1 BAB I POLIMER SAINS 1.

1 Pengertian Polimer adalah molekul raksasa atau makromolekul yang terbentuk dari monomermonomer pembentuknya.

1.2 Jenis Polimer Polimer dibagi menjadi dua yaitu : 1. Polimer alami adalah polimer yang berasal dari alam seperti : Protein (sutera, serat otot dan enzim), polisakarida (pati dan selulosa), karet dan asam-asam nukleat. 2. Polimer buatan (sintetik) merupakan polimer yang dibuat sengaja oleh manusia, polimer sintetik yang asli dirancang untuk meniru polimer alam seperti karet sintetik dan nilon. Proses pembuatan polimer ini disebut polimerisasi yang dibagi menjadi dua yaitu polimerisasi kondensasi dan adisi

Dalam kondensasi polimer, monomer terdiri dari dua grup fungsi (contoh : -OH, -COOH, dan NH2), reaksi dengan setiap masing-masing menjadi bentuk kovalen . untuk

contohnya, monomer dengan grup OH dapat bereaksi dengan monomer dengan grup COOH, hasilnya dalam sebuah polimer yang mempunyai rumus ester (-COO-) dan air sebagai hasilnya.

2 Dalam kondensasi polimer, monomer terdiri dari dua grup fungsi (contoh : -OH, -COOH, dan NH2), reaksi dengan setiap masing-masing menjadi bentuk kovalen . untuk

contohnya, monomer dengan grup OH dapat bereaksi dengan monomer dengan grup COOH, hasilnya dalam sebuah polimer yang mempunyai rumus ester (-COO-) dan air sebagai hasilnya.

Gambar 1.1 : contoh pembentukan polimer

1.3 Polimer Alami dan Sintetik yang digunakan dalam penerapan di bidang Farmasi

Polimer Polimer alami Gelatin Alginic acid, Na Xanthan gum, arabic gum Chitosan

Fungsi Utam

Bahan pengikat,koaservasi Encapsulation Matrix, Bahan pengikat Matrix, membran

3 Polimer semisintetik ( Derivat Selulosas )

Metil selulosa Etil selulosa Hidroksi etilselulosa Hidroksi propil selulosa Hidroksi etil metil selulosa Hidroksi propiletil selulosa Karboksi metil selulosa natrium Selulosa asetat Selulosa asetat butirat Selulosa asetat propionat Selulosa asetat ptalat Hidroksi propil metil selulosa ptalat

Bahan pengikat, lapisan Matrix, lapisan Bahan pengikat, lapisan Bahan pengikat, lapisan Bahan pengikat, lapisan Matrix, lapisan Bahan pengikat, disintegrant Membran Membran Membran Enterik Enterik

Polimer Sintetik Ion exchange resins ( as. metakrilat, matrik sulfonat,polistiren/divinilbenzen) Polyacrylic acid ( Carbipol ) Poly ( MMA / MAA ) Poly ( MMA / DEAMA ) Poly ( MMA / EA ) Poly ( vinylacetate phthalate ) Poly ( vinyl alcohol ) Matrix, bioadhesive Enteric Matrix, membran Membran Enteric Matrix

4 Poly ( vinyl pyrrolidone ) Poly ( lactic acid ) Poly ( glycolic acid ) Poly (lactic / glycolic acid ) Polyethylene glycol Polyethylene oxide Poly ( dimethyl silicone ) Poly ( hydroxyethyl methacrylate ) Poly (ethylene / vinyl acetate ) Poly (ethylene / vinyl alcohol ) Polybutadiene Poly ( anhydrida ) Poly (orthoester ) Poly ( glutamic acid ) Bahan pengikat Biodegradable Biodegradable Biodegradable Bahan pengikat Matrix, Bahan pengikat Matrix, membran Matrix, membran Matrix, membran Matrix, membran Adhesive / Matrix Bioerodible Biodegradable Biodegradable

Efek dari konversi dan stoikiometri tidak seimbang dalam tingkatan suhu rata-rata polimerisasi.

Gambar 1.2 : grafik f vs rn

1.4 Proses Polimerisasi Polimerisasi radikal bebas Polimerisasi Anion Polimerisasi Kation Polimerisasi Koordinasi

6 1.5 Struktur Polimer

Gambar 1.3 : polimer linier

Gambar 1.4 : polimer rantai silang

Gambar 1.5 : polimer bercabang

7 1.6 Karakteristik Polimer

Yang terpenting dari sifat fisik dari polimer adalah berat molekul dan pendistribusiannya. Karateristik dari polimer, termasuk daya larut, dasarnya terputus, kekakuan dan kuatnya tegangan, adalah tergantung dari berat molekulnya.

Metode Rekat

Adalah cara yang paling mudah dan umum untuk menetapkan berat molekul polimer berdasarkan ukuran polimer tersebut. Pengukuran dari ukuran polimer adalah mengeluarkan dalam kapiler viskometer.

Penyebaran Cahaya

Ketika pancaran dari kilat cahaya melewati, cahaya menyebar ke segala arah. Pada larutan polimer, cahaya molekul polimer menyebar lebih banyak dari pelarut itu sendiri. Berat rata rata molekul akan didapatkan Ketika intensitas dari cahaya disebarkan = massa dari partikel penyebaran.

1.7 Sintesis Polimer Pertambahan Homo-Polimerisasi (Radikal Bebas HomoPolimerisasi)I

8 Proses radikal bebas homo polimerisasi umumnya digunakan untuk sintesis polimer untuk penerapan bidang Farmasi.

Pada tipe polimerisasi ini, empat reaksi mengambil tempat secara serempak: permulaan, perambatan, perpindahan rangkaian dan penghentian. Pada reaksi permulaan molekul monomer diaktifkan dengan radikal utama, yang dibentuk oleh dekomposisi dari awalan. Awalan ini juga merupakan peroksida atau komposisi azo.

Gambar 1.6 : Reaksi awal molekul monomer diaktifkan Kondisi bagian ketetapan dari konsentrasi radikal bebas. ( 60% styrene, 0.1% AIBN dan 65 0 C ). [ Grafik ditulis ulang dari A. Hamielec, Polymer Reaction Engineering : An Intensive Short Course on Polymer Production Technology, McMaster University, Hamilton, Ontario, 1980.]

Gambar 1.7 : Grafik Konsentrasi Radikal vs Waktu reaksi

Perkembangan

rangkaian

polimer

dapat

bereaksi

dengan

molekul

stabil

mempertunjukkan dalam sistem polimerisasi : initiator, pelarut, monomer, polimer dan perpindahan rangkaian perantara.

Dalam

reaksi

perpindahan

rangkaian,

perkembangan

rangkaian

polimer

menghilangkan radikal menjadi molekul lain menjadi bentuk rangkaian polimer pendek .

Perpindahan rangkaian menjadi monomer

CH 2 C HX +CH 2 =CHX CH =CHX +CH 2 C HX

Rr + M Pr + R1

Gambar 1.8 : Perkembangan polimer dengan menghilangkan radikal menjadi polimer

10 pendek

Perkembangan rangkaian polimer (radikal) dihilangkan dengan reaksi perangkai bimolekul antara dua radikal. Ada dua kemungkinan penghilangan ; kombinasi dan disproporsionasi. Dalam kombinasi, dua radikal bereaksi menjadi bentuk satu ikatan dengan memasangkan elektron

Rr + Rs Pr +s

Rtc = ktc Rr Rs

[ ][ ]

Gambar 1.9 : Dua radikal bebas bereaksi menjadi bentuk satu ikatan dengan memasangkan elektron

Contoh dari homopolimer bidang Farmasi

Gambar 1.10 : Struktur Molekul PVP dan P(VP-co-Vac)

10

11

Polimerisasi diawali ketika hidrogen peroksida dan amonia ditambahkan ke campuran reaksi. Penyajian amonia sebagai buffer dalam larutan untuk menyediakan kondisi

alkaline, pada pencegahan pemisahan dari acetaldehyde dari monomer selama reaksi. kecepatan dari polimerisasi adalah kurang sensitif terhadap jarak perubahan pH dari 7 sampai 12. Polimerisasi selesai dalam 2 sampai 3 jam. Berat molekul dari PVP adalah langsung tergantung dari konsentrasi monomer, yang naik sekitar 30 %. Melebihi konsentrasi monomer 30%, berat molekul berbanding terbalik dengan konsentrasi peroksida.

Polyvinylpyrrolidone (PVP) dan Ko-polimernya

PVP digunakan dalam bermacam macam penerapan bidang Farmasi, bahan pengikat tablet, pembentuk granul, bahan pengental. Ko polimer dari vinyl pyrrolidone

digunakan sebagai bahan penghancur tablet

Polyvinylacetate dan Istilahnya

Tujuan utama dari polimer ini adalah lapisan film dari pelepasan berlarut larut bentuk dosis .PVA lebih jauh dimodifikasi untuk mendapatkan polyvinylacetatephthalate ( PVAcP ), yang digunakan dalam masker untuk demam tipus

11

12 Seri Eudragit dan Kollicoat

Polimer Eudragit mempunyai kekuatan metilmetkrilat dengan fungsi monomer lainnya, yang menyediakan tempat penerapan yang khusus. Eudragit digunakan untuk lapisan film dan tersedia sebagai bubuk, butiran dan cairan. Eudragit E mempunyai kumpulan anting tersier amino dalam rangkaian dan tidak larut dalam medium netral dari air liur.

Eudragit E digunakan untuk menutup rasa yang tidak enak dari zat berkhasiat suatu sediaan. Dengan karboksymetilsellulosa, Eudragit E digunakan sebagai penyalut film secara cepat.

1.8 Sistem Polimer Biodegradabel

Bersadarkan

sejarah , sistem pelepasan terkontrol dari polimer biodegradable telah

ditemukan dan merupakan aplikasi terbesar dalam sistem penghantaran farmasetika. Sebelumnya dimulai dengan sistem pelepasan diperlambat melalui oral dengan sistem penyalutan menggunakan polimer yang larut perlahan yang berfungsi memperlambat disolusi tablet.

Selanjutnya, akhir akhir ini penggunaan polimer biodegradable digunakan untuk pembawa injeksi depo dan inplant. Dalam hal ini kenyamanan pasien adalah masalah yang utama dan implant dengan sistem formulasi pelepasan terkontrol menunjukkan sebuah metode yang efektif. Untuk memastikan bahwa pasien mendapatkan pengobatan

12

13 sempurna , dengan implant terbuat dari polimer yang non biodegradable maka setelah berakhir pemakaian implant harus dikeluarkan dari tempat asalnya melalui cara

pemebedahan. Dengan menggunakan sistem polimer biodegradabel , tidak memerlukan pembedahan, karena polimer terbiodegradasi secara biologis dan merupakan jawaban dari masalah ini.

WHO , mendukung sistem pelepasan obat terkontrol ini untuk digunakan sebagai alat kontrasepsi , sistem ini juga telah dipelajari untuk digunakan pada pengobatan penyakit malaria dan penyakit serius lainnya di dunia kettiga. Pemberian dosis kontinu untuk obat antagonis narkotik, sistem ini digunakan di US pada institusi yang menangani penyalahgunaan obat, juga mendukung polimer biodegradable untuk implantasi subkutan .Akhirnya pada pengobatan hewan, sediaan injeksi sering digunakan penghantaran obat. Sistem biodegradable ini menawarkan system pengobatan tunggal untuk hal ini. Dalam bidang agrokimia polimer biodegradabel digunakan dalam beberapa percobaan formulasi.yang mengandung peptisida atau herbisidayang terdispersi dalam polimer atau terikat pada tulang belakang polimer .

Pada pengembangan sistem penghantaran, telah menggunakan alat monolitik yang mengandung dispersi zat aktif dan terjadi pelepasan perlahan melalui permukaan matrik disolusi. Kecepatan degradasi dari kebanyakan polimer tidak konstan dan biasanya

degradasi tidak berubah pada permukaan polimer. Sebagai tambahan pelepasan zat aktif dengan prioritas difusi dengan prioritas terhadap degradasi tidak signifikan. Untuk alasan ini, sistem penghantaran biodegradable terbukti lebih sulit daripada yang original

13

14

Mekanisme Mekanisme degradasi dan pelepasan obat dari system pelepasan terkontrol dapat diterangkan sebagai berikut :dalam tiga bentuk parameter.

i) Sifat kimia dari polimer biodegradable : dari jenis polimer hidrofilik yang terikat tidak stabil. Mempengaruhi desain dari sistem dan posisi gugus fungsi polimer juga penting.

ii) Kinetik kecepatan

:hidrolisiss :cara polimer terbiodegradasi mempengaruhi

penampilan kinerjanya. Proses degradasi terjadi pada permukaan (heterogen) secara merata pada matrik polomer secara homogen atau dengan kombinasi beberapa mekanisne.

Dengan proses degradasi atau difusi, sebagai bagian dari desain alat.sebagai bagian sistem monolitik terkontrol dan bagian dari reservoir atau terikat terhadap dalam polimer dalam sistem poliagen.

14

15

Gambar 1.11 : Konsep awal penghantaran obat dengan degradasi permukaan dari matrik polimer

I.

Sifat Kimia Polimer Biodegradabel

Sejumlah ikatan yang yang tidak stabil dapat digunakan untuk membentuk polimer biodegradable. Berdasarkan pada diketahuinya kecepatan reaksi dari polimer berberat molekul rendah dalam kondisi kondisi netral adalah :

15

16

Gambar 1.12 : Beberapa jenis polimer biodegradable

Morfologi polimer dan keberadaan gugus substituen mempengaruhi kecepatan hidrolisis relatif dari ikatan ini cukup signifikan. Ikatan labil dalam sustu polimer biodegradabel dapat disususn dalam beberapa jalan, terilustrasi pada gambar di bawah (Gambar 1.13)

16

17

Gambar 1.13: Beberapa pendekatan untuk sistem penghantaran berdasarkan polimer biodegradabel

Dalam gambar ini, X sebagai ikatan yang tidak stabil sebagai subjek untuk proses hidrolisis misalnya sebuah ester.

17

18

Jenis I, : ikatan yang tidak stabil sebagai bagian tulang belakang polimer. Pemutusan dari ikatan menghasilkan berat molekul rendah, fragmen polimer larut air, dan zat ktif A adalah yang dilepaskan.

Jenis II : ikatan yang tidak stabil adalah bagian rantai dan terikat sebuah gugus hidrofobik R terhadap polimer larut air..

Jenis III : Keberadaan polimer sebagai jaringan rantai silang. Pemutusan dari ikatan yang tidak stabil dalam ikatan rantai silang dari fragmen polimer yang liberal, dimana ukurannya tergantung dari densitas ikatan yang terhidrolisis dalam jaringan rantai silang.

Jenis IV dan V terilustrasi dua jalan, bahwa zat aktif A dapat dimasukkan langsung ke dalam matrik polimer biodegradable dan jenis system ini disebut Polyagents.

Poliesters

Poliester linier adalah jenis yang jauh strukturnya dari kebanyakan studi homopolimer biodegradable Poliester ini adalah jenis pertama polimer biodegradabel.

Temperatur transisi gelas, titik leleh, dan jumlah bentuk kristalnya merupakan sifat fisikokimia yang penting untuk polimer jenis ini. Yang paling penting ester dari poli (asam laktat), poli ( asam glikolat dan kopolimernya.

18

19

Poli (asam glikolat ) telah lama digunakan selama 20 tahun dan tidak menimbulkan efek samping dan poli (asam laktat) telah dipelajari selama beberapa tahun melalui studi in vivo. Kedua polimer itu merupakan material polimer yang tidak toksik dan diterima sebagai material yang biodegradable.

Mekanisme degradasi polyester merupakan reaksi homogen yang sederhana, reaksi ini adalah otokatalitik dan proporsional terhadap konsentrasi asam karboksilat bebas dalam polimer. Jadi viskositas intrinsik polimer menurun eksponensial (cepat) ketika diplot terhadap waktu. Akan tetapi kehilangan polimer tidak sampai ke titik kritis berat

molekulnya yang berada pada berat molekul 2000 5000 . Meskipun degradasi berat molekul terjadi sangat cepat sampai ke pemutusan rantai, tapi kristalinitas polimer dapat bertambah dalam waktu yang sama.

Pada gambar di bawah ini tertera poli ( E-caprolakton), pemutusan rantai sepertinya mengambil alih daro bagian matrik polimer, tapi hal ini membiarkan pergerakan yang besar dari rantai polimer menghasilkan reorientasi dan kristalisasi.

19

20

Gambar 1.14 : Perubahan dalam kristalinitas dan berat molekul poli (E-policaprolakton) terhadap fungsi waktu

Kecepatan erosi relatif dari berbagai poliester tergantung dari sifat kimia ester dan morfologi dari matrik polimer. Efek dari berbagai variasi gugus ester terhadap kecepatan hidrolisis adalah konstan untuk seri metal ester seperti yang tertera pada gambar di atas. Dengan adanya electron meningkatkan kecepatan hidrolisis dan gugus karboksil meningkatkan kecepatan 3 sampai 5 kalinya.

20

21 Poliortho Ester dan Poliacetal

Poliorto ester dan poliasetal menunjukan adanya relasi

dengan jenis I. polimer

biodegradable dan terdegradasi mirip terhadap jenis I. Pada pustaka telah diterangkan dua rute sisntesis poliorto ester dan poliasetal. Sebagai berikut.

OR - O -C - O Polyortho ester

R -O-COpolyacetal

Gambar 1.15 : Struktur molekul polister dan poliasetal

Sebuah sisntesis yang sederhana dari sebuah polyortho ester adalah reaksi kondensasi diketen acetal dengan diol : OR OR

CH2 = C ORO C = CH2 + HO- R OH OR OR

{ - O C O R- O C- O R } CH3 CH3

Gambar 1 16 : Reaksi kondensasi diketen asetal dengan diol

21

22 Kedua jenis polimer ini telah digunakan sebagai matrik biodegradabel dalam sistem penghantaran obat . Orto ester telah digunakan dalam sistem penghantaran obat kontraseptik steroid.

lfa -sianoakrilate

Alfa sianokrilat telah banyak dilakukan studi tentang adhesive/perekat pada proses paska pembedahan yang biodegradable tapi terbatas pada aplikasi penghantaran obat. Polimer ini mempunyai struktur sebagai berikut (gambar 1.17):

CN [ - CH2 C COOR ]n

Gambar 1.17 : Struktur polimer alfa sianokrilat

R adalah CH3, C2H5, C3H8 , dan selanjutnya. Polimer tni cocok medical adhesive sebab reaksi polimerisasi terjadi secara spontan pada temperature kamar dengan keberadaan air. Kurva degradasi yang spesifik untuk beberapa a= sianokrilat tertera pada gambar di bawah ini . Metil sianokrilat terdegradasi lebih cepat disbanding alkil homolog yang lebih tinggi.

22

23 Poli (asam glutamat ) (kopolimer)

Alat biodegradable yang dibuat berdasarkan kopolimer poli( asam ) glutamate telah dikembangkan oleh Sidman et al, Struktur kopolimer adalah sebagai berikut (Gambar 1.18)

Gambar 1.18 : Struktur Kopolimer Asam Glutamat

Mekanisme degradasi adalah suatu reaksi hidrolisis homogen yang lambat dari grup ester glutamate. Secara gradual menjadi lebih hidrofilik dan mengadsorbsi air sampai kurang lebih 50 mol %, asam glutamate dari polimer menjadi hidrofilik untuk melarutkannya. Kemudian polimer terdisfusi jauh dari tempat inplantasi dan siap untuk

dimetabolisme.Polimer ini sebagai contoh jenis II dari polimer biodegradable. Waktu

23

24 yang diperlukan untuk mendegradasi polimer dapat bervariasi dengan mengontrol asam glutamate awal sebagai isi dari kopolimer

Anhidrida and Poliacid

Anhidrid dan poliasid telah banyak diinvestigasi sebagai salut enteric untuk farmasetik sebab kecepatan erosi sangat tinggi dan tergantung pada pH. Polihidrida mengerosi melalui dua tahap proses (Gambar 1.19)

Gambar 1.19 : Prosedur Analog dari Pembuatan poliasetal

24

25 Dalam kasus ini pembukaan gugus anhidrid untuk proses ionisasi poliacid. Ketika reaksi terjadi dengan cepat ,kecepatan degradasi dikontrol hanya oleh poliacid dan reaksi terjadi dengan mekanisme degradasi permukaan.

Dalam suasana asam gugus karboksil terprotonisasi dan polimer adalah larut dalam air, dalam suasana alkali gugus karboksil terionissasi dan melarutkan polimer.

Sejumlah gugus karboksil sepanjang tulang belakang polimer harus terionisasi untuk melarutkan polimer dan tergantung pada hidrofobisitas. Hidrofobisitas polimer memerlukan gugus karboksil untuk mengionisasi dan oleh karena itu terlarut pada suasana pH relative tinggi. Makin hidrofobik, polimer memerlukan hanya beberapa gugus karboksil untuk mengioniasasi oleh karena itu polimer larut pada pH yang rendah.

1.9 Desain Alat Biodegradabel Dalam beberapa tahun telah dikembangkan berbagai polimer biodegradable dan

diinkorporasikan pada beberapa jenis alat. Tujuan semula untuk memproduksi polimer yang terdegradasi dengan sebuah mekanisme heterogen

Kemudian polimer polimer ini digunakan untuk memproduksi alat monolitik yang terkontrol proses degradasinya, zat aktifnya diam saja sebelum dilepaskan dengan proses degradasi polimer dalam system matrik. Sekarang jelas bahwa polimer biodegradable terdegradasi dengan mekanisme homogenus dan tidak cocok untuk jenis alat ini.

25

26 Dengan perkembangan terakhir, telah berubah ke sistem monolitik control difusi dimana zat aktif dilepaskan dengan mekanisme difusi menjadi prioritas, diikuti dengan degradasi dari matrik polimer. Studi yang mutakhir zat aktifnya dienkapsulasi juga menggunakan reservoir system monolitik device dengan polimer biodegradable yang mengontrol difusi melalui membrane dimana . Kapsul tererosi hanya setelah penghantaran selesai.

26

27 BAB II PRODRUG DAN SISTEM PEMBAWA OBAT (DRUG CARIER)

2.1 Prodrug Definisi prodrug Suatu obat yang telah dimodifikasi secara kimia misal hasil reaksi adisi ester dengan tujuan untuk memperbaiki absorpsi dan konsentrasi senyawa induk pada daerah sasarannya di tubuh.

Gugus ester dari prodrug secara kimia dipindahkan dalam usus atau jaringan dengan proses enzimatik kemudian senyawa induk bekerja secara farmakologi. Fungsi lain modifikasi ini untuk meningkatkan stabilitas senyawa induk. Misalnya garam penisilin yang larut digunakan untuk meningkatkan kadar obat dalam darah dan memberikan distribusi obat di jaringan yang lebih

Kelebihan prodrug dapat menghantar obat ke tempat khusus pada tubuh. Seki et al. Melakukan studi efektivitas dari berbagai ester p-asetil benzoat dan asetilasi asetaminofen. Hasilnya menunjukkan bahwa ester prodrug dapat diformulasi untuk proses hidrolisa pada tempat kerja yang lebih spesifik dalam tubuh.

Contoh lain, merkaptopurin + metotreksat digunakan untuk terapi leukemia limphatik. Ketika diberikan per oral, hanya 50 % merkaptopurin terabsorpsi. Waranis dan Sloan

27

28 menginvestigasi kemungkinan penghantaran merkaptopurin melalui kulit dalam bentuk prodrug. Hasilnya cukup signifikan.

2.2 Pembawa Obat (Drug Carriers) Pembawa obat (drug carriers) ada beberapa jenis yaitu : Liposom Monolithic dan Reservoir Devices: Mikrokapsul/mikrosfer Nano kapsul/nano partikel

Liposom Liposom merupakan suatu kantung fosfolipid unilamelar atau multilamelar, yang pertama diterangkan oleh Bangham pada tahun 1965 di Cambridge. Ukuran diameter liposom erkisar antara 250 angstrom ( 25 nm) sampai 10 um . Gambar proyeksi Liposom tertera pada Gambar 2.1 dan bentuk 3 dimensi pada Gambar 2.2

28

29

Gambar 2.1 : Proyeksi Liposom MLV dan SUV

Gambar 2.2 : Misel, Bilayer (lapis ganda) dan liposom

29

30 Penjeratan Obat dalam Sistem Liposom

Lipid lapis ganda (bilayer)yang bersifat lipofilik dapat menjerat obat yang larut lemak sedang bagian berair dari sistem liposom dapat melarutkan senyawa yang larut air, pada proses pembentukkannya. Lokasi obat lipofilik berada dalam dinding liposom seperti yang tertera pada Gambar 2.3

Gambar 2.3 : Konsep Liposom sebagai pembawa molekul lipofilik

Derivat lipofilik yang dapat masuk ke dinding liposomdiantaranya : 1) Senyawa obat sitistatik (Ara-C, FudR, 5 FU,dll) 2) Senyawa obat antiviral (AZT,ddC dll) 3) Senyawa pengontras (Gd-DTPA-SA,dll) 4) Senyawa yang berfluoresen (BHPD, Eu-kelat..) 5) Proten, peptida dll 6) Dll

30

31

Contoh obat yg dijerat dalam sistem liposom Obat larut air dan senyawa amphifilik seperti mitomisin tidak dapat dijerat dalam sistem liposom sedangkan senyawa yang lipofiliknya dapat tertahan dalam sistem pembawa obat biologis ini. Ketika mitomisin dimodifikasi ke dalam bentuk prodrug lipofilik dan dapat dijerat dalam sistem tersebut . Injeksi doksorubisin (obat kanker drh) dlm liposom telah dipasarkan dan dapat menurunkan efek samping obat .Liposom dapat juga digunakan untuk untuk penghantaran obat topikal misal untuk kosmetik capture dari rumah mode dior sebagai bahan pelembab atau moisturizer.

Proses Pembentukan Liposom Proses pembentukan liposom secara sederhana seperti yang tertera pada Gambar 2.4

Gambar 2.4 : Proses pembentukan liposom

31

32 Keterbatasan Sistem Liposom (Payne et al) Hal hal keterbatasan liposom : Ketidakstabilan fisik, Masalah sterilitas, Ketidakbersatuan obat Kesulitan imunologis Toksisitas. Besarnya molekul

Proliposom Setelah preparasi liposom disimpan dalam keadaan kering dan kemudian dihidrasi bila akan membuat suspensi liposom. Proses ini dikenal dengan proliposom. Sehingga liposom kering berbentuk seperti granul dan bila ditambahkan air, akan terdispersi membentuk suspensi liposom untuk intravena atau untuk rute administrasi yang lain. Pro liposom tidak berubah selama 9 bulan ,pada suhu 20 C. Ketika amfoterisin B dimasukkan dalam liposom, potensinya tidak berkurang selama 6 bulan.

Perkembangan Liposom Sistem liposom berkembang pesat, meskipun belum banyak obat yang dienkapsulasi dalam liposom dapat dipatenkan, karena faktor-faktor keterbatasannya. Beberapa

perkembangannya diantaranya Stealh Liposom dan Targeted Liposomes. Untuk membedakan keduanya, seperti yang tertera pada gambar 2.5 dan 2.6.

32

33

Gambar 2.5 : Stealth Liposomes ( dipermukaan liposom terikat senyawa PEG)

Gambar 2.6 : Targeted Liposome ( Dipermukaan Liposom terikat antibodi monoklonal )

33

34 Untuk membedakan jenis liposom konvensional, targeted liposom, liposom kationik dan Stealth liposom dapat ditunjukan pada gambar 2.7.

Gambar 2.7 : Liposom dalam berbagai jenisnya

Cara mengidentifikasi liposom secara fisik sangat sulit karena ukurannya tapi diantaranya dapat menggunakan Freeze Fracture Electron Microscope dan menghasilkan gambar liposom seperti yang tertera pada Gambar 9 .

34

35

Gambar 2.8 : Liposom yang diambil dengan Freeze Fracutre Electron Microscope. Contoh Produk Liposom yang telah beredar di pasaran, krim liposom yang mengandung aloe vera seperti yang ditunjukan pada Gambar 2.9 .

Gambar 2.9 : Contoh Produk liposom yang adadi Pasaran

35

36 2.2.2 Monolithic dan Reservoir Device Kata monolitik berasal dari suatu massa tunggal atau blok material. Pada sistem

penghantaran obat terkendali, monolithic devices merupakan suatu sistem berbentuk matrik polimer yang berfungsi mengontrol kecepatan obat yang terlarut atau terdispersi. Sistem ini dibatasi oleh membran yang dapat mengontrol kecepatan pelepasan.

Sistem devices dapat berbentuk speris atau silindris atau dapat mengandung lapisan obat atau lapisan senyawa diantara lapisan pengontrol dan membran yang lain. Bentuk ini dikenal dengan sistem reservoar laminating, ini didisain untuk menempelkan ke permukaan tubuh misal kulit, mulut dan kornea mata.

Sistem tidak biodegradabel tapi harus dilepaskan melalui sistem pembedahan. Akhir akhir ini dikenal polimer yang biodegradabel, contohnya inplant dan depo injeksi sehingga akan terdegradasi pada kurun waktu tertentu. Contoh polimernya yaitu poli(glicolic acid),poly(d,l,lactic acid) acid glutamic acid-ethyl glutamate copolymer dan polyacrilamide(hydrogel).

Mikrokapsul Definisi menurut Lim & Moss : Kantung yang berisi cairan, atau padatan atau gas , dinding kantung tersebut merupakan membran yang tidak permeabel atau semi permiabel. Contoh zat yang dapt dimasukkan dalam mikrokapsul : karbon aktif, enzim, hormon, antigen dan anti serum

36

37 Pembuatan Mikrokapsul Proses pembuatan : polimerisasi atau proses koagulasi panas. Penggunaan Mikrokapsul diantaranya adalah : 1).Enzim invertase (enzim yang mengkatalisa sukrosa menjadi glukosa dan fruktosa), bagi orang yang kekurangan enzim ini akan diare . Enzim ini dapat dimasukkan

dalam mirokapsul dengan cara polimerisasi interfasial dengan polimerisasi interfacial ini adalah reaksi polimerisasi fasa air.

Metode Chang. Proses

antara permukaan zat organik dan

2). Hemoglobin dalam mikrokapsul untuk pengganti cairan darah( Levy et. al). pembuatannya dengan cara crosslink hemoglobin dengan

Proses

Asilklorida misal

terephthaloylklorida. Mikrokapsul ini dibuat dengan diameter 5 um dan mampu mengangkut oksigen normal tapi tidak membiarkan hemoglobin kabur.

Mikro partikel (Mikrosfer) Mikropartikel mengandung matrik yang solid dan zat aktifnya terdistribusi. Contoh mikrosfer : 1) Mikrosfer furosemid diteliti oleh Akbuga. Mikrosfer ini mengandung akrilik (eudragit) sebagai mikrosfer matrik, berukuran 75 80 % berat furosemid. Pola pelepasan polimer

250 2800 um, mengandung furosemid diperbaiki dengan

menggunakan polimer yang berbeda yaitu Disolusi pelepasan obat

Eudragit L100, S100, RL100 dan RS100.

mengikuti model matrik Higuchi.

37

38

2). Mikrosfer albumin yang diteliti oleh Gupta dkk, dengan menggunakan mikrosfer albumin pada pelepasan adriamisin

3). Mirosfer polilaktat yang diteliti oleh Splenbauer dkk dengan zat aktif Cisplatin. Cisplatin dalam sistem mikrosfer ini bersifat targeted , yaitu bekerja di tempat kerja obat tanpa ada efek samping seperti mual, muntah dan gangguan ginjal

4). Mikrosfer albumin atau gelatin untuk obat mata ( Leucuta). Mikrosfer ini didisain untuk memperpanjang waktu tinggal obat dalam mata untuk menyiapkan perbaikkan bioavailabilitas obat. Liposom dan nanopartikel telah digunakan untuk mengontrol penghantaran obat ke mata. Leucuta menggunakan pilokarpin untuk miotik dalam pengobatan glaucoma.

5). Mikimoto membuat mikrosfer albumin untuk mitomisin C obat anti kanker hati melalui sistem chemobolisasi, yaitu sistem infus obat langsung ke daerah kanker padat melalui arteri dilewatkan dengan kateter. Mikrosfer disini digunakan sebagai pembawa obat yang melepas lambat obat selama beberapa minggu.

6)

Mikrosfer PLA ( oleh Bodmeir dan Mc Ginity). PLA atau poli(d-l-lactide) adalah

suatu polimer biodegradabel dan mikrosfer ini biasanya digunakan sebagai pembawa obat yang larut air. Dengan pengaturan pH digunakam untuk meminimalkan pengeluaran obat. Kecepatan dan jumlah obat merupakan fungsi dari struktur permukaan mikrosfer.

38

39 Analisis termal dari mikrosfer memerlukan informasi tentang temperatur transisi gelas polimer dan titik leleh dan rekristalisasi zat aktif.

7)

Mikrosfer khelat untuk antidotum merkuri, zat aktif yang dapat digunakan yaitu

dimerkaprol, penisillin dan resinpolithiol. Mikrosfer ini akan megikat merkuri dan kemudian dikeluarkan dari tubuh melalui faeces.

Nanokapsul/ NanoPartikel Partikel berukuran 100 angstrom (10 nm) 2000 angstrom (0,2 um) diteliti oleh Kreuter dan Speiser 1970 sebagai pembawa obat lepas terkendali. Nano kapsul suatu alat reservoar dimana obat dimasukkan dalam larutan berminyak atau suspensi koloid. Sebuah nanopartikel mengandung polimer padat, suatu alat monolitik dimana obat dilepaskan dengan proses leaching.

Nano partikel dapat dibedakan dari nanokapsul dengan mensentrifugasi keduanya. Nano partikel ada pada dasar tube sedang nanocapsul membentuk lapisan di atas permukaan tube sebagai globul minyak dariemulsi minyak/air.

Contoh Nanopartikel : 1) Rolland et al mendisain sistem penghantaran obat ke tempat kerja dengan polimetaakrilik, nanopartikel yang disiapkan dibuat dengan teknik polimerisasi adisi. Nanopartikel sendiri menunjukan toksisitas yang rendah.

39

40 2). Nano partikel dan nanokapsul dari al Khouri et al dengan polimerisasi interfisial dengan cara pengocokan isobutil siano akrilat dalam medium yang mengandung dekstran 70 dan glukosa dalam HCl 0,001 M.Perbedaan ke duanya, nano kapsul untuk obat tidak larut air sedang nanopartikel untuk obat larut air. Contoh Nanopartikel ( Gambar 2.10)

Gambar 2.10 : Nanopartikel

40

41 BAB III DESAIN SEDIAAN OBAT

3.1 Jalur Penghantaran Melalui Bukal Kegunaan Buccal Administration

Absorpsi melalui mukosa oral dapat memperbaiki bioavaibilitas obat dan kemungkinan dapat dimetabolisme selama perjalanan menuju traktus gastrointestinalis dan liver

Tempat absorpsi

Mukosa oral mengandung epitel stratified squamous tebal dan mempunyai tingkat keratinisasi yang bervariasi dari setiap tempat dan dapat berefek pada permeabilitas obat. Absorpsi di bagian bukal kebanyakan melalui proses pasif dan terjadi di bukal, sublingual, gingival, palatal dan mukosa lidah.

Sedian konvensional Bentuk sediaan padat dapat mudah dipindah-pindah. Rute bukal digunakan untuk pengobatan lokal seperti anti mikroba, anti inflamasi, lokal anastetik dan sediaan farmasi umum seperti gargarisma, oral gel, pasta, lozenges dan tablet hisap. Studi untuk penghantaran baru banyak dilakukan pada sistemik peptida, polipeptida seperti insulin, nifedipin. Untuk formulasi sediaan padat, faktor rasa menjadi penting. Maka rasa pahit obat dapat diganti dengan obat hasil derivatisasi ( prodrug)

41

42

Sediaan Baru Sediaan yang konvensional tidak cukup lama untuk pelepasan diperlambat. Polimer bioadhesif dapat digunakan untuk penghantaran diperlambat dengan cara sediaan obat terikat dengan musin atau epitel mukosa. Contoh polimer bioadhesif : CMC, karbopol 934, HPMC. Ketika polimer ini terhidrasi akan menempel ke mukosa oral dan menghambat salivasi. Gugus fungsi hidrofilik sepert-OH, -COOH dan NH3 pada polimer memberikan daya adhesif yang baik.

Park meneliti tentang daya adhesi molekul musin dengan konyugat emas dan berinteraksi dengan polimer bioadhesif, terjadi warna merah pada permukaan dan daya adhesi diukur dari intensitas warna. Rao dan Buri menggunakan metode in situ pada usus dan lambung tikus untuk mengevaluasi daya ikat partikel obat yang disalut dengan beberapa polimer. CMC lebih kuat melekat di banding HPC. Menurut peneliti proses adhesi dapat meningkatkan relaksasi rantai polimer yang dapat memfasilitasi interlinking antara glikoprotein dari mukus

Adhesive patches Anders dan Merkle membuat patch dari oligopeptida. Alat ini mempunyai lapisan belakang yang impermeable dan laipisan polimer mukoadhesif yang berisi obat. Bentuk dan ukuran patch bervariasi tergantung lokasi kerja. Lama bekerja alat tergantung jenis dan jumlah polimer. Contoh model obat yang digunakan adalah natrium salisilat.

42

43 Pelepasan obat dari patch dikontrol oleh disolusi kinetik dari polimer pembawa dibanding dengan difusi obat yang keluar dari polimer.

3.2 Jalur Penghantaran Melalui Nasal Fungsinya digunakan untuk pengobatan efek lokal dan sistemik.Alasan digunakan sistemik karena permukaan absorpsi cukup luas dan Cairan mukosa dari lubang vaskular dapat melarutkan senyawa dari mukosa ke sirkulasi sistemik. Rute nasal berguna untuk :

1)

mencegah terjadinya first fast effect ( kemungkinan terjadinya degradasi obat di

liver) dan degradasi di saluran gastrointestinal dan 2) merupakan alternatif lain selain administrasi peroral. sangat Kebanyakan absorpsi obat melalui sinus dimana membran mukus

tipis dan mempunyai vaskularisasi yang lebar

Contoh obat yang dapat dihantarkan melalui nasal

1) Obat bersifat lipofilik seperti propanolol menghasilkan kadar obat dalam darah yang sama dibandingkan dengan penghantaran intravena. Sediaan lepas lambat dari propanolol menghasilkan perpanjangan kadar obat dalam darah

2) Hidromorphon suatu analgesik semisintetik untuk sakit post operasi sangat baik diabsorpsi melalui rute nasal.

3) Protein, absorpsi peptida dan protein melalui nasal ini banyak diinvestigasi, karena bioavaibilitasnya sangat rendah sebab mempunyai berat molekul tinggi.

43

44

Maitani dkk melakukan studi terhadap dekstran (BM tinggi) bermuatan netral dan positif pada kelinci dan dihantarkan melalui hidung hasilnya absorpsinya meningkat. Dekstran dipilih sebagai model insulin

Absorpsi

melalui hidung banyak diteliti dengan menambahkan enhancer pada

formulanya misal garam empedu, terbukti absorpsi enkhepalin melalui kulit atau mukosa di nasal meningkat sampai 59-94 %.

Pemilihan enhancer ini harus hati hati karena obat seperti propanolol, anastesi dan anti histamin juga garam empedu dapat menekan pergerakan bulu hidung terutama untuk penggunaan jangka panjang

Syarat obat yang dihantarkan di nasal Sediaan obat untuk absorpsi nasal harus terdeposit dan tinggal dalam ruang hidung cukup lama agar bekerja efektif.

Bentuk Sediaan obat di nasal Spray( semprot) dan drop ( tetes) Ukuran partikel dalam nasal penting untuk menentukan lokasi deposit.Bentuk semprotan hidung memerlukan ukuran partikel lebih dari 4 um untuk dapat bertahan dalam rongga hidung dan untuk meminimalisasi aliran ke paru-paru. Kalau ukuran partikel kurang dari 0,5 um, maka hidung akan dilewat dan masuk ke paru-paru

44

45

Harris dkk melakukan studi tentang pengaruh sistem penghantaran obat yang disemprotkan dan terkumpul di bagian nasal dan kemudian obat didispersikan. Semprotan yang jernih lebih lambat absorpsinya dibandingkan dengan drop bila semprotan terdeposit di bagian yang tidak berbulu

Anatomi hidung Lubang hidung terdiri dari dua bagian nostril yang dipisahkan oleh media septum. Vestibula merupakan pintu masuk yang tertutupi bulu-bulu hidung yang berfungsi untuk menyaring partikel. Rongga hidung dibagi 2 kamar yang disebut fossae yang berfungsi membentuk aliran udara dari hidung ke nasopharink. Fossae terdiri dari olfaktory dan respiratori

Lubang hidung dilapisi membran mukus yang disebut membran mukus nasi. Lubang hidung terdiri dari 3 jalur yaitu : atas, tengah dan bawah meatus. Saluran pembuangan nasolakrimal turun melalui meatus. Hidung dihubungkan ke telinga melalui nasopharink atau post nasal melalui kanal auditori

Bagian hidung yang berhubungan dengan mata melalui konjunctiva mata melalui saluran nasolakrimal dan klep sinus yang bermuara ke hidung. Sebagian obat dapat masuk ke konjunctiva mata, melalui hidung bagian sinus dan masuk ke oesophagus.

45

46 3.3. Jalur Penghantaran Melalui Mata Absorpsi Absorpsi obat pada mata melalui kantung konjuntiva dan membran kornea, membran ini merupakan tempat yang efektif untuk absorpsi obat. Keberadaan obat pada mata sangat rendah karena tidak saja disebabkan oleh sifat konjuntiva juga karena proses pencucian oleh air mata, adanya saluran pengeluaran airmata, absorpsi sistemik dan metabolisme in situ. Airmata dapat melarutkan obat jadi dapat mengurangi transport gradien melalui kornea.

Contohnya perbedaan pH pilokarpin 4-5 dengan pH airmata 7,49, menyebabkan lakrimasi dan kehilangan obat. PH asam dari pilokarpin dibutuhkan untuk stabilitas pilokarpin itu sendiri. Obat ini digunakan untuk mengurangi tekanan intraokular yang berkaitan dengan glaukoma. Keberadaan obat di mata hanya 1-3 % yang diabsorpsi ke dalam mata, 50 % dari dosis hilang akibat absorpsi sistemik dari konjuntiva.

Membran kornea bekerja selektif, mampu membedakan transport molekul obat yang berrmuatan berbeda. Transport obat melalui mata proses pasif. Barier kornea mata mengandung epitel, stroma dan lapisan endotelial.Stroma merupakan daerah penentu kecepatan disolusi untuk obat yang hidrofilik, sedangkan epitel untuk obat yang lipofilik.

46

47 Sistem Penghantaran terkontrol untuk mata Prinsip Kerja obat di mata dapat diperpanjang dengan cara mengurangi proses

pembuangan airmata dengan menggunakan zat peningkat viskositas, suspensi, emulsi. Meningkatkan penetrasi kornea dengan menggunakan prodrug dan liposom.

Peningkatan viskositas Viskositas yang optimal yang dapat mengurangi pembuangan antara 12-15 cps bila menggunakan polivinil alkohol atau metil selulosa. Untuk meminimalisasi iritasi suspensi sediaan mata harus dibuat dengan cara mikronisasi serbuk padatannya.

Penambahan matrik larut air 1).Hui dan Robinson melakukan studi efek dan kecepatan disolusi terhadap keberadaan obat mata. Penetrasi obat ke kornea atau konjuntiva dari larutan jenuh. partikel terlarut bertujuan untuk menjaga reservoar larutan jenuh. Untuk ketersediaan obat yang diinginkan, kecepatan disolusi obat harus lebih pembuangan dosis obat dari kantung konjuntiva dan kira kira sama absorbsi. Kebanyakan obat tidak dapat memenuhi persyaratan Penambahan mendapatkan besar daripada

dengan kecepatan

tersebut. PVPMA

2). Retensi pada prakornea dan lamanya waktu kerja obat dapat meningkat juga dengan menggunakan matrik yang larut air. Obat terdispersi atau terlarut. . Penghantaran obat dari matrik hidrofolik sangat cepat sebab airmata berpenetrasi ke dalam matrik. Perlambatan aksi obat tidak dikontrol oleh pembawa tapi disebabkan oleh retensi obat

47

48 pada prekornea. Penetrasi air ke matrik dapat direduksi menggunakan polimer hidrofobik seperti alkil setengah ester dari poli (metil vinil aeter-maleimik anhidrat)PVM

3.Permukaan matrik larut air dengan harga pH tertentu disebabkan oleh ion gugus karboksilat. Bagaimanapun gugus alkil ester karboksilat mencegah penetrasi air ke dalam matrik jadi difusi obat dari matrik tertahan. Pelepasan obat terjadi pada saat permukaan polimer terlarut.

Sistem bioadhesif Sistem pelepasan obat mata dari matrik dapat diperbaiki dengan menggunakan polimer bioadhesif. Johnson dan Zografi mengukur kekuatan adhesi dari hidroksi propil selulosa terhadap substar solid sebagai fungsi dari ketebalan lapisan film.

Sistem Ocusert Suatu alat (device) ocusert yang mengandung pilokarpin diperkenalkan oleh Alba Co. 1975 sebagai Sediaan obat mata dengan pelepasan terkontrol. Alat itu terdiri dari bagian inti yang mengandung reservoar pilokarpin dan berada diantaran dua permukaan membran yang terbuat dari kopolimer vinilasetat etilen yang mengontrol pelepasan obat .

Alat ini lebih besar sedikit daripada kontak lensa ditempatkan pada mata dibawah atau diatas kelopak mata. Pilokarpin dilepaskan melalui kecepatan orde pertama dan diabsorpsi melalui kornea mata. Sistem ini didisain untuk sediaan obat mata pilokarpin yang tidak efisien melalui tetes mata.

48

49

3.4 Jalur Penghantaran Melalui Gastrointestinal//Oral Absorpsi Obat Proses Absorpsi tergantung dari : 1. Pengosongan lambung 2. Gerakan Usus 3. Luas area permukaan mukus 4. Degradasi obat dalam lambung 5. First-pass effect oleh liver.

Tempat Absorpsi Dimulai dari Lambung sampai ke usus dengan total area intestinal mukosa 4500 m.Kecepatan pengiriman darah 1000 ml/menit melalui pembuluh darah kapiler di usus dan lambung

Transport Obat Terjadi melalui barier selular epitel dengan proses pasif atau melalui mekanisme

pembawa. Proses difusi pasif dengan bantuan transport agent membawa obat menembus membran

Bioavaibilitas Obat Jalur penghantaran Peroral sangat dipengaruhi oleh sifat fisika kimia dari obat dan juga bentuk sediaannya. Salah satu untuk meningkatkan bioavaibilitas dengan menggunakan

49

50 prodrug. Dengan pendekatan ini senyawa induk dapat terhindar dari kerusakan dan tersimpan dengan aman .

Penelitian dgn prodrug ini dilakukan oleh Hussain dkk dengan mnyiapkan estradiol dalam bentuk estradiol-3 asetil salisilat, bioavaibilitas meningkat 17 kali sedangkan beta estradiol-3 anthranilat meningkat 5 kali.

Pendekatan

lain

untuk

meningkatkan

bioavaibilitas

dengan

cara

penggunaan

enhancer..Enhancer tersebut adalah senyawa makromolekul dan peptida, bekerja melawan mukosa intestinal. Contoh enhancer : EDTA. Garam empedu dan surfaktan non ionik.

Bentuk sediaan obat peroral yang bekerjanya diperpanjang i) Tablet ii) Kapsul iii) Granul iv) Suspensi

Dasar pendekatan untuk sistem penghantaran obat diperpanjang peroral 1. Ikatan Kimia atau fisikokimia 2. Film coating 3. Embedding 4. Prinsip tekanan osmosa

50

51 1. Sistem Ikatan Kimia Pelepasan obat dapat diperpanjang dengan penggunaan bentuk garam obat atau dalam bentuk kompleknya yang larut dalam cairan cerna.. Pelepasan terjadi dengan disolusi yang lambat dari garamnya atau disosiasi dari kompleknya. Kinetik penghantaran obat terjadi melalui orde 1 umumnya pada kondisi tertentu melalui orde nol.

Anion exchange resin pada dasarnya mengandung gugus dasar seperti asam amino atau gugus amonium kuarterner. Resin dikarakterisasi oleh gugus fungsi, tingkat crosslink, binding capacity dan ukuran partikel

Pelepasan obat yang terkontrol dapat dilakukan dengan coating obat-kompleks resin melalui teknik mikroenkapsulasi..Bentuk sediaanya dapat berupa tablet, kapsul, suspensi dan mikropartikel. Ion exchange resin telah digunakan untuk menghantarkan obat antitussive, antihistamin, stimulan ssp antiaritmia dll.

2. Film Coating Lapisan film yang mengelilingi partikel obat dapat memperpanjang pelepasan obat. Mekanisme dan kinetik penghantaran obat tergantung dari sifat filmnya itu sendiri. Untuk membran insolubel seperti selulosa mempunyai mekanisme kerja difusi dan partisi. Kecepatan pelepasan obat dikontrol oleh membran dan dapat diatur oleh porositas dan ketebalan.

51

52 Kinetik penghantaran umunya melalui orde pertama.. Bentuk sediaan obat dapat berupa granul, pellet, mikrokapsul dan tablet salut film.. Kinetik penghantaran umunya melalui orde pertama.. Bentuk sediaan obat dapat berupa granul, pellet, mikrokapsul dan tablet salut film.

Polimer selulosa asetat phtalat sering digunakan untuk enterik coating. Polimer yang berupa asam lemah yang mengandung gugus karboksil dan memerlukan nilai pH lebih tinggi dari nilai asam dari lambung untuk disolusi yang cepat.. Ion yang terionisasi sering dilapis dengan polimer asam. Jadi disolusi dari tergantung pH lingkungan. kedua obat dan polimer menjadi

3. Embedding Dosage Forms Pada prosedur ini obat dicampur dengan pembawa dan beraksi sebagai zat pengontrol kecepatan pelepasan. Pembawa yang hidrofilik termasuk metil selulosa, sodium alginat dan material pembentuk gel. Obat terdifusi dari gel yang viscous dan kecepatan pelepasan dapat dikontrol dari tingkat polimerisasi dari pembawa dan rasio obat/pembawa.

Wilson dan Cuff menemukan konsentrasi hidrogel yang optimum untuk sustained release isomazole sebagai oral kardiatonik adalah 40 -42 %

Pembawa hidrofobik dan mudah dicerna, contohnya sebagai berikut :

52

53 - Gliserida, malam, lemak alkohol dan asam lemak. - Pelepasan terjadi setelah tablet dierosi permukaannya secara kontinu oleh saluran cerna - Tablet matrik yang hidrofobik sukar dicerna contoh : polietilen, beberapa jenis malam dan polivinilklorida. - -Difusi obat melalui matrik ini telah banyak diketahui mekanismenya. - Kinetik pelepasannya sebagai fungsi kuadrat akar waktu dan kecepatan pelepasan dapat dikontrol oleh porositas tablet, penembahan padatan yang larut dan rasio obat/pembawa.

4. Pompa osmotik Pompa osmotik dikenal dengan oros atau sistem terapi gastrointestinal. Pertama dijelaskan oleh Theewes dan Yum melalui perusahaan Alza Corporation. Bentuk sediaan ini mempunyai membran semipermiabel pada satu permukaan dan membawa air masuk dengan cara osmosis ke dalam reservoar obat dalam tablet

Tekanan hidrostatik dijalankan oleh tekanan air ,masuk menekan pelepasan larutan jenuh obat melalui portal tablet. Kecepatan pelepasan obat konstan (orde nol) sampai obat yang tidak terlarut terkuras.Kecepatan pelepasan menurun secara paraboilik menuju nol.

Bentuk pelepasan diperlambat dengan pengaruh perubahan pH., Dengan sistem oros ini, kecepatan pelepasan fenobarbital yang ditempatkan dalam cairan lambung buatan pH 2

53

54 dan cairan usus buatan pH 7,5 diketemukan bebas dari pengaruh pH. Kecepatan pelepasan tablet oros dapat dirubah dengan perubahan sifat alami membran permiabel.

Mekanisme Kerja Mekanisme kerja oros secara skematis dapat ditunjukkan dengan Gambar 3.1 , 3.2 dan 3.3

Gambar 3.1 : Mekanisme Pelepasan obat pada Sistem Oros

54

55

Gambar 3.2 : Pelepasan Obat Pada Tablet Oros

Gambar 3. 3 : Pelepasan obat dari Tablet oros dari pagi sampai siang 55

56 3.5 Jalur Penghantaran Melalui Paru-paru

Alasan Penghantaran di Paru-paru Traktus respiratorius mempunyai area permukaan yang luas dan mudah dimasuki untuk pengobatan penyakit paru-paru

Anatomi paru-paru Luas permukaan meningkat dari nasopharink sampai ke trachea bronchial dan daerah paru-parunya sendiri yang terdiri dari branchioli dan alveoli.

Bentuk Sediaan di Paru-paru Aerosol adalah bentuk sediaan yang paling banyak digunakan untuk rute paruparu.Mekanisme masuknya obat sangat tergantung dari beberapa faktor : i) inhalasi regimen dan ukuran partikel, ii) bentuk, iii) muatan dan iv) higrokopisitas.

Ukuran Partikel pada Aerosol Ukuran Partikel pada sediaan aerosol mempunyai Kisaran 1 10 um, ukuran ini dinyatakan sebagai diameter aerodinamis :

d ae = V p d

p = densitas partikel d = diameter

56

57 Teknik penghantaran

Partikel dihantarkan melalui inhalasi mulut langsung menuju nasopharink. Total retensi yang masuk hanya 50 60 % dosis yang teradministrasi. Partikel besar (>5 um) berada di lokasi bagian atas pernafasan pada aliran udara yang masuk. Partikel berukuran 1 5 um dapat keluar dari aliran udara di bawah pengaruh gravitasi. Partikel yang berukuran sub mikron berada di daerah bawah yaitu di bronchioli dan alveoli..Partikel yang diinhalasi dapat berpindah dari daerah satu ke daerah lainnya.

Partikel berukuran 1 5 um dapat keluar dari aliran udara di bawah pengaruh gravitasi. Partikel yang berukuran sub mikron berada di daerah bawah yaitu di bronchioli dan alveoli. Partikel yang diinhalasi dapat berpindah dari daerah satu ke daerah lainnya.

Partikel berukuran nano sangat cocok untuk sediaan yang dihantarkan ke paru paru melalui mulut misalnya obat asma dengan sistem inhalasi (Gambar 3. ..)

Gambar 3.4: Sistem inhalasi untuk penghantaran obat ke paru-paru

57

58 Lama aktivitas terapi lokal di paru-paru Kompleksnya fungsi partikel tergantung dari : 1) pengeluaran mukus 2). disolusi obat (aerosol padat) 3). Absorpsi 4). Tissue sequistration 5). Kinetik metabolisme

Penelitian waktu tinggal obat dalam sistem pernafasan Byron : membuat model matematik dari fraksi dosis dalam 3 fungsi daerah : nasopharink, tracheabronchial dan alveolar

3.6 Jalur Penghantaran Melalui Rektal Alasan penghantaran Rektal Sistem penghantaran melalui rektal merupakan alternatif penghantaran peroral

Tujuan penghantaran rektal : - menghindari iritasi lambung oleh obat - meminimalisasi metabolisme First Pass Effect oleh Liver Mekanisme absorpsi Mekanisme absorpsi mirip dengan di traktus GI, melalui difusi pasif. Luas area permukaan mukosa rektal kurang luas sehingga absorpsi berjalan lambat. Luasnya 1/10.000 usus kecil

58

59

Bioavaibilitas obat tergantung dari tempat absorpsi dari mukosa rektal. Bagian atas rektal melalui sistem vena porta, sedangkan bagian bawah melalui vena cava inferior

Umumnya absorpsi obat diabsorpsi di bagian bawah jadi mencegah first pass efect liver. Peneliti Boer, menjelaskan bahwa absorpsi lidokain di rektal lebih besar dibanding oral dengan pertimbangan rute rektal dapat menghindari first pass effect

Jenis obat/Sediaan Sediaan yang biasa digunakan yaitu supo. Lidokain dapat digunakan untuk rute ini. Rute ini dapat digunakan untuk senyawa protein dan peptida sebagai alternatif dari rute parenteral

Bioavaibilitas obat dapat ditingkatkan dengan penambahan enhancer pada formulasi sediaannya (misal Na salisilat meningkatkan absorpsi suppositoria insulin).

Contoh enhancer lain estergliserida dari asetilasetat dapat meningkatkan efek absorpsi insulin ( Nishihata dkk)

Garam empedu , asam lemak, saponin N-asil-derivat asam amino dapat digunakan untuk enhancer sediaan rektal ampisilin

59

60 Salisilat dan 5-metoksi salisilat, suatu enhancer yang dapat meningkatkan absorpsi rektal dari gentamisin sulfat dan ampisilin

3.7 Sistem Penghantaran Melalui Kulit Sistem penghantaran perkutan sudah digunakan sebagai sistem penghantar obat sejak ratusan tahun tapi baru sekarang digunakan secara sistemik. Fungsi utama kulit sebagai benteng .menencegah kehilangan air dan masuknya zat asing dari luar. Beberapa obat mampu berpenetrasi melalui kulit .

Fisiologi Kulit Epidermis , bagian terluar kulit , terdiri dari 3 bagian ( stratuk korneum, lapisan granular dan lapisan basal)

Stratum korneum adalah bagian penting pada transport obat. Bagian ini merupakan bagian yang tidak hidup dan bersifat heterogen, dibentuk oleh sel keratin, sel protein dan lapisan lipid intraseluler

Fosfolipid dari membran kulit merupakan bagian sel yang hidup tidak ada pada stratum korneum

Lipid utama pada stratum korneum yaitu ceramid ( 50 % dan asam lemak 25 %), campuran ceramid, asam lemak dan kolesterol mampu membentuk bilayer

60

61 Permeabilitas obat Faktor yang mempengaruhi permeabilitas obat tergantung pada hidrasi dari stratum korneum. Makin tinggi hidrasi makin besar permeabilitasnya. Jaringan dermis terhidrasi penuh, sedang konsentrasi air pada stratum korneum sangat rendah. Proses hidrasi dapat meningkatkan aliran obat. Air akan berikatan melalui ikatan hidrogen dari gugus polar lipid bilayer yang ada pada daerah interseluler.

Formasi dan hidrasi kulit melemahkan formasi lipid dari bentuk bilayer solid menjadi lebih fluid. Keadaan ini memfasilitasi migrasi obat menyebrangi stratum korneum

Sediaan Transdermal Sistem penghantaran obat yang mendukung absorpsi obat melalui kulit melalui bermacam-macam lapisan ke sirkulasi sistemik. Sistem dapat mengatur absorpsi bahan obat secara selektif dan dapat mengatur pelepasan obat

Ada dua sistem penghantaran obat secara trasdermal ( ansel 1989) : 1) yang dapat mengatur kecepatan obat dan 2) yang memungkinkan kulit mengatur absorpsi obat

Bentuk sediaan transdermal cocok sebagai penghantar obat yang mempunyai waktu paruh pendek. Formulasi sediaan yang mengandung pelarut dan surfaktan misal propilen glikol dapat mempengaruhi penetrasi obat melalui kulit misalnya lidokain lebih larut dalam pelarut propilenglikol dan mereduksi partisi obat ke stratum korneum sehingga

61

62 menurunkan kecepatan penetrasi. Efek surfaktan ttergantung dari konsentrasi propilen glikol.

Obat dalam sediaan transdermal Jmlah obat dalam sediaan transdermal merupakan batasan sistem penghantaran ini. Untuk dosis obat diatas 100 mg kurang cocok untuk sediaan ini karena akan memerlukan eksipien yang terlalu besar

Kriteria obat untuk transdermal : i) dosis kecil (bbrp mg perhari), ii) obat yang mengalami first pass effect, iii) waktu paruh obat singkat ( shg dapat diperpanjang), iv) obat tidak mengiritasi, iv) obat hrs sensitif terhadap metabolisme epidermis atau terdegradasi oleh mikroflora di permukaan kulit

Rancang Bangun Sediaan Transdermal Komposisi rancang bangun sediaan transdermal adalah sebagai berikut : i) Membran Pelindung ii) Cadangan Obat iii)Membran Mikropor Pengontrol iv) Pelepasan Obat v) Bagian yang melekat pada kulit Salah satu rancang bangun sediaan trasdermal seperti tertera pada gambar 3.

62

63

Gambar 3.5 : Transdermal Patch dan bagian bagiannya

Contoh Obat dalam sediaan Transdermal : i) Skopolamin, Transderm-Scopp

ii) Nitrogliserin, Transderm-nitro, nitro-dur

Teknik Penggunaan Transdermal Cara penggunaan transderma ditempelkan di atas kulit, kemudian didiamkan bekerja setelah itu dapat ditempelkan di tempat lainnya di permukaan kulit seperti contoh gambar 3...

63

64

Gambar 3 6 : Tempat menempelkan Patch

Gambar 3.7 : Tempat menempelkan Patch

64

65 Cara masuknya Obat dari Patch, seperti contoh obat anti kolesterol yang dikemas dalam sistem transdermal ( Gambar 3.8)

Gambar 3.8: Arah masuknya obat ke permukaan kulit.

65

66 BAB IV TEKNOLOGI DAN FORMULASI AEROSOL

4.1 Pengertian Aerosol Istilah aerosol digunakan untuk menyebut partikel-artikel halus yang tersebar di atmosfir bumi dalam ukuran yang berbeda. Pada kisaran 0,001 mikrometer hingga 1000 mikrometer.

Aerosol dalam farmasi adalah bentuk sedian yang diberi tekanan, mengandung satu atau lebih bahan aktif yang diaktifkan akan memancarkan butiran butiran cairan dan/atau bahan-bahan padat dalam media gas. Aerosol farmasi sama dengan bentuk-bentuk

sediaan lain, memerlukan pertimbangan yang sama mengenai formulasi, kestabilan produk dan efektivitas pengobatan. Akan tetapi aerosol berbeda dari kebanyakan bentuk bentuk pemberian lain dalam hal ketergantungannya pada fungsi wadah, pada katup yang dipasang, daripada komponen tambahan da komponen tambahan propelan (pendorong) untuk pemberian obat dalam bentuk yang tepat secara fisik.

Formula Aerosol Formulasi aerosol terdiri dari dua bagian komponen, cairan pekat produk dan pendorong (propelan). Cairan pekat produk adalah bahan aktif aerosol dicampur dengan bahanbahan pembantu yang dibutuhkan seperti misalnya anti okasidan, surfaktan dan pelarut, untuk kestabilan dan keefektifan produk. Pendorong biasanya adalah gas cair atau campuran gas cair yang sering kali berperan ganda, sebagai pendorong dan pelarut atau

66

67 pembawa cairan pekat dari produk yang digunakan. Pada system aerosol tertentu ialah gas yang tidak dicairkan dan diberi tekanan seperti karbondioksida (CO2), nitrogen dan NO. Jenis propelan : a. LPG, adalah hidrokarbon dengan tingkat kemurnian tinggi yang diperoleh secara langsun dari sumur minyak dan sebagai produk industri petroleum. Merupakan gabungan dari propane, isobutana, n-butana. Propelan jenis ini paling banyak digunakan dalam aerosol sekarang ini. b. CFC (chloro fluoro carbon) c. Non soluble Gasses ( misalnya udara terkompresi atau nitrogen terkompresi d. Soluble Compressed Gasses, merupakan alternative lain dari LPG, digunakan untuk pemakaian yang terbatas. Umumnya dengan suatu system alcohol missal deodorant, produk perawatan tubuh. Tabel 4.1 : Komposisi Formula Umum Aerosol Kandungan Zat aktif Surfaktan Propelan Aerosol inhalasi Albuterol (bronkodilator) Asam oleat CFC 11 : Spray topikal Mikonazol (anti fungi) Propilen glikol n-butana : propane = 40/60 isopropilalkohol Pewangi Basah

CFC 12 = 40/60 Cosolven Zat tambahan Perasa dan pemanis Jenis pengeluaran Kering

Bila suatu pendorong gas cair atau campuran pendorong bersama dengan cairan pekat produk ditutup rapat dalam suatu wadah aerosol , keseimbangan akan terjadi dengan

67

68 cepat antara bagian pendorong yang tetap dalam bentuk cair yang teruap menempati bagian atau ruang wadah. Fase gas menimbulkan tekanan ke semua arah pada dinding wadah, pada katup yang terpasang dan pada permukaan fase cair yang merupakan campuran pendorong gas yang dicairkan dan cairan pekat produk.

Teknologi pembuatan Alat nebulizer dapat mengubah obat yang berbentuk larutan menjadi aerosol secara terus menerus, dengan tenaga yang berasal dari udara yang dipadatkan atau gelombang ultrasonic . Aerosol yang terbentuk dihirup penderita melalui mulut. Ada nebulizer yang menghasilkan partikel aerosol terus-menerus, ada juga yang dapat diatur sehingga aerosol hanya timbul pada saat penderita melakukan inhalasi, sehingga obat tidak banyak terbuang.

Ada dua cara pengisian wadah aerosol dengan propelan : i) Pengisian dingin.

Ke dalam wadah yang telah didinginkan, dimasukan propelan dingin dengan konsentrat yang umumnya telah didinginkan di bawah 0 C masing-masing dengan ukuran tertentu, pasang katup dan activator pada wadah sehingga tertutup kedap.

ii)

Pengisian tekanan

Dilakukan dengan cara tekanan cairan pekat produk diisikan ke tempatnya secara kuantitatif ke dalam wadah aerosol, katup terpasang disisipkan dan dilengkungkan ke tempatnya, dan gas yang dicairkan dan tekanan diukur, dimasukkan ke dalam tangkai

68

69 katup dari buret bertekanan. Propelan dalam jumlam yang diinginkan dimasukkan ke dalam wadah di bawah tekanan uapnya. Bila tekanan di dalam wadah sama dengan tekanan dalam buret, propelan akan berhenti mengalir.

Tekanan pada aerosol adalah hal yang penting , kerjanya dapat dikontrol dengan : 1. Jenis dan jumlah zat pendorong 2. Sifat dan jumlah bahan yang mengandung cairan pekat produk.

Yang dimaksud dengan system 2 fase pada aerosol adalah fasa cair yang mengandung propelan cair dan cairan pekat produk dengan fasa gas. Sedangkan system 3 fasa terdiri dari lapisan air-cairan propelan yang tidak tercampur, lapisan cairan pekat produk yang sangat berair dan fase gas.

Sistem gas bertekanan adalah gas yang diberi tekanan lebih disukai dibanding dengan cair dalam pembuatan aerosol

Kemasan Aerosol Kemasan yang bertekanan umumnya digunakan bila dihubungkan dengan wadah aerosol atau produk lengkapnya. Tekanan dipakai pada sistem aerosol lewat satu atau lebih bahan pendorong (propelan) berbentuk cair atau gas. Pada pengaktifan katup yang dipasang pada aerosol, bahan pendorong mendesak isi wadah keluar lewat lubang katup. Sifat fisik pancaran (semprotan) isi tergantung dari formulasi produk dan jenis katup yang digunakan. Produk aerosol dapat dirancang untuk mendorong keluar isinya dalam bentuk

69

70 kabut halus, kasar,semprotan basah atau kering, aliran yang mantap atau busa yang stabil ataupun busa yang cepat pecah. Pemilihan bentuk fisik tergantung dari tujuan penggunaan produk tersebut.

Wadah dapat dibuat dari kaca, plastic, logam atau kombinasi dari bahan tersebut. Logam yang umum dipakai adalah baja tahan karat, baja berlapis timah. Plastik digunakan untuk melapisi wadah yang terbuat dari logam untuk mencegah timbulnya karat. Kalau menggunakan kaca harus jenis kaca yang tahan tekanan. Pemilihan wadah untuk produk aerosol berdasarkan pada kemampuan penyesuaiannya terhadap cara pembuatan, ketercampurannya dengan komponen formula, kemampuan untuk menahan tekanan yang diharapkan produk, kepentingannya dalam model dan daya tarik estetik pada pembuatan dan factor pembiayaan.

Katup digunakan untuk mengatur pengaliran zat berkhasiat dan propelan. Katup dibuat dari karet plastic, alumunium atau baja tahan karat dan harus inert. Sifat disperse dari aerosol dipengaruhi oleh ukuran, jumlah dan letak lubang katup. Bentuk katup dibuat untuk mendapatkan jarak penyemprotan atau luas daerah penyemprotan yang baik. Katup memungkinkan propelan keluar bersama-sama zat berkhasiat atau formula agar tercapai sifat penyemprotan yang tepat dan untuk membantu mencapai kesimbangan tekanan yang dikehendaki pada waktu aerosol digunakan.

Bagian-bagian dari katup aerosol :

70

71 1. Activator (penggerak) adalah kenop yang ditekan oleh pemakai untuk mengaktifkan katup terpasang untuk pemancaran produk 2. tangkai :: membantu activator dan pengeluaran produk dalam bentuk tepat 3. Pengikat, ditempatkan dengan tepat terhadap tangkai , untuk mencegah kebocoran formula bila kap pada posis tertutup 4. Pegas, memegang pengikat pada tempatnya dan juga merupakan mekanisme yang menarik kembali activator ketika tekanan, kemudian kembali ke posisi semula 5. Lengkungan bantalan, terikat pada tabung aerosol/wadah 6. Badan, tercetak langsng di bawah lengkung bantalan, berperan dalam menghubungkan pipa tercelup dengan tangkai dan activator 7. Pipa tercelup, memanjang dari badan menurun masuk ke dalam produk berperan untuk membawa formula dari wadah ke katup

Penggunaan sistem aerosol di bidang farmasi Dalam farmasi system aerosol digunakan antara lain untuk terapi inhalasi, untuk pengobatan asma atau efisema. Untuk mendapatkan manfaat obat yang optimal dalam pengobatan asma, obat yang diberikan perinhalasi harus dapat mencapai tempat kerjanya di dalam saluran nafas. Obat yang digunakan biasanya aerosol, yaitu suspensi partikel dalam gas. Pemberian aerosol yang ideal adalah dengan alat yang sederhana, mudah dibawa, tidak mahal tapi dapat mencapai saluran nafas bawah, dan hanya sedikit tertinggal pada saluran pernafasan atas, serta dapat digunakan oleh anak, orang cacat dan orangtua. Namun keadaan ideal tersebut tidak dapat dicapai sepenuhnya.

71

72 Contoh Aerosol dalam Farmasi i) Topikal pencuci tangan rubifasien (metal salisilat Anti bakteri (neomisin) Anastetik local (benzokain) Antijamur (mikonazol) Antiinflamasi steroid (deksametason)

ii)

Oral/lingual Antasid (Al/Mg silikat) Anastetik local (lidokain) Anti angina ( Nitrogliserin) Antiseptik (chloroseptik)

iii)

Vaginal Buca contrasepsi (Noroxyenol-9)

iv)

Nasal Decongestan (fenileprin) Anti inflamasi steroid (betametason) Anti alergi ( Na kromolin) Moisturizer (Normal saline)

72

73

v)

Respiratory Brochodilator (albuterol) Antiviral (Ribovirin) Anti alergi (Na-kromolin) Migrain (Ergotamin-Tartrat)

Kelebihan Sediaan aerosol Beberapa keistimewaan aerosol farmasi yang dianggap lebih menguntungkan dibanding sediaan lainnya adalah sebagai berikut : i) Sebagian obat dapat dengan mudah diambil dari wadah tanpa sisanya menjadi tercemar atau terpapar ii) Berdasarkan pada wadah aerosol yang kedap suara, maka obat terlindung dari pengaruh yang tidak diinginkan akibat O2 dan kelembaban udara iii) Pengobatan topical dapat diberikan secara merata, melapisi kulit tanpa menyentuh daerah yang diobati iv) Dengan formula yang tepat dan pengontrolan katup, bentuk fisik dan ukuran partikel produk yang dipancarkan dapat diatur yang mungkin mempunyai andil dalam efektivitas obat v) Penggunaan aerosol merupakan proses yang bersih sedikit tidak menggunakan pencucian oleh pemakainya.

73

74

Kekurangan bentuk sediaan aerosol 1. Mahal 2. Adanya batas-batas keamanan : Mudah terbakar Bertekanan

3. Kadang-kadang terjadi kesalahan pemakaian

Kemasan Aerosol Wadah aerosol sangat penting terhadap stabilitas sediaan ini dan harus diperhatikan cara pemberiannya dengan jelas. Metode pemakaian dihantarkan melalui mulut..

BAB V FORMULASI DAN TEKNOLOGI LIPOSOM

5.1 Pendahuluan Liposom mulai dikembangkan oleh Bangham pada tahun 1965 sebagai sistem penghantaran obat, sejak itu mulai banyak penelitian tentang liposom yang digunakan

74

75 untuk drug targeted, karena sistem ini mudah dimodifikasi . Sistem penghantaran obat kanker dengan sistem liposom bertarget merupakan obyek utama dalam penelitian

liposom karena melalui sistem sistemik tidak hanya bekerja di sel kanker tapi bekerja di sel lainnya. Pada artikel ini akan mulai dibahas dengan pemahaman tentang formulasi dan evaluasi dari sistem liposom itu sendiri.

5.2 Liposom adalah suatu vesikel berair yang dikelilingi oleh membran lipid lapis ganda uni lamelar atau multilamelar (gambar 5.1), terbentuk secara spontan ketika fosfolipid dihidrasi dengan sejumlah air. Lipid lapis ganda terbentuk dengan stabil karena mempunyai tingkat energi yang minimal. Hal tersebut disebabkan bagian hidrofil fosfolipid menjauhi bagian lipofilik dan juga adanya interaksi van der Waals yang kuat antar rantai asil (Ostro,M.J., 1987).

75

76

= obat larut air = obat lipofilik

Gambar 5.1 : Liposom (Waalkes M.B., 1990)

76

77 Fosfolipid Fosfolipid adalah suatu senyawa ampifilik yang mempunyai struktur dasar gliserol (gambar 5.2), terdiri dari bagian kepala yang polar ( gugus fosfat) dan bagian hidrofobik ( satu atau dua molekul asam lemak). Senyawa ini bermuatan netral sampai sedikit negatif. Fosfatidil kolin adalah salah satu fosfolipid yang paling banyak digunakan dalam sistem liposom, terbuat dari telur atau kedelai dan sekarang tersedia dalam bentuk sintetisnya sehingga komposisi asam lemak dari fosfatidilkolin ini dapat diketahui dengan jelas.

R1 dan R2 : rantai asil lemak, R : asam amino

Gambar 5.2 : Struktur Umum Fosfolipid (Knight C.G.,1981)

77

78

Lipid lapis ganda terbentuk karena sifat termodinamika fosfolipid,

terjadi transisi

struktur lipid lapis ganda dari fasa gel (padat) menjadi fasa kristal cair karena pengaruh perubahan temperatur (gambar II.3). Hal ini berkaitan erat dengan penggunaan liposom sebagai penghantar obat dalam proses preparasi dan pemilihan jenis fosfolipid. Sifat termodinamika yang harus diperhatikan pada

fosfolipid adalah fasa transisi dan interaksi molekular dari fosfolipid (Knight C.G.,1981).

Struktur lamelar dalam keadaan gel padat

Struktur lamelar dalam keadaan gel cair

78

79

Gambar 5.3 : Fasa Termodinamika Lapis Ganda Fosfolipid (Knight C.G., 1981)

Pada fasa transisi , faktor penting yang berpengaruh terhadap struktur fosfolipid adalah faktor hidrasi dan temperatur. Proses hidrasi dimulai dengan formasi fasa serbuk dalam air dan setelah itu terbentuk fasa lipid yang stabil . Untuk memekatkan fasa lipid dalam air memerlukan temperatur rendah agar terbentuk fasa gel dan temperatur tinggi untuk berubah menjadi fasa kristal cair. Jadi dalam pembuatan liposom, fosfolipid di bawah

temperatur transisinya akan membentuk suatu fasa gel atau fasa padat, dan pemanasan diatas temperatur transisinya maka fosfolipid akan melewati fasa kristal cair dan selanjutnya berubah menjadi fasa cair sehingga meningkatkan pergerakan molekulnya. Proses transisi ini terjadi karena adanya interaksi intramolekular (rotasi isomer dan efek anisotropik) pada fosfolipid dan antarmolekular fosfolipid (van der Waals) pada lipid lapis ganda (Knight C.G., 1981).

Fase transisi dari lipid lapis ganda melibatkan titik leleh atau kerapihan deretan rantai hidrokarbon dari fosfolipid. Jadi ada hubungan antara temperatur transisi dan jumlah atom karbon per rantai hidrokarbon. Identifikasi fase transisi lipid memberikan kesimpulan bahwa konformasi hidrokarbon berperan penting untuk transisi. Pada

prinsipnya transisi disebabkan oleh kebebasan rotasi dari ikatan tunggal karbon-karbon dan keadaan rotamerik. Rotari isomer berada dalam tiga bentuk yaitu trans, gauche dan

79

80 antara trans gauche. Tidak hanya keadaan rotamerik yang mempengaruhi fase transisi tapi juga jumlah rotasi gauche per molekul.

Efek anisotropik, pada molekul fosfolipid akan menuntun arah bagian kepala yang polar menghadap ke permukaan air , sedangkan bagian ekor yaitu hidrokarbon dari rantai asam lemak fosfolipid yang bersifat lipofilik memberikan efek anisotropik dan akibatnya

terjadi pergerakan rantai hidrokarbon yang lebih besar dibandingkan dengan bagian kepala . Untuk interaksi antar molekul yang terjadi pada molekul fosfolipid diantaranya disebabkan oleh interaksi Van der Waals. Pengukuran temperatur transisi fosfolipid

dapat dilakukan dengan Differential Scanning Calorimetri (DSC) (Knight C. G.,1981).

Pada stabilitas liposom ada dua jenis utama penyebab dekomposisi lipid yang mungkin terjadi pada lipid lapis ganda adalah reaksi oksidasi dan reaksi hidrolisis. Reaksi

oksidasi bisa terjadi pada rantai asam lemak tidak jenuh dari molekul fosfolipid Jadi harus diperhatikan pada saat preparasi dan cara penyimpanan liposom. Pada proses preparasi dan penyimpanan liposom harus selalu dialiri gas nitrogen atau argon diatasnya dan atau ditambahkan anti oksidan seperti alfa tokoferol ke dalam formulanya. Seleksi fosfolipid dapat dlakukan untuk meminimalisasi proses oksidasi. Reaksi hidrolisis bisa terjadi pada molekul fosfolipid di saat proses separasi, identifikasi dan analisis kuantitatif. Sebagai hasil reaksi hidrolisis adalah molekul lisofosfolipid, asam lemak dan gliserol. Untuk penetapan fosfolipid dapat dilakukan dengan cara penetapan kadar fosfor menurut Fiske dan Subbarow . Teknik analisis fosfolipid dapat dilakukan dengan

80

81 Kromatografi Lapis Tipis (KLT) dan Kromatografi Cair Kinerja Tinggi (KCKT) (Ostro M.J.,1987).

Kolesterol Kolesterol sering ditambahkan ke dalam komposisi liposom, terakomodasi diantara molekul fosfolipid pada membran lipid lapis ganda liposom dengan perbandingan 1:1. Pengaruh kolesterol terhadap stabilitas liposom adalah untuk pengepakan barisan molekul fosfolipid pada lipid lapis ganda liposom. Jadi molekul protein tidak mudah berpenetrasi ke permukaan liposom.( Gregoriadis et al., 1984). Kolesterol dan muatan tidak hanya mempengaruhi deret rantai asil fosfolipid tetapi juga difusi lateral dari lipid membran, hal ini terbukti dalam deretan struktur kristal cair dengan studi EPR ( Electron Paramagnetic Resonance). Studi ini dilakukan dengan tujuan untuk memahami sifat fisik membran dan efeknya pada sel tumor. Hal ini penting untuk seleksi formula

liposom yang optimal, misalnya penurunan rasio kolesterol terhadap OPP (obat kanker payudara) kurang dari satu cukup mempengaruhi karakteristik fluiditas membran dan sekaligus mampu memperbaiki aktivitas terapi obat (Koklic J. et al, 2002).

Masuknya Obat ke dalam Liposom (Drug Loading) Masuknya obat ke dalam liposom harus terukur dengan alat ukur. Bila pemasukan obat kurang maka rasio obat per lipid juga kurang. Hal ini akan berkaitan dengan pencapaian tingkat terapetik obat atau akan memerlukan sejumlah besar lipid untuk mecapai tingkat tersebut. Bila cara pemasukan obat tidak efisien maka akan kehilangan zat aktif selama

81

82 proses tersebut sehingga penggunaan liposom sebagai penghantar obat menjadi tidak efisien dan tidak ekonomis (Barenholz,2003).

Klasifikasi obat yang dapat dimasukan dalam liposom dilakukan berdasarkan koefisien partisi minyak/dapar dan oktanol /dapar yaitu 1) senyawa hidrofilik (larut air) dengan harga Kp rendah untuk minyak/dapar dan oktanol/dapar, 2) senyawa ampifatik, yaitu Kp rendah untuk minyak/dapar dan Kp medium sampai tinggi untuk Kp oktanol/dapar, 3) senyawa lipofilik mempunyai Kp tinggi untuk minyak/dapar. Metode pemasukan obat ke liposom dapat dilakukan dengan dua cara : 1) masuk ke membran liposom dan 2) fase air dalam liposom. Obat yang terjerat dalam membran liposom mempunyai berat molekul rendah dan tinggi. Obat terjerat karena terjadi interaksi hidrofobik elektrostatik dan atau campuran ke duanya. atau interaksi

Obat masuk ke bagian air liposom melalui cara pasif untuk jenis obat yang berberat molekul rendah dan tinggi. Obat yang berberat molekul rendah dan terionisasi masuk secara aktif. Dengan mengetahui koefisien partisi dapat ditetapkan cara obat masuk ke dalam liposom. Setelah itu dapat ditetapkan jenis liposom yang digunakan.

Contoh liposom yang telah disetujui untuk penggunan klinik yaitu : ampoterisin B masuk ke membran liposom (Ambisome), daunorubisin dan doksorubisin masuk ke liposom secara aktif ke dalam fasa air (DaunoXome dan Doxil). Setelah obat masuk, dapat dikombinasikan dengan struktur liposom dan tempat injeksinya sehingga dapat menentukan kecepatan pelepasan obat. Misalnya penghantaran liposom obat melalui

82

83 intravena, apabila pelepasan obat lebih lambat dibanding eliminasi obat bebasnya maka liposom obat akan menentukan farmakokinetik dan biodistribusi obat. Bila proses eliminasi lebih cepat maka formulasi liposom gagal. Hal ini terjadi pada siprofloksasin yang dimasukkan dalam stealth liposomes ( Barenholz, 2003).

5.3 Preparasi Liposom Preparasi liposom selain menggunakan metode pembuatan khusus vesikel multi lamelar ( Multi Lamelar Vesicle, MLV), vesikel unilamelar (Single Uni lamelar Vesicle, SUV) dan vesikel uni lamelar besar (Large Unilamelar Vesicle, LUV), juga ada metode lainnya berdasarkan teknik pembuatan antara lain injeksi pelarut, detergen pemisah dan metode lainnya. a) Vesikel Multi Lamelar Liposom MLV dapat dikatakan sebagai bentuk awal liposom. Pertama kali diterangkan oleh Bangham pada tahun 1965. Preparasi MLV dapat dibuat dengan cara yang sederhana dengan peralatan laboratorium yang biasa. Lipid akan terdeposit dari pelarut organik dalam bentuk lapis tipis pada permukaan dinding labu dengan menggunakan alat rotari evaporator vakum. Sejumlah larutan dapar ditambahkan dan lipid akan terhidrasi pada temperatur diatas temperatur transisi lipidnya. Untuk meningkatkan ukuran MLV yang reprodusibel perlu dipertahankan waktu hidrasi dan agitasi. Faktor yang paling penting dalam preparasi MLV adalah waktu , proses hidrasi, ketebalan lipid lapis tipis , konsentrasi , komposisi lipid dan volume dapar. Untuk memperkecil dan menyeragamkan ukuran liposom dapat dilakukan dengan pengocokan suspensi liposom dengan vortex,

83

84 sonikasi atau ekstrusi melalui membran filter polikarbonat. Teknik ekstrusi yang paling baik untuk menyeragamkan distribusi ukuran liposom ( Knight C.G.,1981).

Liposom MLV sangat cocok untuk proses enkapsulasi dari berbagai substansi dan dapat dibuat dari berbagai macam komposisi lipid. Teknik pembuatan liposom MLV ini merupakan metode pilihan pada berbagai macam eksperimen pada sistem penghantaran obat. Keterbatasan liposom MLV yaitu mempunyai kapasitas enkapsulasi relatif rendah dibandingkan dengan LUV ( Knight C.G.,1981).

b) Vesikel Unilamelar Proses sonikasi dari dispersi fosfolipid akan menghasilkan sediaan yang jernih (Sanders et al.), adalah mikrovesikel yang mengandung lipid lapis ganda yang menutupi fasa berair dari liposom. Struktur hidrodinamik dari SUV telah dipelajari oleh Huang 1969, adalah struktur liposom yang mempunyai ukuran dengan diameter minimal 20 nm. Pengukuran sifat hidrodinamik ini seperti ukuran, bentuk, luas permukaan dan berat SUV dapat menggunakan NMR ( Nuclear Magnetic Resonance), Light scattering dan seterusnya ( Knight C.G.,1981).

Preparasi SUV

melalui Probe Sonicator

menggunakan logam yang dicelup pada

suspensi liposom dan akan menggetarkan dispersi. Namun logam kemungkinan akan mengkontaminasi dispersi liposom itu sendiri. Proses sonikasi juga harus dilakukan diatas temperatur transisi lipid yang digunakan. Bila dipanaskan di bawah temperatur tersebut akan menyebabkan agregasi dan terjadi kerusakan pada lipid lapis gandanya.

84

85 Liposom hasil sonikasi yang berukuran 22 50 nm sangat tergantung dari komposisi lipid, waktu sonikasi dan jumlah kolesterol pada campuran lipid. Penambahan kolesterol dan lipid bermuatan akan meningkatkan volume enkapsulasi. (Knight C.G.,1981)

c) Vesikel Unilamelar Besar Vesikel LUV dibentuk dari emulsi fosfolipid dalam dapar dengan kehadiran fase pelarut organik, diikuti dengan penguapan pelarut organik tersebut di bawah tekanan vakum. Proses ini disebut metode Evaporasi fasa Balik. Liposom LUV yang dihasilkan dengan cara ini disebut REV (Reverse Evaporation Vesicle). Vesikel ini mempunyai volume fasa air yang lebih besar dibanding SUV ( Knight C.G.,1981).

Enkapsulasi maksimum dari fasa air liposom dapat mencapai 65 %. Vesikel LUV dapat dipisahkan dari material yang tidak terenkapsulasi dengan teknik flotasi berdasarkan perbedaan gradien zat. Kisaran ukuran LUV sangat sensitif dengan keberadaan kolesterol yang diinklusikan dalam lipid. Vesikel yang terbentuk dari kolesterol/fosfolipid ( 1:1,rasio molar), volume jeratannya 0,47 um dan berukuran 0,17 0,8 um. Preparasi REV/LUV mempunyai kelebihan dibanding vesikel lain yaitu mempunyai daya enkapsulasi yang tinggi dari fasa air liposom yaitu 20 60 %. Distribusi ukuran LUV. untuk kebanyakan fosfolipid adalah uniform ( Knight C.C.,1981).

5.4 Karakterisasi Liposom Dari aspek farmasetika, sifat fisika dan sifat kimia partikel liposom, parameter kritis yang mempengaruhi penampilan masuknya obat ke dalam liposom secara in vitro dan in

85

86 vivo adalah ukuran, muatan dan komposisi liposom. Jadi karakterisasi liposom meliputi 1) kandungan total lipid liposom, 2) ukuran dan distribusi ukuran liposom, 3) muatan liposom, 4) kadar obat dalam liposom (Ozer A.Y. et al, 1989).

Kandungan Total Lipid Penentuan kandungan total fosfolipid dalam dispersi liposom ditentukan dengan cara penetapan kadar fosfor dari fosfolipid yang digunakan , dengan cara mendestruksi lipid terlebih dahulu dengan asam perklorat 70 %. Selanjutnya fosfor dideteksidengan penambahan reagen molibdat dan larutan vitamin C 10 % membentuk larutan berwarna selanjutnya diukur dengan spektrofotometer pada panjang gelombang 812 nm.( Fiske & Subbarow). Reaksi yang terjadi setelah proses dekstruksi fosfolipid berikut adalah sebagai

7PO4 3- + 12 (NH4)6Mo7O24 .36 H2O --- 7(NH4)3PO4.12MoO3 + 51 NH4+ + 72 OH7(NH4)3PO4.12MoO3 + reduktor lemah -- Mo 5+ (Christian G.D,1994) Metode ini paling luas digunakan untuk meminimalisasi variasi dari bets ke bets, tetapi metode ini tidak memberikan informasi tentang konsentrasi individual fosfolipid dan reaksi yang mungkin terjadi pada penyimpanan liposom (Waalkes M.B.,1990).

Ukuran dan Distribusi Ukuran

86

87 Ukuran liposom merupakan salah satu parameter kritis terhadap perlaku liposom in vivo karena yang berukuran kurang dari 100 nm dapat mencapai dan dapat dinternalisasi oleh sel parenkhim hati sedangkan untuk yang berukuran lebih dari 100 nm akan diambil oleh sel makrophag, akhirnya akan dieksresikan dari tubuh atau terakumulasi di organ lain. (Scherphop G.L et.al, 1987) Vesikel yang unilamelar dibagi dalam dua kelas ukuran yaitu vesikel yang berukuran dibawah 100 nm dikenal dengan vesikel unilamelar ( SUV, Single Uni Vesicle ), sedang yang berukuran lebih dari 100 nm disebut dengan vesikel unilamelar besar(LUV, Large Uni Vesicle). Penentuan ukuran dan distribusi ukuran liposom dapat menggunakan peralatan sebagai berikut :a) mikroskop elektron, b) permeasi gel, c) sebaran cahaya , d) elektroforesis, e) sedimentasi dan f) cara ekstrusi ( Knight C.G.,1981).

Muatan Kolesterol, muatan dan stabilitas sterik PEG2000DSPE (polyetilenglikol 2000 disteroyl phosphatidyletanolamine) berpengaruh terhadap fluiditas membran liposom dan signifikan terhadap aktivitas anti tumor ( Koklic et .al.,2002). Sehingga faktor muatan liposom ini perlu diperhatikan pada formulasi liposom terutama pada saat pemilihan fosfolipid. Muatan liposom dapat diukur melalui harga potensial zeta. Dalam Dynamic Light Scattering pengukuran potensial zeta selalu dikaitkan dengan analisis ukuran partikel .

Tujuan pengukuran muatan sistem koloid pada umumnya adalah untuk memprediksi stabilitas sistem koloid, dengan hanya pengukuran distribusi ukuran partikel saja tidak

87

88 akan mampu memprediksi kecepatan agregasi partikel dikemudian hari. Hal ini berlaku bagi sistem liposom agar dapat diprediksi terjadi tidaknya agregasi maupun fusi di kemudian hari . Proses agregasi disebabkan oleh gaya van der Waals (Philiphot J.R.,

Schuber F.,1995). Mekanisme fisika yang biasa digunakan untuk menstabilkan sistem koloid adalah repulsi elektrostatik. Partikel koloid tersebut akan menghasilkan repulsi masing masing pada jarak tertentu. Idealnya gaya repulsif adalah sangat kuat untuk mencegah agar tidak saling berdifusi dimana gaya atraktif dari van der Waals

mendominasi terjadinya agregasi (Nicoli D.F.1997).

Pengendalian Mutu Bentuk Sediaan Liposom Setelah teknologi liposom berumur 30 tahun , pengembangan formulasi liposom

menghasilkan 10 produk komersial berupa liposom dalam bentuk sediaan parenteral dan bukan parenteral telah berhasil dipasarkan. Semua formulasi tersebut telah memenuhi kriteria farmasetika dalam memastikan penampilan liposom, reprodusibilitas dari bets ke bets dan stabilitas dispersi liposom telah ditetapkan.

Definisi yang diperlukan untuk karakterisasi dispersi liposom adalah tahap praformulasi, uji klinis dan tahap akhir produk. Karakterisasi fisika dan kimia liposom sangat kompleks, misalnya ukuran liposom dan lamelaritas sering heterogen dan sulit dijadikan parameter (Crommelin D.J.A., 2003). Crommelin dan Barenholz telah membuat tabel ringkasan kontrol kualitas untuk preparasi liposom seperti yang ditunjukkan pada tabel . 1 Tabel 1 : Ringkasan Pengendalian Mutu Formulasi Liposom ( Barenholz dan Crommelin, 2003)
---------------------------------------------------------------------------------------------- -------

88

89
Jenis Pengukuran Karakterisasi dasar pH Osmolaritas Volume jeratan Konsentrasi Fosfolipid Komposisi Fosfolipid Komposisi rantai asil fosfolipid Konsentrasi kolesterol pHmeter Osmometer Pengukuran fasa air dalam intraliposom Kandungan fosfor ( Barlett), KCKT, Enzimatis KLT,KCKT Kromatografi gas enzimatis, KCKT Metode

------------------------------------------------------------------ -----------------------------------

Konsentrasi senyawa aktif Residu pelarut organik dan logam berat NMR,Kromatografi gas, protokol farmakope Rasio zat aktif /fosfolipid Determinasi Zat aktif/konsentrasi Lipid (H+) atau ion sebelum dan sesudah indikator Fluoresen,ESR., 31P-NMR, 19 masuk F-NMR ---------------------------------------------------------------- -----------------------------------------------------Stabilitas Kimia Hidrolisis Fosfolipid Konsentrasi asam lemak yang tidak teresterifikasi Otooksidasi rantai asil fosfolipid HPTLC, KCKT

KCKT, enzimatis konyugasi diena, lipid peroksid, TBARS dan komposisi asam lemak (Kromatografi gas) Autooksidasi kolesterol KLT, KCKT Degradasi Anti oksidan KLT, KCKT ------------------------------------------------------------- -----------------------------------Karakterisasi Fisik Penampilan Distribusi ukuran vesikel - sub mikron Protokol (inspeksi visual)

Dynamic Light Scattering (DLS) Static light scattering(SLS) Mikroskop, kromatografi gel, Turbidimetri - mikron Coulter counter, mikroskop cahaya difraksi laser, SLS dan obkurasi cahaya -------------------------------------------------------------- -----------------------------------------------------Potensi Muatan Permukaan pH permukaan Potensial Zeta Sifat thermotropik ikatan membran, field probe dan pH Field probe Mobilitas elektrophoretik DSC, NMR, Metode Fluoresen FTIR, spektroskopi Raman, ESR, turbidimetri

89

90
Persen obat bebas Gel ekslusion kromatografi, Ion exchange kromatografi, presipitasi dengan polielektrolit, ultra sentrifugasi ------------------------------------------------------- -----------------------------------------------------------Penetapan mikrobiologi Sterilitas Protokol farmakope Pirogenisitas Protokol Farmakope ------------------------------------------------------------- ----------------------------------

Daftar Pustaka Barenholz, Y., 2003, Relevancy of Drug Loading to Liposomal Formulation Therapeutic Efficacy, J. Liposomes Res., 13 ( 1), 1-8. Barenholz, Y., Crommelin D.J.A., 1994, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Liposomes as Pharmaceutical Dosages Forms, New York, Marcel dekker, 1-9. Crommelin, D.J.A., Gert Storm, 2003, Liposome: From the Bench to the Bed, J. Liposomes Res., 13 (1), 33-36. Christian G.D, 1994, Analytical Chemistry, University of Washington, John Wiley & Sons Inc. 5 th, 728. Greogoriadis, G., 1984, Liposome Technology Volume III, CRC Press, Florida, 216-217. Knight, C.G., 1981, Liposomes : from Physical Structure to Therapeutic Applications, Bab 3, Szoka F., Papahadjopoulus D., Elsevier, North Holland, 51-69. Koklic, Sentjurc, M.M., Zeisig, R., 2002, The influence of Cholesterol and Charge on Membran Domein of Alkyl Phospholipid as studies by EPR, J. Liposomes Res., 12 (4), 335-352. Ostro, M.J., 1987, Liposomes from Biophysics to Therapeutics, Bab 9, Weinstein J.N., Marcel Dekker Inc., 279-306. Ozer, A.Y., Talsma, H., 1989, Preparation and Stability of Liposomes containing 5fluorouracil, Int. J. Pharm. , 55, 185-191. Philipot, J.R., Schuber, F., 1995, Liposomes as Tools in Basic Research and Industry, CRC Press, 6-10.

90

91 Scherphop, G.L., Daemen, T., Spanjer, H.H., Roerdink, F.H., 1987, Liposomes in Chemo- and Immunotherapy of Cancer, Lipid, November, 22 (11), 896. Waalkes, M.B., Scherphop, G.L., 1990, Liposome-Incorporated 35-o-Dipalmitoyl-5Fluoro-2-Deoksyuridine as a Slow Release Anti Tumor Drug Depot in Rat Liver Macrophag, Selective Canc. Ther., 6 ( 1).

91