i n a s y/o c o m p l e m e n t o . Las i n m u n o g l o b u l i n a s p u e d e n ir d i r i g i d a s c o n t r a antgenos extraos,

Tabla 9. Anemias hemolticas congnitas

c o m o o c u r r e en las r e a c c i o n e s p o s t r a n s f u s i o n a l e s o la e n f e r m e d a d he-

24

Hematologa

m o l i f i c a del recin n a c i d o , o b i e n ser a u t o a n t i c u e r p o s q u e r e a c c i o n a n c o n antgenos e r i t r o c i t a r i o s p r o p i o s , c o m o c o n s e c u e n c i a d e la accin directa d e agentes externos q u e m o d i f i c a n los antgenos del hemate, por reacciones cruzadas c o n s i m i l i t u d antignica c o n agentes externos, o b i e n p o r disfuncin nmunolgica. En referencia a la p a t o g e n i a d e la inmunohemlisis, si se p r o d u c e activacin del c o m p l e m e n t o ( h a b i t u a l m e n t e p o r I g M y a veces p o r IgC), se p r o d u c e una destruccin i n m e d i a t a d e la m e m b r a n a del hemate, ya q u e las ltimas f r a c c i o n e s del c o m p l e m e n t o (C5-C9) t i e n e n accin ltica d e m e m b r a n a . C o m o la m a y o r parte d e los hemates se e n c u e n t r a n en la circulacin sangunea, la h e m o l i s i s m e d i a d a p o r c o m p l e m e n t o suele ser p r e d o m i n a n t e m e n t e intravascular (Figura 16). La hemolisis q u e n o es mediada
inmunoglobu-

ocasiona la aparicin de esferocitos en sangre perifrica (hay q u e recordar que los esferocitos n o son patognomnicos de la esferocitosis hereditaria). La p r u e b a tpica d e l a b o r a t o r i o para el diagnstico d e la a n e m i a i n m u nohemoltica es la p r u e b a d e C o o m b s (MIR 03-04, 6 8 ) . D i c h a p r u e b a p u e d e detectar i n m u n o g l o b u l i n a s o c o m p l e m e n t o sobre la m e m b r a n a del hemate ( C o o m b s d i r e c t o ) , o b i e n detectar a n t i c u e r pos en el plasma ( C o o m b s i n d i r e c t o ) (Figuras 1 7 y 18).

S a n g r e del paciente

RECUERDA i g G es la nica centa. l i n a c a p a z d e atravesar la p l a -

por c o m p l e m e n t o , sino slo por i n m u n o g l o b u l i n a s (habitualm e n t e IgG), tiene su lugar f u n d a m e n t a l m e n t e en el bazo (MIR 97-98, 95), ya q u e los macrfa-

Ac. anti-FC de IgG

gos esplnicos presentan receptores en su m e m b r a n a para la fraccin constante de la i n m u n o g l o b u l i n a G. La captacin del hemate por el macrfago da lugar a su destruccin c o m p l e t a o bien parcial, p r o d u c i e n d o una disminucin de la m e m b r a n a del hemate por la fagocitosis, lo q u e

Ac. anti-Ag de hemate

A n e m i a inmunohemoltica por c o m p l e m e n t o

Figura 17. P r u e b a d e C o o m b s d i r e c t o

Separacin de anticuerpos

Identificacin d e anticuerpos

Ac. en el paciente A n e m i a inmunohemoltica en macrfago esplnico

Ac. del paciente

Esferocito

*
Hemates conocidos

Formacin de esferocitos

Fagocitosis Figura 18. Prueba d e C o o m b s i n d i r e c t o

Figura 16. M e c a n i s m o s d e la a n e m i a hemoltica

7S

Manual CTO de Medicina y Ciruga, 8. edicin

a

Tipos de a n e m i a s inmunohemolticas (Tabla 10)

ANTICUERPOS CALIENTES IgG antl-Rh Extravascular ANTICUERPOS FROS CRIOAGLUTININAS - I g M + C anti-l/i Intravascular CRIOHEMOGLOBINURIA PAROXSTICA - IgG + C a n t l - P Intravascular Tabla 1 0 . Anemias inmunohemolticas adquiridas

del a n t i c u e r p o a la m e m b r a n a del hemate). Los hemates se p u e d e n lavar para d i s m i n u i r la c a n t i d a d de antgenos. H e m o g l o b i n u r i a paroxstica a frigore ( e n f e r m e d a d de D o n a t h - L a n d s t e i n e r ) . Es u n a e n f e r m e d a d m u y i n f r e c u e n t e , q u e se v e a a s o c i a d a a la sfilis t e r c i a r i a ( M I R 9 7 - 9 8 , 9 2 ) y a a l g u n o s v i r u s . Se c a r a c t e r i z a p o r ser u n a n t i c u e r p o fro, p e r o d e t i p o IgG, que activa c o m p l e m e n t o (hemolisis intravascular, y por t a n t o , h e m o g l o b i n u r i a ) , c o n e s p e c i f i c i d a d c o n t r a antgeno P d e l hemate. Respecto al t r a t a m i e n t o , d e b e evitarse el fro, y en algunos casos, existe respuesta a esteroides o c i c l o f o s f a m i d a .

A n e m i a i n m u n o h e m o l t i c a por a n t i c u e r p o s calientes. C o n s t i t u y e n d e l 70 al 7 5 % del t o t a l de las inmunohemlisis, y son ms f r e c u e n t e s en m u j e r e s . H a b i t u a l m e n t e son s e c u n d a r i a s a otros p r o c e s o s o e n f e r m e d a d e s , tales c o m o i n f e c c i o n e s , p r o c e s o s l i n f o p r o l i t e r a t i v o s ( f u n d a m e n t a l m e n t e l e u c e m i a linftica crnica B), c o l a g e n o s i s (sobre t o d o l u p u s e r i t e m a t o s o d i s e m i n a d o ) o frmacos (las a n e m i a s p o r frmacos se estudiarn p o s t e r i o r m e n t e ) . Los pacientes p u e d e n presentar una clnica de h e m o l i s i s crnica o en f o r m a de crisis hemolticas, o c a s i o n a l m e n t e c o n t r o m b o p e n i a a u t o i n m u n i t a r i a asociada (sndrome de Evans). El m e c a n i s m o d e la h e m o l i s i s es p o r IgG h a b i t u a l m e n t e , p o r lo q u e la mayora d e las h e m o l i s i s o c u r r e , c o n f o r m e antes se ha e x p l i c a d o , e n el b a z o . D i c h a IgG s u e l e r e a c c i o n a r c o n antgenos del sistema Rh. El t r a t a m i e n t o d e b e ser el d e la e n f e r m e d a d d e base, a s o c i a d o a e s t e r o i d e s . Si n o e x i s t e respuesta al t r a t a m i e n t o e s t e r o i d e o , d e b e r e a l i z a r s e e s p l e n e c t o m a . C o m o t e r c e r p a s o , se utilizaran frm a c o s i n m u n o s u p r e s o r e s c o m o la a z a t i o p r i n a o c i c l o f o s f a m i d a . En el c a s o d e q u e la h e m o l i s i s sea g r a v e y sea p r e c i s o a d m i n i s trar t r a n s f u s i o n e s , h a y q u e t e n e r e n c u e n t a q u e d i c h a s t r a n s f u s i o nes sern m e n o s r e n t a b l e s c o m o c o n s e c u e n c i a d e la a c c i n d e los a n t i c u e r p o s . El r i t u x i m a b p u e d e ser u n a o p c i n teraputica en estos p a c i e n t e s . Anemias inmunohemolticas por frmacos. Constituyen entre el 1 0 % y el 2 0 % de los casos de anemias hemolticas inmunitarias. Existen tres mecanismos de hemolisis: U n i n del f r m a c o a la m e m b r a n a del h e m a t e o hemolisis tipo h a p t e n o . El p r o t o t i p o es la p e n i c i l i n a , q u e se f i j a a la m e m b r a n a d e l hemate, d a n d o l u g a r a a n t i c u e r p o s a n t i p e n i c i l i n a q u e r e a c c i o n a n c o n t r a la m e m b r a n a d e l hemate. Son d e t i p o IgG y n o a c t i v a n c o m p l e m e n t o . La h e m o l i s i s , p o r t a n t o , t i e n e l u g a r p r e f e r e n t e m e n t e e n el b a z o , y la p r u e b a d e C o o m b s d i r e c t o es p o s i t i v a p a r a I g G , p e r o n o para c o m p l e m e n t o . H a b i t u a l m e n t e , c o m o n i c o t r a t a m i e n t o se r e q u i e r e la suspensin d e la p e n i c i l i n a ; o c a s i o n a l m e n t e d e b e n ciarse esteroides. M e c a n i s m o del espectador inocente o hemolisis por inmunocomplejos. Es el m e c a n i s m o h a b i t u a l de la mayora de los m e d i c a m e n t o s (sulfamidas, f e n o t i a c i n a s , q u i n i d i n a . . . ) . Los a n t i c u e r p o s r e a c c i o n a n c o n el frmaco u n i d o a protenas plasmticas, c o n s t i t u y e n d o i n m u n o c o m p l e j o s (de t i p o IgG o IgM). Se p r o d u c e activacin del c o m p l e m e n t o , q u e se f i j a a la m e m b r a n a del hemate, o c a s i o n a n d o su h e m o l i s i s . Por t a n t o , se trata de una h e m o l i s i s intravascular, q u e se caracteriza p o r q u e la p r u e b a de C o o m b s es positiva slo a c o m p l e m e n t o , ya q u e sobre la m e m b r a n a del hemate no existe i n m u n o g l o b u l i n a (la i n m u n o g l o b u l i n a est c i r c u l a n d o en el p l a s m a u n i d a al m e d i c a m e n t o ) . Respecto al t r a t a m i e n t o , suele precisarse nicamente la suspensin del frmaco. Formacin de autoanticuerpos. El p r o t o t i p o es la a - m e t i l d o p a . Se trata, en esta ocasin, de verdaderos a u t o a n t i c u e r p o s , es d e cir, i n m u n o g l o b u l i n a s q u e r e a c c i o n a n c o n t r a antgenos de la m e m b r a n a del hemate, y no c o n t r a el frmaco d i r e c t a m e n t e . Suelen ser d e t i p o IgG y no a c t i v a n c o m p l e m e n t o , por lo q u e la h e m o l i s i s o c u r r e f u n d a m e n t a l m e n t e en el b a z o . Tras la suspensin de la a - m e t i l d o p a desaparece la h e m o l i s i s en un p e r i o d o de u n a a tres semanas. aso-

A n e m i a inmunohemoltica por anticuerpos fros. Se trata de a n t i c u e r p o s q u e se f i j a n al hemate a bajas temperaturas y o c a s i o n a n h e m o l i s i s clnica a t e m p e r a t u r a s inferiores a las fisiolgicas. C o n s t i t u y e n a p r o x i m a d a m e n t e el 2 0 % d e las anemias i n m u n o h e molticas y presentan dos cuadros clnicos diferentes. Enfermedad de las aglutininas fras. Casi s i e m p r e est m e d i a d a por I g M , c o n lo q u e h a b i t u a l m e n t e se activa c o m p l e m e n t o , y por t a n t o , la h e m o l i s i s es p r e d o m i n a n t e m e n t e intravascular. Existe una proporcin i m p o r t a n t e de casos q u e no estn asociados a otros procesos ( e n f e r m e d a d de las c r i o a g l u t i n i n a s idiopt i c a , f r e c u e n t e m e n t e en personas de e d a d a v a n z a d a y o c a s i o n a l m e n t e c o n I g M de t i p o m o n o c l o n a l ) . C o m o otros procesos asociados, se p u e d e e n c o n t r a r infecciones ( m o n o n u c l e o s i s i n fecciosa, c i t o m e g a l o v i r u s , Mycoplasma, sfilis, e n d o c a r d i t i s ) , sndromes I i n f o p r o l i t e r a t i v o s o sarcoma de Kaposi. La i n m u n o g l o b u l i n a M de las c r i o a g l u t i n i n a s est d i r i g i d a h a b i t u a l m e n t e a antgenos de la m e m b r a n a del hemate, d e n o m i n a dos l/. Adems de la clnica hemoltica, los pacientes c o n e n f e r m e d a d de c r i o a g l u t i n i n a s presentan acrocianosis en i n v i e r n o . Para su t r a t a m i e n t o , lo f u n d a m e n t a l es evitar el fro, ya q u e es entonces c u a n d o se p r o d u c e la h e m o l i s i s . A d i f e r e n c i a d e la e n f e r m e d a d por a n t i c u e r p o s calientes, existe m a l a respuesta a esteroides y a esplenectoma. Sin e m b a r g o , el t r a t a m i e n t o d e eleccin consiste en esteroides asociados a r i t u x i m a b . En ocasiones, es til el t r a t a m i e n t o c o n c l o r a m b u c i l u otros quimioterpicos, f u n d a m e n t a l m e n t e en la f o r m a idioptica. Si es i m p r e s c i n d i b l e la realizacin de transfusiones, estas d e b e n realizarse a t e m p e r a t u r a fisiolgica 3 7 C (para evitar la unin

7.4. Hemoglobinuria paroxstica nocturna o enfermedad de Marchiafava-Micheli

A u n q u e la e n f e r m e d a d cursa c o n a n e m i a hemoltica, se trata de u n p r o ceso m u c h o ms c o m p l e j o , ya q u e es un trastorno de la clula m a d r e p l u r i p o t e n c i a l de la mdula sea (procesos d e n o m i n a d o s p a n m i e l o p a tas clnales). Las clulas derivadas de esta clula m a d r e a n o r m a l t i e n e n c o m o caracterstica u n exceso de s e n s i b i l i d a d al c o m p l e m e n t o (MIR 0 0 - 0 1 , 1 1 3 ) .

Hematologa

Etiopatogenia
D a d o q u e se afectan las tres series hematolgicas, es frecuente la presencia de p a n c i t o p e n i a . La h e m o g l o b i n u r i a paroxstica nocturna (HPN) es el resultado de la mutacin del gen PIC-A ligado a X, lo q u e ocasiona un b l o q u e o en la sntesis de glicosilfosfatidil inositol (CPI), encargado de ligar protenas a la m e m b r a n a celular, c o n la consiguiente deficiencia parcial (tipo II) o c o m p l e t a (tipo III) de protenas ligadas a CPI (CD 55 y C D 59) (MIR 03-04, 63). La hemolisis intravascular es consecuencia de la d e f i c i e n c i a de C D 5 9 , que b l o q u e a la accin del c o m p l e j o de ataque de m e m b r a n a del c o m p l e m e n t o . A l faltar d i c h a sustancia, pequeas activaciones del c o m p l e m e n t o , aun fisiolgicas, pueden ocasionar destruccin de la m e m b r a n a , no slo de los hemates, sino tambin de los leucocitos y las plaquetas. D a d o q u e se trata de una hemolisis mediada por el c o m p l e m e n t o , si esta hemolisis es grave, se acompaa de h e m o g l o b i n u r i a . El n o m b r e de n o c t u r n a p r o c e d e d e q u e la crisis suele tener p r e f e r e n c i a n o c t u r n a , ya q u e por la n o c h e existe una t e n d e n c i a a la acidosis q u e f a c i l i t a la activacin del c o m p l e m e n t o . La e n f e r m e d a d p u e d e asociarse c o n otros trastornos de la clula m a d r e de la mdula sea, tales c o m o la aplasia y la l e u c e m i a aguda.

d e n o m i n a d a p r u e b a de la h e m o l i s i s a c i d a o prueba de H a m (MIR 989 9 , 119), q u e es u n a p r u e b a q u e p r o d u c e activacin del c o m p l e m e n t o . O t r a p r u e b a til es el d e n o m i n a d o test de la sacarosa, q u e es ms sensible, a u n q u e m e n o s especfico (tambin es p o s i t i v o en otros trastornos c o m o los sndromes m i e l o p r o l i t e r a t i v o s ) . La citometra de f l u j o demuestra la ausencia de protenas C D 55 y C D 5 9 . D e b e sospecharse H P N en pacientes c o n h e m o l i s i s de causa p o c o clara, procesos q u e cursan c o n p a n c i t o p e n i a , o t r o m b o s i s de r e p e t i cin. C o m o otras caractersticas, hay q u e recordar q u e los neutrfilos t i e n e n un bajo n i v e l d e fosfatasa a l c a l i n a (situacin q u e tambin se ver en la l e u c e m i a m i e l o i d e crnica), y los hemates una d e f i c i e n c i a de acetilcolinesterasa.

Tratamiento
D a d o q u e se trata de una e n f e r m e d a d c l o n a l de la clula precursora hematopoytica, la nica curacin p o s i b l e , c o m o en el resto de panmielopatas clnales, la ofrece el trasplante de p r o g e n i t o r e s h e m a t o p o yticos.

Clnica
Adems de los procesos hemolticos, es caracterstica d e esta e n f e r m e d a d la presencia de t r o m b o s i s venosas d e repeticin, q u e aparecen en las e x t r e m i d a d e s , c e r e b r o , venas suprahepticas (sndrome de BuddChiari) o venas mesentricas. La t r o m b o s i s es o c a s i o n a d a p o r la destruccin p l a q u e t a r i a , q u e libera factores p r o c o a g u l a n t e s .

Tratamientos alternativos
Lo c o n s t i t u y e n la h e m o t e r a p i a en las crisis hemolticas. O c a s i o n a l m e n t e h a y respuesta c o n esteroides o andrgenos. El t r a t a m i e n t o d e las t r o m b o s i s v e n o s a s p r o f u n d a s asociadas a la H P N se r e a l i z a f u n d a m e n t a l m e n t e c o n a n t i c o a g u l a n t e s orales (la h e p a r i n a , p o r ser una s u s t a n c i a m u y a c i d a , p u e d e f a c i l i t a r la activacin d e l c o m p l e m e n to). En o c a s i o n e s , la h e m o g l o b i n u r i a crnica o c a s i o n a d e f i c i e n c i a de h i e r r o , q u e d e b e tratarse c o n h i e r r o o r a l . H a y q u e saber q u e d i c h o t r a t a m i e n t o p u e d e f a c i l i t a r u n a crisis hemoltica, ya q u e al a u m e n t a r la formacin de clulas sanguneas a u m e n t a tambin la h e m o l i s i s . Se estn p r o b a n d o A c m o n o c l o n a l e s c o n t r a la fraccin C5 d e l c o m p l e mento (eculizumab).

Diagnstico
Se trata de demostrar el i n c r e m e n t o d e s u s c e p t i b i l i d a d de las clulas hematolgicas al c o m p l e m e n t o , q u e se p o n e de m a n i f i e s t o m e d i a n t e la

Casos clnicos representativos

Paciente, mujer de 50 aos, previamente diagnosticada de lupus eritematoso sistmico. Acude por presentar astenia progresiva y disnea de moderados esfuerzos. La exploracin demuestra ictericia conjuntival y esplenomegalia a 4 cm del reborde costal. En analtica destaca: valor hematocrito: 2 4 % , hemoglobina: 8 g/dl, reticulocitos, as como el ndice de produccin reticulocitario, aumentados, y en el frotis se observa policromatofilia, anisopoiquilocitosis y esferocitosis. Elevacin de la bilirrubina de predominio indirecto y haptoglobina muy disminuida. Qu prueba analtica solicitara para orientar y completar el diagnstico de la anemia de esta paciente? 1) 2) 3) 4) 5) Puncin y biopsia de mdula sea. Test indirecto con suero de antiglobulina humana (Prueba de Coombs). Test de autohemlisis. Dosificacin de Vitamina B y cido flico en suero. Estudio electrofortico de la hemoglobina.

El diagnstico ms probable de un paciente que presenta anemia crnica desde hace varios aos, con episodios hemolticos agudos en infecciones, ferropenia crnica y episodios de trombosis venosas repetidos, en el que se demuestra una hemoglobina de 9,3 g/dl, reticulocitos = 18x109/I, leucocitos = 2,8x109I, neutrfilos = 0,75x109/I y haptoglobina = indetectable, es: 1) 2) 3) 4) 5) Anemia aplsica por txicos qumicos. Anemia de Fanconi. p-talasemia mayor. Hemoglobinuria paroxstica nocturna. Anemia de Blackfan-Diamond.

MIR 05-06, 127: RC: 4

MIR 03-04, 68: RC: 2 V

27

Hematologa

08.
S N D R O M E S MIELODISPLSICOS
r
Orientacin

MIR
Lo ms importante de este tema es que se sepa reconocer los sndromes en forma de caso clnico. Tambin es conveniente conocer las diferencias entre los distintos tipos de sndrome mielodisplsico (SMD). j~~] [Y] ["3"]

Aspectos esenciales

Hay q u e sospechar S M D ante u n a n c i a n o c o n a n e m i a y V C M n o r m a l o elevado. La mayora d e los S M D son idiopticos. El resto suele estar en relacin c o n q u i m i o t e r a p i a o r a d i o t e r a p i a . C l n i c a m e n t e , p r o d u c e n c i t o p e n i a s ( a n e m i a , infeccin, h e m o r r a g i a ) , p u d i e n d o e v o l u c i o n a r h a c i a u n a l e u c e m i a a g u d a en las f o r m a s c o n e x c e s o d e biastos.

[4] [5^ ["5"]

Las a n e m i a s q u e p r o d u c e n s o n h i p o r r e g e n e r a t i v a s ( r e t i c u l o p e n i a ) . La mdula sea es hpercelular. El t r a s p l a n t e d e mdula sea n o es p o s i b l e e n la mayora d e los casos, p o r q u e casi s i e m p r e se trata d e a n cianos.

8.1. Definicin
Los sndromes mielodisplsicos (SMD) son u n g r u p o d e enfermedades clnales d e la clula m a d r e hematopoytica, c a r a c t e r i z a d a p o r citopenia(s), displasia (o anomala morfolgica) en una o ms lneas celulares, h e m a t o p o yesis ineficaz y u n riesgo e l e v a d o de desarrollar u n a l e u c e m i a m i e l o i d e aguda.

8.2. Epidemiologa
Se trata d e procesos q u e son ms frecuentes en varones y edades avanzadas ( m e d i a n a 70 aos).

8.3. Etiologa
Primarios (o de novo)
En el 9 0 % de los casos no existen factores etiolgicos conocidos, siendo por tanto idiopticos la mayora de los casos.

Preguntas
- MIR 03-04, 72 -MIR 01-02, 113 -MIR 00-01F, 115 -MIR 99-00, 2 1 , 2 7 , 28 -MIR 98-99, 118 MIR 98-99F, 131

Secundarios (de mal pronstico)

En u n 1 0 % d e los casos existen factores asociados: Adquiridos. A l q u i l a n t e s e i n h i b i d o r e s d e t o p o i s o m e r o s a II (antraciclinas, m i t o x a n t r o n a , etopsido), r a d i a c i o nes o txicos c o m o el b e n z o l .

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faS

Hematologa de pseudopelger (Figura 19), dficit enzimticos, c o m o d e f i c i e n c i a de fosfatasa alcalina leucocitaria, y otras). O c a s i o n a l m e n t e p u e d e haber leucocitosis, c o m o o c u r r e en la l e u c e m i a mielomonoctica crnica.

V*

RECUERDA Las a n t r a c i c l i n a s , c o m o la a d r i a m i c i n a , p r o d u c e n i m p o r t a n t e c a r d i o toxicidad.

Hereditarios. A l g u n o s trastornos hematolgicos hereditarios c o m o la a n e m i a de F a n c o n i , disqueratosis congnita, sndrome d e Schac h m a n n - D i a m o n d y sndrome d e D i a m o n d - B l a c k f a n tambin c o n u n riesgo e l e v a d o de S M D . se asocian

RECUERDA En las a n e m i a s megaloblsticas, los l e c u c o c i t o s s u e l e n ser h i p e r s e g m e n t a d o s (al revs q u e e n los S M D ) .

8.4. Clnica

(MIR01-02,113)

* O i
m
1

oc
j

G e n e r a l m e n t e son e n f e r m e d a d e s q u e c o m i e n z a n c o n u n c u r s o clnic o i n d o l e n t e y p r o g r e s i v o . Tpicamente aparece en personas d e e d a d avanzada. Aparece V C M normal o aumentado, y una anemia progresiva q u e se caracteriza p o r ser refractaria a la mayora d e los t r a t a m i e n t o s (MIR 99-00, 21) a u n q u e p u e d e presentarse c o m o otra c i t o p e n i a . En fases avanzadas, adems d e la a n e m i a , existen sntomas r e l a c i o n a dos c o n las otras c i t o p e n i a s (menos frecuentes): i n f e c c i o n e s derivadas d e la l e u c o p e n i a y trastornos d e la hemostasia p o r la t r o m b o p e n i a . Las visceromegalias son infrecuentes. Puede haber tambin sintomatologa r e l a c i o n a d a c o n a c u m u l o e x c e s i v o de h i e r r o (hemosiderosis). Hasta e n u n t e r c i o d e los casos, la clnica final es d e l e u c e m i a aguda (metamorfosis blstica lenta), q u e h a b i t u a l m e n t e es d e l t i p o l e u c e m i a aguda mieloblstica. En la serie p l a q u e t a r i a , h a b i t u a l m e n t e hay t r o m b o p e n i a ( M I R 03-04, 72) c o n anomalas morfolgicas y f u n c i o n a l e s d e las mismas. Existe una variante d e sndrome mielodisplsico, a s o c i a d o a u n trastorno citogentico q u e es la delecin parcial del b r a z o largo del c r o m o s o ma 5 (sndrome 5 q-), en d o n d e existe h a b i t u a l m e n t e t r o m b o c i t o s i s y t i e n e b u e n pronstico.

Oo
i l
w

Figura 19. Neutrfilo h i p o s e g m e n t a d o : anomala p s e u d o p e l g e r

Mdula sea
Se p u e d e e n c o n t r a r : Mdula n o r m o c e l u l a r , h i p e r c e l u l a r o h i p o c e l u l a r (relacin c o n las aplasias), a u n q u e h a b i t u a l m e n t e es h i p e r c e l u l a r . Displasia d e las tres series; es tpico el h a l l a z g o d e m i c r o m e g a c a riocitos. En el 5 q - se observan m e g a c a r i o c i t o s h i p o l o b u l a d o s (MIR 98-99F, 131). En la a n e m i a refractaria sideroblstica se p r o d u c e n trastornos en la biosntesis del h e m o y las porfirinas, l o q u e o c a s i o n a u n i n c r e m e n t o en la captacin c e l u l a r d e h i e r r o y da lugar a precursores eritroides a n o r m a l e s en mdula sea, c o m o son los sideroblastos e n a n i l l o , q u e se p u e d e n observar c o n la tincin d e Perls ( M I R 00-01 F, 11 5). Hasta en el 5 0 % d e los casos a p a r e c e n alteraciones citogenticas (trisoma 7, trisoma 8) e n la mdula sea, l o q u e c o n f i e r e u n m a l pronstico a la e n f e r m e d a d .

8.5. Diagnstico
D e b e sospecharse S M D en a q u e l l o s casos d e anemias u otras c i t o p e nias i n e x p l i c a d a s q u e n o r e s p o n d e n al t r a t a m i e n t o . Tambin d e b e considerarse el diagnstico del sndrome mielodisplsic o del t i p o a n e m i a sideroblstica en a q u e l l o s casos e n los q u e la a n e m i a se acompaa d e u n exceso d e h i e r r o e n sangre y u n a u m e n t o de la saturacin d e transferrina.

RECUERDA T o d o a n c i a n o c o n a n e m i a macroctica t i e n e S M D hasta q u e se d e m u e s tre l o c o n t r a r i o .

Sangre perifrica
C o m o datos caractersticos, se e n c u e n t r a (MIR 98-99, 1 1 8 ) : Respecto a la serie roja, a n e m i a normoctica o macroctica, c o n r e t i c u l o c i t o s d i s m i n u i d o s , o al m e n o s , n o elevados (MIR 99-00, 2 8 ) , j u n t o c o n alteraciones f u n c i o n a l e s d e d i c h o s e r i t r o c i t o s (trastornos enzimticos del t i p o d e d e f i c i e n c i a d e acetilcolinesterasa, q u e t a m bin se vean e n la h e m o g l o b i n u r i a paroxstica n o c t u r n a ) . En u n t e r c i o d e los pacientes slo hay a n e m i a . Respecto a la serie blanca, se encuentra l e u c o p e n i a , alteraciones e n la morfologa de los leucocitos (leucocitos hipogranulares o anomala

8.6. Clasificacin de los sndromes mielodisplsicos

Clasificacin d e la FAB ( T a b l a i u
A n e m i a refractaria simple (AR). Se trata d e u n a alteracin e n la biosntesis del h e m o , q u e afecta casi e x c l u s i v a m e n t e a la serie roja. Blastos < 5 % . 29

Manual CTO de Medicina y Ciruga, 8. edicin

a

A n e m i a refractaria con sideroblastos en anillo (ARS). Esta e n f e r m e d a d se c o n s i d e r a c u a n d o existe ms d e u n 1 5 % d e precursores d e la serie roja c o n h i e r r o d e depsito en f o r m a a n u l a r a l r e d e d o r del ncleo (sideroblasto en a n i l l o ) . Se trata del sndrome mielodisplsic o ms b e n i g n o , y q u e afecta escasamente a otras series hematolgicas.

Desaparece AREBt (por c r i t e r i o diagnstico d e la O M S para l e u c e m i a a g u d a > 2 0 % d e blastos en mdula sea) y la L M M C , q u e se c o n s i d e r a una mielopata c l o n a l m i x t a (SMD/SMPC). A p a r e c e n nuevas entidades c o m o la c i t o p e n i a refractaria c o n displasia m u l t i l i n e a l ( C R D M ) y el sndrome 5q-.

A n e m i a refractaria con exceso de blastos (AREB). Existe en la m d u l a sea u n p o r c e n t a j e d e blastos entre el 5 % y el 2 0 % d e la celul a r i d a d (lo n o r m a l es q u e sea i n f e r i o r al 5 % ) .

A n e m i a refractaria con exceso de blastos en transformacin (AREBt). El p o r c e n t a j e d e blastos m e d u l a r e s oscila entre el 2 0 % y el 3 0 % (por e n c i m a del 3 0 % se d e f i n e la l e u c e m i a aguda en los criterios d e la FAB).

8.7. Pronstico
Las variedades d e la a n e m i a refractaria s i m p l e y la a n e m i a refractaria c o n sideroblastos en a n i l l o t i e n e n u n pronstico d e vida m e d i a entre 3 0 y 6 0 meses. La a n e m i a refractaria c o n exceso d e blastos, de 12 a 15 meses; la l e u c e -

Leucemia mielomonoctica crnica ( L M M C ) . As d e n o m i n a d a p o r existir u n a proliferacin d e la serie m i e l o i d e y m o n o c i t o i d e .

Blastos SP (%) AR ARS FAB AREB AREBt LMMC < 1 < 1 <5 <5 <5

Blastos MO (%) <5 <5 5-20 21-30 0-20

Sideroblastos e n anillo (%) < 15 > 15 Indiferente Indiferente Indiferente S S S S S Displasias

m i a mielomonoctica crnica, i n f e r i o r a u n ao y la a n e m i a refractaria

Monocitos SP

c o n exceso de blastos en transformacin presenta el peor pronstico, c o n una v i d a m e d i a d e escasos meses (MIR 99-00, 2 7 ) . Hay q u e tener en c u e n t a , adems, q u e las leucemias agudas q u e p r o c e d e n d e sndromes hematolgicos, tales c o m o los sndromes m i e l o displsicos u otras e n f e r m e d a d e s , t i e n e n u n peor pronstico q u e las leucemias q u e surgen de novo.

> 1x1071

La citogentica tambin c o n d i c i o n a el pronstico d e la e n f e r m e d a d ; se d e t i e n e n tres categoras de riesgo en funcin d e la citogentica: Buen pronstico: c a r i o t i p o n o r m a l , delecin aislada del b r a z o largo del c r o m o s o m a 5 del (5q), del (20q) aislada, y (-Y). Mal pronstico: c a r i o t i p o c o m p l e j o ( > d e tres anomalas citogenticas), anomalas del Cr 7. Pronstico intermedio: el resto de anomalas. El ndice pronstico i n t e r n a c i o n a l u t i l i z a el nmero d e c i t o p e n i a s san-

Tabla 1 1 . Tipos d e sndromes mielodisplsicos (clasificacin d e la FAB)

Clasificacin de la OMS 2008

Las caractersticas generales d e la clasificacin d e la O M S Se e x p o n e n a continuacin (Tabla 12).

guneas, el p o r c e n t a j e m e d u l a r d e blastos y el c a r i o t i p o c o m o v a l o racin.

ENFERMEDAD

H A L L A Z G O S EN S A N G R E Unicitopenia o bicitopenia N o blastos o < 1 %

H A L L A Z G O S EN M D U L A O S E A Displasia u n i l i n a j e : > 1 0 % d e las clulas d e u n linaje m i e l o i d e < 5 % blastos < 1 5 % de sideroblastos anillados > 1 5 % de sideroblastos anillados Displasia s o l o e r i t r o i d e < 5 % blastos Displasia > 1 0 % d e las clulas d e > 2 linajes m i e l o l d e s < 5 % blastos N o bastones d e A u e r 1 5 % de sideroblastos anillados

C i t o p e n i a s refractarias c o n displasia u n i l i n a j e

A n e m i a refractaria c o n s i d e r o b l a s t o s a n i l l a d o s

Anemia N o blastos Citopenia(s)

C i t o p e n i a s refractarias c o n displasia m u l t i l i n a j e

N o blastos o < 1 % No bastones de Auer M o n o c i t o s < 109/1 Citopenia(s)

A n e m i a refractaria c o n exceso d e blastos-1 (AREB-1)

Blastos < 5 % N o bastones d e A u e r M o n o c i t o s < 109/1 Citopenia(s)

Displasia u n i l i n a j e o m u l t i l i n a j e 5-9% d e blastos No bastones de Auer Displasia u n i l i n a j e o m u l t i l i n a j e 1 0 - 1 9 % d e blastos Bastones d e Auer Displasia < 1 0 % d e las clulas d e > 1 linajes m i e l o i d e s Anomala citogentica r e p r e s e n t a t i v a para el diagnstico d e SMD < 5 % d e blastos Megacariocitos hipolobulados normales o incrementados < 5 % d e blastos Del (5q) e n ausencia d e otras anomalas citogenticas No bastones de Auer

E A n e m i a refractarla c o n exceso d e blastos-2 (AREB-2)

Blastos 5 - 1 9 % Bastones d e Auer M o n o c i t o s < 109/1

Sndrome mielodisplslco inclasificable

Citopenias < 1 % blastos Anemia

Sndrome mielodisplsico a s o c i a d o a del(5q-)

Recuento de plaquetas Normal o incrementado N o blastos o < 1 %

Tabla 12. Hallazgos en sangre y e n mdula osea d e los sndromes mielodisplsicos (clasificacin d e la OMS, 2008)

30

Hematologa

8.8. Tratamiento
N o e x i s t e ningn t r a t a m i e n t o d e f i n i t i v o p a r a esta e n f e r m e d a d q u e n o sea el t r a s p l a n t e a l o g n i c o d e p r e c u r s o r e s hematopoyticos q u e est i n d i c a d o en p a c i e n t e s j v e n e s ( < 6 0 aos). C o m o h a b i t u a l m e n te se t r a t a d e p e r s o n a s a n c i a n a s , el t r a s p l a n t e n o est i n d i c a d o e n esta situacin.

Transfusiones asociadas a d e s f e r r o x a m i n a , para evitar el e x c e s o d e hierro (hemates y plaquetas). En a l g u n o s casos e x c e p c i o n a l e s , existe respuesta a la v i t a m i n a E (anemias d e n o m i n a d a s sensibles a la p i r i d o x i n a ) .
6

Tambin, e x c e p c i o n a l m e n t e , existe respuesta a andrgenos o esteroides, c i c l o s p o r i n a o C A T en variantes hipoplsicas. Factores estimulantes d e c r e c i m i e n t o d e c o l o n i a s granulocticas y monocticas (CCS-F) y e r i t r o p o y e t i n a , tiles en algunos casos.

O t r o s t r a t a m i e n t o s alternativos seran:

5-azacitidina. Q u i m i o t e r a p i a t i p o l e u c e m i a aguda mieloblstica.

Casos clnicos representativos

En un paciente de 75 aos, sin antecedentes de inters, con anemia (Hb: 9 g/dl) macroctica (VCM: 106 fL), reticulopenia ( 0 , 2 % ) y concentraciones sricas de vitamina B , cido flico y hormonas tiroideas dentro de lmites normales, lo ms indicado, entre lo siguiente, es realizar:
12

1) Gastroscopia con biopsia gstrica, para descartar anemia perniciosa. 2) Tratamiento oral con complejo multivitamnico, que incluya vitamina B y control de la evolucin clnica. 3) Tratamiento con esteroides por tratarse de una anemia hemoltica autoinmunitaria. 4) Examen morfolgico de la mdula sea, para descartar sndrome mielodisplsico. 5) Estudio gentico familiar, por tratarse de una B-talasemia.
6

Un paciente de 65 aos presenta palidez y disnea de esfuerzos. La analtica hematolgica muestra: V C M 103 fl, Hb 10 g/dl, leucocitos 2.100/micro, plaquetas 150.00(>/m\ En el aspirado de mdula sea se observa hipercelularidad, algunos megacariocitos pequeos y 5 % de blastos. Qu diagnstico sospechara en primer lugar? 1) 2) 3) 4) 5) Leucemia mieloblstica aguda. Anemia megaloblstica. Leucemia mieloide crnica. Sndrome mielodisplsico. Prpura trombopnica idioptica.

MIR 99-00, 2 1 ; RC: 4

MIR98-99F, 131; RC: 4

31

Hematologa

09
ERITROCITOSIS
r
Orientacin

MIR
Hay que saber distinguir la policitemia vera (vase Captulo 10) de otras poliglobulias. pf] Qfj

Aspectos esenciales

U n a v e r d a d e r a p o l i g l o b u l i a se c a r a c t e r i z a p o r el a u m e n t o d e la masa e r i t r o c i t a r i a . La p o l i g l o b u l i a e s p u r i a p r o d u c e u n a u m e n t o d e l h e m a t o c r i t o p o r h e m o c o n c e n t r a c i n , p e r o n o es u n a v e r dadera poliglobulia.

[~3~[

La e r i t r o p o y e t i n a se e l e v a e n las p o l i g l o b u l i a s s e c u n d a r i a s , a d i f e r e n c i a d e l o q u e o c u r r e e n la p o l i c i t e m i a vera.

[~4~]

La n e o p l a s i a q u e p r o d u c e p o l i g l o b u l i a c o n ms f r e c u e n c i a es el h i p e r n e f r o m a , a u n q u e tambin p u e d e p r o d u c i r a n e m i a , c o m o otros m u c h o s t u m o r e s .

9.1. Concepto
El trmino poliglobulia se refiere a u n i n c r e m e n t o d e masa e r i t r o c i t a r i a , q u e h a b i t u a l m e n t e e n clnica se p u e d e estimar c o n gran precisin c o n el i n c r e m e n t o d e l h e m a t o c r i t o . La p o l i g l o b u l i a se sospecha e n pacientes c o n resultado a n o r m a l m e n t e e l e v a d o en u n o d e los siguientes parmetros: H e m a t o c r i t o ( H C T ) . Se sospecha p o l i g l o b u l i a c u a n d o el H C T es > 4 8 % e n mujeres y > 5 2 % en varones. Concentracin de hemoglobina (Hb). Se sospecha p o l i g l o b u l i a c u a n d o H b > 16,5 g/dl en mujeres y > 18,5 g/dl e n h o m b r e s . Recuento de clulas rojas R B C c . Es el parmetro m e n o s usado para sugerir p o l i c i t e m i a puesto q u e , p o r e j e m p l o , en pacientes c o n talasemia minor p u e d e existir u n RBCc a u m e n t a d o c o n H C T o H b n o r m a l e s o bajos d e b i d o a la presencia d e hemates microcticos e hipocrmicos. Puesto q u e los tres parmetros anteriores (HCT, H b y RBCc) son c o n c e n t r a c i o n e s , d e p e n d e n d e l v o l u m e n plasmtico y de la masa e r i t r o c i t a r i a .

9.2. Clasificacin
Eritrocitosis relativas
U n descenso aislado d e l v o l u m e n plasmtico p u e d e elevar la H b , el H C T y el RBCc. (JJ Preguntas
MIR 03-04, 2 5 6 MIR 02-03, 68 MIR 99-00, 22 MIR 98-99, 121

U n estatus crnico: d e v o l u m e n plasmtico d i s m i n u i d o c o n H b o H C T elevados. Se suele ver en el seno de la hipertensin arterial, ya q u e el a u m e n t o d e presin hidrosttica intravascular ocasiona u n a salida d e plasma al espacio intersticial. Esta situacin se agrava e n a q u e l l o s pacientes c o n hipertensin q u e se tratan c o n d i u rticos y r e c i b e el n o m b r e d e sndrome d e G a i s b o c k , p o l i c i t e m i a espuria, eritrocitosis d e estrs, p o l i c i t e m i a aparente y p s e u d o p o l i c i t e m i a .

32

Hematologa ~<t,

Eritrocitosis absolutas
Eritrocitosis primarias Se d e b e n a u n a mutacin congnita o a d q u i r i d a q u e c o n d u c e a a n o m a l a s d e los p r o g e n i t o r e s e r i t r o i d e s n o d e p e n d i e n t e d e e r i t r o p o y e t i n a (EPO) ( M I R 9 8 - 9 9 , 1 2 1 ) . I n c l u y e la p o l i c i t e m i a vera y otras variantes familiares p o c o frecuentes (mutaciones activadoras del receptor de eritropoyetina, p o l i c i t e m i a de Chuvash, metahemoglob i n e m i a , p o l i c i t e m i a idioptica f a m i l i a r , h e m o g l o b i n a s d e alta a f i n i d a d p o r el oxgeno, a u s e n c i a o d i s m i n u c i n d e la 3-2 D P G m u t a s a ) .

Eritrocitosis c o m b i n a d a s Los pacientes p u e d e n tener u n a u m e n t o d e la masa e r i t r o c i t a r i a , as c o m o u n v o l u m e n plasmtico r e d u c i d o . Combinacin f r e c u e n t e m e n t e observada en f u m a d o r e s .

Policitemia inaparente Si la masa e r i t r o c i t a r i a y v o l u m e n plasmtico estn i g u a l m e n t e i n c r e m e n t a d o s , la H b y el H C T p e r m a n e c e n n o r m a l e s y slo se p u e d e e v i d e n c i a r p o r estudios d e volmenes sanguneos.

Eritrocitosis secundarias Pueden ser congnitas o a d q u i r i d a s . En ambas situaciones el i n c r e m e n to d e la EPO srica representa u n a respuesta a la h i p o x i a g e n e r a l i z a d a : EPOC, h e m o g l o b i n a s d e alta a f i n i d a d . . . En las ltimas la EPO p u e d e ser n o r m a l d e b i d o a q u e la respuesta n o r m a l d e la EPO est i n h i b i d a p o r la elevada c a p a c i d a d t r a n s p o r t a d o r a d e oxgeno d e estas h e m o g l o b i n a s . Fisiolgicas. C o m o o c u r r e en situaciones de h i p o x e m i a arterial (saturacin d e o x i h e m o g l o b i n a i n f e r i o r al 9 2 % ) tales c o m o : EPOC, shunt cardaco d e r e c h a - i z q u i e r d a , SAOS, o b e s i d a d mrbida (snd r o m e d e P i c k w i c k ) , a l t i t u d , intoxicacin crnica p o r C O , i n c l u i d o el t a b a c o (el t a b a c o p r o d u c e u n a u m e n t o d e la concentracin d e c a r b o x i h e m o g l o b i n a (MIR 99-00, 2 2 ) , q u e n o es til para el transp o r t e d e oxgeno, l o q u e o c a s i o n a u n a u m e n t o d e la formacin de e r i t r o p o y e t i n a ) , o hemoglobinopatas c o n exceso de a f i n i d a d d e h e m o g l o b i n a p o r el oxgeno, lo q u e ocasiona, a su vez, tambin h i p o x i a tisular y a u m e n t o s e c u n d a r i o d e la e r i t r o p o y e t i n a . Patolgicas. Por a u m e n t o napropiado d e e r i t r o p o y e t i n a : Neoplasias. La ms f r e c u e n t e es el h i p e r n e f r o m a o c a r c i n o m a d e clula renal (MIR 0 3 - 0 4 , 2 5 6 ) , s e g u i d o p o r el h e p a t o c a r c i n o m a y el h e m a n g i o b l a s t o m a c e r e b e l o s o . M i o m a u t e r i n o , c a r c i n o m a de o v a r i o , f e o c r o m o c i t o m a , c a r c i n o m a adrenal o prosttico son otras neoplasias relacionadas. Enfermedades renales. Poliquistosis, hidronefrosis, trasplante ren a l , estenosis d e arteria r e n a l . Miscelnea Andrgenos o esteroides a n a b o l i z a n t e s (MIR 0 2 - 0 3 , 6 8 ) . Inyeccin d e EPO sinttica.

9.3. Diagnstico
Evaluacin Inicial
U n a vez d o c u m e n t a d o s u n a u m e n t o d e H b y H C T , la determinacin debera repetirse entre 6 y 14 meses puesto q u e algunos casos se resuelven espontneamente. Descartar antecedentes f a m i l i a r e s y personales q u e se r e l a c i o n e n c o n eritrocitosis. Complementar hemograma c o n otras pruebas complementarias: bioqumica srica, s e d i m e n t o d e o r i n a y Rx d e trax. La d o c u m e n t a c i n d e la p o l i g l o b u l i a q u e d a r e f l e j a d a en la Figura 2 0 .

9.4. Tratamiento
El t r a t a m i e n t o d e la p o l i c i t e m i a vera se estudiar en el Captulo 1 0 , Sndromes mieloproliferativos crnicos.

En el t r a t a m i e n t o d e las p o l i g l o b u l i a s s e c u n d a r i a s l o f u n d a m e n t a l son las sangras, c u a n d o el h e m a t o c r i t o se e n c u e n t r a p o r e n c i m a d e l 5 5 % e n las m u j e r e s , o 6 0 % en los v a r o n e s . Las sangras son

EVALUACIN INICIA Estudio de la masa eritrocitaria

f
Elevado

Falsa eritrocitosis: tpica del uso de diurticos Sndrome Gaisbock <92% Pulsioximetra/ ' Sat O, si < 9 2 % ~~*" Enfermedad cardiopulmonar Hemoglobinas de alta afinidad
A l t a

Normal

' Normal Baja

Alta

> 92 %

* Fumador

policitemia vera

Descartar

Orientar hacia policitemia vera Es necesario repetir nueva determinacin

\
Eritrocitosis secundaria Y

NO Normal

SI

I
COHb

Buscar neoplasia productora de EPO

< 5%

f ^ H

Suspendida la exposicin a CO debe normalizarse en 2-3 meses

Figura 2 0 . Documentacin d e u n a p o l i g l o b u l i a

33

atologa

09
ERITROCITOSIS
r
Orientacin

MIR
Hay que saber distinguir la policitemia vera (vase Captulo 10) de otras poliglobulias.

Aspectos esenciales

U n a v e r d a d e r a p o l i g l o b u l i a se c a r a c t e r i z a p o r el a u m e n t o d e la masa e r i t r o c i t a r i a . [Y] La p o l i g l o b u l i a e s p u r i a p r o d u c e u n a u m e n t o d e l h e m a t o c r i t o p o r h e m o c o n c e n t r a c i n , p e r o n o es u n a v e r dadera poliglobulia. [~3~| La e r i t r o p o y e t i n a se e l e v a e n las p o l i g l o b u l i a s s e c u n d a r i a s , a d i f e r e n c i a d e l o q u e o c u r r e e n la p o l i c i t e m i a

vera.
|"4~| La n e o p l a s i a q u e p r o d u c e p o l i g l o b u l i a c o n ms f r e c u e n c i a es el h i p e r n e f r o m a , a u n q u e tambin p u e d e p r o d u c i r a n e m i a , c o m o otros m u c h o s t u m o r e s .

9.1. Concepto
El trmino poliglobulia se refiere a u n i n c r e m e n t o d e masa e r i t r o c i t a r i a , q u e h a b i t u a l m e n t e e n clnica se p u e d e estimar c o n gran precisin c o n el i n c r e m e n t o d e l h e m a t o c r i t o . La p o l i g l o b u l i a se sospecha e n pacientes c o n resultado a n o r m a l m e n t e e l e v a d o en u n o d e los siguientes parmetros: H e m a t o c r i t o ( H C T ) . Se sospecha p o l i g l o b u l i a c u a n d o el H C T es > 4 8 % e n mujeres y > 5 2 % e n varones. Concentracin de hemoglobina (Hb). Se sospecha p o l i g l o b u l i a c u a n d o H b > 16,5 g/dl en mujeres y > 18,5 g/dl e n h o m b r e s . Recuento de clulas rojas R B C c . Es el parmetro menos usado para sugerir p o l i c i t e m i a puesto q u e , por e j e m p l o , en pacientes c o n talasemia minor p u e d e existir u n RBCc a u m e n t a d o c o n H C T o H b n o r m a l e s o bajos d e b i d o a la presencia d e hemates microcticos e hipocrmicos. Puesto q u e los tres parmetros anteriores ( H C T , H b y RBCc) son c o n c e n t r a c i o n e s , d e p e n d e n d e l v o l u m e n plasmtico y de la masa e r i t r o c i t a r i a .

9.2. Clasificacin
Eritrocitosis relativas
U n descenso aislado d e l v o l u m e n plasmtico p u e d e elevar la H b , el H C T y el RBCc. Preguntas
MIR MIR MIR MIR 03-04, 256 02-03, 68 99-00, 22 98-99, 121

U n estatus crnico: de v o l u m e n plasmtico d i s m i n u i d o c o n H b o H C T elevados. Se suele ver en el seno de la hipertensin arterial, y a q u e el a u m e n t o d e presin hidrosttica intravascular o c a s i o n a u n a salida d e plasma al espacio intersticial. Esta situacin se agrava e n a q u e l l o s pacientes c o n hipertensin q u e se tratan c o n d i u rticos y r e c i b e el n o m b r e d e sndrome d e G a i s b o c k , p o l i c i t e m i a espuria, eritrocitosis d e estrs, p o l i c i t e m i a aparente y p s e u d o p o l i c i t e m i a .

32

Hematologa

Eritrocitosis absolutas
Eritrocitosis primarias Se d e b e n a u n a mutacin congnita o a d q u i r i d a q u e c o n d u c e a anomalas d e los p r o g e n i t o r e s e r i t r o i d e s n o d e p e n d i e n t e d e e r i t r o p o y e t i n a (EPO) ( M I R 9 8 - 9 9 , 1 2 1 ) . I n c l u y e la p o l i c i t e m i a vera y otras variantes familiares p o c o frecuentes (mutaciones activadoras del receptor de eritropoyetina, policitemia de Chuvash, metahemoglob i n e m i a , p o l i c i t e m i a idioptica f a m i l i a r , h e m o g l o b i n a s d e alta a f i n i d a d p o r el oxgeno, a u s e n c i a o d i s m i n u c i n d e la 3-2 D P G m u t a s a ) .

Eritrocitosis c o m b i n a d a s Los pacientes p u e d e n tener u n a u m e n t o d e la masa e r i t r o c i t a r i a , as c o m o u n v o l u m e n plasmtico r e d u c i d o . Combinacin f r e c u e n t e m e n t e observada e n f u m a d o r e s .

Policitemia inaparente Si la masa e r i t r o c i t a r i a y v o l u m e n plasmtico estn i g u a l m e n t e i n c r e m e n t a d o s , la H b y el H C T p e r m a n e c e n n o r m a l e s y slo se p u e d e e v i d e n c i a r p o r estudios d e volmenes sanguneos.

Eritrocitosis secundarias Pueden ser congnitas o a d q u i r i d a s . En ambas situaciones el i n c r e m e n to d e la EPO srica representa u n a respuesta a la h i p o x i a g e n e r a l i z a d a : EPOC, h e m o g l o b i n a s d e alta a f i n i d a d . . . En las ltimas la EPO p u e d e ser n o r m a l d e b i d o a q u e la respuesta n o r m a l d e la EPO est i n h i b i d a p o r la elevada c a p a c i d a d t r a n s p o r t a d o r a d e oxgeno d e estas h e m o g l o b i n a s . Fisiolgicas. C o m o o c u r r e e n situaciones de h i p o x e m i a arterial (saturacin de o x i h e m o g l o b i n a i n f e r i o r al 9 2 % ) tales c o m o : EPOC, shunt cardaco d e r e c h a - i z q u i e r d a , SAOS, o b e s i d a d mrbida (snd r o m e d e P i c k w i c k ) , a l t i t u d , intoxicacin crnica p o r C O , i n c l u i d o el t a b a c o (el t a b a c o p r o d u c e u n a u m e n t o d e la concentracin d e c a r b o x i h e m o g l o b i n a (MIR 9 9 - 0 0 , 2 2 ) , q u e n o es til para el transp o r t e d e oxgeno, lo q u e o c a s i o n a u n a u m e n t o d e la formacin de e r i t r o p o y e t i n a ) , o hemoglobinopatas c o n exceso d e a f i n i d a d de h e m o g l o b i n a p o r el oxgeno, l o q u e o c a s i o n a , a su v e z , tambin h i p o x i a tisular y a u m e n t o s e c u n d a r i o d e la e r i t r o p o y e t i n a . Patolgicas. Por a u m e n t o i n a p r o p i a d o d e e r i t r o p o y e t i n a : Neoplasias. La ms f r e c u e n t e es el h i p e r n e f r o m a o c a r c i n o m a de clula renal (MIR 0 3 - 0 4 , 2 5 6 ) , s e g u i d o p o r el h e p a t o c a r c i n o m a y el h e m a n g i o b l a s t o m a cerebeloso. M i o m a u t e r i n o , c a r c i n o m a de o v a r i o , f e o c r o m o c i t o m a , c a r c i n o m a adrenal o prosttico son otras neoplasias relacionadas. Enfermedades renales. Poliquistosis, h i d r o n e f r o s i s , trasplante r e nal, estenosis d e arteria r e n a l . Miscelnea Andrgenos o esteroides a n a b o l i z a n t e s (MIR 0 2 - 0 3 , 6 8 ) . Inyeccin d e EPO sinttica.

9.3. Diagnstico
Evaluacin Inicial
U n a v e z d o c u m e n t a d o s u n a u m e n t o d e H b y H C T , la determinacin debera repetirse entre 6 y 1 4 meses puesto q u e algunos casos se resuelven espontneamente. Descartar antecedentes f a m i l i a r e s y personales q u e se r e l a c i o n e n c o n eritrocitosis. Complementar h e m o g r a m a c o n otras pruebas complementarias: bioqumica srica, s e d i m e n t o d e o r i n a y Rx d e trax. La d o c u m e n t a c i n d e la p o l i g l o b u l i a q u e d a r e f l e j a d a e n la Figura 2 0 .

9.4. Tratamiento
El t r a t a m i e n t o d e la p o l i c i t e m i a vera se estudiar e n el Captulo 1 0 , Sndromes mieloproliferativos crnicos.

En el t r a t a m i e n t o d e las p o l i g l o b u l i a s s e c u n d a r i a s l o f u n d a m e n t a l son las sangras, c u a n d o el h e m a t o c r i t o se e n c u e n t r a p o r e n c i m a d e l 5 5 % e n las m u j e r e s , o 6 0 % e n los v a r o n e s . Las sangras s o n

Falsa eritrocitosis: tpica del uso de diurticos Sndrome Gaisbock < 92 % Pulsioximetra/
A l t a

~~*" Enfermedad cardiopulmonar Hemoglobinas ~~*~ de alta afinidad

Sat O, si < 9 2 %

>92

*- Fumador + SI

NO

P O
50

Normal

| Descartar policitemia vera

Orientar hacia P ^ ^ m i a vera Es necesario repetir nueva determinacin

I
COHb

Buscar neoplasia productora de EPO

Suspendida la exposicin a CO debe normalizarse en 2-3 meses

< 5% > 5<X Figura 2 0 . Documentacin d e u n a p o l i g l o b u l i a

33

M a n u a l CTO d e M e d i c i n a y Ciruga, 8 . edicin

a

necesarias para d i s m i n u i r

la h i p e r v i s c o s i d a d srica m o t i v a d a p o r e l

a u m e n t o de clulas rojas, l o q u e o c a s i o n a trastornos c i r c u l a t o r i o s .

Casos clnicos representativos

En un hemograma rutinario de un paciente no fumador de 65 aos, se obtienen los siguientes parmetros: concentracin de hemoglobina 19 g/dl, valor hematocrito 5 5 % . La masa eritrocitaria medida por dilucin de hemates marcados con Cr51 y los niveles de eritropoyetina srica estn elevados. La saturacin arterial de oxgeno es del 9 5 % . Cul, entre los siguientes, es el diagnstico ms probable?

1) 2) 3) 4) 5)

Enfermedad pulmonar obstructiva crnica. Policitemia vera. Policitemia espuria. Carcinoma renal. Carboxihemoslobinemia.

MIR 03-04, 256; RC: 4

34

10.
S N D R O M E S MIELOPROLIFERATIVOS CRNICOS
r Orientacin

Aspectos esenciales

MIR
Tema importante, fundamentalmente LMC y PV y diagnstico diferencial con poliglobulias secundarias y menos TE. En webcast, valoracin de conceptos bsicos y prcticos sobre el tema. Los sndromes m i e l o p r o l i f e r a t i v o s s o n n e o p l a s i a s m i e l o i d e s clnales p o r mutacin d e la clula p l u r i p o t e n c i a l . En funcin d e la clula p r e d o m i n a n t e , e x i s t e la p o l i c i t e m i a vera ( e r i t r o c i t o s ) , l e u c e m i a m i e l o i d e c r n i c a ( l e u c o c i t o s ) , t r o m b o c i t o s i s e s e n c i a l (plaquetas) y m i e l o f i b r o s i s agnognica (fibrosis m e d u l a r c o n m i e l o p t i s i s ) . J] H a y q u e pensar e n e l l o s a n t e u n a u m e n t o d e clulas sanguneas m a d u r a s ( c o m o c u a l q u i e r t r a s t o r n o " c r n i co") y esplenomegalia. [~3~| Se d e b e n a la m u t a c i n d e tirosina-cinasas (JAK2 e n la p o l i c i t e m i a vera, trombocitosis esencial y m i e l o -

f i b r o s i s agnognica; P-210 d e p e n d i e n t e d e l g e n BCR/ABL e n la l e u c e m i a m i e l o i d e crnica) q u e p e r m i t e n proliferacin y diferenciacin c l o n a l e i m p i d e n a p o p t o s i s .

rjfj
5~[

La p o l i c i t e m i a vera (PV) cursa c o n a u m e n t o d e las tres series sanguneas y e s p l e n o m e g a l i a , SIN a u m e n t o d e EPO, l o q u e te p e r m i t e d i s t i n g u i r l a d e c u a l q u i e r p o l i g l o b u l i a s e c u n d a r i a . El t r a t a m i e n t o d e e l e c c i n d e la PV s o n las sangras. Se dar q u i m i o t e r a p i a (IF-ct e n m e n o r e s d e 5 0 aos e h i d r o x i u r e a e n m a y o r e s ) a n t e casos m a l c o n t r o l a d o s c o n sangras o riesgo d e t r o m b o s i s , q u e es la p r i n c i p a l causa d e m u e r t e .

fjp

El m a r c a d o r ms caracterstico d e la l e u c e m i a m i e l o i d e crnica ( L M C ) es e l r e o r d e n a m i e n t o d e l g e n BCR/ A B L , e n u n 9 5 % casos p a t e n t e a travs d e la t ( 9 ; 2 2 ) .

[y]

El h e m o g r a m a d e la L M C m u e s t r a i n c r e m e n t o d e clulas b l a n c a s e n t o d a s sus f o r m a s , a l g u n a f o r m a i n m a d u r a y blasto, c o n trombocitosis y a n e m i a .

fjn

En la fase a c e l e r a d a , a u m e n t a la proliferacin y las clulas i n m a d u r a s y blastos e n sangre, s i e n d o fase blstica c u a n d o c u m p l e c r i t e r i o s d e l e u c e m i a a g u d a ( > 2 0 % blastos).

[~g"]

El m e j o r t r a t a m i e n t o es el t r a s p l a n t e alognico, d e b i d o al e f e c t o a n t i l e u c m i c o d e l i n j e r t o ; r e a l i z a d o e n m e nores d e 4 0 aos. En los dems casos, e l t r a t a m i e n t o es e l m e s i l a t o d e i m a t i n i b .

[YQ] |l i j

El diagnstico d e t r o m b o c i t o s i s e s e n c i a l se r e a l i z a p o r exclusin. La m i e l o f i b r o s i s c o n m e t a p l a s i a m i e l o i d e cursa c o n f i b r o s i s d e la mdula sea, p r o v o c a n d o u n patrn m i e loptsico c o n emigracin d e las clulas hematopoyticas a hgado y b a z o .

10.1. Concepto
Se d e n o m i n a a as a aquellas panmielopatas clnales en las q u e la mutacin d e la clula g e r m i n a l pluripotencial t i e n e c o m o caracterstica la proliferacin excesiva, d a n d o lugar a u n i n c r e m e n t o d e las series hematopoyticas, tanto en sangre perifrica c o m o en mdula sea, p e r o h a b i t u a l m e n t e c o n el p r e d o m i n i o d e una d e ellas sobre las otras. T o d o s estos procesos, q u e son procesos p r o l i f e r a t i v o s y clnales, son autnticas neoplasias d e la mdula sea.

10.2. Clasificacin
0 Preguntas MIR 06-07, 112, 113 - MIR 05-06, 115 - MIR 04-05, 116 - MIR 03-04, 67 - MIR 02-03, 73, 74, 257 - MIR 99-00, 23 -MIR 98-99F, 127 MIR 97-98, 89, 93

Sndromes mieloproliferativos crnicos "clsicos"

P o l i c i t e m i a vera. Es u n sndrome m i e l o p r o l i f e r a t i v o crnico en el q u e p r e d o m i n a la serie r o j a .

Leucemia mieloide o granuloctica crnica. Sndrome mieloproliferativo crnico en el que predomina la serie blanca.

35

Manual CTO d e Medicina y Ciruga, 8. edicin

a

T r o m b o c i t e m i a esencial. Sndrome m i e l o p r o l i f e r a t i v o crnico en el q u e p r e d o m i n a la serie megacarioctica-plaquetaria. Mielofibrosis c o n metaplasia mieloide o mielofibrosis agnognica. Sndrome m i e l o p r o l i f e r a t i v o crnico, c o n p r e d o m i n i o d e proceso f o r m a d o r de t e j i d o f i b r o s o colagnico.

10.4. Policitemia vero

Concepto
La p o l i c i t e m i a vera es una neoplasia m i e l o p r o l i f e r a t i v a crnica caract e r i z a d a p o r un a u m e n t o d e la produccin d e las clulas rojas i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e los m e c a n i s m o s q u e r e g u l a n la eritropoyesis n o r m a l . Casi todos los pacientes son portadores de la mutacin JAK2V617F mutacin de JAK2 u otra

Sndromes mieloproliferativos crnicos "no clsicos"

q u e favorezca la proliferacin d e g r a n u l o c i t o s , m e -

L e u c e m i a neutroflica c r n i c a . P r e d o m i n a n los g r a n u l o c i t o s m a duros. L e u c e m i a eosinoflica crnica (sin otra indicacin). P r e d o m i n a n los eosinofilos. M a s t o c i t o s i s s i s t m i c a . P r e d o m i n a la infiltracin p o r m a s t o c i tos. Sndromes mieloproliferativos crnicos inclasificables.

gacariocitos y eritrocitos d a n d o lugar a una situacin d e " p a n m i e l o s i s " . La diferencia fundamental c o n el resto de situaciones en las q u e se incrementan los glbulos rojos (poliglobulia secundaria) es q u e en estas ltimas entidades existe u n exceso sanguneo de eritropoyetina (MIR 99-00, 23). La p o l i c i t e m i a vera es u n proceso trifsico c o n una primera fase en la q u e p r e d o m i n a una eritrocitosis moderada o borderline, una segunda fase en la que existe una marcada policitemia asociada a un aumento marcado de la

10.3. Alteraciones genticas recurrentes

M u t a c i n (IAK2V617F) d e la kinasa de tirosina JAK2. En ms del 9 5 % d e los casos d e PV y en el 5 0 - 6 0 % d e TE y M F , se ha descrito una mutacin del gen en el c r o m o s o m a de la t i r o s i n a - c i n a s a JAK2 en el c r o m o s o m a 9 p q u e p e r m i t e u n i n c r e m e n t o d e la proliferacin y diferenciacin c e l u l a r hematopoytica e i n h i b e la apoptosis, c o n formacin espontnea d e c o l o n i a s eritroides (espontnea se refiere a q u e se p r o d u c e en ausencia d e EPO). Tambin se ha d e s c r i t o esta mutacin en el 5 0 % d e los casos d e Budd-Chiari idiopticos ( p r o b a b l e m e n t e f o r m a s d e SMPC ocultas), y rara vez en L A M ( a u n q u e p r o v e n g a n d e u n SMPC). G e n d e fusin B C R - A B L 1 r e s u l t a d o d e la t ( 9 ; 2 2 ) C r P h i l a d e l p h i a . P r e s e n t e e n t r e el 9 0 - 9 5 % d e los c a s o s d e L M C . El c r o m o s o m a P h i l a d e l p h i a consiste en u n a translocacin del material g e n t i c o e n t r e los c r o m o s o m a s 9 y 2 2 . D i c h a s o m a 9 c o n el o n c o g n BCR translocacin

masa eritrocitaria y una fase gastada o pospolicitmica en la que las citopenias se asocian a hematopoyesis ineficaz, fibrosis medular, hematopoyesis extramedular e hiperesplenismo. La historia natural de la enfermedad i n c l u ye evolucin (en porcentajes bajos) a una fase mielodisplsica preleucmica o a L M A que puede incrementarse c o n el tratamiento citosttico.

Epidemiologa
A p a r e c e h a b i t u a l m e n t e en varones d e e d a d m e d i a y d e causa d e s c o n o c i d a , c o n u n a i n c i d e n c i a a n u a l de 1-3 casos/100.000, s i m i l a r a la TE.

Clnica
Fase prodrmica o prepolicitmica Los pacientes p u e d e n estar asintomticos o presentar sntomas clnicos de p o l i c i t e m i a c o n niveles d e h e m o g l o b i n a o v o l u m e n d e clulas rojas no s u f i c i e n t e m e n t e e l e v a d o para establecer el diagnstico.

c r o m o s m i c a d a l u g a r a la u n i n d e l o n c o g n A B L d e l c r o m o del c r o m o s o m a 2 2 , originando u n h b r i d o a n o r m a l BCR/ABL, q u e es el c a u s a n t e d e la e n f e r m e d a d ( M I R 0 2 - 0 3 , 7 3 ) , a travs d e la t i r o s i n a - c i n a s a P-210, q u e f a c i l i t a la p r o l i f e r a c i n e i n h i b e la a p o p t o s i s c e l u l a r ( M I R 06-07, 113; MIR 05-06, 115). Este c r o m o s o m a Philadelphia aparece no solamente e n las

Fase policitmica Se caracteriza por signos y sntomas tales c o m o la r u b i c u n d e z cutnea o mucosa, cefalea, acfenos, mareos, parestesias, trastornos neurolgicos derivados de la d i f i c u l t a d de la circulacin sangunea en el cerebro, hiperviscosidad, trombosis, hemorragias (por alteracin de la funcin plaquetaria por hiperviscosidad), sntomas de hipermetabolismo tales c o m o la disminucin de peso y la sudoracin nocturna, hipersensibilidad sea, prurito (por incremento de la secrecin de histamina al incrementarse la cantidad de basfilos) e hipertensin arterial por el a u m e n t o de la viscosidad de la sangre. C o m o caractersticas propias de todos los sndromes m i e l o p r o l i f e rativos, la p o l i c i t e m i a vera suele cursar c o n esplenomegalia en el 7 5 % de los casos (MIR 97-98, 89) y hepatomegalia, hasta en la tercera parte. C o m o anomalas d e l a b o r a t o r i o , se encontrar: I n c r e m e n t o del nmero d e hemates, disminucin del v o l u m e n c o r p u s c u l a r m e d i o (por disminucin del h i e r r o en cada hemate).

c l u l a s p r e c u r s o r a s d e la s e r i e b l a n c a , s i n o t a m b i n e n p r e c u r s o r e s e r i t r o i d e s y m e g a c a r i o c i t o s y hasta e n el 2 0 % d e los c a s o s e n l i n f o c i t o s , f u n d a m e n t a l m e n t e d e la s e r i e B ( M I R 9 8 99F, 127). D u r a n t e la fase a c e l e r a d a o blstica ( q u e se tratar p o s t e r i o r m e n te), se c o n s e r v a el c r o m o s o m a P h i l a d e l p h i a , p e r o a p a r e c e n o t r o s trastornos cromosmicos c o n frecuencia. Mutaciones del receptor de trombopoyetina (MPL). En u n 5 - 1 1 % de pacientes c o n m i e l o f i b r o s i s y en ms d e u n 9 % de pacientes c o n t r o m b o c i t e m i a esencial c o n la mutacin JAK2V617F-r\egativa se ha o b s e r v a d o mutacin d e M P L . La mutacin M L P , presente en p r e cursores hematopoyticos y precursores megacariocticos, i n d u c e el crecimiento celular independiente de citocinas e hipersensibilidad a la t r o m b o p o y e t i n a . 36

Hematologa

Respecto a la serie b l a n c a , existe u n i n c r e m e n t o d e l e u c o c i t o s , f u n d a m e n t a l m e n t e neutrfilos, q u e , a d i f e r e n c i a d e la m i e l o i d e crnica, presentan u n a u m e n t o de la fosfatasa leucocitaria. leucemia alcalina

Pronstico
Sin t r a t a m i e n t o , la v i d a m e d i a d e los pacientes c o n p o l i c i t e m i a vera es de u n ao y m e d i o ; c o n t r a t a m i e n t o , p u e d e n llegar a v i v i r hasta 10 aos. Se trata d e una e n f e r m e d a d i n c u r a b l e , a menos q u e se realice u n trasplante d e precursores hematopoyticos, t r a t a m i e n t o p o r otra parte infrecuente. La causa ms f r e c u e n t e de m u e r t e en la p o l i c i t e m i a vera son las t r o m -

RECUERDA A d i f e r e n c i a d e la PV, la H P N y la L M C p r e s e n t a n cifras d i s m i n u i d a s d e fosfatasa a l c a l i n a l e u c o c i t a r i a .

Existe u n a disminucin d e la e r i t r o p o y e t i n a srica y u n a u m e n t o de la v i t a m i n a E srica (por el a u m e n t o d e las t r a n s c o b a l a m i n a s 1 y III

12

bosis (hasta u n t e r c i o d e los casos d e m u e r t e son p r o v o c a d o s p o r t r o m bosis).

derivadas d e los neutrfilos). Hay tambin t r o m b o c i t o s i s c o n alteracin del f u n c i o n a m i e n t o plaquetario. En la mdula sea, se encontrar u n a hiperplasia d e las tres series, p r e d o m i n a n t e m e n t e de la serie roja. Deteccin de JAK2V67F lares (AK2 Exon 12). u otras m u t a c i o n e s f u n c i o n a l m e n t e s i m i P a c i e n t e s c o n PV de bajo riesgo. En estos casos la flebotoma (sangras) son la base d e l t r a t a m i e n t o c o n el f i n d e a l c a n z a r u n h e m a t o c r i t o m e n o r d e l 4 5 % en h o m b r e s y m e n o r d e l 4 2 % en mujeres. Fase g a s t a d a o de fibrosis pospolicitmica Se p r o d u c e una disminucin progresiva d e proliferacin c l o n a l , lo q u e se t r a d u c e en una disminucin progresiva del h e m a t o c r i t o , hasta i n c l u s o ocasionarse a n e m i a , y una t e n d e n c i a progresiva a la fibrosis m e dular. La transformacin p u e d e o c u r r i r d e varios meses a varios aos despus del diagnstico de p o l i c i t e m i a vera. Pacientes con PV de alto riesgo. D e b e n r e c i b i r t r a t a m i e n t o m i e l o s u presor, en ocasiones a s o c i a d o c o n flebotoma. La h i d r o x i u r e a es el t r a t a m i e n t o d e eleccin actual entre los citostticos. O t r o s frmacos empleados en PV: c i d o acetilsaliclico (AAS): a dosis bajas se usa en a m b o s g r u pos d e riesgo ya q u e protege c o n t r a los eventos asociados a la PV. El interfern a : es u n agente n o citotxico p r e f e r i b l e en p a c i e n tes menores d e 5 0 aos, mujeres en edad frtil y, puesto q u e n o atraviesa la barrera p l a c e n t a r i a , en situaciones q u e precisen ciferreduccin d u r a n t e el e m b a r a z o . Los criterios diagnsticos d e p o l i c i t e m i a vera (MIR 9 7 - 9 8 , 93) p r o p u e s tos p o r la O M S 2 0 0 8 estn recogidos en la T a b l a 1 3. El anagrelida: se u t i l i z a en el c o n t r o l del r e c u e n t o p l a q u e t a r i o en pacientes refractarios o q u e t o l e r a n mal la h i d r o x i u r e a y la medicacin antitrombtica. cardiovasculares

Tratamiento

(Tabla

14)

Diagnstico

CRITERIOS

POLICITEMIA

VERA

TROMBOCITEMIA ESENCIAL 1. R e c u e n t o p l a q u e t a r i o m a n t e n i d o > 450x103/dl

MIELOFIBROSIS PRIMARIA 1. Proliferacin d e m e g a c a r i o c i t o s y atipla a c o m p a a n d o a fibrosis reticulnlca o colgena en MO

1 . H b > 18,5 g/dl (H) > 16,5 g/dl (M)

O: H b > p e r c e n t i l 9 9 para la e d a d sexo o a l t i t u d d e residencia

2. Mdula sea c o n proliferacin d e los m e g a c a r i o c i t o s : a u m e n t a d o s e n nmero, g r a n d e s y m a d u r o s . A u m e n t o de otras series n o s i g n i f i c a t i v o

O: En ausencia d e fibrosis reticulnica, los c a m b i o s megacariocticos d e b e n estar a c o m p a a d o s p o r a u m e n t o d e la c e l u l a r l d a d m e d u l a r , proliferacin granuloctica y descenso d e la e r i t r o p o y e s i s 2. N o c u m p l e los criterios d e la O M S para LMC, PV, S M D u o t r a neoplasia m i e l o i d e

Criterios m a y o r e s

O: H b 17 g/dl (H) o > 15 g/dl (M) si est a s o c i a d o c o n u n i n c r e m e n t o basal d e 2 g/dl n o a t r i b u i b l e a la correccin d e u n a f e r r o p e n i a O: Elevacin d e la masa e r i t r o c i t a r i a > 2 5 % s o b r e el valor d e la m e d i a 2. Presencia d e la mutacin JAK2 V617Fo similar

3. N o c u m p l e los c r i t e r i o s d e la O M S para PV, MFP, LMC, S M D u o t r a neoplasia m i e l o i d e 4. Presencia d e JAK2V617Fu marcador clonal O: N o e v i d e n c i a d e t r o m b o c i t o s i s reactiva otro

3. Presencia d e JAK2V617F

u o t r o marcador clonal

O: N o e v i d e n c i a d e fibrosis reactiva

1. Mdula sea h i p e r c e l u l a r y p a n m l e l o s l s 2. EPO ser baja 3. C r e c i m i e n t o d e c o l o n i a s e r i t r o i d e s e n d g e n a s

1. L e u c o e r i t r o b l a s t o s i s 2. A u m e n t o d e la LDH srica 3. A n e m i a 4. E s p l e n o m e g a l i a palpable

Criterios m e n o r e s

Combinaciones p a r a el diagnstico

Los 2 c r i t e r i o s m a y o r e s + 1 c r i t e r i o m e n o r El p r i m e r c r i t e r i o m a y o r + 2 c r i t e r i o s m e n o r e s

Se d e b e n c u m p l i r los 4 c r i t e r i o s

Los 3 c r i t e r i o s m a y o r e s + 2 c r i t e r i o s m e n o r e s

Tabla 13. Criterios diagnsticos d e la O M S , 2 0 0 8 , para los sndromes m i e l o p r o l i f e r a t i v o s crnicos "clsicos" (MIR 9 7 - 9 8 , 9 3 )

37

Manual CTO d e Medicina y Ciruga, 8. edicin

a

CATEGORA DE RIESGO

FACTORES DE RIESGO Edad < 6 0 y no eventos cardiovasculares previos Factores

PV

TE

Diagnostico

( v a s e T a b l a 13)

Bajo

Nada, o AAS Flebotomas + AAS a dosis bajas AAS a dosis bajas Mielosupresin y flebotomas AAS a dosis bajas Mielosupresin AAS a dosis bajas a dosis bajas

S a n g r e perifrica. D a d o q u e la e n f e r m e d a d se c a r a c t e r i z a p o r u n a f i b r o s i s m e d u l a r y m i e l o p t i s i s ( o c u p a c i n d e la mdula n o r m a l ) , es caracterstica la p r e s e n c i a en sangre perifrica d e la d e n o m i n a d a reaccin leucoeritroblstica ( f o r m a s jvenes d e t o d a s las series hematopoyticas) y d a c r i o c i t o s o hemates e n f o r m a d e lgrima. El diagnstico se c o n f i r m a m e d i a n t e el e s t u d i o d e la mdula sea. M d u l a sea. Presenta u n aspirado seco, en v i r t u d de la fibrosis m e d u l a r y una b i o p s i a (Figura 21) q u e p o n e d e m a n i f i e s t o la fibrosis t a n t o reticulnica c o m o colagnica. Hasta en la m i t a d d e los p a c i e n tes existen alteraciones citogenticas, f u n d a m e n t a l m e n t e d e c r o m o somas 7, 8 y 9.

Medio

d e riesgo cardiovascular Edad > 6 0

Alto

y eventos cardiovasculares previos

Tabla 14. T r a t a m i e n t o e n funcin d e l riesgo para policitemia vera (PV) y t r o m b o c i t e m i a esencial (TE)

10.5. Mielofibrosis primaria con metaplasia mieloide o mielofibrosis agnognica

Concepto
Se trata d e u n a panmielopata c l o n a l y, p o r t a n t o , d e u n a mutacin c l o n a l en la clula g e r m i n a l p l u r i p o t e n c i a l d e la mdula sea, q u e se acompaa de m i e l o f i b r o s i s reactiva.

Etiopatogenia
Figura 2 1 . M i e l o f i b r o s i s agnognica: b i o p s i a d e mdula sea

Esta enfermedad se encuadra dentro de los sndromes mieloproliferativos crnicos, ya q u e el evento inicial en la enfermedad consiste en una p r o l i feracin d e megacariocitos en la mdula sea, c o n su muerte intramedular y liberacin local de varios factores estimuladores de los fibroblastos y, por tanto, de la formacin de t e j i d o fibroso (tales c o m o el factor de crec i m i e n t o derivado de las plaquetas). Por otra parte, la liberacin d e otras sustancias (tales c o m o el factor plaquetario 4) i m p i d e la degradacin del tejido c o n j u n t i v o , c o n la consiguiente fibrosis medular. C u a n d o la fibrosis medular es extensa, se p r o d u c e la emigracin de las clulas germinales pluripotenciales de la mdula sea, q u e ya no pueden vivir d e n t r o de la mdula y se dirigen a otros rganos q u e albergaron t e j i d o hematopoytico en el desarrollo ontognico, tales c o m o el hgado y el bazo, d o n d e se establecen f o r m a n d o colonias hemopoyticas. Se trata del sndrome m i e l o p r o l i f e r a t i v o crnico ms infrecuente de todos, y c o m o el resto de procesos, suele tener una causa idioptica y aparecer en personas de edad media. En raras ocasiones tiene una transformacin leucmica.

Diagnstico diferencial c o n otras mielofibrosis

O t r o s p r o c e s o s , a p a r t e d e esta e n t i d a d , c u r s a n c o n f i b r o s i s m e d u l a r i m p o r t a n t e . Entre los ms f r e c u e n t e s c a b e d e s t a c a r la l l a m a d a m i e l o f i b r o s i s a g u d a o l e u c e m i a a g u d a megacarioblstica ( L A M - M 7 ) , la t r i c o l e u c e m i a o l e u c e m i a d e clulas p e l u d a s , sndromes m i e l o p r o l i f e r a t i v o s y l i n f o p r o l i f e r a t i v o s ( f u n d a m e n t a l m e n t e la e n f e r m e d a d d e H o d g k i n ) , metstasis m e d u l a r e s , t u b e r c u l o s i s , Paget seo y mastocitosis.

Tratamiento
N o existe ningn t r a t a m i e n t o til, e x c e p t o el trasplante alognico d e

Clnica
La e n f e r m e d a d cursa c o n sntomas progresivos d e a n e m i a e h i p e r m e t a b o l i s m o , v i s c e r o m e g a l i a s progresivas ( e s p l e n o m e g a l i a casi s i e m p r e [MIR 0 2 - 0 3 , 2 5 7 ] y h e p a t o m e g a l i a hasta en el 5 0 % d e los casos), lesiones seas osteocondensantes p o r la fibrosis m e d u l a r hasta en el 2 5 a 5 0 % d e los casos. C o m o c o n s e c u e n c i a d e la h e p a t o m e g a l i a se suele p r o d u c i r hipertensin p o r t a l , l o q u e o c a s i o n a , a su v e z , m a y o r e s p l e n o megalia e hiperesplenismo. 38

precursores hematopoyticos en personas jvenes. En a q u e l l o s casos en los q u e n o es p o s i b l e hacer el trasplante alognico de mdula se aconsejan transfusiones y EPO, c u a n d o se p r o d u c e a n e m i a grave, andrgenos y f o l a t o , q u e o c a s i o n a l m e n t e p u e d e n m e j o r a r la a n e m i a . En situaciones en las q u e la e s p l e n o m e g a l i a es masiva o p r o d u c e sntomas graves, se aconseja la esplenectoma. H a y q u e tener en c u e n t a q u e , tras la esplenectoma, la m a y o r masa hematopoytica q u e d a albergada en el hgado, l o q u e o c a s i o n a u n a h e p a t o m e g a l i a p r o gresiva. En fase p r o l i t e r a t i v a , se e m p l e a h i d r o x i u r e a , y en fase fibrtica se ha u t i l i z a d o t a l i d o m i d a y esteroides o l e n a l i d o m i d a en pacientes

Hematologa

q u e t i e n e n d e l e c i o n (5q). N o obstante la delecin (5q) es u n a anomala p o c o f r e c u e n t e e n la m i e l o f i b r o s i s p r i m a r i a .

10.7. Leucemia mieloide crnica (BCR/ABL1 -positiva)

Concepto
Se trata d e una neoplasia m i e l o p r o l i f e r a t i v a crnica, en la q u e p r e d o m i n a la proliferacin d e la serie m i e l o i d e .

10.6. Trombocitosis o trombocitemia esencial

Concepto
Se trata d e u n sndrome m i e l o p r o l i f e r a t i v o crnico, en el q u e p r e d o m i na la proliferacin megacarioctica-plaquetaria. Se trata d e u n a enferm e d a d m u y s i m i l a r clnicamente a la p o l i c i t e m i a vera.

Epidemiologa
A p a r e c e e n personas d e 50-60 aos m e d i a c o n ligera p r e d o m i n a n c i a en el gnero m a s c u l i n o .

Clnica
M s d e la m i t a d d e los pacientes estn asintomticos y la t r o m b o c i t o s i s se descubre d e m a n e r a o c a s i o n a l . En el resto d e p a c i e n t e s se m a n i f i e s t a f u n d a m e n t a l m e n t e p o r f e n m e n o s hemorrgicos y/o trombticos (la manifestacin ms f r e c u e n t e d e o c l u s i n m i c r o v a s c u l a r es u n d o l o r u r e n t e e n m a n o s , pies y dedos, d e n o m i n a d o e r i t r o m e l a l g i a ) . Puede presentarse esplenom e g a l i a , p e r o esta es m e n o s f r e c u e n t e q u e e n o t r o s sndromes m i e l o p r o l i f e r a t i v o s c r n i c o s , c o m o c o n s e c u e n c i a d e i n f a r t o s esplnicos d e repeticin p o r la t r o m b o c i t o s i s . E x c e p c i o n a l m e n t e hacia leucemia aguda. evoluciona

Etiopatogenia
La l e u c e m i a m i e l o i d e crnica ( L M C ) est c l a r a m e n t e r e l a c i o n a d a c o n u n m a r c a d o r citogentico, el c r o m o s o m a P h i l a d e l p h i a , t ( 9 ; 2 2 ) (MIR 0 6 - 0 7 , 1 1 2 ; M I R 0 3 - 0 4 , 6 7 ) , q u e a p a r e c e hasta e n el 9 5 % d e los casos.

Clnica
Entre u n 2 0 - 4 0 % d e pacientes estn asintomticos en el m o m e n t o del diagnstico y se observa u n a u m e n t o del r e c u e n t o de l e u c o c i t o s en u n anlisis d e r u t i n a . La sintomatologa tpica: H i p e r m e t a b o l i s m o : se presenta c o m o astenia, prdida d e peso y sudoracin n o c t u r n a . H e p a t o e s p l e n o m e g a l i a : d e b i d o a la infiltracin p o r g r a n u l o c i t o s en distintos estadios d e maduracin. Sndrome anmico p r o g r e s i v o .

Diagnstico
Existen unos nuevos criterios diagnsticos d e t r o m b o c i t e m i a esencial propuestos p o r la O M S en 2 0 0 8 (vase T a b l a 13).

Tratamiento

( T a b l a 15)

Diagnstico
Sangre perifrica: H e m o g r a m a : se e n c u e n t r a c o n i n c r e m e n t o d e los glbulos b l a n cos en todas sus etapas m a d u r a t i v a s ( p r o m i e l o c i t o s , m i e l o c i t o s y m e t a m i e l o c i t o s , p r e d o m i n a n t e m e n t e , pero tambin eosinfilos, basfilos, a l g u n o s blastos e i n c l u s o m o n o c i t o s ) . Respecto a la serie roja, suele existir u n a a n e m i a normoctica normocrmica c o n u n nmero n o e l e v a d o de r e t i c u l o c i t o s . La serie p l a q u e t a r i a p u e d e presentar desde t r o m b o p e n i a hasta t r o m b o c i t o s i s . Bioqumica: es caracterstica la disminucin d e algunos e n z i m a s de los neutrfilos, tales c o m o la fosfatasa a l c a l i n a l e u c o c i t a r i a y la m i e l o p e r o x i d a s a o l a c t o f e r r i n a . M d u l a sea. Citomorfologa: caractersticamente es h i p e r c e l u l a r , c o n u n i n c r e m e n t o d e la relacin m i e l o i d e / e r i t r o i d e . Citogentica. A l diagnstico, el 9 5 % d e los casos d e L M C p r e s e n tan la translocacin caracterstica (9;22) q u e p u e d e ser d i a g n o s t i c a da p o r hibridacin in situ p o r f l u o r e s c e n c i a (FISH) q u e d e t e c t a n la t(9:22), tcnicas d e PCR q u e detectan el gen d e fusin (BCR/ABL1). 39

Pacientes c o n T E de bajo riesgo. Los pacientes d e bajo riesgo, sin factores d e riesgo vascular y menores d e 6 0 aos n o precisan tratam i e n t o . N o hay consenso en usar A A S a dosis baja o n o . Pacientes c o n TE de alto riesgo. D e b e n recibir t r a t a m i e n t o mielosupresor hasta alcanzar u n r e c u e n t o p l a q u e t a r i o entre 4 0 0 . 0 0 0 4 5 0 . 0 0 0 / d l . La h i d r o x i u r e a es el t r a t a m i e n t o d e eleccin actual entre los citostticos. AAS a dosis baja (excepto e n t r o m b o c i t o s i s extremas, ya q u e p u e d e i n c r e m e n t a r la t e n d e n c i a al sangrado). Las i n d i c a c i o nes d e interfern a y anagrelida son las mismas q u e e n la PV.

CATEGORA DE RIESGO Bajo Intermedio Alto

EDAD>60 AOS O HISTORIA D E TROMBOSIS No No S

FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR No S Irrelevante

Tabla 15. Estratificacin del riesgo e n PV yTE

M a n u a l CTO de Medicina y Ciruga, 8 . edicin

a

RECUERDA P u e d e n e x i s t i r a l g u n o s blastos e n sangre e n l e u c e m i a s a\;udas m i e l o i d e y l i n f o i d e , L M C y S M D c o n e x c e s o d e blastos (AREB) y l e u c e m i a milomonoctica crnica.

transformacin p u e d e ser en l e u c e m i a aguda linfoblstica. Presenta peor pronstico q u e las leucemias agudas de novo. A u n q u e la fase blstica o transformacin en l e u c e m i a aguda o c u r r e casi s i e m p r e en la mdula sea, e x c e p c i o n a l m e n t e p u e d e n m a l i g n i z a r s e las clulas leucmicas localizadas en otros rganos, originndose t u m o r e s q u e r e c i b e n el n o m b r e de sarcomas granulocticos o c l o r o m a s . ( T a b l a 16)

Fases de la leucemia m i e l o i d e crnica

Se trata d e una e n f e r m e d a d bifsica o trifsica c o n u n a fase i n i c i a l crnica i n d o l e n t e seguida p o r una fase acelerada, una fase blstica o a m bas simultneamente. Fase crnica: muestra un a u m e n t o progresivo de la proliferacin de serie blanca, acompaada de desdiferenciacin, o aparicin de c lulas inmaduras en sangre perifrica. T o d o e l l o se acompaa d e una a n e m i a progresiva y hepatoesplenomegalia. Fase a c e l e r a d a : existe u n i n c r e m e n t o l l a m a t i v o d e la h e p a t o e s p l e n o m e g a l i a al m i s m o t i e m p o q u e infiltracin d e rganos p o r las c lulas leucmicas y a u m e n t a el p o r c e n t a j e de clulas blsticas, t a n t o en la mdula sea c o m o en la sangre perifrica. Fase blstica o fase de transformacin a l e u c e m i a aguda: d e f i n i d a c u a n d o el p o r c e n t a j e d e blastos en mdula sea es superior al 2 0 % (> 1 5 % en sangre perifrica). D u r a n t e la fase d e transformacin, q u e o c u r r e en el 8 0 % d e los pacientes, p r e d o m i n a la l e u c e m i a aguda d e t i p o n o l i n f o i d e o mieloblstica. En un 2 5 % d e los casos, esta

Tratamiento
Es c u r a t i v o el t r a s p l a n t e a l o g n i c o d e p r e c u r s o r e s hematopoyticos, q u e p r e s e n t a m e j o r e s r e s u l t a d o s e n los d o s p r i m e r o s aos d e e n f e r m e d a d ( M I R 0 2 - 0 3 , 7 4 ) ; n o se e m p l e a e n fase c r n i c a a u n q u e s e n fase a c e l e r a d a . El i m a t i n i b es el t r a t a m i e n t o i n i c i a l d e e l e c c i n ( M I R 0 4 - 0 5 , 1 1 6 ) . El m e s i l a t o d e i m a t i n i b es u n i n h i b i d o r d e la protena tirosina-cinasa q u e p r o d u c e un elevado porcentaje de respuestas hematolgicas y citogenticas ( 8 7 % d e r e m i s i o n e s citogenticas a los 5 aos d e t e r a p i a c o n t i n u a d a , c o n u n a s u p e r v i v e n c i a g l o b a l d e l 8 9 % ) . El m e c a n i s m o d e r e s i s t e n c i a al i m a t i n i b s u e l e ser la m u t a c i n e n la c i n a s a . En estos casos se u t i l i z a n i n h i b i d o r e s ms p o t e n t e s c o m o nilotinib y dasatinib. El t r a t a m i e n t o d e la fase blstica es h a b i t u a l m e n t e insatisfactorio, d a d o el mal pronstico d e la l e u c e m i a aguda. Esta fase blstica t i e n e peor pronstico si es d e t i p o mieloblstico, mientras q u e si es d e t i p o linfoblstico, el pronstico n o es t a n m a l o .

1) Leucocitosis: 12-1.000x109/1 2) Ausencia d e displasia 3) Blastos < 2 % SP 4) Basofilia p r e s e n t e 5) Eosinofilia p r o b a b l e 6) M o n o c i t o s < 3 % 7) Plaquetas: n o r m a l e s o a u m e n t a d a s 1) C e l u l a r i d a d I n c r e m e n t a d a c o n proliferacin FASE CRNICA MO granuloctica 2) Eosinofilia 3) Blastos < 5 % > 1 0 % i n d i c a progresin 4) Los precursores e r i t r o i d e s suelen estar r e d u c i d o s e n nmero y talla 5) Los m e g a c a r i o c i t o s s o n ms p e q u e o s d e l o n o r m a l y t i e n e n ncleo h i p o l o b u l a d o . 6) Un 4 0 % d e los p a c i e n t e s p u e d e n m o s t r a r proliferacin megacarioctlca 7) Fibrosis reticulnica e n el 3 0 % d e los casos Esplenomegalia 1) SP: leucocitosis: > 10.000x109/1 y/o persistencia d e esplenomegalia q u e no responde a tratamiento 2) T r o m b o c i t o s i s p e r s i s t e n t e ( > 1.000x109/1) n o c o n t r o l a d a FASE ACELERADA por tratamiento 3) T r o m b o c i t o p e n i a p e r s i s t e n t e ( < 100x109/1) n o r e l a c i o n a d a c o n el t r a t a m i e n t o 4) Evolucin citogentica despus d e l c a r i o t i p o inicial al diagnstico 5) 2 0 % o ms basfilos e n la sangre perifrica 6) 1 0 - 1 9 % d e m i e l o b l a s t o s e n la sangre o M O FASE BLSTICA 1) Blastos > 2 0 % e n SP o M O 2) C u a n d o h a y u n a proliferacin blstica e x t r a m e d u l a r , e n u n 7 0 % es d e linaje m i e l o i d e m i e n t r a s q u e e n u n 2 0 - 3 0 % el linaje es l i n f o i d e Tabla 16. Fases d e la l e u c e m i a m i e l o i d e crnica HEMATES LEUCOCITOS PLAQUETAS FOSFATASA ALCALINA LEUCOCITARIA FIBROSIS MO ESPLENOMEGALIA C R O M O S O M A PH PV MF TE N LMC

de la leucemia mieloide crnica

Factores pronsticos

Son factores d e peor pronstico la e d a d a v a n z a d a , u n r e c u e n t o m u y e l e v a d o d e clulas blancas en sangre perifrica, a n e m i a grave, e s p l e n o m e g a l i a gigante, alto p o r c e n t a j e de blastos en mdula y sangre, t r o m bocitosis grave y aparicin d e nuevas alteraciones citogenticas. En la T a b l a 1 7 se recoge u n resumen c o n los aspectos ms relevantes de los sndromes m i e l o p r o l i f e r a t i v o s crnicos.

TT
t t tt

i
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t t t to N

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toN

+
-

+++ +++
-

+
-

+++

+ +

M U T A C I N JAK2

Tabla 17. Sndromes mieloproliferativos crnicos

40

Hematologa

Casos clnicos representativos

Mujer de 58 aos, previamente bien, que acude al mdico por cefalea y mareos. Antecedentes personales y familiares sin inters. Exploracin fsica: rubicundez facial, resto rigurosamente normal. Analtica: Hto 6 2 % , leucocitos 13.000/microl. con frmula normal; plaquetas 325.000/microl.; saturacin arterial de oxgeno 9 5 % ; fosfatasa alcalina granuloctica 150 (sobre una puntuacin mxima de 200; valor de referencia: 30 a 80); B srico 593 pg/ml (valores de referencia: 170 a 920 pg/ mi); eritropoyetina srica y urinaria, dentro de la normalidad. Rx trax, T C craneal y ecografa abdominal: dentro de la normalidad. Masa eritrocitaria: 35 ml/kg. Qu diagnstico, de los siguientes, le parece ms probable?
l2

Un hombre de 60 aos presenta molestias en hipocondrio izquierdo desde hace 5 meses. El hemograma muestra 50 x 109 leucocitos/l con neutrofilia, basofilia, eosinofilia y presencia de formas inmaduras mieloides, hemoglobina 14 g/dl y 450 x 109 plaquetas/l. En la exploracin fsica detaca una esplenomegalia palpable a 4 cm del reborde costal. Indique cul sera su actitud inicial: 1) 2) 3) 4) 5) Realizar TC abdominal en busca de adenopatas para estadificacin. Esplenectoma diagnstica y teraputica. Realizar estudio citogentico y molecular para establecer el diagnstico. Iniciar quimioterapia intensiva de forma urgente. Radioterapia esplnica.

1) Eritrocitosis espuria. 2) Vrtigo de Mnire. 3) Poliglobulia secundaria a hemangioma cerebeloso. 4) Policitemia vera. 5) Poliglobulia secundaria a hipernefroma.

MIR 03-04, 67; RC: 3

MIR 97-98, 93; RC: 4

41

11.
LEUCEMIA LINFTICA CRNICA
r
Orientacin

Aspectos esenciales

MIR
Tema muy importante y rentable que incluye la tricoleucemia, en especial hemograma y clnica. En webcast, existe una amplia y sencilla introduccin conceptual de los sndromes linfoproliferativos y esquemas de aplicacin prctica. pj~] H a l l a z g o c a s u a l d e l i n f o c i t o s i s sangunea: h a y q u e p e n s a r e n l e u c e m i a linftica crnica (LLC). n i c a e n f e r m e d a d c o n clulas m a l i g n a s e n sangre s i n sntomas. |"2~] La LLC es la l e u c e m i a crnica ms f r e c u e n t e en n u e s t r o m e d i o . Es u n a n e o p l a s i a d e clulas B m a d u r a s i n m u n o l g i c a m e n t e d e f e c t u o s a s { n o Ig). La LLC tpicamente presenta m a n c h a s d e G u m p r e c h t y m a r c a d o r e s C D 5 , C D 2 0 y C D 2 1 positivos (marcad o r e s clula B). La disregulacin i n m u n i t a r i a c o n l l e v a i n m u n o d e f i c i e n c i a h u m o r a l y fenmenos a u t o i n m u n i t a r i o s ( a n e m i a hemoltica p o r a n t i c u e r p o s c a l i e n t e s ) . El c u r s o d e la e n f e r m e d a d es la p r i m e r a fase asintomtica c o n l i n f o c i t o s i s sangunea. P o s t e r i o r m e n t e a p a r e c e n adenopatas, h e p a t o e s p l e n o m e g a l i a , a n e m i a y t r o m b o p e n i a , p o r o c u p a c i n m e d u l a r . N o p r e c i s a t r a t a m i e n t o e n e s t a d i o asintomtico. Si p r o g r e s a o p r e s e n t a sntomas f l u d a r a b i n a o c l a d r i b i n a La t r i c o l e u c e m i a es u n a l e u c e m i a crnica B c o n l i n f o c i t o s " p e l u d o s " . Su tincin tpica es la fosfatasa acida resistente al t a r t r a t o y m a r c a d o r CD 25.

a cu
Q ^ J ["7"] nn

11.1. Concepto
Es u n a neoplasia m o n o c l o n a l (MIR 98-99F, 125) d e l i n f o c i t o s , h a b i t u a l m e n t e B, f u n c i o n a l m e n t e i n c o m p e t e n t e s , c o n la v i d a m e d i a alargada q u e se v a n a c u m u l a n d o p r o g r e s i v a m e n t e . Su etiologa es d e s c o n o c i d a . En ms del 9 5 % d e los casos los l i n f o c i t o s de la l e u c e m i a linftica crnica t i e n e n i n m u n o f e n o t i p o B, el i n m u n o f e n o t i p o T es p o c o f r e c u e n t e ( 2 - 3 % ) p o r lo q u e , en general, al hablar d e l e u c e m i a linftica crnica (LLC) se refiere a u n a neoplasia B. Presentan una m e n o r concentracin d e i n m u n o g l o b u l i n a s d e s u p e r f i c i e de l o n o r m a l y casi n u n c a secretan i n m u n o g l o b u l i n a a la sangre. Por l o q u e , a pesar d e q u e el p a c i e n t e presenta una gran c a n t i d a d d e l i n f o c i t o s B, clnicamente se c a r a c t e r i z a por i n m u n o d e f i c i e n c i a h u m o r a l .

11.2. Epidemiologa
C o n s t i t u y e a p r o x i m a d a m e n t e el 2 5 % d e todas las l e u c e m i a s , es la f o r m a ms f r e c u e n t e d e l e u c e m i a crnica en los pases o c c i d e n t a l e s y la f o r m a ms f r e c u e n t e d e l e u c e m i a en a n c i a n o s . H a b i t u a l m e n t e se m a n i f i e s t a en personas c o n u n a m e d i a n a d e e d a d al diagnstico d e 5 5 aos, es ms f r e c u e n t e en h o m b r e s q u e en m u j e r e s (1,7:1). L T J Preguntas

- MIR 04-05, 110, 115, 117 - MIR 02-03, 67 - MIR 01-02, 121 -MIR 00-01, 108 -MIR 00-01F, 112 - MIR 99-00, 20 -MIR98-99F, 125, 133 - MIR 97-98, 260

11.3. Clnica
Inicialmente: los pacientes estn asintomticos y p u e d e hacerse el diagnstico p o r u n h a l l a z g o casual d e linfocitosis en sangre perifrica (MIR 99-00, 2 0 ; MIR 98-99F, 1 3 3 ) .

42

Hematologa

% * g

Conforme progresa la enfermedad: se producen sndrome anmico (por infiltracin de la mdula sea [ M O ] ) , sntomas B (fiebre sin infeccin, prdida de peso, sudoracin nocturna), hepatoesplenomegalia e infiltracin de rganos, fundamentalmente adenopatas (MIR 02-03, 67). En enfermedad avanzada: los pacientes desarrollan t r o m b o p e n i a e i n fecciones de repeticin c o m o consecuencia de la i n m u n o d e f i c i e n c i a humoral.

Inmunofenotipo
Las clulas B d e la LLC expresan h a b i t u a l m e n t e : C D 5: u n m a r c a d o r " p a n - T " expresado d e m a n e r a aberrante en los l i n f o c i t o s B de la LLC. (Linfocitos T C D 5 + tambin se observan en el l i n f o m a del M a n t o ) . C D 1 9 : u n m a r c a d o r "pan-B" puesto q u e se trata d e clulas B. C D 2 0 : m a r c a d o r d e clula m a d u r a B d e manera dbil. C D 2 3 : m a r c a d o r d e activacin. Expresin dbil de inmunoglobulinas de superficie: h a b i t u a l m e n t e I g M o I g M + l g D q u e son d e carcter m o n o c l o n a l . ZAP-70: parte del receptor d e clula T expresado a b e r r a n t e m e n t e en los l i n f o c i t o s B d e la LLC. Predice m a l pronstico. C D 3 8 : se r e l a c i o n a c o n la a u s e n c i a d e m u t a c i n e n la regin v a r i a b l e d e la c a d e n a p e s a d a d e Ig (Ig V H ) e i n d i c a m a l pronstico.

Ocasionalmente

se p u e d e e n c o n t r a r anemias

inmunohemolticas o

t r o m b o p e n i a s a u t o i n m u n i t a r i a s , d a d o q u e la l e u c e m i a linftica crnica es u n t r a s t o r n o en el q u e aparecen c o n f r e c u e n c i a fenmenos i n m u n o lgicos (MIR 0 0 - 0 1 , 1 0 8 ; M I R 04-05, 1 1 0 ) . Manifestacin d e la i n m u n o d e f i c i e n c i a h u m o r a l es la h i p o g a m m a g l o b u l i n e m i a progresiva q u e presentan los pacientes (MIR 97-98, 2 6 0 ) . Casi n u n c a aparecer una gammapata m o n o c l o n a l en la sangre, ya q u e la clula de la q u e d e r i v a la l e u c e m i a linftica crnica es u n a clula i n c a p a z d e secretar i n m u n o g l o b u l i n a s al plasma. A diferencia de la leucemia m i e l o i d e crnica, d o n d e la fase de transformacin es la regla, la transformacin en la leucemia linftica crnica es p o c o h a b i t u a l . La mayora de los pacientes fallecen p o r el p r o p i o t u m o r y la situacin d e i n m u n o d e f i c i e n c i a h u m o r a l . En algunos casos, sin embargo, existe transformacin de la leucemia linftica crnica en otra e n t i d a d , c o m o l i n f o m a de clula grande (linfoma d e alta agresividad, generalmente inmunoblstico), situacin q u e recibe el n o m b r e d e sndrome d e Richter.

Citogentica
Desde el p u n t o d e vista gentico, en los l i n f o c i t o s leucmicos d e la LLC n o se observan mitosis in vitro y t i e n e n escasa respuesta a mitgenos por lo q u e han sido estudiados genticamente. M e d i a n t e en e s t u d i o p o r hibridacin in situ c o n f l u o r e s c e n c i a (FISH),

Otras transformaciones son la d e n o m i n a d a leucemia prolinfoctica (la ms frecuente), l e u c e m i a aguda linfoblstica y m i e l o m a mltiple, estas dos ltimas m u y infrecuentes. La l e u c e m i a prolinfoctica suele ser ms frecuente en personas ancianas, cursa c o n una gran esplenomegalia, c o n linfocitos d e gran tamao en sangre perifrica y tiene peor pronstico.

se han d e s c r i t o aberraciones genticas en el 8 0 % d e los casos. Las ms frecuentes s o n : Delecin del b r a z o largo del c r o m o s o m a 13 ( 1 3 q del): es la ms f r e c u e n t e ( 5 5 % ) . Indica b u e n pronstico. Delecin del b r a z o largo del c r o m o s o m a 11 ( 1 1 q d e l ) : i n d i c a m a l pronstico. Delecin del b r a z o pequeo del c r o m o s o m a 17 (1 7p d e l ) , d o n d e se l o c a l i z a el gen d e p 5 3 : p r e d i c e refractariedad a los regmenes d e p o l i q u i m i o t e r a p i a estndar.

RECUERDA A u n q u e e n o t r o s p r o c e s o s l e u c m i c o s crnicos p u e d e n e x i s t i r b l a s t o s e n sangre ( L M C y l e u c e m i a m i e l o m o n o c t i c a crnica), la LLC J A M S t i e n e blastos e n s a n g r e ( l i n f o c i t o s m a d u r o s ) .

11.4. Diagnstico
Se presenta c o m o u n a leucocitosis c o n l i n f o c i t o s i s absoluta d e p e q u e o tamao y morfologa n o r m a l . U n a caracterstica citolgica d e las clulas d e la l e u c e m i a linftica crn i c a es la presencia d e las d e n o m i n a d a s m a n c h a s d e G u m p r e c h t .

11.5. Estadificacin de la leucemia linftica crnica rauais)

Se u t i l i z a n f o r m a s d e estadificacin especficas para esta e n f e r m e d a d , de las q u e existen f u n d a m e n t a l m e n t e dos (MIR 04-05, 11 7), basadas en la evolucin natural d e la e n f e r m e d a d .

Criterios diagnsticos
Linfocitosis absoluta en sangre perifrica c o n recuentos l i n f o c i t a r i o s de 1 5 x 1 0 3 / d l o mayores, c o n l i n f o c i t o s morfolgicamente m a d u r o s y m a n t e n i d a en el t i e m p o al menos c u a t r o semanas. A l m e n o s u n 3 0 % d e l i n f o c i t o s presentes en u n a mdula sea normocelular o hipercelular. I n m u n o f e n o t i p o d e clula B m o n o c l o n a l expresado p o r la m a y o ra d e la poblacin d e l i n f o c i t o s e n sangre perifrica, c o n niveles bajos d e i n m u n o g l o b u l i n a s d e s u p e r f i c i e y q u e expresan C D 5 (un m a r c a d o r d e clula T q u e se expresa d e f o r m a aberrante en los l i n f o c i t o s B d e la LLC).

Clasificacin de Rai
Estadio 0: linfocitosis absoluta en sangre perifrica y/o M O s u p e r i o r a 15.000/mm'. Estadio I: linfocitosis c o n adenopatas. Estadio II: l i n f o c i t o s i s ms e s p l e n o m e g a l i a y/o h e p a t o m e g a l i a (con o sin adenopatas). Estadio III: linfocitosis ms a n e m i a i n f e r i o r a 11 g/dl d e h e m o g l o b i na en varones y 1 0 g/dl en m u j e r e s . Estadio IV: l i n f o c i t o s i s ms t r o m b o p e n i a i n f e r i o r a 1 0 0 . 0 0 0 / m m .
3

Rai 0 i n d i c a bajo riesgo, Rai I y II, riesgo i n t e r m e d i o y Rai III y IV, alto riesgo. 43

Manual CTO de Medicina y Ciruga, 8 . edicin

a

SISTEMA

CARACTERISTICAS CLINICAS Clasificacin d e RAI

MEDIANA DE SUPERVIVENCIA EN A O S

a d m i n i s t r a r p o r va o r a l . Puede asociarse a c o r t i c o i d e s si d e s a r r o l l a n procesos inmunolgicos tales c o m o a n e m i a o t r o m b o p e n i a autoinmunitaria. Regmenes d e p o l i q u i m i o t e r a p i a : el rgimen d e eleccin en p a cientes jvenes es la p o l i q u i m i o t e r a p i a c o n el e s q u e m a FCR (fludarabina, ciclofosfamida y rituximab, un anticuerpo m o n o c l o n a l anti-CD 20).

0 (bajo riesgo) 1 y II (riesgo intermedio) III y IV (alto riesgo)

Linfocitosis e n sangre Linfocitosis en mdula sea Llnfadenopatas Esplenomegalia

> 10

+/- H e p a t o m e g a l i a Anemia Trombocitopenia Estadificacin d e B I N E T M e n o s d e 3 reas 0,75-4

Los pacientes c o n e n f e r m e d a d sintomtica y c o n del(1 7p) o m u t a c i o n e s de p 5 3 n o responden b i e n a la f l u d a r a b i n a o FC ( f l u d a r a b i n a , c i c l o f o s f a m i d a ) y muestran u n a tasa d e respuesta d e a p r o x i m a d a m e n t e el 5 0 % al a l e m t u z u m a b (un a n t i c u e r p o m o n o c l o n a l anti-CD 52) en m o n o t e rapia o terapia c o m b i n a d a , sin e m b a r g o , estas respuestas suelen tener corta duracin. Por t a n t o , estos pacientes d e b e n ser tratados d e n t r o d e
12

d e adenopatas No anemia No trombocitopenia

p r o t o c o l o s e x p e r i m e n t a l e s y p r o p o n e r u n trasplante alognico s i e m p r e q u e sea p o s i b l e .

Ms d e 3 reas ganglionares No anemia No trombocitopenia H e m o g l o b i n a < 10 g/dl 7

Plaquetas menores d e 100.000 Tabla 18. Clasificacin d e Ral y estadificacin d e Binet

2-4

11.7. Tricoleucemia, leucemia de clulas peludas o reticuloendoteliosis leucmica

Es u n a f o r m a e s p e c i a l d e l e u c e m i a , h a b i t u a l m e n t e B, q u e presenta m u c h a s caractersticas e s p e c i a l e s . D e s d e el p u n t o d e v i s t a m o r f o citoplsmicas en lgico, las clulas p r e s e n t a n unas p r o y e c c i o n e s leucocito). D e s d e el p u n t o d e vista citoqumico e inmunolgico, las clulas p r e sentan c o m o caracterstica la tincin para fosfatasa a c i d a resistente al t a r t r a t o y m a r c a d o r C D 2 5 . D e s d e el p u n t o d e vista clnico, se trata d e personas d e e d a d m e d i a q u e c u r s a n c o n p a n c i t o p e n i a (a d i f e r e n c i a d e la mayora d e las l e u c e m i a s , q u e c u r s a n c o n i n c r e m e n t o d e clulas sanguneas), y e s p l e n o m e g a l i a p r o g r e s i v a hasta hacerse m a s i v a c o n escasas adenopatas (MIR 0 4 - 0 5 , 11 5).

Estadificacin de Binet
Estadio A: l e u c e m i a sin a n e m i a ni t r o m b o p e n i a , y c o n m e n o s d e tres reas l i n f o i d e s afectadas. Estadio B: l e u c e m i a sin a n e m i a ni t r o m b o p e n i a , p e r o c o n tres o ms reas l i n f o i d e s afectadas. Estadio C : l e u c e m i a c o n a n e m i a y/o t r o m b o p e n i a . En esta ltima c l a s i f i c a c i n , el e s t a d i o A t i e n e u n pronstico d e v i d a m e d i a s u p e r i o r a 1 0 aos, el B d e u n o s 7 aos y el C d e u n o s 2 aos.

f o r m a d e p e l o s , q u e d a n n o m b r e a la e n t i d a d (clula p e l u d a o t r i c o -

11.6. Tratamiento
En fase asintomtica, es p r e f e r i b l e la observacin d e los pacientes sin realizar t r a t a m i e n t o (MIR 00-01 F, 112).

RECUERDA La t r i c o l e u c e m i a y el m i e l o m a mltiple n o p r e s e n t a n adenopatas, a d i f e r e n c i a d e la LLC y EH (tpico en su presentacin).

El diagnstico se basa en el e s t u d i o d e la sangre perifrica y d e la m Para i n i c i a r t r a t a m i e n t o debe existir e n f e r m e d a d activa cumplindose al menos u n o d e los siguientes criterios: E v i d e n c i a d e e n f e r m e d a d m e d u l a r progresiva. Esplenomegalia, progresiva o sintomtica. Adenopatas masivas, progresivas o sintomticas. L i n f o c i t o s i s p r o g r e s i v a c o n a u m e n t o d e ms d e l 5 0 % e n d o s m e ses o d u p l i c a c i n d e l n m e r o d e l i n f o c i t o s e n m e n o s d e seis meses. A n e m i a a u t o i n m u n i t a r i a y/o t r o m b o c i t o p e n i a q u e responde p o b r e mente a corticoides. C o m o caractersticas clnicas especiales, hay q u e recordar q u e hasta el U n a v e z activa la e n f e r m e d a d , los regmenes q u e e x i s t e n en la a c t u a lidad son: Regmenes en m o n o t e r a p i a : los regmenes d e agentes q u i m i o t e rpicos en m o n o t e r a p i a se u t i l i z a n en la a c t u a l i d a d en p a c i e n tes a n c i a n o s y c o n c o m o r b i l i d a d e s . El agente d e eleccin es el c l o r a m b u c i l o p o r su b a j o p r e c i o , baja t o x i c i d a d y q u e se p u e d e 44 En la T a b l a 19 aparecen las diferencias y s i m i l i t u d e s q u e se p u e d e n ver entre la t r i c o l e u c e m i a y la l e u c e m i a prolinfoctica. 3 0 % d e los casos d e t r i c o l e u c e m i a se asocian a u n a vasculitis, g e n e r a l m e n t e d e t i p o panarteritis nodosa, y q u e , c o m o complicacin i n f e c c i o sa f r e c u e n t e , aparece la neumona p o r Legionella.
Q RECUERDA A n t e e s p l e n o m e g a l i a s m a s i v a s c o n f i b r o s i s m e d u l a r , r e c u e r d a la metap l a s i a agnognica y t r i c o l e u c e m i a ; la p r i m e r a c o n r e a c c i n l e u c o e r i t r o blstica, la s e g u n d a c o n p a n c i t o p e n i a .

d u l a sea, t e n i e n d o en cuenta q u e el a s p i r a d o m e d u l a r es seco, c o m o c o n s e c u e n c i a d e la intensa fibrosis m e d u l a r acompaante al t u m o r . Por este m o t i v o , es i m p r e s c i n d i b l e la realizacin d e b i o p s i a .

Hematologa

TRICOLEUCEMIA Pocas adenopatas

LEUCEMIA PROLINFOCTICA

Tratamiento
El t r a t a m i e n t o clsico ha s i d o la esplenectoma, y a q u e la m a y o r p a r t e d e la masa t u m o r a l se e n c u e n t r a e n el b a z o . C o m o t r a t a m i e n t o s f a r m a colgicos, se h a n u t i l i z a d o interfern a y la p e n t o s t a t i n a o d e s o x i c o f o r m i c i n a , q u e i n d u c e n r e m i s i o n e s c o m p l e t a s (la p e n t o s t a t i n a c o n ms f r e c u e n c i a q u e el interfern) y m e j o r a n , c l a d r i b i n a ( 2 - c l o r o d e s o x i a d e n o s i n a ) , frmaco d e p r i m e r a e l e c c i n a c t u a l m e n t e (MIR 01 -02, 1 2 1 ) , c o n ms d e l 9 5 % d e r e m i s i o n e s c o m p l e t a s .

Similitudes

E s p l e n o m e g a l i a masiva Pancitopenia Hiperleucocitosis M a l pronstico Pocas m a n c h a s d e G u m p r e c h t

Diferencias

C D 2 5 + , FATR+ Asocia PAN y Legionella

Tabla 19. Diferencias e n t r e t r i c o l e u c e m i a y l e u c e m i a prolinfoctica

Casos clnicos representativos

Paciente de 64 aos, que acude a hematologa enviado por su mdico de cabecera por hallazgo, en un examen de empresa, de 62.000/ul leucocitos con 2 % segmentados y 9 8 % linfocitos de pequeo tamao, ncleo redondeado y cromatina grumosa, sin nuclolos. Hb 12 g/dl, plaquetas 186.000/ul, reticulocitos 1 , 3 % , test de antiglobulina directo negativo. El paciente no relataba sintomatologa alguna, salvo migraas habituales. La exploracin fsica no revel anomalas. Las pruebas bioqumicas bsicas (incluyendo LDH) se encontraban en lmites normales. Una Rx de trax y ecografa abdominal no mostraban alteraciones significativas. En la biopsia de cresta ilaca se observ infiltracin difusa por linfocitos pequeos. En el medulograma exista una infiltracin linfoide del 5 6 % , a expensas de clulas de similares caractersticas de las de sangre perifrica (SP). El fenotipo inmunolgico de los linfocitos

de SP era inmunoglobulinas dbilmente + (cadenas u y X), C D 1 9 +, C D 5 +, FMC7 -, C D 2 -. El cariotipo no mostr anomalas citogenticas en las metafases estudiadas. Cul es el diagnstico? 1) 2) 3) 4) 5) Leucemia prolinfoctica fenotipo B. Tricoleucemia. Leucemia linfoide crnica fenotipo B. Linfoma centrofolicular leucemizado. Leucemia linfoblstica aguda.

M I R 9 8 - 9 9 F , 1 3 3 ; RC: 3

45

a t o logia

12.
LEUCEMIAS AGUDAS
r Orientacin

MIR
Tema complejo, donde lo ms rentable es el tratamiento de la leucemia promieloctica, clnica y factores pronsticos. En webcast existe un resumen prctico y conceptual del tema, y tambin esquemas sobre hemogramas en leucemias agudas y crnicas. [~~] f~2~[ [~3~l

Aspectos esenciales
L.

Las l e u c e m i a s a g u d a s s o n n e o p l a s i a s c u y o o r i g e n es la clula hematopoytica d e la mdula sea, i n c a p a z d e m a d u r a r . Por e l l o , se d e f i n e n p o r u n a proporcin d e blastos e n mdula al m e n o s d e l 2 0 % . Segn la clula d e o r i g e n , se d i v i d e n e n m i e l o i d e s ( L A M ) , g e n e r a l m e n t e d e p e o r pronstico; y l i n f o i d e s (LAL). Su etiologa es idioptica; u n 1 0 % d e L A M s o n s e c u n d a r i a s a Q T y radiacin. H a y q u e r e c o r d a r q u e a l g u n o s sndromes c o m o e l D o w n , F a n c o n i , i m p l i c a n riesgo s u p e r i o r . El m e c a n i s m o s u b y a c e n t e ms f r e c u e n t e es la translocacin c r o m o s m i c a c o n a c t i v a c i n d e p r o t o o n c o g e n e s a s o c i a d o s (vase T a b l a 2 1 ) .

J~J

En e l h e m o g r a m a se o b s e r v a la p r e s e n c i a d e c i t o p e n i a s d e clulas m a d u r a s ( a n e m i a , n e u t r o p e n i a , t r o m b o penia). C U I D A D O ! Los r e c u e n t o s d e l e u c o c i t o s p u e d e n ser v a r i a b l e s , d e s d e l e u c o c i t o s i s a l e u c o p e n i a ( 1 0 % l e u c e mias aleucmicas).

[~7~| ["g"| ["9"] [7Q] JJj

En e l h e m o g r a m a , p u e d e o b s e r v a r s e u n p o r c e n t a j e v a r i a b l e d e b l a s t o s , s i e n d o diagnstico > 2 0 % blastos ( i n d i c a q u e e n la mdula es i g u a l o m a y o r ) . La c l n i c a v i e n e d a d a p o r las c i t o p e n i a s ( a n e m i a , i n f e c c i o n e s , h e m o r r a g i a s ) y p o r la infiltracin t i s u l a r d e l o s blastos ( o r g a n o m e g a l i a s , disfuncin orgnica). El t r a t a m i e n t o es t r a s p l a n t e a l o g n i c o d e P.H. e n f o r m a s d e m a l pronstico (efecto a n t i l e u c m i c o d e l i n j e r t o ) y Q T e n e l resto. El p r i n c i p a l f a c t o r pronstico es la respuesta a l m i s m o . O t r o s f a c t o r e s pronsticos s o n e d a d , citogentica, m a s a t u m o r a l y f o r m a s s e c u n d a r i a s . N o se p u e d e o l v i d a r la l e u c e m i a promieloctica M 3 , t ( 1 5 , 1 7 ) g e n PML/RAR y su t r a t a m i e n t o c o n cido transret i n o i c o (ATRA), m e j o r q u e el t r a s p l a n t e ( l e u c e m i a d e b u e n pronstico). Es c o n v e n i e n t e r e c o r d a r su asociacin con CID.

FJJJ

Las l e u c e m i a s monocticas M 4 , M 5 y l i n f o i d e s s o n m u y i n v a s i v a s . M 4 y M 5 i n f i l t r a n p i e l y encas. Las l i n f o i d e s : b a z o , hgado, t i m o (LALT) y testculos. T o d a s p u e d e n i n v a d i r S N C , d e a h la n e u r o p r o f i l a x i s d e s d e el inicio del tratamiento.

Son e n f e r m e d a d e s clnales m a l i g n a s d e las clulas hematopoyticas d e la mdula sea c a r a c t e r i z a d a s p o r la p r e sencia d e blastos, q u e sustituyen p r o g r e s i v a m e n t e el t e j i d o hematopoytico n o r m a l , p o r lo q u e o c a s i o n a n u n descenso p r o g r e s i v o d e las clulas n o r m a l e s d e las tres series hematopoyticas (serie r o j a , l e u c o c i t a r i a y p l a q u e t a r i a ) . Esta panmielopata se c a r a c t e r i z a p o r la aparicin d e u n a alteracin c l o n a l d e los p r o g e n i t o r e s hemopoyticos q u e les c o n f i e r e , p o r u n l a d o , v e n t a j a p r o l i f e r a t i v a o d e s u p e r v i v e n c i a p o r d i s t i n t o s m e c a n i s m o s y, p o r o t r o l a d o , i n c a p a c i d a d para la diferenciacin hemopoytica n o r m a l , c o n la c o n s i g u i e n t e p e r s i s t e n c i a d e estadios i n m a d u ros en f o r m a d e blastos. Se c o n s i d e r a diagnstico d e l e u c e m i a a g u d a la p r e s e n c i a d e al m e n o s 2 0 % d e blastos e n mdula sea o sangre perifrica.

UJ

Preguntas

- MIR 09-10, 108 -MIR 06-07, 112 -MIR 05-06, 114, 116 -MIR 04-05, 119 - MIR 03-04, 69, 71 - MIR 01-02, 110 - MIR 00-01, 106 -MIR 00-01 F, 114 -MIR 99-00, 17 - MIR 98-99, 94, 120, 125 -MIR98-99F, 132 - MIR 97-98, 94, 248

12.1. Etiologa
Radiacin i o n i z a n t e : t r a t a m i e n t o s p r e v i o s c o n radioterapia. neurofibromatosis. Factores genticos: g e m e l o s u n i v i t e l i n o s ( 2 0 % d e p o s i b i l i d a d en o t r o g e m e l o ) . I n e s t a b i l i d a d cromosmica: a n e m i a d e F a n c o n i , ataxia-telangiectasia,

46

Hematologa

Sndrome d e D o w n : i n c r e m e n t a el riesgo d e l e u c e m i a s agudas de 1 0 a 2 0 veces respecto a la poblacin n o r m a l .

M4: leucemia aguda mielomonoctica. Variante c o n eosinofilia M4Eo. M 5 : l e u c e m i a aguda monoblstica. M 5 a sin diferenciacin y M 5 b c o n diferenciacin monoctica. M6: eritroleucemia. M 7 : l e u c e m i a a g u d a megacarioblstica . Los cuerpos o bastones de A u e r son e s p e c i a l m e n t e frecuentes en las

Factores qumicos (MIR 0 6 - 0 7 , 11 2): Sustancias qumicas: b e n c e n o , c l o r a n f e n i c o l . T r a t a m i e n t o s previos c o n q u i m i o t e r a p i a : agentes a l q u i l a n t e s (por ej., c i c l o f o s f a m i d a , melfaln, b u s u l f a n o , c l o r a m b u c i l o ) , i n h i b i dores d e t o p o i s o m e r a s a (antraciclinas). Evolucin c l o n a l d e enfermedades hematolgicas previas como sndromes mielodisplsicos, sndromes m i e l o p r o l i f e r a t i v o s crnicos, sndromes m i x t o s mielodisplsicos/mieloproliterativos, a n e m i a aplsica. Retrovirus: HTLV-1 se asocia c o n l e u c e m i a / l i n f o m a T del a d u l t o .

variantes M 2 y M 3 , y m e n o s en la M 1 .

M A R C A D O R E S D E L I N E A ( D I A G N S T I C O I N I C I A L D E L I N E A EN L E U C E M I A S ) MPO (mieloperoxidasa) C D 3 citoplasmtico CD19, CD22 citoplasmtico Lnea m i e l o i d e Lnea l i n f o i d e T Lnea l i n f o i d e B

12.2. Incidencia
Las l e u c e m i a s agudas c o n s t i t u y e n el 3 % d e las neoplasias y el 5 0 % d e todas las l e u c e m i a s . La l e u c e m i a a g u d a linfoblstica es la l e u c e m i a ms f r e c u e n t e en la poblacin peditrica, c o n u n p i c o de i n c i d e n c i a entre los 2 y 3 aos. La l e u c e m i a aguda mieloblstica, sin e m b a r g o , es una e n f e r m e d a d d e adultos, c o n u n a e d a d m e d i a al diagnstico a l r e d e d o r de 6 0 aos, y c u y a f r e c u e n c i a a u m e n t a c o n la e d a d . D e n t r o d e las l e u c e m i a s linfoblsticas, ms del 8 0 - 8 5 % son de estirpe B.

MARCADORES INMADUROS (DIAGNSTICO DE LEUCEMIA AGUDA) TdT+ CD34+ LAL B y LAL T LAL B y LAL T / L A M MARCADORES LINFOIDES T/LINFOPROLIFERATIVOST Clulas l i n f o i d e s T / L I n f o m a s T o c a s i o n a l m e n t e p i e r d e n la expresin d e a l g u n o d e ellos C D 2 , 3, 5, 7 Hay q u e recordar q u e CD5 se expresa d e f o r m a a b e r r a n t e e n d o s procesos B: l e u c e m i a linftica crnica y l i n f o m a d e l m a n t o CD4 CD8 T cooperador Tsupresor MARCADORES LINFOIDES B/LINFOPROLIFERATIVOS CD19,20,22 CD23 CD103/CD11C/CD25 CD20 i m p l i c a l l n f o c i t o B m a d u r o L e u c e m i a linftica crnica Tricoleucemia Sndromes l i n f o p r o l i f e r a t i v o s B; hay q u e r e c o r d a r q u e son n e g a t i v o s en LLC-B LAL-B c o m n o C A L L A + y l i n f o m a f o l i c u l a r L i n f o m a d e H o d g k i n (tambin C D 1 5 + ) y l i n f o m a anaplsico A l k + M A R C A D O R E S NATURAL CD16/CD56/CD57 citotxicos MARCADORES CD117+ CD13,CD33 CD15 CD11b,CD14 Glicoforina MIELOIDES Ki/XER/CITOTXICOS B

12.3. Clasificacin de las leucemias agudas

D e s d e el p u n t o d e vista etiolgico, las leucemias agudas se clasifican en l e u c e m i a s de novo hematolgica). Segn la lnea hematopoytica d e origen las leucemias se s u b d i v i d e n e n : L e u c e m i a s agudas mieloblsticas o no linfoides (serie roja o e r i t r o i d e , serie l e u c o c i t a r i a o granulomonoctica y serie p l a q u e t a r i a ) . La p r e s e n c i a d e m i e l o p e r o x i d a s a p o s i t i v a o bastones d e A u e r en las clulas son diagnsticos d e estirpe m i e l o i d e , a u n q u e n o todas las l e u c e m i a s agudas mieloblsticas tengan esta caracterstica. Leucemias agudas linfoblsticas (lnea l i n f o i d e B o T) y l e u c e m i a s secundarias ( t r a t a m i e n t o q u i m i o terpico/radioterpico p r e v i o o evolucin c l o n a l d e otra e n f e r m e d a d

Clulas linfoides B/Sndromes l i n f o p r o l i f e r a t i v o s B

FMC-7; C D 7 9 b CD10 CD30

Clulas n o r m a l e s y p r o c e s o s l i n f o p r o l i f e r a t i v o s NK/

M a r c a d o r i n m a d u r o . L A M MO, M I , M 2 , M 3 Todas las variantes d e L A M M a r c a d o r m i e l o i d e granulomonoctico m a d u r o L A M M2, M4, M5 M a r c a d o r monoctico m a d u r o L A M M 4 , M 5 Marcador eritroide LAM M6 M a r c a d o r megacarioctco L A M M 7 MARCADORES DE CLULA PLASMTICA

Vase la T a b l a 2 0 para los p r i n c i p a l e s marcadores inmunofenotpicos d e cada lnea.

Clasificacin de las leucemias agudas mieloblsticas

CD41,42a,61

CD38+, CD138+

M i e l o m a mltiple y l i n f o m a l i n f o p l a s m o c l t o i d e

LAM: leucemia aguda mieloide; LAL: leucemia aguda linfoide

Clasificacin FAB/segn criterios morfolgicos histoqumicos (Tabla 21)

Tabla 2 0 . M a r c a d o r e s e n los sndromes l i n f o p r o l l f e r a t i v o s y m i e l o p r o l i f e r a t i v o s

Clasificacin OMS/aade criterios citogenticos y clnicos M 0 : l e u c e m i a a g u d a mieloblstica mnimamente d i f e r e n c i a d a . M 1 : l e u c e m i a aguda mieloblstica c o n escasa maduracin. M 2 : l e u c e m i a aguda mieloblstica c o n maduracin. M 3 : l e u c e m i a aguda promieloctica. L A M c o n alteraciones genticas recurrentes L A M c o n translocaciones/inversiones balanceadas: con significacin pronostica

Manual CTO de Medicina y Ciruga, 8. edicin

a

Las ms i m p o r t a n t e s : > > > L A M c o n t(8;21) (protena AML/ETO) L A M c o n inv(1 6) o 1 6;1 6) (protena C B F B - M Y H 1 1 ) L e u c e m i a promieloctica aguda c o n t(15;17) (protena PMLRARA)

Proliferaciones mieloides asociadas a sndrome de D o w n L e u c e m i a de clulas dendrticas plasmacitoides

Otras: > > > > LAMcont(9;11) L A M c o n t(6;9) L A M c o n inv(3) o t(3;3) L A M megacarioblstica c o n t(1;22)

Clasificacin de las leucemias agudas linfoblsticas

L A M c o n m u t a c i o n e s gnicas NPM/CEBPA (categora p r o v i s i o n a l ) .

Clasificacin morfolgica (Tabla 21) L 1 : l e u c e m i a a g u d a d e blastos pequeos. L2: l e u c e m i a a g u d a d e blastos grandes. L3: L e u c e m i a aguda t i p o Burkitt, c o n c i t o p l a s m a v a c u o l a d o (Figura 22) y tpica i m a g e n histolgica en c i e l o estrellado.

L A M c o n displasia multilineal, b i e n s e c u n d a r i a a sndromes m i e l o d i s plsicos (SMD) o m i x t o s mieloproliferativos/mielodisplsicos (SMP/ S M D ) , o b i e n sin antecedentes. L A M y S M D o S M P / S M D secundarios a tratamiento. I n c l u y e c u a l q u i e r neoplasia m i e l o i d e secundaria a t r a t a m i e n t o quimioterpico o radioterpico. L A M no incluida en otras categoras. I n c l u y e las variantes descritas en la clasificacin FAB q u e n o entran en otras categoras: L A M mnimamente d i f e r e n c i a d a . L A M sin maduracin. L A M c o n maduracin. L A M mielomonoctica. L A M monoblstica y l e u c e m i a monoltica. Leucemia aguda eritroide. L e u c e m i a aguda megacarioblstica. L e u c e m i a a g u d a basoflica. Panmielosis aguda c o n m i e l o f i b r o s i s . S a r c o m a granuloctico

Figura 2 2 . L e u c e m i a a g u d a linfoblstica t i p o B u r k i t t (vacuolas)

SUBTIPO LA MO LAM mnimamente diferenciada M1 LAM con escasa maduracin M2 LAM con maduracin M3 L A M promieloctica M4 L A M mielomonoctica M5 LAM monoblstica M6 Eritroleucemia M7 L A M megacarioblstica

B. AUER

MPO

ESTERASAS

PAS

CITOMETRA DE FLUJO CD34++CD117++CD13+CD33+

ALT. C I T O G E N T I C A S MS FRECUENTES

CARACTERSTICAS CLNICAS

3-5%

1520% 2530% 1015% 2030% 2-9%

CD34++CD117++CD13+CD33+ CD34+/-, C D 1 1 7 + , C D 1 3 + , C D 3 3 + , CD15+ CD34-, HLA-DR-, C D 1 1 7 + , C D 1 3 + , CD33++ CD13+, CD33+, CD15+, CD14+, CD11b+ CD13+, CD33+, CD15+, CD14+, CD11b+ t(8;21) AML1/ETO t(15;17) PML/RAR lnv(16), t(16;16) Reordenamlento MLL(11q23) Cariotipo complejo t(1;22) Fibrosis mdula sea I CID Infiltracin piel, encas ySNC Infiltracin p i e l , encas ySNC CID

++
+++
+

++
+++
+

<

+++ +++ +++

3-5% 3-5%

Glicoforina+ CD41+, CD42a+,CD61 +

++
+++ +++

L1 Blastos p e q u e o s LAL L2 Blastos g r a n d e s L3 Burkitt

75% 20% 5%

LAL pro-B, c o m n , pre-B LAL pro-B, c o m n , pre-B LAL m a d u r a

t(9;22)BCR/ABL t(9;22)BCR/ABL t(8;14)

Adenopatas, hepatoesplenomegalla Infiltracin SNC ytesticular Masa mediastnica (LAL-T)

Tabla 2 1 . Caractersticas d e las l e u c e m i a s a g u d a s

48

Hematologa

Clasificacin inmunolgica (Tabla 22) Segn la existencia de determinados marcadores inmunolgicos q u e d e f i nen la lnea linfoide o, d i c h o de otra forma, el estadio madurativo de origen, las leucemias agudas linfoblsticas se subdividen en los siguientes grupos: Inmunofenotipo B/leucemia linfoblstica B ( d e f i n i d o p o r los m a r cadores C D 7 9 a citoplasmtico, C D 2 2 citoplasmtico, C D 1 9 p o s i tivos). L A L B 1 , pre-B o pro-B. L e u c e m i a aguda linfoblstica d e p r e c u r sor B p r e c o z . Se caracteriza p o r la p o s i t i v i d a d d e m a r c a d o r e s i n m a d u r o s ( T d T + y C D 3 4 + ) y n e g a t i v i d a d de m a r c a d o r e s m a d u r o s (CD20-) p o s i t i v a . Es C D 1 0 negativa. L A L B 2 . L e u c e m i a aguda linfoblstica B c o m n . Se caracteriza p o r tener adems p o s i t i v i d a d para el m a r c a d o r C A L L A o C D 1 0 . L A L B 3 . L e u c e m i a aguda linfoblstica pre-B. Sus clulas present a n , p o r su estadio a l g o m a y o r d e maduracin, cadenas pesadas de las i n m u n o g l o b u l i n a s intracitoplasmticas, q u e son negativas en los estadios anteriores. L A L B 4 o leucemia aguda linfoblstica B madura o tipo Burkitt. El rasgo d i s t i n t i v o es q u e los blastos t i e n e n , d e b i d o a su m a d u r e z , i n m u n o g l o b u l i n a s d e s u p e r f i c i e positivas. Adems, son negativas para TdT, a d i f e r e n c i a d e l resto d e variantes d e i n m u n o f e n o t i p o B. Son positivas tambin para los m a r c a d o r e s ms m a d u r o s (por e j . , C D 2 0 + ) . La LAL B I , B2 y B3 segn la clasificacin inmunolgica p u e d e n c o r r e s p o n d e r a variantes morfolgicas L1 o L2 , m i e n t r a s q u e la LALB4 o m a d u r a o t i p o Burkitt se c o r r e s p o n d e s i e m p r e c o n la v a r i e d a d morfolgica L3. Inmunofenotipo T/leucemia linfoblstica T ( d e f i n i d o p o r el m a r c a d o r C D 3 citoplasmtico+). Son T d T positivas y se c o r r e s p o n d e n c o n las f o r m a s L1 y L2. T a m bin presenta c u a t r o variantes: LALT1 o pro-T, LALT2 LALT3 o c o r t i c a l y LALT4 o m a d u r a . D e n t r o d e las leucemias agudas mieloblsticas, las ms frecuentes son la M 1 , M 2 , M 3 , M 4 y la M 5 , c o n frecuencias similares. D e n t r o d e las leucemias linfoblsticas, las ms frecuentes son la L1 e n nios y la L2 en a d u l t o s , y la m e n o s f r e c u e n t e la L3. o pre-T,

zacin d i v i d e n las leucemias linfoblsticas e n L1 (blasto pequeo), L2 (blasto i n t e r m e d i o o grande) y L3 (blasto c o n a b u n d a n t e vacuolizacin e i m a g e n histolgica e n c i e l o estrellado). Cada v a r i a n t e d e l e u c e m i a t i e n e unas caractersticas citoqumicas p r o pias, tiles para el diagnstico d i f e r e n c i a l . Por e j e m p l o , las t i n c i o n e s d e m i e l o p e r o x i d a s a y Sudn negro son p r o p i a s d e las variantes M 1 , M 2 y M 3 , la esterasas inespecficas d e las variantes c o n c o m p o n e n t e m o n o ctico M 4 y M 5 , la tincin d e PAS es ms caracterstica d e las leucemias agudas linfoblsticas y la e r i t r o l e u c e m i a , y la fosfatata acida d e la M 5 y LAL-T. Las vacuolas d e la L3 o Burkitt son O i l Red positivas.

12.5. Alteraciones citogenticas en leucemias agudas

Hasta e n el 8 0 % d e los casos se p u e d e n o b j e t i v a r alteraciones c r o m o smicas e n las l e u c e m i a s agudas, y lo ms f r e c u e n t e son las t r a n s l o c a ciones q u e p r o v o c a n activacin d e p r o t o o n c o g e n es ( M I R 0 3 - 0 4 , 7 1 ) .

Leucemia a g u d a mieloblstica
Las t r a n s l o c a c i o n e s ms caractersticas d e las L A M s o n : t(8;21), p r o p i a d e la l e u c e m i a aguda mieloblstica M 2 (MIR 98-99, 1 25), t(1 5;1 7), p r o pia de la l e u c e m i a aguda promieloctica M 3 , y q u e afecta a los genes PML y RAR (MIR 05-06, 114) y la inv(1 6) d e la L A M - M 4 c o n e o s i n o f i l i a . Todas ellas son d e b u e n pronstico. O t r o t i p o d e alteraciones genticas presentes en las L A M q u e han c o b r a d o i m p o r t a n c i a en los ltimos aos son las mutaciones gnicas. Las ms importantes son la mutacin c o n duplicacin interna en tndem del gen de la tirosina cinasa FLT3 (FLT3-ITD), la mutacin d e la n u c l e o f o s m i n a o N P M , y la mutacin CEBPA. Siempre en aquellos pacientes c o n c a r i o t i p o n o r m a l , la mutacin FLT3 confiere mal pronstico, la mutacin N P M buen pronstico en aquellos pacientes c o n el FLT3 n o m u t a d o , y la m u tacin CEBPA buen pronstico (tres o ms alteraciones cromosmicas).

12.4. Caractersticas otolgicas e histoqumicas

Respecto a las caractersticas otolgicas h a y q u e recordar q u e los blastos m i e l o i d e s en general se c a r a c t e r i z a n p o r tener granulacin y bastones de A u e r e n las variedades M 1 , M 2 , M 3 y M 4 . Los blastos l i n f o i d e s , por el c o n t r a r i o , n o t i e n e n granulacin y segn su tamao y v a c u o l i -

El c a r i o t i p o c o m p l e j o se asocia c o n pronstico adverso y m u y alto riesgo d e recada.

Leucemia aguda linfoblstica B

En c u a n t o a alteraciones citogenticas numricas e n LAL la hiperploida (ms d e 5 0 c r o m o s o m a s ) es la ms f r e c u e n t e , c o n pronstico

C D 2 2 cito* B I ; pro-B B2; c o m n B 3 ; pre-B B4; B m a d u r a ; Burkitt

C D 7 9 a cito*

CD19

CD45

TdT

CD34

CD10

CD20 -

C|i

sg

+ + + +

+
+

+ +
+

+
+ + -

++
+
+

+
+

+
-

(*) Marcador citoplasmtico (1) Cadena pesada de las inmunoglobulinas citoplasmticas (2) Inmunoglobulinas de superficie o cadenas ligeras de las inmunoglobulinas Tabla 22. Clasificacin inmunolgica d e las LAL

49

Manual CTO d e Medicina y Ciruga, 8. edicin

a

f a v o r a b l e y tpica d e la i n f a n c i a . La h i p o p l o i d i a , sin e m b a r g o , se asocia c o n m a l pronstico. Las t r a n s l o c a c i o n e s ms significativas s o n : t(9;22) o c r o m o s o m a P h i l a d e l p h i a , q u e p r o d u c e la protena d e f u sin bcr-abl. Esta translocacin, tpica d e la l e u c e m i a m i e l o i d e crn i c a , es la alteracin gentica q u e c o n f i e r e p e o r pronstico en la LAL y es tpica d e adultos y m u y i n f r e c u e n t e en nios. t ( 1 2 ; 2 1 ) q u e o r i g i n a el gen d e fusin TEL/AML-1. Es f r e c u e n t e en la LAL infantil y c o n f i e r e b u e n pronstico. t ( 4 ; 1 1 ) , tpicamente i n f a n t i l , se c o r r e s p o n d e c o n la LALB1 o pro-B ( r e o r d e n a m i e n t o del gen M L L ) , y es d e m a l pronstico. t(1 ;1 9), tambin mas f r e c u e n t e en nios y de m a l pronstico. t ( 8 ; 1 4 ) , r e o r d e n a m i e n t o C-MYC. L A L B 4 o t i p o Burkitt o L3. Es diagnstica de la variedad

Datos de laboratorio
N o r m a l m e n t e se o b j e t i v a n c i t o p e n i a s (anemia, t r o m b o p e n i a , n e u t r o p e nia) y presencia d e blastos en sangre perifrica, a u n q u e hay q u e tener en c u e n t a q u e i n i c i a l m e n t e , hasta el 1 0 % de las leucemias pueden presentar u n h e m o g r a m a slo c o n leves alteraciones y sin presencia d e blastos ( l e u c e m i a aleucmica). El r e c u e n t o l e u c o c i t a r i o p u e d e ser alto, bajo o n o r m a l .

RECUERDA M i e n t r a s q u e e n l e u c e m i a s crnicas s i e m p r e hay l e u c o c i t o s i s , e n las l e u c e m i a s a g u d a s , el nmero d e l e u c o c i t o s es v a r i a b l e .

El diagnstico se basa en la puncin m e d u l a r , o b j e t i v a n d o infiltracin por blastos superior al 2 0 % d e la c e l u l a r i d a d m e d u l a r .

12.6. Clnica de las leucemias agudas

Las m a n i f e s t a c i o n e s clnicas d e las l e u c e m i a s agudas se d e b e n p o r u n a parte al d e s p l a z a m i e n t o p r o g r e s i v o d e la h e m a t o p o y e s i s n o r m a l p o r los blastos en la mdula sea, y p o r otra parte a la infiltracin blstica d e otros t e j i d o s u rganos. El fracaso d e la h e m o p o y e s i s p r o d u c e c i t o p e n i a s perifricas, lo q u e c o n l l e v a sndrome anmico, n e u t r o p e n i a progresiva c o n i n f e c c i o n e s de repeticin y t r o m b o p e n i a c o n hemorragias. En la v a r i a n t e M 3 o promieloctica, adems, es caracterstica la a p a r i cin d e coagulacin intravascular d i s e m i n a d a , q u e p u e d e ser grave y c o n l l e v a u n i m p o r t a n t e riesgo d e h e m o r r a g i a c e r e b r a l . La C I D r e s p o n de d e f o r m a rpida al i n i c i o del t r a t a m i e n t o c o n cido t r a n s r e t i n o i c o especfico d e esta v a r i a n t e leucmica. A u n q u e d e f o r m a m e n o s f r e c u e n t e , la variante M 5 tambin p u e d e asociarse c o n C I D . La infiltracin blstica de otros rganos p r o d u c e la aparicin d e hepat o e s p l e n o m e g a l i a , adenopatas, d o l o r seo, infiltracin del sistema nerv i o s o central ( f u n d a m e n t a l m e n t e en las leucemias agudas linfoblsticas y las variantes M 4 y M 5 ) , masa mediastnica por c r e c i m i e n t o del t i m o (sobre t o d o , en la l e u c e m i a aguda linfoblstica T) (MIR 97-98, 2 4 8 ) , infiltracin d e p i e l y encas (Figura 23) (bsicamente en las variantes M 4 y M 5 ) e infiltracin testicular en las leucemias agudas linfoblsticas.

C o m o otros parmetros d e l a b o r a t o r i o , se p u e d e e n c o n t r a r u n i n c r e m e n t o d e l i s o z i m a o m u r a m i d a s a en sangre y o r i n a en las variantes M 4 y M 5 , y d e L D H y cido rico en suero en todas las leucemias agudas.

12.7. Pronstico y tratamiento

Pronstico
El t r a t a m i e n t o d e las leucemias agudas t i e n e c o m o f i n a l i d a d la remisin c o m p l e t a d e la e n f e r m e d a d . Se c o n s i d e r a remisin c o m p l e t a la desaparicin d e signos y sntomas de e n f e r m e d a d , presencia d e u n p o r c e n t a j e d e blastos en mdula sea n o r m a l ( i n f e r i o r al 5 % ) y recuperacin d e la h e m o p o y e s i s n o r m a l sin blastos c i r c u l a n t e s , c o n neutrfilos > 1 . 5 0 0 / m m y plaquetas
3

> 1 0 0 . 0 0 0 / m m . A c t u a l m e n t e se i n c o r p o r a n tcnicas genticas (si hay

!

a l t e r a c i o n e s al diagnstico) e inmunofenotpicas para detectar la p r e sencia d e e n f e r m e d a d mnima r e s i d u a l . Esta estrategia es e s p e c i a l m e n te i m p o r t a n t e en la v a r i e d a d L A M - M 3 y las l e u c e m i a s linfoblsticas, en las q u e la deteccin de e n f e r m e d a d mnima residual ha d e m o s t r a d o tener i m p o r t a n c i a p r o n o s t i c a y c o n l l e v a d e c i s i o n e s en c u a n t o a u n a intensificacin del t r a t a m i e n t o . Factores pronsticos desfavorables en la L A M (MIR 09-10, 1 0 8 ; MIR 99-00, 1 7) son la e d a d a v a n z a d a (> 6 0 aos), m a l estado general, l e u cocitosis al diagnstico > 2 0 . 0 0 0 / m m , variantes M 0 , M 5 , M 6 y M 7 ,
3

alteraciones citogenticas d e m a l pronstico, L A M secundarias y n o a l c a n z a r la remisin c o m p l e t a c o n el p r i m e r c i c l o d e induccin. D e ellas, las alteraciones citogenticas son el f a c t o r pronstico ms i m p o r t a n t e y el q u e m e j o r p r e d i c e la respuesta al t r a t a m i e n t o . En base a ellas se d e f i n e n los grupos d e riesgo: Pronstico favorable: t ( 1 5 ; 1 7 ) , t(8;21), lnv(16) o t ( 1 6 ; 1 6 ) ; c a r i o t i p o n o r m a l c o n mutacin FLT3 negativa y mutacin N P M p o s i t i v a ; c a r i o t i p o n o r m a l c o n mutacin CEBPA p o s i t i v a . Pronstico desfavorable: lnv(3) o t(3;3), t(6;9), t(v;11) o r e o r d e n a m i e n t o del gen M L L diferente a la t ( 9 ; 1 1 ) , alteraciones d e displasia (-5, 5q-, -7, 1 7p-), y sobre t o d o el c a r i o t i p o c o m p l e j o .
Figura 2 3 . Leucemia a g u d a : infiltracin g i n g i v a l

El resto d e alteraciones t i e n e n pronstico i n t e r m e d i o .

50

0
Hematologa En c u a n t o a las LAL, d e a c u e r d o c o n los factores pronsticos se establec e n d o s g r u p o s d e riesgo estndar y a l t o riesgo (Tabla 2 3 ) (MIR 0 5 - 0 6 , 116; MIR 98-99, 120). Son de alto riesgo las L A L c o n : Edad e n nios m e n o r e s d e 1 ao o m a y o r e s d e 9 aos. Edad e n a d u l t o s m a y o r d e 3 0 aos. Leucocitosis > 3 0 . 0 0 0 / m m A l t . genticas: t ( 9 ; 2 2 ) ,
3

Tratamiento d e la leucemia
|"n j g | o b l S t C a

dCjlldd

I n d u c c i n c o n a n t r a c i c l i n a y Ara-C. N o se precisa excepto en variantes M 4 y M 5 .

neuroprofilaxis,

e n LAL-B y > 1 0 0 . 0 0 0 e n LAL-T. u otras c o n r e o r d e n a complejo.

Consolidacin. Igual a la induccin o c o n Ara-C a altas dosis. Intensificacin: L A M d e b u e n pronstico t(8;21) e i n v ( 1 6 ) sin factores d e m a l pronstico: Ara-C en altas dosis. L A M en g r u p o d e riesgo citogentico de pronstico d e s f a v o rable: trasplante alognico de progenitores hematopoyticos.

hipoploida, t(4;11)

miento del MLL(11q23), t(1;19), cariotipo

Respuesta lenta en el da + 1 4 y al f i n a l d e la i n d u c c i n . E n f e r m e d a d r e s i d u a l p o s i t i v a tras el t r a t a m i e n t o .

La respuesta al t r a t a m i e n t o es la v a r i a b l e p r o n o s t i c a ms i m p o r t a n t e . En la L A M - M 3 , el t r a t a m i e n t o FACTOR Edad Leucocitos Infiltracin S N C FAVORABLE Nios 1-9 aos A d u l t o s 15-30 aos < 25-30.000/mm No Hiperdiplolda > 5 0 t(12;21)del 9p
3

se basa e n la c o m b i n a c i n d e c i d o ( M I R 9 7 - 9 8 , 9 4 ; M I R 00-01 F, 04-05, 119), c o n una 110; MIR

DESFAVORABLE Nios < 1 ao > 9 aos A d u l t o s > 30 aos > 3 0 . 0 0 0 / m m LAL-B

3

transretinoico 114; MIR

(ATRA) y q u i m i o t e r a p i a 01-02,

0 0 - 0 1 , 1 0 6 ; MIR

duracin t o t a l d e d o s aos. D e b e h a c e r s e monitorizacin m o l e c u l a r d e e n f e r m e d a d m n i m a r e s i d u a l c o n PCR d e PML/RAR y, si h a y p e r s i s t e n c i a o r e c i d i v a , se p u e d e e m p l e a r trixido d e arsnico o t r a s p l a n t e autlogo d e p r o g e n i t o r e s hematopoyticos.

> 1 0 0 . 0 0 0 / m m LAL-T
3

S Hlpodiploida, t(9;22), cariotipo complejo, t ( 4 ; 1 1 ) , M L L , t ( 1 ; 1 9 ) , -7/+8 Lenta (blastos > 1 0 % ) Positiva tras la induccin o en cualquier p u n t o posterior

Citogentica R e s p u e s t a al t r a t a m i e n t o e n el da +14 induccin Enfermedad residual mnima

Tratamiento d e la leucemia aguda linfoblstica

I n d u c c i n . Se i n i c i a c o n lo q u e se d e n o m i n a q u i m i o t e r a p i a p r e d n i s o n a , L-asparaginasa y a n t r a c i c l i n a s . Consolidacin. Tras a l c a n z a r la remisin c o m p l e t a , se r e a l i z a solidacin c o n m e t o t r e x a t o , Ara-C y otros frmacos. conde i n -

Rpida (blastos < 5-10%) N e g a t i v a despus d e la induccin y consolidacin

d u c c i n a la remisin, c o n s i s t e n t e e n la asociacin d e v i n c r i s t i n a ,

Tabla 23. Criterios pronsticos d e la LAL

L|_C

Clulas t u m o r a l e s : : LINFOCITOS

Clulas t u m o r a l e s : GRANULOCITOS

-Tpica de ancianos - Asintomtica (a veces da clnica d e ID humoral) - Relacin con a u t o i n m u n i d a d (sndrome de Evans: Ac. calientes q u e destruyen hemates y plaquetas) - A veces se transforma en linfoma inmunoblstico (sndrome de Richter) -Tratar slo si da sntomas -Tpico de nios -1(9;22) CR. Philadelphia mal pronstico -Tratamiento:

Leucemias crnicas

Leucocitosis a expensas de clulas maduras (tambin en MO)

- Hallazgos tpicos: cromosoma Ph t(9,22), i FA - 8 0 % se transforma en leucemia aguda (LMA sobre t o d o ) -Tto:TMO, imatinib

- Proliferacin clonal de clulas blancas ncas en MO - Leucocitosis en sangre perifrica - Sndrome anmico -Trombopenia

-Tpica de adultos a partir de 60 aos

Induccin - vincristina, prednisona, antraciclinas, L-asparaginasa

- Pronstico: principal factor citogentica -1(8;21), t(15;17), lnv(16), t(16;16) b u e n pronstico

Consolidacin: metotrexato, Ara-C Necesario m a n t e n i m i e n t o hasta 2 aos TMO alognico si LLA de alto riesgo Imatinib en t(9;22)+ Neuroprofilaxis

- Infecciones (porque los leucocitos sT pero no son funcionales)

- Mutacin FLT3 mal pronstico/cariotipo c o m p l e j o mal pronstico -Tratamiento: Induccin con arabinosido de citosina (Ara-C) + antraciclinas (daunorrubicina, idarrubicina) Consolidacin con Ara-C TMO si citogentica de alto riesgo LMA-M3: cido transretinoico (ATRA)

Leucocitosis a expensas de clulas blsticas y > 2 0 % de blastos en MO

Leucemias agudas

LLA

Clulas t u m o r a l e s : LINFOBLASTOS

Clulas t u m o r a l e s : MIELOBLASTOS

LMA

* Hay que recordar que las leucemias agudas pueden tener un hemograma con cifra de leucocitos normal o baja Figura 2 4 . L e u c e m i a s a g u d a s y crnicas

51

M a n u a l CTO de M e d i c i n a y Ciruga, 8. edicin

a

Mantenimiento. Posteriormente se precisa u n t r a t a m i e n t o d e m a n t e n i m i e n t o , q u e consiste en la asociacin d e 6 - m e r c a p t o p u r i n a y metotrexato, y ocasionalmente vincristina y prednisona durante un total d e dos aos. O t r o s aspectos. S i e m p r e se d e b e hacer n e u r o p r o f i l a x i s j u n t o c o n c a d a c i c l o d e q u i m i o t e r a p i a (MIR 03-04, 69), ya q u e sin ella se p r o d u c e r e c i d i v a menngea hasta en el 5 0 % de los casos, al persistir las clulas leucmicas d e n t r o del sistema n e r v i o s o p o r la d i f i c u l t a d d e la q u i m i o t e r a p i a para atravesar la barrera hematoenceflica. Realiz a n d o n e u r o p r o f i l a x i s , el p o r c e n t a j e d e recidivas menngeas baja hasta el 3 % . La n e u r o p r o f i l a x i s se realiza c o n q u i m i o t e r a p i a intratecal c o n m e t o t r e x a t o , Ara-C y esteroides.

En la LAL P h i l a d e l p h i a positiva [ t ( 9 ; 2 2 ) + ] , se d e b e asociar al t r a t a m i e n t o el i m a t i n i b u otros i n h i b i d o r e s d e tirosina cinasa, ya q u e m e j o r a n la respuesta y la s u p e r v i v e n c i a d e estos pacientes. En los c a s o s d e a l t o r i e s g o [ e s p e c i a l m e n t e e n la L A L c r o m o s o m a P h i l a d e l p h i a o t ( 9 ; 2 2 ) p o s i t i v a ] e n los q u e se p u e d a r e a l i z a r , est i n d i c a d o el trasplante alognico de p r o g e n i t o r e s hematopoyticos. En la Figura 2 4 se r e s u m e toda la informacin sobre los tipos d e l e u c e m i a q u e se han tratado en este captulo.

Casos clnicos representativos

Mujer de 15 aos que consulta por astenia y fiebre. En la exploracin presenta palidez de piel y mucosas, hematomas generalizados y hepatoesplenomegalia moderada. En sangre perifrica se observa leucocitosis con 1 0 % de blastos y en mdula sea 4 0 % de blastos, 7 % de ellos mieloperoxidasa positivos. La identificacin de los antgenos proteicos con anticuerpos monoclonales demuestra que los blastos son CD34, C D 3 3 y C D 1 3 positivos, C D 1 5 negativos. El diagnstico ser leucemia: 1) 2) 3) 4) 5) Aguda mieloblstica M0. Aguda mieloblstica M 1 . Aguda linfoblstica. Mieloide crnica en transformacin. Monoctica aguda M5 o monoblstica.

Un joven de 18 aos ingresa por dificultad respiratoria secundaria a derrame pleural masivo. La radiografa de trax pone de manifiesto una masa en el mediastino anterior. La citologa del lquido pleural muestra linfocitos pequeos con ncleos lobulados y coexpresin de C D 4 Y C D 8 . Cul es el diagnstico ms probable? 1) Tumor germinal (seminoma) mediastnico con afectacin pleural. 2) Timoma maligno. 3) Tuberculosis pleural con afectacin ganglionar secundaria. 4) Linfoma linfoblstico. 5) Enfermedad de Hodgkin, probablemente subtipo esclerosis nodular.

MIR 97-98, 248; RC: 4

MIR 98-99F, 132; RC: 2

52

Hematologa

3 *

13.
LINFOMA DE HODGKIN
r Orientacin

Aspectos esenciales

MIR
Tema donde lo ms rentable es la anatoma patolgica. En webcast existe un apoyo conceptual para entender mejor el sistema de estadificacin de los linfomas. pj~j N e o p l a s i a d e l i n f o c i t o s B a c t i v a d o s d e l c e n t r o g e r m i n a l l i n f o i d e (clulas Reed-Sternberg y sus v a r i a n t e s : l a c u n a r y H o d g k i n ) . N o es patognomnica. (~2~] ["3") Presentan m a r c a d o r e s C D 1 5 y C D 3 0 o K - 1 . C l n i c a i n i c i a l : adenopatas ( g e n e r a l m e n t e supradiafragmticas) e n p e r s o n a s j v e n e s . O c a s i o n a l m e n t e e s p l e n o m e g a l i a y sntomas B (prdida d e p e s o , sudoracin p r o f u s a , f i e b r e t u m o r a l ) . fJTJ Qfj ["5] Caracterstico H o d g k i n : diseminacin linftica p o r contigidad (a d i f e r e n c i a d e L N H ) . El diagnstico d e l l i n f o m a se d e f i n e p o r B I O P S I A g a n g l i o n a r para v e r la a r q u i t e c t u r a y d e f i n i r t i p o . Esclerosis n o d u l a r : la ms f r e c u e n t e . Es la s e g u n d a d e m e j o r pronstico. La nica ms f r e c u e n t e e n m u j e r . Presentacin masa mediastnica. "Esclerosis n o d u l a r = clula l a c u n a r " . ["7") r"| rjTJ [7Q~| P r e d o m i n i o linfoctico: m e j o r pronstico. D e p l e c i n l i n f o c i t a r i a : p e o r pronstico. C e l u l a r i d a d m i x t a : proporcin s i m i l a r d e clulas neoplsicas y reactivas. Sntomas a v a n z a d o s a l diagnstico. Es c o n v e n i e n t e a p r e n d e r s e la clasificacin d e A n n - A r b o r (Tabla 2 4 ) c o n la Figura 2 7 . T r a t a m i e n t o : Q T c o n o sin RT. T r a s p l a n t e autlogo (a d i f e r e n c i a d e l e u c e m i a s ) si n o h a y b u e n a respuesta o en r e c i d i v a s .

Es u n a n e o p l a s i a l i n f o i d e m o n o c l o n a l d e o r i g e n B, e n d o n d e la clula neoplsica caracterstica es la d e n o m i n a d a clula d e Reed-Sternberg.

C o n s t i t u y e u n 1 % d e t o d a s las neoplasias y es ms f r e c u e n t e en v a r o n e s . Presenta u n a c u r v a b i m o d a l

para la

e d a d , c o n u n p r i m e r p i c o d e i n c i d e n c i a e n t r e la s e g u n d a y la tercera dcada y u n s e g u n d o p i c o h a c i a los 6 0 aos. La v a r i e d a d histolgica d e esclerosis n o d u l a r slo presenta el p r i m e r p i c o d e i n c i d e n c i a y es ms f r e c u e n t e en m u j e r e s .

La etiologa es d e s c o n o c i d a . En la f o r m a clsica d e l i n f o m a d e H o d g k i n el v i r u s d e Epstein Barr p a r e c e tener algn p a p e l etiopatognico, ya q u e c o n f r e c u e n c i a ( a p r o x i m a d a m e n t e la m i t a d d e los casos) se d e m u e s t r a i n f e c cin p o r EBV d e las clulas neoplsicas m e d i a n t e la tincin inmunohistoqumica d e protenas d e l v i r u s (LMP1 y EBNA).

CO

Preguntas

13.1. Anatoma patolgica/clasificacin

Clula de Reed-Sternberg
El l i n f o m a d e H o d g k i n se d e f i n e p o r la p r e s e n c i a d e clulas d e Reed-Sternberg e n b i o p s i a , si b i e n h a y q u e tener en c u e n t a q u e esta clula n o es patognomnica d e la e n f e r m e d a d .

MIR 09-10, 109, 212, 231 MIR 08-09, 107 MIR 07-08, 1 12 MIR 06-07, 108, 1 1 1 , 112 MIR 03-04, 65, 70 MIR 02-03, 145 MIR 00-01, 105, 115, 230 MIR 00-01F, 217 MIR 99-00, 9, 26 MIR 99-00F, 123

53

Manual CTO d e Medicina y Ciruga, 8 . edicin

a

La clula de Reed-Sternberg se considera q u e es u n linfocito B activado del centro germinal (MIR 99-00, 9). Presenta c o m o marcadores caractersticos el C D 1 5 y el C D 3 0 o Ki-1. Morfolgicamente son clulas grandes, c o n abundante citoplasma y ncleo b i l o b u l a d o c o n grandes nuclolos que se tien intensamente d e azul c o n Giemsa (Figura 25) (MIR 09-10, 212).

Clasificacin de la OMS del linfoma de H o d g k i n

Linfoma de Hodgkin variedad predominio linfoctico nodular N e o p l a s i a l i n f o i d e B q u e se caracteriza p o r c r e c i m i e n t o n o d u l a r y c u y a

C o m o variantes d e las clulas d e Sternberg, se e n c u e n t r a la clula d e H o d g k i n , q u e es la v a r i a n t e m o n o n u c l e a r de la a n t e r i o r y la clula lacunar, q u e es la variante en la e n f e r m e d a d d e t i p o esclerosis n o d u l a r (MIR 0 0 - 0 1 , 2 3 0 ) . Adems d e estas clulas, en la b i o p s i a d e la e n f e r m e d a d d e H o d g k i n se e n c u e n t r a u n f o n d o i n f l a m a t o r i o n o neoplsico c o m p u e s t o p o r l i n focitos pequeos reactivos, h i s t i o c i t o s , clulas plasmticas, l e u c o c i t o s neutrfilos y eosinfilos.

clula t u m o r a l caracterstica es la clula L-H o en p a l o m i t a d e maz. Esta clula presenta f e n o t i p o B ( C D 4 5 , C D 2 0 ) y c a r e c e d e marcadores C D 1 5 y C D 3 0 , situacin inversa a la clula d e Reed-Sternberg de las formas clsicas. Se presenta, sobre t o d o , en varones entre 30-50 aos y h a b i t u a l m e n t e en estadios l o c a l i z a d o s I y II. N o t i e n e relacin c o n el VEB. Es d e c r e c i m i e n t o lento y f r e c u e n t e m e n t e tiene r e c i d i v a l o c a l .

Linfoma d e Hodgkin clsico En la f o r m a clsica se reconocen cuatro variantes histolgicas (Figura 2 6 ) : 1) Predominio linfoctico. Entre el 5 % y el 1 5 % d e los casos. Es el d e m e j o r pronstico y g e n e r a l m e n t e afecta a personas d e e d a d m e d i a . H i s tolgicamente se caracteriza p o r clulas t u m o r a l e s d e Reed-Sternberg y d e H o d g k i n salpicadas sobre un f o n d o c o m p u e s t o por l i n f o c i t o s p e queos reactivos. N o se suele acompaar de sntomas B y se presenta en estadios l o c a l i z a d o s . 2) Esclerosis nodular. C o n s t i t u y e la v a r i e d a d histolgica ms f r e c u e n t e (del 4 0 al 7 5 % d e los casos) (MIR 09-10, 2 3 1 ) , y es la segunda en m e j o r pronstico tras la d e p r e d o m i n i o linfoctico. Se caracteriza p o r la p r e sencia d e bandas d e fibrosis r o d e a n d o n o d u l o s t u m o r a l e s . Son tpicas de esta v a r i e d a d histolgica las clulas lacunares. Es p r o p i o d e mujeres jvenes, c o n f r e c u e n c i a afecta al m e d i a s t i n o y se acompaa d e p r u r i t o (MIR 0 6 - 0 7 , 1 0 8 ; M I R 00-01 F, 21 7). 3) C e l u l a r i d a d mixta. Entre el 2 0 % y el 4 0 % d e los casos. C o m o su n o m b r e i n d i c a , existen p r o p o r c i o n e s similares d e clulas reactivas i n flamatorias (neutrfilos, eosinfilos, etc.) y clulas neoplsicas d e ReedSternberg o de H o d g k i n (MIR 02-03, 1 4 5 ) . Es d e pronstico i n t e r m e d i o .
Figura 25. Clula d e Reed-Sternberg (arriba) y clula lacunar (abajo)

A p a r e c e sobre t o d o en personas de e d a d m e d i a , f r e c u e n t e m e n t e c o n sntomas sistmicos y c o n e n f e r m e d a d e x t e n d i d a .

E. H. Esclerosis nodular de colgeno Nodulos linfticos con bandas

Clula de ' Reed-Sternberg Clula lacunar

j j E. H. Predominio linfoctico '* , Infiltrado linfoctico difuso

me
l'.'J

. , E. H. Celularidad mixta 1

E. H. Deplecin linfoctica elementos celulares Disminucin de todos los

1 y menos linfocitos

Ms histiocitos,eosinfilos, clulas de Reed-Sternberg

Figura 2 6 . Clasificacin histolgica e n la e n f e r m e d a d d e H o d g k i n

54

Hematologa

4) Deplecin linfoctica. D e l 5 al 1 5 % d e los casos. Es la v a r i e d a d d e peor pronstico (MIR 03-04, 6 5 ) . Se c a r a c t e r i z a p o r presencia d e a b u n dantes clulas neoplsicas d e Reed-Sternberg y d e H o d g k i n y escasos l i n f o c i t o s pequeos reactivos acompaantes. Se suele acompaar d e sntomas B, diseminacin y e d a d a v a n z a d a . Las variantes 1 y 2 r e c i b e n tambin el n o m b r e d e histologas f a v o r a bles, p o r su b u e n pronstico, y las variantes 3 y 4 , histologas d e s f a v o rables p o r su m a l pronstico.

13.2. Diseminacin del linfoma de Hodgkin

La f o r m a h a b i t u a l d e diseminacin es p o r va linftica, d e f o r m a q u e se e x t i e n d e desde el o r i g e n ( n o r m a l m e n t e c e r v i c a l ) h a c i a zonas linfticas vecinas, y d e ah a las siguientes en v e c i n d a d . Este patrn d e d i s e m i n a cin p o r contigidad es caracterstico d e la e n f e r m e d a d d e H o d g k i n , y lo d i f e r e n c i a del resto d e l i n f o m a s (MIR 0 0 - 0 1 , 1 1 5 ) . Adems d e la va linftica, la e n f e r m e d a d p u e d e d i s e m i n a r s e tambin p o r contigidad a rganos o estructuras v e c i n a s y ms r a r a m e n t e p o r va hematgena (por e j e m p l o , afectacin d e la mdula sea, n o d u l o s p u l m o n a r e s mltiples).

Figura 27. Linfoma de Hodkgin. Clasificacin de Ann-Arbor-Cotswolds

Adems del estadio, se aade la letra A o B, segn haya r e s p e c t i v a m e n te a u s e n c i a o presencia de sntomas B. Se d e n o m i n a n sntomas B a presencia d e fiebre t u m o r a l , sudoracin n o c t u r n a y prdida d e peso i n e x p l i c a d a superior al 1 0 % del peso p r e v i o en los seis ltimos meses. El p r u r i t o , q u e c o n f r e c u e n c i a acompaa a los sntomas B, p o r s solo n o se c o n s i d e r a un sntoma B. El s u f i j o X i m p l i c a e n f e r m e d a d v o l u m i n o s a o Bulky intratorcico). Se c o n s i d e r a n reas linfticas: a n i l l o d e W a l d e y e r , cervlcal-supraclavi(masa m a y o r d e

10 c m o masa mediastnica q u e o c u p e ms de u n t e r c i o del dimetro

13.3. Estadificacin
Clasificacin de Ann-Arbor-Cotswolds
Vase T a b l a 2 4 y Figura 2 7 (MIR 08-09, 1 0 7 ; MIR 0 0 - 0 1 , 1 0 5 ) .

c u l a r - o c c i p i t a l y p r e a u r i c u l a r , i n f r a c l a v i c u l a r , axilar y p e c t o r a l , hiliar, mediastnica, e p i t r o c l e a r , paraartica, mesentrica, ilaca, i n g u i n a l y f e m o r a l , popltea, y f i n a l m e n t e , el b a z o .

13.4. Clnica
La mayora de los pacientes se presentan c o n la aparicin d e a d e n o patas perifricas, f u n d a m e n t a l m e n t e c e r v i c a l e s y, en s e g u n d o lugar, mediastnicas (Figura 2 8 ) , n o dolorosas, a veces i n c l u s o c o n f l u c t u a cin espontnea. La afectacin mediastnica es tpica de la v a r i e d a d esclerosis n o d u l a r mientras q u e la afectacin esplnica y a b d o m i n a l son ms frecuentes en el s u b t i p o d e c e l u l a r i d a d m i x t a . Es tpico en el l i n f o m a d e H o d g k i n q u e las adenopatas se v u e l v a n dolorosas p o r la ingesta d e a l c o h o l (MIR 07-08, 1 1 2 ) .

ESTADIO 1 IE II HE III 1111 III 2

REAS AFECTADAS Una sola rea gangllonar Una localizacin extralinftica (afectacin localizada) Dos o ms reas ganglionares en el m i s m o lado del diafragma Un rgano o localizacin extralinftica (afectacin localizada), ms una o ms reas ganglionares al m i s m o lado del diafragma reas ganglionares a a m b o s lados del diafragma Limitado a a b d o m e n superior (ganglios portales, celacos, espemeos y bazo) Afectacin de ganglios abdominales Inferiores (paraarticos, ilacos, inguinales, mesentrlcos), con o sin afectacin de a b d o m e n superior Un rgano o localizacin extralinftica (afectacin localizada), ms afectacin de reas ganglionares a a m b o s lados del diafragma Afectacin esplnica, ms afectacin de reas ganglionares a a m b o s lados del diafragma Un rgano o localizacin extralinftica (localizada) y afectacin esplnica, ms afectacin de reas ganglionares a a m b o s lados del diafragma Afeccin difusa o diseminada d e uno o ms rganos extra linfticos, con o sin afectacin ganglionar, por ej., hgado, mdula sea u otros sitios extranodales no contiguos a los ganglios

MIE MIS

MISE

IV

En general, E es afectacin de una nica zona extranodal de forma localizada y que es contigua o proximal a la zona ganglionar afectada A o B segn ausencia o presencia de sntomas B por masa de Bulky Tabla 24. Estadificacin de Ann-Arbor-Cotswolds Figura 28. Linfoma d e Hodkgin. E n s a n c h a m i e n t o mediastnlco

Manual CTO d e Medicina y Ciruga, 8. edicin

a

Pueden existir sntomas B hasta en el 4 0 % d e los pacientes (fiebre t u m o r a l , sudoracin n o c t u r n a y prdida d e peso superior al 1 0 % ) . El p r u rito es o t r o sntoma tpico d e esta e n f e r m e d a d .

v i n b l a s t i n a , d a c a r b a c i n a ) ms r a d i o t e r a p i a d e c a m p o afectado en u n a dosis total d e 2 0 a 3 0 C y . C l s i c a m e n t e se r e a l i z a b a n t r a t a m i e n t o s c o n r a d i o t e r a p i a sola e n

Existe afectacin esplnica en el 3 0 % d e los casos y hepti ca en el 5 % , s i e m p r e c o n afectacin esplnica previa. Los pacientes c o n l i n f o m a d e H o d g k i n t i e n e n una leve i n m u n o d e f i c i e n cia c e l u l a r , pero slo raramente presentan enfermedades oportunistas (hongos, Pneumocystis, una excepcin el Herpes Toxoplasma) Zoster antes d e i n i c i a r t r a t a m i e n t o . Es q u e s aparece c o n m u c h a f r e c u e n c i a

c a m p o s a m p l i a d o s (Figura 2 9 ) q u e i r r a d i a b a n t o d a s las e s t r u c t u r e s linfticas a f e c t a d a s , gran t o x i c i d a d . p e r o esta prctica se ha a b a n d o n a d o p o r su

t a n t o en pacientes tratados c o m o n o tratados.

RECUERDA Inmunodeficiencias: - Celular: LH, tricoleucemia - H u m o r a l : LLC, M M Manto / ' ' Y " invertida

13.5. Pruebas de laboratorio/ tcnicas de imagen

Segn progresa la e n f e r m e d a d , suele aparecer a n e m i a d e trastornos crnicos. O t r o s hallazgos en el h e m o g r a m a p u e d e n ser leucocitosis c o n e o s i n o f i l i a , y en fases avanzadas, l i n f o p e n i a . La v e l o c i d a d d e s e d i mentacin g l o b u l a r se e n c u e n t r a i n c r e m e n t a d a , y es u n parmetro til para la valoracin d e recidivas.

/.

/ v j

4f

/ ; _ V

/f^
Esplnica Ganglionar total

G a n g l i o n a r subtotal (espalda)

Figura 2 9 . R a d i o t e r a p i a e n c a m p o s a m p l i a d o s

O t r o e s q u e m a d e q u i m i o t e r a p i a q u e ha sido u t i l i z a d o en el t r a t a m i e n t o del l i n f o m a d e H o d g k i n es el M O P P (mostaza, v i n c r i s t i n a , procarbac i n a y p r e d n i s o n a ) , pero este p r o d u c e c o n gran f r e c u e n c i a e s t e r i l i d a d ( a z o o s p e r m i a en el 1 0 0 % d e los varones) y segundas neoplasias, p o r l o q u e ya n o se usa en favor del A B V D , q u e es el t r a t a m i e n t o d e eleccin (MIR 0 6 - 0 7 , 112).

RECUERDA El L H es i n v i s i b l e e n el h e m o g r a m a . N o l e u c e m i z a . A m s a v a n z a d o , m a y o r l i n f o p e n i a ( m e r m a n los l i n f o c i t o s s a n o s ) . A d i f e r e n c i a d e l L N H (sobre t o d o b a j o grado): a ms a v a n z a d o , m a y o r l i n f o c i t o s i s .

El diagnstico se basa en la anatoma patolgica del g a n g l i o . Para el estudio d e extensin se u t i l i z a n distintas tcnicas c o m p l e m e n t a r i a s : TC, resonancia magntica nuclear (RM), gammagrafa c o n g a l i o y PET. La T C y la R M presentan el i n c o n v e n i e n t e d e q u e los ganglios q u e n o han a u m e n t a d o d e tamao, pero q u e se e n c u e n t r a n i n f i l t r a d o s , n o son detectados, mientras q u e la g a m m a g r a f i a c o n g a l i o y la PET detectan a c t i v i d a d t u m o r a l , p o r lo q u e adems son tiles en la valoracin d e masas residuales y d e la respuesta al t r a t a m i e n t o .

Tratamiento de estados avanzados (III y IV o sntomas B o masa Bulky)

El t r a t a m i e n t o estndar para c o n s e g u i r la remisin c o m p l e t a m a n t e n i d a es de 6 a 8 c i c l o s d e A B V D . O t r o esquema u t i l i z a d o c o n buenos resultados es la q u i m i o t e r a p i a

La b i o p s i a d e mdula sea se realiza casi s i e m p r e , e x c e p t u a n d o los estadios m u y precoces. La laparotoma de estadificacin se realizaba antiguamente con gran frecuencia (MIR 99-00, 2 6 ; MIR 99-00F, 123). En la actualidad, no est indicada.

t i p o BEACOPP ( b l o e m i c i n a , etopsido, d o x o r r u b i c i n a , c i c l o f o s f a m i d a , v i n c r i s t i n a , p r o c a r b a c i n a , p r e d n i s o n a ) . Es ms txico q u e el esquema A B V D , p o r lo q u e en general se reserva para los pacientes c o n peor pronstico (vase IPS en Apartado 13.7).

Se d e n o m i n a gran masa t u m o r a l o e n f e r m e d a d v o l u m i n o s a o masa Bulky a la presencia d e una masa de ms d e 10 c m d e dimetro, o la aparicin en la radiografa d e trax d e u n a masa q u e o c u p e ms d e u n t e r c i o del dimetro d e la radiografa. En este caso se debe c o m p l e t a r el t r a t a m i e n t o c o n r a d i o t e r a p i a d e c a m p o afectado sobre la masa.

13.6. Tratamiento
Tratamiento de estadios limitados (IA y HA)
En la a c t u a l i d a d el estndar es el t r a t a m i e n t o c o m b i n a d o c o n 4 c i c l o s de q u i m i o t e r a p i a c o n e s q u e m a t i p o A B V D ( a d r i a m i c i n a , b l e o m i c i n a , 56

Tratamiento de recidivas
Las recidivas se tratan c o n q u i m i o t e r a p i a intensiva y autotrasplante d e p r o g e n i t o r e s hematopoyticos d e sangre perifrica.

Hematologa

En la T a b l a 2 5 a p a r e c e un r e s u m e n d e los tratamientos q u e se han descrito.

13.7. Pronstico
Segn el ndice pronstico i n t e r n a c i o n a l (IPS) para estadios a v a n z a d o s , son factores pronsticos adversos: Sexo m a s c u l i n o Edad > 4 5 aos Estadio IV H e m o g l o b i n a < 1 0 , 5 g/dl Leucocitos > 1 5 . 0 0 0 / m m Linfocitos < 6 0 0 / m m
3 !

E s t a d i o s l i m i t a d o s IA y HA (sin s n t o m a s B ni m a s a B u l k y )

A B V D x 4 + RT c a m p o a f e c t a d o

A B V D x 6-8 E s t a d i o s a v a n z a d o s III y IV; 1 y II c o n s n t o m a s B o m a s a Bulky RT c a m p o a f e c t a d o s o b r e masa Bulky BEACOPP s e g u n d a opcin, s o b r e t o d o e n p a c i e n t e s d e m a l pronstico (IPS > 4) (rgimen c o n > t o x i c i d a d ) Recadas PoliQT i n t e n s i v a + a u t o t r a s p l a n t e d e mdula sea Tabla 2 5 . T r a t a m i e n t o d e l l i n f o m a d e H o d g k i n

Albmina srica < 4 g/dl

El IPS d i v i d e a los pacientes c o n estadio a v a n z a d o en tres g r u p o s de riesgo segn su s u p e r v i v e n c i a esperada: Bajo riesgo: Puntuacin 0,1 Riesgo i n t e r m e d i o : Puntuacin 2,3 A l t o riesgo: Puntuacin m a y o r o igual a 4 (4-7)

Complicaciones del t r a t a m i e n t o
La r a d i o t e r a p i a en m e d i a s t i n o p u e d e p r o d u c i r h i p o t i r o i d i s m o , lesin p u l m o n a r y cardaca, y aparicin d e segundas neoplasias.

O t r o s factores desfavorables generales s o n : Histologas de c e l u l a r i d a d m i x t a y deplecin l i n f o c i t a r i a Sntomas B Prurito p e r t i n a z Masa v o l u m i n o s a o A u m e n t o d e la VSG Lesin E (extranodal) Afectacin de tres o ms reas g a n g l i o n a r e s Bulky

La q u i m i o t e r a p i a p u e d e dar lugar a esterilidad, fibrosis p u l m o n a r (bleomicina), lesin cardaca (adriamicina) y tambin aparicin de segundos tumores. En g e n e r a l e x i s t e u n 1 % d e p o s i b i l i d a d e s d e d e s a r r o l l a r l e u c e m i a aguda mieloblstica o sndromes m i e l o d i s p l s i c o s (MIR 09-10, 1 0 9 ; M I R 0 6 - 0 7 , 1 1 1 ; M I R 0 3 - 0 4 , 7 0 ) tras u n a m e d i a d e 5 aos despus d e r a d i o t e r a p i a o q u i m i o t e r a p i a . O t r o s t u m o r e s q u e p u e d e n a p a r e c e r s o n o t r o s l i n f o m a s y t u m o r e s d e m a m a tras r a d i o t e rapia.

En los ltimos aos la PET realizada al final del tratamiento parece t e ner implicacin pronostica. Predice remisin p r o l o n g a d a si es negativa. M u c h o ms discutido es el valor d e la PET realizada a la mitad del tratamiento.

Casos clnicos representativos

Mujer de 25 aos con adenopatas cervicales y mediastnicas. Se obtiene una biopsia de una de las adenopatas cervicales. La descripcin histopatolgica de la muestra, fijada en formol e incluida en parafina, refiere la alteracin de la arquitectura ganglionar por presencia de una fibrosis birrefringente con luz polarizada, que forma nodulos y con clulas que presentan un espacio claro circundante con ncleos grandes, junto a algunas clulas grandes de ncleo bilobulado y nuclolos eosinfilos en espejo. El resto corresponde a una poblacin linfoide reactiva con eosinfilos. Dicha descripcin corresponde a: 1) Linfoma de Hodgkin de alto grado. 2) Linfoma de Hodgkin de bajo grado. 3) Sarcoidosis. 4) Enfermedad de Hodgkin predominio linfoctico forma nodular. 5) Enfermedad de Hodgkin tipo esclerosis nodular. MIR 00-01 F, 217; RC: 5 V

Un hombre mayor presenta adenopatas mltiples. El estudio morfolgico de una de ellas muestra arquitectura borrada por la presencia de un componente celular polimorfo, con abundantes clulas mononucleadas y binucleadas con nuclolo evidente, que son CD15+ y CD30+. Entre ellas se disponen numerosos linfocitos C D 3 + , as como numerosos eosinfilos, histiocitos y clulas plasmticas. Cul es el diagnstico? 1) 2) 3) 4) 5) Ganglio reactivo patrn mixto. Linfoma B de clulas grandes anaplsico C D 3 0 + . Linfoma T perifrico. Enfermedad de Hodgkin tipo celularidad mixta. Enfermedad de Hodgkin tipo predominio linfoctico.

MIR 02-03, 145; RC: 4

57

Hematologa

14.
LINFOMAS NO HODGKIN
r Orientacin

MIR
Tema complejo, con especial importancia el linfoma folicular y factores pronsticos. En webcast existe una amplia y sencilla valoracin conceptual de los linfomas para la comprensin de la anatoma patolgica, as como las clasificaciones y aspectos prcticos clnicos. [~~] ["J] |~3~] jjT] Neoplasias d e origen linfoide extramedular.

Aspectos esenciales

G e n e r a l m e n t e d e estirpe B, s a l v o e n la i n f a n c i a e n q u e s o n ms f r e c u e n t e s los l i n f o m a s T. R e c u e r d a t(8;14) l i n f o m a d e B u r k i t t ;t(11 ; 1 4 ) (oncogn bcl-1) l i n f o m a d e clulas d e l m a n t o ; t(14;18) (oncogn linfoma folicular. En g e n e r a l los l i n f o m a s d e clula pequea s o n i n d o l e n t e s . El ms f r e c u e n t e es la LLC-B y despus el l i n f o m a

bcl-2)

f o l i c u l a r . O t r o s i n d o l e n t e s s o n los l i n f o m a s d e o r i g e n m a r g i n a l , t r i c o l e u c e m i a y l i n f o m a l i n f o p l a s m o c i t o i d e . c o m p l e t a s y t e n d e n c i a a recadas, p e r o pronstico d e s u p e r v i v e n c i a l a r g o .

Clnica l a r v a d a d e larga e v o l u c i n . M a l a respuesta a t r a t a m i e n t o p o r b a j a d u p l i c a c i n , c o n p o c a s respuestas Los l i n f o m a s linfoblsticos B y T y l i n f o m a s B d i f u s o s d e clula g r a n d e son agresivos. Son tambin agresivos el l i n f o m a d e l m a n t o , l e u c e m i a prolinfoctica y prcticamente t o d o s los l i n f o m a s T e x c e p t o la m i c o s i s f u n g o i d e y las p r o l i f e r a c i o n e s crnicas d e l i n f o c i t o s grandes g r a n u l a r e s y N K ( l e u c e m i a linfoctica d e clulas T grandes g r a n u l a r e s , y l i n f o p r o l i f e r a t i v o c r n i c o d e clulas N K ) .

j~5~j fj^j

ryj

Los l i n f o m a s agresivos p r e s e n t a n c r e c i m i e n t o t u m o r a l rpido p o r su g r a n replicacn, m a l pronstico s i n t r a t a m i e n t o p o r su a g r e s i v i d a d p e r o b u e n a respuesta a la q u i m i o t e r a p i a c o n respuestas c o m p l e t a s . El pronstico a l a r g o p l a z o es v a r i a b l e segn la f r e c u e n c i a d e recadas.

|~3~] fg~| rjoj

Es f r e c u e n t e la transformacin d e l i n f o m a s i n d o l e n t e s a agresivos. C l n i c a m e n t e se d i f e r e n c i a d e l l i n f o m a d e H o d g k i n p o r su f r e c u e n t e participacin extralinftica, leucmica y p r e s e n c i a d e paraprotena (vase T a b l a 26). " c i e l o e s t r e l l a d o " ( n o patognomnico) y riesgo d e sndrome d e lisis t u m o r a l e n su t r a t a m i e n t o (tto. h i d r a t a r , R e c u e r d a el l i n f o m a B u r k i t t c o m o f o r m a ms agresiva d e l i n f o m a . Por su alta d u p l i c a c i n , t i e n e a s p e c t o e n nfradiafragmtica,

a l o p u r i n o l ) . R e l a c i n c o n EBV. pj~~]

L e u c e m i a - l i n f o m a T d e l a d u l t o : asociacin c o n H T L V - I . S e g u n d o e n a g r e s i v i d a d . C o m o el m i e l o m a , t i e n e h i p e r c a l c e m i a y lesiones seas.

Son neoplasias d e o r i g e n l i n f o i d e B, T y NK. Las ms f r e c u e n t e s d e r i v a n d e l i n f o c i t o s B, m i e n t r a s q u e los l i n f o m a s T son m e n o s f r e c u e n t e s , e x c e p t o e n la i n f a n c i a , d o n d e es al revs. C o n s t i t u y e n d e l 2 al 3 % d e todas las neoplasias, s i e n d o c u a t r o veces ms f r e c u e n t e s q u e la e n f e r m e d a d d e H o d g k i n . P r e d o m i n a n e n v a r o n e s d e e d a d m e d i a . El s u b t i p o histolgico ms f r e c u e n t e ( e x c l u y e n d o la LLC B) es el d i f u s o d e clulas B g r a n d e s , s e g u i d o d e l f o l i c u l a r .

14.1. Etiologa
(JJ Preguntas - MIR 09-10, 110 - MIR 08-09, 111 -MIR 07-08, 114 - MIR 06-07, 114, 115 - MIR 05-06, 11 7 -MIR 04-05, 114 - MIR 02-03, 64 -MIR 00-01, 109, 114 -MIR 00-01F, 108 Disfuncin inmunolgica p r e v i a : i n m u n o d e f i c i e n c i a c o m b i n a d a grave, ataxia-telangiectasia, W i s k o t t - A I d r i c h , i n m u n o d e f i c i e n c i a v a r i a b l e c o m n , trasplantes, S I D A . Radioterapia o quimioterapia previas. linfomas V i r u s : v i r u s d e Epstein-Barr, en relacin c o n el l i n f o m a d e Burkitt, l i n f o m a s en i n m u n o d e f i c i e n c i a , de la hepatitis en el l i n f o m a m a r g i n a l esplnico o de clulas vellosas. Helicobacter pylori en l i n f o m a m a r g i n a l gstrico a s o c i a d o a m u c o s a s ( M A L T ) .

N K y e n f e r m e d a d d e H o d g k i n . HTLV-I, en relacin c o n la l e u c e m i a - l i n f o m a de clula T d e l a d u l t o . V i r u s C

58

Hematologa

14.2. Alteraciones citogenticas

Existen alteraciones citogenticas caractersticas d e a l g u n o s l i n f o m a s no Hodgkin: t(8;14), q u e afecta al oncogn c-myc, diagnstica del linfoma de Burkitt. t(11 ;14), p r o p i a del l i n f o m a del m a n t o (MIR 0 8 - 0 9 , 111). t ( 1 4 ; 1 8 ) , caracterstica del l i n f o m a f o l i c u l a r , afecta al oncogn bcl-2 (MIR 0 4 - 0 5 , 1 1 4 ) . t(2;5), protena Alk, p r o p i a del L i n f o m a T anaplsico d e clulas grandes C D 3 0 + o A l k p o s i t i v o .

L e u c e m i a prolinfoctica(*). Tricoleucemia. L i n f o m a linfoplasmoctico ( m a c r o g l o b u l i n e m i a de Waldenstrm). L i n f o m a d e la z o n a m a r g i n a l esplnica.

Enfermedades de cadenas pesadas. Neoplasias d e clula plasmtica: > > > > Cammapata m o n o c l o n a l d e s i g n i f i c a d o i n c i e r t o . M i e l o m a mltiple. Plasmocitoma. Enfermedades clonal. p o r depsito d e i n m u n o g l o b u l i n a m o n o -

14.3. Clasificacin
f

(Figura 30)

Procesos p r i m a r i o s extraganglionares(**): L i n f o m a d e la z o n a m a r g i n a l e x t r a g a n g l i o n a r , d e t e j i d o l i n f o i de asociado a mucosas ( M A L T ) . P r e d o m i n a n t e m e n t e ganglionares: L i n f o m a d e clulas del manto(*) (MIR 0 0 - 0 1 , 1 0 9 ) . L i n f o m a f o l i c u l a r ( * * ) (Figura 3 1 ) . L i n f o m a d e la z o n a m a r g i n a l g a n g l i o n a r ( * * ) . L i n f o m a d i f u s o d e clulas grandes(*): variantes ms c o m u n e s : > S u b t i p o r i c o en clulas T. S u b t i p o p r i m a r i o del sistema n e r v i o s o c e n t r a l . P r i m a r i o mediastnico. S u b t i p o intravascular. L i n f o m a plasmablstico (tpico V I H ) . A s o c i a d o a Castleman multicntrico (tpico V I H , H H V 8 + ) . P r i m a r i o d e c a v i d a d e s (tpico V I H ) . > > > > > > -

En la a c t u a l i d a d la clasificacin ms usada es la d e la O M S .

Clasificacin de la OMS (versin 2008)

I. Neoplasias de clulas B A) D e clulas precursoras: L e u c e m i a / l i n f o m a linfoblstico(*). B) D e clulas m a d u r a s : P r e d o m i n a n t e m e n t e d i s e m i n a d a s y/o leucmicas(**): L e u c e m i a linftica crnica/linfoma linfoctico d e clula p e quea.

L i n f o m a d e Burkitt(*) (Figura 3 2 ) .

MDULA SEA Precursores B gj Progenitor linfoide B

GANGLIO LINFTICO Clulas linfoides B maduras Zona interfolicular Neoplasias linfoides B maduras de origen precentrogerminal: Linfoma del m a n t o MDULA SEA TEJIDO LINFOIDE PERIFRICO Ganglio, bazo, mucosa, piel, etc. Leucemias y linfomas T y NK maduros Clulas NK Clula del m a n t o folicular Progenitor linfoideT; Protimocito

\
() Y jo J Clula B inmadura Clula pre-B

Clula B Naive

TIMO

Leucemia/linfoma linfoblstico T

Leucemia/linfoma linfoblstico B Centroblasto AG

Neoplasias de precursores B

Z o n a folicular

Centrocito

Neoplasias linfoides B maduras de origen centrogerminal: Linfoma folicular Linfoma/leucemia de Burkitt Linfoma B difuso de clula grande Linfoma de Hodgkin Z o n a perifolicular Neoplasias linfoides B maduras de origen poscentrogerminal: Linfoma de zona marginal y MALT Linfoma linfoplasmocitoide LLC-B Mieloma Linfoma B difuso de clula grande

3 C04 ^Q:
+

CD4+

Memoria

Naive CD4+

CD4+

Efector

(A)

Clula B de memoria/ de zona marginal

(B)

Figura 30. (A) Estadios m a d u r a t i v o s l i n f o i d e s B; relacin c o n sndromes l i n f o p r o l i f e r a t i v o s (B) Estadios m a d u r a t i v o s l i n f o i d e s T ; relacin c o n sndromes l i n f o p r o l i f e r a t i v o s

Manual CTO d e Medicina y Ciruga, 8. edicin

a

Linfomas d e clula B inclasificables i n t e r m e d i o s entre l i n f o m a B d i f u s o d e clula grande y l i n f o m a d e Burkitt(*).

II. Neoplasias de clulas T A) D e clulas precursoras: - L e u c e m i a / l i n f o m a linfoblstico(*). B) D e clulas T/NK maduras: P r e d o m i n a n t e m e n t e diseminadas, leucmicas: L e u c e m i a prolinfoctica T(*). L e u c e m i a linfoctica d e clulas T grandes granulares(**). L i n f o p r o l i f e r a t i v o crnico d e clulas NK(**). L e u c e m i a N K agresiva (EBV positivo)(*). L e u c e m i a / l i n f o m a T del a d u l t o ( H T L V 1 positivoM*).
Figura 3 3 . L i n f o m a T cutneo

Procesos p r i m a r i o s extraganglionares*): L i n f o m a T/NK nasal (EBV p o s i t i v o X * ) . L i n f o m a asociado a enteropata(*). L i n f o m a hepatoesplnico y-S(*). L i n f o m a subcutneo t i p o pseudopanicultico. M i c o s i s fungoides/sndrome d e Szary(**) (Figura 3 3 ) . L i n f o m a anaplsico d e clulas grandes C D 3 0 + p r i m a r i o cutneo(*). Predominantemente ganglionares(*):

Linfomas I perifricos(*). L i n f o m a angioinmunoblstico (EBV positivo)(*). L i n f o m a T anaplsico d e clulas grandes C D 3 0 + o Alk p o s i t i v o . (*) Agresivo p e r o b u e n pronstico. Alteracin citogentica tpica t(2;5) (Protena Alk) (Figura 3 4 ) .
(*) Agresivo; (**) Indolente Figura 34. L i n f o m a anaplsico d e clula g r a n d e : p o s i t i v i d a d C D 3 0

En r e s u m e n , los l i n f o m a s i n d o l e n t e s ms i m p o r t a n t e s s o n : Linfomas B L e u c e m i a linftica crnica B. Linfomas d e o r i g e n m a r g i n a l (esplnico, g a n g l i o n a r y asociado a mucosas o M A L T ) . Linfoma folicular. Tricoleucemia. Linfoma linfoplasmocitoide o macroglobulinemia de Waldenstrm. Linfomas T Figura 3 1 . L i n f o m a f o l i c u l a r

Expansiones crnicas d e l i n f o c i t o s granulares o citotxicos: > > L e u c e m i a linfoctica d e clulas T grandes granulares. L i n f o p r o l i f e r a t i v o crnico d e clulas N K .

M i c o s i s f u n g o i d e ( l i n f o m a cutneo).

Los linfomas agresivos ms i m p o r t a n t e s s o n : Linfomas B L e u c e m i a / l i n f o m a linfoblstico (clulas precursoras B). L e u c e m i a prolinfoctica ( m u y infrecuente). L i n f o m a del m a n t o . L i n f o m a B d i f u s o de clula g r a n d e . L i n f o m a d e Burkitt. Linfomas inclasificables, i n t e r m e d i o s entre l i n f o m a B d i f u s o d e clula g r a n d e y l i n f o m a d e Burkitt. Linfomas T Figura 3 2 . L i n f o m a d e B u r k i t t : i m a g e n en cielo e s t r e l l a d o

L e u c e m i a / l i n f o m a linfoblstico (clulas precursoras T). En general t o d o s los l i n f o p r o l i f e r a t i v o s T d e clulas m a d u r a s e x c e p t o la micosis f u n g o i d e .

60

Hematologa

% * H

j ^ ^ ClnCa
Es m u y similar a la d e la e n f e r m e d a d de H o d g k i n , c o n pequeas diferencias en c u a n t o a la frecuencia d e manifestaciones clnicas (Tabla 26). Es ms f r e c u e n t e e n los l i n f o m a s n o H o d g k i n q u e e n la e n f e r m e d a d d e H o d g k i n : e n f e r m e d a d extralinftica, adenopatas mesentricas, infiltracin heptica s i n a f e c c i n esplnica, infiltracin d e mdula sea, expresin l e u c m i c a (clulas m a l i g n a s e n sangre perifrica), p r e s e n c i a d e paraprotena (de t o d o s los l i n f o m a s n o h o d g k i n i a n o s , el q u e p r e s e n t a paraprotena c o n m a y o r f r e c u e n c i a es el l i n f o m a l i n f o p l a s m o c i t o i d e o i n m u n o c i t o m a , q u e p r e s e n t a d e t i p o I g M e n el 3 0 % d e los casos). Es menos f r e c u e n t e en los l i n f o m a s n o H o d g k i n q u e en la e n f e r m e d a d de H o d g k i n : sntomas B, e n f e r m e d a d l o c a l i z a d a , participacin del m e diastino.

a la q u i m i o t e r a p i a , p o r lo q u e es difcil c o n s e g u i r la remisin c o m p l e t a . Pueden progresar a formas agresivas (MIR 00-01 F, 1 0 8 ) . Es c o n v e n i e n t e recordar q u e en el l i n f o m a d e la z o n a m a r g i n a l extrag a n g l i o n a r , d e t e j i d o l i n f o i d e a s o c i a d o a mucosas ( M A L T ) , su presentacin ms f r e c u e n t e es la afectacin gstrica. La m i c o s i s f u n g o i d e es u n l i n f o m a T d e localizacin cutnea. C o n el t i e m p o e v o l u c i o n a a su f o r m a leucmica, q u e se d e n o m i n a sndrome de Sezary.

Clnica general de los linfomas de alta agresividad

D a d o q u e son t u m o r e s de rpida proliferacin, los pacientes presentan historias d e corta evolucin y gran sintomatologa general (sntomas B). Se p u e d e n presentar c o n sntomas d o l o r o s o s u o b s t r u c t i v o s (por e j . , sndrome d e vena cava superior por afectacin mediastnica masiva). A s i m i s m o , el c r e c i m i e n t o d e las adenopatas y las megalias es m u y rpido. Adems es bastante f r e c u e n t e la diseminacin extralinftica. H a y q u e recordar c o m o afectaciones extraganglionares tpicas en los l i n f o m a s B agresivos:
L. H O D G K I N LNH

RECUERDA M a s a s mediastnicas en hematologa: - T i m o m a (asociado a eritroblastopenia). - EH esclerosis n o d u l a r ( p o c o agresiva). - L e u c e m i a / l i n f o m a linfoblstico T ( m u y a g r e s i v o ) . - L i n f o m a e s c l e r o s a n t e mediastnico ( m u y a g r e s i v o : clula g r a n d e B).

Aunque

hay algunas caractersticas clnicas especiales en algunos

Linfoma del manto: f r e c u e n t e afectacin intestinal (poliposis linfomatoide). Linfoma B difuso de clula grande c o n afectacin p r i m a r i a del SNC y mediastnica (Figura 3 5 ) . Linfoma primario de cavidades c o n derrames serosos p l e u r o p e r i crdicos.

subtipos histolgicos d e t e r m i n a d o s de l i n f o m a s (que l u e g o se desarrollarn), la clnica d e subtipos histolgicos d e la m i s m a agresividad es bastante parecida entre s.

E n f e r m e d a d localizada Sntomas B Mediastino Retroperitoneo-mesenterio MO E n f e r m e d a d extralinftica Leucemia Paraprotena

Algunas m a n i f e s t a c i o n e s clnicas tpicas en los l i n f o m a s T agresivos son: H i p e r c a l c e m i a , lesiones seas y e o s i n o f i l i a : linfoma/leucemia T del adulto. Afectacin nasofarngea en linfoma NK /T tipo nasal. H e p a t o e s p l e n o m e g a l i a masiva en linfoma T hepatoesplnico. H i p e r g a m m a g l o b u l i n e m i a p o l i c l o n a l , rash en linfoma T angioinmunoblstico. cutneo y adenopatas

Tabla 26. Caractersticas d e l l i n f o m a d e H o d g k i n y LNH

Clnica general de los linfomas

de baja agresividad o indolentes

Las clulas d e estos t u m o r e s t i e n e n u n c o m p o r t a m i e n t o bastante parec i d o al d e las clulas benignas d e las q u e d e r i v a n . Por d i c h a razn, las clulas r e c i r c u l a n entre diferentes rganos del sistema linftico y la m d u l a sea, d e ah q u e el l i n f o m a suele estar d i s e m i n a d o (adenopatas perifricas, expresin leucmica, e s p l e n o m e g a l i a ) en el m o m e n t o del diagnstico. Ya q u e se trata d e l i n f o m a s d e lenta reduplicacin (baja agresividad), el t u m o r t i e n e u n c r e c i m i e n t o lento e historia clnica p r o longada c o n escasez d e sntomas iniciales. Los sntomas B (sudoracin profusa, prdida d e peso y fiebre) son infrecuentes y d e b e n hacer p e n sar en u n a transformacin a f o r m a s agresivas. Por tener rpido c r e c i m i e n t o , el pronstico es m a l o si n o se realiza traParadjicamente, p o r la escasez d e mitosis, el t u m o r t i e n e u n pronstic o de v i d a m e d i a p r o l o n g a d a , pero al m i s m o t i e m p o es menos sensible t a m i e n t o , pero c o n el t r a t a m i e n t o en general se c o n s i g u e n remisiones c o m p l e t a s hasta en el 8 0 % d e los casos. 61
Figura 35. Infiltracin d e l SNC p o r l i n f o m a

Manual CTO d e Medicina y Ciruga, 8. edicin

a

A l g u n o s d e ellos, sin e m b a r g o , t i e n e m a l pronstico a largo p l a z o por la alta f r e c u e n c i a d e recada: l i n f o m a del m a n t o , l e u c e m i a / l i n f o m a T del a d u l t o , l i n f o m a s T perifricos, l i n f o m a T angioinmunoblstico, l i n f o m a T hepatoesplnico.

performance

status

> 2, estadio III o IV y elevacin d e la L D H (riesgo

bajo 0, i n t e r m e d i o - b a j o 1, i n t e r m e d i o - a l t o 2, alto 3).

* ECOG de 2 tienen los pacientes c o n cama/silln menor del 5 0 % de las horas despierto, capacidad para deambulacin y autocuidado pero incapacidad para cualquier trabajo.

14.5. Tratamiento
Linfomas indolentes o de baja agresividad
En p a c i e n t e s asintomticos y e n e s t a d i o s n o a v a n z a d o s , u n a o p c i n es la a c t i t u d c o n s e r v a d o r a s i n t r a t a m i e n t o hasta q u e a p a r e z c a n tomas. En estadios l o c a l i z a d o s , p u e d e plantearse r a d i o t e r a p i a local c o n o sin quimioterapia. C u a n d o se d e c i d e i n i c i a r t r a t a m i e n t o e n estadios a v a n z a d o s , este sn-

14.6. Linfoma de Burkitt

Se trata d e u n a variante de l i n f o m a linfoblstico B. Otolgicamente se observan clulas d e tamao intermedio-grande c o n c i t o p l a s m a m u y basfilo y v a c u o l a d o . En su histologa, es bastante caracterstica la d e n o m i nada imagen de c i e l o estrellado (que n o es patognomnica de este l i n f o m a , ya q u e se observa tambin en otros linfomas d e alta agresividad). Se caracteriza por r e o r d e n a m i e n t o c-myc o t(8;14) (MIR 07-08, 114). Existen tres f o r m a s clnicoepidemiolgicas: Variedad africana o endmica. C o n gran relacin c o n el virus d e Epstein-Barr, c o n f r e c u e n c i a t u m o r e s e x t r a n o d a l e s , f r e c u e n t e m e n t e en la mandbula y tambin en visceras a b d o m i n a l e s (sobre t o d o , rion, ovarios y r e t r o p e r i t o n e o ) y m e n i n g e s . Variedad no endmica u o c c i d e n t a l . Tiene m e n o s relacin c o n el virus EBV, c o n escasa f r e c u e n c i a t i e n e participacin m a n d i b u l a r y, sin e m b a r g o , es f r e c u e n t e la afectacin d e visceras a b d o m i n a l e s . Variedad epidmica asociada al S I D A . Es s i m i l a r a la v a r i a n t e n o endmica u o c c i d e n t a l . El l i n f o m a d e Burkitt es la f o r m a ms agresiva d e l i n f o m a , t e n i e n d o un t i e m p o d e duplicacin t u m o r a l in vivo i n f e r i o r a tres das. Por este m o t i v o , la respuesta a la q u i m i o t e r a p i a suele p r o d u c i r gran destruccin celular, c o n el c o n s i g u i e n t e sndrome d e lisis t u m o r a l . Para evitar d i cha situacin, se aconseja hidratacin i m p o r t a n t e previa a la q u i m i o terapia, alcalinizacin de la o r i n a y administracin d e a l o p u r i n o l , para evitar la nefropata p o r cido rico. Se trata c o n regmenes d e q u i m i o t e r a p i a intensiva en combinacin c o n a n t i - C D 2 0 ( r i t u x i m a b ) , c o n m u y b u e n a respuesta y supervivencias d e hasta el 8 0 % . como

suele ser a base d e q u i m i o t e r a p i a , ya sea e n m o n o t e r a p i a o e n c o m b i n a c i o n e s . El t r a t a m i e n t o t r a d i c i o n a l d e los l i n f o m a s d e b a j a a g r e s i v i d a d ha s i d o el c l o r a m b u c i l o o q u i m i o t e r a p i a s p o c o agresivas, a s o c i a d a s g e n e r a l m e n t e a e s t e r o i d e s . En la a c t u a l i d a d , se r e a l i z a n t r a t a m i e n t o s c o n p o l i q u i m i o t e r a p i a , s i e m p r e a s o c i a d o s e n los p r o cesos d e e s t i r p e B c o n el a n t i c u e r p o m o n o c l o n a l a n t i - C D 2 0 o r i t u x i m a b , q u e ha m e j o r a d o las respuestas f r e n t e a la q u i m i o t e r a p i a sola e n t o d o s los s u b t i p o s d e l i n f o m a ( M I R 0 6 - 0 7 , 1 1 5 ) . Los p r o t o c o l o s d e q u i m i o t e r a p i a ms usados s o n el C H O P , C O P o C V P , y a q u e llos b a s a d o s en f l u d a r a b i n a (FC, F C M ) . El a n t i c u e r p o monoclonal a n t i - C D 5 2 se u t i l i z a s o b r e t o d o en LLC-B. La c l a d r i b i n a es el t r a t a m i e n t o d e p r i m e r a lnea e n la t r i c o l e u c e m i a . Los l i n f o m a s gstricos t i p o M A L T e s t a d i o IE, a s o c i a d o s a infeccin p o r Helicobacter r e s p o n d e n a la erradicacin d e l g e r m e n . pylori,

Linfomas agresivos
El t r a t a m i e n t o se basa en c i c l o s d e p o l i q u i m i o t e r a p i a agresiva,

p o r e j e m p l o , C H O P . M A C O P - B s i e m p r e asociada a r i t u x i m a b o antiC D 2 0 en l i n f o m a s B (MIR 0 6 - 0 7 , 1 1 5 ) , c o n o sin autotrasplante d e p r o g e n i t o r e s hematopoyticos. Factores desfavorables en el ndice pronstico i n t e r n a c i o n a l (IPI) (MIR 09-10, 110) para l i n f o m a s agresivos s o n : edad m a y o r d e 6 0 aos, estadios III y IV, mala situacin general (performance status ECOC > 2

14.7. Leucemia-linfoma de clula T del adulto

Se trata d e u n t i p o d e l i n f o m a a s o c i a d o al retrovirus HTLV-I, endmico en japn y Caribe. H a y q u e recordar q u e es el l i n f o m a ms agresivo, tras el l i n f o m a d e Burkitt, y q u e presenta c o n f r e c u e n c i a h i p e r c a l c e m i a y lesiones seas (de f o r m a s i m i l a r al m i e l o m a mltiple). En el t r a t a m i e n t o se ha e m p l e a d o z i d o v u d i n a c o n interfern.

o e q u i v a l e n t e * ) , 2 o ms l o c a l i z a c i o n e s extralinfticas y elevacin d e L D H srica (MIR 0 2 - 0 3 , 6 4 ; M I R 0 0 - 0 1 , 1 1 4 ) (riesgo bajo 0 - 1 , i n t e r m e d i o 2-3 y a l t o 4-5). En pacientes menores de 6 0 aos ha d e m o s t r a d o ser ms til el IPI ajustado a e d a d , q u e slo c o n t e m p l a las variables d e estado general o

62

Hematologa

Casos clnicos representativos

Un paciente de 63 aos presenta adenopatas laterocervicales, axilares e inguinales. La biopsia de una adenopata axilar muestra la presencia de clulas pequeas hendidas y clulas grandes no hendidas con un patrn nodular, C D 1 9 y C D 2 0 positivas, C D 5 negativas, presentando la translocacin t(14;18). En relacin a la enfermedad que presenta el paciente, cul de las siguientes afirmaciones es FALSA? 1) En el momento del diagnstico, la mayor parte de los pacientes se hallan en un estadio avanzado (III o IV).

2) 3) 4) 5)
MIR

Desde el punto de vista clnico, es un linfoma generalmente indolente. La curacin de los enfermos es muy improbable, sobre todo para los de estadio avanzado. La mayora de los enfermos no presentan sntomas F J al diagnstico. Su transformacin histolgica a un linfoma agresivo es muy infrecuente.
0 5 - 0 6 , 1 1 7; RC: 5

63

MIELOMA MLTIPLE Y OTRAS NEOPLASIAS DE LAS CLULAS PLASMTICAS

r Orientacin

MIR
Tema muy importante, en especial la clnica, hallazgos de laboratorio y diagnstico diferencial con GMSI. En webcast existe un esquema prctico de aplicacin a casos clnicos con paraprotena. fJJ fJJ N e o p l a s i a m e d u l a r d e clulas plasmticas (infiltracin > 10%).

Aspectos esenciales

H a y q u e pensar e n m i e l o m a a n t e u n a analtica d e u n varn d e e d a d a v a n z a d a c o n a n e m i a c o n t V S G ( D d . arteritis d e clulas gigantes), f e n m e n o d e " r o u l e a u x " , bulinemia. hipercalcemia, pico monoclonal o hipergammaglo-

f J ~ J

N o o b s t a n t e , a n t e u n p a c i e n t e c o n paraprotena o p i c o m o n o c l o n a l a i s l a d o , l o ms f r e c u e n t e es la g a m m a pata m o n o c l o n a l d e s i g n i f i c a d o i n c i e r t o ( p l a s m o c i t o s i s < 10%), q u e n o se t r a t a .

n j ~ J

En e l m i e l o m a , a n i v e l c l n i c o , el sntoma ms f r e c u e n t e es el d o l o r seo (ostelisis e n huesos h e m a t o p o y t i c o s , r e c u e r d a las 3 " C " : crneo, c o s t i l l a s , c o l u m n a ) . N o sirve la gammagrafa para l o c a l i z a r el m i e l o m a ! ! H a y q u e h a c e r Rx.

fJJ fJTJ

La p r i m e r a c a u s a d e m u e r t e es i n f e c c i o s a , c o n s e c u e n c i a d e la alteracin d e la i n m u n i d a d h u m o r a l ( = LLC). La s e g u n d a c a u s a d e m u e r t e es p o r i n s u f i c i e n c i a r e n a l . R e c u e r d a la p r o t e i n u r i a d e Bence-Jones (el M M es la nica gammapata m o n o c l o n a l c o n expresin u r i n a r i a ) , rion d e l m i e l o m a , sndrome d e F a n c o n i .

f J T J
[~g~| j~9~|

El m i e l o m a e n e s t a d i o asintomtico ( = LLC) o e n e s t a d i o q u i e s c e n t e n o se t r a t a . El t r a t a m i e n t o i d e a l es e l t r a s p l a n t e autlogo. Si n o es p o s i b l e (> 70 aos), se d a melfaln. P r i n c i p a l f a c t o r pronstico: respuesta al t r a t a m i e n t o . R e c u e r d a la j 3 2 - m i c r o g l o b u l i n a c o m o i n d i c a d o r d e la masa t u m o r a l . H a y q u e pensar e n e n f e r m e d a d d e W a l d e n s t r m a n t e u n t u m o r l i n f o p l a s m o c i t a r i o c o n infiltracin m e d u l a r > 10%, secretor d e I g M (pentamrica = h i p e r v i s c o s i d a d ) , y q u e , a d i f e r e n c i a d e l m i e l o m a , c a u s a adenopatas y e s p l e n o m e g a l i a . T t o . c l a d r i b i n a , si h a y sntomas.

15.1. Mieloma mltiple

Concepto
El m i e l o m a mltiple ( M M ) es u n a n e o p l a s i a d e clulas plasmticas q u e d e r i v a n d e u n m i s m o c l o n .

Epidemiologa
La i n c i d e n c i a d e m i e l o m a mltiple a u m e n t a c o n la e d a d s i e n d o la m e d i a n a de e d a d en el m o m e n t o d e l diagnsPreguntas
- M I R 07-08, 1 1 5 -MIR 06-07, 1 1 6 -M I R 04-05, 1 1 8 - M I R 02-03, 72 -MIR 01-02,1 1 2 -MIR 00-01, 255 - M I R 99-00, 29, 3 0 -MIR99-00F, 129, 133,215 -MIR 98-99, 116, 1 2 4 - M I R 98-99F, 1 3 4

t i c o 6 8 aos. A f e c t a ms a v a r o n e s q u e a m u j e r e s y su i n c i d e n c i a es el d o b l e en la raza negra q u e e n la b l a n c a . Representa u n 1 % de t o d o s los cnceres y u n 1 3 % d e las n e o p l a s i a s hematolgicas. Su etiologa es d e s c o n o c i d a .

Patogenia y clnica

(MIR

00-01,255; M I R 99-00, 2 9 ; M I R 9 9 - O O F , 2 1 5 )

D e l 2 0 al 3 0 % d e las personas c o n m i e l o m a estn asintomticas y su diagnstico es c a s u a l , al e n c o n t r a r s e u n a v e l o c i d a d de sedimentacin g l o b u l a r e l e v a d a , a n e m i a l e v e o la p r e s e n c i a d e u n a paraprotena en la sangre. En

64

Hematologa

a l g u n o s casos, el m i e l o m a n o progresa c o n el paso del t i e m p o , d e n o minndose entonces m i e l o m a i n d o l e n t e o quiescente. Enfermedad sea. Se debe a la aparicin lesiones osteolticas. La ostelisis se p r o d u c e c o m o c o n s e c u e n c i a de la proliferacin d e c lulas t u m o r a l e s y d e la destruccin del hueso p o r parte d e los osteoclastos a c t i v a d o s p o r la accin d e factores e s t i m u l a n t e s d e los osteoclastos segregados p o r las p r o p i a s clulas t u m o r a l e s . El d o l o r seo es el sntoma ms f r e c u e n t e del m i e l o m a mltiple (MIR 06-07, 116) (aparece en el 7 0 % d e los pacientes). Se m a n i fiesta c o m o d o l o r e s d e espalda y costillas q u e e m p e o r a n c o n los m o v i m i e n t o s (a d i f e r e n c i a d e los dolores d e las metstasis d e t u m o r slido q u e d u e l e n p o r la n o c h e ) . A n t e u n d o l o r l o c a l i z a d o y persistente en u n p a c i e n t e c o n m i e l o m a hay q u e sospechar u n a fractura patolgica. Las lesiones osteolticas del m i e l o m a p r e d o m i n a n en huesos h e m a topoyticos, tales c o m o el crneo (Figura 3 6 ) , costillas, vrtebras, pelvis y epfisis d e huesos largos. O c a s i o n a l m e n t e n o existen lesiones osteolticas, sino una osteoporosis difusa, p o r lo q u e el m i e l o m a mltiple d e b e estar en el diagnstico d i f e r e n c i a l d e las osteoporosis de causa d e s c o n o c i d a . C o m o c o n s e c u e n c i a d e las lesiones seas, p u e d e haber compresin r a d i c u l a r o m e d u l a r por aplastamientos vertebrales. En ocasiones p u e d e existir lesin sea esclertica, f u n d a m e n t a l m e n t e en u n a v a r i e d a d d e m i e l o m a q u e f o r m a parte del sndrome POEMS (polineuropata, o r g a n o m e g a l i a s , endocrinopata, p i c o m o n o c l o n a l srico, alteraciones cutneas).

O t r a s causas que a c e l e r a n la insuficiencia renal: h i p e r u r i c e m i a , a m i l o i d o s i s , p i e l o n e f r i t i s d e repeticin, sndrome de hiperviscos i d a d , c o n s u m o d e A I N E e infiltracin del rion p o r clulas plasmticas.

Hasta en el 5 0 % d e los casos d e m i e l o m a existe i n s u f i c i e n c i a renal, q u e es la segunda causa d e m u e r t e despus d e las i n f e c c i o n e s . La caracterstica histolgica d e l m i e l o m a e n el rion r e c i b e el n o m b r e d e rion d e m i e l o m a , q u e presenta c i l i n d r o s eosinfilos en los tbulos c o n t o r n e a d o s distales y c o l e c t o r e s . Estos c i l i n d r o s estn c o m p u e s t o s p o r c a d e n a s ligeras m o n o c l o n a l e s r o d e a d a s p o r clulas g i g a n t e s . La manifestacin ms p r e c o z d e la lesin t u b u l a r es u n sndrome d e F a n c o n i d e l a d u l t o (acidosis t u b u l a r p r o x i m a l renal t i p o II). Insuficiencia de mdula sea. Se p r o d u c e a n e m i a c o m o c o n s e c u e n cia del proceso mieloptsico d e ocupacin d e la mdula sea p o r las clulas plasmticas. H i p e r c a l c e m i a . Hasta en el 3 0 % d e los m i e l o m a s , s i e m p r e c o n gran masa t u m o r a l . La h i p e r c a l c e m i a p r o d u c e sntomas tales c o m o astenia, a n o r e x i a , nuseas, vmitos, p o l i u r i a , p o l i d i p s i a , estreimiento y confusin. Hiperviscosidad. Es m e n o s f r e c u e n t e q u e en la e n f e r m e d a d d e la m a c r o g l o b u l i n e m i a . A p a r e c e f u n d a m e n t a l m e n t e en m i e l o m a s I g M (que son e x c e p c i o n a l e s ) y en m i e l o m a s d e t i p o IgG 3, y c o n m e n o s f r e c u e n c i a , m i e l o m a IgA. El sndrome d e h i p e r v i s c o s i d a d se caracteriza p o r la presencia d e alteraciones neurolgicas, visuales ( f o n d o de o j o c o n venas tortuosas y dilatadas), alteraciones hemorrgicas, i n s u f i c i e n c i a cardaca y c i r c u l a t o r i a .

H a y d o s f o r m a s d e h i p e r v i s c o s i d a d sangunea: Srica: t paraprotena ( e n f e r m e d a d d e W a l d e s t r m ) : ditesis h e m o rrgica. T t o : plasmafresis. C e l u l a r : t e r i t r o c i t o s ( p o l i c i t e m i a vera): T t o : anticoagulacin. ditesis trombtica.

RECUERDA

Plasmocitomas extramedulares. Son masas t u m o r a l e s q u e aparecen fuera d e la mdula sea, y son e s p e c i a l m e n t e frecuentes en el t e j i d o l i n f o i d e O R L . Es d e destacar q u e en el m i e l o m a n o suele haber a d e nopatas n i otras o r g a n o m e g a l i a s .

Figura 3 6 . M i e l o m a mltiple. Lesiones osteolticas e n crneo

(MIR 0 4 - 0 5 , 1 1 8 ; MIR 9 8 - 9 9 , 1 2 4 )

Pruebas c o m p l e m e n t a r i a s

Infecciones. C o m o c o n s e c u e n c i a d e la alteracin d e la i n m u n i d a d h u m o r a l , disminucin d e la concentracin d e i n m u n o g l o b u l i n a s n o r m a l e s y t r a t a m i e n t o c o n c o r t i c o i d e s y agentes quimioterpicos, a u m e n t a el riesgo d e padecer i n f e c c i o n e s , g e n e r a l m e n t e p o r grmenes e n c a p s u l a d o s , f u n d a m e n t a l m e n t e neumona y p i e l o n e f r i t i s s i e n d o los patgenos habituales: Streptococcus philococcus cherichia aureus y Klebsiella pneumoniae coli y otros g r a m n e g a t i v o s en el rion. pneumoniae, Staen los p u l m o n e s y 5-

H e m o g r a m a y frotis d e sangre perifrica Desde el p u n t o d e vista hematolgico, es caracterstica la a n e m i a normoctica normocrmica c o n u n a gran elevacin d e la v e l o c i d a d de sedimentacin g l o b u l a r (hay q u e recordar q u e , en personas ancianas, a n e m i a y v e l o c i d a d d e sedimentacin elevada tambin p u e d e s i g n i f i car arteritis d e clulas gigantes). En fases avanzadas, c o m o c o n s e c u e n c i a d e la m i e l o p t i s i s , se p r o d u c e l e u c o p e n i a y t r o m b o p e n i a , y adems aparecen clulas plasmticas en la sangre perifrica ( l e u c e m i a d e clulas plasmticas).

Afectacin renal. El grado d e i n s u f i c i e n c i a renal d e p e n d e f u n d a mentalmente de: La hipercalcemia: p r o d u c e h i p e r c a l c i u r i a y diuresis osmtica q u e c o n d u c e a una deplecin d e v o l u m e n y a u n f a l l o renal p r e r r e n a l . Tambin p u e d e p r o d u c i r depsitos d e c a l c i o c o n d u c i e n d o a u n a nefritis intersticial. Excrecin de cadenas ligeras (causa ms f r e c u e n t e de i n s u f i c i e n cia renal en M M ) : p r o t e i n u r i a d e Bence-Jones, su m e c a n i s m o d e n e f r o t o x i c i d a d es d e s c o n o c i d o .

Estudio d e la hemostasia Pueden existir alteraciones d e la coagulacin, tales c o m o prolongacin del t i e m p o d e h e m o r r a g i a p o r alteracin p l a q u e t a r i a p o r la parapro65

M a n u a l CTO d e Medicina y Ciruga, 8 . edicin

a

tena ( e n f e r m e d a d d e V o n W i l l e b r a n d a d q u i r i d a ) , y tambin u n efecto antitrombina.

Diagnstico
El diagnstico se p u e d e llevar a c a b o a travs d e los criterios d e S w o g

Aspirado/biopsia de mdula sea La mdula sea p r e s e n t a u n p o r c e n t a j e d e clulas plasmticas s u p e r i o r al 1 0 % , s i e n d o c r i t e r i o m a y o r c u a n d o es ms d e l 3 0 % (MIR 02-03, 72).

o d e Kyle: Criterios de S w o g (Tabla 2 7 ) .

CRITERIOS DE SWOG A Criterios mayores C B Plasmocitoma en biopsia tlsular Clulas plasmticas en mdula sea superiores al 3 0 % Pico m o n o c l o n a l srico s u p e r i o r a 3,5 g/dl si es IgG Pico m o n o c l o n a l srico s u p e r i o r a 2 g/dl si es IgA Proteinuria de cadenas ligeras superior a 1 g al da 1 Criterios menores 2 3 4 C e l u l a r i d a d plasmtica e n mdula sea e n t r e el 1 0 % y el 3 0 % Pico m o n o c l o n a l i n f e r i o r al c o n s i d e r a d o c o m o c r i t e r i o m a y o r Lesiones osteolticas radiolgicas Disminucin d e I n m u n o g l o b u l i n a s n o r m a l e s CRITERIOS DE KYLE 1 2 Ms d e 1 0 % d e clulas plasmticas e n mdula sea Demostracin d e p l a s m o c i t o m a C o m p o n e n t e M en s u e r o : IgG > 3 g / d l , IgA > 2 g/dl 3 Cadenas ligeras e n o r i n a >1 g/24 h Lesiones osteolticas Tabla 2 7 . Criterios diagnsticos d e m i e l o m a mltiple

Estudio del c o m p o n e n t e m o n o c l o n a l Presente en suero u o r i n a en u n 9 7 % d e los pacientes. Estudios en sangre: Electroforesis d e protenas sricas: se o b t i e n e u n p r o t e i n o g r a m a d o n d e se o b j e t i v a u n a b a n d a densa q u e c o r r e s p o n d e a la p a r a protena ( p i c o m o n o c l o n a l ) o c o m p o n e n t e M . I n m u n o f i j a c i n : c a r a c t e r i z a el t i p o d e c o m p o n e n t e m o n o c l o n a l . En o r d e n d e f r e c u e n c i a , e n s a n g r e se o b j e t i v a I g G e n el 5 0 % d e los casos, IgA e n el 2 0 % , c a d e n a s l i g e r a s e n el 2 0 % , I g D (el m i e l o m a I g D p u e d e m a n i f e s t a r s e c o m o u n m i e l o m a d e c a d e n a s l i g e r a s ) , IgE, I g M y b i c l o n a l e s < 1 0 % . A l r e d e d o r d e l 3 % d e los m i e l o m a s n o s o n s e c r e t o r e s d e p a raprotena. C u a n t i f i c a c i n d e las i n m u n o g l o b u l i n a s : la nefelometra es el mtodo ms u t i l i z a d o , es til p a r a c u a n t i f i c a r I g G , IgA e I g M p e r o n o es e x a c t a e n la c u a n t i f i c a c i n d e l c o m p o n e n t e M . Cuantificacin d e cadenas ligeras y c o m p o n e n t e m o n o c l o n a l libres en p l a s m a : p e r m i t e o b t e n e r valores c u a n t i t a t i v o s d e los p i c o s m o n o c l o n a l e s . Es una d e las mayores a p o r t a c i o n e s en el c a m p o del diagnstico y respuesta al t r a t a m i e n t o del M M en los ltimos aos. Estudios en orina: Deteccin d e l c o m p o n e n t e m o n o c l o n a l m e d i a n t e electroforesis en o r i n a d e 2 4 horas. Deteccin d e cadenas ligeras, l o q u e recibe el n o m b r e d e protein u r i a de Bence-Jones. Se realiza m e d i a n t e electroforesis. Cuantificacin d e cadenas ligeras libres en o r i n a .

Se c o n s i d e r a diagnstico d e m i e l o m a c u a n d o se rene el c r i t e r i o a) o el c r i t e r i o b) c o n c r i t e r i o s m e n o r e s , c u a n d o existe a i s l a d a m e n t e el c r i t e r i o c) o c u a n d o se renen c r i t e r i o s m e n o r e s e n t r e s. Criterios de Kyle (Tabla 2 7 ) . D e e m p l e o ms s e n c i l l o . Se exige presencia d e ms d e 1 0 % d e c lulas plasmticas en mdula sea o demostracin de p l a s m o c i t o m a ms u n o d e los siguientes: 1) C o m p o n e n t e M en suero: IgG > 3 g/dl, IgA > 2 g/dl. 2) Cadenas ligeras en o r i n a >1 g/24 h. 3) Lesiones osteolticas.

Bioqumica srica Puede existir a s i m i s m o h i p e r c a l c e m i a , h i p e r u r i c e m i a y elevacin d e la v i s c o s i d a d srica. U n parmetro f u n d a m e n t a l es la elevacin d e la B 2 - m i c r o g l o b u l i n a , c u y a concentracin refleja d i r e c t a m e n t e la masa t u m o r a l d e m i e l o m a (dicha protena n o es patognomnica del m i e l o m a mltiple, a p a r e c i e n d o tambin en otras neoplasias del sistema linftico tales c o m o l i n f o m a s , e i n c l u s o en procesos l i n f o i d e s n o neoplsicos, c o m o o c u r r e en el SIDA).

Adems d e los parmetros d e p e n d i e n t e s d e la masa t u m o r a l y la i n s u f i c i e n c i a renal son factores d e mal pronstico la e d a d s u p e r i o r a 6 0 aos, el m a l estado general, falta d e respuesta teraputica (MIR 99-00F, 133), e l e v a d o ndice mittico t u m o r a l , h i p o a l b u m i n e m i a y alteraciones citogenticas c o m p l e j a s o del c r o m o s o m a 13.

Estadificacin
Estadios d e l m i e l o m a segn Durie-Salmon (Tabla 28) (MIR 99-00F,

Estudio radiolgico Serie sea: en el e s t u d i o d e las lesiones seas del m i e l o m a , es f u n d a m e n t a l la realizacin d e radiografas. Gammagrafa sea: t i e n e menos u t i l i d a d , a c o n s e c u e n c i a d e la s u presin d e la formacin osteoblstica d e hueso n u e v o asociada a m i e l o m a , q u e i m p i d e la captacin d e istopos p o r el hueso. Resonancia magntica nuclear: es u n mtodo sensible para c o m p r o b a r si existe compresin m e d u l a r o d e races nerviosas en p a cientes c o n sndromes d o l o r o s o s . 66

129).

Tratamiento (MIRCTZ-OS, m )
En fases i n i c i a l e s , c u a n d o el p a c i e n t e n o p r e s e n t a sintomatologa, n o es i m p r e s c i n d i b l e el t r a t a m i e n t o , y a q u e este n o p r o l o n g a la supervivencia (MIR 07-08, 1 1 5 ; MIR 98-99, 116). T a m p o c o req u i e r e t r a t a m i e n t o el d e n o m i n a d o m i e l o m a l a t e n t e o q u i e s c e n t e .

Hematologa

ESTADIO

CONDICIONES Todas las e n u m e r a d a s 1. H e m o g l o b i n a > 1 0 g/dl 2. Calcemla < 12 m g / d l

MASA TUMORAL

Los bifosfonatos, c o m o el z o l e n d r o n a t o , se han d e m o s t r a d o tiles en la prevencin y m a n e j o d e la e n f e r m e d a d sea. La clnica d e r i v a d a d e la compresin m e d u l a r aguda p o r p l a s m o c i t o m a vertebral es indicacin d e r a d i o t e r a p i a urgente.

Se c o n s i d e r a remisin c o m p l e t a la a u s e n c i a d e paraprotena en suero

Baja

3. Radiologa sea n o r m a l o c o n lesin nica 4. Paraprotena p o c o elevada: a. b. c. IgG < 5 g/dl IgA < 3 g/dl Cadenas ligeras e n o r i n a < 4 g/da

y o r i n a , d e t e r m i n a d a p o r inmunofijacin y m a n t e n i d a u n mnimo d e seis semanas, desaparicin d e p l a s m o c i t o m a s , e x i s t e n c i a d e m e n o s de u n 5 % d e clulas plasmticas en mdula sea y la estabilizacin d e l nmero y tamao d e lesiones osteolticas.

II

No c u m p l e I n i II U n o o ms d e : 1. H e m o g l o b i n a < 8,5 g/dl 2. Calcemia > 12 m g / d l

Intermedia

Variantes clnicas del m i e l o m a mltiple

M i e l o m a Smoldering (quiescente o i n d o l e n t e ) . Forma p o c o f r e c u e n -

te d e m i e l o m a en estadio I, asintomtico, d e m u y lenta evolucin y

Alta

III

3. Lesiones osteolticas intensas 4. Paraprotena m u y elevada: a. b. c. IgG > 7 g/dl IgA > 5 g/dl Cadenas ligeras e n o r i n a > 12g/da

largusima s u p e r v i v e n c i a , q u e n o r e q u i e r e t r a t a m i e n t o , comportndose en este s e n t i d o de f o r m a p a r e c i d a a la gammapata m o n o c l o nal d e s i g n i f i c a d o i n c i e r t o ( M G U S ) (MIR 98-99F, 1 3 4 ) . M i e l o m a no secretor. Representa a p r o x i m a d a m e n t e un 3 % d e los m i e l o m a s . En ellos existe ausencia d e protena M . L e u c e m i a de clulas plasmticas. Representa entre u n 2 - 5 % d e los casos d e m i e l o m a . Se caracteriza p o r la presencia d e ms d e u n 2 0 % clulas plasmticas (del total d e leucocitos) en la sangre p e r i frica. Puede ser p r i m a r i a o aparecer en la evolucin d e u n m i e l o m a (generalmente IgD o IgE). Es u n a e n f e r m e d a d agresiva c o n u n a corta supervivencia.

Subclasificacin: A: creatinina srica < 2 mg/100 mi; B: creatlnina srica > 2 mg/100 mi Tabla 28. Estadios del m i e l o m a segn Durie-Salmon

RECUERDA En hematologa, d e las e n f e r m e d a d e s q u e n o se t r a t a n e n e s t a d i o s a s i n tomticos se ha v i s t o el M M y la LLC. O t r o s e j e m p l o s e n el M I R s o n la h i p e r u r i c e m i a , s a r c o i d o s i s , Paget...

Pronstico
ESTADIO 1 II III N I V E L 0-2 < 3,5 m g / d l < 3,5 m g / d l o 3,5-5,5 m g / d l > 5,5 m g / d l Tabla 29. Pronstico d e l m i e l o m a mltiple ALBMINA 2 3,5 g/dl < 3,5 g/dl SUPERVIVENCIA 62 meses 4 4 meses 29 meses

C u a n d o hay manifestaciones clnicas, d e b e empezarse t r a t a m i e n t o quimioterpico. Pacientes mayores d e 70 aos q u e n o v a n a r e c i b i r autotrasplante: melfaln (Figura 37) o c i c l o f o s f a m i d a c o n p r e d n i s o n a . Este t r a t a m i e n t o d e b e mantenerse u n mnimo d e u n ao en pacientes q u e h a y a n c o n s e g u i d o u n a fase d e plateau des o t a l i d o m i d a . ( e n f e r m e d a d estable). C o m o t r a t a m i e n t o de m a n t e n i m i e n t o , p u e d e n utilizarse esteroi-

M
hematopoyticos.

ieloma elfaln

15.2. Gammapata monoclonal de significado incierto (MGUS/GMSI) (Tabla 30)

Afecta al 1 % d e la poblacin m a y o r d e 5 0 aos y al 3 % d e los mayores d e 70 aos. A d i f e r e n c i a del resto d e e n f e r m e d a d e s p o r paraprotenas, la persona se e n c u e n t r a asintomtica y n o hay signos d e e n f e r m e d a d (anemia, i n s u f i c i e n c i a renal, lesiones osteolticas, h i p e r c a l c e m i a ) . El c o m p o n e n t e m o n o c l o n a l en suero es escaso (IgG < 3 g/dl, IgA < 2 g/ di), la p r o t e i n u r i a d e Bence-Jones es mnima o negativa y la p l a s m o c i tosis m e d u l a r es i n f e r i o r al 1 0 % . H a y q u e recordar q u e hasta u n 2 5 % d e los casos d e s a r r o l l a n otras e n fermedades asociadas a paraprotenas, tales c o m o el m i e l o m a mltiple, la m a c r o g l o b u l i n e m i a o a m i l o i d o s i s . N o r e q u i e r e t r a t a m i e n t o (MIR 01 -02, 1 1 2 ) . 67

Figura 3 7 . Regla mnemotcnica

Pacientes m e n o r e s d e 7 0 aos: la i n d u c c i n se r e a l i z a c o n p o l i q u i m i o t e r a p i a t i p o b o r t e z o m i b ( u n i n h i b i d o r d e l proteasom a ) ms d e x a m e t a s o n a e n dosis altas, t a l i d o m i d a ms dexam e t a s o n a , o l e n a l i d o m i d a ms d e x a m e t a s o n a , para pasar a la fase d e c o n s o l i d a c i n c o n a u t o t r a s p l a n t e d e p r o g e n i t o r e s Las reacciones adversas d e estos frmacos p u e d e n c o n d i c i o n a r el esquema d e t r a t a m i e n t o , las ms c o n o c i d a s s o n : t a l i d o m i d a p r o d u c e t r o m b o s i s y neuropata perifrica, l e n a l i d o m i d a t r o m bosis y c i t o p e n i a s , las c o m p l i c a c i o n e s ms frecuentes asociadas al b o r t e z o m i b son la neuropata perifrica y la diarrea. Es necesario instaurar t r a t a m i e n t o profiltico c o n A A S o H B P M d e b i d o al riesgo trombtico i n d u c i d o p o r t a l i d o m i d a y l e n a l i d o m i d a .

Manual CTO de Medicina y Ciruga, 8. edicin

a

GAMMAPATA MIELOMA MLTIPLE MONOCLONAL DE SIGNIFICADO INCIERTO Frecuencia

fticos, vejiga, SNC, m a m a , t i r o i d e s , testculos y p i e l . D a n clnica r e l a c i o n a d a c o n la ocupacin de espacio. M e n o s d e la m i t a d e x p r e san protena M . Diagnstico d i f e r e n c i a l c o n l i n f o m a ( M A L T ) d e la zona marginal.

+
D o l o r seo, lesiones seas, compresin r a d i c u l a r o

++++

Sntomas, signos y j complicaciones

m e d u l a r , polineuropata, infecciones, i n s u f i c i e n c i a renal, insuficiencia d e la M O , hipercalcemia, h i p e r v i s c o s i d a d (alt. neurolgicas, visuales, hemorrgicas, I C C . )

Asintomtico p o r definicin No hay a n e m i a insuficiencia renal, h i p e r c a l c e m i a ni lesin sea

Enfermedades por depsito de i n m u n o g l o b u l i n a s monoclonales

(Tabla

31)

M e n o s f r e c u e n t e e Intensa

Amiloidosis primaria. Depsito de a m i l o i d e t i p o A L , c o n s t i t u i d o p o r cadenas ligeras, q u e se tien c o n la tincin del r o j o C o n g o . Existe infiltracin d e hgado, b a z o , p i e l , sistema nervioso, lengua, r i on c o n sndrome nefrtico (MIR 99-00, 30), corazn y alteraciones de la coagulacin por alteracin del factor X. El t r a t a m i e n t o es el autotrasplante d e p r o g e n i t o r e s hematopoyticos.

Proteinuria d e Bence-Jones ndice de timidina tritiada Celularidad plasmtica enMO Epidemiologa

++

> 1%

< 1%

> 1 0 % (criterio m e n o r ) > 3 0 % (criterio m a y o r ) M s f r e c u e n t e en e d a d m e d i a o avanzada Pico m o n o c l o n a l srico > 3,5 g/dl si es IgG, 2 g/dl si es IgA, o p r o t e i n u r i a d e

<10% 1 % d e la poblacin > 50 aos 1 0 % d e la poblacin > 75 aos

Enfermedad de las cadenas pesadas: Enfermedad de las cadenas pesadas y (o e n f e r m e d a d de Franklin). Se trata d e u n l i n f o m a agresivo c o n f r e c u e n t e participacin del a n i l l o linftico d e W a l d e y e r . Enfermedad de las c a d e n a s pesadas a (o e n f e r m e d a d d e Seligman). D e n o m i n a d o tambin l i n f o m a mediterrneo, es dos veces ms f r e c u e n t e q u e la e n f e r m e d a d d e F r a n k l i n , tambin d e curso agresivo. O c a s i o n a malabsorcin c o n f r e c u e n c i a y n o suele presentar u n p i c o m o n o c l o n a l l l a m a t i v o en sangre, ya q u e la paraprotena q u e d a f u n d a m e n t a l m e n t e l o c a l i z a d a en la pared intestinal, c o n lo q u e el diagnstico suele ser difcil. Enfermedad de las cadenas pesadas u,. Se trata de casos e x c e p c i o n a l e s d e l e u c e m i a linftica crnica B. Presenta cadenas l i g e ras en o r i n a , a d i f e r e n c i a d e los procesos anteriores.

Pico m o n o c l o n a l srico < 3 g/dl

Componente M

c a d e n a s ligeras m a y o r d e 1 g al da (criterio m a y o r ) Pico m o n o c l o n a l srico Inferior al c r i t e r i o m a y o r (criterio m e n o r )

Proteinuria de Bence-Jones e n o r i n a generalmente negativa

Pronstico

Malo Si es asintomtico, n o requiere t r a t a m i e n t o Si t i e n e m a n i f e s t a c i o n e s

Bueno

No requiere t r a t a m i e n t o 2 5 % evolucionan a mieloma

Tratamiento

clnicas, q u i m i o t e r a p i a (melfaln o ciclofosfamida con prednisona)

M i e l o m a osteosclertico (sndrome POEMS o sndrome d e CrowFukase). E n f e r m e d a d de W a l d e n s t r m . Se t r a t a d e u n t u m o r l i n f o p l a s m o c i t a r i o s e c r e t o r d e I g M c o n infiltracin d e m d u l a sea m a y o r del 1 0 % . Presenta sndrome de h i p e r v i s c o s i d a d c o n ms f r e c u e n c i a q u e el m i e l o m a mltiple, as c o m o adenopatas y e s p l e n o m e g a l i a , rasgos q u e n o presenta el m i e l o m a . Tambin p u e d e existir a n e m i a i n munohemoltica p o r c r i o a g l u t i n i n a s (MIR 99-00F, 133). Respecto al t r a t a m i e n t o , se realiza plasmafresis si existe h i p e r v i s c o s i d a d y f l u d a r a b i n a o c l a d r i b i n a . Los casos asintomticos n o precisan t r a t a miento.
PARAPROTENA EN O R I N A

Tabla 30. Diferencias e n t r e M M y GMSI

15.3. Otros trastornos de las clulas plasmticas

Plasmocitomas
Representan 3 - 5 % d e las neoplasias d e clulas plasmticas. M s frecuentes en varones d e m e d i a n a e d a d (55 aos) se suelen tratar, al m e nos i n i c i a l m e n t e , c o n r a d i o t e r a p i a l o c a l . Solitario del hueso. Se l o c a l i z a n en huesos c o n a c t i v i d a d h e m a topoytica. Por f r e c u e n c i a : vrtebras (dorsales), costillas, crneo, pelvis, fmur, clavcula y escpula. Se presentan c o m o d o l o r l o c a l i z a d o en el lugar de la lesin o s e c u n d a r i o a fractura patolgica. La mayora presentan protena M . Extraseo (o extramedular). La mayora aparecen en el t r a c t o resp i r a t o r i o superior. O t r o s lugares s o n : t r a c t o digestivo, g a n g l i o s l i n -

g G>A>cadenas ligeras M

MDULA SEA

Mieloma

+++
No o poca

Clulas plasmticas Clulas infoplasmocitarias

Waldenstrm Gammapata monoclonal significado incierto

No o poca

Cualquiera

Clulas plasmticas

Tabla 3 1 . Gammapatas m o n o c l o n a l e s

68

Hematologa

Casos clnicos representativos

Un varn de 76 aos, fumador, sin otros antecedentes significativos, consulta por un cuadro de malestar general, disnea y dolores seos generalizados. El cuadro se ha desarrollado de forma gradual en los ltimos 2 meses. La exploracin fsica no aporta datos significativos. Hemograma: leucocitos 6.500 ( 2 9 % neutrfilos, 1 % cayados, 2 2 % linfocitos, 5 % monocitos, 2 % eosinfilos, 1 % basfilos), hemoglobina 8,2 g/dl, V C M 90 fL, plaquetas 115.000, V S G 120. En el autoanalizador, destaca una urea de 150 mg/dl (normal < 60), creatinina 2,8 mg/dl (normal < 1,5), protenas totales 8,5 g/dl (normal: 5,5 - 8), y una albmina 2,3 g/dl (normal: 3,5 - 5,5). Las pruebas de funcin heptica son normales. El ionograma muestra Na 135 mEq/l, K 5,3 mEq/L, C l 101 mEq/l, Ca 10,8 mg/dl. En la orina elemental, se observa una proteinuria de 4,0 g/l. La placa de trax muestra hiperinsuflacin pulmonar, aumento de los hilios pulmonares que se interpreta como secundario a hipertensin pulmonar, y osteoporosis vertebral. Cul sera su propuesta? 1) Solicitar un proteinograma y una serie sea para completar el estudio. 2) Solicitar una biopsia de arteria temporal e iniciar tratamiento con esteroides. 3) Solicitar una citologa de esputo y un estudio de sangre oculta en heces. 4 ) Remitir al enfermo a un Servicio de Nefrologa. 5) Solicitar una determinacin de antgeno prosttico especfico. MIR 99-00F, 215; RC: 1

foresis de protenas muestra hipogammaglobulinemia severa, pero no componente monoclonal. En el estudio morfolgico de la mdula sea, se detecta un 4 5 % de clulas plasmticas. La funcin renal est alterada y el paciente no refiere otra sintomatologa. Su sospecha diagnstica principal es: 1) 2) 3) 4) 5) Amiloidosis. Hipogammaglobulinemia policlonal. Mieloma de Bence-Jones. Enfermedad de cadenas pesadas. Macroglobulinemia de Waldenstrm.

MIR 02-03, 72; RC: 3

Indique cul de las siguientes afirmaciones es INCORRECTA, en relacin con un paciente asintomtico que rene los criterios de una gammapata monoclonal de significado incierto: 1) 2) 3) 4) 5) La plasmocitosis medular es inferior al 1 0 % . Puede asociarse con un sndrome nefrtico por amiloidosis AL. El ndice de timidina tritiada es inferior al 1 % . La incidencia aumenta con la edad. En ms del 1 0 % se observa progresin a mieloma mltiple a largo plazo.

Una mujer de 62 aos consulta por dolores seos, fundamentalmente en la espalda. En el hemograma se detecta anemia normoctica. La VSG es normal y la electro-

MIR 99-00, 30; RC: 2

69

f %

0*?

Hematologa

16.
HEMOSTASIA. GENERALIDADES
r
Orientacin

MIR
Interesa entender la fisiologa bsica y las principales pruebas de laboratorio. f~2~| cin: sangrado en piel y mucosas.

Aspectos esenciales

L.

H e m o s t a s i a p r i m a r i a : interaccin v a s o l e s i o n a d o y p l a q u e t a s . P r u e b a : t i e m p o d e h e m o r r a g i a , I v y . Su a l t e r a -

H e m o s t a s i a s e c u n d a r i a : c o a g u l a c i n . Su alteracin: h e m o r r a g i a tros...).

t e j i d o s b l a n d o s ( h e m a t o m a psoas, h e m a r -

fj] [""I Qfj fJTJ 0 nn

V a intrnseca: f a c t o r e s X I I , X I , IX y V I I I . P r u e b a : T T P a , c e f a l i n a ( i n c i d e la h e p a r i n a ) . V a extrnseca: V I I . P r u e b a : T P o Q u i c k ( i n c i d e n a n t i c o a g u l a n t e s o r a l e s c o m o V a c o m n : X, V , II y I. P r u e b a : T T . V a l o r a e l fibringeno. Factores v i t a m i n a K - d e p e n d i e n t e s : I I , V I I , IX, X, protena C y S. Fibrinlisis: p l a s m i n g e n o a c t i v a d o p o r t-PA f u n d a m e n t a l m e n t e . D a PDF. warfarina).

I n h i b i d o r e s d e la c o a g u l a c i n : a n t i t r o m b i n a III, e l ms i m p o r t a n t e . T a m b i n protenas C y S.

16.1. Fisiologa de la hemostasia

Hemostasia primaria
( F i g u r a 38)

Se trata de la respuesta i n i c i a l a la r u p t u r a vascular, c o m o c o n s e c u e n c i a de la accin del p r o p i o vaso sanguneo y d e las plaquetas, y c o m p r e n d e los siguientes fenmenos (Figura 3 9 ) : Contraccin vascular. D e p e n d e f u n d a m e n t a l m e n t e d e u n reflejo n e r v i o s o i n i c i a d o por el d o l o r y el t r a u m a t i s m o (contraccin migena d e la pared vascular por lesin directa). Adhesin plaquetaria. A l colgeno s u b e n d o t e l i a l e x p u e s t o tras el t r a u m a t i s m o , a travs d e la glucoprotena de m e m b r a n a p l a q u e t a r i a Ib, y m e d i a d o por el factor V o n W i l l e b r a n d (factor v W ) s i n t e t i z a d o en el e n d o t e l i o . Activacin plaquetaria. A m e d i d a q u e las plaquetas se a d h i e r e n al e n d o t e l i o se a c t i v a n (tambin l o hacen por la t r o m b i n a ) , o c u r r i e n d o una serie d e hechos trascendentales: C a m b i o d e f o r m a . Pasan d e discos a p l a n a d o s a esferas q u e e m i t e n mltiples pseudpodos, y al m i s m o t i e m p o r e o r g a n i z a n el c i t o e s q u e l e t o c e l u l a r . Liberacin y oxidacin del cido araquidnico a travs d e la e n z i m a c i c l o o x i g e n a s a , para f o r m a r f i n a l m e n t e t r o m b o x a n o A 2 (TxA2), q u e a su v e z i n d u c e a vasoconstriccin y agregacin p l a q u e t a r i a ( M I R 01-02, 225). (JJ Preguntas M I R 08-09, 235 M I R 04-05 249 M I R 01-02,225 70 R e o r d e n a m i e n t o d e fosfolipoprotenas d e m e m b r a n a , c o n c a p a c i d a d d e ligar el factor X y activar la c o a gulacin sangunea. Secrecin d e granulos p l a q u e t a r i o s (ADP, P D C F , s e r o t o n i n a , c a l c i o , etc.), c o n c a p a c i d a d d e reclutar ms plaquetas, a u m e n t a r la a c t i v i d a d p l a q u e t a r i a y reclutar clulas i n f l a m a t o r i a s y fibroblastos para el p r o c e s o de reparacin. Agregacin plaquetaria (MIR 08-09, 2 3 5 ) . C u a n d o las plaquetas son expuestas a a l g u n o d e los agonistas q u e i n i c i a n la activacin (ADP, T x A 2 , t r o m b i n a , colgeno), c o m i e n z a n a expresar glicoprotena llb/llla e n su S U p e r f i c i e , q u e r e c o n o c e dos secuencias presentes en el fibringeno y p e r m i t e f o r m a r puentes entre plaquetas activadas.

Hematologa

(COL-EPI/COL-ADP) PFA 100

Factores dependientes de la vitamina K. T i e n e n sntesis heptica, a c t u a n d o c o m o c o e n z i m a la v i t a m i n a K, q u e es necesaria para la carboxilacin d e l cido glutmico, i m p r e s c i n d i b l e para r e a c c i o n a r c o n el c a l c i o y c o n los fosfolpidos p l a q u e t a r i o s y tisulares. Son factores d e p e n d i e n t e s d e v i t a m i n a K la p r o t r o m b i n a o factor II, V I I , IX, X y las protenas C y S.

Factores sensibles a la trombina. Fibringeno o factor I, y los f a c t o res V, V I I I , XI y XIII. Adems, activa la protena C. Factores del sistema de contacto ( c u a n d o la sangre c o n t a c t a c o n una s u p e r f i c i e elctricamente negativa). C o n s t i t u y e n los p r i m e r o s pasos d e la coagulacin y son los factores XII, XI, quiningeno d e alto peso m o l e c u l a r y precalicrena.

Adems d e estos factores d e coagulacin, q u e son protenas plasmticas, son necesarios fosfolpidos d e las plaquetas y los tejidos, y c a l c i o , q u e acta c o m o p u e n t e entre a m b o s grupos. Existen varias vas de la coagulacin (MIR 04-05, 2 4 9 ) :
Test de la ristocetina

Factor de Von WMIebrand

Va intrnseca de la coagulacin. C o n s t i t u i d a p o r la activacin sec u e n c i a l d e los factores XII, X I , IX, V I I I , X y V. Va extrnseca de la coagulacin. Activacin secuencial d e p r o t r o m b i n a tisular o factor III, V I I , X y V. Tras la c o n v e r g e n c i a d e ambas vas e n los
Abciximab Integrilina Lammbn Tirofibn

Figura 3 8 . Hemostasia p r i m a r i a : p r u e b a s d e l a b o r a t o r i o

factores X y V, se p r o d u c e p o s t e r i o r m e n t e la activacin d e la p r o t r o m b i n a o factor II e n t r o m b i n a , q u e a su v e z dar lugar a: Formacin d e f i b r i n a a partir d e fibringen o o factor I. Agregacin p l a q u e t a r i a y secrecin d e granulos p l a q u e t a r i o s (es d e c i r , la t r o m b i n a p r o d u c e una nueva reactivacin d e la h e mostasia p r i m a r i a ) . Activacin de los factores V, VIII, XI y XIII. Activacin d e la protena C. Activacin d e l i n h i b i d o r d e la fibrinlisis a c t i v a d o p o r t r o m b i n a (TAFI).

Trifusal, d i p i r i d a m o l

Clopidogrel ticlopidina

Fibringeno

ADP

Trombina"

TxA

TxA,

Sistema d e la fibrinlisis
Ciclooxigenasa

Tiene c o m o f i n a l i d a d la destruccin d e la f i b r i n a , d a n d o lugar a los llamados p r o d u c t o s

FvW AAA, trifusal

de degradacin d e la f i b r i n a . Esta accin se realiza por m e d i o del plasmingeno a c t i v a d o a plasmina.

Colgeno

La activacin del plasmingeno t i e n e lugar f u n d a m e n t a l m e n t e por los llamados a c t i v a d o res tisulares del plasmingeno (t-PA, d e o r i Figura 39. Adhesin y activacin p l a q u e t a r i a s

gen e n d o t e l i a l ) , y tambin p o r otros factores c o m o el factor XII a c t i v a d o , el sistema d e las q u i n i n a s y la calicrena.

Hemostasia secundaria

(Figura

40)
Inhibidores fisiolgicos de la coagulacin y fibrinlisis El ms i m p o r t a n t e es la a n t i t r o m b i n a III (AT-lll), q u e p r o d u c e u n a i n h i b i cin d e la t r o m b i n a , a c t i v i d a d q u e se acelera por la accin d e la heparina o d e sustancias heparinoides d e las clulas endoteliales. C o m o otros factores i n h i b i d o r e s d e la coagulacin estn: la protena C, protena S y el i n h i b i d o r d e la va d e l factor tisular. La protena C se u n e a la protena 71

Llamada tambin plasmtica, coagulacin p r o p i a m e n t e d i c h a . Su f i n a l i d a d es la formacin d e un cogulo estable d e f i b r i n a . Los factores de la coagulacin se p u e d e n s u b d i v i d i r e n los siguientes grupos:

Manual CTO de Medicina y Ciruga, 8. edicin

a

VIA INTRINSECA

VA EXTRNSECA

Factor tisular (III)

T. P. (QUICK)

Polmero fibrina

Solubilidad del cogulo con urea 5 M

t-PA,PC,XII UK.SK c. aminocaproico (EACA)

Estabiliza con enlaces cruzados Trombastenina (plaquetas) Retraccin cogulo

Xllla

PLASMINGENO

PLASMINA

a2 -antiplasmina a2 -macroglobulina

e
Test de Leis d l a s EUGLOBINAS

PDF

PAI-1

Inhibidores

Figura 4 0 . H e m o s t a s i a s e c u n d a r i a

S y p r o d u c e una inactivacin del factor V y del factor VIII, y adems a u m e n t a la liberacin del t-PA.

d e u n a v e n t a n a en p r e s e n c i a de colgeno-epinefrina y colgenoA D P . (COL-EPI/COL-ADP). El PFA 1 0 0 COL-EPI p u e d e estar p r o l o n g a d o c o n el uso de A A S , p o r l o q u e es necesaria u n a c o r r e c t a anamnesis.

Estudio de la funcin hemosttica Entre las diferentes pruebas de l a b o r a t o r i o para estudio de la funcin hemostsica, destacan: N m e r o de plaquetas. D e b e tenerse en cuenta q u e la t r o m b o p e n i a es la causa ms f r e c u e n t e de trastorno hemorrgico. Tiempo de hemorragia (una de sus variantes es el d e n o m i n a d o t i e m p o de Ivy). El t i e m p o de h e m o r r a g i a m i d e la a c t i v i d a d de la hemostasia p r i m a r i a y, p o r t a n t o , se altera en enfermedades del vaso sanguneo, t r o m b o p e n i a s y enfermedades de la funcin p l a q u e t a r i a . Test de f u n c i o n a l i s a m o plaquetario PFA 1 0 0 . Sustituye al t i e m p o d e h e m o r r a g i a y v a l o r a el t i e m p o de obturacin (en segundos)

La t r o m b o p e n i a es la causa ms f r e c u e n t e de prolongacin del t i e m p o de h e m o r r a g i a . Si no existe t r o m b o p e n i a , hay q u e considerar la e n f e r m e d a d de V o n W i l l e b r a n d . T i e m p o de p r o t r o m b i n a ( u n a d e sus v a r i a n t e s es el n d i c e d e Q u i c k ) . M i d e la a c t i v i d a d e n la c o a g u l a c i n extrnseca y sirv e para el c o n t r o l d e la a n t i c o a g u l a c i n o r a l , ya q u e el p r i m e r f a c t o r q u e d i s m i n u y e al a c t u a r los a n t i c o a g u l a n t e s o r a l e s es el factor VII. T i e m p o de tromboplastina parcial activada ( t i e m p o de cefalinak a o l i n ) . M i d e la a c t i v i d a d de la coagulacin intrnseca y sirve para m o n i t o r i z a r el t r a t a m i e n t o c o n h e p a r i n a no f r a c c i o n a d a . T i e m p o de trombina. M i d e la a c t i v i d a d del fibringeno.

72

r Orientacin

Aspectos esenciales
L.

MIR
Tema donde la PTI y la PTT son enfermedades muy importantes y de estudio rentable. fJJ j~2~] ["3"] rj~j P u e d e ser c e n t r a l o perifrica ( v a s e megacariocitos).

R e c u e r d a q u e l a c a u s a m s f r e c u e n t e d e p r o l o n g a c i n d e l t i e m p o d e h e m o r r a g i a es l a t r o m b o p e n i a (< 1 0 0 . 0 0 0 p l a q u e t a s ; s a n g r a d o p o s t r a u m a < 5 0 . 0 0 0 ; espontneo < 2 0 . 0 0 0 ) .

H a y q u e r e c o r d a r las t i a z i d a s c o m o p r i m e r a c a u s a farmacolgica d e t r o m b o p e n i a . O t r a s sustancias q u e la p r o v o c a n s o n e l e t a n o l , estrgenos, h e p a r i n a . . . La prpura trombopnica i n m u n i t a r i a (PTI) se d e f i n e c o m o u n a t r o m b o p e n i a a u t o i n m u n i t a r i a perifrica m e d i a d a p o r a n t i c u e r p o s I g G c o n t r a r e c e p t o r e s Ib y l l b / l l l a e n b a z o . Alteracin d e la h e m o s t a s i a p r i m a r i a ( h e morragia e n piel y mucosas).

f~5~| fjf) [7"] Qrj rjl

Existen d o s t i p o s : a g u d a (nios tras infeccin v i r a l , a u t o l i m i t a d a , b u e n pronstico) y crnica ( m u j e r e s d e e d a d m e d i a c o n r e c i d i v a s ) . H a y q u e descartar p r o c e s o s a u t o i n m u n i t a r i o s c o m o LES, l i n f o m a s y V I H . E s p l e n o m e g a l i a es u n d a t o e n c o n t r a d e PTI. T r a t a m i e n t o d e PTI ( h e m o r r a g i a s o p l a q u e t a s < 3 0 . 0 0 0 ) : c o r t i c o i d e s - * esplenectoma - > i n m u n o s u p r e s o r e s . Para u n a u m e n t o a g u d o d e p l a q u e t a s (rpido y t r a n s i t o r i o ) , se usa g a m m a g l o b u l i n a (casos graves y urgentes). S n d r o m e d e M o s c h c o w i t z o prpura trombtica trombocitopnica (PTT): mltiples etiologas q u e l l e v a n a la n o degradacin d e l F v W . Cursa c o n t r o m b o p e n i a p o r t r o m b o s i s , a n e m i a microangioptica ( e s q u i s t o c i t o s ) , f i e b r e y afectacin neurolgica y renal ( c o m p r o m i s o red capilar).

r j ~ Q ~ j FfJJ
[TJI |JJj [T4] (JJj

Si p r e d o m i n a H T A y afectacin r e n a l : sndrome hemoltico-urmico. T r a t a m i e n t o : plasmafresis. Si est a u m e n t a d o e l t i e m p o d e h e m o r r a g i a y e l nmero d e p l a q u e t a s es n o r m a l , h a y q u e pensar e n la e n f e r m e d a d d e V o n W i l l e b r a n d , ditesis hemorrgica h e r e d i t a r i a ms f r e c u e n t e . Cursa c o m o casos leves d e h e m o r r a g i a ante i n t e r v e n c i o n e s quirrgicas, t r a u m a t i s m o s . Alteracin e n la agregacin p l a q u e t a r i a c o n ristocetina q u e c o r r i g e al admistrar plasma. T r a t a m i e n t o c r i o p r e c i p i t a d o s ( D D A V P en f o r m a I). E n f e r m e d a d d e Bernard-Soulier c o r r e g i r al agregar p l a s m a . E n f e r m e d a d d e C l a n z m a n n ( t r o m b o a s t e n i a ) : d e f e c t o r e c e s i v o e n glucoprotenas l l b / l l l a . N o agregacin c o n ADP, adrenalina o TXA2. S n d r o m e d e R e n d u - O s l e r - W e b e r : t e l a n g i e c t a s i a hemorrgica h e r e d i t a r i a . M a l f o r m a c i n v a s c u l a r congnita: vasos sin c a p a c i d a d contrctil. H e m o r r a g i a e n regin p e r i o r a l , t r a c t o s r e s p i r a t o r i o y d i g e s t i v o . ( p l a q u e t a s gigantes): d e f e c t o glucoprotena Ib. N o agrega c o n r i s t o c e t i n a s i n

(Jjjj

17.1. Trombopenia o trombocitopenia

Se c o n s i d e r a t r o m b o p e n i a a la disminucin d e l nmero d e p l a q u e t a s p o r d e b a j o d e a p r o x i m a d a m e n t e 1 0 0 . 0 0 0 plaquetas/mm . D i s m i n u c i o n e s inferiores a 5 0 . 0 0 0 plaquetas/mm
3 3

f a c i l i t a n el s a n g r a d o postraumtico, y p o r

d e b a j o d e 2 0 . 0 0 0 p l a q u e t a s , se f a c i l i t a la aparicin d e l d e n o m i n a d o s a n g r a d o espontneo.

(JJ

Preguntas - MIR 09-10, 105 - MIR 08-09, 110 MIR 05-06, 113 - MIR 04-05, 113 - MIR 03-04, 61 - MIR 99-00F, 130, 240 - MIR 98-99, 123 - MIR 98-99F, 130, 247

Etiopatogenia de la t r o m b o p e n i a
Hipoproduccin de p l a q u e t a s ( t r o m b o p e n i a s centrales) (Tablas 32 y 33)

D i s m i n u c i n e n el nmero de m e g a c a r i o c i t o s . Infiltracin d e la mdula sea, aplasia, e n f e r m e d a d d e F a n c o n i , sndrome T A R ( t r o m b o p e n i a y a u s e n c i a d e r a d i o ) , t r o m b o p e n i a cclica, rubola congnita.

73

Manual CTO de Medicina y Ciruga, 8. edicin

a

Trombopoyesis ineficaz. Enfermedad d e W i s k o t t - A l d r i c h , anemias megaloblsticas, sndromes mielodisplsicos.

(hasta en el 8 0 % d e los casos es el antecedente). La m a y o r parte d e los casos t i e n e n u n a recuperacin espontnea y existe escasa recurrencia y m o r t a l i d a d . Suele asociarse a e o s i n o f i l i a y linfocitosis sangunea. H a b i t u a l m e n t e n o precisan t r a t a m i e n t o (MIR 99-00F, 1 3 0 ) .

Disminucin de supervivencia plaquetaria (trombopenias perifricas) (Tablas 32 y 33) Destruccin incrementada de plaquetas (la vida m e d i a plaquetaria normal es de alrededor d e 10 das). Frmacos, prpura trombopnica idioptica, prpura postransfusional, prpura inmunolgica secundaria (sobre t o d o en el lupus eritematoso sistmico y los linfomas), infeccin p o r V I H . Prpura trombopnica i n d u c i d a p o r frmacos. Se p r o d u c e u n a destruccin perifrica de plaquetas, q u e o c a s i o n a u n i n c r e m e n t o en la formacin d e las mismas m e d i a n t e u n a u m e n t o del nmero d e m e g a c a r i o c i t o s (MIR 0 3 - 0 4 , 6 1 ; M I R 98-99F, 1 3 0 ) . Es la t r o m b o p e n i a h a b i t u a l e n c o n t r a d a en los a d u l t o s . C o m o frmacos causantes d e t r o m b o p e n i a se encuentran: heparina, etanol, q u i n i d i n a , difenilhidantona, sales de o r o (estas dos ltimas t i e nen una duracin prolongada, a pesar de la suspensin del frmaco, ya q u e estos frmacos tardan t i e m p o en eliminarse del organismo). La t r o m b o p e n i a p u e d e ser p r o d u c i d a p o r inhibicin d i r e c t a d e la formacin p l a q u e t a r i a ( e t a n o l , tiacidas, estrgenos, q u i m i o t e r a p i a ) o p o r m e c a n i s m o s a u t o i n m u n i t a r i o s . Las tiacidas son la causa ms f r e c u e n t e de t r o m b o p e n i a p o r frmacos. El t r a t a m i e n t o consiste en la suspensin del m e d i c a m e n t o , y si la t r o m b o p e n i a es grave, la administracin de esteroides. H i p e r c o n s u m o p l a q u e t a r i o . Prpura trombopnica trombtica, c o a gulacin intravascular d i s e m i n a d a , h e m a n g i o m a cavernoso, sndrom e hemoltico urmico, i n f e c c i o n e s agudas. Secuestro p l a q u e t a r i o . Hiperesplenismo.

PTI crnica o enfermedad de Werlhof. Es tpica d e adultos jvenes, g e n e r a l m e n t e mujeres. Hasta el 9 0 % d e los casos n o presentan r e cuperacin espontnea y suelen existir recidivas d e la e n f e r m e d a d . Siempre hay q u e descartar otras e n f e r m e d a d e s asociadas, tales c o m o el lupus eritematoso sistmico o los l i n f o m a s . Slo en el caso de n o encontrarse u n a causa aparente, una t r o m b o p e n i a inmunolgica d e b e r e c i b i r el n o m b r e d e idioptica.

Patogenia

Se trata d e la aparicin d e a n t i c u e r p o s d e t i p o IgG sobre la m e m b r a n a p l a q u e t a r i a , ya q u e v a n d i r i g i d o s a antgenos d e d i c h a m e m b r a n a , tales c o m o las glucoprotenas Ib y llb/llla. La destruccin de las plaquetas o c u r r e en los macrfagos esplnicos, c o m o c o n s e c u e n c i a d e la p r e s e n cia d e receptores para la fraccin constante de IgG en la m e m b r a n a d e d i c h o s macrfagos esplnicos. Diagnstico

Se basa en la demostracin d e t r o m b o p e n i a de o r i g e n inmunolgico, descartando otras causas posibles de t r o m b o p e n i a a u t o i n m u n i t a r i a (en la a c t u a l i d a d , es i m p o r t a n t e s i e m p r e descartar la infeccin p o r V I H , y a q u e p r o d u c e u n c u a d r o clnico s i m i l a r ) . Tratamiento

TROMBOPENIA CENTRAL No a u m e n t a n los m e g a c a r i o c i t o s e n mdula sea

TROMBOPENIA PERIFRICA S a u m e n t a n Presencia d e e s q u i s t o c i t o s si es p o r consumo

Se i n i c i a c u a n d o existe sangrado a c t i v o i n d e p e n d i e n t e m e n t e del nmero d e plaquetas, plaquetas < 1 5 . 0 0 0 / m m sin sangrado.

3

Entre 1 5 . 0 0 0 - 3 0 . 0 0 0 p l a q u e t a s / m m , se valorar en funcin d e la edad

3

Tabla 32. T i p o s d e t r o m b o p e n i a

del p a c i e n t e , preferencias, ocupacin laboral y c o m o r b i l i d a d e s asociadas. O t r a indicacin d e t r a t a m i e n t o es si > 3 0 . 0 0 0 p l a q u e t a s / m m sin

3

sangrado y el paciente necesita terapia a n t i c o a g u l a n t e o antiagregacin.

Trombopenia Causa ms f r e c u e n t e d e t r a s t o r n o hemorrgico J- d e la produccin CENTRAL de plaquetas Frmacos: e t a n o l , tiacidas, estrgenos, QT t Destruccin: frmacos, VIH, a u t o i n m u n i t a r i a , PERIFRICA esplenomegalia t C o n s u m o : CID, PTT, SHU Secuestro: esplenomegalia Tabla 33. Etiologa d e las t r o m b o p e n i a s -l N. m e g a c a r i o c i t o s T r o m b o p o y e s i s Ineficaz

El p r i m e r paso c o n s i s t e en la administracin d e esteroides si la t r o m b o p e n i a es i m p o r t a n t e . Suelen a d m i n i s t r a r s e a razn d e 1 mg/kg d e peso y da d e p r e d n i s o n a , c o n l o q u e se p r o d u c e u n a disminucin d e la f a g o c i t o s i s p o r los macrfagos y u n a disminucin d e la sntesis d e a u t o a n t i c u e r p o s . A pesar d e q u e se p r o d u c e respuesta e n t r e el 7 0 % y el 9 0 % d e los casos, u n p o r c e n t a j e i m p o r t a n t e d e personas p r e s e n t a n r e c i d i v a d e la t r o m b o p e n i a c u a n d o se d i s m i n u y e p r o g r e s i v a m e n t e la dosis d e esteroides. Si n o existe respuesta a esteroides o el t r a t a m i e n t o esteroideo d e b e a d ministrarse en dosis elevadas y p o r t i e m p o s p r o l o n g a d o s , c o n la c o n s i g u i e n t e aparicin d e efectos secundarios, est j u s t i f i c a d a la realizacin d e esplenectoma c o m o s e g u n d o paso en el t r a t a m i e n t o d e la PTI. Por la esplenectoma se p r o d u c e eliminacin del p r i n c i p a l lugar d e destruccin p l a q u e t a r i a y d e sntesis d e a n t i c u e r p o s . Hasta el 8 0 % d e los pacientes e s p l e n e c t o m i z a d o s t i e n e n una mejora d e la t r o m b o p e n i a . En caso d e q u e , tras esplenectoma, r e c i d i v e la t r o m b o p e n i a , p u e d e v o l v e r a administrarse esteroides.

Prpura trombopnica i n m u n e (PTI)

C o m o su n o m b r e i n d i c a , se trata d e u n a t r o m b o p e n i a d e o r i g e n i n munolgico.

Formas clnicas PTI aguda. Suele ser una e n f e r m e d a d i n f a n t i l , q u e afecta a a m b o s sexos y suele aparecer tras procesos vricos d e va respiratoria alta 74

C o m o tercer paso, en el caso d e q u e n o exista b u e n a respuesta a los dos p r i m e r o s , se p u e d e n a d m i n i s t r a r frmacos i n m u n o s u p r e s o r e s c o m o la c i c l o f o s f a m i d a , a z a t i o p r i n a , v i n c r i s t i n a , c i c l o s p o r i n a , m i c o f e n o l a t o , rituximab.

Hematologa

Otros tratamientos G a m m a g l o b u l i n a intravenosa en dosis elevadas. Realiza u n b l o -

El t r a t a m i e n t o d e eleccin es la plasmafresis c o n r e c a m b i o plasmtic o , q u e p o r una parte e l i m i n a los grandes multmeros del factor v W , liberados p o r las clulas e n d o t e l i a l e s , y p o r otra parte aporta factores i n h i b i d o r e s para la agregacin p l a q u e t a r i a . O t r o s t r a t a m i e n t o s alternativos q u e se han u t i l i z a d o son la esplenectoma, esteroides, antiagregantes p l a q u e t a r i o s , citostticos, r i t u x i m a b .

q u e o d e los receptores de la fraccin constante d e i n m u n o g l o b u l i n a G en los macrfagos esplnicos, c o n lo q u e la p l a q u e t a n o p u e d e unirse al receptor macrofgico y n o es destruida. Ya q u e la g a m m a g l o b u l i n a t i e n e u n a v i d a m e d i a c o r t a , este t i p o d e t r a t a m i e n t o n o es d u r a d e r o . Sin e m b a r g o , es el frmaco q u e c o n s i g u e u n a u m e n t o p l a q u e t a r i o ms rpidamente (MIR 99-OOF, 2 4 0 ; M I R 98-99F, 2 4 7 ; M I R 04-05, 1 1 3 ) . Est i n d i c a d o en hemorragias graves. Danazol. Produce disminucin d e la destruccin p l a q u e t a r i a , al d i s m i n u i r la expresin d e receptores d e la fraccin constante de la i n m u n o g l o b u l i n a G en la m e m b r a n a d e los macrfagos. Plasmafresis. Elimina los a u t o a n t i c u e r p o s .

17.2. Trombocitopatas
D e b e sospecharse u n a alteracin de la funcin p l a q u e t a r i a c u a n d o el t i e m p o d e h e m o r r a g i a se e n c u e n t r a p r o l o n g a d o y el nmero d e p l a quetas es n o r m a l . Las trombocitopatas congnitas son trastornos i n f r e cuentes, y d e n t r o d e los trastornos a d q u i r i d o s d e la funcin p l a q u e t a r i a , hay q u e recordar la u r e m i a .

Prpura trombopnica trombtica o sndrome de M o s c h c o w i t z (PTT)

Se trata d e una t r o m b o p e n i a d e causa d e s c o n o c i d a , q u e clnicamente cursa c o n u n a caracterstica pntada (MIR 09-10, 1 0 5 ) : 1. T r o m b o p e n i a c o n sangrado. 2. A n e m i a hemoltica microangioptica (presencia d e esquistocitos en la sangre perifrica). 3. Fiebre. 4 . Afeccin neurolgica t r a n s i t o r i a y f l u c t u a n t e . 5. Disfuncin r e n a l . La e n f e r m e d a d suele tener u n c o m i e n z o b r u s c o , y parecerse a la c o a gulacin intravascular d i s e m i n a d a en etapas tardas. Es ms f r e c u e n t e en mujeres d e e d a d m e d i a . La etiologa es d e s c o n o c i d a , a u n q u e existen casos c o n antecedentes d e infeccin respiratoria alta, relacin c o n frmacos a n o v u l a t o r i o s , antibiticos, e m b a r a z o (sndrome HELLP, consistente en h e m o l i s i s , alteracin d e e n z i m a s hepticos, t r o m b o p e n i a y p r e e c l a m p s i a ) , lupus e r i t e m a t o s o sistmico, c i c l o s p o r i n a y m i t o m i c i n a .

Enfermedad de Bernard-Soulier
Tambin se d e n o m i n a e n f e r m e d a d d e las plaquetas gigantes, y es u n trastorno autosmico recesivo. Consiste en una alteracin d e las plaquetas para adherirse al e n d o t e l i o vascular, p o r ausencia d e la glucoprotena Ib, q u e es el receptor d e la m e m b r a n a d e la p l a q u e t a para el factor v W . C o m o p r u e b a d e l a b o r a t o r i o , existe u n a ausencia d e adhesin p l a q u e taria c o n ristocetina, q u e a d i f e r e n c i a d e la e n f e r m e d a d de V o n W i l l e b r a n d , n o se c o r r i g e tras a d m i n i s t r a r plasma n o r m a l (ya q u e el p r o b l e ma est en la plaqueta y n o en el plasma).

Trombastenia o e n f e r m e d a d de G l a n z m a n n Es u n trastorno tambin autosmico recesivo c o n morfologa p l a q u e t a -

La p a t o g e n i a parece estar en relacin c o n la existencia d e a n t i c u e r p o s c o n t r a la metaloproteasa q u e degrada el factor v W .

ria n o r m a l , a d i f e r e n c i a de la e n f e r m e d a d anterior. Se trata d e u n fracaso de la agregacin d e u n a p l a q u e t a c o n otra, p o r ausencia del c o m p l e j o d e m e m b r a n a GPIIb/GPIIIa, q u e es el receptor

Anatoma patolgica Se d e m u e s t r a n t r o m b o s h i a l i n o s en arteriolas y capilares d e c u a l q u i e r t e j i d o , sin reaccin i n f l a m a t o r i a asociada (no se trata d e una vasculitis). Para el diagnstico, se u t i l i z a n biopsias d e mdula sea, p i e l , encas o msculo. Existe u n a f o r m a l o c a l i z a d a , sin alteracin neurolgica, c o n p r e d o m i n i o renal e hipertensin a r t e r i a l , q u e f u n d a m e n t a l m e n t e a p a r e c e en nios y r e c i b e el n o m b r e d e sndrome hemoltico urmico. D i c h o sndrome p u e d e estar d e s e n c a d e n a d o Shigella de o E. coli Nefrologa). p o r gastroenteritis asociadas a p r o d u c t o r d e v e r o t o x i n a (vase tambin la Seccin

para el fibringeno. Existe adhesin p l a q u e t a r i a c o n ristocetina, pero n o agregacin c o n ADP, adrenalina o tromboxano.

17.3. Otras enfermedades de la hemostasia primaria

Enfermedad de Von Willebrand
Es la ditesis hemorrgica hereditaria ms f r e c u e n t e (MIR 0 8 - 0 9 , 1 1 0 ) .

Tratamiento Se d e b e a anomalas cuantitativas y/o cualitativas del factor v W (sinteSin t r a t a m i e n t o , esta e n f e r m e d a d es m o r t a l hasta en el 8 0 o 9 0 % d e las ocasiones. t i z a d o en el e n d o t e l i o y los m e g a c a r i o c i t o s , es u n a glucoprotena q u e c i r c u l a en plasma ligada al factor VIII c o a g u l a n t e ) . En el l a b o r a t o r i o 75

Manual CTO de M e d i c i n a y Ciruga, 8. edicin

a

existe alteracin d e la adhesin p l a q u e t a r i a c o n ristocetina, p e r o q u e se c o r r i g e al a d m i n i s t r a r p l a s m a n o r m a l .

Telangiectasia hemorrgica hereditaria (enfermedad de Rendu-Osler-Weber)

Formas clnicas Se trata de un trastorno autosmico d o m i n a n t e , consistente en una m a l En los casos leves, la h e m o r r a g i a s o l a m e n t e a p a r e c e tras ciruga o t r a u m a t i s m o s , s i e n d o caracterstico u n t i e m p o d e sangra p r o l o n g a d o c o n p l a q u e t a s n o r m a l e s ( M I R 9 8 - 9 9 , 1 2 3 ) , disminucin d e la c o n centracin d e f a c t o r V o n W i l l e b r a n d y a c t i v i d a d r e d u c i d a d e l f a c t o r VIII. Congnitas. T i p o I. Autosmica d o m i n a n t e . Es u n d e f e c t o c u a n t i t a t i v o (disminucin de la c a n t i d a d de factor v W ) , q u e se suele asociar a disminucin del f a c t o r V I I I . T i p o II. D e f e c t o c u a l i t a t i v o (se sintetiza u n f a c t o r v W q u e f u n c i o na de f o r m a a n o r m a l ) . Suele ser u n trastorno autosmico d o m i nante. T i p o III. Se trata de u n trastorno m i x t o ( c u a n t i t a t i v o y c u a l i t a t i v o ) , autosmico recesivo, a d i f e r e n c i a d e los anteriores. Es la f o r m a ms grave. Adquiridas. A n t i c u e r p o s c o n t r a el f a c t o r v W en lupus e r i t e m a t o s o sistmico, gammapatas m o n o c l o n a l e s , procesos l i n f o p r o l i f e r a t i v o s o hipernefroma. La expresin clnica ms f r e c u e n t e d e esta e n f e r m e d a d es el sangrad o O R L y las e q u i m o s i s . La e n f e r m e d a d se caracteriza p o r sangrados mltiples de repeticin d e todas estas diferentes l o c a l i z a c i o n e s , q u e p u e d e n manifestarse c o m o a n e m i a ferropnica si el sangrado n o es aparente. A p a r e c e n lesiones en la m u c o s a nasal, labios, encas, lengua, b o c a (a veces n o visibles hasta la e d a d adulta (Figura 4 1 ) , t r a c t o gastrointestinal, genitourinario, traqueobronquial. formacin vascular congnita, c o n vasos r e d u c i d o s a u n s i m p l e e n d o t e lio, sin soporte anatmico ni c a p a c i d a d contrctil. C o m o c o n s e c u e n c i a , se p r o d u c e n d i l a t a c i o n e s vasculares, telangiectasias y fstulas arteriovenosas, q u e sangran espontneamente o tras t r a u m a t i s m o mnimo.

Tratamiento C r i o p r e c i p i t a d o s y en la f o r m a I, el frmaco d e n o m i n a d o acetato d e desmopresina ( D D A V P ) , q u e a u m e n t a la liberacin d e factor v W . Este t r a t a m i e n t o p u e d e causar c o m p l i c a c i o n e s trombticas en u n s u b g r u p o del t i p o II d e n o m i n a d o l l b .
Figura 4 1 . E n f e r m e d a d d e Rendu-Osler-Weber

Casos clnicos representativos

k.

Una mujer de 29 aos consulta porque tiene menstruaciones muy abundantes, de duracin normal, y porque las heridas le sangran ms de lo habitual. Como antecedente refiere que, 2 aos antes, tuvo una hemorragia postparto copiosa que retras el alta hospitalaria. Como antecedente familiar, destaca que su abuela materna tambin tubo hemorragias postparto inusuales. El hemograma fue completamente normal y el tiempo de hemorragia se prolong hasta diez minutos. Cul es el trastorno de coagulacin que padece? 1) 2) 3) 4) 5) Prpura trombocitopnica idioptica (PTI), Enfermedad de Von Willebrand tipo I. Enfermedad de Von Willebrand tipo III. Hemofilia A. Ingestin de cido acetilsaliclico.

1) 2) 3) 4) 5)

Realizar dilisis renal, pues la evolucin del cuadro renal marca la evolucin de este proceso. Dada la cifra de H b y de plaquetas, junto con el cuadro hemorrgico florido, el tratamiento de eleccin es la transfusin inmediata de hemates y plaquetas. Los esteroides y los antiagregantes plaquetarios son el tratamiento de eleccin. La realizacin de recambio plasmtico con plasmafresis diaria es el tratamiento de eleccin. Se ha de iniciar cuanto antes el tratamiento con inmunosupresores.

MIR 05-06, 113; RC: 4 Los pacientes con prpura trombopnica autoinmunitaria se tratan de inicio exclusivamente con corticosteroides, pero en situaciones especiales se asocia al tratamiento altas dosis de gammaglobulina por va endovenosa. En cul de las siguientes situaciones puede estar indicado el uso de gammaglobulina? 1) 2) 3) 4) 5) Pacientes mayores de 60 aos. Cuando la cifra de plaquetas es inferior a 5 x 109/I En las pacientes gestantes con prpura trombopnica autoinmunitaria. Brotes hemorrgicos graves. Si el paciente es hipertenso.

RC: 2 Un paciente de 35 aos acude a Urgencias con cuadro de cefaleas y disminucin del nivel de consciencia, asociado a un cuadro de petequias y equimosis. En las pruebas analticas se objetiva una anemia con criterios de hemolisis microangioptica con una Hb de 8 g/dl y plaquetas de 30.000 m m , junto con datos de insuficiencia renal. El diagnstico de sospecha es una prpura trombtica trombocitopnica. En su opinin, cul de las siguientes sera la actitud teraputica ms idnea en este paciente?
3

MIR 04-05, 113; RC: 4

j
76

Hematologa

18.
ALTERACIONES DE LA COAGULACIN S A N G U N E A
r
Orientacin

Aspectos esenciales

MIR
Los estados protrombticos son un tema muy importante y rentable. C o m o p r o t o t i p o d e alteracin d e la c o a g u l a c i n , h a y q u e r e c o r d a r la h e m o f i l i a A (dficit d e f a c t o r VIII) y la B (dficit f a c t o r IX), a m b a s d e h e r e n c i a r e c e s i v a l i g a d a al X. QTJ H e m o r r a g i a e n t e j i d o s b l a n d o s (psoas, h e m a r t r o s ; no p u n c i o n a r ! ) . G r a v e d a d v a r i a b l e , p e r o c o n s t a n t e d e n t r o de la m i s m a f a m i l i a . L a b o r a t o r i o : a u m e n t o T T P A c o n T P n o r m a l . D e s c e n s o concentracin d e l f a c t o r . T r a t a m i e n t o c o n f a c t o r e s r e c o m b i n a n t e s . N o d a r A A S . E m e r g e n c i a s c o m p l e j o d e p r o t r o m b i n a , c i d o e-aminocaproico, fj"! cuente. tranexmico. En las t r o m b o f i l i a s , p i e n s a e n el f a c t o r V L e i d e n (resistencia a protena C a c t i v a d a ) c o m o t r a s t o r n o ms f r e El dficit d e a n t i t r o m b i n a III es el t r a s t o r n o ms p e l i g r o s o . Se sospechar a n t e h i s t o r i a f a m i l i a r , t r o m b o s i s e n sitios usuales e i n u s u a l e s , r e c u r r e n c i a s . H a y q u e pensar e n C I D a n t e t r o m b o p e n i a , a n e m i a microangioptica, Mltiples causas (sepsis G N , l e u c e m i a M 3 , abruptio...). g i c o (el ms i m p o r t a n t e ) y d e s o p o r t e . a l a r g a m i e n t o d e t o d o s los t i e m p o s ,

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d e s c e n s o d e fibringeno y t o d o s los factores d e la c o a g u l a c i n y a u m e n t o d e PDF y dmero D. Las n e o p l a s i a s d a n C I D crnica. T r a t a m i e n t o etiol-

d o t e l i a l ) a d i f e r e n c i a d e la C I D ( d o n d e se c o n s u m e ) .

H a y q u e r e c o r d a r q u e , e n la hepatopata g r a v e , la concentracin d e f a c t o r V I I I es n o r m a l (es d e sntesis e n -

18.1. Hemofilia A
Concepto
Se trata de la ditesis hemorrgica hereditaria ms frecuente d e n t r o de las carencias d e los factores d e coagulacin. Es u n trastorno l i g a d o al c r o m o s o m a X, ya q u e el c r o m o s o m a X c o n t i e n e los genes para la sntesis d e l factor VIII (la h e m o f i l i a B, d e f i c i e n c i a d e factor IX o e n f e r m e d a d d e Christmas, tambin est ligada al c r o m o s o m a X, a d i f e r e n c i a de la d e f i c i e n c i a d e l resto d e factores, q u e suelen ser trastornos autosmicos recesivos). La gravedad clnica d e la enfermedad es variable segn familias, pero constante en una f a m i l i a dada. Se considera hemofilia leve c u a n d o la actividad en el factor VIII se encuentra en una concentracin del 5 al 2 5 % d e lo n o r m a l , hem o f i l i a moderada c u a n d o se encuentra una concentracin del 1 al 5 % y grave c u a n d o la actividad es inferior al 1 % . CD Preguntas D a d o q u e las mujeres portadoras (al tener dos cromosomas X, u n o de ellos afectado) presentan una actividad del factor VIII de alrededor del 5 0 % , n o presentan sintomatologa (hace falta un descenso al 2 5 % para presentar sntomas).

MIR 09-10, 1 0 6 MIR 08-09,1 1 3 MIR 04-05, 1 2 0 M I R 03-04, 6 6 MIR 02-03, 65 M I R 01-02,1 1 9 MIR 00-01, 111 M I R 0 0 - 0 1 F, 1 1 6 M I R 98-99F, 129

Clnica (MIR09-1 o, 106)

La clnica p r e d o m i n a n t e son h e m a t o m a s de t e j i d o s b l a n d o s , hemartros, hemorragias internas de otros t i p o s , sangrado tras ciruga. 77

Manual CTO d e Medicina y Ciruga, 8 . edicin

a

Diagnstico
En el l a b o r a t o r i o , se caracteriza p o r presentar u n t i e m p o d e t r o m b o plastina parcial alargada c o n u n t i e m p o d e p r o t r o m b i n a n o r m a l . El diagnstico se v e r i f i c a c o n la dosificacin d e l f a c t o r V I I I .

El factor V d e Leiden consiste e n u n a mutacin d e l factor V q u e l o hace resistente a la accin d e la protena C y p u e d e j u s t i f i c a r hasta u n 2 5 % de casos d e t r o m b o s i s de repeticin (MIR 04-05, 1 2 0 ; M I R 0 0 - 0 1 , 1 1 1 ; M I R 00-01 F, 1 1 6 ) . La deficiencia de ATIII es el trastorno c o n mayor riesgo relativo de t r o m bosis. Estos estados protrombticos c o n frecuencia precisan u n factor desencadenante a d q u i r i d o (embarazo, puerperio, anovulatorios) para q u e se produzca el evento tromboemblico, q u e generalmente tiene lugar en t e rritorios venosos similares a los d e la poblacin general, aunque es tpica su aparicin en localizaciones peculiares, c o m o las venas mesentricas.

Tratamiento
Consiste e n la administracin d e l factor d e f i c i t a r i o e n f o r m a d e c o n c e n t r a d o l i o f i l i z a d o , d e l factor V I I I , o factor VIII r e c o m b i n a n t e , preferiblemente. D u r a n t e el t r a t a m i e n t o crnico p u e d e n aparecer anticuerpos anti-factor VIII, q u e , c o m o consecuencia, d i s m i n u y e n la a c t i v i d a d d e d i c h o factor y d i s m i n u y e n la r e n t a b i l i d a d del t r a t a m i e n t o . En d i c h o caso pueden utilizarse i n m u n o g l o b u l i n a s a n t i i d i o t i p o asociadas a c i c l o f o s f a m i d a para d i s m i n u i r la accin d e los anticuerpos, o m e j o r factor VII r e c o m b i n a n t e activado. En situaciones d e e m e r g e n c i a , si n o se d i s p o n e d e l factor V I I I , se p u e de a d m i n i s t r a r c o n c e n t r a d o d e c o m p l e j o d e p r o t r o m b i n a , o p r e f e r i b l e mente, factor VII r e c o m b i n a n t e a c t i v a d o . El acetato d e d e s m o p r e s i n a i n c r e m e n t a l i g e r a m e n t e la sntesis d e l factor V I I I . En situaciones de emergencia se p u e d e utilizar tambin cido

RECUERDA T r o m b o s i s e n sitios inusuales: t r o m b o f i l i a s hereditarias, H P N y SMPC.

Habra q u e sospechar u n estado de t r o m b o f i l i a congnita en pacientes jvenes c o n t r o m b o s i s , y ms si existen antecedentes f a m i l i a r e s o recurrencia trombtica. El t r a t a m i e n t o del e p i s o d i o a g u d o tromboemblico es similar al de la p o blacin general, mantenindose anticoagulacin i n d e f i n i d a en casos de trombosis grave, recurrente o procesos c o n e l e v a d o riesgo de recurrencia c o m o el dficit d e ATIII o estado h o m o c i g o t o de factor, V Leyden.

RECUERDA A l g u n o s casos tpicos d e t r o m b o f i l i a s : - P a c i e n t e q u e n o r e s p o n d e a h e p a r i n a : dficit d e a n t i t r o m b i n a III. - P a c i e n t e c o n necrosis cutnea tras t o m a d e a n t i c o a g u l a n t e o r a l : dficit d e protena C o S.

e - a m i n o c a p r o i c o o tranexmico, q u e son antifibrinolticos. En general, no se aconseja la puncin d e los hemartros ni la a d m i n i s t r a cin d e AAS (lo m i s m o q u e en el resto d e trastornos de la coagulacin sangunea).

18.4. Sndromes de coagulacin intravascular diseminada

Concepto
Consiste e n trastornos en los q u e se p r o d u c e una activacin excesiva de la coagulacin sangunea q u e ocasiona trombosis, c o n s u m o de plaquetas y de factores de la coagulacin, f a v o r e c i e n d o la aparicin de hemorragias.

18.2. Deficiencias de otros factores de la coagulacin

N o existe n i n g u n a p e c u l i a r i d a d c o n c r e t a d e n i n g u n o d e ellos, e x c e p t o en la d e f i c i e n c i a congnita d e fibringeno, q u e paradjicamente n o o c a s i o n a hemorragias graves, salvo las q u e o c u r r e n tras ciruga.

Etiologa
Infecciones, sobre t o d o , sepsis p o r g r a m n e g a t i v o s . Problemas obsttricos: abruptio, retencin d e feto m u e r t o , e m b o l i s m o d e lquido amnitico, a b o r t o sptico, t o x e m i a d e l e m b a r a z o . Neoplasias: f u n d a m e n t a l m e n t e las leucemias agudas promielocticas. Hay q u e recordar la variedad d e C I D crnica en el resto de neoplasias. Fenmenos a u t o i n m u n i t a r i o s . T r a u m a s masivos.

18.3. Trastornos congnitos protrombticos (MIR 08-09,113)

Casi t o d o s ellos son autosmicos d o m i n a n t e s . Pueden ocasionarse p r o cesos protrombticos p r i m a r i o s (MIR 98-99F, 129) e n las d i s f i b r i n o genemias, d e f i c i e n c i a d e protena C y S, d e f i c i e n c i a de a n t i t r o m b i n a III, f a c t o r V Leiden (MIR 02-03, 651, h i p e r h o m o c i s t e i n e m i a , exceso d e factores d e coagulacin e i n h i b i d o r e s d e fibrinlisis (MIR 0 1 - 0 2 , 119) y la alteracin gentica p r o t r o m b i n a 2 0 2 1 0 (MIR 0 3 - 0 4 , 6 6 ) . En la d e f i c i e n c i a grave d e ATIII hay q u e tener e n cuenta q u e la h e p a r i n a n o f r a c c i o n a d a realiza su accin a travs d e la a n t i t r o m b i n a III, e n c u y o caso habra q u e asociar c o n c e n t r a d o d e a n t i t r o m b i n a III a la h e p a r i n a . 78

Clnica
C o m o consecuencia del c o n s u m o p r o g r e s i v o d e factores d e c o a g u -

lacin y plaquetas tras la activacin, en las fases finales d e la enfer-

Hematologa

m e d a d se p r o d u c e el fenmeno

opuesto,

c o n s i s t e n t e en h e m o r r a g i a s g e n e r a l i z a d a s . En o c a s i o n e s se o b s e r v a n t r o m b o s e n vasos de gran c a l i b r e .

HEMORRAGIA 1. Historia clnica (antecedentes personales y familiares, manipulaciones medicoquirrgicas' Exploracin fsica 2 Pruebas analticas

Defecto hemostasia primaria: - Hemorragias piel y mucosas - Hemorragia en el m o m e n t o del t r a u m a t i s m o o intervencin quirrgica - Fcil control con medidas locales Defecto hemostasia secundaria: - Hematomas en tejidos blandos, hermartros, h e m a t o m a retroperitoneal - Hemorragia horas-das despus de la agresin - No hay respuesta al t r a t a m i e n t o local

Diagnstico
Extensin de sangre perifrica. Como

c o n s e c u e n c i a d e la formacin d e c o g u l o s en la microcirculacin, se p r o duce una hemolisis microangioptica sangre trom(presencia d e e s q u i s t o c i t o s e n perifrica). Tambin se o b j e t i v a bopenia. D e s d e el punto de vista del laboratorio, se p u e d e e n c o n t r a r las siguientes a l t e r a ciones: Trombopenia. Prolongacin d e los t i e m p o s d e h e morragia, protrombina, tina parcial y t r o m b i n a . D e s c e n s o d e l fibringeno y d e t o d o s los factores d e la coagulacin. Disminucin d e la a n t i t r o m b i n a (que frenar el e x c e s o d e coagulacin). I n c r e m e n t o d e PDF D. La coagulacin intravascular disem i n a d a suele ser u n p r o c e s o a g u d o , a u n q u e hay q u e r e c o r d a r q u e , s o b r e todo e n neoplasias, las m a n i f e s t a c i o n e s clnicas p u e d e n ser crnicas. (productos de degradacin d e la f i b r i n a ) y dmero III se c o n s u m e en u n i n t e n t o d e tromboplas-

Tiempo de hemorragia (tiempo de Ivy) o PFA 100

Prolongado t i e m p o de hemorragia > 1 0 s o (PFA 1 0 0 > 155s) Nmero d e p l a q u e t a s Normal

Normal (150-400x1 O V m m ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND

Disminuido (<150.000/mm )
3

TROMBOPENIA i Produccin en mdula sea: aplasia, fibrosis, infiltracin Secuestro: esplenomegalia por HTP o t u m o r a l (HEPATOPATA) T Destruccin o c o n s u m o : CID Feos. HEPARINA Sepsis Prtesis valvulares Autoinmunitaria Tiempo de p r o t o m b i n a INR

Tipo I: Defecto cuantitativo (4- F.vWyJrF.VIII) Tipo II: Defecto cualitativo

Normal

Alargado

TTPA Tiempo de cefalina

TTPA Tiempo de cefalina

Alargado

Alargado

\
Normal Valorar ingesta de DICUMARNICOS

Administracin de HEPARINA? Si NO Cuantificar Factores de coagulacin l F. VIII > U F. IX HEMOFILIA A HEMOFILIA B Disminucin grave Normal Cuantificacin de Factor VIII

Tratamiento
Puede a d m i n i s t r a r s e H B P M para d i s m i n u i r la coagulacin sangunea e x a c e r b a d a e n la f o r m a d e C I D crnica y n o e n la a g u d a , p o r el riesgo d e h e m o r r a g i a . Ya de q u e se estn consumiendo factores aconde los

Otros efectos secundarios heparina: - Trombopenia inmunitaria leve (15-20% casos) - Osteoporosis - Trombosis paradjica - Hipoaldosteronismo - Puede prolongarse el t i e m p o de p r o t r o m b i n a

Otros efectos secundarios: - Necrosis cutnea (sobre t o d o en pacientes c o n dficit de protenas C y S). - Malformaciones fetales. - Tardamente se prolonga el TTPA

CID

HEPATOPATIA GRAVE

c o a g u l a c i n y fibringeno, se

seja la administracin d e p l a s m a c u a n d o se p r o d u c e u n d e s c e n s o l l a m a t i v o hemorrgicos. Una medida imprescindible es el trataf a c t o r e s o b i e n c u a n d o e x i s t e n fenmenos

Adems: - i Todos los factores de la coagulacin -i ATIII - i Fibringeno y t PDF - Antecedentes d e :

- Traumas obsttricos (desprendimiento p r e m a t u r o de placenta, aborto diferido...) - Metstasis t u m o r a l - Infeccin diseminada sobre t o d o por gramnegativos - Leucemia promieloctica ( M ) - Sndrome de Kassabach Merrit
3

- i Factores K dependientes II, VII, IX, X, protenas C y S, y tambin de otros factores (V, XI) - Puede haber t r o m b o p e n i a por esplenomegalia secundaria HTP

Adems:

m i e n t o etiolgico (Figura 4 2 ) .

Figura 4 2 . Diagnstico d i f e r e n c i a l d e los t r a s t o r n o s d e la coagulacin

79

M a n u a l CTO de M e d i c i n a y Ciruga, 8 . edicin

a

Casos clnicos representativos

Un sujeto de 40 aos desarrolla una trombosis mesentrica sin ningn antecedente previo. De las siguientes investigaciones, cul N O le parece pertinente? 1) Antitrombina III. Protenas C y S.

3) 4) 5)

Anomala de protrombina. Homocistena. Inhibidor del plasmingeno.

2)

MIR 01-02, 119; RC: 5

80

r Orientacin

Aspectos esenciales

MIR
Muy importante el manejo prctico de la terapia anti-vitamina K y con heparinas. pj~| |~2~) H e p a r i n a n o f r a c c i o n a d a - i n t r a v e n o s a s - : a c c i n a travs d e A T - l l l . C o n t r o l : T T P a (entre 1,5-2,5). V i d a m e d i a : a p r o x i m a d a m e n t e 6 h. Efecto s e c u n d a r i o ms f r e c u e n t e h e m o r r a g i a ( p e c u l i a r : r e t r o p e r i t o n e a l ) , t r o m b o p e n i a q u e a veces i m p l i c a t r o m b o s i s ( c u y o t r a t a m i e n t o es anlogos d e h e p a r i n a , i n h i b i d o r e s d e t r o m b i n a : l e p i r u d i n a , a r g a t r o b a n ) . [~3~] ["4] Antdoto: s u l f a t o d e p r o t a m i n a . H e p a r i n a f r a c c i o n a d a o d e b a j o peso m o l e c u l a r -subcutnea-: slo a n t i - f a c t o r Xa. M e n o r h e m o r r a g i a y efectos s e c u n d a r i o s . N o p r e c i s a c o n t r o l e s g e n e r a l m e n t e . pn rp~j Los a n t i - v i t a m i n a K i n h i b e n el e f e c t o d e la v i t a m i n a K a n i v e l heptico (factores K d e p e n d i e n t e s : I I , V I I , IX, X, protena C y S). C o n t r o l TP/INR (2-3). D e m o r a e n a l c a n z a r e f e c t o y desaparicin d e l m i s m o tras suspensin ( 7 2 - 9 6 h ) . Por e l l o , a n t e t r o m b o s i s a g u d a s , se a d m i n i s t r a h e p a r i n a y l u e g o A C O . ("7"] j~8~| Mltiples i n t e r a c c i o n e s m e d i c a m e n t o s a s : r i f a m p i c i n a i n d u c t o r d e su m e t a b o l i s m o , c o n c e n t r a c i n . Efecto s e c u n d a r i o ms f r e c u e n t e : h e m o r r a g i a , n e c r o s i s cutnea, m a l f o r m a c i o n e s fetales, Antdoto: v i t a m i n a K y p l a s m a . A A S : i n h i b e la C O X p l a q u e t a r i a i r r e v e r s i b l e d u r a n t e el t i e m p o d e v i d a p l a q u e t a r i o ( 1 0 das).

fjrj
[TQ~]

19.1. Heparina
Presenta u n e f e c t o a n t l c o a g u l a n t e e n relacin c o n la a n t i t r o m b i n a III.

Heparina n o fraccionada (HNF)

La H N F se a d m i n i s t r a p o r va i n t r a v e n o s a y t i e n e v i d a m e d i a c o r t a p o r l o q u e se a d m i n i s t r a e n b o m b a s d e i n -

fusin c o n t i n u a . Su a c t i v i d a d se d e b e c o n t r o l a r m e d i a n t e el t i e m p o d e t r o m b o p l a s t i n a p a r c i a l a c t i v a d a (TTPA) (MIR 0 9 - 1 0 , 1 1 2 ) , q u e d e b e m a n t e n e r s e e n t r e 1,5 y 2,5 veces el c o n t r o l .

C o n t r a i n d i c a c i o n e s a b s o l u t a s para el t r a t a m i e n t o c o n Hipertensin arterial m a l i g n a . Sangrado a c t i v o . H e m o r r a g i a cerebral o subaracnoidea. UJ Preguntas MIR 09-10, 112 - MIR 06-07, 116 MIR 01-02, 118, 120 MIR 00-01, 110 - MIR 99-00F, 128 MIR 98-99F, 241 MIR 97-98, 96

heparina

Ciruga o c u l a r , c e r e b r a l o d e mdula e s p i n a l r e c i e n t e .

Efectos s e c u n d a r i o s de la heparina El ms f r e c u e n t e es el s a n g r a d o p o r e x c e s o d e dosis. U n a localizacin p e c u l i a r d e la h e m o r r a g i a es el retroper i t o n e o . Esta posee u n c u a d r o clnico caracterstico c o n d o l o r l u m b a r , sudoracin, signos d e m a l a perfusin

81

Manual CTO de Medicina y Ciruga, 8. edicin

a

perifrica, disminucin de la presin a r t e r i a l , p a l i d e z , t a q u i c a r d i a y a n e m i a q u e se c o r r i g e c o n transfusiones. T r o m b o p e n i a i n d u c i d a por heparina (TIH) (MIR 0 6 - 0 7 , 1 1 6 ) . Es un trastorno i n m u n i t a r i o p r o d u c i d o por el desarrollo de anticuerpos IgG c o n tra el factor IV plaquetario (PFIV) que se presenta entre un 1 % y un 5 % de los pacientes tratados con heparina (porcentajes menores c o n heparina de bajo peso molecular). El mecanismo es m e d i a d o por i n m u n o c o m p l e j o s IgG-heparina. La t r o m b o p e n i a suele ser moderada c o n una mediana de 50-60x103/dl en el nadir, aunque se han descrito casos de t r o m b o c i t o p e n i a grave. En estos casos los niveles de anticuerpos son altos y se han observado c o m p l i c a c i o n e s graves (CID c o n trombosis microvascular). El m o m e n t o en el q u e se p r o d u c e la t r o m b o p e n i a en relacin con la heparina es de especial inters, pues el recuento p l a quetario suele empezar a caer a partir de los 5-10 das desde el i n i c i o de la heparina. Se puede observar una cada ms rpida en el recuento de plaquetas en pacientes q u e han estado expuestos recientemente a la heparina (en los tres meses anteriores) d e b i d o a la presencia de Ac anti-heparina/PFIV o incluso cada de los recuentos das o semanas

ser r e u t i l i z a d o . Se administra por va subcutnea (MIR 09-10, 112) y p u e d e ser usado en caso de T I H c o m o alternativa. N o tiene antd o t o por lo q u e si existe sangrado en el c o n t e x t o de t r a t a m i e n t o c o n f o n d a p a r i n u x , hay q u e usar concentrados de factor VII r e c o m b i n a n t e . El factor VII activa la coagulacin de manera masiva p u e n t e a n d o al resto. Puesto q u e no se d i s p o n e de un anlogo especfico, habr q u e recurrir a activarla de manera masiva m e d i a n t e el uso del factor VII.

19.2. Anticoagulantes orales

Anti-vitamina K
(Tabla

34)

I n h i b e n el efecto de la v i t a m i n a K y, p o r t a n t o , la sntesis heptica de los factores II, V I I , IX y X, d a n d o lugar a molculas sin efecto c o a g u l a n te d e n o m i n a d a s PIVKA, q u e presentan falta de carboxilacin del cido glutmico. Los a n t i c o a g u l a n t e s tambin alteran la sntesis de protena a n t i c o a g u l a n t e C y S, q u e tambin d e p e n d e n de la v i t a m i n a K. D e b e tenerse en cuenta q u e , d a d o su m e c a n i s m o de accin, el t i e m p o necesario para una anticoagulacin eficaz es de varios das y q u e , por la misma razn, la recuperacin de la funcin coagulante se d e m o r a unos das tras la suspensin del t r a t a m i e n t o (MIR 99-00F, 128) a diferencia de la heparina intravenosa, q u e lo hace en horas (MIR 01 -02, 118). El c o n t r o l de la medicacin a n t i c o a g u l a n t e se realiza por el t i e m p o de p r o t r o m b i n a (MIR 98-99F, 2 4 1 ) . El INR es una m e d i d a de n o r m a l i z a cin del t i e m p o de p r o t r o m b i n a i n t e r n a c i o n a l , y d e b e mantenerse entre 2 y 3 (MIR 97-98, 9 6 ) . El INR d e b e ser m a y o r en caso de vlvulas protsicas mecnicas y e m bolias de repeticin en el seno de t r a t a m i e n t o a n t i c o a g u l a n t e oral p r e v i o (2,5-3,5).
FRMACOS RECOMENDAD Almagato Ranitidina Famotidina Pantoprazol Verapamilo Diltiazem Nitroglicerina Furosemida Dlgoxina Captoprll Propranolol Atenolol Losartn Diazepam Imipramina Levodopa Amoxicilina Eritromicina Cloxacilina Miconazol Paracetamol Codena Diclofenaco Ibuprofeno Dlfenhidramida

despus de haber f i n a l i z a d o el tratamiento con heparina. T I H se caracteriza por un a u m e n t o de c o m p l i c a c i o n e s tromboemblicas (sobre t o d o venosas). Aparecen entre el 2 0 % y el 5 0 % de los casos. La t r o m b o p e n i a es mediada por agregacin plaquetaria i n d u c i d a por la heparina. C o m o consecuencia de la agregacin plaquetaria, se libera factor plaquetario IV, q u e es un i n h i b i d o r de la heparina, con lo que se desarrolla trombosis. Se trata retirando la heparina (o productos q u e la contengan), H B P M y a d m i n i s t r a n d o danaparoide, un anlogo de heparina o inhibidores de t r o m b i n a (lepirudina, argatrobn). Osteoporosis. Hipersensibilidad. N e c r o s i s cutnea. Alopecia. H i p o a l d o s t e r o n i s m o p o r d i s m i n u c i n d e sntesis s u p r a r r e n a l d e aldosterona. El antdoto d e la h e p a r i n a es el s u l f a t o d e p r o t a m i n a , a d m i n i s t r a d o a razn d e 1 m i l i g r a m o p o r c a d a 1 0 0 u n i d a d e s d e h e p a r i n a r e c i b i d a s e n la ltima h o r a . Las denominadas heparinas de bajo peso molecular (HBPM) tienen caractersticas similares a la H N F , sin embargo, tienen un menor riesgo hemorrgico al no presentar accin antitrombina, sino solamente anti-X activado. N o pueden ser utilizadas en la t r o m b o p e n i a inducida por heparina puesto que presentan reactividad cruzada. Tambin tienen m e nos efectos secundarios, excepto la frecuencia de hipoaldosteronismo. Se a d m i n i s t r a n por va subcutnea, t i e n e n una v i d a m e d i a ms p r o longada q u e las H N F y no necesitan c o n t r o l de t i e m p o de c o a g u l a cin (MIR 0 0 - 0 1 , 1 1 0 ; MIR 0 1 - 0 2 , 120), a u n q u e su a c t i v i d a d p u e d e ser c o n t r o l a d a m e d i a n t e la determinacin de a c t i v i d a d anti-factor Xa en aquellos pacientes c o n el v o l u m e n de distribucin alterado, e m barazadas y pacientes q u e presentan eventos trombticos a pesar del t r a t a m i e n t o c o n H B P M . Se p u e d e u t i l i z a r en embarazadas a partir del tercer trimestre del e m b a r a z o .

P O T E N C I A N S/ACC Cimetidina

I N H I B E N S/ACC Espironolactona Tiazidas Colestlramina Barbitricos Carbamacepina Haloperldol Fenitona Primidona Rifampiclna Antiserotonnicos Anticonceptivos orales Antidepresivos tricclicos Antihistamnicos Vitamina K Xantlnas

Omeprazol Amiodarona Quinidina Mayora diurticos Dipiridamol

Ticlopidina Fibratos Estatinas IMAO Esteroides Tiroxina Antidiabticos orales Cefalosporinas Aminoglucsidos Eritromicina Isoniacida Fluconazol

RECUERDA L a H B P M no necesita control, e x c e p t o e n pesos extremos y en c i n del factor Xa (Anti-Xa). insufic i e n c i a renal a v a n z a d a . La prueba a realizar en estos casos es la inhibi-

Ampicllina Sulfamidas Tetraciclinas Cloranfenicol Quinololonas Metronidazol Salicilatos AINE (la mayora) Alcohol

El fondaparinux es un anlogo sinttico de una nica secuencia de pentasacridos q u e " i m i t a " interaccin heparina-antitrombina. U n a vez q u e el c o m p l e j o pentasacrido-antitrombina se une al factor Xa, el pentasacrido se disocia del c o m p l e j o antitrombina-Xa y p u e d e 82

Tabla 34. Interacciones medicamentosas de los anti-vitamina K

Hematologa

Efectos secundarios de los anti-vitamina K El ms f r e c u e n t e es el sangrado por exceso d e a c t i v i d a d . Necrosis cutnea. T i e n e lugar entre el tercer y o c t a v o da d e tratam i e n t o , c o m o c o n s e c u e n c i a d e una t r o m b o s i s extensa d e vnulas y capilares en el t e j i d o c e l u l a r subcutneo. Es ms f r e c u e n t e en personas c o n d e f i c i e n c i a d e protena C y S, pero tambin a p a r e c e n sin estos defectos. Malformaciones fetales. seas, m i c r o c e f a l i a , ceguera, retraso m e n tal ( d e n o m i n a d a embriopata p o r w a r f a r i n a ) . El antdoto es la administracin d e v i t a m i n a K y p l a s m a c u a n d o existen efectos secundarios graves c o m o la h e m o r r a g i a . Puesto q u e los frmacos anteriores tardan t i e m p o en revertir el efecto d e los a n t i - v i t a m i n a K (12-24 h), en situaciones d e e x t r e m a u r g e n c i a se a d m i n i s t r a n c o m p l e jos protrombnicos (revierten el efecto en m i n u t o s ) .

Dabigatrn e x i l a t o : profrmaco del dabigatrn, i n h i b i d o r d e la t r o m b i n a (libre y u n i d a al cogulo).

19.3. Tratamiento antiagregante plaquetario

c i d o a c e t i l s a l i c l i c o . I n h i b e d e m a n e r a i r r e v e r s i b l e la c i c l o o x i g e n a s a p l a q u e t a r i a , a c c i n q u e p e r s i s t e d u r a n t e t o d a la v i d a d e la p l a q u e t a (1 0 das). D e esta f o r m a se p r o d u c e u n a d i s m i n u c i n de la sntesis d e t r o m b o x a n o A 2 , q u e es u n a g r e g a n t e p l a q u e t a rio. D i p i r i d a m o l . I n h i b e la fosfodiesterasa, c o n lo q u e se p r o d u c e u n a disminucin d e la conversin del A M P cclico p l a q u e t a r i o en A D P (que es u n a g r e g a n t e p l a q u e t a r i o ) . T i c l o p i d i n a y c l o p i d o g r e l . I n h i b e n la agregacin p l a q u e t a r i a d e pendiente de A D P . Inhibidores de la G P l l b / l l l a . A b c i x i m a b , tirofibn, e p t i f i b a t i d a : su uso clnico se c i r c u n s c r i b e sobre t o d o al c o n t e x t o d e los sndromes coronarios agudos o intolerancia a AAS.

Nuevos anticoagulantes orales

A p i x a b a n : i n h i b i d o r d i r e c t o del factor Xa. R i v a r o x a b a n : i n h i b i d o r d i r e c t o del factor Xa.

Casos clnicos representativos

Un paciente con prtesis valvular cardaca metlica, que recibe habitualmente tratamiento anticoagulante oral, necesita ser sometido a ciruga programada por un problema abdominal. Ante el riesgo de sangrado durante la intervencin, es necesario: 1) 2) 3) 4) 5) Disminuir la dosis de anticoagulante oral desde un da antes de la operacin. Suspender el anticoagulante oral seis horas antes de la operacin. Poner transfusin de plasma fresco inmediatamente antes de operar. Realizar la intervencin quirrgica con sumo cuidado, exclusivamente. Realizar la intervencin previa sustitucin del antcoagulante.

exploracin presenta signos de mala perfusin perifrica, palidez, TA 90/60 (previa 140/80), 120 Ipm, auscultacin cardaca y pulmonar normal, abdomen blando, sin ningn signo de irritacin peritoneal y tacto rectal con heces de color normal. Aspirado de sonda nasogstrica de caractersticas normales. Hto 2 9 % (previo 4 5 % ) , Hb 10,5 g/dl (previa 15 g), tiempo de cefalina 3 veces superior al valor basal. Tras ser transfundido, el paciente recupera las cifras de TA y mejora su cuadro de hipoperfusin. Qu exploracin se realizara para establecer la causa del deterioro del paciente? 1) Cammagrafa pulmonar. 2) Endoscopia digestiva alta. 3) Radiografa simple de abdomen en bipedestacin. 4) TC abdominal. 5) Laparotoma exploradora. RC:4

MIR99-00F, 128; RC: 5

Un paciente, en el tercer da de su ingreso por una trombosis venosa profunda, estando anticoagulado con heparina, presenta dolor lumbar y sudoracin profusa. En la

83

atologa

TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMOPOYTICOS (TPH)

Orientacin

20.

MIR
Tema del que interesa entender los aspectos bsicos y conocer las principales complicaciones. citosis g r a v e . . . ) . [~2~] [~3~] [~4~]

Aspectos esenciales

Se r e a l i z a t r a s p l a n t e alognico e n a p l a s i a y e n f e r m e d a d e s genticas h e r e d i t a r i a s ( t a l a s e m i a m a y o r , d r e p a n o -

P r e f e r i b l e m e n t e alognico e n l e u c e m i a s p o r e f e c t o i n j e r t o c o n t r a l e u c e m i a . P r e f e r i b l e m e n t e autlogo e n l i n f o m a s y m i e l o m a p o r m e n o r e s c o m p l i c a c i o n e s . La p r i n c i p a l c o m p l i c a c i n d e T P H alognico es la e n f e r m e d a d i n j e r t o c o n t r a husped (afectacin d e p i e l , m u c o s a s , i n t e s t i n o , hgado y pulmn).

|~5~] [~6~]

Existen otras f u e n t e s d e p r e c u r s o r e s hematopoyticos al m a r g e n d e la mdula sea, c o m o clulas d e c o r d n u m b i l i c a l y aisladas d e sangre perifrica. H a y q u e r e c o r d a r el u s o c l n i c o d e factores d e c r e c i m i e n t o h e m o p o y t i c o : C-CSF (uso e n n e u t r o p e n i a s ) , EPO (anemia secundaria a insuficiencia renal, q u i m i o t e r a p i a , cncer...).

20.1. Tipos de trasplantes

Singnico: el d o n a n t e y el receptor son genticamente idnticos (gemelos idnticos). Alognico: el d o n a n t e y el receptor son genticamente diferentes, a u n q u e H L A c o m p a t i b l e s (donantes f a m i liares o n o e m p a r e n t a d o s ) . Autlogo: d e l p r o p i o p a c i e n t e .

20.2. Seleccin de pacientes

En general, n o se trasplanta a personas d e ms d e 6 5 aos, p o r presentar m a y o r i n c i d e n c i a y g r a v e d a d d e t o x i c i d a d en autotrasplante y alotrasplante y e n f e r m e d a d i n j e r t o c o n t r a husped e n los T P H alognicos. La e d a d se p u e d e a m p l i a r hasta 7 0 aos, en casos s e l e c c i o n a d o s d e trasplante autlogo d e p r o g e n i t o r e s hemopoyticos d e sangre perifrica e n pacientes sin c o m o r b i l i d a d e s i m p o r t a n t e s y enfermedades d e alto riesgo.

Tipos de enfermedades
Genticas I n m u n o d e f i c i e n c i a s congnitas, g r a n u l o m a t o s i s crnica, sndrome d e C h e d i a k - H i g a s h i . QQ Preguntas Enfermedades del hemate: talasemia m a y o r , d r e p a n o c i t o s i s . Insuficiencias medulares congnitas: a n e m i a aplsica congnita o a n e m i a d e F a n c o n i , sndrome d e Blac- M I R 08-09, 1 1 5 - M I R 06-07, 1 1 8 - M I R 05-06, 1 1 1 - M I R 04-05, 1 1 1 , 2 4 2 - M I R 02-03, 63 - M I R 01-02, 111,115 -MIR 00-01, 103, 104

k f a n - D i a m o n d o e r i t r o b l a s t o p e n i a congnita, sndrome de K o s t m a n n o a g r a n u l o c i t o s i s congnita. Enfermedades metablicas d e depsito.

El trasplante e n estos casos d e b e ser alognico. A n e m i a aplsica adquirida. D e b e hacerse alotrasplante.

84

Hematologa

Enfermedades malignas. Leucemias m i e l o i d e s y l i n f o i d e s , l i n f o m a s no h o d g k i n i a n o s , e n f e r m e d a d de H o d g k i n , m i e l o m a mltiple, snd r o m e s mielodisplsicos y a l g u n o s sndromes m i e l o p r o l i f e r a t i v o s c o m o m i e l o f i b r o s i s . El trasplante p u e d e ser alognico o autlogo.

ped postransfusional p o r p r e n d i m i e n t o de los l i n f o c i t o s i n c l u i d o s en la transfusin en el paciente i n m u n o d e p r i m i d o . Se d e b e irradiar la sangre y c o n c e n t r a d o s p l a q u e t a r i o s desde antes del TPH ( n o r m a l m e n t e el ltim o mes) y p o s t e r i o r m e n t e d u r a n t e un p e r i o d o p r o l o n g a d o . En t r a s p l a n te autlogo p u e d e ser de seis meses a u n ao. En trasplante alognico se debe m a n t e n e r mientras exista t r a t a m i e n t o i n m u n o s u p r e s o r ; despus n o hay consenso y en ocasiones se m a n t i e n e i n d e f i n i d a m e n t e . Se d e b e n realizar transfusiones de plaquetas para m a n t e n e r u n a cifra

Tumores slidos de la edad peditrica y adolescencia c o m o t u m o res g e r m i n a l e s , n e u r o b l a s t o m a , m e d u l o b l a s t o m a , sarcoma d e E w i n g y T u m o r de W i l m s . En estos casos se realiza T P H autlogo.

20.3. Seleccin de donantes

Personas h i s t o c o m p a t i b l e s c o n el p a c i e n t e segn el sistema H L A 0 1 - 0 2 , 111); no es necesaria la c o m p a t i b i l i d a d e r i t r o c i t a r i a . D e n t r o d e una f a m i l i a , pueden existir c u a t r o h a p l o t i p o s ( c o n j u n t o de genes del c r o m o s o m a 6 q u e c o d i f i c a n antgenos del sistema HLA), dos p r o cedentes del padre y dos de la madre, por lo que, para un paciente d a d o , cada h e r m a n o tiene una p o s i b i l i d a d entre cuatro de ser H L A idntico. La tipificacin se realiza a n i v e l m o l e c u l a r para 6 A g en c a d a haplot i p o , los tres de clase I (A, B y C) y los ms polimrficos de la clase II (DR, D Q y DP), de f o r m a q u e para q u e u n d o n a n t e sea idntico, debe c o m p a r t i r los d o c e alelos. Se p u e d e n aceptar donantes n o idnticos si las diferencias se l i m i t a n a u n o o dos loci, a u n q u e estas diferencias a u m e n t a n el riesgo de enferm e d a d i n j e r t o c o n t r a husped. (MIR

superior a 2 0 . 0 0 0 / m m y de hemates para m a n t e n e r el h e m a t o c r i t o

3

por e n c i m a del 2 5 % . Las transfusiones de g r a n u l o c i t o s estn en desuso a c t u a l m e n t e por su elevada complicacin. Se podran u t i l i z a r potenc i a l m e n t e slo en casos de i n f e c c i o n e s refractarias a t r a t a m i e n t o a n t i bitico en pacientes neutropnicos graves.

20.5. Complicaciones

(Rgura43)

20.4. Preparacin del paciente

Excepto en algunos casos de i n m u n o d e f i c i e n c i a congnita grave, es preciso realizar un tratamiento de a c o n d i c i o n a m i e n t o inmunosupresor para evitar el rechazo del trasplante por parte del sistema inmunitario del receptor. Estos regmenes de a c o n d i c i o n a m i e n t o p u e d e n ser: Mieloablativos. Eliminan las clulas hemopoyticas del paciente y c r e a n un e s p a c i o m e d u l a r para los n u e v o s P H . Son ms intensos y txicos. No mieloablativos o de intensidad reducida. Se a d m i n i s t r a n inmunosupresores potentes y se p r o d u c e una sustitucin progresiva de las clulas del receptor por las del d o n a n t e . Se u t i l i z a n por su m e n o r t o x i c i d a d en pacientes por e n c i m a de los 5 0 aos o c o n c o m o r b i l i d a d e s . En los t r a t a m i e n t o s de a c o n d i c i o n a m i e n t o m i e l o a b l a t i v o s se u t i l i z a n frmacos c o m o el busulfn, la c i c l o f o s f a m i d a y el melfaln en m i e l o mas, y la irradiacin c o r p o r a l t o t a l . Los regmenes no m i e l o a b l a t i v o s se basan entre otros frmacos en el uso de f l u d a r a b i n a . Tras el a c o n d i c i o n a m i e n t o i n m u n o s u p r e s o r , se realiza la infusin i n t r a venosa de los progenitores hemopoyticos del d o n a n t e , necesitndose entre 2 y 4 semanas para q u e estos c o m i e n c e n a f u n c i o n a r a d e c u a d a m e n t e ; este t i e m p o p u e d e reducirse c o n el uso de factores de c r e c i miento granulocitario. A s i m i s m o , se aconseja irradiar las transfusiones sanguneas q u e el receptor recibe para evitar el riesgo de e n f e r m e d a d i n j e r t o c o n t r a husSe p r o d u c e f u n d a m e n t a l m e n t e en la aplasia e insuficiencias medulares congnitas, p r o b a b l e m e n t e por alteraciones del m i c r o a m b i e n t e medular. Otras posibles causas son defectos o escasez de clulas p l u r i p o t e n ciales i n f u n d i d a s , infiltracin m e d u l a r por la e n f e r m e d a d de base, etc. 85
Figura 4 3 . C o m p l i c a c i o n e s d e l t r a s p l a n t e d e mdula sea

Fallo o rechazo del injerto

Manual CTO d e M e d i c i n a y Ciruga, 8 . edicin

a

Infecciones
Vase la Seccin d e Enfermedades
PERIODO CAUSAS

O t r o s datos a tener en cuenta es q u e la reactivacin C M V se sigue d e manera estrecha r e a l i z a n d o d e t e r m i n a c i o n e s d e a n t i g e n e m i a para t r a tar las p o s i t i v i d a d e s d e f o r m a p r e c o z c o n g a n c i c l o v i r o foscarnet. infecciosas. Hay q u e recordar q u e el virus Epstei n-Barr
POSTRASPLANTE INMUNODEFICIENCIA GRMENES MS FRECUENTES 5. aureus, Gramposltivos 5. viridans Enterococo Gramnegativos coli P. P e r i o d o tardo. Primeros 2 aos H i p o e s p l e n i a , dficit h u m o r a l leve P e r i o d o precoz. Riesgo r e l a c i o n a d o con neutropenia prolongada y uso Levaduras Hongos filamentosos aeruginosa Klebsiella Encapsulados Neumococo H. influenzae Candida Aspergillus Otros: (el ms f r e c u e n t e ) Mucor estreptococo

p r o d u c e linfoproliferativos postrasplante.

P e r i o d o precoz. R e l a c i o n a d o c o n n e u t r o p e n i a grave, alteracin d e las barreras p o r m u c o s i t i s y catteres Infecciones bacterianas

coagulasa n e g a t i v o

Enfermedad venooclusiva heptica

Tambin l l a m a d a sndrome d e o b s t r u c cin sinusoidal heptico. Se p r o d u c e p o r t o x i c i d a d heptica d e b i d a a la q u i m i o t e rapia (sobre t o d o , la c i c l o f o s f a m i d a y el busulfn) y a la irradiacin e m p l e a d a s en el a c o n d i c i o n a m i e n t o pretrasplante. Se caracteriza p o r la aparicin d e ictericia e hiperbilirrubinemia > 2mg/dl, aumento de peso, h e p a t o m e g a l i a d o l o r o s a y ascitis. Es u n a complicacin c o n f r e c u e n c i a grave y se trata c o n d e f i b r o t i d a .

Infecciones fngicas

d e antibiticos P e r i o d o tardo. Riesgo p o r inmunosupresin celular y humoral, enfermedad injerto c o n t r a husped Inmunosupresin celular grave

Fusarium,

Scedosporium,

Herpes v i r u s

CMV, H S , W Z , HHV6 Virus Epstein-FJarr ( i m p l i c a d o e n sndromes

I n f e c c i o n e s virales Virus r e s p i r a t o r i o s

linfoproliferativos postrasplante) Virus r e s p i r a t o r i o s i n c i t i a l , Influenza y Parainfluenza jiroveci, Legionella

Enfermedad i n j e r t o contra husped (EICH) aguda

Relacionados c o n inmunosupresin celular+humoral

Pneumocystis Nocardia,

Otros

tuberculosis, toxoplasmosis, Listeria,

Tabla 35. Grmenes ms f r e c u e n t e m e n t e implicados segn el p e r i o d o postrasplante

Se p r o d u c e p o r accin d e l i n f o c i t o s T del i n j e r t o c o n t r a tejidos del receptor en el trasplante alognico (MIR 0 8 - 0 9 , 1 1 5 ;

H a y q u e recordar q u e , en trminos generales, en el autotrasplante la reconstitucin i n m u n i t a r i a es m u y rpida p o r la n o necesidad d e i n m u nosupresores, y su p r i n c i p a l factor de riesgo i n f e c c i o s o es el p e r i o d o d e n e u t r o p e n i a p r e c o z hasta el p r e n d i m i e n t o . En el trasplante alognico, p o r el c o n t r a r i o , es necesario m a n t e n e r u n t r a t a m i e n t o i n m u n o s u p r e s o r y la reconstitucin i n m u n i t a r i a es m u c h o ms lenta, p o r lo q u e los pacientes estn s o m e t i d o s adems a u n alto riesgo i n f e c c i o s o d e r i v a d o d e u n a inmunosupresin celular grave p r o l o n g a d a . Otras c i r c u n s t a n c i a s c o m o la i n c i d e n c i a d e e n f e r m e d a d i n j e r to c o n t r a husped p r o d u c e n a u m e n t o del riesgo f u n d a m e n t a l m e n t e d e i n f e c c i o n e s fngicas. En general se realiza q u i m i o p r o f i l a x i s : A n t i b a c t e r i a n a c o n antibiticos absorbibles, f u n d a m e n t a l m e n t e q u i n o l o n a s , d u r a n t e t o d o el p e r i o d o d e n e u t r o p e n i a . Antifngica: f r e n t e a Candida y Aspergillus, fundamentalmente con azoles, f l u c o n a z o l , i t r a c o n a z o l , v o r i c o n a z o l y p o s a c o n a z o l . Se d e b e realizar d u r a n t e t o d o el p e r i o d o d e n e u t r o p e n i a y al menos dos m e ses postrasplante en alo-TPH. Se d e b e p r o l o n g a r en el t i e m p o en a q u e l l o s casos d e alo-TPH c o n a l t o riesgo d e e n f e r m e d a d i n j e r t o c o n t r a husped y en t o d o s mientras esta complicacin est activa, ya q u e a u m e n t a g r a v e m e n t e el riego d e infeccin fngica p o r Aspergillus y otros f i l a m e n t o s o s . A n t i v i r a l c o n a c i c l o v i r . Frente a reactivaciones d e virus herpes. A l m e n o s u n mes postrasplante. Frente a Pneumocystis. C o n c o t r i m o x a z o l o p e n t a m i d i n a . Se realiza de f o r m a m u y p r o l o n g a d a en alo-TPH, y nunca se debe suspender mientras exista t r a t a m i e n t o i n m u n o s u p r e s o r o EICH activo. 86

M I R 0 6 - 0 7 , 1 1 8 ; M I R 0 2 - 0 3 , 6 3 ) . Se manifiesta i n i c i a l m e n t e p o r afeccin cutnea [rash) y luego intestinal (diarrea) y heptica. Los m e d i c a m e n t o s u t i l i z a d o s frente a esta complicacin d e b e n ser nmunosupresores y entre ellos destacan: Profilaxis de EICH: los ms utilizados son metotrexato y c i c l o s p o r i n a . Otras o p c i o n e s son g a m m a g l o b u l i n a antitimoctica y t a c r o l i m u s . T r a t a m i e n t o del EICH a g u d o : el t r a t a m i e n t o se basa f u n d a m e n t a l m e n t e en el uso d e esteroides. Otras o p c i o n e s en refractariedad son el m i c o f e n o l a t o , la g a m m a g l o b u l i n a antitimoctica y t r a t a m i e n t o s en investigacin c o m o los a n t i c u e r p o s m o n o c l o n a l e s , anti-TNF, la fotofresis extracorprea y las clulas m e s e n q u i m a l e s . Esta c o m p l i c a c i n se o b s e r v a a p r o x i m a d a m e n t e en la m i t a d d e los casos. La deplecin d e l i n f o c i t o s T d e l i n j e r t o d i s m i n u y e la f r e c u e n c i a y g r a v e d a d d e la E I C H , sin e m b a r g o , a u m e n t a el riesgo d e recada (por la falta d e l e f e c t o i n j e r t o c o n t r a l e u c e m i a ) y d e f a l l o d e i n j e r t o y p r o d u c e u n e m p e o r a m i e n t o d e la reconstitucin i n m u n i t a r i a postrasplante (MIR 06-07, 118).

Enfermedad i n j e r t o contra husped crnica

A p a r e c e en la cuarta parte d e los pacientes y afecta a p i e l , o j o , b o c a , esfago, intestino, hgado y pulmn, c o n alteraciones histolgicas s i milares a las conjuntivopatas. En su t r a t a m i e n t o se u t i l i z a n en p r i m e r a lnea esteroides y c i c l o s p o r i n a . Otras o p c i o n e s son m i c o f e n o l a t o , sirolimus, t a l i d o m i d a , tacrolimus.

Hematologa

Recurrencia d e la leucemia
Es ms f r e c u e n t e e n pacientes q u e n o sufren m a n i f e s t a c i o n e s d e e n f e r m e d a d i n j e r t o c o n t r a husped, lo q u e h a b l a a favor d e u n efecto antileucmico del i n j e r t o en trasplante alognico (MIR 04-05, 111) en trasplante alognico.

20.7. Uso clnico de factores de crecimiento hemopoyticos

G-CSF (factores d e c r e c i m i e n t o granulocitario)

20.6. Fuentes de progenitores hemopoyticos

Mdula sea
La extraccin d e m e d u l a sea d e l d o n a n t e se realiza, bajo anestesia general, m e d i a n t e mltiples aspirados d e mdula d e cresta ilaca, hasta una c a n t i d a d de 0,5 a 1 litro.

M o v i l i z a c i n d e clulas m a d r e d e mdula sea a s a n g r e perifrica. N e u t r o p e n i a post-QT y otras ( n e u t r o p e n i a cclica, sndrome d e Kostmann, S M D ) . SIDA.

Eritropoyetina (MIR 01-02,115; MIR 00-01,103)

A n e m i a d e la i n s u f i c i e n c i a renal. A n e m i a del cncer. A n e m i a por Q T . SMD. Para d i s m i n u i r n e c e s i d a d transfusional (ciruga, pacientes e n U C I , e n f e r m e d a d e s crnicas...).

Sangre perifrica
T i e n e u n a m a y o r v e l o c i d a d d e p r e n d i m i e n t o d e l i n j e r t o y m a y o r frec u e n c i a d e EICH crnica. C o n la utilizacin d e Q T y/o factores d e c r e c i m i e n t o se c o n s i g u e n m o v i l i z a r precursores hemopoyticos (clulas C D 3 4 ) d e la mdula sea a la sangre perifrica, q u e p u e d e n criopreservarse d u r a n t e aos tras su extraccin. Es la m o d a l i d a d ms f r e c u e n t e m e n t e realizada d e trasplante d e progenitores hemopoyticos.

Factores trombopoyticos
A c t u a l m e n t e inicindose su uso e n la prctica clnica. Slo a p r o b a d o s en p u r p u r a trombocitopnica idioptica. E x p e r i m e n t a l m e n t e e n sndromes mielodisplsicos, recuperacin d e

Cordn umbilical
Su p r i n c i p a l aplicacin es para pacientes q u e precisan trasplante a l o gnico y n o t i e n e n d o n a n t e s f a m i l i a r e s . Presenta m e n o r i n c i d e n c i a d e e n f e r m e d a d i n j e r t o c o n t r a husped (MIR 0 0 - 0 1 , 1 0 4 ) .

t r o m b o p e n i a s post-QT o en T P H .

Casos clnicos representativos

Nio de 8 aos, diagnosticado de leucemia mieloblstica aguda, sometido a trasplante alognico de una hermana HLA idntica, tras acondicionamiento con ciclofosfamida e irradiacin corporal total. El da +26 postrasplante comienza con diarreas acuosas frecuentes acompaadas de dolor abdominal, presenta un eritema en palmas, antebrazos y trax, y en la analtica se detecta un aumento de transaminasas discreto, con elevacin importante de la bilirrubina. Cul es el diagnstico ms probable?

1) 2) 3) 4) 5)

Enfermedad injerto contra husped aguda. Enfermedad venooclusiva heptica. Enfermedad por citomegalovirus. Enfermedad por citomegalovirus. Enfermedad injerto contra husped crnica.

MIR 05-06, 111; RC: 1

87

Hematologa

21.
TRANSFUSIN SANGUNEA
Aspectos esenciales

MIR
Tema secundario. Lo ms til es entender que la transfusin de hemates se basa, sobre todo, en la clnica del paciente y que la complicacin postransfusional aguda grave hemoltica es por incompatibilidad ABO. [JJ Se d e b e t r a n s f u n d i r a q u e l p r o d u c t o q u e p r e c i s e el p a c i e n t e (hemates, p l a q u e t a s , p l a s m a o sus c o m p o n e n t e s ) , casi n u n c a sangre c o m p l e t a . rj] La n e c e s i d a d t r a n s f u s i o n a l d e p e n d e , e n las a n e m i a s , ms d e la situacin clnica q u e d e l v a l o r d e h e m o g l o bina del h e m o g r a m a . ["3] En t r a n s f u s i o n e s d e hemates, h a y q u e u t i l i z a r hemates d e l m i s m o g r u p o sanguneo d e l r e c e p t o r , o al m e n o s , q u e el r e c e p t o r n o t e n g a a n t i c u e r p o s c o n t r a los hemates t r a n s f u n d i d o s (los d e l g r u p o ABO s o n n a t u r a l e s , los d e Rh p r e c i s a n c o n t a c t o p r e v i o c o n el antgeno). j"4~| ["5] fe] La r e a c c i n hemoltica a g u d a p o s t r a n s f u s i o n a l g r a v e es m o t i v a d a p o r i n c o m p a t i b i l i d a d ABO. La f i e b r e es la c o m p l i c a c i n p o s t r a n s f u s i o n a l ms f r e c u e n t e . La lesin p u l m o n a r es la causa ms f r e c u e n t e d e m o r t a l i d a d s e c u n d a r i a a transfusin.

21.1. Grupos sanguneos

A u n q u e se c o n o c e n ms de 4 0 0 A g e r i t r o c i t a r i o s , los ms Importantes c o r r e s p o n d e n a los sistemas ABO y Rh.

Sistema ABO
Los A g del sistema ABO se e n c u e n t r a n n o slo en la m e m b r a n a de los hemates, sino tambin de l e u c o c i t o s y plaquetas, a u n q u e en m e n o r c a n t i d a d , y en clulas epiteliales y endoteliales. Los genes A, B y 0 se e n c u e n t r a n en el c r o m o s o m a 9. Los dos p r i m e r o s p r o d u c e n e n z i m a s q u e aaden azcares a una sustancia presente en la m e m b r a n a de t o d o s los hemates (sustancia H), q u e as se t r a n s f o r m a en el A g A o B. El gen 0 n o o c a s i o n a ningn e n z i m a , por lo q u e en personas de g r u p o 0 p e r m a n e c e el A g H c o m o tal en la m e m b r a n a . Las personas c o n el l l a m a d o f e n o t i p o B o m b a y carecen de sustancia H en los hemates y, p o r t a n t o , t i e n e n A c naturales anti-A, anti-B y a n t i - H , q u e r e a c c i o n a n c o n t r a los hemates d e personas t a n t o de g r u p o A, B c o m o 0, todas aquellas q u e no t e n g a n tambin f e n o t i p o B o m b a y . En Espaa, las frecuencias a p r o x i m a d a s de los grupos sanguneos son: A y 0 a l r e d e d o r del 4 0 % cada u n o de ellos, B (~ 9 % ) y A B (~ 3 % ) .

Sistema Rh
QD
- MIR -MIR -MIR - MIR

Preguntas
09-10, 07-08, 06-07, 02-03, 107 118 107 69

Es el s e g u n d o en i m p o r t a n c i a y, a u n q u e se han descrito ms d e 4 0 A g asociados al sistema, el ms i m p o r t a n t e es el D, q u e es p o s i t i v o en el 8 5 % d e las personas (Rh + ) , y negativo en el 1 5 % (Rh -). Los genes del sistema se e n c u e n t r a n en el c r o m o s o m a 1. Los A c anti-Rh son A c i n m u n i t a r i o s (no son naturales, sino q u e se f o r m a n

88

Hematologa

tras estmulo antignico, c o m o u n e m b a r a z o o transfusin). Suelen ser IgG, n o a c t i v a n c o m p l e m e n t o y p r o d u c e n , p o r t a n t o , h e m o l i s i s extravascular. C r u z a n la barrera p l a c e n t a r i a y p u e d e n p r o d u c i r e n f e r m e d a d hemoltica n e o n a t a l .

Plaquetas
Se u t i l i z a n c o n f i n a l i d a d teraputica en h e m o r r a g i a s graves p o r profilcti-

t r o m b o c i t o p e n i a s o trombocitopatas, y c o n intencin

ca en t r o m b o c i t o p e n i a s c e n t r a l e s graves (por d e b a j o d e 10 x 1 0 9

21.2.Transfusiones sanguneas
Se d e b e n t r a n s f u n d i r hemates del m i s m o g r u p o ABO del receptor y, si esto n o es p o s i b l e , hemates c o n t r a los q u e el p l a s m a del receptor n o tenga A c . Para asegurar la c o m p a t i b i l i d a d , se r e a l i z a n pruebas c r u z a das pretransfusionales, q u e m e z c l a n in vitro hemates del d o n a n t e c o n suero del receptor. Las personas d e g r u p o 0, al carecer d e A g A y B, son donantes " u n i v e r s a l e s " , y los d e g r u p o A B , receptores " u n i v e r s a l e s " .

plaquetas/l). En g e n e r a l n o esta i n d i c a d a la transfusin d e p l a q u e t a s e n t r o m b o c i t o p e n i a s perifricas d e o r i g e n i n m u n i t a r i o (PTI y PTT). La dosis h a b i t u a l es d e 1 U p o r cada 10 kg peso del receptor.

Plasma
F u n d a m e n t a l m e n t e se u t i l i z a para t r a t a m i e n t o o p r o f i l a x i s d e h e m o rragias en situaciones c o m o la C I D , exceso d e anticoagulacin oral o hepatopatas graves, y c o m o reposicin en r e c a m b i o s plasmticos en la prpura trombocitopnica trombtica (PTT).

Sangre c o m p l e t a
U n a u n i d a d c o n t i e n e 4 5 0 m i d e sangre. Poco usada en la a c t u a l i d a d , p u e d e estar i n d i c a d a en e x a n g u i n o t r a n s f u s i o n e s y en la a n e m i a h e m o rrgica aguda grave, a u n q u e h a b i t u a l m e n t e en este c o n t e x t o se u t i l i z a n c o n c e n t r a d o s de hemates y expansores d e v o l e m i a .

Concentrados de factores de coagulacin

Procedentes del p l a s m a o r e c o m b i n a n t e s , los hay d e fibringeno, factor V I I , V I I I , IX, XI, a n t i t r o m b i n a , protena C, plasmingeno. Para el t r a t a m i e n t o d e las h e m o f i l i a s se e m p l e a n sobre t o d o c o n c e n t r a d o s d e factor VIII o IX r e c o m b i n a n t e y, si hay i n h i b i d o r plasmtico d e ellos, f a c t o r V i l recombinante.

Concentrados de hemates
D a d o q u e la adaptacin de los pacientes a la a n e m i a vara en funcin de la e d a d , la r a p i d e z d e la aparicin d e la a n e m i a y la c o e x i s t e n c i a de otras patologas, es p r e f e r i b l e v a l o r a r la transfusin en funcin d e la clnica ms q u e del v a l o r d e la h e m o g l o b i n a .

I n m u n o g l o b u l i n a s inespecficas
C o m o accin sustitutiva en i n m u n o d e f i c i e n c i a s humorales cong-

En general, el n i v e l d e h e m o g l o b i n a p o r d e b a j o del q u e se c o n s i d e r a necesario t r a n s f u n d i r es 7 g/dl, o s i e m p r e q u e haya clnica anmica grav e c o m o i n s u f i c i e n c i a respiratoria, i n s u f i c i e n c i a cardaca, disminucin d e l n i v e l d e c o n s c i e n c i a , etc.

nitas o a d q u i r i d a s ( p o r e j e m p l o , en LLC, d o n d e a u n q u e n o est c l a r a m e n t e e s t a b l e c i d a su i n d i c a c i n si es d e uso g e n e r a l e n la p r c tica clnica). C o m o accin i n m u n o m o d u l a d o r a en enfermedades a u t o i n m u n i t a r i a s

A l g u n o s pacientes especiales c o m o a q u e l l o s c o n cardiopata de base o i n s u f i c i e n c i a respiratoria crnica p u e d e n precisar transfusin para m a n t e n e r la h e m o g l o b i n a en 10 g/dl. Situaciones especiales en las q u e la transfusin n o est i n d i c a d a salv o q u e aparezcan niveles e x t r e m o s d e h e m o g l o b i n a o clnica anmica m u y grave son la a n e m i a megaloblstica y la a n e m i a hemoltica. Cada c o n c e n t r a d o d e hemates i n c r e m e n t a la h e m o g l o b i n a en 1g/dl y el h e m a t o c r i t o en u n 3 % .

c o m o la prpura trombocitopnica idioptica (PTI). El m e c a n i s m o d e accin n o es c o m p l e t a m e n t e c o n o c i d o , p e r o i n c l u y e efectos c o m o el b l o q u e o d e receptores Fe d e los macrfagos, la disminucin d e sntesis de a n t i c u e r p o s , i n c r e m e n t o d e l i n f o c i t o s T supresores y accin d e A c anti-idiotipo.

Leucocitos
Rara v e z se e m p l e a n transfusiones d e g r a n u l o c i t o s en pacientes neutropnicos graves c o n i n f e c c i o n e s graves sin respuesta a a n t i m i c r o b i a n o s . La infusin d e l i n f o c i t o s del d o n a n t e (ILD) se e m p l e a en pacientes leucmicos c o n recada tras trasplante alognico d e p r o g e n i t o r e s h e matopoyticos p o r su efecto i n j e r t o c o n t r a l e u c e m i a . Tambin se han e m p l e a d o l i n f o c i t o s N K sensibilizados para neoplasias slidas c o m o el m e l a n o m a y el c a r c i n o m a renal c o m o nmunoterapia.

21.3. Complicaciones transfusionales

La c a u s a ms f r e c u e n t e d e c o m p l i c a c i o n e s es el e r r o r t r a n s f u s i o n a l . S i e m p r e q u e haya u n a reaccin t r a n s f u s i o n a l , d e b e detenerse la transfusin d e f o r m a i n m e d i a t a , m a n t e n e r la va para e x p a n d i r la v o l e m i a y revisar si hay errores en la sangre a d m i n i s t r a d a . Se d e b e e n v i a r al l a b o r a t o r i o sangre del p a c i e n t e para realizar la p r u e ba d e C o o m b s y recomprobacin d e g r u p o sanguneo d e p a c i e n t e y muestra. 89

Manual CTO de Medicina y Ciruga, 8. edicin

a

Complicaciones agudas
Reaccin hemoltica a g u d a La ms grave es la i n c o m p a t i b i l i d a d ABO (MIR 0 6 - 0 7 , 107). Cursa c o n fiebre, escalofros, l u m b a l g i a , h e m o l i s i s intravascular c o n h e m o g l o b i n u r i a , hipotensin, fracaso renal a g u d o y C I D (MIR 07-08, 118). Se trata c o n hidratacin, a u m e n t o de v o l e m i a , alcalinizacin urinaria para evitar la precipitacin de la h e m o g l o b i n a en los tbulos renales y, en su caso, m e d i c a m e n t o s presores y m a n e j o de la C I D .

Complicaciones retardadas
Reaccin hemoltica retardada Por i n c o m p a t i b i l i d a d Rh o de otros antgenos eritrocitarios menores c o m o el Kell en pacientes i n m u n i z a d o s q u e desarrollan respuesta i n m u n i t a r i a secundaria tras la transfusin. La hemolisis suele extravascular y leve.

Enfermedad injerto contra husped postransfusional (MIR 09-10,107) Por transfusin en las unidades de linfocitos T del donante que pueden

Reaccin febril no hemoltica Cursa c o n fiebre y escalofros, y es la complicacin transfusional ms f r e c u e n t e . Es m o t i v a d a por sensibilizacin del p a c i e n t e a antgenos leuc o c i t a r i o s o plaquetarios o existencia de c i t o c i n a s en la muestra transfundida.

prender en pacientes i n m u n o d e p r i m i d o s . N o tiene tratamiento eficaz y, para su prevencin, se realiza irradiacin g a m m a de las unidades transfundidas. Est i n d i c a d a la irradiacin de los c o m p o n e n t e s sanguneos celulares en los pacientes c o n inmunosupresin celular T e x t r e m a : Trasplante autlogo y alognico de progenitores hemopoyticos. N e o n a t o s pretrmino o c o n bajo peso. Exanguinotransfusiones transfusiones intratero. Pacientes s o m e t i d o s a t r a t a m i e n t o s c o n alto efecto i n m u n o s u p r e s o r T c o m o f l u d a r a b i n a (tratamiento LLC), g a m m a g l o b u l i n a antitimoct i c a , etc. Esta ltima indicacin es ms d i s c u t i d a . Pacientes c o n l i n f o m a de H o d g k i n . y

Reaccin alrgica En f o r m a de p r u r i t o , u r t i c a r i a , b r o n c o e s p a s m o o i n c l u s o reaccin anafilctica. Se p r o d u c e por alergia a protenas del p l a s m a . O c u r r e f u n d a m e n t a l m e n t e en pacientes c o n d e f i c i e n c i a de IgA y Acanti-lgA.

E n f e r m e d a d e s infecciosas Lesin pulmonar Es la causa ms frecuente de m o r t a l i d a d secundaria a transfusin y es m o t i v a d a por A c , g e n e r a l m e n t e del d o n a n t e , a n t i g r a n u l o c i t a r i o s q u e o c a s i o n a n a c u m u l o l e u c o c i t a r i o c o n degranulacin y liberacin de c i tocinas en la circulacin p u l m o n a r q u e p r o d u c e a u m e n t o de p e r m e a b i l i d a d vascular y e d e m a p u l m o n a r . Hemosiderosis Por a c u m u l o de h i e r r o en pacientes c o n transfusiones mltiples de f o r Infecciones a g u d a s por bacteriemia por sobrecrecimiento bacteriano en las u n i d a d e s sanguneas ma crnica. Se trata c o n quelantes del h i e r r o c o m o d e s f e r r o x i a m i n a (subcutnea) o deferasirox (oral). Por bacterias, rickettsias, espiroquetas, p r o t o z o o s ( p a l u d i s m o , babesiosis, e n f e r m e d a d de Chagas y sfilis se p u e d e n t r a n s m i t i r por va t r a n s f u sional), virus (hepatitis B y C, retrovirus c o m o V I H , p a r v o v i r u s , EBV) y priones. CMV,

Casos clnicos representativos

Una mujer de 68 aos, sin aparentes factores de riesgo cardiovascular, ingresa en la Unidad Coronaria del Hospital por un cuadro agudo de cardiopata isqumica. En la analtica realizada a su llegada, se objetiva una anemia (Hb 8 g/dl) previamente no conocida. En este caso, la actitud ms adecuada con respecto a la anemia es: 1) 2) Actitud expectante, ya que slo se debe transfundir la anemia sintomtica. Transfundir hemates.

3) 4) 5)

Transfundir sangre total. Instaurar tratamiento con eritropoyetina. Administrar hierro intravenoso.

MIR 02-03, 69; RC: 2

90

Hematologa

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Hematologa
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