1

1.GR

Gnmzde, birok hastaln patolojisi yksek plazma homosistein dzeyleri ile ilikilendirilmekte, bata kardiyovaskler hastalklar (KVH) olmak zere diabetes mellitus, kronik renal yetmezlik, eitli kanser trleri, otoimmun hastalklar, nrodejeneratif hastalklar, nral tp defektleri ve psriasis gibi deri hastalklarnda hiperhomosisteinemi grlmektedir (Cheng, 2012). Tm dnyada, koroner kalp hastalklarndan lmlerin saysnn ylda yaklak 6.5 milyon kii olduu bildirilmektedir. KVH oluumunda birinci etmen, aterom plaklarnn olumas ve trombosistir. Dolaysyla, KVH byk ounlukla, koroner arterlerinde ateroskleroz olan hastalarda grlmektedir. Aterom plaklarnn olumasnda ve buna bal olarak ateroskleroz gelimesinde eitli risk faktrleri bulunmaktadr (Marie Et Al. 2007, Roger, Clive, 2004). Son 40 ylda, molekler mekanizmas tam olarak aydnlatlmamakla birlikte, yksek Hcy dzeyinin KVH' da bamsz risk faktrlerinden biri olduu ne srlmektedir. Homosistein (Hcy), slfr ieren ve esansiyel aminoasitlerden olan metiyonin metabolizmas srasnda oluan, kimi aratrmaclar tarafndan amino asit olarak deerlendirilen bir ara rndr. Hcre iinde, majr olarak, Hcy, metiyoninden meydana geilir. Daha sonra, remetilasyonla, tekrar metil grubu alarak, metiyonine evrilir. Remetilasyonda grevli enzim, metiyonin sentetazdr ve kofaktr olarak B12 vitaminini kullanmaktadr. Burada 5-metil tetrahidrofolat, tetrahidrofolata dnr. Daha sonra tetrahidrofolat tekrar, metilen teterahidrofolat kofaktr olarak kullanan metilentetrahidrofolat redktaz (MTHF) enzimi ile metilen tetrahidrofolata dnr. Ayrca, Hcy, B6 vitamini baml sistatyon -sentetaz enziminin katalizledii bir reaksiyonla sistatiyonine transslfre olabilir. Sistatiyonin de daha sonra sisteine hidrolize olur. Homosistein metabolizmasndaki yollardan birindeki enzimlerin eksikliinde ya da bu enzimlerin koenzimi olan B vitaminlerinin yetersizliinde plazmadaki homosistein dzeyleri ykselmektedir (Tokgz, 2008, Yapc, 2004, Finkelstein ve Martin, 1984). Hiperhomositeineminin zararl etkilerinin; i)Hcynin oksidasyonu srasnda oluan araclyla, reaktif oksijen trleri

ii) proteinlerle reaksiyona girerek dislfitleri oluturmak yolu ile, iii) olduka reaktif tiyolaktonlara dnerek proteinlerle -NH-COadduktlar oluturmak yoluyla, ortaya kt ne srlmektedir (Ramakrishnan Et Al., 2006). almamzda, KVH da ateroskleroz iin bamsz bir risk faktr olarak homosistein ele alnm; salkta ve ateroskleroz geliimindeki rol ile ilgili bilimsel veriler derlenerek sunulmutur.

1.1.

HOMOSSTEN

1.1.1. TANIMI

Homosistein (Hcy) besinlerle alnamayan, insan vcudunda hibir proteinin yapsnda bulunmayan, bir esansiyel aminoasit olan metiyoninin demetilasyonu ile oluan slfr ieren bir bileiktir ve tiol bileiklerinin metabolik yollarnda merkezi grev stlenmitir (Nevruz, 1998; Akta,2007; Uz ve ark., 2008). nsan plazmasnda, Hcy birka formda bulunur. Yaklak %70-80i temel olarak albumine olmak zere proteinlere dislfid balar ile baldr. Geri kalan Hcy oksidlenerek dimerler (homosistin) veya sisteinle birleerek kark dislfidler oluturur (Tablo 1). Hcy, ok kk bir oranda (<%1) dolamda serbest olarak bulunur ( Temel ve ark., 2002). Normal salkl yetikin bireylerde alk plazma total homosistein dzeyi 5-15 mol/L arasnda deimektedir. Hiperhomosisteinemi plazma homosistein dzeyine gre hafif 15-20 mol/L, orta 25-50 mol/L ve ar >50 mol/L olmak zere deerlendirilir (Carmel et al., 2003). lk kez 1932 ylnda De Vigneaud tarafndan metiyonin metabolizmasnn bir ara rn olarak bulunmutur. McCully 1969 ylnda, otopsi sonucunu deerlendirirken, youn arteriyel tromboz ve aterosklerozu olan ocuklarda plazma ve idrarda yksek Hcy dzeylerinin grldn rapor etmitir. Bu gzlemlerine dayanarak, plazma yksek Hcy dzeyleri ile vaskler hastalklar arasnda bir iliki olabilecei hipotezini ortaya atmtr. Bu almay, Hcy' in vaskler hastalklardaki fizyolojik ve patofizyolojik roln aratran pek ok alma takip ve teyit etmitir. Sonuta, plazma Hcy dzeylerindeki hafif artn, prematre vaskler (serebral, koroner, periferik) hastalklara ynelik vaskler lezyonlarn oluumunu etkiledii ve dier

risk faktrlerinin bulunmamas durumunda dahi tek bana risk oluturduu ne srlmtr (Tokgz, 2008, Blom, 2011).

Tablo 1: Total plazma homosistein komponentleri ve yzdeleri ( TEMEL, 2002).

1.1.2. HOMOSSTENN METABOLZMASI

Hcy, vcutta metiyoninden meydana gelen bir ara rndr. Metiyonin dzeyinin fazla veya az olmasna gre Hcy iki ekilde; transslfrasyon veya remetilasyon yollarndan birine katlarak metabolize olur (ekil 1) (Finkelstein ve Martin, 1984). Hcy, hcre iinde, metiyoninin s-adenozil metiyonin ve s-adenozil homosistein zerinden metil transferazn katalitik etkisiyle dnm ile meydana gelir. Daha sonra, remetilasyonla, tekrar metil grubu alarak, metiyonine evrilir. Remetilasyonda grevli enzim, metiyonin sentetazdr ve kofaktr olarak B12 vitaminini kullanmaktadr. Burada 5-metil tetrahidrofolat, tetrahidrofolata dnr. Daha sonra tetrahidrofolat tekrar, metilen teterahidrofolat kofaktr olarak kullanan metilentetrahidrofolat redktaz (MTHF) enzimi ile metilen tetrahidrofolata dnr. Ayrca, Hcy, B 6 vitamini baml sistatyon -sentetaz enziminin katalizledii bir

reaksiyonla sistatiyonine transslfre olabilir. Sistatiyonin de daha sonra sisteine hidrolize olur. Karacierde Hcy'in byk bir ksm, metil kayna olarak betaini kullanp betain-homosistein metil transferaz (BHMT) enzimi aracl ile remetilize edilir. Dier dokularn ounda ise Hcy 5-metil tetrahidrofolattan metil grubu alarak metiyonine dnr. Bu reaksiyon vitamin B12 baml metiyonin sentetaz (MS) tarafndan katalize edilir. MS enziminin substrat olan 5-metil tetrahidrofolat oluturan metilen tetrahidrofolat redktaz (MTHFR) enziminin aktivitesi de Hcy' in plazmadan temizlenmesinde nemlidir (Finkelstein ve Martin, 1984). Plazma Hcy konsantrasyonlar, genetik olarak ve beslenme faktrleri tarafndan regle edilir. Hiperhomosisteinemi, metabolizmasnda grevli enzimlerdeki genetik bir bozukluktan, beslenmeye bal olarak vitamin yetersizliinden veya her ikisinin birlikte bulunmasndan oluur (Tokgz, 2008). Metiyoninden zengin olan hayvansal gda arlkl beslenmenin hiperhomosisteinemiye neden olduu bildirilmitir. Ayrca, folat ve kobalaminin yetersiz alnmas en sk grlen besinsel hiperhomosisteinemi nedenleridir. Vitamin B12' nin yetersiz alm zellikle, transslfrasyon yolu bozukluuna yol amaktadr (Tokgz, 2008). Hcy, protein almnn azald durumlarda (et ve et rnlerinin, yumurta, baklagil tketimini az olduunda, zellikle hayvansal protein alm azaldnda) remetilasyonun yukarda bahsedilen iki yolundan biriyle metabolize edilir (Akta, 2007). Metiyonin fazlas olduu durumlarda veya sistein sentezi gerekli olduunda Hcy ayrca katabolik transslfirasyon yoluna girer (Akta, 2007). B6 vitaminine bal sistationin beta sentetazn katalizledii reaksiyonda sistationin oluturmak zere serin ile birleir. Sistationin daha sonra sisteine hidrolize olur. Sistein ya glutationa balanr veya slfata metabolize olarak idrarla atlr (Yapc, 2004).

ekil 1: Homosisteinin Metabolizmas ( Temel ve ark., 2002)

1.1.3. HOMOSSTEN DZEYN YKSELTEN NEDENLER

1.1.3.1. Homosistein metabolizmasndaki enzimlerin genetik defektleri -Transslfrasyon yolunda CBS enzim eksiklii -Remetilasyon yolunda: a-N5,N10-metilen-tetrahidrofolat reduktaz eksiklii b-Metiyonin sentaz enzim eksiklii (Ylmaz, 2006) 1.1.3.2.Besinsel nedenler -Folat eksiklii -Vitamin B12 eksiklii

-Vitamin B6 eksiklii -Metiyonin almnn artmas (hayvansal protein alm) (Ylmaz, 2006) -Sigara, alkol alm, kahve tketimi (Tokgz, 2008) 1.1.3.3. Hastalklar -Pernisyz anemi -Renal yetmezlik -Hipotiroidizm -Maligniteler: ALL, meme, over ve pankreas kanseri -Ciddi psriazis -Transplant alclar (Ylmaz, 2006) 1.1.3.4. lalar -Metotreksat (dihidrofolat reduktaz inhibitr) -Fenitoin veya karbamezepin (Folat antagonisti) -Nitrik oksit (metionin sentaz inaktivatr) -Metksantin (Vitamin B6 inhibitr) -Nikotinik asit (Oksay, 2006) 1.1.3.5. Ya/cinsiyet -leri ya -Erkek cinsiyet -Postmenopozal dnem (Ylmaz, 2006)

1.2. KARDYOVASKLER HASTALIKLAR Gelimi lkelerde balca lm ve morbidite nedeni olan KVH iin yaam boyu risk, bireysel risk faktrlerinin durumuna gre geni deikenlik gstermekle birlikte, bu durum 50 ya st bireylerde, erkekler iin ortalama %52, kadnlar iin ise %39 olarak kabul edilmektedir. KVH n nlenmesinde genel amalar, yksek mutlak risk grubu bireylerde ila ve ila d yntemlerle mortalite ve morbiditenin azaltlmas, dk mutlak risk grubunda ise bu durumun salkl bir yaam tarz edinmek yoluyla srdrlmesidir (Ural, 2011). Kalp ve damar hastalklar kresel lekte bir numaral lm sebebidir. 2004 ylnda tahminen 17,1 milyon insan kalp ve damar hastalklar

sebebiyle lmtr ve bu kresel lmlerin %29unu oluturmaktadr (ekil 2). Bu lmlerin 7,2 milyonu kalp krizlerine, 5,7 milyonu ise inmelere baldr (WHO, 2011). Trkiyede ise yaklak 200.000 kii yaamn kalp ve damar hastalklarna bal nedenlerden kaybetmektedir (ENDUR, GVEN 2010).

KALP VE DAMAR HASTALIKLARI 30%

DER KRONK DYABET HASTALIKLAR 2% 9%

KRONK SOLUNUM SSTEM HASTALIKLARI 7% YARALANMALAR 9%

KANSERLER 13% BULAICI HASTALIKLAR, MATERNAL VE PERNATAL NEDENLER, BESLENME YETERSZLKLER 30%

ekil 2: Kresel lm Nedenleri (WHO, 2005).

1.2.1. ATEROSKLEROZUN TANIMI

Ateroskleroz elastik arterlerin (aorta, karotid ve iliyak arter) ve bykorta boy muskler arterlerin hastaldr. Aterosklerotik hastalklar eitli balklar altnda incelenmektedir. Bunlardan biri olan ve sklkla ateroskleroz olarak ifade edilen arteriyoskleroz ile ateroskleroz

tanmlar arasnda fark vardr. Arteriyoskleroz (damar sertlemesi) arter damar duvarnn kalnlamas ve elastikiyetini kaybettii hastalklar tanmlamaktadr. Arteriyoloskleroz (kk arter ve arteriyol hastal) ve Mnckebergin medial kalsifik sklerozu (orta boy muskler arterlerin kalsifikasyonlar) da dier ateroskleroz hastalklardr. ( Akdemir, 2008) Ateroskleroz, etkilenen organn kan akmnn azalmasna, oksijen ve dier besin maddelerinden yoksun kalmasna neden olarak dokuda iskemi ya da infarktse yol aar. Damar duvarnda lipid depolanmas ve ardndan gelien hcre proliferasyonu, aterosklerozdaki kan akm azalmasnn esas nedenidir (Tamer, 2009).

1.2.2. ATEROSKLEROZUN VASKLER BYOLOJS

Normal Arter Yaps Tunika ntima En ite yer alan tabaka olup, bazal laminaya bitiik olan endotel hcrelerinden olumu tek sral bir yap olarak tanmlanmaktadr. Ancak erikin intimas ok daha heterojen bir yapya sahiptir. Arteriyel intimann endoteliyal hcreleri kan ile temas yzeyi olutururlar ve vaskler homeostazisi salamada nemli rol stlenirler (TOKGZ, 2008). Yala birlikte arteriyal dz kas hcreleri ve nterstisyel kollajenin fibriler formlarn ieren daha karmak bir intima geliir. Dz kas hcreleri arteriyal intimann elerinden olan ekstraseller matriksi retir. Diffz intimal kalnlama olarak bilinen bu durum lipid toplanmas olmakszn dz kas hcrelerinin daha gelimi olduu bantlar eklinde gzlenebilmektedir (TOKGZ, 2008). Tunika Media Eksternal ve internal elastik lamina arasnda uzanr. Muskler arterlerin medias daha az sterotipik oluumlar iermektedir. Bu grup arterlerin dz kas hcreleri kendilerini evreleyen matriks iine gmldrler. Normal arterlerdeki ekstraseller matriks denge halindedir ve dz kas hcreleri nadiren prolifere olurlar (TOKGZ, 2008).

Tunika Adventitia Tunika adventitia, vaskler ekillenme ve nitrik oksit (NO) biyoaktivitesinin kontrol zerinde, reaktif oksijen bileiklerinin oluumu nedeniyle nemli bir rol oynamaktadr. intimaya oranla daha az kollajen lifi ierir. Vazo vazorum ve sinir ulan arter duvarnn en d katman olan adventitia' da bulunmaktadr. Dier arter tabakalarndan daha farkl bir hcre poplasyonuna sahiptir ve temelde fibroblastlar ile mast hcrelerinden oluur (TOKGZ, 2008).

1.2.3. ATEROGENEZDE TEMEL BASAMAKLAR

1.2.3.1. Endotel Disfonksiyonu Kronik ya da tekrarlayan endotel hasar, hasara cevap hipotezi olarak bilinen hipotezin temel noktasdr. Ross tarafndan ortaya atlan bu hipotezde ateroskleroz balangc ve gelimesi ile ilgili olaylar endotel disfonksiyonu tetiklemektedir. Metabolik, mekanik, toksik, immnolojik olaylar ile enfeksiyonlar endotel disfonksiyonuna neden olurlar. Bilinen risk faktrlerinin hemen hepsi (sigara, hipertansiyon, diyabet, hiperkolesterolemi, okside LDL kolesterol) endotelde ilevsel bozuklua yol aabilir. Endotel disfonksiyonu, tek hcre srasndan oluan bu tabakann, kan ile damar duvar arasnda bariyer olma zelliini, seici geirgenliini ve antitrombotik yapsn bozar. Bunun sonucunda gelien inflamatuar ve proliferatif olaylar dizisi aterosklerotik plan olumasna neden olur. Endotel hasar endotelin dklmesini gerektirmez. Kaybolan endotel hcrelerinin hzla tekrarlamas endotel hasarnn en basit gstergesi olabilir. Endotel permeabilitesinde deiiklikler, endotele lkosit adezyonunun artmas, vazoaktif madde ve growth faktrlerin salnmas endotel disfonksiyonunu gsterir. Endotel hasar endotel fonksiyonunu deitirirken, nemli hcresel etkileimlere neden olmakta ve aterosklerotik lezyon geliimine yol amaktadr (Koca, 2007). ekil 3' de aterogenezin hasara cevap hipotezi sema halinde grlmektedir.

10

ekil 3: Aterogenezin hasara-cevap teorisi (Koca, 2007) Endotel disfonksiyonu, inflamasyonun varlnda ya da yksek dzeydeki okside LDL partikllerinin varlnda oluur. Fonksiyonu bozulmu endotel hcresi, koruyucu fenotipini yitirir ve proinflamatuvar,

11

vazokonstrktif ve bymeyi uyarc maddeler retmeye baslar (Koca, 2007). Normal endotelin fonksiyonlarndaki bozulma kendini baslca u ekilde gsterir (Koca, 2007): Endotele baml vazodilatasyon bozulur. NO yapm ve salglanmas azalr, sonucunda trombosit agregasyonu kolaylar. Endotelin dzeyi artar, vazokonstrksiyon geliir. Endotel hcrelerinde, ykmnn azalmas nedeniyle, asimetrik dimetilarginin dzeyi artar ve bu da NO sentezini inhibe eder, Yksek kolesterol dzeyi, endotelden serbest oksijen radikallerinin salglanmasna neden olur ki bunlar da NO' e balanarak aktivitesini bozarlar. Hcre yzeyinde vaskler hcre adezyon molekl-1 (VCAM-1), interseller adezyon molekl-1 (ICAM-1) ve platelet endotelyal hcre adezyon molekl-1 (PECAM-1) gibi adezyon molekllerinin dzeyi artar ve endotel disfonksiyonunun olduu blgelere lkositlerin tutunmas kolaylar. PGI2 retiminin azalmas, endotel hcresine bal protein C etkinlemesinde d, tromboplastin retiminin ve plazminojen aktivatr inhibitr-1 (PAI-1) salglanmasnn artmas sonucunda trombs oluumuna eilimli bir durum oluur.

1.2.3.2. LDL' nin oksidasyonu

Kronik hiperlipidemide dolamdaki LDLler endotel hcreleri tarafndan oluturulan engeli geerek, endotel altnda birikmeye baslar. Buradaki matrikste bulunan proteoglikanlar ve glikozaminoglikanlar, LDL ile etkileerek birikimini salarlar. LDL'nin intimada kal sresinin uzamas, oksidasyonuna olanak salar. Makrofajlardaki LDL reseptr says az olduundan okside olmam LDL' nn fagosite edilme hz dktr. ntimada, matrikse bal olarak tutulmakta olan LDL, endotel ve dz kas hcreleri ile makrofajlar tarafndan okside edilirler. lk aamada LDL yapsndaki apo B-100 deimez. Bu lipoprotein

12

partikllerine 'minimally modified' (ok az deitirilmi) LDL (mmLDL) ad verilir. Bunlar da LDL reseptrleri tarafndan tutulduklar iin kpk hcre oluumuna katlmazlar ancak, monosit kemoatraktan protein-1 (MCP-1) yapmn uyararak blgeye daha ok monosit gn salarlar. Oksidasyonu tamamlanm bir baka deyi ile okside LDL' de apo B-100 de deimitir. Bu lipoprotein de monosit ve lenfositler iin kemotaktik maddelerin yapmn uyarr. Apo B-100'n yaps deitii iin de immnolojik olaylarn balamasn tetikler. Okside LDL' nin makrofajlar tarafndan fagosite edilmesi "scavenger" (p) reseptrler aracl ile olur. Bu ekilde alnan LDL, makrofaj iinde kolesterol esterlerine dnerek birikir ve kpk hcrelerini oluturur (Koca, 2007). Okside LDL' nin aterogenezdeki etkileri su ekilde sralanabilir (Koca, 2007). "Scavanger" (p) reseptrlerce tannarak makrafajlar ve dz kas hcrelerince fagosite edilir. Endotel hcreleri ve dz kas hcrelerine sitotoksik etki gsterir. Dolamdaki monositler iin kemotaktiktir. Endotel adhezyon molekllerinin (ICAM-1, VCAM-1) retimini uyararak monosit ve T-lenfositlerinin damar duvarna yapmasn kolaylatrr. Plak iindeki makrofajlarn motilitesini inhibe ederek, lezyondaki makrofaj saysnn artmasna yardmc olur. Baz byme faktrleri ve sitokinlerin salglanmasn uyarr. mmnojeniktir, antikor oluumunu tetikler.

1.2.3.3. Kpk hcre oluumu LDL moleklnn ilk modifikasyonu endotel hcresinde olur. Oluan mmLDL' nin aterosklerozun patogenezindeki rolnden daha nce bahsedilmiti. mmLDL daha sonra makrofajlardan salglanan lipooksijenaz, reaktif oksijen trevleri ve MDA' nn etkisiyle tekrar okside edilir. MDA, apoB proteininin lizin halkasn deitirerek lipoprotein molekln, makrofajlar zerindeki p reseptrlerce

13

daha kolay tannabilecek ynde ekillendirir. Bylelikle makrofajlar, okside LDL partikllerini fagosite edip paralarlar ve kolesterol esterleri biiminde depo ederler. Hcrenin kolesterol yklenmesi, p reseptr saysnda bir "down" reglasyona neden olmadndan, bu depolanma devam eder. Sonuta kpk hcreleri (foam cells) oluur. Makrofaj kpk hcreleri, TNF- ve metalloproteinazlar gibi inflammatuar sitokinler ve prokoagulan faktrler salglarlar (Koca, 2007). Dz kas hcrelerinin zerinde de p reseptrler vardr. Bu hcreler de okside LDL' i fagosite ederek kpk hcreleri olutururlar. Erken evredeki lezyonlarda lipid ounlukla hcre iindedir. Ancak hcre d aralkta da elektron mikroskobuyla grlebilecek kadar az miktarda lipid damlacklar bulunur (Koca, 2007). 1.2.3.4. Lipid ekirdei (Lipid Core)' nin oluumu Lezyon ilerledike hcre dnda da lipid birikmeye baslar. Ekstraseller lipidin olas iki kayna vardr: Dolamdaki LDL' nin dorudan doruya intima tabakasndaki proteoglikanlara balanmas ya da, kpk hcrelerinin lmesi sonucu depolanm olan kolesterol esterlerinin aa kmas. Hcre d lipidin ounluunun bu ikinci yoldan kaynakland kabul edilmektedir (Koca, 2007). Kpk hcre oluumunda rol alan iki hcre tipinin, yani makrofaj ve dz kas hcresinin yasam sresi bilinmemektedir. Ancak ileri lezyonlarda dz kas hcre proliferasyonunun olduka snrl olduu gsterilmitir ki, bu da bu hcrelerin uzun mrl olduklarn dndrmektedir (Koca, 2007). Buna karlk makrofajlarn aterosklerotik plaklarda oaldklar ve dolamdaki monositlerin de srekli olarak plak iine girdikleri bilinmektedir. Bu yzden plaktaki makrofaj saysnn kontrolsz olarak artmasn engelleyen faktrn hcre lm olduu fikri mantkl grnmektedir. Nitekim ilerlemi aterosklerozda hcre lmnn yaygn bir zellik olduu gsterilmitir (Koca, 2007). Makrofajlarn lmnde, LDL oksidasyonu sonucunda oluan peroksitlerin de etkisi olmakla beraber asl mekanizma 'apoptoz'dur. Apoptozda, Makrofaj Koloni Stimulan Kemotaktik Faktr-1 (MCSF-1) gibi byme faktrlerindeki azalmann yan sra TNF-nn rol vardr. Aktif plakta lipid ekirdek evresinde metalloproteinaz reten makrofaj kmeleri vardr, metalloproteinazlar ba dokusunun ykmndan

14

sorumludur. Sonuta oluan lipid ekirdek, intima tabakasnn ba dokusu yaps iinde kolesterol ve hcre ykm rnleri ile dolu boluklardr. Bu aamada lipid ekirdein zerinde henz fibrotik bir tabaka yoktur (Koca, 2007).

1.2.3.5. Fibrz baslk (Fibrous Cap) olusumu Olgunlam aterom planda lipid ekirdeinin st fibrz bir baslkla rtldr. Fibrz baslk younlukla dz kas hcreleri ve onlarn rettii ba dokusundan oluur (Koca, 2007). Lezyonun yas ilerledike dz kas hcrelerinin says da artar. Dz kas hcrelerinin medyadan g ve proliferasyonu, PDGF ve FGF gibi byme faktrlerinin uyars ile gerekleir. Bu faktrler aterogenezde rol alan hemen her hcre tarafndan retilebilir. Ayn faktrler, bu hcrelerin ba dokusu proteinlerini retmesini de uyarrlar. Tmr nekroz faktr- da (TNF- ) gl bir ba dokusu yapm uyarcs olmasna karsn, bu gne dek bulunan en gl dz kas hcresi proliferasyonu inhibitrdr. TNF-, etkinlemi makrofaj ve trombositlerden salglanr. Uyarc ve basklayc bu maddeler arasndaki etkileim, dz kas hcrelerinin proliferatif cevabn belirler (Koca, 2007). Bugn artk fibrz basln dinamik bir yap olduu bilinmektedir. Bir yandan dz kas hcreleri tarafndan kollajen yapm srerken, dier yandan proteazlar tarafndan srekli ba dokusu ykm olmaktadr. Bu yapm ve ykm ilemleri arasnda ok sayda sitokin tarafndan kontrol edilen bir denge vardr (Koca, 2007). Lipid ekirdek ve etrafndaki fibrz baslktan oluan ilerlemi lezyona "fibroaterom" ad verilir. Lipid ekirdek ve fibrz tabakann lezyondaki miktar, plan vulnerabilitesini (zedelenebilirliini), bir baka deyile, komplikasyon geliimine ne kadar ak olduunu belirleyen esas etkendir. yle ki, fibrz balk ne kadar kalnsa plak o kadar stabil, fibrz balk ne kadar inceyse, yrtlmaya o kadar yatkn ve dolaysyla plak da komplikasyona o kadar aktr (Koca, 2007). Fibrz basln yapmnda dz kas hcrelerinin rol dnldnde, plan stabilizasyonunda da nemli grev stlendikleri anlalr (Koca, 2007).

15

1.2.3.6. mmun mekanizmalar Plaklarda T-lenfositlerin bulunduu gsterilmitir. Bu hcrelerin grevi olaslkla interferon salglayarak dz kas hcre proliferasyonunu dzenlemektir. B-lenfositler ise plaklarn yapsnda bulunmamalarna ramen, evre adventisyada bol miktarda bulunurlar ve okside LDL' ye kars antikor retirler. Bu antikorlarn dzeyi plazmada llerek aterosklerotik olayn aktivite ve yaygnl belirlenebilir (Koca, 2007).

1.2.3.7. Plak vasklarizasyonu Normal medya damarsz bir yapdr. Ancak intimal kalnlama olduunda, adventisya tabakasndan lezyonun tabanna doru ynelen yeni damarlanmalar olur. Bu damarlarda youn biimde adezyon molekl sunumu olduu gsterilmitir. Byk olaslkla monositlerin lezyona girdikleri bir baka yol da yeni gelien bu damarlardr (Koca, 2007). Aadaki emada temel ateroskleroz sreci zetlenmitir.

16

ekil 4: Temel Ateroskleroz Sreci: Plazmadaki LDL intimaya girer, modifiye olur
ve endotelde monosit migrasyonuyla sonulanan deiiklikleri balatr. ntimada daha da fazla okside olan LDL, makrofajlar tarafndan aktif biimde alndnda kpk hcreleri oluur. Makrofaj lmyle, lipidler serbest kalarak ekirdei oluturur. Endotel hcreleri ve makrofajlar tarafndan salnan byme faktrleri, dz kas hcresinde bymeyi ve ba dokusu matriksinde sentezi uyarrlar (Koca, 2007).

1.2.4. ATEROSKLEROTK RSK FAKTRLER

Epidemiyolojik ve klinik almalar risk faktrleri ile ateroskleroz arasndaki biyolojik balantlar aa karmtr. Risk faktrlerinin dzeltilmesinin ve/veya giderilmesinin; koroner endoteliyal fonksiyonu dzeltebildii, ateroskleroz progresyonunu durdurabildii, duyarl aterosklerotik plan atlamasn ve trombozisi nleyebildii, koroner ateroskleroza bal morbidite ve mortaliteyi azaltt belirlenmitir. Risk faktrlerinin bir arada bulunmas koroner kalp hastal riskini belirgin olarak artrmaktadr (TOKGZ, 2008). Byk ounluu, National Cholesterol Education Program (NCEP) tarafndan yaplan nc erikin tedavi panelinde de belirtilmi olan

17

ateroskleroz risk faktrleri eitli alt gruplarda incelenebilmektedir (TOKGZ, 2008).

1.2.4.1. Geleneksel Majr Risk Faktrleri

1.2.4.1.1. Hipertansiyon

Sistemik arteryel hipertansiyon, patogenetik olarak kolesterole baml bir ateroskleroz hzlandrcs olmakla birlikte koroner arter hastal iin bamsz bir risk faktrdr (Koyiit, 2009). Btn aterosklerotik kardiyovaskler olaylarn %35'inden hipertansiyon sorumludur (Babacan Abanonu, 2005). Uluslararas Ateroskleroz Projesinde (International Atherosclerosis Project) hipertansif kiiler normatansif kiiler ile karlatrldnda, koroner ve aortik aterosklerozun erken yalardan itibaren hipertansiflerde daha fazla olduu gsterilmitir (Erkoolu, 2007). Kan basnc > 140/90 mmHg veya daha fazla (>130/80mmHG renal yetersizlik ve diyabette) olduunda ila tedavisi balanmaldr (Yksel, 2006). Hipertansiyon, kadn ve erkekte, akut miyokard infarkts riskini 2-3 misli artrmaktadr. Diyastolik kan basncnda 15 mmHg veya sistolik kan basncnda 25 mmHg'lk ykselme reinfarkts riskini srasyla %40 ve %37 artrmaktadr. Bu durum dier risk faktrlerinden bamszdr (Babacan Abanonu, 2005). The Seventh report of the Joint National Committee (JNC VII)de kan basnc snflamas ve nerilen tedavi emas ise aada grld gibidir.

18

Tablo 2: Kan Basnc Snflamas

*: Diyabet ve renal yetersizlikte KB<130/80 mmHG olacak ekilde ila tedavisi

(Yksel, 2006).

1.2.4.1.2. Dislipidemi

Kolesteroln aterosklerotik lezyonlann temel bileenlerinden biri olmas, kolesterolce zengin bir diyet ile beslenen deney hayvanlarnda ateroskleroz oluturabilmesi, plazma kolesterol seviyeleri drldnde bu lezyonlann gerilemesi gibi bulgular ateroskleroz oluumunda kolesteroln nemini gstermektedir. Plazma LDL-kolesterol dzeyinde %'lik art, KVH riskinde %2-3lk bir arta neden olur. LDL-kolesterol dzeyinin azaltlmasnn KVH riskini azaltmada ok etkili olduu eitli almalarla kantlanmtr. LDLkolesterol dzeyindeki art, aterogenezin tm safhalarnda etkilidir; endoteliyal disfonksiyon, plan oluumu ve bymesi, plak instabilitesi ve atlamasnda rol oynar. Plazmada ykselmi olan LDL-kolesterol dzeyi, arteriyel duvarda birikerek oksidasyona ve bunun sonucu eitli inflamatuvar mediatrlerin saimmyla endotel hcre fonksiyonlanmn bozulmasna yol aar. Pek ok epidemiyolojik prospektif alma, KVH ile HDL-kolesterol dzeyleri arasndaki negatif korelasyonu ortaya koymakla birlikte, HDLkolesterol dzeyi artnn bamsz olarak ateroskleroz riskini azaltabildiine dair kant yoktur. Koroner arter hastalna kar koruyucu rol; ters kolesterol transportu ve LDL-kolesterol oksidasyonunun inhibisyonuyla aklanr.

19

LDL-kolesterol / HDL-kolesterol oran, KVH riskinin nemli bir belirleyicisidir. Bu orann 3n altnda olmasnn hastaln gelimesine dair dk riskin, 5'in zerinde olmasnn ise yksek riskin gstergesi olduu bulunmutur, Trigliserit ve KVH arasndaki iliki daha az oranda belirlenmi olmakla birlikte, hipertrigliserideminin zellikle kadnlarda bamsz bir risk faktr olduu bulunmutur. Bu nedenle aterosklerozu nleyici ve tedavi edici yaklamlarn amac, serum kolesteroln ve zellikle LDL-kolesterol azaltmaya ve buna karlk HDL-kolesterol artrmaya ynelik olmaldr (Tokgz, 2008).

1.2.4.1.3. Diabetes Mellitus

Patogenetik olarak kolesterole baml olmakla birlikte istatistiksel olarak bamsz olan dier bir major risk faktr diyabetes mellitustur. Diyabet ile hiperkolesterolemi gl bir ekilde etkileir. (Koyiit, 2009). Total kolesterol 150mg/dLnin altnda olan toplumlarda DM olan bireylerde bile aterosklerotik olaylar seyrektir (Feyizolu, 2006). Bununla beraber diyabet Kuzey Amerika ve Avrupa'da aterosklerozu cinsiyete bal olarak artran gl bir risk faktrdr. Diyabet koroner arter hastal riskini kadnlarda 7 erkeklerde 2 ile 3 kat artrmaktadr ( Koyiit, 2009). 13,000 den fazla katlmcs olan Copenhagen Heart Studyde tip iki diyabetli hastalarda dier kardiyovaskler risk faktrlerinden bamsz olarak MI ve strok kat, lm riski ise iki kat artm olarak bulunmutur. Ek olarak akut MI' l hastalarn nemli bir ksmnda da daha nce tan konulmam diyabet mevcuttur. 2002 National Cholesterol Education Program diyabeti koroner arter hastal e deeri olarak kabul etmitir ve yksek risk faktr kategorisine yerletirmitir (SMBL, 2010). Hastalk geliiminde etkili olan mekanizmalar; plazma HDL-kolesterol dzeyinin azalmas, trigliserid ve lipoprotein(a) dzeyinin artmas, lipoproteinlerin oksidasyonunun artmas, fibrinojen dzeyinin ve trombosit agregasyonunun artmas, endoteliyal fonksiyonun ve fibrinolizin bozulmas olarak sralanmaktadr (Tokgz, 2008). Diabetes mellituslu hastalarda koroner trombozdan, plak rptrnden ok endotel erozyonu sorumlu olduu dnlmektedir. Diyabetiklerde ve sadece bozulmu alk glikozu olanlarda statinle lipid drmenin faydal olduu gsterilmitir (Feyizolu, 2006).

20

1.2.4.2. Yardmc Risk Faktrleri

1.2.4.2.1. Sigara imi

Sigara, hem dk riskli hem de yksek riskli topluluklarda ateroskleroz ile ilikisi gsterilmi major ve en iyi modifiye edilebilir tek risk faktrdr.Her yl Amerika Birleik Devletlerinde meydana gelen lmlerin %30undan sigara sorumlu tutulmaktadr. Sigara periferik arter hastal ve abdominal aort anevrizmasnn ana nedenidir. skemik inme iin major risk faktrdr (ERKOOLU, 2007). Yllar boyunca gnde bir veya daha fazla sigara iilirse, iskemik kalp hastalndan lm oran %200e kadar artabilir (YILDIRIM, 2005). Sigara ienlerde miyokard infarkts ve kardiyak lm riski imeyenlere gre erkeklerde 2.7, kadnlarda 4.7 kat daha fazla bulunmutur. Sigara iicilii, mortalitenin en nemli nlenebilir nedenidir (Babacan Abanonu 2005). Sigara imeyenlerde bile sigaraya pasif maruz kalma koroner kalp hastal riskini arttrmaktadr. Pasif sigara iicilii koroner arterlerde endotel disfonksiyonuna neden olabilmektedir. Bir almada sigara iicisi olup miyokard infarkts geiren hastalarda sigaray brakanlarda bir yllk reenfarkts riskinin % 50 azald ve iki yl iinde sigara kullanmayanlarla ayn dzeye geldii grlmtr (Smbl, 2010). 35 yanda bir kiinin sigaray brakmas halinde koroner kalp hastal olaylarnn azalmas ile birlikte yaam sresinin 3 ile 5 yl uzad hesaplanmtr (Babacan Abanonu, 2005). Sigara ayn zamanda HDL dzeyini drr, trombosit agregasyonunu artrr. Kanda fibrinojen dzeyinin ve kan viskozitesinin de artt gsterilmitir (Yksel; 2006). Patofizyolojik almalar sigara iiciliinin koroner kalp hastalna neden olma mekanizmalar hakknda pek ok neri ortaya atmtr. Sigara ien kiilerde okside LDL de dahil olmak zere oksidasyon rnleri artm olarak bulunmutur. Sigara iicilii HDLnin kardiyoprotektif etkilerini ortadan kaldrr. Bu etkiler, karbonmonoksit ve nikotinin direk etkileri ile birlikte endotel hasar oluturur. Bu mekanizmalar yolu ile sigara ienlerde vaskler reaktivite artar. Kann oksijen tama kapasitesinin azalmas myokardiyal iskemi eiini drr ve koroner spazm riskini artrr. Sigara iicilii ayn zamanda artm fibrinojen seviyeleri ve artm trombosit agregasyonu ile birliktedir (Babacan Abanonu, 2005).

21

Amerika Birleik Devletleri'nde sigara imeyen ocuklarn % 43' yetikinlerin %37'si pasif olarak sigara dumanna maruz kalmaktadr. Pasif iicilik koroner arter hastal riskini az miktarda arttryor gibi gzkmektedir. Dolaysyla pasif sigara iicilii koroner arter hastal asndan nemli halk sal problemleri oluturabilir (Koyiit, 2009).

1.2.4.2.2. Obezite

Hiperinslinemi, hipertansiyon, DM, hipertrigliseridemi, azalm plazma HDL-kolesterol dzeyi, artm plazma LDL-kolesterol dzeyi, artm plazminojen aktivatr tip-I dzeyi ile tanmlanan inslin rezistans sendromunun nemli bir bileeni de santral obezitedir (Tokgz, 2008). 4780 erikinin katld Framingham Offspring Study'de obesite koroner arter hastal ve serebrovaskler hastalklar iin belirgin bir risk faktr olarak bulunmutur (Wolk et Al., 2007). Ulusal Kolesterol Eitim Program [National Cholesterol Education Program (NCEP)] Uzman Paneli, 2001 ylnda yetikinlerde yksek kan kolesterol tespiti, deerlendirme ve tedavisi raporunu (ATP III) hazrlamtr. Bu raporda, metabolik sendrom tans iin tabloda belirtilen be kriterden nn varlnn yeterli olduu bildirilmitir (tablo 3).

22

Tablo 3: NCEP ATP III Metabolik Sendrom Tan Kriterleri

*Tan iin be kriterden en az salanmaldr (Third Report of the National

Cholesterol Education Program (NCEP), 2002). Babacan tarafndan 2005 ylnda hazrlanm bir almada ''TEKHARF almasnn 2003 ylnda yaynlanan 12 yllk izlem verilerine gre, obezite ve abdominal obezite, lkemizde her iki cinsiyette de sklamaktadr. Halen 30 yan akn be kadndan (bel evresi 88 cm), be erkekten biri (bel evresi 102 cm) abdominal obezite kapsamna girmektedir. Erkeklerimizde 96 cmlik bel evresinin de koroner risk bakmndan risk tad ortaya konmutur. Buna gre erkeklerin yarya yakn abdominal obezite sergilemektedir. Bel evresi, gelecekteki koroner kalp hastalnn dier risk faktrlerinden bamsz ngrsne katk yapmaktadr ve bu katk erkeklerimizde daha belirgindir. Bel evresindeki 12 cmlik genileme bu riski %34 ykseltir.'' olduu belirtilmektedir. Obezite dnyada skl giderek artan bir risk faktrdr. Gerek ocukluk, gerekse erikin yalarda fazla kilo almnn nlenmelidir. Fazla kilolu ve obez kiiler mutlaka kalori kstlamas ve dzenli fizik egzersiz ile kilolarn verme ynnde tevik edilmelidir (Babacan Abanonu, 2005).

23

1.2.4.2.3. Fiziksel inaktivite

Sedanter hayat tarz, KVH riskini artrr. Devaml fiziksel aktivite an kiloyu nler, myokardn O2 ihtiyacn azaltr, elektriksel stabilite salar, plazma HDL-kolesterol dzeyini artrr, kan basncn drr, inslin duyarlln dzeltir ve trombosit agregasyonunu azaltr (Tokgz, 2008). Epidemiyolojik almalarda, sedanter hayat sren kiilerde KVH gelime riski ve kardiyovaskler mortalit riskinde 1.8 kat art olduu belirtilmektedir (Tokgz, 2008).

1.2.4.2.4. Alkol Tketimi

Alkol tketimi ve KVH arasndaki ilikiyi gsteren grafik U formundadr. Hi imeyen bireyler, orta derece ien bireylere (1030getanol/gn) oranla daha yksek KVH riskine sahiptir. Alkol aliminin artmasyla KVH riski de artmaktadr (Tokgz, 2008). Orta derecede alkol kullanmnn, prostasiklin dzeyini artrarak, vazodilatasyon yaparak, trombosit agregasyonunu inhibe ederek, fibrinolitik sistem aktivitesini artrarak, plazma LDL-kolesterol dzeyini drerek ateroskleroz nleyici etki yapt ileri srlmektedir. leri derece alkol kullanmnn ise fibrinojen dzeyini, trombosit agregasyonunu, kan viskozitesini artrarak, vazokonstriksiyona sebep olarak aterosklerozu artrd dnlmektedir (Tokgz, 2008).

1.2.4.3. Deitirilemeyen Risk Faktrleri

1.2.4.3.1. Ya ve Cinsiyet

Koroner kalp hastal insidans ve prevalans ya ile artmaktadr, bylece ya en nemli risk faktr olarak dnlmektedir (Babacan Abanonu, 2005). Her iki cinste major kardiyovaskler risk faktrlerinin ayn olmasna kar koroner arter hastal erkeklerde kadnlardan 1015 yl daha erken balamaktadr (Koyiit, 2009).

24

Cinsiyetin koroner arter hastal riski zerindeki arpc etkisi kolesterole bamldr. Menopoz ncesi dnemle uyumlu olarak koroner arter hastalndan koruyucu en olas faktr strojen olabilir. Menopozla birlikte LDL dzeyleri ykselmeye balamaktadr. HDL de ise artma durur veya biraz der. Bylece LDL/HDL oran ktleir. Prematr menapoz veya ooferektominin koroner arter hastal riskinde arta yol at bilinmektedir (Koyiit, 2009). Amerika Birleik Devletleri'nde 60 yana kadar 17 kadnda n birinde erkeklerin ise 5'inden birinin bandan koroner olay gemitir. 60 ya sonras ise gerek erkek gerek kadnlarda lmn nde gelen nedeni koroner arter hastal olmaktadr. (Koyiit H., 2009) Dnya Salk rgtnn 2002 yl mortalite istatistiklerine gre, kadnlarn %52si, erkeklerin %46s aterosklerotik kalp hastalndan lmektedir (Tokgz, 2008).

1.2.4.3.2. Genetik Yatknlk ve Aile yks

Koroner kalp hastal iin risk faktr olarak aile hikayesinin nemi bir seri almayla saptanmtr. Kiinin; koroner kalp hastal gelimi aile bireyleriyle akrabalk derecesi yaklatka, koroner kalp hastal bulunan aile bireylerinin oran arttka ve hastaln ortaya kma ya azaldka (erkeklerde 55, kadnlarda 65 yandan nce) yakalanma riski de o lde artmaktadr (Tokgz H., 2008). Baz llebilir zellikler genetik adan belirlenebilir; apolipoprotein(a) geni ile belirlenen lipoprotein(a), LDL-kolesterol reseptr gen mutasyonlar, apolipoprotein B gen mutasyonlar gibi (Tokgz H., 2008). KVH gelime riski zerine etkisi olduu dnlen ok sayda gen kefedilmitir. Bunlar; apolipoproteinler (apolipoprotein B, apolipoprotein C III, apolipoprotein (a), apolipoprotein E), lipoprotein lipaz, kolesterol ester transfer proteinleri, fbrinojen, plazminojen aktivatr inhibitr-I, anjiyotensin II reseptrleri ve glikoprotein III ile ilikilidir (Gensn Gf. Et Al., 1998). Koroner kalp hastal iin predispozisyona yol aan genetik varyantlar populasyonda sk olabilir, ancak bunlarn KVH gelime riski zerindeki etkilerini belirlemek iin daha geni kapsaml ve mekanizmaya ynelik aratrmalarn yaplmas gerekmektedir (Tokgz H., 2008).

25

1.2.4.4. Dier Aterosklerotik Risk Faktrleri

1.2.4.4.1. Homosistein

Bugne kadar yaplan ,birok almada yksek Hcy dzeyinin artm koroner kalp hastal riskine neden olduu grlmtr. Hcy'in etkilerinden sorumlu mekanizmalar endotel disfonksiyonu, LDL (Dk dansiteli lipoprotein) kolesteroln hzl oksidasyonu, endotel kaynakl gevetici faktr azalmas, arter vazodilatasyonunun azalmas, trombosit aktivasyonu, MCP-1 (Monosit kemotaktik protein) ve proinflamatuar yanta neden olan IL-8 (nterlkin) dzeyinin artmas ve oksidatif strestir. Ilml yksek serum Hcy dzeyi sklkla vitamin B12 ve folat eksiklii ile birliktelik gsterir. Bu vitaminlerin eksikliine genel populasyonda daha sk rastlanmaktadrr (Smbl, 2010). Hcy, aterosklerotik plakta vaskler dz kas hcresinin oalmasn ve kollagen liflerin depolanmasn artrabilir. Hcyin, dz kas hcre proliferasyonunu, NFkB (nkleer faktr k B) sentezini indkleyerek artrd interlkin-8i artrarak inflamasyona katkda bulunduu, elastaz artrd ve kalsiyum birikimine neden olduu ve bununda erken ateroskleroz geliiminde rol olduu bildirilmitir (Tokgz, 2008). Hcyin, erken aterosklerotik lezyonlarla uygunluk gsteren, vaskler dz kas hcrelerinde DNA sentezini artrd, endoteliyal hcrelerin rejenerasyonunu engellerken, dz kas hcrelerinin proliferasyonunu indkledii gsterilmitir (Tokgz, 2008). Hcy serum dzeyi art ile endotelin antitrombotik ve fibrinolitik etkisi bozulur, protrombotik zellik kazanr. Hey, faktr V ve faktr XII aktivasyonunu artrrken, antitrombin-3, protein C, trombomodulin aktivasyonunu azaltr. Homosisteinemi trombositlerde tromboksan B2 ve dier eikosanoidlerin yapm ile trombosit adezyon ve agregasyonunu artrr, trombosit mrn azaltr (Tokgz, 2008). Hcy oto'oksidasyonu, potansiyel sitotoksik pek ok reaktif oksijen bileiklerinin (hidrojen peroksit, speroksit radikali, hidroksil radikali gibi) oluumuna neden olmaktadr. Hcy, LDL-kolesterol oksidasyonunu artrd ve okside LDL-kolesteroln de endotel fonksiyonlarn bozduu, hem in vivo hem de in vitro almalarda bildirilmitir (Tokgz, 2008).

26

1.2.4.4.2. Fibrinojen

Fibrinojen, karacierde sentezlenen bir glikoproteindir. Plazma konsantrasyonu 200-400mg/dl aras deimektedir ancak hepatik retimin artmas veya dolamdan temizlenmesinin azalmas sonucu dzeyinde artma meydana gelir. Irk, ya, cinsiyet, vcut arl, egzersiz ve alkol tketim alkanl plazma konsantrasyonunu etkileyen balca faktrlerdir (Tokgz, 2008). Fibrinojen; phtlama faktr XIII'n aktivasyonu ve trombosit agregasyonu salama, plazma vizkozitesi ve eritrosit agregasyonu artrma, seratonin ve trombosit faktrlerinin salnmm salama, dz kas hcre proliferasyonu ve migrasyonunun stimlasyonu mekanizmalaryla ateroskleroza yol aabilmektedir (Tokgz, 2008). Pek ok almada fibrinojen ile KVH arasndaki iliki gsterilmitir. Bezafbrate Infarction Prevention Studyde fbrinojenle MI arasnda dier risk faktrlerinden bamsz bir iliki bulunmutur. Phtlama faktrlerinin art ile iskemik epizodlar arasndaki beraberlik kolesterole oranla ok daha gldr (Tokgz, 2008).

1.2.4.4.3. C-Reaktif Protein

C-reaktif protein (CRP) karacierde retilen bir akut faz proteinidir. CRP sentezi, hepatositler tarafndan IL-6 tarafndan uyarlr. C-reaktif proteinin ekstrahepatik sentezinin, aterosklerotik plaklara ek olarak monositler, lenfositler ve nronlar tarafndan da gerekletirildii saptanmtr (Buan, elik, 2012). Atrosklerozun altnda yatan enflamasyon reaksiyonlar aydnlandka, llebilir zellikte tehis iin ideal markerler tespit edilmitir. CRP, enflamasyonun gstergesi olan, dolamda bulunan sitokinlerin fonksiyonlarn yanstan bir proteindir. CRP dzeyinin art, ateroskleroz risk faktrlerinin bir ou ile korelasyon gstermektedir. Konsantrasyonu, genetik zellikler ile belirlenmekle beraber yaam tarz deiikliklerinden de kolaylkla etkilenmektedir (Tokgz, 2008).

27

1.2.4.4.4. Lipoprotein(a)

Lipoprotein(a) Lp(a), LDL kolesterol ve plazminojen ile yapsal benzerlik gsteren ve karacierde sentezlenen bir lipoproteindir. Lipid ierii LDL ile ayn olup, apoprotein tipi incelendiinde LDL ve HDL arasnda bir younlua sahiptir (Koylan, 1999). Genetik analizler Lp(a) dzeyinin esas olarak 6. kromozomun tek bir lokusunda yer alan bir dizi otozomal alel tarafndan kontrol edildiini gstermitir. Plazminojen geniyle balantldr ve gnmzde 30'un zerinde izoformu tespit edilmitir (Tokgz, 2008). Plazma Lp(a) dzeyinin; ya, cinsiyet ve vcut kitle indeksiyle ilikisi ak deildir. Plazma dzeyini etkileyen en nemli faktr apolipoprotein(a) genidir. Akut MI, serebrovaskler olay, venz tromboembolizm, post-operatif durumlar, tip I ve II DM ile beraber seyreden vaskler hastalk, nefrotik sendrom, kronik bbrek yetmezlii, kollajen doku hastalklar, gebeliin ilk trimesteri, postmenopozal dnem, hipotroidizm olgularnda plazma dzeyinin yksek olduu tespit edilmitir (Tokgz, 2008). Kronik karacier hastal, hipertroidizm ve kronik alkol kullanm durumlarnda ise plazma dzeyi dmektedir. Fibrine balanmak iin plazminojen ile yararak ve plazminojen aktivatr inhibitr-I' in stimlasyonunu artrarak plazminojen aktivasyonunu azaltmas, dz kas hcre proliferasyonunu artrmas ve kpk hcreler tarafndan alnmas, Lp(a)' nn ateroskleroz geliiminde etkili olduunu dndren mekanizmalardr (Tokgz, 2008).

1.2.4.4.5. Plazminojen Aktivatr nhibitr Tip-1 (PA1-1)

Adipoz doku kaynakl bir koaglasyon ajandr. Fibrinolitik fonksiyonun bozulmas ve plazminojen aktivitesinin azalmasna yol aar. Adinopektin salm ve kilo kayb ile plazmadaki dzeyi arasnda ters orant bulunmaktadr. Hipofibrinolize sebep olarak ateroskleroz geliimine katkda bulunmaktadr (Tokgz, 2008).

28

2.

GERE VE YNTEM

Bu alma, kaynaka aratrlp derlenmesi yoluyla hazrlanmtr. Kaynakaya eriim internet yolu ile bata PUBMED ve SCIENCE DIRECT veri taban kullanlarak yaplm, ayrca konu ilgili web adreslerinden yararlanlmtr. Bunlar dnda Ankara niversitesi Eczaclk Fakltesi ktphanesinde bulunan kitaplar, yaymlamam tezler renci ders notlarndan uygun bilgiler derlenmitir.

29

3. BULGULAR

Ateroskleroz arterlerin endotel tabakasnda kolesterol, kalsiyum ve dier maddelerin birikimi ile kendini gsteren bir kronik arteriyel inflamatuvar hastalktr. Bu konuda yaplan epidemiyolojik, klinik ve hayvan deneyleri ile ilgili almalarn sonularna gre hiperhomosisteineminin bamsz bir kardiyovaskler risk faktr olduu kabul edilmektedir.Ancak, konu ile ilgili yaplan bu almalarda sz konusu risk faktrnn doruluu konusunda veriler elikilidir (Cheng, 2012). Aratrmaclar lml hiperhomosisteinemiyi aterosklerotik hastalklar iin bamsz bir risk faktr olarak belirlemilerdir. 2012 ylnda Cheng ve arkadalar tarafndan yaplan bir derlemede yer alan ve deerlendirilen almalardan biride 176 kii ile yaplan klinik bir aratrma ele alnm, yksek serum homosistein konsantrasyonuna sahip kiilerde salkl bireylere gre, 2,9 kat daha fazla ateroskleroz ve trombotik olaylar grlmtr. Bu bulgularn 2002 de yaplan Studies Collaboration' n meta-analiziyle desteklendii belirtilmektedir. Sz edilen analiz ile homosistein konsantrasyonundaki 3 mol/L' lik bir azalmaya karlk iskemik kalp hastalklar riskinde %11 d olduu kantlanmtr (Cheng, 2012). Ayn derlemede, Verkleij ve ark. hamilelik srasnda annenin homosistein dzeyinin konjenital kalp hastalklar iin ocuklarda da nemli bir risk faktr olduunun ne srld belirtilmektedir (Cheng, 2012). Bir baka klinik almada, erkeklerde KVH nedeniyle ani lm sonras serum homosistein dzeyi llm ve koroner trombus nedeniyle len erkeklerde kontrol grubuna gre serum homosistein dzeyinin artt saptanmtr. Bu alma ayn zamanda, KVH' n yan sra hastada diabetes mellitus ve aterom plak varsa riskin arttn gstermitir. Ancak, ykselmi serum homosistein dzeyinin bu ani lmlerle ilikisi olup olmad veya yalnzca ani lmlerin bir iaretisi mi olduuna hala phe ile yaklalmaktadr (Brustolin et al., 2010) Onur ve arkadalarnn yapm olduu bir baka derlemede hiperhomosisteinemi ve kardiyovaskler mortalite ve morbidite arasndaki iliki belirsiz olmasna ramen, yaplan birok almann homosistein dzeyi ile kardiyovaskler olaylar arasnda bir iliki olduunu destekler nitelikte olduu belirtilmektedir (Esbah ve ark., 2011). Daha eski yllarda yaplan bir almada, homosistein dzeyinin 3 mol/L azaltlmasnn iskemik kalp hastal riskini %16 (%11-%20),

30

derin ven trombozu riskini %25 (%8-%38), fel riskini %24 (%15-%33) orannda azaltt ngrlmektedir (Wald Et Al., 2002). Bu almalarn yan sra, Hcy metabolizmasnda B vitaminlerinin nemli rolleri olmas nedeniyle B vitaminleri destei ile, hiperhomosisteineminin normalize edilmesinin olas yararna ilikin eitli almalar da literatrde yer almaktadr. 27 almann ele alnd bir meta analiz homosistein konsantrasyonunda 5 mol/L artta KVH' n grlme orannn erkekler iin 0,16 (%95 CI 1,4-1,7), kadnlar iin 1,8 (%95 CI 1,3-1,9) olduunu ortaya koymutur. (CI Gven aral). Bu bulgulara dayanlarak folik asit kullanm ile homosistein dzeyini azaltmann aterosklerotik vaskler hastalklar nlemede umut vaat ettii sonucuna ulalmtr (Boushey et al., 1995). Klinik almalarda yksek doz folat kullanmnn kardiyovaskler olaylar ve kolorektal adenom nksn azaltmada etkili olmad grlmtr (Julia et al., 2009). Bir baka almada , eitli poplasyonlarda homosistein dzeyini drmek iin folik asit kullanmnn, 5 yl iinde kardiyovaskler olaylar, kanser ve mortalite zerinde nemli bir etkisinin olmad grlmtr (Clarke et al., 2010). Ancak folat ilvesiyle homosistain dzeylernin dlmesinin her zaman yeterli ve faydal olmad da baz almlara konu olmutur. Folat takviyesi ile elde edilen yksek folat dzeyi (tek-karbon homeostazna mdahale ederek baz kiilerde baz kronik hastalklarn riskini artrabilicei ne srlmektedir. Dolaysyla, Folat kullanm ve kronik hastalklar arasndaki ilikinin tam olarak tanmlanabilmesi iin daha fazla ve molekler temelli almalar gerektii bildirilmektedir (Julia et al., 2009). Katalin ve arkadalarnn yapm olduu bir almada dk B12 vitamin dzeyi ile yksek alk homosistein dzeyi ve periferal arteryal hastalklar arasnda gl bir iliki olduu grlmtr (Katalin et al., 2012). Hiperhomosisteineminin ortadan kaldrlmasna ynelik olarak B vitaminleri dnda yardmc destek molekllerinin bireylere verilmesinin de yararl olabilecei dncesinden hareketle omega-3-ya aistleri ve N-asetil sistein, taurin, S-adenozil-metiyonin gibi nutrastikler ile hem serum homosistein konsantrasyonu hem de kardiyovaskler risk azalmaktadr. Aspirin, klopidogrel veya tiklopidin gibi antiplatelet ilalar ve statinler sadece vaskler dzensizlii antagonize ederler. Metformin, baz antihiperlipidemik ilalar ve baz diretiklerden

31

homosistein dzeylerini artrdklar iin kanlmaldr (Cacciapuoti, 2012). Sonu olarak, folik asit ve dier B vitaminleri ile serum homosistein dzeylerini azaltmak, kardiyovaskler riskleri azaltp azaltmad tam olarak bilinmemektedir.

32

4. TARTIMA

Kkrt ihtiva eden bir aminoasit olarak bilinen homosistein vcutta metiyoninden hareketle ok basamakl olarak sentez edilmekte ve sonra ya yeniden metiyonine dnmekte ya da sisteine katabolize olmaktadr. Folik asit, piridoksin ve kobalamin (B9, B6 ve B12 vitaminleri), homosistein metabolizmasnda nemlidir. Bu vitaminlerden , biri ya da hepsinin eksikliinde, hiperhomosisteinemi ortaya kar. diabetes mellitus, kronik renal yetmezlik, eitli kanser trleri, otoimmun hastalklar, nrodejeneratif hastalklar, nral tp defektleri ve psriasis gibi birok hastalkta olduu gibi, hiperhomosisteinemi, KVH' da mekanizma kesin olarak henz aklanamamakla birlikte, bamsz bir risk faktr olduu kabul edilmektedir. Yine de literatrde, konu ile ilgili kart grler yer almaktadr. Bamsz bir risk faktr olarak kabul edilmesinden hareketle yaplan epidemiyplojik ve klinik almalarn yan sra, plazma homosistein dzeylerinin drlmesine ynelik olarak yaplan baz almalar bulunmaktadr. Homosistein metabolizmasnda grevli enzimlerin kofaktrlerinin B9, B6 ve B12 vitaminleri olmas gz nne alnarak, bu bireylere B vitaminlerinin verilmesi ile plazma homosistein dzeyleri drlmesine ramen, hastalarda sadece kan homosistein dzeylerinin drlmesinin yeterli olamayaca bildirilmektedir. Bununla birlikte, homosistein dzeylerinin azaltlmasnn dier risk faktrlerinin modifiye edilebilmesine ynelik tedaviye yardm edecei n srlmektedir (Lippi, Plebani, 2012). Ancak, bu gne kadar, hala homositeinin vcuttaki homeostaz ve salk ve hastalklardaki rol tam olarak akla kavuturulabilmi deildir ve daha bir ok deneysel alma yaplmasna ihtiya duyulduu belirtilmektedir (Schalinske, Smazal, 2012).

33

5. SONU VE NERLER

1.Homosistein KVH' da bamsz bir risk faktrdr. 2.Homosisteinin KVH' daki almalara gerek vardr. rolne ilikin Mekanizmaya dayal

34

ZET

Kardiyovaskler sistem hastalklar tm dnyada mortalite ve morbiditenin en nemli nedenini oluturmakta ve temelinde ateroskleroz yatmaktadr. Ateroskleroz iin tanmlanm, klasik kitaplara geen risk faktrlerinin yan sra zellikle erikin ya gurubundaki almalarda hiperhomosisteineminin bamsz bir vaskler risk faktr olduu gsterilmitir. Homosistein, slfr ieren esansiyel aminoasitlerden olan metioninin metabolizmasnda meydana gelen bir ara rndr. Bu almada, aterosklerozun ile homosisteinin ilikisi ele alnmtr. Anahtar Szckler: Ateroskleroz, Homosistein, Kardiyovaskler risk

35

SUMMARY

Cardiovascular disease is the most important cause of morbidity and mortality throughout the world, and aterosclerosis is the underlying pathology in most cases. Studies in adults have shown that hyperhomocysteinemia is an independent risk factor for vascular diseases in addition to the well known risk factors described in classical textbooks. Homocysteine is an intermeditade formed durng the metobolism of the essential sulfur-containing amino acid metionine. In this study the literature on relationship between homocysteine and atherosclerosis. Key Words: Atherosclerosis, Cardiovascular risk, Homocysteine

36

KAYNAKLAR

AKDEMR N., AKYAR .,(2008). Aterosklerotik Kalp Hastalklarndan Korunma Ve Hemirenin Sorumluluklar, Hacettepe niversitesi Salk Bilimleri Fakltesi Hastalklar Dergisi 15(3): 125-130 AKTA Z. (2007). Koroner Arter Hastalarnda Serum Homosistein Dzeyi le Koroner Kollateral Dolam Arasndaki liki. Trakya niversitesi Tp Fakltesi Kardiyoloji Anabilim Dal Uzmanlk Tezi. BABACAN ABANONU G., (2005). Koroner Arter Hastal Major Risk Faktorleri ve C-Reaktif Proteinin Deerlendirilmesi, T.C. Salk Bakanl Haydarpaa Numune Eitim Ve Aratrma Hastanesi Hastalklar Uzmanlk Tezi BLOM HENKE J., SMULDERS YVO, (2011). Overview Of Homocysteine And Folate Metabolism. With Special References To Cardiovascular Disease And Neural Tube Defects, J Inherit Metab Dis 34: 75-81 Buan B., Turgay elik T., (2012). Koroner Arter Hastal Risk Faktrleri, Malatya Asker Hastanesi Kardiyoloji Servisi, Glhane Askeri Tp Akademisi, Kardiyoloji A.D. Boushey CJ, Beresford SA, Omenn GS, Motulsky AG., (1995). A Quantitative Assessment Of Plasma Homocysteine As A Risk Factor For Vascular Disease. Probable Benefits Of ncreasing Folic Acid ntakes. JAMA, 274: 1049 57 BRUSTOLN S., GUGLAN R., FELX T. M., (2010). Genetics Of Homocysteine Metabolism And Associated Disorders, NIH Public Access. 43(1): 1-7 CACCAPUOT F.,(2012). Lowering Homocysteine Levels May Prevent Cardiovascular mpairments? Possible Therapeutic Behaviors, Blood Coagul Fibrinolysis. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23135377 Cheng Xiaoshu, (2012). Updating the Relationship Between Hyperhomocysteinemia Lowering Therapy and Cardiovascular Events, Unsolicited Review

37

CLARKE R, HALSEY J, LEWNGTON S, LONN E, ARMTAGE J, MANSON JE, ET AL. Effects Of Lowering Homocysteine Levels With B Vitamins On Cardiovascular Disease, Cancer, And Cause-Specific Mortality: Meta-Analysis Of 8 Randomized Trials nvolving 37 485 ndividuals. Arch Intern Med, 170: 1622 31, 2010 Dilek Ural, (2011). Kardiyovaskler risk tabakalandrlmasnn klavuzluuyla yaplan ngr, nle ve bireyselletir, derleme: 551-556 belirlenmesi ve tedavi yaklam:

ERKOOLU M., (2007). Vaskler Komplikasyon Riski Tayan Adolesanlarda (Diyabet Glukoz ntolerans Obezite ) Homosistein Dzeyi Ve Endotel Fonksiyon Gstergeleri, Hacettepe niversitesi Tp Fakltesi ocuk Sal Ve Hastalklar Anabilim Dal Uzmanlk Tezi ESBAH O., GRSOY G., GULSOY KIMAP N., ETNER H., DEMRBA B., ACAR Y., BAYRAM M., (2011). Relation Of Resistin Levels With C-Reactve Protein, Homocysteine And Uric Acid n Smokers And Non-Smokers, Journal Of Research n Medical Sciences. 16(10): 1273-1279 FEYZOLU H., (2006). Hipoadiponektinemi le Aterosklerotik Koroner Arter Hastal Arasndaki liki T.C. Salk Bakanl Gztepe Eitim Ve Aratrma Hastanesi 4. Dahiliye Klinii Uzmanlk Tezi FINKELSTEIN J. D., MARTIN J. J. (1984). Methionine Metabolism in Mammals, The Journey of Biological Chemistry, 259(15):9508-9513. GENSINI GF, et al., (1998). Classical Risk Factors n CHD, Eur Heart J.,19. JULA SAUER, JOEL B. MASON, SANG-WOON CHO, (2009). Too Much Folate-A Risk Factor For Cancer And Cardiovascular Disease?, NIH Public Access. 12(1): 30-36. KATALN S. ZSOR, ZOLTAN CSK, EVA KATONA, ZSUZSNNA BERECZKY, AMR-HOUSHANG SHEMRAN, (2012). Vitamin B12 Level n Peripheral Arterial Disease, Spinger Science+Business Media. KOCA HALT BURA, (2007). Koroner Arter Hastalarnda Lipid Ve Protein Oksidasyonu le Selenyum eren Antioksidanlarn Dzeyi,

38

T.C. Afyonkarahisar Kocatepe niversitesi Salk Bilimleri Enstits Biyokimya Anabilim Dal Yksek Lisans Tezi KOYT H., (2009). Koroner Arter Hastalnn Serum Vaspin Dzeyleri le likisinin Deerlendirilmesi, T.C Salk Bakanl ili Etfal Eitim ve Aratrma Hastanesi Biyokimya ve Klinik Biyokimya Blm Uzmanlk Tezi KOYLAN N., (1999). Lipoprotein(a) ve Ateroskleroz, Trk Kardiyol Dern Ar. 27: 483-90 MEHMET AL NAHT ENDUR, GLAY SAN GVEN (2010). Kardiyovaskler risk modelleri; ideal bir model var m, Hacettepe Tp Dergisi; 41:171-178 LPP G, PLEBAN M. (2012). Hyperhomocysteinemia in health and disease: where we are now, and where do we go from here?, Clin Chem Lab Med. MARE E., CHSHOLM-BURNS, BARBARA G. WELLS, TERRY L. SCHWNGHAMMER, PATRCK M. MALONE, JLL M. KOLESOR, JOHN C. ROTSCHAFER. (2007). schemic Heart Disease. 63-82 NEVRUZ O. (1998). Plazma Total Homosistein Dzeyi le Koroner Arter Hastal Arasndaki likinin ncelenmesi. Genelkurmay Bakanl Glhane Askeri Tp Akademisi Askeri Tp Fakltesi Hastalklar Bilim Dal Bakanl Uzmanlk Tezi. OKSAY T. (2006). Rat Hiperhomosisteinemi Modelinde Kavernozal Disfonksiyonun Antioksidan Sistem Ve Nitrik Oksit Sentaz zoenzimleri le likisi. Sleyman Demirel niversitesi Tp Fakltesi roloji Anabilim Dal Uzmanlk Tezi. RALPH CARMEL, RALPH GREEN, DAVD S. ROSENBLATT, DAVD WATKNS, (2003). Update on Cobalamin, Folate, and Homocysteine, American Society of Hematology. 62-81 RAMAKRSHNAN S, SULOCHANA KN, LAKSHM S, SELV R, ANGAYARKANN N. (2006). Biochemistry Of Homocysteine n Health And Diseases, Indian J Biochem Biophys. 43(5):275-83.

39

ROGER WALKER, CLVE EDWARDS. (2004). Coronary Heart Disease, Clinical Pharmacy And Therapeutics. 279-298 SCHALNSKE KL, SMAZAL AL., (2012). Homocysteine imbalance: a pathological metabolic marker, Adv Nutr. Nov 1;3(6):755-62. SMBL Z., (2010). Koroner Arter Hastalnda Cd 34, Vegf, Homosistein Ve Lipoprotein A Dzeylerinin Koroner Kollateral Geliimi le likisi, T.C. ukurova niversitesi Tp Fakltesi Kardiyoloji Anabilim Dal Uzmanlk Tezi TAMER ., DABAK R., TAMER G., ORBAY E., SARGIN M.. Gncel Klavuzlar Inda Hiperlipidemi, Aile Hekimlii Dergisi - Cilt 2 Say 3 TEMEL ., ZEROL E.,(2002). Homosistein Metabolizma Bozukluklar ve Vaskler Hastalklarla likisi, nn niversitesi Tp Fakltesi Dergisi 9(2) 149-157. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) (2002). Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) Final Report. National Cholesterol Education Program National Heart, Lung, and Blood Institute. National Institutes of Health, NIH Publication No. 02-5215 TOKGZ H. (2008). Ateroskleroz Ve Tedavisinde Kullanlan lalar. Trkiye Cumhuriyeti Ankara niversitesi Salk Bilimleri Enstits Disiplinler Aras Klinik Eczaclk Anabilim Dal Tezsiz Yksek Lisans Program Dnem Projesi.YAYINLANMAMI BR YKSEK LSANS TEZ. UZ E., DANKI D., DLBAZ N. (2008). Alkol Kullanm ve Homosistein. Klinik Psikofarmakoloji Blteni. 18: 71-78. VERKLEJ-HAGOORT A, BLEK J, SAYED-TABATABAE F, URSEM N, STEEGERS E, STEEGERS-THEUNSSEN R. (2007). Hyperhomocysteinemia and MTHFR Polymorphisms n Association With Orofacial Clefts And Congenital Heart Defects: A MetaAnalysis, Am J Med Genet A, 143(A): 952 60.

40

WALD DS, LAW M, MORRS JK. (2002). Homocysteine And Cardiovascular Disease: Evidence On Causality From A MetaAnalysis. BMJ, 325: 1202. World Health Organization (WHO), (2011). Cardiovascular Diseases, Fact Sheet N317;7. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs317/en/print.html (eriim tarihi 29.11.2012) World Health Organization (WHO), (2005). Preventing Chronc Dseases A Vital nvestment Wolk, R. Berger, P. Lennon, RJ. (2007). Association between plasma adiponectin levels and unstable coronary syndromes, Eur Heart J. 28:292 YAPICI . (2004). Tip 2 Diabetes Mellituslu Hastalarda Alk Plazma Homosistein Seviyesi le Diabetin Kronik Komplikasyonlar Arasndaki likinin Deerlendirilmesi. Salk Bakanl Taksim Eitim Ve Aratrma Hastanesi 1. Dahiliye Klinii Uzmanlk Tezi. YILDIRIM G.,(2005). Diabetik Hastalarda Aterosklerozun Karotid Ve Popliteal Arter Doppler Ultrasonografi le Deerlendirilmesi Diabetin Ateroskleroz zerine Etkisi Ve Ateroskleroz Risk Faktrleri, T.C. Salk Bakanl Gztepe Eitim Ve Aratrma Hastanesi Radyoloji Klinii Uzmanlk Tezi YILMAZ F., (2006). skemik Serebrovaskler Hastalklarda Homosisteinin Rol, T.C. Gazi niversitesi Tp Fakltesi Acil Tp Anabilim Dal Uzmanlk Tezi Yksel H., (2006). Aterosklerotik Kardiyovaskler Hastalklarda Primer Ve Sekonder Korunma, .. Cerrahpaa Tp Fakltesi Srekli Tp Eitimi Etkinlikleri, Sempozyum Dizisi No 52: 77-88