Tema 14 METABOLISMO DE CIDOS GRASOS

1. Degradacin y sntesis de cidos grasos 2. Regulacin del metabolismo de cidos grasos

1. Degradacin y sntesis de cidos grasos

- Los cidos grasos son un combustible metablico muy importante. - En los mamferos los cidos grasos se acumulan en forma de triacilgliceroles en el tejido adiposo. - Los triacilgliceroles son depsitos de energa muy concentrados debido a que estn en forma reducida y anhidra. Un hombre de 70 kg de peso tiene acumuladas: * 100.000 kcal en forma de triacilgliceroles * 25.000 kcal en protena muscular * 600 kcal en glucgeno * 40 kcal en glucosa Los depsitos de glucgeno son suficientes para 24 horas mientras que los de los triacilgliceroles permiten sobrevivir varias semanas de ayuno. Los cidos grasos del tejido adiposo pueden servir de combustible metablico para otros tejidos. Para ello se requiere la: - Movilizacin de los cidos grasos del tejido adiposo. - Utilizacin de los cidos grasos por los tejidos.

1. Degradacin de cidos grasos

Movilizacin de los cidos grasos del tejido adiposo
* Los triacilgliceroles del tejido adiposo se degradan por la accin de lipasas. * El proceso se conoce como lipolisis. * La triacilglicerol lipasa del tejido adiposo inicia el proceso. - Es un enzima clave en el control de la degradacin de triacilgliceroles - Se conoce como lipasa sensible a hormonas. * Otras lipasas completan la degradacin de los triacilgliceroles.

* El glicerol formado pasa a la sangre y puede ser utilizado por el hgado para sintetizar glucosa. * Los cidos grasos pasan a la sangre y se transportan unidos a la albmina. Son incorporados por los tejidos para su degradacin.

1. Degradacin de cidos grasos

Utilizacin de los cidos grasos por los tejidos
* Los cidos grasos pasan de la sangre al citosol y sufren una serie de reacciones para finalmente degradarse en la matriz mitocondrial. El proceso se puede dividir en tres etapas: 1. Activacin de los cidos grasos. Tiene lugar en el citosol. 2. Transporte a la mitocondria. 3. Degradacin de los cidos grasos en la mitocondria: -oxidacin

1. Degradacin de cidos grasos

Utilizacin de los cidos grasos por los tejidos
1. Activacin de cidos grasos: Acil CoA-sintetasas
* Los cidos grasos para poder degradarse tienen primero que unirse al coenzima A formando derivados activados.

PPi + H2O

2Pi

Pirofosfatasa

La formacin de un acil-CoA requiere el consumo de los dos enlaces ricos en energa del ATP. - el ATP da lugar a AMP y pirofosfato - el pirofosfato se hidroliza por una pirofosfatasa

1. Degradacin de cidos grasos

Utilizacin de los cidos grasos por los tejidos
2. Transporte a la mitocondria
Los acidos grasos son transportados a la mitocondria unidos a la carnitina. El transportador es una translocasa de la membrana mitocondrial interna que intercambia acilcarnitina por carnitina. * La acilcarnitina transferasa I transfiere el grupo acilo a la carnitina formando acilcarnitina. * La translocasa transporta acilcarnitina a la mitocondria * La acilcarnitina transferasa II forma acil-CoA en el lado de la matriz mitocondrial * La translocasa devuelve a la carnitina al lado citoslico. Acilcarnitina transferasa II Acilcarnitina transferasa I

1. Degradacin de cidos grasos

Utilizacin de los cidos grasos por los tejidos
3. Degradacin de los cidos grasos en la mitocondria: -oxidacin
Los acil-CoA se degradan mediante una secuencia repetida de cuatro reacciones que llevan a la formacin de acetil-CoA y del acil-CoA acortado en dos tomos de carbono. El proceso se conoce como -oxidacin ya que en l tiene lugar la oxidacin del carbono (C3) *Acil CoA deshidrogenasa (dependiente de FAD): - Cataliza la oxidacin del acil-CoA y forma trans enoil-CoA - El FAD se reduce a FADH2 que transfieren sus e- a Q * Enoil-CoA hidratasa: - Cataliza la hidratacin del doble enlace trans formando L-hidroxiacil-CoA. Es estereoespecfica. * -hidroxiacil-CoA deshidrogensa (dependiente de NAD). - Cataliza la oxidacin del grupo hidroxilo y forma -cetoacil-CoA. Es especfica para el ismero L - El NAD+ se reduce a NADH que transfiere sus e- a Q. * Tiolasa - Cataliza la ruptura del cetoacil-CoA por el CoA - Se libera acetil-CoA y un acil-CoA acortado en dos tomos de carbono. El acil-CoA acortado experimenta otro ciclo de -oxidacin

1. Degradacin de cidos grasos

Utilizacin de los cidos grasos por los tejidos Balance energtico de la degradacin del cido palmtico
* 1 cido palmtico 8 acetil-CoA
7 ciclos de -oxidacin

- La degradacin de una molcula de palmitil-CoA produce 108 molculas de ATP - La activacin del cido palmtico por la acil-CoA sintetasa consume dos molculas de ATP

* La degradacin de una molcula de cido palmtico produce 106 molculas de ATP

1. Sntesis de cidos grasos

- En organismos eucariticos tiene lugar en el citosol. - Los precursores activados se encuentran unidos a la protena transportadora de restos acilo denominada protena ACP. - En microorganismos los enzimas implicados en la sntesis de cidos grasos son independientes pero en mamferos estn unidos en un complejo: complejo de la cido graso sintetasa.

La sntesis de cidos grasos se puede dividir en tres etapas:

1. Transporte de acetil-CoA al citosol. 2. Formacin de acetil-ACP y malonil-ACP 3. Sntesis de cidos grasos: Complejo de la cido graso sintetasa

1. Sntesis de cidos grasos

1. Transporte del acetil-CoA al citosol
matriz mitocondrial citosol

acetil-CoA

oxalacetato

citrato

citrato

acetil-CoA

ciclo del cido ctrico

sntesis de cidos grasos

- Si el ciclo del cido ctrico est inhibido se acumula citrato en la mitocondria. - El citrato se transporta al citosol y a partir de l se forma el acetil-CoA que se utiliza para la sntesis de cidos grasos.

1. Sntesis de cidos grasos

2. Formacin de acetil-ACP y Malonil-ACP
Sntesis de malonil-CoA
- La acetil-CoA carboxilasa: * forma malonil-CoA a partir de acetil-CoA * requiere biotina * cataliza una reaccin similar a la de la piruvato carboxilasa

Acetil-CoA + ATP + CO2 + H2O

Malonil-CoA + ADP + Pi + 2 H+

Sntesis de acetil-ACP y malonil-ACP: - Existen transferasas que transfieren los grupos acetilo y malonilo a la protena ACP.

1. Sntesis de cidos grasos

3. Complejo de la cido graso sintasa
El complejo de la acido graso sintetasa forma cido palmtico. La sntesis tiene lugar mediante una secuencia repetida de cuatro reacciones que llevan a la formacin de un acil-ACP incrementado en dos tomos de carbono. * (1) Enzima condensante Acil-Malonil-ACP: - Cataliza la formacin de un cetoacil-ACP a partir de acetil-ACP y malonil-ACP. Se desprende CO2 * (2) cetoacil-ACP reductasa: - Cataliza la reduccin del cetoacil-ACP formando D-hidroxiacil-CoA. Es estereoespecfica. - Requiere NADPH * (3) 3 hidroxiacil-ACP deshidratasa. - Cataliza la deshidratacin del D-hidroxiacil-ACP y forma enoil-ACP. * (4) Enoil-ACP reductasa - Cataliza la reduccin del enoil-ACP formando un acil-ACP de 4 tomos de carbono. - Requiere NADPH El acil-ACP de 4 tomos de carbono experimenta nuevos ciclos de sntesis hasta la formacin de palmitil-ACP Una desacilasa hidroliza el palmitil-ACP liberando cido palmtico. La sntesis de cido palmtico requiere: 7 molculas de ATP (acetil-CoA carboxilasa) 14 molculas de NADPH (cetoacil-ACP reductasa y enoil-ACP reductasa)

(1)

cetoacil-ACP

(2)

D-hidroxiacil-ACP

(3)

enoil-ACP

(4)
acil-ACP

2. Regulacin del metabolismo de cidos grasos

El metabolismo de cidos grasos est controlado de modo recproco de forma que la sntesis y la degradacin se ajustan a las necesidades fisiolgicas y no pueden estar activas simultneamente.

* Regulacin de la movilizacin de los cidos grasos del tejido adiposo

- En condiciones de ayuno se liberan glucagn y adrenalina que activan la cascada del AMPc en las clulas del tejido adiposo. - PKA fosforila la triacilglicerol lipasa activndola con lo cual comienza la degradacin de los triacilgliceroles del tejido adiposo.

2. Regulacin del metabolismo de cidos grasos

* Regulacin de la utilizacin de los cidos grasos por los tejidos
La degradacin de cidos grasos se regula fundamentalmente a nivel del transporte de acetil-CoA a la mitocondria - Alta concentracin de malonil-CoA inhibe la acilcarnitina transferasa I. - La inhibicin del transporte de acetil-CoA a la mitocondria por malonil-CoA permite la regulacin coordinada entre la sntesis y degradacin de cidos grasos. * Si est teniendo lugar la sntesis de cidos grasos existe malonil-CoA. * El malonil-CoA inhibe el transporte de los cidos grasos activados a la mitocondria evitando su degradacin. Dos enzimas de la -oxidacin presentan inhibicin por el producto de la reaccin - Hidroxiacil-CoA deshidrogenasa: se inhibe por alta concentracin de NADH - Tiolasa: se inhibe por alta concentracin de acetil-CoA.

2. Regulacin del metabolismo de cidos grasos

* Regulacin de la sntesis de cidos grasos
* La sntesis de cidos grasos se encuentra activa cuando las clulas tienen energa y precursores para las reacciones biosintticas. * La acetil-CoA carboxilasa es el enzima ms importante en la regulacin. Su actividad se regula mediante: - Fosforilacin: Una protena quinasa dependiente de AMP fosforila la carboxilasa inactivndola. Esta protena quinasa se activa cuando la carga energtica es baja. - Moduladores alostricos: El citrato, fuente de acetil-CoA para la sntesis de cidos grasos, estimula la actividad de la carboxilasa.

Preguntas de repaso Contestar si son ciertas o falsas las siguientes afirmaciones 1. La activacin de los cidos grasos tiene lugar en la mitocondria 2. Para la degradacin de los cidos grasos, los grupos acilo se transportan a la mitocondria unidos a carnitina 3. La tiolasa forma acetil-CoA 4. La degradacin de cido palmtico produce menos energa que la degradacin de glucosa 5. Durante la sntesis de cidos grasos se forma D-hidroxiacil-ACP 6. El glucagn desencadena la inactivacin de la triacilglicerol lipasa del tejido adiposo 7. La acetil-CoA carboxilasa es fosforilada por PKA

Recomendaciones para la preparacin del examen de Metabolismo: A la hora de preparar los temas dedicar especial atencin a: 1.- conceptos bsicos: anabolismo, catabolismo, ATP y otros compuestos ricos en energa (ejemplo, en el anabolismo se forma o consume ATP, NAD+....) 2.- coenzimas: quienes son sus constituyentes y en que reacciones participan (coenzima A/ pantotenato....). No es necesario conocer sus frmulas. 3.- mecanismos de transduccin de seales: protenas G, PIP2, receptores con actividad tirosina quinasa.... 4.- rutas metablicas: pares enzima/sustrato; enzima/producto; enzima/ coenzima. Normalmente el nombre del enzima indica la reaccin que cataliza; recordar las excepciones. 5.- tipos de reacciones: reacciones de descarboxilacin oxidativa, de fosforilacin a nivel de sustrato, catalizadas por deshidrogenasas dependientes de NAD o FAD, reacciones especficas o comunes de las diferentes rutas metablicas.... 6.- enzimas claves en regulacin: quienes son los moduladores alostricos importantes; que enzimas estn regulados mediante fosforilacin; como estn las rutas/enzimas en diferentes situaciones fisiolgicas (carga energtica alta o baja, concentracin de glucosa en sangre alta o baja....). 7.- cadena de transporte de electrones y fosforilacin oxidativa: estructura y funcin de los diferentes componentes, teora quimiosmtica

Preguntas de repaso de todo el metabolismo Rellenar el crculo correspondiente a las respuestas correctas, las cuales pueden variar de 0 a 4. Las respuestas incorrectas restan puntuacin. ( En el examen en caso de duda se recomienda no arriesgarse) El fosfoenolpiruvato: O tienen un elevado potencial de transferencia de grupos fosforilo; O puede ceder grupos fosforilo al ADP; O se forma directamente a partir de piruvato y ATP; O es un metabolito de la ruta glucoltica. La insulina: O se libera cuando la concentracin de glucosa en sangre es elevada; O puede unirse a receptores con actividad treonina quinasa; O desencadena la autofosforilacin de su receptor; O da lugar a la activacin de protenas G. Cuando la carga energtica celular es alta: O la fosfofructoquinasa 1 est inactiva: O la piruvato carboxilasa est activa; O la isocitrato deshidrogenesa est inactiva; O la piruvato quinasa est inactiva. La fructosa 1,6 bisfosfatasa: O forma fructosa; O forma ATP; O es un enzima glucoltico; O es un enzima gluconeognico. Cuales de los siguientes pares enzima/producto son ciertos: O fosfolipasa C/diacilglicerol; O alcohol deshidrogensa/ lactato; O citrato sintasa/acetil-CoA; O fumarasa/oxalacetato. Entre las reacciones anaplerticas se encuentran: O la piruvato descarboxilasa; O las transaminasas; O el enzima mlico; O la fumarasa. En la cadena de transporte de electrones: O la NADH-Q oxidoreductasa reduce al NAD+; O la citocromo oxidasa forma H2O; O la Q-citocromo c oxidoreductasa bombea H+; O la citocromo oxidasa contiene citocromos tipo c. Cuando la concentracin de glucosa en sangre es baja: O en el hgado est activa la glucgeno fosforilasa; O en el hgado est activa la glucolisis; O en sangre est presente la adrenalina; O en sangre est presente el glucagn. El enzima acetil-CoA carboxilasa: O es un enzima de la degradacin de cidos grasos; O requiere tiamina pirofosfato; O requiere ADP; O forma oxalacetato.