Kepaniteraan Ilmu Kesehatan Jiwa

Anti Depresan
I. Indikasi Penggunaan Antidepresan merupakan pengobatan untuk mengatasi sindrom depresi. Adapun yang termasuk kedalam sindroma depresi : Selama paling sedikit 2 minggu dan hamper setiap hari mebgalami :

1. Rasa hati yang murung 2. Hilang minat dan rasa senang 3. Kurang tenaga hingga mudah lelah 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Keadaan diatas disertai gejala-gejala :

Penurunan konsentrasi pikiran dan perhatian Pengurangan rasa harga diri dan percaya diri Pikiran perihal dosa dan diri tidak berguna lagi Pandangan suram dan pesimistik terhadapmasa depan Gagagsan atau tindakan mencendrai diri/ bunuh diri Gangguan tidur Pengurangan nafsu makan Hendaya dalam fungsi kehidupan sehari-hari, bermanifestasi dalam gejala: penurunan kemampuan bekerja, hubungan social dan melakukan kegiatan rutin

Sindroma Depresi dapat terjadi pada: Sindroma Depresi Psikis : gangguan afektif bipolar dan unipolar (

Major depression), Gangguan distimik, gangguan siklotimik, dll Gangguan Depresi Organik : hypothyroid induced depression brain

injury depression, obat reserpine dll Sindroma depresi situasional Sindroma Depresi Penyerta : gangguan penyesuaian : gangguan jiwa + depresi ( e.g

gangguan obsesi kompulsi, gangguan panic, dementia) atau gangguan fisik + depresi ( e.g stroke, Kanker dll).

Nancy H ( 1102007189)Anti Depresi- Kepaniteraan Ilmu Kesehatan Jiwa Rumah Sakit Jiwa Soeharto Heerjan Page 1

Kepaniteraan Ilmu Kesehatan Jiwa

II.

Mekanisme Kerja

Sindrom depresi disebabkan oleh defisiensi relative salah satu beberapa aminergic neurotransmitter ( noradrenaline, serotonin, dopamine) pada celah sinaps neuron di SSP ( khususnya pada system limbic) sehingga aktivitas reseptor serotonin menurun. Mekanisme kerja obat anti-depresi adalah : Menghambat re-uptake aminergic neurotransmitter Menghambat penghancuran oleh enzim monoamine oxidase

Sehingga terjadi peningkatan jumlah aminergic neurotransmitter pada celah sinaps neuron tersebut yang dapat meningkatkan aktivitas reseptor serotonin.

III.

Efek Samping

Efek samping obat anti depresi secara umum, berupa: a. Sedasi b. Efek antikolinergik c. Efek anti-adrenergik alfa ( perubahan EKG, hipotensi) d. Efek neurotoksis ( tremor, halus, gelisah, agitasi, insomnia) Efek samping yang tidak berat berkurang setelah 2-3 minggu bila tetap diberikan dengan obat yang sama. Pada keadaan overdosis/ intoksikasi trisiklik dapat timbul atropine toxic syndrome dengan gejala : a. Eksitasi SSP b. Hipertensi c. Hiperpireksia d. Konvulsi e. Toxic confusional state Tindakan yang diberikan jika terjadi keadaan atropine toxic syndrome, yaitu dengan cara : a. Gastric lavage b. Diazepam 10 mg (im) untuk mengatasi konvulsi c. Prostigmine 0,5-1,0 mg ( im) untuk mengatasi efek antikolinergik ( dapat diulang setiap 30- 45 sampai gejala mereda) d. Monitoring EKG untuk deteksi kelaianan jantung

Nancy H ( 1102007189)Anti Depresi- Kepaniteraan Ilmu Kesehatan Jiwa Rumah Sakit Jiwa Soeharto Heerjan Page 2

Kepaniteraan Ilmu Kesehatan Jiwa

IV.

Penggolongan Anti Depresi 1. Obat anti depresi Trisiklik 2. Obat anti depresi tetrasiklik 3. Obat anti depresi MAOI- Reversible 4. Obat anti depresi SSRI ( Selective Serotonin Reuptake Inhibitor) 5. Obat anti depresi Atypical

Tabel 1. Penggolongan anti depresi

Pengaruh antidepressan pada neurotransmitter biogenik memiliki mekanisme yang berbeda pada setiap golongan antidepressan. Terapi jangka panjang dengan obatobat tersebut bekerja dengan cara pengurangan reuptake norepinephrine atau serotonin atau keduanya, penurunan jumlah reseptor beta pascasinaptik, dan berkurangnya pembentukan cAMP.

Gambar 1: skema diagram kemungkinan tempat kerja obat antidepressan Nancy H ( 1102007189)Anti Depresi- Kepaniteraan Ilmu Kesehatan Jiwa Rumah Sakit Jiwa Soeharto Heerjan Page 3

Kepaniteraan Ilmu Kesehatan Jiwa

4.1 ANTIDEPRESI TRISIKLIK/POLISIKLIK Anti depresan trisiklik merupakan anti depresan generasi pertama untuk mengatasi pasien depresi. Belakangan ini kedudukan antidepresan trisiklik telah digeser oleh anti depresan baru karena ditolerir dengan lebih baik dan faktor keamanan. Pemberian antidepresan trisiklik secara oral diserap dengan baik dan level puncak dalam plasma dicapai setelah 2-6 jam, namun reaksi klinik optimum setelah 2-4 minggu pemberian.puskes Antidepresan trisiklik dan polisiklik menghambat ambilan neropinefrin dan serotonin ke neuron. Terapi jangka panjang menyebabkan perubahan dalam reseptorreseptor sistem saraf pusat tertentu. Obat penting dalam grup ini adalah imipramin, amitriptilin, desipramin, suatu derivat demetilasi imipramin, nortriplin, protriptilin dan doksepin. Amoksapin dan maprotilin disebut generasi kedua untuk membedakannya dengan antidepresan trisilik yang lama. Obat generasi kedua ini mempunyai kerja yang sama dengan imipramin, meskipun memperlihatkan farmakokinetik yang sedikit berbeda. Semua antidepresan trisiklik (TCA) memiliki efek terapi yang sama dan pilihan tergantung pada toleransi efek samping dan lama kerja obat. Pasien yang tidak responsif dengan salah satu TCA dapat diberikan pilihan obat lain dalam golongan ini.

A. Cara kerja 1. menghambat uptake neurotransmiter: TCA menghambat ambilan norepinefrin dan serotonin neuron masuk ke terminal saraf prasinaptik. Dengan menghambat jalan utama pengeluaran neurotransmiter, TCA akan meningkatkan konsentrasi monoamin dalam celah sinaptik, menimbulkan efek antidepresan. Selanjutnya, penghambatan ambilan neurotransmiter terjadi segera setelah pemberian obat sedangkan efek antidepresan TCA memerlukan beberapa waktu setelah pengobatan terus menerus. Diperkirakan bahwa densitas reseptor monoamin dalam otak dapat berubah setelah 2-4 minggu penggunaan obat dan mungkin penting dalam mulainya kerja obat.

2. Penghambatan reseptor: TCA juga menghambat reseptor serotonik, a-adrenergik, histamin dan muskarinik.

Nancy H ( 1102007189)Anti Depresi- Kepaniteraan Ilmu Kesehatan Jiwa Rumah Sakit Jiwa Soeharto Heerjan Page 4

Kepaniteraan Ilmu Kesehatan Jiwa

Gambar 2 : Mekanisme kerja SSRI dan TCA B. Kerja TCA meningkatkan pikiran, memperbaiki kewaspadaan mental, meningkatkan aktivitas fisik dan mengurangi angka kesakitan depresi utama sampai 5O-70% pasien. Peningkatan perbaikan alam pikiran lambat, memerlukan 2 minggu atau lebih. Obat-obat ini tidak menyebabkan stimulasi SSP atau peningkatan pikiran pada orang normal. Toleransi terhadap sifat antikolinergik TCA berkembang dalam waktu singkat. Beberapa toleransi terhadap efek autonom TCA juga terjadi. Ketergantungan fisik dan psikologik telah dilaporkan. Obat dapat digunakan untuk memperpanjang pengobatan depresi tanpa kehilangan efektivitas.

C. Penggunaan dalam terapi Antidepresan trisiklik efektif mengobati depresi mayor yang erat. Beberapa gangguan panik juga responsif dengan TCA, lmipramin telah digunakan untuk mengontrol ngompol (kencing ditempat tidur) anak-anak (lebih tua dari 6 tahun) karena obat menyebabkan kontraksi sfingter interna kandung kencing. Pada waktu ini digunakan secara hati-hati karena terjadi aritmia jantung dan masalah kardiovaskular lainnya yang berbahaya. Indikasi TCA yaitu untuk depresi berat termasuk depresi psikotik kombinasi dengan pemberian antipsikotik, depresi melankolik dan beberapa jenis ansietas. Klomipramin banyak digunakan untuk gangguan obsesif kompulsif penggunaan lainnya adalah untuk migren, sakit kepala, enuresis dan nyeri kronik.puskes.

D. FARMAKOKINETIK 1. Absorbsi dan distribusi: TCA mudah diabsorbsi per oral dan karena bersifat lipofilik, tersebar luas dan mudah masuk SSP. Pelarutan lipid ini juga menyebabkan obat mempunyai waktu paruh panjang, misalnya 4-17 jam untuk imipramin. Akibat

Nancy H ( 1102007189)Anti Depresi- Kepaniteraan Ilmu Kesehatan Jiwa Rumah Sakit Jiwa Soeharto Heerjan Page 5

Kepaniteraan Ilmu Kesehatan Jiwa

berbagai variasi metabolisme first pass pada hati, TCA mempunyai ketersediaan hayati yang rendah dan tidak tetap. Karena itu, respons pasien digunakan untuk menetapkan dosis. Periode pengobatan awal biasanya 4 - 8 minggu. Dosis dapat dikurangai perlahan kecuali bila terjadi relaps. 2. Nasib: Obat-obat ini dimetabolisme oleh sistem mikrosomal hati dan dikonjugasi dengan asam glukuronat. Akhirnya, TCA dikeluarkan sebagai metabolit non-aktif melalui ginjal.

E. Efek samping 1. Efek antimuskarinik: Penghambatan reseptor asetilkolin menyebabkan penglihatan kabur, xerostomi (mulut kering), retensi urine, konstipasi dan memperberat glaukoma dan epilepsi. 2. Kardiovaskular: Peningkatan aktivitas katekolamin menyebabkan stimulasi iantung berlebihan yang dapat membahayakan jika takar lajak dari salah satu obat dimakan. Perlambatan konduksi atrioventrikular di antara pasien tua yang depresi perlu mendapat Perhatian. 3. Hipotensi ortostatik: TCA menghambat reseptor a-adrenergik sehingga terjadi hipotensi ortostatik dan takikardia yang refleks. Pada praktik klinik, masalah ini sangat penting terutama untuk orang tua. 4. Sedasi: Sedasi dapat menonjol,terutama selama beberapa minggu Pertama Pengobatan. 5. Perhatian: Antidepresan trisiklik harus digunakan berhati-hati pada pasien mania depresi, karena dapat menutupi tingkah maniak. Pemberian pada pasien usia lanjut dan penderita kondisi medis lain khususnya penderita jantung juga harus berhati-hati. Usia lanjut sangat sensitif terhadap efek samping berkaitan dengan interaksi TCA dengan reseptor kolinergik dan alpha adrenergik sehingga menyebabkan pasien jatuh dan patah tulang. Antidepresan trisiklik mempunyai indeks terapi yang sempit sehingga berbahaya bila mengalami overdosis;puskes dan juara. misalnya 5-6 kali dosis

maksimal harian imipramin dapat letal. Pasien depresi yang ingin bunuh diri harus diberikan obat secara terbatas dan perlu dimonitor.

Nancy H ( 1102007189)Anti Depresi- Kepaniteraan Ilmu Kesehatan Jiwa Rumah Sakit Jiwa Soeharto Heerjan Page 6

Kepaniteraan Ilmu Kesehatan Jiwa

Gambar 3 : beberapa efek samping TCA F. Cara Pemberian Pemberian TCA dimulai dengan dosis rendah yang ditingkatkan secara bertahap setelah 7-10 hari tidak ada reaksi. Bila setelah 2 minggu masih tidak ada reaksi, dosis boleh ditingkatkan lagi. Reaksi klinik mungkin terlambat dan dicapai setelah 4 minggu pemberian. Pada usia lanjut dan pasien dengan gagal ginjal dan hepar, berikan dalam dosis kecil dan titrasi yang lebih bertahap untuk meminimalkan toksisitas. Penghentian obat secara mendadak dapat menyebabkan fenomena rebound pada efek samping kolinergik, oleh karena itu turnka disis secara bertahap sebanyak 25-50 mg setiap 3-7 hari.

Nancy H ( 1102007189)Anti Depresi- Kepaniteraan Ilmu Kesehatan Jiwa Rumah Sakit Jiwa Soeharto Heerjan Page 7

Kepaniteraan Ilmu Kesehatan Jiwa

Tabel 2 : Gambaran obat antidepresan trisiklik

Dosis mg/hari Jenis obat Amitriptilin (laroxyl) Klomiparim (anafranil) Imipramin (tofranil) Tetrasiklik maproptilin (ladiomil) mianserin (tolvon) 50-300 25-250 30-300 50-225

Anti kolinergik ++++ +++ ++ ++

Sedasi

Hipotensi ortostatik ++ ++ +++ +

++++ +++ ++ ++

Tabel 3 : Interaksi obat Interaksi obat Alkohol Antikolinergik Antipsikotik tipikal Barbiturat Simetidin Klonidin Efek interaksi Kelemahan sikomotorik TCA dapat efek antikolinergik CPZ atau haloperidol dapat level TCA TCA juga dapat level antipsikotik Level TCA, mungkin depresi padda ONS Level TCA, efek antikolinergik TCA mempunyai efek antagonis anti hipertonis, dapat menyebabkan krisis hipotensi. Oleh karena itu hindari penggunaan bersamaan Metabolisme, level TCA, dan efek samping TCA Metabolisme dan level TCA TCA level phenytoin, phenytoin dapat level TCA Metabolisme TCA, level TCA dan efeksamping Dapat berpotensiasi menyebabkan aritmia, hipertensi dan takikardia bila digunakan bersama dengan TCA Metabolisme TCA, level TCA Metabolisme TCA, level TCA, efek samping antikolinergik, TCA juga level OPZ

Haloperidol Kontrasepsi oral Fenitoin SSRI Amin Simpatomimetik

Malllfenidat CPZ

Nancy H ( 1102007189)Anti Depresi- Kepaniteraan Ilmu Kesehatan Jiwa Rumah Sakit Jiwa Soeharto Heerjan Page 8

Kepaniteraan Ilmu Kesehatan Jiwa

Gambar 4: interaksi obat TCA dan MAO pada sistem saraf pusat

2.1.1

SELECTIVE SEROTONIN REUPTAKE INHIBITOR Selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) merupakan grup kimia

antidepresan baru yang khas, hanya menghambat ambilan serotonin secara spesifik. Berbeda dengan antidepresan trisiklik yang menghambat tanpa seleksi ambilan-ambilan norepinefrin, serotonin, reseptor muskarinik, H,-histaminik dan a,-adrenergik. Dibanding dengan antidepresan trisiklik, SSRI menyebabkan efek antikolinergik lebih kecil dan kordiotoksisitas lebih rendah. Namun demikian, inhibitor ambilan kembali serotonin yang baru harus digunakan secara seksama sampai nanti setelah efek iangka panjang diketahui.

C. Mekanismes Kerja SSRI

Nancy H ( 1102007189)Anti Depresi- Kepaniteraan Ilmu Kesehatan Jiwa Rumah Sakit Jiwa Soeharto Heerjan Page 9

Kepaniteraan Ilmu Kesehatan Jiwa

Gambar 5: mekanisme kerja SSRI D. Penggunaan dalam terapi SSRI sangat efektif digunakan untuk mengobati depresi dan beberapa jenis gangguan cemas (misalnya gangguan obsesif komulsif, gangguan panik dan sosial fobia). SSRI juga efektif diguakan pada komorbiditas depresi dengan gangguan fisik, misalnya penyakit jantung. Kejang dan trauma kepala, stroke, demensia, penyakit parkinson, asma, glaukoma dan kanker.puskes

E. FARMAKOKINETIK G. Efek samping SSRI yang ada di indonesia fluoxelin, paroxetin, fluvoxamin dan sertralin. SSRI diserap baik dengan pemberian oral, level puncak dalam darah setelah 6 jam. Penyerap di usus tidak di pengaruhi oleh makanan.puskes SSRI secara selektif menghambat ambilan kembali serotonin dan dapat menyebabkan efek samping saluran cerna dan penundaan orgasme; obat ini relatif aman pada overdosis. Golongan antidepresan antagonis 5-HT2 (nefazodone), SNRI

(venlafaxine), NARI (reboxetine) dan NaSSA (mirtazapine) juga menyebabkan efek samping yang lebih sedikit dibandingkan antidepresan trisiklik, dan juga relatif aman pada overdosis.buku k vika dizzines sementara, mengantuk, tremor, berkeringat, sakit kepala, mulut kering, diare, mual, muntah, penurunan berat badan (sementara), di fungsikan seksual. SSRI kadang-kadang juga memyebabkan efeksamping cemas dan insomnia (fluoxetin), somnolen atau mengantuk berat (paroxetin), diare (sertralin). Pada minggu pertama terapi dengan SSRI, sering menimbulkan gejala cemas, gelisah, insomnis, dan gangguan pada pencernaan. Apabila tidak dijelaskan kepada pasien bahwa gejala tersebut akan menghilang dengan berlalunya waktu, pasien sering kali menghentikan obat. Pemberian benzodiazepin sementara (misalnya alprazolam) dapat mengurangi lama dan beratnya gejala. SSRI lebih aman dibandingkan dengan antidepresan TCA bila terjadi overdosis. Penghentian obat secara mendadak dapat menimbulkan gejala yang bersifat sementara, misalnya lemas, anggota gerak kesemutan, dizziness dan lain-lain. Fluoxetin dapat menyebabkan hipoglikemia oleh karen itu pada pasien yang yang mendapat terapi insulin harus ada penyesuaian dosis.

Nancy H ( 1102007189)Anti Depresi- Kepaniteraan Ilmu Kesehatan Jiwa Rumah Sakit Jiwa Soeharto Heerjan Page 10

Kepaniteraan Ilmu Kesehatan Jiwa

Gambar 6. Efek Samping SSRI H. Cara Pemberian Pemberian SSRI dimulai dengan dosis kecil yang ditingkatkan secara bertahap 2-3 minggu. Reaksi optimal didapat setelah 4-6 minggu. Pada pasien usia lanjut, disfungsi ginjal dan hepar, berikan dosis rendah.puskes dimulai degan dosis tunggal 10 mg pada pagi hari. Reaksi klinis setelah beberapa minggu pemberian. Dosis dapat ditingkatkan secara bertahap setelah 2 minggu pemerian menjadi 20 mg, 40 mg dan dosis maksimal adalah 60 mg. Untuk bulimia nervosa dosis awal 60mg/hari.

A. Fluoksetin 1. Efek: Fluoksetin merupakan contoh antidepresan yang selektif menghambat ambilan serotonin. Fluoksetin sama manfaatnya dengan antidepresan trisiklik dalam pengobatan depresi major. Obat ini bebas dari efek samping antidepresan trisiklik, termasuk efek antikolinergik, hipotensi ortosiatik dan peningkatan berat badan. Dokter umum yang banyak menulis resep antidepresan lebih menyukai fluoksetin dibanding antidepresan trisiklik. Dengan demikian, fluoksetin sekarang paling banyak diresepkan di AS sebagai antidepresan. 2. Pengggunaan dalam terapi: lndikasi utama fluoksetin. Yang lebih unggul daripada antidepresan trisiklik, adalah depresi. Digunakan pula untuk mengobati bulimia Nancy H ( 1102007189)Anti Depresi- Kepaniteraan Ilmu Kesehatan Jiwa Rumah Sakit Jiwa Soeharto Heerjan Page 11

Kepaniteraan Ilmu Kesehatan Jiwa

nervosa dan gangguan obsesi kompulsif. Untuk berbagai indikasi lain, termasuk anoreksia nervosa, gangguan panik, nyeri neuropati diabetik dan sindrom Premenstrual. 3. Farmakokinetik: Fluoksetin dalam terapi terdapat sebagai campuran R dan enantiomer S yang lebih aktif' Kedua senyawa mengalami demetilasi menjadi metabolit aktif,norfluoksetin. Fluoksetin dan norfluoksetin dikeluarkan secara lambat dari tubuh dengan waktu paruh 1 sampai 10 hari untuk senyawa asli dari 3-30 hari untuk metabolit aktif . Dosis terapi fluoksetin diberikan oral dan konsentrasi plasma yang mantap tercapai setelah beberapa minggu pengobatan Fluoksetin merupakan inhibitor kuat untuk isoenzim sitokrom P-450 hati yang berfungsi untuk eliminasi obat antidepresan trisiklik, obat neuroleptika dan beberapa obat antiaritmia dan antagonis B-adrenergik. Sekitar 7% kulit putih tidak mempunyai enzim P-450 sehingga metabolisme fluoksetin sangat lambat. 4. Efek samping: Efek samping yang sering diakibatkan fluoksetin disimpulkan dalam. Efek-efek seperli hilang libido, ejakulasi terlambat dan anorgasme barangkali sedikit dilaporkan sebagai efek samping yang sering ditemukan dokter, dan tidak ditonjolkan dalam daftar standar efek samping. Takar lajak fluoksetin tidak menyebabkan aritmia jantung tetapi dapat menimbulkan kejang. Misalnya, laporan pasien yang minum overdosis fluoksetin (sampai 1200 mg dibanding dengan 20 mg/hari sebagai dosis terapi) kira-kira separuh di antaranya tidak memperlihatkan gejala.

Antidepresan lain yang mempengruhi ambilan serotonin adalah trazodon, fluvoksamin, nefazodon, paroksetin, sertralin dan venlafaksin. Obat-obat SSRI ini berbeda dengan fluoksetin dalam efek relatif pada ambilan serotonin dan norepinefrin. Obat-obat ini tidak Iebih efektif dari fluoksetin tetapi bentuk efek samping agak berbeda. Eliminasi obat antar pasien (termasuk fluoksetin) bervariasi besar. Kegagalan dalam toleransi salah satu obat tidak perlu menghalangi percobaan SSRI lain. Fluvoxamine: dosis awal untuk gangguan obsesif-kompulsif adalah 50mg/hari. Dinaikkan secara bertahap 50mg/hari setiap 4-7 hari. Dosis maksimum 300mg/hari. Bila diperlukan dosis melebihi 100mg/harimaka dosis dibagi dalam 2 kali pemberian untuk mengurangi efek samping. Proxetin: dosis awal untuk depresi adalah 20 mg dosis tunggal di pagi hari. Bila reaksi kurang memadai setelah pemberiann 2-3 minggu dosis daat dinaikkan 10mg/hari sampai dosis maksimum 50mg/hari. Dosis awal untuk gangguan panik 10mg/hari, dosis Nancy H ( 1102007189)Anti Depresi- Kepaniteraan Ilmu Kesehatan Jiwa Rumah Sakit Jiwa Soeharto Heerjan Page 12

Kepaniteraan Ilmu Kesehatan Jiwa

tunggal di pagi hari d tingkatkan 10mg/hari setiap minggu, dosis maksimal 40mg/hari. Dosis awal untuk gangguan obsesif kompulsif, dosis tunggal 20mg di pagi hari, ditingkatkan setiap minggu 10mg/hari sampai dosis maksimal 60 mg/hari. Dosis awal untuk gangguan fobia sosial 20mg/hari, dosis tunggal di pagi hari, di tingkatkan 10mg/hari minggu sampai dosis maksimal 60mg/hari. Sertralin: dosis awal 50mg/hari diberikan sebagai dosis tunggal di pagi atau sore hari. Bila reaksi belum efektif setelah pemberian 1 minggu atau lebih, dosis dapat dinaikkan secara bertahap sampai dosis maksimal 200mg. Pada pasien usia lanjut atau gagal ginjal dan hepar mulai dengan dosis 25mg di pagi hari.

Tabe 4l Gambaran obat anti depresan SSRI Jenis obat Ortostatik paroxetin Fluoxatin Sertralin Fluvoxamin Dosis mg/hari 20-50 20-60 50-200 50-300 Antikolinergik 0/+ 0 0 0 Sedasi 0/+ 0/+ 0/+ 0/+ Hipotensi 0 0 0 0

4.2 MONOAMIN OKSIDASE INHIBITORS (MAOI) Monoamin oksidase (MAO) adalah suatu enzim mitokondria yang ditemukan dalam jaringan saraf dan jaringan lain, seperti usus dan hati. Dalam neuron, MAO berfungsi sebagai "katup penyelamat", memberikan deaminasi okidatif dan mengnonaktifkan setiap molekul neurotransmiter (norepinefrin, dopamin, dan serotonin) yang berlebihan dan bocor keluar vesikel sinaptik ketika neuron istirahat. inhibitor MAO dapat meng-nonaktifkan enzim secara ireversibel atau reversibel, sehingga molekul neurotransmiter tidak mengalami degradasi dan karenanya keduanya menumpuk dalam neuron presinaptik dan masuk ke ruang sinaptik. Hal ini menyebabkan aktivasi reseptor norepine dan serotonin, dan menyebabkan aktivasi antidepresi obat, Tiga inhibitor MAO yang ada untuk pengobatan depresi sekarang:, isokarboksazid, dan tranilsipromin; tidak ada satu obat-pun sebagai prototip. Penggunaan inhibitor MAO sekarang terbatas karena pembatasan diet yang dibutuhkan pasien pengguna inhibitor MAO. MAOI secara ireversibel menghambat degradasi metabolik monoamine dengan berikatan secara ireversibel dengan MAO tipe A dan B, sehingga dapat menyebabkan krisis hipertensi yang dapat mematikan (cheese reaction) akibat penghambatan metabolisme perifer amin penekan: makanan yang kaya akan tiramin, amin Nancy H ( 1102007189)Anti Depresi- Kepaniteraan Ilmu Kesehatan Jiwa Rumah Sakit Jiwa Soeharto Heerjan Page 13

Kepaniteraan Ilmu Kesehatan Jiwa

simpatomimetik yang bekerja tidak langsung, L-dopa dan pethidine harus dihindari pada pasien yang menggunakan MAOI. MAOI dapat mematikan pada overdosis.

A. Cara kerja Sebagian besar inhibitor MAO, seperti isokarboksazid membentuk senyawa kompleks yang stabil dengan enzim, menyebabkan inaktivasi yang ireversibel. Ini mengakibatkan peningkatan depot norepinefrin, serotonin dan dopamin dalam neuron dan difusi selanjutnya sebagai neurotransmiter yang berlebih ke dalam ruang sinaptik. Obat ini menghambat bukan hanya MAO dalam obat, tetapi oksidase yang mengkatalisis deaminasi oksidatif obat dan substansi yang mungkin toksik seperti tiramin yang ditemukan pada makanan terlentu. Karena itu, inhibitor MAO banyak berinteraksi dengan obat ataupun obat-makanan.

Gambar 7 : mekanisme kerja MAO inhibitor B. Kerja Meskipun MAO dihambat setelah beberapa hari pengobatan, kerja anti depresan MAO inhibitor seperti TCA terlambat beberapa minggu. Fenelzin dan tranilsipromin mempunyai efek stimulan ringan seperti amfetamin.

C. Pengguna dalam terapi MAOI digunakan untuk pasien depresi yang tidak responsif atau alergi dengan antidepresan trisiklik atau yang menderita ansietas hebat. Pasien dengan aktivitas psikomotor lemah dapat memperoleh keuntungan dari sifat stimulasi MAOI ini. Obat ini juga digunakan dalam pengobatan fobia. Demikian pula subkategori depresi yang disebut depresi atipikal. Depresi atipikal ditandai dengan pikiran yang labil, menolak kebenaran dan ganguan nafsu makan.

Nancy H ( 1102007189)Anti Depresi- Kepaniteraan Ilmu Kesehatan Jiwa Rumah Sakit Jiwa Soeharto Heerjan Page 14

Kepaniteraan Ilmu Kesehatan Jiwa

obat Imipramid Antidepresan trisiklik Penyekat ambilan kemBali serotonin selektif D. Farmakokinetik

INHIBISI AMBILAN Norepinefrin serotin ++ 0 +++ ++++

AFNITAS RESEPTOR Muskarinik Histaminergik Adrenergik ++ 0 + 0 + 0

Obat-obat ini mudah diabsorsi pada pemberian oral tetapi efek antidepresan memerlukan 2-4 minggu pengobatan. Regenerasi enzim jika dinonaktifkan secara ireversibel, berbeda tapi biasanya terjadi beberapa minggu setelah penghentian pengobatan. Dengan demikian jika merubah obat antidepresan, mesti disediakan waktu minimum 2 minggu setelah penghentian terapi MAOI. Obat ini dimetabolisme dan diekskresikan dengan cepat dalam urin

E. Efek samping Efek samping yang hebat dan sering tidak diramalkan membatasi penggunaan MAOI. Misalnya, tiramin, terdapat dalam makanan tertentu, seperti keju tua, hati ayam, bir dan anggur merah biasanya diinaktifkan oleh MAO dalam usus. Orang-orang yang menerima MAOI tidak dapat menguraikan tiramin yang diperoleh dalam makanan ini. Tiramin menyebabkan lepasnya katekolamin dalam jumlah besar, yang tersimpan di ujung terminal syaraf, sehingga terjadi sakit kepala, takikardia, mual, hipertensi, aritmia jantung dan stroke. Karena itu, pasien harus di beritahu menghindarkan makanan yang mengandung tiramin. Fentolamin atau prazosin berguna dalam pengobatan hiperensi akibat tiramin. [catatan: Pengobatan dengan MAOI dapat berbahaya terutama pasien depresi dengan tendensi bunuh diri. Ada kemungkinan pasien tersebut menggunakan makanan yang mengandung tiramin secara sengaja]. Efek samping lain dalam pengobatan MAOI termasuk mengantuk, hipotensi ortostatik, penglihatan kabur, mulut kering, disuria dan konatipasi. MAOI dan SSRI jangan diberikan bersamaan karena bahaya sindrom serotinin yang dapat mematikan. Kedua obat memerlukan periode pencucian 6 minggu sebelum memberikan obat lain.

4.3

SELECTIVE NOREPINEPHRIN AND SEROTONIN REUPTAKE

INHIBITOR (SNRI) Salah satu contoh obat golongan SNRI adalah venlafaxine yang menyebabkan penghambtan sentral selektif terhadap ambilan kembali noradrenalin dan serotoni. Nancy H ( 1102007189)Anti Depresi- Kepaniteraan Ilmu Kesehatan Jiwa Rumah Sakit Jiwa Soeharto Heerjan Page 15

Kepaniteraan Ilmu Kesehatan Jiwa

Venlafaxien memiliki efek samping yang sama dengan SSRI, yang tersering adalah mual, sakit kepala, insomnia, somnolen, mulut kering, pusing, konstipasi, astenia, berkeringat dan gugup. Kebaynyakan efek samping ini terkait dosis dan sebagian besar menurun intensitas dan frekuensinya seiring waktu. Pada dosis yang lebih tinggi dapat terjadi hipertensi. Overdosis mengakibatkan perubahan EKG (seperti pemanjangan interval QT, pemanjangan QRS) takikardi sinus, takikardi ventrikel, bradikardia dan kejang.

4.5 ATYPICAL ANTIDEPRESSANT Salah satu contoh atypical antidpressant yaitu bupropion, memiliki struktur kimia mirip amfetamin, obat ini diduga bekerja pada efek dopaminergik. Efek samping utama berupa perangsangan sentral agitasi, ansietas dan insomnia pada 2% pasien. Efek samping lain yang dapat terjadi ialah mulut kering, migrain, mual, muntah, konstipasi dan tremor. Bupropion tidak memperlihatkan efek antikolinergik dan tidak mengahambat MAO. Dosis awal dewas 100mg 2 kali sehari, tergantung respons kliniknya, dapat ditingkatkan hinggga 300mg/hari. Diberika dalam dosis 100mg/kali. Efek terlihat setelah 4 minggu atau lebih. Dosis dapat dinaikkan hingga 450mg/hari diberikan dalam dosis terbagi.

2.2 Pemilihan Obat Pada dasarnya semua obat anti-depresi mempunyai efek primer (efek klinis) yang sama pada dosis ekivalen, perbedaan terutama pada efek sekunder (efek samping).

Tabel 5. Pemilihan obat

Nama obat Amitriptyline Imipramine Clomipramine Trazodone Maprotiline Mianserin Amoxapine Tianeptine Meclobemide

Antikolinergik +++ +++ ++ + + + + +/+/-

Sedasi +++ ++ ++ +++ ++ ++ + +/+/-

Hipotensi orthostatik +++ ++ + + + + ++ +/+

Keterangan +++ = berat ++ = sedang + = ringan +/- = tidak ada/ minimal sekali = non spesifik serotonin = spesifik

Nancy H ( 1102007189)Anti Depresi- Kepaniteraan Ilmu Kesehatan Jiwa Rumah Sakit Jiwa Soeharto Heerjan Page 16

Kepaniteraan Ilmu Kesehatan Jiwa

Sertraline Paroxetine Fluvoxamine fluoxetine

+/+/+/+/-

+/+/+/+/-

+/+/+/+/-

serotonin

Pemilihan jenis obat anti-depresi tergantung pada banyak faktor, toleransi pasien terhadap efek samping dan penyesuain efek samping terhadap kondisi pasien (usia, penyakit fisik tertentu, jenis depresi), interaksi obat dan faktor harga. Sebaiknya dalam pemilihan sediaan antidepressan perlu dilakukan evaluasi psikiatrik pasien secara menyeluruh dan pemeriksaan kondisi medis pasien secara menyeluruh.frmklg Mengingat profil efek samping, untuk penggunaan pada sindrom depresi ringan dan sedang yang datang berobat jalan pada fasilitas pelayanan umum kesehatan umum, pemilihan obat anti depresi sebaiknya mengikuti urutan (step care). Step 1 : golongan SSRI (sertaline, ect) Step 2 : golongan trisiklik (Amitriptyline, etc) Step 3 : golongan tetrasiklik (maprotiline, etc) golongan atypical (trazodone) golongan MAOI (moclobemide) Pertama-tama menggunakan golongan SSRI yang efek sampingnya sangat minimal (meningkatkan kepatuhan minum obat, bisa digunakan pada berbagai kondisi medik), spectrum efek anti-depresi luas, dan gejala putus obat minimal, serta lethal dose yang tinggi (>6000 mg) sehingga relatif aman. Bila telah diberikan dengan dosis yang adekuat dalam jangka waktu yang cukup (sekitar 3 bulan) tidak efektif, dapat beralih ke pilihan kedua, golongan trisiklik, yang spektrum anti depresinya juga luas tetapi efek sampingnya relatif lebih berat. Bila pilihan kedua belum berhasil, dapat beralih ketiga dengan spectrum anti depresi yang lebih sempit, dan juga efek samping lebih ringan dibandingkan trisiklik, yang teringan adalah golongan MAOI. Disamping itu juga dipertimbangkan bahwa pergantian SSRI ke MAOI membutuhkan waktu 2-4 minggu istirahat untuk washout period guna mencegah timbulnya serotonin malignant syndrome.

V.

Pemberian Dosis

Dalam pengaturan dosis perlu mempertimbangkan: Nancy H ( 1102007189)Anti Depresi- Kepaniteraan Ilmu Kesehatan Jiwa Rumah Sakit Jiwa Soeharto Heerjan Page 17

Kepaniteraan Ilmu Kesehatan Jiwa

onset efek primer (efek klinis) efek sekunder (efek samping) waktu paruh

: sekitar 2-4 minggu : sekitar 12-24 jam : 12-48 jam (pemberian 1-2 kali perhari).

Ada lima proses dalam pengaturan dosis, yaitu: a) Initiating Dosage (dosis anjuran), untuk mencapai dosis anjuran selama minggu I. Misalnya amytriptylin 25 mg/hari pada hari I dan II, 50 mg/hari pada hari III dan IV, 100 mg/hari pada hari V dan VI. b) Titrating Dosage (dosis optimal), dimulai pada dosis anjuran sampai dosis efektif kemudian menjadi dosis optimal. Misalnya amytriptylin 150 mg/hari selama 7 sampai 15 hari (miggu II), kemudian minggu III 200 mg/hari dan minggu IV 300 mg/hari. c) Stabilizing Dosage (dosis stabil), dosis optimal dipertahankan selama 2-3 bulan. Misalnya amytriptylin 300 mg/hari (dosis optimal) kemudian diturunkan sampai dosis pemeliharaan. d) Maintining Dosage (dosis pemeliharaan), selama 3-6 bulan. Biasanya dosis pemeliharaan dosis optimal. Misalnya amytriptylin 150 mg/hari. e) Tappering Dosage (dosis penurunan), selama 1 bulan. Kebalikan dari initiating dosage. Misalnya amytriptylin 150 mg/hari 100 mg/hari selama 1 minggu, 100 mg/hari 75 mg/hari selama 1 minggu, 75 mg/hari 50 mg/hari selama 1 minggu, 50 mg/hari 25 mg/hari selama 1 minggu.

Dengan demikian obat anti depresan dapat diberhentikan total. Kalau kemudian sindrom depresi kambuh lagi, proses dimulai lagi dari awal dan seterusnya. Pada dosis pemeliharaan dianjurkan dosis tunggal pada malam hari (single dose one hour before sleep), untuk golongan trisiklik dan tetrasiklik. Untuk golongan SSRI diberikan dosis tunggal pada pagi hari setelah sarapan. Pemberian obat anti depresi dapat dilakukan dalam jangka panjang oleh karena addiction potential-nya sangat minimal.

Kegagalan terapi Kegagalan terapi pada umumnya disebabkan: Kepatuhan pasien menggunakan obat (compliance), yang dapat hilang oleh karena adanya efek samping, perlu diberikan edukasi dan informasi Pengaturan dosis obat belum adekuat Tidak cukup lama mempertahankan pada dosis minimal Nancy H ( 1102007189)Anti Depresi- Kepaniteraan Ilmu Kesehatan Jiwa Rumah Sakit Jiwa Soeharto Heerjan Page 18

Kepaniteraan Ilmu Kesehatan Jiwa

Dalam menilai efek obat terpengaruh oleh presepsi pasien yang tendensi negative, sehingga penilaian menjadi bias.

VI.

Sediaan Obat anti-depresi dan dosis anjuran ( yang beredar di Indonesia menurut MIMS Vol, 7, 2006 )

Tabel 6. Sediaan obat dan nama dagang

No. 1 2 3 4 5 6 7

Nama Generik Amitripilin Amoxapine Tianeptine Clomipramine Imipramine Moclobemide Maprotiline

Nama dagang Amitripiline Asendine Stablon Anafranil Tofranil Aurorix * Ludiomoil

Sediaan Drag 25 mg Tab 100 mg Tab 12,5 mg Tab 25 mg Tab 25 mg Tab 150 mg Tab 10-25 mg// 50-75 mg

Dosis Anjuran 75-150 mg/h 200-300 mg/h 25-50 mg/h 75-150 mg/h 75-150 mg/h 300-600 mg/h 75- 150 mg/h

* Tilsan * Sandrepil 8 9 Mainserin Sertraline Tolvon * Zerlin *Antipres 10 11 12 Trazadon Paroxetine Flufoxamine Trazone Seroxat Luvox

Tab 25 mg Tab 50 mg Tab 10 mg Tab 50 mg Tab 50 mg Tab 50-100 mg Tab 20 mg Tab 50 mg 100-200 mg/h 20-40 mg/h 50-100 mg/h 30-60 mg 50-100 mg/h

Nancy H ( 1102007189)Anti Depresi- Kepaniteraan Ilmu Kesehatan Jiwa Rumah Sakit Jiwa Soeharto Heerjan Page 19

Kepaniteraan Ilmu Kesehatan Jiwa

13

Fluoxetine

*Nopres * Prozac * ANSI *Antiprestin * Andep *Courage * Elizac *Lodep

Caplet 20 mg Cap 20 mg Cap 10-20 mg Cap 10-20 mg Cap 20 mg Tab 20 mg Cap 20 mg Cap 10-20 mg Tab 20 mg Tab 30 mg Caplet 30-60 mg Cap 75 mg

20-40 mg/h

14 15 16 17

Citalopram Mirtazapine Duloxetine Venlafaxine

Cipram Remeron Cymblata Efexor-XR

20-60 mg/h 15-45 mg/h 30-60 mg/h 75-150 mg/h

Gambar 8. Contoh sediaan obat anti depresi Nancy H ( 1102007189)Anti Depresi- Kepaniteraan Ilmu Kesehatan Jiwa Rumah Sakit Jiwa Soeharto Heerjan Page 20

Kepaniteraan Ilmu Kesehatan Jiwa

DAFTAR PUSTAKA

1.

Anonym. Diunduh tanggal 12 Desember 2012; pukul 18.00 wib.,

http://anak-kalimantan.blogspot.com/2012/07/alasan-pergantian-anti-

2.

Gunawan SG, Setabudy R, Nafrialdi, dan Elysabeth. Farmakologi dan

terapi. Edisi ke-lima. Jakarta: Departemen Farmakologi dan Terapeutik FKUI. 2007. hal. 171-7

3.

Kaplan, Harold I, Benjamin J. Sadock dan Jack A. Grebb. Gangguan

Delusional. Dalam: synopsis psikiatri. Jilid satu. Jakarta: Binapura Aksara; 2010. hal. 833-53. 4. Maslim R. Panduan praktis penggunaan klinis obat psikotropik. Jakarta.

2007. Hal.21-30. 5. hal.64. Maslim R. Buku saku diagnosis gangguan jiwa. Jakarta: Nuh jaya. 2003.

Nancy H ( 1102007189)Anti Depresi- Kepaniteraan Ilmu Kesehatan Jiwa Rumah Sakit Jiwa Soeharto Heerjan Page 21