MIELOMUL MULTIPLU (MM) I.

INTRODUCERE Mielomul multiplu reprezint o neoplazie a liniei limfocitare B, caracterizat prin proliferarea necontrolat a unei clone de plasmocite cu acumularea lor la nivelul mduvei hematopoietice, i supraproducia unei proteine monoclonale, care poate fi identificat la nivel electroforetic. Este necesar acumularea a cel puin 5 x 10 9 plasmocite patologice pentru a produce cantitatea de protein detectabil electroforetic, prin tehnicile curente. Acumularea celulelor i a proteinei monoclonale antreneaz modificri manifeste n tabloul clinico-biologic. Elementele sugestive pentru diagnosticul de MM sunt: - prezena unei cantiti crescute i omogene de imunoglobuline monoclonale sau de fragmente ale acestora n ser i /sau urin ( proteinuria Bence Jones) ; - infiltrat plasmocitar al mduvei osoase i / sau al altor esuturi; - leziuni osteolitice asociate sau nu durerilor osoase sau fracturilor patologice; - prezena frecvent a anemiei secundare datorat invaziei medulare plasmocitare; - n unele cazuri, prezena insuficienei renale i a hipercalcemiei. II. EPIDEMIOLOGIE Incidena bolii variaz, n funcie de studii, ntre 3,4 i 4 cazuri noi pe an la 100.000 de locuitori. Reprezint 1% din bolile neoplazice, n totalitate, i 10% din neoplaziile hematologice. Boala survine la toate rasele. Se pare c incidena este mai sczut la populaia asiatic, iar incidena la rasa neagr este dubl fa de cea la rasa alb. Mediana vrstei la diagnostic este de aproximativ 60 ani, incidena la vrste mai tinere fiind mult mai redus. Astfel, doar 13% dintre pacieni au sub 50 de ani la diagnostic i doar 2% sub 40 ani. Boala pare a surveni mai frecvent la brbai, astfel, incidena pe sexe pare a fi de 4,7/100.000 la brbai i de 3,3/100.000 la femei. III. ETIOLOGIA Etiologia mielomului multiplu rmne, ca i pentru alte neoplazii, o necunoscut. Se discut rolul mai multor factori etiologici. Expunerea la aciunea acestora pare a antrena un risc sporit de apariie a bolii, dar implicarea lor nu constituie o certitudine. 1. Expunerea la radiaii a fost semnalat o inciden crescut a cazurilor de mielom printre supravieuitorii atacului nuclear din Japonia, printre cei care au fost n zonele de testare a armelor nucleare, la cei cu expunere profesional (centrale nucleare, radiologi, fizicieni), dar nu i printre cei cu iradiere diagnostic i terapeutic. 2. Expuneri profesionale - agricultur : studii epidemiologice au evideniat incidene sporite ale mielomului la cei cu expunere prelungit la praful de cereale, semine, animale, utilaje, i mai ales insecticide; - industria metalelor : exist un posibil risc crescut printre cei din metalurgie, rafinarea nichelului; - industria cauciucului; - industria lemnului i hrtiei; - expunerea la benzen i derivai, hidrocarburi aromate este adesea incriminat i, se pare, demonstrat la muncitorii din industria petrolier, la cei care lucreaz cu lacuri i vopsele.

3. Factori genetici i familiali rolul acestor factori este sugerat de agregarea familial a mieloamelor sau altor gamapatii monoclonale semnalat n unele cazuri, incidena mai crescut, fa de populaia general a cazurilor de mielom sau alte neoplazii hematologice printre rudele pacienilor cu mielom. n acelai sens vin i studiile artnd o relaie ntre anumite antigene HLA i mielom. 4. Condiii de via - unele studii au ncercat s demonstreze o corelaie ntre unii factori ai stilului de via ca fumatul, consumul de alcool, unele medicamente, utilizarea vopselelor de pr, i mielom. Aceast corelaie rmne de evaluat. 5. Stimularea antigenic cronic - studiile pe animale i cazuri clinice raportate au determinat pe unii autori s sugereze faptul c stimularea antigenic cronic a sistemului imun ar putea duce la mielom. Unele studii au evideniat o inciden crescut a mielomului printre pacienii cu boli alergice, boli musculo-scheletice, artrita reumatoid, rezultate infirmate, ns, de alte studii. IV. PATOGENIA Mielomul multiplu reprezint proliferarea neoplazic a unei clone de celule plasmocitare. Morfologia tipic a acestor celule este aceea a unui plamocit matur care, n mod normal, reprezint stadiul terminal al diferenierii liniei limfocitare B. Sub aspect fenotipic, aceste celule exprim imunoglobuline citoplasmatice (cIg+), CD38+ (exprimarea intens a acestui marker este o caracteristic a celulelor plasmocitare), CD19+, PCA-1+, CD56+, CD45RO+. Numai o minoritate dintre ele exprim CD10(CALLA), HLA-DR i CD20. Mielomul multiplu reprezint un proces malign cu evoluie n trepte, multistadial. Ca i n cazul altor neoplazii hematologice (LLC, LMNH de joas malignitate, LGC i SMD) mielomul evolueaz de la un proces relativ benign spre o faza de inalt malignitate. Stadiul inial este o faza indolenta reprezentat de gamapatia monoclonal cu semnificaie necunoscut, mielomul subclinic (smoldering) i mielomul n stadiul IA. Rata de cretere i de moarte a celulelor mielomatoase sunt aproape echivalente. n aceast etap, boala este stabil i fara afectare organic. Pacienii nu necesit tratament citotoxic. A doua etap (stadiu) este cea deschis, simptomatic, cu cretere progresiva a proteinei monoclonale i/sau apariia de afectri organice. n aceast etap, celulele tumorale sunt complet dependente de stroma medular pentru a supravieui i prolifera. Tumora este chimiosensibil. Aceasta faz este cea optim pentru tratament. In etapa agresiv, terminala, celulele mielomatoase devin independente de stroma medular. Se inregistreaz o accelerare n proliferare, evideniat prin indicele de proliferare plasmocitar, adesea peste 1%, i cresterea LDH. Morfologia medular este mai agresiv ca aspect, cu prezena de plasmoblati. Examenul citogenetic conventional evidentiaza anomalii la majoritatea pacienilor care vor avea i manifestri extramedulare. In acest stadiu al bolii, celulele au devenit rezistente la tratament datorit achiziiei de modificri genetice multiple. Desi boala poate fi temporar controlat cu chimioterapie constand intr-o combinatie de alkilani i ageni cu specificitate de ciclu celular, raspunsurile sunt de scurta durat i supravieuirea este scurt chiar i n caz de gref de celule stem. V. CITOGENETICA Studiul citogenetic clasic al pacienilor cu MM este dificil datorit activitii proliferative reduse a clonei celulare neoplazice (n raport cu a altor neoplazii hematologice), gradului variabil de

infiltrare medular de ctre celulele tumorale i complexitii modificrilor numerice i structurale semnalate. Studiile efectuate au raportat prezena de anomalii cromozomiale la 20-60% dintre pacieni. Procentajul cazurilor cu anomalii este mult crescut la pacienii n stadiile avansate (III) astfel c aceste anomalii ar putea fi asociate cu progresia bolii, i nu cu iniierea ei. Prezena de anomalii citogenetice la examenul convenional au fost asociate cu un prognostic mai rezervat. Studiul anomaliilor cromozomiale cu ajutorul citometriei de flux i tehnica FISH au evideniat anomalii citogenetice la peste 90% din pacieni. Majoritatea cazurilor prezint o combinaie de anomalii structurale i numerice, i doar 10-12% prezentau doar anomalii structurale. Anomaliile structurale semnalate sunt similare celor ntlnite n alte proliferri B ca : translocaii ce implic 14q32 (20-30% din cazuri) cum este cazul t(11;14)(q13;q32), t(8;14)(q24;q32), t(14;18)(q32;q21). Alte anomalii semnalate au fost : deleia crs 13, anomalii ale crs 1 (40%), ale crs 16, crs 19. Dintre anomaliile numerice, cea mai semnalat a hiperdiploidia (4875 chromozomi). Analiza prin metode de biologie molecular a celulelor mielomatoase sugereaz implicarea alterrii unor gene oncogene sau antioncogene ca c-myc, ras i p53 n patogeneza MM. VI. MANIFESTRI CLINICE Manifestrile clinice prezente la pacienii cu MM sunt o reflectare a fiziopatologiei bolii i, n primul rnd, o consecin a proliferrii celulelor mielomatoase cu producia de protein monoclonal. Astfel, manifestrile clinice pot fi grupate logic i didactic n funcie de mecanismul patogenic implicat : A. Manifestri datorate proliferrii celulelor mielomatoase la nivelul mduvei osoase avnd drept consecin, pe de o parte distrucia osoas, pe de alta infiltrarea medular cu insuficien medular. B. Manifestri datorate prezenei n snge i/sau urin a proteinei monoclonale (paraproteinei) cu caractere fizico-chimice i activiti specifice. C. Manifestri legate de deficitul imun produs de proliferarea neoplazic n detrimentul componentelor normale ale sistemului imunitar, cu creterea susceptibilitii la infecii. D. Manifestri datorate afectrii renale printr-un mecanism patogenic complex. Debutul real al bolii este adesea asimptomatic, putnd fi marcat doar de modificri ale tabloului biologic ca : viteza de sedimentare a eritrocitelor mult accelerat, prezena unei proteinurii inexblicabile, a unei proteine monoclonale la examenul electroforetic. Odat cu progresia bolii apar manifestri clinice nespecifice ca astenie, fatigabilitate, scdere n greutate, dureri osoase. Debutul clinic este marcat frecvent de dureri osoase care, adesea sunt considerate de origine inflamatorie, degenerativ, nct diagnosticul poate fi ntrziat. A. Manifestri datorate proliferrii tumorale Proliferarea plasmocitar tumoral afecteaz, deobicei, scheletul axial (craniu, coloan, grilaj costal, bazin) i extremitile proximale ale oaselor lungi. n majoritatea cazurilor survin leziuni osteolitice asociind osteoporoz generalizat. Leziunile osoase se pot manifesta prin deformare local, dureri osoase sau fracturi pe os patologic.

Durerea osoas reprezint cea mai frecvent manifestare clinic, prezent la 70% dintre pacieni n momentul diagnosticului. Iniial, poate lua aspectul unei dureri cu caracter inflamator, pretnd la confuzie cu o afeciune de tip reumatismal. Ulterior durerea devine mai persistent, mai intens, cednd greu sau de loc la medicaia antialgic sau antiinflamatorie uzual. Deformrile osoase pot fi determinate de apariia unor tumori localizate, palsmocitoame, adese la nivelul calotei craniene. Fracturile pe os patologic pot apare de la debut, ocazionnd diagnosticul, sau n evoluie. Fracturile pot apare la orice nivel, mai frecvent ntlnite la nivelul coloanei i grilajului costal. Fracturile vertebrale influeneaz negativ prognosticul cazului. Pot surveni fracturi cu tasare antrennd scurtri ale trunchiului sau deformri ale coloanei, sau fracturi cu protruzie, compresiune medular i manifestri neurologice. Leziunile osteolitice, atunci cnd sunt extinse, pot determina o eliberare crescut de calciu n snge cu apariia hipercalcemiei manifestat prin astenie, fatigabilitate, poliurie, sete, greuri, vrsturi, anorexie i constipaie, cu alterarea strii de contien manifestat prin stare de confuzie sau stupoare. Hipercalcemia acut reprezint o urgen medical impunnd recunoatere i tratament rapid. Proliferarea plasmocitar cu infiltrarea mduvei osoase duce la reducerea spaiului vital pentru celulele autohtone conducnd la insuficien medular cu citopenii variabile, manifeste sau nu.

B. Manifestri datorate prezenei proteinei monoclonale Prezena imunglobulinei monoclonale n cantitate mare poate antrena un sindrom de hipervscozitate. Manifestrile clinice se datoreaz tulburrilor circulatorii antrenate de hipervscozitate: semne generale astenie, fatigabilitate, anorexie ; tulburri vizuale cu aspect particular la examenul fundului de ochi vase cu aspect de crnai, hemoragii i exudate ; manifestri neurologice cu cefalee, ameeli, vertije, mergnd pn la somnolen, stare confuzional, stupor i com, ca urmare a ocluziilor vasculare intracerebrale. Pot apare manifestri de tip AVC cu pareze sau crize jacksoniene ; fenomene de decompensare cardiac - mai ales la vrstnici sau cei cu afeciuni cardiace subjacente ; hemoragii cu diferite localizri reprezint complicaia hematologic a hipervscozitii, agravat de activitatea de anticorp a componentei monoclonale asupra factorilor coagulrii ; manifestri dermatologice - sdr Raynaud, purpura vascular, livedo reticularis infarcte ale extremitilor cu sau fr gangren. Proteina monoclonal poate avea un comportament de tip autoanticorp fiind dirijat mpotriva unor structuri proprii ca : eritrocite boala hemaglutininelor la rece, tendina la formarea de rulouri ; trombocite afectarea funciilor plachetare cu favorizarea hemoragiilor; mielin - mai ales IgM (80% cazuri), conducnd la o neuropatie senzitivo-motorie demielinizant ; factori ai coagulrii (II, V,VII, VIII, fibrinogen) cu apariia de fenomene hemoragice ; factorul von Willebrand ; lipoprotein - cu apariia unei hiperlipemii i xantoame ; hormoni tiroidieni (T3, T4) cu apariia unei hipotiroidii ;

structuri ale peretelui vascular cu manifestri de tip vasculitic. Proteinele monoclonale la unii pacieni se pot manifesta ca crioglobuline care precipit la rece conferind pacientului o sensibilitate crescut la temperaturi sczute. n aceste situaii pot surveni : acrocianoz, urticaria la rece, parestezii, fenomene Raynaud. n situaii extreme se poate ajunge la hemoragii, tromboze, gangrene ale extremitilor. La aproximativ 10% dintre pacieni, prin modificri ale proteinei monoclonale, poate surveni o amiloidoz secundar ca o complicaie evolutiv.

C. Susceptibilitate crescut la infecii Susceptibilitatea crescut la infecii a pacienilor cu mielom multiplu se datoreaz coroborrii mai multor factori : scderea produciei i deci, i a concentraiei serice a imungolobulinelor normale; afectarea rspunsului imun humoral, mai ales cel primar; deficit n diferenierea celulelor pre-B n formele mature; deficit n diferenierea celulelor cu memorie n celule productoare de anticorpi; scderea numrului de celule T helper, CD4+; deficit al funciei complementului i granulocitelor. Aceste perturbri favorizeaz o inciden crescut a infeciilor, cu diverse localizri, mai ales cu germeni ncapsulai ca Streptoccoccus pneumoniae, Haemophilus influenzae. Cu evoluia bolii, crete incidena infeciilor cu germeni gram negativi i cu Staphyloccoccus aureus. D. Afectarea renal Afectarea renal reprezint o constant a mielomului multiplu. Ea poate fi prezent de la diagnostic sau cel puin, survine n evoluie. n majoritatea cazurilor, funcia renal se amelioreaz sub tratamentul bolii. Afectarea renal apare mai frecvent n formele secretante de IgD, urmnd cele cu IgA i cele cu IgG. Cauza principal a afectrii renale o constituie lanurile uoare (proteina Bence Jones). Acestea se elimin n cantiti crescute la nivelul glomerulilor renali (proteinurie). Ali factori care pot contribui la agravarea alterrii renale sunt : hipercalcemia cu hipercalciurie, hiperuricemia prin distrucie celular, amiloidoza, deshidratare, infecii, consum medicamentos de tipul antiinflamatoriilor nesteroidiene, interferonul, antibioticele nefrotoxice administrate. E. Alte manifestri 1. Manifestri neurologice - sindrom de compresiune medular datorat fie unei tumori plasmocitare de vecintate, fie prin fractur vertebral. Poate debuta prin dureri radiculare agravate de tuse, strnut i evolueaz rapid spre deficite senzitive, mororii pn la paraplegie i lipsa controlului sfincterian ; - invazia mielomatoas a meningelui ; - infiltraie mielomatoas a bazei craniului cu compresie i paralizie de nervi cranieni ; - polineuropatie senzitivo-motorie moderat cu areflexie, dureri, ataxie ; - leucoencefalie multifocal ; - encefalopatie hipercalcemic. 2. Manifestri cutanate - vasculita leucocitoclazic - manifestri n cadrul sdr de hipervscozitate - manifestri din cadrul crioglobulinemiilor

- manifestri n cadrul amiloidozei i depunerilor de lanuri uoare - plasmocitomul cutanat - manifestrile din POEMS 3. Manifestri cardiovasculare - decompensare cardiac n cadrul sdr de hipervscozitate - infiltrarea cu amiloid i cardiomiopatie restrictiv sau dilatativ. 4. Boli asociate - la pacienii cu supravieuire suficient de lung, mai ales cu tratamente citostatice multiple, se semnaleaz apariia n evoluie, a unei a doua neoplazii. Mai frecvent semnalate sunt cancerele de sn, intestin, ci biliare, mai rar neoplazii hematologice ca leucemiile acute. VII. INVESTIGAII PARACLINICE 1. Examenul hematologic evideniaz n 60-65% din cazuri la diagnostic, o anemie normocrom, normocitar, aregenerativ. n evoluie, anemia se instaleaz la toi pacienii. Anemia poate fi accentuat de creterea volumului plasmatic prin efectul osmotic al proteinei monoclonale. Linia granulocitar i trombocitar sunt afectate variabil, n funcie de infiltraia plasmocitar medular, activitatea da autoanticorp a proteinei monoclonale, de tratamentele primite. Examenul frotiului de snge periferic evideniaz adesea prezena de rulouri (fiicuri) eritrocitare, element ce sugereaz diagnosticul. 2. Viteza de sedimentare a eritrocitelor este mult accelerat, depind adesea 100 mm/1h. 3. Analiza proteinelor serice evideniaz o hiperproteinemie cu prezena la electroforez a unui vrf ngust, nalt, localizat (peack monoclonal), asociind o hipogammaglobulinemie, n 10% din cazuri. Componenta monoclonala poate migra in zona gamma (mai frecvent) sau a betaglobulinelor. Analiza imunelectroforetic, imunofixarea si imunodifuziunea permite identificarea i cuantificarea componentei monoclonale in serul a aproximativ 90% din pacienti. n 55% din cazuri aceasta este IgG, n 25% IgA, 1% din cazuri IgD, 1% IgM, iar aproximativ 20% secreta lanuri uoare cu un raport al / de 2:1. n 10% din cazuri nu se pune n eviden proteina monoclonal, este cazul formelor nonsecretante sau nonexcretante. 4. Analiza urinei evideniaz n 80% din cazuri prezena unei proteine monoclonale (Bence Jones). Este necesara realizarea unei electroforeze urinare pentru diferentierea intre o proteinurie selectiva (implicare tubulara) sau neselectiva (implicare glomerulara). Imunelectroforeza si imunofixarea proteinelor urinare sunt utile in evidentierea componentei monoclonale. 5. Analiza funciei renale evideniaz creteri ale creatininei serice n peste 50% din cazuri, la diagnostic. Clearance-ul creatininei este un test mai sensibil. 6. Ionograma arat creteri ale calcemiei la peste 30% de pacieni, la diagnostic. 7. Examenele imagistice. Rolul examenelor imagistice n mielomul multiplu include evaluarea la diagnostic a extinderii i severitii leziunilor osoase, identificarea i caracterizarea complicaiilor, evaluarea periodic, sub tratament a bolii osoase. Examenele imagistice cuprind : Examenul radiologic osos rmne tehnica imagistic standard pentru sceening-ul la diagnostic i pentru supravegherea leziunilor osoase. El pune n eviden leziuni osoase la peste 75% dintre cazuri. Bilanul osos ar trebui s cuprind radiografii ale craniului, coloanei vertebrale, bazinului, grilajului costal i oaselor lungi. Leziunile tipice sunt de tip osteolitic lacune multiple, rotunde, fr condensare periferic sau reacie periostic,

asociind sau nu leziuni de osteoporoz difuz. Se pot evidenia fracturi patologice, mai frecvent costale i vertebrale. Leziunile litice pot preta la diagnostic diferenial cu metastaze carcinomatoase (sn, tiroid). Leziunile condensante sunt rare, mai frecvent survin post chimio i/sau radioterapie. n 20% din cazuri radiografiile sunt normale. Scintigrama osoas are indicaii limitate avnd o sensibilitate inferioar radiografiei standard n mielomul multiplu. Ocazional poate evidenia focare neevideniate de radiografii, n special la nivelul omoplatului i sternului. Examenul RMN este util la pacientii cu radiografii normale i n evaluarea cazurilor cu invazie a esuturilor moi. Reprezint o tehnic de elecie pentru cazurile n care se suspicioneaza o invazie a canalului medular sau un plasmocitom osos solitar. RMN poate furniza informaii asupra tipului de infiltrare medular, focal sau difuz (corelat cu ncrctura tumoral). Examenul CT are o sensibilitate superioar radiologiei standard n detectarea leziunilor osteolitice mici si este utilizat n precizarea unor aspecte neclare pe radiografia osoas standard. Examenul CT este util n cazurile zonelor simptomatice fr leziuni evidente pe radiografie, i n evaluarea teritoriilor mai greu accesibile radiologiei standard cum sunt coastele, sternul i omoplatul. Examenul este de mare ajutor n planificarea radioterapiei i a unor intervenii chirurgicale. Examenul PET-scan pare a fi util n detectarea leziunilor oculte i n studiul plasmocitomului solitar. Studii ulterioare vor evalua utilitatea acestei tehnici. 8. Examinarea mduvei osoase hematoformatoare reprezint investigaia hotrtoare pentru diagnosticul bolii. Se realizeaz prin analiza punciei medulare (mielograma) i a biopsiei osoase. n mod normal, n mduva osoas sun prezente 5-10% plasmocite imature. Prezena n aspiratul medular a peste 15-20% plasmocite imature este n favoarea diagnosticului, mai ales cnd sunt aezate n plaje. Celulele mielomatoase sunt celule cu dimensiuni ntre 15 i 30 microni, rotunde, cu nucleu de 5-7 microni, excentric, cu unul, doi nucleoli iar citoplasma intens bazofil. Uneori sunt prezente forme gigante cu doi nuclei, cu anomalii de form nuclear. Un semn important l constituie asincronismul nucleo-citoplasmatic, cu nucleul i nucleolii mult mai tineri ceea ce permit diferenierea de o plasmocitoz reactiv. Gradul de asincronism se coreleaz cu agresivitatea bolii. Exist i cazuri n care n care biopsia rmne negativ (plasmocitoamele solitare, n cazurile incipiente, n formele cu cretere multinodular i nu interstiial). 9. Alte analize care pot prezenta interes sunt : dozarea acidului uric - hiperuricemie accentuat mai ales post-terapeutic, dozarea LDH i beta2-microglobulinei - markeri indireci ai volumului tumoral si valoare prognostica, dozarea fosforului seric - hiperfosfatemie dozarea proteinei C reactive rol prognostic examen citogenetic al celulelor tumorale determinarea anomaliilor cromozomiale din celulele tumorale (rol prognostic) examen FISH - determinarea anomaliilor cromozomiale din celulele tumorale (rol prognostic) 10. Examene necesare in anumite circumstante : biopsia unor mase tumorale pentru diagnosticarea plasmocitoamelor osoase sau extraosoase

determinarea vscozitii sanguine in caz de suspiciune a sdr de hipervscozitate densitometrie osoasa - n formele cu leziuni de osteoporoz difuz determinarea raportului lanutilor uoare libere serice semnificaie prognostic determinarea indexului de proliferare plasmocitar (IPP) valoare prognostic

VIII. DIAGNOSTIC {I STADIALIZARE a) Diagnosticul pozitiv Prezena acuzelor menionate asociate cu o hiperproteinemie, cu prezena unei componente monoclonale la examenul electroforetic, confirmat de imunelectroforez i imunofixare, i infiltraie medular cu celule plasmocitare imature cu anomalii morfologice, permit diagnosticul de mielom multiplu. n contextul unei suspiciuni de MM se impune realizarea unui bilan clinicobiologic complet care s permit diagnosticul bolii, eliminarea altor contexte patologice ce pot avea manifestri similare, i s permit ncadrarea stadial. Tabelul II : Bilanul diagnostic clinico-biologic la un pacient cu suspiciunea de mielom BILANUL DIAGNOSTIC CLINICO-BIOLOGIC Anamneza complet Examenul clinic complet Viteza de sedimentare a sngelui Hemograma complet incluznd analiza frotiului de snge periferic Examenele biochimice incluznd funcia renal (uree, creatinin, clearance-ul creatininei) Ionograma incluznd dozarea Calciului ionic i total Electroforeza i imunelectroforeza proteinelor serice Determinarea prezenei proteinei Bence Jones n urin i dozarea ei pe 24 ore Electroforeza i imunelectroforeza proteinelor n urina din 24 ore Determinarea vscozitii sanguine Radiografii oroase ale : calotei craniene, grilajului costal, coloanei vertebrale (n totalitate), bazinului, humerusului i femurului (bilateral) Mielograma i, eventual biopsia osoas Determinarea indexului de proliferare plasmocitar medular Dozare LDH, beta2-microglobulina, proteina C reactiv

Durie i Salmon au formulat o serie de criterii majore i minore pentru a facilita diagnosticul bolii (vezi Tabelul III). Asocierea a unui criteriu minor cu unul major sau a trei criterii minore, din care obligator primele dou, permit diagnosticul. Tabelul III : Criterii de diagnostic ale mielomului CRITERII DE DIAGNOSTIC ALE MIELOMULUI (OMS) Criterii majore 1. Plasmocitom la biopsia tisular 2. Infiltraie medular cu peste 30% plasmocite 3. Prezena unui pic monoclonal globulinic la electroforeza proteinelor serice: IgG>35g/l, IgA>20g/l, prezena de lanuri uoare peste 1g/24 ore, la electroforeza proteinelor urinare Criterii minore 1. Infiltraie medular cu 10-30% plasmocite

2. Prezena unui pic monoclonal la electroforeza proteinelor serice, dar sub valorile de mai sus 3. Prezena de leziuni osteolitice 4. Normal IgM<0,5g/l, IgA<1g/l, IgG<6g/l Diagnosticul se bazeaz pe asocierea a minim un criteriu major i unul minor, sau trei criterii minore din care 1+2 obligatoriu Comitetul de studiu al leucemie cronice i mielomului din cadrul Institutului naional al cancerului (SUA) a formulat trei criterii necesare pentru diagnostic : prezena unei imunglobuline monoclonale serice in concentratie de peste 3 g/dl plasmocitoza medular de peste 10% leziuni osteolitice fr alt etiologie posibil. b) Diagnosticul diferenial Diferite caracteristice clinico-biologice prezente la pacienii cu mielom preteaz la diagnosticul diferenial cu alte boli ; n primul rnd se impune diferenierea de alte gamapatii monoclonale ca : gamapatia monoclonal benign, gamapatia monoclonal cu semnificaie necunoscut, macroglobulinemie, boala lanurilor grele, amiloidoza. Creterea imunglobulinelor i/sau plasmocitoza medular impun diferenierea de colagenoze, vasculite, boala complexelor imune, ciroz, alte limfoproliferri cronice (leucemia limfatic cronic, LMNH, boala Hodgkin) Leziunile osoase litice sau osteoporozice pot preta la confuzie cu metastaze carcinomatoase cu punct de plecare pulmonar, prostatic, mamar, renal, sau dezechilibre ale metabolismului calcic n hiperparatiroidism, boli renale. c) Stadializare Stadiul unui caz de mielom multiplu este dat de masa tumoral prezent n organism la un moment dat. Determinarea stadiului bolii pentru fiecare caz n parte este important prin influena pe care o are acesta asupra prognosticului i deci, a indicaiei terapeutice. Determinarea masei tumorale sau masei celulare mielomatoase se poate realiza experimental prin determinarea ratei de sintez a componentei monoclonale de ctre organism i a ratei de sintez a aceleai componente monoclonale pe fiecare celul mielomatoas (pe culturi celulare in vitro) cu determinarea ulterioar a raportului ntre cele dou. Pentru facilitarea i simplificarea determinrii stadiului de ctre fiecare clinician, Durie i Salmon au utilizat cteva criteii care exprim indirect masa tumoral : valoarea hemoglobinei, calcemia, cantitatea de protein monoclonal prezent n ser, cantitatea de protein Bence Jones eliminat zilnic n urin i aspectul radiologic al oaselor int. n funcie de aceste elemente ei grupeaz boala n trei stadii (I-III) corespunztoare unei anumite mase tumorale (Tabel IV). Prezena sau absena alterrii funciei renale subclasific fiecare stadiu n B sau A. Tabelul IV : Stadializarea Mielomului Multiplu STADIALIZAREA MIELOMULUI MULTIPLU (DURIE {I SALMON) Stadiul Criterii Masa tumoral (celule x 1012/m2) Toate criteriile urmtoare trebuie s fie prezente : a) Hemoglobina peste 10 mg/dl sau Ht > 32%

b) Calciul seric normal (sub 12 mg/dl) c) Pe radiografii - structura osoas normal sau plasmocitom solitar I. d) Proteina monoclonal la niveluri sczute < 0,6 (mic) 1. IgG < 5g/dl 2. IgA < 3g/dl 3. Proteina Bence Jones urinar < 4g/24 ore II. Toi cei care nu se ncadreaz n categoria celor cu 0,6-1,2 mas tumoral mic sau mare (intermediar) Toate criteriile urmtoare trebuie s fie prezente : a) Hemoglobina sub 8.5 mg/dl b) Calciul seric peste 12 mg/dl > 1,2 (mare) III. c) Leziuni osteolitice avansate d) Proteina monoclonal la concentraii crescute 1. IgG > 7g/dl 2. IgA > 5g/dl 3. Proteina Bence Jones urinar > 12 g/24 ore Subclasificare : A : Funcia renal normal (creatinina sub 2 mg/dl) B : Funcia renal alterat (creatinina peste 2 mg/dl)

IX. PROGNOSTICUL Prognosticul bolii poate fi exprimat prin durata de supravieuire a pacienilor, durat ce variaz de la cteva luni pn la civa (zece) ani. Mediana duratei de supravieuire este de 30-36 luni. Factorii principali care influeneaz prognosticul sunt : - varsta peste 65 ani - PS 3 sau 4 - Nivelul componentei monoclonale (IgG>70 g/l, IgA>50 g/l, prot Bence Jones>12 g/24 ore) - Anemie (Hb > 10 g/dl) - Hipercalcemia - Leziuni osteolitice avanste - Functie renala alterata (creatinina > 1,8 mg/dl - Nivel crescut al beta2-microglobulinei serice (-2 m) - Nivel crescut al proteinei C reactive (PCR) - Nivel crescut al LDH - Infiltrare plasmocitara medulara peste 33% - Morfologia plasmoblastica a celulelor tumorale - Anomalii citogenetice - Indexul de proliferare plasmocitara (IPP) peste 1% Ali factori a) Determinarea procentului de celule mielomatoase circulante b) Dozarea albuminei albumina sczut are o valoare prognostic negativ. c) Anemia are o valoare prognostic negativ (secundar).

10

 Grupul Internaional de studiu al Mielomului a formulat un Sistem Internaional de Stadializarre (SIS) pe baza analizei a 11.171 de pacienti tratai cu terapii standard si terapii in doze mari.4 Acest sistem are o utilitate practic mai mare:

risc sczut (-2 m < 3,5 mg/l + albumine > 3,5 g/dl) : supravieuire median de 62 luni risc intermediar (-2 m < 3,5 mg/l + albumine < 3,5 g/dl sau -2 m 3,5 5,5 mg/l + albumine > 3,5 g/dl) : supravieuire median de 44 luni risc crescut (-2 m > 5,5 mg/l) : supravieuire median de 29 luni.

X. TRATAMENTUL Tratamentul mielomului multiplu este complex. El antreneaz decizii specifice fiecrui caz, decizii care trebuie s in seama de o serie de factori : proliferarea n sine, cu volumul i agresivitatea sa, starea general i organic a pacientului, prezena complicaiilor bolii, sensibilitatea terapeutic a tumorii, prognosticul la caz. Mielomul multiplu face parte din afeciunile cu potenial curabil redus. Astfel scopul principal al tratamentului este de a asigura o durat de supravieuire ct mai mare cu o calitate a vieii, optim. Astfel se vizeaz : - stoparea progresiei clonei maligne - tratamentul bolii osoase cu limitarea extensiei leziunilor distructive osoase i prevenirea deformrilor i fracturilor patologice - prevenirea i tratamentul durerii, simptom central al bolii - tratamentul complicaiilor a) Rspunsul terapeutic Rspunsul la pacienii tratai cu chimioterapia doze standard, fr transplant. Nivelul componentei monoclonale din snge i/sau urin reprezint un indicator al masei tumorale. Msurarea periodic a nivelului componentei monoclonale permite monitorizarea variaiilor masei tumorale i astfel reprezint metoda cea mai accesibil de apreciere a rspunsului terapeutic la pacienii cu MM. Sub tratament acesta scade pn la un nivel la care rmne stabil faza de platou care semnific starea de repaos a bolii. Obinerea fazei i durata ei au o valoare prognostic. Remisiunea complet este definit prin dispariia complet a componentei monoclonale la examinarea serului prin imunofixare, asociat cu un aspect normal al mduvei osoase. Scderea cu peste 50%, din nivelul iniial, a componentei monoclonale reprezint un bun rspuns terapeutic. La 3-4 luni de tratament se impune un bilan complet, inclusiv medular pentru a stabili atitudinea terapeutic ulterioar. Absena scderii proteinei monoclonale serice i persistena proteinuriei Bence Jones dup acest interval semnific o form rezistent la tratament i impune trecerea la o terapie de a doua linie. b) Mijloace terapeutice Radioterapia

11

Radioterapia joac n arsenalul terapeutic al MM doar un rol paliativ sau adjuvant. Indicaiile de elecie sunt reprezentate de : leziunile osoase dureroase, rezistente la chimioterapie, cu scop antialgic uneori ameliorarea simptomatologiei se instaleaz relativ rapid ; n fracturile patologice i alte leziuni litice - pentru consolidare ; n leziunile tumorale compresive pe structuri de vecintate - cum este cazul leziunilor vertebrale cu compresie medular ; plasmocitomul solitar; formele extramedulare. Utilizarea radioterapiei este, n general, limitat de efectul mielosupresor care se poate dezvolta i de rezultatele relativ tranzitorii, leziuni noi survenind ulterior, n alte teritorii. Radioterapia mai face parte, alturi de chimioterapie, din terapia de condiionare pentru grefele medulare. Se aplic o iradiere corporal total cu doze fracionate de 2,5 Gy. Radioterapia poate fi folosit i paliativ, n formele rezistente la alte terapii. Chimioterapia Reprezint tratamentul de elecie pentru pacienii cu MM, innd seama de faptul c, cel mai adesea, boala este sistemic. Trebuie tratai : - pacienii asimptomatici dar aflai n stadiul II pentru prevenirea complicaiilor, - toi pacienii simptomatici, care prezint complicaii evolutive, - pacienii care au markeri de evolutivitate tumoral - toi pacienii cu afectare renal (aceasta poate fi reversibil, sub tratament, la o mare parte dintre ei) Tratamentul corect va antrena o ameliorare clinic i biologic n majoritate cazurilor. Pentru aprecierea rspunsului terapeutic au fost luate n considerare cteva criterii (Karnovski) : scderea concentraiei componentei monoclonale serice i urinare, scderea beta-2microglobulinei, creterea valorilor hemoglobinei, tergerea leziunilor osteolitice, normalizarea imunoglobulinelor, corecterea hipercalcemiei. La momentul actual sunt cinci strategii terapeutice pentru pacientii cu mielom: 1. Tratamentul conventional. 2. Corticoizi in doze mari 3. Agenti antiangiogenici de tipul Talidomidei. 4. Inhibitori de proteazom - bortezomib. 5. Grefa autologa sau allogena. 1. Tratamentul convenional Chimioterapia convenional utiliznd ageni alkilani prelungete supravieuirea pacienilor simptomatici la o mediana de 40-46 luni pentru cei cu stadiul I, la 35-40 luni la cei cu stadiul II si la 24-30 luni la cei n std III la diagnostic. a. Melfalan (Melphalan, Alkeran) - tratamentul standard al bolii a fost reprezentat de asocierea Melfalan + Prednison, denumit i cura Alexanian. Schema de administrare : Melfalan n doze de 9 mg/m2/zi timp de 4 zile sau 1 mg/kg repartizat pe 4 zile (per os), asociat cu Prednison n doze de 100 mg/zi 4 zile sau 80 mg/zi, 4 zile, 60 mg ziua 5-a i 40 mg n ziua 6-a.

12

b.Ciclofosfamida (Endoxan) - Ciclofosfamida este tot un agent alkilant, ca i precedentul. Este eficace n tratamentul MM. Este mai toxic asupra celulelor n activitate. Efectul su este dependent de doz, preferndu-se administrarea intermitent de doze mai mari. Se administreaz n asociere cu Prednison. Doze utilizate : Ciclofosfamida 1.000 mg/m 2 i.v. n prima zi + Prednison 100 mg/zi, 4 zile c. Polichimioterapia Asocierea de droguri citostatice, n tratamentul MM, a fost introdus la nceputul anilor 70. Dat fiind procentajul sczut de rspunsuri la tratamentul cu Melfalan, au fost create scheme terapeutice care s asocieze mai multe citostatice la doze non-mieloablative. Cele mai utilizate asocieri au fost VBMCP (Vincristina, BCNU, Melfalan, Ciclofosfamid, Prednison), VMCP (aceeai fr BCNU), VBAP (Vincristina, BCNU, Adriamicin, Prednison), alternarea curelor de tip VBAP/VMCP. Compararea acestor cure cu cea standard a evideniat o superiorinate a numrului de rspunsuri dar fr nici un avantaj asupra supravieuirii. Polichimioterapia pare mai util n cazurile cu prognostic rezervat. Cura VAD asociaz Vincristin 0,4 mg/m2/zi + Doxorubicin 9 mg/m2/zi timp de 4 zile i Dexmetazona 40 mg/zi n zilele 1-4, 9-12 i 17-20 ale curei. Curele se administreaz la 4 sptmni interval. Vincristina i Doxorubicina se administreaz n continuu pe sering automat, efectul lor depinznd de timpul de administrare (timpul de contact ntredrog i celulele tumorale). Este o cur eficace care d rezultate superioare fa de cura clasic. Rspunsul este rapid, cu reducerea masei tumorale. Drogurile pot fi administrate la dozele prescrise, nefiind influenate de funcia renal. Este util n special la pacienii care au o gref n perspectiv. Pornind de la aceast ultim schem, au fost create variante n scopul ameliorrii rspunsului terapeutic i duratei acestuia. Prin asocierea de Ciclofosfamid a fost creat schema C-VAD. Adriamicina a fost nlocuit de unii autori prin Mitoxantron (MOD) sau Idarubicin. 2. Corticosteroizii Corticosteroizii au fost introdui n tratamentul MM de ctre Salmon. Ei pot fi utilizai ca agent terapeutic unic, sau (mai frecvent) n asociere cu ageni citostatici n cure ca cele amintite mai sus, sau cure polichimioterapice. Dintre acestea, mai cunoscut este cura de tip VAD n care, se pare c cel mai eficient rol terapeutic l joac Dexmetazona. Dexmetazona singur, n doze de 40 mg/zi timp de 4 zile administat din zilele 1-4, 9-12 i 17-20, n cure lunare, are (se pare) aceeai eficacitate ca asocierea Melfalan - Prednison. Administrarea n doze de 40 mg/zi timp de 4 zile poate antrena o rat a rspunsurilor relativ ridicat, de pn la 40 - 50%. Toxicitatea antrenat de aceast terapie este reprezentat de tuburri ale somnului, iritabilitate, deficit al capacitii de concentrare, retenie hidrosalina cu cretere n greutate, diabet zaharat secundar, afectare gastro-esofagian, susceptibilitate la infecii, cataract, fragilitate vascular. Corticoizii sunt eficieni n inducerea rspunsului terapeutic, chiar i n cazurile refractare. Rspunsul terapeutic este n funcie de numrul de receptori pentru glucocorticoizi, prezeni pe celulele mielomatoase. Tratamentul cu Dexmetazon n monoterapie rmne o opiune interesant la pacienii cu insuficien renal ca i la acei cu citopenii. 3. Agenti antiangiogenici de tipul Talidomidei. a. Talidomida

13

Mecanismul su de aciune care l recomand i pentru utilizarea sa n mielomul multiplu este reprezentat de : - efecte imunomodulatorii (inducerea secreiei de interferon- i interleukina-2 de ctre celulele T citotoxice, inhibarea produciei de TNF-, IL-6 i factorului de cretere endothelial vascular - VEGF in micromediul medular) - prevenirea leziunilor ADN induse de radicalii liberi - suprimarea angiogenezei - stimularea efectelor citotoxice mediate celular - modularea expresiei unor molecule de adeziune celular - inhibarea transcripiei NF-B i activitii a ciclooxigenazelor 1 I 2 Talidomida este utilizat in doze iniiale de 200 mg/zi. Doza crete treptat, n 1-2 sptmni la 400 mg/zi n funcie de toleran. Totui, n asocierile cu alte droguri, nu se utilizeaz doze mai mari de 200 mg/zi. Sunt testate doze mici de 50-100 mg/zi, mai ales pentru terapia de ntreinere, n scopul reducerii efectelor secundare la distan. Cele mai utilizate asocieri sunt cu Melfalan si Prednison/Dexmetazona (MPT/MDT) sau cu Dexmetazona (TalDex). Durata optim a tratamentului cu Talidomid, la pacienii care rspund la tratament, nu este precizat. n general, se recomand continuarea tratamentului att timp c6t medicamentul este tolerat. Efectele secundare antrenate de Talidomid sunt : sedarea, astenia, constipaia, rash cutanat. In cazul utilizrii pe intervale mai lungi poate apare neuropatie periferic care impune reucerea dozelor sau oprirea terapiei. O atenie deosebita trebuie acordat apariiei accidentelor trombotice i tromboembolice cu o inciden de 1-3% n monoterapie dar de 10-15% la cei cu asocieri terapeutice (MPT, MDT, i mai ales cei cu Adriblastina). Alte efecte semnalate : edeme, hipotiroidism, bradicardie, impotena. b. Lenalidomide (Revlimid) Lenalidomida reprezint un nou agent imunomodulator, mult mai puternic decat talidomida. Lenalidomida i-a demonstrat eficacitatea in mielomul multiplu att in studiile preclinice ct si cele clinice. Dozele administrate sunt de 25-30 mg/zi timp de 21 zile din 28. Una din complicaiile majore ale terapiei cu Talidomid i Lenalidomid sunt complicaiile trombotice. Dup cum se tie, pacienii cu mielom au un risc mult mai mare de a dezvolta evenimente tromboembolice dect populaia general. Se pare ca rata incidenei este ntre 5-10%. Factorii favorizani sunt statusul bolii, imobilizarea datorit durerii, prezena de catetere venoase centrale, compresii vasculare extrinseci prin plasmocitoame, anomalii dobndite ale funciei trombocitare i factorilor coagulrii, tratamentul cu agenti imunomodulatori ca talidomida i lenalidomida. innd cont de riscul complicaiilor tromboembolice la pacienii cu mielom care primesc tratament ce asociaz talidomida sau lenalidomida, la aceti pacienti ar trebui s se fac profilaxia trombozelor. n acest scop se pot utiliza heparina fracionat (Enoxaparina 40 mg/zi subcutanat), antivitamin K sau aspirina (80 mg/zi). Atitudinea rmne la latitudinea medicului curant. 4. Inhibitori de proteazom bortezomib Bortezomib (Velcade), denumit anterior PS-341, reprezint primul inhibitor de proteazom utilizat n studiile clinice i care a primit ulterior aprobarea FDA pentru utilizarea n terapia mielomului.

14

Bortezomib se administreaz n doze de 1,3 mg/m 2 n zilele 1, 4, 8 i 11 ale unui ciclu de 21 zile. Se administreaz aproximatib 8 cicluri. n caz de toxicitate i n funcie de importana ei, dozele pot fi diminuate la 1 sau chiar 0,7 mg/m2. Efectele adverse comunicate sunt : manifestri gastro-intestinale, astenie, citopenii, neuropatie periferic, uneori sever (la 30% dintre pacieni). 5. Transplantul de celule sue hematopoietice Eecul terapiei convenionale de a vindeca mielomul multiplu a determinat cercettorii s testeze eficacitatea dozelor mai mari de droguri citostatice ca Melfalan. Dezvoltarea tehnicilor de recoltare a celulelor stem din mduv sau sngele periferic al pacientului sau de la un donator nrudit, i infuzia acestora pentru a promova refacerea hematopoiezei a facut posibila testarea unor doze mai mari. Astfel, transplantul de celule sue hematopoietice reprezint o alteraniv terapeutic a pacienilor cu MM, mai ales n cazurile care au reevoluat i cele rezistente la tratamentele convenionale. Reprezint singura terapie cu potenial curativ. n funcie de originea grefonului se poate recurge la allogref sau autogref. a) Autogrefa de celule sue hematopoietice Autogrefa utilizeaz celule sue medulare sau periferice recoltate de la pacient ntr-un moment de remisiune. Are avantajul de a evita limitarea pus de gsirea unui donator potenial din cazul allogrefei. Terapia standard de conditionare a grefei este cu Melfalan 200 mg/m2, regim mai puin toxic dcat regimurile de condiionare cu multipli ageni chimioterapici i/sau radioterapie; pacienii peste 70 ani vor primi doar doze de 140 mg/m2 pentru a reduce toxicitatea. Mucitele orofaringiene i gastrointestinale reprezint toxicitatea major care limiteaz doza de melfalan n pregref. Autogrefa simpl dup regimul de condiionare standard antreneaz RC la 20%40% din pacienti, cu o supravieuire pn la progresie de 1.52 ani i o supravieuire global de 4-5 ani. Rspunsul este superior la cei tratai ct mai precoce dup diagnostic, puin pretratai i cu un status general mai bun (0 - 1 OMS). Autotransplantul poate fi utilizat ca terapie de prima intentie sau utilizat cu ocazia primei recderi dup rspunsul obinut post-chimioterapia n doze standard. Studiile nu au artat diferene n ceea ce privete supravieuirea n cele dou atitudini. Totui, amnarea transplantului pentru recdere antreneaza utilizarea de cure chimioterapice suplimentare cu toxicitate suplimentar. O nou strategie este cea a dublei grefe, fie o dubl autogrefa sau situaii n care prima este autogref urmat de o allogrefa. b) Allogrefa Allogrefa utilizeaz un grefon (mduv osoas sau celule sue periferice obinute prin citaferez) de la un donator, compatibil HLA. Principalii candidai la donare fac parte din fratrie. Date fiind vrsta pacienilor i ansa de a avea un donator, numrul celor tratabili n acest mod, este redus (5-10%).

15

Allogrefa antreneaz o morbiditate i mortalitate crescut datorit reciei gref contra gazd dar poate antrena o ameliorarea rspunsului datorit efectului gref contra boal. Rata mortalitii variaz intre 15 i 30% n funcie de centrul de transplant.

Tratamentul de ntreinere Tratamentul decis la fiecare pacient n parte trebuie continuat pn la obinerea fazei de palatou (confirmat prin meninerea constant a unui nivel sczut al proteinei monoclonale i al IPP, fr semne de progresie pe o durat de 4 luni). Obinerea i durata acestei faze vor influena pozitiv durata de supravieuire. n toat aceast perioad vor fi supravegheate lunar : componentul monoclonal, timidin kinaza seric i, periodic, mielograma i IPP. Dup obinerea fazei de platou atitudinea ulterioar este nuanat de la centru la centru. Sunt autori care recomand oprirea terapiei i supravegherea parametrilor legai de boal cu reluarea terapiei n caz de recdere. Ali autori, n ncercarea de a prelungi durata rspunsului i, respectiv, a supravieuirii, au utilizat diverse terapii. Au fost testate ntreineri cu Interferon, corticoizi, thalidomid. c) Strategia terapeutic Utiliznd criteriile recomandate de Grupul International de Studiu al mielomului, pacienii cu mielom sunt grupai n cei cu forma simptomatic i cu forma asimptomatic. Pacienii care sunt asimtomatici i care nu au afectare organic nu trebuie tratai pn n momentul n care boala progreseaza, fapt susinut de apariia de noi leziuni osoase la examenele imagistice, apariia hipercalcemiei, anemiei sau creterii nivelului seric al proteinei monoclonale. Pentru a fi sigur de necesitatea iniierii terapiei, poate fi necesar o perioad suplimentar de 6-8 sptmni de supraveghere a pic-ului monoclonal. Pacienii cu boal simptomatic sunt destinai terapiei. Pentru acetia exist suficiente argumente, bazate pe studii randomizate, n favoarea chimioterapiei n doze mari susinute de grefa de celule sue hematopoietice fa de chimioterapia n doze standard. Terapia intensiv asigur o rata superioar a rspunsurilor complete i o prelungiere a supravieuirii globale i fr boal. Totui, innd cont de anumite criterii la diagnostic ca : vrsta, statusul performant, bolile asociate, factorii de prognostic, unii din acesti pacieni vor avea ca indicaie terapeutic de prim linie grefa de cellule stem hematopoietice, n timp ce ceilalti vor primi numai chimioterapie standard. Tipul de tratament care se iniiaz la pacienii simptomatici depinde de eligibilitatea pentru gref. STRATEGIA TERAPEUTIC N MM Pacienii diagnosticai care se afl n stadii precoce (IA), asimptomatici, fr insuficien renal, sau cu form subclinic (smoldering) nu vor fi tratai. Sunt supravegheai prin controale periodice pn la apariia semnelor de evolutivitate, devin simptomatici sau apar complicaii. Pacienii simtomatici, n stadiile IB-IIIB vor fi evaluai din punct de vedere a eligibilitii pentru grefa de celule sue hematopoietice i vor fi tratai iniial n funcie de aceasta. Pacienii eligibili pentru gref vor fi tratai cu scheme Dexmetazona monoterpie, VAD, CVAD, HiperC-VAD, Tal dex pn la obinerea rspunsului terapeutic, Se face recoltare grefon (suficient pentru dou grefe). Se realizeaz grefa (simpl sau dubl). Pacienii neeligibili pentru gref vor fi tratai cu schema clasic (Melfalan + Prednison) n cure la intervale de 5 - 6 sptmni. Se pt folosi cure de tip VMCP, VBAP sau cu asocierea

16

noilor molecule - MPT, MDT, R-MP Sub tratament vor fi monitorizai periodic : hemograma va fi efectuat la 3 sptmni de la cura precedent (inhibiia medular tardiv) i imediat nainte de cura urmtoare (pentru modularea dozelor). calcemia, ureea, creatinina - la fiecare cur electroforeza i imunelectroforeza - la fiecare 2 luni proteinuria i dozarea proteinei Bence Jones - la 2-3 luni beta2-microglobulina - la fiecare 2 luni radiografii osoase - la 6 - 12 luni mielograma n caz de citopenii pentru a diferenierea ntre efectul mielomului i cel terapeutic. Se va aprecia periodic rspunsul terapeutic, n principal scderea concentraiei proteinei monoclonale i apariia fazei de platou. n caz de rspuns terapeutic, se aplic curele pn la atingerea platoului pentru minim 3 luni. Ulterior tratamentul poate fi sistat cu supraveghere periodic i reluale n caz de reevoluia bolii, sau se aplic tratament de ntreinere cu Interferon-alfa2 (3 MUI x 3/spt). n caz de rspuns terapeutic dar fr obinerea platoului stabil se continu curele utilizate sau alternative timp de minim 2 ani. n caz de rezisten la tratament, la cei cu prognostic rezervat i cu vrst sub 55 ani se va cuta donor pentru allogref, iar n absena acestuia sau vrsta 55-65 ani se va recurge la autogref. n caz de rezisten terapeutic la cei fr donatori, peste 65 ani sau fr condiii tehnice se recurge la cure cu corticoizi (Dexmetazona n doze mari). n caz de rspuns dup dou cure, acestea se continu pn la obinerea rspunsului maxim apoi nc 4 cure suplimentare. n caz de absena rspunsului se recurge la cure de tip VAD, DCEP, DT-PACE, EDAP. n caz de recdere dup tratamentul clasic : recderea dup mai mult de 6 luni fr terapie se reia tratamentul iniial recderea survine sub tratament sau la mai puin de 6 luni de la sistarea acestuia se trece la cure de tip VAD, DCEP, DT-PACE, EDAP. La cei tratai cu VAD : n caz de rspuns curele se continu pn la obinerea rspunsului maxim plus 4 cure suplimentare. n caz de absena rspunsului se va recurge la autogref, interferon, iradiere secvenial hemicorporal sau alte noi posibiliti Pe tot parcursul se va face tratamentul profilactic i curativ al complicaiilor. d) Tratamentul complicaiilor bolii 1. Hipercalcemia Survine la aproximativ 30% dintre pacienii cu MM. Tratamentul este de urgen datorit riscului de apariie a insuficienei renale i a tulburrilor electrolitice. Se impun urmtoarele msuri : Corectarea deshidratrii prin perfuzii cu ser glucozat izotonic sau fiziologic (de preferat) pentru a permite o diurez cotidian de minim 2.000 ml. Diureza antreneaz creterea eliminrii sodiului i, n consecin, a calciului. Pentru cei cu hipercalcemie uoar (12 mg/dl)

17

sau medie (12-15 mg/dl) se perfuzeaz n ritm de 120-150 ml/h, iar la cei cu form sever (> 15 mg/dl) se administreaz 5.000-6.000 ml/24 ore apoi se continu cu 3.000 ml/24 ore. La cei cu diureza sczut sub rehidratare se vor utiliza diuretice : Furosemid 40-80 mg la dou ore, n funcie de diurez i sub controlul ionogramei. Administrarea de corticoizi Prednison 60-90 mg/zi, p.o. sau doza corespuntoare de preparat injectabil. Rspunsul este rapid datorit scderii absorbiei intestinale a calciului, inhibarea activitii osteoclastelor, controlului asupra celulelor tumorale. Instituirea rapid a chimioterapiei la cei nc netratai sau aflai la distan de ultima cur. Administrarea de bifosfonate* Etidronat 7,5 mg/kg i.v. n 4 ore, timp de 3-7 zile, Clodronat 300 600 mg/zi, i.v. timp de 3-6 zile sau per os 800-3.200 mg/zi, Pamidronat (cel mai activ bifosfonat, indicat n hipercalcemiile maligne) se administreaz 30-90 mg n perfuzie cu ser fiziologic timp de 3 ore. Toate aceste preparate pot fi administrate p.o. n scop preventiv. Calcitonina 4 u/kg la fiecare 12 ore - scade absorbia intestinal i crete eliminarea renal a calciului. Se administreaz n asociere cu corticoizii.

* Bisfosfonatele Bisfosfonatele reprezint preparate cu rol major n inhibarea rezorbiei osoase. se leag la hidroxiapatita din os inhibnd dizolvarea cristalelor, inhib funcia osteoclastic, reduc viabilitatea osteoclastic. inhib evoluia monocitelor n osteoclaste i se crede c promoveaz apoptoza osteoclastelor, reducnd astfel capacitatea lor de rezorbie osoas. previn deplasarea osteoclastelor spre suprafaa osului, i se pare c inhib producia de citokine cu rol n rezorbia osoas, ca IL-6 de ctre celulele medulare stromale. n plus, se pare c, aceste produse ar avea un efect direct asupra plasmocitelor maligne, inducndu-le apoptoza. Aceast activitate este observat, mai ales n cazul preparatelor care conin azot. Bisfosfonatele sunt, in general bine tolerate. Dar utilizarea lor in doze mai mari, durata mai mare sau administrare mai rapida decat prescriptia a antrenat efecte secundare printre care, cele mai importante sunt : proteinurie nespecific i afectarea funciei renale, i osteonecroza de maxilar. 2. Durerea Este simptomul dominant al tabloului clinic la aceti pacieni. Apare la peste 80% din pacieni i se datoreaz adesea afectrii osoase. Controlul durerii este un proces strict individualizat. Recomandri : mobilizarea pe ct posibil a pacienilor utilizarea unui analgezic corespunztor intensitii durerii utilizarea la debut a unor antalgice uzuale ca paracetamolul sau antiinflamatoriile nesteroidiene. Acestea sunt contraindicate n caz de trombocitopenie. n cazul n care sunt insuficiente se va recurge la antalgice mai potente : codeina 2-4 cp/zi, Morfina sub form oral sau injectabil, Mialgin.

18

corticoizii sunt utili n tratarea durerilor provocate de leziunile osteolitice. n acelai context sunt utile bifosfonatele. antidepresoarele triciclice sunt indicate n calmarea durerilor de etiologie neuropat (amitriptilin 50-150 mg). Analgezile trebuie administrate cu regularitate dup o schem orar i nu on demand Se vor prefera analgezicile orale Se va acorda atenie efectelor secundare ale analgezicilor pentru a fi rezolvate n timp util Se va avea n vedere asoierea de droguri non-analgezice (ca antidepresoarele, carbamazepina, gabapentina) n caz de necesitate radioterapia local poate ameliora rapid dureri rezistente la antialgicele uzuale i morfinice. Se pot utiliza doze sczute, adesea 8 Gy, fracionate sau n doz unic, cu aceeai eficacitate. Leziunile mielomatoase sunt la fel de radiosensibile ca orice tip de metastaze osoase.

3. Hiperuricemia Impune hidratare (minim 2.000 ml/zi n cursul tratamentului) alcalinizarea urinilor (utilizarea serului bicarbonat n doze de 200-400 ml/zi) i administrarea de Allopurinol 200-400 mg. 4. Hipervscozitatea Impune realizarea de plasmafereze (cu schimbarea a 2-4 litri de plasm la dou sptmni) asociat cu chimioterapie (efect de lung durat). 5. Insuficiena renal Afectarea funciei renale este prezent la peste 30% din pacieni la diagnostic. Afectarea renal este mai uor de prevenit dect de tratat. Pentru prevenie se impune : - tratarea rapid a oricrei infecii urinare - plasmafereza n caz de necesitate - hidratarea corect (de minim 3.000 ml/zi) sub tratament i n afara lui cu diurez alcalin - tratamentul prompt al hipercalcemiei - demararea terapiei specifice, ct mai rapid pentru reducerea proteinei monoclonale. - evitarea drogurilor nefrotoxice La pacienii cu afectare major se prefer terapiile de tip VAD sau Dexmetazona n monoterapie care nu sunt influenate de clearance renal i au eficacitate rapid. 6. Infeciile Infeciile reprezint o complicaie major la pacienii cu mielom. Factori de risc ca boala activ, defecte ale celulelor B cu hipogammaglobulinemie, alterarea funciei celulelor T, neutropenia, utilizarea corticoizilor, prezena de catetere venoase centrale, patologii asociate ca diabetul, favorizeaz infecii severe cu germeni agresivi. Infeciile sunt mai frecvente n perioadele de activitate ale bolii, n primele 3 luni de tratament i n caz de recdere. n aceste perioade antibioprofilaxia poate fi util. Se poate utiliza adminsitrarea de Biseptol n primele dou luni de la iniierea terapiei alkilane. Se recomand evitarea antibioticelor cu toxicitate renal. n cazul pacienilor grefai risul infecios este sporit. Antibioterapia cu spectu larg asociind factori de crestere G-CSF trebuie utilizate de rutin.

19

Orice episod febril la un pacient cu mielom trebuie cosiderat n context infecios. Apariia infeciilor impune tratamentul prompt cu asociere de antibiotice sau terapia corespunztoare germenului cauzal. Vor fi evitate aminoglicozidele. innd cont de afectarea imunitii umorale la pacienii cu MM se pot preveni infeciile prin corectarea acesteia cu ajutorul administrrii periodice de imunglobuline intravenoase. Acestea sunt indicate, mai ales, la pacienii cu infecii repetate. Se utilizeaz doze de 0,4 g/kg sptmnal. 7. Complicaiile osoase Prevenirea leziunilor (demineralizarea) i complicaiilor osoase impun : Mobilizarea frecvent - imobilizarea prelungit antreneaz demineralizare i hipercalcemie. Evitarea traumatismelor de orice natur care pot determina fracturi pe os patologic. Utilizarea mijloacelor ortopedice de contenie (ex corsetul) n cazul unor leziuni litice mari ce pot favoriza complicaii majore (ex tasare vertebral cu protruzie anterioar i compresie medular. Pentru instabilitatea vertebral cu risc de colaps complicat de durere, posibil compresiune nervoas se impune adresarea rapid n servicii de neurochirurgie sau ortopedie. Se poate recurge la laminectomie de decompresiune i radioterapie local. Sau se poate recurge la tehnici noi de vertebroplastie sau cifoplastie. Vertebroplastia implic injectarea percutan, sub anestezie local, i ecran radiologic, de polimetaacrilat sau un material biologic echivalent, n corpul vertebral afectat. Acest lucru antreneaz calmarea durerii, solidearizarea vertebrei fr,ns, a reface nlimea vertebrei. Pot fi tratate mai multe vertebre odat. Cifoplastia implic inseria unui mic balon gonflabil n corpul vertebrei afectate. Se umfl balonul cu refacerea volumului vertebral apoi se extrage i se injecteaz ciment n cavitatea creat. Durerea osoas poate fi calmat prin iradiere local cu o doz de 8 Gy. Fractura oaselor lungi impune stabilizare ortopedic urmat de o iradiere unic cu 8 Gy Administrarea de bifosfonate Utilizarea cronic de fluorai (Ossin) n asociere cu carbonat de calciu poate pozitiva balana calcic cu remineralizare osoas i diminuarea durerilor osoase. 8. Compresiunea medular Se poate instala treptat sau brutal ca urmare a dezvoltrii intrarahidiene a unui plasmocitom vertebral sau prin fractura sau tasarea vertebral cu deplasare anterioar. Diagnosticul va fi stabilit de CT sau RMN, sau mielografe). n primul caz se impune intervenia de urgen cu laminectomie de necesitate i corticoizi n doze mari (Dexmetazona 8 mg la 6 ore). Se va asocia i radioterapia local, n doze totale de 30 Gy cu rezultate bune. n a doua situaie se impune laminectomie de necesitate i terapie de reconstrucie osoas a peretelui posterior. 9. Anemia Anemia se asociaz la aproximativ 65% dintre pacienii cu mielom. Valoarea median a hemoglobinei este de 10,5 g/dl. Anemia este favorizat de terapia bolii dar nu trebuie uitate i alte cauze asociate ca deficitul de fier, acide folic, vitamina B12, hipotiroidism.

20

Anemia la pacienii cu mielom reprezint o indicaie de elecie pentru tratamentul cu Eritropoietina. Utilizarea acesteia impune cteva reguli : Eliminarea de la nceput a unor cauze reversibile ale anemiei deficitul de fier, vitaminic. Terapia cu EPO este indicat la pacienii sub chimioterapie, cu anemie manifest n caz de anemie sever, prost tolerat se pot asocia transfuzii cu mas eritrocitar pn la dispariia simptomelor.

21