8.

ALKALOIDI
kemijski vrlo heterogena grupa prirodnih spojeva; nemaju zajednike strukturne karakteristike strukturno najraznolikija grupa prirodnih organskih spojeva do danas poznato preko 5000 spojeva naziv: ljekarnik W. Meissner 1819. god. alkalijama slini prirodni spojevi pobuuju interes ljudi od pradavnih vremena koriste se kao: lijekovi (u humanoj i veterinarskoj medicini) otrovi (lov, ubojstvo, eutanazija) opojna sredstva za uivanje (droge)

8.1.

DEFINICIJA

ne postoji openita, jednostavna i precizna definicija teko je povui otru granicu izmeu alkaloida i drugih prirodnih spojeva koji sadre N Opa, vrlo pojednostavljena definicija: bazini duikovi organski spojevi heterociklike strukture preteno biljnog porijekla (znatno rjee ivotinjskog) izrazite fizioloke aktivnosti biosintetski potjeu od aminokiselina

PRAVI ALKALOIDI

PRAVI ALKALOIDI

PSEUDO ALKALOIDI

PROTO ALKALOIDI

sadre N u heterociklikoj strukturi odvode se od aminokiselina

sadre N u heterociklikoj strukturi ne odvode se od aminokiselina

nemaju heterocikliki prsten s N odvode se od aminokiselina

Bioloka rasprostranjenost i lokalizacija do danas poznato oko 5000 spojeva; od toga veina u biljkama sadri ih oko 15% biljaka iz preko 150 biljnih porodica odreene biljna porodica ili vrsta sadri vei broj strukturno slinih alkaloida; jedan spoj je uvijek glavni - kvantitativno najznaajniji obino vrijedi: jednostavni alkaloidi - razliite biljne vrste sloeni alkaloidi - karakteristika jedne biljne vrste ili roda unutar biljne porodice lokalizacija: - sjeme, listovi, kora, korijenje - ukupan sadraj alkaloida i njihov omjer varira u ovisnosti o:

dijelu biljke stupnju razvoja biljke i lokalitetu u biljkama se nalaze: u slobodnom stanju (npr. nikotin, anabazin) u obliku soli organskih kiselina (npr. octene, oksalne, limunske, jabune, vinske...) kao esteri organskih kiselina (npr. kokain, rezerpin) kao glikozidi (npr. solanin) neki alkaloidi su neutralni spojevi (npr. amidi piperin i kolhicin) Opa fizikalna svojstva najee gorkog okusa

 veinom bijele krutine (kristalinini spojevi) nisu hlapljivi netopljivi u vodi, topljivi u polarnim organskim otapalima izuzetci nikotin - smea, u vodi topljiva tekuina; berberin - uto obojen spoj

koniin - tekuina

Funkcija u biljkama - otrovi koji tite biljku od insekata i biljojeda - rezerve duika - krajnji proizvodi reakcija detoksifikacije - faktori rasta (slini hormonima) - nusprodukti metabolizma biljke

8.2.

KLASIFIKACIJA ALKALOIDA

Alkaloidi se najee dijele prema: farmakolokom djelovanju biosintetskom porijeklu kemijskoj strukturi

Klasifikacija prema biosintetskom porijeklu tri grupe: I.

H2N NH2 COOH
H2N H2N COOH

ornitin

lizin

II.
COOH NH2
HO NH2 COOH

fenilalanin

tirozin

III.

COOH NH2

triptofan

N H

Kemijska klasifikacija prema heterociklikim spojevima koji ine osnovu njihove strukture

Heterocikliki spoj 1. N nije u heterociklikom prstenu 2.

Grupa alkaloida protoalkaloidi

N H

N
H

alkaloidi s piridinskim, piperidinskim i pirolidinskim prstenom

piridin

piperidin

pirolidin

Heterocikliki spoj 3.
N CH3

Grupa alkaloida

tropanski alkaloidi

tropan (kondenzirani pirolidinski i piperidinski prsten)

4. alkaloidi s kinolinskim prstenom

N

kinolin

5.
N

alkaloidi s izokinolinskim prstenom

izokinolin

Heterocikliki spoj

Grupa alkaloida

6.
N H

alkaloidi s indolovim prstenom

indol

7.

N H

purinski alkaloidi (pseudoalkaloidi)

purin

8.2.1. Protoalkaloidi ne sadre N u heterociklikoj strukturi biosintetiziraju se iz aminokiselina fenilalanina i tirozina Efedrin - u razliitim biljnim vrstama roda Ephedra (umjerena i suptropska podruja Azije, Amerike i Mediterana)

OH

HNCH3

- prvi put izoliran 1887. godine - vrlo aktivan spoj (oralno aktivan) - povisuje krvni tlak, oputa glatke miie i srani mii - djelovanje slino adrenalinu; stabilniji i djeluje due - bronhodilatator - koristi se u lijeenju bronhijalne astme i raznih alergijskih stanja - upotrebljava se oralno, intravenozno i intramuskularno

Meskalin - psihodelini alkaloid iz jedne vrste kaktusa (peyote kaktus Lophophora williamsii; pustinje Meksika i junih drava SAD-a) - halucinogeni spoj, izaziva vizualne (arke boje) i audio halucinacije - halucinogena svojstva opisana ve u 16. stoljeu - djelovanje slino djelovanju LSD-a

CH3O NH2 CH3O OCH3

Adrenalin (epinefrin) i noradrenalin (norepinefrin) - hormoni koje izluuje medula (modina) nadbubrene lijezde sisavaca (u omjeru 17:3)

OH HO HNCH3 HO
adrenalin
HO HO

OH

NH2

noradrenalin

Adrenalin: - regulira krvni tlak i nivo eera u krvi - hormon koji organizam koristi u stresnim situacijama - srani stimulans u hitnim sluajevima - poveava snagu i povienje frekvenciju kontrakcija sranog miia krvnog tlaka, vei broj otkucaja srca - koristi se iskljuivo intravenozno; djelovanje trenutano Noradrenalin: glavni neurotransmiter u sisavaca

8.2.2. Alkaloidi s piridinskim, piperidinskim i pirolidinskim prstenom najvaniji alkaloidi iz skupine piridinskih alkaloida alkaloidi iz lia duhana (vrsta Nicotiana, posebno N. tabacum i N. rustica): nikotin, nornikotin, anabazin, anatabin

Nikotin - glavni alkaloid iz duhana (0,6-0,9%) - toksian i kancerogen spoj - ne koristi se u medicini; koristio se u poljoprivredi kao insekticid N - izaziva pojaano luenje lijezda, kontrakcije crijeva i krvnih ila (povienje krvnog tlaka)
N CH3

N H N
N

N H
N

N H

nornikotin

anabazin

anatabin

- protuotrov kod trovanja (letalna doza 60 mg) nikotinom - adrenalin - tankoslojna kromatografija alkaloida iz duhana: nikotin 93 % anatabin 3,9 % nornikotin 2,4 % posjeduju insekticidna svojstva anabazin 0,5 %

Ricinin - piridinski alkaloid iz sjemena ricinusa (Ricinus communis L.)

OCH3 CN

N CH3

Koniin - piperidinski alkaloid iz vrlo otrovne biljke kukute (Conium maculatum) - letalna doza za odraslog ovjeka 5-8 g lia biljke (uzrok Sokratove smrti) - pseudoalkaloid - hlapljiva tekuina (destilira s vodenom parom)

N H

- izaziva paralizu motornih ivaca i miia,u veim dozama i smrt koja nastupa guenjem Piperin
O O N O

- piperidinski alkaloid iz raznih vrsta papra - neutralan spoj (amid) - 6-11 % u crnom papru (nezreli plod biljke Piper nigrum) - koristio se kao lijek protiv groznice - ima insekticidna svojstva

8.2.3. Tropanski alkaloidi karakteristika njihove strukture bicikliki spoj tropan: dva kondenzirana prstena pirolidinski i piperidinski najvaniji spojevi atropin i kokain Atropin - glavni alkaloid iz velebilja (Atropa belladonna)

CH3

CH2OH O O

- vrlo otrovan spoj (letalna doza ~ 0,1 g) - spazmolitiko djelovanje na gastrointestinalni i urinarni trakt - midrijatik; koristi se u oftalmologiji - smanjuje luenje sekretornih lijezda - djeluje direktno na centralni nervni sustav izaziva greve, stanja delirija, na kraju parezu funkcija velikog mozga

Kokain - dobiva se iz suhog lia koke (Erythroxylon coca) - najstariji lokalni anestetik (1882. god.): 1-2 %-tna otopina - stimulans centralnog nervnog sustava - vee doze i kontinuirano koritenje narkotik
N CH3 O C OCH3 O O

- predoziranje smrt zbog paralize centra za disanje - model za veliki broj sintetskih, manje toksinih, lokalnih anestetika 8.2.4. Alkaloidi s kinolinskim prstenom Kinin - najznaajniji alkaloid (uz cinhonin) iz kore debla, granica i korijena raznih vrsta roda Cinchona - kininovci ili kina-drvo

HO N H3CO

HO N

kinin

cinhonin

- koristio se u lijeenju malarije (prvi zapis datira iz 1633. god.) - kinin i cinhonin izolirani 1820. god. - struktura kinina potvrena sintezom 1944. god. - antipiretik i analgetik, sastojak mnogih lijekova za prehladu, gripu...

8.2.5. Alkaloidi s izokinolinskim prstenom - alkaloidi opijuma

H3CO N H3CO

OCH3 OCH3

Papaverin - primjer strukture karakteristine za izokinolinske alkaloide

 karakteristika strukture alkaloida opijuma - fenantrenska jezgra intermedijer u biosintezi - izokinolin izokinolinski alkaloidi Opijum - suhi mlijeni prah dobiven iz nezrelih ahura ploda raznih vrsta maka (Papaver somniferum L.) Najvaniji alkaloidi opijuma: morfin 4-21 % noskapin 4-8 % kodein 0,8-4,5 % papaverin 0,5-4,5 % tebain 0,5-2 % narcein 0,1-2 %

Morfin - najvaniji alkaloid opijuma - izoliran 1806. god.; 1925. odreena njegova struktura; potpuna sinteza izvrena 1956. god.
HO

O N CH3

HO

- djeluje na centralni nervni sustav - analgetik, hipnotik i narkotik - analgetik: doze 5-10 mg - umirenje i smanjenje osjeaja bola

- 50 mg - teka opijenost i cijanoza - 60 mg - trovanje i smrt - najvei nedostatak: izaziva ovisnost - narkotik Kodein
CH3O

Tebain
CH3O

O N CH3

O N CH3

HO

CH3O

- slabiji narkotik od morfina - ne izaziva ovisnost - antitusik

- najotrovniji od svih alkaloida opijuma

Papaverin - slab narkotik; spazmolitik Heroin - polusintetski alkaloid - diacetil derivat morfina - izaziva jaku ovisnost; narkotik - ne upotrebljava se u medicini
O O

O N O O CH3

8.2.6. Alkaloidi s indolovim prstenom najvaniji predstavnici: strihnin, brucin te ergot alkaloidi Strihnin i brucin - strukturno slini, vrlo otrovni alkaloidi iz sjemena raznih Strychnos vrsta (posebno S. nux-vomica L.; jugoistona Azija)

CH3O

CH3O

strihnin

brucin

- sjeme sadri 1,5 % strihnina - letalna doza strihnina 5-32 mg - strihnin je izuzetno gorka tvar - u vrlo malim dozama tonik za poboljanje apetita i laksativ - u veim dozama otrov za razne tetoina

Ergot alkaloidi - naziv potjee od engl. ergot snijet, gljivina bolest itarica (posebno rai) koju izaziva parazitska gljivica Claviceps purpurea - sklerocij gljivice (trajni stadij) proizvodi veliki broj alkaloida Najvaniji ergot alkaloidi: ergonovin ergotamin ergotoksin (smjesa 3 spoja)

svi ergot alkaloidi su amidi lizerginske kiseline

 karakteristika strukture ergot alkaloida lizerginska kiselina

OH CH3
O

N H

lizerginska kiselina

 ergotizam - naziv za oboljenja ljudi usljed konzumiranja kruha pripremljenog od zaraenog ita simptomi: prvi - halucinacije i pomuenje uma (mentalna dezorijentiranost) slijedi - gangrena ekstremiteta (bolna upala koja rezultira ukoenim, pocrnjelim i suhim udovima i ponekad spontanim gubitkom u zglobu) - prvi opisi datiraju oko 1000. godine; epidemije sa smrtnim ishodima u Europi tijekom Srednjeg vijeka; povremene epidemije do 19. stoljea (sjeverna i istona Europa) djeluju: neurotoksino vazokonstriktivno

toksino na centralni nervni sustav suuju krvne ile

 ergonovin - najjednostavniji ergot alkaloid - amid lizerginske kiseline i 2-aminopropan-1-ola

H O
N

OH

N CH3 N H

vazokonstriktor od klinikog znaaja - koristi se za prevenciju i kontrolu postporoajnog krvarenja (zapisi datiraju iz oko 1100 BC)

 ergotamin glavni ergot alkaloid - vazokonstriktor - koristi se u lijeenju migrene (u kombinaciji s kofeinom) - izoliran 1918. god. (Arthur Stoll Sandoz, vicarska)

Polusintetski derivat lizerginske kiseline dietilamid lizerginske kiseline, LSD - sintetiziran 1938. god. Albert Hofmann, Sandoz-vicarska) - halucinogena droga (simptomi kao kod izofrenije) - psihoaktivni efekt u dozi od 2030 g - eksperimentalno se koristi u tretiranju raznih mentalnih poremeaja i nekim oblicima psihoterapije

N CH3 N H

8.2.7. Purinski alkaloidi pseudoalkaloidi karakteristika strukture purinska jezgra purin - bicikliki spoj; kondenzirani pirimidinski i imidazolni prsten - ne nalazi se u prirodi - derivati purina, purinske baze (adenin i gvanin) - bioloki vani spojevi farmakoloki vani purinski spojevi - N-metil derivati 2,6dioksopurina (ksantina): O kofein teofilin teobromin
HN H N
ksantin

N H

Kofein - izoliran 1820. godine - stimulans centralnog nervnog sustava - blagi diuretik - vee koliine tahikardija, nervoza, nesanica
O H3C N N CH3

N CH3

- nalazi se u: zrnima kave (Coffea arabica L.) 1-2 %

 liu aja (Camellia sinensis L.) 2-4 %

 plodovima kole (Cola nitida) 1-3 %

 liu biljke mat 0,9-1,7 %

plodovima guarane oko 3,5 %

O H3C N H N

O HN N

CH3

N CH3

N CH3

Teofilin - u malim koliinama u liu aja i plodovima kole - diuretik (jai od kofeina) - oputa glatke miie i koristi se u lijeenju bronhijalne astme

Teobromin - nalazi se u sjemenu kakaa (Theobroma cacao; 1-3 %)