DISCOVERY AND DEVELOPMENT OF DRUG

DISUSUN OLEH: L I LY MARTINA HUTAHAEAN NINGRUM WAHYUNI SUKAISI YENI VERA

PROGRAM MAGISTER ILMU BIOMEDIK FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN 2011

1. PENEMUAN OBAT Obat merupakan semua zat baik kimiawi, hewani, maupun nabati yang dalam dosis layak dapat menyembuhkan, meringankan atau mencegah penyakit berikut gejalanya. Kebanyakan obat yang digunakan di masa lalu adalah obat yang berasal dari tanaman. Dengan cara mencoba-coba, secara empiris, orang purba mendapatkan pengalaman dengan berbagai macam daun atau akar tumbuhan untuk mengobati penyakit. Pengetahuan ini secara turun-menurun disimpan dan dikembangkan, sehingga muncul ilmu pengobatan rakyat, seperti pengobatan tradisional jamu di Indonesia. 1 amun tidak semua obat memulai riwayatnya sebagai obat anti penyakit, ada pula yang pada awalnya digunakan sebagai alat ilmu sihir, kosmetika, atau racun untuk membunuh musuh. !isalnya strychnin dan kurare mulanya digunakan sebagai racun panah penduduk pribumi "#rika dan "merika $elatan. %ontoh yang lebih baru ialah obat kanker nitrogen-mustard yang semula digunakan sebagai gasracun &mustard gas' pada perang dunia pertama. 1 Obat nabati ini digunakan sebagai rebusan atau ekstrak dengan akti(itas dan e#ek yang sering kali berbeda-beda tergantung dari a.l., asal tanaman dan cara pembuatannya. Kondisi ini dianggap kurang memuaskan, sehingga lambat laun para ahli kimia mulai mencoba mengisolasi zat-zat akti# yang terkandung didalamnya. )asil percobaan mereka adalah serangkaian zat kimia* yang terkenal diantaranya adalah efedrin dari tanaman Ma Huang &Ephedra vulgaris', kinin dari kulit pohon kina, atropin dari Atropa belladona, morfin dari candu &Papaver somniferum' dan digoksin dari Digitalis lanata. Dari hasil penelitian setelah tahun +,-. dapat disebutkan reserpin dan resinamin dari pule pandak &Rauwolfia serpentina', sedangkan obat kanker vinblaastin dan vinkristin berasal dari Vinca rosea, sejenis kembang serdadu. Penemuan tahun +,/. adalah obat malaria artemisinin yang berasal dari tanaman %hina, qinghaosu &Artemisia annua'. Penemuan terbaru adalah onkolitika paclitaxel &taxol' dari jarum-jarum sejenis cemara &koni#er' brevifolia"baccata &+,,0' dan genistein dari kacang kedele. 1 Sejara !"a# $a% &ra'#e' &e%(!"a#a% $ejak zaman dahulu, obat-obatan telah digunakan untuk mengobati penyakit pada manusia dan hewan. 1anaman obat kuno menggambarkan kekuatan terapi tanaman dan mineral tertentu. Kepercayaan terhadap kekuatan penyembuhan dari
2

a!us

tanaman dan sejumlah substansi tersimpan secara eksklusi# pada pengetahuan tradisional, yang in#ormasi empirisnya tidak dikenakan dengan pemeriksaan kritis. 2 Praktek praktek pengobatan dicatat dimulai di daratan !esopotamia sekitar 23.. sebelum masehi. askah pengobatan ditulis di atas cetakan tanah liat, dalam catatan tercantum simtom penyakit, resep dari campuran obat yang digunakan, dan juga doa-doa yang digunakan dalam penyembuhan. Di daratan !esir, praktek pengobatan telah dimulai sejak sekitar 2,.. tahun sebelum masehi &$!'. Dalam mitologi mesir kuno dikenal dewa matahari &Iris45a4)oly 6ye' dipercara sebagai dewa pengobatan. Dalam praktek pengembuhan dewa matahari disimbulkan dengan 54. $imbul ini saat ini digunakan oleh dokter sebagai simbul resep dalam menuliskan resep obat yang ditujukan kepada apoteker. 0 Ilmu pengobatan %ina, menurut legenda berasal dari akar kata $hen ung &sekitar 2... $!', seorang kaisar cina, yang mencari dan meneliti sekitar ribuan tanaman yang berpotensial sebagai obat. Kaisar telah mencoba sendiri kasiat obat dan pengalamannya tertuang dalam buku Pen 1-$ao, yang memuat sekitar 03tanaman sebagai obat. $hen ung telah mencoba setiap bagian dari tanaman, seperti akar, kulit batang, daun, bunga untuk mengobatan, dan beberapa tanaman obat masih digunakan sampai sekarang, seperti tanaman gingseng, huang ma &e#edra'. 0 askah pengobatan dikenal dengan 7Papyrus 6bers7 &+-.. $!.' didalamnya tercatat sekitar /.. resep dan tertulis dalam 8.. jenis obat. Praktek pengobatan di jaman ini dilakukan oleh dua atau lebih kelompok, yaitu sekelompok yang mengiapkan obat-obatan dan pimpinan produsen obat atau ketua #armasis. Penyiapan obat dilakukan dilingkungan rumah tangga, resep dibacakan oleh ketua ahli obat. Pimpinan juga bertingak sebagai penentu senyawa akti# yang digunakan dalam campuran resep. 0 )ippocrates &9-,-08. $!' yang dikenal dengan :bapak kedokteran7 dalam praktek pengobatannya telah menggunakan lebih dari 2.. jenis tumbuhan.
9

Pengobatan moderen diawali di ;unani sekitar 2-.. tahun yang lalu oleh seorang pria )ippocrates. 1erlahir di Pulau %os, ;unani sekitar tahun 93. $!, praktek )ippocrates dalam lingkungan medis terselubung dalam ketidaktahuan, tahayul dan mitologi. Pengobatan ;unani pada awalnya terpusat pada supranatural. )ippocrates mengubah seni diagnosa kedokteran dengan mengganti persepsi supranatural dengan metodologi berlandaskan-obser(asi.

1erpisah dari pengetahuan kedokteran, )ippocrates menekankan perawatan pasien secara keseluruhan bertentangan dengan sekolah kedokteran pada zamannya #nidian school yang hanya ber#okus pada penyakit saja. %laudius <alen &+0+-2.+' pertama kali mencoba untuk mempertimbangkan teori latar belakang #armakologi. 1eori dan pengalaman praktis, keduanya memberikan kontribusi yang sama untuk penggunaan rasional obat-obatan melalui interpretasi hasil pengamatan dan pengalaman. =Para empirisis mengatakan bahwa semua telah ditemukan oleh pengalaman. Kami, bagaimanapun, berpendapat bahwa hal itu ditemukan sebagian oleh pengalaman, sebagian lagi oleh teori. >ukanlah teori maupun pengalaman masing-masing yang dapat menemukan semuanya= 2 $elanjutnya Ibnu $ina &,/.-+.08' telah menulis beberapa buku tentang metode pengumpulan dan penyimpanan tumbuhan obat serta cara pembuatan sediaan obat seperti pil, suppositoria, sirup dan menggabungkan pengetahuan pengobatan dari berbagai negara yaitu ;unani, India, Persia, dan "rab untuk menghasilkan pengobatan yang lebih baik. 9 Paracelsus &+9,0-+-9+' berpendapat bahwa untuk membuat sediaan obat perlu pengetahuan kandungan zat akti#nya dan dia membuat obat dari bahan yang sudah diketahui zat akti#nya.
9

Paracelsus lahir sebagai Philippus "ureolus

1heoprastus >ombastus (on )ohenheim, pada tahun +9,0 di 6insiedeln, sebuah kota kecil dekat ?urich, $witzerland. Dia merupakan anak dari seorang ahli #isika. >erdasarkan pada semua ajaran Paracelsus sangat diyakini bahwa pengetahuan adalah hasil dari pengamatan seseorang terhadap alam dan pengalaman seseorang dalam hidupnya. @ika terdapat sesuatu yang tidak jelas, maka manusia harus merencanakan eksperimen untuk membuktikan atau menolak sebuah hipotesis. Dia meyakini bahwa, :pengobatan hanya dapat dipelajari dari apa yang telah terlihat oleh mata dan disentuh oleh jari... latihan tidak seharusnya berlandaskan pada teori spekulati#A teori harus diperoleh dari latihan7. Paracelsus mendalami kimia dan meyakini bahwa tubuh manusia laksana laboratorium kimia. 3 @ohann @akob Bep#er &+32.-+3,-' berhasil melakukan (eri#ikasi e#ek #armakologi dan toksikologi obat pada hewan percobaan, ia mengatakan $%& pondered at length' finall( & resolved to clarif( the matter b( e!periment 7. Ia adalah orang pertama yang melakukan penelitian #armakologi dan toksikologi pada hewan percobaan. 9

Institut Carmakologi pertama didirikan pada tahun +/98 oleh 5udol# >uchheim &+/2.-+/8,' di Dni(ersitas Dorpat &6stonia'.
9

Dengan demikian

mengantarkan #armakologi sebagai disiplin ilmu pengetahuan independen. $elain itu, untuk keterangan e#ek, ia berusaha menjelaskan si#at kimia obat. 2 $elanjutnya Oswald $chiedeberg &+/0/- +,2+' bersama dengan pakar disiplin ilmu lain menghasilkan konsep #undamental dalam kerja obat meliputi reseptor obat, hubungan struktur dengan akti(itas dan toksisitas selekti#. Konsep tersebut juga diperkuat oleh 1. Crazer &+/-2-+,2+' di $cotlandia, @. Eangley &+/-2+,2-' di Inggris dan P. 6hrlich &+/-9-+,+-' di @erman. 9 $umber obat sampai akhir abad +,, obat merupakan produk organik atau anorganik dari tumbuhan yang dikeringkan atau segar, bahan hewan atau mineral yang akti# dalam penyembuhan penyakit tetapi dapat juga menimbulkan e#ek toksik bila dosisnya terlalu tinggi atau pada kondisi tertentu penderita. Dntuk menjamin tersedianya obat agar tidak tergantung kepada musim maka tumbuhan obat diawetkan dengan pengeringan. %ontoh tumbuhan yang dikeringkan pada saat itu adalah getah Papaver somniferum &opium mentah' yang sering dikaitkan dengan obat penyebab ketergantungan dan ketagihan. Dengan mengekstraksi getah tanaman tersebut dihasilkan berbagai senyawa yaitu mor#in, kodein, narkotin &noskapin', papa(erin dllA yang ternyata memiliki e#ek yang berbeda satu sama lain walaupun dari sumber yang sama Dosis tumbuhan kering dalam pengobatan ternyata sangat ber(ariasi tergantung pada tempat asal tumbuhan, waktu panen, kondisi dan lama penyimpanan. !aka untuk menghindari (ariasi dosis, C.B.$ertuerner &+8/0- +/9+' pada tahun +/.9 mempelopori isolasi zat akti# dan memurnikannya, dan secara terpisah dilakukan sintesis secara kimia. $ejak itu berkembang obat sintetik untuk berbagai jenis penyakit. 9 Pada permulaan abad ke-2., obat-obat kimia sintetis mulai tampak kemajuannya, dengan ditemukannya obat-obat termasyhur, yaitu Salvarsan dan Aspirin sebagai pelopor, yang kemudian disusul oleh sejumlah obat lain. Pendobrakan sejati baru tercapai dengan penemuan dan penggunaan kemoterapeutik sulfanilamid &+,0-' dan penisilin &+,9.'. $ebetulnya sudah lebih dari dua ribu tahun diketahui bahwa borok bernanah dapat disembuhkan dengan menutupi luka mengguanakan kapang-kapang tertentu, tetapi baru pada tahun +,2/ khasiat ini diselidiki secara ilmiah oleh penemu penisilin Dr. "leFander Cleming. +

$ejak tahun +,9- ilmu kimia, #isika dan kedokteran berkembang pesat &mis. sintesa kimia, #ermentasi, teknologi rekombinan D "' dan hal ini menguntungkan sekali bagi penelitian sistematis obat-obat baru. >eribu-ribu zat sintetik telah ditemukan, rata-rata -.. zat setiap tahunnya, yang mengakibatkan perkembangan re(olusioner di bidang #armakoterapi. Kebanyakan obat kuno ditinggalkan dan diganti dengan obat-obat mutakhir. "kan tetapi, begitu banyak diantaranya tidak lama Gmasa hidupnyaH, karena segera terdesak oleh obat yang lebih baru dan lebih baik khasiatnya. amun menurut taksiran lebih kurang /.I dari semua obat yang kini digunakan secara klinis merupakan penemuan dari tiga dasawarsa terakhir. + 2. PENGEMBANGAN OBAT )DEVELOPMENT OF DRUG* Pengembangan bahan obat diawali dengan sintesis atau isolasi dari berbagai sumber yaitu dari tanaman &glikosida jantung untuk mengobati lemah jantung', jaringan hewan &heparin untuk mencegah pembekuan darah', kultur mikroba &penisilin < sebagai antibiotik pertama', urin manusia &choriogonadotropin' dan dengan teknik bioteknologi dihasilkan human insulin untuk menangani penyakit diabetes. Dengan mempelajari hubungan struktur obat dan akti(itasnya maka pencarian zat baru lebih terarah dan memunculkan ilmu baru yaitu kimia medisinal dan #armakologi molekular. 8 $ebagian besar obat baru atau produk obat ditemukan atau dikembangkan melalui satu atau lebih dari enam pendekatan berikut* 7
1. Identi#ikasi atau elusidasi target obat baru 2. Desain obat baru yang rasional berdasarkan pemahaman akan mekanisme

biologik, struktur reseptor, dan struktur obat.

3. !odi#ikasi molekul terkait secara kimiawi. 4. $krining terhadap akti(itas biologik produk-produk alamiah, kumpulan

berbagai unsur kimiawi yang telah ditemukan sebelumnya, dan kumpulan berbagai peptida, asam nukleat, dan molekul organik lainnya.
5. >ioteknologi dan kloning menggunakan gen untuk menghasilkan berbagai

peptida dan protein. Dpaya untuk menemukan target dan pendekatan dalam pengembangan dan penemuan obat baru terus dilakukan melalui berbagai penelitian dalam bidang genomik, proteomik, asam nukleat dan #armakologi molekuler untuk terapi medikamentosa. Peningkatan jumlah target obat pada

penyakit

secara

signi#ikan

hendaknya

memoti(asi

pembaruan

dan

peningkatan obat.
6. Kombinasi berbagai obat yang telah dikenal untuk mendapatkan e#ek aditi#

atau sinergistik atau reposisi obat tersebut untuk keperluan pengobatan yang baru. Pe%+ar,%(a% O"a# 1anpa memandang sumber atau gagasan utama yang mengarah pada suatu molekul kandidat obat, uji obat melibatkan serangkaian eksperimen dan penelitian pada makhluk hidup yang dilaksanakan secara konsisten. Proses ini dinamakan skrining obat. >eragam uji &assa(' biologik pada hewan percobaan baik pada tingkat molekular, selular, organ, maupun holistik digunakan untuk menentukan akti(itas dan selekti(itas obat. @enis dan jumlah uji skrining awal bergantung pada tujuan #armakologi dan terapeutik. >erbagai obat anti-in#eksi akan diuji terhadap berbagai organisme penyebab in#eksi, beberapa diantaranya menunjukkan resitensi terhadap obat standar, dan berbagai obat hipoglikemik akan diuji kemampuannya untuk menurunkan gula darah, dan sebagainya. $elain itu, kumpulan berbagai kerja lainnya dari satu molekul juga akan diteliti untuk menentukan mekanisme kerja dan selekti(itas obat. )al ini mempunyai keuntungan karena dapat memperlihatkan berbagai e#ek toksik baik yang diduga maupun yang tidak diduga. 1erkadang, seorang pengamat yang cukup teliti dapat menemukan suatu e#ek terapeutik yang tidak diduga sebelumnya. Pemilihan molekul-molekul yang akan diteliti lebih lanjut paling e#isien dilakukan melalui model penyakit manusia pada hewan percobaan. Pada umumnya, manusia memiliki obat-obatan yang adekuat untuk berbagai keadaan dengan model perkiraan pra klinis yang baik &contohnya obat antibakterial, penyakit hipertensi atau trombotik'. Dntuk penyakit yang memiliki model pra klinis yang buruk atau yang sama sekali belum memiliki model pra klinis, seperti pada penyakit "lzheimer, obat-obatan yang adekuat umumnya belum tersedia dan jarang terdapat terobosan baru dalam peningkatan terapi. 8 $elama skrining obat berlangsung, berbagai penelitian dilakukan untuk mendapatkan pro#il #armakologis obat tersebut pada tingkat molekular, selular, sistem, organ, dan orgnisme. $ebagai contoh, serangkaian uji akan dilakukan terhadap suatu obat yang dirancang sebagai antagonis adrenoseptor-J pembuluh darah untuk pengobatan hipertensi. 8
7

Pada tingkat molekuler, skrining akan dilakukan terhadap senyawa tersebut untuk menentukan a#initas ikatan dengan reseptor pada membran sel yang mengandung berbagai reseptor J &jika memungkinkan, pada reseptor yang terdapat pada manusia', pada berbagai reseptor lainnya, dan pada tempat pengikatan enzim. @ika struktur kristal obat beserta targetnya tersedia, analisis struktur biologi atau skrining (irtual dengan menggunakan komputer &computer-assisted (irtual screening' dapat dilakukan untuk lebih memahami interaksi obat dengan reseptor. >erbagai penelitian awal dapat dilakukan untuk memperkirakan e#ek-e#ek yang mungkin akan menyebabkan metabolisme obat yang tidak diinginkan atau komplikasi toksikologik. $ebagai contoh, penelitian terhadap enzim sitokrom P9-. hati dilakukan untuk menentukan apakah obat tersebut ber#ungsi sebagai substrat atau inhibitor enzim tersebut atau akan mempengaruhi metabolisme obat lain. Pengaruhnya terhadap kanal ion jantung seperti kanal kalium h65<, yang diperkirakan dapat menyebabkan aritmia yang mengancam jiwa, dapat dipertimbangkan. 8 Pengaruhnya terhadap #ungsi sel akan diteliti untuk menentukan apakah obat tersebut bersi#at agonis, agonis parsial, atau antagonis reseptor J. $uatu jaringan terpisah &isolated tissue', terutama jaringan otot polos pembuluh darah, digunakan untuk melihat akti(itas #armakologis dan selekti(itas senyawa baru dibandingkan dengan senyawa re#erensi. Pembandingan dengan obat-obatan lain juga dilakukan pada preparat in (itro lain seperti otot polos saluran cerna dan bronkus. Pada tiap tahapan proses ini, senyawa harus memenuhi persyaratan spesi#ik untuk dapat maju ke tahapan selanjutnya. 8 Penelitian pada hewan secara holistik umumnya diperlukan untuk menentukan e#ek obat pada sistem organ dan model penyakit. Penelitian pengaruh semua obat baru terhadap kardio(askular dan ginjal umumnya pertama kali dilakukan pada hewan normal. @ika memenuhi standar kelayakan, penelitian juga dapat dilakukan pada model penyakit. $uatu kandidat obat antihipertensi akan diujikan pada hewan percobaan dengan hipertensi untuk melihat apakah terjadi penurunan tekanan darah sesuai dosis &dose-related manner' dan untuk mengetahui e#ek lain senyawa tersebut. >erbagai bukti mengenai lama kerja dan e#ekti(itas senyawa tersebut baik pada pemberian oral maupun parenteral kemudian akan dikumpulkan. @ika terbukti berpotensi, zat ini akan diteliti lebih lanjut mengenai

kemungkinan adanya e#ek samping terhadap berbagai sistem organ utama, termasuk pernapasan, gastrointestinal, endokrin, dan sistem sara# pusat &$$P'. 8 >erbagai penelitian ini dapat memberikan anjuran mengenai perlu tidaknya dilakukan modi#ikasi kimiawi lebih lanjut untuk memperoleh si#at-si#at #armakokinetik dan #armakodinamik yang lebih diinginkan. $ebagai contoh, penelitian pada pemberian obat secara oral dapat memperlihatkan bahwa obat ini sukar diabsorpsi atau cepat dimetabolisme dalam hatiA modi#ikasi untuk meningkatkan bioa(ailabilitas mungkin diindikasikan. @ika obat direncanakan untuk digunakan secara menahun, perlu dilakukan kajian mengenai perkembangan toleransi. Dntuk berbagai obat yang berhubungan dengan atau memiliki mekanisme kerja yang serupa dengan berbagai obat yang diketahui menyebabkan ketergantungan #isik, potensi penyalahgunaannya juga perlu diteliti. !ekanisme #armakologik untuk tiap kerja utama obat juga akan dicari. 8 )asil yang diinginkan dari prosedur skrining ini &yang mungkin perlu diulang beberapa kali dengan analog atau kongener molekul aslinya' disebut sebagai senyawa utama &lead compound', yaitu kandidat utama untuk obat baru yang diperkirakan akan berhasil. $enyawa tersebut umumnya akan dida#tarkan dan dipatenkan baik sebagai senyawa baru &paten mengenai komposisi suatu materi' yang berman#aat maupun sebagai pengobatan yang baru dan berbeda dengan zat kimiawi yang telah dikenal sebelumnya untuk suatu penyakit &paten mengenai penggunaan'. 8 U-I KEAMANAN DAN TOKSISITAS PRAKLINIK )emua obat bersifat toksik pada dosis tertentu . !enetapkan batas toksisitas dan indeks terapeutik antara man#aat dan risiko &risk and bene#it' suatu obat secara tepat mungkin merupakan bagian terpenting dari proses pengembangan suatu obat baru. $ebagian besar kandidat obat gagal dipasarkan, tetapi seni pengembangan dan penemuan obat terletak pada kajian dan manajemen resiko yang e#ekti#, bukan pada penghindaran risiko secara total. 8 >erbagai obat kandidat yang telah melewati prosedur skrining dan penetapan pro#il awal harus die(aluasi secara hati-hati akan adanya berbagai risiko potensial sebelum dan selama dilakukannya uji klinis. >ergantung pada tujuan penggunaan obat, uji toksisitas pra klinik mencakup sebagian besar atau seluruh prosedur yang tercantum dalam tabel I. Balaupun tidak ada zat kimiawi yang dapat dikatakan
9

sepenuhnya GamanH &bebas dari risiko', tujuan uji ini adalah untuk memperkirakan risiko yang berhubungan dengan keterpajanan terhadap kandidat obat dan untuk mempertimbangkan hal ini dalam hubungannya dengan penggunaan terapeutik dan lama penggunaan suatu obat. 8 >erbagai tujuan penelitian terhadap toksisitas pra klinik antara lain adalah untuk mengidenti#ikasi potensi terjadinya toksisitas pada manusiaA merancang berbagai uji untuk menetapkan mekanisme toksis lebih jauhA dan memperkirakan toksisitas yang spesi#ik dan paling rele(an untuk dipantau dalam uji-uji klinis. $ebagai tambahan berbagai penelitian yang tercantum dalam tabel I, diperlukan pula beberapa perkiraan kuantitati# seperti Gno effectH dose K dosis maksimum tidak terlihatnya suatu e#ek toksik tertentuA $!.,. /e#a/ 0,%,010 K dosis terkecil yang dapat mematikan hewan percobaanA dan, bila perlu, $!.,. /e#a/ 0e$,a% )LD20* K dosis yang mematikan sekitar -.I hewan. $aat ini nilai ED -.,diperkirakan dengan menggunakan hewan percobaan dalam jumlah yang sekecil mungkin. >erbagai dosis ini digunakan dalam perhitungan dosis awal yang akan diujikan pada manusia, biasanya diambil seperseratus atau sepersepuluh dari nilai no*effect dose pada hewan. 8 1erdapat berbagai keterbatasan dalam uji praklinis yang penting untuk diketahui antara lain sebagai berikut* +. Dji toksisitas merupakan uji yang menyita waktu dan mahal. Diperlukan waktu sekitar 2 sampai 3 tahun untuk mengumpulkan dan menganalisa data serta memperkirakan indeks terapeutik &suatu perbandingan antara jumlah senyawa yang memberikan e#ek terapeutik dan yang menyebabkan e#ek toksik' obat sebelum dianggap layak uji pada manusia. 2. Diperlukan sejumlah besar hewan percobaan untuk mendapatkan data praklinis yang sahih &valid'. Para ilmuwan menaruh perhatian besar akan hal ini, dan berbagai kemajuan telah dicapai untuk menurunkan jumlah hewan yang digunakan dengan tetap mempertahankan kesahihan data. Kultur sel dan jaringan dengan berbagai metode in (itro makin banyak digunakan, namun nilai perkiraan yang dihasilkan masih sangat terbatas. Balaupun demikian, beberapa golongan masyarakat berusaha untuk menghentikan semua uji menggunakan hewan percobaan dengan alasan yang tidak berdasar bahwa hal ini tidak diperlukan lagi.

10

0. 6kstrapolasi indeks terapeutik dan data toksisitas dari hewan ke manusia dapat memberikan perkiraan untuk sebagian besar toksisitas tetapi tidak seluruhnya. Dntuk menemukan suatu proses yang lebih maju, dibentuklah Predictive )afet( esting #onsortium, yakni suatu badan yang merupakan &+DA' sebagai badan penasehat, untuk gabungan lima perusahaan #armasi terbesar di "merika $erikat dengan +ood and Drug Administration memperkirakan keamanan suatu pengobatan sebelum diujikan pada manusia. )al ini dicapai dengan cara menggabungkan berbagai metode laboratorium yang dikembangkan secara internal dalam tiap perusahaan #armasi. 9. untuk kepentingan statistik, berbagai e#ek samping yang jarang ditemui tidak mungkin dideteksi. 1abel I. >erbagai uji keamanan 1ipe Dji 1oksisitas akut Pendekatan Dosis akut yang mematikan sekitar -.I hewan percobaan dan dosis maksimum yang dapat ditoleransi. >iasanya dua spesies, dua 1oksisitas subakut rute pemberian, dosis tunggal 1iga dosis, dua spesies. !ungkin diperlukan sekitar 9 minggu sampai 0 bulan sebelum uji klinis. !akin lama durasi perencanaan penggunaan klinis, makin lama pula waktu uji 1oksisitas kronik subakut $pesies hewan pengerat dan bukan pengerat. 3 bulan atau lebih. Diperlukan jika obat dimaksudkan untuk digunakan pada manusia dalam jangka waktu yang lama. >iasanya 6#ek terhadap perilaku reproduksi Potensi karsinogenik berjalan bersamaan dengan uji klinis. 6#ek terhadap perilaku kawin, reproduksi, persalinan, keturunan, cacat saat lahir, dan perkembangan pascanatal pada hewan. Dua tahun, dua spesies. Diperlukan jika obat dimaksudkan untuk digunakan pada manusia Potensi mutagenik dalam jangka waktu yang lama. 6#ek terhadap stabilitas dan mutasi genetik

11

bakteri &1es "mes' atau sel-sel mamalia dalam kulturA tes letal dominan dan Penelitian toksikologi &In(estigati(e toFicology' klastogenisitas pada mencit. !enentukan rangkaian dan mekanisme e#eke#ek toksik. !enemukan berbagai gen, protein, dan jalur yang terlibat. !engembangkan metode baru untuk mengkaji toksisitas. $etelah diperoleh bahan calon obat, maka selanjutnya calon obat tersebut akan melalui serangkaian uji yang memakan waktu yang panjang dan biaya yang tidak sedikit sebelum diresmikan sebagai obat oleh badan pemberi izin. >iaya yang diperlukan dari mulai isolasi atau sintesis senyawa kimia sampai diperoleh obat baru lebih kurang D$L -.. juta per obat. Dji yang harus ditempuh oleh calon obat adalah uji praklinik dan uji klinik. 9 Uj, &ra'/,%,' merupakan persyaratan uji untuk calon obat, dari uji ini diperoleh in#ormasi tentang e#ikasi &e#ek #armakologi', pro#il #armakokinetik dan toksisitas calon obat. Pada mulanya yang dilakukan pada uji praklinik adalah pengujian ikatan obat pada reseptor dengan kultur sel terisolasi atau organ terisolasi, selanjutnya dipandang perlu menguji pada hewan utuh. )ewan yang baku digunakan adalah galur tertentu dari mencit, tikus, kelinci, marmot, hamster, anjing atau beberapa uji menggunakan primata, hewan-hewan ini sangat berjasa bagi pengembangan obat. )anya dengan menggunakan hewan utuh dapat diketahui apakah obat menimbulkan e#ek toksik pada dosis pengobatan atau aman. 9 Penelitian toksisitas merupakan cara potensial untuk menge(aluasi * M 1oksisitas yang berhubungan dengan pemberian obat akut atau kronis M Kerusakan genetik &genotoksisitas, mutagenisitas' M Pertumbuhan tumor &onkogenisitas atau karsinogenisitas' M Kejadian cacat waktu lahir &teratogenisitas' $elain toksisitasnya, uji pada hewan dapat mempelajari si#at #armakokinetik obat meliputi absorpsi, distribusi, metabolisme dan eliminasi obat. $emua hasil pengamatan pada hewan menentukan apakah dapat diteruskan dengan uji pada manusia. "hli #armakologi bekerja sama dengan ahli teknologi #armasi dalam

12

pembuatan #ormula obat, menghasilkan bentuk-bentuk sediaan obat yang akan diuji pada manusia. 9 Di samping uji pada hewan, untuk mengurangi penggunaan hewan percobaan telah dikembangkan pula berbagai uji in vitro untuk menentukan khasiat obat contohnya uji akti(itas enzim, uji antikanker menggunakan cell line, uji anti mikroba pada perbenihan mikroba, uji antioksidan, uji antiin#lamasi dan lain-lain untuk menggantikan uji khasiat pada hewan tetapi belum semua uji dapat dilakukan secara in vitro, Dji toksisitas sampai saat ini masih tetap dilakukan pada hewan percobaan, belum ada metode lain yang menjamin hasil yang menggambarkan toksisitas pada manusia, untuk masa yang akan datang perlu dikembangkan uji toksisitas secara in vitro. 9 $etelah calon obat dinyatakan mempunyai keman#aatan dan aman pada hewan percobaan maka selanjutnya diuji pada manusia &uji klinik'. Dji pada manusia harus diteliti dulu kelayakannya oleh komite etik mengikuti Deklarasi )elsinki. 9 Uj, '/,%,' terdiri dari 9 #ase yaitu * 1. Fa.e I , calon obat diuji pada sukarelawan sehat &2---.' untuk mengetahui apakah si#at yang diamati pada hewan percobaan juga terlihat pada manusia. Pada #ase ini ditentukan hubungan dosis dengan e#ek yang ditimbulkannya dan pro#il #armakokinetik obat pada manusia. !eskipun tujuan dari #ase I ini adalah untuk mendapatkan dosis maksimum yang dapat ditoleransi, namun studi #ase I ini diatur untuk mencegah keracunan berat. @ika obat yang hendak diuji memiliki toksisitas yang signi#ikan, seperti pada kasus terapi kanker dan "ID$, pasien sukarelawan dengan penyakit yang berkaitanlah yang digunakan pada #ase I dibanding menggunakan sukarelawan normal. Percobaan #ase I dilakukan untuk menentukan apakah manusia dan hewan memperlihatkan respon yang berbeda secara signi#ikan terhadap obat dan untuk menentukan batas rentang dosis klinis aman yang memungkinkan. Percobaan ini :terbuka7A dimana penguji dan subyek mengetahui apa yang diberikan selama percobaan. >anyak dugaan keracunan terdeteksi pada #ase ini. Pengukuran #armakokinetik penyerapan, waktu paruh, dan metabolisme biasanya dilakukan pada #ase I. $tudi #ase I biasanya dilakukan pada pusat-pusat penelitian dengan ahli #armakologi klinis yang telah dilatih khusus. 9,8 2. Fa.e II3 calon obat diuji pada pasien tertentu &+..-2..', diamati e#ikasi pada penyakit yang diobati. ;ang diharapkan dari obat adalah mempunyai e#ek yang
13

potensial dengan e#ek samping rendah atau tidak toksik. Pada #ase ini mulai dilakukan pengembangan dan uji stabilitas bentuk sediaan obat. 5entang toksisitas yang lebih luas mungkin saja terdeteksi pada #ase ini, dimana uji #ase II biasanya dilakukan pada pusat-pusat klinis khusus &misal rumah sakit uni(ersitas'. 9,8 4. Fa.e III melibatkan kelompok besar pasien &mencapai ribuan', di sini obat baru dibandingkan e#ek dan keamanannya terhadap obat pembanding yang sudah diketahui. $elama uji klinik banyak senyawa calon obat dinyatakan tidak dapat digunakan. "khirnya obat baru hanya lolos + dari lebih kurang +..... senyawa yang disintesis karena risikonya lebih besar dari man#aatnya atau keman#aatannya lebih kecil dari obat yang sudah ada. $ejumlah e#ek toksik, khususnya yang disebabkan oleh proses imunologis, pertama kali terlihat nyata pada #ase III. 9,8 Keputusan untuk mengakui obat baru dilakukan oleh badan pengatur nasional, di Indonesia oleh >adan Pengawas Obat dan !akanan, di "merika $erikat oleh CD" &Cood and Drug "dministration', di Kanada oleh )ealth %anada, di Inggris oleh !)5" &!edicine and )ealthcare Product 5egulatory "gency', di negara 6ropa lain oleh 6!6" & 6uropean "gency #or the 6(aluation o# !edicinal Product' dan di "ustralia oleh 1<" &1herapeutics <ood "dministration'. 8 Dntuk dapat dinilai oleh badan tersebut, industri pengusul harus menyerahkan data dokumen uji praklinik dan klinik yang sesuai dengan indikasi yang diajukan, e#ikasi dan keamanannya harus sudah ditentukan dari bentuk produknya &tablet, kapsul dll.' yang telah memenuhi persyaratan produk melalui kontrol kualitas. 8 Pengembangan obat tidak terbatas pada pembuatan produk dengan zat baru, tetapi dapat juga dengan memodi#ikasi bentuk sediaan obat yang sudah ada atau meneliti indikasi baru sebagai tambahan dari indikasi yang sudah ada. >aik bentuk sediaan baru maupun tambahan indikasi atau perubahan dosis dalam sediaan harus dida#tarkan ke >adan PO! dan dinilai oleh Komisi asional Penilai Obat @adi. Pengembangan ilmu teknologi #armasi dan bio#armasi melahirkan new drug deliver( s(stem terutama bentuk sediaan seperti tablet lepas lambat, sediaan liposom, tablet salut enterik, mikroenkapsulasi dll. Kemajuan dalam teknik rekombinasi D ", kultur sel dan kultur jaringan telah memicu kemajuan dalam produksi bahan baku obat seperti produksi insulin dll. 8 $etelah calon obat dapat dibuktikan berkhasiat sekurang-kurangnya sama dengan obat yang sudah ada dan menunjukkan keamanan bagi si pemakai maka obat
14

baru diizinkan untuk diproduksi oleh industri sebagai legal drug dan dipasarkan dengan nama dagang tertentu serta dapat diresepkan oleh dokter. 8 5. Fa.e IV, setelah obat dipasarkan masih dilakukan studi pasca pemasaran & post marketing surveillance- yang diamati pada pasien dengan berbagai kondisi, berbagai usia dan ras, studi ini dilakukan dalam jangka waktu lama untuk melihat nilai terapeutik dan pengalaman jangka panjang dalam menggunakan obat. $etelah hasil studi #ase IN die(aluasi masih memungkinkan obat ditarik dari perdagangan jika membahayakan, sebagai contoh %eri(astatin suatu obat antihiperkolesterolemia yang dapat merusak ginjal, 6ntero-(io#orm &kliokuinol' suatu obat antidisentri amuba yang pada orang @epang menyebabkan kelumpuhan pada otot mata &$!O disease', #enilpropanolamin yang sering terdapat pada obat #lu harus diturunkan dosisnya dari 2- mg menjadi tidak lebih dari +- mg karena dapat meningkatkan tekanan darah dan kontraksi jantung yang membahayakan pada pasien yang sebelumnya sudah mengidap penyakit jantung atau tekanan darah tinggi, talidomid dinyatakan tidak aman untuk wanita hamil karena dapat menyebabkan kecacatan pada janin, troglitazon suatu obat antidiabetes di "merika $erikat ditarik karena merusak hati. 9,8 E6e' O"a# +a%( Mer1(,'a% 5eaksi merugikan dari sebuah obat adalah respon membahayakan dan tidak diinginkan. $ejumlah reaksi merugikan seperti o(erdosis, e#ek berlebihan, dan interaksi obat, bisa terjadi pada siapa saja. 5eaksi merugikan biasanya terjadi hanya pada pasien yang rentan termasuk intoleransi, idiosinkrasi, dan alergi. $elama masa uji pra klinis dan uji klinis, semua kejadian merugikan harus dilaporkan. 8

15

DAFTAR PUSTAKA +. 1jay, 1.). dan 5ahardja, K. Obat-Obat Penting* khasiat, penggunaan dan e#ek sampingnya. Carmakologi Dmum. P1 6leF !edia Komputindo. @akarta, 2..8. hal* 0 K 9 2. Eullman, ) et al. %olor "tlas o# Pharmacology 2 nd edition. <eneral Pharmacology. 1hieme, 2.... hal* 2 K 0 0. Birasuta, I.!.".<., 1ren Perkembangan Dunia Carmasi, +/ Desember 2..,, "rtikel tersedia dari* http*44gelgel-wirasuta.blogspot.com42..,4+24trenperkembangan-dunia-#armasi-tempat.html. Diakses 2. @anuari 2.+2 9. $ukandar, 6. ;., 1ren Dan Paradigma Dunia Carmasi* Industri-Klinik1eknologi Kesehatan, Pidato ilmiah pada acara dies natalis I1> yang ke 9-, Departemen Carmasi, C!IP", Institut 1eknologi >andung. "rtikel tersedia dari* http*44www.itb.ac.id4#ocus4#ocusO#ile4orasi-ilmiah-dies-9-.pd# -. 1an, $.;., !edicine in $tampsA )ippocrates* Cather o# !edicine, $ingapore !ed @ournals, 2..2 Nol 90&+' * ..- K ..3, "(ailable #rom * http*44www.sma.org.sg4smj490.+490.+ms+.pd#. diakses pada 2. @anuari 2.+2 3. 1an, $.;., ;eow, !.6., !edicine in $tampsA Paracelsus &+9,0-+-9+'* 1he !an Bho Dared, $ingapore !ed @ournals, 2..0 Nol 99&+' * ..- K ..8, "(ailable #rom* http*44www.sma.org.sg4smj499.+499.+ms+.pd#. diakses pada 2. @anuari 2.+2 8. Katzung, >.<., >asic and %linical Pharmacology +.th edition, De(elopment and 5egulation o# Drugs, E" <6 !c<raw )ill, $eptember 2..3

16

17