Tahapan penemuan obat &screening obat

Proses penemuan obat baru merupakan langkah yang sangat panjang dan melibatkan berbagai disiplin ilmu. Secara garis besar, penelitian dan pengembangan suatu obat dibagi menjadi beberapa tahapan sbb: 1. Sintesis dan screening molekul 2. Studi pada hewan percobaan
Uji farmnakologi Uji ketoksikan akut&subkronis Uji teratogenik 3. Studi pada manusia yang sehat (healthy volunteers) 4. Studi pada manusia yang sakit (pasien) 5. Studi pada manusia yang sakit dengan populasi diperbesar 6. Studi lanjutan (post marketing surveillance)

 Sintesis dan screening molekul, merupakan tahap awal dari rangkaian penemuan suatu obat. Di tahap ini berbagai molekul atau senyawa yang berpotensi sebagai obat disintesis, dimodifikasi atau bahkan direkayasa untuk mendapatkan senyawa atau molekul obat yang diinginkan. penelitian obat biasanya ditargetkan untuk suatu daerah tertapetik yang khas, potensi relatif pada produk saingan dan bentuk sediaan untuk manusia bisa diketahui. Serupa dengan hal tersebut, ahli kimia medisinal mungkin mendalami kelemahan molekul tersebut sebagai hasil usaha untuk mensintesis senyawa tersebut.

 Dua paradigma teknologi baru yang berpengaruh radikal terhadap industri farmasi yaitu
teknologi informasi dan komunikasi (information and communication technologies/ICT) bioteknologi. Dalam hal R&D, ICTmemungkinkan mekanisasi dan automatisasi penemuan obat dan proses pengembangannya. Dengan Combinatorial Chemistry dapat dilakuakn sintesis molekul yang lebih masal yang dikontrol oleh robot komputer. Dengan menggunakan teknologi ini permutasi dan kombinasi building block kimia dapat dilakukan secra cepat, mencapai ratusan ribu senyawa tiap minggu.

Dengan metode yang lama hanya mengasilkan beberapa ratus senyawa kimiaKombinasi dariCombinatorial Chemsitry dan High Throuhput Screening (HTS) dapat meningkatakan 7 kali lipat dalam pengujian (test) senyawa kimia untuk dikembankan lebih lanjut sebagai obat penemuan baru.

Saat ini juga telah dikembangkan program komputer yang dapat menunjukkan (display) tiga dimensi images of molecule ketika dirotasi dan juga memberikan representasi dinamik dari potensi reaksi antara obat dengan enzim tertent Komputer juga dapat menunjukkan manipulasi dari sites of biochemical action dan prediksi tentang toksisitas dan khasiat (efficacy) dari struktur kimia termaskud serta efek biologisnya (baca: Bionformatika Docking).

 penelusuran literatur juga harus dilakukan untuk memberikan pengertian tentang mekanisme pelapukan yang mungkin terjadi dan kondisi-kondisi yang dapat meningkatkan peruraian obat. Informasi ini dapat menyarankan suatu cara stabilisasi, kunci uji stabilitas atau senyawa acuan stabilitas. Informasi tentang cara atau metode yang diusulkan dari pemberian obat, seperti juga melihat kembali literatur tentang formulasi, bioavaibilitas, dan farmakokinetika dari obat-obat yang serupa, seringkali berguna bila menentukan bagaimana mengoptimumkan bioavaibilitas suatu kandidat obat baru. Jika suatu senyawa atau molekul aktif telah dibuktikan secara farmakologis, maka senyawa tersebut selanjutnya memasuki tahap pengembangan dalam bentuk molekul optimumnya

 Setelah disintesis, suatu senyawa melalui proses screening, yang melibatkan pengujian awal obat pada sejumlah kecil hewan dari jenis yang berbeda (biasanya 3 jenis hewan) ditambah uji mikrobiologi untuk menemukan adanya efek senyawa kimia yang menguntungkan. Meskipun ada faktor lucky (kebetulan) dalam upaya ini, umumnya pendekatannya cukup terkontrol berdasarkan struktur senyawa yang telah diketahui. Pada tahap ini sering kali dilakukan pengujian yang melibatkan teratogenitas, mutagenesis dan karsinogenitas, di samping pemeriksaan LD50, toksisitas akut dan kronik.

 Uji praklinik merupakan persyaratan uji untuk calon obat. Dari uji ini diperoleh informasi tentang:
efikasi (efek farmakologi), profil farmakokinetik dan toksisitas calon obat. Pada mulanya yang dilakukan pada uji praklinik adalah pengujian ikatan obat pada reseptor dengan kultur sel terisolasi atau organ terisolasi, selanjutnya dipandang perlu menguji pada hewan utuh. Hewan yang baku digunakan adalah galur tertentu dari mencit, tikus, kelinci, marmot, hamster, anjing atau beberapa uji menggunakan primata. Dengan menggunakan hewan utuh dapat diketahui apakah obat menimbulkan efek toksik pada dosis pengobatan atau tidak.

Penelitian toksistas merupakan cara potesial untuk mengevaluasi: a. Toksisitas yang berhubungan dengan pemberian obat akut atau kronis b. Kerusakan genetik (genotoksisitas atau mutagensis) c. Pertumbuhan tumor (onkogenesis atau karsinogenesis) d. Kejadian cacat waktu lahir (teratogenik)

 Di samping uji pada hewan untuk mengurangi penggunaan hewan percobaan telah dikembangkan pula berbagai uji in vitro untuk menentukan khasiat obat contohnya:
uji aktivitas enzim, uji antikanker menggunakan cell line, uji antimikroba pada pembenihan mikroba, uji antioksidan dengan DPPH, uji antiinflamasi, dll untuk menggantikan uji khasiat pada hewan. Belum semua uji dapat dilakukan secara in vitro. Uji toksistas sampai saat ini masih tetap dilakukan pada hewan percobaan, belum ada metode lain yang menjamin hasil yang dapat menggambarkan toksisitas pada manusia.

 Uji pada hewan percobaan ini juga dirancang dengan perhatian khusus pada kemungkinan pengujian obat itu lebih lanjut pada manusia atau uji klinis. Oleh karenanya, pada uji pra-klnis ini dirancang dengan pertimbangan:
a. Lamanya pemberian obat itu menurut dugaan lepada manusia b. Kelompok umur dan kondisi fisik manusia yang dituju dengan pertimbangan khusus untuk anak-anak, wanita hamil atau orang usia lanjut. c. Efek obat menurut dugaan pada manusia.

 Setelah melewati uji pra klinis, maka senyawa atau molekul kandidat calon obat tersebut menjadi IND (Investigasional New Drug) atau obat baru dalam penelitian. Setelah calon obat dinaytakan mempunyai kemanfaatan dan aman pada hewan percobaan maka selanjutnya diji pada manusia (uji klinik). Uji pada manusia Uji klinis pada manusia harus diteliti dulu kelayakannya oleh komite etik mengikuti Deklarasi Helsinki.

Uji klinik
Fase I, calon obat diuji pada sukarelawan sehat untuk mengetahui apakah sifat yang diamati pada hewan percobaan juga terlihat pada manusia. Pada fase ini ditentukan hubungan dosis dengan efek yang ditimbulkannya dan profil farmakokinetik obat pada manusia.

 Fase II, calon obat diuji pada pasien tertentu diamati efikasi pada penyakit yang diobati. Yang diharapkan dari obat adalah mempunyai efek yang potensial dengan efek samping rendah atau tidak toksik. Pada fase ini mulai dilakukan pengembangan dan uji stabilitas bentuk sediaan obat.

 Fase III, melibatkan kelompok besar pasien. Di sini obat baru dibandingkan efek dan keamanannya terhadap obat pembanding yang sudah diketahui. Semula uji klinik banyak senyawa calon obat dinyatakan tidak dapat digunakan. Akhirnya obat baru hanya lolos satu atau lebih kurang 10.000 seyawa yang disintesis karena risikonya lebih besar dari manfaatnya atau kemanfaatnnya lebih kecil dari obat yang sudah ada. Keputusan untuk mengakui obat baru dilakukan oleh badan pengatur nasional di Indonesia oleh BPOM (Badan Pengawas Obat dan Makanan), di AS adalah FDA (Food and Drug Administration), di Kanada oleh Health Canada, di Inggris oleh MHRA (Medicine and Healthcare Product Regulatory Agency), di negara Eropa lain oleh EMEA (European Agency for the Evaluation of Medicinal Product) dan di Australia oleh TGA (Therapeutics Good Administration).

 Untuk dapat dinilai oleh badan tersebut, industri pengusul harus menyerahkan data dokumen uji praklinik dan klinik yang sesuai dengan indikasi yang diajukan, efikasi dan keamanannya harus sudah ditentukan dari bentuk produknya (tablet, kapsul, dll) yang telah memenuhi persyaratan produk melalui kontrol kualitas. Pengembangan obat tidak terbatas pada pembuatan produk dengan zat baru, tetapi dapat juga dengan memodifikasi bentuk sediaan yang sudah ada atau meneliti indikasi baru sebagai tambahan dari indikasi yang suda ada.

 Baik bentuk sediaan baru maupun tambahan indikasi atau perubahan dosis dalam sediaan harus didaftarkan ke Badan POM dan dinilai oleh Komisi Nasional Penilai Obat Jadi. Pengembangan ilmu teknologi farmai dan biofarmasi melahirkan new drug delivery system terutama bentuk sediaan seperti tablet lepas lambat, sediaan liposom, tablet salut enterik,mikro-enkapsulasi, dll. Kemajuan dalam teknik rekombinasi DNA, kultur sel dan kultur jaringan telah memicu kemajuan dalam produksi bahan baku obat seperti produksi insulin dll. (Baca lebih lengkap : Perkembangan Produk Bioteknologi di Dunia) Setelah calon dapat dibuktikan berkhasiat sekurang-kurangnya sama dengan obat yang sudah ada dan menunjukkan keamanan bagi si pemakai maka obat baru diizinkan untuk diproduksi oleh industri sebagai legal drug dan dipasarkan dengan nama dagang tertentu serta dapat diresepkan oleh dokter.

Fase IV, setelah obat dipasarkan masih dilakukan studi pasca pemasaran (post marketing surveillance) yang diamati pada pasien dengan berbagai kondisi, berbagai usia dan ras. Studi ini dilakukan dalam jangka panjang untuk melihat terapetik dan pengalaman jangka panjang dalam menggunakan obat. Setelah hasil studi IV dievaluasi masih memungkinkan obat ditarik dari perdagangan jika membahayakan. Sebagai contoh cerivastatin (suatu antihiperkolesterolemia yag dapat merusak ginjal), entero-vioform (kliokuinol suatu anti-disentri amuba yang pada orang Jepang bisa menyebabkan kelumpuhan pada otot mata/SMON disesase), fenil pranol amin/PPA yang sering terdapat pada obat flu harus diturunkan dosisnya dari 25 mg menjadi tidak lebih dari 15 mg karena dapat meningkatkan tekanan darah dan kontraksi jantung, triglitazon (antidiabetes yang bisa merusak hati), dan Viox (rofecoxib) yang bisa merusak jantung.

Plant Based Drugs and Medicines

Drug/Chemical Action/Clinical Use Plant Source

Acetyldigoxin
Adoniside Aescin Aesculetin Agrimophol Ajmalicine Allantoin Allyl isothiocyanate Anabesine Andrographolide Anisodamine

Cardiotonic
Cardiotonic Anti-inflammatory Anti-dysentery Anthelmintic Circulatory Disorders Vulnerary Rubefacient Skeletal muscle relaxant Baccillary dysentery Anticholinergic
Dept. of Pharmaceutics

Digitalis lanata
Adonis vernalis Aesculus hippocastanum Frazinus rhychophylla Agrimonia supatoria Rauvolfia sepentina Several plants Brassica nigra Anabasis sphylla Andrographis paniculata Anisodus tanguticus
20

Plant Based Drugs and Medicines

Drug/Chemical Anisodine Action/Clinical Use Anticholinergic Plant Source Anisodus tanguticus

Arecoline
Asiaticoside Atropine Benzyl benzoate Berberine Bergenin Betulinic acid

Anthelmintic
Vulnerary Anticholinergic Scabicide Bacillary dysentery Antitussive Anticancerous

Areca catechu
Centella asiatica Atropa belladonna Several plants Berberis vulgaris Ardisia japonica Betula alba

Borneol
Bromelain Caffeine 09/07/2007

Antipyretic, analgesic, antiinflammatory

Anti-inflammatory, proteolytic CNS stimulant Dept. of Pharmaceutics

Several plants
Ananas comosus Camellia sinensis
21

Plant Based Drugs and Medicines

Drug/Chemical Camphor Camptothecin (+)-Catechin Chymopapain Cissampeline Action/Clinical Use Rubefacient Anticancerous Haemostatic Proteolytic, mucolytic Skeletal muscle relaxant Plant Source Cinnamomum camphora Camptotheca acuminata Potentilla fragarioides Carica papaya Cissampelos pareira

Cocaine
Codeine Colchiceine amide Colchicine Convallatoxin
09/07/2007 Curcumin

Local anaesthetic
Analgesic, antitussive Antitumor agent Antitumor agent, antigout Cardiotonic
Dept. of Pharmaceutics Choleretic

Erythroxylum coca
Papaver somniferum Colchicum autumnale Colchicum autumnale Convallaria majalis Curcuma longa
22

Plant Based Drugs and Medicines

Drug/Chemical Cynarin Danthron Action/Clinical Use Choleretic Laxative Plant Source Cynara scolymus Cassia species

Demecolcine
Deserpidine Deslanoside L-Dopa Digitalin Digitoxin

Antitumor agent
Antihypertensive, tranquillizer Cardiotonic Anti-parkinsonism Cardiotonic Cardiotonic

Colchicum autumnale
Rauvolfia canescens Digitalis lanata Mucuna sp Digitalis purpurea Digitalis purpurea

Digoxin
Emetine Ephedrine 09/07/2007

Cardiotonic
Amoebicide, emetic
Dept. of Pharmaceutics

Digitalis purpurea
Cephaelis ipecacuanha
23

Plant Based Drugs and Medicines

Drug/Chemical Etoposide Galanthamine Action/Clinical Use Antitumor agent Cholinesterase inhibitor Plant Source Podophyllum peltatum Lycoris squamigera

Gitalin
Glaucarubin Glaucine Glasiovine

Cardiotonic
Amoebicide Antitussive Antidepressant

Digitalis purpurea
Simarouba glauca Glaucium flavum Octea glaziovii

Glycyrrhizin
Gossypol Hemsleyadin Hesperidin
09/07/2007

Sweetener, Addison's disease

Male contraceptive Bacillary dysentery Capillary fragility
Dept. of Pharmaceutics

Glycyrrhiza glabra
Gossypium species Hemsleya amabilis Citrus species
24

Plant Based Drugs and Medicines

Drug/Chemical Hyoscyamine Irinotecan Kaibic acud Kawain Kheltin Lanatosides A, B, C Lapachol Action/Clinical Use Anticholinergic Anticancer, antitumor agent Ascaricide Tranquillizer Bronchodilator Cardiotonic Anticancer, antitumor Plant Source Hyoscyamus niger Camptotheca acuminata Digenea simplex Piper methysticum Ammi visaga Digitalis lanata Tabebuia sp.

a-Lobeline
Menthol Methyl salicylate
09/07/2007

Smoking deterrant, respiratory stimulant

Rubefacient Rubefacient
Dept. of Pharmaceutics

Lobelia inflata
Mentha species Gaultheria procumbens
25

Plant Based Drugs and Medicines

Drug/Chemical Monocrotaline Morphine Neoandrographolide Nicotine Nordihydroguaiaretic acid Noscapine Action/Clinical Use Antitumor agent (topical) Analgesic Dysentery Insecticide Antioxidant Antitussive Plant Source Crotalaria sessiliflora Papaver somniferum Andrographis paniculata Nicotiana tabacum Larrea divaricata Papaver somniferum

Ouabain
Pachycarpine Palmatine Papain
09/07/2007

Cardiotonic
Oxytocic Antipyretic, detoxicant Proteolytic, mucolytic
Dept. of Pharmaceutics

Strophanthus gratus
Sophora pschycarpa Coptis japonica Carica papaya
26

Plant Based Drugs and Medicines

Drug/Chemical Action/Clinical Use Plant Source

Phyllodulcin
Physostigmine Picrotoxin Pilocarpine

Sweetner
Cholinesterase Inhibitor Analeptic Parasympathomimetic

Hydrangea macrophylla
Physostigma venenosum Anamirta cocculus Pilocarpus jaborandi

Pinitol
Podophyllotoxin Protoveratrines A, B Pseudoephredrine* Pseudoephedrine, norQuinidine
09/07/2007

Expectorant
Antitumor anticancer agent Antihypertensives Sympathomimetic Sympathomimetic Antiarrhythmic
Dept. of Pharmaceutics

Several plants
Podophyllum peltatum Veratrum album Ephedra sinica Ephedra sinica Cinchona ledgeriana
27

Plant Based Drugs and Medicines

Drug/Chemical Qulsqualic acid Rescinnamine Reserpine Rhomitoxin Rorifone Rotenone Rotundine Rutin Action/Clinical Use Anthelmintic Antihypertensive, tranquillizer Antihypertensive, tranquillizer Antihypertensive, tranquillizer Antitussive Piscicide, Insecticide Analagesic, sedative, traquillizer Capillary fragility
Dept. of Pharmaceutics

Plant Source Quisqualis indica Rauvolfia serpentina Rauvolfia serpentina Rhododendron molle Rorippa indica Lonchocarpus nicou Stephania sinica Citrus species
28

Plant Based Drugs and Medicines

Drug/Chemical Action/Clinical Use Plant Source

Salicin
Sanguinarine Santonin Scillarin A Scopolamine Sennosides A, B Silymarin Sparteine Stevioside Strychnine

Analgesic
Dental plaque inhibitor Ascaricide Cardiotonic Sedative Laxative Antihepatotoxic Oxytocic Sweetner CNS stimulant
Dept. of Pharmaceutics

Salix alba
Sanguinaria canadensis Artemisia maritma Urginea maritima Datura species Cassia species Silybum marianum Cytisus scoparius Stevia rebaudiana Strychnos nux-vomica
29

RINGKASAN

Target selection & validation

Discovery

Development

Target

Studies of Disease Mechanisms

-receptor; -ion channel; -transporter; -enzyme; - signalling molecule

Drug Candidate
safety testing

The Drug Discovery Process

Lead Search

Molecular Studies

-Develop assays (use of automation) -Chemical diversity -Highly iterative process

Human Studies
Phases I,II, III

Animal Studies
- relevant species - t mice - agonists/antagonists - antibodies - antisense - RNAi

Lead optimization
-selectivity -efficacy in animal models -tolerability: AEs mechanismbased or structure-based? -pharmacokinetics -highly iterative process

Drug Approval and Registration

Development
Pre-Clinical
Pharmacology Safety Assessment Toxicology Drug Metabolism (ADME) Pharmaceutical R&D Formulation Process R&D Chem Eng. R&D Manufacturing

Bio Process R&D

Clinical Investigator & patient Clinical Pharmacology Clinical Research

Regulatory Affairs Project Planning & Management Marketing

Clinical

Statistics & Epidemiology Data Coordination Research Information Systems Information Services

Investigational New Drug application

Phase I
20 - 100 healthy volunteers take drug for about one month
Information Learned
1. Absorption and metabolism 2. Effects on organs and tissue 3. Side effects as dosage is increased

IND
Remote data entry

Clinical Trials

Phase II
Several hundred health-impaired patients Treatment Group Control Group
Information Learned
1. Effectiveness in treating disease 2. Short-term side effects in health -impaired patients 3. Dose range

Phase III
Hundreds or thousands of healthimpaired patients

Information Learned
1. Benefit/risk relationship of drug 2. Less common and longer term side effects 3. Labeling information

Compassionate Use

Clinical Trials Continued

Submit to Regulatory Agencies

Advisory Committee

Regulatory Review Team

APPROVAL PROCESS
(Ex. FDA)

Reviews, comments, and discussions

Drug Co./Regulatory liaison activities

New Drug Application (NDA)

APPROVAL Worldwide Marketing Authorization (WMA) in other countries

Drug DiscoveryConvergence of Disciplines

Combinatorial Chemistry Modelling Novel Molecule Design

Synthetic Chemistry

Patent Law

Intellectual Property

Physiology Biochemistry

Information Technology Physiology

Structural Activity

Metabolism
Safety Assessment

Safety

Pharmacodynamics

Physiology Pharmacology Immunology

In Vivo activity

Pharmacokinetic Properties
Behavior

Pharmacology

Pathology
Physiology

Physical Physiology Chemistry

Enzymology

pustaka
Bambang Priyambodo, 2007, Dalam Manajemen Farmasi Industri, Global Pustaka Utama Yogyakarta Sampurno, 2007, Peran aset nirwujud pada kinerja perusahaan: studi Industri farmasi Indonesia, Pustaka Pelajar, Yogyakarta, hal. 6173