UNIVERSIDAD DE MORN FACULTAD DE CIENCIAS EXACTAS, QUMICAS Y NATURALES. CARRERAS: BIOQUMICA.

LICENCIATURA EN CIENCIAS QUMICAS

Apuntes Tericos TOXICOLOGIA

REVISIN AO 2009 LIC. ANA MARIA CARESANA

PROGRAMA ANALITICO CTEDRA: TOXICOLOGIA (748) A-TOXICOLOGIA GENERAL:

AO 2005

UNIDAD N 1: INTRODUCCIN A LA TOXICOLOGA: Historia, evolucin, alcances y objetivos de la toxicologa. Vinculacin con otras disciplinas cientficas. TOXICOS: definicin, clasificacin. Distintos tipos de intoxicaciones: agudas, sub.-agudas, crnicas. DOSIS: distintos tipos, teraputica, txica. Dosis letal y efectiva 50. Determinacin. Factores que influyen en el valor de la dosis letal 50 a) concernientes al sujeto, b) factores exgenos , c) condiciones de administracin. Toxicologa experimental. Distintos mtodos. Relacin entre constitucin qumica y toxicidad. Ley de Rabuteau. UNIDAD N 2: ACCIN FISIOLGICA DE LAS SUSTANCIAS TXICAS: FORMAS DE ABSORCIN DE LOS TXICOS: vas directas e indirectas: oral, respiratoria, cutnea, parenterales etc. Factores involucrados en la absorcin; velocidad de difusin; mecanismo de transporte de txicos a travs de las membranas celulares. Absorcin de cidos y bases dbiles en el tracto gastrointestinal. Distribucin de los txicos en el organismo. BIOTRANSFORMACIN DE XENOBIOTICOS: reacciones de Fase I y Fase II. Sistemas hepticos microsomales. Mecanismo de hidroxilacin de sustratos por el sistema de oxidacin de funcin mixta P- 450 dependientes. Formacin de especies qumicas reactivas. ELIMINACION DE TOXICOS: va renal. Mecanismo. Cintica de eliminacin. Otras vas. Tratamiento de las intoxicaciones: sintomtico y uso de antdotos. B-TOXICOLOGIA ANALTICA1-EL ANLISIS QUMICO-TOXICOLOGICO UNIDAD N 3: INVESTIGACION SISTEMATICA DE TOXICOS: Matrices biolgicas mas comunes: vsceras, sangre, orina, alimentos slidos o lquidos. Toma de muestra: condiciones para su correcta remisin al laboratorio. Divisin del material. Preservacin, reserva para contramuestra y conservacin de especimenesLa autopsia en toxicologa. Anatoma patolgica de las intoxicaciones. A} TOXICOS VOLATILES: Mtodos de anlisis cuali y cuantitativos. Ensayos preliminares: propiedades organolpticas, uso de papeles reactivos. Aislamiento por destilacin simple, fraccionada, con arrastre. Micro difusin: fundamento del mtodo. Mtodo de Feldstein-Klendshoj. Mtodo del espacio cabeza. B} TOXICOS ORGANICOS FIJOS. DROGAS EXTRAIBLES POR EL ETER ETILICO EN MEDIO ACIDO: Mtodos de aislamiento: Stas- Otto, Curry, Dubney- Nikolls, basados en la obtencin de un extracto acuoso libre de protenas.

Extraccin directa: METODO DE A. FASSI. Ventajas y desventajas de cada uno. Purificacin de extractos. Uso de columnas rellenas especiales para retencin de matriz acuosa. Extraccin en fase slida {S.P.E} y micro extraccin en fase slida {S.P.M.E}: FUNDAMENTOS Y APLICACIONES. Ventajas y desventajas de cada uno de los mtodos. C} TOXICOS METALICOS: aislamiento mediante el empleo de laminas metlicas (ENSAYO DE REINSCH). Destruccin de la materia orgnica. (VIA HUMEDA Y SECA). Destruccin por horno microondas. Ventajas y desventajas de cada mtodo. D} TOXICOS DIALIZABLES: cidos y bases fuertes. Aniones txicos. Mtodos de aislamiento usando membranas especiales. Espectrofotometra de absorcin atmica, plasma inducido por argn. Mtodos analticos corrientes de identificacin de txicos: reacciones de color. Cromatografa: T.L.C. (tcnica del revelado secuencial), H.P.T.L.C., C.G., H.P.L.C; espectrofotometra. Sistemas generales de rastreo para drogas desconocidas {STA} Sistema del revelado secuencial diferencial. Cromatografa liquida de alta performance { H.P.LC} tipo de detectores y su aplicacin en toxicologa analtica. Cromatografa gaseosa: distintos detectores {FID, NP, MS, ETC} Inmunoensayos (RIA, fluorescencia POLARIZADA {FPIA}, enzimticos). Espectrometra de masa. Criterios de eleccin. Mtodos generales de screening. DISCUSIN Y PLANTEO DE CASOS REALES. C- TOXICOLOGA CLINICA UNIDAD N0.4 TOXICOS VOLATILES: Txicos voltiles ms importantes: etiologa de las intoxicaciones. Propiedades fsicas y qumicas. Fisiopatologa .Tratamiento y Toxicologa analtica de: MONOXIDO DE CARBONO, HIDROCARBUROS ALIFATICOS, HIDROCARBUROS AROMATICOS: BENCENO Y SUS HOMOLOGOS, ETANOL, METANOL, GLICOLES, ACIDO CIANHIDRICO, CLORO, DIOXIDO DE AZUFRE, SULFURO DE HIDROGENO, FORMALDEHIDO, SULFURO DE CARBONO, TETRACLORURO DE CARBONO, TRICLORETILENO, CLOROFORMO, FENOL, Y OTROS. UNIDAD N0. 5 INTOXICACIONES IATROGNICAS TOXICOS ORGANICOS FIJOS. DROGAS EXTRAIBLES POR EL ETER ETILICO EN MEDIO ACIDO: Fisiopatologa de los txicos mas importantes de este grupo: DERIVADOS SULFAMIDICOS, ANALGESICOS ANTIPIRETICOS (salicilatos y otros), CANTARIDINA, CAFEINA, COLCHICINA, PICROTOXINA, SAPONINAS, GLUCOSIDOS CARDIOACTIVOS, BARBITRICOS-

DERIVADOS ORGANICOS CLORADOS Y FOSFORADOS. PLAGUICIDAS. Clasificacin, metabolismo: accin de las oxidasas de funcin mixta p-450 dependientes. PESTICIDAS ORGANOFOSFORADOS. ORGANOCLORADOS Y CARBAMATOS: mecanismo accin de cada uno de ellos. Tratamiento de las intoxicaciones. Mtodos especiales de aislamiento y purificacin de extractos. Investigacin qumica cualicuantitativa en diversos materiales: alimentos, vsceras, bebidas, aguas residuales DROGAS EXTRAIBLES POR EL ETER ETILICO EN MEDIO BASICO. Fisiopatologa de los txicos ms importantes de este grupo: ALCALOIDES. PTOMAINAS. LEUCOMANAS. Ensayos biolgicos ms representativos. UNIDAD N0. 6 TOXICOS INORGANICOS: Descripcin, investigacin cuali- cuantitativa y fisiopatologa de las intoxicaciones producidas por los txicos de este grupo. Representantes mas importantes: ARSENICO, MERCURIO, PLOMO, TALIO. B) TOXICOS DIALIZABLES: OXALATOS, FLUORUROS, NITRITOS, CLORATOS, ACIDOS MINERALES (SULFURICO, NITRICO, CLOHIDRICO, FLUORHIDRICO), ACIDOS ORGANICOS (OXALICO, PICRICO). C) BASES FUERTES. Mecanismos de las intoxicaciones, etiologa, identificacin y tratamiento. UNIDAD N 7 INTOXICACIONES POR DROGAS DE ABUSO. Aspectos sociales y legales de las toxicomanas Relacin hombre- droga. Uso. Abuso y dependencia. Dependencia psquica y fsica. Tolerancia. Sndrome de Abstinencia. Aspectos clnicos y toxicolgicos. Marchas especiales para el estudio de contaminantes y/o cortes en drogas de abuso. Efecto fisiolgico y determinaciones qumicas de las principales drogas de abuso: OPIO Y SUS ALCALOIDES; morfina, codena, tebana, herona. COCAINA. ALUCINOGENOS: MARIHUANA, LSD, PEYOTE. DROGAS DE DISEO. INHALANTES. DOPING: definicin y drogas usadas en el doping animal y humano. Mecanismo de accin. Su investigacin en muestras de materiales biolgicos: lneas de procedimiento genrales, recoleccin y registro, almacenamiento y destruccin de muestras. SUSTANCIAS PROHIBIDAS POR EL COMIT OLIMPICO INTERNACIONAL. UNIDAD N0. 8 PSICOFRMACOS BARBITURICOS: estructura qumica, mecanismo bioqumico de su accin. Clasificacin. Propiedades teraputicas y toxicolgicas. Identificacin y valoracin en materiales biolgicos. HIPNOTICOS NO BARBITURICOS.

FARMACOS ESTIMULANTES Y ANTIDEPRESIVOS: Consideraciones generales sobre farmacoterapia. ANFETAMINAS. INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA. ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS. Representantes ms importantes. Estructura qumica. Accin teraputica y toxicidad. Reconocimiento y valoracin en materiales biolgicos. FARMACOS TRANQUILIZANTES: NEUROLEPTICOS (fenotiacinas y derivados). BENZODIACEPINAS. CARBAMATOS. Estructura qumica. Accin teraputica y txica. Mtodos de identificacin y valoracin en medios biolgicos. Drogas utilizadas en pediatra y geriatra. Interacciones medicamentosas. UNIDAD N 9: INTOXICACIONES POR ALIMENTOS: Alergia alimentaria. Por contaminacin qumica. Por contaminacin bacteriana: CLOSTRIDIUM BOTULINUM. Alimentos que tienen sustancias txicas: DE ORIGEN VEGETAL: favismo, latirismo, hongos txicos y comestibles. Diferenciacin entre ellos. DE ORIGEN ANIMAL: moluscos y peces txicos. Agentes txicos generados durante el procesamiento de alimentos. ADITIVOS: distintos tipos (conservadores, colorantes, antioxidantes, edulcorantes, etc.). Evaluacin de sus propiedades toxicolgicas. UNIDAD N 1O: PLAGUICIDAS. Clasificacin, metabolismo: accin de las oxidasas de funcin mixta p-450 dependientes. PESTICIDAS ORGANOFOSFORADOS. ORGANOCLORADOS Y CARBAMATOS: mecanismo accin de cada uno de ellos. Tratamiento de las intoxicaciones. Mtodos especiales de aislamiento y purificacin de extractos. Investigacin qumica cuali- cuantitativa en diversos materiales: alimentos, vsceras, bebidas, aguas residuales. ........................

Estos apuntes tienen por finalidad reforzar los conceptos tericos vistos en clase, teniendo como bases bibliogrficas los siguientes textos y pginas web. Se presenta en formato impreso o en CD. Textos bsicos consultados:

1-ALBARRACIN,R. Manual de Criminalstica, Edit. Policial. 1971. 2-ASTOLFI, E. y col. Toxicologa de pre-grado. Lpez Libreros Eds. Bs. As. Argentina, 1982. 3-ASTOLFI, E. Y col- Toxicomanas... Editorial Universidad.1981. 4-BASELT, PH.D CRAVEY, B.S Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man.Year Book Medical Publishers, Inc. 5-BOLETN DE LA ASOCIACIN INTERNACIONAL DE TOXICOLOGA FORENSE -TIAFT (Consulta permanente). 6-CALABRESE Y ASTOLFI .Toxicologa... Edit. Kapelusz, 1972. 7-CURRY, A.: Poison detection in human organs. Charles C. Thomas Publisher. Springfield, 3a. Ed, 1976. 8-DENBER, H. Manual de Psicofarmacologa clnica... Edit. Paidos.1980. Enfermedades Ocupacionales. Gua para sus diagnstico.Pub. Cientif... No. 480. 9-Organizacin Panamericana de la Salud.1989. 10-FABR, R. Y TRUHAUT, R .Toxicologa .Tomos I y II... Edit. Paraninfo, 1976/1977 11-FERNICOLA, N.A.G. y JAUGE, P.: Nociones bsicas de Toxicologa, Centro Panamericano de Ecologa Humana y Salud, O.P.S./O.M.S., Mxico, 1985. 12-FONSECA MORAES .Manual de Toxicologa Analtica., Edit... Roca. 1980. 13-FREJAVILLE, E. Y COLAB. Toxicologa clnica... Edit... Jims. Barcelona.1975 14-FUNGAIRIO, L.V. Toxicologa, Edit. Aguirre Campano.1977 15-GISBERT CALABUIG, J.A.: Medicina Legal y Toxicologa. Masson-Salvat Medicina. 4ta Ed. 1991. 16-GOBBI, E.Y col. Tratado de Criminalstica. Tomo I y II. Edit.Policial.1983. 17-GOLDSTEIN, A., ARONOV, L. Principles of drug action: The Basic of Farmacology. Willey International Edition .2nd Edition 1974. 18-GOODMAN Y GILMAN. Las Bases Farmacolgicas de la Terapeutica. Mc Graw. Hill Interamericana 9na Ed. 1996. 19-GUATELLI, M.Manual de Trabajos Prcticos de Toxicologa y Qumica Legal. Facultad de Farmacia y Bioqumica, 1979. 20-GUATELLI, M. Intoxicacin Oxicarbonada.. Edit. Eudeba, 1974 21-IOVINE -SELVA. El Laboratorio en la clnica. Edit. Medica Panamericana.1979 22-LINDER, E. Toxicologa de Alimentos. Edit... Acribia,1978 23-LORENZO;LADERO; LEZA; LIZOSOAIN .Drogadependencias... Ed. Medica Panamericana 24-Manual Policial de la Toxicomana. Edit. Policial. 1979. 25-Methodology of Analytical Toxicology. Sunshine, I.CRS_Press. 26-MIROLI, A. Las Drogas, Edit. El Ateneo.1980.

27-MORGAN, D. Diagnostico y tratamiento de los envenenamientos por plaguicidas, Centro Panamericano de ecologa Humana y Salud.1989. 28-REPETTO, M.: Toxicologa fundamental. Ed. Cientfico-Mdica. Barcelona, Espaa, 1997. 29-REPETTO, M.: Toxicologa avanzada. Ed. Cientfico-Mdica. Barcelona, Espaa,1995. 30-ROBERTSON, W., DREISBACH, R .Manual de Toxicologa Clnica.Edit. Manual Moderno. 1987. 31-STEWART, C.P. y STOLMAN, A.: Toxicology, mechanism and analitical methods. Vol. 1 y 2. Academic Press, New York, London, 1960. 32-VALLE, P .Toxicologa de Alimentos. . Organizacin Mundial de la Salud.1991.

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CTEDRA DE TOXICOLOGIA Links de Inters 1. Internet Journal of Medical Toxicology http://www.ijmt.net/ 2. Sistema Nacional de Farmacovigilancia - ANMAT http://www.anmat.gov.ar/Medicamentos/Farmaco.htm 3. Curso de Autoinstruccin en Prevencin, Preparacin y Respuesta para Desastres por Productos Qumicos. http://www.cepis.ops-oms.org/tutorial1/e/index.html 4. Curso de Autoinstruccin en Diagnstico, Tratamiento y Prevencin de Intoxicaciones Agudas Causadas por Plaguicidas. http://www.cepis.ops-oms.org/tutorial2/e/menu.html 5. Toxicologa Ambiental http://www.ingenieroambiental.com/informes2/toxamb.pdf 6. American Association of Poison Control Centers http://www.urmc.rochester.edu/urmc/aapcc/ 7. Neurofarmacologa de la Adiccin a las Drogas http://www.ffyb.uba.ar/farmacologia/psi.pdf 8. Red Argentina de Toxicologa (REDARTOX) http://www.msal.gov.ar/redartox/ 9. National Pesticide Information Center http://npic.orst.edu/rmpp.htm 10. Hazardous Chemicals and Occupational Diseases http://hazmap.nlm.nih.gov/ 11. Principios de Tratamientos para La Drogadiccin: Una Gua Basada en Investigaciones National Institute on Drugs Abuse http://165.112.78.61/PODAT/Spanish/PODATIndex.html 12. U.S. Drug Enforcement Administration (DEA) http://www.usdoj.gov/dea/concern/concern.htm 13. Viasalus http://www.viasalus.com/vs/B2P/cn/toxi/index.jsp 14. Toxicological Sciences http://toxsci.oupjournals.org/ 15. Toxicologa Laboral - Superintendencia de Riesgos de Trabajo http://www.msal.gov.ar/redartox/documentos/TOXICOLOGIALABORAL.pdf 16. Agency for Toxic Substances and Disease Registry http://www.atsdr.cdc.gov 17. Agencia de Proteccin Ambiental de EE.UU. http://www.epa.gov/espanol/ 18. SERTOX - Servicio de Toxicologa del Sanatorio de Nios http://www.sertox.com.ar/ 19. eMedicine Emergency Medicine: Toxicology http://www.emedicine.com/emerg/TOXICOLOGY.htm Residencia Mdica en Toxicologa - Hospital "Juan A. Fernndez" http://www.buenosaires.gov.ar/areas/salud/rrhh/ 20. Fichas de Seguridad de Productos http://www.mtas.es/insht/ipcsnspn/introducci.htm

TOXICOLOGIA Y LINKS DE FARMACOLOGIA / TOXICOLOGY & PHARMACOLOGY Enlaces del Ministerio de Salud de la Repblica Argentina en el rea Toxicologa (recomendados) http://www.msal.gov.ar/htm/site/prog_PCI.asp http://www.msal.gov.ar/htm/site/pdf/manual_toxi.pdf http://www.msal.gov.ar/htm/site/pdf/quimicos.pdf http://www.msal.gov.ar/htm/site/pdf/quimicos2.pdf http://www.msal.gov.ar/htm/site/pdf/Estadistico2000.pdf CGCOF Base de datos del medicamento DrugDB DrugPR Toxicology Frequently Asked Questions Medscape Drug Search from First DataBank (requiere registro previo en Medscape) MCW & FMLH Drug Formulary Electronic Orange Book Drug Product Database (DPD) Drug Info Net BIAM (in french) Asociacion Espaola de Toxicologia Maryland Poison Center Forense Argentina RxList Pharmacology and Toxicology Sitios de Interes en Toxicologia Pesticide Poisoning Handbook On-Line Dictionary Of Street Drug Slang Toxicology Update New Jersey Poison Information Certified Poison Control Centers List of Poison Information Resources Poison Reviews Clinical Toxicology Resource Poisons Information Database at Singapore Toxicology Links on the

U.S. Pharmacopeia

Pediatric Pharmacotherapy PediWeb Physicians' Desk Reference (PDR) Clinical Toxicology FAQs at Maryland Hazardous Substances Guide MedWeb Toxicology Toxicology Corner at

Toxicology Update Pediatric Pharmacotherapy (A

Monthly Review for Health Care Professionals.) Material Safety Data Sheets Database Pesticide Poisoning Handbook Instituto de Farmacoepidemiloga de Valladolid

EMBBS Poison Information Resources Adverse Drug Reactions Centro de Farmacovigilancia de Canarias

Internet Noticias de Toxicologa y Ecotoxicologa Centro de Farmacovigilancia de Aragn Biblioteca Virtual en Salud y ambiente

Servicio de Toxicologa Sanatorio de Nios (Rosario - Argentina)

Enlaces Toxicolgicos. Sociedades European Society of Toxicology In Vitro EuroTox International Union of Toxicology (IUTOX) Italian Society of Toxicology Society of Environmental Toxicology and Chemistry Society of Forensic Toxicologists Society of Toxicology Society of Toxicology of Canada Society of Toxicologic Pathologists

Asociaciones
Asociacion Espaola de Toxicologa Asociacion Toxicologica Argentina Laboratorio de Toxicologa y Farmacologa ( Puebla - Mxico)

"No recibimos la sabidura. Debemos descubrirla por nuestra cuenta luego de un viaje que nadie puede realizar por nosotros"

Marcel Proust

A- TOXICOLOGA GENERAL

CONCEPTOS FUNDAMENTALES Toxicologa: Etimologa: toxikon, en griego significa vida de amor. Ciencia dedicada al estudio de los efectos adversos de agentes fsicos o qumicos en seres vivos. Estudia los mecanismos de produccin de tales alteraciones y los medios para contrarrestarla, as como los procedimientos para detectar, identificar y determinar tales agentes. Txico: Tiene sus races tanto en latn como en griego y significa flecha. Sustancia fsica, qumica que puede producir algn efecto nocivo sobre un ser vivo, alterando los equilibrios vitales.

Paracelso, 1493 - 1541

Toda sustancia es txica, no hay ninguna que no sea txica; es la dosis la que hace la diferencia entre una sustancia txica y un medicamento.

Aire

Agua

Alimentos

Hombre. Ingreso de agentes qumicos

Exposicin ocupacional (oral, drmica, respiratoria)

Exposicin ocasional (accidentes, uso de cosmticos)

Medicamentos (va oral, ip, iv)

reas de la Toxicologa

Toxicologa de alimentos

Toxicologa ambiental

Toxicologa de medicamentos

Toxicologa ocupacional

TOXICIDAD
Toxicologa social

Capacidad de una sustancia qumica para Aspectos Aspectos producir dao a un organismo vivo, que depende de:
Clnico Analtico

va de exposicin cantidad de sustancias absorbida distribucin en el tiempo (dosis nica o repetida) tipo y severidad del dao tiempo necesario para que se produzca el dao naturaleza del organismo afectado interacciones txicas
Legislacin Investigacin
Ilustrao: Carlos Rodriguez

Intoxicacin subaguda

Se carateriza por exposiciones frecuentes o repetidas, durante un perodo de varios das o semanas, al cabo del cual aparecen los efectos

Intoxicacin aguda
Se caracteriza por exposiciones de corta duracin, absorcin rpida del agente qumico, una dosis nica o varias dosis, en un perodo no mayor de 24 horas. Los efectos aparecen en general rpidamente, y la muerte o la cura son el resultado inmediato.

Intoxicacin crnica
Se caracteriza por exposiciones repetidas durante largos perodos de tiempo. Los efectos se manifiestan porque:
el agente txico se acumula en el organismo, es decir que la cantidad absorbida es mayor que la eliminada, o los efectos producidos por las exposiciones repetidas se suman sin acumulacin del agente txico

DL50 para algunas sustancias qumicas Sustancia qumica

Etanol Cloruro de sodio Sulfato de cobre DDT Nicotina Tetradotoxina Dioxina (TCDD)

DL50, rata macho, va oral; mg/kg de peso corporal

7000 3000 1500 100 60 0,02 0,02

Algunas sustancias clasificadas como supertxicas

Sustancia qum ica O rigen Efecto txico

Estricnina Fluoracetato de sodio Nicotina Fosgeno

Nuez vm ica Sinttico

Sistem a nervioso Corazn y sistem a nervioso Efecto txico Sistem a respiratorio

Planta, tabaco Sinttico

Rodrick, J.V . Calculated risks . 1994

Dosis letal probable para humanos

Toxicidad
1. Prcticamente no txica 2. Ligeramente txica 3. Moderadamente txica 4. Muy txica 5. Extremadamente txica 6. Super txica
Rodrick, J.V. Calculated risks. 1994

Dosis, mg/kg de peso

> 15 000 5000 - 15 000 500 - 5000 50 - 500 5 - 50 <5

TOXICOLOGA EXPERIMENTAL Para valorar la peligrosidad de cada sustancia antes de que pueda ser comercializada es necesario someterla a ensayos y experiencias. Para realizar un estudio completo esos efectos sobre la salud se han subdividido en: 1-efectos letales agudos {tras una sola exposicin} 2-efectos irreversibles no letales, tras una exposicin 3-efectos graves tras exposicin repetida o prolongada 4-efectos corrosivos 5- efectos irritantes 6- efectos sensibilizantes 7-efectos carcinognicos 8-efectos mutagnicos 9-efectos txicos para la reproduccin y el desarrollo 10-efectos txicos sobre el medio ambiente. Una vez clasificada una sustancia despus de los estudios experimentales se etiqueta, se dan explicaciones sobre riesgos especficos, consejos de prudencia etc. En cuanto al estudio sobre el medio ambiente se tiene en cuenta dos cuestiones: *si se estudian objetos o poblaciones aisladas {materia de la toxicologa ambiental} *si se estudia en forma general los efectos sobre el ecosistema {ecotoxicologa} El conocimiento de la toxicidad de una sustancia se obtiene por el estudio retrospectivo de casos de intoxicacin y ensayos experimentales sobre animales y plantas. Solo en muy contadas ocasiones se hacen los estudios sobre seres humanos por consideraciones ticas y legales. Se obtiene datos de toxicidad humana estimada. Sobre el hombre deben emplearse mtodos no cruentos y las investigaciones deben comenzar con sujetos voluntarios pasando a enfermos. Existen limitaciones y dificultades inherentes a la experimentacin humana, sugirindose normas ticas derivadas del famoso juicio de Nuremberg. Este proceso fue celebrado en 1945 y 1946, ante un tribunal internacional, contra el partido nazi y otras organizaciones, bajo la acusacin de crmenes de guerra durante la II guerra mundial. De este emanaron las siguientes consideraciones: 1.- Consentimiento voluntario del sujeto dotado de capacidad legal de consentir, sin constriccin de ninguna clase y con conocimiento detallado de la naturaleza y riesgos del experimento. El experimentador no puede denegar su responsabilidad al respecto. 2.- El experimento debe ser necesario e imposible de realizar en otra forma.

3.- Debe ser precedido por experimentos en animales e investigacin profunda de la cuestin en estudio. 4.- Debe evitarse todo sufrimiento y dao innecesario. 5.- No debe presuponer muerte o invalidez del sujeto salvo en caso de auto experimento. 6.- Los riesgos no deben exceder el valor eficaz y real. 7.- Debe esforzarse de evitar todo dao eventual. 8.- El experimentador debe ser calificado. 9.- El sujeto debe poder interrumpir el experimento cuando desee. 10.- El experimentador debe estar presto a interrumpirlo en caso de peligro posible. *Los estudios toxicolgicos sobre plantas estn basados sobretodo en conocer la toxicidad de los productos de uso agrcola y el grado de retencin de las sustancias txicas por los vegetales de consumo animal o humano, que no pueden superar lo que se conoce como lmite mximo de residuos {LMR}Algunas tcnicas usan plantas inferiores, por ej.cultivos de algas en placas de agar, al estilo de los antibiogramas. All se colocan discos de papel impregnados en los materiales sospechosos y se detectan halos de inhibicin del crecimiento del cultivo. Otros estudios usan larvas de anfibios {mtodo de Reiss} aplicado a la investigacin de los efectos txicos de las micotoxinas. Se estudia la inhibicin del desarrollo de huevos y larvas. Experimentacin sobre animales. El empleo de animales fue sistematizado por Trevan {1927} para la determinacin de la dosis letal 50. Trabajo con lotes de animales comparables cuantitativamente a los que aplicaba la misma dosis por lote y el nmero a utilizar era bastante elevado , 30 animales por cada dosis como mnimo, as el trazado de la curva {Dl50}que es de tipo sigmoideo requiere 6 o 7 puntos por lo que se necesitan entre 180 y 200 animalesAsociaciones protectoras de animales y una mayor sensibilizacin hizo que cada vez se usaran menor nmeros de ellos, producir menor sufrimiento y lograr ms informacin con menores experimentos, con mtodos alternativos llamados por Russell y Burch {1959} como las tres erres: 3R: reduccin, refinamiento y reemplazoSe han reconocido los derechos de los animales y normas ticas, por lo tanto: Los estudios de toxicidad deben emplear mtodos alternativos y cuando se han alcanzado suficientes conocimientos sobre el producto en cuestin confirmar y ampliar mediante ensayos sobre animales-

Los estudios toxicolgicos sobre animales presentan cuatro cuestiones a tener en cuenta: *especie animal a utilizar. **numero total y de grupos de animales. ***vas de administracin que se deben emplear. ****tiempo de duracin del estudio *se deber considerar para cada estudio, tipo de sustancia y el uso al que se destina la misma: A} se usan en general animales pequeos como ratones, hmster, rata, cobayos, conejos, perros.En casos mas concretos aves, gatos, monos. Se usan tambin animales transgnicos para estudios muy particulares. Estos individuos derivan de un huevo recientemente fertilizado, extrado de una hembra al que se inyectan unas secuencias de ADN. Nace de este huevo un animal que recibe el nombre de fundador y sus descendientes que portan el ADN exgeno forman una serie de animales transgnicos. Estos animales se usan para el estudio de los efectos cinticos o metablicos que implican poseer protenas modificadas o carecer de ellas. Tambin se emplean clulas transgnicas en la experimentacin in Vitro. **Se debe emplear ms de una especie y la mitad de individuos de cada sexo. Deben proceder de un bioterio de garanta, que asegure animales sanos, alimentacin apropiada, excelente higiene. ***Para administraciones por va oral y parenteral se usa la rata y el perro. Para aplicacin tpica {externa} el conejo y para ensayos de sensibilizacin el cobayo. Cuando se trasladan de local deben mantenerse en cuarentena antes de usarlos {una semana, ratas, a un mes para perros}Despus de usar unos animales en una experimentacin no deben volver a emplearse en otra experiencia}. Se deben aplicar prcticas correctoras de LAB. {God laboratory practice, GLP} Habr un nmero mas sensible y otros mas resistentes al toxico y el calculo se basa en conceptos estadsticos y se tiende a disminuir el numero de animales. ***Vas de administracin: la eleccin se hace de acuerdo con el tipo de producto y la posible va por la que el hombre la absorbera. Por ej. Un contaminante atmosfrico deber ser estudiado por la va inhalatoria y cutnea. Se debe considerar el vehculo o medio de dilucin empleado aplicndolo solo a un grupo de animales de control. Los estudios de toxicidad se desarrollan: con una sola administracin {toxicidad aguda} Dl50muertes a la 24 hs, 7,15 y 30 das, estudios histolgicos, pruebas drmicas sobre el conejo, incidencia en el hombre.

Con el tratamiento durante periodos cortos {tox. subcrnica o a dosis repetidas} a 14,28, 90 dasMedios o largos {crnica} mnimo 3 meses, 1 2 aos25 roedores y 6 perros por nivel de dosisNo debe olvidarse la aparicin de carcinognesis, teratognenesis, modificacin de la fertilidad etc. Toxicidad aguda: La capacidad de una sustancia para producir efectos adversos tras una sola dosis. Va desde la irritacin hasta la muerte. La dosis letal 50 {dl50} es el mejor indicativo de la capacidad txica de una sustancia. Trevan {1927} El avance de los conocimientos toxicolgicos y la mayor frecuencia de las intox.crnicas han disminuido el valor y significacin de la Dl50Este valor no es cte. Sino que puede variar por numerosos variables por lo que es un valor de referencia. No se hace necesario esforzarse en obtenerla con gran precisin simplificando y disminuyendo el nmero de animales sacrificados. Los factores que influyen en el clculo de la Dl50 son: Concernientes al sujeto: especie animal experimental, raza, sexo, peso, edad, susceptibilidades individuales, estado fisiolgico etc. Relativos a las condiciones de administracin: vas de administracin, naturaleza del vehculo, concentracin, velocidad de administracin, sustancias asociadas, hbito o tolerancia adquiridos etc.Se admite el concepto de toxicidad aproximada que clasifica a las sustancias conforme a una dl50 aprox.por va oral: Muy toxica: Dl50 inferior o igual a 25 mg/Kg. Toxica: Dl50 inferior o igual a 250 mg/Kg. Dl50 inferior o igual a 2000 mg/Kg. Nociva: Sin toxicidad aguda {pero sin prejuzgar efectos crnicos, carcinognesis} igual o sup. A 5000 mg/kg.} Seleccin de la dosis: una de las sistemticas ms simples es hacer un tanteo eligiendo una dosis inicial de acuerdo con la toxicidad terica o prevista segn la sustancia que esta en estudio y se ve lo que pasa con un lote de 4 animales del mismo peso y sexo. Si mueren todos {4/4}, se divide la dosis por 4 y se aplica a otro lote de 4 animales .si en el primer ensayo no muri ningn animal {0/4} se multiplica la dosis por 4 y se da a otro lote. Segn la mortandad observada se repiten los tanteos, usando el factor 4 o reducindolo progresivamente para conocer que dosis produce la muerte de todos los animales dosis letal mxima y aquella que solo mata un animal dosis letal mnima.

Conocidas estas se llega a la Dl50 con la que solo mueren el 50 por ciento de los animales Procedimiento up and down {Bruce , 1985} El tiempo que debe esperarse para ver si se produce muerte por intoxicacin aguda es de 24 horas, pero como a veces el efecto puede aparecer mucho mas tarde los animales se mantiene en observacin entre 10 a 15 das. Se recomienda proseguir la observacin por un mes y luego proceder al sacrificio con el estudio histolgico de todos los animales usados. *Otro mtodo es el de la dosis fija {1994} que se basa en la aplicacin sucesiva de cuatro niveles de dosis a sendos lotes de 5 animales de un solo sexo {luego hay que comprobar con el otro}. Los pasos sucesivos en el estudio no son decididos solo por la proporcin de muertes sino por los efectos txicos evidentes. *En abril de 1996 la OCDE {organizacin para la cooperacin y desarrollo econmico de Europa} adopt el mtodo por clase de toxicidad oral aguda, en el que usan 3 animales {ratas} por etapaSegn la mortalidad o la gravedad de la intoxicacin suelen requerirse dos a cuatro etapas con dosis de 25, 200 y 2000 mg/Kg. Y supone una notable reduccin en el nmero de animales. Se debe mantenerlos a todos en el mismo ambiente de ensayo y efectuar la administracin a la misma hora para evitar influencias ambientales y los ciclos circadianos. Se administran aadidos a la comida o la bebida. Pero no resulta muy seguro acerca de la cantidad absorbida, por lo tanto se los intuba {intubacin gstrica} cuidando que no ingrese en traquea. El volumen administrado por ese proceso no debe exceder los 10 ml/Kg. de peso del animal. ***las rutas parenterales sern subcutnea, intramuscular, intraperitoneal ivLa absorcin intraperitoneal permite una absorcin casi tan rpida como la iv y es til cuando el nmero de aplicaciones es reducido porque puede originar adherenciasLos volmenes aplicados son de 0,5 ml a 2 ml y cuando las cantidades son superiores se divide e inyecta en lugares diferentes. Los disolventes ideales son la solucin isotnica a pH ente 5 y 8Para la determinar la Dl50 va drmica {toxicidad percutnea} se aplica el productos sobre la piel del lomo del animal afeitado. Por va inhalatoria donde la tox.aguda se expresa como cl50 {conc. letal media} se mantiene a los animales en cmaras especiales en las que solo el hocico est expuesto al txico y se evite la absorcin percutnea. Toxicidad crnica: De acuerdo con la OMS para los estudios de cronicidad se recomiendan plazos de 6 a 18 meses. A los 90 das debe sacrificarse una muestra de todos los grupos en estudio para la observacin histolgica.

La administracin del producto deber hacerse todos los das, se vio que si se da 5 das a la semana, el descanso de 48 horas puede permitir la recuperacin de los efectos txicos. La seleccin de las dosis se efecta con pruebas previas de 4 semanas. S e tiene en cuenta los estudios de dosis letal 50En cada uno de los niveles se usan lotes de 20 a 30 roedores o de 4 a 8 no roed ores por nivel y sexo. Hay que estimar las incidencias de origen no txico. Los estudios de tox.crnica a medio y largo plazo deben durar 3 meses y de 1 a 2 aosEntre las observaciones a realizar tenemos: Aspecto fsico: posiciones extraas, cola, orejas, aletas, salivacin lagrimeo.....diario Comportamiento: consumo de agua y alimentos, agresividad, Sedacin Exmenes fsicos: temblores, convulsiones, parlisis, tamaos de pupila, lesiones en la pielHematologa: peridicamente y al final. Hemograma, recuento leucocitario, plaquetario, hemoglobina, hematocrito, Qumica sangunea glucemia, proteinemia, colesterol, transaminasa, fosfatasa alcalina, urea... Orina: volumen, pH color, glucosa, cuerpos cetonicos, pigm. Biliares...... Autopsia de animales muertos o sacrificados: exmenes macro y microscpicos, peso de rganos. Histopatologia: ptica y electrnica. Exmenes fsicos: SN y motor, sistema nervioso autnomo, respiratorio, circulatorio, gastrointestinal, piel, mucosa, ojo, temperatura de la piel y rectal, lugar de inyeccin**cuando se sacrifican todos los animales y se les hace autopsia deben pesarse los rganos y se estudian especialmente el bazo, ndulos linfticos, timo por los efectos inmunotxicos. Se estudian los trastornos sobre la fertilidad, efectos negativos en la libido, comportamiento sexualEfectos sobre los embriones, {embriotxicos y fototxicos} como disminucin del peso corporal, retraso en el crecimiento y desarrollo, trastornos en la lactancia*estudios de teratognesis: minuciosa observacin del esqueleto de los animales para ello se toman los fetos obtenidos por cesrea pocos das antes de la fecha de nacimiento, hacer transparente los tejidos conjuntivos y colorear el esqueleto. Para ello se mantiene en alcohol durante tres das y luego por una solucin de koh al 2 por ciento hasta que los tejidos blandos se hagan traslucidos, lo que lleva tres das. Se colocan en solucin colorante {sulfato de alizarina} en potasa hidroalcohlica, se deja tres das observndose los esqueletos bien teidos y los fetos se conservan en glicerina. Se examina el esqueleto. Si es necesario se hace la diseccin del animal.

Estudio del comportamiento animal Se realizan con drogas psicotrpicas. Se elige la rata, seguida de primates, la paloma etc. Se aslan en ambientes controlados. S e les reduce la alimentacin para que se sientan gratificados por la comida. Se valoran capacidades como memoria {uso del laberinto} resistencia a la fatiga {rueda giratoria} etc. ................. Mtodos alternativos- toxicidad in Vitro Se usan para sustituir algunos ensayos in vivo o como pruebas previas o complementarias para obtener mejor informacin. Se usan diferentes clases de mtodos alternativos como modelos matemticos, modelos educativos audiovisuales, tcnicas sobre cultivos de organismos inferiores {bacterias, algas, hongos} o de rganos, tejidos, clulas etc. son muy adecuados para estudiar mecanismos de accin de los txicos a niveles celular y subcelular. 1-se puede estudiar el rgano sin extraerlo del animal que se mantiene vivo pero aislando la vscera de la circulacin general. Se reproduce artificialmente la circulacin, sustituyendo la sangre por un medio salino enriquecido con albmina y eritrocitos que se inyecta por la arteria de irrigacin del rgano. 2-Cultivos de rganos. Se obtienen trozos del rgano {explantes}El rgano ms difcil de cultivar es el hgado como consecuencia de su actividad metablica. Es importante para estudiar el efecto de los txicos sobre la sntesis de ARN y de protenas, desarrollo, proliferacin y diferenciacin etc.

En las investigaciones in Vitro en importante distinguir: A} el sustrato biolgico: es el material orgnico, vivo o no, que se mantiene en el laboratorio en determinadas condiciones para estudiar las reacciones que sobre el se produzca el xenobitico que se analiza.

B} indicadores de toxicidad: parmetros elegidos por su representatividad del efecto o alteracin que se quiere observar. Algunos indicadores que se valoran: morfologa, reproduccin celular, actividad metablica, integridad de las membranas celularesOtros son especficos de rganos, sistemas, funciones: actividad de los receptores, sntesis, almacenamiento o liberacin de determinadas enzimas, transmisores o anticuerpos. Es importante la observacin del animal in vivo para no sobrevalorar resultados. ............. Mtodos para probar la capacidad sustancias mutagnica, cancerigena o teratogenica de las

Permiten investigar efectos germinales o somticos por ms de un procedimiento y se dividen en: A} mtodos in Vitro : rpidos. Ejemplo: 1} bacterianos {usan Salmonelas o E.Coli que para crecer precisan la adicin al medio de cultivo de una sustancia determinadaPrueba de Ames {histidina} Prueba de ara {l-arabinosa} Test de Ames: La bacteria usada en el test es una cepa de Salmonella Typhimurium que lleva un gen defectuoso {mutante} haciendo incapaz la sntesis del aminocido histidina {his} desde los ingredientes de los medios de cultivo. {Por lo que necesita un medio con esta para crecer}Algunos tipos de mutaciones {incluyendo esta} pueden ser reversibles por lo tanto una mutacin posterior, recupera esa funcin. Esa regresin hace posible el crecimiento en un medio con privacin de histidina. el mtodo utiliza una suspensin de la cepa de Salmonella Typhimurium que requiere histidina {his}y ha sido sembrada con una mezcla de enzimas de hgado de rata en el agar carente de histidina { se supone que no ha de crecer}

Un disco de papel del filtro se ha impregnado, por ejemplo con la sustancia a analizar. El efecto mutagnico del qumico causa que muchas bacterias recobren la habilidad de crecer sin histidina, formando las colonias que se ven alrededor del disco. Muchos qumicos no son los mutagnicos (o carcinognico) por si mismos, pero se convierten en el mutgeno (y carcingeno) cuando ellos se metabolizan por el cuerpo. sta es la razn que la prueba de ames incluye una mezcla de enzimas vivas. 2} no bacterianos: usan, mosca Drosofila, clulas de medula sea, etc. Electroforeticos con ADN bacteriano. Los cromosomas varan en forma y tamao y, por lo general, se presentan en parejas. Los miembros de cada pareja, llamados cromosomas homlogos, tienen un estrecho parecido entre s. La mayora de las clulas del cuerpo humano contienen 23 pares de cromosomas, en tanto que la mayor parte de las clulas de la mosca del vinagre o de la fruta, drosophila, contienen cuatro pares, y la bacteria escherichia coli tiene un cromosoma nico en forma de anillo.

TAMBIN, UN VEGETAL TAN TRIVIAL COMO LA CEBOLLA (ALLIUM CEPA), HA SIDO EMPLEADO EN UN ENSAYO DE DETERMINACIN DE LA GENOTOXICIDAD EN EL QUE SE INVESTIGAN PARMETROS CITOLGICOS COMO EL NDICE MITTICO, ABERRACIONES CROMOSMICAS, Y C-MITOSIS. B} METODOS IN VIVO : aplicacin cutnea, subcutnea, pulmonar del producto en animales. Son de realizacin a largo plazoPara estudiar embriotoxicidad y teratogenicidad se pueden usar los huevos de gallina, pato, etc. Los huevos fecundados se incuban en estufa y hacia el sptimo da se inyectan en el saco vitelino, observando por transiluminacin, 0,05 ml de una disolucin o emulsin del producto en suero salino estril, al final del periodo de incubacin se compara frente a un lote d e huevos sin tratamiento el nmero de pollitos nacidos y los que sobreviven mirando posibles malformaciones. En el huevo la transformacin de xenobiticos es mnima por lo que los efectos observados no se deben a los metabolitos.

Esquema

Huevo amnitico

El huevo amnitico de los reptiles, caracterstico tambin de aves y algunos mamferos, fue un avance evolutivo crucial para los animales terrestres. El embrin en desarrollo, protegido de la desecacin, puede sobrevivir sin necesidad de agua en hbitats muy variados. La yema proporciona nutrientes y la albmina agua y nutrientes. Los residuos se expulsan al alantoides, que es una prolongacin del intestino embrionario. El oxgeno se difunde fcilmente a travs de la cscara externa del huevo; su paso al embrin est regulado por el corion.

TOXICOLOGA MOLECULAR SE ESTUDIAN IN VIVO IN VITRO Y AMBOS. Permiten saber ms acerca de las interacciones qumicas y los efectos sobre los procesos del control celularLas tcnicas de biologa molecular permiten no solo comprobar especficamente la afectacin txica del ADN, los fenmenos de trascripcin y traslacin de la informacin gentica a una determinada protena sino que relacionan a estructura-actividad. Se usan tcnicas de marcadores radiactivos, enzimticos, o quimiluminiscencia, Reaccin en cadena de la polimerasa {PCR}, tcnicas de secuenciacin, se identifican las posibles variaciones en la secuencia de las bases de cada gen etc. CORRELACION ENTRE LA TOXICIDAD ANIMAL Y LA HUMANATOXICOLOGIA COMPARATIVA Ningn animal ni siquiera el primate responde a los txicos exactamente igual que el hombre pero la mayora de los efectos que demuestran los animales de LAB. Los manifiesta tambin ste, y a la inversa. Las diferencias son de tipo cuantitativo ms que de tipo cualitativoLas diferencias las encontramos en variaciones toxicocinticas y de biotransformacin aunque se pueden encontrar distintos metabolitos en la orina de animales de distintas especies, pero cuando se administra a grandes dosis los mec. Cinticos se saturan y las diferencias txicas se acortan. Debe tenerse en cuenta que gran parte de lo observado en animales no son sntomas de la intox. Sino signos, es decir los sntomas perceptibles por el observador. As dolores, nuseas, trastornos visuales, campanilleo {tinnitus} no pueden detectarse en los animalesEstimacin de riesgo Los estudios de toxicologa experimental tienen como fusin conocer la toxicidad, efectos y mecanismos de accin de las sustancias sobre los seres vivos y combatir esos efectos Evaluar el riesgo que la incidencia de esas sustancias pude producir sobre las poblaciones. Riesgo es la posibilidad de produccin de efectos adversos o dainos por exposicin a un agente como consecuencia de las propiedades del mismo y grado de exposicinLa evaluacin o previsin de riesgo es uno de los principales objetivos de los organismos y de las instituciones para proteger a la poblacin de los efectos de una sustancia.

ETAPAS EN LA ESTIMACIN DEL RIESGO CONSECUENTE CON LA EXPOSICION A LOS AGENTES FISICOS Y QUMICOS. DATOS

DE LA EXPOSICION

DE LOS EFECTOS

EMISIONES DISTRIBUCIN

DATOS DE TOXICIDAD EXTRAPOLACIN

PREDICCION DE CONC. EN AMBIENTE ALIMENTOS AGUAS, ETC.

PREDICCION DE CONC. SIN EFECTOS

PREDICCION DE ABSORCIN POR HUMANOS

MARGENES DE SEGURIDAD

ESTIMACIN DE RIESGO

REDUCCIN DE RIESGO: reducir los niveles, Reducir los tiempos, prohibicinAl extrapolar al hombre los resultados vistos en animales se presentan incertidumbres difciles de resolver. Se proponen varios procedimientos para extrapolar los resultados experimentales, por Ej., la regla del peso corporal, el impacto singular y el probits, que surgen del clculo de probabilidades, de bioestadstica-

REGLAMENTACION LEGISLACIN INTERNACIONAL exige que cualquier nueva sustancia que vaya a ser puesta en el mercado DEBE SER objeto de declaracin con amplio estudio de caracteres fisicoqumicos, analticos, toxicolgicas, ecotoxicolgicas {persistencia sobre los sistemas} etc., registro y autorizacin para su comercializacin as como niveles de aditivos, e impurezas en los alimentos realizada por la FDA {FOOD AND DRUG ADMINISTRATION}. RESPECTO A LOS PLAGUICIDAS Y CONTAMINACIN DEL AIRE Y AGUAS LA EPA, {ENVIRONMENTAL PROTECTION AGENCE} LA ORGANIZACIN PARA LA COOPERACIN Y DESARROLLO ECONOMICO {OCDE} creada en Paris en 1960 integrada por 24 pases public en 1981 las normas para la realizacin de la evaluacin toxicolgica de las sustancias y en 1982 la norma de buenas prcticas de LAB. {GLP} para hacer tales estudios. Para los medicamentos la CEE, COMUNIDAD ECONOMICA EUROPEA {FEB 1983 Y 1984} ha recomendado la duracin mnima que deben tener los estudios en funcin del tiempo que este previsto los enfermos deben recibir la medicacin. Por ej. Si la medicacin dura una semana, el estudio sobre animales ser superior a un mes, si la medicina dura un mes el estudio debe superar los tres meses, si debe superar los 30 das la experimentacin animal debe durar ms de 6 meses.

LECTURA 1 Ensayos microbianos para la deteccin de sustancias genotxicas Entre las sustancias con efecto txico merecen ser destacadas aqullas que por su estructura son capaces de interaccionar con los cidos nucleicos, presentando una posible actividad mutagnica y/o carcinognica. La toxicidad que afecta al material gentico y que manifiesta una expresin retardada en el tiempo se denomina genotoxicidad [Hofnung y Quillardet, Mutat. Res., 132, 141 (1984)]. Algunas sustancias genotxicas son mutgenos, es decir, son sustancias capaces de incrementar la tasa de mutacin; algunas otras son carcingenos, capaces de incrementar la tasa de aparicin de un tumor. Se ha demostrado experimentalmente que existe una correlacin positiva entre agentes genotxicos y carcinognicos [Purchase, Mutat. Res., 99, 53 (1982)]. No todos los agentes que contribuyen al desarrollo de cnceres humanos son genotxicos. Un posible mecanismo de accin para estos carcingenos no genotxicos consiste en su capacidad de interferir con los mecanismos de reparacin del DNA o de incrementar la respuesta mutagnica a otros agentes, motivo por el cual se les suele designar con el trmino de comutgenos [Rossman et al. En: Genetic Toxicology of Environmental Chemicals. Alan R. Liss (1986)]. Muchas de estas sustancias pueden alcanzar el medio ambiente, fundamentalmente el acutico, y producir efectos directos o indirectos sobre el hombre y los animales, incluso a bajas concentraciones. Esto obliga a la adopcin de estrictas medidas de control, siendo imprescindible la realizacin de pruebas de determinacin de genotoxicidad, mutagenicidad y/o carcinogenicidad de todas las sustancias qumicas de uso frecuente, as como de mezclas complejas debidas a actividad humana presentes en el medio ambiente. Los estudios epidemiolgicos han servido para determinar agentes especficos asociados con una determinada ocupacin laboral y el riesgo de desarrollar algunos tipos de cncer. No obstante, estos mtodos de deteccin de sustancias genotxicas presentan tambin numerosas desventajas debidas principalmente a su naturaleza de investigacin no experimental. Entre los marcadores biolgicos estudiados se encuentran las aberraciones cromosmicas, el intercambio de cromtidas hermanas, microncleos en clulas somticas, etc. [Forni y Bertazzi, Mutat. Res., 181, 289 (1987)]. Son tambin numerosos los ensayos que emplean a diversos organismos como elementos de investigacin para determinar el potencial genotxico de una sustancia qumica o muestra ambiental. Entre los ensayos de genotoxicidad con organismos superiores cabe citar el ensayo de intercambio de cromtidas hermanas en peces o el ensayo de determinacin de microncleos en los linfocitos perifricos de larvas de anfibios de los gneros Pleurodeles o Xenopus [Herricks et al., Wat. Sci. Tech., 23, 271 (1991)].

Tambin, un vegetal tan trivial como la cebolla (Allium cepa), ha sido empleado en un ensayo de determinacin de la genotoxicidad en el que se investigan parmetros citolgicos como el ndice mittico, aberraciones cromosmicas, aneuploida y c-mitosis. Los ensayos con clulas de mamferos, roedores fundamentalmente, son asimismo muy tiles en la prediccin de mutagnesis celular. El ser humano o al menos alguno de sus componentes tambin han sido empleados en ensayos de este tipo [Fiskesj, Ambio 14(2), 99 (1985)]. Frente a estos clsicos ensayos de determinacin de toxicidad a nivel gentico, la tendencia actual es el empleo de ensayos a corto plazo que permiten la obtencin de resultados en intervalos de tiempo relativamente cortos. A la rapidez hay que sumarle las ventajas de la economa y la de emplear grandes poblaciones en los ensayos. La mayora de estos ensayos utilizan como elementos de experimentacin a microorganismos, sobre todo bacterias, o a cultivos celulares [Venitt y Perry, Mutagenicity Testing: A Practical Approach. IRL Press (1984)]. Entre tales ensayos se pueden distinguir las siguientes categoras: 1} Ensayos de mutagenicidad directa. Tales ensayos estn basados en la seleccin de mutaciones directas en varios loci gnicos. Estos ensayos conllevan la prdida de una funcin o estructura de la cepa salvaje, tal como el ensayo ara de Salmonella typhimurium. La cepa empleada en el ensayo, S. typhimurium SV3 presenta una mutacin en el gen araD que la hace incapaz de convertir a la L-ribulosa-5-fosfato a D-xilulosa-5-fosfato, en la ruta metablica de la arabinosa. La acumulacin de L-ribulosa-5-fosfato, un intermediario txico, ocasiona la muerte celular. Por consiguiente, la cepa SV3 es sensible a la L-arabinosa. Las clulas se convierten en resistentes debido a la produccin de mutaciones directas en al menos uno de los tres loci genticos situados antes del gen araD en el opern de la arabinosa [Ruiz-Rubio y Pueyo, Mutat. Res., 105, 383 (1982)]. Ensayos de reversin o retromutacin. En ellos se evala la produccin de mutaciones inversas que suprimen el efecto de una mutacin original sobre un rasgo fenotpico claramente observable. Sin duda alguna, el ensayo ms conocido y empleado de este tipo es el de reversin de la auxotrofia para histidina de cepas de S. typhimurium, mejor conocido por el nombre de test de Ames. Si las cepas de S. typhimurium auxotrofas para histidina son expuestas a sustancias mutagnicas, se producir una reversin a la prototrofia de las mismas, que puede ser evaluada mediante recuento en un medio mnimo carente de histidina. Con objeto de simular la posible incidencia de estas sustancias en mamferos y, por consiguiente, en seres humanos, suele incluirse en el ensayo el empleo de la fraccin microsomal (S9) de hgado de rata o humano [Maron y Ames, Mutat. Res., 113, 173 (1983)]. Ensayos de genotoxicidad basados en el sistema SOS de reparacin de daos genticos. La expresin de un gen del sistema SOS puede ser medida directamente por medio de su fusin con el gen lacZ, el gen estructural de la -galactosidasa en Escherichia coli. En el ensayo SOS Chromotest, las cepas de E. coli se mezclan con las sustancias a ensayar, determinndose tras un periodo de incubacin de 2 horas los niveles de -galactosidasa. Cuando tales sustancias son

genotxicas ocasionan un aumento en los niveles de -galactosidasa respecto a los controles, pues se inducen los genes de mecanismo SOS [Llagostera et al., Environ. Mutag. 8, 571 (1986)]. La gran variedad de ensayos de determinacin de la genotoxicidad indica la importancia que se le est dando actualmente a las sustancias genotxicas. Pero podramos terminar con la siguiente reflexin de Heinrich V. Malling [Environ. Mutag. 3, 103 (1981)]: Puedo recordar la excitacin que me caus hace aos saber que algunas sustancias qumicas a las que se encuentra expuesto el hombre eran mutagnicas. Hoy en da sabemos que el humo de los cigarrillos, la comida cocinada, el caf, las drogas, los tintes del pelo y muchas otras sustancias, contienen mutgenos. Pero, es acaso esta situacin peor que la que exista cuando vivamos en cavernas, inhalando el humo de los fuegos y comamos granos mohosos? ................. TEST DE AMES: El Test de Ames (Salmonella/mammalian-microsome mutagenecity test) fue desarrollado y publicado en 1971 por Bruce N. Ames. Es una prueba usada para conocer si un qumico es mutagnico. Al poco tiempo despus se descubri una alta correlacin entre cncer y los resultados positivos de este test; lo cual llev a un explosivo desarrollo de la industria del TEST DE AMES constituyndose en el test ms importante para la deteccin de riesgos de cncer, Dando comienzo as, al rpido desarrollo del uso comercial de este test usando un sistema internacional denominado G.L.P. Entre 1975 y 1980, la mayor parte de las empresas farmacuticas y alimenticias de los pases desarrollados establecieron sus propias empresas del Test de Ames, al igual que Ministerios de Salud, Agricultura, Medio ambiente, etc. Las ventajas de este test son economa, simplicidad y confiabilidad. Se basa en el uso de cepas bacterianas para detectar in vitro mutaciones (cambios heredables) en el DNA. Actualmente, todos los grandes mercados internacionales, tales como OECD (organization for Economic Cooperation and Development) , U.S.A. EC, Japn y Canad exigen para el registro certificacin, e implementacin o licencia de productos, el Test de Ames como test bsico; segn la normativa de sus respectivos organismos regulatori

El test de Ames esta basado en el supuesto que alguna sustancia que es mutagnica {para la bacteria usada en ese test} debe tambin transformarse en carcingena. La bacteria usada en el test es una cepa de salmonella typhimurium que lleva un gen defectuoso {mutante} haciendo incapaz la sntesis del aminocido histidina {his} desde los ingredientes de los medios de cultivo. {Por lo que necesita un medio con esta para crecer}

Algunos tipos de mutaciones {incluyendo esta} pueden ser reversibles por lo tanto una mutacin posterior, recupera esa funcin. Esa regresin hace posible el crecimiento en un medio con privacin de histidina. Una suspensin la cepa de salmonella typhimurium que requiere histidina {his} ha sido sembrada con una mezcla de enzimas de hgado de rata en el agar carente de histidina {se supone que no ha de crecer} Un disco de papel del filtro se ha impregnado, por ejemplo con 10g de 2-aminofluorine, un carcingeno conocido. El efecto mutagnico del qumico ha causado que muchas bacterias recobren la habilidad de crecer sin histidina, formando las colonias vistas alrededor del disco. Muchos qumicos no son los mutagnicos (o carcinognico) por si mismos, pero se convierten en el mutgeno (y carcingeno) cuando ellos se metabolizan por el cuerpo. sta es la razn que la prueba de Ames incluye una mezcla de enzimas vivas. Un nmero grande de qumicos usado en la agricultura e industria da una prueba de ames positiva. Los ejemplos son el ziram que se usa para prevenir la enfermedad del hongo en las cosechas. Algunas drogas, como isoniazida (prevena la tuberculosis) es mutagnico en esta prueba. Los safroles, un agente de condimento que se agregaba a las cervezas, hoy prohibido. La sacarina, sospechada por alguno de ser un carcingeno, no da una prueba de ames positiva. Las aflatoxinas, producidas en el grano mohoso y en cacahuetes y se han encontrado rastros de nueve sustancias diferentes que dan las pruebas de ames positivas en la hamburguesa frita. Gracias a la tecnologa de ADN, es ahora posible combinar las ventajas de rapidez en las pruebas in Vitro {Ames}, con las condiciones ms realistas de estudios a largo plazo en los animales enteros. .....................

Especies animales empleadas comnmente en estudios de Toxicologa Reguladora (Jacobson-Kram, Keller, 2001)
TIPO DE ESTUDIO Toxicidad aguda ESPECIE DE ELECCIN Rata, ratn
ESPECIE ALTERNATIVA

Toxicidad repetidas

por

dosis

Roedor (perro)

(rata),

no

roedor

Ratn, mono

Carcinogenicidad

Rata, ratn

Mutagenicidad

Ratn

Desarrollo y reproduccin

Rata, conejo

Ratn, hmster, mono

Neurotoxicidad

Rata

Ratn, gallina

Inmunotoxicidad

Ratn, cobayo

Rata

Rata: o Sprague-Dawley: o Albina, no consangunea, gran base de datos o Tendencia a la obesidad y a neoplasias mamarias o Propensin a enfermedades renales geritricas, por lo que no debiera emplearse para estudios de nefrotoxicidad o Wistar: o Albina, no consangunea o Buena supervivencia para ensayos de dos aos, pero propensa a neoplasias mamarias e hipofisiarias o Fischer 344: o Albina, consangunea, pequea y muy usada o Propensa a leucemia y neoplasias testiculares e hipofisiarias

LECTURA 2 FARMACOLOGA CLNICA. DESARROLLO DE NUEVOS MEDICAMENTOS: DESDE LA INVENCIN HASTA LA FARMACIA. Pedro M. Politi 1 , Dora M. T. Isolabella 2 y Susana B. Etchegoyen 3 1: Onclogo Clnico, CncerTeam, Buenos Aires.Profesor Adjunto, II Ctedra de Farmacologa, Facultad de Medicina, UBA. 2: Neurloga Infantil. Profesora Adjunta, II Ctedra de Farmacologa, Facultad de Medicina, UBA 3: Mdica internista, Cncer Team. Jefa de Trabajos Prcticos, II Ctedra de Farmacologa, Introduccin. Investigacin y desarrollo El desarrollo de una nueva molcula para el tratamiento, diagnstico, prevencin o rehabilitacin de una enfermedad sigue un recorrido prolongado y azaroso, dentro de ciertas pautas generales:

Slo una pequea fraccin de las molculas descubiertas o sintetizadas llega a comercializarse. La inversin requerida en tiempo y dinero - a lo largo del proceso es muy importante (siete a 15 aos y decenas a centenares de millones de dlares). Hay mltiples aspectos involucrados: cientficos, ticos, comerciales, regulatorios, legales, etc. No todos los productos aprobados son tiles, y no todos persisten en el mercado para siempre algunos son retirados por efectos adversos, y otros se vuelven obsoletos.

El hallazgo de la nueva molcula Las nuevas molculas candidatas a ser los medicamentos del futuro- surgen por una variedad de estrategias:

Diseo molecular racional, y sntesis en el laboratorio. Sntesis de anlogos de una molcula exitosa, ya aprobada (derivados mejorados de un frmaco lder). En general, la modificacin estructural es modesta, y a veces, casi trivial. Inteligente aprovechamiento del azar hallazgo casual

Etapas: preclnica y clnica Una vez que la molcula es sintetizada o extrada de fuentes naturales, comienza un largo recorrido. Se llama etapa preclnica al conjunto de estudios de laboratorio (fsico-qumicos,

toxicolgicos, farmacolgicos), y etapa clnica a la investigacin en humanos. Esta ltima incluye cuatro "fases". Etapa preclnica: Sntesis y estudios en sistemas acelulares Para comenzar, se debe producir una cantidad suficiente del compuesto, para estudiar las propiedades fsico-qumicas, su estabilidad, solubilidad, etc. Se debe desarrollar un mtodo razonablemente eficiente para su produccin en gran escala, de modo de obtener varios gramos de la molcula, para estudios en tubos de ensayo (in vitro):

Efectos sobre sistemas acelulares (preparaciones enzimticas purificadas) Efectos sobre clulas animales o humanas en cultivo

Etapa preclnica: Toxicidad aguda Una vez estudiados los efectos in vitro, se procede a evaluar preliminarmente la toxicidad aguda del frmaco (ej. dosis letal 50, y el perfil de toxicidad aguda). Esto se realiza generalmente en ratones, por varios motivos: su pequeo tamao permite utilizar dosis modestas del nuevo frmaco (punto importante, porque la sntesis de cada gramo debe haber costado decenas de miles de dlares), y hay procedimientos estandardizados para evaluar la toxicidad aguda en esta especie. Uno de estos procedimientos implica la administracin de dosis logartmicamente crecientes a distintos lotes de ratones, de modo de determinar la dosis efectiva 50 o DE 50 (dosis que genera el efecto teraputico deseado en 50% de los animales) y la dosis letal 50 o DL 50 (la que mata al 50% de ellos). El cociente: DL 50/ DE 50 se conoce con el nombre ndice teraputico. Una droga es considerada ms segura cuanto mayor sea su ndice teraputico. Es importante recordar, sin embargo, que este cociente es generado por estudios de toxicidad aguda, por lo que no brinda informacin sobre posibles efectos a largo plazo. A fin de satisfacer los requisitos de las autoridades regulatorias, es frecuente que se realicen estudios de toxicidad aguda en otra especie roedora (tpicamente, ratas) y al menos en una especie no-roedora (tpicamente, perros), a fin de obtener evidencia preliminar sobre diferencias inter-especies en la respuesta al frmaco. Es muy importante realizar simultneamente los estudios de farmacocintica en estas especies animales. Los estudios en animales, y especialmente la toxicologa preclnica, han sido criticados por diversos grupos, debido a la percepcin de crueldad innecesaria que conllevan. Es realmente imprescindible hacer sufrir y morir a tantos animales? Es posible reemplazar estos ensayos con experimentos en sistemas enzimticos purificados, o en clulas en cultivo? Algunos grupos han recurrido a la violencia para reclamar mejor trato a los animales de experimentacin, y para exigir el acelerado desarrollo de mtodos alternativos de evaluacin preclnica. Nos interesa su opinin. Por favor, hganos llegar su visin del tema a nuestro Webmaster, cteamwebmaster@yahoo.com.ar, junto con los fundamentos y propuestas correspondientes. Etapa preclnica: Toxicidad subaguda y crnica

Una vez conocida la toxicidad aguda, se pasa al estudio de toxicidad subaguda (los animales son seguidos por das-semanas). Los efectos a largo plazo (toxicidad crnica) son siempre los que implican ms esfuerzo de investigacin: los animales debern ser mantenidos por ms tiempo, se consumir ms droga, se requerir ms trabajo de tcnicos y profesionales especializados, etc, etc. En resumen, los estudios de toxicidad crnica son frecuentemente abreviados o limitados. Es interesante saber que estos estudios son de crucial importancia para los pacientes y la sociedad (se analizan posibles efectos teratognicos, mutagnicos, carcinognicos y otros de largo plazo), pero que, por los motivos anteriormente expuestos, frecuentemente se realizan en forma muy limitada y abreviada. Es raro que se estudie ampliamente la toxicidad crnica, an de los medicamentos que estn diseados para uso muy prolongado en pacientes (por ej, medicamentos para la hipertensin arterial, diabetes, hipercolesterolemia, osteoporosis, etc). Es inusual que los estudios crnicos en animales se extiendan por ms de 6 meses de exposicin a la droga. Y los humanos los recibirn por toda la vida... Nos interesan su opinin y sus propuestas: si lo desea, haga llegar sus comentarios a nuestro Webmaster: webmasteam@hotmail.com. Etapa clnica Una vez estudiado en tubos de ensayo y en animales, el medicamento puede estar listo para ser evaluado en humanos (o no). Debido a numerosos inconvenientes, abusos y desastres en la historia de la medicina, se ha implementado un sistema de contralor en la mayora de los pases: La autoridad sanitaria tiene capacidad de vetar el inicio de la investigacin en humanos si considera que no se brindan suficientes garantas de seguridad. En otras palabras, la investigacin clnica requiere autorizacin previa por la autoridad sanitaria nacional. En los EEUU, la autoridad sanitaria (la FDA, o Administracin de Drogas y Alimentos) tiene 30 das corridos para efectuar observaciones a una solicitud de inicio de investigacin de una nueva droga en humanos. Tal solicitud se conoce por su sigla: IND (Nueva Droga de Investigacin). En la Argentina, la autoridad sanitaria se ha auto-adjudicado un plazo de 90 das hbiles para el mismo trmite. En ambos casos, si al finalizar el plazo legal no ha habido objeciones o respuesta oficial, el estudio en humanos queda autorizado de oficio. Conoce casos (del dominio pblico) en que esta pauta elemental (autorizacin previa) no se haya cumplido? Las etapas de la investigacin clnica de frmacos se conocen con el nombre de fases I, II, III y IV.

Fase I La investigacin en fase I representa la primera ocasin en que un nuevo frmaco es evaluado en humanos. En general, se suele reclutar voluntarios sanos para esta fase. Sin embargo, para enfermedades graves en las que los tratamientos suelen tener importantes efectos adversos (ej. cncer, SIDA), no se considera tico someter a individuos sanos a los riesgos inherentes a tratamientos agresivos y txicos. Teniendo en cuenta, adems, que hay muchos pacientes que han

agotado sus opciones teraputicas, suele llevarse a cabo los estudios de fase I en pacientes con cncer o SIDA. Nos interesa su opinin: 1. Sugerira Ud. un enfoque diferente? Cul? Por qu? 2. Indicara Ud. otras enfermedades que justificasen reclutar pacientes en la fase I (en oposicin a voluntarios sanos?). 3. Habra alguna situacin en la cual Ud. reclutara (ticamente) nios en estudios de fase I? Por qu? 4. Y embarazadas? Nuestro Webmaster recibir con gusto su comentario. Recordemos que la fase I representa la primera ocasin en que seres humanos son expuestos al nuevo frmaco. Los objetivos tpicos de una fase I son:

Identificar una dosis segura, para realizar ulteriores estudios. En pacientes con cncer (y bajo la premisa ms es mejor, es importante identificar la dosis mxima tolerada. Describir la toxicidad en humanos (por primera vez), e identificar la toxicidad limitante. Describir (por primera vez) la farmacocintica de la nueva droga en humanos.

Hay tantas incgnitas a la hora de realizar una fase I, que el objetivo suele ser muy conservador: SEGURIDAD, SEGURIDAD, SEGURIDAD. Si la droga es considerada muy peligrosa o insegura, no habr futuros ensayos clnicos. Podra ser la muerte cientfica (y econmica) de la droga. No lo olvide: para el momento en que finaliza la fase I, la empresa duea de la patente de la droga habr gastado algunas decenas de millones de dlares en investigacin y desarrollo. Por lo mismo, la decisin a tomar sobre la dosis inicial es muy importante. Suele elegirse una fraccin pequea (1/10 o 1/20) de la dosis que provoca toxicidad grave en la especie ms sensible (usualmente, esto significa 1/10 de la DL 10 en ratones). Hay excepciones, y adems, nada garantiza absolutamente que esta dosis resulte segura en humanos. En general, los estudios de fase I incorporan un nmero muy reducido de voluntarios o pacientes (segn el caso), tpicamente 12 a 25. Se requieren ms voluntarios o pacientes si la dosis inicial es muy baja. Hay normas estrictas para regular la forma y las condiciones bajo las cuales puede escalarse la dosis en diferentes cohortes de pacientes o voluntarios. El trmino cohorte (derivado del lenguaje militar romano), indica grupo homogneo de pacientes o voluntarios en este caso, lo homogneo es que cumplen los criterios de inclusin (buen estado general, sin opciones de tratamiento estndar si son pacientes-, funcin renal, heptica y cardiovascular normales, y que hayan dado su consentimiento por escrito) y reciben el mismo nivel de dosis en cada cohorte. Una cohorte tpica rene 3 a 6 pacientes por nivel de dosis. Un ensayo clnico de fase I puede completarse en unos cuantos meses, si todo sale bien, o en un ao o ms, si hay serias dificultades. En el peor escenario posible, quedara trunco. Cul sera este "peor escenario posible"? Una ayudita: a qu se llamar fase I reversa en la jerga burlona de los investigadores en este campo? Por qu dara un paciente su consentimiento para ser uno de los primeros humanos en recibir

una droga de investigacin? Y por qu lo hara un voluntario? Hay una estadstica sobre los riesgos de tener complicaciones graves o muerte como consecuencia de la participacin en uno de estos ensayos? Qu informacin debera obligatoriamente recibir el candidato a participar? Quin controlar que la investigacin no ofrezca impedimentos ticos o cientficos? Quin velar por la seguridad de los pacientes o voluntarios? Quin controla a la ciencia? ( "Pero Doctor, esto es locura..."). Fase II Si el trabajo fue bien planeado y ejecutado, y si tuvo algo de suerte, la fase I fue completada sin mayores incidentes, y fue posible responder a las tres preguntas fundamentales (dosis segura recomendada, perfil de toxicidad, y farmacocintica). Ahora Ud. sabe qu dosis usar. Pero le queda una pregunta: la droga produce algn efecto teraputico? Claro, en la fase I, Ud. evalu diferentes dosis, y cada nivel de dosis fue estudiado en un nmero pequeo de pacientes o voluntarios (3 o 6 por nivel de dosis). Qu idea puede uno tener sobre la actividad en estas condiciones? Uno de cada seis se mejor? Qu significa? Y uno de cada tres? No nos da una idea clara. Por estos motivos se desarrolla una fase II: para obtener una estimacin de la actividad clnica de una droga, y de su toxicidad. La actividad se expresa como el porcentaje de los pacientes tratados que alcanza un cierto nivel de respuesta (desaparicin del tumor, negativizacin de la carga viral, desaparicin de la fiebre, etc), sin implicar ningn tipo de comparacin. (La comparacin entre un tratamiento nuevo y el estndar es el objetivo de la fase III). La toxicidad se analiza en trminos descriptivos. Por lo tanto, los objetivos de una fase II son: evaluar actividad y toxicidad del frmaco, en un ensayo clnico no-controlado (no se lo compara con nada; el nuevo frmaco "corre solo"). Segn lo expresado arriba, surge que para cada patologa de inters corresponde realizar al menos un estudio de fase II. Este punto es muy importante: los requerimientos de tiempo y recursos econmicos limitan la evaluacin a solamente un nmero muy reducido de patologas o situaciones clnicas. Por lo tanto, el futuro de un frmaco tiende a decidirse con la (apropiada) seleccin de patologas en que ser evaluado. Esto depende de la informacin sobre mecanismo de accin (preclnica), las dosis tolerables (fase I), y la formulacin de hiptesis sobre potencial utilidad de la droga en una situacin fisiopatolgica determinada (ej. un diurtico, al deplecionar el volumen lquido extracelular, puede ser til en hipertensin y en insuficiencia cardaca; un frmaco que inhibe la sntesis de ADN podra tener utilidad como antiviral, antineoplsico, e. inmunosupresor). Para Ud. lector/a: Qu sucede si por algn motivo desconocido para los investigadores- se ha incorporado a pacientes muy gravemente enfermos en un estudio de fase II? La droga lucir mal, verdad? Cmo podra compensar o corregir este problema? Si Ud. debe evaluar una nueva droga anti-cncer, incluira en el mismo estudio de fase II a pacientes recin operadas (se removi todo el tumor de la mama) y a pacientes con tumor ya no operable o diseminado? Por qu? Qu sera lo correcto? Esperamos dirija sus respuestas a nuestro Webmaster

Hasta aqu, el nuevo frmaco "corre solo", es decir, no se compara con el tratamiento estndar. Sera posible aprobar un nuevo frmaco con slo los resultados de fase II? En qu situaciones? Fase III Una vez obtenido un resultado interesante en una fase II, podra considerarse que el nuevo frmaco lleg a un cruce de caminos: est listo para desafiar al tratamiento estndar, o no? Si la respuesta es afirmativa, se disea un ensayo clnico comparativo : es la fase III. En ella, se desea comparar eficacia y seguridad (o toxicidad, segn como desee mirarla) del nuevo frmaco contra el estndar. Note que eficacia, en este contexto, tiene una connotacin eminentemente comparativa, no absoluta. A los fines prcticos, los pacientes (con la enfermedad para la cual el nuevo frmaco se desempe bien en la fase II) sern asignados, sea al nuevo frmaco, sea al tratamiento estndar. Para que ambos grupos sean comparables, la asignacin deber ser hecha al azar, es decir que no se puede permitir que ningn factor conocido determine qu tratamiento recibe un paciente. Estos estudios se llaman randomizados (del ingls, random = azar) o aleatorizados (en latn, alea significa: dados). [Recuerda aquello de Alea jacta est?, los dados estn echados, dicen que dijo Julio Csar]. Por qu es necesario que se asigne el tratamiento al azar? Porque de otro modo se introduciran distorsiones en la comparacin. Por ejemplo, si los pacientes en buen estado fuesen operados, y los pacientes en mala condicin clnica no se operasen, sino que recibiesen la droga nueva... no sera una comparacin justa para la droga nueva. Un ensayo en fase III es como una carrera cuadrera contra el caballo del comisario (el tratamiento estndar). Luego de haber invertido aos de esfuerzo de investigacin, y muchos millones, Ud. tiene derecho a una competicin justa: ambos competidores salen de la misma meta (pacientes en condicin comparable; tratamiento asignado al azar), recorren la misma pista (duracin similar para ambas ramas u opciones teraputicas, idntico manejo clnico en todo lo que no sea el tratamiento asignado), y arriban a la misma lnea de finish (la evaluacin se efecta en tiempo y forma similares para ambas ramas). Y qu mejor manera de garantizar que no habr preconceptos ni favoritismos, que lograr que ni el paciente ni el mdico sepan qu tratamiento recibe cada paciente (doble ciego)? En otras palabras, no permita que le tiren al bombo su pingo. Que gane el mejor, pero sin maas y sin trampas. Puede haber situaciones en que es imposible o imprctico un estudio comparativo a doble ciego? Brinde ejemplos, por favor. Hasta dnde es capaz de estirarse Ud. para garantizar el doble ciego? Supongamos que Ud. compara un tratamiento nuevo (una cpsula roja cada 12 horas) con el estndar (un comprimido verde cada 6 horas). Cmo asegura el doble ciego? Creo que lo que Ud. est por inventar se llama doble dummy (doble seuelo). Por favor, invntelo (de nuevo). Si el tratamiento estndar fuese inefectivo, o no existiese, o no hubiese consenso para

consagrar un tratamiento estndar, qu hara Ud? Podra incorporar un placebo como rama estndar? Sera tico? Por qu? Sera posible disear un ensayo de fase III con ms de dos ramas, si hubiese sustento cientfico para ello? Ejemplo: Tratamiento nuevo A, versus tratamiento estndar B, versus la combinacin de ambos, A + B. Otro ejemplo: Tratamiento A por va oral, versus tratamiento A en infusin intravenosa continua, versus tratamiento estndar B. Estos diseos son interesantes y factibles, pero requieren un nmero mucho mayor de pacientes. Es un tema de decisin del equipo de investigadores, y de quienes subvencionan el ensayo. Un ensayo clnico en fase III es una herramienta de medicin comparativa. Tiene una sensibilidad y una especificidad, que dependen de varios factores. Supongamos un ensayo de dos ramas, A versus B. Llamemos alfa a la mxima probabilidad aceptable de interpretar como diferentes los resultados de las ramas A y B, cuando en realidad esa diferencia es debida al azar. Un valor de alfa comnmente usado es 0.05 (5% de probabilidad de decir errneamente- que hay diferencias). En otras palabras, el valor alfa es la probabilidad mxima de tener un falso positivo (se publicara que "el nuevo tratamiento es mejor" y no lo es). Qu confusin se causa, no? Hay otro tipo de error, an peor: no darse cuenta que uno tiene entre manos un medicamento ganador. Llamemos beta a la mxima probabilidad de no reconocer una diferencia que en realidad existe. Este punto es muy serio: uno dejara pasar un autntico descubrimiento valioso, porque no lo evalu prolijamente. Peor an si el investigador es respetado: podra suceder que el producto fuese directamente descartado tanto le creen al Prof. Dr. K (personaje ficticio)... El error que describe el valor beta es conceptualmente equivalente a un falso negativo. Uno quisiera correr un riesgo muy bajo de "no ver" un producto valioso, pero el problema es grande: para bajar el riesgo (para reducir el beta) es necesario incorporar un nmero muy elevado de pacientes. En los mejores ensayos internacionales, el valor beta es de 0.10 (10%), y en muchas ocasiones es de 0.20 (20%). Vivimos sumergidos en la posibilidad de no ver nuevos desarrollos valiosos. En otras palabras, el estado actual de cosas pretende defendernos hasta cuatro veces ms de un falso hallazgo (alfa= 0.05) que de no ver un autntico avance (beta = 0.20). Por lo anteriormente expuesto, todo estudio "negativo" merece un escrutinio: Cul era el "poder estadstico" del estudio para "ver" una diferencia entre los resultados de las ramas? El poder estadstico se define como un nmero, P. P = 1- beta. Si beta es 0.20, entonces el poder es 0.80. Eso significa que el ensayo tiene 80% de probabilidades de "ver" una diferencia de cierta magnitud. Resumiendo: El nmero de pacientes (N) necesarios para que un ensayo alcance suficiente poder estadstico puede (y debe) calcularse antes de que ste se inicie. El clculo de N depende de:

La magnitud de la diferencia en resultados (ej. porcentaje de pacientes vivos a 5 aos del tratamiento). El nivel alfa elegido. El nivel beta elegido; indirectamente, el poder estadstico deseado.

Si uno desea alto poder estadstico para una pequea diferencia esperada entre las ramas, requerir tantos pacientes, que quizs el estudio nunca llegue a completarse (muy costoso, muy prolongado en el tiempo). Por eso, casi todos los estudios de fase III son multicntricos : ningn hospital tendra tantos pacientes elegibles para el ensayo. Frecuentemente, los ensayos son tambin multinacionales. Cul es el supuesto bsico que justifica ticamente un ensayo de fase III? Que antes de iniciar el estudio, y segn el recto saber y entender de un experto bien informado, no haya evidencia que indique superioridad de un tratamiento sobre otro. Es claro: si sabemos con seguridad que uno de los tratamientos ofrecidos es inferior, no es tico asignar a un paciente a ese tratamiento, y no es tico tampoco asignarlo al azar, a la posibilidad de tener un tratamiento inferior. De all surge la importancia de convocar autnticos expertos en el tema para disear un ensayo en fase III. La rueda, la plvora, la brjula y el papel ya fueron inventados... Todo este desarrollo tiene riesgos. Avanzar en territorio inexplorado es una aventura. Si uno quisiese una conducta de riesgo cero, sta no existe. Quedarse en casa, acostado en su cama, causa osteoporosis, activa inapropiadamente los mecanismos trombticos, y debilita la performance cardiovascular. En los aos ochenta, conoc un Comit de Docencia e Investigacin argentino que no quera aprobar estudios en ese hospital, si un ensayo similar no haba sido previamente publicado... Una vez concluido el ensayo, qu sucede?

Si el nuevo tratamiento result superior, es probable que sea aprobado para la indicacin (patologa) en que fue demostrado superior al estndar (Clink, caja).

[Lo peor que podra pasar sera que se requiriese un ensayo confirmatorio, para lo cual sera posible obtener apoyo].

Si el nuevo tratamiento fue inferior, probablemente no sea aprobado, y haya que evaluar si el frmaco nuevo tiene alguna posibilidad en otra patologa (volver a empezar). Si hubo un empate (el nuevo tratamiento no es superior al estndar), qu pasa? En realidad, podra ser legtimamente aprobado si...

(Espero sus respuestas). Fase IV La aprobacin de una droga para su comercializacin no significa el fin de la investigacin. Tomemos por ejemplo la aspirina, aprobada en 1899. Tom hasta la dcada del 80 para identificar sus propiedades antiagregantes plaquetarias. Y eso abri otro horizonte teraputico y comercial. En la fase IV (post-aprobacin de la droga para una determinada indicacin), se evalan nuevas indicaciones aprobables, nuevas aplicaciones. Algunas son muy novedosas y creativas. Tambin se definen reas no estudiadas previamente (ej. dosificacin en ancianos, en nios,

en pacientes con falla renal), y se delinean temas de seguridad de la droga. Este ltimo punto es fundamental, ya que efectos adversos raros pero dramticos pueden no haber sido detectados antes de la aprobacin. Recordemos que, en promedio, menos de 5.000 pacientes han recibido la nueva droga durante la suma de las fases I, II y III (a veces, el nmero es mucho menor). En contraste, en un solo pas pueden venderse 20.000 unidades de un nuevo frmaco en el primer mes de comercializacin. En otras palabras, la magnitud de la experiencia clnica de investigacin empalidece ante el enorme nmero de pacientes expuestos a la droga desde la comercializacin. Por lo mismo, es importante "vigilar" lo que sucede. De all la expresin " Farmacovigilancia". Se anima a definir Farmacovigilancia? Ahora bien: quin "frmaco-vigila"? Quin educa a los que "frmaco-vigilan"? Quin vigila a los que frmaco-vigilan"? _________ Importante: Si el presente artculo le result til o interesante, entonces le conviene inscribirse en: E-Diseo un nuevo curso de Diseo de Ensayos Clinicos organizado por el Cncer Team:

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TOXICIDAD Y CONSTITUCIN QUMICA

Cabe preguntarnos porque las sustancias tienen esa accin txica? Porque algunas sustancias son teraputicas y otras txicas.? Meyer atribuy a determinados tomos o agrupaciones atmicas la cualidad de combinarse especficamente con algunos constituyentes del cuerpo produciendo alteraciones fisiolgicas. Ehrlich dio su teora segn la cual todas las sustancias para que acten sobre el organismo tienen que tener en su molcula un grupo activo llamado toxforo y otros grupos aptforos que tienen la misin de fijar la primera fraccin en un sitio preciso. La clula se puede considerar como un ncleo con cadenas atmicas laterales llamadas receptoras y encargadas de la nutricin. Las sustancias txicas se unen a esos grupos receptores por sus grupos aptoforos y asi el toxoforo puede actuar sobre la clula. En algunos casos no se puede asegurar cual es el grupo toxoforo ni predecir con seguridad la accin toxica o fisiolgica. En otros se pueden precisar los efectos de ciertas sustancias segn los grupos funcionales que el anlisis descubre o la sntesis introduce. Nerkrassow {1929} atribuy a determinados grupos cromforos y auxocromos propiedades de toxoforos y auxotoxoforos lo que demuestra una cierta relacin entre las propiedades toxicas y colorantes. Veamos algunos ejemplos de cmo influyen ciertas condiciones qumicas sobre la toxicidad. A- IONIZACION La influencia de la disolucin de los electrolitos sobre la toxicidad es innegableEl acido cacodlico no es txico porque al disolverse no se disocia dejando en libertad iones arsnico La toxicidad de las sales de mercurio tambin se relaciona con su ionizacin. El bicloruro es mas txico que el cianuro La accin txica se atena, hasta desaparecer, cuando el In se encuentra formando parte de un complejo, momento en el que no puede ni reconocerse por sus reacciones inicas. Ej. Cianuro de hierro y ferrocianuro de potasio, muy txico el primero y menos el segundo.

2 -ESTRUCTURA MOLECULAR: La influencia se manifiesta, entre otras cosas, por la presencia de cadenas saturadas y de simetra molecular. Loew {1893} observ que la existencia en la molcula de una cadena no saturada acenta la accin toxica en relacin con la misma molcula con cadena saturada-EJEMPLO Acrolena Y propanal.

1- Simetra molecular : La disposicin del grupo funcional en la molcula influye en la toxicidad ya que compuestos simtricos muestran generalmente una una accin toxica mayor que los asimtricosLa dicloropropanona simtrica es fuertemente irritante. La dicloropropanona asimtrica esta casi privada de l. Isomeria: todas las formas de isomeria influyen en la toxicidad. ISOMERIA DE POSICIN: Alcoholes terciarios son ms txicos que los secundarios y estos ms txicos que los primarios. ESTEREOSIOMERIA: La diferente posicin que en el espacio adoptan los radicales sustituyen tes en tomos asimtricos influye en la accin toxica. Generalmente la forma levo es mas toxica que las dextro y racmica. La cocana {levgira} es mas txica que la pseudococana {dextrgira} pero hay excepciones. ISOMERIA GEOMTRICA: Por ej. Las formas cis y trans de los compuestos etilnicos La forma cis se la considera lbil y pasa a la forma estable. Esta transformacin la realiza el organismo normalmente como mtodo de defensa para transformar los compuestos cis txicos en trans inocuos. Ej., acido maleico {cis} es activo - El acido fumarico {trans} no lo es.

TAUTOMERIA: La influencia de esta isomera no esta bien estudiada pero es evidente que influye, por ejemplo los nitrilos y las carbilaminas son dos grupos tautmeros, en los que las carbilaminas tiene mayor toxicidad. PESOS ATOMICOS Y MOLECULARES: Rabuteau anunci una ley atmica: los metales son ms activos cuanto mas elevado es su peso atmico. En los metales alcalinos la toxicidad aumenta del litio y el sodio {inertes} al cesio que es muy peligroso, y el potasio y rubidio nocivos a dosis elevadas. Metales: Peso atmico Li 6,9 Na K Rb Cs 132,8 mayor toxicidad.

En los metales alcalinotrreos, la toxicidad tambin aumenta con el peso atmico. Metales Mg 24,3 Ca Sr Ba 137,4

En el caso de productos orgnicos se puede aplicar la misma ley resultando mas txicos cuanto mayor sea su peso molecular. No siempre es as, por ejemplo en la serie de los cidos dibsicos, la toxicidad disminuye del oxlico al succnico, que tiene mayor peso molecular.Y en los alcoholes otra excepcin ya que el metanol es ms txico que el etanol. PRESENCIA DE ELEMENTOS Y GRUPOS FUNCIONALES: Ciertos grupos introducidos a las molculas aumentan o disminuyen la toxicidad del producto. El grupo NO2 aumenta la toxicidad de la sustancia, cuya accin se manifiesta sobre la hemoglobina. La sulfonacin y grupos carboxilos disminuyen la toxicidad porque lo hace ms soluble y por lo tanto se elimina con ms facilidad. tomos de halgenos no siguen la ley de Raboteau ya que la accin txica disminuye en razn inversa al peso atmico. F Cl 19 Ms toxico. Br I 126,9

El flor tiene mayor tendencia a unirse al hidrgeno.

En cambio el poder lacrimgeno {caso de los agresivos qumicos} va en aumento y el nmero de tomos de halgeno hace variar el tipo de agresividad Uno solo...............accin lacrimgena Ms de uno............accin sofocante. En la serie aromtica, si el halgeno se encuentra en la cadena lateral, la molcula tiene accin lacrimgena, mientras que si esta en el anillo bencnico la sustancia carece de esta accin. INFLUENCIA DEL ATOMO DE ARSNICO. En el grupo de los arsenicales los hay teraputicos o muy txicos. EJEMPLO: xido de cacodilo es mucho menos txico que el acido arsnico del cual procede. Asi los cacodilatos se prescriben como medicamentos a dosis que son altas en relacin con el cido arsnico. Cuantos mas grupos oxhidrilos del cido arsnico se sustituyen por grupos CH3, menos toxico es el cuerpo resultante. TOXICIDAD DEL FSFORO Y SUS DERIVADOS: El fsforo existe en dos estados alotrpicos. Fsforo blanco y fsforo rojo. El primero muy peligroso y el segundo inofensivo. Los compuestos de fsforo son menos toxico cuanto mayor es su grado de oxidacin. PH3 Muy toxico PO2H3 peligroso PO3H3 inofensivo PO4H3 alimenticio

INFLUENCIA DEL ATOMO DE AZUFRE El azufre no se considera como un elemento dotado de accin toxica pero confiere a la sustancia que lo contiene en su molcula propiedades de penetracin a travs de la epidermis favoreciendo la actuacin de grupos toxforos. El grupo sulfnico SO3H- aumenta la solubilidad de la sustancia y disminuye los efectos irritantes y txicos ya que facilita su eliminacin del organismo. Ej. La anilina es un toxico de la sangre. Si lo sulfonamos a cido sulfanlico disminuye la toxicidad-

INFLUENCIA DE ATOMOS DE NITROGENO Y SUS DERIVADOS. La piridina es menos toxica que la piperidina ya que los grupos amino ejercen diferente accin en el protoplasma celular. Al introducir otro grupo amino la toxicidad se incrementa La entrada de un grupo nitro en la molcula confiere propiedades txicas o eleva mucho la toxicidad si la sustancia ya lo era. La existencia del nitro en forma de Ester hace que la molcula actu sobre el sistema vascular circunstancia que se usa con fines teraputicos Los compuestos azoicos se hallan en algunas materias colorantes de gran importancia toxicologa por su carcter especfico cancerigenoAzotoluol cancerigeno de vejiga. En el organismo humano los azoicos se escinden por el grupo rompindose la molcula por el doble enlace y formndose por reduccin aminas. Estos compuestos aminados se pueden fijar en el organismo y producen metahemoglobina y los corpsculos de Heinz o sea que la toxicidad de los compuestos azoicos parece ser funcin de la naturaleza qumica de los metabolitos originados por ruptura del grupo azo.

cuerpos de Heinz: pequeos e irregulares grnulos en los glbulos rojos ocasionados por defectos en las molculas de hemoglobina. de deben a una deficiencia en la glucosa-6fosfato deshidrogenasa despus de la administracin de algunos frmacos. tambin se observan en los enfermos con talasemia . ..

ACCIN FISIOLGICA DE LAS SUSTANCIAS TXICASTOXICOCINTICA: ES EL ESTUDIO DEL CURSO TEMPORAL DEL XENOBITICO DESDE QUE SE ABSORBE, HASTA QUE SE ELIMINA

ABSORCIN

DISTRIBUCIN FIJACIN

FASES
Agente qumico Dosis
Exposicin Ingreso al organismo Toxocintica: Absorcin Distribucin Biotranformacin Eliminacin Toxodinmica: Interaccin del agente qumico-receptor, en el rgano blanco Efecto

METABOLISMO

ELIMINACIN

LA MEMBRANA PLASMTICA Las drogas deben atravesar las membranas plasmticas lo que se lleva a cabo por DIFUSIN, FILTRACION A TRAVES DE POROS ,ETC. La membrana celular tiene un espesor de aprox. 100 { 1 : 10 -10 cm.}. Es una estructura semipermeable que separa la clula del medio externo. Posee doble capa de molculas lipidias entre dos capas de protenas. Tiene poros acusos de 4-40 por donde pueden pasar de modo pasivo compuestos hidrofilicos, iones y electrolitos. Hay poros grandes {7,5 en el yeyuno} y pequeos en el ilen {3,5 }.

Exposicin Vas de exposicin

Propiedades fisicoqumicas de los xenobiticos

Absorcin

Grado de ioionizacin Coeficiente de particin pKa Tamao Lipofilicidad Solubilidad

Mecanismos de transporte
Pasivo Activo Filtracin

Absorcin
Pasaje a travs de membrana transporte pasivo
gradiente de concentracin

transporte activo
consumo de energa para el pasaje

Las membranas biolgicas contienen lpidos y son permeables para las molculas liposolubles

a-Difusin pasiva Es el mecanismo de transporte ms importante en la absorcin de los txicos. La velocidad de difusin se basa en la ley de Fick: Vd= KA (C1-C2)/d
K: cte. de difusin A: superficie de la membrana disponible para el intercambio C1 y C2: concentraciones a uno y otro lado de la membrana. d: grosor

La velocidad de difusin es directamente proporcional al: gradiente de concentraciones, a la superficie, a la constante de difusin ,Peso o tamao molecular, forma, grado de ionizacin, liposolubilidad. Por ejemplo cuando el txico est finamente dividido tiene mas superficie y la solubilidad es mayor, como sta es condicin necesaria para la absorcin, es de este modo que influye la forma. Las sustancias amorfas pasan mas fcilmente al estado de solucin que las cristalinas, de ah que se absorban mas rpidamente.

b-Filtracin
A travs de los poros acuosos o canales de pequeo tamao. Pueden pasar de modo pasivo los compuestos hidrfilos, iones y electrlitos.(PM menor 100)

c-Difusin facilitada
Caracteristicas 1. Se realiza a favor de un gradiente de concentracin. 2. Necesita de un carrier. 3. No necesita de energa.

d-Transporte activo

Caracteristicas: 1. Flujo de sustancias en contra de gradiente de concentracin. 2. Requieren de carrier 3. Se necesita energa. (ATP)

pelo

ABSORCIN

nariz boca

Ingreso de una sustancia a la circulacin, atravesando las membranas biolgicas. Para ello se deben penetrar las diferentes barreras: cutnea o drmica, gastrointestinal, respiratoria (alveolar), vascular, etc.

uas

piel

Va cutnea o drmica
cutnea

Sustancias fcilmente absorbidas por la piel

Fenol y sus derivados Disolventes clorados Compuestos aromticos Tetraetilo de plomo Plaguicidas organoclorados

4 consecuencias posibles del contacto drmico

1 2

La epidermis acta como barrera efectiva y el agente qumico no es capaz de daarla Reaccin del agente qumico con la superficie cutnea provocando irritacin

4 consecuencias posibles del contacto drmico (cont.)

El agente qumico penetra, reacciona con protenas del tejido y produce sensibilizacin y reaccin alrgica El agente qumico se difunde en epidermis, glndulas sebceas, sudorparas, folculos pilosos e ingresa en la corriente sangunea para una posterior accin sobre rganos y sistemas

FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ABSORCIN DRMICA 1. Estado de la piel (intacta o daada) 2. Tiempo de contacto 3. Irrigacin sangunea 4. Afinidad de los qumicos por los constituyentes tisulares.

Va digestiva
digestiva
FACTORES QUE INFLUYEN EN EL VACIAMIENTO GSTRICO

La condicin de ayuno acelera el vaciamiento

FACTORES QUE INFLUYEN EN EL VACIAMIENTO GSTRICO

Retardan o prolongan: Presencia de grasas en la dieta Comidas abundantes y/o muy viscosas Administracin de frmacos como: antiespasmdicos (atropina) analgsicos narcticos (morfina) psicofrmacos (imipramina, amitriptilina, clorpromazina)

Va respiratoria
Gran permeabilidad del epitelio alveolar

Vascularizacin y riego sanguneo muy altos absorcin rpida y eficiente.

FACTORES QUE FAVORECEN LA ABSORCIN PULMONAR:

Contacto constante del sistema respiratorio con el ambiente externo El agente qumico absorbido puede alcanzar centros vitales como el SNC y otros rganos sin pasar por el hgado, ya que van directamente al torrente circulatorio

DEPSITO DE PARTCULAS:
Depende de: Caractersticas fsicas de las partculas (dimensin, forma, densidad y configuracin) que determinan su comportamiento aerodinmico Factores anatmicos, fisiolgicos y patolgicos, del tracto respiratorio Caractersticas de la ventilacin: volumen, flujo, velocidad del aire inspirado.
CUAL ES EL TAMAO DE LAS PARTICULAS QUE DEBEN SER FILTRADAS

TRAQUEA BRONQUIOS

10 MICRONES 5-10 MICRONES

BRONQUIOLOS

1-5 MICRONES

ALVEOLOS

0,01-1 MICRONES.

ESTAS DEBEN FILTRARSE POR MEDIOS MECANICOS TALES COMO LOS RESPIRADORES A PRUEBA DE PARTICULAS.

ELIMINACIN DE LAS PARTCULAS:

Disolucin en el sitio de depsito (partculas solubles) Las insolubles se pueden retirar por varios mecanismos: traqueobronquial: transportadas hacia la faringe por los cilios, se ingieren o se expectoran desintegracin fagocitosis paso a la sangre

Otras vas de absorcin

Ocular Intravenosa Intramuscular Subcutnea Intradrmica Nasal Sublingual Otras

Ejemplo: heridas abiertas

transplacentaria

FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIN Coeficiente de particin (CP)

Es la relacin entre la concentracin del agente en la fase lipdica y la fase acuosa Determina el grado de liposolubilidad de un compuesto
Concentracin en disolvente orgnico (aceite de oliva, heptano o n-octanol) Cp = -----------------------------------------------------Concentracin en agua

FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIN Coeficiente de particin (CP)

Un CP alto indica gran liposolubilidad Los compuestos liposolubles atraviesan rpidamente las membranas y viceversa. Las molculas con coeficiente de particin alrededor de 1 son mejor absorbibles por los sistemas biolgicos

Ejemplos de frmulas qumicas de compuestos liposolubles

1) ALTAMENTE LIPOFLICOS CH3

CH3 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH3

n-OCTANO BENCENO TOLUENO

Cl
CH2C1 NO2

Cl C Cl

Cl

Tetracloruro de Carbono Cloruro de Bencilo Nitrobenceno

Ejemplos de frmulas qumicas de compuestos liposolubles

2) MODERADAMENTE LIPOFLICOS
NH2 OH COOH

CH3 - CH2 - CH2 - CH2 - CH

Butanol

Anilina
CH3 CH3 C H

Fenol

Ac. Benzoico
CH3 - CH2 - CH2 - C = O

OH

OH

Ac. Butrico

Isopropanol

FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIN (cont.) 2. Grado de ionizacin

El grado de ionizacin depende del pKa del compuesto y del pH del medio.

pKa es el pH del medio al que el 50% de las molculas estn en la forma no ionizada y el 50% en la forma ionizada.

PH

cido benzoico

% no inoizado 99,9

Anilina

% no ionizado

1
COOH

NH3+

2 3 4 5 6 7
COO

99 90 50 10 1 0,1
NH2

0,1 1 10 50 90 99

Efecto del pH en la ionizacin del cido Benzoico (pKA = 4) y de la Anilina (pKA = 5)

FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIN (cont.) 3. Tamao y forma de la molcula

La permeabilidad de la membrana parece ser inversamente proporcional al tamao molecular
> dificultad < dificultad

Molculas esfricas

> facilidad

RASGOS ESENCIALES DE LAS VIAS DE ABSORCION DE LAS DROGAS. [DATOS DE ZUNZ,1930; FARMACOLOGIA DE LITTER. VIA DE ABSORCION TIPO DE VIA SMITH,1948;GADDUM,1959] EXTRAIDO DE

SUSTANCIAS QUE SE ABSORBEN

intravenosa Medula sea pulmonar Peritoneo intramuscular subcutnea intracutanea Mucosa respiratoria superior[nasal, traqueobronquial] Mucosa uretral Mucosa conjuntival Mucosa bucal Colon[va rectal] Intestino delgado [va bucal] Mucosa vaginal Mucosa vesical Mucosa gstrica piel

inmediata inmediata mediata inmediata mediata

-----------------hidrosolubles Gases- soluciones acuosas Igual va subcutnea dem Solubles en agua dem En general hidrosolubles hidrosolubles Hidro y liposolubles liposolubles Hidro y liposolubles dem dem hidrosolubles Hidro y liposolubles [muy poco] Gases y sustancias liposolubles.

VELOCIDAD DE ABSORCION COMPARATIVA PARA SUSTANCIAS HIDROSOLUBLE S. ALCALOIDES, SALES] 1 2 3 4 5 6 7 8

9 10 11 12 13 14 15 16 17

1. el numero 1 indica la absorcin mas rpida. El contacto de una sustancia con la piel es posible por cuatro acciones: 1.la piel y su capa lipidica pueden actuar como una barrera efectiva contra la penetracin o cualquier otro tipo de alteracin. 2. La sustancia puede reaccionar con la [dermatitis]. superficie cutnea y causar irritacin primaria tisulares, provocando

3. La sustancia penetra la piel y se conjuga con las protenas sensibilizacin cutnea.

4. La sustancia penetra la piel, entra en el torrente sanguneo y acta como veneno. La piel humana muestra anatmicas. grandes diferencias de absorcin segn las diferentes regiones

Va digestiva: la toxicidad por va bucal es por lo general menor que la que produce la inhalacin. Esto se debe a: absorcin escasa en el torrente sanguneo. Acidez relativamente alta [pH1 a 2] al pasar por estomago. Medio alcalino del jugo pancretico al pasar a travs del intestino delgado. Esto puede hacer reducir la toxicidad de las sustancias orgnicas mediante hidrlisis. Las enzimas pancreticas comienzan a metabolizar algunas sustancias en otras menos txicas antes que se absorba la sustancia original. Tras la absorcin en el torrente sanguneo, el txico pasa al hgado, el que por un tratamiento ulterior, altera degrada y desintoxica la mayora de las sustancias.

DISTRIBUCIN

Fase posterior a la absorcin en que la sustancia qumica es distribuida por la sangre a los distintos tejidos.

DISTRIBUCIN DE XENOBITICOS EN LOS ORGANISMOS. Una vez que el xenobitico ha sido absorbido (piel, respiratorio, digestivo), se transporta y distribuye por todo el organismo hasta que alcanza su lugar de accin en una concentracin suficiente y durante el tiempo necesario para dar una respuesta txica. Se entiende por distribucin de un xenobitico su localizacin y concentracin en los diferentes tejidos. El entendimiento de la distribucin es importante para predecir la respuesta toxicolgica. Una vez en el torrente sanguneo (disueltos en el plasma, incorporados a las clulas unidos a protenas plasmticas), los xenobiticos se pueden transportar a distintos sitios: _ Sitio de accin _ Uno o varios almacenes de depsito _ Diversos rganos para su biotransformacin Fluidos corporales entre los que se pueden distribuir los xenobiticos

Una sustancia que no atraviesa la pared capilar, nicamente se distribuye por el plasma;si atraviesa los capilares, pero no la membrana celular, se distribuye por el espacio extracelular, y si atraviesa todas las membranas, se distribuye por todo el agua corporal (etanol). PERFILES DE DISTRIBUCIN. Existen diferentes modelos que explican la distribucin de los xenobiticos en el organismo: Monocompartimental, en el que el xenobitico se distribuye rpidamente por todo el organismo. Bicompartimental, el xenobitico se distribuye inicialmente en plasma y rganos muy irrigados, alcanzando posteriormente el equilibrio con el resto del organismo. Tricompartimental, semejante al anterior pero a continuacin se concentra en rganos especficos. TRANSPORTE DE XENOBITICOS 1. Unidos a protenas. Los Xb se pueden ligar reversiblemente a las protenas plasmticas, por medio de distintos tipos de uniones: interacciones hidrfobas, puentes de hidrgeno y fuerzas de van der Waals. La molcula de protena tiene un nmero limitado de sitios donde se pueden ligar, tanto los xenobiticos, como los compuestos endgenos. As que, un agente determinado tiene que competir con los dems compuestos (xenobiticos y/o endgenos) por los sitios de unin disponibles. La unin reversible del compuesto a las protenas impide la difusin simple pero no limita su transporte activo. 2. A tejidos especiales. El hgado y los riones cuentan con mecanismos de transporte activo, por lo que pueden captar muy diversas sustancias para almacenarlas, biotransformarlas y/o excretarlas. 3. A tejido graso. Los lpidos pasan fcilmente las membranas y se almacenan por disolucin simple en las grasas neutras pudiendo dar lugar a grandes acumulaciones, ya que las grasas representan entre el 20 y el 50% de la masa corporal. Esta forma de acumulacin puede parecer benigna, sin embargo el compuesto depositado est siempre en equilibrio con su forma libre en la sangre, haciendo que se incremente la permanencia del compuesto en este fluido. Tambin existe el peligro de que se produzca un elevacin sbita de la concentracin de la sustancia en la sangre cuando se tiene una rpida movilizacin de grasa por inanicin, o por esfuerzos extenuantes y prolongados, etc. 4. Hacia tejido seo. Ciertos iones, como los floruros, el plomo y el estroncio, se intercambian en las interfaces entre los huesos y el fluido extracelular. El hueso es almacn de depsito para el plomo y es el sitio de accin del floruro, donde produce fluorosis sea. 5. Barreras de exclusin. Los compuestos se pueden acumular en un sitio, pero tambin pueden ser excluidos de otros. La barrera hemato-enceflica protege al Sistema Nervioso Central (SNC) de la exposicin a muchas sustancias qumicas. Lo mismo sucede con la barrera placentaria que protege al feto y con la barrera testicular que protege a los testculos. La barrera del SNC tiene tres mecanismos de exclusin: las clulas epiteliales de los vasos capilares del SNC estn ntimamente unidas no dejando poros acuosos entre las clulas. Esto impide la difusin de sustancias polares de bajo peso molecular. Los capilares del SNC estn rodeados de clulas gliales (astrocitos) imponiendo una pelcula adicional que cruzar. La concentracin de protenas en el lquido intersticial del SNC es la ms baja de todo el

organismo, haciendo que los lpidos no cuenten con transportadores intercelulares. La proteccin que proporciona la barrera vara, de una regin del cerebro a otra, debido a las diferencias en el suministro de sangre y en la permeabilidad de la barrera.

FACTORES QUE AFECTAN A LA DISTRIBUCION La distribucin de compuestos depende, principalmente, de los siguientes factores: 1.- Las propiedades qumico-fsicas del compuesto (estructura, pKa, liposolubilidad, Pm). 2.- El flujo sanguneo. 3.- La afinidad del tejido por el compuesto. 1.- Influencia de la estructura del compuesto en el transporte y distribucin. De ella depender la mayor o menor afinidad del compuesto por uno u otro rgano tejido. Como ejemplo, en la siguiente tabla se dan las concentraciones relativas de diferentes derivados del mercurio, en algunos rganos, a los 10 das de la inyeccin i.v.

2.- Flujo sanguneo. Los principios estudiados para la absorcin son aplicables a la distribucin, salvo que en sta la concentracin depende del flujo sanguneo, la superficie de absorcin dentro de los tejidos depende de la masa del tejido y el reparto depende de la razn sangre/tejido. La presencia de protenas en plasma y tejidos hace ms complejo el sistema. En muchas ocasiones el paso de un compuesto de la sangre a los tejidos es por simple difusin (bajo un gradiente de concentracin), aunque tambin depende de la polaridad del compuesto.

INTERACCIONES DE LOS XENOBIOTICOS CON LAS PROTEINAS Muchos compuestos, orgnicos e inorgnicos, de bajo Pm (mayoritariamente lipoflicos)se unen reversiblemente a lipoprotenas, albminas (50%) y otras protenas plasmticas. Xenobiticos acdicos suelen unirse a la albmina, mientras que los xenobiticos bsicos losuelen hacer a glicoprotenas con grupos alfa-cidos y lipoprotenas. Muchas sustancias endgenas (esteroides, vitaminas y metales inicos) se unen a globulinas. La unin se realiza mediante enlace con grupos funcionales, especialmente sulfhidrilos,amino, fosfatos, carboxilato, imidazol e hidrxido. Las interacciones inicas, hidrofbicas, puentes de hidrgeno y fuerzas de Van der Waals estn implicadas en tales uniones. La unincovalente suele ocurrir en una proporcin mnima y no es importante en la posterior distribucin de txicos al no estar libre para ejercer su accin. Factores que influyen en la unin: - La naturaleza qumica del sitio de unin (determina las caractersticas de la unin). - El ambiente de la protena - La estructura tridimensional del sitio de unin - La localizacin general en el conjunto global de la protena - Cooperatividad y efectos alostricos. RECEPTORES CELULARES Llamamos receptor (Rc) a cualquier molcula que se une a un ligando para iniciar un cambio en la funcin celular. Los Rc pueden situarse en la membrana plasmtica, con el sitio de unin al ligando hacia el exterior celular (receptor de acetilcolina, insulina), o en el interior de la clula (receptores de hormonas esteroideas). En muchos casos, los xenobiticos se unen a receptores de hormonas interfiriendo en la accin de stas (disrupcin hormonal). Ello puede tener importancia cuando se trata de hormonas que juegan importantes papeles en el organismo humano, como son los estrgenos, hormonas tiroideas, etc. Estudios ambientales y epidemiolgicos apoyan el incremento de anomalas reproductivas y de algunos cnceres como consecuencia de la introduccin de determinados qumicos sintticos a partir de 1940, como son ciertos PCBs y dioxinas, algunos pesticidas, y estirenos y fenoles alquilados, encontrados en algunos detergentes y plsticos. Se ha visto el efecto de elevadas concentraciones de PCBs y DDT en la reproduccin de peces (Grandes Lagos), panteras (Florida), humanos, etc. Unin de hormonas a receptores: Ciertas sustancias pueden mimitizar la accin de las hormonas unindose a Rc especficos de hormonas dentro de las clulas. As, o,p-DDT, algunos PCBs y muchos fitoestrgenos, se unen a Rc de estrgenos. El proceso normal ocurre de la siguiente manera: 1. Las hormonas (en este caso los estrgenos), viajan por la sangre y entran en las clulas buscando su receptor. 2. Una vez dentro de la clula, la hormona se une al receptor y forma el complejo hormonareceptor.

3. La unin activa el receptor, que inicia diferentes procesos celulares. Acta sobre genes especficos causando cambios celulares que conducen a determinadas respuestas. Disruptores endocrinos: Si un Xb se une al receptor hormonal dentro de la clula, puede provocar una respuesta normal de la hormona, una respuesta anormal, o no producir respuesta al bloquear el sitio de unin del receptor y evitar la unin de la hormona. Otros modos de accin: Otros disruptores endocrinos envan mensajes celulares a travs de diferentes protenas que, indirectamente, activan genes y alteran el crecimiento y la divisin celular. Ej. El beta-hexaclorociclohexano (beta-HCH) produca respuestas estrognicas (divisin y crecimiento celular) a niveles encontrados en el tejido de cncer de pecho. Este compuesto no se une al Rc de estrgenos , pero activa la transcripcin de ADN produciendo la respuesta estrognica. El p,p-DDT, a niveles menores que los encontrados en el tejido graso del pecho, evitaba el Rc de estrgenos y estimulaba una compleja mezcla de protenas de sealizacin celular (Rc de factores de crecimiento) conduciendo a la divisin celular (alimentando el tumor). Sin embargo, el p,p-DDT puede tambin unir el Rc de andrgenos e inhibir la unin de stos. De este modo, el mismo compuesto puede influir en el sistema endocrino de diferentes formas.

ESQUEMA DEL PROCESO DE DISTRIBUCIN DE LOS TXICOS

depsito libre ligado txico Absorcin

receptor libre ligado libre

BIOTRANSFORMACIONN.

ligado a protenas

METABOLITO

EXCRESIN FIJACION: Los xenobiticos se fijan reversiblemente con sustratos como albmina, globulinas, mucopolisacridos, nucleoprotenas, y fosfolpidos.
EJEMPLOS DE FIJACIN EN SITIOS DE ELECCIN

Huesos y dientes

Algunos metales y aniones orgnicos: ej. Plomo, fluoruros, estroncio y uranio. Tetraciclina Insecticidas organoclorados Bifenilos policlorados (BPC)

Grasas

Transformacin metablica que convierte a una sustancia qumica exgena en un derivado (metabolito), en el organismo.

METABOLISMO

Factores que influyen en El metabolismo

Rapidez--Va de entrada rapidez de eliminacin. metabolizacin. Influencia del pH urinario ciclo enteroheptico eliminacin del txico

Va de eliminacin Urinaria Excrecin extrarrenal

TXICO "Apolar

METABOLISMO

METABOLITOS . LIBRES "polar" CONJUGADOS

ORINA- BILIS

Biotransformacin Fase I La Fase I es un conjunto de reacciones de oxidacin que preparan a los txicos para que puedan transformarse por las reacciones de la Fase II - Esto lo logran transformando los grupos funcionales del xenobitico en sitios que pueden llevar a cabo reacciones de la Fase II, o bien introducen grupos nuevos que le dan esta caracterstica. Para hacer este trabajo las clulas cuentan con dos sistemas de enzimas, que tienen la funcin de introducir en el substrato un tomo de oxgeno proveniente del oxgeno molecular (oxigenasas de funcin mixta). Estos dos sistemas son las amino-oxigenasas y los Citocromos P-450. Ambos sistemas se encuentran localizados en el retculo endoplsmico. Las amino-monoxigenasas oxidan aminas y compuestos sulfurados. Los Citocromos P-450 estn formados por dos protenas diferentes, una tiene funcin de reductasa y la otra es una hemoprotena con actividad de oxigenasa. {La oxigenasa es una protena, que en estado reducido y monoxicarbonada, presenta un pico de absorcin a 450 nm. Que es lo que le da el nombre a esta familia de enzimas). El mecanismo de la reaccin de la oxidacin del xenobitico catalizada por citocromo P-450, en trminos generales es como sigue: (A) el xenobitico entra a su sitio activo que se encuentra en la oxigenasa, (B) la reductasa transfiere un electrn al hierro hemtico reducidolo del nivel (III) a (II), (C) la reduccin abre el sitio activo del O2, (D) el O2 entra a su sitio activo y oxida al xenobitico que est en la superficie de la enzima transfirindole uno de los tomos de oxgeno. Existen varios Citocromos P-450 que se diferencian en su especificidad, por ejemplo, el P-450 IIE oxida al etanol y el P-450 IA oxida al alfa-benzo-pireno. Si la concentracin de oxgeno en la clula es muy baja, entonces la reaccin catalizada por el Citocromo P-450 es una reduccin en la que el NADPH acta como donador de iones hidruro. Las reacciones de reduccin ms comunes son la transformacin de Las reacciones de reduccin ms comunes son la transformacin de nitroderivados aromticos a aminas, la azoreduccin de aminas primarias y la deshalogenacin reductiva. La reduccin puede dar lugar a la formacin de un radical libre ms txico que el xenobitico original, capaz de producir daos en el ADN. Esta biotransformacin es entonces una bioactivacin. Por ejemplo; el tetracloruro de carbono sufre la deshalogenacin reductiva produciendo el radical libre triclorometilo. Las peroxidasas catalizan reacciones entre los xenobiticos y los perxidos endgenos, permitiendo, al mismo tiempo, que la clula oxide al xenobitico y se deshaga de estos compuestos endgenos altamente txicos. El producto de esta reaccin es un alcohol que puede ser destoxificado por una alcohol deshidrogenasa.

Biotransformacin Fase II La Biotransformacin Fase II, tal como se mencion anteriormente, consiste en reacciones de conjugacin, catalizadas por un conjunto de enzimas, la mayora de ellas localizadas en el citosol. Las reacciones consisten en agregar un grupo polar de tamao relativamente grande a los productos de las reacciones de la Fase I o a los xenobiticos originales que contienen los grupos funcionales apropiados para ser substratos de las reacciones de conjugacin. Los donadores de los grupos polares tienen que ser compuestos de alta energa, ya que las reacciones de conjugacin no son termodinmicamente favorables. El resultado que se logra con estas reacciones es un gran incremento de la solubilidad en agua del xenobitico. Glucuronidacin.- La reaccin consiste en agregar un grupo glucuronil en un grupo hidroxilo, amino o sulfhidrilo del txico. La enzima que cataliza la reaccin es la UDP glucuronil transferasa y el donador del grupo polar es el cido UDP glucurnico. La enzima se encuentra localizada en el retculo endoplsmico, a diferencia de las otras enzimas de la Fase II que se localizan en el citosol. Los compuestos glucuronidados son muy solubles en agua y aparecen en la orina y en la bilis. Existe un nmero muy grande de xenobiticos que son substrato de esta enzima. Sulfatacin.- La reaccin consiste en la transferencia de un grupo sulfato de PAPS (3fosfoadenosil-5-fosfosulfato) a un grupo hidroxilo o amino en el xenobitico. La reaccin es catalizada por sulfotransferasas, enzimas solubles localizadas en el citosol. El producto de la reaccin es un sulfato orgnico ionizado, muy soluble en agua que se excreta en la orina. Aminoacidacin.- La reaccin consiste en la formacin de una unin peptdica entre el grupo amino de un aminocido, normalmente glicina, y un carboxilo en el xenobitico. Obviamente para que esta reaccin se pueda dar es indispensable que el xenobitico tenga un grupo carboxilo. Estos conjugados son eliminados en la orina debido a que el sistema de transporte del rin reconoce al aminocido. Glutationizacin.- La glutationizacin consiste en la adicin de glutatin (GSH), a travs de su grupo sulfhidrilo (nucleoflico), con un carbn electroflico del xenobitico. La reaccin es catalizada por la glutatin-S-transferasa y el glutatin mismo es el cofactor de alta energa. El glutatin es un tripptido, Glu-Gli-Cis. El compuesto que se forma se rompe en el rin produciendo el Cis-derivado, que se acetila para producir un conjugado del cido mercaptrico, el cual se excreta en la orina. Esta reaccin es importante en la destoxificacin de epxidos y perxidos. La glutatin-S-transferasa se encuentra en clulas de muy diversos tejidos. Si esta reaccin disminuye significativamente el nivel celular de glutatin, el organismo puede sufrir daos considerables debido a la peroxidacin de lpidos o por otros tipos de agresin qumica. Metilacin.- La metilacin juega un papel menor en la biotransformacin de xenobiticos, excepto en la destoxificacin de arsnico. Los compuestos inorgnicos de arsnico se transforman en metabolitos monometilados y dimetilados que son menos txicos. La reaccin consiste en la transferencia de un grupo metilo a un hidroxilo, amino o sulfhidrilo, es catalizada

por las metiltransferasas y el compuesto donador de grupos metilo es la SAM (S-adenosilmetionina). La metilacin es importante en la transformacin de compuestos endgenos y forma parte en la biosntesis de varios aminocidos y esteroides, as como en la metilacin del ADN. Las reacciones de la Fase I activan grupos funcionales, la metilacin los enmascara impidiendo que participen en reacciones de la fase II, por lo tanto, si se metilan los xenobiticos se disminuye la tasa de eliminacin del compuesto. Como se puede ver, varias de las reacciones de la Fase II requieren de los mismos grupos funcionales, as que los compuestos que pueden ser modificados por ms de una enzima entran en reacciones que son mutuamente competitivas. Qu tanto tiene lugar una reaccin determinada depende, de la capacidad del tejido para llevar a cabo la reaccin y de la afinidad de la enzima por el substrato. La capacidad est definida por la cantidad de cofactor presente en el tejido cuando ste es expuesto al xenobitico. Capacidades y Afinidades de las Reacciones de Conjugacin REACCIN Glucuronidacin Aminoacidacin Sulfatacin Glutationizacin Acetilacin CAPACIDAD Alta Media Baja Baja Variable AFINIDAD Baja Media Alta Alta Variable

Por ejemplo, el fenol contiene un grupo hidroxilo y puede ser transformado por una glucuroniltransferasa o una sulfotransferasa. La capacidad de estas reacciones depender de la concentracin celular de UDP glucuronato y PAPS. Cuando se administran cantidades pequeas de fenol, aparece el sulfoester en la orina, si se administran cantidades crecientes de fenol, se incrementar la concentracin del sulfoester y posteriormente aparecer el derivado glucuronidado. Esto significa que el fenol tiene mayor afinidad por la sulfotransferasa, esta reaccin proceder hasta que se agote la disponibilidad de PAPS. Cuando se agota el PAPS se empieza a utilizar el UDPglucuronato. En el caso de la Nacetilacin, las afinidades y capacidades pueden cambiar debido al polimorfismo de esta enzima (acetiladores lentos contra los acetiladores rpidos. SISTEMA ENZIMATICO QUE METABOLIZA LAS DROGAS Los sistemas enzimticos que catalizan los procesos de fase I [Oxidacin, reduccion, e hidrlisis] se encuentran localizados en el interior de las clulas, principalmente en el retculo endoplasma tico liso, la fraccin microsomal, la mitocondria, el citoplasma, el sistema reticuloendotelial. En los microsomas se asientan los dos sistemas ms importantes en la oxidacin de los txicos:

1. Sistema mono-oxigenasa: esta constituido por el citocromo p-450, que tiene acoplado un sistema de dos coenzimas: la NADPH-citocromo c- reductasa y el hem- citocromo p-450. El citocromo p-450 microsomal emplea dos electrones para oxidar O2 y formar agua; los otros dos los emplea para reducir el oxigeno que se une a la sustancia toxica. 2. Sistema amino- oxidasa: es tambin microsomal y tiene acoplada una enzima, la FAD [flavin-adenil- dinucleotido]. Cataliza aminas terciarias y secundarias a compuestos hidroxilados, accin que tambin se puede efectuar por el sistema anterior. El que lo realice uno u otro depender del pKa de la sustancia.Si esta entre 8 y 11, lo hace la amino- oxidasa; si es de 1, lo realiza la mono-oxigenasa; si esta entre 1 y 7, lo efectan ambas. Estas enzimas aparecen en el hombre tardamente y son estimuladas por los propios txicos, es decir que su [c] aumenta al ser administrado frmacos como barbitricos u otros., ya que estimulan la proliferacin de la porcin lisa del retculo endoplasmtico del hgado [REL.], probablemente como adaptacin protectora o defensa. El recin nacido no tiene prcticamente desarrollados estos sistemas. Se trata del proceso de la induccin enzimtico, que tiene un gran inters toxicolgico. La induccin enzimtica se produce por el siguiente mecanismo: Frmaco retculo endoplasmtico liso la produccin de citocromo p-450. aumento de ala-sintetasa aumento de

De aqu se derivan dos hechos de gran importancia en el campo de la medicina legal y fundamentalmente en la iatrognica y en las toxicomanas. *En la iatrognica: el ejemplo ya visto de un tratamiento simultneo con anticoagulante y fenobarbital que har que se ajuste la dosis del primero toda vez que se interrumpa la medicacin con el segundo ya que este produce una induccin enzimtico que se debe considerar. **En las toxicomanas: el fenmeno de la tolerancia, caracterstico de la dependencia a las drogas tiene la misma base. La droga estimula el REL, que acorta la vida media de la misma. asi se precisar aumentar la dosis para conseguir los mismos efectos, alcanzndose gran tolerancia y una dosis que aisladamente seria mortal para cualquier persona, pero no lo es para el drogadicto. Si por alguna razn no consume durante un tiempo el Rel. Regresa en su funcionamiento; y si el toxicmano retoma la ltima dosis que le era eficaz, como su sistema de biotransformacin no funciona al mismo ritmo se producir una [c] alta, una sobredosis y la muerte posiblemente.

En el citoplasma se asienta otro sistema de oxidacin, como es el del alcohol, gracias a la enzima ADH [alcohol- deshidrogenasa y aldehdo deshidrogenasa]; sistema considerado como el mas importante en la oxidacin del etanol, aunque tambin se reconocen recientemente otras vas, como el sistema microsomas [ SMOE] y el de las catalasas. El sistema ADH acta acoplado a la nicotin-adenil- dinucleotido [NAD+]. Se han descrito, al menos dos isoenzimas de la ADH, las isoenzimas I y II que actuaran en condiciones diferentes de pH y de concentracin de alcohol. **Oxidacin de los frmacos en un sistema mono-oxigenasa
NADPH Fase I NADP FAD cit.Fe++ FADH cit.Fe+++ H+ Fase II Cit. P-450-Fe+++oxidado Cit.P450 reducido [fe+++] toxico. 2. O: agua. Toxico oxidado. .cit. P-450-Fe++ . cit. P-450-Fe+++ . frmaco --O2 frmaco

Fase I: cadena de transporte de electrones hasta la formacin del complejo citocromo P 450 reducido-toxico. Fase II: El oxigeno con la ganancia de dos electrones se transforma en O- activo, realizndose una doble oxidacin; por un lado, se une al hidrogeno formando H2O y por otro, oxida al complejo citocromo P450 reducido- toxico, convirtindose en toxico oxidado y citocromo P 450Fe+++ oxidado, apto para un nuevo ciclo metablico.

Mecanismo de oxidacin de la droga: El NADPH se oxida a NADP y cede un hidrogeno a la flavoproteina, que pasa de FAD [OXIDASA] a FADH [REDUCIDA]. La flavoproteina reducida se oxida, cediendo un electrn al Fe del citocromo que, de este modo se reduce. En la fase final el txico se unira al citocromo P-450 en estado oxidado. El citocromo se reduce al recibir un electrn en la cadena anterior y queda un complejo de citocromo P450 [reducido]. El citocromo P450 del complejo cede dos electrones al oxigeno que transporta la Hb, de tal modo que El citocromo se reoxida y El oxigeno queda en una situacin inestable que se resuelve unindose una parte al H+ que transportan las cadenas respiratorias, para formar agua y otra parte al toxico, que de este modo queda oxidado y en una forma mas hidrosoluble.

. EJEMPLOS DE REACCIONES METABOLICAS EJEMPLO

OXIDACION ALCOHOLES ALIFATICOSY AROMATICOS REDUCCION ALDEHIDOS, CETONAS Y NITRODERIVADOS HIDROLISIS ESTERES, GLUCOSIDOS

SINTESIS [CONJUGACION] 1.CON H2SO4 : FENOLES. 2.CON ACIDO GLUCURONICO ALCOHOLES[PRIMARIOSECUNDARIOS, TERCIARIOS] FENOLES. ACIDOS AROMATICOS 3.CON GLICOCOLA O GLICINA NHCH2COOH ACIDOS AROMATICOS

4-ACETILACION: AMINAS AROMATICAS- AMINOACIDOS

5..CON GRUPOS TIOLES :

HIDROCARBUROS AROMATICOS. AROMATICOS HALOGENADOS [CLOROBENCENO] NAFTALINA. ANTRACENO

6.CON TIOCIANATO

CIANURO INORGANICO CIANURO ORGANICO [NITRILOS]

Reacciones metablicas : RESUMEN: FASE I: oxidacin, reduccin, hidrlisis. Las drogas se polarizan para poder eliminarse. [Hidrosolubles]. Fase II o de conjugacin: glucuronica, sulfrica etc. si la polaridad dada por la fase i no alcanza para eliminar la droga, se hace uso de esta que procura un gasto energtico apreciable y de sustancias endgenas importantes. En fase I acta sistema de oxidasas de funcin mixta p 450 dependientes [hace que el oxigeno sea escindido en dos tomos uno para formar agua y el otro para oxidar los sustratos.] Este sistema es inducible o sea que hay drogas que pueden aumentar su actividad [barbitricos, insecticidas clorados etc.

METABOLISMO DEL BENCENO.

medula sea. sistema nervioso central. hgado rganos fijacin (20%) BENCENO

aire expirado gas carbonico expiracin (50%)

oxidacin (30%)

fenol

cido muconico

sulfo y glucuronoconjugacion.

mercaptoconjugacion (0,1-0,4%) ORINA

Excrecin
Vas de excrecin: rin, bilis, pulmones, saliva, sudor, leche materna. Pulmones: gases y lquidos voltiles. Bilis: sustancias liposolubles, aminas aromticas. Leche: sustancias liposolubles, alcohol, aflatoxinas, plaguicidas, nicotinas. Orina, sudor, lgrimas: sustancias hidrosolubles: sales y alcohol. Excrecin Renal

Filtracin glomerular: Condiciones para el filtrado: tamao molecular limitado e hidrosolubilidad. Sustancias con alto coeficiente no pasarn o sern resorbidas. Secrecin tubular: Paso de numerosas drogas cidas y bsicas por mecanismo de transporte activo. Reabsorcin: Se produce en los tbulos, por mecanismo de difusin pasiva o transporte activo.

Excrecin fecal

Otras vas de excrecin Leche materna: DDT, bifenilos polibromados y plomo. Sudor: metales (cadmio, cobre, hierro, plomo, nickel, y zinc). Saliva. Lgrimas. Pelo. Semen

EXCRECIN Y ELIMINACIN DE XENOBITICOS Y SUS METABOLITOS. Una vez que una sustancia ha sido absorbida, sus efectos dainos quedarn minimizados si se excreta con rapidez. La eliminacin de la sustancia o de los txicos formados en el curso de su metabolismo, se produce fundamentalmente mediante excrecin renal y heptica (biliar), pero tambin puede producirse mediante el aire exhalado, secreciones (sudor, leche, saliva, etc.) y mediante la renovacin normal del pelo y la piel. La mayora de las especies animales son capaces de eliminar una gran cantidad de sustancias, debido a su capacidad para convertir tal variedad de xenobiticos a formas qumicas (principalmente solubles en agua), las cuales pueden ser excretadas por los mismos mecanismos que envuelven la excrecin de residuos metablicos endgenos. En el caso excepcional de que los xenobiticos txicos sean absorbidos pero no realmente excretados, el motivo ms frecuente se debe a la incapacidad del animal expuesto para convertir los xenobiticos lipoflicos en formas solubles en agua. EXCRECIN RENAL Los riones estn principalmente y perfectamente designados para la excrecin. Estos rganos participan en la eliminacin de muchos productos del metabolismo normal y la mayora de los xenobiticos polares y metabolitos hidroflicos de xenobiticos lipoflicos procedentes del medio ambiente. La unidad funcional del rin es la nefrona. Los riones humanos contienen aprox. 2.400.000 nefronas, en las que tienen lugar 3 grandes procesos : a.- LA FILTRACIN GLOMERULAR es la etapa inicial en la formacin de la orina. Consiste en el filtrado pasivo del plasma como resultado de su paso por los poros glomerulares. Selecciona nicamente por el tamao y cualquier soluto libre en plasma de tamao suficientemente pequeo (peso molecular inferior a 5000 Da) atravesar los poros y aparecer en este filtrado. Pequeas molculas que se unen o absorben inespecficamente a otras molculas ms grandes que no son capaces de pasar a travs de los poros glomerulares pueden estar ausentes del filtrado junto con molculas de elevado peso molecular. As, la filtracin glomerular produce un ultrafiltrado de plasma sanguneo conteniendo sustancias txicas y sus derivados en aprox. las mismas concentraciones que en sangre.

B.- SECRECIN TUBULAR. Tiene lugar en el tbulo proximal. Los mecanismos de secrecin tubular transportan solutos desde el fluido peritubular al lumen del tubulo. Es selectiva y puede ser activa y pasiva. Un mecanismo activo (requiere portador y una fuente de energa), acta para la secrecin de un nmero de c. orgnicos, incluyendo el c. glucurnido y conjugados de sulfato, y un segundo mecanismo activo segrega bases orgnicas fuertes. La alteracin del Ph influye en la difusin de compuestos ionizables a travs de las membranas de las clulas adyacentes. La secrecin de bases dbiles y al menos dos cidos dbiles ocurre por un mecanismo pasivo que es ventajoso por el hecho de que estos compuestos son mucho ms lipoflicos en la forma no ionizada y as, ms difundibles a travs de la membrana de las clulas del tbulo. C.- LA REABSORCIN TUBULAR. Dado que el filtrado glomerular contiene mucho volumen y solutos que son necesarios para la fisiologa normal del organismo, la mayora del filtrado y su contenido debe ser recuperado. As, la glucosa, aminocidos, minerales, ciertos cationes, protenas y un nmero de otros cidos orgnicos son activamente reabsorbidos. Las sustancias txicas semejantes a estos metabolitos competirn con ellos por la reabsorcin. De esta forma, no solo se acumularn estos compuestos en el organismo, sino que parte de su toxicidad puede ser debida a que provocan la prdida de los metabolitos correspondientes en la orina. El agua y los iones cloro son pasivamente reabsorbidos como resultado de los gradientes osmtico y electroqumico generados por el transporte activo de sodio y potasio. La reabsorcin de xenobiticos es en la mayora de los casos pasiva. Los compuestos lipoflicos, al atravesar mejor las membranas, se reabsorben en mayor proporcin que los xenobiticos polares o desechos endgenos, y la excrecin renal de xenobiticos lipoflicos es proporcionalmente menor.Una forma de describir cuantitativamente la excrecin renal de sustancias es mediante los valores de aclaramiento renal. Factores que afectan a la excrecin renal de xenobiticos. La proporcin de eliminacin renal de la mayora de los xenobiticos depende en gran medida de 2 factores: a.- Caractersticas del xenobitico (carga, relacin hidrofbico/hidroflico, grupos funcionales, estructura, etc.) b.- Factores fisiolgicos: * La proporcin del filtrado glomerular, el cual depende a su vez, de la sangre que llega al rin (relativamente constante en sanos, aprox. 1160 ml de sangre/min) * La concentracin de xenobitico libre en plasma. Esta ltima depende de la dosis,grado de absorcin, unin a protenas plasmticas o portadores y de la polaridad de los compuestos en cuestin. * El grado de metabolizacin de un xenobitico es frecuentemente el paso limitante en la excrecin del mismo. Los compuestos lipoflicos que son metabolizados a compuestos ms polares son realmente excretados, mientras que los compuestos lipoflicos (distribuidos en un mayor volumen de tejido) excretados en orina sern solamente los sobrantes.

Otro factor que puede afectar la excrecin de xenobiticos en orina es el pH. Esto es particularmente importante en aquellos compuestos sometidos a reabsorcin tubular en la forma no-inica y excrecin en la forma ionizada. Ocurre cuando la constante de disociacin (pKa) del compuesto est en el rango de pH del fluido tubular, entonces la fraccin de cido dbil excretada o reabsorbida puede estar muy alterada por una manipulacin relativamente suave del pH del fluido tubular. EXCRECION POR HECES Y BILIAR 1. Las heces son otra ruta importante de excrecin. Consisten de la ingesta no absorbida, secreciones biliares, secreciones intestinales y microflora. Cualquier dosis oral que no se absorbe se elimina con las heces y no existe la absorcin 100%. La flora microbiana puede bioacumular compuestos y como parte de ella es eliminada en las heces, esto contribuye a la excrecin de txicos. Hay tambin una pequea contribucin de la difusin pasiva de algunos compuestos de la sangre al intestino. 2. La bilis contribuye a la excrecin de los metabolitos formados en el hgado. La excrecin mediante bilis es una proteccin ms eficaz que la renal frente a la toxicidad, puesto que implica una exposicin menor de los tejidos a la sustancia txica. El hgado tiene una situacin ideal para su papel en el metabolismo de nutrientes y destoxificacin de xenobiticos que pueden ser absorbidos con los nutrientes. Los productos del metabolismo heptico (nutrientes o txicos) pueden ser liberados a la sangre circulante (excrecin renal) oexcretados en la bilis. Las substancias con peso molecular mayor a 350 se excretan ms fcilmente por esta va. El hgado secreta de 0,25 a 1 litro de bilis al da. La secrecin de bilis se cree que es un producto: a) del transporte activo de ciertos compuestos ionizados (generalmente molculas anfipticas),como cidos grasos, sales biliares y colesterol (endgenos) y conjugados de xenobiticos lipoflicos (origen exgeno), de PM adecuado para la excrecin biliar (_500Da) e ionizados en ms de un 99% a pH fisiolgico (pK 3-4). b) del transporte pasivo de otros solutos (Na, K, Cl) y agua, los cuales siguen una concentracin de gradiente electroqumico. Una vez formada la bilis pasa al intestino para ser excretada con las heces. La microflora intestinal biotransforma algunos compuestos que van en la bilis y los metabolitos resultantes pueden ser reabsorbidos y llevados de nuevo al hgado. Este fenmeno, como se mencion anteriormente, se conoce como el ciclo enteroheptico y es la causa de que se incremente la permanencia del txico en el organismo. Circulacin enteroheptica: Las sales biliares en forma no ionizada, son reabsorbidas con los constituyentes grasos de la dieta por un mecanismo conocido como circulacin enteroheptica. La mayora del material reabsorbido es devuelto al hgado pero una parte puede entrar en la circulacin general para serfinalmente excretada por el rin.

Algunos compuestos qumicos, especialmente nitrobencenos, se sabe que son ms txicos como resultado de la accin microbiana intestinal sobre metabolitos excretados en la bilis y reabsorbidos en la circulacin enteroheptica. La accin de otras drogas y compuestos qumicos son ampliadas e intensificadas como resultado del tiempo pasado en la circulacin enteroheptica. Al prolongar la duracin de la accin del xenobitico, puede concluirse con el envenenamiento acumulativo de las clulas del hgado. El hgado y rin son los nicos rganos implicados en una gran proporcin en la excrecin activa, es decir, en contra de un gradiente de concentracin o electroqumico mediado por un mecanismo fisiolgico especfico. La excrecin biliar y renal son semejantes y a menudo complementarias, siendo la mayora de los xenobiticos txicos excretados y degradados por ambas rutas. ELIMINACION DE XENOBIOTICOS Se define como el movimiento pasivo de xenobiticos del cuerpo, generalmente asociado a la eliminacin de otras sustancias en el tejido implicado. Sera as un proceso secundario a la excrecin (funcin primaria que implica gasto de energa al mover el xenobitico en contra de gradiente de concentracin). Algunos rganos y tejidos que no de forma principal pero s estn implicados en la eliminacin de xenobiticos son: a) Pulmones: Cualquier compuesto en sangre suficientemente voltil (CH3-CCl3) pasar a travs de la membrana alveolar a los pulmones (difusin pasiva) y ser exhalado. El grado de eliminacin depender de la solubilidad en sangre, volumen de respiracin y el flujo de sangre a los pulmones. La baja solubilidad en sangre permite una excrecin rpida y est limitada por la perfusin (flujo de sangre), mientras que para los compuestos con una alta solubilidad en sangre su excrecin est limitada por la ventilacin. Entre los compuestos que salen principalmente por exhalacin se encuentran gases anestsicos (ter), pesticidas fumigantes (paraquat), algunos solventes orgnicos voltiles, y metabolitos voltiles de algunos xenobiticos no voltiles. b) Eliminacin alimenticia: La mayora de la eliminacin de xenobiticos por el tracto alimenticio es pasiva y dependiente de factores ya mencionados: polaridad, tamao molecular y grado de ionizacin del Xb as como del volumen y pH del fluido biolgico. Hay tres pasos importantes: 1.- La saliva. Se han detectado muchos xenobiticos en la saliva como pesticidas halogenados(DDT), y compuestos txicos inorgnicos como mercurio, cadmio y estroncio. 2.- La mucosa gstrica e intestinal: juegan un papel muy importante, sino el que ms, en la eliminacin de xenobiticos inorgnicos, tales como mercurio, cadmio y plomo. No se conoce bien el mecanismo pero las clulas del intestino que se desprenden parecen ser las mayores fuentes del mercurio fecal. 3.- Finalmente, los xenobiticos lipoflicos son lentamente eliminados del intestino por la constante renovacin del contenido intestinal y el equilibrio pared intestinal/contenido, por un mecanismo de difusin pasiva. Entre estos xenobiticos se encuentra la tetracloro dibenzodioxina -

OTRAS VIAS: Las glndulas sudorparas eliminan un gran nmero de iones metlicos y compuestos liposolubles no disociados que pueden causar dermatitis. Los xenobiticos polares son escasamente eliminados. Las glndulas sebceas segregan aceites que se almacenan en la piel y pelo blando y flexible. Estas secreciones son mucho ms lipoflicas que las del sudor y son responsables de los compuestos lipoflicos, insecticidas halogenados, y bifenilos policlorados detectadas en muestras de piel humana procedentes de polucin general as como del pelo de animales de laboratorio tratados con estos compuestos (pueden causar dermatitis). Las clulas responsables del crecimiento del pelo, piel y uas mantienen un gradiente favorable de eliminacin de xenobiticos por su constante renovacin. Muchos elementos txicos, incluyendo selenio, mercurio y arsnico, tienen particular afinidad por las protenas del pelo (grupos SH) y se han detectado a concentraciones proporcionales a la dosis recibida. Adems, ciertos xenobiticos orgnicos, como bromobenzeno, se eliminan tambin en el pelo. En cualquier caso, el beneficio que ofrecen al individuo las eliminaciones por estas vas oscuras es escaso. Pueden ser tiles para estimar la carga de ciertos Xb txicos en el cuerpo.

INGESTIN

INHALACIN

ENDOVENOSA

INTRAPERITONEAL SUBCUTNEA

TRACTO GASTROINTESTINAL

PULMN

INTRAMUSCULAR

HGADO

Vena porta

DRMICA

Sangre y Linfa

LQUIDO EXTRACELULAR

GRASA

BILIS

RIN

PULMN

RGANOS SECRETORES

RGANOS

VEJIGA URINARIA

ALVOLO TEJIDO HUESO

HECES

ORINA

AIRE ESPIRADO

SECRECIONES

Vas de absorcin, distribucin y eliminacin de agentes txicos en el organismo humano (ROZMAN y KLAASSEN, 1996)

B-TXICOS VOLTILES MONXIDO DE CARBONO ACIDO CIANHIDRICO ETANOL METANOL OXIGENO TETRACLORURO DE CARBONO BENCENO Y HOMLOGOS

Toxicodinmica Estudio de la manera de cmo los xenobiticos ejercen sus efectos sobre los organismos vivos. Mecanismos de accin Especfico Inespecfico Importancia del estudio La toxicologa a partir de los ltimos aos {1994} est sufriendo un cambio en su orientacin pasando desde un enfoque descriptivo a uno mecanicista. *As en un nivel inicial solo vemos los daos o sntomas que una sustancia puede ocasionar... el CO produce un anoxia anmica.... **Si queremos conocer mas hablamos de mecanismos fisiopatolgicos. Analizamos porque una persona sana pasa a estar enfermo... *** queremos profundizar mas hablamos de las interacciones del txicos con las biomolculas orgnicas EL MECANISMO DE ACCION es la lesin bioqumica inicial y responsable de las perturbaciones fisiolgicas y anatomopatolgicas por interaccin de un ser vivo con un txico, conocer el mecanismo de accin dar varios beneficios: 1- desarrollar antdotos especficos.{uso de oxigeno hiprbaro logra romper la unin del co con la hemoglobina} 2- desarrollar test bioqumicos de deteccin precoz{ como en el diagnstico de plomo}

3- conocer rutas metablicas 4- facilita deduccin de sintomatologa y tratamiento. Los txicos pueden actuar de manera: global {los cidos y lcalis custicos originan destruccin intensa por un mecanismo de necrosis} Selectiva: un txico a determinadas concentraciones afecta ciertas clulas y no otras pudiendo estar situadas en el mismo rgano o no. Entre los mecanismos de accin de los txicos se destaca: 1- Generacin de hipoxia Son txicos que originan un dficit de oxigeno por mecanismo fsicos o bioqumicas. Asfixias fsicas: por el desplazamiento del oxigeno del ambiente por otro gas no apto para la respiracin. Gases inertes {oxiprivos}: butano, CO2, propano entre otros. Asfixias bioqumicas: interrupcin de los procesos oxidativos celulares por interferencia con el transporte de oxigeno a las clulas {Monxido de carbono} Inhibicin de los procesos enzimticos implicados en la respiracin histica {CO, HCN} Asfixias sutiles: causan una hipoxia relativa que puede causar dao o ayudar a que este aparezca. Etanol...clulas hepticas estn sometidas a menor presin parcial de oxigeno- en los alcohlicos existe un aumento del metabolismo heptico que origina necrobiosis entre otras cosas. ...................................

AGENTE: MONOXIDO DE CARBONO.

ENFERMEDADES Intoxicacin aguda por formacin de carboxihemoglobina con anoxia y compromiso neurolgico progresivo, convulsiones, lesiones en miocardio, cerebro. Cefaleas, astenia, vrtigos, nauseas disminucin de la atencin que disminuyen al cesar la exposicin. ACTIVIDADES LABORALES QUE GENERAN EXPOSICION. Listado parcial. Se puede producir en: FABRICANTES DE NEGRO DE HUMO. MINEROS. TRABAJADORES DEL ACERO DE ALTOS HORNOS. DE CALDERA. DE PULPA Y PAPEL REFINERIAS dE PETROLEO. estufas, motores de combustin internan ETC.

ETIOLOGIA: La fuente principal son los motores de automviles, lo que provoca contaminacin ambiental. As se ha determinado que en una gran ciudad, en una hora pico, la concentracin de monxido de carbono en una calle muy transitada puede alcanzar 115 partes por milln (ppm), mientras que que el limite superior de exposicin promedio en ocho horas no debera superar las 50 ppm. - La industria constituye el 20% de la produccin total de CO. Los trabajadores ms expuestos son los de la industria del metal, mineros, mecnicos, almacenes de carga y descarga por la maquinaria de traslado. - El fuego contina siendo la causa ms frecuente de muerte por intoxicacin por monxido de carbono. Durante un incendio gran cantidad de sustancias txicas se producen por la combustin de los materiales de construccin, por ello las causas de morbimortalidad en este caso se ven incrementadas, sin olvidar que, adems, se produce una falta de oxigeno por el consumo de este para la combustin. En un incendio se puede alcanzar una concentracin de monxido de carbono de unas 100.000 ppm. Una fuente muchas veces olvidada de produccin de CO es el tabaco, cuyo humo contiene aproximadamente 400 ppm. Esto provoca que una persona que fuma aproximadamente un paquete diario alcanza unos niveles de carboxihemoglobina de 5-6%. Lo mismo ocurre en fumadores pasivos cuando viven en ambientes con elevado consumo de tabaco. Finalmente existe una fuente no muy frecuente, que son los aerosoles domsticos e industriales y quitamanchas que contienen diclorometano, sustancia disolvente que es metabolizada, tras ser inhalada, de forma lenta hacia monxido de carbono por lo que la sintomatologa de la intoxicacin puede aparecer de forma demorada y, adems, los niveles de carboxihemoglobina se mantienen durante ms tiempo ya que la vida media de CO producido en el organismo es mayor que la del inhalado.

MECANISMO DE ACCION: Una vez en la sangre el CO se une con la hemoglobina con una afinidad unas 210-270 veces superior a la del oxigeno, formando un compuesto denominado carboxihemoglobina. Esta afinidad viene definida por la ecuacin de Haldane, que fue aplicada por primera vez al monxido de carbono en 1912 por Douglas et al: M (PCO/PO2) = COHb / O2Hb Donde M es la constante de afinidad, PCO y PO2 son las presiones parciales de oxigeno y monxido a los que se expone la molcula de hemoglobina, COHb es la concentracin de carboxihemoglobina y O2Hb es la concentracin de oxihemoglobina. Segn esta ecuacin los niveles de carboxihemoglobina son directamente proporcionales a la concentracin de CO en el aire respirado e inversamente proporcional a la concentracin de oxigeno. De forma resumida una vez en contacto con el CO, ste es absorbido hacia la sangre y se une con la hemoglobina desplazando al oxigeno, y, adems, el escaso oxigeno transportado es difcilmente cedido a los tejidos para su utilizacin, provocando todo ello hipoxia. La eliminacin del CO es respiratoria y tan solo el 1% se metaboliza a nivel heptico hacia dixido de carbono. La vida media en personas sanas que respiran aire ambiente oscila entre 3-5 horas, disminuyendo conforme se aumenta la presin parcial de oxigeno en el aire inspirado. Sin embargo, la vida media vara mucho de unas personas a otras as como en funcin de los niveles de carboxihemoglobina y el tiempo de exposicin al txico. - En Clnica Clsicamente se describa a nivel cutaneomucoso la piel "rojo cereza" que hoy raramente se ve y aparece en aquellos individuos con niveles de carboxihemoglobina superiores al 40%. Actualmente las alteraciones ms frecuentemente vistas son la cianosis y las lesiones ampollosas, que afectan generalmente a las reas de presin. Las manifestaciones oftalmolgicas ms frecuentes son los defectos visuales, ceguera, papiledema, hemorragias retinianas. Hallazgos a nivel del sistema audiovestibular son lesiones del laberinto, del octavo par y de los ncleos del troncoencfalo que se traducen en hipoacusia, ataxia, nistagmus, acufenos. Una especial consideracin merece la intoxicacin por CO en la mujer embarazada. El monxido de carbono en la sangre materna atraviesa la placenta hacia el feto por un mecanismo de difusin simple, tardando ms tiempo en alcanzar el pico mximo de carboxihemoglobina en el feto y lo mismo ocurre para su eliminacin. La hemoglobina fetal tiene aun mayor afinidad por el CO que la hemoglobina materna, por lo que los niveles de carboxihemoglobina pueden ser mayores en el feto que en la madre. Adems, en condiciones normales la hemoglobina fetal tiene una curva de disociacin desviada hacia la izquierda con respecto a la del adulto, por lo que la liberacin de oxigeno a

los tejidos se produce a niveles ms bajos de presin parcial de oxigeno que en el adulto. Si a ello sumamos la presencia de CO, la curva de disociacin de la hemoglobina se desva ms a la izquierda, lo que hace que se produzca una hipoxia importante al disminuir la liberacin de oxigeno de la madre al feto y de la hemoglobina fetal a los tejidos. Todo ello hace que la intoxicacin por monxido de carbono sea muy grave en una mujer embarazada, sobretodo para el feto, por lo que el tratamiento debe ser ms agresivo y precoz, as como ms prolongado, incluso ms all de la normalizacin de los niveles de carboxihemoglobina maternosLas determinaciones gasomtricas arteriales no son indicadores de la intoxicacin por CO, ya que los niveles de pO2 suelen ser normales. Las tcnicas generalmente utilizadas para la determinacin de pO2 miden el O2 disuelto en el plasma y no el unido a la hemoglobina. La saturacin de oxigeno tampoco es un buen indicador de los niveles de carboxihemoglobina, ya que generalmente se determina por mtodos indirectos a partir de un normograma basado en el pH y la pO2, si es ms til cuando se hace una determinacin directa. En cuanto a los niveles de pCO2 suelen estar descendidos debido a la taquipnea. La acidosis metablica es tanto mayor cuanto mayor sea la gravedad de la intoxicacin y se debe al acumulo de cido lctico que provoca una acidosis con anin GAP elevado. Hay aparte un aumento del 100% del monxido de carbono de origen metablico durante la fase progestacional del ciclo sexual femenino, debido a una accin inductiva de la progesterona sobre el hepatocito.Dicho porcentaje llega al 200% en el embarazo a trmino, atribuyendo solo un 30 por ciento al feto y el resto a la accin de la hormona citada. La determinacin de iones en sangre y orina son importantes debido a la frecuencia con que se produce fallo renal, sobretodo secundario a rabdomiolisis. Suele producirse una hiperglucemia que se considera causada por la respuesta sistmica al estrs que supone la intoxicacin. Aunque son raras las complicaciones hematolgicas como la anemia hemoltica o la coagulacin intravascular diseminada se deben monitorizar los recuentos de cada una de las series hematolgicas as como de los estudios de coagulacin. En todo enfermo sintomtico debera realizarse una radiografa de trax en busca de afectacin pulmonar como son infiltrados alveolares, o en casos ms graves edema pulmonar o incluso hemorragias. Dada la importancia de las arritmias, y la posibilidad de trastornos isqumicos es necesario la realizacin de un ECG en caso de intoxicacin moderada, dolor torcico o si existe cardiopata isqumica previa. Junto a ello se debe realizar una determinacin seriada de enzimas cardacas en todos los pacientes con alteraciones en ECG o en aquellos con intoxicaciones graves. En intoxicaciones graves y especialmente si existen alteraciones neurolgicas graves hay que realizar una TAC craneal en busca de edema cerebral o reas de hipodensidad que indicaran lesiones isqumicas. Tras la recuperacin del enfermo y unas tres semanas despus habr que realizar una exploracin neuropsiquiatrica con el fin de detectar secuelas tardas.

LOS EFECTOS DEL CO DEPENDERAN DE: A] CONCENTRACION DEL GAS. B] TIEMPO DE EXPOSICION. C] RITMO RESPIRATORIO: TIPO DE TAREA QUE EJECUTA EL SUJETO. D] TEMPERATURA Y HUMEDAD RELATIVA QUE ACTUAN SOBRE LA CIRCULACION SANGUINEA. Dosis txica: no puede hablarse con rigor de dosis txicas absolutas, ya que se trata de un gas que se encuentra mezclado con El aire que se respira y los efectos txicos dependan de dos variables: LA CONCENTRACION QUE SE ALCANZA EN El AMBIENTE Y El TIEMPO DURANTE El CUAL SE RESPIRO ESA ATMOSFERA. HENDERSON propuso una frmula para establecer la dosis txica o peligrosidad de una atmsfera: P: tiempo x concentracin. El tiempo se expresa en horas y la concentracin en partes de CO por 10000. Cuando este producto es inferior a 3, no produce efectos apreciables, pero si llega a 15 existe peligro para la vida, siendo mortal si se sobrepasa esa cifra. Las condiciones individuales del sujeto aumentan la peligrosidad: la senilidad, estados de agotamiento, ciertas enfermedades, abuso de drogas y la embriaguez entre otras. En El campo de la toxicologa industrial se sealaba como [c] mxima tolerable en la atm de trabajo como de 100 ppm. En 1971 se redujo el TLV [valor limite umbral] o sea aquella conc. a la cual la mayora de los trabajadores pueden exponerse a la accin de una determinada sustancia da a da sin sufrir efectos adversos, a 55 ppm , que equivalen a 55 mg/m3, lo que ha sido adoptado oficialmente en EEUU. Aspecto de la sangre y rganos: La sangre circulante y la de los diversos tejidos presenta una coloracin rojo vivo que difiere de la sangre normal con coloracin del cadver "como si tuviese vida". Ese color carminado sin embargo no se puede apreciar en sujetos de raza negra ni en individuos de piel oscura, pero se hace visible en rganos tales como cerebro, corazn, pulmones y musculatura voluntaria. La toma de muestra debe realizarse lo ms rpidamente posible, si bien quedo demostrado que no es absorbido post- mortem y por lo tanto, la determinacin en sangre constituye un ndice d el contenido de monxido en el momento de la muerte. Como la carboxihemoglobina es muy estable su presencia puede demostrarse aun despus de descomposicin, como en cadveres sometidos a temperaturas [incendios] y aun en embalsamados.

Para el anlisis toxicolgico la sangre se extrae del corazn o de las venas gruesas [femoral]. *LESIONES PRINCIPALES: 1-NECROSIS DEL MUSCULO CARDIACO EN SUJETOS QUE SOBREVIVIERON MAS DE 36 HS. INICIA O AGRAVA ALTERACIONES DEL MIOCARDIO EN PERSONAS CON ALTERACIONES. 2-CEREBRO [degeneracin de clulas cerebrales.] 3-ESTADO CONFUSIONAL Y AMNESIA QUE PUEDEN DESAPARECER EN POCAS HORAS. 4-TRASTORNOS NEUROLOGICOS TARDIOS, PUEDEN APARECER HASTA UN MES DESPUES EN FORMA BRUSCA O GRADUAL. 5-POLINEURITIS, PARALISIS, HEMIPLEJIA, TRASTORNOS DE LA SENSIBILIDAD, NEURALGIAS DEL CIATICO, PARKINSONISMO. LESIONES: piel y cara y extremidades: LESIONES SIMILARES A QUEMADURAS PRODUCIDAS POR CONGELAMIENTO. AMPOLLAS.COLOR CARMIADO DE LA PIEL, MUCOSAS Y VISCERAS. EDEMA PULMONAR ROJO VIVO. [EDEMA CARMINADO DE LACASSAGNE] OXICARBONISMO: enfermedad profesional que se produce por inhalacin de monxido de carbono en bajas conc. Durante periodos prolongados y se caracteriza principalmente por: CANSANCIO, CEFALEA Y VERTIGOS. El monxido de carbono es eliminado por va pulmonar. No existen evidencias de que los eritrocitos contengan alguna enzima capaz de metabolizarlo a dixido de carbono. . ANALISIS TOXICOLGICO 1. ENSAYO DE DILUCION DE HALDANE. 2. INVESTIGACION ESPECTROSCOPICA: Un espectro de absorcin de un compuesto indica su capacidad para absorber la luz en funcin de una long. De onda. Cuando un fotn o cuanto de luz golpea una molcula capaz de absorber la luz a una determinada long. De onda se produce una absorcin de energa por parte de algunas de sus electrones, los cuales se elevan de este modo a niveles de energa superiores. Este mtodo es poco sensible, por lo que solo permite apreciar proporciones importantes de carboxihemoglobina; por lo tanto cuando la reaccin es positiva hay la certeza de la presencia de CO en la sangre en una cantidad suficiente para considerarla txica., cuando el resultado es negativo, no puede exclurse la existencia de ste en sangre.

El Espectroscopio de reversin de Hartridge es un aparato que permite visualizar simultneamente dos espectros de ua misma muestra superpuestos, uno invertido respecto del otro, las bandas de la oxihemoglona son similares, en su aspecto a las de la carboxihemoglobina pero stas se hallan desplazadas un poco hacia el extremo violeta del espectro .La magnitud o grado de desplazamiento es proporcional al grado de saturacin de la sangre con monxido de carbono ello permite darle aplicaciones cuantitativas limitadas cuando se contrastan los valores contra una escala de distintas conc.de carboxihemoglobina. 3. TEST DEL CLORURO DE PALADIO: se basa en la reduccin del cloruro de paladio por El CO. Observndose la ptina plateada de paladio metlico. Este test es muy adecuado para uso en exmenes generales [ screening] como medio rpido para poner de manifiesto su presencia y la posible intoxicacin. ESTE METODO TAMBIEN SE USA PARA LA CUANTIFICACION. 4-CROMATOGRAFA GASEOSA La cromatografa gaseosa se considera una metodologa universal para la determinacin de compuestos con una presin de vapor lo suficientemente alta, por lo que en general se considerara adecuada para txicos voltiles y gaseosos. An esto, la determinacin de mon6xdo de carbono por CG presenta diversos inconvenientes que es necesario tomar en cuenta en el momento de optar o no por la utilizacin de esta metodologa. Por un lado la elevada presin de vapor del monxido de carbono requiere de columnas y/o de programas que sean capaces de separar al analito de los gases utilizados como carrier, helio o nitrgeno generalmente y de otros gases que pudiesen coexistir con el CO como el C02. Este inconveniente se subsana utilizando columnas capilares y programas de corrida cromatogrfica que trabajan comenzando a temperaturas subambiente, tpicamente a -20"C. Por otro lado, la deteccin de la seal de monxido de carbono a la salida de la columna CG se realiza mediante dos metodologas posibles. Una forma es la utilizacin de una post columna con un catalizador y condiciones de hidrogenacin adecuadas para transformar al monxido de carbono cuantitativamente en metano, luego de los cual este es medido por un detector comn inico de llama (FID). La otra forma es la utilizacin de un detector de conductividad trmica. Finalmente, se ha reportado que la cromatografa gaseosa de monxido de carbono tiene una adecuada respuesta seal / concentracin slo para niveles de monxido por encima del 20% en sangre, de manera que no respondera bien para medidas en individuos con intoxicaciones subclnicas o para comparar individuos con niveles normales de CO en sangre. 5-DETERMINACIN CUANTITATIVA DE CARBOXIHEMOGLOBINA POR EL MTODO DE ESPECTROFOTOMETRA INFRARROJA En la determinacin de monxido de carbono en sangre y aire espirado, la espectrofotometra infrarroja confiere adecuada especificidad, condicin que no presentan otros recursos analticos depurados tales como cromatografa gaseosa. El procedimiento comienza con una extraccin de los gases totales fsicamente disueltos o combinados con la hemoglobina. El monxido de carbono presenta al infrarrojo dos picos de absorcin a 2120 y 2170 cm-1 (4.6-

4.7 m) y no presenta otra absorcin en el mbito comprendido entre 700-4000 cm-1. Los gases que absorben en esta regin del espectro y que por lo tanto interfieren, son el diazometano, cloruro de nitrosilo y propano que muy difcilmente pueden hallarse en muestras de sangre. El dixido de carbono puede mostrar interferencias cuantitativas por su elevada concentracin relativa an si su absorcin mxima difiere de la del monxido de carbono. Estas interferencias quedan excluidas con la adopcin de sistemas de compensacin o filtros adecuados. Los equipos permiten determinar monxido de carbono en un rango de 0 a 1000 ppm. En el anlisis de sangre, la espectrofotometra infrarroja utiliza un volumen total determinado de 1 a 5 ml. El mismo se trata con ferrricianuro cido y los gases liberados se analizan en el espectrofotmetro infrarrojo. Para establecer el porcentaje de saturacin o el coeficiente intoxicacin debe saturarse otra fraccin de la muestra con monxido de carbono y analizarse en la misma forma, efectuando la pertinente correccin por el monxido de carbono fsicamente disuelto. Con adecuadas modificaciones, la espectrofotometra infrarroja posibilita el registro continuo de monxido de carbono en aire (detectores o registradores continuos). Por otra parte, los ensayos en aire espirado permitieron revelar su presencia en forma inmediata as como despus de 30 minutos de haber fumado un cigarrillo. 6-DETERMINACIN DE MONOXIDO DE CARBONO EN SANGRE POR MTODOS QUMICOS Los mtodos qumicos emplean la cualidad del monxido de carbono de reducir diversas sales metlicas oxidantes. Uno de los elementos metlicos de mayor aceptacin lo constituye el paladio II. La propiedad reductora del monxido de carbono se traduce en la siguiente forma: Pd+2 + CO + H2O Pd + CO2 + 2H+

Este principio se emplea de diversas formas, una de ellas es el mtodo de Gettler y Freimuth y otra variante es el de microdifusin Mtodo de Gettler y Freimuth El monxido de carbono liberado de la carboxihemoglobina por el ferrocianuro de potasio es arrastrado por aireacin y pasado a travs de un disco de papel sensibilizado con ClPd2. El CO produce una mancha oscura sobre el papel de filtro debido a la reaccin de del paladio que se reduce a Pd. Por comparacin de la intensidad de la mancha con muestras patrones, se puede obtener una concentracin aproximada a la cantidad de CO presente en la muestra. Equipos

Dispositivo empleado en la determinacin de monxido de carbono en sangre Tres tubos de vidrio grueso con borde de 13 a 15 cm de largo y 2 cm dimetro. Flange (dos discos de vidrio enfrentados para retencin de papel de filtro) Frasco de Mariotte Pinzas de Hoffman Perlas de vidrio Procedimiento El dispositivo se presenta en la Figura 3. El tubo A contiene 5 ml de solucin de cloruro cuproso amoniacal para retener monxido de carbono del aire e interferencias del medio del laboratorio. El tubo B contiene 2.0 ml de sangre y se aaden 4 ml de ferricianuro-saponina y 2 ml de solucin de cido lctico junto con 2 gotas de alcohol caprlico. El tubo C contiene perlas de vidrio en cantidad que alcancen 4 cm de altura y 5 ml de acetato de plomo. Entre los discos del flange se coloca un disco de papel de filtro Whatman N 3 cortado en forma circular humectado con la solucin de cloruro de paladio y sujetado en forma segura mediante dos gomitas para lograr el cierre hermtico. Se hace burbujear aire a travs del dispositivo aflojando la llave del frasco de Mariotte. La velocidad de escurrimiento debe ser de 26 ml/minuto. Despus de 15 minutos, se detiene el burbujeo y se retira el papel reactivo, se lava con agua destilada para eliminar el exceso de solucin de cloruro de paladio y la mancha obtenida. Finalmente se compara con la escala tipo obtenindose el grado de saturacin de la sangre con respecto al monxido de carbono.

TRATAMIENTO DE LA INTOXICACION 1. Extraer al intoxicado de la atmsfera, sin olvidar los accidentes en cadena de los salvadores. Se debe facilitar la aireacin del local. 2. Respiracin artificial, inhalando oxigeno. 3. Una forma til de suministrar oxigeno es la oxigenoterapia a presin [hiperbtica], usando cmaras de hiperpresion con oxigeno a 3 atm en las que se introduce al intoxicado. En esas condiciones aumenta el oxigeno disuelto en El plasma, que se combina con la hemoglobina en proporcin 15 veces mayor que lo normal. Se debe controlar la adaptacin del paciente. Los resultados son asombrosos porque en 15 min. Recuperan la conciencia sin que se presenten secuelas neurolgicas. [Normalmente deben permanecer all 30 min.]. 4. mas recientemente, un grupo de investigadores de la universidad de kobe en Japn ha conseguido fabricar sangre artificial, cuyo elemento activo esta formado por hidrocarburos fluorados, que tendran una capacidad de oxidorreduccin tal que les permitira transportar dos veces mas oxigeno que la hemoglobina de la sangre natural. En Norteamrica se comercializa con el nombre de fluosol d, emplendose con xito en alg. Casos. [Datos de 1994] 1. medidas sintomticas habituales en los comas prolongados. 2. en todos los casos de comas graves, el enfermo debe permanecer en cama 2 a 4 semanas para evitar la aparicin retardada de complicaciones neuropsiquitricas ......................................... Dijimos que el MONXIDO DE CARBONO puede desplazar el oxgeno de la oxihemoglobina. Las ecuaciones que tiene lugar son: Hb.Fe + O2 Hb.Fe + CO Hb.Fe.O2 + CO Hb.Fe.O2 Hb.Fe.CO Hb.Fe.CO + O2.

Con los equilibrios desplazados hacia la formacin de COHb. La unin es de tipo coordinado {1-2-3}. Debemos recordar la estructura electrnica para el tomo de hierro, el in ferroso y el criptn, tendremos:

CAPA K L M N Electrones

Fe 2 8 14 2 26

Fe++ 2 8 14

Kr 2 8 18 8 36

24

De aqu que el Fe++ debe ganar 12 electrones para asumir una estructura mas estable {tipo criptn.} Este es lo que hace al formar COHb o la O2Hb, estableciendo 6 uniones coordinadas , lo cual es ratificado por el hecho de que ambos compuestos son diamagnticos. Cuando se altera esa hexacoordinacin, por ejemplo desnaturalizando la protena, el CO o el oxigeno no pueden ser retenidos por el hierro y se liberan de su combinacin, propiedad aprovechada para la determinacin de COHb. . SINTOMATOLOGA {cuando el sujeto esta sometido a conc. de 200 a 1200 ppm} COHb% 0,3 A 0,7.... Rango normal. Sin efectos nocivos conocidos ....Empiezan a manifestarse sntomas de intoxicacin. Cefaleas, mareos vrtigos, 10-15 embotamiento psquico. Disea. Piel caliente, seca y enrojecida por la vasodilatacin del lecho vascular. 20-30..... Disnea con esfuerzos mnimos. Pulso rpido, coordinacin motora se deteriora. Prdida de fuerza que impide a la victima huir del lugar -deseo de dormir irresistible. 30-40.......Baja el nivel de conciencia cuadro similar a embriaguez etlica-embriaguez oxicarbonada. La piel adquiere color ciantico. Ampollas similares a quemaduras. Puede entrar en coma. Episodios convulsivos por hipoxia cerebral, muerte por parada respiratoria. 50-60......Coma, convulsiones. Letal si no se trata con presteza.

PODEMOS RELACIONAR LAS CONCENTRACIONES Y LA SINTOMATOLOGA SEGN EL CUADRO EFECTOS TOXICOS DEL MONXIDO DE CARBONO su CONCENTRACIN EN EL AIRE. Partes de Monxido de carbono por metro cbico de aire (ppm) mg/L 100 400-500 600-700 1000-1200 1500-2000 mas de 4000 EFECTOS

Tolerable durante varias horas. Puede ser inhalado durante una hora sin apreciable efecto. Apreciables efectos, si se inhala durante una hora. Efectos desagradables, pero no peligrosos si se inhala durante una hora. Peligroso, si se inhala durante una hora Fatal en menos de una hora de exposicin.

........................

Coloracin visceral La afectacin del cadver por el fuego ha sido menor. La coloracin de las vsceras orienta a establecer la intoxicacin por monxido de carbono como causa de muerte.
Mercedes lvarez Segu

Coloracin intensa del encfalo Esta imagen muestra la coloracin rojo intensa que pudo observarse en el encfalo y que denota la existencia de intoxicacin por monxido de carbono.
Mercedes lvarez Segu

Holln en va area alta Presencia de productos de la combustin en las vas orofarngeas superiores
Mercedes lvarez Segu

Productos de combustin en trquea Se aprecian productos de la combustin en la luz traqueal Mercedes lvarez Segu

CAMARA HIPERBARICA

Anhdrido carbnico Es un gas incoloro, inodoro, no combustible y soluble en agua. Se comercializa como un liquido comprimido o en forma slida {hielo seco}. El co2 gaseosa se usa para carbonatar bebidas en el tratamiento de agua, preservacin de alimentos, extinguidor de incendios, agente de propulsor de aerosoles, en la manufactura de hielo seco y como refrigerante. En teraputica mezclado con el oxigeno carbgeno en oxigenoterapia. La exposicin ocupacional ocurre donde el proceso de fermentacin lleve a deplecin de oxigeno con formacin de co2 en minas, pozos, silos, cubas, depsitos en los barcos, etc. Lista parcial de ocupaciones de riesgo de exposicin: bomberos, fabricantes de cerveza, de explosivos, de extinguidores de fuego, mineros, de bebidas carbonatadas, de altos hornos, de fundicin, de refrigeracin etc. Un accidente frecuente es el desvanecimiento y asfixia al manipular las cmaras de fermentacin de vinos [golpe de intoxicacin en el lagar] que se caracteriza por perdida del conocimiento tras pocos segundos de exposicin al co2. Como con el sh2 hay varias vctimas pues la accin txica es tan rpida que los socorristas padecen tambin la intoxicacin. En pacientes susceptibles niveles altos de co2 desencadenan ataques de pnico lo que en ciertos trabajos como buzos, etc. puede ser riesgoso. La liberacin volcnica de grandes cantidades de cido carbnico y dixido de carbono o quizs por proceso fermentativo ha producido intoxicaciones mortales masivas como las acaecidas en el lago nyos y el lago monoun en Camern. El lago nyos, es de origen volcnico. El escape de una mezcla nociva de dixido de carbono y sulfuro de hidrgeno en 1986, que se haba acumulado en el fondo del lago, caus la muerte a unas 2.000 personas. En marzo de 1995 empez una operacin para limpiar el lago de otra formacin de gases. Lmites de exposicin permisibles: Estndar Federal es 5000 ppm { 9000 mg m3.] Efectos nocivos: lesin por fro al contacto con el hielo seco. Es un asfixiante simple a conc. De 10% produce perdida del conocimiento y muerte por dficit de o2. Una conc. De 5% dificultad respiratoria y cefalea. El lmite de tolerancia en una jornada laboral de 8 horas es del 0,5% Vigilancia medica: no existen consideraciones especiales aunque son de cuidar las personas con afecciones cardiacas o pulmonares. Medidas de proteccin: como es un gas pesado se acumula en bajas conc. En depresiones a ras del suelo. Buena ventilacin y el uso de respiradores con lnea de aire. Valoracin en atmsfera: su determinacin se basa en la absorcin por un lcali. Es absorbida por la piedra pmez impregnada de una solucin de potasa descarbonatada con agua de barita, se descompone s con cido sulfrico el carbonato formado y se mide el anhdrido carbnico

desprendido. Se hacen valoraciones electromtricas haciendo borbotear la atmsfera a examinar en una solucin de barata valorada y determinando el exceso de barita con acido oxlico y no con hcl que descompondra el carbonato de bario precipitado.

Agente: cido cianhdrico y cianuros:

Enfermedades Sindrome de asfixia aguda por inhibicin enzimtica celular. Actividades laborales que pueden generar exposicin Uso de acido cianhdrico o de cianuros en: produccin de acrilatos, sales de amonio, ciangeno, galvanoplastia, fumigacin con hcn, extraccin de oro y plata, fabricacin de joyas, de limpia metales, produccin de coque.

El cido cianhdrico puede producir intoxicaciones criminales, suicidas, accidentales etc. en el primero de los casos es difcil enmascarar su olor a almendras amargas, aunque hay algunos casos en los que es posible esto debido a la muy pequea conc. Necesaria para matar y as se combina con diversas sustancias que lo enmascaran. Un caso singular lo constituye el intento de envenenar a Rasputin, un aventurero ruso que tenia gran influencia en la corte] mezclando el cianuro de potasio con un vino muy dulce con el propsito de enmascararlo, razn a la que se le atribuye el fracaso de tal intento. El acido cianhdrico tiene la propiedad de adicionarse a los compuestos carbonilicos para dar una cianhidrina. Esta reaccin se emplea para atenuar o incluso aniquilar la toxicidad del mismo, ya que lo estabiliza. As la glucosa en este caso ha actuado como contraveneno en caso de ingerirse simultneamente con el cianuro; no actuara de la misma forma en caso de una intoxicacin declarada. Esto se debe a que el carbono carbonlico de un azcar puede reaccionar con el cido cianhdrico para formar una cianhidrina. La intoxicacin ocurre cuando es sobrepasada la normal capacidad del organismo para destoxicar al cianuro. Al formar un complejo estable con la enzima citocromo oxidasa, el cianuro mantiene en estado oxidado al hierro enzimtico (Fe3+) y paraliza la cadena respiratoria, ocurriendo una hipoxia histotxica. Dado que las mayores concentraciones de citocromo oxidasa se encuentran en rganos de elevado metabolismo oxidativo, la falla respiratoria celular ocurre prontamente en el corazn y el cerebro; ello explica la rpida presentacin del cuadro clnico (15 minutos a 2 horas) y su veloz desenlace mortal (30 minutos a 4 horas). El cuadro clnico se inicia con fasciculaciones y temblores, excitacin, respiracin rpida, sialorrea, hipersecrecin de lgrimas, nistagmo y emisin frecuente de pequeas cantidades de orina y fecas. Al agravarse el problema hay respiracin a boca abierta, expresin ansiosa, dilatacin pupilar, meteorismo leve, postracin, opisttono y convulsiones, progresando el cuadro hacia el coma y la muerte. Antes del deceso suele detectarse bradicardia, respiracin lenta,

hipotensin y atona muscular. Tpicamente, la sangre venosa presenta la coloracin rojo-cereza propia de la sangre arterial, dada la incapacidad de las clulas de aceptar el oxgeno transportado

por sta Intoxicacin por nitrato (izquierda) y por cianuro (derecha) Si bien las mucosas pueden presentar una coloracin rosada intensa que se considera caracterstica de la intoxicacin, este signo no se observa - sino cianosis- en un alto porcentaje de casos. En algunas ocasiones es posible detectar olor a cianuro (almendras amargas) en el aire espirado. En la necropsia se constatan lesiones hemorrgicas de variable magnitud en mucosas, serosas y rganos diversos, as como incoagulabilidad sangunea. La musculatura suele observarse de color oscuro, por la escasa oxigenacin de la mioglobina. En los pulmones es corriente detectar enfisema intersticial. Puede detectarse olor a cianuro en el contenido estomcal si la necropsia se realiza poco despus de la muerte. La coloracin tpica de la sangre no siempre puede observarse. El cianuro puede tambin detectarse en muestras de sangre, contenido estomacal. , hgado y msculo; las muestras deben remitirse congeladas al laboratorio y, de no ser ello posible, se les debe adicionar algunas gotas de una solucin 1-3% de cloruro mercrico como preservativo Toxicologa analtica: reacciones de identificacin: Investigacin en la atmsfera: El empleo de papeles reactivos permite la deteccin del cianhdrico en las atms. Ya sea del frasco que contiene las vsceras de un intoxicado o del aire de una habitacin, etc. Existen varios papeles que utilizan la reaccin del hcn con sulfato de cobre en presencia de un cuerpo oxidable.

Reconocimiento inmediato: Se efecta en forma directa en los mismos recipientes que contienen las vsceras, de preferencia estomago y su contenido. Esto resulta viable gracias a la progresiva liberacin, a medida que progresa el proceso hidrolitico que prosigue segn las condiciones del medio, ph, temperatura. El proceso hidrolitico que conduce a su liberacin se representa as: _ CN + H2O HCN + HO _

Aparte del proceso hidrolitico debe agregarse que la formacin de dixido de carbono por accin de la fermentacin o la putrefaccin tiende tambin a liberar cido cianhdrico de los cianuros alcalinos: CO2 _ + 2 CN = + H2O 2 HCN + CO3

Ensayo guayaco- cprico o de Schonbein : Se toma una franja de papel de filtro de de 20 x 150mm y se humecta con solucin de sulfato de cobre al 0,5 por ciento. Escurrir el exceso y colocarla en otro recipiente con solucin alcohlica de reciente preparacin de resina de guayaco al 10 por ciento. Retirar y colocar el papel as preparado en el interior del recipiente con el material a analizar. No debe tomar contacto con la superficie del material. Se produce un cambio inmediato de color que traduce la existencia presuntiva de cido cianhdrico (el color pasa de castao del reactivo solo, al azul, por formacin del compuesto conocido como azul de guayaco.). Si despus de a 10 min. De exposicin no se modifica es seguro que no existe cido cianhdrico en proporciones significativas y se recurre a calentar el material en medio acuoso tartarico a fin de asegurar el total desplazamiento del cido cianhdrico, de existir en cantidades muy reducidas. Es un ensayo muy sensible pero no especifico. Segn algunos autores permite reconocer hasta 0,25 ug de hcn. Esta inespecificidad esta dada por el mecanismo que condiciona la reaccin, ya que por ser un mecanismo redox admite interferencias. El Ion cianuro es reductor y no oxidante, y por lo tanto si se desea excluir la interferencia de un oxidante directo, se recomienda repetir el ensayo de la siguiente forma: Se toma una franja de papel de filtro y se impregna solamente con la solucin alcohlica de resina de guayaco y se expone en el recipiente: si se trata de un oxidante directo se obtiene color azul; si se trata de acido cianhdrico el reactivo no se modifica al faltarle el acoplamiento de la sal cprica. Si se agregara una gota de la misma aparecer de inmediato el color azul. Mecanismo: se basa en el aumento del potencial de oxidacin de las sales cpricas al pasar a sales cuprosas, insolubles y poco disociadas

Ecuacin de Nerst:

E= E + 0,06 x log ox n red

En la que E es el potencial de oxidacin; E es una constante caracterstica de cada sistema y representa el potencial de oxidacin de un sistema en el cual ox red; OX: forma oxidada del Ion; RED: forma reducida Si en esta formula la expresin 0,66/ n . Log ox/red se hace igual a cero, tendremos que E: E, denominndose este ltimo potencial normal del sistema. El Ion cprico pasa a Ion cuproso, poco soluble o poco disociado, quedando la expresin anterior como: E = E + 0,66. log Cu Cu La transformacin del ion cprico II a ion cuproso I, se opera a expensas del ion cianuro, y todo compuesto que pueda hacer esta transformacin acta de manera similar al ion cianuro y por lo tanto producir el ensayo. Si al sistema cobre II- cianuro acoplamos un compuesto reductor que por oxidacin origine un derivado coloreado, disponemos de un ensayo de identificacin. As puede usarse bencidina, otolidina, fenolftaleina, etc. en reemplazo del guayaco. En caso de vsceras en putrefaccin se observan ensayos dbilmente positivos color tenue azul o verde, que difieren notablemente del producido por el cianhdrico. Los ensayos dudosos imponen una investigacin ms exhaustiva por microdifusion, tcnica de gettler, etc. Interpretacin: Acido alfa guayaconico, componente de la resina de guayaco y responsable del ensayo es [C22 H 26 O6] la formula emprica. +2 E = + 0,17

La ecuacin que tendr lugar es la siguiente: +2 + 8 HCN + 8 Cu + C22H26O6 + 3H2O 8 Cu.CN + C22H24O9 + 16 H azul de guayaco. El Cu II podra formar el complejo, poco disociado, cuproso-ciangeno. Algunos investigadores aseguran que este ensayo permite reconocer acido cianhdrico en la proporcin de 1:3.000.000 Si resultara negativo sobre el material tal cual, puede agotarse la investigacin mediante tratamiento en caliente y en medio acuoso-acido a fin de lograr la total liberacin del mismo e incrementar su tensin de vapor. El color debe advertirse en forma inmediata, ya que una exposicin prolongada no tiene significacin analtica y promueve la aparicin de un color azul tenue. Los papeles reactivos basados en la oxidacin cataltica tienen el inconveniente de no ser especficos. La reaccin de l. guignard tiene la ventaja de ser caracterstica del acido cianhdrico Se basa en la formacin de isopurpurina por fijacin del acido cianhdrico en el acido pcrico en presencia de un lcali. El papel tiene un tinte amarillo que vira lentamente al naranja y amarillo castao en presencia de vapores de acido cianhdrico.

DISPOSITIVO DE GETTLER PARA CUANTIFICAR CIANURO EN FORMA RAPIDA:

VACIO Muestra con cianuro DISPOSITIVO A CON PAPEL WHATMAN N1 EMBEBIDO EN SULFATO FERROSO

Solucin cida. [cido sulfrico].

A la muestra liquida que proviene del destilado o sangre, se le adiciona cido wolframico para evitar espuma y el cianuro liberado pasa por el dispositivo llamado A; se saca el papel del dispositivo y se lava con cido clorhdrico dando color celeste. Se pueden hacer escalas con distintas concentraciones conocidas y determinar cianuro forma semicuantitativa. VALORACIN DE CIANUROS ALCALINOS EN CAMARA DE CONWAY. MICROTECNICA. - Colocar en el compartimiento interno de las cmaras de Conway 3,3 ml de hidrxido de sodio 0,1 N- En el externo colocar 2 a 4 ml de sangre total u orina {Tambin puede usarse 5 ml de homogenato de tejido, equivalente a 1 gramo de tejido}. -Como reactivo liberante se agregan 2-4 gotas de cido sulfrico 10 % en vol. -Tiempo de difusin: 3 a 4 horas a temperatura ambiente. -Transcurrido el tiempo indicado, medir 1 ml de la solucin alcalina contenida en el compartimiento interior y colocarla en un tubo de ensayo limpio. -Preparar un ensayo en blanco, colocando 1 ml de hidrxido de sodio 0,1 n. a cada tubo agregar 2 ml de fosfato monosdico 1 ml y 1 ml de Cloramina t al 0,25% {p/v}, que debe conservarse en la heladera hasta poco antes de su empleo. -Mezclar bien y dejar en reposo durante 2 a 3 min. Agregar 3 ml del reactivo piridinabarbitrico. -Mezclar bien y dejar en reposo durante 10 min. En presencia de cianuro aparece color rosado a rojo de intensidad variable. Determinar en espectrofotmetro a 580 nm y comparar con la curva patrn. Determinacin cuantitativa: Preparar soluciones patrones de KCN usando soluciones de hidrxido de sodio 0,1n a las que se les aaden cantidades crecientes de CNK, comprendidas entre 0,5 y 2 mcg de CNK por ml, lmites entre los que se cumple la ley de Beer. Se traza la curva patrn y construye grfica, en cuya ordenadas se colocan las Ab. y en abscisas las conc., obtenindose una recta en la que llevaremos las lecturas obtenidas en lo problemas para deducir la concentracin. El reactivo piridina- barbitrico se prepara as: en un matracito aforado de 50 ml colocar 3 gramos de cido barbitrico, 15 ml de piridina pursima y 3 ml de hcl puro.

Mezclar hasta disolucin total, diluir a volumen con agua {d} y filtrar- {preparacin reciente}.

Interpelacin: Esta reaccin se basa en la preparacin de colorantes a base de piridina. 1} El cianuro alcalino se oxida por la Cloramina T2} El cloruro de ciangeno reacciona con la piridina que sufre una hidrlisis con apertura de su anillo para formar glutaconaldehido, que en presencia de cido barbitrico forma el dibarbiturato de glutaconhaldehido de color violeta. Clculo: Cx = Ax . 10/ Ah Cx = conc. De cianuro en la muestra. Ax = absorbancia a 580 nm de la muestra. Ah = absorbancia a 580 nm de la solucin de referencia fuerte. { 2ug de CN- / ml} ..................................................................................................................................... *El ion cianuro es muy txico, en las intoxicaciones por inhalacin pueden registrarse valores de 100 ug o ms por 100ml de sangre. Por ingestin de dosis levadas la conc. Sangunea supera el orden de los miligramos / 100ml. *En el sujeto adulto, sano, la sangre puede contener hasta 15 ug/100 ml. Desaparece rpidamente de las muestras de sangre cadavrica no conservada con fluoruro y la investigacin debe hacerse en forma rpida. EL BAZO CONTIENE ELEVADAS PROPORCIONES DE CIANURO. TRATAMIENTO: Fue ideado por los doctores Buzzo y Hug de la medicina argentina. Se basa en el principio de competicin que es una de las formas teraputicas. El cianuro inhibe a la citocromooxidasa y se une al ion ferrico por afinidad; es necesario proporcionarle otro ion frrico que compita con el celular e impida dicha combinacin. El mecanismo ms accesible para competir con el ion frrico de las enzimas respiratorias celulares, consiste en obtenerlo de la misma sangre, transformando la hemoglobina [Fe++] en metahemoglobina [Fe+++].

El cianuro ira entonces hacia la metahemoglobina formando cianometahemoglobina y no llegara a la intimidad celular. Se logra metahemoglobina por medio de los nitritos; se hace respirar al intoxicado varias ampollas de NITRITO DE AMILO y se le inyecta nitrito de sodio al 2 por ciento por va intravenosa. La cianometahemoglobina no es estable y amenaza disociarse ,para evitar esto de administra hiposulfito de sodio en dosis de 30 cm3. METABOLISMO El cianuro se detoxifica en los animales por conversin a SULFOCIANURO por medio de una reaccin catalizada por la enzima rodanasa de los tejidos. Se estudio el efecto del cianuro sobre el metabolismo del azufre y para ello se agrego el txico en el agua de bebida de ratones [ 1 mg/ ml]. Se investigaron niveles de rodanasa, citocromooxidasas, sulfocianuro, tiosulfato y cianuro en hgado, sangre, cerebro y corazn. En todos estos tejidos analizados se observo una disminucin de la actividad de la citocromooxidasa concomitante con el aumento de los niveles de cianuro. El cianuro por influencia de la enzima rodanasa [transulfurasa] fija el azufre que proviene de cidos aminados azufrados de los proteidos y da derivados tiocianados mucho menos txicos.

HC N + S CIANURO

HSC N TIOCIANATO.

El tiocianato se excreta en la orina y puede encontrarse en suero. En los fumadores la conc. Es mayor que en los no fumadores. MECANISMO DE ACCION: Su accin se ejerce directamente sobre las clulas en las que inhibe su proceso metablico y la respiracin celular. Warburg en 1923 demostr que El tejido muscular adicionado de acido cianhdrico ya no fijaba oxigeno. Esto se debe a que entra en combinacin con los elementos metlicos de los fermentos catalizadores a los que inactiva, as quedan privados de usar El oxigeno y mueren por anoxia. Inhibe al fermento respiratorio o citocromooxidasa ya que forma un complejo cianhdrico con el hierro trivalente presente en la enzima. El fermento respiratorio es capaz de activar y captar el oxigeno, pero ya no lo es de cederlo al citocromo reducido, que queda bloqueado y las prximas aportaciones de oxigeno ya no pueden abandonar la sangre por falta de aprovechamiento, se dice que se arterializa la sangre venosa.

Axial se produce la muerte de los elementos celulares en todos los tejidos, principalmente en El sistema nervioso. ANATOMIA PATOLOGICA: En general es inespecfica; la piel puede presenta un color rojo claro anlogo a los intoxicados por monxido de carbono. Hay rigidez intensa debido a las intensas convulsiones que tienen lugar. Al abrir El cadver hay un olor a almendras amargas caracterstico que muchas veces puede no percibirse, de acuerdo a los observadores. Se introducen papeles reactivos en El frasco que contiene la muestra. .. GLUCSIDOS CIANOGNICOS: En la naturaleza se estima que hay ms de 100 especies que contienen glucsidos cianognicos y no exclusivamente asociados a leguminosas. El material biolgico al ser macerado puede liberar cianuro por accin enzimtico {betaglucosidasa}. El problema se presenta tambin en algunas plantas comestibles para humanos o ganado. vegetal FRIJOL SORGO YUCA LINAZA JUDIAS HCN { mg/ 100 G} 14,4167,0 250,0 113,0 53,0 2,0

Seria suficiente ingerir 100 g de una semilla cruda para tener consecuencias fatales especialmente para nios y ancianos. Otras semillas de fruta que contienen cianuros son: almendras, duraznos, cerezas, ciruelas, manzanas, etc. {segn liener, 1969}. Diagrama de la generacin de HCN por beta-glucosidazos:

PARA ALMENDRAS

CH CN GENTOBIOSA {GLUCOSA-GLUCOSA BETA 1,6} AMIGDALINA. EMULSINA BETA-GLUCOSIDASA}

gentobiosa + benzaldehido + HCN.

CIANHIDRINA.

Durante la biotransformacin se llegan a tener niveles altos de tiocianato ya que el cianuro reacciona con productos de la degradacin de la cisteina {1966}. El tiocianato puede causar problemas de bocio y el cianuro finalmente son eliminados en la orina como cianometahemoglobina.

CISTEINA

3-MERCAPTO PIRUVATO.

S2O3= tiosulfato CNrodanasa

...... CN-

Transferasa sulfurica.

SCN- + SO3

SCN- + PIRUVATO [TIOCIANATO] Rodanasa CN- + S2O3= NO2 + HEMOGLOBINA SCNMETAHEMOGLOBINA

CIANOMETAHE MOGLOBINA

REA DE ATAQUE DE LOS NITRITOS EN LA MOLCULA DE HEMOGLOBINA

FUENTE: CURSO BSICO DE TOXICOLOGA AMBIENTAL. Albert, A. Lilia. 1990

Citocromo C oxidasa

NO2HbO2 MetHb

CNCN-MetHb SCN- + SO3S2O3

TRATAMIENTO EN LA INTOXICACIN POR CIANUROS

*Valores normales de cianuro en sangre= MENOS DE 10 ug / 100 ml. *Intoxicacin aguda por ingestin= ml. *Intoxicacin mortal por ingestin= ml. *Intoxicacin aguda por inhalacin= VALOR EN SANGRE SUPERIOR A 50 ug/ 100 VALOR EN SANGRE SUPERIOR A 100 ug/ 100 POR ENCIMA DE 20 ug/ 100 ml.

*Intoxicacin MORTAL por inhalacin= VALORES DE CIANURO EN SANGRE POR DEBAJO DE 100 ug/ 100 ml.

AGENTE: ETANOL

EBRIEDAD -ALCOHOLISMO

EFECTOS EN EL ORGANISMO EN LA PSIQUIS

EN LOS SOCIOCULTURAL

Disminucin de la sensibilidad Disminucin de los reflejos Fotofobia por la disminucin de las percepcin de las sensaciones Irritacin de estmago y esfago.gastritis crnica. Ulcera duodenales y gstricas. Insuficiencia heptica[cirrosis ] Dilatacin de vasos sanguneos superficiales. Trastornos en la regulacin del calor. Hipotermia. Diurtico {inhibe la secrecin de la hormona antidiurtica....se exceta gran cantidad de orina. En el hgado: ESTEATOSIS {Acumulacin de grasas. Se recupera al dejar de beber HEPATITIS ALCOHOLICA muerte en el 20% de los casos. Inflamacin y muerte de clulas. CIRROSIS: evoluciona fatalmente aunque deje de beber. Avitaminosis y otras carenias nutritivas. Anemia, Pancreatitis aguda y crnica. Infertilidad prdida de la potencia sexual. Cardiomiopatia alcoholica. Roscea.telangectasias.lceras cutneas Destruccin de las clulas cerebrales: deprime las funciones cerebrales. Elimina las inhibiciones.

Neuropata perifrica. Trastornos convulsivos. Irritabilidad permanente Depresin Obsesin Tendencia al suicidio Alteraciones en la personalidad] Conductas sexuales alteradas. Delirium tremens: CUADROS PSIQUIATRICOS CON ALUCINACIONES DELIRIO CONFUSION TEMBLORES PANICO. FUROR.

Disgregacin de la familia Ruptura de las relaciones amistosas Prdida de empleo Accidentes de trnsito, laborales y domsticos. Mal nutricin. Criminalidad. Prostitucin.

Hay distintos tipos de bebedores, a saber:

TIPO DE BEBEDORES moderado social problema ALCOHOLICO
{ TIPOS SEGN JELLINEK}

No es para l Bebe todos los fuerte o excesivo una carga das. Rara vez se emborracha Borracho ocasional.

ALFA: se puede abstener por un tiempo .problemas familiares y sintomtico: sociales. El abuso se debe a alguna enfermedad. BETA: complicaciones alcohlico como gastritis, cirrosis, polineuritis. GAMMA. Prdida del control un vez que se comenz. DELTA: imposibilidad de abstenerse. EPSILON: alcoholismo peridico.

INCOMPATIBILIDAD E INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS DROGA NOMBRE RIEGO DE PRECAUCION ASOCIACION CON EL ADOPTAR. ALCOHOL A

Analgsicos antipireticos antianginosos Anticoagulantes

Aspirina Salicilatos trinitrina warfarina

Puede aumentar la Evitar. frecuencia de hemorragia gstrica Hipotensin arterial Contraindicacin severa absoluta. En ac. Crnicos por Aumentar la dosis del induccin enzimtica anticoagulante. disminuye la accin del anticoagulante. Exageracin de la Contraindicacin accin depresora absoluta. central del alcohol. Efecto ms enrgico al comienzo del tratamiento. Puede producir la muerte-. La intox. Aguda Contraindicacin potencia la accin absoluta. hipoglucemiante y puede ser grave. El A. Crnico por induccion enzimatica disminuye el efecto por aceleracin del metabolismo de las drogas.

Antidepresores tricclicos

Amitriptilina Desipramina imipramina

Antidiabticos orales biguanidas

antiepilepticos

fenitoina

Por induccin Aumentar la dosis del enzimtica disminuye antiepilptico. el metabolismo de la droga y pueden presentarse convulsiones. Potencializa hipotensin . la Contraindicacin absoluta.

hipertensores

guanetidina

antihistamnicos

difenhidramina

Accin sinrgica lo que exagera las acciones depresoras centrales. Muerte.

Evitar, principalmente si el individuo debe conducir vehculos o realiza tareas que En a. Crnicos impliquen riesgo de fenmenos de accidente. tolerancia. Igual que los antihistamnicos. Por induccin Puede requerir enzimtica se acelera aumento de la dosis. su metabolismo y disminuye su accin teraputica. Igual que Idem. antihistamnicos

Hipnticos y sedantes barbitricos Quimioterapicos antituberculosos isoniazida

Tranquilizantes mayores y menores

Fenotiacinas benzodiacepinas

Metabolismo del etanol Del 90 al 95 por ciento del alcohol presente en El organismo se metaboliza por OXIDACION. Esta oxidacin es uniforme para cada individuo y no se ve modificada por El trabajo muscular, la temperatura ambiente ni la [c] del alcohol presente en ese momento en los tejidos. La fructosa, [junto con la glucosa se halla en la sacarosa o azcar de cana y libre en El jugo de frutas] la glicina y la alanina pueden aumentar la oxidacin al favorecer los mecanismos de oxidorreduccin mitocondrial. Existen varias rutas metablicas, todas conducentes al acetaldehdo que es metabolizado a acetato que es integrado a varias vas metablicas. Primera etapa: CONDUCE A LA FORMACION DE ACETALDEHIDO y se lleva a cabo por tres vas diferentes: 1. VIA ALCOHOL DESHIDROGENASA: [ADH]. Hasta hace algunos aos esta era la nica va conocida de oxidacin del etanol. Investigaciones recientes demuestran que existen otras dos; hay animales que no poseen ADH y por lo tanto se los clasifica en animales ADH [+] y animales ADH [-] en los que la va mas importante de degradacin es El SISTEMA MICROSOMAL DE OXIDACION DEL ETANOL [SMOE o MEOS].

LA ADH es una enzima que esta presente en numerosos tejidos [Pulmn, rin y sobretodo en El hgado]. Cataliza la reaccin:

ADH CH3-CH2OH NAD Etanol NADH+H acetaldehido CH3-C

O H

Existen tres clases de enzimas con sus correspondientes isoenzimas: TIPO I: con sus isoenzimas ADH1 es la que mas abunda en la raza blanca; la ADH2, abunda en la japonesa. Es una enzima inespecfica capaz de oxidar otros alcoholes de cadena corta, la vitamina A y esteroides. Acta aun en pequeas conc. De alcohol. Las diferentes isoenzimas tienen cte. De Michaelis [Km] distintas. En los orientales se metaboliza rpidamente a acetaldehdo, pero luego no pueden metabolizar este compuesto que se acumula en los tejidos; por lo tanto es muy frecuente que presenten intolerancia al alcohol. Otro dato de inters toxicolgico es que la ADH metaboliza El METANOL a acido formico, responsable final de la lesin en El nervio ptico; pero la afinidad de la ADH por El etanol es mayor de all que en presencia de ambos metabolice al etanol, dejando intacto al metanol [este hecho es la base del tratamiento de las intoxicaciones metilicas y por etilenglicol]. Esta va es la ms importante en los bebedores ocasionales y no se ha demostrado que sufra proceso de induccin enzimatica. La ADH tiene sulfhidrilo y cinc como grupo prosttico. La cantidad presente en El hgado es baja en los lactantes, pero alcanza su desarrollo completo en nios de unos 5 aos.

2. SISTEMA MICROSOMAL DE OXIDACION DEL ETANOL: [SMOE O MEOS]. NO ES ESPECIFICO Y ES El MISMO PROCESO QUE VIMOS EN LA OXIDACION DE LAS DROGAS. NADPH +H OXIDADO REDUCIDO NADPH-CIT.P 450CIT.P450 REDUCTASA REDUCIDO OXIDADO ETANOL O2 H2O CH3-COH

NADP+

Se ha demostrado recientemente que este sistema es el que se pone en funcionamiento ante el consumo reiterado de alcohol, ya que tiene un Km muy alto y por lo tanto funciona con altas conc. De etanol. El alcohol as como otras drogas estimula la proliferacin del retculo endoplasmatico liso; hay interaccin con otras drogas y productos xenobioticos que tiene capacidad para producir induccin enzimatica. Del mismo modo se pueden generar radicales superoxidos, O2. EN LOS ALCOHOLICOS El RITMO DE ELIMINACION PUEDE DUPLICARSE. 3.VIA DE LAS CATALASAS: LAS CATALASAS CATALIZAN LA OXIDACION DEL ETANOL SEGN LA ECUACION QUE SIGUE: CH3-CH2OH + H2O2 CH3-CHO + 2 H2O.

Esta enzima esta presente en casi todos los tejidos, especialmente en los microsomas hepaticos. El H2O2 NECESARIO PARA LA REACCION PUEDE PROCEDER DE LA HIPOXANTINA: Xo xantina H2O2 Como en los casos anteriores esta va no es especifica del etanol, pudiendo actuar sobre otros alcoholes. Su papel en el metabolismo del alcohol es escaso por lo que esta va es poco importante en la prctica. Segunda etapa: el acetaldehdo es metabolizado a acido actico, segn la siguiente reaccin: ALDH CH3- COH NAD+ CH3-COOH NADH +H

La enzima que tiene accin en esta etapa es la acetaldehdo-deshidrogenasa que esta presente en el citoplasma y en la mitocondria, es una reaccin rpida y por lo tanto el acido actico formado permanece poco tiempo en la sangre. No es especfica y ataca tambin otros aldehdos.

se produce un nuevo consumo de NAD, y se generan mas radicales h+ que penetra en la mitocondria y suplanta el H+ normalmente generado en el ciclo de krebs a partir de los cidos grasos; este mecanismo disminuye su actividad; se disminuyen los procesos de oxidacin y se favorecen los depsitos grasos, procesos ligados al descenso del nad. La aldh es una enzima que contiene sulfhidrilo y una metaloproteina [con Fe+3 y Mo+]. Ambas enzimas requieren NAD [difosfato de piridin di nucletido] como coenzima [aceptor de electrones] EFECTOS METABLICOS: METABOLISMO DE LOS GLCIDOS: Se altera el cociente nadh + h / nad+ y tambin los de lactato y malato- piruvato oxalacetato. La regeneracin del nad se hace a expensas de un descenso del piruvato y del oxalacetato que son los puntos de partida ms importante para la gluconeogenesis. hay por lo tanto una hipoglucemia que puede estar precedida de una hiperglucemia transitoria debida a una glucogenolisis de estrs que durara lo que las reservas de glucogeno.durante el consumo prolongado y debido a que los depsitos de glucogeno estn agotados por la desnutricin que es muy comn, se produce la hipoglucemia que puede llevar al coma. Tambin hay accin sobre el ciclo de krebs etc. METABOLISMO LIPDICO: puede suceder lo siguiente: aumento de la sntesis de cidos grasos, ya que la acetil co-a se canaliza en esa direccin debido al exceso de nadh+ h y a la inhibicin del ciclo de krebs. Aumento de a sntesis de triglicridos debido a que se favorece la sntesis de glicerol, precursor de los triglicridos. El mal catabolismo de los cidos grasos es el responsable de la cetonemia y cetonuria de los alcohlicos. El etanol incrementa la sntesis de lipoprotenas de baja densidad; aumenta la sntesis del colesterol y mayor secrecin de cidos y sales biliares. Se producen depsitos de grasas en tejidos, hgado y corazn que luego se traducir en degeneracin grasa. *otras alteraciones: alteracin del metabolismo de las aminas biognicas; del metabolismo hidrosalino; de las porfirinas; del hierro y de la vitamina b.

Generacin de intermedios reactivos: acetaldehdo Al estar aumentados sus niveles las consecuencias para la clula son graves. El acetaldehdo se une en forma covalente a las protenas, una de las cuales es la tubulina, lo que impide la formacin de microtubulos y la excrecin de protenas que quedan almacenadas en el hepatocito, con retencin de agua con lo cual este se hincha y aumenta su volumen hasta 2-3 veces su tamao normal. Se produce una interaccin con las aminas biognicas y se generan nuevos compuestos por inhibicin de su proceso metablicos por ej. Las tetrahidroisoquinoleinas entre otros que son compuestos con estructuras similares a los alcaloides que condicionan la adiccin en los consumidores de opiceos. . DIAGNOSTICO MEDICO -LEGAL DE LA EMBRIAGUEZ: El perito debe establecer la naturaleza del cuadro clnico, su profundidad y su origen. Varias dificultades se oponen al diagnostico clnico de la embriaguez ya que no existe ningn sntoma aislado que sea peculiar del etanol. La resistencia individual es muy variable y El perito debe ser prudente y nunca generalizar. Se deben realizar varias pruebas clnicas que verifiquen tal consumo como El olor a lquidos alcohlicos en El aliento, pruebas de la perdida de control de las facultades [locuacidad, excitacin o indiferencia, confusin de la memoria, temblor, presencia de hipo, etc.]. Existen ciertas condiciones patolgicas capaces de originar sntomas semejantes a los de la intoxicacin alcohlica, como ser: FIEBRES GRAVEES LESIONES AGUDAS EN El CEREBRO, ALTERACIONES MENTALES, EFECTOS DE OTRAS DROGAS DISTINTAS AL ALCOHOL, SHOCK NERVIOSO SUBITO, ETC. METODOS BIOQUIMICOS: Consisten en la dosificacin del alcohol en la sangre o en otros humores orgnicos de donde deducir la impregnacin alcohlica del organismo. Determinacin de alcohol en el aire espirado: 15 minutos despus de haber ingerido una bebida alcohlica, la [c] de alcohol en el aire espirado refleja la [c] en la sangre circulante a travs de los pulmones. Se determina la cantidad de alcohol que existe en un volumen medido de aire. Alcotest drager: analizador de aliento

El tradicional: consta de una bolsa de plstico transparente que se llena con el aire de la persona explorada; tubos de cristal con el reactivo [solucin sulfocromica]; boquillas a travs de la cual se hace soplar al sujeto [para un solo uso]. Se hace soplar al sujeto por la boquilla hasta que la bolsa este completamente hinchada [1 litro de capacidad]; se dejan pasar 3 min. Y se observa si hay o no cambio en la coloracin del reactivo; si este evidencia un cambio del amarillo a verde claro en su mitad distal, la prueba es positiva, indicando que la alcoholemia del sujeto es al menos de 0,8 por mil. El dispositivo mejor conocido es el breathalyzer con fotocelda para medir el cambio de color de una solucin de dicromato de potasio y con un cuadrante que da la lectura en mg/100ml de sangre. *estos mtodos son incruentos. Por otro lado estn los mtodos cruentos, que se fundan en la extraccin de sangre; generalmente se obtienen excelentes resultados con 2 ml de la misma. Se distinguen dos grandes grupos de mtodos: los inespecficos basados en las propiedades reductoras del alcohol y los especficos, capaces de identificarlo y dosificarlo. As podemos citar mtodos espectrofotomtricos, cromatografa de gases [Mtodo rpido, especfico y sensible, adoptado como mtodo oficial para la determinacin de la alcoholemia en los conductores en los que la prueba con un analizador de aire espirado ha hecho sospechar que se hallaba bajo la influencia del etanol.]. Mtodos enzimticos: propuesto en 1951 se basa en el siguiente principio: La ADH cataliza la transferencia de los tomos de h del alcohol al NAD+, que se transforma en NADH [reducido], mientras que el alcohol se oxida a aldehdo reaccion general: ADH C2H5OH + NAD+ CH3CHO + NADH+ H+

Terminada la reaccin, se puede medir espectrofotomtricamente la cantidad de la forma hidrogenada, gracias a su fuerte poder absorbente de luz de 340 y 386 nm. La modificacin ocurrida en la molcula de NAD al pasar a NADH se refleja por diferencia de absorcin al uv NAD+ max. 260nm. NADH max. 340 nm.

Este incremento de absorcin depende directamente de la cantidad de etanol presente. Es un mtodo de ejecucin delicada a pesar de existir en El comercio kits con todos los reactivos necesarios. Si bien en un primer momento pareci ser un mtodo especifico para El etanol [muestras de sangre con metanol no demostraron sensible absorbancia a 340 nm y otros componentes de la muestra provenientes de alteraciones del material biolgico tampoco lo hacen en forma ostensible], posteriormente se han hallado sustancias que pueden inhibir de modo competitivo la reaccin enzimatica falseando los resultados como la acetona, cloroformo, eter, propanol, butanol, acido actico y El mismo metanol. CANTIDAD TOTAL DE ALCOHOL PRESENTE EN El ORGANISMO: Segn WIDMARK, la cantidad total de alcohol presente en El organismo durante El periodo post-absortivo, es decir, una vez que se alcanzo El equilibrio de difusin entre la sangre y los tejidos estar dado por la formula: A: p.r.c A: cantidad de alcohol presente en la totalidad del organismo que queremos averiguar [en gramos]. C: [c] de alcohol en la sangre expresada en gramos por kg. Es decir El resultado del anlisis. P: peso del sujeto en kg. R: CTE. Que se refiere a la diferente distribucin del alcohol en los tejidos [0,68 para El hombre y 0,55 para la mujer]. Este calculo puede servir para establecer la cantidad mnima de alcohol que ingiri un sujeto para que en su sangre encontremos una determinada alcoholemia, lo que resulta til al juez para reconstruir los hechos. DETERMINACION DE UNA ALCOHOLEMIA ANTERIOR: A veces las determinaciones se hacen cierto tiempo despus de producido un accidente pero al juez le interesa saber la alcoholemia que presentaba El sujeto en El momento de los hechos y no la que tenia cuando se extrajo la sangre para El anlisis. Se tiene en cuenta entonces que la velocidad de desaparicin del alcohol en sangre es prcticamente CTE., ya que la oxidacin del mismo es uniforme y por lo tanto este clculo es posible con un error tolerable. Al ser la velocidad de desaparicin uniforme deducimos que:

Co. : Ct + Bt .

*Co: [c] de alcohol en sangre en El momento de los hechos. *Ct: alcoholemia en El momento de la extraccin de la sangre. *T: Tiempo entre ambos momentos en minutos. *B: es la cte. Llamada coeficiente de etiloxidacion. Su clculo es severamente criticado en algunos pases ya que vara de unos individuos a otros y se puede acelerar por tratamientos exgenos, insulina, fructosa, aminoacidos, etc. Su valor es de 0,0025[+-0,00056] en El hombre y 0,0026[+-0,00037] en la mujer. As, reuniendo las dos formulas se puede calcular la cantidad total de alcohol que exista en El organismo en un momento determinado aun haciendo El anlisis un tiempo despus. Este calculo es solo aceptable cuando corresponden al momento post absortivo.

A: p.c.r

A: p. R [Ct + Bt]

Interacciones con otras drogas: el etanol puede interferir con el metabolismo de otros xenobioticos; el resultado mas desfavorable es una potenciacion de los efectos de esas sustancias, ya sea al prolongar su vida media o bien por suma de los efectos. el etanol puede modificar el ph gstrico, estimular la proliferacion del rel y la formacion de citocromo p 450. producir sinergismo con otros depresores. SINDROME DE SUPRESION DEL ETANOL: Existen tres fases de gravedad creciente: PRIMERA FASE: cesa la ingestin y de las 8 a las 24 hs. Aparecen nerviosismo, temblores, nauseas, anorexia, temblor abdominal " MARIPOSA EN El ESTOMAGO" [generalmente al despertar]. SEGUNDA FASE: si contina la abstinencia, de 12 a 24 hs despus de la primera aparecen temblores notables, calambres musculares, aumento de temperatura, diarrea, hipertensin, insomnio, pesadillas y agitacin cada vez mayor. TERCERA FASE: [DELIRIUM TREMENS] 2 a 4 das despus de iniciada la abstinencia aparecen desorientacin, agitacin, alucinaciones auditivas, visuales y tctiles temblores como convulsiones. En ese estado puede durar tres das; si no se trata la mortalidad puede ser del 50 por ciento. La recuperacin total demanda 2 semanas.

EN ARGENTINA: socilogos y psiclogos aseguran que existe una mayor tendencia al consumo de bebidas alcoholicas entre los adolescentes [15 a 17 aos] y lo ms inquietante es que lo consideran inofensivo, corriendo El riesgo de convertirse en dependientes crnicos. En casi todos los casos la bebida de eleccin es la cerveza. [Hay un problema social y una induccin dada por la publicidad]. Para El joven resulta una droga barata y social pero puede resultar la antesala para otras adicciones. ............................................................................................................. Los profanos suelen creer que las bebidas alcohlicas son estimulantes, pero lo cierto es que al igual que otros anestsicos generales son un depresor primario y continuo del SNC. La aparente estimulacin resulta de una actividad incontrolada de diversas partes del encfalo, que no tienen inhibiciones por la depresin de los mecanismos inhibidores del control. La ingestin crnica excesiva se asocia directamente con serios trastornos neurolgicos y mentales {daos enceflicos, prdida de la memoria, psicosis}. Las deficiencias nutricionales y vitamnicas, por escasa ingesta de alimentos causan muchos sndromes neuropsiquiatricos. Hay sensacin de calor por aumento del flujo cutneo, tambin aumenta la sudoracin. El calor se pierde ms rpidamente y la temperatura interna desciende. Efectos teratogenos: Se describi el SINDROME DEL ALCOHOLISMO FETAL: lentitud del crecimiento, microcefalia, anomalas faciales, malformaciones. El etanol inhibe la proliferacin celular embrionaria. Tambin se sugiere {1983} que la ingestin paterna de alcohol puede ejercer una influencia adversa sobre el feto, pero no son datos terminantes. Efectos hematolgicos: ANEMIAS YA QUE EL ETANOL COMPROMETE VARIOS ASPECTOS DEL METABOLISMO Y EL TRANSPORTE DE LOS FOLATOS. ESTOS EFECTOS SE REVIERTEN CON LA ABSTINENECIA. Produce tolerancia aunque no tan marcada como la morfina y nicotina. Los hijos nacidos de madres que beben mucho no solo experimentan abstinencia de alcohol luego del parto sino que sufren retardo mental permanente. Se demostr que el pentobarbital, fenobarbital varias benzodiacepinas son efectivas para impedir el desarrollo de sntomas de retiro o suprimir el sndrome una vez desarrollado.

DISULFIRAM:{disulfuro de tetraetiltiuram} Se uso en la industria del caucho como antioxidante y as los trabajadores expuestos al se volvieron hipersensibles al etanol. As se comenz a usar como auxiliar en el tratamiento del alcoholismo crnico. Por si solo es relativamente no txico, pero altera notablemente el metabolismo intermedio del alcohol. Se aumenta la {c} sangunea del acetaldehdo en razn de 5 a 10 veces mas que en un individuo no tratado con el mismo. {SINDROME DE ACETALDEHIDO}, con calor en la cara, rubor, y vaso dilatacin en todo el cuerpo con intensos latidos en cabeza y cuello. Nauseas, vmitos, sed, hipotensin, vrtigo, confusin, llegando al shock... Solo 7 ml de etanol causan estos sntomas y el efecto dura 30 min. { Casos leves} a varias horas. El paciente queda exhausto y duerme varias horas y luego vuelve a sentirse bien. Se absorbe rpidamente en el intestino y se reduce con rapidez a dietiltiocarbamato y este se metaliza en el hgado por conjugacin glucuronica, se producen tambin pequeas cantidades de disulfuro de carbono y de ion sulfato. Por si solo es casi inocuo, aunque puede causar erupciones, dermatitis, urticaria, fatiga, mareos, inquietud. Se han producido arritmias, infarto, convulsiones y muertes sbitas, aun con cantidades pequeas de alcohol. Por lo tanto no esta libre de peligros y se debe dar bajo estrecha vigilancia medica. El paciente debe saber y evitar cualquier forma de alcohol{vinagre fermentado, jarabes para la tos, y hasta lociones para despus de afeitarse}.

H5C2 N C S H5C2 S S S C N

C2H5 C2H5

El paciente debe estar 12 horas sin consumir alcohol antes de iniciar el tratamiento.la sensibilizacin puede durar 6 a 14 das, por su lenta eliminacin.

.......................................................................................................................................

LECTURA 3 Marcadores tisulares de consumo alcohlico crnico y autopsia mdico legal. J.C. Borondo Alcazar, J.E. Nuo Frias, J.L. Valverde Villarreal. BARCELONA 1997[Introduccin] [Material y Mtodos] [Resultados] [Iconografa] [Bibliografa]

Resumen
Los marcadores histopatolgicos de consumo crnico de bebidas alcohlicas estn perdiendo relevancia frente a los biolgicos en la clnica, no as en el material autopsico en los que continua siendo de gran utilidad en la autopsia medico legal y fundamentalmente en el capitulo de la muerte sbita e inespecfica del adulto y muertes naturales no certificadas y violentas. Palabras Claves: Alcoholismo crnico, marcadores tisulares, muerte sbita, autopsia medico legal

INTRODUCCIN
Uno de los principales objetivos de la patologa forense, adems de determinar la causa y la etiologa medico legal de la muerte, es establecer el estado anterior a la misma. Dado que la intoxicacin alcohlica aguda, y fundamentalmente la crnica, es un factor relacionado frecuentemente con la misma, de forma directa o indirecta, en muertes naturales de mbito judicial (sbitas, no certificadas, etc.) tiene una especial relevancia el estudio de alcoholemia postmortem para intoxicacin aguda y marcadores biolgicos y/o tisulares en hgado. Ya que la autopsia medico legal raramente se realiza dentro de las primeras 24 horas, los marcadores biolgicos pierden efectividad y los resultados suelen ser menos fiables, por lo que los marcadores histopatolgicos, tanto por nuestra experiencia como por la bibliografa al respecto, son los empleados por su fiabilidad de forma tradicional. Los marcadores tisulares de toxicidad heptica ms valorados son cirrosis heptica tipo alcohlico (C.H.A.), hepatitis aguda tipo alcohlico (H.A.A.) y la esteatosis heptica.

MATERIAL Y MTODOS
Se realiza el estudio partiendo de 503 casos consecutivos de muestras procedentes de autopsias medico legales de nuestro mbito judicial (noreste de Espaa), seleccionando 33 casos en los que por el cuestionario medico forense se tiene la certeza de que eran consumidores crnicos o altos consumidores de bebidas alcohlicas. Por otro lado se tomo una muestra testigo de 93 casos, sin relacin conocida con el consumo crnico de alcohol; todos con edades comprendidas entre 20 y 70 aos, en el mismo periodo de tiempo. Se consideraron como posibles marcadores histolgicos:

Esteatosis heptica. Hepatitis aguda de tipo alcohlico. Cirrosis aguda de tipo alcohlico.

Con los siguientes criterios :

Esteatosis heptica: Se caracteriza por la presencia de gotas, predominantemente gruesas, de grasa intrahepatocitaria con desplazamiento del ncleo hacia la periferia como se ve en las imgenes. Hepatitis aguda: Degeneracin o necrosis hepatocitaria con presencia de cuerpos hialinos de Mallory (inclusiones intracitoplasmticas y reaccin inflamatoria predominantemente polimorfonuclear), como se ve en la imagen. Cirrosis heptica: Cirrosis heptica micronodular eventualmente con algn grado de esteatosis y cambios de hepatitis aguda tipo alcohlico.

En ninguno de los casos existen datos que sugieran la existencia de procesos patolgicos que pudiesen crear conflictos de diagnostico diferencial con los marcadores propuestos, tal como la diabetes mellitus, intoxicacin por amiodarona, malnutricin extrema, etc. Los mtodos histolgicos empleados son los convencionales: inclusin en parafina, tincin de Hematoxilina- Eosina, postfijacin smica/oil-red-o y eventualmente tricrmico de Masson, reticulina y Perls.

DISCUSIN
Desde el punto de vista medico legal el consumo crnico de bebidas alcohlicas es un importante factor en la produccin de:

Muertes violentas (homicidios, accidentes, suicidios, etc.) Muertes sbitas inesperadas: Aquellas que ocurren en un periodo de tiempo inferior a las 24 horas antes de comenzar los pdromos, aunque con base orgnica. Muertes sbitas inexplicadas: Aquellas en las que una meticulosa autopsia no llega a establecer la causa del fallecimiento (causas funcionales, metablicas, etc.) Muertes sin testigos, no atendidas y/o no certificadas: En relacin a problemas sociofamiliares habituales en este tipo de poblacin.

Segn algunos autores la prevalencia del alcoholismo entre los pacientes con enfermedades crnicas es del 14.4% de los casos en la poblacin adulta y la mortalidad asociada es elevada. Por este motivo en la autopsia medico legal con frecuencia se debe de recurrir a aquellos estigmas que nos permitan presuponer una posible relacin con el consumo crnico de alcohol; todo esto se ve dificultado por el habitual estado autoltico de las muestras ya que en muchas ocasiones se descubre el cadver de forma tarda en el domicilio. En consonancia con la bibliografa consultada el marcador ms frecuente fue la esteatosis heptica, sin embargo, su relevancia frente a los otros dos marcadores es menor por carecer de especificidad ya que en la poblacin control se encuentra presente en algn grado en 84 de los 93 casos, si bien, esta alta frecuencia se debe a la inclusin en esta patologa de diversos casos de reaccin adversa a drogas e intoxicaciones medicamentosas; en general, la esteatosis en los consumidores de alcohol se caracterizo por ser de tipo macrovacualar y de distribucin muy uniforme en la regin centrolobulillar. Un tipo particular de esteatosis hepatica se ha observado dentro de los consumidores de alcohol, 4 casos del grupo de muertes indeterminadas (3 de ellos se sabia que estaban en periodo de abstinencia y tratamiento) lo cual sugiere un mecanismo metablico en el origen de la muerte, caracterizndose por tener una distribucin lobulillar difusa con compresin de sinusoides hepaticos e imgenes de cuerpos acidfilos de forma muy ocasional. Con frecuencia la autopsiano puede determinar otro sustrato morfologico lesional que acredite el mecanismo del fallecimiento, de forma que se puede encontrar en la bibliografia como "Fathy liver death". La hepatitis aguda de tipo alcohlico esta presente en un 24.24% en el grupo problema frente al 2.15% del grupo testigo; presentndose en 3 casos de los 11 de muerte violenta, 1 caso de muerte sbita cardio vascular (por shock hipovolmico debido a la rotura de la aorta abdominal en un paciente con antecedentes de hepatopata crnica, con sndrome de abstinencia y en tratamiento de desintoxicacin), 2 casos en el grupo de muertes no cardiovasculares, (uno con un patrn de cirrosis heptica micronodular, hipertensin portal y rotura de varices esofgicas con una hemorragia digestiva alta fatal y otro con cirrosis heptica en fase atrfica, descompensada, que falleci a consecuencia de una infeccin respiratoria); en el grupo de los indeterminados se dieron dos casos, uno en paciente caquctico con sndrome cerebeloso y bronconeumona aguda incipiente focal y otro en un individuo cuyos nicos hallazgos fueron contusiones superficiales mltiples. En 6 casos se acompaaba de una esteatosis macrovacuolar de mayor o menor grado. La cirrosis heptica de tipo alcohlico se presento en 4 casos, el patrn morfolgico observado correspondi a cirrosis heptica de tipo alcohlico y un caso con cirrosis heptica micronodular inespecfica, de estas cirrosis, en todas salvo en una exista algn grado de esteatosis. A pesar del avanzado grado de autolisis observado en cinco casos se pudo constatar suficientemente las principales caractersticas histomorfolgicas, entre ellas la persistencia de inclusiones de la hialina de Mallory intracelular en los casos de hepatitis aguda. En la poblacin control se agrupan los fallecimientos en muerte sbita cardiovascular, muerte sbita no cardiovascular, intoxicaciones (fundamentalmente por reacciones adversas a drogas y medicamentos) y muertes violentas, no siendo significativa esta agrupacin de forma global; pero

la presencia ocasional de estos marcadores puede ser indicativa de consumidores no conocidos, esto nos indicara el valor de estos marcadores para poner de manifiesto este tipo de hbitos. En un caso adems se observ una fibrosis heptica muy marcada con inclusiones intracitoplasmticas que correspondan, previa batera de tinciones histoqumicas para diagnostico diferencial a inclusiones caractersticas de toxicidad por cianamida, lo cual podra ser considerado ocasionalmente como un posible marcador de antecedente de ingesta alcohlica crnica. Tampoco se aprecio diferencia entre los grupos en cuanto al grado de esteatosis macrovacuolar, aunque salvo los casos asociados a intoxicaciones medicamentosas, mayoritariamente la distribucin predominantemente centrolobulillar era de una intensidad discreta.

Conclusiones
Los marcadores tisulares en muestras de hgado procedente de autopsias medico legales siguen manteniendo su vigencia en espera del avance de otro tipo de marcadores. La presencia de los distintos marcadores no tiene porque tener relacin con el proceso patolgico determinante de la muerte, salvo en el caso de la muerte sbita no cardiovascular en el que la lesin histomorfolgica correspondiente a cirrosis heptica de tipo alcohlico estaba frecuentemente relacionada a descompensacin e insuficiencia heptica y sus lesiones asociadas. Es de destacar la alta frecuencia de los marcadores de cirrosis heptica de tipo alcohlico y hepatitis aguda de tipo alcohlico en los casos de muerte sbita en consumidores crnicos de alcohol, estando en consonancia con las afirmaciones existentes en la bibliografa.

AGENTE: METANOL: Tiene acciones similares al etanol, pero es metabolizado mas lentamente y en forma menos completa, de manera que la acumulacin es mayor y sus acciones son mas prolongadas. Los efectos txicos del metanol dependen principalmente de sus productos de oxidacin, formaldehido, y formiato. Estos originan una grave acidosis y pueden lesionar la retina, creando ceguera permanente. Cuando se administra etanol junto con metanol, el etanol se metaboliza en forma preferente. El metanol persiste mayor tiempo que si se administrara solo, pero la intensidad de formacin de los productos txicos es mas lenta y una mayor proprocin del metanol es eliminada como tal con la orina y la respiracin. En consecuencia se ha usado el etanol para tratar la intoxicacin metilica. METABOLISMO El metanol es metabolizado por la enzima alcohol deshidrogenasa, la misma que metaboliza el etanol, pero esta enzima es 22 veces ms afn por el etanol que por el metanol, razn por la cual se utiliza el etanol como antdoto de esta intoxicacin, ya que al preferir la enzima como sustrato el etanol estamos evitando la formacin de los metabolitos txicos del metanol, causante de los sntomas, los cuales son el formaldehdo y el cido frmico(ver figura 1).

ETANOL

METANOL Alcohol deshidrogenasa

ACETALDEHDO

FORMALDEHDO Aldehdo deshidrogenasa CIDO FRMICO

CIDO ACETICO FIGURA 1.

Es importante conocer que una vez se inicie el metabolismo del metanol a formaldehdo, este es un producto muy reactivo, por lo cual no se puede detectar, ms no as el cido frmico el cual se puede medir en sangre y orina an cuando los niveles de metanol en sangre sean negativos; la

eliminacin de cido frmico aumenta en presencia de cido flico, ya que este ltimo promueve la conversin del cido frmico a dixido de carbono y agua, evitando de esta manera la toxicidad. DIAGNSTICO El diagnstico es clnico, basado en una alta sospecha de ingesta de alcohol adulterado y la presencia de sntomas oculares, adems de encontrar en los paraclnicos niveles de metanol en sangre, cido frmico tanto en sangre como en orina, un bicarbonato de sodio bajo, acidosis metablica con hipokalemia debido a la unin del potasio con cido frmico formando formiato de potasio, brecha anionica alta y amilasas elevadas. Como diagnstico diferencial hay que tener en cuenta la intoxicacin por otros alcoholes como el etilenglicol, la cetoacidosis diabtica e intoxicaciones que cursan con brecha anionica elevada como la causada por hierro y salicilatos. .

LECTURA 4 TRATAMIENTO DE LA INTOXICACION METILICA Inicialmente se debe realizar el ABC, despejar la va area, asegurar una buena ventilacin, canalizar una vena para reposicin de lquidos de ser necesario; el lavado gstrico se hace con agua bicarbonatada al 3%, 10 cc/Kg por cada vez; el carbn activado se usa a dosis de 1 gr/Kg. al 25% s, el paciente consulta dentro de la primera hora de la intoxicacin, tiempo despus del cual se ha absorbido todo el txico y no es necesaria su aplicacin; se debe realizar oclusin ocular temprana para evitar la irritacin de la luz en un nervio ptico ya comprometido; se aplicarn protectores de mucosa a las dosis usuales; el desequilibrio cido-base se corregir con bicarbonato de sodio a 1-2 meq/Kg y se continuar su uso segn el dficit de bases; se iniciar dexametasona 8 mg IV C/8h para disminuir la inflamacin del nervio ptico; las convulsiones se controlarn con diazepam o fenitona; en caso de edema cerebral se aplicar manitol; si se presenta hipotensin que no responda a lquidos endovenosos 20cc/Kg de SS al 0.9%, es necesario la colocacin de vasopresores como la norepinefrina o la etilefrina (effortil); para aumentar la eliminacin de cido frmico se requiere cido flico 50 mg IV C/4h por 6 dosis, en caso de no tener a disposicin la forma IV se debe dar por VO. Las indicaciones para iniciar tratamiento etanol como antdoto especifico son: - Niveles de metanol mayor de 20 mg/dl. - Ingestin de metanol de 0.4 ml/Kg. - Acidosis metablica. - Pacientes que requieran hemodilisis. En caso de disponerse de alcohol absoluto al 96%, este se debe diluir en DAD al 10%, preparando una solucin 1:10 para disminuir la presentacin de flebitis; se toman entonces 50cc de alcohol al 96% ms 450cc de DAD 10%, quedando as la solucin 1:10, donde se aplicar un bolo de esta solucin a razn de 7-10 cc/Kg IV en 1 hora, posteriormente se dejar un mantenimiento con la misma infusin a dosis de 2.5 cc/Kg/h por 72 horas. Si slo se dispone de etanol al 29% (aguardiente), este se aplicar por VO, la dosis de carga es de 3 cc/Kg para pasar en 1 hora y la dosis de mantenimiento es de 1 cc/Kg/h por 72 horas. Para el tratamiento de la intoxicacin por metanol se puede dar cualquier bebida que contenga etanol desde la cerveza al 4% hasta el vodka al 50%, basta slo aplicar la siguiente frmula:

Alcoholemia = Cantidad X % solucin X Gr. Especfica Vol. Distribucin X peso Donde: La gravedad especfica es 0.7939.

El volumen de distribucin es 0.53. La alcoholemia con la cual se satura la enzima permitiendo slo el metabolismo de etanol es de 120. Despejando y reemplazando tenemos:

Cantidad = 120 X 0.53 X peso % solucin X 0.7939

Por ejemplo: que dosis de carga de alcohol absoluto al 96% necesitara una persona de 60 Kg. intoxicada con metanol? R/ reemplazando en la frmula tendramos:

Cantidad = 120 X 0.53 X 60 = 3816 = 50 96 X 0.7939 76

La dosis de carga que necesita el paciente es de 50cc de alcohol absoluto al 96% diluido en 450cc de DAD al 10% para pasar en 1 hora. Ahora faltara calcular la dosis de mantenimiento para este mismo paciente, para eso es necesario saber que una persona tiene un metabolismo de 15-25 mg/h de etanol, que es la dosis requerida por hora para mantener la alcoholemia en 120 mg/dl y enzima saturada. Entonces conociendo que con 500cc de la solucin se obtiene una alcoholemia de 120, basta realizar una regla de 3. 500 . 120

X .. 15 X= 62.5cc La dosis de mantenimiento requerida es de 62.5cc/h por 72 horas de la infusin anteriormente mencionada.

Los criterios de hemodilisis son: - Metanol en sangre mayor de 50 mg/dl. - Acidosis metablica severa. - Brecha osmolar mayor 10 mosm/L. - Presencia de cualquier sntoma visual. - Falla renal. Adems para el tratamiento de la intoxicacin por metanol se ha utilizado el fomepizol (4metilpirazol), comercialmente conocido como antizol por ser un potente inhibidor competitivo de la enzima alcohol deshidrogenasa, tiene como caracterstica que induce su propio metabolismo por lo que las dosis deben ser aumentadas despus del segundo o tercer da de tratamiento; entre las reacciones adversas ms importantes tenemos rash, aumento de la AST y CPK y toxicidad ocular por inhibir la formacin de vitamina A activa; la dosis es de 15 mg/Kg IV en bolo, seguido por 10 mg/Kg IV C/12h por 4 dosis, para luego aumentar a 15 mg/Kg IV C/12h.

Es de anotar que en caso de hemodilisis la dosis de etanol debe aumentarse un 30% y la dosis de fomepizol darse C/4h; el tratamiento con etanol, fomepizol o hemodilisis se continuar hasta que los niveles de metanol desciendan a menos de 20 mg/dl; adems entre ms rpido se instaure el tratamiento menos posibilidades de complicaciones neurolgicas como la ceguera y necrosis de los ncleos de la base del crneo principalmente el putamen habr.

BIBLIOGRAFIA 1- 1- Crdoba Daro, Toxicologa, Editorial Manual Moderno, Cuarta Edicin, 2000, Paginas 393-398. 2- 2- Ellenhorn Matthew J. Diagnosis and treatment of human poisoning, Ed. Williams and Wilkins, Second Edition, 1997, Pag. 1149-1151. 3- 3- Goldfrank, S. Toxicology emergencies, Ed. Appleton and Lange, 6ta Edition, 1998, Pag. 1053-1069. 4- 4- Haddad, Shannon, Winchester, Clinical management of poisoning and drug overdose, W.B. Saunders company, Third Edition, 1998, Pag. 491-495. 5- 5- Olson Kent R. Poisoning and Drug overdose, Ed. Appleton and Lange, Third Edition, 1999, Pag. 370-371, 218-220. 6- 6- Tintinalli Judith E y col. Medicina de urgencias Vol. II. Ed McGraw-Hill Interamericana, Cuarta edicin, 1997, Pag. 941-943. .

AGENTE: OXIGENO-

En todos los tratamientos referidos a txicos voltiles nos hemos referido al uso de la terapia con oxigeno {oxigenoterapia} y al uso de la cmara hiperbtica. Denominamos oxigenoterapia hiperbrica (OHB) :siglas mas frecuentes] aquella modalidad teraputica en la que el paciente respira oxgeno al 100% directamente por mascarilla oro nasal, "casco" o capucha o por intubacin endotraqueal, a mayor presin que la atmosfrica, lo que va a permitir que la concentracin de oxgeno ([O2]) sea mucho mayor que la habitual Esto se consigue mediante la utilizacin de la cmara hiperbrica (C.H.) que consiste en un recipiente que puede ser presurizado, con aire u O2, hasta una presin concreta. Las c.h. se clasifican en monoplazas (foto 1) si solo tienen capacidad para un paciente y c.h. multiplazas (fotos 2 y 3) con posibilidad de tratar a ms de un paciente. Las primeras son ms comunes en Norteamrica (en 1.996 haba operativas 344 entre ee.uu. y Canad, y las segundas en Europa. No es ohb la exposicin de una parte aislada del cuerpo a O2 al 100% a presin, pues para cumplir la definicin de ohb el O2 debe llegar por va respiratoria. En la actualidad existe una serie de patologas en las que se ha observado la utilidad del oxgeno hiperbrico (OHB) en su tratamiento, bien como terapia de primera eleccin o coadyuvante con otros medios teraputicos, y de las que casi un 50 % estn en el mbito de la medicina intensiva.

Enfermedades en las que se recomienda el empleo del oxgeno hiperbrico 1. Enfermedades en las que la evidencia cientfica confirma la eficacia del OHB:
A. Como terapia de eleccin Aeroembolismo arterial. Enfermedad descompresiva. Anemia hemorrgica aguda. Intoxicacin severa por CO. B. Como tratamiento coadyuvante Mionecrosis clostridial. Injertos y colgajos de previsible mala evolucin. Prevencin de osteorradionecrosis. 2. Enfermedades en las que la evidencia cientfica sugiere que el OHB puede ser conveniente: A. Como terapia de eleccin Intoxicacin grave por CO. B. Como tratamiento coadyuvante: Lesin traumtica isqumica aguda (crush injury). Osteorradionecrosis. Osteomielitis refractaria. Trastornos de la cicatrizacin. Lesiones por radionecrosis en partes blandas.

3. Enfermedades en las que la evidencia cientfica no justifica el empleo del OHB pero s puede ser til:
Fascitis necrotizante. Quemaduras

Sin embargo, las concentraciones superiores del 40% en recin nacidos aumentan la frecuencia de una enfermedad llamada fibroplasia atrs del cristalino, ya que se ha sugerido que induce a la vasoconstriccin retiniana. Se cree que la teraputica con oxigeno influye en el sndrome de insuficiencia respiratoria en el lactante. El 02 al 100 por cien provoca irritacin pulmonar y reduccin de la capacidad vital en el 50 por ciento de las personas o animales expertos durante 8 a 24 horas. El oxigeno puro a presiones de dos o tres atm causa efectos adversos casi inmediatos por dao directos del snc. Patologa: *fibroplasia atrs del cristalino: aparecen nuevos vasos sanguneos que se propagan a travs de la retina hasta el humor vtreo .el tejido fibroso se contrae,se separa y se pliega formando una membrana atrs del cristalino que recibe el nombre de fiobroplasia atrs del cristalino. Las conc. De oxigeno mayores del 40 por ciento causan vasoconstriccin visibles y obliteracin o cierre de los vasos retinianos en nios prematuros que pueden aparecen de dos a seis semanas despus del nacimiento y progresar con hemorragias ,edemas ,desprendimiento de la retina o involucionar sin que haya deterioro de la visin. Se debe evitar la teraputica prolongada con O2 a conc. Superior del 40 por ciento mediante el uso de equipos que permitan la disolucin adecuada del O2 con el aire. Uso de tanques con 60 por ciento de nitrgeno y 40 por ciento de O2. La respiracin irregular no es indicacin para la oxigenoterapia y se debe medir frecuentemente el oxgeno arterial. Se debe examinar la conc. De O2 por lo menos cada 30 minutos mediante un analizador de O2 confiables. Ningn tratamiento especfico es eficaz para tratar la fibroplasiaEl 10 por ciento de los lactantes prematuros con fibroplasia atrs del cristalino pueden tener ceguera completa. *lesin pulmonar en adultos: administrar oxigeno en conc.mayores de 20 por ciento a presiones mayores de la atm causa lesin pulmonar con, entre otros sntomas, hemorragia intraalveolar, edema etc... El dao es proporcional a la conc. Y duracin de la exposicinconc. De oxigeno mayores del 60 por ciento durante 24 horas causan disminucin de la capacidad vital. Un paciente sufri una lesin pulmonar irreversible despus de 16 horas de exposicin a O2 hiperbarico. *intoxicacin por oxigeno: la inhalacin de o2 puro a presiones elevadas, como ocurre durante el buceo en el mar causa la aparicin de nerviosismo, hilaridad, contracciones o espasmos musculares, inconciencia o convulsiones. A tres atm {20 m de profundidad}.............perodo latente de dos horas. A cuatro atm {27 m de profundidad}.........perodo latente de 30 minutos.

El 02 puro no debe se respirado a presiones mayores de l atm. El o2 no debe usarse en equipos de buceo o equipos a menos que la presin parcial de 02 pueda ser mantenida debajo de 200 mmhg.

Agente: TETRACLORURO DE CARBONO .Cl4C.

ENFERMEDADES ENGENDRADAS POR EL TETRACLORURO DE CARBONO.

TRABAJOS SUSCEPTIBLES DE PROVOCAR LAS ENFERMEDADES.

PREPARACION, EMPLEO Y MANIPULACION DEL MISMO O PRODUCTOS QUE LOS CONTIENE. EMPLEO DEL TETRACLORURO DE CARBONO COMO DISOLVENTE PARA EXTRAER MATERIAS GRASAS. LLENADO Y UTILIZACION DE LOS EXTINTORES DE Cl4C.

NEFRITIS AGUDA O SUBAGUDA HEPATONEFRITIS. ............................................................. ICTERICIA POR HEPATITIS DERMATITIS CRONICAS O RECIDIVANTES. ............................................................. ACCIDENTES NERVIOSOS AGUDOS.

AGENTE: BENCENO

ENFERMEDADES ENFERMEDADES HEMATOLGICAS ADQUIRIDAS, DE TIPO HIPOPLASIA, APLASIA O DISPLASIA QUE SE MANFIESTAN POR: ANEMIA LEUCONEUTROPENIA TROMBOCITOPENIA HIPERLECOCITOSIS SINDROM MIELOPROLIFERATIVO LEUCEMIAS.

ACTIVIDADES LABORALES QUE PUEDEN GENERAR EXPOSICION. PRODUCCIN, ENVASADO, TRANSPORTE Y UTILIZACIN DEL BENCENO Y LOS PRODUCTOS QUE LO CONTIENEN [ TOLUENO, XILENO QUE CONTIENEN COMO IMPUREZA]. EMPLEO EN SINTESIS ORGNICA EMPLEO COMO SOLVENTE DE RESINAS NATURALES Y SINTETICAS. FABRICACIN DE BARNICES, ESMALTES, LACAS, ADHESIVOS, Y PRODUCTOS DE LIMPIEZA FABRICACIN DE CUERO SINTETICO. OPERACIONES DE DILUCIN, EXTRACCIN, CONCENTRACIN ETC. QUE UTILICE BENCENO Y OTROS COMPUESTOS QUE LO CONTIENEN

BENCENO: resumen . Con el nombre de benceno se designa al producto qumicamente definido, muy txico y voltil. Raramente se usa puro dado su alto precio. El benzol es el producto industrial, no purificado que est definido por una mezcla de hidrocarburos bencnicos. El benzolismo es la intoxicacin crnica debida a este ltimo, pero en los que el agente txico directo es el benceno que entra e n su composicin. En cuanto a su patogenia es de destacar la predisposicin individual al mismo junto con el alcoholismo que es un factor predisponente. Y la mayor sensibilidad de mujeres y nios. El benceno que no se elimina por pulmn se metaboliza en el hgado y un 1% se elimina por orina. En el hgado se oxida a fenol en el retculo endoplasmtico liso (REL). el fenol a difenoles y ulteriormente se transforman en pirocatequina e hidroquinona. Los fenoles son conjugados con cido sulfrico o glucurnico y eliminado por la orina. Por la sulfoconjugacin se produce una baja en la reserva azufrada del organismo, descenso que es especialmente acusado por el glutatin, tambin desciende la tasa orgnica de cido ascrbico,

de ah que los estados de carencia de vitamina c tengan un efecto predisponente a la intoxicacin benzlica. asi se originan modificaciones en la xido /reduccin celular. Investigacin toxicolgica: LA CROMATOGRAFIA GASEOSA , dada la alta volatilidad del benceno y sus homlogos los hace muy adecuados para aislarlos directamente de la sangre y los homogenatos de tejidos en la columna cromatogrfica, usando un detector de ionizacin de llama, an operando a temperatura relativamente baja. Preve ncin medica Los trabajadres con anemia debe ser excludos del trabajo con el benceno. Usar guantes, impermeables y mscaras. Vigilancia de los signos biolgicos de la impregnacin benzlica. **Los exmenes de laboratorio previos al empleo deben incluir: a) Recuento sanguneo completo. b) reticulocitosis. c) bilirrubina. d) Fenol Urinario. *Se determinan los sulfoconjugados en orina y la relacin con los sulfatos inorgnicos es de gran importancia para evaluar el grado de impregnacin del organismo. Aumenta la tasa de azufre urinario orgnico. La determinacin del cociente: SULFATO ORGANICOS/ SULFATOS MINERALES, hace mas ostensible el aumento. Cuando mas del 50% de los sulfatos en orina son orgnicos se debe alejar al obrero del ambiente de trabajo. Esto se denomina pequeo benzolismo. Duvoir y col. Opinan que este signo, solo es inespecfico, puede servir como diagnstico pero no tiene valor pronstico. Hipervitaminosis C: TENDRIA VALOR DIAGNOSTICO Y PRONOSTICO.. Puede investigarse mediante el test de ROTTER, basado en la accin reductora del cido ascrbico, mediante un indicador especial, diclorofenol/ indofenol. Este se disuelve en agua en proporcin de 2 mg/50 ml, se inyecta 0,1 ml en la dermis y forma una ppula azul. La vitamina c la decolora y la rapidez con que esto se produce es proporcional al contenido de cido ascrbico en el organismo. Normalmente la decoloracin tiene lugar en 5a10 minutos, Si tarda mas hay una carencia vitamnica. Excresin urinaria de fenol: Al parecer el fenol es prcticamente el compuesto mas interesante y se aborda en la actualidad por resolucin cromatogrfica en fase gaseosa. Las alteraciones en la medula sea se deben a la accin de los difenoles originados en el metabolismo del benceno. La determinacin de estos en orina adquiere valor diagnostico.

Se deben evaluar los fenoles libres y los fenoles totales y por diferencia se obtiene el correspondiente a los fenoles conjugados. El hombre elimina 30% de la cantidad absorbida de fenol, existiendo considerables diferencias individuales. Valores superiores a 20 mg por litro en 24 hs. son elevados, y se ha demostrado que los obreros expuestos a una conc. De 25 ppm durante 8 hs. diarias, excretan aprox. 200 mg de fenol por litro de orina habiendo diferencias entre distintos autores. Es el fenol entonces elemento mas interesante ya que el estudio de los derivados glucuronicos y de la clsica relacin Sulfatos orgnicos/ sulfatos inorgnicos son mas susceptibles a error. Todos los trabajadores expuestos se deben someter a exmenes de orina para medir el contenido total de fenol. Pueden utilizarse mtodos especiales de NIOSH (NATIONAL INSTITUTE FOR OCUPATIONAL SAFETY AND HEALTH). Esta vigilancia se hace cada tres meses. Se deben obtener dos muestras de orina, una al comienzo y otra al final de la semana laboral. A travs de esta determinacin puede seguirse el grado el grado de exposicin, lo que tiene gran valor en medicina laboral desde el punto de vista profilctico. Con toda la prueba diagnstica ms fiable de exposicin al benzol es la medicin directa del benceno en el aire expirado... Una exposicin de 8 horas en un ambiente con 10 ppm de benzol debe dar un valor de 0,12 ppm en el aire ex pirado, 16 horas despus de haber cesado la exposicin... Berlin y col. aconsejan instituir medidas de control industrial cuando una muestra matinal del aire exhalado da una conc. De benceno superior a 0,01 ppm. La determinacin de benceno en el aire expirado por su elevado precio y dificultad tcnica no resulta prctico para algunos autores. Limite de exposicin permisibles: el std. Federal de 1977, es 1 ppm para un promedio de un tiempo de 8 horas, con un pico de 5 ppm para una duracin mxima de 15 minutos. En los cuadros crnicos la medula sea es el lugar donde se produce la accin toxica principal. El tejido adiposo acta como reservorio lo que hace ms susceptible a la intoxicacin a las personas obesas. Acciones: *depresin del SNC: se disuelve en los lpidos del SNC afectando el funcionamiento de las neuronas, depresin pero primero se produce una fase de euforia lo que a veces es buscado por los trabajadores. *aspiracin pulmonar: el benceno, sus homlogos y derivados son irritantes pulmonares. Pueden producirse neumonas qumicas hemorrgicas y sobre infecciones. *afectacin hematolgica: las alteraciones incluyen neoplasias, leucemias y aplasias medulares. Estos efectos no se producen sistemticamente en todas las personas expuestas, hay un factor importante de susceptibilidad individual. La medula sea puede presentar hipo e hiperactividad y no siempre puede tener correlacin con la sangre perifrica.

Estudios epidemiolgicos recientes han llevado a la NIOSH a la conclusin de que el benceno es un leucemgeno. Dos formas de leucemia son las mas frecuentes en la exposicin crnica: la leucemia mieloblastica aguda [ lma] y la leucemia linfocitica cronica [ llc]. *hepatopatias y neuropatas: tanto en la intox, aguda o crnica se produce la afectacin de estos dos rganos. Las elevadas conc. Tisulares de fenol, que es potente precipitante de las protenas, que se producen como consecuencia del proceso biotrasnformativo, son una causa de sus lesiones. La formacin de epxidos y los fenmenos de peroxidacin de membranas tambin se considera que estn implicados en este efecto txico. A nivel heptico hay esteatosis, mientras que en el rin no solo se produce degeneracin grasa sino tambin glomrulo nefritis txicas, rpidamente progresivas. Carcinogenesis: es uno de los carcingenos mejor estudiados. Es mutgeno y genotoxico. Esta accin parece basarse en la produccin de epoxidos que debido a su tensin inherente de anillo es un potente alquilante capaz de reaccionar con los puntos nucleofilos del ADN. Tambin el fenol se comporta como cancerigeno, se desconoce si su accin es exclusivamente como fenol o por experimentar nuevas hidroxilaciones o se debe a la formacin de quinonas. La accin hemotxica parece estar producida por un metabolito de las familias de las hidroquinonas. Tambin se considera abortivo y teratgeno sin que existan daos clnicos que permitan confirmar esta aseveracin. Intox. Aguda: la ingestin de benceno supone un grave riesgo de aspiracin pulmonar. Intox. Crnica: el benzolismo aparece y evoluciona de manera muy distinta segn las caractersticas de cada paciente no se diagnostica hasta que aparecen los trastornos hematolgicos. En la bibliografa mundial se han descrito casos tras la exposicin profesional de algo ms de un ao y en otras fue necesario un periodo de exposicin de ms de 20. Prevencin: Los usos el benceno como disolvente deben restringirse lo mas posible, sustituyndolo por otros peligrosos. Los niveles de benceno en sangre no resultan eficaces como ndice de exposicin, pueden determinarse en orina los fenoles totales y la relacin de sulfatos inorgnicos/sulfatos totales, como medios de control. Sin embargo estos metabolitos del benceno son poco especficos, pues la ingesta de aspirina o determinados alimentos puede aumentar la eliminacin de fenoles urinarios y tambin los sulfatos orgnicos en orina pueden alterarse por muchos factores Debe recordarse que el benceno y los alquil bencenos se pueden emplear como drogas de abuso.

Agente BENCENO: METABOLISMO. Medula sea. Sistema nervioso central.

Hgado rganos

aire expirado Expiracin (50%)

gas carbnico

Fijacin (20%)

BENCENO Directo [0,1/0,2%]

fenol cido mucnico Oxidacin (30%) sulfo y glucuronoconjugacin. mercaptoconjugacin [0,1 / 0,4%]

ORINA

FENOLES: son difciles las intoxicaciones criminales ya que tiene un olor pronunciado y caracterstico que hace difcil su administracin. Generalmente hay intoxicaciones por suicidio o accidentales. En teraputica su uso como antisptico puede ocasionar accidentes sobre todo en nios. Puro es incoloro, olor y sabor picante. Cristaliza en agujas ortorrmbicas blancas. Funde a 41C y hierve a 182 C. Soluble en alcohol, ter, cloroformo, etc. El cido sulfrico conc. lo disuelve sin colorearse y se combina poco a poco con el. TOXICIDAD: por va bucal en el adulto , la dosis de 4 gramos en solucin tomada de una sola vez ocasiona una intoxicacin caracterstica. La dosis mortal no esta del todo bien definida, se debe considerar la hipersensibilidad y la forma de administrar. Es un agente custico muy potente que coagula las protenas, ocasionando lesiones muy graves en la mucosa estomacal. Se ha observado la muerte luego de dosis de 2 a 3 grs. de fenol.

Los nios son sensibles y se ha visto por ej morir a un nio de 7 semanas en 22 hs., luego de la aplicacin de compresas en solucin de fenol al 2 por 100 sobre las lesiones desarrolladas por la varicela. SNTOMAS: en la piel se produce la gangrena fenicada, que evoluciona sin dolor y con color negruzco en la herida, luego se presentan dolores y puede ocasionar en los dedos la cada de una o varias falanges. Por ingestin hay quemaduras, con pocos vmitos y luego pasa al torrente sanguneo produciendo intoxicacin en el SNC. Pueden aparecer convulsiones, y sincope respiratorio y muerte. Si sobrevive hay lesiones en el rin con nefritis , con la orina de color muy fuerte. su olor se reconoce en la autopsia y en el estmago , hgado, sangre, etc. Pueden producirse intoxicaciones crnicas con un sndrome nervioso conocido como marasmo fenicado, con cefaleas y vertigos,anemia y ataque renal con albuminuria. RECONOCIMIENTO: se puede reconocer por la reaccin de GIBBS que es muy sensible ( 1/20000000). La muestra reacciona con sol. acuosa de dibromo- 2,6cloriminoquinona que desarrolla color azul. Esta reaccin es positiva con todos los fenoles no sustituidos en para (ocresol,m-cresol,naftol, pirocatecol, etc. y se debe a la formacin de indofenol.

o Br Br

NC H 6H4O

indofenol. El fenol es absorbido rpidamente por el estmago y la piel; se transforma en gran parte antes de eliminarse, por oxidacin y el producto principal de transformacin es el cido fenol sulfrico que se elimina en la orina como fenilsulfatos alcalinos.La relacin del azufre conjugado al azufre total urinario puede elevarse de 0,10 , normal, a 0,50. A consecuencia de los polifenoles, la orina adquiere un color oscuro que puede ser negro, incluso cuando la intoxicacin carece de gravedad.

XILENO: o dimetilbenceno es un importante disolvente industrial usndose como materia prima etc. Es voltil, olor agradable, inflamable, muy soluble en las grasas y prcticamente inmiscible con el agua. Sus acciones txicas son similares al tolueno y es menos cancergeno que este, ya que al disponer de dos radicales alquilo susceptibles de ser oxidados, la hidroxilacin aromtica es muy inferior en terminos cuantitativos en relacin a los grupos metilo. Tiene numerosos metabolitos, con

distintos grados de oxidacin de los radicales metilos que conforman 9 metabolitos distintos. Y hay que valorar la posibilidad de compuestos fenlicos. Los dos metabolitos mas importantes son el cido toluoico y el metil hiprico. Este ultimo se mide en orina o el propio compuesto en aire espirado o sangre. Las determinaciones de xileno en sangre no son muy tiles, pues conocer el grado real de impregnacin exigiria medir tambin los niveles sericos de los distintos metabolitos. El xileno liquido es irritante de los ojos y de las mucosas, y la aspiracin produce neumonitis qumica, edema pulmonar y hemorragia. La exposicin repEtida puede ocasionar lesin ocular reversibe. Medidas de proteccin : USAR MASCARAS QUE CUBRAN TODO EL ROSTRO, CON FILTRO PARA VAPOR ORGANICO O RESPIRADORES CON LINEA DE AIRE, IMPERMEABLES, GUANTES, ANTEOJOS, CREMAS PROTECTORAS. .. TOLUENO: el tolueno o metilbenceno es un liquido inflamable muy voltil de olor caracterstico y agradable. Se emplea como disolvente de grasas, pinturas, lacas, y pegamentos., aditivo de las gasolinas y en la industria de plsticos, explosivos, etc. LIMITES DE EXPOSICION PERMISIBLES: el estandar federal es de 200 ppm para un promedio ponderado de 8 horas, con una conc. Mxima aceptable de 300 ppm. Toxicidad: la mayora de las intoxicaciones son por va respiratoria, con la particularidad de que los pulmones retiene aprox. el 50 % de las dosis absorbidas. No se conocen casos d e intox. por via digestiva. tiene un comportamiento similar al benceno, si bien es mas irritante que este. Su biotrasnformacion es distinta ya que por el sistema p/450 se origina el alchol bencilico, el aldehido benzoico y el acido benzoico respectivamente. El acido benzoico se une a la glicna y se elimina por via urinaria como acido hipurico. El 20 % de la dosis es eliminado sin modificar a traves del aire exhalado. Su carcinogenicidad es muy inferior y el sndrome hematolgico maligno menos frecuente que para el benceno pero su nefro y hepatotoxicidad son superiores al benceno. Por su efecto lipolitico los contactos persistentes pueden provocar dermatitis de contacto la exposicion cronica a altas dosis, en aquellos que lo inhalan voluntariamente [ en pegamentos, colas, etc] se ha asociado a muerte subita , secundaria a severas lesiones en el ritmo cardiaco. Prevencin: es necesario hacer controles periodicos de los trabajadores expuestos. se mide el tolueno en aire exhalado o en sangre. o midiendo sus metabolitos urinarios, tecnica que es la mas usada. se mide la conc. de acido hipurico, acido benzoico o cresoles en la orina o sangre. Los nivels maximos de acido hipurico en orina tras 8 horas de exposicion en una atmosfera con 100 ppm son 1,4/3,9 g de acido hipurico/gr. de creatinina. la diversidad de los metabolitos de l tolueno y las diferencias que pueden establecerse en sus proporciones urinarias dependiendo de las diferencias individuales de tipo biotransformativo limitan la eficacia de estos controles para hacerlos solo orientativos y no sustituye las determinaciones seriadas en aire etc.

medidas de proteccion personal: se deben usar respiradores, o mascaras antigas con filtros de vapor organico, que cubran todo el rostro. usar ropa impermeable, guantes y cambiar de ropa de trabajo por lomenos dos veces por semana.

AGENTE: TOLUENO Y XILENO ENFERMEDADES

. DERMATITIS AGUDA IRRITATIVA .TRASTORNOS GASTROINTESTINALES AGUDOS CON NUSEA Y VMITOS. .DERMATITIS CRNICA ECZEMATIFORME .DAO ORGNICO CEREBRAL.

ACTIVIDADES LABORALES QUE PUEDEN GENERAR EXPOSICION.

Lista de actividades que pueden producir la exposicin: OPERACIONES DE PRODUCCION TRANSPORTE Y UTILIZACION DEL TOLUENO, XILENO Y OTROS. PRODUCTOS QUE LO CONTIENEN EN ESPECIAL SINTESIS QUIMICA ORGANICA PREPARACION DE COMBUSTIBLES Y LAS OPERACIONES DE MEZCLADOS, TRASVASADO, LIMPIADO DE ESTANQUES Y CISTERNAS TODAS LAS OPERACIONES DE DISOLUCION DE RESINAS NATURALES O SINTETICAS PARA LA PREPARACION DE COLAS, ADHESIVOS, LACAS, BARNICES, ESMALTES, MASILLAS, TINTAS, DILUYENTES DE PINTURAS, Y PRODUCTOS DE LIMPIEZA USO EN LABORATORIOS DE ANALISIS QUIMICO Y DE ANATOMIA PATOLOGICA.

LECTURA 5 BENCENO-TOLUENO-XILENO-RELACION ENTRE EL OLOR PERCIBIDO Y LA TOXICIDAD. 1-BENCENO: Posee olor fuerte, especial, a menudo desagradable debido a la presencia de impurezas sulfuradas y en particular tiofeno. Este olor es perceptible aproximadamente en 1 mg/l, o sea, en un volumen de 1/3500. Tiene un carcter subjetivo demasiado incierto para usarlo con vistas a fijarlo sobre el contenido aprox. De benceno de una atmosfera. La exposicin a atmsferas muy contaminadas por benceno {por encima de 500 ppm a 1000 ppm} o bien la ingestin de cantidades superiores a 5-10 ml en un adulto dan lugar a intoxicaciones agudas. Para intoxicaciones crnicas el tiempo de exposicin asi como las dosis necesarias varan entre muy amplios limites. Se describen casos de benzolismo tras exposicin de algo mas de un ao, en otros ha sido necesario un perodo de exposicin superior a los 20 aos. El tiempo medio es de 5 aos. TLV PARA EL BENCENO ES DE 10 ppm. MAC : 25 ppm puede ser que sea muy alto ya que han habido muertes a esta concentracin. LIMITES DE EXPOSICION PERMISIBLES: El std. Federal de emergencia para el benceno , hecho efectivo el 21 de mayo de 1977 es de 1 ppm para un promedio ponderado en un tiempo de 8 horas , con un pico de 5 ppm por encima del mximo aceptado para una duracin mxima de 15 minutos. 2-TOLUENO: Olor fuerte caracterstico. EL OLOR SE PERCIBE A UNA CONCENTRACION INFERIOR A 1 PPM. TLV ES DE 100 PPM. MAC: 200 ppm. AL NIVEL DEL MAC PRODUCE FATIGA, CONFUSIN Y DEBILIDAD, BORRACHERA. A ALTAS CONC. NARCOSIS. LIMITES DE EXPOSICiON PERMISIBLES: std. Federal es de 200 ppm para un promedio ponderado en un tiempo de 8 horas con una concentracin mxima aceptable de 300 ppm. Se aceptan picos mximos por encima de 500 ppm para una duracin de 10 minutos. El NIOSH ha recomendado un limite de 100 ppm con un mximo de 200 ppm durante un periodo de 10 minutos.

Los niveles mximos de acido hiprico en orina tras 8 horas de exposicion a una atm de 100 ppm son de 1,4 a 3,9 gr de acido hipurico/g de creatinina, los niveles urinarios de cresoles son de hasta 2,2 mg/l. Sin embargo la diversidad de metabolitos del tolueno y muy especialmente las diferencias que se establecen en sus proporciones urinarias dependiendo de las diferencias individuales de tipo biotransformativo limitan la eficacia de estos controles al grado de ser orientativos y en forma alguna sustituyen las medias de control no biologico como las determinaciones seriadas de aire. 3-XILENO: TLV ES DE 100 PPM . MAC ES DE 200 PPM. AL NIVEL DEL MAC IRRITA LOS OJOS NARIZ Y GARGANTA. POR ENCIMA NARCOSIS. SU OLOR SE PERCIBE A LA CONCENTRACIN DE 1PPM. LIMITES DE EXPOSICIN PERMISIBLES: std. federal es de 100 ppm {435mg/m3} ....................................................................................................... 4-ESTIRENO. Olor pungente. Radical alquilo lo hace mas irritante. En mujeres expuestas profesionalmente se ha comprobado su accin teratgena, produciendo malformaciones de SNC por lo que se recomienda evitarse su contacto durante el periodo de gestacin. Su olor se percibe a 25 ppm. TLV 50 PPM SI BIEN ALGUNOS AUTORES HAN PROPUESTO REDUCIRLO SUSTANCIALMENTE. MAC: 100 ppm. A concentraciones mas altas que el MAC produce irritacin d e los ojos, nariz y garganta. Niveles mas altos narcosis. LIMITE DE EXPOSICIN PERMISIBLE: El std. Federal para el estireno para un promedio ponderado en un tiempo de 8 horas es 100 ppm {420 mg/m3}. La concentracin mxima aceptable es de 200 ppm con un pico mximo de 600 ppm durante 5 minutos cada tres horas MAXIMUN ALLOWABLE CONCENTRATION {M.A.C} CONCENTRACION MAXIMA PERMISIBLE . Se da en partes por millon de aire a menos que se especifique otra cosa. estos valores estan expuestos a cambios en el transcurso del tiempo de acuerdo a los descubrimientos de las autoridades y no existen garanitas de que se puedan presentar casos de envenenamientos a conc. mas pequeas de las que se indican. tlv { threshold limit value} valor limite umbral o minimo.

Fuente: FABRE-TRUHAUT. ENFERMEDADES OCUPACIONALES. ORG. PANAMERICANA DE LA SALUD. TOXICOLOGA LABORAL- GUEVARA Y OTROS.

Lic. Ana Maria Caresana.

CUADRO COMPARATIVO DE LAS INTOXICACIONES PRODUCIDAS POR LA ANILINA Y EL NITROBENCENO.

ANILINA

NITROBENCENO

Etiologa: en preparacin de colorantes, tintes Esencia de Mirbana por empleo como para telas, cueros, cabellos. Intoxicaciones por sucedneo de la esencia de almendras amargas en licores, confites, etc. contacto con la piel. suicidio. Liquido aceitoso, olor a almendras amargas, Propiedades: liquido oleoso, incoloro. Soluble en solventes orgnicos y 3% en agua. mas denso que el agua. Hierve a 209,4 C.Insoluble en agua, soluble en ter y alcohol. Dosis txica: dosis mortal: 0,30 gr x kilo. Sntomas: dem nitrobenceno. Pocos ml bastan para producir la muerte. Ambas sustancias son metahemoglobinizantes Accin muy lenta. Dolor de cabeza, vrtigos, ( hemoglobina con hierro frrico).En ese cianosis pizarrosa en la cara, labios, lengua, estado pierde la capacidad de transporte de faringe, unas por la transformacin de la oxigeno y produce anoxia anmica. oxihemoglobina en metahemoglobina. El mecanismo de formacin de la Nuseas, vmitos, muerte por paro metahemoglobina es debido a una alteracin respiratorio. de la oxidacin a nivel del hematie. anemia y formas anormales de los hematies. La anilina es mas txica que el nitrobenceno Ictericia. por ser mas voltil. A travs de la piel se disuelve en los lpidos y se elimina por orina, Una conc. del 60 al 70% de metaHb. lleva heces y aire espirado. rpidamente a la muerte.La metaHb se En la piel produce dermatitis. determina por espectrometria de la sangre. En En la vejiga, irritacin y cncer. la misma aparecen unos pequeos corpsculos ( de HEINZ) granulares en la Reconocimiento : anilina con agua de bromo periferia de los eritrocitos. da un derivado tribromado insoluble. Con Olor,color,densidad y punto de ebullicin hipoclorito de calcio se colorea de azul violeta caractersticos.Con cido actico y limaduras (MALVEINA). de hierro se transforma en anilina. TRATAMIENTO: COMN A AMBOS: en la piel, lavarla con cido actico 5%. Agua y jabn. Por va oral: lavado de estomago con vinagre. Cianosis: tratarla con solucin de azul de metileno 1% por va intravenosa. Este se transforma en la leucobase por accin del DPN (difosfopiridindinucleotido). La leucobase transforma el hierro frrico a hierro ferroso. cido ascrbico y oxigenoterapia. Las aminas aromticas en el organismo se transforman en derivados oxidados y una mnima parte se excreta por rin sin modificar. Se produce hemlisis de los glbulos rojos por la accin solvente sobre las grasas ( lecitina y colesterina) de los eritrocitos. Disminuye la resistencia osmtica provocando hemolisis y por ello oscurecimiento de la orina La metaHb. produce cianosis con color azul grisceo de la piel.

Intoxicacin crnica: se manifiesta por lesiones en la piel como ecZemas y efecto carcinogenico sobre las vas urinarias: es una complicacin tarda con un periodo de latencia entre 10 y 25 aos. Estos compuestos son precarcingenos, es decir que su accin es secundaria y requiere la activacin a travs de compuestos precursores como bencidina, naftilamina, etc. Generalmente son tumores de vejiga. Es importante la prevencin con higiene personal ( uso de jabones cidos, duchas, cambio de ropas en los lugares de trabajo). Tanto la anilina como el nitrobenceno se determinan en la orina como paraaminofenol, su producto de degradacin terminal. Este se halla en su mayor parte conjugado con el cido sulfrico, por lo que habr que proceder previamente a una hidrlisis cida y extraccin. Posteriormente se identifica y dosifica. ..

C-TXICOS ORGNICOS FIJOS DROGAS EXTRAIBLES EN TER CIDO Y BSICO

TOXICOS ORGANICOS FIJOS. Son psicofrmacos y drogas de abuso. En la actualidad la teraputica cuenta con miles de productos que han desarrollado una gran cantidad de efectos secundarios, reacciones adversas, intoxicaciones muertes en los pacientes. En muchos casos no se conoce el mecanismo de accin y las INTOXICAICONES MEDICAMENTOSAS O IATROGENICAS OCUPAN UNOS DE LOS LUGARES MAS DESTACADOS EN CUANTO A FRECUENCIA Y PELIGROSIDAD .ESTAS INTOXICACIONES VAN A AFECTAR SOBRETODO A DOS GRUPOS PRINCIPALES DE FARMACOS: ANALGSICOS antiinflamatorios y los psicofrmacos { aquellos usados en enfermedades psiquitricas}. Los venenos orgnicos fijos pueden tener carcter cido {barbitrico, hidantona, primidona, salicilatos}, neutro {meprobamato} o bsico {benzodiacepina, anorexgenos, alcaloides, neurolpticos, antidepresivos. Vamos a ver como se trabaja con las muestras: ESTAS SERAN: Biolgicas: orina, lavado gstrico, sangre, vsceras. No biolgicas: alimentos, medicamentos. En cuanto al tiempo de recoleccin de las muestras se debe tener en cuenta el estado clnico del paciente, la vida media del analito, y las recomendaciones pueden ser: 1. RECOGER LA PRIMERA MICCION DEL PACIENTE YA INTOXICADO. 2. ENVIAR LAVADO GASTRICO. 3. ORINA DE 24 HORAS. SE RECOLECTA EN FRASCO PLASTICO QUE NO HAYA SIDO LAVADO CON PRODUCTOS DE USO DOMESTICOS. SE COLOCARA EN HELADERA O FREEZER CON CONSERVADOR O NO.

Preparacin: PROCESO DE EXTRACCIN O DE AISLAMIENTO. La muestra se remueve de su matriz original y se trata de concentrar y de estabilizar dado que en su matriz original puede degradarse qumica o enzimticamente. Se deben tener en cuenta tres etapas bsicas para el anlisis de una droga:
*AISLAMIENTO O SEPARACIN. *ANALISIS DEL CONTENIDO DE ANALITO EN LA MUESTRA PARCIALMENTE PURIFICADA MEDIANTE UN METODO DE DETECCION. *APLICACIN DE UNO O MAS METODOS CONFIRMATORIOS, PARA CONVALIDAR LOS HALLAZGOS. ES IMPORTANTE SEALAR QUE SE DEBEN CONOCER LAS VIAS METABOLICAS DE LAS DROGAS DE INTERES, YA QUE MUCHAS DE ELLAS SOLOS SE HALLAN EN LA ORINA COMO METABOLITOS, SE DEBE DISPONER DE ESTANDARES DE METABOLITOS CONOCIDOS, ASI COMO LAS DROGAS ORIGINALES PARA SU ADECUADA IDENTIFICACION Y CONFIRMACION.

EXTRACCION. 1. lquido- lquido {l-l} en ampollas de decantacin o con columnas Extrelut 2. fase slida usando columnas copolimricas que permiten a travs de sus diferentes grupos sustituyentes hacer una buena secuencia de separacin. 3. Debemos tener en cuenta el pH en el cual la droga NO se encuentra ionizada para favorecer su solubilidad en el solvente orgnico. DROGAS ACIDAS A pH ACIDO, DROGAS BASICAS A pH BASICO. El solvente o mezcla de solvente adecuados Por ej. Cloroformo: isopropanol...................morfina. Cloroformo en caliente........................estricnina.

AMPOLLAS *INDIVIDUAL LIQUIDO LQUIDO

DROGAS ACIDAS ALCALINAS

EXTELUT EXTRACCION

* SECUENCIAL. DROGAS ACIDAS NEUTRAS ALCALINAS

* INDIVIDUAL: DROGAS ACIDAS FASE SLIDA

COLUMNAS CLEAN SCREEN DAU ALCALINAS

* SECUENCIAL: DROGAS ACIDAS- NEUTRAS-ALCALINAS

A} extraccin en medio cido y alcalino- L-L A .EN AMPOLLAS DE DECANTACION. EXTRACCION SECUENCIAL.

SE APLICAN A MUESTRAS QUE NO CONTENGAN PROTEINAS {ORINA, LIQUIDO DE LAVADO GASTRICO, MEDICAMENTOS}. En caso de ser slidos estos se disgregan en agua destilada para efectuar su extraccin. En una ampolla de decantacin se coloca un volumen de la muestra, se toma el pH y se acidifica con cido sulfrico o clorhdrico al 10 por ciento hasta pH de 3. NO DEBE USARSE ACIDO CONC. PORQUE DESTRUYE LA MOLECULA. Se agrega cloruro de sodio sol. Y el solvente orgnico. Se agita para aumentar la superficie de contacto de las fases y favorecer el pasaje de la droga a la fase orgnica. Se deja separar las dos fases. Por el agregado de cloruro de sodio se disminuye la formacin de emulsiones, por aumento de la densidad de la fase acuosa y reducir la solubilidad de la droga en agua {salting out}.

La fase orgnica se separa y sobre la acuosa se repite la extraccin con otro volumen de solvente orgnico fresco. Los extractos se renen y se lavan con sol. Saturada de cloruro de sodio. La fase orgnica se deseca sobre sulfato de sodio anhidro y se filtra por papel. Se recoge en cpsula de porcelana rotulada: H+ TLC Y H+ UV. Evaporar el extracto.es el ter en medio acido que tiene drogas acidas y neutras. Los lquidos de lavado se agregan a la muestra acuosa agotada en medio cido y se alcaliniza con amonaco hasta pH 9-10.se realizan dos extracciones sucesivas con el solvente orgnico. Se renen los extractos, se lavan con solucin saturada de cloruro de sodio, se deseca con sulfato de sodio anhidro, se filtra y se recoge en cpsula de porcelana rotulada: OH-TLC y OH-UV. Evaporar el extracto.es el ter en medio alcalino que tiene las drogas bsicas. En ocasiones es necesario ajustar el pH. Los solventes de extraccin se eligen de acuerdo a la solubilidad de la droga {ter dieltilico, cloroformo o mezclas de solventes} Como la extraccin en medio acido se efecta en primer trmino, el extracto obtenido all puede contener drogas anfteras {benzodiacepinas, cafeina, anestsicos locales}. Inconvenientes de la extraccin en ampolla. volumen de muestra no menor de 25 ml. volumen de solvente 50 ml por extracto. emulsiones que deben romperse por centrifugacin, golpe de fro o calor que llevan a una prdida del analito y aumentan el tiempo de extraccin con mayor manipuleo de la muestra. el extracto cido puede salir coloreado por los pigmentos que se arrastran a pesar de los lavados con solucin de cloruro de sodio para eliminarlos.

En caso de una extraccin individual alcalina tambin saldr coloreada. Tiempo de extraccin 2 a 5 horas.

Emulsiones se rompen por: Golpe seco. Exposicin al fro o calor. Centrifugacin 2 gotas de etanol.

b-En columnas Extrelut o similares: Estas tienen un relleno formado por tierras de diatomeas que es el material inerte o similar que sirve de soporte para la muestra acuosa. Extraccin de drogas cidas: se toma el valor del pH de la muestra y se acidifica con acido sulfrico 10 por ciento o clorhdrico al 25 por ciento a pH 2-3 y se carga la columna con un volumen de la misma. Se espera 15 min. Para que la muestra penetre en la columna y la impregne. Se eluye con solvente adecuado cloroformo, ter etlico. Y el eludo se separa en dos cpsulas d e porcelana: h+ uv y h+ TLC se evapora a sequen y se tendrn los venenos de carcter cido o neutro. Drogas bsicas: se toma el pH de la muestra y se alcaliniza hasta pH 9/10 con amonaco. Esperar 15 min.para que la muestra penetre en la columna y la impregne, se eluye con el solvente adecuado y se separa en dos cpsulas: OH- UV y OH- TLC. Al no tratarse de una extraccin secuencial las drogas de carcter neutro, acido y bases dbiles aparecern en ambos eluatos. Se puede hacer una extraccin secuencial a pH 2-3 y pH 9-10 usando una nica columna. El empleo de las columnas extrelut permite: usar 20 ml de muestra. 40 ml de solvente para cada extracto. No hay formacin de emulsiones. Remueve interferencias. Los extractos estn libres de pigmento. El tiempo de extraccin es de una hora. Los extractos obtenidos son puros. La desventaja principal radica en el costo de las mismas. ...................................................................................................................................

Extraccin en fase slida *spe* Fundamentos: SPE es un mtodo de extraccin slido/ lquido en el cual la fase estacionaria est constituida por un gel de slice donde uno de los enlaces del silicio puede estar sustituido por alguno de los siguientes grupos: Hidrofbicos octilo C8 butilo C4 etilo {C2H5} metilo {CH3} fenilo {C6H5} piridilo polares ciano {CN} diol silicagel amino {NH2} inico sulfanil propil benceno cido carboxlico aminas cuaternarias propil etil amino.

La eleccin del tipo de fase a utilizar est relacionada con la naturaleza del analito el cual debe quedar adherido al adsorbente y para ello se tiene en cuenta la polaridad de ambos. Por Ej.: si el compuesto es no polar, se elegir la fase reversa y para compuestos polares la fase normal. Para que el analito quede retenido, el solvente de carga debe ser lo mas dbil posible respecto a la fase slida usada, de lo contrario las sustancias de inters seran arrastradas por el mismo. El solvente de elucin debe tener la misma polaridad que el analito. De acuerdo a esta escala al usar la fase normal debido a que hay que extraer analitos de naturaleza polar el mejor solvente de carga ser el ms dbil hexano y para elucin se elegir el mas fuerte metanol. Un solvente fuerte eluye el analito retenido en el adsorbente con un volumen pequeo.

Escala cualitativa de fuerza de solventes de menor a mayor:

fase normal hexano isooctano tolueno cloroformo

cloruro de metileno tetrahidrofurano eter etlico acetato de etilo acetona acetonitrilo alcohol isoproplico metanol

fase reversa agua metanol alcohol isoproplico acetonitrilo acetona acetato de etilo eter etlico tetrahidrofurano cloruro de metileno cloroformo tolueno isooctano n- hexano

En la variedad comercial lichrolut existe lo que se denomina capacidad que mide los mg de analito retenido por gramo de adsorbente, se elige un patrn para sustancias hidrfilas representado por la cafena y para sustancias hidrofbicas al diisododecilftalato. Esto sirve para medir las diferentes polaridades de las fases adsorbentes ahorrando tiempo al analista a la hora de elegir el adsorbente adecuado. Lichrolut posee intercambiadores inicos de tentculo donde los grupos funcionales intercambiadores estn situados a lo largo de una cadena covalente mvil. Fases copolimricas combinadas con fases hidrofbicas polares o intercambiadores inicos permiten obtener mayores grados de selectividad. La pureza de la muestra resulta mayor que la obtenida utilizando columnas con grupos monofuncionales. Por ejemplo si comparamos los cromatogramas obtenidos usando columnas con silica octadecilo c8 y una fase copolimrica comprubase en esta ltima una mejor cuantificacin de los analitos por la disminucin de los ruidos de fondo. Alcance: spe puede ser utilizado par las siguientes muestras entre otras: Extraccin de clorofila a partir de clulas de plantas. Sustancias de muestras de contenido graso. Aditivos alimentarios: colorantes tipo e hidrosolubles en productos carnicos. Conservantes como benzoato de sodio del jugo de naranja. Endulzantes como sacarina en bebidas dietticas.

Alcaloides: solanina y chaconina contenidas en papas. Pesticidas: a partir de frutas ctricas. rgano clorado a partir de agua y aceite a partir de grasas d e origen animal, etc. ventajas y desventajas: ahorro de tiempo y solvente el adsorbente es qumicamente estable en un amplio rango de pH. se obtienen extractos de gran pureza con un gran porcentaje de recuperacin. los cromatogramas no tienen picos interferentes provenientes de impurezas. con una leve presin de gas inerte se pueden hacer correr ms rpidamente el solvente y tambin sirve para secar el adsorbente.

Una de las desventajas encontradas es que hay que tener precaucin cuando se trabaja con solventes en pasos consecutivos, estos deben ser miscibles entre si de los contrario habr problemas de interaccin con la fase slida. De no encontrar solventes miscibles hay que recurrir al secado lo que puede demorar el proceso. La extraccin en fase slida es aplicable a todo tipo de muestra. El fenmeno fsico es la absorcin del analito sobre la fase estacionaria y posterior elucin. Estas columnas estn rellenas con silica modificada. En sus grupos silanoles se presentan sustituyentes capaces de interactuar con el analito por intercambio catinico, aninico o debido a un determinado grado de hidrofobicidad permitiendo as la separacin de drogas cidas, neutras y alcalinas. Siempre haciendo uso de un esquema de extraccin individual o secuencial. m:matriz orina, sangre, lavado gstrico a:drogas cidas. b: drogas bsicas. N: drogas neutras. Primer paso: se aplica la muestra en la columna y encontramos parte de la misma interactuando con el relleno, una fraccin fuera y parte de la matriz comienza a elur. Segundo paso: toda la muestra se encuentra en su interior. Termina de elur la matriz y fuera del relleno se observa solo el solvente de lavado. Tercer paso: elucin selectiva del primer grupo de analitos de inters el cual se recolecta en un vial que se evaporar a sequedad bajo cte.de nitrgeno. Cuarto paso: se realiza la elucion selectiva del segundo grupo de analitos .se procede como en el paso anterior. Este sistema de extraccin nos permite trabajar con: 5 ml de volumen de muestra o menos. 12 ml de solvente. Tiene alta capacidad para remover interferencias y sus extractos pueden utilizarse sin realizar clean-up en mtodos confirmatorios como gc, espectrometra de masa. No hay formacin de emulsiones. Tiempo de extraccin 30 min. ...............................................................................................................................

**si no sabemos que hay en la muestra hacemos una mezcla de fases estacionarias. *si tenemos una sustancia medianamente polar....se agrega un grupo -R2-CN, -R8-CN O -R1-NH2 , que son grupos medianamente polares. *si lo queremos polar R3-COOH -R3-OH {que representa la fase fija}. Aca habr particin. Si no se sabe que hay en la muestra: El material de la columna es de partculas muy pequeas, est muy compactado, para acelerar el proceso aplicamos vaco. Ac no hay lmite de muestra. Lo que interesa es la cantidad de analito que queda retenido. Rellenos especiales: son higroscpicos por los grupos presentes. -SI-O-SI-O Hay drogas con grupos polares como catecoles que se unen con la slica. Son retenidos mas tiempo....la silicagel es muy fuerte para usarse como fase estacionaria. Se comenz a usar slica como soporte y la fase estacionaria es un lquido retenido. {C18} Pasa a ser no polar. Esto corresponde a los rellenos de bonded phase o fase unida.......no es cromatografa de adsorcin, es una particin. Nos interesa que el analito quede retenido, no es tan importante la accin de un grupo polar sobre otro como ocurra en la silica -gel. Queda no polar y pasa a polar arrastrado por un solvente polar como metanol-amonaco. Metanol -agua.

Veamos una aplicacin prctica para aclarar estos conceptos: Contaminacin de leche con lindano {insecticida clorado} 1. valor lmite por ley es menor de 10 ug/lt. 2. lmite de deteccin del mtodo a utilizar........eleccin del mtodo segn las posibilidades del laboratorio. 1. el laboratorio dispone de la siguiente metodologa: colour test. TLC TLC +HPTLC. GC: fluorescencia, masa,captura electronica. HPLC: detector de UV......fijo: 360-254 Mvil... {Variable} IR {la sustancia debe ser pura} RMN Espectroscopia visible-uv.. 2. Elegimos mtodo de aislamiento-purificacin-identificacin-cuantificacin. 3. Aislamiento: bonded phase. {fase unida} Se busca en el Index Merck, la solubilidad del lindano. Lindano.....poco polar. Por lo tanto usare un relleno poco polar... Silica {soporte} C18 {fase estacionaria} 4. Debo ver el lmite de deteccin y en funcin de esto veo el volumen de muestra a correr. Si el lmite es de 50 ug.........necesito 5 litros de leche. El rendimiento de la columna es entre el 98-100 %. Esto puede verse haciendo un ensayo de recuperacin, permite adems ver cuanto admite la columna. Para obtener el lmite de deteccin en TLC. 5 ug es el lmite de deteccin. Ensayo de recuperacin: tomo matriz sin contaminante y agrego cantidades del toxico determinadas y las hago correr......veo cuanto retiene, esto se trata estadsticamente.

Queda el analito en la columna, lavo para sacar sustancia que no interesan y quedaron retenidas {estas sustancias pueden interferir en las determinaciones posteriores. Luego con hexano saco no polares......sale el analito. Se evapora y determina. Debe cuidarse que la columna no se reseque. ...............................................................................................................................

Se denominan VENENOS ORGNICOS FIJOS a las sustancias orgnicas de inters toxicolgico que no pueden ser aisladas por destilacin:
METODOS DE AISLAMIENTO METODO DE STAS. OTTO. KOHN ABREST. OGGIER

VENTAJAS Y DEVENTAJAS .

VENTAJAS

DESVENTAJAS

IDEADO PARA SEPARAR ALCALOIDES, SE EXTENDIO LUEGO PARA OTRAS SUSTANCIAS.

TECNICA SIMPLE PERO REQUIERE HABILIDAD PARA LLEVARLA A CABO.

RENDIMIENTO ENTRE EL 15% y UN ANALISIS COMPLETO DE VISCERAS LLEVA ENTRE 4 Y 5 DIAS. 40%. SU APLICACIN TIENE LA VENTAJA DE SER UNIVERSAL, ES DECIR SE PUEDEN EXTRAER TODAS LA DROGAS EN GENERAL. SE USA EN LOS CASOS DE IDENTIFICACION GENERAL ESPECIALMENTE SI EL MATERIAL ESTA EN PUTREFACCION, HECES ETC.

1-METODO DE STAS-OTTO-KHON ABREST-OGIER

EN 1850 , CON MOTIVO DE UN ENVENENAMIENTO CON NICOTINA {ASUNTO BOCARME}, EL QUIMIC BELGA STAS IDEO EL METODO QUE LLEVA SU NOMBRE Y QUE FUE MODIFICADO POR OTTO, KOHN ABREST Y OGIER-

FUNDAMENTO DEL MTODO SE BASA EN LOS SIGUIENTES PRINCIPIOS: 1-Solubilidad en agua y alcohol de las sales que forman los alcaloides con el acido tartrico o con el cido oxlico. 2-purificacin de la solucin acuosa, privada de alcohol por destilacin a baja temperatura, por repetidas precipitaciones por medio de alcohol absoluto {modificacin de OGIER}. PARA SEPARAR IMPUREZAS PROTEICAS. 3-Extraccin en medio cido con ter, despus de la eliminacin del alcohol por destilacin {modificacin de OTTO}.ELIMINACIN DE LPIDOS RESIDUALES. A menudo se hace una primera extraccin con ter de petrleo, mal disolvente de txicos orgnicos pero excelente disolvente de lpidos. 4- Alcalinizacin de la solucin acuosa proveniente del tratamiento anterior con bicarbonato de sodio. Extraccin con ter de esta solucin acuosa alcalina, teniendo cuidado de no alcalinizar mas que despus de la introduccin del solvente, ya que se pueden disolver los alcaloides de funcionfenolica {morfina} e hidrolizar los de funcin Ester {atropina, cocana}

METODO DE DAUBNEY Y NICKOLLS

VENTAJAS Y DESVENTAJAS

Ventajas

Desventajas

La masa coagualda es granular, lo que permite una muy rpida filtracin, lavado y secado. Los alcaloides se obtienen con un grado alto de pureza lo que evita los procesos complejos de purificacin que entraan prdida de sustancia. Es mas rpido que el de Stas, Otto y recomendado para mezclas con alto contenido proteico y para la extraccin de metabolitos. Es aplicable a una gran variedad de muestras :vsceras, orina, sangre,contenido gstrico e intestinal, huevos crudos y diversos alimentos.

Es menos eficiente para la extraccin de drogas cidas y neutras que el mtodo de Curry.

Fundamento del mtodo: insolubilizacin de las protenas por salado. Las sales neutras ejercen efectos pronunciados sobre la solubilidad de las protenas globulares: a baja concentracin aumentan su solubilidad {salting in} pero a medida que la fuerza inica aumenta, la solubilidad de la protena comienza a disminuir {salting out} hasta ser completamente precipitada. El sulfato de amonio es la sal de eleccin para producir el salting, ya que debido a su gran solubilidad en el agua permite alcanzar fuerzas inicas elevadas.

METODO DE CURRY VENTAJAS Y DESVENTAJAS Ventajas Residuos con grado de pureza muy alto, se usa principalmente para drogas de carcter cido. Son raras las emulsiones. Aplicable a muestras con alto contenido orgnico. El tiempo necesario para la extraccin completa de 200 g de tejido no excedera una hora. desventajas No es cuantitativamente efectivo, para los compuestos de carcter bsico. Es peligroso ya que los precipitantes de las protenas tambin precipitan a los alcaloides. No se usa para sustancias termolbiles ya que procede en caliente y se pueden desnaturalizar algunas drogas.

FUNDAMENTO DEL METODO: se basa en los siguientes pasos. A} Precipitacin wolfrmica de las protenas. B} posterior calentamiento para coagular las protenas precipitadas. C} filtracin de la solucin acuosa acidificada. D} ulterior agotamiento con solventes orgnicos {ter, cloroformo} en medio cido, alcalino, en extractor contnuo o discontinuo.

MARCHA DE CURRY. Esta extraccin lquido- lquido se aplica para muestras con alto contenido orgnicos y se basa en la precipitacin wolfrnica de las protenas. La muestra que es un homogenato de vsceras estar compuesta por estmago y su contenido, hgado, cerebro y rin y se le agrega solucin de wolframato de sodio o potasio que precipita las protenas, una solucin acuosa d e hidrxido de sodio que desnaturaliza la globina dando hematina alcalina y una solucin acuosa de cido sulfrico que precipita el resto de las protenas

y da al medio una reaccin cida franca. El agua facilita la hidrlisis de la materia orgnica.se calienta a bao mara y se filtra en caliente, se hacen dos extracciones con ter sulfrico quedando dos fases a) etrea {ter cido} se aislaran COMPUESTOS ACIDOS Y NEUTROS. b) Acuosa. COMPUESTOS ALCALINOS. A. ETER ACIDO: tratar con CO3HNa y pasar la fase acuosa a una ampolla se decantacin. En esta fase quedarn salificados los s fuertes como los salicilatos con una base dbil como el bicarbonato. B. Se acidifica con cido clorhdrico para obtener los salicilatos con carga y se extraen dos veces con ter sulfrico. Se lavan los extractos con solucin saturada de CLNa para extraer las impurezas solubles en agua, se deseca con sulfato de sodio anhidro y se evapora hasta obtener un residuo *FRACCION A: cidos fuertes*. C. Se sigue agotando el ter etlico para extraer los compuestos de carcter cido dbil. D. Se alcaliniza con hidrxido de sodio al 2,5 % y ASI QUEDAN SALIFICADOS LOS ACIDOS DEBILES COMO LOS BARBITURICOS E HIDANTOINAS. Esta fase acuosa alcalina se pasa a una ampolla y se acidifica con HCl para obtener nuevamente las drogas sin carga y se extraen dos veces con ter sulfrico. Se lava con solucin saturada de CLNa, se deseca y se deja evaporar hasta obtener un residuo * FRACCION B: BARBITURICOS, HIDANTOINAS, PRIMIDONA. El ter cido agotado se lava con solucin saturada de CLNa , se deseca y se obtiene un residuo {FRACCION C: DROGAS NEUTRAS COMO CAFENA, MEPROBAMATO, PLAGUICIDAS}. FRACCION ACUOSA: Contiene compuestos de carcter bsicos salificados como sulfatos. Esta fraccin se alcaliniza con NH3 hasta pH 9-10 Y SE EXTRAE CON ETER SULFURICO. SE ACIDIFICA CON HCL [QUEDAN LAS DROGAS COMO CLORHIDRATOS, se agita y la fase acuosa se evapora hasta sequedad a bao Maria *FRACCION D: IMIPRAMINA, DESIPRAMIA, ANFETAMINAS, BUTIROFENONAS, ALCALOIDES. LA FRACCION ACUOSA ALCALINIZADA CON NH3 SE TRATA CON UN PEQUEO VOLUMEN DE CLOROFORMO CALIENTE PARA EXTRAER ESTRICNICA YA QUE ESTA DROGA NO ES SOLUBLE EN ETER, SE EVAPORA A SEQUEDAD. RESIDUO: ESTRICNINA. La fase acuosa agotada con cloroformo se acidifica con HCl puro, se lleva a pH: 7,5- 8 con bicarbonato de sodio y se extrae con cloroformo -isopropanol [4:1] se filtra, y se salifica con HCl, se evapora a sequedad. El residuo puede tener MORFINA.
LA DESVENTAJA DE ESTE METODO ES QUE LA RECUPERACION DE LOS ANALITOS ES BAJA Y LOS EXTRACTOS NO SON PUROS. .............................................................................................................................

METODO DE FASSI. VENTAJAS Y DESVENTAJAS

VENTAJAS RECUPERACION AL MAXIMO DE LOS TOXICOS, AUN CUANDO ESTEN EN CANTIDADES MINIMAS. ELIMINACION DEL USO DE ALCOHOLES DE 95 Y ABSOLUTO. AHORRO DE MATERIAL. AHORRO DE TIEMPO Y TRABAJO. PROCESO CONTINUO E ININTERRUMPIDO. EVITA LOS INCONVENIENTES DE LAS EMULSIONES DURANTE LAS EXTRACCIONES EN LAS AMPOLLAS DE DECANTACION. EN LOS CASOS EN QUE LA FALTA DE ANTECEDENTES SUMARIALES DIFICULTA AUN MAS LA MARCHA DE LA PERICIA TOXICOLOGICA SE HARA MAS EVIDENTE LA UTILIDAD DE ESTE METODO CONSISTENTE EN UNA MARCHA EXTRACTIVA PRACTICA Y DE FACIL EJECUCION. AL NO USAR CALOR NO AFECTA A SUSTANCIAS TERMOLABILES EJ. COCAINA. EN GENERAL LOS EXTRACTOS SON IMPUROS. BUEN RENDIMIENTO. ES EL MS USADO.

SURGE MEDIANTE UNA SERIE DE MODIFICACIONES AL METODO CLSICO DE STASOTTO-OGIER-KHON ABREST Y EL METODO DE GRIFFON-LE BRETON.

..

METODOS DE IDENTIFICACION: Efectuado el aislamiento se procede a identificar los venenos orgnicos fijos. Algunos de los procedimientos generales empleados en la deteccin y confirmacin de drogas son: 1-REACCIONES CROMATICAS O PRUEBAS AL TOQUE Aqu se identifica un grupo funcional presente en la molcula y sirven de screening. Es un mtodo simple y rpido para una deteccin inicial. Se pueden hacer directamente sobre la orina o suero sin preparacin previa de la muestra. Aparecer un producto coloreado y se deben emplear con prudencia ya que son inespecficas. 2-MTODOS INMUNOLGICOS: Se realizan sin hacer un aislamiento previo del analito de interes. {analito es lo que busco} SON ENSAYOS DE COMPETENCIA ANTIGENO/ ANTICUERPO, en los cuales se marca algunos de los componentes con istopos radiactivos [RIA] enzimas [ELISA, EMIT] o sustancias fluorescentes [FPIA] EL TEST DE ELISA LEE INHIBICION DE COLOR, EL CUAL ES ALTO CUANDO TODO EL ANTIGENO CONJUGADO QUEDA FORMANDO EL COMPLEJO Ag*/Ac [antigeno conjugado/anticuerpo] y as se oxida el sustrato desarrollando color. El desarrollo de color es inversamente proporcional a la cantidad de analito de inters. Volumen de muestra 20 ul. Tiempo aprox. 100 minutos. 3] METODOS CROMATOGRFICOS: TLC, HPTLC, HPLC, GC, GC/ MASA]
DAN MAYOR INFORMACION QUE LOS ANTERIORES. SE CONFIRMA LA DROGA ESTUDIADA YA QUE SE COMPARA CON TESTIGOS.

La Cromatografa es la tcnica de separacin de una mezcla de solutos basada en la diferente velocidad con que s e mueve cada uno de los componentes a travs d e un medio poroso, arrastrados por un disolvente en movimiento. Tuvo su origen en experiencia realizadas por el bilogo ruso TSWEET en 1906 consiguiendo separacin de compuestos vegetales. {Carotenos y clorofilas} Desde entonces experimento un notable desarrolloPrimero fue en papel en el que la fase estacionaria era el agua de hidratacin de las fibras de celulosa. Luego cromatografa en placa fina, ms rpida y fcil, desarrollada por STHAL {1958}.

EN 1952, MARTIN Y JAMES SUSTITUYERON EL LIQUIDO ELUYENTE POR UN GAS APARECIENDO LA CROMATOGRAFIA GASEOSA-

*TLC: Es una cromatografa fcil, econmica, y simple de efectuarse .se puede usar en laboratorios pequeos. Se pueden hallar drogas en casos de sobredosis, abuso etc. o cualquier material sospechoso. El cambio de la fase mvil o de la fase estacionaria permite obtener distintos Rf para las diferentes drogas. El uso de variados reactivos cromogenicos ayuda a confirmar la identidad de las mismas. Se usan placas de Silicagel Gf 254. Este tipo de soporte contiene G [gypsum yeso.] y un indicador fluorescente [verdosa] que permite localizar las manchas bajo luz uv 254 nm. Las usadas en nuestras prcticas son 60 f 254. Estas placas estn formadas por capas especiales, exentas de yeso, resistentes a la friccin. 60, indica que el silicagel es de poro mediano con dimetro medio de poro de 60 . Esta designacin garantiza normas ms estrictas en el control analtico de los silicageles para mejorar la reproducibilidad de los resultados. Las especiales ventajas de estas cromatoplacas son:* PARA LOS FINES USUALES SE PUEDEN EMPLEAR DIRECTAMENTE COMO SE HALLAN EN EL ENVASE. EN CASO NECESARIO ACTIVARLAS A 110/ 120 C. *Las propiedades de la placa reducen la difusin y la formacin de colas, se logra una mayor concentracin de las manchas con la consiguiente sensibilidad y resolucin. *Los reactivos de pulverizacin pueden emplearse en particular los corrosivos y calentarse sin que aparezca coloracin oscura. Como fase mvil se usa PARA EL EXTRACTO ACIDO: CLOROFORMO: ACETONA [9: 1] 80: 20 y para el BASICO: METANOL: AMONIACO [100: 1,5] EN OCASIONES ES NECESARIO EMPLEAR OTRAS FASES MOVILES QUE RESUELVEN MEJOR LAS DROGAS QUE ESTAN EN LOS EXTRACTOS. SE DEBE SEMBRAR CONTRA TESTIGOS Y ASPERSAR CON REACTIVOS ADECUADOS. *HPTLC: Por similitud a la HPLC se escogi la denominacin de HPTLC {Cromatografa en capa fina de gran eficacia {high performance thin layer chromatography}. Con gran eficacia se entiende la resolucin de exigentes problemas de separacin. La gel de slice usada tiene un tamao de particula todava mas estrecho que el anterior, placas algo mas delgadas que las normales, una superficie lisa como un espejo, sin rugosidades. Una calidad de empaquetamiento en la capa que puede compararse con el de una columna HPLC rellenada correctamente. Poder resolutivo mayor aumentada en un 60 por ciento sobre la TLC., menor cantidad a aplicar que hace posible un numero elevado de muestras adicionales por placa. Ms puntos de aplicacin que se extienden menos. Tiempos de anlisis mas cortos ya que se obtienen separaciones y a los pocos cm. de recorrido.

Sensibilidad de deteccin mas elevada en la regin de los nanogramos {ng} y de los picogramos {pg} CROMATOFOLIOS HPTLC, con soporte de aluminio, que es mejor que el vidrio ya que s e pueden dividir en formatos mas pequeos. TLC NORMATIZADA: su fase estacionaria esta compuesta por cromatogramas de papel con microfibra de vidrio impregnado con acido silicico y sales de vanadio para drogas alcalinas y solamente acido silicio para drogas acidas. Los testigos se hallan presembrados. Fase mvil para alcalinos: METANOL: AGUA: ACETATO DE ETILO [1< 0,5<29] y para los cidos CLOROFORMO: ACETATO DE ETILO [60: 40]. SE REVELA POR EXPOSICION A VAPORES E INMERSION EN SOLUCIONES DIFERENTES Y APARECERAN LOS ANALITOS Y SUS METABOLITOS. Ventajas: RAPIDEZ, FACILIDAD DE OPERACIN, BUENA RESOLUCION Y ESPECIFICIDAD. EQUIPO Y ESPACIO MINIMO, NO REQUIERE PERSONAL ESPECIALIZADO Y PERMITE REALIZACION SIMULTANEA DE VARIA MUESTRAS. LA GC ES MUCHO MS SENSIBLE PERO MAS CARA. FACTORES A TENER EN CUENTA: *Adsorbentes: silica gel {material de eleccin en toxicologa}, oxido de alumnio, kielseguhr o tierra de diatomeas, celulosa etc. *ligantes: sulfato de calcio, almidn carboximetilcelulosa*Colocacin de la muestra: extractos en etanol, acetona, cloroformo, eter. Aplicacin con capilar o micro pipeta. Se colocan a dos cm. por encima del bode de la placa ,s e procura que la mancha no supere los 5 mm. *Desarrollo: 10 12 CM, PLACAS DE 10 X10 SOLVENTE 100 ML. *Localizacin DE LAS MANCHAS. Una vez seca se ve al UV, aplicacin de reveladores. *Identificacin: SE ANOTA LOS Rf, COLOR. NO SIEMPRE ES POSIBLE LA IDENTIFICACION ABSOLUTO POR TLC, LO QUE HACE ACONSEJABLE DETERMINAR LOS RF CON DOS O TRES SISTEMAS DE SOLVENTES. PUEDE USARSE EN FASE REVERSA {FASE ESTACIONARIA APOLAR/FASE MOVIL POLAR} PR O FASE NORMAL, PN) FASE REVERSA: La superficie de la silicagel se modifica qumicamente a trves de hidrocarburos o ciertos grupos funcionales introducidos cambiando sus propiedades. CROMATOGRAFIA GASEOSA: Esta se impuso como la tcnica capaz de separar y cuantificar productos voltiles, desde gases hasta molculas como a azcares, aminocidos convenientemente derivados.

La fase mvil es un gas inerte {argon, hidrogeno, nitrogeno} que fluye a travs de una columna que contiene la fase estacionaria {puede ser un adsorbente gas-solid} o un soporte inerte recubierto por un liquido relativamente poco voltil {gas-liquido}. El tubo de la columna tiene entre 3 y 5 mm d e dimetro y puede ser de cobre, al, cuarzo o vidrio {tubo capilar}. La unidad tiene adems un horno que alberga la columna, un inyector para introducir la muesrta, un detector, un medio para programar y regular el flujo de fase mvil y un medio para amplificar y registrar lo que el detector descubre. Cada componente de la mezcla es detectado a un tiempo especifico y caracterstico en determinadas condiciones de trabajo {TIEMPO DE RETENCION ,TR} es el equivalente al Rf y se define como el tiempo transcurrido desde la aplicacin de la muestra hasta que sale de la columna y es detectada. para hacer al deteccion existen varios detectores , 1-DE CONDUCTIVIDAD TERMICA 2. DE IONIZACION DE LLAMA {FID} 3. DE CAPTURA ELECTRONICA {ECD} 4. DE NITROGENO-FOSOFO LA SEAL ES AMPLIFICADA ELECTRNICAMNTE Y REGISTRADA COMO UNA SERIE DE PICOS............CROMATOGRAMAEl anlisis cualitativo se basa en la comparacin de los picos de retencin para cada pico, mientras que la intensidad de la seal {en rea de pico o altura de pico} es funcin de la concentracin de cada componente. Es muy sensible llegando a 1-5 ug/ml. Hay una gran variedad de fases estacionarias y la posibilidad de trabajar a distintas temperaturas permiten aplicarla a la casi totalidad de las sustancias con que s e puede encontrar el toxiclogo. Aquellas sustancias que no son voltiles se derivatizan, es decir se transforman en derivados que si lo son. Esto junto al uso de distintos detectores hac e que su aplicacin sea universal. Algunas fases estacionarias son CARBOWAX AL 10%.....................poliglicol.............polar..............c1-c10 SE-30 AL 3%.....................................metil-silicona.....apolar............uso general. Apiezon L AL 10%, KOH al 10%...Hidrocarburo...apolar...........anfetaminas. CROMATOGRAFIA LIQUIDA DE ALTA RESOLUCION {CLAR} HPLC En la que el lquido eluyente es impulsado a travs de la columna a presiones elevadas. En toda cromatografa distinguimos: Fase estacionaria: liquida o slida Fase mvil: Liquido o gas. **Se distinguen diferentes tipos de cromatografas por ej.

A-Segn la naturaleza d e la fase mvil y estacionaria: Liquida Liquido-solid B-segn el tipo de soporte. En columna, papel, finac}Segn el tipo de interacciones entre el soluto y el lecho cromatogrfico: De reparto, De adsorcin ,intercambio inicoEl cromatgrafo liquido es prcticamente igual al de gases, con la salvedad de sustituir la botella de gas a presin {fase mvil} por un sistema de impulsin de liquido {bomba} y de que el sistema d e inyeccin es un introductor de muestras en cl. Presentan en comn: la columna permanente y reutilizable de alta eficacia, la circulacin contina del eluyente, la deteccin a nivel de microgramo d e los solutos eludos. Y la visualizacin del cromatograma. La diferencia esta en su utilidad.Con esta se pueden separar eficazmente aquellas sustancias que posean una presin de vapor suficiente sin pasar los 350 C y sin sufrir descomposicin trmica apreciable. Se aplica a aquellas sustancias con peso molecular medio alto {mayor 250} y polmeros. S e puede aplicar a aquellas sustancias que se alteran trmicamente y permite separaciones mas rpidas de grupos de sustancias. Requiere mnima preparacin de la muestra y una pequea cantidad de estas. No destruye la muestra GC: la muestra deber ser procesada antes de analizar sus componentes. La droga se volatiliza y es arrastrada por un gas a travs de una columna donde es retenida y luego identificada por un detector adecuado. Los componentes son caracterizados por sus tiempos de retencin relativos a un std. Interno. GC/ MASA: cuando un cromatgrafo gaseoso se combina con un espectrofotmetro de masa se obtienen los datos analticos para la identificacin de un compuesto. Se hace la separacin es el GC y la deteccin se hace por la fragmentacin en los iones caractersticos del analito en el esp. De masa. Es un procedimiento confirmatorio que requiere entrenamiento tcnico considerable y elevado costo del equipo. TCNICAS ESPECTROFOTOMETRICAS: Se basan en la capacidad de tomos y molculas en absorber radiaciones de diferentes long. De onda, caracterstica para cada sustancia usando la energa de dichas radiaciones para producir cambios en su estructura. En los tomos estos cambios se deben a transiciones electrnicas, mientras que en las molculas esos cambios se deben a mov. Electrnicos, vibracin o rotacin.

ESPECTROFOTOMETRIA UV-VISIBLE: cuando la luz pasa a travs de una solucin que contiene una sustancia capaz de absorber, una parte es absorbida, otra es reflejada y el resto es trasmitida. La cantidad de luz absorbida {absorbancia o densidad ptica de la solucin} e s proporcional a la conc. De la solucin. Y a la longitud del camino recorrido a travs de aquella. Definida por la ley de LAMBERT-BEERC: conc. Molar de la solucinL: camino recorrido por la luz y E el coeficiente de absorcin molar. Las transiciones electrnicas dan lugar a bandas de absorcin especficas a determinadas long. De onda que pueden ser usadas para la identificacin de la molcula, pero una misma seal pude ser manifestada por diferentes compuestos lo cual dificulta la identificacin de la molcula. La intensidad de la absorcin es una medida de la concentracin de la entidad absorbente, la construccin de curvas de calibracin, usando patrones de conc. Conocida permite una cuantificacin precisa de los problemas. Se usa para comp. Orgnicos cuali y cuantitativaMETODOS ESPECTROFOTOMETRICOS AL UV se usa el anlisis UV para detectar una droga especfica. Se hace un barrido espectral entre 390 y 220 nm en solucin acuosa acida [HCl 1 %] para extracto alcalino y solucin acuosa alcalina [nh4oh 0.45n] para extracto acido o con solucin neutra metanol. Se estudian los picos de absorcin mx. Ya que muchas drogas varan su absorcin al UV por cambio de pH. SE DEBE AISLAR LA DROGA POR EJ. POR CAPA DELGADA, se pasa una esptula cuidadosamente, orientada en Angulo agudo, sobre la superficie que ha de desprenderse, se eluye y se hace posterior barrido al UV. Algunos compuestos pueden presentar espectro UV similares o superpuestos, requiriendo otras tcnicas de confirmacin. La obtencin de espectros es sencilla pero la preparacin puede ser prolongada. ESPECTROFOTOMETRIA INFRARROJA: un espectro ir es obtenido en menos de dos minutos y la muestra no es alterada ni destruida... El espectro ir es similar a la huella dactilar... todos los comp. Orgnicos y alguno inorgnicos absorben luz en la regin ir del espectro electromagntico. Cada grupo funcional tiene frecuencias caract. Que sirven para diferenciarlo de una sustancia desconocida. Frecuencias de grupo OH, NH, CO, CN, C-O, CC, NO2 etc. da informacin sobre presencia o no de grupos funcionales. Por un lado requiere gran pureza de la muestra y necesita una cantidad algo elevada. El uso de esta tcnica en toxicologa encuentra su mayor aplicacin en combinacin con la GC.

ESPECTROFOTOMETRIA DE ABSORCION ATOMICA. EAA. Sirve para la determinacin de elementos metlicos .los tomos en estado fundamental absorben luz monocromtica proporcional al numero de tomos presentes, a una long.de onda caracterstica del elemento en cuestin. Los elementos presentes en una muestra son reducidos a su estado fundamental por un proceso de disociacin en la llama. La energa para obtener la nube atmica se consigue con llama mediante mezclas oxidantes-combustible {aire-metano, aire-acetileno etc.} Horno de grafito: la muestra se coloca dentro de un tubo de grafito y all se atomiza. Gran sensibilidad y menos muestra. Existen otros dispositivos: generador de hidruros etc. Se usan determinadas lmparas para la identificacin del elemento desconocido ESPECTROMETRIA DE MASAS: Relacionada con la produccin de iones y fragmentacin de las moleculas, determiancion de razn masa/carga {m/z} y la abundancia de los iones producidos. Esta relacionada con una propiedad fundamental de la materia, la verdadera composicin molecular .mas que con la absorcin o emisin. Las molculas se fragmentan de una cierta forma dependiendo de sus grupos funcionales, conociendo ese patrn de fragamentacin s e puede sugerir una estructura para la molcula original. Adema s se permite calcular el peso molecularTiene el equipo grandes bibliotecas de espectros y se usan de rutina en toxicologa. Se usan en forma cualitativa aunque tambin se puede e cuantificarEn la actualidad sola o en combinacin con la cromatografa de gases {o la cromatografa liquida de alta resolucin} es el mtodo mas efectivo para la identificacin de txicos y metabolitos. Especificidad y sensibilidad, identificacin precisa con menos de 50 ng de material. Las cuantificaciones detectan en el orden de pico gramos e incluso de fentogramos, aunque en toxicologa su principal aplicacin Es la idenficacion de sustancias desconcidas.

METODOS CORRIENTES EN TOXICOLOGIA -COLOUR TEST: reacciones en tubo. Esto es lo mas simple. -TLC Y HPTLC: NP { FASE NORMAL} RP {FASE REVERSA} INSTRUMENTALES: cromatografa gaseosa. HPLC. Espectrofotometra: visible, UV, IR. Espectrofotometra de masa { puede usarse instrumental o como detector}. RMN { resonancia magntica nuclear} DETECTORES GASOSOS....CT { conductividad trmica} FID {ionizacin de llama} NP { es el mas sensible} nitrgeno fsforo. INDICE DE REFRACCIN. CAPTURA ELECTRNICA. DETECTORES HPLC ...... UV {VARIABLE} INDICE DE REFRACCION ARREGLO DE DIODOS O DDA O DAD.

como

COLOUR TEST: son las reacciones en tubo o en placa de toque. Son generalmente macro y semimicro. Estas reacciones pueden detectar cantidades muy bajas y pueden ser reacciones muy especficas. Hay coloraciones estables y coloraciones que no son estables. SENSIBILIDAD: ante pequeos cambios de x, f{x} vara mucho. Con pequeas variaciones del analito hay una gran variacin en la seal. Cuanto mas grande sea la variacin mayor ser la sensibilidad. LIMITE DE DETECCIN: con una misma metodologa y un mismo detector veo cuanto se puede detectar. Es la mnima cantidad que detecta el aparato. Por ejemplo : ESTRICNINA. REACCION DE LA TETRAHIDROESTRICNINA: se forma un compuesto de reduccin que con nitrito forma un diazo color rojo cereza caracterstico. Esta reaccin tiene un lmite de deteccin bajo y una gran sensibilidad. Es ademas especfica. Para hacer volumetra necesito como mnimo un meq de la droga que son mas o menos 200 mg.......NO PUEDE APLICARSE PARA DETERMINAR TRAZAS. TLC: se usan placas de silicagel con indicador de fluorescencia. F 254. Rf o Rx se usa para ver la reproducibilidad de los datos. La sustancia debe tener valores de Rf bastante constantes que no varen mucho con las condiciones. TLC es un mtodo relativo, pero como criterio de pureza puede tomarse como mtodo absoluto. Cuanto mas parmetros analticos independientes pueda considerar, mas me acerco a la identificacin de la sustancia. Parmetros analticos independientes: SOLVENTE { FASE MOVIL} MATERIAL DE LA PLACA {FASE FIJA}. GENERALMENTE SE CAMBIA EL SOLVENTE.

HPTLC: mtodo de alta performance. NP: es la silicagel pero de menor granulometra y por lo tanto es mayor el nmero de platos tericos. RP: de polar que es la slica pasa a ser soporte y la fase estacionaria es C2, C8, C12 unido al oxgeno. Ventajas: Rp no se producen las modificaciones que se producen en Np, se degradan. se pueden separar bien compuestos que quedan muy retenidos en Np.

..
EN EL LABORATORIO DE TOXICOLOGIA SE PUEDEN ANALIZAR PRODUCTOS COMO TABLETAS, CAPSULAS, DROGAS DE ABUSO,RESTOS DE JERINGAS.SE PUEDE HACER UN SCREENING POR TLC Y TEST COLORIMETRICOS PARA LOS FARMACOS MAS COMUNES.

IDENTIFICACION DE LOS PRINCIPALES ANALITOS DEL EXTRACTO ACIDO. EN GENERAL EL TOXICO MAS HABITUAL QUE PUEDE HALLARSE EN ESTA FRACCION ES EL ACIDO SALICILICO [ Y EN GENERAL ES INDICATIVO CUANDO HAY CANTIDADES CONSIDERABLES] A] SALICILATOS 5. REACCION CROMATICA: se colocan dos gotas del extracto cido y dos gotas del reactivo de TRINDER [C LORURO MERCURICO, NITRATO FERRICO Y ACIDO CLORHIDRICO]. La salicilamida y cido saliclico dan positivo [ color violeta]
COOH OH

COOH O

+ Fe

El acido acetil saliclico da negativo por tener el radical hidroxilo bloqueado. Otros compuestos interfieren dando distintos colores.

2. REACCION CON CLORURO FERRICO: la aparicin de color violceo es indicativa de acido saliclico. 3. Barrido al UV: presenta m mximos cuya posicin depender de la droga.

B] BARBITRICOS:
Ensayos cromticos: basados en la formacin de complejos metlicos con sales de cobalto, reaccin de Parri [coloracin violeta en medio anhidro y alcalino] o con sales de cobre, reaccin de Zwiker [formacin de complejos cupripirimidicos, coloracin y precipitacin violeta rosado] 1. Reaccin de Parri: Este es un ensayo clsico en la prctica forense y existen diferentes variantes de esta reaccin que tiene por objeto sensibilizarla para pequeas cantidades de droga. Si bien la reaccin permite reconocer la presencia de barbitricos y es comn a la mayora de ellos, no presenta especificidad puesto que tambin la manifiestan otros cuerpos tales como la succinimida, hidantoina, [usada en Trastornos convulsivos], acido rico, glutetimidas [sedante hipntico], xantinas etc. El color obtenido con estas sustancias no es tan intenso ni persistente como el que originan los barbitricos. 2. considerando entonces que compuestos diferentes poseen un comportamiento similar ante esta reaccin significa que la porcin de la molcula responsable de la reaccin cromtica es una agrupacin comn a todos los barbitricos, siendo el resto azoado, no teniendo participacin en ella los diversos radicales que constituyen los sutituyentes del acido barbitrico.
NH CO NH CO C CO R1 R2

Y MUY ESPECIALMENTE EL GRUPO:

CO NH CO

El acido barbitrico proviene de la reaccin entre el acido malnico y la urea es la malonil urea y esta agrupacin se halla incluida dentro de la molcula de urea y es la responsable de la coloracin del reactivo de Parri. Es factible suponer que la urea, los compuestos con uniones peptidicas darn respuesta positiva a este ensayo. Ensayo de Parri/ Kopanyi: se trata el residuo en placa de toque con metanol y se coloca solucin alcohlica de nitrato de cobalto al 1% y luego solucin alcohlica de isopropilamina.......... color violeta. Sensibilidad 1 mg.

Barbitrico + NITRATO COBALTOSO COMPUESTO INCOLORO . BARBITURICO COBALTOSO. EN MEDIO ALCALINO COMPLEJO VIOLCEO. BARBITURICO COBALTOSO AMONICO. Una vez formado el complejo se observa que es fcilmente disociable, si aadimos agua destilada la coloracin se desvanece hasta desaparecer. Fenmeno de hidrlisis. SELLES ha sensibilizado la reaccin para hacerla positiva hasta 0,002 mg de barbitricos: se prepara un papel reactivo impregnando una tira de papel de filtro con solucin de nitrato de cobalto en alcohol absoluto al 1 %, cuando esta bien seco se humedece con una gota de la solucin etrea del barbitrico. Se pone una varilla humedecida con NH3 el papel vira a rojo morado. ENSAYO DE ZWICKER: se lleva a cabo en un tubo de ensayo. El residuo en metanol se le agrega sol. Acuosa de sulfato Curico al 0,5 % Y LUEGO SOLUCIN CLOROFORMICA DE Piridina AL 5%. Sensibilidad: 0,1 MG. La fase clorofrmica extrae el complejo formado, los barbitricos dan color prpura. Los to barbitricos, xantina, tiouracilos: verde. Las hidantoinas: azul. 3} Espectroscopia UV: los barbitricos son cidos dbiles y la absorcin al UV depende del pH del medio. A pH: 2 no muestran absorcin, a pH: 10 aparece un mximo a 240 nm, a pH: 13 el mximo se desplaza a 260 nm aproximadamente. DO p H 2 p H 10 p H 13

240

260

nm

El pico mximo a 240 nm se debe a la inoizacion del primer grupo acido segn: A PH: 13 se ioniza el segundo grupo acido, desplazando el mximo a 260 nm por la aparicin de un nuevo doble enlace conjugado al anterior. Los barbitricos N1 SUSTITUIDOS {hexobarbital, mefobarbital} a pH 10 y pH 13 muestran el mximo a 240 nm aproximadamente.

C-DIFENILHIDANTOINAS: SE REALIZAN LOS MISMOS ENSAYOS QUE PARA BARBITURICOS. EJ: FENITOINA: antiepilptico .Intoxicacin frecuente en estos enfermos. Cuadro clnico inespecfico con vmitos, ataxia, obnubilacin. Rara vez coma. No es mortal, pero la duracin puede ser larga por la larga vida media del frmaco. Pueden quedar lesiones de tipo neurolgico como secuelas.
Ph Ph HN O NH O

D-PRIMIDONA: son los mismos ensayos que para barbitricos. La primidona no revela con el reactivo de Zwicker. En el organismo la primidona se metaboliza a fenobarbital. UTIL EN CONVULSIONES (GRAN MAL) Y FOCALES (PARCIALES)
Ph Et O HN NH O O HN O PRIMIDONA FENOBARBITAL NH Ph Et O

APLICACIN. Anlisis cuantitativo o semicuantitativo por T.L.C EJEMPLO. MUESTRA DE COCAINA 1- Se toman 25 ml de orina, se extraen con ter etlico. Se reduce a sequedad. Se retoma con 1 ml (1000 ul) de ter. 2- Se toma testigo de cocana pura y se hacen soluciones testigo de las concentraciones siguientes: 1 mg/mlA 2mg/ml.B 3mg/ml.C 4mg/ml.....................D

3- Se siembra en placa TLC 10 ul de cada una y se hace la resolucin. Se observa la muestra y se compara su concentracin aproximada con los testigos. 4- Supongamos que la muestra esta aproximadamente entre las concentraciones de B y C.( SEGN LA TLC: POR MAYOR DIAMETRO DE LA MACULA.LA MUESTRA ESTA APROX. ENTRE B Y C)

.
M

.
A

.
B

.
C

.
D

5-PROMEDIO DE CONCENTRACIONES: 2,5 mg/ml. ENTONCES: 2,5 mg1000ul X .. 10 ul x : 2,5 . 10 1000 : 0,025 mg (sol. Std) (sol, que se sembr)

25 ug

En 25 ug................10ul de sembrado x 1000 ul proveniente del extracto

x: 25 ug .1000 = 2500 ug 10

2,5mg/ml que provienen de 25 ml de orina.

25 ml de orina.2,5 mg/ml 1ml..x: 2,5 mg/ml .1 ml= 25 ml

0,1mg/ml 100 ug/ml de orina

COCAINA: DOSIS TOXICA DOSIS DE 50-100 mg intranasales o 15-30 mg intravenosos producen una euforia clara. Las dosis de 0,5 -1 g intranasales u orales pueden ser letales. Pero se han descripto casos de muerte tras el consumo de 20 mg intranasales. La dosis letal: 1,2 a 1,3 g Concentracin txica: 0,1 ug/ml-. .. DETERMINACION DE MORFINA EN POLVO DE OPIO POR TLC Y COLORIMETRIA. -SOLUCION PATRON DE MORFINA: en 100 ml de metanol se disuelve la cantidad de clorhidrato de morfina que corresponde a exactamente 0,100 g de morfina. -PREPARACION DE LA MUESTRA: en un matraz aforado de 100 ml de mezcla 1,0 g de polvo de opio con 3 ml de etanol y 1 ml de amoniaco en solucin (10%), se aaden 50 ml de 2 propanol/cloroformo (10/30) agitar 30 minutos. Completar hasta el enrase con los disolventes. Idem solucin problema. CROMATOGRAFIA EN PLACA DELGADA. TLC. CCF SILICAGEL 254 APLICAR LAS SOLUCIONES PROBLEMA Y PATRON CON MICROPIPTEAS DE 200 ul.

12345-

50 ul de solucin patrn: 50 ug de morfina. 100 ul de extracto de polvo de opio: sol. Problema. 100 ul de solucin patrn (100 ug de morfina) 100 ul de extracto de polvo (sol. Problema) 150 ul de solucin patrn (150 ug de morfina)

DESARROLLO CROMATOGRAFICO
SATURAR LA CAMARAELUYENTE: CLOROFORMO: ACETONA: METANOL TRIETILAMINA (30: 40: 10: 20) EQUILIBRAR 30 MINUTOS. DESARROLLAR-. REVELADO. SACAR LA PLACA Y MARCAR LAS MANCHAS BAJO LA LUZ UV. ONDA CORTA. MAX. 254 nm

-DETERMINACION Las manchas de morfina se desprenden raspando y se pasan a matraces aforados de 10 ml. Se aaden a cada uno 3 ml de HCl 0,2 N y se agita bien. Se agregan 2 ml de solucin de nitrito sodico 2% y se deja reposar durante 15 min. Se alcaliniza con 3 ml de amoniaco 10 % y se completa con agua hasta el enrase. Se leen las absorbancia, separadas del silicagel en espectrofotmetro a 470 nm, frente a agua. El contenido de morfina se desprende de la curva de calibracin obtenida mediante las absorbancias de los valores patrn. Para cada determinacin ha de trazarse una nueva curva de calibracin. . De ello se desprende que se puede hacer una estimacin semicuantitativa de la cantidad presente de un componente dado comparando el rea de la mancha con la de un std... Se pueden obtener mejores resultados si se rasca la zona de la mancha, se extrae el analito de la fase slida y se determina el analito mediante un mtodo fsico o qumico adecuado. Un tercer mtodo consiste en usar un densitmetro de barrido para medir la radiacin emitida por la mancha, por fluorescencia o por reflexin. Como cada elemento tiene un espectro caracterstico resulta posible su identificacin.

DROGAS EXTRAIBLES EN ETER EN MEDIO ACIDOdescriptiva

*DERIVADOS SULFAMIDICOS.
*ACIDO SALICILICO Y DERIVADOS SALICILADOS. *DERIVADOS BARBITURICOS. *DIGITAL Y SUS HETEROSIDOS. *CANTARIDA Y CANTARIDINA *CAFEINA. *COLCHICINA. PICROTOXINAS. * CARBAMATOS-MEPROBAMATO-

...................................................................................................................................

DESCRIBIREMOS LOS ASPECTOS MAS IMPORTANTES DE ALGUNAS DE ELLAS: ESTAS DROGAS TIENEN APLICACIONES TERAPEUTICAS IMPORTANTES PERO TAMBIEN PUEDEN FORMAR PARTE DE INTOXICACIONES MEDICAMENTOSAS O IATROGNICAS.{BREVE REPASO DE ESTAS)

ALERGIA A SULFAMIDAS *Introduccin Las reacciones adversas por sulfamidas son cada vez ms importantes debido a su uso creciente, a la elevada incidencia de reacciones adversas frente a las mismas y al riesgo de reacciones generalizadas potencialmente fatales. Las reacciones frente a sulfamidas pueden dar lugar a complicaciones mucocutneas, gastrointestinales, hepticas, renales o hematolgicas que pueden conducir al exitus. Mecanismos inmunolgicos y no inmunolgicos han sido incriminados en su patogenia. *Manifestaciones Clnicas La combinacin antimicrobiana trimetropim-sulfametoxazol (Abactrim, Septrim) es altamente utilizada en el tratamiento de infecciones de vas respiratorias, urinarias y gastrointestinales. No obstante, la incidencia de rashes cutneos inducidos por el componente sulfametoxazol es del 6-8% en los pacientes ambulatorios y en el 69% de los pacientes con SIDA que estn siendo tratados por neumona por Pneumocystis carinii (un tratamiento alternativo en estos pacientes puede ser la pentamidina). Las "erupciones exantemticas" por sulfamidas aparecen generalmente despus de la primera semana de tratamiento. Pueden cursar con fiebre "fiebre medicamentosa" y/o lesiones papulosas e incluso hemorrgicas. La sensibilizacin cruzada de estos frmacos puede incluir tambin a los antidiabticos orales de este grupo (sulfonilureas) y a los diurticos sulfamdicos (tiacidas, clortalidona, quinetazona, furosemida y acetazolamida). Un exantema curioso y relativamente frecuente es el "exantema fijo medicamentoso" producido no slo por las sulfamidas sino tambin por barbitricos, tetraciclinas y pirazolonas. Este consiste en una placa eritematosa de 5 - 10 cm, pudiendo contener ampollas y con bordes bien definidos. Puede ser pruriginoso y afectar tambin a mucosas. Se localiza preferente en tronco, cara y genitales. Aparece desde pocos minutos hasta horas (24 o ms) tras la administracin del frmaco y se resuelve en 2 - 3 semanas. La reexposicin al frmaco implicado reproduce tpicamente la lesin en el mismo lugar que apareci en la reaccin anterior. Algunos pacientes con exantema fijo medicamentoso que son reiteradamente expuestos al frmaco inductor, han desarrollado eritema multiforme y necrolisis epidrmica medicamentosa. Las sulfamidas tambin pueden producir "fotodermatitis" junto con las tetraciclinas, fenotiacinas, cido nalidxico, psoralenos, alquitrn de hulla, etc. La aplicacin tpica de sulfamidas induce con frecuencia dermatitis de contacto, mediada por mecanismo celular. Adems, sta puede dar lugar a una reactividad cruzada con otros productos que contengan el grupo para-amino tales como los tintes de pelo, anestsicos locales del grupo PARA (benzocana) y filtros solares PABA. Dermatitis de contacto sistmica en pacientes

sensibilizados a sulfonamidas tpicas puede ocurrir tras la administracin de sulfamidas orales, diurticos sulfamdicos y antidiabticos orales. A continuacin se detallan las reacciones "alrgicas" que se han descrito en los tratamientos con sulfamidas: Erupciones mculopapulares Urticaria Angioedema Eritema multiforme Sndrome de Stevens-Johnson Sndrome de Lyell Exantema fijo medicamentoso Enfermedad del suero Dermatitis exfoliativa Eritema txico Eritema nodoso Vasculitis necrotizante Fiebre medicamentosa Agranulocitosis Alveolitis fibrosante Anafilaxia Dermatitis de contacto Fotosensibilidad

Diagnstico

Las sulfamidas pueden producir reacciones muy graves que en su mayora no parecen mediadas por IgE, sino por otros mecanismos inmunolgicos no bien conocidos (por ej.: exantema fijo, eritema multiforme, sndrome de Lyell, etc.). En estos casos, se han publicado resultados muy valorables mediante la realizacin de la prueba del parche con la sulfamida especfica y en el vehculo adecuado aplicado en la misma zona en la que se manifest la reaccin. La lectura se realiza a las 48 y 96 horas. Una positividad franca confirma el diagnstico; no obstante, una negatividad no lo excluye. En la dermatitis de contacto, mediada por mecanismo celular, los resultados de las pruebas del parche con antgeno comerciales son excelentes. En los casos de reacciones inmediatas (IgE?) tales como, anafilaxia, urticaria-angioedema,. etc. puede usarse el prick e intradermo test (lectura a los 15 min.) con el frmaco implicado, aunque su rentabilidad diagnstica es pobre (falsos negativos). No se dispone de ninguna prueba definitiva in vitro para predecir si aparecer una reaccin alrgica inmediata o tarda frente a las sulfamidas. En aquellos pacientes con historias clnicas dudosas y tests cutneos negativos, el diagnstico puede esclarecerse mediante la provocacin oral controlada y progresiva con el frmaco sospechoso. Este proceder es frecuente en los casos de exantema fijo medicamentoso; sin embargo, debe evitarse en aqullos con historia de reacciones graves (sndrome de Steven Johnson, sndrome de Lyell, etc.). Tratamiento Los pacientes que han sufrido rash y/o fiebre por una determinada sulfamida deben evitar tomar sa en particular y las sulfamidas en general aunque la probabilidad de reactividad cruzada con otra sulfamida sea tan slo del 20%. Si se elige, no obstante, administrar otro tipo de sulfamida, es aconsejable hacer previamente una provocacin controlada. Aunque el riesgo de sensibilizacin cruzada entre las sulfamidas y compuestos relacionados con ellas (hipoglucemiantes orales "sulfonilureas", y diurticos sulfamdicos) es escaso y muy variable de unos individuos a otros, es aconsejable, siempre que sea posible utilizar una medicacin alternativa. Otros medicamentos pertenecientes al grupo PARA-AMINO corresponden a los: anestsicos locales derivados del PABA, PAS (cido para-amino-saliclico), antiarrtmicos derivados de la procainamida, fenotiacinas, parafenilendiamina, anilinas, colorantes diazicos, paracetamol. En los pacientes con colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn que sufren rash o fiebre tras la administracin de sulfasalazina, un programa de desensibilizacin con dosis progresivas puede ser intentado. Este debe evitarse si reacciones ms serias se han producido (sndrome de Stevens Johnson, necrolisis epidrmica txica, etc.).

..................

SINDROME DE STEVENS JHONSON. SINDROME DE LYELL

ANALGESICOS, ANTIPIRETICOS Y ANTIINFLAMATORIOS SALICILATOS: Durante mucho tiempo han causado numerosas intoxicaciones medicamentosas en especial en la infancia. En la actualidad su frecuencia ha disminuido por el empleo del paracetamol en la prctica clnica. Su etiologa habitual es la accidental. TODOS SON ANALGESICOS NO NARCOTICOS. SON UTILES PARA ALIVIAR EL DOLOR CONSTANTE POCO INTENSO Y CARECEN DE EFECTO SOBRE EL DOLOR VISCERAL O CAUSADO POR UNA HERIDA. SON ANTIPIRETICOS PORQUE DISMINUYEN LA TEMPERATURA CORPORAL CUANDO HAY FIEBRE. Los salicilatos se encuentran en la corteza de los rboles que pertenecen al sauce y a otras familias. La palabra salicilato proviene del nombre botnico de la flia. Del sauce, SALICACEASE. Los extractos de dichas cortezas ya se emplearon en las viejas civilizaciones. La corteza del sauce contiene un glucsido amargo llamado saliicina que fue extrado en 1827. Por hidrlisis proporciona glucosa y alcohol saliclico {saligenina}. El cido saliclico se prepar a partir de sta en 1838, y 22 aos mas tarde fue sintetizada a partir del fenol. El cido acetil saliclico fue sintetizado por Hoffman, de la compaa Bayer e introducido en medicina con el nombre de aspirina en 1899. Es una de las drogas ms baratas ms fciles de obtener y ms usadas en todo el mundo. Los derivados sintticos para uso interno pronto sustituyeron a los salicilatos de fuentes naturales. Son un grupo heterogneo de drogas cuyo prototipo es a la aspirina y por esos a menudo se los denomina DROGAS TIPO ASPIRINA. SON AINES {ANESTESICOS NO NARCOTICOS Y ANTITIFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS, PARA DISTINGUIRLOS DE LOS ESTEROIDES ANTTIINFLAMATORIOS {GLUCOCORTICOIDES NATURALES Y SINTETICOS: cortisona}. Estos agentes tipo AINES anlogos a la aspirina, comparten con ella la propiedad comn de inhibir la sntesis de prostanoides. En general existen 16 AINES agrupados en siete clases qumicas diferentes:
SALICILATOS, PIRAZOLONAS, CLOROTENOXACINAS, FENAMATOS, DERIVADOS DEL ACIDO PROPIONICO, TOLMETINAS Y PIROXICAM. CON TRES EFECTOS PRINCIPALES: ANALGESIA, ANTIPIRESIS Y ANTIINFLAMACION.

Junto con este grupo se estudian el ACETAMINOFENO {PARACETAMOL} Y FENACETINA., Que comparten las propiedades analgsicas y antipirticas con los AINES pero no actan sobre el proceso inflamatorio mismo.

*** Mecanismo de accin: se comprob en 1971 que a bajas concentraciones la aspirina e indometacina inhiban la produccin enzimtica de prostaglandinas, designndose con este nombre genrico a una familia de sustancias que tiene varias acciones, siendo cidos grasos derivados del cido prostanoico que se extrajeron originariamente del plasma seminal y prstata pero que existen en numerosos tejidos. Su funcin no esta claramente definida, poseen funciones metablicas especialmente sobre lpidos y es posible que desempeen alguna funcin transmisora en la sinapsis. Se demostr que intervenan en la patogenia de la inflamacin y la fiebre, establecindose los siguientes puntos:
1. TODOS LOS TIPOS DE CELULAS MAMIFERAS ESTUDIADAS, MENOS EL ERITROCITO, TIENE ENZIMAS MICROSOMALES PARA LA SINTESIS DE PROSTAGLANDINAS. 2. ESTAS SIEMPRE SE LIBERAN CUANDO LAS CELULAS SUFREN DAOS ENCONTRNDOSE MAYORES CONC. EN LOS EXUDADOS INFLAMATORIOS. 3. TODAS LAS DROGAS TIPO ASPIRINA INHIBEN LA BIOSINTESIS Y LA LIBERACION DE LAS PROSTAGLANDINAS EN LAS CELULAS ESTUDIADAS. 4. OTRAS CLASES DE DROGAS NO AFECTAN LA BIOSINTESIS DE LAS MISMAS, CON EXCEPCION DE LOS GLUCOCORTICOIDES ANTIINFLAMATORIOS. EN CANTIDADES DE NANOGRAMOS, LAS PROSTGLANDINAS PG2 Y PGI2, GENERADAS DURANTE LA Inflamacin, CAUSAN ERITREMA Y AUMENTAN EL FLUJO SANGUINEO LOCAL. TAMBIEN SE LAS ASOCIA AL DESARROLLO DEL DOLOR, VINDOSE QUE CAUSAN CEFALEAS, Y DOLOR VASCULAR AL ADMINISTRARSE POR VIA INTRAVENOSA AL HOMBRE.

En cuanto a la regulacin de la temperatura corporal se requiere un delicado equilibrio entre la produccin y la prdida de calor y el hipotlamo regula el punto exacto en el cual se mantiene la temperatura corporal. Las drogas tipo aspirina tienden a normalizarla, no actuando sobre la temperatura corporal cuando esta elevada por factores climticos o por ejercicio. Hay evidencia que la elevacin de la temperatura corporal est mediada por la liberacin de prostaglandinas. Hay muchas evidencias que demuestran la inhibicin de la biosntesis de las prostaglandinas por estas drogas, cuando las mismas llegan a la enzima PROSTAGLANDINA SINTETASA {CICLOOXIGENASA}, tambin pueden inhibirse o interferir con otras enzimas o sistemas celulares, siendo esto lo que contribuye a los efectos txicos de estas drogas, particularmente si hay sobredosis. A parte de su actividad teraputica las drogas de este tipo tienen en comn varios efectos indeseables, l ms frecuente es la induccin de ulceracin gstrica o intestinal con anemia secundaria por la prdida de sangre que generalmente la acompaa. Esto se relaciona con la inhibicin de la biosntesis de las prostaglandinas gstricas. Las sintetizadas por la mucosa gstrica son las PGI2 Y PGE2 que inhiben la secrecin cida del estmago promoviendo la secrecin de moco citoprotector en el intestino.

As previenen las lesiones en animales y en el hombre, y al estar inhibidas, el estmago estar susceptible a tener lesiones, as mismo habr disturbios en la funcin plaquetaria, prolongacin de la gestacin o parto espontaneo.etc. Las prostaglandinas de la serie E Y F son agentes tero trpicos y aumentan su biosntesis en el tero en las horas que anteceden al parto {se cree que tienen papel importante en la iniciacin y progresin del trabajo de parto} 1. SALICILATOS: Aunque los AINES influyen en diversos sistemas bioqumicos y fisiolgicos su inhibicin comn de la ciclooxigenasa es la base de su efecto principal: SUPRESION DE LA SINTESIS DE TODOS LOS PROSTANOIDES. TODOS LOS SALICILATOS EJECUTAN SUS ACCIONES POR INHIBICION DE LA ENZIMA CICLOOXIGENASA. SINTOMATOLOGIA DE LAS INTOXICACIONES. Las intoxicaciones agudas dan lugar a un sndrome complejo con diversas alteraciones: 1. Alteraciones del equilibrio cido base {alcalosis respiratoria inicial y acidosis metablica: por la transformacin metablica de ciertos txicos}.
EN EL ENVENENAMIENTO CON SALICILATOS NO SE ADMINISTRA BICARBONATO DE SODIO PARA SUPERAR ESTA ACIDOSIS SINO PARA ALCALINIZAR LA ORINA.............EL SALICILATO QUE ES ACIDO SE IONIZA EN LA ORINA ALCALINA, ESTO IMPIDE SU REABSORCION Y FAVORECE LA EXCRESION.

* Otros efectos son: deshidratacin, alteraciones en la glucemia, nuseas, vmitos, en casos graves perforacin gstrica, cefaleas, zumbidos en los odos. En casos ms graves hay desorientacin, irritabilidad, alucinaciones, convulsiones y coma. 2. Hay disminucin de la protombina y plaquetopenia y fragilidad capilar, Petequias. Fallo renal agudo, edema agudo de pulmn, y alteraciones hepticas de poca gravedad y en general reversibles. 3. En los nios hay hipoglucemia, trastornos respiratorios, etc. En general las intoxicaciones infantiles tienen peor pronstico que en los adultos. INTOXICACIONES CRONICAS: agitacin, problemas de la visin, y audicin, gastritis, hemorragias digestivas ocultas, hipoplasia medular. En algunos pacientes se presentaron reacciones alrgicas tipo asma, urticaria, eczema, necrosis y nefritis renal. ** hay coincidencia sobre que los salicilatos producen lesin heptica, dependiendo de la dosis; no hay sntomas sino una elevada concentracin enzimtica en plasma {GOAT, GTP} que es la principal indicacin de lesin. Se deben suspender en ese caso por el riesgo potencial de necrosis heptica letal.

No se altera comnmente el recuento de leucocitos o eritrocitos, el hematocrito ni el contenido de hemoglobina ni produce meta hemoglobina. 2. ASPIRINA: Se dice que si la aspirina se introdujera hoy como un medicamento nuevo no se le dara su estado actual de frmaco de venta libre. Se incluye la aspirina dentro de las drogas que puedan causar un grado leve de hemlisis en individuos con deficiencia en glucosa 6-fosfato deshidrogenasa. No hay pruebas que dosis teraputicas causen daos fetales en los seres humanos, aun cuando los nios nacidos de madres que los ingieren en forma crnica tienen menor peso. Tambin puede haber anemia, hemorragia post-parto, gestacin prolongada y nacimientos complicados. ABSORCION: tiene lugar en el estmago y depende de la acidez gstrica. Su paso ocurre con ms facilidad cuando se halla en la forma no ionizada. La aspirina es un cido dbil con un pKa: 3,5 y la mayor parte de la droga estar en su forma no ionizada en la cavidad gstrica donde el pH: 1,0. Una vez que atraves el epitelio gstrico el frmaco encuentra un ambiente plasmtico con pH 7,4 donde su forma ionizada predomina. La ionizacin impide un movimiento de retroceso a la cavidad. Un incremento de dos unidades de pH por arriba del pka de un compuesto lo desplazar por completo a un estado ionizado. As un aumento de pH de la cavidad gstrica a 5 o 6 que puede ocurrir en estados como gastritis atrofia inhibir la absorcin de la aspirina. La presencia de un alimento en l estomago tambin decrece en forma importante la absorcin de este agente. Concentraciones apreciables se encuentran en el plasma en menos de 30 minutos. DISTRIBUCION: luego de a absorcin el salicilato en general, se distribuye en casi todos los tejidos del organismo, principalmente por procesos pasivos que dependen del pH. Se detecta en lquido cefalorraqudeo, peritoneal , en la saliva y en la leche. Cruza fcilmente la barrera placentaria.
BIOTRANSFORMACION.: LOS SALICILATOS EN GENERAL SE METABOLIZAN EN MUCHOS TEJIDOS PERO PARTICULARMENTE EN RETICULO ENDOPLASMATICO Y MITOCONDRIAS HEPATICAS. Los tres productos principales del ACIDO SALICILICO son: ACIDOS SALICILURICO {CONJUGADO CON GLICINA}, EL ETER O GLUCURONIDO FENOLICO, Y EL ESTER O ACIL GLUCURONIDO. UNA PEQUEA FACCION SE OXIDA A ACIDO GENTISICO {acido 2,5-DIHIDROXIBENZOICO} Y LOS ACIDOS 2,3-DIHIDROXIBENZOICO Y2, 3,5-TRIHIDROXIBENZOICO. EN 1978 SE HA ENCONTRADO UN NUEVO METABOLITO DEL ACIDO SALICILICO EN EL HOMBRE: EL ACIDO GENTISURICO, CONJUGADO DE LA GLICINA DEL ACIDO GENTISICO.

LA ASPRIRINA se convierte con relativa rapidez y en forma espontnea en cido salicilico. Para el compuesto original no es extraordinaria una vida media de solo 15 min.

El cido salicilico en cambio se une en forma extensa a las protenas plasmticas {80-90%} pero finalmente se distribuye a la mayor parte de las protenas corporales y placenta. Vida media en horas: 2-30.
TAMBIEN EXISTE PREOCUPACION EN CUANTO A QUE PUEDEN SER FACTOR IMPORTANTE EN LA SEVERA LESION HEPATICA Y ENCEFALOPATIA OBSERVADAS EN EL SINDROME DE REYE, QUE ES UNA CONSECUENCIA RARA PERO A MENUDO LETAL DE LA VARICELA Y DIVERSAS CEPAS DEL VIRUS DE LA INFLUENZA, POR LO QUE EN ESTADOS UNIDOS SE DESACONSEJA SU USO EN NIOS CON ESTAS ENFERMEDADES.

Los efectos en la sangre se traducen en una prolongacin del tiempo de sangra debido posiblemente a la acetilacion de la ciclooxigenasa plaquetaria con menor formacin de TXA2 y debe evitarse en pacientes con daos hepticos severos, hiporpotombinemia, deficiencia de la vitamina K o HEMOFILIA, ya que puede producir hemorragia. La toxicidad de la aspirina se agrava al suministrar otros AINES en forma conjunta ya que al parecer los mecanismos compartidos enfatizan los efectos secundarios. En dosis bajas se la usa para diversas enfermedades cardiovasculares y en dosis altas {4 o ms gramos por da} por su accin antiinflamatoria y analgsica en artritis reumatoidea y otras enfermedades reumticas. En dosis intermedias {1,3 g/ da} se usa para bajar la fiebre, alivio del dolor y malestar. En sobredosis masivas, los salicilatos y en especial la aspirina tienden a agregarse como masas slidas que dificultan su absorcin. Y se eliminan mediante lavado de estomago. Los salicilatos con recubrimiento enterico tienen una absorcin ms lenta e irregular. La rectal es tambin ms lenta e incompleta. La va de eliminacin es la urinaria. En casos de sobredosis los porcentajes se modifican a favor del acido salicilico libre. Sobre el SNC actan primero como estimulantes y a continuacin como depresores del mismo. En intoxicaciones graves.........confusin, delirium, convulsiones y coma. En el odo aumentan la presin del laberinto lo que explica la sensacin de tinnitus e hipoacusia, caracterstica del salicilismo moderado. Efectos metablicos: Potente desacoplante de la fosforilacin Oxidativa mitocondrial. El mecanismo no se comprende. Decrece la tasa de respiracin celular y aumenta el consumo de oxigeno y la produccin de CO2. La conc, de ATP disminuye junto con la actividad de enzimas que dependen del ATP. Sudoracin y alteracin del metabolismo de los hidratos de carbono. Aumento de niveles sericos de acido lctico, pir vico, y acetoacetico. En pacientes sometidos a tratamientos con salicilatos durante periodos prolongados hay edema pulmonar. Nefroptia y hapatopatia.

Leve Salicilismo {Segn su gravedad} moderado {en lactantes menores de 6 meses por uso incorrecto en Grave cuadros gripales o febriles}. Muerte por paro cardiocirculatorio. Severo Letal

Los salicilatos asociados con alcohol u otros frmacos son uno de los txicos comnmente usados en las tentativas de suicidio. Esta asociacin produce un aumento en la frecuencia de la hemorragia gastrointestinal. El mecanismo es desconocido. Pronstico: EL pronstico es generalmente bueno. La aspirina es uno de los medicamentos de mayor consumo en la farmacopea mundial. No hay que dejarlo al alcance de los nios esta contraindicado en personas con antecedentes de ulcera peptica o gastritis. La insuficiencia renal favorece la aparicin de fenmenos txicos. Los hallazgos patolgicos en paciente fallecidos por envenenamiento con salicilatos muestran: EROSION, CONGESTION AP, DIGESTIVO. EDEMA. HEMORRAGIAS, CAMBIOS DEGENERATIVOS EN RIONES, CEREBRO, PULMONES, HIGADO.

**METABOLISMO DEL ACIDO ACETILSALICILICO. LAS CIFRAS ENTRE PARENTESIS REPRESENTAN LOS PORCENTAJES DE LA DOSIS BUCAL ORIGINAL DE ASPIRINA QUE SE RECUPERA EN LA ORINA.

1.cido acetilsaliclico. 2.cido saliclico {10%} 3. acido gentisico {menor del 1%} 4. acido gentisurico {menor del 1%}

5. ter glucuronico {5%} 6. Ester glucuronico {10%} 7. Ac. Salicilurico { 75%}

** DOSIS TOXICA: En las intoxicaciones agudas por acido acetilsaliclico se encuentran valores en sangre entre 20 y 100 mg/ 100 mL; este ultimo valor solo en intoxicaciones muy graves {salicilemia}. Con esta tasa sangunea se necesitan 3-4 das de diuresis osmtica alcalina para la eliminacin total del toxico. Existe una susceptibilidad individual que sita la dosis mortal entre 3 y 10 gramos dependiendo de la edad El salicilato de metilo o aceite antirreumtico tiene una toxicidad superior {3 a 5 cm3 pueden originar la muerte de un nio que lo beba por error. Cantidades de hasta 130 grs. De aspirina se han podido ingerir sin consecuencias fatales. {Un comprimido tiene 500 mg}. El diflunisal {acido difluorofenil salicilico} es un derivado saliclico mas potente y de accin mas prolongada que la aspirina, se cree que produce menos efectos secundarios indeseables. Salicilatos: niveles teraputicos: 15-30 mg/ 100 ml. Generalmente se acepta que niveles plasmticos superiores a 30 mg/ 100 ML DEBEN CONSIDERARSE TOXICOS. DOSIS POTENCIALMENTE MORTAL ES 500 mg/ kg. El limite de exposicin en ambientes es trabajo es de 5 mg/ m3.

Diagnostico toxicolgico: SALCILATOS: Mtodos cualitativos: REACCION DE TRINDER. La eliminacin urinaria del acido salicilico y sus metabolitos, todos ellos compuestos fenolicos se ha aprovechado para hacer una identificacin rpida mediante solucin de Trinder: CLORURO FERRICO AL 10 % en agua destilada. El reactivo puede contener nitrato ferrico, cloruro mercrico y acido clorhdrico. La orina toma color azul violeta o prpura si hay compuestos fenolicos. Esta reaccin no es especfica. Se deben colocar 2-3 gotas de cloruro ferrico en solucin a 1 ml de orina. La reaccin se comercializo en un test rpido con tiras reactivas {Phenistix}. Es sensible hasta [c] de acido saliclico de 20mg por 100 ml. {Este test es empleado normalmente para el diagnstico de la fenilcetonuria.} Se sumerge la tira en la orina y si cambia de color indica fenoles o fenotiazinas. Al aadir una gota de acido sulfrico se blanquea si la intoxicacin es por fenotiazinas, pero mantiene el color con los compuestos fenlicos. Color canela claro..............nivel de salicilato de 40 mg/100 ml Marrn oscuro....................40-90 mg/ 100 ml. Prpura...............................mayor de 90 mg/100 ml. Cromatografa de gases, liquida de alta resolucin permiten diferenciar la aspirina del acido saliclico. Se cuantifica rpida y eficazmente el anin salicilato en distintos biofluidos. El reactivo de Trinder puede usarse para una tcnica calorimtrica cuantitativa. Acido saliclico....................+ Acetilsaliclico....................- por tener el radical oxhidrilo bloqueado.

**POR TLC: el extracto en medio acido se siembra en placa de TLC y se corre en cloroformoacetona. Se revela al UV {fluorescencia celeste} Se observa que la aspirina forma mancha en forma de vela cuya h depende de la conc, sembrada.

OH C6H4 COOH O- CO-CH3 C6H4

+3 O- Fe 3 COOH

C6H4
COOH ASPIRINA.

2. PARACETAMOL: ACETAMINOFENO.
Es un analgsico y antipirtico, no ANTIINFLAMATORIO, a dosis teraputicas, poco toxico en general aunque puede dar lugar a intoxicaciones auto producidas. NO PERTENECEN AL GRUPO AINES PERO ESTAN RELACIONADOS CON LA TERAPEUTICA ANTIINFLAMATORIA.EJ: fenacetina, acetanilida, acetaminofeno {este ultimo esta libre de los efectos secundarios y reacciones toxicas de la aspirina.} La sobredosis repentina es mortal a valores ingeridos mayores de 500 mg/Kg.
LAS CONSECUENCIAS MAS GRAVES SON LA NECROSIS E INSUFICIENCIA HEPATICA, YA QUE SUS METABOLITOS TOXICOS SE ACUMULAN EN CONC. ELEVADAS. TAMBIEN HAY NECROSIS RENAL. EN COMBINACION CON LA ASPIRINA EL ACETAMINOFENO POTENCIA LA TOXICIDAD RENAL DEL SALICILATO, RAZON QUE SE DESCONOCE PERO QUE HA HECHO QUE ALGUNOS PAISES PROHIBAN LAS PREPARACIONES COMBINADAS DE AMBOS PRODUCTOS QUE SE EXPENDEN CON RECETA.

El acetaminofeno se metaboliza en el hgado formando sulfo y glucuronoconjugados {a dosis teraputicas}. Cerca del 8 % SE TRANSFORMA EN UN METABOLITO INTERMEDIO MUY TOXICO: nacetil-imidoquinona, que en condiciones normales es inactivado por el hgado conjugndolo con glutation reducido y excretndolo por orina como conjugado de la cisteina y acido mercapturico. Pero en los casos de dosis importantes {intoxicaciones agudas} el glutation se agota con rapidez y el metabolito se fija en macromolculas de los hepatocitos dando lugar a necrosis. Se presenta ictericia y si es necrosis masiva aparece entre el cuarto y quinto da. Aparecen infecciones respiratorias, edema cerebral, hipoglucemia. Son raros los casos de anemias, pancreatitis y necrosis cardiaca. Como es un acido dbil se absorbe en el estomago e intestino delgado. En 30 min. Su {c} plasmtica es apreciable y su pico de {c} se alcanza entre 60 y 90 min. Los pacientes alcohlicos crnicos o aquellos con tratamiento con frmacos inductores enzimticos {fenitoina, barbitricos} son mas sensibles a la accin de este toxico, por el fenmeno de induccin y por una deplecin en sus reservas hepticas de glutation.

Dosis toxica: el limite de toxicidad en condiciones normales es de 230- 250 mg/kg. En la prctica se maneja como dosis toxica lmite para un adulto 10 gramos, pero puede existir toxicidad con dosis inferiores. La popularidad del acetaminofeno ha aumentado muchsimo y el envenenamiento con esta esta haciendo comn en EUA. La mayora de las muertes se dan en adultos que ingieren intencionalmente 10 gramos o ms. Su manifestacin principal es la insuficiencia heptica. No causa desequilibrio acido base como el salicilato. En el envenenamiento agudo hay nauseas, vmitos, somnolencia, sensibilidad heptica, descenso de la presin, ictericia, insuf, heptica y renal y muerte. Se deben medir las enzimas hepticas para determinar la gravedad. La orina puede contener protenas, cilindros, hemoglobina, eritrocitos. Diagnostico: es difcil, pese a conocer el antecedente de la ingestin del medicamento. Ya que los datos clnicos son poco especficos hasta fases muy avanzadas. Es necesario conocer los valores plasmticos del acetaminofeno que permiten hacer el diagnstico de la intoxicacin y su posible curso. Para diferenciarla de los salicilatos debemos considerar que la intoxicacin con estos cursa con un componente del SNC que falta en esta intoxicacin la alteracin gastrointestinal es mucho menos marcada para el acetaminofeno. Anlisis qumico-toxicolgico: se basa en tcnicas calorimtricas aunque la fenacetina y los salicilatos interfieren. Una tcnica rpida de screening se hace con el reactivo de o-cresol. La CG con o sin derivacin es el mtodo mas especifico. La cromatografa liquida de alta resolucin es especifica y sensible y detecta paracetamol como los metabolitos conjugados. Tratamiento: se deben administrar dadores de grupo sulfhidrilo: cisteamina, metionina, nacetilcisteina, que produce menos efectos secundarios., antes de las 8 horas de absorcin del toxico con lo que darn una proteccin Prcticamente total y disminuye a menos del 50% la hepatotoxicidad}. La mortalidad es muy baja gracias al tratamiento pero se aconseja abstinencia alcohlica durante 3 meses por los problemas hepticos.

OTROS AINES:
La incidencia de la intoxicacin con estos es mucho menos frecuente. En general toda sobredosis de 10 veces o mas la dosis teraputica {5 veces o mas en el nio} debe ser objeto de control medico, lavado de estomago, etc. La mayora de estos compuestos tienen acciones toxicas gastrointestinales {Gastritis erosiva, dolor gstrico, hemorragia, gstrica.} Hematolgicas, renales y hepticas.
1. DERIVADOS DE LA PIRAZOLONA:

Son analgsicos, antipirtica, y antirreumticos. Comercialmente pueden presentarse en forma de asociaciones. ANTIPIRINA.AMINOPIRINA, DIPIRONA, FENAZONA, AMINOFENAZONA, FENILBUTAZONA. La absorcin es por todas las vas y se eliminan por orina, en igual forma o como metabolitos. Las intox. Agudas son graves en nios y se desaconseja su uso antes de los 2 aos de edad. Intoxicacin aguda: variado conjunto de sndromes estados de confusion, agitacion, contracturas, convulsiones, nuseas, vmitos, diarreas, hemorragias digestivas, hipotensin, colapso, erupciones, formaciones ampollosas, oliguria casi cte. Hipoprotombinemia. Intoxicacin crnica: FENAZONA: somnolencia. Dolores abdominales. AMINOFENAZONA: cefaleas, agitacin, alteraciones sanguneas. FENILBUTAZONA: excitacin, vrtigos. Edemas viscerales y perifricos. Proteinuria, hematuria.hemorragias y alteraciones sanguneas.:LEUCOPENIA.NEUTROPENIA, AGRANULOCITOSIS. TODOS ESTOS DERIVADOS TIENEN CON FRECUENCIA PROBLEMAS ALERGICOS. La dosis letal aguda de estos medicamentos es de 5 a 30 grs. Las reacciones leucopenias ocurren aprox. en 1% de las personas que las usan. Despus del envenamiento con ANTIPIRINA la sangre puede adquirir color chocolate por formacin de metahemoglonima. La FENILBUTAZONA al igual que otros AINES se une en grado extenso a las protenas plasmticas se excreta por rin, 1 por ciento como tal sin cambio, 40 por ciento como glucuronido, 10 por ciento como metabolito sin conjugar y 12 por ciento como metabolitos conjugados. Es eficaz en la artritis gotosa, artritis reumatoidea , enfermedad degenerativa de la cadera, etc.

Su potencia antiinflamatoria es superior a la de la aspirina pero sus acciones analgsicas son inferiores. Pero la fenilbutazona tiene un extenso grupo de indeseables, siendo El mas notorio la ANEMIA APLASICA, aunque su frecuencia real es menor de 1%. Esta contraindicado en ancianos. La APAZONA es una pirazolona nueva que tiene al parecer menor toxicidad. La DIPIRONA {metamizol sodico} novalgina, tambin puede dar agranulocitosis, habiendo desaparecido de la teraputica en EEUU. La produccin de aplasia medular {no formacin de glbulos blancos} se da en razas arias, nrdicas. Trata de evitarse por largos periodos. INVESTIGACION TOXICOLOGICA: Cuantificacin e identificacin de los derivados por espectrofotometra UV o gaseosa de los extractos. {Drogas extrables en ter etlico medio acido.} TRATAMIENTO: sintomtico: control hidroelectrolitico, diuresis forzada, gluconato de calcio y vitamina k, contra el colapso. Para hemorragias importantes............. exanguinotransfusion.
2. DERIVADOS DEL ACIDO ACETICO:

INDOMETACINA. SULINDAC. TOLMETIN. Signos neurolgicos y gastrointestinales similares a los salicilatos. Pueden aparecer hepatopatias agudas graves. Del 30 a 50 por ciento de personas que lo reciben experimentado alguna forma de toxicidad.
3. DERIVADOS DEL FENAMATO: ACIDO MEFENAMICO.

Tienen la mitad de la potencia de la fenilbutazona. El ms grave efecto secundario que producen es la diarrea. Se los emplea en artritis reumatoide y osteoartritis.

4. DERIVADOS DEL ACIDO PROPIONICO: NAPROXENO-FENOPROFEN- IBUPROFEN.

En general todos comparten los mismos efectos adversos generales que otros AINE, pero se dice que el malestar gastrointestinal es menos grave con estos. El NAPROXENO tiene potencia aprox. 20% MAYOR QUE LA ASPIRINA. EL IBUPROFEN tiene similar potencia que la aspirina. La conc. Plasmtica mxima se alcanza en 1-2 horas. No se aconseja la administracin conjunta de pares de agentes antiinflamatorios no esteroides debido al riesgo de mayor toxicidad y a dudosas ventajas teraputicas. Por Ej., IBUPROFEN +ASPIRINA causa una reduccin neta de la actividad antiiinflamatoria de ambos. NAPROXENO: se usa en el tratamiento prolongado de osteosartritis, artritis gotosa .se excreta por orina libre o conjugado con acido glucuronico. 5. DERIVADOS DEL OXICAM : el PIROXICAM es uno de los AINES mas empleados por su prolongada vida media plasmtica {30 a 80 hs.} por lo que permite la administracin en monodosis. {Una dosis diaria}. Se tolera mejor por algunos pacientes que la aspirina. .ANTIINFLAMATORIOS DIVERSOS ORO. COLCHICINA ALOPURINOL Colchicina: Es el principal alcaloide de la planta COLCHICUM AUTUMNALE. 4 A 5 gramos de sus semillas constituye la dosis letal. Se usa en el tratamiento de la gota bajo forma de tintura alcohlica o de alcaloide cristalizado. Dosis letal de la tintura: 15 ML. SUS SINTOMAS SON SIMILARES A LA INTOXICACION POR ARSENICO.....SE LO LLAMA ARSENICO VEGETAL. Tiene propiedades analgsicas porque paraliza las vas sensitivas de los nervios. Es de lenta eliminacin y se acumula en el rin.
Sntomas: SALIVACION EXAGERADA. VOMITOS. DIARREA. DOLORES ABDOMINALES. PUPILAS DILATADAS. POSTRACION. ANURIA. CONVULSIONES. MUERTE DENTRO DE LAS 20-30 HORAS DESPUES DE LA INGESTION. LA DIARREA ES EL PRIMER SINTOMA DE INTOLERANCIA O INTOXICACION.

RECONOCIMIENTO: es precipitado por los reactivos generales de los alcaloides. con HNO3 PRODUCE COLOR VIOLETA.

A una solucin de colchicina en H2SO4 {UNA GOTA} se aade un cristal de nitrato de potasio, toma una coloracin azul que pasa al violeta.

APLICACIN Y SELECCIN DE ANTIINFLAMATORIOS:

Para seleccionar el AINE correctamente nos debemos basar en: EFICACIA CLINICA, TOLERANCIA POR PARTE DEL PACIENTE Y PRECIO. EN UN EXTREMO.........PARACETAMOL {ANALGESICO MODERADO} RELATIVAMENTE INOCUO. SIN PROPIEDADES ANTIINFLAMATORIAS.

EN OTRO EXTREMO...... AAS a dosis altas. .........INDOMETACINA {con intensa actividad analgsica y antiinflamatria pero frecuentes intolerancias. En afecciones articulares estos productos juegan papel muy importante y con frecuencia es el propio paciente quien establece su preferencia. Puede que se desarrolle resistencia a un compuesto y comience a responder a otro. En nios y embarazadas hay restricciones se prescriben principalmente aspirina, naproxeno o ibuprofen,no hay pruebas de efectos teratogenos en el ser humano pero la aspirina debe suspenderse antes del parto para evitar el parto prolongado, hemorragias postpartum, cierre intrauterino del conducto nervioso etc. .

LECTURA 6

Cuando sospechar un sndrome de Reye El sndrome de Reye es una enfermedad principalmente de nios, aunque puede producirse a cualquier edad Qu es el sndrome de Reye? El sndrome de Reye es una enfermedad principalmente de nios, aunque puede producirse a cualquier edad. Afecta a todos los rganos del cuerpo pero es especialmente daina en el cerebro (causando un aumento agudo de la presin intracerebral) e hgado (causando acumulacin de grasa intraheptica). El sndrome de Reye se define como una enfermedad de dos fases pues suele producirse justo despus de haber padecido una infeccin vrica, como gripe o varicela, justo en el periodo de recuperacin de la misma. Este sndrome se confunde con frecuencia con encefalitis, meningitis, diabetes, sobredosis, sndrome de muerte sbita infantil o enfermedad psiquitrica. Cundo sospechar un sndrome de Reye La presencia de los siguientes sntomas durante o justo despus de padecer una infeccin vrica hacen sospechar un sndrome de Reye y, por tanto, la necesidad de atencin mdica urgente. vmitos apata cambios de personalidad como irritabilidad, desorientacin o confusin delirio convulsiones prdida de conciencia Cabe sealar que los sntomas en nios no siempre siguen el tpico patrn; pues, por ejemplo, no siempre se producen vmitos. Aunque no existe un tratamiento especfico para el sndrome de Reye, el xito de su manejo en la prevencin de lesiones orgnicas depende de la prontitud en su diagnstico. Cul es su causa? La causa del sndrome de Reye sigue siendo un misterio. Existen estudios que relacionan el uso de cido acetilsaliclico o frmacos que contienen salicilato para el tratamiento de enfermedades virales con un incremento del riesgo de desarrollar el sndrome de Reye, aunque los resultados no son concluyentes ni definitivos. Es por este motivo, que debe consultarse al mdico antes de tratar a un nio con cido acetilsaliclico o medicamentos anti-nusea durante una enfermedad vrica.

Medicamentos cardiovasculares: DIGITAL Y SUS PREPARACIONES.

La digitalis purprea es una planta herbcea bianual, cuya flor tiene forma de dedo de guante de color prpura y es muy conocida. Tiene una accin cardiotonica debido a la presencia de heterosidos repartidos en todas partes del vegetal. En la hoja de la DIGITAL PURPUREA, D.LANATA, se hallan dos heterosidos cristalizados, qumicamente definidos de los cuales el ms importante es el DIGITOXOSIDO, que es el principio activo conocido con el nombre de DIGITALINA, conocida en FRANCIA con el nombre de digitalina cristalizada de NATIVELLE, quien fue el primero en caracterizarla en un caso de envenenamiento con digital. LA DOSIS LETAL ES DE APROX. 2 a 3 g. INTOXICACIONES: se dan en el caso de suicidio y tentativas criminales. En estos casos se usan dosis moderadas durante tiempos prolongados y en particular en los cardiacos la muerte sobreviene por acumulacin de este txico en el organismo. PROPIEDADES FISICAS Y QUIMICAS: cristalizada en una mezcla de cloroformo y metanol, la digitaliza se presenta como laminillas rectangulares anhidrassque se funden hacia los 270 C. Es muy soluble en cloroformo. Su reaccin es neutra y su sabor muy amargo. Se colorea con el cido clorhdrico de un verde amarillento muy intenso. Propiedades farmacolgicas; ES UN ANILLO CICLOPENTAPERHIDROFENANTRENO. La digitalina tomada por boca se absorbe en un 80% Y NO SE LOCALIZA SOLO EN EL CORAZON SINO QUE SE ENCUENTRA PRINCIPALMENTE EN EL HIGADO, BAZO Y RIONES. SE EXCRETAN GRANDES CANTIDADES EN LA ORINA. Acciones de la digital sobre el corazn enfermo: el corazn trabaja ms al aumentar las exigencias, pero en caso de enfermedad no puede hacer frente a las demandas y se produce la llamada INSUFICIENCIA CARDIACA CONGESTIVA: hay dilatacin y disminucin de la fuerza de contraccin de corazn, con congestin venosa. La digital disminuye la presin venosa y la dilatacin del corazn. Deprime la conduccin ventricular y disminuye l numero de impulsos que pasan a los ventrculos, los que se pueden contraer mas despacio y eficientemente. Se usa digital para aumentar la circulacin y aumentar la fuerza de contraccin miocrdica. Disminuye el tamao del corazn, la presin venosa y hay alivio del edema. Los efectos directos sobre el corazn modificando su actividad mecnica y elctrica. La fisiopatologa celular de la insuficiencia cardiaca no se conoce, pero al parecer se relaciona con LA FALTA DE CALCIO SUFICIENTE PARA LA CONTRACCION, ya que las membranas dentro de las clulas cardiacas que lo almacenan y liberan para la contraccin sufren alteracin. El tratamiento de la insuficiencia con digital, tiene su explicacin segn se cree en un mecanismo de contra transporte que en condiciones normales usa el gradiente de NA+ dirigido al interior ,para que el Ca++ sea bombeado en forma cte. hacia el exterior de la clula miocrdica, proceso que podra volverse menos activo cuando la bomba de sodio este intoxicada, permitiendo

la acumulacin de Na+ intracelular y la formacin de reservas intracelulares de calcio que son liberadas para causar la contraccin. La mejora en la fuerza contrctil viene con el riesgo de un aumento ulterior, pequeo de calcio que conducira a sobrecarga e insuficiencia contrctil de la clula. La digital tiene el ndice teraputico mas bajo que cualquier frmaco de hoy en uso [menor de 2], debido a un delicado equilibrio justo que permite que suficiente calcio adicional se libere para mejorar la contraccin, sin sobrecarga de la clula y la intoxicacin de la bomba de Na+ que disipa una porcin del gradiente de K+, que causa despolarizacin de la clula y predispone a arritmias. La toxicidad se incrementa por diversos factores como:
HIPOPOTASEMIA, HIPERCALCEMIA, DESEQUILIBRIO ACIDO BASE, INSUFICIENCIA RENAL, EDAD MAYOR DE 70 AOS, ANTECEDENTES DE ARRITMIAS CARDIACAS, INTERACCIONES FARMACOLOGICAS, ETC. DADO QUE CADA NDIVIDUO REQUIERE CONCENTRACIONES DIFERENTES DE DIGITAL ES NECESARIO VIGILAR LOS SIGNOS DE TOXICIDAD.

PREPARADOS DE DIGITAL: La digoxina y digitoxina son glucsidos cardiacos de mayor uso clnico actual. La digoxina se absorbe en forma variable dependiendo de su preparacin [40 al 90%] LA DIGITOXINA SE ABSORBE EN FORMA MAS COMPLETA POR SER MAS LIPOSOLUBLE [90 AL 100 %] se metaboliza dando digoxina como uno de sus productos. Tambin pueden usarse los extractos de hojas de digital que se estandarizan biolgicamente: SE
ADMINISTRAN A COBAYOS O A PALOMAS ANESTESIADOS EL PREPARADO DESCONOCIDO HASTA DETENCION DEL CORAZON Y SE REPITE CON OTROS GRUPOS DE LA MISMA ESPECIE CON UNA PREPARACION STD. DE DIGITAL. PUEDE CALCULARSE, MEDIANTE UN A SIMPLE PROPORCION LA CONCENTRACION DE LA SOLUCION DESCONOCIDA.

ACCIONES TOXICAS: si comparamos el corazn con una bomba de aspiracin y compresin, se puede decir que la digitalina lo transforma en una bomba de reacciones mximas, como se puede representar:

CORAZON NORMAL: distole. * Relajamiento Sstole. * Contraccin *

CORAZON DIGITALICO: distole. * Sstole

Los efectos txicos son frecuentes, SEVEROS O MORTALES. SI MARGEN DE SEGURIDAD ES BAJO, LOS MEDICOS DEBEN PRESCRIBIRLA CON CAUTELA, CONOCER LOS PRIMEROS SIGNOS DE TOXICIDAD Y COMO TRATARLOS. El corazn sufre un retardo en el ritmo, s descontrae difcilmente. Despus aparece una aceleracin por parlisis vagal, con taquicardia. La contractibilidad del corazn progresa sin detencin. Hipercontractibilidad e hiperexicitabilidad. Se observa bloqueo del corazn por disociacin auriculoventricular. En la fase teraputica hay subida de la presin arterial por accin cardiotonica y vasoconstriccin central y perifrica, en la fase txica hay taquicardia con hipertensin por vasoconstriccin perifrica y finalmente cada de la misma por fibrilacin ventricular. Las dosis txicas difieren segn los sujetos y el origen de la planta, l as soluciones serian ms peligrosas que las preparaciones slidas y el peligro reside sobretodo en la lentitud e su eliminacin ya que se acumula en el organismo. Las dosis medias repetidas determinan mas accidentes que una sola dosis fuerte. La absorcin diaria no puede continuarse durante mucho tiempo sin riesgo, se debe interrumpir su empleo al cabo de tres o cuatro das y se reanuda en caso de necesidad despus de descansar 10 das. SINTOMATOLOGIA: se caracteriza por al aparicin de vmitos, trastornos visuales y perturbaciones cardiacas, los vmitos son violentos, repetidos y de color verdoso ya que la droga se colorea de verde amarillento con el cido clorhdrico del estomago [puede durar en formas incesantes durante varios das]. Estos se deben a que se excita una zona de quimiorreceptores en el bulbo ms que a una accin irritativa directa sobre el tubo digestivo. Aparecen de una a tres horas despus de la ingestin.

Los trastornos visuales se observan aun con dosis teraputicas y son el primer signo de intolerancia [centelleo, y diplopa o visin doble]. Tambin hay dicromatopsia, viendo los objetos en colores amarillo o rojo o sobre todo verde o azul. Los sntomas visuales pueden desaparecer al cesar la administracin. Los trastornos cardiacos son tan variados que se conocen con la expresin DELIRIUM CORDIS: se ve primero bradicardia, llegando los latidos a 40 por minuto, luego aparece TAQUICARDIA. ES DE TEMER UN SINCOPE CARDIACO A LAS 48 HS DEL INICIO DE LA INTOXICACION. SE HA VISTO SOBREVENIR SINCOPES MORTALES AL DECIMO DIA DE LA INTOXICACION. El electrocardiograma da datos valiosos y sirve para establecer el diagnostico para seguir la evolucin del paciente y dirigir el tratamiento. Tambin se debe medir la conc. Plasmtica de la droga. En algunos casos se mide la conc, salival de iones calcio y potasio ya que son potentes inhibidores de un proceso de transporte de iones que es vital. En algunos pacientes los microorganismos intestinales convierten la digoxina en un metabolito inactivo: 2. Hidroxidigoxina. En caso de tomar algn antibitico que suprime la flora intestinal, la droga madre absorbida puede aumentar y causar toxicidad [se debe tener en cuenta las interacciones medicamentos]. ES IMPORTANTISIMO HACER UN BUEN DIAGNOSTICO MIDIENDO LA CONC. DE GLUCOSIDOS DIGITALICOS EN PLASMA POR RADIOINMUNOANALISIS PARA SABER SI LA DOSIS ESTA DENTRO DE LA TERAPEUTICA O TOXICA. TRATAMIENTO: CUIDADO INTENSIVO. Evacuacin del txico con lavado de estomago, purgantes pues la absorcin gastrointestinal de la digitaliza es bastante lenta, estimulantes cardiacos y compensar la perdida de agua sufrida por los vmitos y la diarrea, si la hubiera administrado solucin fisiolgica se alimentara el msculo cardiaco mediante solucin glucosa, evitando la administracin de adrenalina, vasoconstrictora, o sales de calcio, que sensibilizan el corazn a la digitalina. No debern recibirse diurticos que causan la deplecin [reduccin rpida] de iones potasio. Se administrara K+ por va oral o i.v. que disminuye la unin de la digital al miocardio y antagoniza ciertos efectos cardiotoxicos. Fenitoina y lidocaina son efectivos para suprimir las arritmias ventriculares causadas por el txico. Cuando se produce una conc., Muy alta por intento de suicidio se lo puede tratar con anticuerpos para el glucosido. Se administran FRAGMENTOS DE FAB DE ANTICUERPO ESPECIFICO, los cuales se unen eficazmente a la digital disminuyendo as la conc. De la droga libre disponible para interactuar con la membrana celular del corazn. El complejo FAB/DIGITAL se elimina fcilmente por la orina. ****en el plasma sanguneo humano hay 5 clases de inmunoglobulinas [Ig G, IgA, IgM, IgD, E IgE].
LAS IgG SON MAS ABUNDANTES Y MEJOR CONOCIDIAS PM: 150.000 y cuatro cadenas polipeptdicas: DOS CADENAS PESADAS [H] CON 430 RESTOS AMINOACIDOS Y DOS CADENAS LIGERAS [L] CON 214 AMINOACIDOS.

ESTAN UNIDAS POR ENLACES DISULFURO DANDO UNA ESTRUCTURA EN FORMA DE Y FLEXIBLE. LOS BRAZOS DE LA Y PUEDEN ESCINDIRSE POR ACCION DE LA PAPINA [enzima PROTEOLITICA] DANDO UNOS FRAGMENTOS LLAMADOS FAB QUE FUERON CRISTALIZADOS. EN EL SUERO HAY UNA MEZCLA DE MUCHAS IgG DIFERENTES QUE TIENEN UNA COMBINACION ESPECIAL CON DETERMINADO ANTIGENO.

TOXICOLOGIA ANALITICA: se lo encuentra en el residuo de la extraccin con ter o preferentemente con cloroformo cido. Reaccin de Keller y Killiani: SE DISUELVE LA MUESTRA EN SOLUCION DE CLORURO FERRICO EN ACIDO ACETICO, SE AGREGA A UN ML DE ACIDO SULFURICO, SE PRODUCE ANILLO CASTAO EN LA SEPARACION DE LOS DOS LIQUIDOS Y DESPUES DE UNOS INSTANTES LA CAPA ACETICA DA AZUL Y LA SULFURICA INCOLORA. SI HAY OTROS HETEROSIDOS LA CAPA SULFURICA SE COLOREA DE ROJO. LA MAYOR PARTE DE LA DIGITALINA SE TRANSFORMA EN METABOLITOS, DE LOS CUALES MUCHOS SON CARDIOTONICOS. EN EL HOMBRE EL 9 % de la digitalina se elimina en forma inalterada. La eliminacin prosigue durante mucho tiempo alrededor de setenta das. **OTRAS PLANTAS CON HETEROSIDOS CARDIOTONICOS: Racimo Terminal de MUGUETE, cuyo principio activo es la convalatoxina. *hojas de laurel rosa [adelfa] [nerium oleander l], cuyo principio activo es la neriina La etiologa, sintomatologa, tratamiento etc. Excepto con algunas modificaciones son los anteriormente dichos para la digital.

Prevencin: LA DIGITAL SE DEBE GUARDAR EN LUGAR SEGURO. REDUCIR LA DOSIS A LA APARICION DEL PRIMER RIESGO DE INTOXICACION SU TOXICIDAD SE INCREMENTA CON LA PERDIDA DE POTASIO O CON LA ADMINISTRACION DE CALCIO.

TXICOS ORGNICOS FIJOS EXTRABLES EN TER EN MEDIO ALCALINO. DESCRIPTIVA. A L C A L O I D E S y bases relacionadas. Manske afirma que ninguna sustancia es un alcaloide a menos que sea un producto natural. Los alcaloides son elaborados por las plantas. Poseen nitrgeno, en la actualidad las purinas estn excluidas de los alcaloides. Cada uno de estos compuestos en dosis suficiente tiene una accin fisiolgica que puede producir la muerte. Aadimos el nombre de bases relacionadas para incluir compuestos que son extrables del material biolgico por los mismos mtodos que los alcaloides, adems de ser bases nitrogenadas orgnicas, tienen actividad fisiolgica similar a ellos. Resea histrica. Se conocen desde hace mucho tiempo. El primero de ellos fue la narcotina obtenida en 1803. Poco despus Serturner aisl la morfina. Luego entre los Aos 1817 y 1840 se aislaron prcticamente todos los alcaloides comunes y para 1880 se conocan cerca de 45 alcaloides. Para fines de 1952 cerca de 950 alcaloides. Haba entonces 191.891 especies conocidas de plantas con flor y cerca del 2% fueron evaluadas para determinar alcaloides. Desde 1959 alrededor de 1000 alcaloides han sido aislados y nombrados. La primera sntesis de una droga bsica con propsitos medicinales fue la fabricacin de la herona hecha por Baeyer en 1898, 24 aos despus fue descubierta por WRIGHT y esto marca el comienzo de una era de drogas sintticas bsicas. Se cree que el nmero de drogas bsicas de las cuales hay pruebas de identificacin disponibles representan el 10 por ciento del total. Sntesis de los principales reactivos de identificacin de alcaloides:
A. REACTIVOS GENERALES DE PRECIPITACION.

REACTIVOS YODURADOS: A} Rvo. Yodo-yodurado {BOUCHARDAT} B} Rvo.Yodomercuriato de potasio { VALSER MAYER} C} Yoduro doble de bismuto y potasio {DRAGENDORFF} D} yoduro doble de cadmio y potasio. { MARME}
1.

2.

CIDOS Y SALES MINERALES COMPLEJAS:

A} Rvo. Fosfomolbdico { SONNESCHEIN} B} Acido silicowolfrmico { BERTRAND}

3.

SALES METLICAS: Cloruro de oro. Cloruro de platino. Cloruro mercurico. Dicromato de potasio y permanganato de potasio. Ferricianuro de potasio.
4.

RVOS. ORGANICOS. Tanino- cido pcrico. {rvo. De Hager}

REACTIVOS ESPECIALES DE COLORACION: cido ntricocido sulfrico. Reactivos sulfricos: A} FROHEDE O SULFOMOLIBIDICO-. B} MANDELIN O SULFOVANADICO. C} LAFON O SULFOSELENIOSO. D} WASICKY. E} MARQUIS: formol {c} y cido sulfrico{c}

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ALCALOIDES LIQUIDOS . CARACTERSTICAS PRINCIPALES. CICUTA Y SUS ALCALOIDES Gran cicuta o cicuta de Scrates: CONINA. FORMULA: C8H17N, ES LA ALFA PROPILPIPERIDINA.DEXTROGIRA. Pequea cicuta o falso perejil: CINAPINA {con olor muy nauseabundo en contraste con el aromtico del verdadero}. GRAN CICUTA: los atenienses envenenaban con sta a los condenados a muerte. Es clsica la descripcin de la muerte de SCRATES. El clorhidrato de conina se deposita en forma de cristales microscpicos agujas, prismas o estrellas. Accin narctica o analgsica. Aumenta las secreciones y contraccin del intestino. Sensacin de quemadura en boca, nauseas, diarreas, debilidad, palidez, confusin mental, midriasis. Parlisis de los miembros y msculos respiratorios. Muerte......asfixia por parlisis respiratoria. Dosis letal de conina. 0,40 A 0,60 GRS. La identificacin en vsceras es difcil por su volatilizacin en el curso de las manipulaciones. Los caracteres ms distintivos son: SU ESTADO LIQUIDO, SU OLOR PARTICULAR Dragendorff y ensayo en rana.
LA NARRACIN HECHA POR PLATON SOBRE LA MUERTE DE SCRATES PROPORCIONA UNA MUY EXACTA DESCRICION DE LA INTOXICACIN.

NICOTINA El uso del tabaco, originario de Amrica fue propagado por Jean Nicot a comienzos del siglo XVI. Su principio activo es la NICOTINA, dando lugar a numerosas intoxicaciones. * Criminales: en 1851, el llamado asunto Bocarme es de gran importancia para la toxicologa ya que a raz de este envenenamiento con nicotina el qumico belga Stas encargado del informe pericial imagino el mtodo de extraccin de alcaloides que lleva su nombre. *ACCIDENTALES: empleando el tabaco como parasiticida, sobre todo en nios. *PROFESIONALES, por el uso de la Nicotina en agricultura para defenderse de los insectos destructores Nicotina: C10H14N2. alfa piridil beta N-metilpirrolidina. Es un lquido aceitoso, incoloro que adopta color castao en contacto con el aire por oxidacin. Hierve a 247 C y se descompone parcialmente. Sus vapores son irritantes. Muy soluble en lpidos, lo que condiciona su posibilidad de penetracin cutnea. Los reactivos mas sensibles son:
ACIDO FOSFOMOLIBIDICO Y EL DE BOUCHARDAT {PRECIPITADO MARRON}

Localiza su accin a los ganglios del sistema autnomo, simptico y parasimptico. Luego de la excitacin provoca la parlisis. efectos complejos resultante de la sucesin de fases de excitacin y de parlisis sobre los ganglios del
NICOTINA (CONT).

PEREJIL CICUTA

sistema autnomo pudendo mandar Reacciones en sentido opuesto. Provoca la descarga de adrenalina por lo que da hipertensin, hiperglucemia e hipercaliemia. Secreciones exageradas luego disminuyen. La respiracin retarda el ritmo y con fuertes dosis sobreviene el paro total. Parlisis respiratoria y cardiaca. Sobre el sistema nervioso central primero efectos de excitacin que pueden llegar hasta convulsiones, despus efectos depresores {parlisis de los centros bulbares, respiratorio, y cardaco}. Dosis mortal: 0,05-0,06 G NICOTINA PURA-. LA DOSIS DE TABACO SON VARIABLES {INFUSIN DE 15 A 20 g. PRODUCEN LA MUERTE}. ABSORBIDO POR VIA BUCAL SENSACIN DE ARDOR EN BOCA Y GARGANTA Y ESTOMAGO POR SU GRAN CAUSTICIDAD. VERTIGOS, VOMITOS, CEFALEAS, ANSIEDAD, AGITACIN. Las intoxicaciones crnicas constituyen el nicotismo o nicotinismo una verdadera toxicomana caracterizada por habituacin, estado de necesidad y efectos nocivos. Se concentra en las ltimas partes del cigarrillo {colilla} debido a su absorcin en el papel. *en la orina de un fumador medio se elimina una cantidad de 4 a 5 mg de nicotina en 24 hs. * en la orina de un no fumador que se halla en una atm. Cargada de humo, como una sala de reunin etc. La cantidad determinada es del orden de 1 mg en 24 hs. Resiste muy bien la putrefaccin; se hall en perros que haban sido

NICOTINA. {CONT}. envenados siete aos antes. El tabaco es una planta de la familia de las SOLANACEAS de hojas anchas y flores rojizas. Los productos destilados del humo del tabaco hay nicotina, CO, alquitrn, HCN, etc. producen cncer de pulmn, Laringe, lengua y labios.
A esta familia pertenecen tambin LA BELLADONA, EL BELEO Y DATURA CON SUS ALCALOIDES PRINCIPALES: atropina, hiosciamina y escopolamina.

Otros ALCALOIDES IMPORTANTES: CURARE Y CURARIZANTES. SUSTANCIAS QUE BLOQUEAN LA TRANSMISION NERVIOSA. Se usaban para envenenar las puntas de las flechas para caza y guerra. Parlisis motriz. cada de la cabeza y parlisis respiratoria reversible. Difcil de determinar en medios biolgicos. Son venenos del msculo estriado. Su accin es fugaz y se eliminan rpidamente por la orina. Actuar con rapidez con oxigenoterapia. Mejor antdoto es la niostigmina{prostigmina} para tratar la depresin nerviosa. Si el veneno entr por una herida conviene vendar por debajo hacerlo sangrar, lavar y soltar la herida. Resultan accidentes por su uso en teraputica. La relajacin muscular que producen hace que se use como ayudante en anestesia general, endoscopia,. Facilitar el parto, curso de choque elctricos ESTRICNINA- BRUCINA. DOS plantas: NUEZ VOMICA Y EL HABA DE SAN IGNACIO tiene en sus semillas estos dos alcaloides. Se usa en la fabricacin de cebos para matar roedores, zorros, etc hallndose estos productos en granjas e instalaciones agrcolas pudiendo dar origen a intoxicaciones accidentales. ESTRICNINA: cristaliza en prismas romboidales rectos , incoloros. punto de fusin 265C. SAbor muy amargo, intenso y persistente. Insoluble en ter etlico. soluble en cloroformo que es su mejor disolvente. Soluble en el cloroformo. DOSIS TOXICA: 15-30 mg en adultos. Es fcil de identificar. Con cido pcrico: CRISTALES CON FORMA DE DIENTES DE SIERRA. Con cido sulfrico y dicromato de potasio aparece color violeta fugaz, que vira al rojo cereza, al amarillo y luego desaparece. Esta variaciones dependen del grado de hidratacin del cido usado y se aceleran mediante adicin de vestigios de agua, vestigios que son aportados por el aire ambiente.

Veneno convulsivante. aumenta la excitabilidad de las neuronas. En la rana los miembros posteriores se extienden violentamente y los anteriores se cruzan sobre el pecho. EL HOMBRE ES MAS SENSIBLE QUE LAS DEMAS ESPECIES. BRUCINA: accin anloga pero menos enrgica. Si cesa la convulsin, la relajacin muscular es completa. En el ttano infeccioso no se relaja. ACCESO TETANICO: la cabeza se vuelve hacia atrs. El cuerpo en arco. Pupila dilata. vista queda fija. Trismo {contraccin de las madbulas} Faz cianosa , pus los msculos respiratorios estn contrados. Respiracin superficial y cortada. Pulso acelerado. Conciencia intacta. Risa sardnica......burlona. Se deposita en hgado y msculos de donde pasa a la sangre excretndose lentamente. Eso explica que los sntomas duren 2 o 3 das luego de la ingestin.

**SOLANCEAS PARASIMPATICOLTICAS, DENOMINADAS MIDRITICAS Y SUS ALCALOIDES EL SISTEMA PARASIMPATICO: que funciona en areas localizadas actua para conservar la energia y funciones vegatativas, y sus efectos incluyen : MIOSIS, ACOMODACION DE LA VISION CERCANA, BRADICARDIA, HIPOTENSION, SALIVACION ,INCREMENTO DE LA MOTILIDAD GASTROINTESTINAL, SECRECIONES, ESTIMULACION DE LA MICCION Y DEFECACION, TRANSPIRACION GENERALIZADA. La familia de las Solanceas comprende un gran nmero de plantas txicas principalmente: BELLADONA, BELEO Y DATURA. TIENE EN PROPORCIONES DIVERSAS TRES ALCALOIDES PRINCIPALES: la atropina, hiosciamina y escopolamina con propiedades parasimpaticoliticas que producen midriasis o dilatacin de la pupila que es una de las consecuencias mas importantes de la paralisis el parasimptico. Belladona: ATROPA BELLADONA es una planta toxica en todos sus partes en grados diversos. Segn que la palnta sea silvestre o cultivada varian las concentraciones de principio activo, esta ultima es mas rica en alcaloides. Principalmente contiene hiosciamina, la atropina que se retira de ellos proviene en gran parte de la isomerizacion de este alcaloide en el curso del tratamiento de la planta. El beleo, HYOSCYAMUS NIGER tambin contiene estos alcaloides aunque es algo menos toxico que la belladona La DATURA, DATURA ESTRAMONiUN contiene sobre todo hiosciamina, escopolamina y un poco de atropina. Es menos toxico que los anteriores. La mayor parte de los envenenamiento son accidentales, principalmente por la belladona. Ya que por su sabor las bayas tientan a los nios. Mas numerosos son los envenenamientos accidentales por preparaciones farmacuticas de belladona o de atropina ya sea por sustitucion de productos o por la absorcion de dosis muy elevadas. Se han dado caso de intoxicaciones mortales en nios por uso de colirios o pomadas oftalmicas a base de atropina. La belladona, el beleo y la datura son esteres de aminoalcoholes biciclicos, tropanol y oscina y de acidos alcoholes ciclicos. Todos estos compuestos tienen la propiedad de transformarse con mucha facilidad los unos en los otros. La hiosciamina es una base levogira que se transforma en atropina facilmente [ base racmica o inactiva] La atropina es el mas empleado de estos alcaloides se presenta en forma de cristales incoloros sedosos,. Sabor amargo y desagradable.. soluble en eter cloroformo y alcohol. Su solucion es muy alcalina. Reacciona con reactivo de Draggendorf, Valser Meyer

Con acido pcrico da un picrato que se ve al microscopio como placas reactangulares muy caracteristicas. Reaccion de Vitali: CON ACIDO NITRICO FUMANTE Y POTASA ALCOHOLICA DA COLOR VIOLETA INTENSO. La misma coloracion da con veratrina y con la estricnica, una color rojo violeta, mas roja que con atropina. Accion: ES PARALIZANTE SOBRE LAS PARTES DEL SISTEMA PARASIMPATICO, ESTA ACCION ES ANTAGONISTA DE LA ACETILCOLINA OBSEVANDOSE: Aceleracion cardiaca. Retardo del peristaltismo intestinal y supresion de los espasmos. Disminucion y paro de las secresiones por paralisis de los terminaciones nerviosas secretorias [ salivares, digestivos, bronquicos, sudorales]. Paralisis de la acomodacion . Midriasis. Esatas difrentes acciones no se obtienen con una misma dosis sino que son progresivos. Las dosis fuertes de AtropinA o similares implican fenmenos de excitacin psicomotriz, excitacin del sistema nervioso tal que los centros inhibitorios no la frenan. Producen accesos de furor y en Alemania a los frutos de Estas plantas se las llama CEREZAS DE LA LOCURA. LA ESCOPOLAMINA, SE DIFERENCIA POR UNA ACCION CENTRAL SEDANTE, Y SE LO USA COMO COMPLEMENTO EN ANESTESIA, PERO EN DOSIS TOXICAS PUEDE LLEVAR A EXCITACIN DE TIPO MANIACO. Tolerancia : CIERTOS ANIMALES SON REFRACTARIOS A LA ACCION DE LA ATROPINA Y DE LA BELLADONA: cabras, conejos, ceros, corderos, vacas, caballos que comen sin problemas las hojas de la planta. Asi la carne de estos animales puede ser toxica al igual que la leche.
Sintomas: DILTACION PUPILAR, ACELERACION DEL PULSO, DISM. DE SECRESIONES. SEQUEDAD DE MUCOSAS. Y NO PUEDE DEGLUTIR. PIEL SECA CON ERUPCIONES. DELIRIO, ALUCINACIONES ACCESOS DE FUROR. FENOMENOS PARALITICOS ,COMA. LUEGO SI NO MUERE RECUPERA LAS FACULTADES. LOS COLIRIOS A BASE DE ATROPINA AUMENTAN LA TENSION INTRAOUCLAR, CON DOLOR EN LA ORBITA, VISION TURBIA, SI EL PACIENTE TIENE GLAUCOMA ES MUCHO MAS GRAVE CONTRAINDICADO. ES UN ENVENENAMIENTO RAPIDO PORQUE AL NO HABER VOMITOS QUEDA EN EL ESTOMAGO. TAMBIN EN SANGRE, HIGADO, PULMONES. SE ELIMINA EN ORINA EN FORMA RAPIDA A DOSIS LEVES. CUANDO ES TOXICA DURA VARIOS DIAS POR DISMINUCION DE SECRESIONES URINARIAS. LECHE DE MADRE TAMBIN ,LOS NIOS SON MUY SENSIBLES.

ATROPA BELLADONA

ALCALOIDES IMPORTANTES: cicuta, nicotina,morfina, herona,codena,dionina, peronina,narceina,papaverina, narcotina, hiosciamina, atropina, escopolamina, cocaina,estricnina, curare, aconitina, veratrina etc. .............. PICROTOXINA

Es un principio amargo txico que se extrae de la COCA DEL LEVANTE, cuya semilla se encuentra en un 1-1,5% . empleado en oriente para envenenar las aguas y capturar peces. DOSIS MORTAL: mas de 0,10 g., pero dosis de 5 a 20 mg ya producen fenmenos txicos. Se lo empela como reemplazante del lpulo en la fabricacin de cerveza, lo que ha dado lugar a graves intoxicaciones, habindose prohibido en Alemania y otros pases. SNTOMAS: vmitos, delirio, alucinaciones, coma y muerte. TRATAMIENTO: lavado gstrico. Antdoto especfico: CLORAL, SEGUIDO DE BARBITURICOS. INVESTIGACIN: una partcula del residuo de evaporacin del ter cido se disuelve en dos gotas de cido sulfrico {c} y luego una gota de aldehdo ansico en solucin alcohlica. Se calienta a bao Mara. Intensa coloracin violeta-ndigo. Su toxicidad se investiga tambin sobre la rana, la cual bajo una inyeccin de 0,2 mg, muere, adoptando la llamada [POSICIN PICROTOXINICA} CON PATAS POSTERIORES ABIERTAS Y PERPENDICULARES AL EJE DEL CUERPO Y TORAX INFLAMADO. ..............................................................................................................................

D-TOXICOS METALICOS ARSENICO, MERCURIO, PLOMO, TALIO

TOXICOS METALICOS.
MINERALIZACION DE LA MATERIA ORGANICA
LUEGO DE REALIZADA LA MINERALIZACION POR VIA HUMEDA CON MEZCLA SULFONITROPERCLORICA TAL LO VISTO EN LA CLASE TEORICA, EL RESIDUO FINAL ESTARA FORMADO POR LA SOLUCION SULFRICA DE LOS SULFATOS METALICOS NEROMALES Y LOS TOXICOS { TALIO, ETC.}PUEDE APARECER UN PRECIPITADO SI EXITIERA BARIO, PLOMO O EXCESO DE CALCIO EN TAL CASO SE DEBERA PROCEDER DE LA SIGUIENTE MANERA: El precipitado que aparece puede ser: PLOMO {SULFATO DE PLOMO, SOLUBLE EN ACIDO SULFURICO CONC. PUEDE TAMBIEN SER SLICE , PRODUCIDA POR LA SILICOSIS INFLAMACIN PRODUCIDA POR POLVOS DE SLICE QUE VAN QUEDANDO DEPOSITADOS EN EL ARBOL RESPIRATORIO. SLICE: PReCIPITA COMO COLOIDE COAGULADO, NO SE PARECE AL SUFATO DE PLOMO QUE ES BIEN CRISTALINO Y PESADO. BARIO: SULFATO DE BARIO. ES INSOLUBLE TOXICIDAD. TODOS ESTOS PRECIPITADOS SON BLANCOS. RECURRIMOS A UNA MARCHA SISTEMATICA PARA PODER RECONOCERLOS, POR EJEMPLO DE LA SIGUIENTE FORMA. EN ACIDOS DILUIDOS- ESTA DESPROVISTO DE

(Pb++) SIO2 BaSO4 PbSO4

K2CrO4

PbCrO4

(NH4)AcO disuelve PbSO4 KI

amarillo PbI2 amarillo dorado BaSO4 SiO2 Blanco

BaSO4, SiO2 blanco

Na2CO3 fusion

Na2SiO3 Na2SO4 BaCO3 Na2CO3 residuo Na2SO4 Na2CO3 SiO2 BaCO3 Blanco

residuo se toma con agua caliente

RESIDUO

H2O caliente

SE DESECHA

HCl

SiO2 blanco examen petrografico

(Ba++ )

rodizonato de sodio

ensayo a la llama

color rojo

verde amarillento

CABE SEALAR QUE SI EL MATERIAL A ANALIZAR SE LE HA AGREGADO FORMOL , NO SE LE AGREGA ACIDO NITRICO POR PROYECCIN Y FORMACIN DE ESPUMA-. SE LE AGREGA AGUA Y CALIENTA HASTA QUE NO TENGA MAS FORMOL. ESTO DEBERA CONTROLARSE TOMANDO UNA ALCUOTA Y HACIENTO LA CLSICA REACCION DE SCHIFF { SI DA DE COLOR ROSA , TIENE TODAVIA FORMOL Y SE SIGUE CALENTANDO}- LUEGO QUE ESTA TODO DISGREGADO SE AGREGAN LOS ACIDOS SIN INCONVENIENTES. RECORDAR: EL FORMOL COLOREA DE ROJO EL REACTIVO DE SCHIFF {FUCSINA BISULFITADA} LA FUCSINA DECOLORADA POR EL DIXIDO DE AZUFRE {LEUCOBASE} SE COLOREA EN PRESENCIA DE ALDEHIDO POR LA CAPACIDAD QUE ESTOS TIENE DE CAPTAR EL SO2.

TXICOS METLICOS.

ARSNICO
Peligros de exposicin .aguas minerales .alimentos .ambientes de trabajo .funciciones de Pb,Zn. .fbricas de herbicidas, pesticidas, etc. .combustin del carbn. .tracto gastrointestinal. rganos blancos .piel .sistema nervioso . membranas mucosas

AS
Indicadores de exposicin compartimentos de depsito .sangre .orina .pelo .hgado .rin .tracto gastrointestinal .bazo .pulmn. LA TOXICIDAD DE SUS COMPUESTOS AUMENTA EN EL SIGUIENTE ORDEN: Arsenicales orgnicosCompuestos de arsnico pentavalenteCompuestos de arsnico trivalente-

El arsnico luego de su absorcin se distribuye por todo el organismo en forma de finas partculas que son captadas por los leucocitos, el sistema reticuloendotelial y el hgado que ponen en juego un mecanismo desintoxicante. Si esta barrera defensiva es desbordada, el toxico se generaliza y se produce la intoxicacin. Por va urinaria la eliminacin se inicia a las 24 hs de la absorcin, es mxima a las 48 hs y decrece progresivamente. A las 3 o 4 semanas desaparece de la orina. Pero una parte del arsnico queda fijado en el organismo de donde puede ser movilizado por la accin del BAL pasando nuevamente a la orina.Cabellos y uas contienen una considerable proporcin y se elimina en forma muy lenta Su investigacin sirve para el diagnostico de intoxicaciones arsenicales cuando la orina ya no lo contiene. la especial afinidad de los arsenicales por la piruvato-deshidrogenasa de gran trascendencia en el metabolismo intermediario de los glucidos y los lpidos, explicara la lesin nerviosa {polineuritis} de la intoxicacin arsenical, de gran semejanza en su origen con la avitaminosis b1, en donde esta igualmente bloqueado el metabolismo intermediario de los glucidos y lpidos { la ausencia de aneurina, coenzima de la carboxilasa , impide la descarboxialcion catablica del acido piruvico}. Intoxicacin aguda: Todos los sntomas descriptos en la clase terica, y principalmente los digestivos persisten durante mucho tiempo y sobre todo la parlisis {polineuritis arsenical} persisten uno o dos aos y aun ms. Se ve afectada la sensibilidad y la motricidad sobretodo de las extremidades inferiores y luego se extiende a los msculos del antebrazo.....la anestesia queda localizada en las extremidades. Si bien es raro la intoxicacin puede evolucionar a la forma sobreaguda en ausencia de sntomas digestivos, con un cuadro neurolgico {postracin, parlisis. delirios, coma} que conduce a la muerte en pocas horas {forma cerebroespinal} Los arsenicales orgnicos dan sintomatologa diferente: encefalopata arsenical, convulsiones. Ictericia leve, polineuritis que se puede localizar en el nervio ptico y conduce a la ceguera. Anemia. Trastornos cutneos, etc.

Determinacin analtica: Para el anlisis de aire, las muestras son colectadas sobre filtros de celulosa con un flujo de dos litros /minuto. Para el estudio las muestras extradas son tratadas con mezcla de cidos ntrico, clorhdrico, y sulfrico, siendo luego transferidos a un generador de arsina por la adicin de zinc metlico o boro hidruro de sodio y la arsina pasada a travs de un quemador de espectrofotmetro de absorcin atmica. Este mtodo sirve para muestras de aire y orina y es muy recomendado. Tiene mayor sensibilidad y precisin que el mtodo de Gutzeit y Marsh aunque el primero es de gran utilidad en el procesamiento de muestras biolgicas. Espectrofotometria de absorcin atmica Es el mtodo usado hoy en da para la determinacin de elementos minerales por ser sensible y preciso. El haz radiante especfico para el arsnico se corresponde con las longitudes de onda correspondientes a 193,7 y 197,2 nmPrincipio del mtodo: es un mtodo analtico para determinar la concentracin de elementos metlicos en una matriz determinada. se basa en el hecho de que los tomos en estado fundamental de cada elemento absorben luz monocromtica proporcionalmente al numero de tomos presentes , a una longitud de onda caracterstica del elemento en cuestin. Los elementos metlicos presentes en una muestra son reducidos a su estado fundamental por el proceso de disociacin de llama. La energa de una lmpara de ctodo hueco emite el espectro caracterstico del elemento en cuestin que pasa a travs de la llama donde se encuentra disperso el elemento. La energa requerida para obtener la nube atmica puede conseguirse con llama, mediante el empleo de mezclas oxidante- combustible como: aire acetileno, aire-gas natural. etc. Otra modalidad de trabajo en EAA est representada por el horno de grafito. En este dispositivo la energa requerida para la atomizacin se consigue mediante la aplicacin de una diferencia de potencial elctrico a travs d e un tubo de grafito, dentro del cual se ha colocado la muestra. Sus principales ventajas son la sensibilidad y el requerimiento d e una mnima cantidad de muestra. Para el anlisis de otros elementos existen adems dispositivos especiales como el generador de hidruros. Las aplicaciones son tanto cualitativas como cuantitativos: la absorcin especifica de una determinada long. De onda mediante la utilizacin de una determinada lmpara para l a identificacin de un elemento desconocido y la intensidad de la absorcin para la determ- cuantitativa.

Interpretacin de los resultados: La simple determinacin cualitativa del arsnico en el organismo no lleva implcito envenenamiento, ya que existe un arsnico normal, este lo encontramos as: un

Sangre: 0,005 mg/l. Orina: varia con el tipo de alimentacin, oscilando entre 0,01 y 0,10 mg en la orina de 24 horas. Pelos y cabellos: 0,5 a 5 mg/kg. Uas: 4 a 10 mg/kg. En las vsceras aun la presencia de 3 a 7 mg, teniendo en cuenta su reparto no esta en desacuerdo con la hiptesis de un tratamiento con arsenicales orgnicos que date de 2 a 25 das. Por el contrario la presencia en vsceras de centigramos de arsnico es demostrativa de una intoxicacin arsenical. Cuando se exhuman cadveres que han permanecido algn tiempo enterrados se plantea el problema del posible paso del arsnico del suelo y tambin de los objetos contenidos en el atad del cadver y mas especialmente a los cabellos que lo fajaran al ser arrastrado por el agua de lluvia. Ante esto los peritos deben ser prudentes en las conclusiones y tomar algunas precauciones como tomar muestras de tierra de la fosa y de las paredes laterales para establecer la riqueza de arsnico del suelo Para analizar el cabello se divide en varios pedazos correspondientes a porciones ms o menos distantes de la raz... los cabellos se deben lavar con hcl, alcohol y acetona para eliminar el arsenico adherido o impregando superficialmente. Un reparto desigual habla a favor de una intoxicacin endgena, tanta ms antigua cuanto ms prxima se encuentre el arsnico en la extremidad libre del cabello. Una impregnacin difusa del cabello habla a favor de una contaminacin post mortal. ASH3: ARSENAMINA Es un gas muy toxico, el mayor de todos los compuestos arsenicales. Se forma por la descomposicin de los arseniuros de calcio o aluminio, en medio de agua acidulada o no, o en contacto con hidrgeno incipiente. Es un gas incoloro, con fuerte olor aliceo, es muy denso y muy soluble en los disolventes orgnicos usuales y en los aceites. Su solubilidad en los lpidos condiciona la fijacin en los tejidos nerviosos. Sus efectos txicos son: 1-lisis de los glbulos rojos. 2-paso de hemoglobina al plasma que como consecuencia provoca lesiones renales con anemia e ictericia.

3-como consecuencia de la hemlisis, el potasio plasmtico sube notablemente -es un veneno del Inc. cuyo ataque puede producir muerte rpida. Edema pulmonar. 4-se metaboliza dando un compuesto oxigenado que provoca secundariamente las lesiones comunes a todos los derivados arsenicales. El enfermo adquiere un tiente bronceado debido a que esta a la vez cianosado e ictrico. Las lesiones descubiertas en la autopsia hacen ver su ataque heptico y renal con degeneracin grasa de los rganos {caracterstica de las intoxicaciones arsenicales}. La sangre adquiere color negruzco en relacin con la hemlisis anoxemia y formacin parcial de metahemoglobina. Tratamiento: -contra el ataque renal...............hemodilisis peritoneal, inyecciones de solucin glucosada hipertnica -contra el ataque heptico............metionina {de accin hepatoprotectora-oxigenoterapia. -profilaxis: ventilacin enrgica de los locales, uso de filtros neutralizantes a base de oxidantes. Toxicologa analtica: El nitrito de plata en solucin acuosa da la sgte reaccin: 6 NO3Ag +ASH3 +3 H20 ASO3H3 + 6Ag + 6 NO3H

El arseniuro de plata no es estable en presencia de acido ntrico que lo oxida sucesivamente en acido arsenioso despus en acido arsnico- se forma precipitado negro de plata reducida Resultados mas precisos se obtienen empleando bicloruro de mercurio el cual se amarillea en 5 minutos. Si este papel reactivo se coloca en remojo en una solucin acuosa de KI al 10%, la coloracin vira al castao y entonces no solamente se sensibiliza sino que se estabiliza. Es una reaccin ms especfica y no esta influenciada por los gases reductores que actan sobre la sal de plata. ------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Mercurio
peligros de exposicin rganos blanco

*preparaciones dentales *termmetros *barmetros *fungicidas *Antispticos

.rion .sistema nervioso central .membranas mucosas

Hg
Compartimentos de depsito Indicadores de exposicin. * Pelo * orina. * hgado * cerebro

PLOMO
Peligros de exposicin .pigmentos .gases de automviles por mala combustin .vidrios .cermicas .caeras de agua rganos blanco .sistema eritropoytico .msculos lisos .sistema nervioso central y perifrico

Pb
.reas de trabajo compartimentos .produccin de bateras de depsito .fundiciones. .huesos .glbulos blancos .farmacutica.

INDICADORES DE EXPOSICICION . SANGRE- ORINA.

TOXICOCINETICA DEL PLOMO: ABSORCION: VIA PULMONAR: 40-90 % de la dosis que ingresa. DIGESTIVA: 10 de la dosis. 40 por ciento en nios. CUTANEA: solo el 1 por ciento para alquil- plomo. DISTRIBUCION: Luego de absorbido el 99 por ciento se halla en los glbulos rojos y solo si hay mucha conc. Esta libre en el PlasmaSe deposita en el rin y en hgado. Luego hay una predistribucin hacia el hueso que contiene ms del 90 por ciento del plomo corporal total. El equilibrio de estos procesos se logra en 6 meses y la vida media del plomo en sangre es de uno a dos meses. El plomo tiene una vida media de eliminacin de 30 aos!o mas. EXCRESION: Por orina. El contenido en orina es directamente proporcional a la de la sangre. Pequeas conc. En heces, sudor y leche materna. Hay transferencia placentaria. Efectos en la sntesis del grupo HEMO Por su estructura atmica como plomo (Pb+2) forma enlaces covalentes con grupos sulfhidrilos, carboxilicos, amino, fenoxi y residuos imidazolicos de las protenas. Se une a diferentes enzimas alterando su estructura e inhibiendo su actividad. El grupo hemo es el grupo prosttico de la hemoglobina y de otras hemoproteinas como el citocromo p-450 cuya depresin altera la cadena respiratoria y el metabolismo heptico. El plomo afecta a las enzimas que participan en la biosntesis de este grupo La delta. Aminolevulinico -deshidrata (ALA-D) Coproporfirinogeno oxidasa y la ferroquelatasa. Como una consecuencia de este se acumulan los compuestos intermedios el acido delta aminolevulinico (ALA-A), las coproporfirinas, protoporfirinas etc. En la orina o en los eritrocitos (protoporfirina). El dosaje de estos metabolitos puede usarse como ndice indirecto de la intoxicacin por plomo

DIAGNOSTICO EN EL LAB. DE LA INTOXICACIN PLUMBICA. Se realizan una baterias de test, de tres tipos: a- Test hematolgicos -granulaciones basofilas de los hemates: se observan en los globulos rojos de un extendido de sangre la presencia de granulaciones basofilas (punteado basofilo) Este es un signo de exposicin y no de intoxicacin ya que no hay relacion ente el numero de hematies con este punteado y el grado de toxicidad. Es sensible pero no especifico ya que se observa en otras intoxicaciones por eje. Benceno, anilina, y otros metales, anemia perniciosa, leucemia etc.

b- Test metablicos 1-Actividad de la delta ala- deshidratasa: (ALA-D) la disminucin de la actividad en sangre de esta enzima es la primera consecuencia medible de una excesiva impregnacin plumbica. Es un test sensible. Es inespecifico porque la actividad de la enzima esta influenciada por otros factores como tabaco, alcohol. y otros metales como mercurio,cromo,cobalto manganeso. La determinacion es valida cuando los niveles de plomo en sangre se hallan elevados. El plomo inhibe esta enzima de modo muy precoz y a bajas conc. Aun por debajo de l o que se consideran poblaciones expuestas. 2-Protoporfirina IX eritrocitaria: es una determinacion de gran valor diagnostico debido a que el aumento de la misma es muy precoz con niveles de plomo de 20-30 ug% , ya es posible encontrarla aumentada en sangre. La protoporfirina IX esta unida al zinc y a la globina formado el complejo zn-protoporfirna (ZNPP) que ya no puede salir del hemate. se puede dosar mediante tecnica fluorometrica siendo esta una limitacion ya que el lab. Debe contar con el fluorometroTiene excelente correlacion con el contenido de plomo total y como no puede salir del hemate, persite durante toda la vida de este y nos da una referencia de la impregnacin de un periodo largo de tiempo ,de 1 a 3 meses . es el ultimo indicador en normalizarse siendo un indice excelente para tomar la decisin de reintegrar al trabajador a su puesto. 3- Acido delta aminolevulinico urinario. Comienza a aumentar luego de la inhibicin de la delta ala-deshidrata- es un parmetro inespecfico ya que es elevado en hepatopatias y anemias. Por encima de valores de 20 mg/l de orina debe pensarse en intoxicacin por plomo. Cifras de hasta 6 mg/l de orina se consideran normales. 3-Copropofirinas III totales urinarias: es el ltimo parmetro bioquimico que se altera cuando los nivela de plomo se hallan muy aumentados. Por si sola no tiene validez por su baja especificidad. Aumenta en cirrosis, alcoholismo crnico, porfirias congnitas, intoxicaciones por sulfamidas, aspirina o anilinas. El cociente ALA/COPRO es til para el diagnostico diferencial de las porfirias con la intoxicacin plmbica. En esta se alteran ambos mientras que en las porfiriasla alteracin de alas coproporfirinas es mucho mayor, siendo el ALA prcticamente normal. 4- 5, pirimidin nucleotidadasa Es una enzima contenida en los hemates que cataliza la desfosforilacion hidrolitica de los 5pirimidina monofosfatos. Esta reaccin es necesaria para la degradacin del ARN ribosomal en los eritrocitos maduros. Es sensible a la accin del plomo. Se puede determinar por HPLC es una enzima estable en contrate con la ALA-D por lo que resulta posible determinar su actividad en sangre entera aun despus de una semana que fue extrada la muestra.

C- Test toxicolgicos: 1-PLOMBEMIA. Refleja el grado de exposicin al plomo de un individuo expuesto profesionalmente o por contaminacin ambiental. Evala el plomo sanguneo circulante y no el plomo depositado en tejidosComo el plomo es un elemento extrao al organismo no debera existir, aunque sabemos que debido a la contaminacin ambiental encontramos una pequea proporcin del mismo en sangre. Representa la absorcin y la exposicin. Se determina en sangre total. 2-PLOMBURIA: indica el mismo que la plombemia.no muestra ventaja alguna sobre la anterior y sus resultados son menos fiables, aunque se prefiere por no tener el paciente que pincharse. 3-PLOMBURIA PROVOCADA POR QUELANTES: consiste en suministrar al paciente quelantes que favorecen a remocin del plomo depositado en huesos. Es el nico test que da una idea de la impregnacin del plomo. Es necesario internar al paciente y bajo estricto control medico, perfundirlo con EDTA, (sal sodica y calcica) recogindose orina durante las seis horas siguientes. De ese modo el calcio desplaza al plomo de su unin a tejidos y hueso el que es acomplejado con EDTA para ser eliminado. Al ser removido pasa la sangre con lo cual se exacerban los sntomas de la intox. Plmbica. Se consideran significativos aquellos valores de plomburia provocada mayores a 800 ug/l. SE RECOMIENDAN UNA SERIE DE TEST Y NO UNO SOLO QUE SE LOS DENOMINA PERFIL PLUMBICO. Actividad de delta-ALA deshidratasas. Acido delta -aminolevulinico urinario. corproforfirinas III totales urinarias. plombemia.

plomburia. DAN IDEA DE LA CANTIDAD DE PLOMO ABSORBIDO (EXPOSICIN) Y DEL PLOMO DEPOSITADO EN EL ORGANISMO (IMPREGNACION). Tcnicas para determinar plomo en sangre u orina Metodos espectrofotomtricos: tecnica colorimetrica de ditizona (dtz) Tcnica por absorcin atmica... atomizacion por llama. Valores de referencia de plombemia para sujetos adultos de ambos sexos clnicamente sanos

5 a 33 microgramos por 100 gramos de sangre total. Actividad de delta ALA- deshidrtasa

Metodo de Berlin, y Schaller,h estandarizado por la comunidad economica europea. Valores referenciales Adultos clinicamente sanos no expuestos al plomo: mayor a 20 U/l Determinacin del acido delta Amino -levulinico Metodo de Tomokuni y Ogata. En orina Valor referencial: 0,35-4,0 mg/l Determinacin de coproporfirina urinarias -

Metodo Fernandez, A.A y col. Valor referencial 8-137 ug / l

DIAGNOSTICO La mayor parte de los casos que se presentan en la clnica muestran una sintomatologa tan inespecfica que con facilidad se diagnostica otra cosa. Una historia clnica exhaustiva permitir realizar los estudios de laboratorio correctos. El plomo puede estar oculto y no aparecer hasta que se presenta un cuadro sospechoso. Es necesario considerar existencia de intoxicacin con plomo cuando se presentan: *sntomas similares a pancreatitis, polineuritis en miembros superiores, cuadros reumticos, anemias y encefalitis en nios. *los exmenes a los trabajadores se harn en forma trimestral. Semestral o anualmente en virtud de los indicadores biolgicos. En un obrero con un cuadro agudo ser conveniente el examen de la funcin renal.

INVESTIGACIN TOXICOLOGICA. El diagnostico de la impregnacin plmbica se realiza en vivo mas que en las vsceras de l cadver. Los exmenes ms importantes con los que contamos incluyen: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. recuento de hemates con granulaciones basofilas. dosificacin de plomo sanguneo. dosificacin de plomo urinario. dosificacin de la Zn-protoporfirina eritrocitaria. dosificacin de la coproporfirina urinaria. determinacin en la orina del acido delta-aminolevulinico. determinacin de la actividad de la enzima eritrocitaria acido delta aminolevulinico deshidratasa.

Estos test son muy tiles y al respecto los autores Beritic y cols. Consideraron que el test de inhibicin de ala-d tiene una serie de ventajas sobre otras mediciones biolgicas. As puede mencionarse que la inhibicin de ala-d es la primera seal advertida a nivel sanguneo, y que se manifiesta aun en concentraciones de plomo consideradas normales {20-40 microgramos /100 grs., de sangre}La inhibicin de ala-d es altamente especifica ya que solo el alcoholismo agudo es conocido para dar una depresin comparables.sin embargo una desventaja de este parmetro se pone en evidencia para valores por encima d e 90-100 ug/100 de sangre ya que la enzima esta completamente inhibida y no refleja, por lo tanto el incremento de la concentracin sangunea de plomoEn estos casos debe recurrirse al ALA urinario. Casi todos los pacientes con envenenamiento por plomo muestran concentraciones en orina de 150 a 300 ug/litro {valor normal menor de 80 ug/ litro}, pero en personas con nefropatias por este metal o de otro tipo la excrecin del mismo puede permanecer dentro de valores normales. La concentracin de plomo en sangre es el mejor indicador de absorcin reciente del metal. Siendo su valor normal en nios y adultos entre 10 a 40 ug/100 gr de sangre. En cuanto al envenenamiento con plomo orgnico, la excrecin urinaria puede aumentar marcadamente pero la conc .de este elemento en la sangre sigue siendo normal. No hay efecto sobre el metabolismo de las porfirinas y el punteado basofilo de los eritrocitos no es comn. Con respecto al tratamiento se ensayaron numerosos compuestos, en nuestro medio el dr. Paredes asegura que la administracin de SAM {s-adenosil-metionina} permite una rpida y efectiva eliminacin del metal por las heces.

ESPECTROFOTOMETRIA DE ABSORCIN ATOMICA -FUNDAMENTO DEL METODO El mtodo usado aprovecha la formacin de un complejo orgnico de plomo con el pirrolidinditiocarbamato amnico que se extrae con butilacetato y es vaporizado en el atomizador del espectrofotmetro. Las condiciones de trabajo son. Long de onda, 217nm Atomizador y mechero de acetileno-aire sensibilidad: 0,02 ug/ml. Medidas de prevencin tcnica: La lucha contra la contaminacin por polvos y vapores de plomo se basa en los siguientes puntos: Impedir que pasen al ambiente. Impedir que se almacenen. Higiene personal de manos, cara, ropas no comer ni fumar e zonas contaminadas Medias de prevencin medica: Exmenes previos: se desestimarn aquellas personas que presenten anemias, alteracin renal, neuropatas, embarazo.

EFECTOS GENERALES .................................RESUMEN SISTEMA HEMATOPOYTICO

ALTERACIN DE LA SNTESIS DEL GRUPO HEMO. APARECE EN SANGRE Y ORINA CONCENTRACI0NES ANORMALES DE SUS PRECURSORES. PALIDEZ FACIAL. ANEMIA HIPOCROMA NORMOCITICA O MICROCITICA. INHIBICIN DE LA ENZIMA DESHIDRATASA DEL ACIDO DELTA AMINOLEVULINICO { AALD} INHIBICIN Y ESTIMULACIN DE LA ENZIMA SINTETASA DEL ACIDO DELTA AMINOLEVULINICO. {AAL-S} INHIBICIN DE LAS ENZIMAS DE LA TRANSFORMACIN DEL COPROPORFIRINOGENO III EN PROTOPORFIRINA IX.

ESTAS INTERFERENCIAS OCURREN EN LA MEDULA OSEA

EN EL LAB. SE OBSERVA EN ORINA Y EN SANGRE:

ORINA: AUMENTO DE COPROPORFIRINAS IIIAUMENTO DEL AAL {ACIDO DELTA AMINOLEVULINICO} AUMENTO DE AMINOACETONA. AUMENTO EN LA ELIMINACIN DE HIERRO-

SUERO: AUMENTO DEL ACIDO DELTA AMINOLEVULINICO. AUMENTO DE LA CONC. DE HIERRO. AUMENTO DE LAS PORFIRINAS. ERITROCITOS: AUMENTO DE CONC. DE HIERRO NO UNIDO A LA HEMOGLOBINA. DISMINUCIN DE LA HEMOGLOBINA. DISMINUCIN DE ERITROCITOS. PUNTEADO BASOFILO. PRESENCIA DE RETICULOCITOS. DISMINUCIN DEL TIEMPO DE VIDA DE LOS ERITROCITOS.

SISTEMA NERVIOSO CENTRAL {SNC}

1-DAO NEUROPSICOLOGICO EN NIOS EN CONC. BAJAS {SUBTOXICAS, POR EJ.: 10 ug/100ml. 2.ENCEFALOPATIA SATURNINA..................DEJA SECUELAS.

SISTEMA NERVIOSO PERIFERICO

PARLISIS SATURNINA..................DEBILIDAD DE LOS MUSCULOS EXTENSORES

SISTEMA URINARIO
LESION TUBULAR RENAL: AMINOACIDRUIA, HIPERFOSFATURIA, GLUCOSURIA.

NEFROPATIA CRNICA IRREVERSIBLE SISTEMA GASTROINTESTINAL

CLICO SATURNINO. RIBETE DE BURTON { DEPOSTIO DE SPb} actualmente su importancia es relativa por la frecuente confusin con la hiperpigmentacin melnica de las encas en la raza negra y con el depsito de residuos por mala higiene bucal.

SISTEMA REPRODUCTOR
ABORTOS. DISFUNCIN OVULATORIA. PARTOS PREMATUROS. HIPOSPERMIA.

ARTICULACIONES
ELPLOMO INTERFIERE EN LA ENZIMA AMINOHIDROLASA DE GUANINA LO QUE ELEVARIA LAS CONC. DE ESTA EN EL ORGANISMO CRISTALIZNDOSE Y DEPOSITNDOSE EN LAS ARTICULACIONES.

CARCINOGENICIDAD Y TERATOGENICIDAD.
NO HAY DATOS INDICATIVOS DE QUE LA EXPOSICIN A COMPUESTOS DE PLOMO CAUSE CANCER EN EL HOMBRE. CIERTOS ESTUDIOS HAN DESCRITO ABERRACIONES CROMOSMICAS EN LINFOCITOS CIRCULANTES EN POBLACIONES EXPUESTAS AL PLOMO.

PRINCIPALES FORMAS DE PRESENTACIN DEL PLOMO.. AMINERALES SULFATO DE PLOMO ANHIDRO CARBONATO DE PLOMO ANHIDRO CROMATO DE PLOMO SULFURO DE PLOMO FOSFATO DE PLOMO

ANGLESITA CERUSITA CORCORITA GALENA PIROMORFITA

B-ALEACIONES CON ANTIMONIO, ARSNICO, BISMUTO Y ESTAO C- COMPUESTOS INORGNICOS CARBOANTO DE PLOMO CROMATO DE PLOMO CONSIDERADOS LOS MAS TOXICOS. MONXIDO DE PLOMO {LITARGIRIO} SESQUIOXIDO DE PLOMO............................. PB2O3 SULFATO DE PLOMO SULFURO DE PLOMO TETRAOXIDO DE PLOMO........................... PB3O4 MINIO. EN GENERAL TIENDEN A SER INSOLUBLES EN AGUA SON SOLUBLES EN ACIDOS Y LCALIS. D- COMPUESTOS ORGANICOS COMUNES. ACETATO DE PLOMO OLEATO DE PLOMO TETRAETILO DE PLOMO TETRAMETILO DE PLOMO-. SON INSOLUBLES EN AGUA, SOLUBLES EN DIOSOLVENTES ORGANICOS Y ALTALMETNE LIPOSOLUBLES.

CONCEPTO DE SATURNISMO
SIGNOS CLINICOS PREVENCION FUENTE INTOXICANTE

Hematolgicos Neuropsquicos Digestivos urinarios

Laboral ,accidental

SATURNISMO

ABSORCIN Y CONTAMINACION TRATAMIENTO

LABORATORIO DE

CORROBORACION

RADIOGRAFIAS PUNTEADO BASOFILO COPROPORFIRINA CUALITATIVA EN ORINA ACIDO DELTAAMINOLEVULINICO

PLOMBEMIA COPROPORFIRINA III CUANTITATIVA EN ORINA.

LECTURA 7 La ZPP como marcador biolgico en la deteccin precoz y diagnosis del saturnismo CENTRO NACIONAL DE CONDICIONES DE TRABAJO - BARCELONA La ZPP ha venido siendo utilizada como un indicador de la exposicin laboral al plomo; esta utilizacin se ha visto potenciada en el Reglamento para la prevencin de riesgos y proteccin de la salud de los trabajadores por la presencia de plomo metlico y sus compuestos inicos en el ambiente de trabajo, en el que se indica, entre otras cosas, que se considerarn admisibles plumbemias entre 70 y 80 g/100 ml siempre que el nivel de ZPP en sangre sea inferior a 20 g/gr. de Hemoglobina. En la presente NTP se comenta la utilizacin de este parmetro y se exponen brevemente los procedimientos habituales para su determinacin. Introduccin Los efectos txicos del plomo sobre el organismo humano que fueron observados desde la antigedad (mucho antes de ser atribudos a la accin del metal), se manifiestan en diversos sistemas, siendo los que mejor se conocen los que se refieren al hematolgico.A grandes rasgos, el plomo produce, en el sistema hematopoytico, dos tipos de efectos relacionados entro s: inhibicin en varios de los pasos de la sntesis de la hemoglobina (Fig. 1) y cambios morfolgicos de los eritrocitos con acortamiento de la vida de los mismos.

Fig. 1: Sntesis de la hemoglobina

El plomo perturba tambin el metabolismo del hierro y la sntesis de la globina en los hemates. La conjuncin de todos estos efectos produce anemia detectable clnicamente. Efectos del plomo en la sntesis del hemo El plomo inhibe por lo menos dos de las enzimas pertenecientes a la cadena biosinttica de la hemoglobina: el ALA-Dehidrasa (ALA-D), producindose un aumento de la concentracin de cido d-aminolevulnico (ALA) y el Hemosintetasa, bloquendose la incorporacin de in ferroso al anillo porfirnico. Adems, el plomo impide el transporte del Fe al interior de la clula lo que contribuye a dificultar an ms la entrada del metal en el anillo porfirnico; todo ello da lugar al aumento de la concentracin de protoporfirina que inicialmente se pensaba era protoporfirina libre. En 1974, Lamola y Yamane demostraron que la porfirina no se encuentra, en el caso del saturnismo y la anemia ferropnica, en forma de porfirina libre sino en forma de cincprotoporfirina (ZPP) que se une a los tetrmeros de la globina en los puntos de enlace del hemo y permanece en el eritrocito durante todo el tiempo de vida de ste. Recientes estudios realizados mediante cromatografa lquida de alta resolucin demuestran que, aproximadamente, el 90% de la porfirina presente en la sangre de individuos intoxicados por plomo se encuentra en forma de ZPP y slo una pequea proporcin (< 10%) se encuentra en forma de porfirina libre. Desde el trabajo de Lamola y Yamane se han publicado numerosos trabajos en los que se estudia la relacin entre la tasa de plomo en sangre y la tasa de cinc-protoporfirina eritrocitaria. En todos ellos se concluye que existe una buena correlacin exponencial entre ambos parmetros (Fig. 2), e incluso la correlacin es mejor cuando en lugar de un nico valor de plomo en sangre se emplea la media de este parmetro en los ltimos tres meses. Fig. 2: Correlacin de Pb y ZPP en sangre

Fig. 3: Evolucin de la concentracin de PB y ZPP en sangre

La ZPP, al igual que la hemoglobina, permanece en el eritrocito todo el tiempo de la vida de ste; en consecuencia su manifestacin est siempre retrasada con respecto a la ingesta de plomo en un lapso de tiempo igual a la vida media de los eritrocitos (tres meses). Es decir, si la plumbemia de un individuo aumenta bruscamente en un momento dado, el efecto sobre la concentracin de porfirina eritrocitaria no alcanzar un estado de equilibrio hasta los tres meses. (Fig. 3) Mtodos de anlisis de la cinc-protoporfirina Lamola y Yamane, investigando las bases moleculares de la fotosensibilidad cutnea de diversas enfermedades a las que supuestamente se asocia una elevacin de la tasa de porfirina libre eritrocitaria, estudian los espectros de fluorescencia de sangre de pacientes que presentan anemia ferropnica, plumbemia elevada y porfirina eritropoytica. Cuando la medida se realiza en medio neutro, los espectros de los pacientes con plumbemia elevada y anemia ferropnica son idnticos entre s y diferentes de los correspondientes pacientes con porfirina eritropoytica. En cambio, cuando la medida se realiza en medio cido los espectros correspondientes a los tres tipos de pacientes son iguales. La nica explicacin del comportamiento fluorescente de la porfirina en el caso de plumbemias elevadas y anemias ferropnicas es que la porfirina no sea libre sino que se encuentre combinada con un in metlico. Por todo lo explicado deducimos que una propiedad caracterstica de la ZPP es su espectro de fluorescencia, que en condiciones adecuadas nos permite resolver las bandas de fluorescencia de la ZPP y la porfirina libre; este hecho, unido a la ausencia de fluorescencia de la hemoglobina y

al desarrollo reciente de la fluorescencia de ptica frontal, abre una alternativa analtica a la deteccin de los efectos del plomo sobre el sistema hematopoytico. La bibliografa describe varios mtodos para la determinacin de cinc-protoporfirina (bsicamente fluorimtricos y por cromatografa lquida de alta resolucin); los mtodos que permiten una aplicacin masiva se reducen prcticamente a dos: el mtodo de dilucin y el mtodo del hematofluormetro. Mtodo de dilucin Se diluyen 10 l de sangre en 5 ml de una solucin de detergente (Triton X-100, tertigol) al 0,5%, se agita y se mide la intensidad de fluorescencia de la dilucin coloreada a 594 nm (Excitacin 424 nm). La fluorescencia de esta solucin se compara con la de un patrn secundario (por ejemplo una solucin diluida de Rodamina B) y se efectuan re-estandarizaciones peridicas. Otra forma de la realizacin de esta calibracin sera utilizando cinc-protoporfirina pura y emplear un sistema de calibracin clsico, preparando patrones directamente o por adicin. Esta forma presenta la dificultad de no poder conseguir con facilidad el patrn del cinc-protoporfirina pura. Este mtodo es extremadamente sencillo, muy econmico y muy rpido; con las modernas tcnicas de automatizacin pueden analizarse unas cien muestras por hora. Las muestras hasta su anlisis pueden guardarse en nevera un mes y medio y periodos ms largos si se guardan en congelador. Este mtodo permite la toma de muestra en papel de filtro, evitndose de esta forma los problemas derivados del transporte y conservacin de las muestras recogidas en tubo de vidrio. Tambin requiere disponer de un fluormetro, que aunque es un aparato de coste alto se puede utilizar para otros tipos de anlisis. Hematofluormetro En 1977 se comercializ un equipo especficamente diseado para la determinacin fluorimtrica de ZPP llamado 'hematofluormetro', consiste en un fluormetro porttil de lectura directa, especialmente ideado para la medida rpida de la cinc- protoporfirina. Su manejo es extremadamente simple y rpido y la medida se efectua depositando una gota de sangre, sin ningn tipo de tratamiento previo, sobre un cubreobjetos que se inserta en un porta-muestras en el que, de modo permanente, van fijados un blanco y un patrn. Se introduce el portamuestras en el instrumento y ste, automticamente, mide y calcula la concentracin de cinc-protoporfirina. Este mtodo es muy sencillo, econmico, sumamente rpido y la instrumentacin es sencilla y no costosa.

Es un mtodo de campo, en el que se puede obtener el resultado inmediatamente despus de la toma de muestras. Estas, si es necesario, se pueden guardar hasta una semana. Este mtodo no permite trabajos con muestras congeladas, ni analizar muestras de sangre depositadas sobre el papel de filtro y su instrumentacin no puede utilizarse para otros tipos de anlisis. En resumen, los dos mtodos permitan el screening masivo de grandes masas de poblacin. Es precisamente en esta decisin, de la deteccin de los individuos en los que es preciso investigar una posible impregnacin de plomo, donde la cinc-protoporfirina supone una autntica novedad prevencionista. La eleccin de una u otra metodologa depende de las necesidades concretas del usuario. La cinc-protoporfirina como test de screening en la deteccin del saturnismo Hay que tener en cuenta que al utilizar la cinc-protoporfirina como test screening para la deteccin de individuos sospechosos de saturnismo se asume necesariamente un cierto riesgo de error. A causa del carcter experimental de la determinacin analtica (que implica por tanto una cierta imprecisin) y de la variabilidad de las respuestas individuales, aparecern siempre casos falsos negativos (individuos que realmente tienen tasas elevadas de plomo en sangre y pasan desapercibidos en el test) y casos falsos positivos (individuos con plumbemia baja y son detectados en el test). Ambos estn ntimamente ligados y reducir el nmero de unos implica necesariamente aumentar el nmero de los otros. En la tabla I se ilustra esta interrelacin. Tabla 1: Test de Scrrening de la ZPP

Un campo en el que el test de la cinc-protoporfirina tiene un inters evidente es en el de las revisiones escolares. Tanto el mtodo de dilucin, como el del hematofluormetro, precisan un volumen de muestra de sangre muy pequeo, unido a que pueden aplicarse a grandes masas de poblacin, hacen de este test un mtodo ideal para la deteccin de nios expuestos a plomo.

Como el defecto de Fe provoca tambin el aumento de la cinc-protoporfirina, permito detectar tambin ferropenias que habitualmente no son detectadas hasta que alcanzan el estadio de anemias.
Bibliografa (1) Piomelli, S. J. Lab. Clin. Med 1973, 81, 932 (2) Lamola, A.A. y Yamane, T. Science, 1974, 186, 936-938 (3) Lamola, A.A., Joselow, My Yamane, T. Clin. Chem. 1975, 21, 93-97 (4) Joselow, M. and Flores, J. Filter Paper-disc Method for the determination of Zinc Protoporphyrin in Blood. Health Lab. Science, 1977, 14, (2) 129-132 (5) Prez de la Ossa de Bascarn, R. El papel de la ZPP en la deteccin y diagnstico del saturnismo. Documentos Tcnicos, N 4, 1983. Centro de Investigacin y Asistencia Tcnica. Barcelona I. N. S. H. T (6) Guillot Hernndez, I. Parmetros Biolgicos de Deteccin de Exposicin al Plomo. Tesina Universidad de Barcelona, Facultad de Biologa. Barcelona. Septiembre de 1986 (7) Smith, R., Doran, D., Mazur, M. and Bush, B. High-Performance Liquid Chromatographic determination of protoporphyrin and zinc protoporphyrin in blood. Journal of Chromatography 1980, 181, 319-327 (8) Villalbi, J.R., Estany, J., Dalmau, J., Sales, C., Pascual, A., Gadea, E. La intoxicacin por plomo en la edad escolar: resultados de un cribaje mediante cinc-protoporfirina. An. Esp. Pediatria, 1987 (Pendiente de publicacin)

Figura 1 Radiografa simple de abdomen, en la que se detectan mltiples imgenes radioopacas de densidad metlica, procedentes de un paciente que se intento suicidarse disparndose con una escopeta de caza (perdigonada).

Figura 2 Radiografa simple de abdomen, en la que se detectan imgenes radioopacas de densidad metlica, sobre ciego y colon ascendente, en un mujer que desarroll un saturnismo, debido a la ingesta durante varios meses de precintos metlicos

TALIO: Se halla entre el mercurio y el plomo, fue descubierto en 1861 gracias a que se distingue por su lnea verde muy brillante, en el espectro de emisin, color que tambin aparece ocasionalmente al quemar a la llama el sedimento urinario de los pacientes por los intoxicados. De all su nombre que significa ramo verde. Desde el punto de vista qumico tiene dos valencias: i correspondiente al oxido talioso Tl20 que con el agua forma el hidroxido talioso que tiene propiedades de base muy fuerte comparable a los hidrxidos alcalinos. A la valencia 3 corresponde el oxido talico, Tl2O3 y el hidrxido talico Tl{OH}3, base dbil insoluble en agua Tenemos que el sistema talico /talioso que se caracteriza por un potencial normal elevado por lo que las sales talicas son oxidante enrgicos, mientras que las taliosas necesitan para ser oxidadas oxidantes muy fuerte como el bromo en medio actico. Las sales talicas pueden pasar por el calor a sales taliosas y se se hidrolizan fuertemente con el agua que precipita la mayor parte del metal al estado de hidrxido talico. Esto se debe tener en cuenta al hacer la determinacin............ Las intoxicaciones suicidas o homicidas se deben al producto llamado zelio, rodenticida en grnulos o en pasta que tiene sulfato de talio. Este veneno se disimula bien en alimentos ya que no tiene olor, ni sabor especial. Sintomatologa: Las sales son muy toxicas y sus efectos tienen cierto tipo de latencia, unas cuantas horas a tres o cuatro das o mas. Penetran por va digestiva o por va cutnea {pomadas.} Es un veneno acumulativo {absorcin prolongada a pequeas dosis} *fase de latencia *polimorfismo de sntomas Hay tres caractersticas en la intoxicacin talica: Sndromes dermatolgicos: Signo patognomnico, es el efecto alopeciante. Cabello cae masivamente a puados durante la tercera semana queda calvo. Un mes despus vuelven a crecer. Fue objeto de numerosas investigaciones unos lo relacionan por su accin sobre el sistema nervioso simptico y sobre la tiroides, otros dicen que ataca en forma igual a los rayos x.

Se acumula a nivel de la zona germinativa .a los 10 y 15 das despus de la intoxicacin comienza la caracterstica alopecia. Depilacin total del cuerpo a excepcin de pestaas, cejas. En la cabeza se desprenden fcilmente al comienzo en zona occipital y temporal luego la parte superior. En piel y faneras hay queratosis y trastornos ungueales {lneas transversales, blanquecinas visibles} por su afinidad con los grupos sulfhidirlo de la queratina. Esta alopecia no es definitiva y el cabello vuelve a crecer en el periodo de remisin sintomtica. En las ms severas se caen los dientes. Los envenenamientos agudos o sobreagudos no llegan a cursar alopecia ya que el paciente fallece antes y el diagnostico se hace muy dificultoso si se ignora el antecedente de una ingestin. Sndrome neurolgico: lesiona todos los niveles. Dolores en miembros inferiores mucha sensibilidad que lleva al enfermo a no tolerar el roce de sabanas. Pueden existir parlisis generalizadas y simtricas en miembros inferiores. Encefalitis talica que lleva al coma profundoTrastornos oculares: pueden presentarse en forma precoz ptosis palpebral, conjuntivitis, lesiones en el iris y del cristalino {cataratas} neuritis ptica. Sndrome gastrointestinal: agresin a la mucosa digestiva, vmitos, clicos pero una vez que se absorbi aparecen fenmenos degenerativos en las fibras musculares del intestino..........abdomen agudo. hipoclorhidira, constipacin y clicos. Otros sndromes: Gripe talica {lasitud, astenia, anorexia, cefalea} parece una virosis comn}Contrariamente al plomo, el talio no inhibe la medula sea ni modifica la formacin de hemoglobina y los medulogramas son normales. Puede haber algo de aumento en coproporfirina III en orina. en rin, hay leucocitos, y hemates {nefritis talica} pero no hay fenomeors clnicos que sean netos como en el mercurio y en el plomo. Muerte por colpso respiratorio y cardiaco. En Estados Unidos el uso de talio como rodenticida se prohibi en 1965, en argentina en 1979 {14 aos despus} la prohibicin determino un rpido descenso en la morbilidad {proporcin de personas que se enferman en un sitio y en un tiempo} y mortalidad. Las sustancias que se usan como alternativas, anticoagulantes no son inocuas pero tienen un margen de seguridad ms aceptable aun cuando se usen en forma inapropiada. En nuestro pas las medidas de prohibicin de productos txicos se toman con retraso y luego hay que controlar que esas medidas se cumplan.

Diagnostico en la orina: mtodo sencillo: tomar 25 gotas de orina +2 gotas de solucin conc. De acido clorhdrico +5 gotas de agua de bromo. Agitar enrgicamente. Luego de dos minutos, aadir 5 gotas de acido sulfosalicilico al 20 % + 30 gotas de benceno + 2 gotas de solucin de violeta de metilo al 0,2%. Agitar. En caso positivo el benceno adquiere color prpura que delata presencia de talio.

E- ACIDOS Y LCALIS CAUSTICOS. cidos corrosivos: Son los cidos minerales como el sulfrico, clorhdrico, fluorhdrico, etc. que actan como custicos cuando se hallan en estado concentrado. Las lesiones por ellos producidas se asemejan a quemaduras, y cuando se asientan sobre el tubo digestivo o vas respiratorias la consecuencia son sumamente graves. Etiologa de las intoxicaciones: Agudas: ignorante de las consecuencias dolorosas y prolongadas que producen ciertos individuos recurren a estos para suicidarse. Lo ms comn es que se ingieran por accidente, sobretodo en los nios. Y tambin como venganza, provocando quemaduras que son muy graves y desfiguran a las vctimasEntre los sntomas mas frecuentes: 1-efectos locales de corrosin a nivel del tubo digestivo. 2-dolores atroces en labios, garganta, esfago estomago. Tos y vmitos. No de puede tragar incluso agua. 3-hemorragias. El estomago queda imposibilitado de cumplir con su funcin. 4-colapso cardiaco e hipotensin, hipotermia, deshidratacin. Crnicas: Cuando las operaciones industriales exponen a los obreros a humos de estos cidos producindoles lesiones en mucosa ocular, nasal, bucal, farngea, alteracin de enca s y dientes. En la mucosa pulmonar se produce bronquitis crnicas con hipertermia, y edemaTratamiento: Neutralizar el acido inmediatamente para que las lesiones no se extiendan, con lquidos acuosos adicionados de agentes alcalinos dbiles: magnesia, gel de hidrxido de aluminio, etc. El bicarbonato de sodio presenta el inconveniente de dar origen a un desprendimiento de gas carbnico que puede provocar la perforacin de las paredes digestivas ya muy traumatizadas. La leche se puede suministrar con precaucin para evitar la aparicin de un coagulo muy importante de casena, que puede derivar en asfixia. Algunos autores no aconsejan administrar agua pura, lo que hara extender las lesiones. Morfina para los dolores. Tnicos cardiacosEn caso de salpicadura en piel o en las mucosas habr que lavar la regin atacada con un chorro de agua intenso y neutralizar con agentes alcalinos en forma prolongada.

En caso de quemaduras oculares se usara solucin isotnica de bicarbonato de sodio {22,5 g por litro}

INVESTIGACIN DE LAS MANCHAS PRODUCIDAS.

ACIDO SULFURICO Se caracteriza en las manchas de la ropa de la vctima. Produce manchas rojas sobre los tejidos negros o de color oscuro. Los de color azul o indigo conservan su color. En tejidos claros aparecen de color negro por la carbonizacin., que puede llegar a destruir el tejido. Con amoniaco la mancha desaparece y vuelve a su color inicial, salvo que sea muy antigua. Manchas antiguas adquieren color amarillo castao. En las recientes se investiga comprobando la acidez y precipitando con cloruro de bario.-

AC. CLORHIDRICO Las manchas en la ropa son de color rojo vivo. desaparecen fcilmente con amonaco de no ser muy antiguas.

AC. NITRICO Se combina con los tejidos y dan derivados nitrados estables, por lo que nunca se encontrara mas que una parte del acido que entro en su contacto. El organismo no contiene normalmente nitratos en cantidad apreciable. En los tejidos o en las paredes estomacales aparecen manchas amarillas. { las protenas forman con el cido ntrico un cogulo amarillo caracterstico : REACCION XANTOPROTEICA} Sobre la ropa manchas de color anaranjado. El amoniaco no las hace desaparecer y les intensifica el color.

LCALIS CAUSTICOS LOS PRINCIPALES SON: la potasa, la sosa, el perxido de sodio, el amonaco, carbonatos de sodio y de potasio, hipocloritos alcalinos etc. ETIOLOGA DE LAS IONTOXICACIONES: A veces se usan con fines suicidas o intoxicaciones accidentales Toxicidad: Son todava mas peligrosos que los cidos corrosivos saponifican los lpidos que entran en la formacin de las mucosas y mientras los cidos coagulan las materias proteicas, ellos las disuelven. Su accin prosigue con mucha mas profundidad y los riesgos de perforacin se encuentran aumentados. *recordar que la saponificacin: es el proceso por el cual las grasas o glicridos se desdoblan por accin de las bases alcalinas {NaOH, KOH} en glicerina, y las sales de sodio o potasio correspondientes a los acido grasos presenten en las grasas. {Jabones} El hidrxido de potasio {potasa custica} es algo ms txico que la de sodio {sosa custica} porque adems de su accin custica ejerce efectos depresores sobre el corazn por el potasio que contiene. La ingestin de una solucin de lcali custico va seguida de sensacin de quemadura de ardor en la boca, esfago y estmago. Mucosa color blanquecino, bien visible en labios y boca. Deglucin se hace imposible. Dolores atroces. Vmitos conteniendo residuos de mucosas. Abundante salivacin. Baja tensin arterial, pupila dilatada, pulso rpido, respiracin acelerada. Colapso, reduccin de la temperatura, estos efectos de depresin son ms marcados en el envenenamiento con potasa y carbonato de potasio. Perforaciones de estmago, hemorragias, lesiones que favorecen las infecciones y complicaciones pulmonares graves sobretodo con el amonaco. Las lesiones hacen imposible la alimentacin normal....inanicin, deshidratacin. LOS VAPORES AMONIACALES PRODUCEN...quemaduras oculares, eritrema inflamatorio, opalescencia de la crnea, perforacin del iris, prdida de la visin. Tratamiento: NEUTRALIZAR CON UN ACIDO {NI CAUSTICO NI IRRITANTE}. SE APLICA VINAGRE DILUIDA, ZUMO DE LIMON DILUIDO EN AGUA O AGUA BORICADA AL 3% En el caso del amonaco la administracin de formol diluido {solucin oficinal diluida al 1 por 20} que realiza la transformacin en hexametilentetramina o urotropina. {Cristales blancos} Tnicos cardacos, bolsa de hielo, si hay edema de glotis......... traqueotoma. Solucin salina o glucosada. En caso de quemaduras oculares hay que prescribir baos o compresas de agua boricada-

ACIDOS ORGANICOS

1-ACIDO OXALICO: Se presenta en cristales incoloros, translucidos no tiene olor, sabor acido y un poco metlico. Se funde a 100 c Entre sus sales tenemos el oxalato de sodio que se encuentra en diversos vegetales... es soluble en 20 partes de agua. Los otros oxalatos metlicos son casi insolubles en agua. Entre ellos el oxalato de calcio, C204CA, es de gran importancia Cristaliza en octaedros regulares. Esta muy extendido en vegetales, se halla en la orina y forma parte de los clculos vesicales o renales. Fisiologa: puro o en solucin es custico y muy irritante, ocasiona dolores gstricos, clicos violentos, vmitos y una vez que pasa a la circulacin general prosigue su accin irritante sobre el tejido renal. Ejerce su accin sobre el sistema nervioso con convulsiones y luego parlisis -se produce la privacin de calcio, inmovilizado al estado de oxalato. Esto priva a la sangre de un elemento esencial para su coagulacin, hace a la sangre in coagulable. Es un veneno violento. dl: 10-15 grs. o veces menos. La orina disminuye o se colorea de marrn por la hemoglobina mezclada con hematina y contiene albmina y cilindros- lesiones en piel, manos, etc. uas translucidas. Las lesiones observadas son parecidas a la de los cidos minerales: blancas o grisceas, poco profundas. En la mucosa de los rganos aparecen montones de cristales blanquecinos de oxalato de calcio cristalizado. Los riones igualTratamiento: se administra Ion calcio como sacarato. Inyecciones de gluconato de calcio por i.vMucho lquido para diluirlos Administrar permanganato de potasio al 1% que oxida el acido oxlico a dixido de carbono. Purgante s y diurticos. Toxicologa analtica: se empela un procedimiento que permite extraer simultneamente cido libre y el cido de los oxalatos... Se hacen reacciones de identificacin: 1-con cloruro de calcio: precipita el oxalato de calcio -otros cidos orgnicos dan tambin sales de calcio insolubles y no es especfica. Este cido existe normalmente en el organismo donde lo introducen gran cantidad de vegetales. Hoja de ruibarbo y a la acedera.

tambin se forma en el curso d e estados patolgicos { diatesis oxalica}. el toxicologo no sacara muchas conclusiones si halla cantidades minimas si las dosis son grades no habr dificultades. 2-acido actico: Lquido incoloro, olor acre. Su vapor produce irritacin en, nariz, garganta y pulmones. Tambin lesiones graves en los mismos a altas conc. Con bronconeumona y edema pulmonar. La ingestin produce perforacin de esfago vmitos sanguinolentos, hemoglobinuria seguida de anuria1-se reconoce por destilacin y colocando una fraccin del mismo en una capsula de porcelana y tratando con NaOH. se evapora a sequedad y el mismo se trata con AS2O3 y se calienta a la llama...............olor repugnante del oxido de cacodilo { percibirlo con cuidado}. 2 Tratar con un ml de etanol otro residuo y agregar c.s. de acido sulfurico................olor tipico agradable del acetato de etilo. [CH3]2 AS----O---AS[CH3]2 oxido de cacodilo.

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-F- DROGAS DE ABUSO

ALUCINOGENOS ESTIMULANTES DEPRESORES DEL SNC

Dado que LAS DROGAS DE ABUSO SON SUSTANCIAS PSICOACTIVAS nuestro objetivo se centra sobre el sistema nervioso proponemos una clasificacin para su mejor estudio, EN FORMA GENERAL SEGN JEAN DELAY {1957} PSICOLPTICAS: deprimen el SNC. PSICOANALEPTICAS: estimulan

PSICODISLEPTICAS: perturban.

Estas drogas psicoactivas ocasionan modificaciones cuanti y cualitativas del tono {energa} nervioso y actan deprimiendo, estimulando o modificando las funciones nerviosas por su accin sobre las neuronas o sobre los intermediarios qumicos que son responsables de la transmisin del estmulo. Las drogas pueden producir: MODIFICACIN DEL UMBRAL DE LAS SENSACIONES DOLOROSAS, CAMBIOS EN LA IMAGEN PERSONAL, IDEACIN, ORIENTACION, MODIFICACION DEL CARCTER, AFECTIVIDAD, SENTIMIENTOS ETC. LAS DROGAS QUE ACTUANSOBRE EL SISTEMA NERVIOSO HAN SIDO EMPLEADAS DESDE HACE MILENIOS POR MAGOS, HECHICEROS Y BRUJAS POR SU ACCION PSQUICA Y EL HOMBRE HA RECURRIDO A ELLAS PARA MODIFICAR SU CONDUCTA. BREVE DESCRIPCIN DEL SISTEMA NERVIOSO. El sistema nervioso est formado por clulas altamente especializadas LAS NEURONAS que tienen forma alargada con una especie de engrosamiento en uno de sus extremos {cuerpo} rodeado de ramificaciones arborescentes llamadas denditras y un alargamiento an mayor AXN O CILINDRO EJE. Se unen por medio de la SINAPSIS que no consiste en una unin fsica estricta sino que se realiza gracias a unas sustancias llamadas NEUROREGULADORES que ponen en contacto las membranas celulares de dos neuronas consecutivas y que son capaces de producir en las mismas unas serie de cambios que desencadenan la corriente nerviosa que transmite el impulso hasta el cerebro. Las drogas son capaces de estimular, o inhibir este proceso de transmisin sinptica. Se ha demostrado que los transmisores sinpticos se pueden diferenciar en rpidos o lentos, simples o complejos, de PM alto o bajo o por la preponderancia de las respuestas qumica o elctricas.

Asi se los ha llamado NEUROTRANSMISORES ...............RESPUESTAS RPIDAS. NEURO MODULADORES .................................................RESPUESTAS LENTAS. NEUROPEPTIDOS.............................................................. TRANSMISORES DE ALTO PM. LAS ACCIONES SE SUPERPONEN POR LO CUAL LOS LIMITES SON BASTANTE IMPRECISOS. Los neurotramsisores estn alojados dentro de vesculas para impedir que sus molculas sean degradadas por las enzimas existentes en el botn terminal del axn. Del espacio intersinptico pasa a la membrana postsinptica unindose a determinados sitios proteicos especficos llamados receptores. En el caso de los opiceos{ DERIVADOS DEL OPIO} est demostrado que a nivel de la sinapsis neuronales hay receptores particulares con afinidad a las molculas que forman estos compuestos y estn especializados en la percepcin del dolor, el placer y emociones en general. FUNCIONES DEL SISTEMA NERVIOSO: A} controla y regula la actividad de los rganos,b} permite al organismo adaptarse adecuadamente y con rapidez a las modificaciones ambientales C} es la fuente material de funciones complejas como el pensamiento y la conciencia. Asi el cerebro relaciona todas las informaciones que recibe simultneamente por ejemplo al relacionar algo que vemos con lo que omos. DIVISIONES: El sistema nervioso es toda una unidad, pero para facilitar su estudio lo dividimos en SISTEMA NERVIOSO CENTRAL {CEREBROESPINAL}

S.N. PARASIMPTICO. S.N.AUTONOMO { S.N. SIMPATICO SISTEMA NERVIOSO PERIFRICO { S.N. ESQUELETICO O MUSCULAR: rama sensitiva y rama motora. S.N. AUTNOMO: SIN NUESTRA VOLUNTAD. Musculatura lisa: intestino,estomago, vejiga S.N. ESQUELETICO:CON NUESTRA VOLUNTAD. {MUSCULOS} SISTEMA NERVIOSO CENTRAL: es toda aquella estructura ubicada en la cavidad craneal y el cordn medular.

SISTEMA NERVIOS PERIFRICO: esta formado por todos aquellos nervios que parten del SNC e inerva todas las estructuras de nuestro organismo. NEUROTRANSMISORES: los mas importantes son: a} CATECOLAMINAS: dopamina, noradrenalina, adrenalina. Acetilcolina. Otros: ACETILCOLINA, SEROTONINA. el sistema nervioso autnomo regula el funcionamiento de las visceras .no esta sujeto a nuestra voluntad y se divide en simpatico y parasimptico que actuan simultneamente y como el organismo se halla en equilibrio dinmico puede que predomine uno u otro de acuerdo a las circunstancias. **el simpatico actuaria como excitador y su neurotransmisor es la noradrenalina. el parasimptico actua de modo opuesto, conserva las energias, rehace reservas. su principal mediador qumico es la acetilcolina. ambas ramas parten del s.n c. el simpatico de la region torsolumbar y el parasimptico de la craneosacra. hacen sinapsis en una formaciones nerviosas llamadas ganglios. la noradrenalina que se libera por los nervios simpticos produce sus efectos al unirse a receptores adrenergicos de las celulas efectoras. LOS RECEPTORES ADRENERGICOS SE CLASIFICAN EN ALFA Y BETA. LOS ALFA FUNCIONAN COMO EXCITADORES DE LA NORADRENALINA; LOS BETA INTERVIENEN EN LAS RESPUESTAS INHIBITORIAS AUNQUE HAY EXCEPCIONES. RECEPTORES ALFA Vasoconstriccin {cutnea, renal} Contraccin pilomotora Contraccin pupilar Contraccin de esfinteres Secrecin de glandulas salivales NORADRENALINA ACCIN PREDOMINANTEMENTE ALFA. ADRENALINA ACCIN PREDOMINANTEMENTE BETA. SISTEMA SIMPTICO ....ERGOTRFICO.....PRODUCE TRABAJO. SISTEMA PARASIMPTICO.....GUARDA ENERGIA { NERVIO PRINCIPAL ES EL VAGO} RECEPTORES BETA Vasodilatacion {m.esqueletico,coronarios} Relajacin intestinal Relajacin bronquial Aumento de frecuencia cardiaca,contractilidad. excitabilidad.

Con frecuencia se divide a las drogas en LICITAS E ILCITAS. LAS LICITAS SON USADAS POR PRESCRIPCIN MDICA. Esto se hace de acuerdo a las necesidades del paciente, y conociendo las reacciones adversas que puedan ocurrir . Se prescribe una dosis teraputica de una droga conocida y de acuerdo a la respuesta del paciente se la suprime, la cambia o modifica la dosis. Hay CONTROL MEDICO. LAS ILICITAS SON USADAS SIN PRESCRIPCIN MEDICA. PUEDE SER LAS MISMAS USADAS POR EL MEDICO COMO en el caso de los HIPNOTICOS, TRANQUILIZANTES O AMINAS DESPERTADORAS O DROGAS DEL TRAFICO ILICITO TALES COMO DERIVADOS DEL OPIO, COCAINA, ALUCINOGENOS ETC. Este consumo sin control mdico y hecho en clandestinidad hace que el sujeto no consulte sobre sus efectos. Aparte el que la vende no conoce la pureza ni la procedencia del producto, solo le interesa la venta y el drogadicto no sabe lo que recibe. Puede creer que inhala cocana aunque solo sean trazas de la misma con otros productos inertes. Con las bebidas alcohlicas puede pasar lo mismo. Durante la vigencia de la ley seca en los Estados Unidos, los que lo traficaban ilegalmente lo llegaron a reemplazar por alcohol metlico que es sumamente txico.{ o,8 gr. Por litro de ste pueden producir la muerte}. **drogas lcitas e ilcitas. Ejemplo de ellas son:
DROGAS LICITAS: MEDICAMENTOS. Los que producen adiccin entre otras son los psicofrmacos: 1.DEPRESORES DEL SNC: BARBITURICOS, TRANQUILIZANTES MENORES [BENZODIACEPINAS: VALIUM], TRANQUILIZANTES MAYORES, HIPNOANALGESICOS [ FENANTRENICOS],ALCOHOL, FENCICLIDINA. 2.ESTIMULANTES DEL SNC: ANTIDEPRESIVOS, EFEDRINA, ANFETAMINAS, #COCAINA. 3.ALTERADORES DE LA PSIQUIS: #MARIHUANA, LSD 25, COCAINA, MEZCALINA.

###Estas ltimas no son lcitas pero se han usado en tratamientos o a nivel experimental. DENTRO DE LAS DROGAS ILICITAS:
DEPRESORES: *OPIO, *HERONA. ESTIMULANTES:* MDA* ICE. ALTERADORES D E LA PSIQUIS: * HASCHIS* CRACK*MESCALINA.
DROGAS INSTITUCIONALIZADAS: ALCOHOL Y TABACO.

Aparte las drogas licitas e ilcitas pueden clasificarse en especificas e inespecficas. En el primer caso, las drogas producen efectos a travs de su interaccin con un receptor o macromolcula con zonas quimioreconocedoras que reciben la seal que la droga le produce, la amplifica y la traduce. La mayora de las drogas actan mediante este mecanismo.: LSD 25, marihuana, cocana, benzodiacepinas etc. En el segundo las drogas producen efectos por mecanismos diferentes como el alcohol, tolueno, etc.las primeras necesitan muy poca cantidad para producir el efecto {Miligramos o microgramos} y las otras muchos mas. {Gramos}. .......................................
LAS DROGAS QUE ACTUAN SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO HAN SIDO EMPLEADAS DESDE HACE MILENIOS POR MAGOS, HECHICEROS, Y BRUJAS POR SU ACCION PSQUICA, PRESENTNDOSE CON FRECUENCIA LA INTOXICACIN AGUDA ACCIDENTAL. PARA PODER INTERPRETAR CORRECTAMENTE LA FARMACOLOGA DE LAS ADICCIONES DEBEMOS ACLARAR ALGUNOS CONCEPTOS:

1-ADICCIN: desde el punto de vista psicolgico, la partcula a [ sin] y diccin[ exteriorizacin o expresin] por lo tanto la adiccin se entiende como una incapacidad de expresar los sentimientos. Es una alteracin de la personalidad. EN ESTA ALTRACION ESTA ANULDA LA DEMANDA DEL OTRO, NO PIDE AUXILIO PARA QUE ALGUIEN LO AYUDE. HAY ANOMIA { SE PIERDE LA RELACION ENTRE SUS ORIGENES , EL MEDIO LABORAL, ETC} NO HAY ORDEN NI IEALES. SIN EMBARGO A ESTA POBLACIN ANOMICA SE LE PIDE LO MISMO QUE AL RESTO DE LA SOCIEDAD, Y COMO NO PUEDEN LOGRAR ESAS METAS SON CADA VEZ MAS MARGINALES. EL INTENTO DE SOLUCION ES UN INTENTO PROTESICO.LA DROGA ACTUA COMO PRTESIS.......LA MEDICINA PARA CURARSE. COMO INTERVIENE LA FLIA?????? Debemos considerar: LA PREHISTORIA, MITO FAMILIAR DE ORIGEN, EMBARAZO Y PORTAVOZ MATERNO.- RESPONDE AL MANDATO DE LOS PADRES. 1 PREHISTORIA: una persona vive primeramente en el deseo de los padres desde el nombre, expectativa tradicin, religin, todas son situaciones ajenas su vida, sin embargo aunque provengan de otros debe hacerse cargo. La flia lo hace depositario y el nio responde a los que hay de sintomtico dentro de a estructura fliar . 2} MITO FAMILIAR DE ORIGEN: hijo de la reconciliacin de flias separadas.

3} EMBARAZO: relacin madre- hijo antes de nacer este es de mucha importancia. Hay una erogenizacion de la madre e hijo. Se lo piensa como bebe, no como feto. Sin embargo las madres psicoticas, con neurosis, o borde line lo toman como feto. 4} PORTAVOZ MATERNO: el nio al nacer es infans {el que no habla} el contacto con la madre es fuerte, se impone la voz de ella y se mantiene, es la que implanta las percepciones. DIJIMOS QUE EL ADICTO ES: SIN VOZ. La voz de la madre debe caer, para que el paciente comience a habla Generalmente en la familia del adicto el padre es ausente o impostor. Impostura respecto a su funcin. No corta la relacin madre- hijo, no le prohbe nada La simbiosis la madre -hijo es muy fuerte. El hijo no adquiere su lugar dentro de la cadena generacional. Y hay un modelo adictivo familiar.
SEMNTICAMENTE ADICCION DERIVA DEL LATN ADDICERE {QUE DE ACUERDO AL DICCIONARIO HISTORICO ES USADA EN EL SENTIDO DE ASIGNACIN, ENTREGA, ADHESIN. EL VOCABLO ADICTO POSEE LA MISMA RAIZ Y SIGNIFICABA ADJUDICACINES POR LO TANTO ADJUDICADO, DEDICADO, CONSAGRAD O ABANDONADO A...

Las adicciones se pueden clasificar de acuerdo al objeto de adiccin en: LAS BIEN VISTAS POR LA SOCIEDAD, LAS REGULARMENTE VISTAS POR LA SOCIEDAD Y EN LAS MAL VISTAS. Entre las primeras: ADICCIN AL TRABAJO, LECTURA ETC. Entre las segundas: ADICCIN AL CIGARRILLO, ALCOHOL, CAF, ETC. Entre las ultimas: ADICCIN A LA MARIHUANA, COCANA, ETC. Las personas creen que solo las drogas ilegales son peligrosas, sin embargo los medicamentos recetas tales como TRANQUILIZANTES, ANTIDEPRESIVOS, Y LOS ANALGESICOS [COMO LA ASPIRINA] DE VENTA LIBRE son tambin adictivos y pueden llevar a la muerte. Desde otro ngulo por ejemplo la COMIDA en cuanto su uso se transforme en abuso se transforma en una sustancia adictiva por lo que comer se transforma en un acto compulsivo. Tanto comer en exceso como el no comer [ANOREXIA] y comer- vomitar [BULIMIA] son dos enfermedades comunes entre los adolescentes. La enfermedad central es la incapacidad para que exteriorice sus sentimientos y compensa esas falencias mediante mecanismos patolgicos. Es tan enfermo el adicto al trabajo como el adicto a al cocana. En el primer caso la sociedad lo estimula en el segundo caso lo combate.
EL ADICTO ES UN ENFERMO QUE POR SUS CARACTERSTICAS ES DE ORIGEN PSIQUIATRICO. Las causas de tal enfermedad las buscamos en: ENTORNO SOCIO- FAMILIAR PREDISPOSICION GENETICA.

PREDISPOSICIN GENTICA : hay fuertes indicios que vinculan a la adiccin con algunas alteraciones genticas. Existe una disfuncin, o sea que se necesita una constitucin gentica alterada para ser adicto. No se ha podido hasta el momento definir en que lugar de la informacin gentica se encuentra la disfuncin, pero no es adicto quien quiere sino quien puede serlo. Es decir que se necesita de una constitucin gentica alterada para serlo. Con el proyecto genoma humano se determina el mapa gentico del ser humano. Cada gen se ver con que est relacionado. Por ej.. gen de adiccin a la cocana, marihuana , alcohol, etc. Y se podr predecir si un individuo puede quedar pegado a una droga o no. Se inica asi el MILENIO DE LA MEDICINA PREVENTIVA. ENTORNO SOCIO -FAMILIAR: quemencionamos antes. PREDISPISICION + acta como desencadenante ADICTO de la alteracin

DESENCADENANTE

Los dos conceptos de ADICCION VISTOS, EL PSICOLGICO Y EL SEMANTICO muestran dos aspectos del mismo problema: el primero por la incapacidad del individuo de relacionarse con el medio en forma normal { no pide auxilio para que alguien se haga cargo, esta anulada la capacidad de demanda, carece de demanda.} la droga actua como prtesis.......... y el segundo por la consecuencia de esto, queda adherido o pegado al objeto de la adiccion, ya sea un frmaco, una droga de abuso u otra cosa. Entre las caractersticas mas importantes que posee se detallan: +TOLERANCIA: en un sentido amplio es la capacidad de aceptar algo sin resistencia. El individuo tolera el objeto de su adiccin {CIGARRILLO, CAF, COCAINA} y necesitar cada vez mas cantidad y con mas frecuencia. +COMPULSION: como obligacin o necesidad imperiosa de consumir para prevenir el displacer y la sensacin de peligro vital que el sndrome de abstinencia provoca. +SINDROME DE ABSTINENCIA: conjunto de signos y sntomas psquicos y fsicos que generan una serie de sensaciones desde el displacer hasta alteraciones psicofisicas severas segn sea el objeto de adiccin. Luego volveremos sobre estos trminos para el caso de las drogas de abuso en si. ..................................................................................................................................................
PARA COMPRENDER EL FENMENO PUNTUALIZAR ALGUNOS CONCEPTOS FISIOFARMACOLOGICO, DEBEMOS

Si hablamos de La adiccin a las drogas[ ya sean medicamentos o drogas ilcitas] nos llevar a diferenciar otros dos conceptos: DROGADEPENDENCIA Y ADICCION PROPIAMENTE DICHA.

LA DEPENDENCIA A UNA DETERMINADA DROGA NO ES NECESARIAMENTE SINONIMO DE ADICCION. Un enfermo como el diabtico depende de la insulina para vivir, aqu esta droga juega un papel importante para el mantenimiento de su salud, la necesita para vivir. Su enfermedad es la diabetes, su solucin la insulina. Un cocainmano depende de la droga cocaina para no morir, ya que su enfermedad es la adiccin. Y su solucin la cocana. La necesita para no morir. NO TODO DROGADEPENDIENTE DROGADEPENDIENTE ES ADICTO ni TODO ADICTO ES

**LA TOXICOMANIA SE DEFINE COMO UN ESTADO DE INTOXICACIN PERIDICA O CRNICA POR CONSUMO REPETIDO DE UNA DROGA , NATURAL O SINTTICA. Etimolgicamente este vocablo tiene dos raices una griega y una latina. La primera TOXICO, deriva de toxicn { veneno} y MANIA { especie de locura con delirio y agitacin} sera pus una obsesin por consumir txicos. La adiccin es el resultado en el que un sujeto pierde su poder de dominio con referencia a una droga y abusa de la misma a punto de daar su persona o la sociedad.

El opio, la morfina, la herona y dems derivados as como la cocana y el cannabis ,son responsables de las toxicomanas que producen , dando como sntoma fundamental la EUFORIA es decir una sensacin de falso bienestar , alivio y una aparente mayor facilidad para el trabajo mental. Tambin se busca la sedacin con los barbitticos y por ltimo en los alucingenos se encuentran con psicosis artificiales que sacan al individuo inadaptado de un mundo que no puede sufrir ,a una fantasia........... TODO ESTO ESTA DADO POR UNA SECUENCIA: ya que Un individuo puede relacionarse con las drogas de diversas maneras, de all que se definen los trminos USO, ABUSO Y DEPENDENCIA. +USO DE LAS DROGAS: cuando se consume de vez en cuando suspendiendo su consumo cuando quiere y no observndose problemas sociales ni de salud. +ABUSO DE LAS DROGAS: la vida del individuo comienza a estar distorsionada a causa de la misma. Se producen problemas de muy diverso tipo : SOCIALES, DE SALUD, PSICOLOGICOS, CON INTOXICACIONES FRECUENTES. Por ejemplo los que toman alcohol en exceso los fines de semana o cocoaina en fiestas con ciertas repercursiones porteriores como peleas, abatiminto.... +DEPENDENCIA { es el enganche} o luego ADICCION: se pierde El control sobre su consumo, la usa a pesar de los efectos adversos que le produce y no puede suspender su consumo ya que toda su vida , social, laboral,econmica esta alterada en funcin de la misma. Aparecen los trastornos orgnicos. LA DEPENDENCIA PUEDE SER : PSIQUICA [ TENDENCIA COMPULSIVA , por obligacin, AL USO DE LA DROGA POR SU EFECTO PLACENTERO] es un deseo fuerte y nada mas. Ej: COCAINA,MARIHUANA, ANFETAMINAS, ASPIRINA. Es la habituacin.

Los signos psquicos de la depencia en un individuo se relacionana directamente con la dosis consumida loa via de administracin y la percepcin individual del efecto y el consumidor se siente motivado a usar regularmente la sutancia par percibir sus efectos. FISICA: se la denomina neuroadaptacin, ya que todo El organismo y El sistema nervioso en particular se va modificando con El consumo repetido de la droga. ESTA ESTA SENTIDA COMO UNA NECESIDAD FSICA COMO HAMBRE, SED, O SUEO Y AC APARECEN DOS FENMENOS: tolerancia y sndrome de abstinencia. Ej: MORFINA, BARBITRICOS. +SINDROME DE ABSTINENCIA :OCURRE ANTE LA SUSPENSIN BRUSCA CON SNTOMAS ANTAGNICOS CON RESPECTO A LA DROGA. EJ: morfina, intranquilidad en lugar de lasitud. Puede llevar a la muerte. El adicto le teme y se ve obligado a acopiar la droga. El ORGANISMO SE HABIA " adaptado" Y APARECEN ,SEGN El TIPO DE DROGA QUE SE CONSUME, REACCIONES CONTRARIAS A LA QUE ESTA PRODUCIA. POR EJEMPLO EN El CASO DEL ALCOHOL SE LLAMA "delirium tremens". SIGNOS SINDROME SNTOMAS {SUBJETIVAL} EJ. NAUSEAS +TOLERANCIA[ NECESIDAD DE INCREMENTAR LA DOSIS PARA LOGRAR LOS MISMOS EFECTOS QUE ANTES SE OBTENIA CON DOSIS MENORES. LA TOLERANCIA DEPENDE DE FACTORES COMO EL TIPO DE DROGA, DOSIS, FRECUENCIA DEL CONSUMO, RAZA, FACTORES PERSONALES, GENETICOS, ETC.} POR EJEMPLO: primero comienza, con 100 mg de herona, y luego de un ao de consumo puede necesitar 5 a 10 veces esa cantidad. Se toleran en ocasiones dosis 20 veces mayores que las mortales para un individuo no acostumbrado. Pero ,en algn momento pueden fallar las funciones de desintoxicacin del hgado y se produce la muerte. Si luego de un tratamiento de desintoxicacin reincide con una dosis igual a la ltima puede producir un cuadro de toxicidad mortal. La tolerancia puede ser: a} metablica por la produccin de mayor nmero de enzimas hepticas que metabolizan mas rpidamene las drogas { barbitricos, alcohol} B}Tolerancia farmacodinmica, o sea un cambio en la sensibilidad, en el nmero de receptores del SNC. Etc. sobre los que acta la droga, alteraciones en las respuestas intracelulares etc. Ejemplo de ello son LOS OPIACEOS YA QUE ESTA DEMOSTRADO QUE A NIVEL DELA SINAPSIS NEURONALES HAY RECEPTORES PARTICULARES CON AFINIDAD A LAS MOLCULAS QUE FORMAN ESTOS COMPUESTOS . La morfina posee una accin que los analgsicos pertenecientes a otros grupos no ,tal es el caso de vencer el insomnio producido por el dolor y tambin acta sobre la esfera afectiva del mismo, o sea que no se preocupan tanto por l. -En nuestro organismo existen molculas endgenas de estructura molecular similar y receptores con las que ellas interactuan. Esas sustancias son los opioides y los receptores: mu, kappa,delta y sigma. {OBJETIVAL} EJ.VOMITO

estos opioides se producen en el propio organismo y tienen un modo de accion y unos efectos semejantes a los derivados del del opio. este parecido entre los compuestos de la planta y los que se originan en nuestro cuerpo explica la potencia y la calidad de los efectos de morfina, herona, etc. estos opioides endgenos que se unen a los receptores encefalinas y dinorfinas. son las llamadas: endorfinas,

cuando nos hallamos ante una situacin de stress aumenta el umbral del dolor, y esto se debe en parte a que existe liberacin de beta endorfinas. estas sustancias opioides tiene adems de la accin emparentada con el dolor, otros relacionados con la modulacin del apetito, producen el reset {reajuste} de la memoria , borrando todo lo que no se encuentra dentro del cono de atencin evitando asi que la memoria quede ocupada con informacin intil, etc. se hallan ntimamente relacionadas con el sndrome de abstintencia breve explicacin de esto: en el sistema opioide -receptor hay una regulacin , o sea que 1- la molcula de opioide se sintetiza, 2- se libera al espacio intersinptico ,3- se une al receptor, 4desencadena un efecto, 5- se despega del receptor, 6- una parte se desecha, 7-una es reusada ..........todo esto acorde con la demanda. siempre habra tantas molculas como receptores adecuados activos y viceversa. Que sucede si se introduce desde el exterior un opiaceo, por ej. La morfina. Esta se une al receptor igual que los opioides, los mecanismos que regulan interpretan que existe opioide en demasia y se disminuye la sntesis de los mismos.Sucesivas administraciones hacen que cada vez sobren mas molculas y se produzca menos, por lo que para obtener el mismo resultado se debe aumentar la dosis del opiaceo para mantener el equilibrio ..............TOLERANCIA. Cuando se suspende abruptamente la administracin, ocurre que el sistema tiene inhibida la sntesis por el aporte externo realizado hasta el momento. Los receptores quedan vacos, desnudos y hay un colapso del si stema que recibe el nombre de SNDROME DE ABSTINECIA. {SNDROME DEL RECEPTOR VACO}. Cuando por la tolerancia el individuo aumenta la dosis en forma excesiva hay una inundacin de molculas en la sinapsis lo que termina agotando a los receptores y produce la muerte de la persona..............muerte mas frecuente en los drogadictos. {sndrome del receptor inundado}. Esta sistematica es comn para la mayoria de las drogas de accin especfica que producen adiccin. En el caso de los opiceos, el sndrome de abstinencia se da por bostezos ,diaforesis, agitacin,trastornos de sueo ,temblor, midriasis, mialgias generalizadas,dolor abdominal difuso,dolor anginoso,irritabilidad agresividad, hiperactividad, taquicardia.hipertensin arterial, hiperpirexia,nuseas,vmitos, diarrea, constipacin pertinaz, deshidratacin, prdida de peso, hipeglucemia ...........................................

*EN LA PERSONALIDAD DEL ADICTO PODEMOS DISTINGUIR :

FACTORES PERSONALES: inmadurez global, pasividad, dependencia, inseguridad, egocentrismo, pesimismo, baja tolerancia a la frustracin, bajo umbral para la percepcin del dolor, psicopatias, etc. *En los jvenes se da por rebelda y cuestionamiento social, deseos de vivir nuevas experiencias, evasin de la realidad. *En los adultos la tendencia a la automedicaron intoxicaciones iatrogenicas],bsqueda de prestigio o status ,de experiencias religiosas y esttica y tambin algunas enfermedades fsicas que requieren frmacos que pueden causar dependencia. Es posible que existan factores orgnicos de origen gentico mediante los cuales ciertos individuos tiene dependencia a determinadas drogas [ hiptesis no demostrada]. FACTORES FAMILIARES: El fracaso de los padres en la funcin socializadora de los hijos, la falta de comunicacin, marcada distorsin de los roles, despreocupacin de los padres, conflictos familiares[ la separacin muchas veces acta como precipitante, ya que es una circunstancia que produce desequilibrio y falta de seguridad en el individuo], abuso de drogas legales o ilegales en la familia. Padres pocos felices con el hijo concebido, encerrados en si mismos,etc. SU VIDAS TRANCURREN EN MEDIOS FALMILAIRES ROTOS, MUERTE DE UNO DE LOS PADRES O TOXICOMAI EXISTENTE EN UNO DE ELLOS. LA RELACION CON LA MADRE , CON LA QUE EL NIO ESTABLECE UNA DEPENDENCIA EXAGERADA Y EL PADRE AUSENTE YA SEA REALMENTE O POR LA PERSONALIDAD DE LA MADRE DEMASIADO PRESENTE QUE PRIVA A SU HIJIO D EMODELOS NECESARIOS PARA DESARRLLARSE. FACTORES SOCIALES: El fracaso escolar, la disponibilidad de la droga,la presion grupal [ deseo deimitar las actitudes del grupo], la difusin masiva de los "parasos artificiales".
Individuo familia sociedad Salud enfermedad

"la familia es el grupo bsico de desarrollo y experiencia, de realizacin y de fracaso, debe brindar el marco de seguridad adecuado para el desarrollo armnico del individuo, de no ser as por lo expuesto anteriormente............ La droga aparece en la vida de ese individuo como el medio de lograr la calma, el resguardo de la depresin, su refugio"..... La adiccin a las drogas es una enfermedad que puede ser crnica: tiene rehabilitacin pero no cura. Progresiva: va de dosis mnimas a mximas. Terminal: lleva a la muerte fsica o psquica. Y Las complicaciones ms habituales son el sida y la hepatitis crnica activa.

Se da de un modo paulatino, en varias etapas: *primer contacto: es la primera experiencia que posiblemente marcara la actitud del individuo hacia ella. [el adolescente en reuniones sociales que puede aceptar la invitacin de gente ya habituada]. *uso esporadico; segn de que droga se trate puede haber ya ligeros problemas .ej.; el estudiante que puede recurrir a una anfetamina en ocasin de preparar un examen, solo por ese motivo. o el deportista que usa estimulantes en competencias importantes. *uso regular: aparecen ya problemas de salud y sociales, aunque el individuo puede parar el consumo cuando quiera. **dependencia: se pierde la libertad;se vive para la droga,es dificil dejarla aun con ayuda. por ese motivo se las llama "tiranicas". como el paso del abuso a la dependencia es casi imperceptible el toxicomano puede hacerse la idea de que puede dejarla cuando quiera, pero los daos a todo nivel son muy graves. como percibir si un individuo usa drogas? Pueden advertirse una serie de cambios en su personalidad en relacin con su trabajo, familia, estudios, etc. pero si bien cada uno por separado no es indicativo de nada, en conjunto permiten sospechar una relacin con la droga; algunos de esos cambios son: cambia su humor. pierde o disminuye la preocupacion por la higiene. algunos usan lentes oscuros aun por la noche y en locales cerrados; pupilas dilatadas. cambia su relacion con sus amigos; es reservado y hosco. incursion en delitos menores para conseguir dinero. descenso injustificado del rendimiento escolar. interes en que la familia no concozca nuevas amistades. evita con cuidado tratar el tema droga en la convivencia familiar. adelgazamiento progresivo, ausencia de apetito; negativa de consultar al medico. tendencia a hurtos en el seno familiar. La suma de estas conductas debe generar dudas para estudiar los motivos que las producen, tratando de acompaarlos y darle apoyo, promover actividades creativas como la musica,el deporte, el trabajo.......brindarle ayuda profesional.

PROCESO DEL USO DE DROGAS

DEPENDENCIA ABUSO USO REGULAR USO ESPORDICO PRIMER CONTACTO

INTERACCION RECEPTOR-FARMACO

UN RECEPTOR ES UN SITIO ESPECIFICO DE UNA MOLCULA LOCALIZADA EN UNA MEMBRANA CELULAR. LA INTERACCION FRMACO-RECEPTOR PRODUCE UNA RESPUESTA O EFECTO. NO TODOS LOS FRMACOS ACTUAN A TRAVES DE RECEPTOR. LAS INTERACCIONES FARMACO-RECEPTOR SE REALIZAN POR DIFERENTES ENLACES QUMICOS, UN ENLACE COVALENTE ES LA UNION MAS POTENTE ENTRE EL FRMACO Y SU RECEPTOR YA QUE LOS ELECTRONES SON COMPARTIDOS POR LOS DOS COMPUESTOS. ESTE RARA VEZ ES REVERSIBLE. CONDUCEN A TOXICIDAD. LOS ENLACES INICOS O PUENTES DE HIDRGENO SON REVERSIBLES. LOS RECEPTORES RECONOCEN LOS FARMACOS CON ALTO GRADO DE SELECTIVIDADLA NATURALEZA QUMICA DE ESTOS ES OBJETO DE ESTUDIOS, IDENTIFICANDOSE VARIOS DE ELLOS- ENCONTRANDO QUE SON PROTEINAS, GLUCOPROTEINAS O LIPOPROTEINAS.

*DESCRIPTIVA DE LAS DROGAS MAS IMPORTANTES: LOS MEDICAMENTOS Todos sabemos que son drogas que se utilizan para tratar o prevenir enfermedades. Algunas solo se adquieren con receta mdica y otras son de venta libre o sea sin prescripcin del mdico, pero.... debemos saber que la extensin de su uso mas all de las necesidades puramente mdicas pueden ocasionar problemas. La automedicacin,por ej, con drogas que modifican el estado de nimo para evadir la soledad, la tensin ,la frustracin pueden ocasionar graves intoxicaciones , que nosotros estudiamos en TOXICOLOGIA como INTOXICACIONES IATROGENICAS O MEDICAMENTOSAS.

Veremos algunos ejemplos:

*USOS Y RIESGOS:

tipo analgsicos laxantes anticidos

uso Alivian El dolor y la fiebre. Mejoran movimiento intestinal. Alivian la acidez y la indigestin. Alivian la respiracin. Facilitan El sueo. Reducen la tensin nerviosa. Ayudan a mantenerse despierto. Estimulan El sistema nervioso central Otorgan mayor energa.

abuso Irritacin del estomago, vmitos,hemorragia Irritacin intestinal, acostumbramiento. Pueden producir daos debido a su gran cantidad de sodio. Debilidad. Sequedad de boca y garganta, somnolencia. Mareos,vmitos. Acostumbramiento.

Antitusivos y antihistamnicos. sedantes

estimulantes

Ansiedad,nerviosismo, hipertensin, cefaleas,insomnio.

Vitaminas y minerales

Problemas en la piel, pelo; en El aparato digestivo, circulatorio, respiratorio,en articulaciones, etc.

TODAS ESTAS SIN EMBARGO PUEDEN COMPRARSE SIN RECETA.

DE LOS QUE SE VENDEN CON RECETA TENEMOS;

tratamiento de las infecciones. ANTIBIOTICOS: CARDIOVASCULARES: enfermedades del corazn y arterias ANALGESICOS: alivian dolores fuertes. TRANQUILIZANTES y ANTIDEPRESIVOS.
Segn consta en un informe aparecido en El diario medicamentos mas vendidos en nuestro pas son: BAYASPIRINA ..... AMOXIDAL ...... LEXOTANIL ..... TRIFACILINA .... BUSCAPINA .... TRAPAX ..... LOTRIAL ..... UVASAL ....... HEPATALGINA ...... ANALGESICO. ANTIBIOTICO. SEDANTE. ANTIBIOTICO. ANTIESPASMODICO. SEDANTE. BAJA LA PRESION. DIGESTIVO. PROTECTOR HEPATICO. CLARIN en base a datos del mercado, los

1-DEPRESORES: *NEUROLPTICOS O TRANQUILIZANTES MAYORES: son frmacos usados en psiquiatra [ en psicosis] y con ellos es difcil lograr efectos adictgenos ya que tienen efectos colaterales importantes. poseen un efecto resocializable y antiagresivo importante. En general, los distintos grupos producen para su accin efectos tales como rigidez, acatisia {imposibilidad de permanecer quieto y pseudoparkinsonismo}. *BARBITRICOS: Se sintetizaron a partir del cido malnico con urea en 1864 por EL QUMICO ALEMAN , ganador del premio Nobel ADOLFO VON BEYER, obtenindose as un compuesto que por haber sido sintetizado el da de Santa Brbara lo bautiza con el nombre de acido barbitrico. Sus acciones son sedante, hipnticas o anestsica y tambin accin anticonvulsivante. Son depresores de los nervios, de los msculos esquelticos , liso y cardacao es decir que disminuyen la actividad de todos los sistemas orgnicos, reducen el consumo de oxgeno a nivel cerebral, hgado y el sistema cardiovascular. Una de sus principales ventajas y por lo que se hicieron muy populares era la carencia de olor y sabor y tambin la posibilidad de controlar con precisin la administracin, amn su aparente inocuidad. Durante las dcada del 40 y 50 se acumularon evidencias que el uso a dosis excesivas durante peridos prolongados podra desarrollar dependencia similares a las del alcohol..

Al controlarse en forma estricta la venta sin receta surge en ESTADOS UNIDOS un mercado ilegal. En 1969 en EEUU se consuman entre 20 a 25 millones de depresores por prescripcin mdica, de ellos 300 toneladas eran de barbitricos. Sus consumidores eran especialmente personas de edad, del sexo femenino, separadas o divorciadas, tambin en individuos de raza blanca y con educacin superior y estratos socioeconmicos medios. En 1974 pasaron a convertirse en el tipo de sustancias que mas casos letales haba producido. Frecuentemente se los asocia a los estimulantes, dado que los efectos sedantes de estas drogas evitan la sobreestimulacin producida por ejemplo por las anfetaminas o la cocana. Se los puede consumir en forma simultnea reportndose un efecto de elevacin de los estados de nimo mas intensos que consumiendo cada droga por separado. Y tambin para contraer el sueo suprimido por el estimulante. Los consumidores de herona pueden sustitur este consumo por el de barbitricos cuando no encuentran la droga de su preferencia en el mercado, o cuando el traficante mezcla staque es de mayor precio con el barbitrico-Con respecto a la interaccin con el alcohol este ampla la absorcin de los barbitricos e incrementan el efecto sedante y el sueo. Son poco usados en la actualidad. Producen sedacin, sueo hasta la anestesia, Segn la dosis administrada. Producen un sueo profundo pero no reparador o sea que no se descansa ya que anulan una fase del sueo que es la fase MOR [MOVIMIENTOS OCULARES RAPIDOS] en la que el individuo descansa verdaderamente, en ella se producen movimientos rpidos de los ojos, sacudidas del cuerpo y se suea. Se repite con frecuencia a los largo de la noche [ cada 40 min] lo que hace que al final de la noche la persona haya descansado convenientemente., Esta anulacin por largos perodos desencadena cuadros psicticos al consumirse en forma prolongada.. Al suspenderse, esta fase del sueo aparece en forma intensa y ya no se tienen sueos sino pesadillas perdindose el lmite entre realidad y el sueo. Como el individuo tiene pnico de dormirse la nica solucin al problema es la consumisin de nuevas dosis del frmaco. Se producen : Fuerte sensacin de embotamiento, vrtigos, temblores y finalmente demencia. Estados de paranoia y mana en consumidores de larga data. Tiene capacidad de producir adiccin y sndrome de abstinencia . posee bastante tolerancia. Producen un fenmeno de resaca que se produce al da siguiente y consiste en una fuerte sesnsacin de embotamiento que incapacita para desarrollar tareas de ndole intelectual, vrtigos, incordinacin de movimientos, temblores y finalmente la demencia o sea la desestructuracin caracterizada por la prdida de niveles psquicos alcanzados en las distintas esferas tales como intelectual, afectiva, etc. Ejemplos de barbitricos : VERONAL, FENOBARBITAL o luminal, SECONAL, PENTOTAL . *Tolerancia y dependencia: PRODUCEN DEPENDENCIA PSQUICA Y FSICA Y LOS DOS TIPOS DE TOLERANCIA.

LA ABSTINENCIA BRUSCA PUEDE INCLUIR TEMBLORES, ANSIEDAD, PESADILLAS, INSOMNIO,FALTA DE APETITO, NUSEAS, VMITOS ,CONVULSIONES Y DELIRIO DEPENDIENDO DEL BARBITURICO CONSUMIDO. LAS ALUCINACIONES PUEDEN SER VISUALES Y AUDITIVAS A CONTINUACION DE UN PERIODO DE INSOMNIO.

*BENZODIACEPINAS O TRANQUILIZANTES MENORES: son los psicofrmacos mas vendidos en nuestro pas con receta archivada. Entre sus acciones estn: reducir la ansiedad, inductores del sueo, relajantes musculares y anticonvulsivantes. Aparecen en 1960. EL ADVENIMIENTO DE ESTOS FRMACOS REVOLUCIONO EL TRATAMIENTO DE LOS DISTINTOS DESAJUSTES DE LA PERSONALIDAD. SE LAS LLEGO A CONSIDERAR LAS ASPIRINAS DE LOS PSICOFRMACOS. Se creia que no tenan los efectos adversos de los anteriores, que no producan adiccin. Pero pronto comenzaron a reportarse reacciones adversas y a mediados de la dcada del 70 llegan los primeros informes acerca de l potencial de dependencia de este grupo de productos. En 1977 se descubri la ubicacin de receptores cerebrales sobre los que actan estas sustancias en el cerebro . Segn esta teora los seres humanos poseen en su organismo una sustancia calmante y anticonvulsiva, que no se ha descubierto,la cual deja de producirse cuando se administran benzodiacepinas, cuyos efectos son similares. Cuando se suspende abruptamente la droga despus de perodos prolongados, el organismo no consigue incrementar suficientemente a produccin de tales sustancias endgenas que las remplacen. Estudios bioqumicos han demostrado que esos receptores se distribuyen regiones cerebrales y que se hallan en las especies mas sofisticadas. en distintas

El diacepan { Valium } fue la droga mas prescripta en ese grupo, pero pronto surgieron en el mercado otras sustancais como el oxacepan, loracepan, fluracepan con propiedades de somnfero, el triazolam ,etc. EJEMPLOS : DIAZEPAM es el {VALIUM} de ROCHE. BROMAZEPAM es el { LEXOTANIL}. FLUNITRAZEPAM es el { ROHYPNOL}. MEDAZEPAM es el {NOBRIUM}.

Todas poseen cuatro acciones bsicas : ANSIOLITICAS, RELAJANTES MUSCULARES, HIPNOTICAS O INDUCTORAS DEL SUEO, Y ANTICONVULSIVANTESLA DIFERENCIA RADICA EN QUE DE ACUERDO A LOS DISTINTOS SUSTITUYENTES DE SU MOLCULA SE OBTIENE PREDOMINANTEMENTE UNA U OTRA ACCION. SU USO SE HA GENERALIZADO Y YA EN EL AO 1986 SE VENDIERON 17.500.000 UNIDADES SUPERANDO A LAS DE ASPIRINA 12.000.000. PODEMOS PLANTEARNOS EL HECHO SI EL INDIVIDUO REALMENTE LAS NECESITA O SI EL MEDICO NO ESCUCHA A SU PACIENTE. Si bien producen alteraciones del sueo iguales a los barbitticos pero mas leves. Crean una falsa sensacin de descanso. Su Sndrome de Abstinencia es mucho menor que el de los barbituicos y consiste en alteraciones del sueo durante lapso variable y moderadas. La revista The Lancet public en el ao 1988 un informe donde consta que los hijos de padres consumidores de benzodiacepinas tenan tres veces mas posibilidades de ser adictos que los padres de los no consumidores. Habra, pus , una predisposicin gentica para el consumo unido al hecho de ver a sus padres en forma natural procurarse el consumo de los mismos. A DIFERENCIA DE LOS BARBITURICOS tienden a producir un sueo mas cercano al fisiolgico, no anulan el MOR, sino que solo disminuyen su intensidad y lo concentran en el ltimo tercio de la noche. El paciente siente la sensacin de haber descansado toda la noche. Al suspenderse el paciente sufre el aumento de la frecuencia y la intensidad del MOR mucho menor que la de los barbirtricos ,tiene sueos vvidos pero en solo algunos casos las pasadillas de los barbitricos. En solo diez das esta situacin puede revertirse sola. Pero no son tan inofensias ya que hay alteracin de los reflejos, efectos resaca, tendencia al suicidio en ciertos pacientes y dependencia psquica. Como otros sedantes que se utilicen con cualquier otras droga que tenga efecto similar se incrementa su accin. Por ejemplo, Junto con antihistamnicos,bebidas alcohlicas siendo estas combinaciones comunes fuente de problemas, ya que son prescriptas con frecuencia. Con la intoxicacin aguda se observa : DIFICULTAD DE RAZONAMIENTO, LENTITUD DE COMPRESNISON, FALTA DE MEORIA, REDUCCIN DE LA ATENCIN, INESTABILIDAD EMOCIONAL, ETC. EN ALGUNAS PERSONAS PUEDE HABER IRRITABILIDAD O AGRESIVIDAD O PERIODOS DE RISAS Y LLANTO SIN MOTIVO, FALTA DE ATENCIN A LA HIGIENE PERSONAL ,IDEAS PARANOICAS, TENDENCIAS SUICIDAS. FORMA CONFUSA PARA EXPRESARSE, MOVIMIENTOS OCULARES DESCONTROLADOS Y TEMBLOR EN LAS MANOS. TODAS ESTAS SUSTANCIAS DEPRESORAS TIENEN POTENCIAL ADICTIVO { PRODUCEN TOLERANCIA Y DEPENDENCIA}.

Los investigadores sealan un desarrollo mas lento de la tolerancia en los consumidores crnicos de benzodiacepinas, por lo que el usuario puede mantenrner los efectos deseados durante mas tiempo sin necesidad de incrementarla.. esto depende de la sustancia de que se trate y por su accion farmacolgica. *TOLERANCIA Y DEPENDENCIA: su potencia adictivo se modifica de acuerdo a los antecedentes de los consumidores y existe un peligro de adquirir dependencia para las personas que haban presentado problemas derivados del consumo de sedantes hipnticos. Se reportaron sntomas de dependenia de ndole psquica mas que fsica. Los signos fisicos solo se dan en consumidores de altas dosis por perodos prolongados.con personalidad inestable aunque otros estudios demuestran lo contrario. Los signos de abstinencia comienzan a hacerse evidentes a partir del tercer dia de la interrupcin del consumo. En un estudIo se pudo comprobar que pacientes tratados con dosis muy bajas de benzodiacepinas pero durante perodos muy largos { 6 aos}, desarrollaban reacciones a los dos das de interrumpir abruptamente el consumo de diacepam tales como : ansiedad extrema, dolor de cabeza, insomnio, hipersensibilidad al estimulo auditivo y-o del olfato. no hubo convulsiones ni episodios psicticos.{agitacin, confusin, desorientacin}. ***Efecto de consumo de depresores durante el embarazo: el uso de tranquilizantes durante el embarazo debe ser muy controlado por el mdico. Ya que durante el mismo se modifican los procesos de eliminacin de las drogas, funcion renal y circulacin sangunea etc. La accin sobre el feto qued resaltada durante la dcada del 60 cuando se produjeron deformaciones en nios de madres medicadas con un sedante llamado talidomida, sobretodo cuando el consumo se realiz entre la 4 y 9. Semanas de gestacin. Es en ese momento cuando se conforman los rganos vitales y miembros.Todas las sustancias que alteran las funciones mentales atraviesan la placenta y llegan al feto. Depende de la intensidad de la dosis, la etapa de desarrollo fetal, estado de salud y nutricion de la madre y consumo de otras drogas como el tabaco,la prescripcin de depresores puedn provocar una disminucin de los reflejos o depresin respiratoria. Las benzodiacepinas se acumulan en los tejidos del feto y en dosis altas mantienen su actividad hasta 8 o 10 dias despus del parto. El recin nacido presenta falta de actividad motriz,dificutad respiratoria,y en la regulacin de la temperatura., incapacidad para succionar y debilidad muscular. Los nios que nacen de madres que han consumido barbitricos presentan los fuertes sntomas que provoca la interrupcion en el uso de la droga. Al cabo de minutos de ser administrados se concentran en la sangre del feto del mismo modo que en la madre. Los mdicos deben considerar enormemente las sustancias que prescriben y sus efectos colaterales, alertando a la poblacin femenina para que nos la consuman durante el embarazo. .....................................................................................

DESCRIPTIVA DE LAS DROGAS ILICITAS MAS IMPORTANTES-

1-ALUCINOGENOS: Son aquellas sustancias que producen confusin sin mermar en el individuo la capacidad de comunicar su experiencia. combinan conocimientos y experencias pasadas y modifican la precpcion de las experiencias presentes. son sustancias psicotoxicas.

Son sustancias que modifican la percepcin del observador, distorsionando sus sentidos o alucinaciones durante las que percibe objetos o seres que no existen. Las respuestas van a diferir segn la personalidad, antecedentes culturales, motivaciones, experiencias previas al consumo de la misma, dosis, y va de administracin. Tuvieron amplia difusion en psiquiatra con lo que se ha logrado una grado de comunicacin con pacientes ezquizofrnicos por ej. Fueron usados desde la antigedad y aun hoy en da por culturas primitivas para experiencias msticas en rituales. Interfieren a nivel de los neurotransmisores por tener una estructura qumica similar causando cambios anatmicos en las neuronas en las reacciones qumicas entre las clulas cerebrales etc.
ACTAN PRINCIPALMENTE SOBRE EL SNC Y ALTERAN LAS FUNCIONES MENTALES LLEGANDO A PERCEPCIONES DIFERENTES A LAS USUALES EN FORMA DE TIEMPO,COLORES ,O,SONIDOS. SE SIENTEN BOMBARDEADOS POR ENORME CANTIDAD DE ESTIMULOS VISUALES, AUDITIVOS Y TACTILES . LA MUSICA TIENE UN PAPEL MUY IMPORTANTE EN LA ALUCINACION.PORQUE ACOMPAA LOS RITUALES Y SEGN DICEN AYUDA A EVOCAR VISIONES. CON RESPECTO A LAS FORMAS VISUALES SON GENERALMENTE VISIONES DE FORMAS GEOMTRICAS YA QUE LAS FORMAS SE MODIFICAN EN LA RETINA. ESTE GRUPO DE SUSTANCIAS PUEDEN PROVOCAR EFECTOS OPUESTOS A LOS ESPERADOS O AMBIVALENTES O SEA ESTADOS DE RELAJACIN, Y ANSIEDAD, DE FELICIDAD O TRISTEZA. ALGUNOS PUEDEN CONDUCIRSE COMO PISCOTICOS. TAMBIEN SE HA OBSERVADO QUE DIVERSAS ESPECIES ANIMALES CONSUMEN SUSTANCIAS ALUCINOGENAS Y SE HA OBSERVADO QUE AQUELLOS ANIMALES QUE LAS INGIEREN EN FORMA ACCIDENTAL SI BIEN ALTERAN SUS FUNCIONES MENTALES NO VUELVEN A BUSCAR A INGERIR LA MISMA... EN OTROS CASOS SE FORMA COMO UNA COSTUMBRE EN ELLO. ALGUNAS MANAD AS DE ELEFANTES AFRICANOS CUANDO MIGRAN EN UNA EPOCA DEL AO PASAN POR LAS MISMAS ZONAS DONDE HAY UN TIPO DE FRUTOS DE PALMERA {BARASSUS} QUE FERMENTADO PRODUCE EFECTOS SIMILARES AL DEL ALCOHOL. OTROS FELINOS INGIEREN UNA PLANTA LLAMADA NEFETA CATARIA, PLANTA DE LA FAMILIA DE LA MENTA Y COMIENZAN CON OLFATEO, MASTICACIN, SACUDEN LA CABEZA ETC.LLEVAN A CABO MOVIMIENTOS DE PERSECUCIN CON LO QUE SE CONFIRMA QUE EXISTEN ALUCINACIONES DE ANIMALITOS COMO MARIPOSAS O RATONES QUE INTENTAN CAZAR. BAJO ESTOS EFECTOS ALUCINOGENOS LOS ANIMALES SE AISLAN DEL GRUPO O NO SON RECONOCIDOS POR EL RESTO HASTA QUE EL EFECTO PASA.

ALGUNOS ANIMALES BUSCAN LAS MISMA PLANTAS QUE TIENEN PODER SOBRE EL SER HUMANO. ALGUNAS ABEJAS, PAJAROS SE SIENTEN PARTICULARMENTE ATRAIDOS POR LA PLANTA DE LA MARIHUANA.

EFECTOS ALUCINOGENOS: Las sensaciones con todas las sustancias alucingenas son muy parecidas: SENSACIONES PLACENTERAS, AUMENTO EN EL BRILLO ,COLOR CAMBIO EN LA PERCEPCIN DE LA PROFUNDIDAd,LOS DETALLES SE OBSErVAN EN FORMA MAS AGUDA,CAMBIA EL SENTIDO DEL TIEMPO,SE ACENTUA EL PLACER A TRAVES DE LOS SENTIDOS. EFECTO DESAGRADABLES: colores deslumbrantes,color negro, distorsin en la imagEN el propio cuerpo pareciendo deforme, en descomposicin o con el rostro transformado en una mascara.,forma de habler incoherente. La experiencia de la alucinacin se llamo psicodlica queriendo significar que experimenta una expansin de la mente. se combinan diferentes tipos de experiencias :MISTICAS, PSICOTICAS, ESTETICAS, ETC. HAY PANICO ,DELIRIO PERSECUTORIO,CONFUSIN, EN DIFERENTES GRADOS DE INTENSIDAD. EL CONSUMIDOR REPORTA VER SONIDOS A} MARIHUANA: De todas las drogas ilcitas que causan adiccin es interesante considerar el caso de la marihuana, desde el momento que se la promociona como una droga inocua para el organismo y menos txica que el alcohol, por lo que se hace imprescindible estudiar los aspectos biolgicos y toxicolgicos. Actualmente el conocimiento de las sustancias que la componen y de su mecanismo de actuacin a nivel del organismo humano estn experimentando grandes avances, consecuencia principalmente de la descripcin de que nuestro cerebro y tambin algunos rganos perifricos, fabrican, contienen y utilizan una serie de molculas que denominamos cannabinoides endgenos o endocannabinoides que, aunque estructuralmente diferentes a los cannabinoides, principios activos presentes en la marihuana, El hachs u otras preparaciones de la planta forman parte de un sistema de modulacin del organismo que contiene las dianas sobre las que Actan los cannabinoides vegetales. Una segunda razn que explica el auge de la investigacin sobre los cannabinoides deriva de las expectativas que han creado las posibles aplicaciones teraputicas de estas sustancias, un tema de evidente actualidad y que desborda de hecho la frontera de lo estrictamente cientfico o clnico. Por ltimo, se debe tambin mencionar que, a partir de la descripcin de los distintos elementos que forman parte del sistema endocannabinoide, se empieza a disponer de las suficientes herramientas para analizar con objetividad el fenmeno del abuso de cannabis, una droga para la que, la falta de datos concluyentes acerca del mecanismo de actuacin a nivel cerebral de sus principios activos, ha sumido en una situacin de relativa interinidad que ha permitido interpretaciones extremas acerca de sus efectos sobre la salud, o bien comparndola en toxicidad

con otras drogas como la herona o la cocana, o bien considerndola como poco peligrosa e, incluso, saludable. -HISTORIA Y ORIGEN: El llamado hachis y marihuana proviene de una planta llamada cannabis sativa y entre sus variedades cannabis sativa var. indica o camo indico y var. AmericanaES CONOCIDA DESDE HACE MAS DE 5000 AOS. Es comn en todas las zonas templadas y tropicales del mundo, Amrica del norte, del sur, caribe, frica y Asia sudoriental. El hachis es el narctico mas importante de los pueblos islmicos, se puede penar que su historia comienza con el principio del Islam, pero en realidad hay documentos muy antiguos en los cuales se deduce que el hachis, lo mismo que la cerveza y el vino se encuentra entre las sustancias embriagadoras conocidas desde pocas remotas. Ocho siglos antes de cristo los pueblos asirios quemaban un incienso al que llamaban qunabu, trmino que parece referirse al cannabis. Su origen parece ser proveniente de la India, donde se hablaba de la hierba de los faquires. Esta sustancia parece ser descripta en otros trminos en algunos escritos arbigos antiguos, como por ej. Las mil y una noches, cuento que datan de los alrededores del siglo XHacia el 1090 surgi en una secta mahometana el califa asan ibn Sabih conocido como el viejo de la montaa, cuyos guerreros beban un liquido embriagante que contena el hachis. Se los llamo haschischin, nombre de la bebida que los embriagaba. Estos fanticos recibieron el nombre de assassines, de donde vendra el trmino asesino. La droga se introdujo en la medicina europea hacia 1838. Respecto de Amrica parece ser un compaero de Hernn Corts, Pedro Cuadrado, el primero que cultivo el camo en Mxico. Segn otras opiniones fueron los esclavos negros los que introdujeron la planta en Amrica. A partir de 1920 se extiende el consumo a los EEUU, Canad y Latinoamrica. En EEUU se la incluyo en la farmacopea hasta 1937 y todava subsiste el empleo del opio y del cannabis como medicamentos en el continente indiopakistano. {Medicina tradicional ayurveda y tibetana}. La marihuana es conocida con nombres tales como Maria Juana, rosa Maria, doa juanita, oro de Acapulco, ganja, bhang, grass, pot, maconha, joints, sticks, sativa, yerba, etc. Se la usa en diferentes preparados: Marruecos: mezcla de picadura de marihuana y tabaco.....kif., que se fuma en pipas y da la sensacin de volar en las alturas y euforia, seguida de estado delirante. China.....preparado anestsico del camo....ma-yo Brasil...: se fuma la picadura de hojas y bracteas .......maconha, predominando su abuso en las zonas muy pobres y en rituales folkloricos {macumba}

En extremo oriente..........bhang, ganja{ polvo de las hojas ] en la India............chira ,con la resina , es el preparado mas nocivo y peligroso. el hachis es la resina obtenida casi exclusivamente de la planta hembra. el damawesk es una pasta verde que tiene polvo de caamo, almizcle y cantaridas.

CAAMO INDICO Caractersticas de la planta: Es una planta de las familias de las morceas. Arbusto originario de Asia central, pero que se cultiva en EEUU, frica, india, Europa, Mxico y brasil. Con una altura de 2 a 3 metros, puede llegar a medir 6 metros Es dioica, es decir que existen plantas femeninas, que son mas abundantes y masculinas. Crece en climas templados y calidos. Es muy resistente. La s hojas tiene forma de palma de mano de 5 a 7 segmentos de borde dentado y exudan una resina que las hace pegajosas al tacto. Las flores son apetalares, con coloracin entre verde y amarillo. Los sexos de las plantas se diferencian por el examen de las flores; as en las plantas masculinas, las flores, que pueden apreciarse a simple vista, se agrupan en racimos. Las flores femeninas, son casi invisibles y se agrupan en espigas. El fruto, caamones, tienen forma globular, de unos 5 milmetros de dimetro de color marrn grisceo, se emplea en alimentacin, especialmente de aves y para extraccin de aceite, al irradiarla se elimina el THC.

En la industria textil se la usaba para hacer cuerdas, desde muchsimo tiempo se han utilizado sus fibras para fabricar cordel, ropas, calzado y papel, sus semillas como alimento y su resina por su poder curativo. Tiene una larga historia como droga en ceremonias religiosas tribales y medicina en india. PAISES PRODUCTORES. EUROPA ORIENTAL ( PARALELOS 3 Y 6 ). MARRUECOS ( MONTAAS DEL RIF, KETAMA ). LBANO ( MONTAAS ). CORDILLERA DEL HIMALAYA ( PICOS BAJOS ). COLOMBIA. JAMAICA. HOLANDA. PAQUISTN Y AFGANISTN. Los principales productores que hoy en da abastecen el mercado nacional son: Marruecos, Lbano y Pakistn. -PROPIEDADES QUMICAS: La planta contiene numerosos compuestos qumicos que se pueden extraer por tratamiento con ter y destilacin en forma de un aceite rojo del que se aslan por cristalizacin los distintos principios fenolicos -no son alcaloides- es una de las pocas drogas psicoactivas que no tiene nitrgeno en su molcula. Son los cannabinoides, de los que la planta puede sintetizar ms de 60. En realidad la planta sintetiza ms de 400 compuestos Los cannabinoides son sustancias que suelen tener una estructura carbocclica con 21 carbonos y estn formados generalmente por tres anillos, ciclohexeno, te-trahidropirano Y benceno.

Los ms importantes son: CANNABINOL----- CBN CANNABIDIOL ---- CBD, Y TETRAHIDROCANNBINOL {mas especficamente el delta -9 y delta- 8 THC, que son los que producen la mayora de los efectos psquicos. EL 9 -THC es el cannabinoide con mayor potencia psicoactiva, presenta propiedades Hidrofbicas por lo que es muy soluble en lpidos. Esto hace que su distribucin En el organismo y su eliminacin presenten diferencias con lo descrito para Otras drogas de abuso. EL 8 -THC tiene un perfil farmacolgico muy parecido al del 9 -THC, aunque sus efectos son mas dbiles. Slo aparece en algunas variedades de la planta y su concentracin es muy pequea en comparacin con la del 9 THC (MECHOULAM Y COLS., 1992). Recin en 1940 se estableci que los principios pasicoactivos son estos isomerosLos otros cannabinoides no son activos pero pueden interaccionar con el THC y alterar sus potencia. La pirolisis al fumar origina centenares de productos adicionales, varios obtenidos en el humo del tabaco y que son importantes en la toxicidad a largo plazo. La concentracin de THC vara segn la regin del planeta donde se la cultiva por ej. En argentina los cultivos caseros son generalmente inactivos. *el cido cannabidilico, que tiene actividad Antibitica, es un constituyente importante del camo del tipo fibra *se ha atribuido al cannabidiol [CBD] un papel neuroprotector al comprobar su actuacin como antioxidante frente a los efectos oxidativos producidos en las neuronas por la liberacin de glutmico (HAMPSON Y COLS., 1998). Tambin ha sido relacionado desde hace tiempo con el sistema inmune. Recientemente se ha visto que en algunas lneas celulares del sistema inmune inhibe la produccin de diversas citoquinas Estos resultados, que indican sus posibles efectos beneficiosos en enfermedades inflamatorias/autoinmunes, tambin advierten de su peligrosidad en relacin con el sida, tumorognesis e inflamacin alrgica en pulmones (SRIVASTAVA Y COLS., 1998). -se ha visto en un modelo experimental de artritis en ratn que el tratamiento con CBD bloquea la progresin de la enfermedad, tanto cuando se administra por va oral como cuando se hace intraperitonealmente. Los efectos antiartrticos de este compuesto podran ser el resultado de su actividad inmunosupresora, especialmente de la respuesta de los linfocitos TH1 y de una accin antiinflamatoria que reducira los niveles de tnf en la sinovia (MALFAIT Y COLS., 2000). El cannabinol (CBN) tambin tiene propiedades psicoactivas, que son aproximadamente Una dcima parte de las descritas para el THC

otros cannabinoides presentes en la planta son: EL CANNABICROMENO(CBC), CANNABICICLOL (CBL), CANNABIGEROL (CBG), MONOMETILETER DEL CANNABIGEROL (CBGM), CANNABIELSOINA (CBE), CANNABINODIOL (CBND), CANNABITRIOL (CBT), DEHI-DROCANNABIFURANO Y CANNABICITRANO, que aparecen en cantidades diferentes segn la variedad de cannabis sativa valorada. Tiene tambin mnimas cantidades de alcaloides {0,003%} en las hojas frescas que se denominan cannabaminas a, b y c cuya estructura no fue dilucidada- y tendran actividad psicoactiva al menos en el ratn. 3 a 5 mg de THC es la cantidad que se debe absorber para producir el efecto alucingeno, denominado NORMAL BIOLOGICAL HIGH y ha sido determinado con ayuda de voluntariosUna consecuencia psquica del uso de la marihuana es el de vivir el hoy y no se le da importancia a la educacin y el trabajo, ineficacia, ausentismo... En 1948 la organizacin mundial de la salud O.M.S., llego a la conclusin de que el uso de la cannabis era peligroso desde todo punto de vista ya sea fsica, mental o social. -THC y todos sus ismeros figuran en la lista no 1 de la convencin internacional sobre psicotrpicos. Por lo tanto su uso esta prohibido excepto con propsitos cientficos en instituciones oficiales.
TETRAHIDROCANNABINOL

-El conocimiento de las relaciones existentes entre la estructura y la actividad de los cannabinoides ha permitido el diseo de compuestos anlogos que han sido de Gran utilidad en el estudio farmacolgico y fisiolgico de estas sustancias. El contenido depender del grado de madurez de la planta.
JOVEN ...........................MAS CBD MADURA -----------------MAS THC VIEJA..............................MAS CBN

estos compuestos son producidos por la planta por proceso de fotosintesis. biognesis.

De la cannabis se extraen: LA MARIHUANA. Es el producto, formado por las sumidades floridas (una vez obtenida de ellas la resina), la hoja, frutos, brotes y tallos blandos del camo. Todo ello una vez secos, son picados finamente. Por ello tiene apariencia de picadura de tabaco, variando su colocacin segn su procedencia; verdosa la marroqu, marrn oscura la colombiana y centroamericana. A veces es adulterada con otras plantas, tales como organo, te, alfalfa, y parece que se le aade en origen datura, {atropina, hiosciamina y escopolamina} causando efectos ms potentes. Suele tener entre el 1% y el 3% de tetrahidrocannabinol (THC). Su consumo se realiza sola o mezclada con tabaco haciendo un pitillo (canuto o porro), normalmente los pitillos se cierran por los dos extremos por falta de adherencia del producto. Los cigarrillos pesan 0,5 gramos y los adeptos consumen uno o dos cigarrillos por DIA con un 1 por ciento de delta 9- THC aunque varia de acuerdo con la muestra vegetal analizada. Se la llama marihuana, ganja, kif, hierba, grifa, bhang etc. La infusin acuosa se llama bhangLa ganja son masas aplastadas o enrrolladas de color pardo oscuro formada por las hojas superiores pequeas e inflorescencias de la planta femeninas, tres veces ms potentes que el bhang y la marihuana y se usa para fumar en pipa. A veces la marihuana se contamina con el herbicida paraquat y con salmonella y aspergillus. -el cigarrillo de confeccin casera con 0,5 a 1 gramos de restos vegetales secos, hojas, inflorescencias, semillas. {Picadura} o cigarrillos de tabaco embebido en la resinaSe guardan las colillas de los cigarrillos consumidos y tambin se emplea un perfume, el pachuli, de olor caracterstico empleado entre los fumadores, ya que lo usan por similitud entre los olores para crear dudas a las autoridades cuando se emplean perros por el olfato. Cada cigarrillo o porro contiene 800 elementos qumicos y varios agentes cancerigenos entre ellos el benceno. El contenido de alquitrn es hasta 20 veces mas que el que posee el cigarrillo comn y su humo produce cambios pulmonares funcionales s y estructurales irreversibles ya que fumada acelera los sntomas de insuficiencia arterial coronaria. Si se le hace una tomografa de emisin de positrn {Pet} a un fumador de marihuana se ven transformaciones bioqumicas persistentes en el cerebro, que dan alteracin de la memoria, la atencin, concentracin la alteracion en la percepcin del tiempo, de los reflejos. Los tipos de cannabinoides dependen de la simiente y la influencia del clima-

MECHOULAN estableci la biognesis del cannabinol durante l proceso de fotosntesis. Entre otros compuestos se genera el acido tetrahidrocannabinolico que por accin del calor pierde su funcin acida y genera THC, enriqueciendo el contenido original de dicha sustancia. Por lo tanto durante el proceso de fumado del cigarrillo se produce la descarboxilacion trmica originando humos proporcionalmente mas activos con respecto al contenido original de THC. EL HACHIS. El hachs {chira} es un preparado de la resina bruta de la planta del cannabis. Se presenta, como polvo fino, comprimido en pastillas o tabletas de color pardo oscuro, de 100, 200, 500 o 1000 gramos, envueltos en papel de estao o aluminio. tambin se denomina hachis, que es una palabra de origen rabe cuya traduccin al espaol es hierba. En realidad el hachs, puede presentar varias tonalidades, formas y riqueza de THC distintos (Del 4% al 10 %), dependiendo del pas de origen; verde oscuro tirando a marrn en Marruecos, negro del Lbano y medio oriente, negro como brea retorcida el nepal. En ocasiones el producto suele ser adulterado con piensos compuestos o estircolEs consumida en pipas especiales de la que deriva el hachis que son los extractos grasos mezclados con sustancias aromticas o afrodisacos. 5 a ocho veces ms potente que las anteriores. La resina era la modalidad mas activa del cannabis hasta hace pocos aos en que apareci en el mercado ilcito un nuevo producto el cannabis liquido {aceite} que es una solucin conc. Que contiene a veces ms del 60 por ciento de THC y es ms peligrosa. A diferencia del opimano que consume a solas e l fumador de marihuana necesita del grupo de un ritual en su indumentaria, ambientacin, etc. Segn el diario Clarn de noviembre de 1999 asegura que detectaron en Neuqun una nueva especie de marihuana. Proveniente del Paraguay seria un producto de laboratorio logrando cambios biogeneticos en los cultivos o mediante mezcla de distintas variedades. Esta nueva especie es 5 veces ms potente que la comn y fue descubierta por el cuerpo mdico forense del poder judicial de la nacin. El laboratoriO De toxicologa y qumica legal del poder judicial de la Nacin analiz un cargamento de marihuana secuestrado en Cipolletti {Rio Negro} Se envi una muestra al programa de control de drogas de las Naciones Unidas de Viena... se habria actuado sobre el THC otorgndole mayor poder adictivo se supone mas potente, por lo que alguien que fume medio porro sentira como que fumo cinco-

EFECTOS FARMACOLOGICOS EN EL HOMBRE:

EL DELTA 9 THC ejerce su efecto sobre el SNC y el sistema cardiovascular. Un cigarrillo fumado que contanga 2 por ciento de THC produce efectos sobre el estado de animo, la memoria, coordinacin motora etcentre los sntomas descriptos nombramos: taquicardia suave, bienestar, relajacin, euforia, hilaridad. sensacin de lentitud en el tiempo.{ minutos que parecen hs-}, somnolencia que contrasta con los efectos del lsd y alucinogenos afines que inducen a la excitacinse confunden pasado, presente y futuro, irrealidad del propio ser. se afecta el equlibbiro, disminuye la fuerza muscular. los procesos mas complejos como percepcin, atencin, y procesamiento de la informacion que interviene en el manejo de vehculos terrestres y aereos se deterioran con uno a dos cigarrillos, lo que dura unas 4 a 8 horas. los fumadors sienten gran apetito, boca seca, imagenes visuales mas vividas y oyen con mayor agudeza. se realzan los sentidos , sin embargo la comunicacin se ve interrumpida y la palabra es irrelevante. sueo REM disminuido.

CON DOSIS FUERTES:

Alucinaciones [sus propiedades alucinantes son menos potentes que otras drogas como LSD, psilocibina, mescalina aunque efectos parecidos] las alucinaciones son visiones coloreadas, fig .geometricas ,se reviven recuerdos olvidados, el depertar debilidad psquica y fsica. Angustia. tendencia la pasividad. menor rendimento intelectual. midriasis cte. alternativas de depresion y excitacin. Se revelan las tendencias , las inclinaciones constitucionales de cada individuo. Confusin mental: pies y manos parecen distantes. depresin ... Ansiedad, panico o terror que se presenta enforma variable , siendomas frecuente con el LSD-

Con dosis muy elevadas, psicosis toxicas con alucinaciones. perdida de la razonson frecuentes las emergencias psiquiatricas por fumar marihuanaSe deteriora la capacidad de tomar de decisiones rapidas y la comprension en forma escrita aun a bajas dosis ,el almacenamiento de memoria para eventos recientes se deteriora. Efectos ctes. sobre el sistema cardiovascualar: Aumento de la frecuencia cardiaca, presion arterial sistlica acostado y disminucin de pie, enrojecimiento de las conjuntivas. Inhibicin de la sudoracion, aumento de la temperatura corporal-

[Acta sobre glndulas secretoras. no hay liberacionde secreciones, menos agua, mas fiebre]- La fiebre estimula el centro termorregulador........ Histamina se libera, rubor en la cara, zona de influencia de la histamina.]

En casos mortales parlisis del centro respiratorio. Con el consumo crnico: lesiones cerebrales .se vio atrofia cerebral aunque no totalmente corroborado. apata, perdida de la memoria y descuido personal {sndrome antimotivacional} sobre el pulmon lesiones iguales a tabaco, bronquitis y asma. bronquitis cronica. EFECTOS BIOLGICOS: Los principios activos de la droga fueron estudiados a nivel experimental, tanto en el hombre como en los animales de lab. 1- ciertos fumadores de marihuana tiene un apetito exagerado . estudios demostraron que hay una notoria alteracin en la curva de tolerancia a la glucosa ,que explicaria una relacin biologica entre el consumo de la droga y la sensacin de apetito. 2- hay cambios en la glucemia por una absorcin mas acelerda de la glucosa por parte del intestino. 3- se demostraron alteraciones en el EEG en fumadores con aumento de ondas alfa y reduccin de beta y teta. La marihuana acta sobre el simptico, es estimulante En dosis pequeas acta sobre la noradrenalina y dopaminaA dosis mas elevadas aparece la serotonina cerebral en forma significativa. Demostrable histoquimicamente. Despus de su utilizacin se han reportado elevaciones de la excrecin urinaria de bufotenina {metabolito metilado de la serotonina cerebral}

BIOTRANSFORMACIN:

Luego de la absorcin los efectos se ven minutos despus de fumar y la conc. plasmtica llega al mximo a los 7 a 10 minutos. Los efectos psicolgicos y subjetivos terminan a los 30 min. Se absorbe muy bien por va pulmonar porque el principio activo es soluble en las grasas y por va digestiva se necesitan dosis 4 veces superiores. Pueden persistir de 3 a 5 horas. Se elimina por heces y orina. Solo un 3% del THC presente en sangre esta en forma libre. Dada su elevada hidrofobicidad se une a diferentes componentes plasmticos. un 9% esta unido a las clulas sanguneas, otro 60% lo esta a las lipoprotenas plasmticas y el resto a albmina.

Esta misma propiedad explica su rpida penetracin en los tejidos, sobre todo en aquellos que estn altamente vascularizados: pulmn, hgado, rin, corazn, estomago, bazo, tejido adiposo marrn, placenta, corteza adrenal, tiroides, pituitaria y glndula mamaria. Posteriormente pasa al tejido adiposo, que junto con el bazo son sus principales depsitos tres das despus de su ingesta. la droga puede tardar varias semanas en ser totalmente eliminada tras el cese de su administracin (HARVEY,1999). Su retencin en estos reservorios hidrofbicos amortigua la penetracin del THC en el cerebro, donde su concentracin y la de sus metabolitos es mas baja (suele ser un 1% de la concentracin plasmtica mxima) (AGURELL Y COLS., 1986). El THC se almacena en los tejidos corporales durante dias despus de una dosis. Su almacenamiento prolongado en tejidos grasos genitales, ovarios ,testculos reduce progresivamente la fertilidad y potencia sexual. hay un fuerte disminucin en el recuento de esperma y en las mujeres infertilidad y abortos. . EL THC y su metabolito activo , EL 11-HIDROXI-THC (11-OH-THC) por accion de la citocromo p 450 2c9 son los que en mayor proporcin se acumulan en los tejidos. Una parte del THC aparece conjugada con cidos grasos, sobre todo en la fase final del almacenamiento. la paulatina liberacin del THC, desde estos almacenes tisulares a la sangre, enlentece la cada de los niveles plasmticos de este compuesto, tras el cese de su administracin. esto prolonga su presencia en sangre y la posterior entrada al cerebro, lo que podra explicar las dificultades para identificar un sndrome de abstinencia a esta droga, tras la suspensin de su administracin (AGURELL Y COLS., 1986). EL THC se metabolia extensamente a traves del higado y se convierte en el metabolito activo 11- HIDROXI-DELTA 9-THC que ocasiona efectos identicos al original, y este se convierte en metabolitos mas polares inactivos 11-NOR-DELTA 9-THC-CARBOXILICO que se excreta en orina y heces. La eliminacin del THC se produce principalmente mediante sus metabolitos en heces (un 68%) o en orina (12%), aunque tambin lo hace a travs del pelo, la saliva y el sudor. Los metabolitos de los cannabinoides son eliminados en forma de cidos libres o conjugados con glucurnico. estos ltimos se almacenan en el cuerpo durante perodos relativamente prolongados de tiempo y pueden llegar a ser detectados en la orina varias semanas despus del consumo de los cannabinoides. Un segundo tipo de conjugacin implica la esterificacin del 11-OH-THC con cidos grasos de cadena larga como el palmtico, el oleico y el estearico (AGURELL Y COLS., 1986).

TOLERANCIA Y DEPENDENCIA FSICA: A la semana de haber fumado aun queda una tercera parte de la dosis en el cuerpo-. El efecto de varias dosis se hace acumulativo y un cigarrillo tiene ms efecto que la anterior tolerancia inversa. En experimentos efectuados en animales de laboratorio se demostr tolerancia al THC y dependencia fsica en el mono. La mayor parte de la tolerancia se debe a adaptaciones funcionales o farmacodinmicas del SNC y no a una eliminacin metablica ms rpida. La dosis letal es muy elevada. No produce sndrome de abstinencia aunque algunos autores indican que la suspensin brusca despus del uso de dosis altas hay irritabilidad, ansiedad, insomnio, irritabilidad, temblores etc. este es relativamente leve y dura unos 4 a 5 das. Son necesario 20 das para liberarse de todos los efectos que produce. Un solo cigarrilloINVESTIGACIN QUMICA MUESTREO Es indispensable para realizar un anlisis qumico y til. La muestra debe ser representativa. Se deben hacer de acuerdo con normas de farmacopea nacionales o de organismos como la asociacin de qumicos analticos oficiales. A} reacciones de color {son de reconocimiento de fenoles} 1- FAST BLUE B: {azul solid b en medio alcalino} {di-o-anisidina tetrazolio, clorhidrato. Por formacin de compuesto azoicos. El vegetal cortado en trozos se hace con el una montaita sobre un papel blanco. Se agrega ter de petrleo 2 o 3 gotas. Se extrae el ppio. activo de la marihuana, y se difunde ,se saca el vegetal y se deja secar. En el lugar donde estaba el vegetal se agregan gotas de fast blue b 1 por ciento en agua destilada y vapores de amoniaco. Color rojo violceo intenso....ensayo presuntivo Se identifican los principios activos
CANNABIDIOL...PLANTA JOVEN {VERDE}......AMARILLO -ANARANJADO. THC.............PLANTA MADURA............COLOR ROJO. CBN..............PLANTA VIEJA...................COLOR VIOLETA.

Segn su conc, aparece el color rojo oscuro o violeta. Importante cuando da negativo-

Otras drogas pueden dar coloraciones semejantes., aunque a veces dbiles. Clavos, jengibre, nueces moscadas, estragon, rizoma de helecho macho, benju} etc. nos permite identificar restos de marihuana en colillas de cigarrillos y en las cenizas de las pipas 2- ENSAYO DE DUQUENOIS En un tubo de ensayo se coloca el extracto de ter de petrleo y agregar rvo. De duquenois y se agrega 2 ml de HCl.........................color verde azulado que al agregar cloroformo {en capa clorofrmica se ve color violeta} Rvo. Vainillina Acetaldehdo 3} CROMATOGRAFA EN PLACA DELGADA Se siembra testigo, muestra incgnita y CBD, CBN Y THC purosExisten numerosos sistemas de corrida: Sistema de corrida: -ter etlico: ter de petrleo {20: 80} -benceno: n-hexano: dietanolamina {75:30:5}Dentro de los lquidos resolutivos este es uno de los ms satisfactorios {ARAKAMI Y COL.} Se separan bien y se ubican en maculas visibles. Con rf caractersticos0,45.................CBD 0,35................ THC 0,25.................CBN Revelador fast blue b. al 1 por ciento. Se expone al amoniaco. Debe elegirse primero un solvente de extraccin de los principios activos. Se verificara si la planta es: VIEJA........................ MAYOR [C] CBN JOVEN....................... MAYOR [C] CBD MADURA.................. MAYOR [C] THC 4] estudio microscpico: Estudio histolgico: de las hojas aporta elementos constitutivos de gran importancia Se reduce una fraccin a polvo fino en mortero yse suspende en una gota de agua destilada. Y extender en porta. Se ven los pelos cistoliticos Unicelulares, curvos, de pice puntiagudo. Son pelos no glandulares, con un cistolito de carbonato de calcio en su base {pelos cistoliticos} El cistolito se trata con gotas de HCl {dil. 10 po r ciento} y se observara desprendimiento de burbujas formadas por co2.

Aparecen en ambas epidermis {forma de diente de ofidio}. Numerosas especies tienen elementos similares.glndula secretora de resina libres como consecuencia del efecto mecnico de pulverizacin -pelo glandular: en forma de lengua en hojas jvenes con glndula secretora de resina. -cristales de oxalato de calcio. 5] CROMATOGRAFA GAS-LIQUIDO Muestra {resina, planta, o aceite} se tratan con ter de petrleo y se vaporan al vaci. El residuo se disuelve en solucin de clorhidrato de metadona que se usa com std. De referencia para el calculo de los tiempos de retencin. Semilla: la semilla permite obtener en cierta informacin botnica. En base a su descripcin. Es de color grisceo, de sup. Reticulada que tiene 2-3 mm de diam. Superficie brillante, oleaginosa. Al partirla hallamos un solo embrin arrollado en espiral y vaci por que carece de albumen. Si el embrin esta vivo tiene NAD oxidado que pasa a reducido y los electrones puestos en juego pasan a un reactivo determinado y lo transforman variando su color. El cambio de color indica que el embrin es capaz de dar una nueva planta. Como reactivo se usa cloruro de trifeniltetrazonio en sol. Acuosa 0,5 al 0,1 por ciento que pasa a trifenilformazan {de incoloro a rojo} y as se mide el poder germinativo de la semilla. Se pone la semilla en agua 24 hs. se agrega el reactivo y se deja a 37, una hora. Se corta y se ve el embrin. {Rojo ntido} NAD+: nucletido de nicotinamida y adenina. ANLISIS EN MEDIOS BIOLGICOS Los mtodos recomendados por las naciones unidas para la deteccin de cannabinoides en medios biolgicos son: radioinmunoensayo., TLC, cromatografa gaseosa con derivatizacion, cromatografa gaseosa acoplada a masas- cromatografa liquida. Saliva: Estudios de 1992 permiten sealar que hay niveles de THC similares o superiores en saliva respecto al Plasma de individuos fumadores Esta alta conc. No es resultado de una transferencia desde la sangre sino que existe un alojamiento o secuestro en la cavidad bucal durante el fumado.

Se conoce muy poco acerca de los metabolitos de cannabinoides en saliva. El derivado carboxilado puede provenir del mismo acto de fumado o del metabolismo bucal. La ingestin de alimentos o bebidas comunes no interfiere en la deteccin de cannabinoides en saliva. Con bebidas alcohlicas no hay suficiente informacin que indique su influencia . En orina: es el medio que permite detectar por ms tiempo esto s comp. De 5 a 20 das. Dependiendo de la dosis y frecuencia de uso. etc.Como resultado de la biotransformacin en el hgado, el THC es convertido en 11-nor-delta 9-THC acido carboxlico y es excretado en orina. En sangre: dificulta de obtener muestras de sangre de sujetos fumadores Cromatografa gaseosa con detector de ionizacion de llama...........picos. El mejor mtodo de deteccin del componente activo y de los cannabinoides en general es la cromatografa gas lquido de un extracto hecho con ter de petrleo con columnas poco polares y temperatura de columna por encima de 200 La cromatografa gaseosa permite detectar cananbinoides en manos de cadveres de personas que la han fumado. USO MEDICINAL Desde 1997 se comenz a hacer hincapi en el uso medicinal de la marihuana. Los chinos la usaban con fines teraputicos Flores..........para curar heridas. Resina...........estimulantes Semillas.....comoantitnflamatorio, laxantes, etc. Fibras..........para cuerdas y vestidos. En el glaucoma...... donde hay un aumento de la presin de los lquidos intraoculares el canambis por va oral y gotasoftamlicas ha sido usado con gran eficacia aunque s sigue investigando actualmente. como antiemetico:por va oral o fumado es mejor o agua que la metoclopramida se dicen efectiva para reducir las nuseas producidas por la quimioterapia en el tratamiento del cncer, el sida, etc. con el alivio muchos pacientes toleran dosis fuertes con lo que mejoran sus posibilidades de curacin ninguna droga es la parecer tan eficaz para tal fan. La legislacin federal de EEUU mantiene que no tiene valor medico conocido y los mdicos no pueden recetarla... El dr. Gabriel Nahas es uno de los investigadores de drogas psicotoxicas mas importantes del mundo y sobre este uso medicinal como calmante del dolor tiene reservas. Afirma que fumar marihuana disminuye el umbral de percepcin del dolor. Pero el afirma que no es efectiva para calmar los dolores agudos.

Segn el THC y el fumar marihuana no son efectivos par a los dolores agudos solo par a los inflamatorios. Usado en pacientes con esclerosis mltiple produce temblores, dolor y disfuncin de la vejiga. Los estudios clnicos no demostraban fehacientemente efectos benficos., mas luego del proceso teraputico estos sntomas empeoraron. Tambin se demostr que puede empeorar o provocar sndromes psiquitricos agudos. Desde ms de 150 aos se le atribuyen propiedades de desintegracin de la inteligencia que es la causa de alineacin mental que da esta droga.

Tolerancia y dependencia de cannabinoides. Marihuana y hachis son el grupo de drogas ilcitas que presenta un mayor consumo de humanosEl potencial adictivo de estos componentes contina siendo un tema controvertido. Diversos autores han sugerido que los derivados de cannabis sativa no inducen dependencia fsica en humanos, mientras otros has descrito la aparicin de ciertos signos de abstinencia de consumidores. Al parecer son suaves- un punto importante en comn de todas las drogas de abuso es su capacidad para inducir efectos reforzantes {motivacionales positivos} que son de suma importancia para inducir la bsqueda y consumo de una droga. El signo de abstinencia de la marihuana ms marcado y frecuente es la irritabilidad, anorexia, aumento de la vigilia. Pero no es tan severo como para alertar la vida cotidiana del individuo, se hicieron estudios sobre animales y humanos. Dronabinol {marinol} es un producto que contiene THC sinttico se distribuye en pldora y se usa en el control de nauseas y vmitos en paciente que reciben AZT.
MARIHUANA DEPENDENCIA PSQUICA: ALTA DEPENDENCIA FSICA: MODERADA TOLERANCIA: SI
EL USO OCASIONAL DE PEQUEAS DOSIS RESULTA TRIVIAL EN LA MAYORIA DE LOS CASOS. SI SE FUMAN DOSIS MODERADAS DE EXTRACTOS DE 5 A 10 MG DE THC SE PUEDEN TRASTORNAR DE MANERA IMPORTANTE LAS FUNCIONES MOTORAS Y MENTALES. CON 15 MG ALUCINACIONES CON DISTORSIONES PERCEPTIVAS, DESPERSONALIZACION 100 GRAMOS DE MARIHUANA CONTIENEN APROX 1 GRAMO DE THC. DOSIS UMBRAL DE THC ES DE 50 MILIGRAMOS -KG DE PESO CORRESPONDEN A 3500 MICROGRAMOS O 3,5 MG POR VIA INHALATORIA PARA UNA PERSONA DE 70 KILOS . A LOS DIEZ MINUTOS DE ENTRAR EN CIRCULACIN SANGUNEA EL THC ES METABOLIZADO EN EL HGADO QUE PERMANECE UNOS 3 DAS EN EL PLASMA {MENO EN LOS FUMADORES CRNICOS} DETECTNDOSE POR MAS DE UNA SEMANA DIFERENTES RETABLITOS POLARES EN HECES Y ORINA.

PERSISTEN PORQUE SE UNEN A LAS PROTENAS PLASMTICAS EN UN 80 A 95 POR CIENT

MARIHUANA EFECTOS PSQUICOS ALUCINACIN LEVE ESUFORIA BREVE INCRETNO DE PERCEPCIN DISMINUCIN DE APRINDIXAJE BREVE PRDIDA DE LA MEMORIA Y ATENCIN AUMENTO DE AUTOESTIMA SEDACION AUMENTO DE TENSIN SANGUNEA Y RTMO CARFDIACO SEQUEDS D ELA BOCA NAUSEAS ANOREXIA PERDIDA DEPESO VOMITO AUMETO DE MOTILIDA INTSTINAL DIARREA MIDRIASIS RDUCCION DELA TEMPERUTA CORPORAL REDUCCIN DE ACTIVIDAD MOTORA CONJUNTIVITIS NO HEPTOTOXICIDAD AL FUMAR MARIHUANA SE AUMENTA EL RITMO CARDIACO HASTA EN UN 50 POR CIENTO SEGN LA CANTIDAD DE THC PUEDE OCASIONAR DOLORES EN EL PECHO EN LAS PERSONAS QUE TIENE PREDISPOSICION. LA PRCTICA PSIQUIATRICA EN ESTOS LTIMOS 25 AOS, NOS HA DEMOSTRADO QUE A PARTIR DE LA ENTRADA MASIVA DE ESTA DROGA EN LAS POBLACIONES MS DESARROLLADAS DEL MUNDO OCCIDENTAL, SE COMIENZAN A OBSERVAR PSICOSIS TXICAS, EVOLUCIN HACIA BROTES PSICTICOS EN LAS PERSONALIDADES "BORDERLINE" Y SU TRANSFORMACIN EN CUADROS CRNICOS DE MUY DIFICIL DIAGNSTICO, . EN LOS CASOS EN LOS CUALES EL CUADRO PREVIO AL CONSUMO DE MARIHUANA ES DE TIPO ESQUIZOFRNICO, LA ACCIN DOPAMINRGICA DE ESTA DROGA, RESALTA LOS SNTOMAS POSITIVOS COMO LAS ALUCINACIONES, DELIRIOS, AGITACIN, AGRESIVIDAD, ETC. Y EMPEORA NOTABLEMENTE LOS SNTOMAS ACTUALMENTE DENOMINADOS NEGATIVOS, COMO LO SON LA

APATA, EL AUTISMO, ANHEDONIA, LETARGO, ETC. Y SI YA EXISTE UN DIAGNSTICO DE ESQUIZOFRENIA PARANOIDE EL EMPEORAMIENTO ES LA NORMA. ABSTINENCIA: INSOMNIO, ANOREXIA, DEPRESIN.... DEPENDENCIA LUEGO DE TRES SEMANAS DE DOSIS ELEVADAS, IMPOTENCIA, ESTERILIDAD PESO DISMINUIDO EN CHICOS. IDEAS PARANOIDES. ANSIEDAD, ANGUSTIA, ALTERACIONES PERSISTENTES DE LA PERCEPCIN... FLASH BACK.... ALTERACION EN PROCESO DE PENSAMIENTO. CAMBIOS DIRECTAMENTE RELACIONADOS CONEL COSNUMO PARA HACER TAREAS ANALTICAS Y SINTETICAS. POBRE RESPUESTAS. MENTALES. DISFUNCIN DEL AREA PREFRONTAL QUE PUEDE REVERTIRSE.

LECTURA 8
Drogas

El cerebro y la marihuana
Brain Briefings (Septiembre, 1996)
- 01.10.2001 -

Cuando una persona consume marihuana, el ingrediente activo, el tetrahidrocanabinol (THC) no acta completamente sola para producir los efectos secundarios. El THC se une a sitios especficos sobre la superficie celular llamados receptores y dispara una serie de reacciones que llevan como consecuencia a los efectos secundarios de la droga. El descubrimiento de los receptores especficos en el cerebro que ayudan a que la marihuana produzca sus efectos en 1988 junto con la identificacin de una de las parejas naturales para estos sitios, la anandamida, en 1992 podran llevar a:

Un mejor entendimiento de como acta la marihuana en el cuerpo Una nueva forma de mirar a los problemas de atencin y memoria El desarrollo de nuevas ideas para tratamientos

La marihuana ha esta rodeada por una nube de controversia por aos. Algunas personas tratan de mirar ms all de los efectos de la droga, incluyendo el sentido de euforia, cambios en el estado de nimo, percepcin y memoria y en la coordinacin motora fina, para centrarse en una larga lista de beneficios mdicos potenciales. Se sabe que la droga suprime la nausea, ofrece alivio en la glaucoma, disminuye los espasmos musculares, reduce la presin arterial, alivia la ansiedad, estimula el apetito, bloquea las convulsiones y calma el dolor menstrual. Los investigadores han intentado separar sus efectos positivos de los negativos con poco xito. Sin embargo, los cientficos especulan que el sistema natural de anandamida podra contener los mismos beneficios mdicos que marihuana y sera ms fcil de descifrar y utilizar para nuevos tratamientos. Una vez que los investigadores conozcan la funcin de la anandamida podran desarrollar drogas que promuevan o bloqueen una accin especfica de la molcula. Las investigaciones muestran que existe una gran concentracin de receptores de anandamida en las regiones cerebrales responsables de la memoria a corto plazo y del control motor. Esto sugiere que la anandamida est involucrada en estas dos funciones. Adems, un estudio reciente en ratas demostr que las inyecciones de anandamida pueden afectar a la memoria a corto plazo. Algunos cientficos especulan que esta evidencia preliminar significa prdida de la memoria, la cual es el principal sntoma de muchas enfermedades neurodegenerativas. Entonces sta podra deberse a la presencia de anandamida. Las medicaciones futuras para el tratamiento de la prdida de la memoria podran actuar al impedir la unin entre la anandamida y su receptor. Los investigadores ya han desarrollado compuestos, llamados antagonistas, que pueden cumplir con esta funcin. Muchos remedios se basan en este principio de bloqueo. Por ejemplo, la aspirina acta interfiriendo con la sntesis de sustancias en el lugar del dolor.

Tambin se estn investigando los beneficios de la molcula. Por ejemplo, se ha creado una forma alterada de anandamida que provea a los conejos con varias horas de calma por una presin intraocular, un sntoma de la glaucoma. Los investigadores estn buscando otras sustancias similares a la anandamida en el cuerpo. Durante los aos 70, se descubrieron receptores en el cerebro especficos tanto para opiceos, como la herona, como para sustancias naturales llamados pptidos opiides endgenos. Una vez que las acciones de la anandamina se clarifican, los cientficos podran manipular las molculas para crear tratamientos para numerosas enfermedades que incluyen los trastornos alimenticios y la enfermedad de Alzheimer.

..

OTROS ALUCINOGENOS PEYOTE {MESCALINA}

PSILOCYBE MEXICANA.(PSILOCIBINA)

SUSTANCIAS VEGETALES ALUCINOGENAS: Existen una gran variedad de plantas que el hombre uso por sus propiedades alucingenas desde la antigedad, principalmente en America. El uso por parte de ciertos animales puede servirle de incentivo para probar sus propiedades. La sociedades regularon este consumo. Ya que por lo general estaba restringido a ciertos miembros y en circunstancias especiales, debido quizs a creer que la planta daba poderes especiales y que no deba generalizarlse. Tambin existe una preparacin fsica especial para que el individuo est en el mejor estado psquico para la experincia. SE DESCRIBIRAN BREVEMENTE ALGUNAS PLANTAS EN ESPECIAL: PEYOTE: UN CACTUS SAGRADO. Es un cactus de color verde grisceo que crece en Mxico y sur de los Estados Unidos. En la parte superior tiene un a corona y en el centro una pequeas flores de color blanco y rosado. Este cactus se puede comer crudo, seco, en pasta o infusin y se ha sintetizado su principio activo , LA MESCALINA, por lo que se consume en pastillas. Contien varios alcaloides pero la mescalina es el elemento que causa los efectos. Se le extrae a los cactus secos llamados botones de mescal. Su estructura qumica es similar a la de los neurotransmisores del cerebro., actuando en los mismo lugares donde se encuentran estos compuestos. LA MESCALINA ES LA TRIMETOXIFENILETILAMINA , DE ESTRUCTURA SIMILAR A LA NORADRENALINA. EFECTOS: leve sensacin de asfixia,se s uprime la sensacin de hambre, dilatacin de la pupila y molestia por la luz, insomnio,sntomas convulsivos. Se pueden observar animales mitolgicos,formas geomtricas de colores, estados de terror y furia incontrolables.las diferencias individuales de la alucinacin en diversas ocasiones con un mismo individuo parecen estar condicionadas por lo que este pensaba antes de la intoxicacin. No causa dependencia muy notable y no hay pruebas de sndrome de abstinencia. El consumo crnico origina tolerancia o sea qu e hay un acostubramiento del organismo. Lo huicholes y tarahumaras celebran el culto al peyote por medio de rituales semejantes. Una peregrinacin para ir a buscar la planta en varias etapas ,sufriendo privaciones en la comida, bebida y relaciones sexuales. Al encontrarlo lo atraviesan con una flecha y afirman que de la planta salen rayos de colores ,las raices se separan y entierran para que salga una nueva planta. Luego se corta en trozos y lo reparte, entre todos borrando las diferencias de edad, sexo etc. Las visiones son alegres y placenteras, estticas y espirituales. Luego regresan a su tierra con suf. Como para plantarlo en su casa dejando sus ofrendas. No solo ha sido motivo de culto en Mxico sino que se extendio a los EEUU donde se encuentran los kiowas, comanches etc. En lA actualidad es una parte central de los ritos de la iglesia nativa americana con raices que se relacionan con practicas religiosas prehispnicas. No cumple su misin de instrumento alucingeno sino que se los considera un sacramento y un objeto de adoracin al que le r eza directamente. Al igual que otros alucingenos fue motivo de uso por los jovenes hippies . Aldous Huxley en su libro LAS PUERTAS DE LA PERCEPCION hace un anlisis de la planta y describe sus sensaciones.

ES SOLO EN MEJICO DONDE LA INTOXICACIN POR PEYOTE TIENE CARACTERISTICAS DE TOXICOMANIA. LA EMBRIAGUEZ, LOCUACIDAD Y LA APARICION DE VISIONES COLOREADAS LE DAN EL NOMBRE DE PLANTA DE LA VISION MARAVILLOSA , CON DILATACIN DE LA PUPILA. LOS SENTIDOS SE UNEN . L A MUERTE SE PRODUCE POR COLAPSO CARDIOVASCULAR. LA MESCALINA ES MENOS PODEROSA QUE EL LSD PERO SUS EFECTOS SON MUY SIMILARES CON PERTURBACIONES DE LA PERSONALIDAD Y SNTOMAS ESQUIZOFRENICOS. DESPUS DE UNA DOSIS HAY QUE ESPERAR 1-3 DIAS PARA QUE OTRA SIMILAR TENGA EFECTO DADO QUE SUS EFECTOS INTERFIEREN LA VIDA TOTALMENTE NO ES POSIBLE TOMARLOS A DIARIO.

El uso del peyote es por va oral, existen numerosaS formas de consumo como infusiones de botones de peyote + hojas de te, mascarlo mientras se toma te, caf, vino, leche par a disimular su gusto.. en raras ocasiones se inyecta por via intravenosa.
LA MESCALINA EN CAMBIO SE INYECTA en forma SUBCUTNEA O INTRAMUSCULAR O SE ASPIRA EN FORMA DE RAPE. POSEE UNA ACTIVIAD A5000 VECES MENOR QUE EL LSD 25 Y SUS EFECTOS DURAN 10 A 12 HORAS. ENTRE LOS DERIVADOS SINTTICOS DE LA MESCALINA SE INCLUYEN EL DOM {2,5-DIMETOXI-4METILANFETAMINA} AGENTE MUCHO MAS POTENTE Y DE EFECTO MAS LARGO QUE SE DESIGNA A MENUDO COMO STP {SERENIDAD, TRANQUILIDAD Y PAZ} Y EL MDMA { 3,4METILENDIOXI-N-METILANFETAMINA} QUE PRODUCE EUFORIA ,SIN LOS EFECTOS PSICOTICOS {EXTASIS}.

............................................................................................................ PSILOCYBE: son hongos sagrados de Mxico y Guatemala. Es usado por los chamanes con fianes rituales. Crece en el musgo de prados hmedos, bosques de pinos,. Cabeza de color paja plido o paja verdoso fresco. Seco es de color caf verdoso o amarillo , su pulpa es de color azul. Es Llamada por los aztecas carne de dios o florecita., durante las ceremonias sagradas lo coman de 2 a 30 hongos en su forma natural o en infusin. En GUATEMALA se han hallado piezas arqueolgicas de piedra de forma de hongo. Los espaoles combatieron enrgicamente las prctica ceremoniales y religiosas con este consumo, en conjunto con la iglesia los conquistadores lograron ocultar este culto y su estudio es de reciente data. Actualmente persisten varios ritos religiosos relacionados con el hongo. Maria Sabina fue una famosa chamana que lo usaba con fines de adivinacin,curacin y diagnstico de enfermedades. En las dcadas de los 60 y 70 fue muy visitada por antroplogos y etnlogos . Sus prcticas al alcanzar notoriedad dejeron el ritual religioso y se convirti en objeto comercial. Sus principio sactivos son la PSILOCIBINA. Qumicamente bloquea la accin de la serotonina uno de los neurotransmisores . El principio activo deriva de un compuesto qumico bsico .....la triptamina.

Efectos: MIDRIASIS,AUMENTO DEL PULSO,TEMBLORES ,MUSCULARES, EXCITACIN.MAREOS, PERDIDA DE LA NOCIN DEL TIEMPO, Y VOLUNTAD, EUFORIA,PLACER,DUPLICACION D E LOS OBJETOS,AUMENTO EN LAS SENSACIONES DE OLOR, Y ALUCINACIONES DE COLOR. SU ACCION DURA APROX. 12 HORAS. SU USO EN FORMA CRONICA DESARROLLA TOLERANCIA. CUCUMELO:

hongo

que

crece

en

el

estircol

de

buey.

Es

PSILOCIBINA.

...................................................................................................................................................

LSD: DIETILAMIDA DEL ACIDO LISERGICO.

CORNEZUELO DEL CENTENO

L.S.D. El L.S.D. o L.S.D-25 se trata de un psicotropo sinttico, es el alucingeno mas utilizado y difundido en todo el mundo. Recibe su nombre de las iniciales de LISERG SAURE DIETYLAMID, en espaol Dietilamida del cido lisrgico, y el numero 25, por ser el vigesimoquinto compuesto de este genero, de una serie de 27, sintetizado por los laboratorios Sandoz mediante la compensacin de la dietilamina y del cido lisrgico, que fue aislado en 1934 del cornezuelo de centeno. Conocido corrientemente entre los consumidores como "Acido" o "Tripi" ( del ingles trip, viaje El cornezuelo de centeno, es un hongo parsito de esta gramnea, cuya denominacin botnica es "claviceps purprea". Tiene forma de cuernecillo y, aunque afecta tambin a otras gramneas, se desarrolla preferentemente en el centeno. El L.S.D., es incoloro, inodoro e inspido y cuando cristaliza lo hace en forma de prismas puntiagudos. Su forma habitual de presentacin ( aunque existen otras ), es en papel secante ( que suele llevar dibujos tales como el cido, popeye, hroes del cmic, o cualquiera similar ), el cual se coloca en un centro con mucha irrigacin sangunea ( por ejemplo colocndolo bajo el paladar ), aunque tambin se puede inyectar o administrar en comprimidos. FASES DE UN VIAJE CON L.S.D. Son las siguientes: Ingestin : Generalmente oral. Aparecen los efectos en 30-40 minutos. Si es por va intravenosa, los efectos aparecen en pocos minutos. 1 fase: Dura unas 5 horas. 2 fase: En esta disminuye la intensidad de los efectos. Las sensaciones alucinatorias se alternan con periodos de normalidad. Dura unas 2 horas. EFECTOS PSIQUICOS. Delay y sus colaboradores experimentaron personalmente el L.S.D. y encontraron los siguientes efectos: 1.Absoluta imposibilidad de concentracin de tal manera que fue imposible para este autor contar sus pulsaciones siguiendo las manecillas del reloj. 2.Despersonalizacion y ausencia de la realidad, faltando tono emocional de la percepcin. Risas inmotivadas tpicas de la esquizofrenia. 3.Intenso autismo e incomunicacin verbal.

4.Deformaciones de los objetos: todo oscila, las sombras y las montaas ondean como si estuviesen sumergidas en el agua. 5.Graves trastornos de la imagen del propio cuerpo, al que se tiene la impresin de observar desde fuera del mismo, sentirlo totalmente ligero o tan pesado como el metal, pudiendo darse incluso la regresin a un cuerpo infantil. No crea dependencia fsica, ni engendra tolerancia. Al contrario, si se abusa de l, deja de actuar, por lo que los consumidores aconsejan "viajes espordicos". Uno de los peligros de su uso, es la posibilidad de volver a experimentar sus efectos sin necesidad de tomar una nueva dosis, fenmeno que se conoce con el nombre "flashback" o vuelta atrs, dndose casos en los que han transcurrido, 6 aos entre la toma1 y la repeticin de las sensaciones. Su fabricacin es relativamente fcil, procedindose a la divisin en dosis mediante su disolucin en agua destilada. Como ya hemos dicho, su presentacin suele ser, en la actualidad mayoritariamente en papel secante, divido en cuadriculas con dibujos como los descritos anteriormente. Siendo cada cuadricula una dosis. EFECTOS POTENCIALMENTE NOCIVOS SOBRE EL INDIVIDUO. Los principales efectos nocivos para el individuo proceden de los efectos psicolgicos de los alucingenos. El uso del L.S.D. condiciona un riesgo elevado de reacciones adversas como ; Reacciones de tipo paranoide con delirios de persecucin, sentimientos de terror, ideas suicidas, tendencias agresivas, etc el termino popular en paises de lengua inglesa es acido. su actividad psicotogena fue descubierta por hoffman en los laboratorios de la casa suiza sandoz. era el vigsimo quinto compuesto preparado de una serie y recibio el nombre de lsd 25. Las notas personales de Hoffman , o sea el registro de las primeras experiencias sealan netamente su actividad . en la primera ocasin, con una dosis desconocida escribe lo siguiente: .... me vi obligado a interrumpir mi trabajo en el laboratorio a media tarde e irme a casa sufriendo una inquietud peculiar, con sensacin de vertigo ligero. al llegar a casa me acoste y cai en estado parecido a la ebriedad, que no era molesto y se caracterizaba por una extraordinaria actividad de la imaginacin. estando acostado y aturdido con los ojos cerrados { la luz del dia me resultaba desagradablemente intensa} me arrollo una corriente ininterrumpida de imgenes fantasticas de extraordinaria plasticidad y vividez, acompaada de muchos colores intensos, como caleidoscopio. esta situacin fue desapareciendo gradualmente al cabo de un par de horas. En una segunda ocasion Hoffman deliberadamente tomo 250 ug, basando la dosis en lo que cabia esperar tuviera efectos minimos con los derivados del cornezuelo mas poderosos conocidos. despus de 40 minutos los primeros efectos se registraron como vertigo ligero, inquietud,

dificultad par concentrarse, trastornos visuales, grandes deseo de reir.... hoffman regreso a su casa en bicicleta y se comprobo que lo hizo sin dificultad a pesar de los grandes trastornos de percepcin visual y de coherencia de la palabra. mas tarde escribio asi: Hasta donde recuerde , estos fueron los sntomas: vertigo, trastornos visuales , las caras a mi alrededor parecian mascaras grotescas y pintarrajeadas , gran inquietud, motora alternando con parlisis, intensa sensacin de peso en la cabeza, extremidades y el cuerpo como si tuviera plomo., sensacin de constriccin seca en el torax, inminencia de ahogo, reconocimiento claro de mi estado en el cual yo mismo a veces observaba, a modo de observador independiente y neutro , que gritaba cosas absurdas o palabras incoherentes. sentia como si estuviera fuera de mi cuerpo. seis horas despus de ingerir el el lsd mi estado ya habia mejorado notablemente. solo habia intensos trastornos visuales. todo parecia balancearse y las proporciones eran anormales, como reflejos en una superficie de agua en movimiento. todos los objetos tenian colores desagradables que cambiaban constantemente. predominaban los tonos azul y gris acerado la s imagenes eran realistas y fantasticas. las percepciones acusticas se transformaban en efectos opticos despus de una noche de sueo, todos los efectos habian desaparecido......... en la decada del 1960 ese consumo empieza a tener mayor repercusin por aquellos que desaban experimentar la alteracin mental que provocaban. esto coincidi con la introduccin de una droga con gran potencialidad el lsd, luego se desarrollaron otras como el mda o el dom y la fenciclidina aplicado antes como anestesico. QUE ES EL LSD???? LSD: DIETILAMIDA DEL ACIDO LISERGICO. Es un compuesto semisintetico que se produce a base del cido lisrgico, sustancia natural presente en el cornezuelo del centeno. Este cornezuelo del centeno es un pequeo hongo llamado claviceps purpurea o ergot, que parasita las espigas de cereales como centeno, cebada avena etc. Su consumo produce el llamado ergotismo # fuego de San Antonio # que se manifiesta por convulsiones y gangrenas mutiladoras por la gran accin vasoconstrictora que se produce sobre los vasos sanguneos con ebriedad y alucinaciones.
Los alcaloiedes del cornezuelo del centeno tienen como principio activo principal al ACIDO LISERGICO

AISLADO EN 1934. HOFFMAN Y STOLL TRABAJANDO SOBRE EXTRACTOS DEL HONGO SINTETIZARON EN 1938 LA DIETILAMIDA DEL ACIDO LISERGICO {LSD} EL MAS POTENTE ALUCINOGENO QUE SE CONOCE. SE LO DENOMINO LSD 25 YA QUE OCUPO ESE LUGAR EN UNA SERIE DE 27 COMPUESTOS SINTETIZADOS POR EL LAB. SANDOZ EN BASILEA SUIZA. ELLOS ESTABAN BUSCANDO DROGAS QUE ACTUARAN COMO ESTIMULANTES RESPIRATORIOS.

Fue este qumico suizo que accidentalmente ingiri la sustancia y descubri sus propiedades. Asi ese laboratorio lo elabora como droga til para la investigacin de la alteracin de las funciones mentales permaneciendo durante la dcada del 50 en manos de los psiquiatras.

SE HABLABA DE UNA DROGA MARAVILLOSA Y ENTRE 1950 Y 1960 LOS PSIQUIATRAS EXPERIMENTARON Y AUTO EXPERIMENTARON CON EL ,YA QUE ELIMINA LAS REPRESIONES INTERNAS. EN 1960 TIMOTHY LEARY, UN PSICLOGO DE HARVARD Y RICHARD ALPERT LA CONVIRTIERON EN UN FENMENO DE MASAS AL INDUCIR A MILLARES DE JOVENES NORTEAMERICANOS A SU CONSUMO PARA LIBERARSE Y PENETRANDO EN LA SOCIEDAD DE CONSUMO.

Muchos de los que lo probaron la hallron tan interesante que la empezaron a dar a publicidad y se habituaron a su uso, aparece el mercado negro del LSD. A finales de los 60 alcanza su mayor difusin sobretodo en los jvenes y luego una disminucin.
NACE LO PSICODLICO {LINEAS ONDULADAS, MULTICOLORES, LUCES FLUORESCENTES, CAIDAS DE LAS BARRERAS SEXUALES, ETC} UNIDO AL DESCONTENTO SOCIAL Y GUERRA DE VIETMAN.

Es conocido como una de las drogas mas potentes ya que sus dosis son muy pequeas y los efectos permanecen entre 10 y 12 horas. Se lo relaciona con la serotonina un neurohormona del cerebro, ES AGONISTA DE LA SEROTONINA QUE MODULA EL SUEO, ACTIVIDAD SEXUAL Y CONDUCTAS AGRESIVAS} DE ALLI SUS PROPIEDADES ALUCINOGENAS. hoy los usuarios conocen profundamente el producto y se cuidan con las dosis y donde la ingieren. En la calle se comercializa con difrentes formas : TABLETAS DE TODOS LOS COLORES,GRAGEAS, PAPELES IMPRESOS CON TINTA SUMERGIDOS EN LSD, QUE TIENE MENOS CONTAMINANTES. ABSORCIN. Se distribuye por todo el organismo y permanece en sangre durante tres horas. Se absorbe por via oral {una gota en un terrn de azcar} a los 30 minutos comienzan sus efectos que duran 8 horas.

Dosis: 50-300 ug es la droga mas potente conocida hasta ahora. el lsd se presenta como polvo liquido sin olor, color o sabor. produce psicosis de carcter autodestructuivo y tamben se intensifica sntomas neuroticos. alucinaciones de forma, color, tiempo y espacio.

Intoxicacin :
CADA INDIVIDUO TIENE SU PROPIA TOLERANCIA RESPECTO DE LA DROGA. Euforia moderada, disforia y estado ambivalente. Efectos gratos, ansiedad, depresin, y los que consumen dosis mas altas efectos de mayor intensidad- primero se modifica el estado de animo: risa o llanto incontrolables, de acuerdo ala situacin y al ambiente donde se alle. Puede e presentarse agresividad, o aislamiento. Entre las dos y tres horas de producido el consumo hay alucinaciones visuales, y agudiza la sensibilidad tctil. hay confusin, no puede razonar . En relacin con la dosis algunas funciones se deterioran otras no. Por ejemplo la habilidad para hacer operaciones matemticas si, retener silabas si, repetir cifras no. Tiempo de reaccin entre estmulos no se modifican. Mayor resistencia a la luz brillante, mayores mov. Oculares. No pueden calcular el tiempo transcurrido. Se altera la caligrafa. Reacciones adversas similares a la esquizofrenia, estado de temor, depresin, conducta antisocial, convulsiones, desviaciones sexuales y suicidas. REACCIONES RECURRENTES: se desarrollan en ciertos individuos y pueden producirse hasta un ao y medio despus de la ltima administracin de la droga. Se producen alucinaciones alejamiento de la realidad, anestesia, hormigueo .aparece cuando hay un estimulo que se lo asocia con la intoxicacin con el LSD. Los especialistas comparan esta situacin con aquella que se produce cuando ante un perfume uno asocia a la persona que lo usa. Pueden durar unos minutos a varias horas y repetirse en un mismo da o en diferentes ocasiones. Se alterara la percepcin porque va a sufrir las mismas alucinaciones visuales y auditivas semejantes a las de la experiencia original. As se puede producir un estado de pnico e histeria porque no sabe a que atribuir la situacin. Efecto flash back...el sujeto vive los fenmenos alucinatorios sin tomar nuevamente la droga en forma intermitente con el tiempo Aun cuando se ha suspendido el consumo de la sustancia hay estado crnicos de ansiedad alteraciones en la visin. Hay alteracin en los cromosomas los hijos tiene graves deformaciones ya que la droga llega a ellos en el mismo momento d e la fecundacin. La midriasis obliga a usar lentes oscuros inclusive de noche aun despus de recuperados del cuadro alucinatorio.
LAS RESPUESTAS ESTAN AMPLIFICADAS POR UNA INTERACCION AGONISTA DEL LSD CON LOS RECEPTORES PARA SEROTONINA EN LAS NEURONAS SENSORIALES PERCEPTIVAS.

LOS EFECTOS SON SIMPATICOMIMETICOS: taquicardia, dilatacin pupilar, aumento de la presion sangunea, hiperglucemia, hipertermia el animos cambia entre panico y euforia.los sentidos se mezclan por ej, los colores se escucha SINESTESIA. Puede se antoginzado con antisicoticos como cloropromacina. Barbitricos, bzd. Son utiles para aminorar el sndrome de abstinencia. TOLERANCIA Y DEPENDENCIA : la tolerancia se desarrolla con mayor rapidez que con otras sustancias. USOS TERAPEUTICOS: se los aplica con fines psicoteraputicos. Esta practica no es aceptada por la mayoria de la comunidad cientfica porque puede producir problemas Mas intensos,Si se han usado . Un aspecto en el que si se han usado con xito es para el estudio de las enfermedades menTales graves como la psicosis y la ezquizofenia. Y en medicina analgsica algunos doctores aplican en sujetos moribundos por cancer. la sensacin de doloR desaparece como si la mente del sujeto se viera separada del cuerpo. ............................................................................................................................................................

AMANITA MUSCARIA: Es un hongo de tallo robusto, sombrero rojo con pintas blancas. Puede alcanzar 15 cm de dimetro se hallan en zonas templadas de todo el mundo, bosques de pinos y abedules. Como sustancias activas contiene: acido ibotenico, muscimol, la muscarina y otros. Producen intoxicacin, alucinaciones y delirio. Muchos chamanes toman amanita muscaria par a llegar al xtasis. Se excreta rpidamente y por lo tanto algunos no desechan la orina de las personas intoxicadas con el mismo. La vuelven a beber para prolongar sus alucinaciones o la ofrece como invitacin a otros. Son toxicas y entre ellas estn el a. phalloides, virosa y otros que son mortales.

DATURA: droga de brujas. Escoba voladora. Es un genero de plantas Solanceas, de la misma familia que la papa , la berenjena, el tomate y otras 2400 especies. Escasa de ellas tieneN propiedades alucingenas. En Europa la atropa belladona { bella donna , llamada asi por dilatar la pupila de las mujeres y daBa a su mirada un aire lnguido y sentimental},fue usada como base de drogas de uso frecUente...........la atropina. La mandrgora : en la edad media se administraba una porcin de la raz, de forma caracterstica, como narctico para adormecer a los pacientes que iban a someterse a alguna intervencin quirrgica. Fue en la antigedad objto de supersticin, sobre todo por el parecido con la figura humana de la raiz ahorquillada . fue usada como afrodisiaco, considerada filtro de la fecundidad, y capacidad para descubrir tesoros. EL BELEO {HYOSCYAMUS NGER}tambin formaba parte del de los brebajes de las brujas y la DATURA { DATURA ESTRAMONIUM}, se crea que del cielo caa el roco para regarlas. Han formado parte de la historia del viejo mundo. TIENE EN PROPORCIONES DIVERSAS TRES ALCALOIDES PRINCIPALES: la atropina, hiosciamina y escopolamina con propiedades parasimpaticolticas que producen midriasis o dilatacin de la pupila que es una de las consecuencias mas importantes de la paralisis el parasimpatico. Las diversas especies tiene diferentes proporciones de alcaloides segun la regin en la que se cultiva. FLORIPONDIO que tiene FLORES EN FORMA DE EMBUDO, tiene estos principios. EFECTOS: cansancio,lasitud,sueo profundo, alucinaciones, psicosis crnica valorada por los brujos. Se las ha usado para comunicacin con los antepasados, adivinacin, la profeca,curacin de problemas fisicos y metnales. En dosis superiores a las que se necesiten para producir alucinaciones , pueden conducir a la muerte.los efectos de estas drogas son muy prolongados , a veces mas de 24 horas. Se absorben por via oral, por las mucosas, piel etc. Las brujas de la edad media se frotaban con ellas las axilas,los pies,la frente y casi en cualquier zona del cuerpo. La sensacin de volar sobre una escoba viene dada por el hecho de que preparaban un palo con unguentos y se frotaban los genitales con el ,de forma que en las alucinaciones aparecian fantasias de volar sobre la escoba y de relaciones sexuales {con el d emonio y otros seres}. De alli vien el hecho de asociar a la s brujas con una escoba { el palo y la raiz de la planta} En Per son usadas en la medicina popular se prepara una bebida amarga llamada yage o natema con LA AYAHUASCA, para conocer la persona o el agente responsable del embrujo que alguien sufre.

Los chamanes trascendieron la realidad contidiana y llevaron a cabo vuelos mgicos. Las propiedades analgsicas de la droga permitieron que el curandero realizara operaciones sin dolor. ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS. ANTICOLINERGICOS.{PARASIMPATICOLITICOS} ATROPINA,HIOSCIAMINA, BELLADONA, ESCOPOLAMINA, DATURINA} Numerosos medicamentos antimuscarinicos derivaron de plantas de l genero SOLANACEAE y se usaron a los largo de la historia con fines medicinales y otros nefastos. La planta ATROPA BELLADONNA {BELLADONA} contiene atropina que fue muy usada para envenenamientos criminales. Ya en el siglo XIX la atropina se uso por primera vez para dilatar la pupila {midrisis} y hacer el analisis oftalmolgico. . Los derivados de aminas terciarias {La atropina, escopolamina,homatropina y trihexifenidilo} penetran con facilidad el SNC. La escopolamina produce amnesia, en especial si se la combina con morfina, barbituricos etc. Como agente colinergico es de dos a tres veces mas activo que la atropina Tanto la atropina como otros bloqueadores colinergicos alivian el espasmo del msculo liso {contraccin involuntaria de los msculos } y se los usa para tratar la hipermotilidad gastrica, piloroespasmo, incontinencia urinaria, la salivacion y lagrimeo. Atropina, homatropina y tropicamida se usan en forma extensa para inhibir la inervacin neuronal del tercer par craneano a los msculos circulares del iris causando dilatacin pupilar y prdida de la acomodacin visual cercana. La atropina en dosis grandes, 5 mg o mas, es el agente de eleccin para tratar el enveneamiento por inhibidores irreversibles de la colinesterasa { insecticidas organofosforados}. Estos compuestos , los alcaloides relacionados y los sustitutos sintticos se venden para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales, resfriados, parkinsonismo y asma. TOXICIDAD: es frecuente la intoxicacion por su amplio uso en terapeutica. En nuestro pais contiene estos compuestos semillas del fruto chamico { datura ferox o manzana espinosa del Peru}, el cocimiento de las hojas de ste utilizado en enemas, por confusin con las hojas de malva, ha ocasionado intox. en nios sobretodo.

Dosis toxicas de la atropina y escopolamina: 10 mg EN NIOS Y 100 mg EN LOS ADULTOS. EXISTEN TAMBIEN DERIVADOS SINTETICOS ENTRE ELLOS:paratropina, trihexifenidil { artane} que son varias veces menos txicos. El porcentaje de muertes ocurridas en casos de envenamiento por atropina y escopolamina es menor de 1 por ciento. La atropina se hidroliza en el hgado y otros tejidos y se elimina por rin, leche y a trabes de la placenta. Elevan la presin intraocular en individuos con glaucoma, los mayores de 40 aos deben medir su presin ocular antes de recibirlos. La sobredosis bloqueara los receptores muscarnicos perifricos y puede producir alucinaciones visuales terrorficas, amnesia { en especial la escopolamina}, midriasis notable, boca seca, dificultad para deglutir, retencin urinaria, falta de transpiracin, facies roja. La piel esta muy seca, roja y caliente y la temperatura se eleva hasta los 40 grados y aun ms. Puede haber colapso respiratorio y circulatorio. El diagnstico no siempre es fcil, se tiene en cuenta el antecedente de ingestin, y la midriasis paraltica que responde al tratamiento con drogas parasimpaticomimeticas que ocasionan salivacin, lagrimeo sudor. Un test biolgico consiste en instilar una gota de la orina del enfermo sobre la pupila del gato o conejo por cuanto produce rpidamente midriasis. Por lo general se recupera sin recurrir a teraputica de sostn. Entre las 8 y 12 hs, desaparecen sus efectos, dependiendo de la dosis. El tratamiento es sintomtico, por carencia de antdotos.
DESDE EL PUNTO DE VISTA QUIMICO, LOS AGENTES ANTICOLINERGICOS NO PERMITEN UNA GENERALIZACION DE SUS ESTRUCTURAS. LAS MOLECULAS CAPACES DE ESTA ACCION TOXICA TIENE DIFERENTES ESTRUCTURAS, LA VARIEDAD DE RECEPTORES COLINERGICOS JUSTIFICA ESTA DIFERENCIA. TODAS ESTA SUSTANCIAS ALUCINOGENAS VEGETALES MANTUVIERON SU USO CEREMONIAL Y MAGICO EN LAS COMUNIDADES INDIGENAS DONDE SE HAN EMPLEADO DESDE REMOTAS EPOCAS.

EN LA DECADA DEL 1960 ese consumo empieza a tener mayor repercusin por aquellos que deseaban experimentar la alteracin mental que provocaban. Esto coincidi con la introduccin de una droga con gran potencialidad EL LSD, LUEGO SE DESARROLLARON OTRAS COMO EL MDA O EL DOM Y LA FENCICLIDINA APLICADO ANTES COMO ANESTESICO.

SE LIMITAN LOS USOS DE SUSTANCIAS ALUCINOGENAS???

El consumo ritual de sustancias alucinogenas por grupos tnicos especificos se encuentra limitado por el mismo contexto en el que se realiza, por lo que no es necesario emprender medidas para controlar ese uso. Se hizo evidente en EEUU cuando un grupo de indgenas navajos fueron acusado de violar el codigo de salud y de seguridad del estado de California que prohibe la posesion no autorizada del peyote. Se los condeno pero se hiozo una apelacin sosteniendo la decisin en que laposesion de la sustancia se debia al ejercicio d e una religin, la funcion del mismo dentro de la cultura tambien se estudio restringiendes a una ceremonia. Era motivo de adoracin. ..................................................................................................................

LECTURA 9

MANDRAGORA Origen

Antiguos documentos describen a la mandrgora como una planta que: "adormece el primer da y vuelve loco el segundo" (4). La Mandragora officinarum o Atropa mandragora es notable por la influencia que ejerci en Europa durante el medioevo. Los campesinos de aquellos tiempos le tenan horror porque crean que posea ciertas caractersticas humanas. En los textos de magia se habla de ella con verdadero culto. Contribuyeron mucho a la celebridad de esta planta los charlatanes que vendan su raz en altsimos precios, gracias a las cualidades que le atribuan y a las que el vulgo daba completo crdito. Etimologa La palabra mandrgora es de origen griego y quiere decir "daino para el ganado".
QUMICA Identificacin

Esta planta crece en bosques sombros, a la vereda de ros y arroyos donde la luz del sol no penetra. Su raz es gruesa, larga, generalmente dividida en dos o tres ramificaciones de color blancuzco que se extienden por el suelo; sus hojas son de un tono verde oscuro; sus flores son blancas, ligeramente teidas de prpura; el fruto es parecido a una manzana pequea y exhala un olor ftido.
Composicin

El principio activo de la mandrgora es la atropina, aunque tambin contiene cantidades menores de escopolamina.

Formas de adulteracin La literatura reporta casos en los que varias personas fueron estafadas con plantas similares cuyas races se cortaban de una forma parecida a la de la mandrgora para hacerlas pasar por sta. FARMACOLOGA Mecanismo de accin y formas de empleo Se sabe que la mandrgora se administra en forma oral. Como contiene principalmente atropina, se comporta de manera similar a la belladona: en dosis bajas bloquea los receptores de la acetilcolina deprimiendo los impulsos de las terminales nerviosas; mientras que en dosis elevadas, provoca una estimulacin antes de la depresin. Usos teraputicos En la medicina antigua las hojas de mandrgora hervidas en leche se aplicaban a las lceras; la raz fresca se usaba como purgante; y macerada y mezclada con alcohol se administraba oralmente para producir sueo o analgesia en dolores reumticos, ataques convulsivos e incluso de melancola. En tiempos de Plinio se empleaba como anestsico dndole al paciente un pedazo de raz para que la comiera antes de realizar una operacin. Dosificacin No existen registros de dosificaciones exactas. nicamente hay menciones en el sentido de que su uso en pequeas cantidades era seguro, mientras que en dosis mayores provocaba delirios y locura o muerte por intoxicacin. Potencial de dependencia Aunque no hay investigaciones al respecto, es poco probable que la mandrgora genere tolerancia o adiccin fsica o psicolgica, por lo que no se espera ningn sndrome abstinencial a partir de su retiro.
QU HACER EN CASO DE EMERGENCIA?

La mandrgora es bastante txica, pero su escasez y la dificultad que existe para cultivarla han hecho que los casos provocados por su envenenamiento sean muy raros. Sus sntomas son anlogos a los de la belladona y se recomienda provocar el vmito o lavar el estmago con 2 a 4 litros de agua, de preferencia con carbn activado. Si los sntomas son graves (por ejemplo, cambios bruscos de temperatura o taquicardia muy rpida), se da silicato de fisostigmina, 1 mg por va intravenosa en cinco minutos con vigilancia electrocardiogrfica hasta controlar los sntomas. La fisostigmina se reserva especficamente para el envenenamiento por atropina. (11).
La hija del hombre

Se supone que Julieta emple un elixir preparado con mandrgora para fingir su muerte, mientras que Romeo se envenen con acnito. En vista de que su raz suele bifurcase, eso ha hecho que a la mandrgora se le compare con un cuerpo humano. Teofrasto la llama antropomorfis; Cumela,

similis-homo; Eldal, rbol de cara de hombre, y las tradiciones populares, hombrecillo plantado... Un mdico francs llamado Laurent Catelan aseguraba que la mandrgora procede del esperma de un hombre, que en la germinacin de esta planta hace el oficio y el efecto del grano, esperma preferentemente "de hombres colgados de la horca o aplastados por las ruedas... licundose y virtindose con la grasa, cayendo gota a gota en tierra (que, sin duda, por la frecuencia de los cadveres colgados, debe de estar feraz y untuosa como la de un cementerio)." (4)
Ritos para cortar la mandrgora

Supuestamente, el destino del poseedor de una mandrgora se vera dichosamente influido por ella, pero su extraccin se consideraba altamente peligrosa. Segn cuenta Arias Carbajal, se crea que cuando la arrancaban del suelo, el hombrecillo encerrado en ella despeda ayes lastimeros y agudos gemidos. "Era menester cogerla bajo una horca, observando ritos particulares, y solamente en determinadas condiciones disfrutaba de todas sus propiedades." (1) Segn Paul Sedir, Teofrasto aconsejaba trazar tres crculos con una espada en torno a la planta y arrancarla mirando al Oriente. Se supone que los gemidos que emita la planta eran capaces de matar a quien los escuchara, por lo que en la Edad Media ataban a un perro hambriento al cuello de la raz, ponan fuera de su alcance un pedazo de carne y se alejaban a todo correr. Cuando el can, tirando de la cuerda, arrancaba la mandrgora, l era quien oa el grito que daba la muerte. (20)

La mandrgora contra la posesin y la infertilidad

En su Herbarium, Apuleius prescribe "para la idiotez, que es enfermedad del diablo o posesin demoniaca, tomar del cuerpo de la planta llamada mandrgora el peso de tres peniques, administrarla para beber en agua caliente... el enfermo pronto se curar." (8) Las creencias ms arraigadas durante esta poca consideran tambin que la mandrgora elimina la esterilidad; de hecho hay referencias bblicas en este sentido (Gnesis XXX.14). Nicols Maquiavelo utiliz esta creencia para burlarse de sus contemporneos en la ms extraordinaria de las comedias del Renacimiento llamada precisamente La mandrgora, cuya trama gira en torno a las vicisitudes de una pareja estril que intenta conseguir la planta.

ESTIMULANTES DEL SNC. COCA y COCAINA

PLANTA DE COCA COCA Y COCAINA. De las hojas del arbusto llamado coca {erythroxylon coca} fue aislado en 1858 un alcaloide llamado cocana que se halla en sus hojas en una proporcin del 1,8 por ciento. Este arbusto crece en Amrica del sur {Colombia, Per y Bolivia en un 90 por ciento}. Coca quiere decir planta o rbol. Tiene dos variedades: erytroxilum coca var. Coca {coca boliviana o huanico} y e. novogranatense var. truxillense o coca de Trujillo {coca colombiana o hayo}. Da varias cosechas al ao y su vida media pasa los 15 aos.

Posee flores blancas y fruto rojizo y las hojas son caractersticas de 4 a 5 cm de largo por 2 cm de ancho y poseen a ambos lados de la nervadura central una marca de prefoliacin mal llamada doble nervadura que es caracterstica. Algunas especies {bolivarium} poseen pice mucronado. {Pequea punta llama mucron} y que falta habitualmente. Las hojas se las trata para extraer la cocana de la siguiente forma: 1- amasado con cido sulfrico y kerosene o parafina...........pasta o sulfato de cocana. 2- se aade cido clorhdrico para eliminar los dems compuestos y se obtiene el clorhidrato de cocana...polvillo blanco consumido habitualmente. 3- si esta se disuelve en agua y se trata con amonaco y dixido de carbono se obtiene la base libre, que se cristaliza en forma de grnulos y se llama crack o rock. este se volatiliza a 96 C y es mas rpidamente absorbida por va pulmonar. El nombre de crack proviene del sonido que hace cuando es calentada o fumada. 4- el clorhidrato de cocana tiene sabor amargo y deja sobre la lengua sensacin de anestesia, fundindose a 197C- . La experiencia del hombre con la cocana tiene por lo menos 5000 aos de antigedad, siendo muy anterior al establecimiento del imperio incaico. Para los incas, la coca tena significado divino, simbolizando elevado rango social o poltico. Segn un mito, el dios Inti cre la coca para aliviar la sed y el hambre de los incas, que se crean descendientes de los dioses. As, fueron sucedindose cruentas guerras entre los aos 1230 y 1325 por la posesin de tierras aptas para el cultivo de la misma. La conquista espaola alter este carcter sagrado, ya que primero intentaron suprimir su uso, pero luego experimentaron que la masticacin de las hojas reduca el apetito y aumentaba en forma temporal la resistencia y fuerza para el trabajo, alentando y generalizando su consumo. La masticacin de la hoja o cocasmo no produce el mismo problema de salud que la inhalacin directa del alcaloide, pero igualmente se observan a largo plazo prdida de habilidad motora y de concentracin, problemas que se observan tambin en los hijos, a menudo ablicos y retrados sin inters por el conocimiento o los juegos. Grandes ncleos de poblaciones se dedican al coqueo es decir usan la coca como masticatorio. El indgena realiza este acto por costumbre y no puede renunciar a l debido a las condiciones en las que vive y por supersticiones. Acto de masticacin de la coca................acullicar o acullicar {en los valles calchaques y en Bolivia} Chabchar...........................................en Per y sur de Colombia. el acto en si consiste en tomar la hojas, las mojan con saliva y la distribuyen con la lengua, agregando de tanto en tanto otras hojas [ yapar el acullico] y as forman un bolo que aplican a la mejilla, mordiendo luego un pedazo de yisca , material que al ser alcalino produce abundante salivacin.

En 1979, David Paly, de la facultad de medicina de la universidad de Yale, comprob que aadiendo una sustancia alcalina a las hojas de coca aumentaba 10 veces la concentracin de cocana en el plasma sanguneo. Puede haber una coca amarga: fuerte y rica en alcaloide y la coca dulce, con menos alcaloides y rica en principios aromticos. En dosis adecuadas el efecto que produce tal acto de masticacin es: Cardiotonico, .estimulante respiratorio, mayor oxigenacin de la sangre arterial, aumento de la energa muscular, lo que permite mantener la vida a grandes alturas. Tambin tiene accin atenuante del hambre y la sed por lo que permite resistir grandes fatigas y el apunamiento. Pero el hecho de abusar de ella lleva a la anorexia y dficit nutricional. A la larga se embotan las facultades intelectuales, disminuye la sensibilidad y hay parlisis. La masticacin produce sensacin de bienestar. El cocasmo es un hbito impuesto por exigencias regionales. Ese uso prolongado da como sntomas importantes el color amarillo grisceo de la piel, seca, con prdida de grasa subcutnea, debilidad muscular, apata, decaimiento moral. Tambin pueden aparecer trastornos mentales como delirios, obsesiones, y alucinaciones. el efecto de la droga depender de la cantidad absorbida pero hay que considerar que una buena parte se inactiva en el organismo por hidrlisis formndose derivados de accin dispar, pero la fraccin no degradada o sea la cocana provoca la tpica farmacologa.... E l efecto de la droga masticada depender de la cantidad de cocana absorbida, la personalidad del sujeto y grado de sensibilidad desarrollado. La droga de uso callejero se trafica adulterada en forma de sobrecitos que en la jerga llevan el nombre de raviol. Se la suele llamar la dicha en movimiento ya que lo impulsa y alivia la sensacin de cansancio. Si bien el clorhidrato es un polvo blanco cristalino, los traficantes la suelen mezclar con sustancias inertes como lactosa, talco, bicarbonato, harina. Xilocaina, novocana, etc. el adicto cae con una muestra mas rica que la que venia consumiendo y se pueden producir accidentes graves.............muerte. Su pureza flucta entre un 5% y 50 %. Qumicamente es el Ester benzoico y metilico de la ecgonina o acido tropanolcarbonico. Es la benzoil metil ecgonina, activa farmacolgicamente. Su metabolito principal es la benzoilecgonina, no activo farmacolgicamente. La excrecin se hace por orina. Pasadas 36 horas despus de la ltima administracin es difcil detectarla en los anlisis. La saliva, heces y bilis tambin pueden eliminarla pero la mayor parte se saponifica en el organismo y las cantidades halladas son escasas. La benzoilecgonina se detecta hasta 36 horas y permanece en conc. Muy bajas hasta 60 hs. Solo 1 al 9 por ciento se elimina sin cambios y el 35 al 54 por ciento como benzoilecgonina. En sangre: la conc. mxima se produce una hora despus de ser administrada.

en saliva : estudios de 1992 han establecido que puede detectarse luego de la inyeccin iv. ya que atraviesa las glndulas salivales , proveniente de la circulacin general. esta conc. es mas alta que en plasma. con tcnicas de inmunoensayo se puede detectar como 10 dias despus de administrada. en tejidos : de vctimas de la droga la conc. vara y pudo hallarse varios meses despus de ocurrida la muerte. en los ultimos aos adquiere cada vez mayor inters el estudio de drogas en pelo. Los valores hallados dependern de factores externos e internos que inciden en la incorporacin de las drogas al mismo. **una propiedad de la cocana que ha sido valorada en la medicina clnica es su tendencia a contraer los vasos sanguneos cuando se aplica tpicamente. Se trata del nico anestsico local que produce ese efecto. En 1884 Karl Koller comenz a emplear el alcaloide en forma sistemtica como anestsico en operaciones oftalmolgicas por su capacidad para reducir el flujo sanguneo. ltimamente se averigu que la reduccin del flujo sanguneo puede perjudicar la superficie del ojo y ya no se aconseja. Conserva un papel en la ciruga de la membrana como el odo, las de la nariz y las de la garganta y procedimientos que requieren el paso de un tubo por la nariz o garganta. Tambin se uso para intentar curar la llamada enfermedad del soldado, morfinomana iatrognica por el empleo inadecuado de la morfina entre los heridos de guerra franco- prusiana en 1870. Se pensaba que era inofensiva y hasta Freud insista en llevar a cabo un tratamiento de la depresin con cocana. Pronto se dio cuenta que esto implicaba una verdadera toxicomana, aunque el mismo segua gustando de ingerirla y esto motivo que Albretch erlenmeyer le acuso de haber soltado +a la tercera plaga de la humanidad+ {despus del alcohol y los opiceos} Durante los aos de la dcada del 1920 al 30 su consumo fue prctica corriente de determinados ambientes culturales y del hampa europeo. Luego de las dos guerras mundiales su consumo fue descendiendo pero reaparece en estados unidos en la dcada de 1960-1970 como droga del ejecutivo y refuerzo del adicto a la herona. Modos de consumo {vas de administracin}: Puede tomarse de varias maneras: fumada: para ello el extracto de cocana se prepara con el uso de un solvente voltil como el ter. Produce una subida, high, rpida, de corta duracin. El riesgo de sobredosis en este caso es notable, en especial en los que fuman cocana pura [crack, base libre]. esnifada: [ inhalada] el clorhidrato de cocana llamado nieve se deposita como una suave hilera { 25 mg} sobre una superficie pulida y se aspira a travs de la nariz con una paja o un papel arrollado; la droga se absorbe rpidamente en la mucosa nasal para dar una euforia rpida y tambin se daa severamente con ingestas nasales repetidas; muchos adictos que aspiran la droga por va nasal presentan el tabique perforado a la altura del cartlago cuadrangular debido a la necrosis isqumica que provoca la vasoconstriccin continuada.

As, la perforacin del tabique nasal a causa de la accin vasoconstrictora del polvo de cocana, es una lesin caracterstica de los adictos a la droga. En los consumidores crnicos se observa adems exudacin nasal similar a resfro comn. La forma crack o rock que se presenta como grnulos o piedrecitas se fuma sola o mezclada con tabaco o marihuana. Algunos la inyectan en la vena, sola o mezclada con herona {speed ball}. Varios investigadores estadounidenses descubrieron que el hgado humano combina la cocana con el alcohol y fabrica una tercera sustancia llamada etileno de cocana, que intensifica los efectos eufricos de la cocana y los depresores del alcohol y aumenta la posibilidad de muertes repentinas. El contenido de cocana en el crack es muy elevado, ms del 90 por ciento pero por esa razn hoy se encuentra muy adulterada. El consumo de crack se ha extendido rpidamente debido a su bajo precio, dependencia rpida, potencia y brevedad de la accin. Llega al cerebro en menos de 10 segundos, dura unos 5 minutos y al cuarto de hora hay deseos de una nueva dosis. Aparecern problemas cardiacos, hemorragias cerebrales y convulsiones. La administracin de la droga a intervalos variables durante el da y por varios das {corrida} termina cuando se le acaba la droga o no puede continuar. Suspende la droga y se manifiesta un sueo profundo que dura horas o ms. Hay letargo, depresin y se vuelve a administrar comenzando el ciclo. Va subcutnea, intramuscular o va intravenosa: Las dos primeras determinan una va lenta en cuanto a la produccin de los efectos. Por la va venosa los efectos aparecen en segundos {la subida culmina en 3 a 5 minutos} para disminuir su intensidad hacia los 20- 30 minutos. Este mtodo es usado cuando la adiccin se encuentra en grados muy importantes generalmente irreversibles o de recuperacin difcil. El efecto logrado llamado flash, se describe como un sacudon fuertsimo y sensaciones sin lmites. Las personas distinguiran cuando alguien esta flasheado, aunque muy difcilmente podrn imaginar lo que siente. Y el usuario ser susceptible de contraer otras enfermedades tales como sida y hepatitis. Los adictos afectados de anomalas cardacas pueden experimentar una muerte sbita, a tal punto que se han descripto casos en los que el sujeto no ha tenido tiempo de retirar la aguja de su vena. Los niveles en los tejidos, principalmente en la sangre una vez que se ha producido la muerte difieren como resultado de l proceso metablico post -morten lo que impide medir una dosis toxica exacta La degradacin de la droga continua en la etapa post mortem por el efecto hidrolitico de la colinesterasa plasmtica y as muchas muertes producidas por ella no se han podido comprobar.

Se obtiene una sensacin de flash o rush intensamente placentero que no se obtiene por administracin oral o intranasal. Se usa a veces tambin la base a partir del sulfato de cocana, obtenindose un producto impuro ya que tanto esta sal como la base misma no se purifican suficientemente, pudiendo contener este material restante. Un producto muy impuro de este tipo se conoce con el trmino de bazuco en Colombia. La cocana -base fumada es un problema fsico y psiquitrico mucho mas serio que la inhalacin {va nasal} de clorhidrato de cocana. Hay estados eufricos y depresivos alternados que provocan en el usuario un deseo compulsivo y menos apto para controlar la cantidad de droga a usar. Aumenta rpidamente la cantidad como la frecuencia de su uso. Tambin origina marcada dependencia en breve trmino. Una sobredosis ocasiona paro cardiorrespiratorio letal. El fumador de cocana revela prdida de peso, hipertensin, taquicardia, depresin, paranoia alucinaciones. En grandes dosis, manas, depresin y psicosis paranoicas. Tendencia suicida y violencia bajo la accin de la droga y luego del perodo eufrico. ACCION FARMACOLGICA Anestsico local. Estimulacin del sistema nervioso central. Estimulacin potente similar a las anfetaminas {veremos luego}. La vasoconstriccin es uno de los varios efectos perifricos causados por la estimulacin del sistema nervioso simptico. Las drogas que actan sobre los nervios del simptico imitando sus efectos reciben el nombre de drogas simptico mimticas. La cocana es un tpico agente simpaticomimetico, ya que acelera el ritmo cardiaco, eleva la tensin sangunea, y a grandes dosis aumenta la temperatura y dilata las pupilas. Con dosis mayores aparecen las alucinaciones y el delirio, hormigueo y se creen ver puntos grises mviles sobre la piel que toman por hormigas o pulgas {sndrome de Magnan} con lo que quedan cubiertos de araazos y raspaduras- aparecen reacciones violentas y agresivas. Disminuyen las facultades intelectuales, memoria y la voluntad. Crisis coronarias, arritmias y convulsiones. Los efectos cardiovasculares pueden terminar en episodios de angina de pecho, infarto del miocardio, arritmias, hemorragia intracraneal., etc. En un artculo titulado cocana y repentina muerte natural de 1987, los autores estudiaron 24 casos de muerte sbita natural por diversas causas, pero en todos los casos demostraron la presencia de cocana, sealndose que esta puede precipitar un deceso sbito en personas con problemas cardiacos no diagnosticados. Puede ocasionar muerte repentina aun en sujetos que la usan por primera vez por que origina insuficiencia coronaria que exige mas oxigeno, segn la pureza de la droga es posible absorber una dosis letal por simple inhalacin.

La hipertensin repentina ocasiona ruptura de vasos cerebrales y origina hemorragia o invalidez.

Metabolismo La cocana es rpidamente metabolizada, generalmente por hidrlisis enzimtica para producir benzoilecgonina (BE), ecgonina metil ester y posteriormente ecgonina. En un 1-5% se excreta por la orina sin cambios. La combinacin de alcohol y cocana supone un riesgo y un aumento de la morbi-mortalidad asociada a la cocana. En estudios in vitro se ha visto que el etanol inhibe la actividad de la metilesterasa, disminuyendo la hidrlisis a benzoilecgonina. En presencia de etanol, la cocana es transesterificada por esterasas hepticas a etilcocana o cocaetileno y se incrementa la Ndemetilacin a Norcocana. Este metabolito cocaetileno- posee actividad farmacolgica y txica (fundamentalmente a nivel cardiaco e incluso heptico). Eliminacin El aclaramiento de la cocana es muy rpido, variando entre 20 a 30 ml/min/Kg. La cocana genera adiccin especialmente si el consumo es diario y por varios meses hay dificultades para dejarla. Si se toma de modo espordico en fiestas y reuniones no se llega a la neuroadpatacin. La toma diaria ha generado que se observe sndrome de abstinencia que puede ser grave {detectable con EEG}: ansiedad, irritabilidad, depresin, fatiga, insomnio y otros. Cuadro depresivo...suicidio. No obstante es dudoso que produzca tolerancia, o sea que se pueden tomar diariamente la misma dosis y lograr el mismo efecto, o sea no causa una respuesta cada vez menor. El sndrome de abstinencia es una reaccin tpica de las personas que se ven privadas de la droga y produce la reaccin contraria a la de la droga en cuestin; se da fundamentalmente con los barbitricos y la morfina. Hay consenso que la cocana produce dependencia psquica pero los criterios varan mucho al analizar los niveles de dependencia fsica.

Como acta este sistema??? La continua transmisin de seales a travs de la red nerviosa del sistema simptico es esencial para la vida... Al llegar al final del axon la seal se transmite a la clula nerviosa ms prxima por un mecanismo diferente, a saber por la liberacin de un neurotransmisor como la dopamina o la noradrenalina. El neurotransmisor esta almacenado en unas vesculas que el axon tiene en la sinapsis. Cuando el axon se excita las vesculas se fusionan con la membrana de la clula y descargan el neurotransmisor vertindolo en la hendidura sinptica que hay entre las clulas. Las molculas liberadas estimulan la neurona siguiente adhirindose a las partes receptoras que hay en sus dendritas. Comnmente las molculas transmisoras que no han estimulado la clula nerviosa son degradadas por enzimas, o se dispersan por los tejidos vecinos o vuelven a introducirse en la zona Terminal de la clula que las libero. {Reabsorcin}. Cuando las molculas de cocana estn presentes en la hendidura sinptica inhiben el mecanismo de reabsorcin e imitan asi los efectos de la liberacin de mas neurotransmisores. Este tiende a permanecer en la hendidura donde puede seguir estimulando los receptores que hay en las dendritas de la neurona vecina. Potencia principalmente la accin de la noradrenalina por inhibir fuertemente el mecanismo de su recaptacin {uptake}. Con la administracin crnica hay disminucin de estos neurotransmisores en el cerebro...es la cocainomana: el organismo se habita y se llegan a tolerar dosis enormes por va subcutnea o en forma de polvos para aspirar {de uno a varios gramos por da}. ........................................................................................................................................................... EL ACTO DE MASTICACIN ES EL COCASMO. EL ABUSO DEL ALCALOIDE ES EL COCAINISMO. UN RESUMEN DE SUS EFECTOS SON. 1. Hiperexcitabilidad neuromuscular o ebriedad cocanica. 2. Trastornos de la sensibilidad. 3. Alucinaciones y delirios. Trastornos circulatorios. 4. De la nutricin trastornos en la nariz y en la piel, abscesos. LOS BEBES -COCAINA: LA INTOXICACIN AFECTA A LA DESCENDENCIA Y LOS HIJOS SON CON FRECUENCIA ANORMALES. ACEN BEBES PREMATUROS, SIN PESO Y CON PROBLEMAS CARDIOPULMONARES. En la dcada del 80 y en forma explosiva los pediatras y neonatlogos estadounidenses observaron un incremento en los nacimientos de bebs prematuros, sin peso, con problemas

cardiopulmonares, ausencia del reflejo de succin, y todos los sntomas nerviosos de un drogadicto al que se le retira la droga. Eran los hijos de mujeres cocainmanas y sobretodo del crack o cocana freebase. Ms barata y accesible. En esa poca salvar la vida de esos bebs costaba casi 150.000 dlares y eran el 20 por ciento de los nacidos.... Como nacen sin el reflejo de succin disearon un tubo especial que se implantaba en el estmago para alimentarlos. Sufren de nerviosismo incesante. [La madre cocainmana ahoga a su beb como si le pusiera una almohada en la cara constantemente.] Por su accin vaso constrictor la sangre oxigenada demora ms en llegar y tiene tremenda asfixia. ......................................................................................................................................................
DEL ESTUDIO DE SUS EFECTOS SOBRE El SISTEMA NERVIOSO CABE AHORA PREGUNTARNOS SI SE LA PUEDE CONSIDERAR COMO DOPING Y CUALES SERIAN LOS BENEFICIOS OBTENIDOS POR UN DEPORTISTA AL INGERIRLA ANTES DE UNA COMPETENCIA [POR EJ. UN PARTIDO DE FUTBOL]?:

La cocana estimula la aceleracin de los latidos cardacos por lo que se requiere ms oxgeno; al mismo tiempo la droga cierra los vasos y demora la llegada de la sangre oxigenada a corazn. El crack al ser fumado afecta directamente los pequeos capilares de los alvolos pulmonares. El polvo inhalado por la nariz es demasiado grande para llegar a los pulmones. En la prctica deportiva en dosis iniciales, se ver disminuida la sensacin de cansancio, con bienestar y euforia y poco registro de los golpes, ya que aumenta todas las funciones de sensibilidad y la creatividad, NO ACTUA SOBRE El ASPECTO FISICO NI MEJORA LA CONDICION MUSCULAR. Su efecto no dura mas de una hora y se cree que un jugador por Ej. No mejorara en nada su juego, ya que al final del efecto sigue una fase depresiva que surgira durante El partido mismo y complicara su rendimiento general. El hecho que altere El ritmo cardiovascular hace que El deportista corra riesgos de sufrir infartos bruscos. Por lo tanto su consumo para mejorar el rendimiento deportivo no seria beneficioso. De todas formas la droga se encuentra dentro de las prohibidas por el COI...
DURANTE MUCHO TIEMPO SE PENSO QUE NO ERA ADICTIVA, YA QUE SU SNDROME DE ABSTINENCIA NO ES TAN DRAMATICO COMO EL DE LA HEROINA O EL ALCOHOL, SINO PSQUICO Y PRODUCE SOBRETODO DEPRESIN, ANSIEDAD, NERVIOSISMO Y PARANOIA, SU TRATAMENTO CONSISTE EN INTERNACION Y DISMINUCIN DE LOS SNTOMAS CON ANTIDEPRESIVOS. SEGN INFORMACIN DE LA REVISTA+ MUY INTERESANTE + DE 1996 SE REALIZAN ESTUDIOS PARA SINTETIZAR UN MEDICAMENTO AGONISTA QUE ACTUE CON LA COCAINA IGUAL QUE LA METADONA CON LA HERONA. SE HA PROBADO LA EFECTIVIDAD DE LA NALTREXONA Y DE OTRO NARCOTICO LLAMADO BUPRENORFINA POR EJ. QUE REDUCEN LA NECESIDAD DE SU CONSUMO. UN ULTIMO AVANCE CONSITE EN UN VACUNA CONTRA LA COCAINA.SE ESTUDIA EL USO DE SUSTANCIAS DISEADAS PARA UNIRSE A UNA MOLCULA COMO AL COCAINA Y DESTRUIRLA. A ESOS EFECTOS EL INMUNLOGO GEORGE KOBB DE CALIFORNIA HA CONSIDERADO A LA COCAINA COMO UN AGENTE PATGENO INVASOR Y DIEO UNA SUSTANCIA CAPAZ DE INMUNIZAR A RATAS Y MONOS CONTRA EL.

BLOQUEA A LAS MOLCULAS DE DROGA ANTES DE QUE LLEGUEN AL CEREBRO Y ASI EN TEORIA EL PACIENTE VACUNADO NO CAERIA MS EN LA ADICCION. EL PROBLEMA RADICA QUE EL PACIENT E PUEDE PASARSE A OTRO TIPO DE DROGAS Y ADEMS SU EFICACIA DEPENDERA DEL TIEMPO QUE TARDE ESE ANTICUERPO EN ACOPLARSE A LA MOLCULA DAINA ANTES DE QUE LLEGUE AL CEREBRO. LAS FORMAS EN QUE SE CONSUME LA COCAINA {ASPIRADA, FUMADA O INYECTADA} TIENE UN EFECTO CASI INMEDIATO SOBRE EL CEREBRO NO DEJANDO MARGEN DE TIEMPO PARA QUE ACTUE LA VACUNA. INVESTIGADORES DEL INSTITUTO TECNOLGICO DE MASSACHUSSETS {MIT} ESTAN ESTUDIANDO UNA TERAPIA GENETICA CONTRA ESTA DROGA. SE HA LOGRADO CREAR UNA RESISTENCIA GENETICA A LA ADICCION EN RATONES PERO ESTA LEJOS DE PODER APLICARSE AL HOMBRE. LA MEJOR FORMA DE ESTABLECER LOS DAOS PRODUCIDOS POR LA ADICCIN A LA COCANA ES EL TEST DE TOMOGRAFIA POR EMISION FOTOVOLTAICA [SPEC]. EN LOS ADICTOS SE VE QUE HAY UNA ALTERACIN DEL METABOLISMO NEURONAL, LO QUE IMPLICA QUE EL DAO ES TANTO PSQUICO COMO FSICO. MEDIANTE TOMOGRAFA SE PUEDE VER EL CEREBRO DE UN COCAINOMANO SIN SECTORES AMARILLOS LO QUE INDICARIA QUE EL FLUJO SANGUNEO ESTA SEVERAMENTE DAADO PROVOCANDO CONDUCTAS COMPULSIVAS Y AGRESIVAS. LUEGO DE 18 MESES DE TOTAL ABSTINENCIA LA ZONA AMARILLA AUMENTA Y LA IRRIGACIN SANGUNEA SE EXPANDE A TODO EL CEREBRO, ESTO DEMUESTRA QUE LA RECUPERACIN ES POSIBLE.

...****COCA COLA: ALGO INTERESANTE DE DESTACAR EN ESTE RESUMEN SOBRE LA COCANA ES EL REFERENTE A LA COCA-COLA. FUE UN FARMACUTICO DE GEORGIA, PEMBERTON QUE LA COMPUSO A BASE DE COCANA, NUEZ DE COLA, AGUA Y ESENCAS, A FINES DEL SIGLO 19, EN ATLANTA {ESTADOS UNIDOS}. EN ENERO DE 1887 SE FORMO LA PEMBERTON CHEMICAL COMPANY CAMBIANDO EL AGUA CORRIENTE POR SODA O AGUA CARBONICA. EN 1906 SE PROHIBIO EN EEEUU PERO TRES AOS ANTES COCA COLA HABIA CAMBIADO ESTA SUSTANCIA POR CAFENA. LA LEY SECA Y LA SEGUNDA GUERRA MUNDIAL LA HICIERON MUY POPULAR POR LAS EMPRESAS QUE APOYARON SU CONSUMO.

--------------------------------------------------LA COCAINA ES ESTIMULANTE DEL SISTEMA SIMPATICO: ALUCINACIONES................ + SEROTONINA {A ALTAS DOSIS} + DOPAMINA + NORADRENALINA +ADRENALINA {A BAJAS DOSIS}

A BAJAS DOSIS ACTUA SOBRE LA ADRENALINA. A DOSIS MS ELEVADAS SOBRE ADRENALINA Y SEROTONINA. A ALTAS DOSIS SE ESTIMULAN LOS TRES. LA COCAINA AUMENTA LA SENSIBILIDAD Y EL NUMERO DE RECEPTORES ACTIVOS EN EL TRATAMIENTO SE USAN ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS PORQUE TIENE CASI EL MISMO MECANISMO D E ACCION PERO AL REVES DE LA COCAINA NO AUMENTAN SENSIBILIDAD Y NUMERO DE RECEPTORES. ASOCIACIONES MS FRECUENTES: Pasta base +tabaco..............BASUCO. ESTO TIENE LOS TOXICOS DE LA COCA +ETER+ACIDO SULFURICO+NICOTINA. SE LE PUEDE AGREGAR UN 30 POR CIENTO DE MARHIUANA............DIABLO. CON 50 POR CIENTO DE MARIHUANA.....................................................PUTUBAZO. AQU PREDOMINA EL EFECTO ALUCINOGENO SOBRE EL ESTIMULANTE.

La cocana es la droga que acelera la lucidez, y se cree que prepara mejor para luchar en la vida por eso.............. SE HA DICHO DE LA COCAINA QUE ES LA DROGA QUE SE UTILIZA EN EPOCAS DE CRISIS, CUANDO LA COMPETENCIA Y LA LUCHA POR LA VIDA SE AGUDIZAN".

COCAINA.

En la fase aguda: accin simpaticomimetica .resulta del bloqueo de la reabsorcin de neurotransmisores, como norepinefrina {noradrenalina} en la sinapsis del sistema nervioso simptico. {Este controla funciones como el latido cardiaco y la presin de la sangre}. cuando las molculas del neurotransmisor salen de las vesculas que hay en la Terminal del nervio {a},cruzan el hiato o hendidura sinptica y estimulan la siguiente clula nerviosa.ordinariamente algunas de las molculas neurotransmisoras que quedan en el hiato son rebombardeadas al interior del nervio que las solt. En presencia de cocana se bloquea {b} la accin del bombeo de reabsorcin y el estimulo efectuado por las molculas neurotransmisoras aumenta a medida que se va incrementando su concentracin en el hiato sinptico. Uso crnico: Provoca una deplecin de neurotransmisores y una hipersensibilizacion de los receptores postsinapticos para los neurotransmisores. En el caso de la serotonina el uso crnico determina una inhibicin de la triptofano-hidroxilasa y de la captacin de triptofano, lo que provoca un descenso en los niveles cerebrales de serotonina. La cocana tiene un poder anestsico local por la inhibicin de los canales de sodio {Na+)

COCAINA. RESUMEN DE SUS EFECTOS.

SNC BIENESTAR EUFORIA

CARDIOVASCULAR AUMENTO PRESIN ARTERIAL. TAQUICARDIA VASOCONSTRICCIN. ACCIN TXICA DIRECTA SOBRE MSCULO CARDIACO DOSIS ELEVADA MUERTE POR INSUFICIENCIA CARDIACA. MAYOR TEMPERATUR A CORPORAL

S.N. SIMPATICO BLOQUEA LA CAPTACIN DE LAS CATECOLAMINAS EN LAS TERMINACIONES NERVIOSAS.

ALUCINACIONES AUDITIVAS VISUALES TCTILES ALTERACONES DEL OLFATO Y DEL GUSTO. TCTILES ELECTRICIDAD, PICAZON INSECTOS BAJO LA PIEL. AUDITIVAS, REPROCHES Y CRITICAS, TEMOR VISUALES ALUC. DE COLORES MUY APRECIADAS POR EL CONSUMIDOR. SENSACIN DE OMNIPOTENCIA...VALOR EJECUCION DE ILCITOS.

LOCUACIDAD INQUIETUD EXCITACIN TEMBLORES CONVULSIONES ESTIMULACIN CENTRAL LUEGO DEPRESIN INSUFICIENCIA RESPIRATORIA IMPOTENCIA FRIGIDEZ. INSOMNIO { HAY CASOS DE DOS O TRES DIAS SIN DORMIR}

LECTURA 10 PREPARADOS DE COCA 1. Bazuko o Pasta base de coca. El Bazuko es el sulfato de cocana sin refinar. Se utilizan para su obtencin solvente como la gasolina y el queroseno. Se consume en forma de polvo de color tabaco que se fuma mezclado con marihuana o tabaco. Es la forma ms barata, la ms contaminada y la ms txica. Los restos de queroseno y gasolina provocan acumulaciones de plomo a niveles txicos en hgado y cerebro dando lugar a intoxicaciones saturninas. La gran cantidad de sustancias contaminantes provocan daos pulmonares irreversibles que se han relacionado con un incremento del riesgo de carcinognesis. 2. Free Base. Preparado de clorhidrato de cocana disuelta en una base fuerte, normalmente solventes voltiles del tipo acetona o ter, que dan lugar a un polvo blanco preparado para fumar, altamente txico y peligroso tanto en su elaboracin como al fumarlo. El consumo de este preparado presenta una alta toxicidad potencial ya que al separar el alcaloide libre de la sal para, as, poder fumarla se produce una combustin del 80% del alcaloide activo que adems, al ser aspirado el humo, pasa rpidamente por va pulmonar al torrente circulatorio invadiendo el tejido cerebral, con lo que las intoxicaciones agudas son ms frecuentes que esnifando o ingiriendo el preparado y muy similares a la toxicidad de la va intravenosa. Los contaminantes del free base al pasar a la sangre pueden provocar reacciones txicas/anafilcticas. 3. Crack, Rock y Free base basura. Variantes de la free base obtenida a partir del clorhidrato pero sin utilizar solventes voltiles, suele aadirse agua y bicarbonato lo que al precipitar da lugar a unos cristales que normalmente se fuman en pipas especiales. Es una variante mucho ms fcil de preparar a nivel casero que las otras formas fumadas. Preparado altamente txico por que alcanza directamente el cerebro, provoca patologas respiratorias agudas como el pulmn de crack al contener muchas ms impurezas que la base libre. Es uno de los preparados con mayor compulsividad en el consumo por la rapidez de inicio de su accin y la brevedad en la duracin. Da lugar a los llamados binges, borracheras o atracones de crack durante los que un adicto puede pasar varios das fumando crack en un estado de intoxicacin permanente. Las intoxicaciones agudas por crack estn directamente relacionadas con el incremento de urgencias por infarto agudo de miocardio y la aparicin de neumotrax o neumomediastino por rotura alveolar a causa de las repetidas maniobras de Valsalva que realizan para poder aspirar el humo profundamente.

4. Clorhidrato de cocana esnifada. Forma clsica de consumo del polvo del clorhidrato de cocana en forma de microcristales por aspiracin endonasal. Es la forma de consumo de cocana con menor toxicidad aguda potencial, si exceptuamos la forma de consumo de los mascadores de hojas. Debido a su accin irritante, anestsica y vasoconstrictora provoca pequeas lesiones en la mucosa nasal con aparicin de escaras, lceras y sangrado frecuente lo que aade un factor de riesgo en la transmisin de enfermedades infecciosas entre consumidores al compartir el billete con sangre contaminada. 5. Clorhidrato de Cocana va parenteral. El consumo intravenoso de clorhidrato de cocana, si exceptuamos el riesgo de transmisin de enfermedades infecciosas, presenta la toxicidad aguda potencial inherente a la propia sustancia. La cocana consumida por va intravenosa tiene una rapidez de accin de 30 a 45 segundos con distribucin amplia por el torrente sanguneo que incrementa el riesgo de parada cardiorrespiratoria y crisis convulsivas. A nivel local provoca vaso espasmo en el lugar de inyeccin siendo frecuente la aparicin de zonas de necrosis y ulceraciones. Una forma clsica de consumo de cocana en heroinmanos es el speed-ball, mezcla de cocana y herona inyectada con elevada toxicidad. La cocana y la herona no contraponen sus respectivos efectos depresores-estimulantes, sino que incrementan los efectos depresores a nivel cardiorrespiratorio que presenta cada una de las dosis habituales de las sustancias por separado al consumirse simultneamente por va parenteral. 6. Toxicidad del consumo de Alcohol/Cocana. La ingesta simultanea de bebidas de fuerte graduacin alcohlica y cocana provoca la formacin de un compuesto denominado cocaetileno o etylencocana, que incrementa el efecto euforizante de la cocana, as como los efectos txicos a nivel cardiovascular y psquico. El etanol causa un incremento significativo de la concentracin plasmtica de cocana provocando mayores intoxicaciones.

LOS EFECTOS DE LA COCAINA SE RELACIONAN TAMBIEN CON LOS QUE PRODUCEN LAS ANFETAMINAS Y SUSTANCAS RELACIONADAS. EFEDRINA. ANFETAMINAS ** TRES MIL AOS ANTES DE CRISTO LA FARMACOPEA CHINA USABA YA LA EPHEDRA VULGARIS PARA ALIVIAR LA CRISIS DE ASMA, IGUAL QUE HOY SE EMPLEA EL PRINCIPIO ACTIVO DE LA PLANTA, LA EFEDRINA EN DETERMINADAS CRISIS ESPASMODICAS BRONQUIALES.

La Catha Edulis era empleada en Africa Oriental y Oriente prximo desde antes del
descubrimiento del caf y contiene varios principios activos entre los que se halla uno similar a la efedrina, usado para disminuir la fatiga y atenuar o reducir El hambre. LA EFEDRINA es un alcaloide que fue asilado en Tokio en 1885 y cristalizado en 1923 en Pekn, siendo una de sus aplicaciones teraputicas el tratamiento de la narcolepsia, enfermedad que se caracteriza por breves y repetidos ataques de sueno profundo. Es una sustancia natural presente en plantas del gnero Ephedra, como la hierba china MAHUANG. Incrementa considerablemente el gasto cardaco, eleva la presin arterial y es un estimulante leve del SNC. ES EFICAZ POR VIA BUCAL Y SE COMPORTA COMO DILATADOR LEVE DEL MUSCULO LISO BRONQUIAL, AUNQUE ES MUCHO MENOS ACTIVO QUE LA ADRENALINA O TERBUTILINA. La efedrina ha sido usada durante miles de aos tambin por sus propiedades descongestivas y como tnico energtico. Se halla en esta hierba en un 1 por ciento en peso; pero sin embargo no todo el mahuang es igual, ya que El contenido de efedrina puede variar segn las cosechas y segn que los cultivos provengan de diferentes lugares. As todos los productos que contengan esta hierba pueden ser diferentes segn la marca. El mahuang sin adulterar contiene una serie de ismeros, siendo El mas importante la Lefedrina que es el de mayor bioactividad, seguido de la D- Pseudoefedrina ,un decongestivo hallado en muchos remedios para combatir los resfrios. Pero lo cierto es que algunos productos o suplementos se encuentran adulterados o fortalecidos con efedrina adicional, es decir que pueden ser mas peligrosos que los tradicionales ya que contienen mas efedrina y otros agentes simpaticomimeticos como la fenil propanolamina [anfetamina] con lo que se vern aumentados sus efectos adversos, especialmente en individuos sensibles. Por otro lado en estos suplementos raramente figura en la etiqueta cual es la concentracin total de efedrina que poseen. Tambin se consiguen en El mercado los extractos de mahuang que tienen sus principios activos ms concentrados. En los ltimos diez aos la efedrina se ha usado mayormente para producir estimulantes que no necesitan recetas llamados "similares a las anfetaminas".

La popularidad de la efedrina como droga que aumenta la fuerza, la energa y la resistencia, as como un lipoltico que remueve la grasa mientras mantiene la masa muscular va en aumento, siendo usada por El pblico en general sin control mdico por va oral, siendo su actividad biolgica de 3 a 4 horas. La droga produce liberacin de noradrenalina [que estimula a receptores alfa y beta] Y tiene usos clnicos relacionados con ambos tipos de accin, variando los mismos con las dosis. Incrementa de forma considerable El gasto cardaco, eleva la presin arterial, por vasoconstriccin. Es dilatador leve del msculo bronquial [mucho menos activa que la adrenalina], descongestivo nasal. Se necesitan dosis mayores que para la cocana. Con la administracin repetida puede mostrarse menos eficaz [TAQUIFILAXIA]; esto es porque reemplazan a la noradrenalina en las vesculas sinpticas y cuando se liberan en la unin, son menos eficaces en los receptores postunin que la misma; son llamados TRANSMISORES FALSOS. No es destruda por la monoaminooxidasa [ MAO] y acta como antagonista competitivo de la misma, potenciando los efectos de la aderenalina y noradrenalina circulantes. En individuos con problemas cardiovasculares o cerebrovasculares , diabetes, enfermedad de prstata y trastornos psicolgicos pueden tener consecuencias muy peligrosas sobretodo si se encuentra combinada con aspirina y/o cafena. Sera muy positivo que todos los productos que la contengan estuviesen perfectamente rotulados con las advertencia y contraindicaciones que se ponen en los medicamentos de venta no libre. Estos que se usan contra El asma y como ayudas dietticas contienen hasta 25 mg de l- efedrina; los productos naturales sin adulterar contienen todo un espectro de alcaloides de Ephedra, pudiendo reducir algunos de los efectos secundarios como ser una estimulacion excesiva del SNC ya que coexisten formas menos activas . Lo cierto es que si bien tiene un uso farmacolgico como droga asmtica tradicional o en individuos obesos esto no pude ser comparado con El uso de extractos en forma indiscriminada. Dosis por encima de del mximo recomendado de 96-120 mg por da aumenta El riesgo de efectos negativos como ser hemiplejias en personas que consumieron dosis algo superiores a estas. Por lo tanto El uso de suplementos para resistir mejor El rigor de los entrenamientos y reducir la grasa corporal es algo que los deportistas deberan aprender a evaluar ,ya que si bien puede comprarse en todo supermercado y ofrece beneficios si se usa adecuadamente es importante comprender que nada es milagroso y las consecuencias pueden ser fatales. FARMACOS QUE ACTUAN SOBRE SITIOS EFECTORES DEL SISTEMA NERVIOSO ADRENERGICO o AGENTES SIMPATICOMIMETICOS como adrenalina,efedrina, epinefrina anfetamina,nafasolina, y medicamentos relacionados se emplean en forma extensa en medicina clinica y tienen efectos biolgicos con frecuencia bastante variados. En general las respuestas tienden a imitar la descarga neuronal simptica generalizada: MIDRIASIS, DIAFORESIS, TAQUICARDIA, AUMENTO DE LA PRESION ARTERIAL { RESPUESTA DE PELEA-HUYE}.

LA ADRENALINA es un agente muy potente y sus respuestas biolgicas son complejas, pero relacionadas directamente con la sensibilidad y ubicacin anatmica de los adrenoceptores.los beta 1 y bata 2 son muy sensibles a la adrenalina. En conc. muy bajas incrementa la fuerza de la contraccin cardaca e induce taquicardia,{beta1} con aumento del gasto cardaco, la relajacin de varios msculos lisos {beta2}. Es ineficaz administrada por va bucal. Pero si por va parenteral e inahalacin. Por va intrvenosa requiere precaucin ,dilucin y administracin muy lenta. Una ampolla de 1 ml contiene una dilucin de 1:1000 { 1MG}. PARA INYECCION IV. 0,2 A 0,3 ML SE DILUYEN EN 10 ML Y ESTA SOLUCION DILUIDA SE INYECTA CON LENTITUD EN LA VENA. 1 ML DE ADRENALINA { 1 MG}PUEDE SER MORTAL. Las aplicaciones teraputicas importantes para la adrenalina pueden inclur relajacin del msculo liso bronquial en el asma { por inhalacin} y estimulante cardiaco para reiniciar los latidos. Es el agente de eleccin para tratar el choque anafilctico. Cuando la conc. aumenta aprox. 10 veces lo normal, los adrenoceptores alfa 1 tambien son estimulados. Es un vasoconstrictor muy potente { alfa 1}. Se puede aplicar a heridas de sangre superficiales para reducir el escape de sangre. Otros agonistas o analogos de las catecolaminas se han introducido en la medicina clinica. Para el tratamiento del asma se dispone de agentes bucales eficaces como ALBUTEROL, TERBUTALINA, Y EFEDRINA. LAS DROGA S SIMPATICOMIMETICAS , son productos vasoconstrictores usados por va oral o parentenal y localmente como gotas nasales. En esta ltima forma han causado muchas intoxicaciones en nios pequeos y lactantes por abuso.. asi las gotas son absorbidas rapidamente por la mucosa de la nariz, originando cuadros sistmicos. En las medicaciones antiasmticas estos productos desencadenan a menudo efectos iatrognicos por adicin de dosis. Los sntomas son: TAQUICARDIA, PALIDEZ, CIANOSIS, TRASTORNOS RESPIRATORIOS,HIPERTENSION ARTERIAL,VISION BORROSA, ESPASMOS, CONVULSIONES,COMA, INSUFICIENCIA RESPIRATORIA, EDEMA PULMONAR, La nafasolina,oximetazolina,xilometazolina etc.pueden producir hipotensin y depresin del SNC.
EL USO NASAL CRONICO DE ADRENALINA O SUSTITUTOS PRODUCE CONGESTION NASAL CRONICA. LA INGESTION PROLONGADA DE ANFETAMINA, EFEDRINA O SIMILARES EN GRANDES DOSIS CAUSAN REACCIONES DE TENSION Y ANSIEDAD HASTA PRODUCIR PSICOSIS. LOS PADRES DEBEN ESTAR ADVERTIDOS SOBRE LOS PELIGROS DE LA ADMINISTRACION REPETIDA DE GOTAS NASALES A LOS NIOS DEBEN GUARDARSE EN LUGARES SEGUROS. CUANDO NO SON GRAVES LOS FENOMENOS RESULTAN REVERSIBLES EN SEIS HORAS. EN LA EMERGENCIAEL TRATAMIENTO ES SINTOMATICO : CONTROL DE LAS CONVULSIONES, ASISTENCIA RESPIRATORIA, ETC.

De este broncodilatador y estimulante derivara luego un autntico estimulante psiocactivo: LA ANFETAMINA. Todos los productos englobados bajo ese nombre producen aumento de la presin sangunea, aceleracin del ritmo cardaco y El incremento de la actividad cerebral y muscular impidiendo El sueo y anulando los sntomas subjetivos de fatiga , de alli que se las denomine AMINAS DESPERTADORAS. Estas cualidades fueron experimentadas durante la guerra civil espaola por los combatientes de ambos bandos { nacionalista y republicano} y luego usadas masivamente en los primeros meses de la II Guerra Mundial; en el ejrcito y por los pilotos. Asi fueron apareciendo los primeros trastornos de conducta, grandes euforias y atroces depresiones por lo que dejaron de emplearse. En Europa fueron necesarias intensas campaas y se promulgaron leyes reguladoras para desaconsejar su uso, pero en 1960 comienzan a ser nuevamente moda en los bares y discotecas londinenses , desconocindose que las energas extras que brindan estos estimulantes se obtienen a expensas del mismo organismo agotando sus reservas y desencadenando luego de la euforia ,un grave agotamiento fisico con fuerte depresin nerviosa lo que lleva a ingerir una nueva dosis entrando en un crculo del cual le sera dificil salir. El uso continuado y con tomas excesivas producen psicosis con delirio de persecusin, alucinaciones visuales y auditivas. Por su peligrosidad fueron includas como psicotrpicos peligrosos por la Convencin Unica de Psicotrpicos de Viena en 1971, que recomendo su venta solo con receta especial. Tanto la COCAINA como las ANFETAMINAS comparten efectos secundarios relativamente comunes que se pueden resumir asi: Inquietud, irritabilidad, mareos, dificultad para dormir; Cansancio y depresin al cesar la droga; Palpitaciones, sudoracin aumentada; Sequedad de la boca; Adiccin; Dificultad para orinar; Aumento de la presin sangunea Midriasis { dilatacion de la pupila} Aumento Del azucar en sangre; Tiempo de coagulacin mas corto; Estimulacin de glndulas adrenales. Una sobredosis puede levar a un colapso circulatorio, convulsiones y muerte.

LAS ANFETAMINAS SON MENOS POTENTES QUE LA COCAINA Y EFEDRINA. Estas sustancias son usadas en acontecimientos deportivos que requieren esfuerzo prolongado., constituyendo casos de DOPING.

han resultado drogas estimulantes efectivas, pero luego que las seales de agotamiento se han suprimido , puede existir sobrecarga que origina colapso y muerte como ya dijimos. Los fisoculturistas , por ej. tienden a usar muchos medicamentos con sus regimenes dietarios y de entrenamiento y el uso de anfetaminas es una adiccion amplia, ya que tienen efectos anorexigenos, lipogenicos y fisologicos, con lo que el atleta puede entrenar en forma mas rigurosa, comer menos y quemar mas grasa corporal logrando el aspecto fisico deseado en menor tiempo. Pueden ser usadas por ellos pero bajo prescripcion medica, ya que no deben desestimarse los efectos secundarios. Tienen efectos beneficiosos cuando, por ej. : 1. Se producen efectos anorexgenos para El control del peso. 2. Efectos lipognicos y carolignicos para reducir El porcentaje de grasa corporal. 3. Elevacin de las reservas musculares de glucogeno. EN MEDICINA . su uso es minimo. En narcolepsia , es una enfermedad caracterizada por excesiva somnolencia diurna y trastorno del sueo nocturno. El sujeto duerme en cualquier actividad conduciendo, comiendo etc. Lo que la hace peligrosa. dificultad de atencin del nio y afdulto Algunos trastorinos conductales en infancia favorecniendo la socializacion. Segn las leyes inglesas deben incluirse en los equipos de urgencia de botes salvavidas y en elgrupo de drogas que llevan los astronautas.... Las energas extras que prestan se obtienen a costa de las reservas del organismo con grave agotamiento fisico y fuerte depresin nerviosa y asi se entra en circulo vicioso..CANSANCIOPILDORA-ENERGIA-DIFICIL SALIDA.
TODAS LAS ANFETAMINAS NO SON IGUALES Y NO TIENEN LOS MISMOS EFECTOS EN UN INDIVIDUO; ASI LA AGENCIA DE SANCION DE LA DROGA LAS CLASIFICA SEGN UNA GRADUACION QUE VA DE LA LISTA I HASTA LA V. LAS DEL GRUPO V TIENE CONTROLES MENOS ESTRICTOS QUE LAS DE I Y II. LAS DEL GRUPO II, III Y IV PUEDEN PRESCRIBIRSE, MIENTRAS QUE LAS DE LA LISTA II AHORA DEBEN TENER DIAGNOSIS ESPECIFICAS DETERMINADAS POR LEY.

En la tabla siguiente podemos ver algunas de ellas con sus efectos positivos y negativos. anfetamina Diethylpropion [Termate, Tepanil] IV Fenfluramine [Pondimin] III Bencetamina [Dichex] IV Mazindol [Sanorex] III Fendimetracina [Puludin, Bontril] Dextro II anfetamina [Orbetol] Anorexia Lipogenia calorigenia Anorexia, elevacion del glucogeno, potencial de adiccion bajo Lipogenia calorigenia Anorexia, Lipogenia calorigenia Anorexia lipogenia calorigenia Anorexia Elevacion del glucogeno muscular, lipogenia tabla IV Efectos mayores Anorexia Calorigenia moderada Efectos mayores adversos Estimulacin del SNC, del simpatico. Depresion. Letargo, somnolencia, reduccion de la presion sanguinea, depresion. Estimulacion SNC, del simpatico depresion Estimulacion del SNC, del simpatico Depresion. Estimulacion SNC y del simpatico depresion. Estimulacion SNC y del simpatico Depresion Idem anterior

Clorterime [Veranil]

III

Idem anterior

SNC: SISTEMA NERVIOSO CENTRAL ESTIMULACION DEL SIMPATICO: BOCA SECA, VISION BORROSA, LIGEROS MAREOS, TAQUICARDIA, PALPITACIONES, SUDORACION, ELEVACION DE LA PRESION ARTERIAL. SI BIEN TIENE UNA LIMITADA APLICACIN MEDICINAL ESTO CONTRASTA CON LA AMPLITUD QUE ALCANZA EN ALGUNOS PAISES EL TRAFICO ILCITO Y EL USO INDEBIDO DE ELLA.

La primera sntesis la realizo EDELEANU a fines del siglo 19 con el nombre de BENCEDRINA. Fueron ampliamente usadas durante s la segunda guerra mundial donde se consumian para combatir el agotamiento. Hoy en dia se usan por los estudiantes ya que disminuyen la fatiga mental y combaten el sueo pero pueden producir excesiva ansiedad durante el examen y lo estudiado desparece con rapidez. Los obesos para disminuir el apetito {anorexigeno} Los frmacos modernos que disminuyen el apetito no son anfetaminas por si mismos, pero la molcula , cuando se metaboliza en el higado, libera una anfetamina que es responsable de sus efetos. Es un grupo muy numeroso de drogas que incluyen : LA YA NOMBRADA EFEDRINA, DEXANFETAMINA, METANFETAMINA, FENMETRACINA, METILFENIDATO, ETC.
LAS TRADICIONALES COMO EL MAZINDOL TRaBAJAN SOBRE LA ANOREXIA Y EL INSOMNIO. LAS MODERNAS TIENEN UN COMPONENTE PSICOACTIVO MAYOR. BIODISPONIBILIDAD MAYOR Y AL ESTAR MAS DEPURADAS ACTUAN MAS SOBRE LA SEROTONINA.

PRODUCEN SINTOMATOLOGIA VARIADA Y PUEDEN DIVIDIRSE EN LA ACCION SIMPATICA Y CENTRAL: ANFETAMINAS - EFECTOSESTIMULACIN SIMPATICA SEQUEDAD DE MUCOSAS HIPERTENSIN VASOCONSTRICCIN TAQUICARDIA HIPERGLUCEMIA PALIDEZ DILATACIN PUPILAR-MIDRIASISEN EL S.N.C ESTIMULA LA ACTIVIDAD Y CATABOLISMO. EN EL HIPOTALAMO ESTIMULA EL CENTRO INHIBIDOR DEL APETITO. DISMINUYE LA SENSACIN DE FATIGA. LIBERACIN DE CATECIOLAMINAS. INHIBICIN DE LA CAPTACIN DE AMINAS HACIA EL INTERIOR DE LAS NEURONAS. ESTIMULACIN DE RECETRES DE SEROTONINA Y DOPAMINA.

Si se suspenden bruscamente aparece gran deseo de comer. El uso prolongado lleva a la irritabilidad, ansiedad crnica, reacciones violentas e ideacin paranoide. El exceso o el deterioro progresivo llevan a la psicosis. Sobre el sistema cardiovascular, a dosis altas producen taquicardia paroxstica, fibrilacin auricular y ventricular con cuadros graves. Producen euforia, aumentan la capacidad de comunicacin aumenta la capacidad de concentracin y facilitan el aprendizaje, disminuyen el cansancio fsico y mental. Pueden incorporarse por va oral o parenteral. Los adictos lo disuelven en agua comn sin asepsia y se inyectan intravenosamente. Inmediatamente hay una sensacin abrupta de placer fuerte, euforia gran inquietud, actividad sin freno. En dosis elevadas se acumulan en msculo, hgado, rin, bazo etc. se excreta por va renal, en un 50 por ciento sin transformar, un 10 por ciento inactiva y el 40 por ciento se metaboliza por hidroxilacion fenolica dando p- hidroxianfetamina y se conjuga con el acido glucuronico. La dependencia se estima que es psicolgica, sin sndrome de abstinencia, sin embargo las diferencias entre las dependencia fsicas y psquicas no es clara sobretodo para quienes la usan en grandes dosis por grandes periodos. Entonces se observan periodos prolongados de sueo, apetito voraz, y depresin aguda al dejarlas. Se desarrolla tolerancia que se llama ms apropiadamente taquifilaxia. Las personas que dependen de ellas se pueden dividir en dos grupos: Iatrognicas: las usan por tratamiento medico de la depresin o como anorexigeno. Hedonista: las ingiere por placer y las adquiere en forma ilegal causando reacciones psicoticas y este grupo se conoce como acelerados. las dosis van de 20 a 160 mg hasta 10 veces al da y cada una produce el llamado fogonazo. Luego de varios das termina con un derrumbe con sueo prolongado depresin y apata. Luego se inicia el ciclo nuevamente. LA PSICOIS ANFETAMINICA TIENE SNTOMAS SIMILARES A LA ESQUIZOFRENIA COMO: Ideas de persecucin. Irritabilidad. Ansiedad crnica. Alucinaciones visuales y auditivas se da por consumo de dosis altas durante tiempo prolongado. El tratamiento con antipsicoticos puede resultar efectivo. Existe controversia por su patologa y se acepta que lo que hacen es activar una ya latente. Se han comunicado casos desencadenados luego de administrar una sola dosis dentro de los lmites teraputicos. En la psicosis anfetaminica..............alucinaciones visuales prevalecen mucho ms que las auditivas que se dan ms en la esquizofrenia.

Muchos adictos al LSD usan anfetaminas endovenosa para reactivar los sntomas. Las alucinaciones visuales, auditivas y el delirio se antagonizan con fenotiazinas {tranquilizantes mayores} y en su afn de dominar el cuadro se puede llevar al coma depresivo por exceso de medicamentos antagnicos. Se dan tambin mezclas de barbitricos y anfetaminas, pldoras de vigor {pep -pills}. El primero tiene por funcin suprimir la excitacin de la anfetamina- en ciertas proporciones la mezcla da una potenciacin del efecto con mejora en el estado de animo. DROGAS DE DISEO: Son las llamadas nuevas drogas. Tiene diferentes nombres: EXTASIS, PLDORA DEL AMOR EVA, CHINA WHITE, VIAJE DEL EJECUTIVO, EUFORIA COUNTRY.
PARA LOS EXPERTOS LOS TERMINOS SON: MDMA, MDA,MDEA,AMF Y OTROS. SE LLAMAN DROGAS DE DISEO O ANLOGOS DE DROGAS POR QUE SE SINTETIZAN EN LABORATORIOS, COMBINANDO MOLCULAS SIMPLES CON SUSTANCIAS YA CONOCIDAS, ANFETAMINAS SOBRETODO O INDOLAMINAS SUSTANCIAS PARECIDAS AL NEUROTRANSMISOR SERTONINA O 5- HIDROXITRIPTAMINA} Y NARCTICOS COMO EL FENTANIL. SU SNTESIS ES CLANDESTINA. PUEDE PRSENTARSE EN FORMA DE CAPSULAS, POLVOS O COMPRIMIDOS QUE TIENEN MEZCLA DE VARIAS SUSTANCIAS. UNA CPSULA DE EXTASIS PUEDE TENER: 30 mg de extasis, 100 mg de cafEina, 5 mg de

anfetamina y 100 mg de otros compuestos inertes. Asi se explican los diferentes efectos de Distintas dosis del mismo. Se consumen preferentemente en los lugares de diversin, discotecas, fiestas y durante el verano generalmente por sujetos de buena posicin social junto a la cocaina y alcohol. Esta muy difundIda, los efectos se desconocen ya que no se investigaron y se agregan intencionalmente sustancias o impurezas. Aparecen casi continuamente nuevas drogas. Ejemplos mas representativos. Y el EXTASIS?????????? Este trmino significa estar fuera de la propia razn por gracia divina, salida de si mismo para encontrarse con los dioses. Perfecta contemplacin. Pero hoy en dia es una droga sinttica que produce una bsqueda de fuertes emociones, relaciones fciles, etc. Fisicamente quien la consume padecer: taquicardia, sequedad DE la boca, tensin en los msculos maxilares,dilatacin de la pupila, mayor presin arterial, {como fuerte insolacin} y que puede terminar por la muerte por hipertermia. Pueden aparecer tambien crisis de pnico, ideas persecutorias . SU NOMBRE EXTASIS PROVIEN DE XTC, SIGLA DE DISEO . Qumicamente es la metilendioxi metanfetamina {MMDA}, que fue sintetizada en 1914.Droga de la nueva era.

Sus efectos son: EUFORIA,BIENESTAR, AUMENTO DE LA SENSIBILIDAD, TANTO PSQUICA COMO FSICA, SEGURIDAD Y FACILITA LA SOCIABILIDAD. COMO SU CONSUMO ES ESPORDICO SE TOMA EN DOSIS BAJAS Y NO SE DESCRIBE TOLERANCIA NI SINDROME DE ABSTINENCIA.
COMO PRODUCEN AUMENTO DE LA TEMPERATURA TOMAN AGUA EN EXCESO.

ICE....DEXTROANFETAMINA. NO HAY PICO DE EXCITACIN . SE EXCITA UN POCO. AL REPETIR LA DOSIS SE ELEVA. A 20 O 30 DIAS SE DA EL PICO. SE ASPIRA LLEGANDO A LOS ALVEOLOS. MUCHA MAYOR BIODISPONIBILIDAD. MUY PELIGROSA.!!!!!!!!!!!!!!!!!!! EXTASIS AUMENTA LA DIURESIS, SE DESHIDRATA. EL ALCOHOL ES VASODILATADOR Y DIURETICO, POR LO TANTO NO CONSUMEN ALCOHOL CON EL.

En 1998 fue desbaratada la mayor organizacin mundial de estas drogas sinteticas los llamdaos reyes de las anfetaminas, los mayores traficantes de anfeta y metanfetaminas, droga del futuro, cristal, ice, cricri o cranck en MEXICO.. La organizacin importaba de modo ilicito de Tailandia, e India grandes cantidades de efedrina, seudoefedrina y fenilpropanolamina precursores quimicos para elaborar anfetaminas y metanfetaminas que luego introducan en los EEUU. De acuerdo con la DEA el negocio de la droga sinttica alcanza en EEUU la cifrA record de 50 mil dolares por kilogramo de efedrina pura. ............................................................................................................................................................

.
OTRA DE LAS DROGAS CONSIDERADAS LEGALES CON EFECTO ESTIMULANTES ES LA CAFEINA:

Considerada una droga menor, legal y cotidiana, la cafeina DISCUTE LA SUPREMACA DEL ALCOHOL Y TABACO. Es un alcaloide que se encuentra en las semillas del cafeto,del guaran, en El cacao y en las hojas del te [Thea sinensis] y del mate [Ilex paraguariensis]. Es un estimulante psiquico y psicomotor actuando sus infusiones sobre El sistema nervioso central, El aparato circulatorio y respiratorio y en menor medida como diuretico. A dosis habituales acelera los procesos de asociacin de ideas y las impresiones sensoriales ayudando a superar la fatiga y la somnolencia ,reduciendo el tiempo de reaccion,pero a dosis superiores se llega al insomnio, excitacin e incluso convulsiones. Estas dosis dependeran de la capacidad de resistencia individual y la excesiva ingestion de estas infusiones puede llevar a una intoxicacion de tipo crnico similar a la de otro estimulante aunque menos grave. La dosis mxima de cafena que puede se administrada a un individuo sin temor a dao es de 1.5 g., equivalentes a 10 tazas de caf fuerte al da o el doble si es liviano. Pero estos datos son tericos porque depender de la resistencia individual. El te contiene tambin cafena, la infusin provoca reacciones similares al caf, solo que su alto contenido de tanino puede ocasionar estreimiento fuerte.

DEPRESORES DEL SNC. OPIO Y DERIVADOS

OPIO
*Hipnoanalgsicos: son analgsicos con accin general depresora vencen al insomnio provocado por el dolor. Actan tambin sobre el apetito y en la memoria. EL OPIO Y SUS DERIVADOS: Cuando llega la primavera numerosos agricultores de Tailandia se dirigen a sus campos donde crece una amapola y hacen incisiones verticales en las cpsulas. De esas incisiones sale una leche viscosa que en contacto con el aire se vuelve marrn y se solidifica. Ese jugo coagulado que se extrae de las cpsulas verdes de la adormidera o amapola {Papaver somniferum } es un ltex. Existen dos variedades de adormidera de acuerdo al color de sus ptalos: Blancas *flores blancas* y negra { flores rojas}. Otras especies de papaver es la bracteatum, de la cual se extrae la codena, por lo que no se puede desviar al comercio ilegal. En el fruto{ cpsula globosa achatada} se practican varias incisiones y el ltex obtenido en contacto con el oxgeno se vuelve consistente y oscuro. La operacin se realiza al comienzo de la maana con cuchillo especial con el que se practican 3 o 4 incisiones paralelas. Una vez solidificado es raspado y recogido. Se deposita en vasijas y pone al sol para disecarlo. De cada cpsula se obtiene entre 5 y 6 grs. De opio bruto.

La masa se hace secar a la sombra y divide en panes.que se envuelven con los ptalos. Antes de ser apto para fumar se refina y fermenta introduciendo medio ao en cubas donde sufre la accin de un hongo el Aspergillus Nger.. Una vez recogido el ltex hacen los llamados panes de opio, listos para ser fumados o luego trasnformados. Su nombre deriva de opin { jugo}en griego. La planta Se desarrolla en climas subtropicales y los cultivadores lo recogen cuando la planta y las hojas toman color verde oscuro. Efectan cortes en la cpsula y colocan un recipiente debajo para recibirlo.
PAPEVER SONMIFERUM .... OPIO................MORFINA....HERONA.CODEINA MORFINA.......CODEINA. PAPAVER BRACTEATUM.....TEBAINA........CODENA. ALCALOIDES QUE CONTIENE EL OPIO

*MORFINA........................ 10,0 % *CODENA......................... 0,5 % *TEBAINA.......................... 0,2% *PAPAVERINA.................. 1,0% *NOSCAPINA..................... 6,0%

los griegos y los romanos lo usaban con fines medicinales y entre ellos se daba ya la opiomana. En Europa durante el siglo pasado se despachaba libremente en farmacias siendo consumido por la clase trabajadora. Los obreros contraan rpidamente el hbito del opio, artistas tambin lo consuman dejando relatos de sus vivencia con el mismo { Poe, Baudeleire, Gogol, enTre otros}. En 1803 se aisl la morfina y la morfinomana no tard en aparecer.. En 1878,los laboratorios Bayer sintetizaron la herona o diacetilmorfina, que se crea iba a servir de remedio a la morfinomania pero que cre mayor adiccin al ser mas potente. Los adictos lo introducen en pipas y lo fuman {opimanos}, otros lo comen { opifagos}y en este caso la accin en el cuerpo no es tan intensa debido a su descomposicin por los jugos gstricos. Ciertas personas lo calientan , diluyen en agua, filtran e inyectan ese filtrado. Su olor es muy fuerte. Contiene unos 25 alcaloides siendo el principal la morfina.

La accin narctica del opio es menor que la de la morfina por que se absorbe con menos rapidez y se suman los efectos de otros alcaloides, algunos de los cuales no tienen accin narctica por ej, la papaverina. Se puede cultivar en cualquier parte del mundo y ls semillas son valioso alimento rico en aceites para pasteles. La toma sobretodo en China se acompaa de un ritual caracterstico con pipas coN cazoleta de barro, de la que sale un manguito con un tubo de hasta 40 cm de madera u oro. El opio apto para fumar se llama CHANDOO y los pequeos fumadores consumen un mximo de 20 pipas y los grandes llegan a fumar hasta 100 pipas. El residuo del CHANDOO ES EL DROSS, que se recoge y el el opio de los pobres que es mas txico ya que en l se encuentra la mayora de la morfina. CARACTERSTICAS DE LA INTOXICACIN:Su consumo determina poco a poco el comienzo de trastornos digestivos y hepticos. {ES CARACTERSITCO EL COLOR AMARILLENTO EN LA PIEL } Luego se agrava con palpitaciones, congestiones pulmonares, asma y angina de pecho. En la intoxicacin crnica por opio {OPIOMANA} PRIMERO HAY VOMITOS, CEFALEAS, VERTIGOS PERO ESTO CEDE HACIA LA SENSACION DE BIENESTAR. LOS SENTIDOS SE HACEN SENSIBLES: la luz, los ruidos todo esfuerzo muscular cuasa una fatiga insoportable. Luego apetito nulo{ caquexia}. Muerte por sncope cardaco. Piel hmeda, fra y sudorosa pupilar miticas en punta de alfileR. Los mayores productores son: TAILANDIA, BIRMANIA, INDIA, TURQUIA, CHINA, PAKISTAN ,AFGANISTN, MXICO. ESTADOS UNIDOS ES EL MAYOR PRODUCTOR DE MORFINA. Y se consume poco opio, droga que si tiene muchos seguidores en Extremo Oriente. Solia consumirse en fumaderos de opio y en reuniones familiares Entre los jvenes se ha suplantado por la herona. El opio tradicionalmente servia para atenuar la tensin despus de un dA de trabajo como por ej. el de los pescadores Que lo hacian hasta 18 horas por dia. Hoy los jvenes lo hacen por curiosidad, infludos por amigos, para olvidar problemas personales. MORFINA: droga empleada para aliviar el dolor. QUE ES EL DOLOR?El dolor es una experiencia subjetiva que se interpreta como sntoma de lesin tisular actual o inminenete. Existen drogas para aliviarlo sea cual fuese la causa que son tiles para aliviar las molestias mientras se toman medidas para combatir la causa fundamental.

Hay analgsicos potentes que se usan para aliviar el dolor producido por vsceras, lesiones graves, quemaduras o neoplasias, cuyo prototipo es la morfina. Para el dolor musculoesqueltico, mas debiles, como la aspirina, que ya vimos. Otra clase son los anestsicos locales cuyo prototipo es la cocana que interrumpen la transmisin de impulsos en fibras nerviosas aplicadas localmente a nivel del tronco nervioso. LA MORFINA Y DROGAS DE ESTE TIPO SON ANALGSICOS NARCTICOS O SEA QUE PRODUCEN SOMNOLENCIA O ESTUPOR. Es el principal alcaloide fenantrnico derivado del OPIO SERTRNER. aislada en 1806, por ADAM

Este la prueba durante un fuerte dolor de muelas que le imposibilitaba dormir , luego de haber dormido por mas de 8 horas y reconociendo las virtudes de la sustancia la denomin morfina en honor a MORFEO el dios del sueo, pero la primera muerte de una persona adicta se debe a la esposa de Wood, el inventor de la aguja. Esta tena una enfermedad con intensos dolores y para mitigarlos usa morfina en forma subcutanea, por lo que se hace adicta y fallece por sobredosis. LA MORFINA actua principalmente en el sistema nerviosO central y en el aparato digestivo. Con una dosis se suprime el dolor,produce sedacin , bienestar y sueo. En algunos individuos predomina la sensacin de euforia en vez de sedacin, calma el hambre, la sed, y el deseo sexual. Alivia la diarrea y la tos. Como deprime el centro respiratorio ,siendo esta la causa de muerte por sobredosis ,en la intoxicacin grave se produce el coma . pupilas puntiformes.
LA MOLCULA DE MORFINA PRESENTA UNA RICA VARIEDAD DE DERIVADOS QUMICOS Y COMPUESTOS SINTTICOS RELACIONADOS CON ELLA COMO: CODENA { METILMORFINA} TEBAINA { DIMETILMORFINA} HERONA { DIACETILMORFINA} FSICAMENTE LA MORFINA ES UN ALCALOIDE DE SABOR MUY AMARGO QUE CRISTALIZA EN PRISMAS ROMBOIDALES DE SEIS FACES.

EFECTOS PRINCIPALES:

MORFINA

SOBRE

SNC

ANALGESIA, EUFORIA O DISFORIA SEDACION O SUEO. DEPRESIN DEL REFLEJO DE LA TOS. DEPRESIN RESPIRATORIA MIOSIS TOLERANCIA Y DEPENDENCIA GRAVE.

SOBRE SISTEMA CARDIOVASCULAR SOBRE EL SISTEMA RESPIRATORIO

DOSIS TOXICA: DESCIENDEN ARTERIAL. ANOXIA.

PRESION

DOSIS ALTAS : DETENCIN POR PARLISIS DEL CENTRO RESPIRATORIO. CAUSA DE MUERTE. DISMINUYEN LAS SECRECIONES : jugo gstrico, biliar, pancretico. EFECTO CONSTIPANTE. DISMINUCIN DE DIURESIS.

SOBRE TUBO DIGESTIVO

SOBRE EL METABOLISMO

MENOR CONSUMO DE OXIGENO.

TEMPERATURA CORPORAL. VASODILATACION CUTNEA { CARA Y CUELLO ROJOS Y CALIENTES} SUDORACIN.

** EN ALGUNAS ESPECIES EN LUGAR DE SEDACION CAUSA EXCITACIN POR EJ, EN EL GATO Y EN EL CABALLO ,ESTO SE HA EMPLEADO PARA DOPAR CABALLOS DE CARRERA.

ELEVA EL UMBRAL DE PERCEPCIN DOLOROSA Y ALTERA LA REACCION PSQUICA DESPARECIENDO EL MIEDO Y LA ANSIEDAD HACIENDOLO TOLERABLE.

TOLERANCIA Y DEPENDENCIA: Si bien se comienzA con dosis pequeas, 15 mg, se crea rpidamente una tolerancia tal que se ve obligado a inyectarse dosis muy elevadas llegando hasta 5 gramos para lograr los efectos iniciales. Hay dependencia fsica y psquica por lo que la supresin de la dosis habitual produce sndrome de abstinencia. La tolerancia se debe a un fenmeno celular debido al acostumbramiento de las clulas del SNC a funcionar con el alcaloide. Se llega rpidamente , por inyeccin cada 4 horas .............. en 15 das. Cuando hay sndrome de abstinencia los sntomas son de rebote, opuestos a lo que la droga producia, en este caso se da con MIEDO, IRRITACIN, ANSIEDAD, AUMENTO DE LAs SECRECIONES NASALES Y OCULARES, PUPILAS DILATADAS, TEMBLORES, CALAMBRES DOLOROSOs EN PIeRNAS Y ABDOMEN, VOMITOS, DIARREA. NO PUEDe DORMIR. MAYOR TEMPERATURA Y PRESION . NECESITA HASTA 6 MESES EN RECUPERARSE. SE CREE QUE HAY UNA MAYOR LIBERACIN DE ACETILCOLINA QUE CAUSA ESTOS SNTOMAS DE SUPRESIN. TRATAMIENTO: se usa para revertir los sntomas la naloxona que es un antagonista., es decir que anula los efectos de los opiceos. Los efectos desaparecen rpidamente .no produce tolerancia ni dependencia. Si un individuo est tomando naloxona, la dosis de herona por ej. no le producen ningn efecto. Los receptores opiceos estn bloqueados y no les puede llegar la herona. La metadona produce los mismos efectos que la morfina. Se toma por va oral, pero la tolerancia tarda mas en aparecer y el tiempo que queda en el organismo es mas largo. Se la usa en la deshabituacin de la herona, la metadona es menos intensa y evita los problemas que trae la inyeccin intravenosa de la misma. El 90 por ciento de la dosis se elimina durante las primeras 24 hs, pasa a la placenta y de alli puede intoxicar al feto. Los recin nacidos pueden llegar a tener convulsiones por falta de la droga que pueden ser mortales. Se aplican pequeas dosis de 0,25 mg para evitar la abstinencia. HERONA: es un derivado de la morfina, la diacetil morfina. Es muy potente y una vez en la sangre se transforma en monoacetilmorfina que pasa rpidamente al cerebro.

Como se consume?: INYECCIN INTRAVENOSA,LUEGO DE DISOLVERLA EN AGUA, VIA NASAL, COMO LA COCANA, Y VIA PULMONAR, FUMADA. Estas dos ltimas formas son cada vez mas frecuentes. Por su color se la diferencia en blanca, marrn y negra, segn su mayor contenido de herona pura.Se la adultera muchsimo tal es as que la proporcin de sustancia pura en los que se vende rara vez pasa al 10%-. EFECTOS: al igual que la morfina produce tranquilidad, paz, sosiego... pasadas unas horas vuelve la inquietud, la ansiedad, el malestar y con ello la necesidad de una nueva dosis. Y cada vez esto se acrecienta no ya para lograr placer sino para calmar la ansiedad y el malestar. Transcurrido el tiempo todo girar en torno a la bsqueda de una nueva dosis ya que el adicto le teme al MONO. EL SNDROME DE ABSTINENCIA: aparece cuando se ha consumido durante algn tiempo y cesa su consumo. El organismo que haba disminudo la produccin de opioides propios por la provisin externa que tena, queda sin ellos en forma total. Esto llevara a un cuadro de intranquilidad manifiesta, ansiedad, sudoracin,dolores, debilidad,exudacin nasal, no puede dormir,diarreas, nuseas y vmitos.el tiempo que esto dura depender tambien de la dosis consumida y de los temores del adicto. A los dos o tres dias experimenta su intensidad mxima y termina en una semana. Se consideraba que era inocua pero vemos que su accin es aun mas intensa por tener acciones mas potentes que la morfina, es 5 veces mas intensa. Es mas soluble en los lpidos y la comision de estupefacioentes prohibi su uso. Recientes estudios demuestran que luego de la aplicacin en niveles farmacolgicos no es detectable en sangre,pero si sus metabolitos en al orina. Se trafica mezclndose con lactosa, azcar, talco, biocarbonato de sodio o con un anestsico dotado de gran toxicidad y propiedades alucinantes llamado FENCICLIDINA ,P.CP. O POLVO DE ANGEL. Se disuelve en agua y se inyecta en vena a nivel del pliegue del codo que cuando no admite mas pinchazos recurre a venas de las extremidades inferiroes, zona inguinal etc. Se producen trombosis por mala disolucin de los adulterantes, tetanos, infecciones septicepmia, hepatitis etc. La via endovenosa es mas contundente y ataca el SNC en tres fases que van decreciendo a medida que aumenta la adiccin: 1.FLASH: placer intenso, luego etapa de sedacin, ausencia de impulsos, dolor o ansiedad. Todo bien 2 o 3 hs. Luego decae. 2. BAJADA: contacto con la realidad y necesitar nueva dosis. Esto se produce durante los primeros contactos con la droga y se llama luna de miel. Los plazos se van Acortndose y se instala la necesidad por la droga llegando a ser una necesidad vital.

En muchos pases la sntesis y el empleo de herona estn prohibidos. Los primeros fueron en 1924 los EEUU. En Gran Bretaa en cambio no se sigui la misma poltica basndose en que la usada por los toxicmanos era ilegal pero su empleo medicinal no se refiere al problemade la dependencia. Se receta en adictos registrados en clnicas especiales y para aliviar el dolor y la ansiedad en etapas terminales de enfermedades Mortales. Cuando una heroinmana da a luz, el recin nacido tendr sndrome de abstinencia. Sus sndrome sera grave con riesgo de deshidratarse por diarrea , vmitos y sudoracin. es una grave emergencia que sera trata da en el hospital. SE CONSIDERA COMO EDAD MEDIA EN EL INCIO DEL CONSUMO LOS 19 AOS. Al margen apareceran otros problemas como hepatitis por compartir la jeringas, el SIDA, temor a la adulteracin, sobredosis, { cuando es mas pura de los habitual o despus de una desintoxicacion},falta de dinero,. Etc. Cerca del 22 por ciento de los infectados por el HIV de todo el mundo son drogadictos que usan agujas contaminadas. Como se trata un heroinomano???????: cuando acuden a pedir ayuda, segn estudios realizados, lo hace por : +una intencin verdadera aunque fluctuante. +Sin deseo personal o sea bajo presin familiar. +Buscan mejorar su calidad de vida toxicmana, buscando medicamentos para bajar el consumo pero sin dejarlo. +Con gran frecuencia se busca disminuir los riesgos fsicos, un control sobre su estado orgnico, apoyo, y que el sujeto siga en contacto con el centro sanitario aunque consuma. El tratamiento del sndrome de abstinencia suele hacerse de modo ambulatorio, En granjas o comunidades teraputicas con apoyo psicolgico. Los ingresos hospitalarios son costosos y de bajo rendimiento. EL PRIMER PASO PARA CURARSE ES SIEMPRE LA VOLUNTAD DEL ADICTO. ARMAS CONTRA LA HERONA: una correcta desintoxicacin requiere el apoyo de frmacos que sustituyan lo s efectos de la adiccin. Se usan tranquilizantes, analgsicos, antipsicticos. La clonidina es un hipotensor y se usa desde 1978, atenua o hace desaparecer los sntomas ya que bloquea la liberacin de neurotrasmisores provocada por la supresin de la herona especialmente noradrenalina La mas conocida es la metadona una droga agonista de la herona, o sea que simula su accion en el cerebro, con mucho menos efectos secundarios que sta. Evita el sndrome de abstinencia durante 24 horas y solo es eficaz si s e combina con tcnicas de apoyo.

SE SUSTITUYE LA HERONA POR LA METADONA y EL HEROINOMANO LA RECIBE Y AL CABO DE UNOS MESES ALGUNOS LA REDUCEN HASTA ABSTINENCIA Y OTROS SIEGUEN POR AOS-

Numerosas crticas por que se est sustituyendo una adiccin por otra y el sujeto esta Enganchado siempre a una sustancia. Con frecuencia toma metadona y se inyecta herona. Pero tiene sobre esta otras ventajas como que se toma por boca se mantiene un cierto control sanitario y psicolgico. Sin embargo hay restricciones a esta tipo de tratamiento.
DE TODAS FORMAS LOS METADOMANOS TIENEN MEJOR CALIDAD DE VIDA QUE LOS HEROINOMANOS. COMO DICE EL NEUROLOGO ESTADOUNIDENSE ABRAHAM GOLDSTEIN HAY ENFERMDADES COMO LA DIABETES QUE SE TRATAN DE POR VIDA CON FARMACOS, TAMBIEN SERIA VALIDO ES ESTE CASO.

TAMBIEN SE USAN LOS ANTAGONISTAS: En este caso no se sustituyen las sensaciones placenteras, sino que se bloquea su accin y el heroinmano no siente nada al inyectarse: NALOXONA, NALORFINA, Y OTROS. SI SE INYECTA HERONA JUNTO CON ESTOS NO SENTIRA EL EFECTO. El otro antagonista es la NALTREXONA. SE ADMINISTRA POR VIA ORAL Y ELIMINA POR COMPLETO LOS EFECTOS DE LA DROGA. TRAS VARIAS SEMANAS DE TRATAMIENTO EL ADICTO NO PERCIBE EL PLACER AL INYECTARSE. SIN EMBARGO MUCHOS PACIENTES TERMINAN RECAYEDO EN LA HERONA.
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UN ARTICULO APARECIDO EN EL DIARIO LA NACIN EXTRAIDO DE THE SUNDAY TIMES, SEALA QUE GRAN BRETAA Y ESTADOS UNIDOS FINANCIAN UN ANTIGUO CENTRO MILITAR SOVIETICO QUE ESTUVO DEDICADO A LA GUERRA BACTERIOLGICA CON EL PROPSITO DE DESTRUIR LAS COSECHAS DE AMAPOLA DESTINADAS A LA ELAORACION DE HERONA. ES UN COMPLEJO QUE LLEVA EL NOMBRE DE INSTITUTO GENETICO DE UZBEKISTN, ALLI SE GUARDAN Y CULTIVAN ESPORAS DE UNA CEPA DEL HONGO PLEOSPORA PAPAVERACEA, QUE PUEDE CONVERTIRSE EN EL ARMA QUE ELIMINE EL COMERCIO DE HERONA AL DESVASTAR LOS CAMPOS SEMBRADOS DE AMAPOLA EN LAS PINCIPALES ZONAS PRODUCTORAS O SEA LAS REGIONES ASITICAS CONOCIDAS COMO A MEDIALUNA DORADA {AFGANISTN, IRN Y PASKISTAN} Y EL TRIANGULO DORADO {LAOS, TAILANDIA Y MYANMAR-EX BIRMANIA}. QUE ES EL PLEOSPORA PAPAVERACEA:

ES UN HONGO. El comn no es txico para las plantas pero a fines de la dcada del 80 un grupos cientficos soviticos desarroll una cepa muy daina. El hongo hace que las hojas de amapola nazcan daadas y la planta empieza a marchitarse. El hongo era un agente biolgico potencialmente peligroso y se llego a un acuerdo para financiar el instituto gentico aportando Gran Bretaa un tercio de los fondos y los Estados Unidos los dos tercios restantes.

Todo fue canalizado a prevs de las Naciones Unidas. El hongo esta siendo probado con muy buenos resultados en plantas de amapola aptas para la elaboracin Del opio. En Afganistn se calcula que hay 60000 hectreas destinadas a la siembra de la amapola que darn la cantidad de opio suficiente como para elaborar casi 300 toneladas de herona de mxima pureza. La medialuna dorada provee casi el 90 por ciento de la herona que llega a las calles de las ciudades britnicas. La excesiva oferta redujo el precio de un paquetito a poco mas de los que cuesta medio litro de cerveza. Los planes para usar el hongo se hicieron urgentes. Una vez que se introducen un lote sembrado el hongo se propaga por la transmisin de sus esporas y se puede aumentar a travs de la fumigacin area. No fueron descubiertos efectos nocivos colaterales. Se desea infectar los cultivos sin exterminarlos debilitndolos y con resultados escasos.
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Hay tres factores que desempean un papel muy importante en a la susceptibilidad de un individuo frente al opio y sus derivados: EDAD: los nios son sensibles aun a travs de la leche. A veces con dosis de 0,005 g. ESTADO PATOLGICO: hepticos muy sensibles. HABITUACION: soportan dosis grandes que mataran a individuos no acostumbrados.
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Junto con la MORFINA, se hallan tambin LA CODEINA Y LA TEBAINA que poseen propiedades analgsicas y de adiccin. Los otros alcaloides bencilisoquinoleinicos [NARCEINA, NOSCAPINA Y PAPAVERINA] son relajantes del msculo liso y no poseen accin adictogena. CODENA. Alcaloide natural del opio que se prepara comercialmente metilando la morfina {metilmorfina}. Tiene acciones bquicas {antitusivo}, antidiarreicas y analgsicas, no se usa para el dolor intenso. Raramente causa dependencia grave y dosis altas dan excitacin en lugar de depresin. Una ventaja es que es ms eficaz que la morfina por va bucal. Se absorbe mejor por el aparato digestivo probablemente a que se metaboliza ms lentamente. Ms del 90 por ciento de la morfina producida por la industria farmacutica se convierte en codena. Los casos de codeinomana son escasos, es muy amarga. Algunos jarabes para la tos, contienen codena ya que ejerce un efecto antitusivo de accin central por la disminucin del umbral de excitacin de los estmulos aferentes. Por su efecto depresor debern administrarse con cuidado en aquellos pacientes que manejan vehculos o trabajan con mquinas. Si se administran en dosis altas durante perodos prolongados causan dependencia con manifestaciones de abstinencia si se interrumpe en forma brusca el tratamiento. A su vez la codena potencia el efecto sedante de otros depresores del SNC como ansiolticos, antipsicticos, antihistamnicos y alcohol.

La sobre dosificacin causa: SEDACION, NAUSEAS, MIOSIS, HIPOTERMIA, AREFLEXIA, DESCENSO DE LA RESION ARTERIAL, EDEMA FACIAL, DEPRESIN RESPIRATORIA Y COMA. HAY QUE TENER CUIDADO CON LOS NIOS.
SON MEDICAMENTOS QUE DEBEN VENDERSE BAJO RECETA ARCHIVADA.

LECTURA 11 FARMACODEPENDENCIA Y ADICCION.

INHALANTES Son sustancias que disminuyen el funcionamiento del snc.son productos qumicos voltiles que dan efectos parecidos a la embriaguez. En el comercio se conocen en forma de: Pegamentos, disolventes, aerosoles, nafta, pinturas, anestsicos. Efectos. Mareos, vrtigos, enfermedades respiratorias, desequilibrio electroltico .daan los tejidos grasos lesiones irreversibles en el cerebro. Disminucin del numero y movilidad de los espermatozoides, alteracin del ciclo menstrual femenino, en la embarazadas .aborto... Dificultad para la comprensin con reacciones violentas. Son los chicos de la calle los que las consumen por su bajo precio y fcil adquisicin. Nios e 6 a 14 aos que presentan trastornos neurolgicos, psiquitricos, hematolgicos. Aparece sensacin de jbilo, borrachera que progresa hasta alucinaciones con perturbacin de las percepciones. Hay visin doble, vmitos, coma y muerte. Hay riesgos de lesiones hepticas, trastornos de la sangre y sistema nervioso. En general sus efectos son impredecibles, imgenes agradables o alucinaciones horribles con estados depresivos virulentos. Los consumidores vacan el contenido del inhalarte en una bolsa plstica aplican la boca al extremo de la bolsa y comienzan a inhalar. A veces calientan el contenido para favorecer la difusin de la sustancia, muerte por sofocacin, edema cerebral o trastornos circulatorios. Las sustancias qumicas son: alcoholes, benzol, tolueno, xileno, etc. El consumo es espordico y en grupo, y se da en chicos con problemas sociales familiares. Cuando se realiza una inhalacin profunda o prolongada se producen la muerte instantnea por paro cardiaco y respiratorio. Efectos inmediatos. Algunos se eliminan a los pocos minutos y otros permanecen horas en e l cuerpo, ya que son solubles en grasa y se depositan en tejidos grasos como el cerebro.....encefalopata. Con algunos hay tolerancia y s. de abstinencia {irritabilidad, ansiedad, depresin dolores de cabeza} Entre sus constituyentes se encuentran ciertos disolventes con propiedades toxicas importantes. . Las primeras referencias de su uso como sustancias de abuso datan de 1934 con las gasolinas y desde 1957 con los pegamentos. Son productos con diferente estructura qumica representativos son: Hidrocarburos alifticos: Sulfuro de carbono Tetracloruro de carbono Tetracloroetano. Cloruro de etilo. Alcohol metilico. Acetona. todos ellos productos orgnicos. Los ms

Hidrocarburos aromticos: Benzol. Homlogos del benzol. Monoclorobenzol.

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TAMPOCO DEBEMOS DEJAR DE LADO OTRAS DROGAS QUE SON POTENCIALMENTE PELIGROSAS, SOBRETODO POR SU USO INDISCRIMINADO EN DEPORTISTAS. ESTEROIDES ANABOLICOS: Su uso muy frecuente entre los adolescentes que hacen deportes son sustancias qumicas similares a las producidas por el propio cuerpo [hormonas] para crear el aumento de masa muscular y la fuerza del cuerpo. El acta de Esteroides de 1990 [Estados Unidos] coloco a los ESTEROIDES ANABOLICOS en el rango de sustancias prohibidas; as la posesin de los mismos se convirti en los Estados Unidos en un delito, al mismo nivel de drogas como cocana, anfetaminas, alucingenos y herona. Sin embargo La primera Conferencia Internacional sobre abuso y trafico de anabolizantes esteroides que fue celebrada en Praga en diciembre de 1994 convocada por Gene Haislip, el administrador asistente de la U.S Justicie Departaments Drug Enforcement Administration [DEA] puso de manifiesto que el uso de los mismos en atletas se puede extender a la poblacin en general debido a una red internacional que apoya este uso, lo que deber incrementar los controles. Tambin en los ltimos aos ha crecido El trfico de hormonas de crecimiento extrado de cadveres. Estas fueron sacadas del mercado de Estados Unidos al producirse muertes debidas a la contaminacin viral del producto derivado de cadveres. Su precio es bastante menor que El de las variedades de la ingeniera gentica y segn a revista britnica Lancet [341: 768-769, de 1993] no se estaran tomando todos los recaudos suficientes para eliminar esas contaminaciones. Esteroides anablicos andrognicos naturales: Estos se clasifican como hormonas masculinas, aunque existen en menor concentracin en mujeres. La testosterona es la hormona sexual masculina ms importante que se produce normalmente en los testculos, presente en El desarrollo durante la pubertad. Aumenta el crecimiento en altura y causa el desarrollo de los caracteres masculinos {Musculatura, testculos, pene, voz, crecimiento de barba y vello corporal, etc.} En resumen, la testosterona tiene los siguientes efectos sobre El cuerpo: 1. Esta asociada con la libido, los deseos sexuales y la agresividad. 2. Estimula El crecimiento de los rganos a los cuales esta dirigida... 3. Promueve El anabolismo proteico, [construccin]. 4. Estimula la espermatogenesis. 5. Efectos metablicos anablicos sobre El msculo, hueso y la piel 6. Cierre de la epfisis de los huesos largos [crecimiento potencial]. 7. Ayuda en El crecimiento y desarrollo de los rganos sexuales accesorios, las funciones secretorias, etc. Con un descenso en andrgenos estas estructuras empiezan a atrofiarse.

Esteroides anabolizantes androgenicos sintticos; Las rutas metablicas que llevan a la sntesis de protenas, lpidos y carbohidratos se denominan anablicas. Opuestas a estas vas estn las catablicas que se encargan de desintegrar estructuras complejas como las protenas y los lpidos o que sirven para la produccin de energa bajo la forma de ATP. En El hombre adulto existe un equilibrio metablico ya que estos dos procesos se hallan en equilibrio. Los esteroides anablicos/ androgenicos tienen todos una estructura comn que se deriva de la hormona masculina testosterona. Los esteroides anablicos sintticos son productos qumicos que tienen un efecto menos virilizante que el de la testosterona, aunque si con efecto anablico. As es que tradicionalmente sus efectos son clasificados como anablicos o androgenicos. La mayor parte de las personas creen que los efectos anablicos se relacionan solo con El crecimiento de la masa muscular y los androgenicos con los cambios en El tracto reproductor masculino y aparicin de las caractersticas sexuales secundarias. El hecho es que causan crecimiento y cambios en todos los tejidos donde actan y as no solo se incluira El msculo, sino tambin El hgado, rin, hueso, etc. Cosa no considerada por la mayora de los atletas. Estos suelen considerar la capacidad de los EA [esteroides anablicos] para acelerar la tasa metablica; para obtener El nivel deseado de retencin de nitrgeno y El aumento de esa tasa metablica y suelen usar dos o ms anabolizantes en conjunto, idea que apareci a fines de la dcada del sesenta: Como agente anablico original se usaba El decaonato de nandrolona [deca-durabolin] y la matandrostenolona [ dianabol] era la base. A mediados de los setenta ese modo de operar adopto un significado ms amplio, refirindose a efectos especificos deseados, apariencia de la densidad y dureza muscular, que ciertas combinaciones de drogas y dosis podan dar al individuo. NINGUNO DE ESOS SUPUESTOS EFECTOS A DECIR DEL DR. JAMES WRIGHT FUE CONFIRMADO O DOCUMENTADO CLINICAMENTE O POR EXPERIMENTOS CIENTIFICOS. Algunos han sido modificados en su estructura para disminuir sus propiedades androgenicas [caracteres sexuales masculinos] pero aumentando las de carcter anablico. Usos teraputicos: 1. CIRUGIA: pueden ayudar a promover la curacin, aumentando la sntesis proteica, servir como ayuda protectora en la produccin de sangre por la medula sea despus de que han sido irradiados tumores malignos. 2. DESARREGLOS ESQUELETICOS: ayudan y estimulan la formacin de la matriz proteica del hueso, retardan los efectos del la osteoporosis, que ocurren en las personas mayores como una perdida de masa sea debido a la falta de ejercicio entre otras cosas. 3. HAMBRE Y MALNUTRICION: para individuos que tienen una ingesta insuficiente de protenas con la dieta, sobretodo en personas mayores. 4. TERAPIA DE BALANCE: en pacientes que tiene una baja produccin hormonal.

No existen actualmente estudios completos que certifiquen que El uso de esteroides en deportistas y principalmente en atletas masculinos mejore su rendimiento en forma significativa. Tambin faltan estudios sobre El aumento de fuerza muscular y rendimiento en mujeres. La masa muscular si aumenta. Solo ha habido un pequeo nmero de estudios sobre los esteroides, y ninguno en realidad sobre las megadosis que usan los atletas. Efectos secundarios: Cuando los esteroides anabolizantes ingresan en el organismo este intenta volver al equilibrio hormonal normal disminuyendo su propia produccin de testosterona, con un efecto a largo plazo como el de atrofia testicular ya que no necesita de ellos para la produccin de la hormona. Esto es una de las indicaciones clnicas clsicas del uso de esteroides en un atleta musculoso. Asimismo varias secreciones glandulares se incrementan para equilibrar la alta concentracin de hormonas anablicas androgenicas: la tiroidea, pancretica, etc. Estos efectos se hacen sentir tanto en hombres como en mujeres: Funcin gonadal masculina: se reduce la produccin de esperma y ocurre una atrofia testicular que depender de la dosis. Luego de un uso prolongado puede ocasionar esterilidad; no esta claro si con el cese de la administracin estos valores vuelvan a su nivel normal, lo cierto es que a la larga de desarrolla impotencia. Bajo la influencia de los andrgenos, la prstata alcanza su tamao total alrededor de los 20 aos, hasta que al llegar a la quinta dcada vuelve a aumentar. El cncer de prstata es la segunda enfermedad mas comn en hombres mayores de 50 aos y aunque la aparicin del mismo es difcil entre los hombres de menor edad, el uso de esteroides anablicos puede llegar a cambiar la distribucin de los casos versus la edad porque provocan un aumento significativo a una edad menor; se advierten dificultad al orinar, anuria, hematuria, etc. Enfermedad renal: otro de los rganos afectados es el rin. Cuando se toman los esteroides se retiene El calcio; al cesar la administracin este se elimina en forma masiva con la posible formacin de clculos renales; seales de alarma son dolores de espalda y hematuria. Enfermedad cardiovascular: estos son los efectos secundarios mas conocidos por la ingesta de anablicos. Sube la presin sangunea debido a la retencin de lquidos. Las lipoprotenas de alta densidad HDL-C, que ayudan al cuerpo a eliminar el colesterol se reducen drsticamente con El uso de andrgenos. El nivel normal de 45 baja hasta 5 en El atleta que ingiere esteroides. Las lipoprotenas de baja densidad LDL-C, se elevan al mismo tiempo que los niveles de colesterol, contribuyendo a un riesgo cardiovascular aumentado. Si a esto le sumamos El consumo por parte del deportista de estimulantes se predispone a algn accidente cardiovascular serio. Existe tambin un cambio en los factores de coagulacin sangunea que ocurren tanto con las hormonas femeninas como con las masculinas con efectos nocivos a largo plazo.

Aquellos atletas que levantan pesas retienen muchas veces su respiracin durante El levantamiento, aumentando la presin sangunea y esto predispone a tener El sistema cardiovascular debilitado y a tener un ataque cardiaco, aneurisma con rotura o hemorragia. Disfuncin heptica: el hgado es el rgano esencial donde ocurre la detoxicacion del organismo. Los esteroides sufren reacciones de conjugacin e interfieren en las funciones de excrecin hepticas, producindose en consecuencia niveles altos de bilirrubina principalmente por el uso de esteroides 17- alfa alquilados por va oral. Tambin suben los niveles sericos de transaminasas y fosfatasa alcalina. Cuando El nivel de transaminasas o de fosfatasa es superior a 150 unidades o la bilirrubina total mayor de 2 mg/ dl se debe suspender su uso inmediatamente y hacer un seguimiento clnico. Los esteroides anablicos por va oral estn implicados tambin en El desarrollo de los tumores hepticos. Se han visto casos as en dos fsico culturistas de 26 y 37 aos respectivamente aceptndose hoy que los esteroides estimulan El crecimiento de los tumores ms que iniciando la neoplasia. Ginecomastia: debido a las grandes cantidades de testosterona, secundaria a la administracin exgena de esteroides anablicos, El organismo es incapaz de asimilarlo y lo convierte en la hormona femenina estrgeno. En El hombre esto lleva a la formacin de tejido pectoral femenino que se llama ginecomastia que desaparece al cesar la administracin de los mismos aunque en algunos casos es necesario recurrir a la ciruga para su eliminacin. Hay un crecimiento significativo de los pezones y El rea circundante a ms de 1,5 cm con crecimiento simultaneo de tejido glandular y cambio de color de rosa oscuro a marrn oscuro. Crecimiento seo: en personas menores de 20 aos o sea que se encuentran en etapa de desarrollo estos esteroides son mas peligrosos ya que puede darse El cierre prematuro de la epfisis en estos estadios tempranos de crecimiento; En esta etapa los huesos tienen una larga proporcin de cartlago donde ciertas enzimas son secretadas al medio intracelular inmediato para que los minerales se depositen en El mismo para calcificarlos. Esta calcificacin causa que El cartlago se desintegre y sea sustituido por clulas seas, as e l cartlago se convierte en hueso. Las epfisis del hueso son todava cartlago que continua dividindose haciendo crecer al hueso en longitud. Finalmente El depsito seo, alcanzara los extremos cartilaginosos, haciendo desparecer El cartlago de la epfisis, despus de lo cual no habr un crecimiento posterior en longitud del hueso. Como el crecimiento total del hueso puede continuar hasta mediados de los 20 aos como consecuencia de este cierre precoz, un atleta joven puede ser anormalmente bajo, siendo esto irreversible. Debido a esto es que los esteroides anablicos pueden darse solo en casos de nios muy enfermos.

Efectos secundarios en mujeres: Luego De un corto tiempo de consumirse se notan efectos virilizantes. *Hay engrosamiento de las cuerdas vocales con descenso de la voz a un nivel muy bajo, lo cual es irreversible. *Aumento y distribucin masculina del vello. *Calvicie masculina en los costados de la cabeza con desarrollo simultaneo de calvicie central. *Desarreglos menstruales y de fertilidad. *Acne: hay un aumento en la secrecin de las glndulas sebceas con lo cual se produce un acne cicatrizante severo en cara, espalda, hombros y pecho que puede extenderse a las piernas, brazos y abdomen. Se puede confundir la varicela con El acne esteroide; pero al contrario a este la varicela puede ocurrir en El cuero cabelludo y aparece como una pequea burbuja de agua. El acne esteroide puede distinguirse del adolescente porque solo muestra granos rojos sin pstulas y se cura sin dejar cicatrices si es tratado adecuadamente. *Exophthalmus {ojos saltones] con un aclaramiento potencial del iris; se nota menos pigmento marrn melanina, que puede depositarse en El iris. Esta condicin da lugar a los ojos azules comunes en todos los bebes en su primer mes de vida debido a una falta de melanina. Entre usuarios regulares de anablicos, la presencia de ojos azules es de un 60 por ciento mas comn que en El resto de la poblacin. *Tambin hay cambios psicolgicos muy severos como agresividad y hostilidad [ira de los esteroides]. Algunos deportistas intentan combatir estas fases depresivas y hacen uso de otras drogas estimulantes con lo que se puede llegar a otras adicciones. Existen estudios que demuestran correlaciones fisiolgicas de estos cambios de conducta, entre ellos se incluyen elevacin del carcter, mejora de la memoria y reduccin de la sensacin de fatiga por la accin estimulativa sobre El SNC pero tambin se los asocia como dijimos anteriormente con la conducta agresiva en hombres y animales. Existiran incrementos en los niveles de los neurotransmisores, dopamina, norepinefrina y serotonia, que aumentaran la intensidad de entrenamiento y de recuperacin. Las mujeres jvenes son ms afectadas que los hombres y muchos efectos como crecimiento del cltoris, cambios en la voz y piel son irreversibles. *Otra consecuencia es la llamada anorexia inversa, estos es que si bien alcanzan lograr desarrollo fsico [peso y tamao corporal] los atletas siguen vindose como pequeos y dbiles. Cuando cesa la administracin ocurre una gran depresin con intentos de suicidio reiterados. DOPING: los esteroides son utilizados por deportistas que requieren desarrollar El tamao corporal , la fuerza y El poder muscular y su uso se ha extendido tambin hasta quienes no practican ninguna actividad deportiva con objeto de mejorar su aspecto. Los severos riesgos para la salud que detallamos hacen que se prohba este uso indiscriminado. Por lo tanto son drogas prohibidas por el Comit Olmpico Internacional, con penalizaciones severas y en algunos casos la suspensin de por vida.

Sin embargo muchos atletas continan con este uso con cambios fsicos positivos y negativos que pueden desembocar en enfermedades o la muerte.

SINTOMAS EXTERNOS DEL ABUSO DE ESTEROIDES ANABOLIZANTES. EFECTOS POSITIVOS AUMENTO DEL PESO CORPORAL CRECIMIENTO DEL MUSCULO AUMENTO DE LA FUERZA MUSCULAR MAYOR MOTIVACION PARA ENTRENAR EFECTOS NEGATIVOS CAMBIOS PSICOLOGICOS CAMBIOS FISICOS ADVERSOS MAYOR RIESGO DE LESIONES ENVEJECIMIENTO PREMATURO DEBILITACION DEL SISTEMA INMUNOLOGICO DESCENSO DE LA CAPACIDAD REPRODUCTIVA. PROBLEMAS DE CONCEPCION Y EMBARAZO.

CAMBIOS FISICOS: HOMBRE . Crecimiento del msculo esqueltico. .acn. Prdida total o parcial del pelo. . ojos saltones [ tiroideos] .ginecomastia . estras MUJER .Crecimiento del msculo esqueltico .acn .prdida del pelo. .Ojos saltones. .hombros anchos. .Vello

Es necesario considerar a posibilidad de dependencia fsica y psquica y la posibilidad de que sean la puerta de entrada hacia otras drogas. La dependencia fsica se caracteriza por El sndrome de abstinencia cuando cesa la administracin de la droga. La psquica se caracteriza por una compulsin o necesidad muy fuerte d e seguir con su consumo y la perdida de la capacidad para controlar El uso a pesar de cualquier consecuencia adversa que El mismo produzca. Esta dependencia parece ser un riesgo significativo y real del usurario.

Tambin es cierto que tienden a empujar a una persona hacia un estilo de vida que se centra solo alrededor del gimnasio y El entrenamiento creando as un circulo en El que El competidor se ve atrapado: ENTRENAMIENTO- ESTEROIDES- GIMNASIO. Existen campaas que usan tcticas de shock para detener El incremento del uso de esteroides por parte de los adolescentes de los Estados Unidos quienes los toman simplemente para incrementar la masa muscular. Mediante posters muy creativos tambin se trata de desalentar este consumo diciendo directamente al usuario joven cuales son todos estos riesgos. Por ejemplo, en uno de ellos muestra a dos pinginos con una leyenda que dice:

El nico modo de distinguir si un pingino es macho o hembra es mediante la autopsia; despus de algunos aos de usar esteroides, lo mismo puede suceder con los humanos.

MEZCLAS HABITUALES: Droga mezcla

Cenizas de ngel {costa oeste EEUU} Cerdo {costa oeste EEUU} Corazn prpura ice Caza del dragn bazuco diablo putubazo Pust {en Irn} Speed ball

Fenciclidina +perejil seco y marihuana Fenciclidina{ pcp}+ cocana+mescalina + lsd Anfetamina y barbitricos Metanfetamina +tabaco Herona +barbital Pbc+tabaco Pbc+tabaco+ marihuana 30 Pbc+tabaco+marihuana 50 Opio +nuez moscada. Anfetaminas +heroina

G-INTOXICACIONES IATROGENICAS FARMACOS HIPNOTICOS ESTIMULANTES, ANTIDEPRESIVOS, TRANQUILIZANTES MAYORES Y MENORES.

FRMACOS QUE ACTUAN SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL {SNC} DROGAS PSICOTROPICAS Son drogas que se usan para tratar trastornos y enfermedades mentales. El termino psicotrpico significa literalmente cambiando la mente. Hay bastante discusin acerca de los criterios para diagnosticar la enfermedad mental. Como base neuroquimica de los trastornos mentales podemos decir que el estado afectivo depende de un equilibrio de la actividad entre neuronas centrales que contienen monoaminas y neuronas centrales que contienen acetilcolina. En las enfermedades depresivas los sntomas parecen depender de trastornos de sistemas que contiene noradrenalina con hiperactividad de sistemas que contiene acetilcolina. Por lo tanto las drogas psicotrpicas que tratan estos estados son capaces de aumentar la disponibilidad de noradrenalina o de serotonina como transmisores. La mayor parte de las drogas eficaces para tratar la mana ejercen acciones que disminuyen la disponiblildad de noradrenalina como transmisor. En la esquizofrenia la base neuroquimica esta menos claramente definida, pero actualmente se desarrollaron drogas muy potentes con intensa accin antagonista de la dopamina que parece indicar que esta amina interviene en el proceso. En la neurosis el enfermo conoce la actitud que esta manifestando. Conoce el estado que manifiesta y sufre por ello. Se da muchas veces por carencias y frustraciones que posee el individuo. En cambio en la esquizofrenia NO reconoce el estado de alteracin, no tiene conciencia del acto que realiza presentando agitacin y agresividad.

Clasificacin de las drogas PSICOTROPICAS

NOMBRE NEUROLEPTICOS. TRANQUILIZANTES MAYORES. ANTIPSICOTICOS. TIMOLEPTICOS

CLASES FENOTIACINAS BUTIROFENONAS RESERPINA

EJEMPLOS CLORPROMACINA HALOPERIDOL RESERPINA

INDICACION TERAPEUTICA ESQUIZOFRENIA MANIA TRASTORNOS NERVIOSOS Y DE PERSONALIDAD. DEPRESION PSICOTICA

ANTIDEPRESORES

ANTIDEPRESORES TRICICLICOS [imipramina amitriptilina] TIPO HIDRAZINA [ iproniacida] TIPO ANFETAMINA

INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA

EUFORIZANTES ANTIDEPRESORES

REACCIONES DEPRESIVAS.

SALES DE LITIO TRANQUILIZANTES {TRANQUILIZANTES MENORES}

BENZODIACEPINAS

CARBONATO DE LITIO CLORDIACEPOXIDO DIACEPAN

MANIA NEUROSIS DE ANSIEDAD

PSICOESTIMULANTES TRANQUILIZANTESSEDANTES. ATARAXICOS ANSIOLITICOS PSICOANALEPTICOS ESTIMULANTES CENTRALES

CARBAMATOS ANFETAMINAS. XANTINAS ESTIMULANTES TIPO ANFETAMINA.

MEPROBAMATO DEXANFETAMINA METILFENIDATO CAFEINA.

TRASTORNOS DE CONDUCTA EN NIOS. LETARGIA Y FATIGA.

FARMACOS TRANQUILIZANTES Con este nombre o el de ataraxicas se designan las drogas que tienen efecto calmante de la hiperexcitabilidad nerviosa, sin embotamiento de la conciencia y sin tendencia al sueo en las dosis usuales. Se diferencian as de los sedantes que tienen esas dos propiedades... Como se usan en enfermedades mentales son capaces de modificar el proceso psicopatolgico [accin antisicotica] ya que actan a nivel subcortical { por Ej. el hipotlamo], [depresores selectivos, sin actuar sobre la corteza cerebral de manera que el paciente puede reorganizar sus procesos mentales. {Hay disminucin del exceso de estmulos emocionales}. Los barbitricos por ejemplo son depresores no selectivos, que deprimen tambin la corteza cerebral sin permitir que el paciente reorganice su proceso psquico y su equilibrio mental.

COMENZAREMOS CON: drogas neurolpticas Derivados de la fenotiacina. Llamadas tambin TRANQUILIZANTES MAYORES. ESTRUCTURA: la fenotiacina es un ncleo heterocclico formado por tres anillos y que contiene nitrgeno y azufre.

S9
5

AZO........NITROGENO

TIO........AZUFRE
6 1

X R
FENO....BENCENO.

X: es el halgeno que refuerza su actividad neuroleptica.CL, BR, F R-CH2-CH2-CH2-N puede ser pirimidinico _ N Piperazinico _ N Piperidinico _ N R Aminico _N R Piridinico.
N

N PARA QUE TENGA ACTIVIDAD ENTRE AMBOS

NITROGENOS DEBE TENER UNA CADENA DE TRES ATOMOS DE CARBONO.

EJEMPLOS:

Cl CH3

CH2-CH2-CH2-N CH3

1.CLORPROMACINA { AMPLIACTIL}

CH2-CH2-CH2-N

CH3

2. TRIFLUOPERACINA. {STELAZINE}

F CH3 CH3

CH2-CH2-CH2-N

3.TRIFLUOPROMAZINA. {VESPRIN}

SUS DERIVADOS SON TODAS DROGAS SINTETICAS Y POSEEN ACCIONES EFICACES EN TODOS LOS TRASTORNOS PSICOTICOS, PRODUCIENDO CAMBIOS EN LA MENTE, LA PERCEPCION, EL CARCTER, SON ANTIHISTAMINICAS Y TRANQUILIZANTES. LA FENOTIACINA DE POR SI NO TIENE ESTAS ACCIONES PERO LAS ADQUIERE POR SUSTITUCION EN LA POSICION 10. LA CADENA LATERAL PUEDE TENER DISTINTOS RASGOS LOS QUE DA ORIGEN A SUBGRUPOS: algunos ejemplos son: A} DIMETILICO: contiene el radical dimetilaminopropilo {Ej. La clorpromacina o ampliactil con un cloro en la posicin 2. SE TOMA COMO DROGA MODELO DE ESTE GRUPO. LA PROMACINA NO TIENE ESTE HALOGENO. {Se han informado muertes por accin toxica} TRIFLUOPROMACINA tiene un grupo trifluorometilo. METOTRIMEPRAZINA {NOZINAM} con un grupo metoxilo en 2 y un metilo en el segundo carbono de la cadena lateral de la posicin 10, lo que da lugar a un carbono asimtrico y actividad ptica, emplendose el ismero levgiro- levomepromacina. RELACION ENTRE ESTRUCTURA QUIMICA Y ACCION FARMACOLOGICA. A} los derivados dimetilicos son neurolpticos potentes especialmente si existe un cloro en posicin 2.si falta este disminuye la potencia. Son drogas antiesquizofrenicas potentes y rpidas. Con eficacia sedante. La levomepromacina tiene accin analgsica por va parenteral {no por va bucal} .difiere de los analgsicos similares a la morfina en que no muestra tendencia a la adiccin o dependencia. Se emplea tambin para facilitar el sueo. B} si hay un grupo fluorado en 2 aumenta la potencia {la trifluopromacina es dos veces mas activa que la cloropromacina.} Por introduccin del grupo metoxilo y ramificaciones de cadena lateral el compuesto adquiere propiedades sedantes y analgsicas.

C} el anillo de peperazina aumenta la accin neurolptica y antiemetica.son antiemticos enrgicos. Muestran mayor tendencia a producir efectos secundarios. Se da tambin con aceite de ssamo como inyeccin i.m. Ester ya que una sola inyeccin de 10 o 25 mg durante 2 semanas o ms, el ester se va separando lentamente del aceite y se hidroliza proporcionando la droga activa. D} si se cambian por otra que tiene anillo de piperidina hay disminucin de efectos neurolepticos. Tiene accin sedante moderada. Son tranquilizantes y se usan en psicosis, depresin. Algunas como la pipotiazina se encuentran en el mercado como Ester de un palmitato y se administra por va i.m. con aceite de ssamo, siendo liberados lentamente de la solucin. As el efecto se prolonga y una dosis de 25 mg puede ser eficaz por dos semanas o ms. Accin farmacolgica de los neurolpticos: A las aminas biognicas centrales, en particular la dopamina, se les ha atribuidos las manifestaciones de psicosis, y al parecer los receptores centrales para dopamina median los efectos de los antipsicoticos... existe la hipotesis de que los sintomas psicoticos son consecuencia de neurotransmision dopaminergica central hiperactiva. Existen pruebas que respaldan esa teora: 1. LA AFINIDAD DE FIJACION DE LOS AGENTES ANTIPSICOTICOS, AL SUBTIPO D2 de receptor de dopamina en el SNC, correlaciona con su potencia clnica. 2. Como consecuencia de ello, el recambio de la dopamina aumenta al principio del tratamiento y se amplifica la descarga espontnea de las neuronas dopaminergicas en la sustancia negra. 3. Los frmacos que causan liberacin de dopamina {anfetaminas} producen sntomas psicoticos o agravan las psicosis existentes. 4. La evidencia principal contra la hiptesis de la dopamina es que los efectos antipsicoticos de los medicamentos, por lo general tardan tres semanas en apreciarse, alcanzando la eficacia mxima en seis semanas a seis meses, sin embargo estos agentes bloquean receptores de dopamina desde la primera administracin. Adems los efectos tempranos sobre los receptores dopaminicos son opuestos a los que se observan despus del uso prolongado cuando se desarrolla mayor sensibilidad del receptor D2 sin un cambio notable en el efecto teraputico. 5. Queda demostrado que los efectos a largo plazo sobre la dopamina y sus receptores son complejos. La primera de estas drogas fue la clorpromacina, sintetizada en 1950 .fue empleada con diversos nombres largactil y thorazine en EEUU {todava se vende con otros nombres ms}. Tiene accin antagonista sobre la dopamina, serotonina, histamina, o sea que la neurotransmision que depende de cualquiera de estos receptores se encontrara perturbada. Se cree que el bloquear la transmisin de serotonina y dopamina es la base de su accin antiesquizofenica y al bloqueo de los receptores de dopamina su efecto antiemtico LA DOPAMINA: acta en reacciones de alarma, adaptacin inhibicin. Su movimientos involuntarios, depresin y confusin. falta produce

La esquizofrenia se basa en falla metablica por mala transmetilacion de dopamina, que cuando esta mal transmetilada no cumple con su funcin en el neurotransmisor. LOS ESQUIZOFRENICOS DENOTAN GRAN AGRESIVIDAD. LAS FENOTIAZINAS SON LAS MAS USDAS EN ESTOS CASOS. LAS FENOTIACINAS TIENEN EN N10 UNA CADENA DE TRES CARBONOS LINEALES QUE BLOQUEAN IMPIDIENDO QUE LA DOPAMINA LLEGUE AL SECTOR DOPAMINERGICO. En animales salvajes tiene accin pacificadora o de domesticacin. Se acumula preferentemente en el hipotlamo y tlamo y en pequeas cantidades en cerebelo y corteza cerebral. Tiene accin antiinflamatoria y antiprurito. Ordinariamente se administra por boca ya que se absorbe rpida y completamente en el intestino pero puede producir cierta in activacin por enzimas existentes en la mucosa intestinal. Inhibe ciertas enzimas y sistemas enzimticos, por ej. Con ATP deprimiendo actividad celular. ACCIONES: son numerosas. La droga mejor estudiada es la cloropromazina que se toma como std. 1. tranquilizante: reduce la actividad motora, la apata, Despreocupacin, no hay confusin ni torpeza. 2. la accin dura de 4 a 6 horas. 3. Disminuye la capacidad aunque en menor grado que con los barbitricos. 4. Accin antipsicotica...... individuo mas sociable. 5. Potenciacin de las drogas depresoras: aumenta la duracin e intensidad de la narcosis barbitrico. Prolonga la anestesia. 6. Aumenta la accin de drogas analgsicas como calma la aprensin y ansiedad.facilita la accin analgsica, tranquiliza al paciente por ej. En el cncer. 7. Anulan e invierten los efectos hipertensores de la adrenalina: producen descenso de la presin arterial. Este efecto cesa por administracin continuada de la droga {tolerancia} quedando anulado a los 3-4 semanas por lo que no se usa para el tratamiento de la hipertensin arterial. 8. Accin antiemtica. 9. Accin antihistamnica y antiedematosa, segn experiencia en cobayos y ratones. Metabolismo: se absorben fcilmente por va bucal, rectal, y parenteral. Los efectos de una dosis duran aprox. 6 a 12 horas. Son metabolizados por enzimas microsomicas heptica y luego conjugados, LA MAYOR PARTE DE SUS METABOLITOS SON INACTIVOS. En el organismo el 90 % se transforman en sulfoxido y pequeas cantidades sufren desmetilacion, otras hidroxilacion y luego conjugan con el acido glucuronico. Sus vidas medias de eliminacin estn entre 20 y 40 horas. Un 1 por ciento de la droga no se transforma y se excreta todo por orina. La biotransformacin de estas drogas es anloga a todas ellas y en el hgado.

Los metabolitos son conjugados con el acido glucuronico formando productos de escasa actividad farmacolgica que se excretan por orina. Toxicidad: Los neurolpticos son frmacos que se emplean en el tratamiento de cuadros psicoticos esquizofrenia, delirium tremens y en el sndrome de abstinencia de las toxicomanas. Los resultados son excelentes y rpidos por lo que han desplazado en su mayor parte a los tratamientos de electroshock {TEC} por ser su uso ms sencillo y seguro. Tambin se usan en neurosis, aunque en estos casos se prefiere el uso de tranquilizantes menores. Estn indicados en casos de irritacin, tensin, histeria, y en los procesos alrgicos que tiene muchas veces algo de psicolgico. Se usan tambin en medicina preanestesica ya que tranquilizan al individuo y permiten usar dosis menores de anestsicos, son preventivos de los vmitos postoperatorios y del shock quirrgico. Por ej. Se administra clorpromacina dos horas antes de la operacin por va im y los resultados son ptimos. Se usan en nausea y vmitos del embarazo, infecciones agudas y como ya dijimos tiene accin potencializadora de otras drogas analgsicas y por eso se emplea en dolores intensos {cncer}. Su ndice teraputico es muy alto, desde 20 a 1000 por lo que la intoxicacin aguda es excepcional. Pero poseen efectos secundarios que aparecen casi constantemente cuando se emplean en dosis teraputicas con aparicin de una serie de toxosindromes, muy comunes en enfermos psicoticos. En este informe solo trataremos aquellas reacciones toxicas graves. La sobredosis por estos frmacos tiene accin sobre el SNC, sistema extrapiramidal, sistema nervioso autnomo y el aparato cardiovascular. Algunos trastornos importantes son: *somnolencia: que hace peligrosa la realizacin de ciertas actividades como conduccin de automviles. *depresin psquica: confusin, desorientacin. *por su antagonismo al receptor de dopamina producen trastornos neurolgicos semejantes al PARKINSONISMO. *Torticolisis, rotacin de los ojos hacia arriba, convulsiones, disminuye la agudeza visual, hipotensin ortostatica {en posicin erecta}, lipotimias y taquicardias, visin borrosa. Sequedad de boca, nauseas, vomitos, constipacion. *Ictericia: casi solamente producida por la clorpromacina y se debe a obstruccin intrahepatica., sin alteracin de la funcin heptica. No es Grave. Desaparece dentro de las primeras cuatro a ocho semanas despus de haber sido discontinuado el frmaco. *erupciones cutneas: de origen alrgico, urticarias, fiebre.

Con dosis elevadas hay pigmentacin purpurica de la piel ya que esta aumentado el depsito de melanina al incrementarse la liberacin de hormonas estimulantes de los melanocitos y los metabolitos de las fenotiazinas forman un complejo con melanina {depsito}. *trastornos hematolgicos: son graves, pero raros. Leucopenia, trombocitopenia, agranulocitosis, anemias. Se cree que es por hipersensibilidad observndose la mayora de los casos en mujeres de ms de 40 aos de edad. Debe suprimirse la droga o disminuirse la dosis, con lo que desaparecen los sntomas. *el ataque al sistema extrapiramidal se da con fenmenos que afectan movimientos involuntarios como tics, rigidez muscular, disminucin de la gesticulacin. *acatisia: aparece en los primeros das o semana de tratamiento. El paciente esta agitado, no puede permanecer quieto o sentado. *diskinesia tarda: muy frecuente en pacientes crnicos, aparece tras varios aos de tratamiento: hay espasmos de los msculos faciales, faringeos, cuello, etc. siendo factores de riesgo el sexo femenino, la edad avanzada y la psicosis afectiva. Si es posible debe valorarse la sustitucin del neurolptico que ha causado el sndrome, por otro de familia distinta. *sndrome neurolptico maligno: un cuadro grave con una mortalidad del 10 al 38 por ciento con incidencia pequea. Aparece a los 45 min. De administrar la primera dosis o a los dos das de tratamiento o en los das siguientes. Los varones de menos de 40 aos y con lesiones neurolgicas previas tienen un mayor riesgo de desarrollarlo. El cuadro clnico se desarrolla con hiperpirexia, rigidez tipo parkinsoniana, confusin, estupor y coma, insuficiencia respiratoria. Si el neurolptico se interrumpe el cuadro va mejorando hasta desaparecer en 10 o 20 das siguientes. Al reanudarse a administracin puede volver a aparecer lo que genera un problema teraputico. *agranulocitosis y anemia aplasica: se produce por depresin medular. Con clozapina se tiene una incidencia ms alta {1 %}. Se deben hacer controles sanguneos peridicos. A veces aparecen sndrome de abstinencia al cesar la administracin con nausea, vmitos, insomnio. Impotencia y ginecomastia son fenmenos secundarios relativamente frecuentes. Ictericias obstructivas medicamentosas que se revierten al suspenderlos etc. PREVENCION: Se debe advertir al paciente que discontine el tratamiento y se presente para el examen medico inmediatamente despus de la aparicin de irritacin faringea, fiebre, ictericia y otros signos de reaccin.

DERIVADOS: 1-BUTIROFENONAS: Se crearon al ensayar una serie de compuestos en Blgica. Tienen las mismas propiedades que las fenotiazinas pero son ms potentes como antagonistas de dopamina y actividad dbil de tipo atropinico. Su molcula tiene una porcin con similitud qumica con el acido gama amino butrico {gaba} pero no se comprob que afecten las acciones de este neurotransmisor. A diferencia de las fenotiazinas, no son sedantes. El haloperidol fue de la primeras butirofenonas que se introdujo en el comercio en 1957 empleada en el tratamiento de la esquizofrenia y de excitacin y agitacin. Otros son: TRIFLUOPERIDOL. MOPERONA. ESPIPERONA. LA AZOPERONA SE USAN EN PARTICULAR PARA TRANQUILIZAR ANIMALES EN VETERINARIA. CERDOS Y ANIMALES SALVAJES. 2-ALCALOIDES DE LA RAWOLFIA: se emplean como drogas neurolpticas e hipotensoras. La llamada rawolfia serpentina es un arbusto que crece en Indias, Birmania, .la raz en forma de serpentina contiene una serie de alcaloides {1%} QUE SE CLASIFICAN EN TRES GRUPOS: serpentina y reserpina entre ellas {derivados indolicos que desde el punto de vista farmacolgico es el ms importante. Reserpina { serpasol} Deserpina { harmonyl} ***** Rescinamina { moderil} Producen estado de tranquilidad , disminuyen la ansiedad sin producir sueo ni torpeza intelectual. Puede dar insomnio. Por va bucal hay un periodo latente de 3 a 7 das y la accin continua hasta 4 semanas despus de interrumpida la administracin. Son menos eficaces y tiene ms efectos sec. Que la cloropromacina. Tiene tendencia a la depresin intensa y pueden conducir al suicidio. 3. CARBAMATOS ALGUNOS COMPUESTOS RELACIONADOS SE USAN COMO SEDANTES TRANQUILIZANTES. EL MEJOR REPRESENTANTE ES EL meprobamato, Que entro en el comercio en 1952. Tiene accin sedante similar al amilobarbital y otros barbitricos. Provoca tolerancia y dependencia despus del uso prolongado con sntomas de supresin al interrumpirse bruscamente. Carece de actividad antagonista para catecolaminas, acetilcolina, histamina. Poseen actividad anticonvulsiva. Es relativamente selectivo por su accion depresora en comparacion con los barbituricos que deprimen todo el SNC. Uno de sus principales lugares de accion es el talamo.

Es un compuesto alifatico sencillo cuya accion tranquilizadora es de corta accion y relaja los musculos del esqueleto por medio de la depresion de la actividad interneuronal. Existen algunos casos de uso indebido. Se excreta por via renal pudiendose investigar en orina hasta 48 hs. Despues de su ingestion. Puede llevar a la dependencia fisica y su abstinencia ocasiona: INSOMINO, VOMITOS, TEMBLORES, DOLOR DE CABEZA. EN GENERAL LOS TRANQUILIZANTES OCASIONAN DEPENDENCIA FISICA Y PSIQUICA. EL MEPROBAMATO AL IGUAL QUE LOS BARBITURICOS HAN SIDO DESPLAZADOS DEL MERCADO FARMACEUTICO POR OTROS COMPUESTOS. ............................................................................................................................. Investigacion toxicologica: SE INVESTIGAN EN EL EXTRACTO BASICO. LAS FENOTIACINAS Y ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS REACCIONAN CON EL REACTIVO FPN Y EL DE FORREST, AUNQUE LAS PRIMERAS CON ESTE REACTIVO REACCIONAN EN FORMA MUY FUGAZ. REACTIVO FPN: compuesto por cloruro ferrico, acido perclorico y acido nitrico. Las fenotiazinas dan color rojo. Los antidepresivos dan color azul. Se identifican por TLC Y PUEDEN SEMICUANTIFICARSE. REACTIVO FPN: TRIFLUOPERAZINA............... ROSA. LEVOMEPROMACINA............. AZUL VIOLETA. HAY COMPUESTOS QUE DAN VERDE., REACTIVO DE FORREST: compuesto por dicromato de potasio, acido sulfrico, perclrico y acido ntrico. FENOTIAZINAS...................color rojo fugaz y a veces negativo. Los antidepresivos dan color azul. SE PUEDE HACER UN SCREENING EN ORINA POR MEDIO DEL REACTIVO DE FPN O SE PUEDE DETECTAR POR G.C. POR CROMATOGRAFIA GASEOSA se puede estudiar la descomposicin trmica de los productos de la clorpromacina. Por ejemplo:

30 min.

1. Prometazina, 2.promazina 3. cloropromazina.

CARBAMATOS :RECONOCIMIENTO. SE INVESTIGAN EN EL EXTRACTO ACIDO. 1. ENSAYO CROMATICO: se efectua sobre papel de diario. Se coloca en un margen de papel no impreso una gotas del extracto acido disuelto en metanol, se agrega HCl conc. En presencia de meprobamato aparece color castao y se observa comparando el ensayo blanco de color amarillo. Interpretacion: EL GRUPO AMINO DEL CARBAMATO REACCIONA CON EL CARBONILO DE LA CELULSOA DEL PAPEL EN MEDIO ACIDO PARA DAR UNA BASE DE SCHIFF. 2. TLC: fase estacionaria: SILICA GEL. Fase movil: CLOROFORMO: ACETONA { 9:1} Testigos: PDMAB { p/ dimetilaminobenzaldehido} MANCHA AMARILLA. 3. espectroscopia al UV: el meprobamato no absorbe ni fluorece al UV. 4. HPLC, GC,GC/MS. O CH2CH2CH3 || | NH2. CO.CH2.C.CH2.O.C.NH2 | || CH2 O MEPROBAMATO.

INTOXICACIONES POR ANTIDEPRESIVOS: Con este nombre y tambin como timoanalpticos y timolpticos se conocen aquellas sustancias utilizadas en el tratamiento de los estados depresivos. La mayor parte de estos frmacos han entrado en forma fortuita a su uso teraputico. En algunos casos se usaban con otra finalidad {antihistamnicos, quimioterpicos} y en otros ensayos experimentales, buscando acciones antipsicticas. Es as que se hallan en este grupo frmacos de familias qumicas muy dispares. Los efectos txicos se superponen en parte, lo que nos evitara tener que estudiar por separado la totalidad de tales familias qumicas. Antidepresivos tricclicos: Amitriptilina, imipramina, desipramina, doxepina, nortriptilina son medicamentos relacionados entre si que se usan como antidepresivos. Bloquean las respuestas parasimpticas y sus efectos son potenciados por los inhibidores de la monoaminooxidasa. Mecanismo: los antidepresivos tricclicos inhiben la recaptacin [ reup take]. *una vez terminada la transmisin del impulso el neurotransmisor se recapta [dopamina, serotonina] El ant. Triciclico o dibenzacepinas impide la recaptacion [como lo hace tambin la cocana.] *en la depresin los neurotransmisores liberados estn disminudos ,en consecuencia los triciclicos inhiben el reuptake de los neurotransmisores a la membrana de donde salen, permaneciendo mayor tiempo en e l espacio sinaptico. Tericamente, los atc actan inhibiendo la recuperacin de epinefrina y serotonina por lo que se produce un aumento de estas aminas neurotransmisoras, aumentando as la transmisin nerviosa. existe similitud entre el sistema de tres anillos de los antidepresivos triciclicos y el ncleo de fenotiacina cuando las ESTRUCTURAS SE PRESENTAN EN DOS DIMENSIONES, PERO EXISTE UNA DIFERENCIA EN LAS FORMAS TRIDIMENSIONALES. En las fenotiacinas los planos de los anillos fenlicos efectan interseccin con ngulo pequeo, pero en los ATC este ngulo es mucho mayor. Para gran parte de estas drogas cuanto mayor es la estructura planar.........mayor la actividad neurolptica. Cuanto mas inclinados estn los anillos fenlicos uno hacia el otro.........mas predonima la actividad antidepresora. Teniendo en cuenta esta similitud qumica no nos deber sorprender que los ATC muestren un espectro similar de actividades farmacolgicas, bloqueando receptores e inhibiendo la captacin neuronal de monoaminas.

como dijimos los ATC actan bloqueando la recaptacion de la noradrenalina y serotonina por las neuronas y ese aumento de conc, y persistencia de las monoaminas en la hendidura sinptica compensan con creces sus acciones de bloqueo de receptor postsinaptico y producen un aumento neto de la transmision. con los neurolpticos fenotiacnicos el bloqueo de los receptores se cree que predomina sobre el incremento de disponibilidad del transmisor.

Representacin esquemtica.

......................
Axon presinptico. Nudo terminal presinptico Recaptacin del transmisor. Lugares receptores Membrana postsinptica. TRANSMISIN NORMAL POR MONOAMINAS

*EFECTO DEL ANTIDEPRESIVO TRICICLICO .

..X......X........X.......X.
1. BLOQUEO DE LA RECAPTACION DE TRANSMISOR. 2. BLOQUEO DE RECEPTORES POSTSINAPTICOS.
EL BLOQUEO DE LA RECAPTACION DEL TRANSMISOR ES MUCHO MAYOR QUE EL BLOQUEO DE LOS RECEPTORES POSTSINAPTICOS.

*EFECTO DE LA FENOTIACINA:

..X...X......X.....X......X...X.. El bloqueo de receptores postsinpticos predomina sobre el bloqueo de la recaptacin de neurotamsiores. .. Estos compuestos, presentan propiedades anticolinrgicas, bloqueantes alfa-adrenrgicas e inhibitorias de la descarga adrenrgica.

A partir de su entrada en la teraputica se describieron cuadros de intoxicacin principalmente del sistema nervioso central y en el cardiovascular, Con una mortalidad del 15% Que se ha reducido considerablemente al mejorar el conocimiento de su accin hasta un 1,7%. El uso de estas drogas en el tratamiento de la enuresis infantil y para el suicidio en los adultos es causa de intoxicaciones graves. LAS ESTRUCTURAS QUIMICAS DE LA IMIPRAMINA, EL PRIMER ANTIDEPRESOR TRICICLICO Y LA PROMACINA, UNA FENOTIACINA NEUROLEPTICA TRANQULIZANTE RESULTAN MUY ESTRECHAMENTE RELACIONADAS. Los ATC Se absorben por el tubo gastrointestinal muy rpidamente ,son muy lipoflicos. Se matabolizan en el hgado con transformacin del ncleo triciclico y la desmetilacin o deshidroxilacin en las cadena laterales; Los productos resultantes se conjugan de ordinario con el cido glucurnico. LOS BARBITRICOS Y EL ALCOHOL AUMENTAN EL METABOLISMO DE LOS ATC, MIENTRAS QUE LA HIDROCORTISONA, LOS NEUROLPTICOS Y EL METILFENIDATO INHIBEN SU DEGRADACIN. EFECTOS SECUNDARIOS DE LOS ATC EFECTOS TIPO ATROPINA: boca seca, visin borrosa, estreimiento, lentiud en la miccin e impotencia. Hipotensin postural, suele atribuirse al bloqueo de actividad de receptor alfa por los ATC. Sin embargo, puede depender de estimulacin de la transmisin adrenrgica en los centros de control cardiovasuclar a nivel del bulbo raqudeo. ACCIONES CARDIACAS.: TAQUICARDIA, PALPITACIONES,CON ELEVADAS {10 A 50 VECES LAS TERAPUTICAS, DISRRITMIAS} EFECTOS SECUNDARIOS CENTRALES: sedacin y somnolencia. A veces con imipramina, desipramina, nortriptilina.............insomnio. ESTADOS CONFUCIONALES: AGITACIN. PUEDEN DESENCADENAR CRISIs CONVULSIVAS. EFECTOS EXTRAPIRAMIDALES: se observan en ocasiones. El efecto en cada individuo depende del equilibrio entre el bloqueo de los receptores de dopamina, el bloqueo de la captacin de dopamina y la actividad de tipo atropinico. TOXICIDAD DATOS CLINICOS: *Envenenamiento agudo: la sobredosis causa estado de coma, hipotermia, convulsiones, hipotensin arterial, depresin respiratoria, midriasis y trastornos del ritmo y conduccin cardacos. el cuadro se acompaa de colapso y elevada presin venosa. muerte por fibrilacion ventricular y puede ocurrir luego de una recuperacin aparente. DOSIS MUY

complicaciones: suelen afectar el snc como consecuencia de la convulsiones ya que producen hipoxia, hipertermia, insuficiencia renal aguda. afectan el aparato respiratorio por neumonias por aspiracin. los efectos txicos de los atc representan un serio peligro para la vida , pero a menudo se sobreestima su frecuencia. la muerte resulta de sus efectos cardiovasculares. *envenenamiento crnico: boca seca, somnolencia,visin borrosa, erupciones cutneas, excitacin, estreimiento,hipotensin, taquicardia, aumento de la presin intraocular, ictericia con necrosis heptica aguda,arritmias cardacas, ansiedad,etc. rara vez convulsiones,activacin de sntomas esquizofrnicos, leucopenia y prpura. la suspensin brusca puede ocasionar psicosis estos medicamentos no deben ser usados junto con inhibidores de la monoaminooxidasa si se tiene la intencin de cambiar de un frmaco a otro deben trasncurrir por lo menos dos semanas entre la administracin de los dos medicamentos. pacientes han fallecido hasta 72 horas despus de haber ingerido sobredosis. la intoxicacin por antidepresivos tricclicos (atc) es extraordinariamente grave en nios. a pesar de ser poco frecuente es una intoxicacin que causa mortalidad debido a que su problema mayor es la aparicin de transtornos del ritmo cardaco. principalmente en el hgado y tienen un gran coeficiente de distribucin (20 a 40 l/kg). generalmente la dosis se correlaciona con la toxicidad, como por ejemplo es el caso de la imipramina, en que la dosis terapetica es de 1 a 3 mg /k producindose intoxicaciones moderadas a severas con dosis de 10 a 20 mg/k. las dosis del orden de 30 a 40 mg/k son fatales. *no hay diferencias significativas entre los antidepresivos tricclicos y de la segunda generacin en el tratamiento de la depresin. estos no estimulan al snc y no son tiles en la depresin orgnica y la inducida por farmacos , su eficacia de dirige a la depresin endgena, pero no son curativos. como se ha dicho se absorben de manera adecuada por va bucal, son muy lipofilos, se unen extensamente a las protenas plasmticas y su vida en plasma es larga {15-78 hs} los triciclicos que son aminas terciarias { amitriptilina} causan sedacion con suma frecuencia. son mas potentes que las secundarias para producir acciones anticolinergicas e hipotension. hipotension postural {como consecuencia del antagonismo de alfa1-adrenoceptores}. los triciclicos que son aminas secundarias { desipramina, protriptilina} producen actvacion psicomotora y menos sedacion. despus de administracin repetida, se manifiesta elevacion del estado de animo en individuos deprimidos, no asi en personas normales sanas. los efectos teraputicos no se observan hasta despus de dos o tres semanas de administracin. los antidepresivos tricilicos no causan sntomas extrapiramidales notables, ni diskinesias tardias.

atc: con el tiempo se desarrolla tolerancia. dependencia fsica leve y se manifiesta con letargo y dolores musculares luego de la suspensin repentina. con los neurolpticos o tranquilizantes mayores: con ellos es difcil lograr efectos adictgenos ya que tienen efectos colaterales importantes.

la sobredosis puede ser mortal y no debe permitirse que el paciente tenga en su poder una cantidad mayor de estos agentes que la necesaria para una semana. interacciones farmacolgicas. la administracin concurrente con un inhibidor de la monoaminooxidasa y un triciclico pueden causar hiperpirexia, convulsiones y coma. INVESTIGACION TOXICOLOGICA EN VISCERAS: Son extraibles en ter en medio bsico. 1-Se pueden hacer reacciones de toque con reactivos generales, por ej. Acido sulfurico 30 % ......................................COLOR AZUL- VERDOSO. 2.RVO. DE FORREST: mezcla de dicromato de potasio al 10 por ciento en agua/ cido sulfrico 50 % en agua / cido ntrico 30 POR CIENTO En AGUA/ cido perclrico 50 POR CIENTO. SE MEZCLAN VOLUMENES IGUALES DE CADA UNO DE ELLOS.................. COLOR AZUl- OSCURO. METODOS CROMATOGRAFICOS: Se usa cromatografia en capa fina de silicagel. Como revelador cido perclrico {c}. Se calienta la placa en la estufa a 100 o C durante unos minutos y se ve al UV. La imipramina aparece como manchas fluorescentes de color rosa. EL REVELADO SECUENCIAL HACE APARECER A LOS TRICICLICOS COMO MANCHAS AZULES VERDOSA QUE SE INTENSIFICAN CON EL POSTERIOR ESPRAYADO DE NQS.

TRATAMIENTO: Lavado gstrico y carbon activado. Este tratamiento es til hasta despus de 12 horas de la ingesta. Algunos signos anticolinrgcos pueden ser compensados por la fisostigmina pero se debe restringir su uso ya que puede producir bradicardia y asitolia. El paciente debe permancer 6 horas en observacin..... monitorizar . En casos de colapsos con alta presion venosa la administracin de lactato de sodio da muy buenos resultados , hacerlo en forma lenta y acompaado de sales de potasio. .-----------------------------------------------------------------------------------...........

INTERACCIONES DE Antidepresivos Tricclicos CON OTRAS DROGAS

Acido Acetilsaliclico: El cido acetisaliclico puede reducir la unin del antidepresivo a la albmina plasmtica. Alcohol: El uso simultneo de antidepresivos tricclicos y alcohol puede aumentar la incidencia de reacciones adversas de los antidepresivos. Aminas Simpaticomimticas: Si se administran antidepresivos tricclicos y aminas simpaticomimticas puede aumentar la hipertensin producida por estas ltimas. Anticolinrgicos: El uso conjunto de estas drogas puede potenciar la accin anticolinrgica con aparicin de estreimiento, retencin urinaria, etc. Antipsicticos: Si se asocian ambos tipos de drogas puede aumentar la concentracin plasmtica del antidepresivo aumentando la estimulacin del SNC. Baclofeno: Si se administran simultneamente ambas drogas puede incrementarse el riesgo de atona muscular. Barbitricos: El uso simultneo de ambas drogas puede producir una disminucin de la accin de los antidepresivos por aumento del metabolismo heptico de los antidepresivos. Cimetidina: El uso simultneo de imipramina y cimetidina puede producir un aumento de los efectos adversos del antidepresivo. Clonidina: Los agentes tricclicos pueden bloquear la accin antihipertensiva de la clonidina. Escopolamina: La escopolamina puede desplazar a los antidepresivos de su unin a la albmina plasmtica, potenciando su efecto. Estrgenos: El uso simultneo de ambas drogas puede provocar un aumento de los efectos adversos de los antidepresivos. Etilefrina: La administracin conjunta de antidepresivos tricclicos y etilefrina puede potenciar el efecto de sta. Fenitona: La fenitona puede reducir la unin de los antidepresivos a la albmina plasmtica, potenciando su efecto. Fenotiazinas: Las fenotiazinas pueden desplazar a los antidepresivos de su unin a la albmina plasmtica, potenciando su efecto.

Guanetidina: Los antidepresivos tricclicos pueden antagonizar los efectos de la guanetidina. IMAO: Si se administran en forma simultnea un inhibidor de la monoaminooxidasa y un antidepresivo tricclico puede resultar en un sndrome que puede incluir toxicidad grave del SNC caracterizada por hiperpirexia, convulsiones y coma. Isosorbide: La administracin conjunta de antidepresivos tricclicos e isosorbide puede potenciar la accin hipotensora del isosorbide. Litio: La retencin urinaria debida a los efectos anticolinrgicos de los antidepresivos tricclicos puede incrementarse en presencia de la diuresis inducida por el litio. Meprobamato: Al administrarse imipramina y meprobamato simultneamente puede aumentar el efecto sedante. Metilfenidato: El metilfenidato puede potenciar el efecto de los antidepresivos, por interferencia con su metabolismo heptico. Tabaquismo: El tabaquismo puede aumentar el metabolismo heptico de los antidepresivos, disminuyendo su accin.

INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA.(IMAO) su introduccion en la terapeutica antidepresiva se debe a la observacin de que la iproniacida , derivado de la isoniacida, cuando se usaba en el tratamiento de la tuberculosis producia un incremento en el estado de humor del paciente. los mas importantes son : iproniacida, nialamidafenelcina,isocarboxacida y tranilcipromina. la moa es una enzima que es responsable de la desaminacion oxidativa de numerosas aminas biognicas , en el cerebro y en otros tejidos. muchos imao producen una inhibicin irreversible de la enzima, por lo que el tratamiento crnico llegan a producir una casi total inhibicin en todo el organismo. precisamente la inhibicin de la monoamino-oxidasa en el tubo gastrointestinal y en el higado es el origen de los efectos toxicos de las aminas que se encuentran en la alimentacin como la tiramina y la beta-feniletilamina, como veremos luego. los imao actuan inhibiendo la desaminacin oxidativa de serotonina { 5-hidroxitriptamina} y catecolaminas e incrementa el contenido de estas en el encfalo. mecanismo de accion: 1-camino normal A. se libera el neuromediador.

B. se recapta C. desaminacion oxidativa por la mao {inactivo}. 2.el medicamento imao inhibe la enzima [ no se desamina el neuromediador] 3-al llegar el nuevo impulso se liberara el neurotransmisor encerrado en la vesicula mas el que se encuentra libre y activo por estar inhibida la mao. esto conlleva a un aumento de neurotramisor en el sitio sinaptico.

* poseen un efecto resocializable y antiagresivo importante. en general, los distintos grupos producen para su accin efectos tales como rigidez, acatisia {imposibilidad de permanecer quieto y pseudoparkinsonismo}. en clinica se ha comprobado que la depresin endgena no responde bien sino que responde mejor sobre la reactiva, ya que alivian la tensin y la inestabilidd emocional de estos pacientes. . son utiles en la depresin llamada neurotica atpica caracterizada por ansiedad ,fobias, y depresin. en los sujeto sanos causan sensacin de bienestar, elevan el estado de nimo e incrementan la activiadad motora. la tranilcipromina acta sobre la conducta, con estimulacin del snc y aumento de la actividad motorta debdo a la liberacin de catecolaminas {anloga a la anfetamina}. se absorben con facilidad en el intestino.la inhibicin maxima de la enzimas se produce entre los 5 a 7 dias pero los efectos depresores no se observan hasta dos o tres semanas. tienen toxicidad elevada. interacciones medicamentosas: inhiben no solo la mao sino tambien a otras enzimas hepticas microsomicas, que maetabolizan a las drogas o sea que reducen el catabolismo de varias otras clases de drogas por lo tanto intensificaran y prolongaran los efectos de depresores del scn, atc, y agentes anticolinergicos. el uso con atc puede dar lugar a intoxicacin grave. toxicidad y efectos secundarios hipotensin: es un efecto secundario muy frecuente ,un imao, la pargilina se usa de hecho como antihipertensor mas bien que como antidepresor. hipotension postural que desaparece con la disminucin de la posologia ; sin embargo hay que tener en cuenta que en los ancianos y arterioescleroticos es posible que aparezcan crisis hipertensivas que a veces tienen consecuencias fatales , aunque responden bien al tratamiento con clorpromacina. hepatotoxicidad: baja con los agentes actualmente en uso, la fenelcina es mas toxico.

la iproniacida se prohibio en los eeuu por ese hecho. sin embargo la frecuencia es muy baja { un caso por 10000 pacientes} y el peligro de suicidio por depresin es muy alto por lo tanto se debe analizar esta relacion entre peligrosidad y beneficios considerndose que esta droga es util para las depresiones que no responden a otros tratamientos. han ocurrido muertes con dosis unicas de 25 a 100 mg/kg y la administracin de una cantidad tan pequea como 50 mg/dia ha causado necrosis hepatica mortal. mareos. agitacin. insomnio.temblores alucinaciones. confusin.delirio.convulsiones. acciones atropinoides {sequedad de boca, vison borrosa, vconstipacionlas acciones de aminas simpaticomimeticas como la tiramina, anfetamina son potenciadas por los imao. con el consumo de alimentos ricos en tiramina....crisis hipertensiva y muerte. ya que produce hemorragia intracraneana, cefalea, fiebre. los medicamentos con una historia importante como causantes de lesion heptica no deben ser usados sin estrecha vigilancia medica durante periodos prolongados. se debera discontinuar el medicamento ante el primer signos de ictericia el indice de mortalidad en el envenenamiento agudo ha sido de 1%. alrededor de 25% de los pacientes con lesion heptica grave han fallecido. anatomia patolgica: en el examen post mortem solo se encuentran hallazgos no especificos. edema cerebral, pulmonar, hemorragias alveolares focales y congestion difusa de las visceras, en el examen histoquimico hay marcada disminucin de la actividad de la mao.. investigacin toxicologica: se hallan en en extracto de eter alcalino. como tiene un metabolismo complejo no se disponen de tcnicas simples para determinarlos. metodo espectrofotometrico : { tcnica de debb y vitagliano} desproteinizar la muestra de sangre con cido tricloroactico al 20 % y se aade reactivo de vainillina, acidificando con cido sulfrico normal. se determina la absorbancia a 400 nm y se extrapola en una curva de referencia de isoniacida. asi se pueden determinar nardelcina y fenelcina. los niveles plasmticos de imao no estan bien caracterizados, ni para las dosis terapeuticas ni para las toxicas.. los niveles plasmticos pueden confirmar la ingestin del frmaco pero no sirven de guia para fines terapeuticos. ni pronsticos. se debe seguir la evolucin del proceso con pruebas generales: anlisis de sangre, electrolitos sricos, creatinina, enzimas musculares en suero {aldolasa, creatn-fosfoquinasa}, electrocardiograma, perfil de coagulacin, con todos sus componenete diminudos. el tratamiento es sintomtico, no hay antdotos especficos para los imao.

para favorecer la eliminacin se destaca la acidificacin urinaria que aumenta la eliminacin renal del frmaco. diuresis osmtica .................................................................................................................. combinacin de imao con antidepresivos triciclicos. hacia 1965 { sargant} no se habian comprobado peligros en la combinacin de medicamentos triciclicos e imao. la posibilidad de combinarlos solo se debe considerar si el paciente complet el tratamiento con una u otra droga durante por lo menos 3 o 4 semanas y siempre que no exista peligro de suicidio. esta combinacin es censurada en el prospecto que acompaa al medicamento y se debera poner al paciente sobre aviso . el paciente o un pariente responsable deben dar el consentimiento de tal medida. el medico debera indicar el dia de la consulta, y hora y de preferencia con un testigo inicialando el escrito.

la combinacin puede empezar a aplicarse por ej:

1. agregar una cantidad pequea de la droga tricclica elegida {imipramina} a la dosis de imao y observar el efecto. repetir hasta obtener un efecto teraputico o hasta que se presenten efectos secundarios molestos. en este caso diminur la dosis de una o ambas drogas. 2. disminuir la dosis de imao y agregar una dosis inicial mayor de droga tricclica, 3. vale la pena intentar la terapia combinada con pacientes que no han respondido a tratamiento anterior que en particular sufren de intensa ansiedad. se informaron casos de combinacin de isocarboxacida con litio en casos de depresion grave resistente al tratamiento que respondieron en dos dias a la combinacin... ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

SALES DE LITIO: las sales de litio son agentes antimanacos muy efectivos y especficos que normalizan el estado de nimo y detienen los pensamientos desbocados sin producir sedacin importante. el carbonato de litio es el agente de eleccin en la enfermedad manco -depresiva {trastorno bipolar} en especial durante la fase manaca. en dos semanas de iniciado el tratamiento es eficaz en 70 % de las personas. son tiles en profilaxis para prevenir y reducir la gravedad y recurrencia. en la mana leve.......... litio solo. el litio sustituye al sodio en la generacin de un potencial de accin , pero no puede ser sustitudo por el sodio para conservar el potencia transmembrana. el litio inhibe la liberacin dependiente de ca+2 de noradrenalina y dopamina, pero no de serotonina. amplifica la captacin y metabolismo intraneuronal de catecolaminas por lo que reduce en forma global el contenido neuronal de noradrenalina y dopamina se absorbe con rapidez en el tubo digestivo, el ion no es muy soluble en lpidos , no se une a las proteinas plasmticas y no se metaboliza . un 95 % del litio administrado se elimina en la orina sin cambio y su vida media de eliminacin es de 20 a 24 horas.tiene un indice terapeutico bajo y su conc. plasmatica debe deteminarse con regularidad. toxicidad y efecto secundarios: retencin de sodio. edema. poliuria. los pacientes reducen la ingesta de agua por temor a la nocturia pero hay que indicarles que no lo hagan debido a que una reduccin en la ingestin puede diminuir la depuracin del litio libre e incrementar la toxicidad. puede presentarse bocio con o sin hipertiroidismo por que inhibe la activacin de la adenilatociclasa tioridea mediada por tsh { hormona estimulante de tiroides}. intox. aguda: reaccion alergica, leuccitosis, temblores, ataxia, diarea, vomitos, coma y convulsiones. confusin mental, arritmias cardiacas, ataque , hipotension, coma y muerte. lesion renal estructual acompaada de disfunsion glomerular y tubular.

*HIPNTICOS Y SEDANTES

En este grupo de sustancias encontramos a todos aquellos polvos, pociones, filtros o bebidas que se han empleado para inducir el sueo. a excepcin de las benzodiazepinas (BZD), los frmacos llamados hipnticos-sedantes pertenecen a un grupo de sustancias que deprimen el SNC de una manera no selectiva y, dependiendo de la dosis, producen calma o somnolencia (sedacin), sueo (hipnosis farmacolgica), inconsciencia, anestesia quirrgica, coma y depresin fatal de las funciones respiratoria y cardiaca. Estos efectos son los mismos que, dependiendo de la dosis, observamos con varios alcoholes, incluido al etanol. Una droga sedante disminuye la actividad, modera la excitacin y calma al que la recibe. Una droga hipntica produce somnolencia y facilita el inicio y el mantenimiento de un estado de sueo parecido al normal. A este efecto se le ha llamado hipnosis, sin que esto tenga relacin con ese estado inducido artificialmente por sugestibilidad. La sedacin puede ser tambin un efecto adverso de muchos frmacos que no son sedantes propiamente, ni son capaces de producir anestesia. Las BZD, a pesar de que tampoco producen anestesia, se consideran como sedantes e hipnticos. Estas sustancias tambin se utilizan como relajantes musculares, antiepilpticos o para producir sedacin y amnesia en sujetos antes de una ciruga. El etanol, a pesar de que comparte muchas de las propiedades de las drogas sedantes e hipnticas, no se utiliza con fines teraputicos. La primera sustancia introducida especficamente como sedante y un poco ms tarde como hipntico fue el bromuro; en 1853 y hasta 1900, los nicos frmacos sedantes-hipnticos disponibles eran el hidrato de cloral, el paraldehdo, el uretano y el sulfonal. En 1903 se empez a utilizar el primer barbitrico, el barbital, y en 1912 el fenobarbital. El xito de los barbituratos signific la sntesis de ms de 2 000 derivados, con casi 50 de ellos distribuidos comercialmente, y tambin la lentitud para buscar nuevos agentes que tuvieran efectos parecidos. En los aos 50 se describe el efecto de amansamiento de animales producido por la cloropromazina y el meprobamato, y el desarrollo de tcnicas de evaluacin conductual ms complejos permiti a Sternbach y Randall, en 1957, el descubrimiento de los efectos nicos del clorodiazepxido, la primera benzodiazepina.

Este agente empez a utilizarse en la clnica en 1961 significando una revolucin en la neuropsicofarmacologa. En la actualidad, se han sintetizado ms de 3 000 BZD, se han probado ms de 120 y ms de 30 se encuentran en uso clnico. Su extraordinaria popularidad se basa en su capacidad para reducir la ansiedad (definida como angustia en ausencia de un objeto real que la produzca directamente) sin interferir demasiado con otras funciones ligadas al estado de consciencia. Sin embargo, todas las BZD tienen efectos sedantes e hipnticos, propiedades que han hecho que se les utilice ampliamente en lugar de los barbitricos. Varias de ellas tambin se usan, por periodos breves, como relajantes musculares. BARBITRICOS

B A R B I T U R I CO S HISTORIA Desde que en 1 863 Von Baeger sintetiz el cido barbitrico, se han investigado ms de dos mil quinientos derivados de esa sustancia. Durante mucho tiempo, barbitricos y opiceos fueron las nicas sustancias disponibles para calmar la ansiedad o la agitacin de algunos pacientes psiquitricos. Esto hizo que su utilizacin clnica se generalizara y su abuso no tard en convertirse en un problema social y de salud en muchos pases occidentales. En la actualidad, su utilizacin ha disminuido de forma considerable, siendo las benzodiacepinas las que se erigen como la mejor alternativa. ESTATUS LEGAL Son drogas legales, de prescripcin controlada con accin medicamentosa y con efectos adictivos a largo plazo (un ao aprox.). Entre el 15% y el 30% de los pacientes que las consumen presentan adiccin en dosis altas. Su consumo produce tolerancia y al dejar el consumo se presenta Sndrome de Supresin. DEFINICIN Los barbitricos son frmacos que se prescriben para tratar el insomnio nervioso severo, algunas formas de epilepsia, ciertos cuadros convulsivos y determinados desrdenes psicolgicos, sin embargo, se requiere receta mdica para su venta.

CMO Y PORQU SE USA? Se ingieren por va oral, y producen una gran variedad de efectos que incluyen la sedacin y

la amnesia antergrada (olvido se situaciones a partir de su consumo). ES ADICTIVO? El uso regular de los depresores puede producir dependencia fsica y psicolgica. Las personas que dejan de tomar estos frmacos despus de grandes dosis presentan sndrome de abstinencia. EFECTOS FSICOS Todos los barbitricos son depresores del sistema nervioso central; sin embargo, existen distintas variedades (larga, media y corta duracin) que difieren de forma significativa en lo referente a sus efectos, vida media y toxicidad. Las dosis bajas provocan sensaciones de tranquilidad y ayudan a conciliar el sueo. Cantidades ms elevadas disminuyen los reflejos y provocan enlentecimiento respiratorio que puede llevar hasta el coma y la muerte. Tras un consumo prolongado aparecen trastornos fsicos como anemias, hepatitis, depresin, descoordinacin motora y entorpecimiento del habla, etc. El consumo continuado facilita la instauracin de tolerancia y dependencia, por lo que si se disminuye o suprime la dosis habitual sobreviene un peligroso sndrome de abstinencia (convulsiones, confusin, riesgo vital serio). SNDROME DE ABSTINENCIA
o o o o o o

Insomnio - Sudoracin Inquietud - Hipersensibilidad a luz y sonido Mareo - Crisis convulsivas Nausea - Contracturas musculares Dolor abdominal - Delirium Dolor de Cabeza

INTOXICACIN AGUDA Depresin respiratoria Muerte

estas sustancias deprimen en forma reversible la actividad de todos los tejidos excitables, pero particularmente la del tejido nervioso. la intensidad de sus efectos depende de la dosis administrada, desde el rango de la sedacin hasta el coma potencialmente irreversible. tambin existen varios tipos de barbitricos los cuales, de acuerdo con su estructura qumica, producen efectos ms o menos prolongados, o la acentuacin de propiedades particulares. el fenobarbital, por ejemplo, es utilizado ms como anticonvulsivante que como sedante o hipntico. todos estos agentes pueden producir un estado de excitacin transitoria por depresin de sistemas inhibitorios. en otras palabras, desinhiben. este efecto de desinhibicin del comportamiento que se busca frecuentemente con el sedante-hipntico y con el alcohol , se puede tambin presentar con los barbitricos. y como con el alcohol, las caractersticas de esta excitacin dependern de la dosis, la personalidad del sujeto y el entorno. el sueo producido por los barbitricos es cuantitativamente similar al producido por las bdz: acortamiento de la latencia para iniciar el sueo, aumento de su duracin (para los agentes de accin intermedia o larga, como veremos un poco ms adelante), disminucin de la duracin de la fase de movimientos oculares rpidos (mor) y "rebote" al suspender su administracin. tambin puede presentarse una sensacin de "cruda" o resaca al da siguiente, con lentificacin de los reflejos y somnolencia. tanto las bdz como los barbitricos ejercen sus efectos por facilitacin de la neurotransmisin gabargica mediada por iones de cloro la tolerancia y dependencia a los barbitricos ocurre tanto a nivel de sus efectos neurolgicos como de su metabolismo. en el caso de este ltimo, a causa de que estas drogas estimulan la produccin de las mismas enzimas hepticas que las degradan, por lo que a medida que la administracin se prolonga, se produce un aparato metablico tambin ms grande para degradarlas. siempre y cuando no exista dao heptico (como la cirrosis), en cuyo caso los efectos txicos aparecen ms pronto y son ms intensos. lo mismo puede suceder con hgados sanos cuando se combinan barbitricos con etanol. la muerte por intoxicacin barbitrica (accidental o voluntaria) ocurre por depresin respiratoria. estas drogas pueden utilizarse como anestsicos, sedantes o hipnticos, dependiendo bsicamente de la duracin de sus efectos, la cual depende, como habamos mencionado, de sus caractersticas fisicoqumicas. as, tenemos barbitricos de accin ultracorta (se administran por va endovenosa para poder controlar sus potentes efectos), corta, intermedia o larga, con efectos que van desde minutos a horas. por ello, en anestesia se utiliza un tipo de barbitricos y para tratar convulsiones, se usa otro. otros agentes

existen otras drogas que tambin son utilizadas para inducir el sueo. el hidrato de cloral puede emplearse en sujetos que no toleren las bdz o los barbitricos para obtener los mismos efectos. existen diferencias por supuesto. esta sustancia es ms irritante para el estmago e intestino, tiene mal sabor, puede producir mareo y pesadillas y est contraindicado en pacientes con dao heptico o renal. adems, el uso continuo de hidrato de cloral produce tolerancia, dependencia fsica y adiccin, con la aparicin del sndrome de abstinencia al suspender bruscamente su administracin. otras sustancias con efectos similares son el etoclorvinol, la glutetimida, el metipriln, el meprobamato, el paraldehdo, el etinamato, el etomidato, etctera. terminemos con este grupo de sustancias hablando un poco de su uso bsico: como somnferos. antes de decidir la toma de alguno de ellos es necesario saber de qu tipo de insomnio se trata. existen sujetos a los que les cuesta trabajo empezar a dormir, mientras que otros se despiertan muy temprano y no pueden volver a conciliar el sueo; existen tambin casos de sujetos que se quejan de despertar demasiadas veces durante la noche. lo primero que hay que hacer es buscar si no existe una causa identificable que est produciendo el insomnio, como dolor, penas, preocupaciones ligadas a la familia, al trabajo, a la salud, etc. en estos casos, se pueden usar benzodiazepinas para disminuir la ansiedad y preocupaciones y facilitar el inicio del sueo, pero no se recomienda prolongar este tratamiento por ms de tres semanas. recuerde que es necesario descontinuar el tratamiento lentamente. pero repetimos: es mejor identificar las causas del insomnio, que solucionarlas farmacolgicamente. a largo plazo, slo logramos complicar los problemas ligados al insomnio, con una eventual dependencia y adiccin.

BENZODIACEPINAS HISTORIA Se descubren en 1957 y se utilizan para reducir la ansiedad, como tranquilizantes, relajantes musculares, anticonvulsionantes y como inductores del sueo. ESTATUS LEGAL Son drogas legales, de prescripcin controlada con accin medicamentosa y con efectos adictivos a largo plazo (un ao aprox.). Entre el 15% y el 30% de los pacientes que las consumen presentan adiccin en dosis altas. Su consumo produce tolerancia y al dejar el consumo se presenta Sndrome de Supresin. Se considera que existe farmacodependencia a las BZ cuando se consumen ms de 4 tabletas al da de cualquier BZ sin prescripcin mdica. DEFINICIN Las benzodiacepinas son frmacos que se recomiendan en el tratamiento de diversos trastornos psiquitricos.

CLASIFICACIN POR SU VIDA MEDIA: Ultrarrpidas (vida media menor a 4 horas) Halcin, Dormicum. Rpidas (vida media de 4 a 12 horas) Ativn. Intermedias (vida media de 12 a 24 horas) Rohypnol. Lentas (vida media mayor a 24 horas) Valium, Nitrazepam. Las que han generado ms casos de adiccin son las Intermedias, despus las Lentas, las Rpidas por ltimo las Ultrarrpidas. La combinacin de las BZ con el alcohol, produce potenciacin de los efectos depresores de

ambas drogas lo que puede ser peligroso.

PERFIL DE ACCIN DE LAS BZ: VALIUM: Fuerte ansioltico y relajante; medio anticonvulsionante y poco hipntico. Vida media: 30 a 56 hrs. LEXOTAN: Fuerte ansioltico; medio anticonvulsionante y relajante; y poco hipntico. Vida media: 10 a 20 hrs. RIVOTRIL: Fuerte anticonvulsionante; poco ansioltico, hipntico y relajante. Vida media: 18 a 28 hrs. ROHYPNOL: Fuerte hipntico; medio relajante; poco ansioltico y relajante. Vida media: 10 a 20 hrs. DORMICUM: Fuerte hipntico; medio relajante; poco ansioltico y muy poco anticonvulsivo. Vida media: 1.5 a 2.5 hrs.

CMO Y PORQU SE USA? Producen una gran variedad de efectos que incluyen la sedacin y la amnesia antergrada (olvido se situaciones a partir de su consumo). Las principales BZ son: -ALPRAZOLAM (TAFIL) -BROMAZEPAM (LEXOTAN) -LORAZEPAM (ATIVAN) -CLONAZEPAM (RIVOTRIL) -CLOBAZAM (FRISIUM) -FLUNITRAZEPAM (ROHYPNOL) -TRIAZOLAM (HALCION) -DIAZEPAM (VALIUM) -MIDAZOLAM (DORMICUM)

INDICACIONES CLNICAS DE LAS BZ: -Ataques de pnico.

-Ansiedad generalizada. -Agorafobia (fobia a espacios abiertos) -Fobia especfica. -Fobia Social. -Estrs post traumtico. -Trastorno Obsesivo-Compulsivo. -Trastorno del sueo. -Sndrome de abstinencia. ES ADICTIVO? El uso regular de los depresores puede producir dependencia fsica y psicolgica. Las personas que dejan de tomar estos frmacos despus de grandes dosis presentan sndrome de abstinencia. EFECTOS FSICOS Y PSICOLGICOS Tranquilidad y relajacin muscular Lenguaje arrastrado Marcha tambaleante Percepcin alterada EFECTOS PSICOLGICOS Tranquilidad Falta de control en procesos mentales FARMACOCINTICA Normalmente se consumen va oral y su Bio-disponibilidad es elevada (70 al 100%) y por va intramuscular es lenta y errtica. Su mayor concentracin plasmtica se obtiene por va oral y es de 1 a 4 hrs., y por va intravenosa es de 10 a 12 hrs.

Los anticidos y los alimentos retardan su absorcin y tienen alta liposolubilidad. Se metabolizan en el hgado y se conjugan con el cido glucornico para su eliminacin va renal. En el cerebro actan en el sistema lmbico y en particular en el hipotlamo. FARMACODINMICA Son agonistas del GABA reforzando su efecto inhibitorio y existe un receptor especfico para las BZ que se acopla al receptor del GABA en el sistema lmbico y en el ncleo amigdalino, generando el efecto tranquilizante. Cuando el GABA se conecta con su receptor se abren los canales de Cl provocando una hiperpolarizacin y por consiguiente una inhibicin.

SNDROME DE ABSTINENCIA
o o o o o o

Insomnio - Sudoracin Inquietud - Hipersensibilidad a luz y sonido Mareo - Crisis convulsivas Nausea - Contracturas musculares Dolor abdominal - Delirium Dolor de Cabeza

INTOXICACIN AGUDA Depresin respiratoria Muerte estas sustancias producen una gran variedad de efectos, que incluyen la sedacin, el sueo, disminucin de la ansiedad, relajacin muscular, amnesia antergrada (olvido de situaciones a partir de la administracin de la sustancia) y actividad anticonvulsiva. a pesar de que todas las benzodiazepinas (bdz) tienen acciones similares, existen diferencias en la selectividad con la que cada una de ellas produce alguno de los efectos mencionados. por lo mismo, su uso clnico vara. la profundidad de los efectos depende de la dosis. a medida que sta aumenta, van apareciendo signos de sedacin, sueo y hasta coma. se ha debatido mucho si el uso prolongado de las bdz induce tolerancia (acostumbramiento). hay pacientes que no tienen necesidad de aumentar la dosis para obtener el mismo efecto, mientras que otros van incrementndola con el tiempo. en este ltimo grupo se ha visto una tendencia a desarrollar dependencia. otro de los efectos de las bdz que sigue bajo discusin es el de hipnosis. qu tan normal es el sueo producido por estas drogas? uno de los efectos ms claros es la disminucin de la latencia

para iniciar el sueo. en otras palabras, despus de tomar una bdz nos dormimos ms rpido. sin embargo, la calidad del sueo inducido por frmacos es diferente al sueo normal y es frecuente observar un fenmeno de "rebote" al suspender la administracin crnica de hipnticos, esto es, aumento de la proporcin de ciertas fases del sueo que sobrepasa la normal. adems, los efectos sedantes pueden continuar durante el da y esto puede constituir un peligro en trabajadores que manejan maquinaria o son conductores de vehculos. otro peligro potencial es la combinacin de bdz y alcohol, pues la mezcla produce potenciacin de los efectos depresores de ambas drogas. en nuestra sociedad, otra de las complicaciones de creciente incidencia es el abuso y la dependencia a las drogas, dado que las bdz se han vuelto de uso masivo, la posibilidad de dependencia debe considerarse y, despus del uso prolongado, es necesario suspender la administracin en forma gradual para evitar la aparicin de sndrome de abstinencia o supresin.

antes de prescribir o consumir ansiolticos es necesario distinguir el tipo de ansiedad y la personalidad del sujeto que la experimenta. si es una persona que no slo se preocupa fcilmente y por todo, sino que adems tiene tendencia a desarrollar dependencias (a drogas, a personas, a objetos), el tratamiento con tranquilizantes puede resultar contraproducente. debemos considerar tambin el tipo de frmaco que se prescribe, pues existen diferencias de latencia para la aparicin del efecto, la duracin del mismo, la induccin de sedacin al principio del tratamiento o como efecto adverso persistente (particularmente en sujetos que manejan algn aparato o mquina). el principal grupo de agentes ansiolticos es el de las benzodiazepinas (bdz). existen muchas bdz; algunas de las utilizadas hasta la fecha son: el clorodiazepxido, el diazepam, el oxazepam, el clorazepato, el lorazepam, el prazepam, el alprazolam, clonazepam, flurazepam, temazepam, triazolam, quazepam, clobazam, etctera. describiremos sus efectos tomando como referencia el clorodiazepxido y el diazepam, dos de los ms antiguos. las bdz actan en el sistema nervioso facilitando la neurotransmisin mediada por el gaba y en particular, en los receptores del gaba tipo a. al ocupar el gaba sus receptores se produce la apertura de canales inicos permeables al cloro. cuando el cloro entra a la clula, el interior de sta se vuelve ms negativo, disminuyendo as la excitabilidad. en otras palabras, el gaba inhibe la neurona (disminuye la probabilidad de que sta se excite). lo que hacen las bdz es aumentar la frecuencia de apertura de estos canales inicos sensibles al cloro y activados por el gaba; es decir, potencian la accin del gaba. mencionemos de paso que los barbitricos tambin favorecen la neurotransmisin gabargica, pero aumentando la duracin de la apertura de los canales de cloro. estudios neuroqumicos recientes han mostrado que el receptor del gaba incluye dentro de su estructura molecular, adems del canal del cloro, sitios de reconocimiento de las benzodiazepinas y los barbitricos, entre otros; son, pues, receptores endgenos (que existen en forma natural en

el interior de nuestro organismo) de las bdz. experimentos en animales han mostrado que si administramos antagonistas de las bdz se producen convulsiones, las cuales pueden ser antagonizadas con agonistas del receptor , confirmando de esta manera los efectos de las bdz en la regulacin de la excitabilidad neuronal. adems de sus acciones en el gaba, las bdz tambin ejercen cierto efecto sobre los sistemas catecolaminrgicos, que quiz contribuyan a sus propiedades ansiolticas e hipnticas. en relacin con su cintica, las bdz difieren, en cuanto a su absorcin, en la latencia con la que aparecen sus efectos, su metabolismo y la duracin de sus efectos. de acuerdo con estas variables se les utiliza clnicamente en las diferentes variedades de cuadros de ansiedad. as, el diazepam y el clorazepato se absorben rpidamente por va oral, alcanzando niveles sanguneos mximos a la hora y media de la ingestin. el diazepam acta casi inmediatamente despus de su inyeccin intravenosa, lo que lo hace el tratamiento de eleccin en casos de convulsiones persistentes - en contraste, casi todas las bdz, quizs a excepcin del lorazepam, se absorben irregularmente despus de la inyeccin intramuscular. las bdz se metabolizan en el hgado, por lo que es preciso administrarlas con cuidado en pacientes con dao heptico. los efectos colaterales de las bdz incluyen: sedacin y somnolencia, disminucin de la atencin, amnesia antergrada (olvido de hechos recientes, con conservacin de la memoria de sucesos antiguos), disminucin de la agudeza mental y de la coordinacin muscular, lo cual puede conducir a riesgos en sujetos que manejan o que trabajan con mquinas potencialmente peligrosas. estos efectos se potencian con el alcohol. se han reportado ciertos efectos "euforizantes" de las bdz, o de desinhibicin, que quizs estn relacionados con la disminucin de la ansiedad. otras acciones inespecficas de las bdz son: aumento de peso, dolor de cabeza, reacciones alrgicas cutneas, irregularidades menstruales, alteraciones de la funcin sexual, etctera. quizs el efecto indeseable ms serio de las bdz es su potencial adictivo: el uso repetido de estas sustancias produce tolerancia, dependencia fsica y psicolgica, adems de que la interrupcin brusca de la administracin prolongada se acompaa de un sndrome de abstinencia. como en el caso de casi todos los frmacos no es conveniente administrar bdz durante el embarazo. otro agente ansioltico de reciente introduccin y de amplia utilizacin es la buspirona (buspar). esta sustancia pertenece a un subgrupo qumico nuevo, el de las azapironas, con propiedades ansiolticas puras, es decir, a diferencia de las bdz no posee efectos sedantes, hipnticos, anticonvulsivantes o de relajacin muscular. se requieren de tres a seis semanas de tratamiento para observar los efectos ansiolticos mximos. esto significa que puede ser necesario iniciar el tratamiento ansioltico con bdz, las cuales actan ms rpidamente, y despus irlas sustituyendo progresivamente con buspirona. la buspirona no interacta con el receptor del gaba; sus efectos parecen estar ms relacionados con la serotonina y la dopamina. tampoco interacta significativamente con otros compuestos, a

excepcin de los imao y del haloperidol. la combinacin con alcohol puede ser riesgosa. su margen de seguridad es bastante amplio y son raros los casos de intoxicacin. los efectos colaterales ms frecuentes son: dolor de cabeza, mareo, nusea. el riesgo de desarrollar adiccin a la buspirona es bastante ms bajo que para las bdz. es importante recordar que la ansiedad relacionada con el estrs tiene causas identificables. los tranquilizantes no curan ningn padecimiento ni atacan directamente causa alguna. solamente producen alivio de los sntomas, pero no actan sobre el origen real del padecimiento. su uso debe ser por periodos breves, pues si se prolonga hay el riesgo de desarrollar tolerancia y dependencia fsica y psquica. por esto ltimo, no se debe interrumpir bruscamente el tratamiento, si no gradualmente, disminuyendo la dosis progresivamente. no debe combinarse el alcohol con psicofrmacos. el tratamiento de la ansiedad debe basarse en un diagnstico preciso y un estudio detallado del paciente. de acuerdo con el tipo de ansiedad de que se trate, as ser la eleccin del ansioltico. algunos tipos de ansiedad requieren del uso de otros agentes, como los antidepresivos.

COMPLEJO GABA-BARBITURICO-BENZODIACEPINA-IONOFORO DE CLORO.

BENZODIACEPINAS- EFECTOS TOXICOS TRAS ADMINISTRACIN AGUDA

RETIRADA DE LAS BENZODIACEPINAS

SNDROME DE ABSTINENCIA DE LAS BENZODIACEPINAS

RANGO TERAPUTICO

FRMACO
FENOBARBITAL HEXOBARBITAL DIACEPAM CLORDIACEPOXIDO

DE 50 {mg}
100-200 250-500 2-20 5-50

DL 50 {mg} PROPORCION
2000-10000 200-10000 3500-35000 1400-21000 10-100 4-40 175-17500 280-4200

H-INTOXICACIONES ALIMENTARIAS

1-ADITIVOS ALIMENTARIOS ADITIVOS Un aditivo es una sustancia o mezcla de sustancias diferentes al alimento, que se encuentran en el mismo, como resultado de produccin, almacenamiento o empacado, aadido intencionalmente para lograr ciertos beneficios, como mejorar el nivel nutritivo, conservar la frescura, impedir el deterioro por microorganismos e insectos, generar alguna propiedad sensorial deseable o bien como ayuda de proceso (Fennema, 1976; Hodge, 1973). En esta definicin no se incluyen contaminantes, como lo son los plaguicidas, antibiticos, elementos radiactivos, fertilizantes, metales pesados o el material que inadvertidamente forma parte del alimento (empaques). Su uso se debe limitar a las sustancias que han demostrado un beneficio al consumidor y en caso de riesgo para la salud, este debe ser prcticamente no txico y debidamente evaluado en sus aspectos toxicolgicosEl uso de aditivos tiene que estar regulado por la tica profesional, ya que deben reportar un beneficio al alimento, ya sea mejorndolo o aumentando su vida de anaquel. Es decir, que un aditivo no debe ser usado por el slo hecho de que existe o bien para encubrir defectos en los alimentos, deben de usarse dentro de las normas de buenas practicas de manufactura nacionales e internacionales. Su exceso significara, que en vez de ser aditivos seran contaminantes o se estara cometiendo un fraude. Uno de los manuales clsicos sobre aditivos es el de Furia (1972) donde se considera que existen ms de 3,000 sustancias empleadas para este fin. Debido al gran nmero de compuestos usados, as como el hecho de que una considerable cantidad de ellos es ingerida de por vida, ha hecho que se lleven a cabo diversos estudios que garanticen su inocuidad de consumo. Debido al riesgo toxicolgico que pudiese implicar un aditivo, la Organizacin Mundial de la Salud (OMS), as como otras organizaciones internacionales para la agricultura y para la alimentacin; por ejemplo (FAO) ha sugerido una ingesta diaria aceptable (IDA), en base al peso corporal del individuo, siendo la cantidad de aditivo (u otro compuesto) en un alimento, que puede ser ingerido diariamente en la dieta, durante toda la vida, sin que se presente un riesgo para la salud humana, basndose en estudios de toxicidad aguda y prolongada (FAO/WHO, 1975).

Adems, se debe aplicar un factor de seguridad que consiste en usar una concentracin 100 veces menor respecto a la dosis en la cual no fueron detectados efectos adversos (Oser, 1978). En los Estados Unidos de Amrica, se tiene una clasificacin para aditivos que a travs de los aos han demostrado ser inocuos para la salud humana, siendo conocidos como "GRAS"(Generally Recognized as Safe) o sea "generalmente reconocidos como seguros". Sin embargo, esta clasificacin no es absoluta ya que algunos han sido reconsiderados respecto a su seguridad de empleo en alimentos, como en el caso del Rojo Dos (Emerson, 1981). Adems de las pruebas toxicolgicas antes mencionadas, hay otras como las que detectan mutaciones, alteraciones durante el embarazo, alergias, teratognesis, etc. Todo esto, obviamente, incrementa el costo de los estudios. Entre los aditivos que han logrado relativamente demostrar su seguridad de empleo en los alimentos, est el aspartamo, el cual es un pptido formado por el cido asprtico y el metil-Ester de fenilalanina, siendo aprobado por el FDA (Food and Drug Administration) de los Estados Unidos de Amrica como edulcorante para cereales, gomas de mascar, bebidas en polvo, caf, t, budines, bebidas carbonatadas, productos lcteos, CUADRO GENERAL DE ADITIVOS ALIMENTARIOS 1. CONSERVADORES 2. COLORANTES 3. ACENTUADORES DEL SABOR 4. ANTIOXIDANTES 5. SABORIZANTES Y AROMATIZANTES (FLAVOR) 6. EDULCORANTES 7. NITRATOS Y NITRITOS. 8. CLORURO DE SODIO 9. SULFITOS 10. ACIDOS ORGANICOS. 11. GOMAS 12. EMULSIFICANTES 13. ANTIAGLOMERANTES 1. Conservadores. Se definen como conservadores a las sustancias qumicas que al ser aadidas intencionalmente al alimento, tienden a prevenir o retardar el deterioro causado a los alimentos por microorganismos, en esta clasificacin se prefiere excluir el azcar, alcohol, vinagre y especias, a pesar de que se han usado desde la antigedad para este fin, tal vez porque su funcin sea ms importante respecto al sabor que imparten. EJEMPLOS: Benzoatos Son las sales del cido benzico; se encuentran naturalmente en arndanos, ciruela pasa, clavo y canela. El pH ptimo para tener actividad antimicrobiana es de 2,5 a 4,0. Su uso se orienta a los alimentos cidos como: jugos, encurtidos, cerezas, margarinas, aderezos, etc. Estn reconocidos como "GRAS" utilizndose a niveles de 0,1 a 0,3%, adems son de bajo costo, pero

al ingerirse concentraciones elevadas se pueden presentar convulsiones epileptiformes - Los benzoatos son eliminados fcilmente por orina. Cafena (1,3,7 trimetilxantina) Presenta actividad antimictica (Aspergillus, Penicillium) a concentraciones de 1 mg/ml, la produccin de micotoxinas disminuyendo a: aflatoxinas, ocratoxina, Esterigmatocistina, tambin afecta citrina y patulina. Tambin presenta cierta actividad antibacteriana por depresin de la sntesis del DNA bacteriano (S. aureus, Streptococus faecalis, B. cereus, Salmonella y E. coli). Conservadores varios Existe una gran diversidad entre los compuestos que se han empleado como conservadores. Algunos de ellos por ser txicos se han dejado de emplear, por otro lado varios de ellos se emplean con un fin muy especfico, con un sitio de accin particularmente localizado, otras veces su uso o aplicacin o uso se limita a un pas particular. EJEMPLOS Acido benzico La DL50 es de 1,7 a 3,7 g/Kg, rata, oral. Ratones alimentados con benzoatos durante 4-5 das al 3 %, se les causa ataxia, convulsiones, disturbios en el sistema nervioso central y necrosis cerebral. Por otro lado 1 g de benzoato durante 90 das en humanos, no se observaron efectos negativos ni teratognesis. Se eliminan en orina. Esta permitido mundialmente a niveles de 0,150,25 %. Acta en la pared celular microbiana e inhibe diferentes enzimas del Ciclo de Krebs. Es efectivo contra hongos (micotoxinas). Se le emplea para la conservacin de grasas, huevo, pescado, vegetales, pulpas de frutas, bebidas, etc. Acido saliclico Su DL50 es de 1,1 a 1,6 g/Kg conejo, oral. Se excreta lentamente. Vale comentar que actualmente no se permite en alimentos por ser parte de un medicamento. Las molculas con funciones mltiples, deben ser definidas para un solo uso, si son aditivos no podrn emplearse como medicamento. Daa las protenas plasmticas de microorganismos, se le us en la conservacin de aceitunas, pescado, etc. Dixido de azufre Su DL50 1-2 g/kg rata, oral. Los humanos tienen una tolerancia variada hasta 4 g. Produce gastritis, alergias, se le asocia a la destruccin de vitaminas (tiamina). No debe ser usado para adulterar carnes, ya que regenera el color dando la imagen de frescura. Es un inhibidor de enzimas con - SH como sitio activo, as como de las reacciones de NAD. Imparte una sensacin pungente. Alcohol Presenta una DL50 13,7 g/Kg oral rata, los humanos llegan a soportar una concentracin de 200-400 ml o de 4a 6 g por litro de sangre. Se excreta el 5 % por orina y va pulmonar como CO2 y H2O con la generacin de ATP. Su eliminacin de la sangre es a una velocidad de 15 mg/100 ml/hr. Su biotransformacin corporal es de 100 mg/Kg. Provoca la desnaturalizacin de protenas

(antimicrobiano), se ha empleado en la conservacin de frutas, vino, fermentados, etc. Compuestos generados durante el ahumado La accin antimicrobiana generada durante el ahumado se debe a la presencia de aldehdos, cidos y fenoles, adems hay una deshidratacin, es un proceso mundialmente aceptado. Cuando se realiza el ahumado por medios qumicos (humo lquido), hay cierta preocupacin por que sea cancergeno. Nitratos y nitritos Su DL50 es de 3 a 7 g/Kg rata, para humanos la DL50 es de 30 a 35 g/Kg. La sal potsica es la ms txica. 100 mg en agua ocasiona la formacin de metahemoglobina en ganado. Son precursores de nitrosaminas durante la operacin del curado. Es activo contra anaerobios, inhibiendo al sistema de deshidrogenasas, (enzimas con SH). Perxido de hidrgeno Es un agente oxidante de alimentos: Podra usarse como parte de un tratamiento qumico,pero no esta permitido. Se ha empleado en la conservacin de leche 0,02-0,05 % (en el trpico)siempre y cuando se tengan cuentas bajas y seguido de un calentamiento. Destruye vitaminas y genera sabores indeseables. Acido brico / borax Se ha empleado desde 1850, actualmente se usa en caviar (ruso). La DL50 es de 1a 4 g/Kg oral, perro. A concentraciones elevadas disminuye la utilizacin de alimentos. En Europa, se emplea al 0,5-1 % en mantequilla. 2. Colorantes Colorantes sintticos El color es la primera impresin sensorial que se tiene de un producto, incluso puede influir en la percepcin de su olor, sabor, temperatura e incluso textura (Hall, 1958). Adems influyen en la calidad, uniformidad, proteccin de sabores, vitaminas (por filtracin de rayos solares), atraccin e identidad del producto. Si se considera el desarrollo de los colorantes, en 1906 se empleaban 80 colorantes en forma prcticamente ilimitada. Por lo que Bernand Hesse inicia pruebas de seguridad. A partir de esta fecha se inicia una tendencia de mayor control; por ejemplo, la tartrazina o amarillo 5 debe presentar como caractersticas: pureza en color 87%, sales voltiles 13%, insolubles 0,2%, otros pigmentos secundarios 1%. Los pigmentos se encuentran disponibles como polvos, pasta, dispersos (xido de titanio), en forma granular o lquidaColorantes naturales Ante la perspectiva de problemas toxicolgicos con colorantes sinttico, se retorna a compuestos naturales y algunos usados desde la antigedad. Sin embargo el hecho de ser naturales, no significa un uso indiscriminado, ya que algunos compuestos pueden impartir propiedades indeseables; o bien ser txicos.

En trminos generales los colorantes naturales pueden ser: flavonoides, quinonoides, quinonas, fenalonas sesquiterpeno, diterpeno, tetraterpeno, alcaloides, porfirinas y betalainas. Por ejemplo: a- Flavonoides La estructura bsica de los flavonoides (C15) se deriva del fenil propano y del acetato (2benzopirano). El trmino flavonoide proviene del latn como color amarillo, sin embargo slo las estructuras 2-en-4-ona (flavonas y flavonoides) son amarillas, los iones flavilium (antocianidinas) son rojos o azules. Los flavonoides poseen actividad farmacolgica muy variada por ejemplo: antihemorrgicos (ctricos), antiadematosos y antiflogsticos (rutina), cardiotnicos (rataegus), espasmolticos (hamomilla y liquiratia). Las antocianidinas y sus glucsidos (antocianinas) son pigmentos rojos de los ptalos, hojas y vegetales como: uvas, cerezas, moras, arndanos, cebolla roja, riubarbo, berenjena, rbano, col morada, etc. La funcin farmacolgica es una disminucin de la permeabilidad vascular, aceleran la cicatrizacin y mejoran la vista nocturna. El vino tinto posee aproximadamente 200 mg de antocianina por litro. b- Quinonoides y quinonas Las quinonas presentan estructuras diversas, pero por lo general es muy limitado su uso por su toxicidad3- Potenciadores y acentuadores de sabor Son compuestos usados para incrementar o resaltar los sabores bsicos: dulce, salado, cido y amargo. Entre los principales estn: inosinato (cido 5' inosnico o IMP), guanilato (cido 5'guanlico o GMP), y glutamato monosdico (GMS). Un alto consumo de inosinato o de guanilato puede causar problemas de acumulacin de cido rico al ser estos biotransformados, causando los malestares de la "gota". Los inosinatos y guanilatos son de 10 a 20 veces ms potentes que el glutamato para acentuar sabores crnicos. Dentro de los compuestos que acentan a los sabores estn otras molculas, como la sacarosa, cloruro de sodio, cloruro de potasio, etil maltol, protenas vegetales hidrolizadas (PVH), taumatina, etc. El maltol se recomienda usarlo de 5-75 mg/kg en bebidas lcteas, panificacin y en sabores de chocolate. Es posible que estos compuestos interacten para dar mezclas con mayor efectividad de potenciacinGlutamato monosdico El glutamato fue descubierto por Kikunae Ikeda en 1908 (Expert Panel on Food Safety and Nutrition, 1980) en el alga Laminaria japnica, sin embargo actualmente se le obtiene a partir de la fermentacin de las melazas de remolacha. Es un aminocido que se encuentra abundantemente en las protenas; por ejemplo, al considerar que el cuerpo humano est formado del 14 al 17% de protena, de la cual una quinta parte es glutamato, o sea que una persona de 70 kg tiene aproximadamente 2 kg de glutamato en su protena. Otro dato interesante es que, en el cerebro se encuentran concentraciones mucho mayores (100 veces) que en sangre, de ah que se haya sugerido como un compuesto que supuestamente podra hacer ms inteligentes a las personas.

Se usa a niveles de 0,2 a 0,8 % en alimentos, ya que a esta concentracin se presentan los mejores efectos de potenciador con riesgos mnimos a la salud. Tambin se le emplea para ajustar la acidez de alimentos y como sustituto de sal en forma de glutamato de potasio o de calcio; ya que la molcula de glutamato monosdico contiene solamente el 12% de sodio, mientras que la sal de mesa lo tiene al 40%. Al sabor caracterstico del GMS se le conoce en japons como "Umani", o sea "Sabroseador". Sin embargo, el mecanismo por el cual es potenciador del sabor no se conoce todava. Contrarresta ciertos sabores como: el crudo, el sabor a tierra o el sabor amargo. La DL50 para roedores es de 19,9 g/kg., es decir, que extrapolando para una persona de 70 kg se necesitara que ingiriese en una sola dosis 1,393 kg de glutamato para causar su muerte, con una probabilidad del 50% de casos letales. No hay evidencia de toxicidad crnica o cncer,as como tampoco se han observado efectos adversos en el peso corporal, en el comportamiento o problemas oftalmolgicos o dermatolgicos. Evaluaciones de la qumica sangunea e histopatologa no sealan desviaciones de los valores normales. Estudios en placenta explican que se biotransforma en grandes cantidades. Aparentemente no hay dao al cerebro, sin embargo, puede ser txico al sistema nervioso central en animales de laboratorio, resultando en esterilidad y obesidad; esto es a niveles de 0,7 a 2,0 g/kg. administrado por va oral, dependiendo de la edad del animal. Aparentemente este efecto txico slo se presenta con algunas especies o dependiendo de la va de administracin. Sin embargo, en dosis masivas no se ha observado dao al hipotlamo (Jacobson. 1972). En humanos aparentemente no hay dao al sistema nervioso central. Finalmente, se recomienda un consumo diario de 0,15 g/kg. por considerarlo el ms adecuado para la salud Hay casos excepcionales en los cuales se presentan alergias, a esta serie de malestares se le conoce como el Sndrome del Restaurante Chino, ya que algunas personas despus de comer en restaurantes chinos presentan tensin y calor en la parte superior del cuerpo, posteriormente se tienen molestias en los brazos y espalda, debilidad muscular, palpitaciones y dolor de cabeza. 4 Antioxidantes: Los lpidos son susceptibles de reaccionar con el oxgeno formando compuestos desagradables al paladar, fenmeno que se conoce como rancidez. Este fenmeno representa prdidas econmicas, una baja calidad de productos, adems de que los compuestos generados pueden ser responsables de algunos procesos deteriorativos en humanos, entre los que seencuentra tal vez la vejez. Por otro lado se les asocia a problemas coronarios, paro cardaco y cncer (Pearson, et al 1983). El papel de los antioxidantes es controlar en parte el deterioro que puedan sufrir las grasas (a un nivel de uso del 0,2%) prolongando de esta forma la vida til de los alimentos. Entre los antioxidantes ms usados estn : hidroxianisolbutilado (BHA), hidroxitoluenobutilado (BHT), etoxiquina, monobutilhidroquinona terciaria (TBHQ), propilgalato (PG) y alfa tocoferol. Este ltimo es un producto que se encuentra naturalmente en aceites vegetales y trigo, siendo conocido como vitamina E. Estos compuestos son generalmente del tipo fenlico, pudiendo formar radicales libres

estables, por medio de los cuales se detiene la accin degradativa del oxgeno. Hasta hace poco se usaba tambin el cido nordihidroguartico (NDHG) como antioxidante, pero se descart su uso por el dao que causaba al rin. El BHA y BHT se les ha asociado una accin antimicrobiana contra Staphilococus aureus, Vibrio parahaemoliticus, Salmonella tiphymurium, Psedomonas, y Esterichia coli, as como en otros microorganismos como el Saccharomyces cerevisiae y los Aspergillus flavus Aparentemente grandes dosis de BHA y BHT no han demostrado efectos adversos al realizarse pruebas toxicolgicas, quedando todava por determinarse en forma satisfactoria su posible implicacin con cncer (Jacobson. 1972). Sin embargo en California (EUA), se prefiere no usar al BHA. Por otro lado, existe una gran tendencia para el uso de antioxidantes naturales como los del romero y los del ajonjol. 5-Saborizantes y aromatizantes ("Flavor") El sabor es otro de los factores que influyen considerablemente a las cualidades de un alimento. Respecto a saborizantes, no se puede pensar estrictamente en la relacin de un solo compuesto y un tipo de alimento en especial; por ejemplo, el sabor de fresa puede ser imitado aproximadamente por una combinacin de: maltol, alcohol, propilenglicol, cido actico, aldehdos, cinamato de metilo, beta-ionona, diacetilo, etc., a pesar de combinar estos compuestos y otros ms, no se ha logrado una reproduccin fiel. Cabe resaltar que varios de estos compuestos se encuentran en forma natural en frutas y otros vegetales, por lo que se puede asumir un riesgo bajo al usarse como parte de la formulacin de aromas y sabores. Respecto a los avances en saborizantes se han propuesto nuevas tendencias; para que un saborolor ("flavor") sea GRAS, se requiere conocer su identidad qumica, pureza, estructura, presencia natural en alimentos o no, su concentracin, toxicidad y biotransformacin. A pesar de todo esto, algunas sustancias estarn listadas como permanentes (por ejemplo cafena, antranilato de cinamilo), algunos se les elimina de la clasificacin GRAS (como aceite de calamus y aceite vegetal bromado) o bien quedan cuestionados hasta mayor evidencia. En este ltimo caso el D-limoneno present una mayor incidencia de hiperplasia celular tubular en ratas macho pero no as en las hembras, ni tampoco en ratones. Aparentemente el limoneno interfiere con el proceso de sntesis de 2, micro-globulina en el rin, el cual es nico para las ratas macho, pero no para humanos, por lo cual se sugiere que se contine usando al D-limoneno. Entre las formas actuales para obtener "flavors", destacan los conceptos biotecnolgicos como la produccin de sabor queso (cetonas, cetocidos, alcoholes, aldehdos, etc.) a partir de grasas y protenas Otro producto de la biotecnologa es el acetaldehdo, el cual imparte una sensacin de frescura (ter), este tipo de "flavor" es importante para yoghurt y frutas Probablemente uno de los saborizantes ms empleados es la vainillina, la cual suple la escasez de vainilla natural. Al no existir una gran disponibilidad de vainillina se ha recurrido al uso de cumarinas las que tambin imparten un sabor semejante a la vainilla, sin embargo, las cumarinas se emplean como raticidas por ser anticoagulantes y por las lesiones que causan en hgado, razn por la cual se ha prohibido su uso en alimentos. En el Colegio de Farmacia de la Universidad de Texas, en Austin, se detect cumarina en aproximadamente 90% de extractos de vainilla consumidos en Mxico (Sullivan, 1981), lo cual puede representar adems de las

implicaciones toxicolgicas, un posible fraude o un desconocimiento total por parte de algunos fabricantes. 6-Edulcorantes Los edulcorantes son compuestos que tienen gran importancia por el alto consumo que representan, son tiles para diabticos o personas que deseen controlar su peso. Son sustancias dulces pero que generalmente carecen de valor calrico. Al principio se us dulcina pero son extremadamente txicos por los carcinomas hepticos que causan, la dulcina presenta una DL50 de 1,0 g/kg en perros (oral), siendo descartado su uso. Estos compuestos fueron sustituyndose por ciclamatos (tambin prohibidos), posteriormente por sacarina y ms recientemente por aspartamo (Nutrasweet, 1981). Dentro de los nuevos edulcorantes que se estn desarrollando esta el Alitamo. Ciclamato: El ciclamato es la sal sdica del cido ciclohexisulfamlico, fue descubierto en 1937 en la Universidad de llinois . Es 30-35 veces ms dulce que el azcar de caa (0,17% en solucin). En los aos sesenta se comienza a observar que la ciclohexilamina, producto de la degradacin de ciclamatos causaba dao en cromosomas, deformaciones en fetos, as como carcinomas en vejiga de varios animales; adems tiene cierta accin simpaticomimtica, ya que libera catecolaminas en las terminaciones simpticas, por lo cual est prohibido su uso Probablemente parte de la mala fama que tienen los aditivos, sea debido a la falta de un consenso en el uso de edulcorantes, por ejemplo en Europa (Alemania) y Brasil existen compuestos que usan combinaciones de ciclamato y sacarina como edulcorantes, mientras que en la mayora de los pases se ha prohibido el uso de ciclamatos. Sacarina. La sacarina es el anhdrido del cido sulfoaminobenzoico en forma de sal sdica o clcica. Es 550 veces ms potente que el azcar de caa, pero para fines prcticos se considera como 300 veces. Se elimina sin modificaciones en orina, no es calrica, tiene un resabio amargo despus de ser ingerida (a concentraciones altas 1:10 000- se vuelve amarga). Tiene un efecto sinergista con el ciclamato, adems de que es termoestable. Actualmente persisten grandes dudas de si es o no. Acelsufam- K El acelsufam K es un derivado sinttico muy similar a la sacarina. Hasta el momento no se han encontrado efectos adversos, es 150 veces ms potente que el azcar. Se le permite su uso en el Reino Unido y recientemente aprobado en los Estados Unidos de Amrica Estevisidos Los estevisidos son edulcorantes 300 veces ms dulces que la sacarosa, se obtienen de las hojas de la planta Stevia rebaudiana del Paraguay y otras regiones de Amrica del Sur donde se le llama hierba dulce o Ca-ch. Se le utiliza en el Japn pero quedan dudas sobre su seguridad de uso ya que faltan datos toxicolgicos que prueben su inocuidad.

Aspartamo El aspartamo est formado por el L-cido asprtico y el metilster de la L-fenilalanina. Es fcilmente asimilado por los humanos y se biotransforma en aminocidos libres. Este producto puede ser ampliamente usado, a excepcin de un pequeo grupo de recin nacidos que presentan una deficiencia gentica conocida como fenilcetonuria o sea la imposibilidad de metabolizar fenilalanina, por lo cual las madres embarazadas deben tomar ciertas precauciones para proteger a sus hijos. Los niveles a los cuales se considera txica la fenilalanina son de 100 micromoles por decilitro de plasma; 50 micromoles en mujeres embarazadas. Valores de ms de 20 mg por decilitro de plasma estn asociados a retraso mental. Otro producto de biotransformacin del aspartamo es el metanol el cual puede acumularse como formiato, sin embargo, no se le ha detectado en orina o sangre despus de haber ingerido aspartamo. Tambin cabe la posibilidad de que el aspartamo sea incorporado al metabolismo de las protenas o bien ser degradado hasta dixido de carbono . Por otro lado, puede ser til para diabticos y otras personas que necesiten restringir la ingesta de carbohidratos, sin que se sacrifique el sabor dulce. Es aproximadamente 200 veces ms dulce que la sacarosa, lo que hace se ingiera aproximadamente un dcimo de caloras respecto al azcar de mesa. Otra ventaja es que no posee sabor metlico, resabios amargos, adicionalmente intensifica los sabores de frutas 7. Nitratos y nitritos El primer caso registrado por intoxicacin debido al consumo de nitratos (25% peso seco) fue en 1895 con ganado, observndose convulsiones, diuresis, colapso y cianosis, la sangre tena una coloracin negruzca debido a la formacin de metahemoglobina y se sabe que cuando sta alcanza concentraciones mayores del 79% se produce anoxia . En algunos vegetales se puede encontrar un alto contenido de nitratos debido al uso de fertilizantes, como pudiera suceder en varias hortalizas. En humanos, estos son biotransformados a nitritos por la flora intestinal, incluso puede causar cianosis en nios. En embutidos produce la fijacin del color rojo, formando la nitrosohemoglobina de la carne curada, aunado a esto se presentan tambin algunos cambios sensoriales favorables. Siendo por dems importante en el control de la germinacin de las esporas del Cl. botulinum, a las cuales inhibe quedando, por lo tanto protegido el consumidor. Se han recomendado algunas alternativas tanto fsicas como qumicas para sustituir nitratos y nitritos, sin embargo, no se ha encontrado todava ninguna solucin completamente satisfactoria . Otra aplicacin de los nitritos es como antdoto en la intoxicacin por cianuro, usndose a concentraciones de 30 a 300 miligramosLos nitratos se usan en concentraciones de 200 mg/Kg en carnes crudas, estos son reducidos a nitritos y a su vez forman xidos de nitrgeno que se combinan con mioglobina resultando en nitrosomioglobina a travs de la formacin del cido nitroso (HONO) en un medio acuoso. En este caso, son un ejemplo de txicos generados por un proceso. Durante el cocimiento o fritura de protenas (tocino) se liberan aminocidos como prolina, hidroxiprolina, arginina, lisina, etc. Al igual que algunas aminas secundarias como la cadaverina y la putrescina, compuestos que a su vez pueden reaccionar con el cido nitroso en las

condiciones cidas del estmago, formndose nitrosaminas del tipo nitrosopirorrolidina que es un potente carcingeno del tracto digestivo, tracto urinario, hgado y tejidos reproductores . 8- Sulfitos Dentro de este grupo se incluye SO2, sulfito, bisulfito y metasulfito. Se usan en jugos, jarabes, frutas secas y vinos. Son efectivos contra levadura, hongos y bacterias. Su uso est limitado a 500 mg/kg ya que se vuelven intolerables al paladar. Los vinos fabricados en Estados Unidos de Amrica no deben de contener ms de 350 mg/kg de SO2. Otro uso de sulfitos es en la elaboracin de pasteles y galletas, evitando que stas se vuelvan pegajosas. Fueron "GRAS", y actualmente deben ser declarados en la etiqueta cuando sean detectados a 10 microgramos por kilogramo, no deben de usarse en alimentos que contengan tiamina (vitamina B1) ya que la destruyen. Se ha reportado que fueron usados para regenerar el color rojo en carne descompuesta encubriendo olores y sabores ptridos, prctica que no debe ser empleada por el fraude que representa, adems del riesgo a que se expone al consumidor. Recientemente se puso en duda el papel que juegan los sulfitos empleados para que las verduras mantengan su aspecto fresco, ya que se ha detectado que estos pueden causar alergias en algunas personas hipersensibles. Las reacciones que presentan entre personas con problemas asmticos y que sean sensibles a sulfitos son: cosquilleo, nusea, diarrea, falta de respiracin, shock, coma, dao cerebral y muerte 9- cidos orgnicos Se tienen diferentes cidos provenientes muchos de ellos del metabolismo de diversas plantas y animales como: el lctico, tartrico, ctrico, frmico, actico, succnico, adpico, fumrico, malnico, etc. Estos cidos actan impidiendo el crecimiento bacteriano y la germinacin de esporas. Tambin refuerzan sabores (estn aprobados para encubrir algunos defectos de procesamiento trmico) y pueden regular el pH. Actan sinrgicamente con los antioxidantes. Influyen en la viscosidad, as como en la fluidez de los diferentes componentes de repostera. Se han usado para cambiar los puntos de fusin en quesos. En general los cidos son cristalinos y poco hidroflicos, por esto se emplean para la elaboracin de bebidas instantneas en polvo. Los cidos ctrico, malnico, succnico y tartrico se encuentran en frutas y verduras. Otros cidos son el resultado del metabolismo de microorganismos como el lctico, actico y succnico. En general son poco txicos, fcilmente degradables y carecen de accin farmacolgica. cido lctico Es uno de los cidos ampliamente distribuidos en la naturaleza, y uno de los primeros cidos usados en alimentos, aunque comercialmente se produce solo desde hace 60 aos y se ha vuelto importante en los ltimos 20 aos. Es un lquido no voltil viscoso, incluido en la lista de la FDA de las sustancias generalmente reconocidas como seguras. El cido lctico grado alimenticio se encuentra disponible en soluciones acuosas al 50 y 88%, las cuales son prcticamente inodoras e inspidas. Su sabor cido es suave y no enmascara sabores dbiles o tenues. Cuando es adicionado a los alimentos sus funciones principales son como acidulante, realzador de sabor y como

conservador. Entre las aplicaciones del cido lctico se incluyen: confitera, productos lcteos,productos crnicos, cerveza, vino, bebidas y productos horneados. En aceitunas espaolas se usan para inhibir la fermentacin y tambin el deterioro. En vino se usa para acidificar el mosto, en productos dulces congelados imparte un sabor a "leche" y no enmascara otros sabores. Se usa tambin en la produccin de estearoil lactato de sodio el cual se usa como acondicionador de masas para productos de panadera, y el lactato de calcio que es una sal muy soluble en agua se usa como agente gelificante en pectinas demetiladas. El cido lctico es un producto intermediario del metabolismo de los aminocidos (alanina, serina, cido asprtico y cido glutmico) y carbohidratos (glucosa y glucgeno), de los mamferos y del hombre. En las plantas es un producto intermediario del metabolismo de los carbohidratos. En algunos microorganismos es el producto final del metabolismo de los carbohidratos. El cido lctico es prcticamente no txico como lo muestran las altas dosis y las DL50 obtenidos de la aplicacin en mamferos y el hombre, los cuales toleran una ingestin diaria de1500 mg/kg de peso. Los signos clnicos de una dosis txica incluyen excitacin, disnea y taquicardia. Ratas que han sido alimentadas con una dosis diaria de 1-2 g/kg. de peso por 14-16 163 das no mostraron acumulacin del cido lctico. Los perros toleran de 600-1600 mg/kg. de pesoadministrado oralmente 42 veces durante dos y medio meses. Una dieta conteniendo 0.4% cido DL lctico no tuvo influencia sobre el crecimiento de la segunda semana de vida en bebs. Entre las aplicaciones del cido lctico estn la preparacin de dulces con un sabor cido(caramelos duros con sabor a frutas), caramelos, jaleas, malvaviscos, rellenos sabor a chocolate, para evitar efectos laterales de los aditivos cidos como la inversin de la sacarosa o la degradacin hidroltica de gelatina u otros espesantes. cido fosfrico Es el nico de los cidos inorgnicos usados ampliamente en la industria de los alimentos. La roca fosfrica es la fuente de este cido, es considerado como uno de los acidulantes fuertes y econmicos, este cido ofrece las siguientes funciones: a) acidificar b) controlar el pH c) acomplejamiento de cationes metlicos que pueden promover degradacin del producto. El cido y algunas de sus sales son sustancias GRAS, estas incluyen fosfatos de amonio mono y dibsicos; fosfato de calcio mono, di y tribsicos; pirofosfato cido de sodio; fosfato de sodio y aluminio; tripolifosfato de sodio (que se usan como agentes leudantes y secuestrantes), el glicerofosfato de calcio; fosfato de calcio mono; di y tribsico; el fosfato frrico; el pirofosfato de sodio y hierro y el fosfato de magnesio mono y dibsicos (se usan como nutrientes y complementos dietticos). En bebidas carbonatadas como las de cola, son de los principales productos donde se usa el cido fosfrico, pues este es muy soluble en agua fra carbonatada. Tambin se usa para ajustar el pH en la produccin de queso y cerveza. En el procesamiento de grasas y aceites vegetales para controlar el pH e inactivar iones metlicos que puedan catalizar reacciones de oxidacin. En mermeladas y jaleas se usa como agente regulador de pH y para asegurar la fuerza del gel, as como agente quelante de cationes metlicos que pueden oscurecer el color de las jaleas, tambin acta como realzador de sabor y como conservador de la viscosidad. cido tartrico

El cido tartrico est reconocido como sustancia GRAS por la FDA, para propsitos miscelneos en alimentos y bebidas. Est registrado como un ingrediente opcional en estndares para jaleas y mermeladas. Adems de la forma no disociada de este cido, al tartrato de sodio y potasio, y al bitartrato de potasio, se les considera como ingredientes directos de alimentos con condicin GRAS. En estudios toxicolgicos del tartrato de aluminio y del tartrato de sodio, se vio que no produce encefalopata cuando es inyectado intracerebroventricularmente en ratas. As mismo LA PRUEBA DE AMES da tambin cierta seguridad en su uso. Contrario a encontrarse propiedades txicas a este cido, los estudios generalmente van encontrando nuevas propiedades teraputicas, como son accin antidiabtica en ratas, accin curativa o de alivio de arritmias cardiovasculares en gatos, etc. El cido tartrico se usa principalmente para bajar el pH y resaltar el sabor cido en alimentos. Con este objetivo se usa en bebidas con sabor a uva, naranja, limn, etc., y en gelatinas, caramelos y otros. Es el acidulante slido con mayor solubilidad en agua. Este cido es tambin usado para prevenir decoloracin en quesos y como agente quelante de iones para alimentos que contienen grasas y aceites. El tartrato cido de potasio (cremor trtaro) es usado principalmente como componente de sistemas leudantes para fabricacin de pasteles; tambin se usa como modificador de propiedades de flujo en la preparacin de caramelos, en chocolates, quesos, arroz mejorado,gomas de mascar y mejorador de la suavidad de carnes. Se emple como componente de un aditivo diseado para acompaar mezclas secas basadas en albmina de huevo, con fines de emulsificante. En Japn se ha utilizado en alimentos ricos en fibra, que slo contiene fibra comestible, cido tartrico, carbonato o bicarbonato de un metal alcalino y uno de un metal alcalinotrreo. Se us la sal disdica del cido tartrico en una mezcla sazonadora para preparacin devegetales encurtidos. La sal del cido tartrico mejora el sabor e imparte estabilidad en el encurtido a los 5'nucletidos que forman parte de la mezcla. El cido tartrico ha servido comomejorador de harina de pobre calidad para el horneado. Adems el cremor trtaro ha sido usado en la formulacin de agentes antienvejecimiento para las mezclas de horneo.). La FDA informa sobre los usos que se le dan al cido tartrico y sus sales: a) cido tartrico: como agente de control de pH, resaltador del sabor, saborizante, inductor de firmeza y humectante. b) Tartrato cido de potasio: como antiglomerante, antimicrobiano, leudante, controlador de pH, surfactante, ayuda en formulacin y procesamiento, estabilizador, espesante y humectante; en productos horneados, gelatinas, confitera, helados, pudines, jaleas, mermeladas y caramelos duros y suaves. CREMOR TARTARO. c) Tartrato de sodio y tartrato de sodio y potasio: como emulsificantes, controladores pH en quesos, jaleas y mermeladas. La sal sdica es, adems, usada en grasas y aceites.

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2-AGENTES TXICOS GENERADOS DURANTE EL PROCESAMIENTO DE ALIMENTOS En este tema se discuten algunos de los compuestos que son generados por un proceso y que quedan como parte de un alimento; es decir, que son independientes de los txicos naturales y de los aditivos, que han sido aadidos para un fin especfico en cantidades controladas; o bien de los contaminantes como metales o plaguicidas, ya que estos ocasionalmente se detectan en productos alimenticios, pero no se sabe en qu cantidad, cundo, ni en qu producto se presentarn. Un txico generado por proceso es parte intrnseca de las transformacin de un alimento, en este caso podemos tener una idea de su presencia, pero no siempre se puede medir su repercusin; sin embargo, en muchos casos se puede controlar su formacin o fijar tolerancias que garanticen la salud del consumidor. Antes de discutir la naturaleza de dichas sustancias, es menester describir algunos conceptos relacionados con el estudio de la toxicidad. Para esto se tiene que remitir a la legislacin sanitaria de los Estados Unidos de Norteamrica por la influencia que tiene en muchos pases. En la dcada de los 50, el legislador Delaney estableci su famosa clusula para cuidar la salud de los ciudadanos y que deca: "la sustancia que a cualquier concentracin provoque cncer en los animales de laboratorio, debe prohibirse para consumo humano". En la poca en la que se expidi esta ley no se conocan tcnicas que fueran lo suficientemente sensibles para cuantificar milsimas de microgramo de los compuestos txicos y por lo tanto, en su momento fue vlida. En esta poca se pensaba en compuestos que fuesen de origen natural, contaminantes y principalmente aditivos, sin embargo no se consideraba a la generacin de txicos en un proceso. En la actualidad, organismos internacionales, como por ejemplo la Organizacin Mundial de la Salud, reconocen que cualquier sustancia consumida en exceso (incluyendo el agua) puede ser daina para el hombre, a un grado tan extremo como para causar la muerte. Por otro lado, laoficina de la Food and Drug Administration de los Estados Unidos, permite y elimina aditivos de acuerdo con esta clusula y con base en las diferentes pruebas de toxicidad establecidas, y que deben llevarse a cabo en laboratorios previamente aprobados. En relacin al poder carcinognico de los compuesto, stos se consideran peligrosos cuando tienen la capacidad de producir tumores en cualquier animal sin importar la dosis; ancuando no se cause la muerte. Aquellos que son mutagnicos son igualmente importantes y peligrosos, ya que inducen cambios o mutaciones genticas hereditarias; dichas transformaciones se llevan a cabo principalmente en la molcula del cido desoxirribonucleico y pueden causar la muerte de la propia clula o convertir esta en una unidad cancerosa que crezca sin control y que

produzca tumores. De hecho, existe una relacin, ya que aproximadamente 80% de los compuestos mutagnicos provocan clulas cancerosas o favorecen la proliferacin celular (hiperplasia). Por esta razn, las pruebas de mutagenicidad son las primeras que se efectan en estudio de la carcinogenicidad, adems de que son relativamente sencillas, econmicas y rpidas; para tal fin se emplea la prueba de Ames (establecida por el Dr. Bruce Ames) que utiliza la bacteria Salmonella typhimurium. Por otra parte, hay otros compuestos que son teratognicos; es decir, cuando se administran a los animales de laboratorio preados, le causan defectos a las cras cuando estas nacen. Todas estas pruebas tienen que validarse para su interpretacin en humanos. El estudio de la carcinogenicidad no resulta fcil, ya que existen interacciones entre las sustancias que complican la interpretacin de los resultados; por ejemplo, la ingesta mltiple de varias sustancias puede traer consigo la disminucin o inhibicin de la potencia de un carcingeno (sincarcinognico), o bien, puede suceder que una molcula no carcinognica o muy dbil (cocarcingeno) sea necesaria para que otra compuesto pueda expresarse como un agente carcinognico. Vale la pena resaltar que hay dos tipos de carcingenos: los primarios y los secundarios; los primarios indican la carcinognesis sin ninguna activacin metablica y actan en el lugar de contacto; por ejemplo, la beta-propiolactona, el sulfato de dimetilo y el selenio son carcingenos primarios; a pesar de que con este ltimo existe controversia, puesto que muchos investigadores lo consideran indispensable para el buen funcionamiento del organismo humano. Los carcingenos secundarios son los que generalmente se encuentran en los alimentos, tambin se les conoce como pro-carcingenos, ya que requieren de una transformacin a su forma activa mediante la accin de molculas electroflicas fuertes, para as convertirse en carcingenos primarios. . Entre los carcingenos secundarios ms importantes estn: uretano, aflatoxinas, hidrazinas, isotiocianato de alilo, alcaloides de la pirrolizidina, alquenil bencenos, taninos,psoralenos, carbamato de etilo, etanol, sustancias en el caf, diacetilo, etiln clorhidrinas, 1,4dioxano, nitrosaminas, reacciones de Maillard, termodegradacin de protenas, carbohidratos y lpidoS. Hidracinas: En esta familia se encuentran varias decenas de sustancias todos encontrados en diversos hongos comestibles (Gyromitra esculenta, Agaricus bisporus y Cortinellus shiitake); muchas de ellas han demostrado su capacidad mutagnica y carcinognica en distintos animales de laboratorio, atacando principalmente el estmago y los pulmones con diferentes velocidades. La concentracin en que se encuentra varia, pero va, por 100 g de material comestible, desde 1 mg (10 mg/kg) hasta 300 mg (3 000 mg/kg) Isotiocianato de alilo: Los isotiocianatos, principalmente el de alilo (CH2=CH-CH2-N=C=S) son responsables del aroma caracterstico de un gran nmero de productos vegetales, tales como el rbano, mostaza, brcoli, col y otros. En pruebas de laboratorio se ha demostrado que el consumo

excesivo del isotiocianato de alilo causa cncer en las ratas, por otro lado este compuesto forma parte del "flavor" de la cebolla y el ajo. Compuestos producidos por altas temperaturas Durante la industrializacin y preparacin de la mayora de los alimentos, comnmente se emplean distintos tratamientos trmicos tales como la pasteurizacin, la esterilizacin, el cocimiento, el horneado, el fredo, etc.; cada uno de ellos se efecta en distintas condiciones de temperatura, lo cual favorece diversos cambios qumicos. De igual manera, debido a la complejidad de las caractersticas y composicin de los alimentos (pH, actividad acuosa, potencial de oxidacin-reduccin, disponibilidad de reactantes, etc.) durante su calentamiento se generan muchas sustancias orgnicas cclicas, tales como pirazinas, pirimidinas, furanos, derivados del antraceno, etc. Muchas de estas reacciones son las responsables del aroma y del sabor de los alimentos, pero otras estn asociadas con la produccin del cncer; en efecto, algunas son las mismas que se generan al fumar y a las cuales se les ha atribuido el efecto daino del cigarro. Reaccin de Maillard Estas son un grupo de transformaciones tpicas que dan origen a los colores y algunos sabores tpicos de muchos alimentos (por ejemplo pan, huevo, leche) cuando se someten a un tratamiento trmico; dependiendo de la intensidad la coloracin vara desde ligero amarillo hasta un caf intenso. En relacin a su posible toxicidad existe mucha controversia, ya que los estudios se han realizado en sistemas modelo rgidos y simples, como es el caso de la reaccin entre la glicina y el almidn, en donde algunos de sus derivados presentan una marcada mutagenicidad ante la prueba de Ames. Entre los diferentes mtodos de conservacin de alimentos se encuentra el procesamiento trmico, el cual en forma general, tiene una repercusin benfica, al destruir compuestos txicos como las hemaglutininas, inhibidores de enzimas, o bien favorece a la digestin. En contraparte se presentan reacciones que pueden ser indeseables en algunos casos, como la de Maillard o ennegrecimiento no enzimtico, que se lleva a cabo entre los grupos reductores de azcares y los grupos amino libres de las protenas o aminocidos, dando lugar a una serie de compuestos complejos que a su vez se polimerizan formando una serie de pigmentos oscuros conocidos como las melanoidinas Al progresar la reaccin de Maillard, se observa que tambin se disminuye la digestibilidad de las protenas, as como la cantidad de lisina disponible , lo que sugiere la formacin de compuestos txicos o antinutricionales o simplemente prdida de nutrimentos . En el caso de utilizar dietas con una concentracin elevada de compuestos de tipo Maillard, se observan diarreas agudas, problemas intestinales (cecum inflamado), una elevada excrecin de aminocidos y un decremento considerable en la actividad enzimtica de lactasa, sacarasa y maltasa. Tambin se ha asociado el dao en hgado a compuestos de tipo Maillard, estando relacionado al aumento de actividad de fosfatasa alcalina y de la transferasa de oxalato-glutamato. Incluso se ha demostrado que este tipo de pigmentos son mutagnicos en la prueba de Ames. En esta prueba, se utiliza una cepa mutada de Salmonella dependiente de histidina para su crecimiento, la cual se revierte a su estado "natural" de

independencia de la histidina, despus de haber sido expuesta a materiales que provienen de la reaccin de Maillard, es decir que son capaces de inducir mutaciones. Es necesario reconocer que en la reaccin de Maillard se llevan a cabo otros cambios favorables como el color-olor-sabor caracterstico de los panes o bien de algunas aves rostizadas. En cualquier caso se observa, principalmente, la sntesis de pirazinas y de imidazol. Las primeras son fundamentales para el aroma de los alimentos tratados trmicamente (por ejemplo los rostizados), pero algunas de ellas han presentado propiedades mutagnicas; por su parte, los imidazoles no son tan importantes para el aroma, aunque presentan cierta mutagenicidadDegradacin de aminocidos y protenas La degradacin piroltica del triptofano ha dado origen a compuestos mutagnicos potentes, tales como 3-amino-1,4-dimetil-5H-pirido-(4,3b)-indol y 3-amino-1-metil-5H-pirido(4,3b)-indol, mientras que la fenilalanina puede producir 2-amino-5-fenilpiridina y el cido glutmico sintetiza 2-amino dipirido (1,2a: 3',2'd) imidazol y 2 amino 6 metil dipirido (1,2a: 3',2'd) imidazol. Otros derivados de la lisina o de la ornitina tambin han sido identificados como mutagnicos, pero no tan potentes como los anteriores. Por su parte, los pirolizados de las protenas de soya tambin han demostrado tener esta actividad. Termodegradacin de lpidos Un gran nmero de sustancias se sintetizan cuando los aceites se someten a temperaturas elevadas, como ocurre cuando se fren los alimentos; los hidrocarburos policclicos aromticos se han identificado en estas condiciones. Muchos de ellos se han relacionado directamente con el cncer en el colon y en la prstata de las personas que consumen excesivas cantidades de grasas muy calentadasLas grasas son susceptibles de sufrir cambios durante su calentamiento, principalmente las poliinsaturadas, son fcilmente oxidadas durante la elaboracin de frituras, como lo son: papas a la francesa, "carnitas", "chicharrn", etc. Un consumo elevado de grasas termoxidadas resulta en una hepatomegalia acompaada de prdida de apetito, retraso en el crecimiento, diarrea, dao histolgico de rin, hgado, e incluso la muerte ; as como cuentas bajas en el hematocrito, un contenido menor en hemoglobina y una disminucin en la capacidad total de unin del hierro a ella. Por otro lado, los individuos que consumen dietas elevadas en grasas, son considerablemente ms susceptibles a desarrollar cncer en el pecho, colon y prstata . En general se asume que pases consumidores de grasas tienen una incidencia mayor de cncer mamario que aquellos en los que no se abusa de este producto Sacarosa y caries dentales En el proceso de cristalizacin del jugo de caa, se obtiene la sacarosa, o azcar de mesa, compuesto ampliamente consumido y que generalmente no se asocia a problemas toxicolgicos. Sin embargo, la sacarosa puede jugar un papel importante en la formacin de placas dentarias("sarro") ya que microorganismos de la flora normal de la boca, como el Streptococcus mutants, poseen a la enzima dextran sacarasa la cual forma polmeros de glucosa conocidos como dextranos o glucanos (placa dental).

Es decir que a partir de la sacarosa se aumenta el peso molecular del polmero, (glucano) el cual sirve como base para que otros microorganismos tengan un soporte donde fermenten la fructosa liberada. Entre los productos de fermentacin estn cidos, los que ayudan a la formacin de caries facilitando la desmineralizacin de los dientes. El problema de la formacin de caries era conocido desde la poca de Aristteles ya que observ que al adherirse higos dulces a los dientes se presentaba el fenmeno de pudricin. En la actualidad se puede relacionar la ingesta de sacarosa en nios (de 11 a 12 aos) de diferentes pases con la presencia de caries dentales . Por ejemplo, en pases con un bajo consumo de azcar como China (2 Kg por ao) casi no se encuentran problemas de caries, mientras que en el estado de Hawaii de los Estados Unidos de Amrica (60 kg por ao) la incidencia de caries es bastante elevada, considerando el efecto acumulativo de piezas removidas, con pudricin o tratadasNitrosaminas Muchos de estos compuestos son cancergenos y se originan de la reaccin del xido nitroso (NO) con las aminas secundarias y terciarias durante el curado de los productos crnicos embutidos. Por esta razn, hace algunos aos se sugiri la prohibicin de nitritos y nitratos para este fin, sin tener en cuenta que los nitratos se encuentran naturalmente en una alta concentracin (hasta 200 mg/100 g de producto comestible) en espinacas, rbanos, betabel, ruibarbo, col, apio, etc.; cabe indicar que esta cantidad se incrementa cuando los suelos se fertilizan con nitratos. El nitrato de estos alimentos se convierte en nitrito por las microfloras bucal e intestinal, y es en esta manera que reacciona con las aminas para formar mas de 300 nitrosaminas; aproximadamente, el 90% de estas han mostrado ser cancergenas. Considerando la dieta promedio de una persona y la cantidad mxima de nitratos permitidos en los alimentos, se puede encontrar que la mayor fuente de nitritos son los productos vegetales ya mencionados. A las nitrosaminas (Nnitrosodimetilamina y N-nitrosodietilamina) se les adjudica un poder carcinognico muy potente, principalmente en el estmago y en el esfago. Sin embargo, todava existe mucha controversia sobre el verdadero efecto que tienen en el individuo, puesto que las cantidades que se consumen son muy bajas, y por lo general son identificadas hasta en un nivel de concentracin de 10 microgramos por kilogramo de producto. La formacin de estos compuestos es uno de los ejemplos clsicos de txicos generados durante el proceso de alimentos, como el caso de carnes curadas y fritas, de algunos embutidos y tocino Las nitrosaminas formadas a partir de aminocidos y nitrito causan cncer en los tractos digestivos, urinario y respiratorio, as como en el hgado y en el sistema reproductorEn el caso de infantes de 4 meses de edad, este problema se agudiza debido a que la flora presente es capaz de reducir nitratos a nitritos. Sin embargo, debemos recordar que el empleo de nitratos y nitritos en productos crnicos, es con la finalidad de prever un riesgo mayor, que es la presencia de Clostridium botulinum. CONCLUSIN Como se aprecia, la cantidad de txicos asociados a los alimentos, de factores antinutricionales o de prdida de nutrimentos es bastante amplia, lo cual ha hecho que se reconsidere la posicin de varios grupos de investigadores, se cuestiona qu productos considerados tradicionalmente como altamente nutritivos, puede contener algn txico asociado, incluso en aquellos casos en que se habla de productos naturistas, ya que esto no significa que pudiesen estar libres de riesgos. Sin embargo, esto no debe ser una razn de alarma, ya que la

concentracin normal de estos compuestos es, en trminos prcticos, inocua y, por lo tanto, queda garantizada la salud. Por otro lado, con base en este trabajo, surgen dudas nuevas y hechos, como la interaccin de alimentos y drogas o medicamentos, en donde se presentan fenmenos de sinergismo o antagonismo o bien fomentando o retardando la absorcin de un compuesto a nivel de intestino, como sucede en dietas ricas en grasas, fibras o protenas. La formacin de un complejo entre tetraciclina y calcio de la leche hace que se reconsideren hbitos alimenticios, ya que en este caso tanto el antibitico como el calcio no sonabsorbidos por el organismo. En forma similar, la suplementacin excesiva de vitamina A almismo tiempo de un tratamiento con tetraciclina favorece los problemas de hipertensin intercraneal (cefaleas). Nuestra preocupacin por alimentos saludables se puede extender al caso de uso indiscriminado de hormonas y antibiticos, que favorecen el crecimiento en animales y que pudiesen quedar en forma residual en productos crnicos, afectando de esta manera a diferentes grupos de la poblacin. Otro caso seran las alergias en personas hipersensibles a diferentes compuestos que para la mayora de las personas, no resulta en ningn malestar, razn por la cual no se considera plenamente como un factor toxicolgico. Sin embargo, es necesario recordar que en estos casos una persona alrgica puede morir envenenada por el consumo de ciertos alimentos, o bien presentar constantemente padecimientos de migraa. Entre los alrgenos asociados a los alimentos estn: los sulfitos (Dixido de azufre, sulfito de sodio, bisulfito de potasio, metabisulfito de sodio y metabisulfito de potasio); glutamato monosdico; Histamina (contenida en productos elaborados a partir de huevo, crustceos, pescados, mariscos, vinos, quesos, etc.); protena vegetal hidrolizada y lactosa (considerada mas como una deficiencia enzimtica). Entre los alimentos que provocan alergias, se consideran probablemente alguna protena o algn otro componente: cacahuate, nueces, soya, trigo, pescados, lcteos, crustceos, huevo, mostaza, etc. Ante esta situacin se podra interpretar equivocadamente que la actividad diaria de alimentarse puede ocasionar un cierto riesgo, pero esto debe de equilibrarse con el gran beneficio que representa nutrirse con la mayor diversidad de alimentos posible, sin que se abuse de un cierto alimento. Para esto se reconsidera la frase de Paracelso (1493-1541):

LECTURA: TRABAJO MONOGRAFICO . Bioqumica Ctedra de Toxicologa y qumica legal

ALUMNOS: Dalena, Anala 927-0048 Fernandez, Denise 927-0052 Fortuna, Carolina 927-0148 Fosco, Gustavo 921-0234 Goicoechea, Karina 924-0524 Curso: 4to ao Diciembre 2002 INTRODUCCIN: Objetivos: Conocer la composicin de los hongos. Poder diferenciar entre hongos txicos y comestibles. Clasificar las intoxicaciones y conocer los distintos sndromes. Poder nombrar los txicos y toxinas ms importantes. Saber cual es el mecanismo de accin de las amatoxinas. Toxicocintica. Nociones de la clnica y datos de laboratotio. Teraputica toxicolgica. 3-INTOXICACIONES POR HONGOS (SETAS) VENENOSOS Las setas son utilizadas como alimento desde la antigedad, por ello las intoxicaciones por setas prcticamente siempre van ligadas a la alimentacin. Las intoxicaciones accidentales se deben al consumo de setas txicas confundidas con otras comestibles, o bien ingeridas tras someterlas a falsas pruebas empricas de toxicidad (como el uso de ajos o cucharas de plata). Los hongos pueden generar sustancias con efectos txicos directos para el

ser humano y los animales. Estas toxinas son metabolitos secundarios, que son sintetizados y secretados directamente hacia el medio ambiente. Incluyen una variedad de micotoxinas elaboradas por las setas. La exposicin a estas toxinas despus de su ingestin inadvertida de cmo resultado una enfermedad denominada micetismo, cuya severidad depende de la cantidad y el tipo de micotoxina ingerida. Uno de los parmetros que nos permite diferenciar entre hongos venenosos y comestibles es recurrir a la morfologa externa de los mismos. Con conocimientos botnicos elementales y desechando todas las formas empricas o domsticas que carecen de rigor cientfico. En el caso de Amanita Phalloide estos parmetros no son respetados ya que tiene todas las excepciones en comparacin a su morfologa externa con el resto de los hongos venenosos. Estn compuestos por: un sombrero, himenio, anillo, pie, tallo y volva. Coloracin del sombrero: los hongos venenosos suelen tener colores vivos en su sombrero, excepto Amanita phalloide y sus variedades (A. Virosa y A. Verna), que presentan un color blanquecino o verdoso al igual que los hongos comestibles. Estos ltimos (comestibles) en general muestran colores blancos, amarillos, ocres o pardos. Himenio: formado por numerosas laminillas con esporos de reproduccin. Es rosado o claro con esporos claros en las especies venenosas y marrn o negruzco con esporos oscuros en las comestibles. Tallo: en su porcin superior posee membrana en forma de pollera o cnica, que al caer permite la visualizacin de un anillo remanente. Anillo: tambin llamado anillo de la muerte o ring death, es amplio, blanco y membranoso. Est ausente en las variedades comestibles. Volva: es blanca, amplia con forma de fondo de saco y membranosa. Este elemento no se encuentra en los hongos comestibles. CLASIFICACIN DE LAS INTOXICACIONES POR SETAS Las intoxicaciones por consumo de setas txicas se han clasificado de distintas maneras. Primeramente se clasific en dos grandes grupos, basados en el tiempo libre de sntomas que transcurre desde el momento de la ingestin hasta la aparicin de las primeras molestias. Este modo de clasificacin se ha demostrado sumamente til, y sigue siendo vlido en la actualidad. De acuerdo con este perodo de latencia, (perodo de incubacin), las intoxicaciones por ingestin de setas txicas pueden ser clasificadas en uno u otro de los dos grupos siguientes : 1) De perodo de latencia breve : Aquellas intoxicaciones en las que el intervalo desde la ingestin y la aparicin de las primeras molestias es inferior a 6 horas, oscilando en general entre 30 minutos y unas 3 4 horas. Suelen ser intoxicaciones leves. En el caso del sndrome coprnico , el tiempo viene marcado por la ingestin del alcohol y no del hongo propiamente dicho. Comprende las siguientes intoxicaciones: digestivas (gastroenteritis aguda por setas) neurolgica (sndrome micoatropnico)

por hongos alucingenos (sndrome alucinatorio) intoxicacin muscarnica por setas (sndrome micocolinrgico o sudoriano) cardiovascular (sndrome nitritoide, reaccin tipo antabus por setas) hemoltica (sndrome hemoltico) 2) De perodo de latencia largo : Aquellas intoxicaciones en las que el intervalo desde la ingestin y la aparicin de las primeras molestias es superior a 6 horas, oscilando en general entre las 9 y las 15 horas, y pudiendo llegar en algn caso hasta los 10 15 das. Suelen ser intoxicaciones graves, debidas a toxinas que tras ser absorbidas lesionan directamente clulas de rganos vitales. Una vez detectadas en el organismo, el dao est hecho. Existen tres formas de micetismos de latencia larga: Intoxicacin por giromitras (sndrome giromtrico o hidraznico) Intoxicacin por setas nefrotxicas (sndrome orellnico o cortinarius) Por setas hepatotxicas (sndrome falloidiano o ciclopeptdeo) DIAGNSTICO DE LAS INTOXICACIONES POR SETAS Para establecer el tipo sindrmico de una intoxicacin por setas es de gran valor el intervalo libre de sntomas desde el momento de la ingestin. A la hora de valorar ese intervalo libre de sntomas en una intoxicacin por setas hay que tener en cuenta la posibilidad de sndromes mixtos: ingestin de setas que producen sntomas precoces conjuntamente a otras que manifiestan sntomas en forma tarda. En estas situaciones el diagnstico botnico puede ser de gran ayuda: en el caso de disponer de restos de las setas, puede consultarse para su identificacin a un miclogo, pero debemos tener en cuenta que la ausencia de especmenes txicos en los restos aportados por los familiares no descarta la ingestin de setas venenosas. Segn nuestra experiencia, es posible obtener un diagnstico botnico bastante aproximado en ms del 90 % de los casos. Por lo que hace al tipo de sntomas predominantes hay que decir que tiene cierto valor, y que en algunos casos este dato es lo bastante indicativo para orientar al diagnstico sindrmico de forma clara. Sin embargo es importante resaltar que los sntomas digestivos estn presentes, en mayor o menor intensidad, en la gran mayora de las intoxicaciones. INTOXICACIONES DE LATENCIA BREVE Intoxicacin aguda, gastroenteritis aguda por setas (sndrome lividiano) Es sin duda la forma de presentacin ms frecuente (ms del 50 %). Las especies responsables pertenecen a diversos gneros: Lactarius, Russula, Boletus, Tricholoma, Entoloma, Clitocybe, Onphalotus, Scleroderma, Agaricus, Clorophillum, Hebeloma, Nematoloma y otros. Se han aislado en ellas diversas substancias de heterognea composicin qumica, con efecto irritante sobre el tubo digestivo, entre ellas los cidos agrico, combgico y laurico. La sintomatologa es precoz: entre 30 minutos y 4 horas despus de la ingestin aparecen nuseas y vmitos, muchas veces acompaados de dolor abdominal y diarrea, existiendo adems sed, debilidad, dolores de cabeza y mareos. En general evolucionan espontneamente hacia la curacin en el curso de uno o dos das. La nica complicacin posible en algunos casos es la deshidratacin. El tratamiento es sintomtico, la evolucin benigna y la mortalidad nula.

Debe sospecharse una ingestin de setas frente a cuadros diarreicos de aparicin otoal. Existe la posibilidad de los "sndromes mixtos", en los que junto a setas muy txicas, del tipo de la Amanita phalloides, se han ingerido las setas responsables de la gastroenteritis banal. En estos casos, los vmitos y diarreas tempranos vienen a ser un beneficioso mecanismo de eliminacin de las setas ms dainas. No obstante, pueden persistir restos de las mismas en el intestino sin ser expulsados. Por ello es recomendable en los casos de gastroenteritis por setas, en especial si no se han podido precisar las especies ingeridas, mantener a los pacientes en observacin hasta las 15 - 18 horas post-ingestin. En los casos de "sndrome mixto", hacia las 8 - 10 horas el cuadro clnico empeora en forma sbita, se incrementan los dolores abdominales y la diarrea se hace coleriforme. En ese momento est indicado iniciar el tratamiento correspondiente a una intoxicacin por setas hepatotxicas, y enviar una muestra de orina para determinacin de amatoxinas. En realidad, sta podra ser solicitada sistemticamente en todos los casos de sndrome mixtos en los que no haya sido posible el diagnstico botnico. (Boletus ) (Entoloma) (lactarius) (Onphalotus) Intoxicacin neurolgica por setas (sndrome micoatropnico) Es la llamada borrachera por setas, y se produce al consumir ejemplares de Amanita muscaria (falsa oronja, matamoscas, oriol foll, kuleto faltsu), y Amanita pantherina (amanita pantera, pixac). La primera es una especie muy caracterstica, por su tpico sombrero rojo recubierto de verrugas blancas. A pesar de que poseen muscarina, no es este el txico causal (por su escasa concentracin) sino otros compuestos de marcados efectos anticolinrgicos tanto sobre el SNC como sobre el sistema nervioso vegetativo: son derivados isoxazlicos (cido ibotnico,muscimol, neurina, colina isomuscarina, batanas y muscazona). En nuestro medio la ingestin de estas amanitas suele producir un cuadro de vmitos entre media hora y unas dos horas tras la ingestin. En forma inconstante se presenta un cuadro de agitacin psicomotriz, a veces con accesos de furor, acompaado de ataxia. Otras veces se produce un cuadro de depresin neurolgica, que puede llegar a una situacin prxima al coma. Los sntomas neurolgicos, y la posible aparicin de signos de atropinizacin (midriasis, taquicardia, enrojecimiento cutneo, cicloplejia, sequedad de piel y mucosas e hipertermia en los casos severos) recuerdan en ocasiones la intoxicacin por plantas tropnicas (Atropa, Datura), por lo que esta intoxicacin es designada a veces como intoxicacin micoatropnica. En conjunto no puede hablarse de gravedad, aunque a lo largo de la historia se ha documentado alguna intoxicacin mortal, en especial por A. pantherina. El tratamiento consistir en hacer las medidas generales de cualquier intoxicacin (evacuacin, carbn activado y un purgante salino), sintomtico (sedantes, anticonvulsionantes, rehidratacin). La cloropromacina se puede utilizar para calmar la agitacin y las alucinaciones y de soporte de la funcin cardiorespiratoria.

Se puede recurrir a la fisostigmina ante la aparicion de sntomas anticocinrgicos graves, estando contraindicada la utilizacin de la atropina. (A. Muscaria) Intoxicacin por setas alucingenas (sndrome alucinatorio). El consumo de los hongos psilocibos, pertenecientes a varios gneros (Psilocybe, paneolus, stropharia, conocybe, inocybe, copelandia, pluteus) es muchas veces voluntario, buscando obtener de los mismos una alteracin de la percepcin de la realidad. En la actualidad miles de personas en los Estados Unidos, y posiblemente en otros lugares de Amrica y Europa, consumen habitualmente este tipo de hongos (hongos mgicos, hongos psilocibos, angelitos). En muchos casos los hongos son cultivados con medios caseros por los propios consumidores. Dos substancias derivadas del anillo indol son las responsables de la actividad alucingena de estos hongos: la psilocybina y la psilocina. Recientemente se han descubierto otras dos substancias emparentadas con aquellas: la baeocistina y norbaeocistina. Qumicamente semejantes a los alcaloides hidrosolubles del cornezuelo del centeno, son todas ellas derivados de la 4-hidroxi-N-metiltriptamina. Su mecanismo de accin no est plenamente aclarado, aunque se sabe que actan como falsos neurotransmisores. Tan solo cuando se presentan cuadros confusionales, reacciones comiciales o convulsiones, o bien sntomas genuinamente psiquitricos, como ataques de pnico, se puede hablar de autnticas intoxicaciones. La aparicin de los sntomas es bastante rpida: surgen pasada poco ms de media hora de la ingesta, y pueden configurar un cuadro psictico con alucinaciones, euforia, desorientacin temporoespacial, gran hiperquinesia y debilidad muscular, que suele desaparecer completamente al cabo de 6-24 horas. Por lo gral este tipo de intoxicacin no precisa tratamiento ya que los sntomas revierten entre las 4 y 10 hs, tras su ingestin, terminando por lo gral. durmindose el sujeto, por lo cual el tratamiento ser basicamente sintomtico y de mantenimiento, evitando los estmulos sensoriales (ambiente de semipenumbra, silencioso ), pudiendo utilizar sedantes de tipo benzodiacepnicos y la clorpromacina para controlar las alucinaciones desagradables. (Psilocybe) Intoxicacin muscarnica Est producido por setas con gran contenido en muscarina, y otros agentes txicos como neurina, colina,isomuscarina y betaninas,como tambin numerosos Inocybe (I. fastigiata, I. patoullardii etc.) y algunos pequeos Clitocybe blancos (C. rivulosa y C. dealvata). La sintomatologa se desarrolla muy rpidamente (15-30 minutos despus de la ingesta), y est producida por la estimulacin colinrgica (sndrome micocolinrgico), y consiste en la presencia de sudoracin, salivacin, lagrimeo (sndrome SSL), miosis, visin borrosa, aumento de la secrecin bronquial, clicos abdominales, diarrea acuosa, hipotensin y bradicardia. La sudoracin es profusa, y llega a empapar la ropa, por lo tanto es importante la rehidratacin del paciente por la prdida de electrolitos. Es rara la presencia de bradicardia con o sin hipotensin, nicos sntomas que justificaran la administracin de atropina en

esta intoxicacin, puesto que en general las molestias ceden rpidamente - en el curso de algunas horas - incluso sin tratamiento. Sin embargo, en los casos de intensa estimulacin colinrgica con bradicardia o hipotensin marcada se administrar atropina a demanda y en funcin de la respuesta clnica. La evolucin es benigna y los sntomas desaparecen en 2 -4 horas, pese a que en la literatura mdica antigua se cita alguna muerte por Inocybe patoullardii y por Clitocybe dealvata. (Clitocybe) (Inocybe) Intoxicacin cardiovascular por setas (sndrome coprinico) Se trata en realidad de una intoxicacin condicional, producida por especies de hongos que interfieren con el metabolismo oxidativo del etanol: solo se presenta la sintomatologa si se asocia el consumo de bebidas alcohlicas a la ingestin de las setas Coprinus atramentarius (seta de tinta, bolet de femer, urbeltz) y Clitocybe clavipes (clitocibe de pie claviforme). Estos hongos poseen coprinina, un derivado de la cicloamino-propanona con propiedades similares al disulfiram: inactiva la oxidacin del acetaldehdo a travs de la inhibicin de la acetaldehdo-dehidrogenasa. Ello implica un bloqueo del metabolismo del etanol en el estado de aldehdo con acmulo de esta substancia en el organismo. La sintomatologa es la tpica de las reacciones tipo antabus, ya que coincide con la que provoca este frmaco empleado para deshabituar a personas alcohlicas. Aparece de 15 a 30 minutos despus de haber tomado cualquier bebida alcohlica y durante 4 das tras la ingesta de las setas. Se caracteriza por una intensa vasodilatacin (crisis nitritoideo vascular), de la mitad superior del organismo, sobre todo cabeza y cuello con rubor facial ("flushing"), nuseas, vmitos, sudoracin, parestesias, gusto metlico, taquicardia e hipotensin. En un caso se ha descrito la aparicin de extrasistolia supraventricular y fibrilacin auricular transitorios. En general, la presencia de vmitos enrgicos de origen central hace innecesario el vaciado de estmago. La vitamina C a dosis altas por va endovenosa tiene un efecto favorable, tal vez como factor "redox". Recientes trabajos parecen indicar que el 4-metilpirazol es un eficaz antdoto en esta intoxicacin, aunque no est comercializado en nuestro pas. Su mecanismo de accin consiste en evitar la formacin de acetaldehido, bloqueando el primer paso oxidativo del etanol. Se ha de evitar la ingesta de alcohol durante las 4 das siguientes a la ingesta de las setas para evitar la recidiva del cuadro. El pronstico es leve y el cuadro clnico se resuelve en menos de 24 horas. (Coprinus) Sndrome hemoltico La hemlisis por consumo de setas puede ser de dos tipos: En ocasiones se trata del consumo de Ascomycetes crudos o poco cocinados, en cuyo caso, por la presencia de protenas hemolizantes termolbiles puede producirse una discreta hemlisis, se manifiesta por un color ms oscuro en la orina. Se trata de especies

buenas, comestibles tras una coccin adecuada. Las hay en los gneros Helvella, Sarcosphaera, Peziza, Morchella y Mitrophora. Las ms conocidas son las colmenillas, setas primaverales de gran valor gastronmico. Existe, sin embargo una grave forma de hemlisis mediada por complejos inmunes, que se produce en algunas personas al consumir de forma repetida la seta Paxillus involutus, esta hemlisis se debe a un mecanismo inmune de sensibilizacin de los antgenos del hongo, que se fijan a los glbulos rojos. El cuadro se presenta entre 30' y unas horas tras la ingestin de las setas: se trata de una hemlisis masiva que puede conducir a la muerte. (Helvella) (Paxillus) INTOXICACIONES DE LATENCIA LARGA Intoxicaciones por giromitras (sndrome hidraznico) Es prcticamente desconocido en nuestro medio, ya que al haberse extendido de forma universal la costumbre de desecar las giromitras previamente a su consumo, podemos considerarlo una eventualidad excepcional. Lo produce la falsa colmenilla, o bonete (Gyromitra esculenta). Esta seta puede ser considerada comestible si se deseca, o se hierve y se desecha el agua de coccin, previamente a su consumo. Ello se debe a la volatilidad e hidrosolubilidad de sus toxinas, las hidracinas. La ms abundante es la giromitrina, (metil-etil-hidracina). En el organismo, por hidrlisis, se transforman en mono-metil-hidracina, substancia que, aparte de una probada capacidad mutgena y cancergena en animales (por metilacin del DNA), inhibe todos los procesos metablicos que tienen como coenzima al fosfato de piridoxal, desencadenando una afeccin multisistmica. Clinicamente se caracteriza por un perodo de latencia de 6-12 horas, seguido por un cuadro de dolor abdominal con nuseas, vmitos y diarreas, al que se aade vrtigo y cefalea severa. En los casos graves puede haber hemlisis y fallo renal, hepatitis, convulsiones, coma y muerte. No obstante la toxicidad se limita casi siempre a los sntomas iniciales y se resuelve en 2-6 das. El tratamiento es de soporte, y como antdoto especfico de las hidracinas se administrar vitamina B6 (piridoxina) a dosis altas por va endovenosa (10-25 mg/k en infusin endovenosa durante 15-30 minutos. El resultado de este tratamiento es en general espectacular, mejorando rpidamente toda la sintomatologa. En los casos en que la hemlisis sea muy intensa debe protegerse la funcin renal con aporte abundante de lquidos. (Gyromitra esculenta) Intoxicacin por setas nefrotxicas (sndrome orellnico) Es una grave intoxicacin producida por la ingestin de diversas especies del gnero Cortinarius, que tienen en comn su tamao pequeo, y una coloracin en tonos rojizos o canelas: C. orellanus, C. speciosissimus, y C. esplendens. Contienen unas toxinas, las orellaninas, dotadas de un marcado tropismo por el parenquima renal. Su perodo de incubacin es muy largo por lo que es difcil efectuar un diagnstico causal correcto. Tras un largo y caracterstico intervalo libre de sntomas, superior a los 3 das, que llega a veces a ser de 17 das, se presenta un cuadro de sed intensa, que se acompaa de poliuria. Poco a poco evoluciona hacia una grave insuficiencia renal, que puede ser en algn caso irreversible. Prcticamente no existe fase digestiva en la sintomatologa. Por el contrario, se

asocia muchas veces una afectacin inespecfica del estado general, con debilidad y dolores errticos. Al tardar tanto en presentarse la insuficiencia renal es posible que no se la relacione con la ingestin de setas (que tal vez haya ocurrido dos semanas antes). Por ello, frente a toda nefritis tbulo intersticial de causa obscura o presuntamente txica, se debera interrogar al paciente sobre tal posibilidad. No existen antdotos especficos contra las orellaninas. El tratamiento debe ser, por lo tanto, sintomtico y de soporte. La plasmafresis podra ser til precozmente, caso de que se descubriera la intoxicacin en los primeros das. (C. Orellanus) Setas Hepatotxicas Es sin duda, el envenenamiento por setas ms grave, responsable de ms del 90% de las muertes por consumo de setas. Su incidencia es elevada. (A. Phaloides) (Lepiota) (Galerina) Especie txica y toxinas A pesar de haberse asociado siempre con la Amanita phalloides (farinera borda, ilkor), algunas especies de los gneros Galerina y Lepiota han sido responsables de graves intoxicaciones, en ocasiones mortales. En todos los casos se trata del mismo tipo de intoxicacin ya que las toxinas son comunes para todas ellas. Los principios txicos de estas setas se han agrupado dentro de lo que se llama Amanitoxinas, que se dividen a su vez en: falolisinas, falotoxinas, virotoxinas y amatoxinas (autnticas responsables de la intoxicacin). Las amatoxinas son una familia qumica de 9 miembros que se caracteriza por poseer una estructura qumica comn: un esqueleto bicclico compuesto por ocho aminocidos (ciclopptido). Las que se encuentran en mayor proporcin son las alfa y beta amanitina. En un ejemplar adulto de A. phalloides (25 g de peso) existen entre 5 y 11 mg de amatoxinas, lo que supone de 200 a 400 mcg por gramo de seta fresca. Esta cantidad vara segn el grado de maduracin y es mxima en el ejemplar totalmente desarrollado. La mayor parte de las amatoxinas se localizan en el pleo o sombrerillo. En lepiotas y galerinas tambin se ha demostrado la presencia de amatoxinas en cantidad suficiente para producir envenenamientos. La dosis letal para el ser humano es muy baja y se calcula en 0.1 mg/kg de amatoxinas, lo que significa que un solo ejemplar de 20-30 g puede producir la muerte de un adulto previamente sano, de no mediar el tratamiento adecuado. Toxicodinmica. Las amatoxinas inhiben la transcripcin del DNA al RNAm por bloqueo del enzima encargado de este paso, la RNA-Polimerasa II. Actan formando una unin con el polmero F-actina delas clulas alterando as las funciones de membrana. La consecuencia es la disminucin de la sntesis proteica con cariolisis y citolisis. No todas las clulas del organismo humano tienen la misma permisividad a la penetracin de amatoxinas. Las ms susceptibles son los hepatocitos y los

enterocitos; en menor grado las clulas del parenquima renal, testiculares, pancreticas, linfocitos, macrfagos y el sistema nervioso central. Toxicocintica Las amatoxinas ingeridas se absorben a nivel intestinal prcticamente en su totalidad y, va porta, alcanzan el hgado y la circulacin general. Una vez en el hgado son captadas rpidamente por los hepatocitos de forma directamente proporcional a la concentracin en el medio. Al mismo tiempo se establece una eliminacin biliar que es proporcional a la cantidad de amatoxina captada por la clula heptica. Las toxinas que llegan al intestino pueden absorberse de nuevo. Queda constituido as un crculo entero-heptico de gran importancia en el mantenimiento de la intoxicacin. En la sangre las amatoxinas circulan en forma libre, sin unin a protenas plasmticas y su volumen de distribucin es similar al del agua extracelular. Los niveles plasmticos son bajos y se hacen inmesurables a las 48 horas de la ingestin, por lo que es poco importante la distribucin del txico por va sistmica al hgado y otros rganos. Se eliminan por va renal de forma rpida y prcticamente en su totalidad, sin haberse detectado reabsorcin tubular. En orina se observan concentraciones de toxina hasta 100 veces superiores a las sanguneas, sobre todo en las primeras 24 horas. Pueden detectarse incluso antes del inicio de la sintomatologa. Aproximadamente un 10 % se excreta por va digestiva. Se las puede encontrar hasta cuatro das despus de la ingesta. Las cantidades encontradas en aspirado duodenal son muy elevadas y persisten incluso hasta las 96 horas, cuando las determinaciones sricas y urinarias se han negativizado. Clnica La intoxicacin ciclopeptdea se ha dividido cl sicamente en cuatro perodos: Perodo de latencia: Intervalo libre de sntomas, tpico de la intoxicacin. Oscila entre las 8 y 12 horas y se acepta como compatible con la ingesta de A. phalloides cuando es superior a 6 horas. No obstante, la ingestin de ejemplares de diferentes especies puede modificar este intervalo asintomtico. Los casos de ms de 15 horas suelen ser los ms leves. Fase coleriforme: Es cuando la mayora de los intoxicados acude a los servicios de urgencias. Se caracteriza por la presencia de un cuadro gastroentertico severo: diarreas (100 %), nuseas, vmitos (88%), dolor abdominal (83 %) y sudoracin. Desemboca en un cuadro de deshidratacin e insuficiencia renal aguda (15 %). Como consecuencia de la misma es frecuente que aparezca oliguria. En este momento el rin responde siempre a la reposicin de lquidos y se logra sin problemas una buena diuresis. No obstante, si este desequilibrio no es oportunamente corregido puede en el curso de algunas horas ser causa de un dao renal autntico. Las medidas de rehidratacin adquieren as, en la fase coleriforme, un doble sentido teraputico: evitar la lesin renal y facilitar la eliminacin urinaria de las toxinas. Esta fase dura unas 48 horas de promedio (1 a 5 das) exceptuando las diarreas que se pueden prolongar hasta dos semanas. Fase de mejora aparente: A las 48 horas de la ingesta suele mejorar la sintomatologa digestiva y se establece una mejora clnica progresiva.

Fase de agresin visceral: Los casos ms graves desarrollan un cuadro de hepatitis txica con gran afectacin del estado general, ictericia progresiva y hepatomegalia. Algunos de ellos evolucionan con necrosis heptica masiva, aparicin de encefalopata, ascitis, fracaso renal, coagulopata severa y muerte casi siempre por edema cerebral. Datos de laboratorio En la fase de gastroenteritis se detecta un aumento de las cifras de hematocrito, urea y creatinina. Entre un 40 y un 50 % de los intoxicados presentan alteracin de las transaminasas en este perodo clnico y en el 25 % de los mismos ya se observa un cierto grado de insuficiencia hepatocelular valorado por un descenso de la actividad protrombnica. Las alteraciones de la funcin heptica se acentan durante el perodo asintomtico hasta desembocar en la fase clnica de agresin visceral. Es caracterstico el aumento de las transaminasas y bilirrubina y el descenso de la tasa de Quick. La rapidez de la cada de sta ltima tiene un valor pronstico pues es mayor en aquellos pacientes con una intoxicacin ms grave. Asmismo, un valor puntual inferior al 25 % se asocia con una mortalidad del 70 %. En los casos de necrosis heptica masiva se detecta hipoglucemia, nueva elevacin de urea y creatinina, descenso de los factores de coagulacin de sntesis heptica, hipoproteinemia, etc. Infrecuentemente se observa un aumento de amilasas y lipasa en sangre, que indicara afectacin pancretica por el txico. Hacia el quinto da suele iniciarse un descenso de los valores enzimticos que, si se acompaa de una recuperacin de la actividad protrombnica, indica el restablecimiento de la funcin heptica. En este caso, tras unas semanas, los pacientes se restablecen totalmente. Por el contrario, una cada rpida de los enzimas, y valores de Quick persistentemente bajos, tiene un significado pronstico desfavorable, ya que indica la presencia de una necrosis hepatocelular masiva. En estas formas ms graves se llega a una fase terminal con encefalopata heptica, que puede conducir a un grave coma y al fallecimiento del paciente. La muerte suele producirse entre el sexto y el noveno da. Es interesante sealar que el deterioro de los pacientes en esta forma de hepatitis fulminante es muy rpido, por lo que no es raro que falte tiempo para plantearse la posibilidad del trasplante heptico como medida extrema de tratamiento. Por cierto, en Espaa, hay un test muy simple, aunque no fiable al 100%, para detectar amanitas, es el test de Wieland. Se realiza sobre papel de peridico no satinado (que contenga lignina) y, sobre una zonadesprovista de letras se estrujan las setas a analizar. Una vez seca la mancha, se le aaden una o dos gotas de HCl concentrado. Al cabo de 5-10 minutos aparecer una coloracin verde azulada o azul si la muestra contiene ms de 0,02 mg de amatoxinas po ml de jugo. Complicaciones Inicialmente puede presentarse un shock hipovolmico, si el cuadro gastroentertico es muy severo. Pancreatitis edematosa. Hemorragia digestiva: en los casos graves, y asociada a coagulopata. Sepsis: poco frecuente, dado lo fulminante del cuadro. Enteritis isqumica: parece ser favorecida por la deshidratacin y no est claro el papel que puedan desempear las toxinas.

Fracaso renal agudo: por hipovolemia y de evolucin favorable en los casos de intoxicacin leve. En los casos graves forma parte del sndrome hepatorenal. Diagnstico El diagnstico debe realizarse precozmente, antes de la aparicin de la afectacin heptica. En general el cuadro clnico es sugestivo -diarreas coleriformes-, en especial cuando el perodo de latencia despus de la ingestin supera las seis horas. El estudio de las setas, o restos de las mismas, puede contribuir al reconocimiento de la especie causal. El diagnstico de confirmacin, mediante el estudio de la presencia de amatoxinas en orina o aspirado digestivo es definitivo: en las primeras 48 horas siempre se detectan, aun en los casos leves, y tienen adems, cierto valor pronstico. El mtodo analtico ms adecuado es el radio-inmuno-anlisis (RIA). Tratamiento Del sndrome lividiano: Como en la toxiinfeccin alimentaria, puede ser til el lavado gstrico con suspencin acuosa de carbn animal, aadiendo luego un purgante salino por la sonda. A veces, la sonda se obstruye en residuos. El resto es sintomtico. Del sndrome hemoltico: Adems de lo anterior se hidratar el enfermo con solucin salina y glucosada isotnica. Puede ser necesaria una transfusin sangunea. Vigilar y sostener la circulacin y la diuresis. Agregar hepatoprotectores, factor antitxico heptico, vitaminas (grupos B,C y K). Del sndrome muscario: Facilitar los vmitos y hacer lavado gstrico, aadiendo un purgante salino. Si el cuadro es por muscarina, la inyeccin subcutnea de atropina (0,0005 a 0,001 g) puede resolver favorablemente el estado. Pero si es por muscaridina (no dar atropina), debe recurrirse a los sedantes (bromuros inyectables , hidrato de cloral; los barbitricos y los gangliopljicos se usarn con prudencia, para no facilitar la depresin que subsigue a la excitacin). En ambos cuadros es menester cuidar el tono vasomotor con analpticos y tonicardacos y ayudar la diuresis con solucin glucosada y fisiolgica. Tambin se aconsejai nyectar cloruro o gluconato de calcio al 10%, 10 a 20 cm3 por va intravenosa. Del sndrome faloideo: La evacuacin gstrica est contraindicada, salvo en los que habiendo comido estos hongos an no presentan sntomas. Otro tanto para los purgantes. Empricamente se emplea el mtodo de Limousin y Petit: administracin bucal de un triturado de siete sesos y tres estmagos frescos de conejo, en forma de pequeos bolos azucarados, que en ocasiones acta favorablemente por adsorcin, por lo que debe ensayarse en todos los casos. Tambin puede ser til la administracin abundante de una suspensin de carbn animal en agua, por sonda transnasal. Mtodo de Le Calv: se da de beber, por sorbos o cucharadas, una solucin de cloruro de sodio al 10% en agua helada, en forma seguida. Conviene al mismo tiempo hidratar generosamente con solucin glucofisiolgica, o mejor, electroltica balanceada, por va hipodrmica e intravenosa. Binet y Marek, que consideran la hipoglucemia como dominante, aconsejan la

inyeccin de solucin glucosada hipertnica, repetidamente. La proteccin heptica se completar con inyecciones de colina y metionina, asociada a vitaminas del grupo B,C,y K y factor antitxico. El resto del tratamiento es sintomtico, sobre todo de sostn de la dinmica circulatoria. Como coadyuvante: ACTH, extractos corticales de suprarrenal, etc. Como tratamiento sueroterpico, existe el suero antifaloideo, que debe suministrarse muy pronto por va intramuscular. Es un preparado del instituto Pasteur de Paris. Hay un esquema del tratamiento de la intoxicacin: Estabilizacin: Restauracin del balance hidroelectrolito. Glucosa endovenosa de manera inmediata por ser una complicacin comn. Vitamina K. Plasma fresco si es necesario. Decontaminacin: Carbn acticado seriado por la circulacin enteroheptica de las toxinas. Purgante salino. Eliminacin de las toxinas: Hemoperfusin: debe indicarse inmediatamente ante la sospecha de intoxicacin. Es el nico procedimiento que disminuye la mortalidad Diuresis forzada: condiurticos, aunque no se demostr que disminuya la cantidad de toxina en el hgado. Hemodilisis: es una indicacin limitada y est reservada cuando se asocia una disfuncin renal. Antdotos: Penicilina G sdica. Inhibe la penetracin al hepatocito y desplaza las toxinas de su unin a protenas plasmticas aumentando su excresin renal. Acido tictico, es una coenzima del ciclo de Krebs y su efecto adverso reportado es la hipoglucemia. Glucocorticoides: estabilizadores de membranas. Intoxicacin con Amanita Phaloides es una indicacin de transplante heptico. Pronstico y mortalidad Existen una serie de parmetros clnicos y analticos con valor pronstico, entre los que destacan los siguientes: 1) La edad: estas intoxicaciones deben ser consideradas de pronstico grave en los nios y en adultos mayores de 65 aos. 2) La cantidad y tipo de setas ingeridas. Las lepiotas son tanto o ms txicas que las amanitas. Las especies de galerina son las de menor toxicidad relativa. 3) La precocidad de aparicin de los sntoma s: Los casos con un perodo de latencia superior a 15 horas son las ms leves. 4) La existencia de insuficiencia renal inicial demostrada analticamente por aumentos de urea y creatinina sricos, oliguria y deshidratacin (aumento de hematocrito) se asocia a mayor gravedad y mortalidad. En general esta situacin solo se presenta en el caso de pacientes que han permanecido durante un prolongado espacio de tiempo sin ser sometidos a medidas enrgicas de rehidratacin. 5) La concentracin de amatoxinas en orin a al ingreso: se ha visto que valores de entre 120 y 700 ng/ml en la orina del primer da se asocia a graves intoxicaciones, la mayora de las veces mortales. 6) El descenso de la actividad protrombnica, en especial la precocidad y celeridad de ese descenso, es el parmetro ms ominoso. Un tiempo de Quick menor de 30%,o

un factor V menor del 15 %, entre las 36 y 48 horas de evolucin, son claros indicadores de evolucin hacia el fallo hepatocelular. 7) Ictericia, hipoglucemia y coma. Los dos primeros parmetros tienen inters, dado que suelen presentarse en el segundo o tercer da en los casos graves. En cambio, la presencia de coma, que encierra un significado pronstico muy desfavorable, tiene lugar en una fase tarda de la evolucin del cuadro clnico, no siendo til para el pronstico precoz. 8) Actividad Colinesterasa: Recientemente se ha demostrado una relacin entre los bajos niveles de este enzima y la gravedad de estas intoxicaciones. 9) Isoenzimas de las Fosfatasas Alcalinas: La fraccin heptica 2 est claramente correlacionada con el grado de lesin heptica. Ante el diagnstico de "sospecha" o de "posible intoxicacin por amatoxinas", ni las pruebas de laboratorio (funcin heptica o deteccin de toxinas), ni la opinin de un miclogo son necesarias para proceder a rehidratar y promover la diuresis forzada y la aspiracin digestiva. Otras alteraciones por setas. Ciertas setas comestibles pueden provocar reacciones adversas en algunas personas. Una posibilidad es que las setas hayan sido recolectadas en malas condiciones, o que sean ejemplares vieyos, o que requieran una coccin prolongada. Pueden darse casos de intolerancias personales, que ante setas tan inofensivas sufran reacciones gastrointestinales, enrojecimiento de la piel o picores. Tambin pueden darse alergias respiratorias, por culpa de las esporas. Conclusin Las intoxicaciones con hongos son poco frecuentes en Argentina, no as en Europa y otras regiones, donde constituyen un alimento cotidiano. Tambin los hongos comestibles pueden ocasionar envenenamientos al descomponerse, originando ciertas sustancias txicas, las criptomanas, stas como las tomanas, pueden producir fenmenos gastrointestinales semejantes a los que se observan en las toxicoinfecciones alimentarias comunes. Existe la creencia popular de que la toxicidad de los hongos puede anularse mediante procedimientos culinarios, como la coccin prolongada en agua con sal, vinagre, etc. Esto es errneo, pues ningn mtodo casero suprime la toxicidad; en algunos slo queda disminuda, y casi nada en las especies peligrosas (Amanita muscaria y A. Phalloides).

IMGENES

(Boletus )

(Entoloma)

(lactarius) (Onphalotus)

(A. Muscaria)

(Psilocybe)

(Inocybe)

(Coprinus)

(Helvella) (Paxillus)

(Gyromitra esculenta)

(C. Orellanus)

(A. Phaloides)

(Galerina)

(Lepiota)

(Galerina)

I-PLAGUICIDAS
DEFINICIN: Segn la OMS, un pesticida o plaguicida es cualquier sustancia o mezclas de sustancias, de carcter orgnico o inorgnico, que est destinada a combatir insectos, caros, roedores y otras especies indeseables de plantas y animales que son perjudiciales para el hombre o que interfieren de cualquier otra forma en la produccin, elaboracin, almacenamiento, transporte o comercializacin de alimentos, produccin de alimentos, productos agrcolas, madera y productos de madera o alimentos para animales, tambin aquellos que pueden administrarse a los animales para combatir insectos arcnidos u otras plagas en o sobre sus cuerpos. CLASIFICACION: Segn la especie a combatir Compuestos Compuestos Azufre Derivados del selenio arsenicales fluorados

MINERALES

Organofosforados ORGANICOS DE Organoclorados INSECTICIDAS SINTESIS Carbamatos MINERALES A BASE DE ACEITES Aceites MINERALES Aceites de petrleo DE ORIGEN VEGETAL Nicotina Piretrina Rotenona

antracnicos

MINERALES

Sales de NH4+, Ca++, Cu++, Fe+++, Mg++, K+, Na+, en forma de sulfatos, nitratos, cloruros, cloratos. Fitohormonas Derivados de la urea Triazinas y Diazinas Derivados de los fenil sustituidos y las quinoxalinas Derivados de la oxiquinolena Derivados de las tiadizinas y tiadiazoles Parquat Diquat Piclorame

HERBICIDAS

ORGANICOS

OTROS

MINERALES FUNGUICIDAS ORGANOMETALICOS ORGANICOS Derivados cumarnicos Inorgnicos

Sales de Compuestos Aceites minerales

cobre arsenicales

Derivados rganomercuriales Carbamatos y ditiocarbamatos Derivados del benceno Amicidas Benzonitrilos Warfarinas Sales de talio

RODENTICIDAS

El trmino plaguicida incluye tambin los siguientes tipos de sustancias: reguladores del crecimiento de las plantas, defoliantes, desecantes, agentes para reducir la densidad de la fruta, agentes para evitar la cada prematura de la fruta y sustancias aplicadas a los cultivos antes o despus de la cosecha, para proteger el producto contra el deterioro, durante el almacenamiento y transporte. Desde el punto de vista de la toxicologa, es importante sealar que las formulaciones de plaguicidas adems del principio activo incluyen sustancias transportadoras, diluyentes como agua o solventes orgnicos, aditivos e impurezas, que pueden tener potencial txico por si mismas. El anlisis de plaguicidas puede clasificarse en diversas reas: -Forense -Diagnstico de urgencia -Control de poblaciones expuestas y no expuestas. -Contaminacin ambiental. Si el plaguicida fue causa de muerte, estar en alta concentracin, al igual que en una intoxicacin aguda grave. En las dos ltimas reas se trabaja con muestras con niveles muy bajos de plaguicidas (menores de 0,1 ppm), se habla de residuos de plaguicidas. De todos ellos estudiaremos los insecticidas organoclorados, organofosforados y carbamatos, por ser los ms utilizados actualmente y producir efectos txicos muy caractersticos. PROPIEDADES FISICOQUMICAS Estas propiedades son las determinantes de su cintica ambiental. El aire, el agua, el suelo y los alimentos retienen gran parte de los pesticidas y stos llegarn a los seres vivos. Constituye un problema actual su persistencia en el medio ambiente, su concentracin y transformacin en organismos vivos.

ORGANOFOSFORADO ORGANOCLORADO Estabilidad Persistencia Toxicidad aguda Solubilidad en agua Hidrofobicidad Costo Selectividad ETIOLOGIA Las intoxicaciones accidentales son generalmente de origen profesional, afectando al los obreros que trabajan en la preparacin de los insecticidas o a los peones rurales durante o inmediatamente despus de la aplicacin en cultivos. Las intoxicaciones alimentarias se deben al consumo de alimentos tratados impropiamente con pesticidas. Las intoxicaciones casuales se deben generalmente a confusiones, manejo imprudente y falta de vigilancia de los nios. Las intoxicaciones suicidas y criminales se han hecho ms frecuentes debido a su alta toxicidad y fcil adquisicin. PLAGUICIDAS ORGANOCLORADOS Desde el punto de vista estructural, constituyen un grupo de sustancias, muy heterogneo, teniendo en comn la presencia de estructuras monocclicas o policclicas con distinto nmero de sustituyentes cloro. Incluyen varios grupos: a) Grupo de los Ciclodienos:Aldrn y su epxido, el Dieldrn, Mirex b) Grupo del DDT (dicloro-difenil-tricloroetano): p-p-DDT, o-p-DDT, p-p-Metoxiclor. c) Grupo del Hexaclorociclohexano (HCH) y Hexaclorobenceno(HCB): HCH, -HCH, HCB. d) Grupo de los indenos clorados: hepatacloro, a-Clordano. e) Grupo de los terpenos clorados: Toxafeno. Muy baja baja alta alta bajo alto alta elevada alta muy grande baja baja alto bajo baja

Efectos bioacumulativo no posee

Absorcin Por va digestiva principalmente; a travs de la piel cuando estn en solventes lipdicos y a travs de la va respiratoria por su aplicacin en forma de pulverizaciones. Mecanismo de accin Poseen accin neurotropa, aunque no se conoce bien el mecanismo sobre el sistema nervioso. A largo plazo, inducen las enzimas microsomales hepticas. Son inductores en cantidades residuales, del orden de las que pueden estar acumuladas en el tejido adiposo. En el hombre, al igual que en el medio ambiente, se degradan lentamente y se pudo determinar que tienen una gran afinidad por los tejidos grasos. Estas cantidades acumuladas en grasas preocupan, pues por ejemplo, en el caso de adelgazamiento brusco pasan a la circulacin general y producen sntomas de intoxicacin. Preocupa tambin, porque pasan en cantidades considerables a la grasa de la leche. Los recin nacidos se pueden ir contaminando, debido a los residuos de pesticida presentes en su alimento natural. Muestras La sangre es la muestra ms adecuada para la bsqueda de plaguicidas organoclorados ya que por su gran liposolubilidad rara vez aparecen en orina. Se colectan 8-10 ml de sangre en tubo de centrfuga heparinizado.

Jugo gstrico: evitar el agregado de carbn vegetal . Conservar en la heladera. Distintos tipos de alimentos, principalmente de origen vegetal, productos crneos y aguas. Los alimentos son considerados como la principal va de acceso de los pesticidas organoclorados al organismo (80-90% del ingreso diario de plaguicidas segn Kaphalia, 1985). PLAGUICIDAS ORGANOFOSFORADOS Son sustancias biodegradables en la naturaleza, sin tendencia a acumularse en las grasas del organismo, pero con gran actividad neurotxica que va a producir intoxicaciones agudas de gravedad. Son los insecticidas, junto con los carbamatos y piretroides, ms ampliamente utilizados en la actualidad. Sus estructuras qumicas derivan de la sustitucin por restos orgnicos en el fsforo pentavalente. Pueden clasificarse como: a) Derivados de la molcula del cido fosfrico. Si los dos primeros oxhidrilos se esterifican con radicales alqulicos se obtienen los alquil-fosfatos o alquil-pirofosfatos (ejemplo: dichlorvos) . Si dichos oxhidrilos se sustituyen por amidas se obtienen las fosforamidas (ejemplos: metamidofs, acefato). b) Derivados de la molcula del cido fosforotinico: De este cido derivarn a su vez numerosos steres tiofosfricos (ejemplo: paratin). c) Derivados del cido fosforotiolotinico. (ejemplo: malatin). d) Derivados del cido fosforotilico (ejemplos: malaoxn, demeton-S-metil.).

Mecanismo de accin Los insecticidas organofosforados actan combinndose con gran afinidad con cierto tipo de esterasas, con la consecuencia de su inactivacin. Esta reaccin, en el contexto de la fisiologa de sus funciones, es irrevesible. Los oxofosforados (enlaces P=O) son fuertemente inhibidores, mientras que los tiofosforados (P=S) no son fuertemente inhibidores y necesitarn de una biotransformacin a la forma oxo para actuar como inhibidores. En particular, la inhibicin de las colinesterasas es la que va a derivar en los sntomas y signos de la intoxicacin aguda. El papel fisiolgico de la colinesterasa consiste en la hidrlisis de la acetilcolina, mediador qumico en la transmisin del impulso nervioso. Se acumulan as grandes cantidades de acetilcolina en las sinapsis. Existen dos tipos de colinesterasas: la colinesterasa verdadera, presente en eritrocitos y tejido nervioso y la pseudocolinesterasa presente en suero o plasma. Ambas enzimas son inhibidas por los compuestos organofosforados, pero la eritrocitaria es la que mejor refleja el estado de inhibicin de la colinesterasa del sistema nervioso, por lo que se utiliza para evaluar el estado de intoxicacin aguda de un paciente. Por otro lado, la colinesterasa plasmtica o pseudocolinesterasa es la que ms tarda en regenerarse, por lo que se utiliza en la evaluacin de la exposicin crnica a organofosforados. Absorcin: Los steres fosforados se absorben fcilmente a travs de la piel y ms rpidamente por va digestiva. La absorcin respiratoria es casi instantnea. Muestras La muestra mas utilizada para la determinacin de organofosforados y sus metabolitos es orina de 24 hs, colectada en envase de vidrio y conservada en heladera. Tambin, como ndice de la intoxicacin, puede determinarse la actividad de las colinesterasas sanguneas: plamtica o eritrocitaria. La determinacin de residuos se realiza, por un lado, en distintos tipos de alimentos, principalmente de origen vegetal, productos crneos y aguas de bebida, y por otro lado en muestras ambientales como aguas superficiales y suelos. CARBAMATOS Forman parte de una gran familia de plaguicidas entre los que se hallan herbicidas, fungicidas e insecticidas. Todos ellos derivan del cido carbmico:

Se los divide en tres grupos: 1-N-metil carbamatos: uno de los hidrgenos del grupo amino es reemplazado por un grupo metilo (ejemplos: Aldicarb, Carbaryl, Carbofuran). 2-N,N, dimetil Carbamato: ambos hidrgenos del grupo amino son reemplazados por grupos metilos (ejemplos: Isolan, Pirolan). 3-N-fenil Carbamatos: un grupo fenilo sustituye a uno de los hidrgenos del grupo amino. Mecanismo de accin Es equivalente al mecanismo de accin de los organofosforados, unindose a las colinesterasas e inactivndolas. Pero sta unin es reversible espontneamente en menos de una hora, de manera que en el curso de una intoxicacin aguda por carbamatos se manifiestan los mismos signos y sntomas de la intoxicacin por organofosforados pero con un curso ms rpido hacia la recuperacin. Muestras Se los encuentra en orina de 24 hs. Tambin se los halla en distintos tipos de alimentos contaminados, principalmente de origen vegetal. INVESTIGACION DE PLAGUICIDAS CONSIDERACIONES GENERALES Los plaguicidas deben aislarse de los materiales en los que se encuentran para su investigacin. Los extractos deben someterse a una purificacin antes de investigarlos y/o determinarlos cuantitativamente. La identificacin se realiza por CGL o TLC. La CGL permite alcanzar ms bajos lmites de deteccin , sobre todo con detectores especficos para cada clase de pesticida (OC, OP ). Se distinguen tres pasos fundamentales en su determinacin: 1- EXTRACCION del plaguicida de la matriz originaria y traspaso a una fase separable. La mayora de los plaguicidas se extraen de las muestras con solventes como el ter de petrleo, acetonitrilo o acetona; o bien cloroformo o ter etlico en medio neutro o cido dependiendo del plaguicida y del tipo de muestra. MUESTRAS que pueden llegar al laboratorio: -Biolgica: lavado gstrico, sangre, orina , vsceras. -No biolgica: preparados (polvos, emulsiones, etc.), alimentos, agua, aire, suelo. 2- PURIFICACION del plaguicida (eliminacin de otras sustancias interferentes).Los mtodos de purificacin no son generales para los distintos plaguicidas y algunos no lo son, siquiera para todos los plaguicidas de una misma familia. En general, los extractos pueden purificarse por

particin con solventes y/ o por cromatografa en columna de florisil, celite, slica gel, almina o carbn activado. 3- DETERMINACION Cualitativa y/o Cuantitativa (TLC y CGL). La identidad de un plaguicida debe confirmarse por un segundo mtodo. Por ejemplo, si el plaguicida se ha reconocido por CGL podr efectuarse un TLC; una CGL empleando un detector selectivo para otro elemento presente en el plaguicida; o bien una CGL con columnas recubiertas con fase(s) de polaridad diferente a las usadas en el primer anlisis; o una CGL combinada con un espectrmetro de masas. Para el dosaje de plaguicidas se requieren mtodos que los separen y detecten cuantitativamente, siendo el ms adecuado la CGL. A- Investigacin de plaguicidas en frutas y verduras 1- EXTRACCIN: tomar 50 gramos del vegetal elegido y se colocan en un homogeneizador (licuadora) junto con 100 ml de acetonitrilo y 5 gramos de celite, homogeneizar durante 2 minutos a gran velocidad. Filtrar por succin con papel de filtro poro medio y medir el volumen obtenido: V1 Transferir la mitad de V1 a una ampolla de decantacin de 500 ml, agregar 20 ml de ter de petrleo (EP); agitar durante 1 o 2 minutos, luego agregar 10 ml de sol. concentrada de ClNa y 100 ml de agua destilada. Agitar vigorosamente durante 30-45 segundos. Retirar la fase acuosa. Lavar la fase EP con 20 ml de agua destilada dos veces. Filtrar la fase EP por papel de poro medio que contenga sulfato de sodio anhidro y medir el volumen obtenido: V2. Concentrar en plancha calefactora o en Bao de Mara (con mucho cuidado hasta 2 o 3 ml finales).En el residuo se identifican OC y OP por TLC y/ o CG (en el residuo purificado). 2-PURIFICACIN: (Fase Estacionaria por Va Hmeda): tomar entre 3 y 5 gramos de florisil activado a 650C, 5 Hs. y luego mantenido a 130C . Suspender en ter de petrleo. Agregar esa suspensin a la columna cromatogrfica poco a poco, de manera que se forme una lluvia fina de Florisil, homogeneizando con golpes cuidadosos, hasta obtener una altura de 10 cm. Sobre el Florisil y operando de manera similar, aadir sulfato de sodio anhidro llegando a una altura total de 12 cm. Dejar eluir el EP hasta que slo sobrepase la fase estacionaria Florisil-sulfato de sodio en 2-3 mm. y sembrar la muestra. Dejar eluir hasta unos pocos mm por encima del sulfato de sodio y comenzar con el agregado del eluyente elegido (al principio, el agregado se efecta con pipeta , para no romper la fase estacionaria y luego se llena el reservorio). Se eluye a una velocidad de flujo de 5mm/ min o menor, con tres fracciones de solvente de elucin de 100 ml cada una. El primer solvente de elucin es ter etlico al 6% en ter de petrleo, el segundo es ter etlico al 15% en ter de petrleo, y el tercero es ter etlico al 50% en ter de petrleo.

Los plaguicidas se van eluyendo de acuerdo a la relacin de polaridades de estos dos solventes: Fraccin del 6%: Clorados: Aldrin, DDE, DDT, Heptacloro Fosforados: Ethin Fraccin del 15%: Clorados: Dieldrin, Endrin Fosforados: Metilparatin, Diazinn, Paratin Fraccin del 50%: Fosforados: Malatin Concentrar cada fraccin hasta no ms de 2-3 ml. Este ser utilizado para sembrar en TLC o inyectar en un cromatgrafo gaseoso. B-Investigacin de plaguicidas en orina, sangre y lavado gastrico 1-EXTRACCION: Se utilizan las columnas tipo EXTRELUT , rellenas con tierra silcea como soporte inerte. Si la muestra a sembrar consiste en ORINA, se acidificarn 19 ml de la misma con 1 ml de solucin saturada de ACIDO TARTARICO (pH: 5-6). Si la muestra es PLASMA o SUERO se realiza una dilucin con agua destilada (4 ml de suero o plasma se llevan a 19,5 ml con agua destilada) y se acidifica con 0,5 ml de solucin saturada de cido tartrico. Si la muestra es LAVADO GASTRICO, se toman 9,5 del mismo y se llevan a 19 ml con agua destilada (si no se practica la dilucin , el lquido taponara la columna por su alta densidad) y se acidifica con 1 ml de solucin saturada de cido tartrico. Se realiza una primera elucin con ter de petrleo (E1). Se cambia el recipiente de recoleccin y se eluye ahora con ter etlico obtenindose un segundo extracto (E2). Ambos extractos se concentran por evaporacin a Bao Mara. En el primer extracto (E1), se aislarn los plaguicidas ORGANOCLORADOS. Para sembrarlo en TLC es necesario resuspender con Hexano. En el segundo extracto (E2) se hallarn los ORGANOFOSFORADOS y CARBAMATOS. Para sembrarlo en TLC, es necesario resuspender en una mezcla Tolueno: Propanol (1: 1). C- Investigacin de plaguicidas en aguas Se colocan 750 ml de agua (muestra) en una ampolla de decantacin de 1 litro. Se agrega 25 ml de n-hexano. Se agita vigorosamente durante 1 minuto. Se separan las fases y se recoge la capa

de n-hexano. Se efectan 2 extracciones ms con n-hexano y se renen los extractos. Secar la fase orgnica con sulfato de sodio anhidro. Filtrar y concentrar a baja temperatura. Generalmente se hallan trazas de plaguicidas en agua, por eso se parte de un gran volumen de muestra. D- Investigacin de plaguicidas en visceras. Mtodo de Fassi adaptado. 1-EXTRACCION: En un vaso de precipitados se colocan 50 gr. de papilla de vsceras, bien trituradas, se le agrega cido tartrico slido (como desproteinizante) hasta pH cido y luego sulfato de sodio anhidro mezclando hasta consistencia pastosa. La mezcla se seca bajo una corriente de aire caliente (secador de cabello). El contenido del vaso se transvasa a un erlenmeyer con tapa esmerilada. El material se extrae con ter de petrleo (punto de ebullicin 40-60C ) agregndolo hasta cubrir la papilla. Agitar enrgicamente durante 60 segundos, repitindose el proceso dos veces ms. Dejar en reposo hasta una neta separacin de las fases. Reservar la fraccin etrea para la investigacin de plaguicidas. 2-PURIFICACION: El extracto de ter de petrleo se trata con acetonitrilo saturado en ter de petrleo; se dispersa en agua (200 ml de agua destilada con 10 ml de solucin saturada de ClNa); se extrae con 50 ml de ter de petrleo. Si el extracto est impuro se toma con Celite 545 , mezclando cuidadosamente y eliminando el solvente en corriente de aire, hasta que no queden partculas aglomeradas. Se prepara una columna (de 0,8 x 16 cm) taponndola con algodn y colocando en ella la muestra absorbida en el Celite a travs de un embudo y compactando el polvo tanto como sea posible con una varilla. Se prepara una segunda columna (de 1,4 x 16 cm) con llave, llenndola con ter de petrleo, empujando con una varilla de vidrio un tapn de algodn hasta el fondo. Posteriormente se agregan 5 g de almina y luego 5 g de Florisil , cubriendo finalmente con una capa de arena de 2 a 2,5 cm de espesor, drenndose el solvente , hasta que el nivel del mismo alcance la parte inferior de la capa de arena. Se inserta el extremo inferior de la columna de 0,8 cm en el extremo superior de la columna de 1,4 cm. La columna pequea que contiene los plaguicidas se eluye con 3-4 ml de dimetilsulfxido (DMSO) aplicando presin positiva. Abriendo la llave de la columna grande se permite la entrada del DMSO en el Florisil, retirndose luego la columna superior y comenzando la elucin con 100 ml de ter de petrleo. Recoger el eludo en un vaso de precipitado y evaporar suavemente.

DETERMINACION cuali / cuantitativa de OC, OP y CARBAMATOS. a)-IDENTIFICACIN DE ORGANOCLORADOS POR TLC Se usa esta metodologa cuando se sospecha una alta concentracin de plaguicida en la muestra. Sembrar la muestra (el extracto etreo purificado) y patrones en una placa de slica G (9 gramos de slica G: 18 ml de agua). Fase Fija: slica gel G activada a 120C durante 2 Hs. Fase Mvil: n Hexano:Acetona (9:1) Testigos: DDT, Gamexane Desarrollar hasta llegar el frente de solvente a 10 cm. Revelado: Difenilamina al 0.2% en etanol absoluto. Rociar y exponer a UV entre 20 -60 minutos. Determinar los Rf caractersticos de las muestras y patrones. Se detectan concentraciones del orden de los microgramos. b)-IDENTIFICACIN DE ORGANOFOSFORADOS POR TLC Fase fija: slica gel G activada a 120C durante 2 Hs. Fase Mvil: n Hexano:Acetona (8:2) Testigos: Paratin, Malatin Revelado 1: Cloruro de paladio al 0.5% en HCl al 10% Rociar y calentar a 80 C durante 20 minutos. Aparecen manchas pardas para fosforados. Determinar los Rf y caracterizar las manchas halladas en funcin de los patrones. Revelado 2: Inhibidor de la Colinesterasa. Una vez corrida la placa , se la expone a vapores de bromo dentro de una cuba. El bromo oxidar el azufre de la molcula de OP a oxgeno.

En hgado tambin ocurre una oxidacin del plaguicida por oxidasas microsomales hepticas, aumentando su potencial txico. Luego de exponer la placa al aire para evaporar el exceso de bromo que interfiere en el resto de la reaccin , se hace una aspersin con la enzima Colinesterasa y se lleva a estufa a 37C durante 30 minutos. La enzima se obtiene a partir de un homogenato de hgado (lugar donde se sintetiza) o bien puede utilizarse suero o plasma fresco.

Luego de hacer la aspersin , la enzima ser inhibida en los sitios donde se encuentra el plaguicida. Para evidenciarlo se pulveriza con acetato de alfa naftilo/ Fast Blue. El acetato de alfa naftilo es sustrato de la enzima y liberar naftol. Luego el naftol se copula con el Fast Blue dando color lila donde la enzima es activa.

Donde la enzima es inhibida por el plaguicida no se produce la reaccin , quedando blanco. La placa se ver lila con manchas blancas. Sensibilidad: 0,1 a 1 ng. Interferencias: fenotiazinas, cocana dan positiva la reaccin. Cuando da negativa se puede descartar la presencia de OP; si da positiva debe confirmarse con otros revelados. c)-IDENTIFICACION SIMULTANEA DE OP, OC Y CARBAMATOS POT TLC Fase fija: slica gel G activada. Fase Mvil: Ciclohexano:Hexano:Cloroformo:Acetona (4:4:1:1). Testigos: OCl: Heptacloro y Lindane OF : Parathion y Malathion Carbamatos: Furadan y Carbaryl. Revelado: se lleva a cabo un revelado secuencial que consiste en: 1-Difenilamina alcohlica. Rociar y colocar la placa al sol durante 30 minutos. Los pesticidas organoclorados aprecern de color gris verdoso. 2-KOH al 10% en agua. Calentar suavemente. 3-Tetrafluorborato de nitrobencenodiazonio en etanol con gotas de etilenglicol o propilenglicol. Los carbamatos aparecen azules o rosas. 4-Cloruro de Paladio 0,5% en HCl al 10%. Los organofosforados aparecen de color naranja.

REACTIVOS REVELADORES Difenilamina Etanol: al 0,2% en 0,2 gr de Difenilamina en 100 ml de Etanol. PREPARAR EN EL MOMENTO.

0,5 gr de Cloruro de paladio se disuelven en Cloruro de Paladio al 0,5% 100 ml de ClH al 10 %. en ClH al 10%: Hidrxido de Potasio al 10%: 10 gr de K(OH) en 100 ml de agua. Tetrafluoroborato de nitrobencenodiazonio: 4se disuelven 25 mg de este reactivo en etanol:etilenglicol (9:1). Se conoce comercialmente como Fast red.

d)-IDENTIFICACIN de OC y OP en CGL En la cromatografa gas- lquida la muestra se distribuye entre dos fases: una fija y una mvil. A travs de la fase fija (lquida), adsorbida sobre un soporte inerte, circula la fase mvil (gas) transportando la muestra vaporizada. Las molculas de la muestra tardarn cierto tiempo en recorrer la columna segn su polaridad con respecto a la fase fija. Cuando circula el gas portador, se registrar una lnea de base. Cuando se inyecta la muestra y se detecta, aparecer un pico. Del cromatograma se obtendr la siguiente informacin: -Tiempo de retencin: es el tiempo que tarda en aparecer el pico, desde la inyeccin hasta la altura mxima del mismo. -rea del pico: es proporcional a la concentracin de la muestra. Para identificar una sustancia se debe pasar la muestra por distintas columnas, de diferente polaridad. Si en todas coincide el tiempo de retencin de la muestra con el testigo, decimos que se trata de esa sustancia. Se utilizan tres tipos de columnas: Fenil silicona OV17 QF1 -DC2000 Trifloruro propil Metil silicona DC2000 Metil silicona El flujo a travs de la columna debe ser constante y es necesario regularlo de modo que permita el intercambio y se reproduzca el tiempo de retencin.

La cmara inyectora se encuentra a elevada temperatura, en ella se siembra la muestra, la cual es vaporizada y arrastrada por el gas carrier. Ventajas: alta resolucin y gran sensibilidad. Detecta trazas. Desventajas: es necesario la purificacin previa de la muestra, para poder inyectarla. Adems la muestra debe ser de bajo punto de ebullicin para que se volatilice. Conviene usar detectores que respondan a un nmero limitado de elementos o estructuras de modo de separar ms eficazmente el plaguicida contaminante de las interferencias presentes en la muestra. Para determinar OC se utiliza detector de captura de electrones. A medida que el gas portador (Nitrgeno) fluye a travs del detector, una lmina de Ni radiactivo ioniza las molculas del gas y genera electrones. Estos se desplazan hacia el nodo lo cual produce una corriente de fondo que se visualiza como la lnea de base en el cromatograma. Si se inyecta una muestra con molculas que tengan tomos electronegativos , disminuye la seal elctrica y en el cromatograma se ve un pico. Se detectan microgramos y hasta nanogramos de OC. Generalmente se utiliza una columna capilar de polaridad intermedia con polifenil metil siloxano como relleno. Temperatura del detector: 300C. Gas portador: Nitrgeno (caudal: 10 ml/ min.). Programa de temperatura: Temperatura inicial de 190C durante 1 minuto. Temperatura final de 250C durante 6 minutos. La variacin de temperatura es de 1/ min. entre ambas. Para los OP se utiliza un detector fotomtrico de llama. Este detector consiste en una pequea llama de hidrgeno quemndose en un exceso de aire y rodeada por un campo electrosttico. El efluente de la columna (con Nitrgeno como gas portador) entra a la base del mechero y se mezcla con el Hidrgeno. Los compuestos orgnicos al salir de la columna se ionizan y los electrones libres son colectados en un electrodo cargado positivamente aumentando de esta manera la corriente que circula por l, la cual es amplificada y registrada. Este detector responde slo a tomos de Carbono que sean oxidables. Posee una sensibilidad del orden de los nanogramos. Para la determinacin se inyecta entre 0.5-2 microlitros de muestra. INHIBICION de COLINESTERASA - (Como recurso de identificacin de la intoxicacin con plaguicidas organofosforados y carbamatos ). Debido a que resulta difcil encontrar algn plaguicida organofosforado en suero u orina o sus metabolitos, se recurre a determinaciones en suero, plasma o sangre entera que son muy rpidas y pueden dar indicio de la gravedad de la intoxicacin. Para la identificacin rpida de colinesterasa, existen tcnicas de ejecucin simple, basadas algunas de ellas, en el empleo de papeles reactivos. El denominado Merckotest, se recomienda para determinar la actividad de la enzima en suero o plasma, no slo es til en casos de exposicin o de intoxicacin con inhibidores de colinesterasa, sino tambien en diversos estados patolgicos (lesiones hepticas) o para evaluar la accin de ciertos medicamentos sobre el sistema enzimtico.

Mtodo pHmtrico de Michel (para acetilcolinesterasa eritrocitaria). FUNDAMENTO: La acetilcolinesterasa provoca la hidrlisis de la acetilcolina en colina y cido actico. Este mtodo estima la actividad de la enzima, midiendo el cambio de pH a travs del empleo de un electrodo de vidrio. Otros mtodos como el de W. Caraway, registra el cambio de pH usando un indicador colorimtrico. MUESTRA: Se trabaja con sangre heparinizada, aproximadamente 8 ml de sangre, obtenida por venopuncin (evitar la hemlisis), transferirla a un tubo heparinizado (con una gota de heparina), tapar y agitar cuidadosamente por inversin. Es conveniente separar el plasma de las clulas lo ms pronto posible, cuando esto no se pueda llevar a cabo, se debe refrigerar la muestra a 4C durante 2-3 horas (no es conveniente por ms tiempo). Procedimiento para la determinacin de acetilcolinesterasa eritrocitaria REACTIVOS Solucion tampon para globulos rojos: Barbital sodico 0,2 N (4,1236 gr), fosfato de potasio diacido, 0,004 N (0,5444 gr) y cloruro de potasio 0,6 N (44,736 gr). Disolver los reactivos en 950 ml de agua. Ajustar el pH: 8,10 exactamente a 25 C, con ClH 0,1 N ( se requieren alrededor de 28 ml). Agregar gotas de tolueno y guardar en refrigerador. Debera comprobarse el pH y la capacidad de la solucion tampon cada vez que se va a usar ya que estos valores tienden a variar con el tiempo. NOTA: dietilbarbiturato de sodio= Barbital sodico= Veronal sodico. Ioduro de acetilcolina: Disolver 3,004 gr de Ioduro de acetilcolina en agua y llevar a 100 ml. Agregar gotas de tolueno y guardar en heladera. Si la muestra fue refrigerada esperar a que alcance la temperatura ambiente. Saponina al 0,01%: Disolver 10 mg de saponina en agua y llevar a 100 ml. Heparina: 10000 U/ml. Transferir 0.04 ml exactos de glbulos rojos sedimentados a un matraz de 5 ml conteniendo 2 ml de saponina al 0.01 %, enjuagando la pipeta con la mezcla de saponina y glbulos rojos, hasta que todas las clulas se desprendan de la pipeta. Mezclar mediante vortex. Una vez preparadas las muestras, aadir a cada tubo 2 ml de solucin tampn (para eritrocitos), esperar l0 min. Determinar el pH de la solucin hasta 0.01 de unidad y anotarlo como pH1, (si la lectura es< de 7.97 desechar la prueba y comenzar otro ensayo con una solucin tampn recin preparada). Aadir 0.4 ml de sol. 0.1 M de yoduro de acetil colina para eritrocitos, mezclar con vortex y anotar como T1 el momento en que se aadi el yoduro , dejar reaccionar durante 1 hora a

temperatura ambiente, cumplido este tiempo determinar el pH de la mezcla, se tomar como pH2 y el momento que se mide como T2 CALCULO: El pH/hora se determina siguiendo el siguiente esquema:

(pH1 - pH2 -b) x pH/hora= t reccion b: correccin para la hidrlisis no enzimtica (ver tabla) : correccin para la variacin de pH/hora con el pH. t reccion : T2-T1, expresado en horas. Los factores de correccin para la hidrlisis no enzimtica, no son lineales con respecto al tiempo. Valor de referencia: La cifra promedio de la actividad de la colinesterasa en un grupo de individuos normales de acuerdo a Michel, es de Delta de pH/hora: 0.75 para GR. Factores de correccin que se emplean en el clculo: pH 7.90 7.20 7.10 7.00 6.90 6.80 6.70 6.60 pH 6.50 7.30 7.80 7.70 7.60 7.50 7.40 b 0.03 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 b 0.00 0.00 0.02 0.01 0.00 0.00 0.00 f 0.94 1.00 1.00 1.00 0.99 0.98 0.97 0.97 f 0.97 1.00 0.95 0.96 0.97 0.98 0.99

Procedimiento para la determinacin de colinesterasa plasmtica La Colinesterasa srica o plasmtica (Pseudocolinesterasa o Butirilcolina esterasa) cataliza la reaccin de hidrlisis de los steres de la colina, tal como la S-butirilcolina, con mxima actividad a pH 7,7. La tiocolina liberada reacciona con el cido 5,5-ditiobis-2- nitrobenzoico (DTNB) produciendo un compuesto amarillo de acuerdo al siguiente esquema de reaccin. Butirilcolina + agua Tiocolina DNTB + Colinesterasa Tiocolina + Butirato

2-nitro-5-mercaptobenzoato.

La velocidad de aparicin de color es directamente proporcional a la actividad enzimtica y se mide a 405 nm. Criterios para determinacin del grado y tipo de intoxicacin. Colinesterasa Srica Normal o descendida Colinesterasa Eritrocitaria Indica

-No intoxicacin. >o.75 pH/h normal o poco -Leve intox. poco descendida (0.75-Intoxicacin a 0.60) carbamatos. discretamente descendida (0.60-0.50) -Intoxicacin moderada o a dosis repetidas grave

Muy descendida

muy descendida (0.50- -Intoxicacin 0.25) (aguda).

UNIVERSIDAD DE MORN FACULTAD DE CIENCIAS EXACTAS, QUIMICASY NATURALES CTEDRA DE TOXICOLOGIA LIC. ANAMARIACARESANA AO2009