AUTORIZAIE DE PUNERE PE PIA NR.

4850/2012/01-02-03 4851/2012/01-02-03 4852/2012/01-02-03

Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Gedena 25 mg comprimate masticabile Gedena 50 mg comprimate masticabile Gedena 100 mg comprimate masticabile COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV

2.

Fiecare comprimat masticabil conine sildenafil 25 mg (sub form de citrat). Excipieni: aspartam 2,15 mg lactoz monohidrat 70,4575 mg Fiecare comprimat masticabil conine sildenafil 50 mg (sub form de citrat). Excipieni: aspartam 4,30 mg lactoz monohidrat 140,915 mg Fiecare comprimat masticabil conine sildenafil 100 mg (sub form de citrat) Excipieni: aspartam 8,60 mg lactoz monohidrat 281,83 mg Pentru lista tuturor excipienilor vezi pct. 6.1. FORMA FARMACEUTIC

3.

Comprimat masticabil. 25 mg: Comprimate biconvexe, cu form triunghiular, albe, marcate cu 25 pe una dintre fee. 50 mg: Comprimate biconvexe, cu form triunghiular, albe, marcate cu 50 pe una dintre fee. 100 mg: Comprimate biconvexe, cu form triunghiular, albe, marcate cu 100 pe una dintre fee.

4. 4.1

DATE CLINICE Indicaii terapeutice

Tratamentul brbailor cu disfuncie erectil, care reprezint incapacitatea de a obine sau de a menine o erecie penian suficient pentru un act sexual satisfctor. Pentru ca medicamentul Gedena s fie eficace este necesar stimularea sexual. 4.2 Doze i mod de administrare
1

Doze Administrare la aduli: Doza recomandat este de 50 mg sildenafil administrat la nevoie, cu aproximativ o or nainte de activitatea sexual. Comprimatele trebuie mestecate nainte de a fi nghiite. n funcie de eficacitate i tolerabilitate, doza poate fi crescut la 100 mg sildenafil sau poate fi sczut la 25 mg sildenafil. Doza maxim recomandat este de 100 mg sildenafil. Frecvena maxim de administrare recomandat este o dat pe zi. Dac Gedena se administreaz n timpul mesei, instalarea efectului se face mai lent dect atunci cnd se administreaz n condiii de repaus alimentar (vezi punctul 5.2). Administrare la vrstnici: Nu este necesar modificarea dozei la vrstnici. Administrare la pacienii cu insuficien renal: La pacienii cu insuficien renal uoar sau moderat (clearance-ul creatininei = 30-80 ml/min) se recomand administrarea acelorai doze ca cele prezentate n paragraful Administrare la aduli. Deoarece la pacienii cu insuficien renal sever (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) clearance-ul sildenafilului este sczut, trebuie luat n considerare o doz iniial de 25 mg sildenafil. n funcie de eficacitate i tolerabilitate, doza poate fi crescut la 50 mg sildenafil sau 100 mg sildenafil. Administrare la pacienii cu insuficien hepatic: Deoarece la pacienii cu insuficien hepatic (de exemplu ciroz) clearance-ul sildenafilului este sczut, trebuie luat n considerare o doz iniial de 25 mg sildenafil. n funcie de eficacitate i tolerabilitate, doza poate fi crescut la 50 mg sildenafil sau 100 mg sildenafil. Copii i adolesceni Administrare la copii i adolesceni Utilizarea Gedena nu este indicat la persoane cu vrsta sub 18 ani. Administrare la pacieni aflai n tratament cu alte medicamente: Cu excepia ritonavirului, situaie n care nu se recomand administrarea concomitent a sildenafilului (vezi punctul 4.4), la pacienii care utilizeaz concomitent inhibitori ai izoenzimei CYP3A4 (vezi punctul 4.5) trebuie luat n considerare administrarea unei doze iniiale de 25 mg sildenafil. Pentru a reduce la minimum posibilitatea apariiei hipotensiunii arteriale posturale, pacienii trebuie s fie stabilizai hemodinamic sub tratamentul cu alfa-blocante nainte de a ncepe tratamentul cu sildenafil. n plus, trebuie avut n vedere iniierea tratamentului cu sildenafil cu o doz de 25 mg (vezi pct. 4.4 i 4.5). 4.3 Contraindicaii

Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipienii listai la punctul 6.1. n concordan cu efectele cunoscute ale sildenafilului asupra cii oxid nitric/GMPc (vezi punctul 5.1), s-a demonstrat c acesta poteneaz efectele hipotensoare ale nitrailor i, de aceea, este contraindicat administrarea concomitent a sildenafilului cu donori de oxid nitric (cum este nitritul de amil) sau cu orice form de nitrai. Medicamentele utilizate pentru tratamentul disfunciei erectile, inclusiv sildenafilul, nu trebuie administrate la brbaii la care activitatea sexual nu este indicat (de exemplu pacieni cu tulburri severe cardiovasculare cum sunt angina instabil sau insuficiena cardiac sever). Administrarea Gedena este contraindicat la pacienii la care s-a instalat pierderea vederii la un ochi din cauza neuropatiei optice anterioare ischemice, non-arteritice (NOAIN), indiferent dac acest episod a fost sau nu corelat cu expunerea anterioar la inhibitori ai PDE5 (vezi punctul 4.4).
2

Sigurana tratamentului cu sildenafil nu a fost studiat la urmtoarele subgrupe de pacieni i, de aceea, utilizarea sa este contraindicat n aceste cazuri: insuficien hepatic sever, hipotensiune arterial (tensiunea arterial < 90/50 mmHg), antecedente personale recente de accident vascular cerebral sau de infarct miocardic, boli ereditare degenerative cunoscute ale retinei cum este retinita pigmentar (un procent mic dintre aceti pacieni prezint tulburri genetice ale fosfodiesterazelor retiniene). 4.4 Atenionri i precauii speciale pentru utilizare

nainte de a recomanda un tratament farmacologic trebuie evaluate antecedentele personale i efectuat un examen fizic pentru a diagnostica disfuncia erectil i a determina potenialii factori cauzali. naintea iniierii oricrui tratament pentru disfuncia erectil, medicul trebuie s evalueze statusul cardiovascular al pacienilor, deoarece exist un grad de risc cardiac asociat cu activitatea sexual. Sildenafilul are proprieti vasodilatatoare, determinnd scderea uoar i tranzitorie a tensiunii arteriale (vezi punctul 5.1). nainte de a prescrie sildenafil, medicul trebuie s investigheze cu atenie dac pacienii cu anumite afeciuni de fond pot prezenta reacii adverse determinate de efectele vasodilatatoare, n special n asociere cu activitatea sexual. Pacienii cu sensibilitate crescut la vasodilatatoare sunt cei cu obstrucie n calea de ejecie a ventriculului stng (de exemplu stenoz aortic, cardiomiopatie hipertrofic obstructiv) sau cei cu sindrom rar de atrofie sistemic multipl, manifestat prin afectare sever a controlului autonom al presiunii sanguine. Gedena poteneaz efectul hipotensor al nitrailor (vezi punctul 4.3). Dup punerea pe pia, n asociere temporal cu administrarea Gedena, au fost raportate evenimente cardiovasculare severe, incluznd infarct miocardic, angin pectoral instabil, moarte subit de cauz cardiac, aritmie ventricular, hemoragie cerebro-vascular, accident ischemic tranzitor, hipertensiune i hipotensiune arterial. Majoritatea, dar nu toi aceti pacieni prezentau factori preexisteni de risc cardiovascular. Multe evenimente au fost raportate ca avnd loc n timpul sau la scurt timp dup actul sexual, cteva fiind raportate ca instalndu-se la scurt timp dup administrarea Gedena i fr desfurarea actului sexual. Este imposibil de stabilit dac aceste evenimente sunt n relaie direct cu aceti factori sau dac sunt determinate de ali factori. Medicamentele recomandate pentru tratamentul disfunciei erectile, inclusiv sildenafilul, trebuie utilizate cu pruden la pacienii cu deformri anatomice ale penisului (cum sunt angularea, fibroza corpului cavernos sau boala Peyronie) sau la cei cu afeciuni predispozante la priapism (cum sunt siclemia, mielomul multiplu sau leucemia). Nu au fost studiate sigurana i eficacitatea asocierii sildenafilului cu alte tratamente pentru disfuncia erectil. De aceea, nu se recomand folosirea unor astfel de asocieri. Au fost raportate tulburri vizuale i cazuri de neuropatie optic anterioar ischemic, non-arteritic n legtur cu administrarea sildenafilului i a altor inhibitori ai PDE5. Pacientul trebuie avertizat c, n cazul apariiei subite a unei tulburri vizuale, trebuie s nu mai utilizeze Gedena i s se adreseze imediat medicului. Nu se recomand administrarea concomitent a sildenafilului cu ritonavir (vezi punctul 4.5). Se recomand pruden atunci cnd se administreaz sildenafil la pacieni aflai n tratament cu blocante alfaadrenergice, deoarece la unii pacieni susceptibili administrarea concomitent poate determina hipotensiune arterial simptomatic (vezi punctul 4.5). Apariia acesteia este mai probabil n primele 4 ore de la administrarea dozei de sildenafil. Pentru a reduce la minimum posibilitatea apariiei hipotensiunii arteriale posturale, pacienii trebuie s fie stabilizai hemodinamic sub tratamentul cu alfa-blocante nainte de a iniia tratamentul cu sildenafil. Trebuie avut n vedere iniierea tratamentului cu sildenafil cu o doz de 25 mg (vezi punctul 4.2). n plus, medicii trebuie s sftuiasc pacienii ce s fac n cazul apariiei simptomelor de hipotensiune arterial postural.

Studiile efectuate pe plachete umane au evideniat faptul c in vitro sildenafilul poteneaz efectul antiagregant al nitroprusiatului de sodiu. Nu exist nicio informaie privind sigurana administrrii sildenafilului la pacienii cu tulburri hemoragice sau ulcer gastro-duodenal activ. De aceea, sildenafilul trebuie administrat la aceti pacieni numai dup evaluarea atent a raportului beneficiu terapeutic/risc potenial. Gedena nu este indicat pentru utilizare la femei. Conine aspartam, o surs de fenilalanin. Poate fi duntor persoanelor cu fenilcetonurie. Conine lactoz. Pacienii cu probleme ereditare rare de intoleran la galactoz, deficit de lactaz (Lapp) sau malabsorbie de glucoz-galactoz nu trebuie s utilizeze acest medicament. 4.5 Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune

Efectele altor medicamente asupra sildenafilului Studii in vitro: Metabolizarea sildenafilului este mediat n principal de citocromul P450 (CYP) prin intermediul izoenzimelor 3A4 (calea principal) i 2C9 (calea secundar). De aceea, inhibitorii acestor izoenzime pot reduce clearanceul sildenafilului. Studii in vivo: Datele farmacocinetice populaionale din studiile clinice au evideniat o reducere a clearance-ului sildenafilului atunci cnd acesta este administrat concomitent cu inhibitori ai izoenzimei CYP3A4 (cum sunt ketoconazol, eritromicin, cimetidin). Dei nu s-a nregistrat o cretere a incidenei reaciilor adverse, la aceti pacieni trebuie luat n considerare utilizarea unei doze iniiale de 25 mg sildenafil atunci cnd se administreaz concomitent cu inhibitori ai izoenzimei CYP3A4. La starea de echilibru, administrarea concomitent de ritonavir (n doz de 500 mg de dou ori pe zi), un inhibitor al proteazei HIV, care este i un inhibitor puternic al citocromului P450, cu sildenafil (n doz unic de 100 mg), a determinat creterea cu 300% (de 4-ori) a Cmax a sildenafilului i cu 1000% (de 11-ori) a ASC (aria de sub curba concentraiei n funcie de timp) pentru sildenafil. La 24 ore concentraia plasmatic de sildenafil a fost nc de aproximativ 200 ng/ml, comparativ cu aproximativ 5 ng/ml atunci cnd sildenafilul a fost administrat n monoterapie. Aceast constatare este n concordan cu efectele marcate ale ritonavirului asupra unui spectru larg de substraturi ale citocromului P450. Sildenafilul nu a influenat farmacocinetica ritonavirului. Pe baza acestor date farmacocinetice rezult c administrarea concomitent de sildenafil i ritonavir nu este recomandat (vezi punctul 4.4) i c n niciun caz doza maxim de sildenafil nu trebuie s depeasc 25 mg ntr-un interval de 48 ore. La starea de echilibru, administrarea concomitent de saquinavir (n doz de 1200 mg de trei ori pe zi), un alt inhibitor al proteazei HIV i al izoenzimei CYP3A4, cu sildenafil (n doz unic de 100 mg) a determinat creterea cu 140% a Cmax a sildenafilului i cu 210% a ASC pentru sildenafil. Sildenafilul nu a influenat farmacocinetica saquinavirului (vezi punctul 4.2). Este posibil ca inhibitori mai puternici ai izoenzimei CYP3A4 cum sunt ketoconazolul i itraconazolul s aib efecte mai importante. Atunci cnd sildenafilul a fost administrat n doza unic de 100 mg concomitent cu eritromicina, un inhibitor specific al izoenzimei CYP3A4, la starea de echilibru (n doz de 500 mg de dou ori pe zi, timp de 5 zile), s-a nregistrat o cretere cu 182% a expunerii sistemice la sildenafil (ASC). La voluntarii sntoi de sex masculin nu s-a nregistrat niciun efect al azitromicinei (la doza de 500 mg pe zi, timp de 3 zile) asupra ASC, Cmax, Tmax, constantei vitezei de eliminare sau timpului consecutiv de njumtire plasmatic ale sildenafilului sau ale principalilor metabolii circulani. La voluntari sntoi, cimetidina (800 mg) care este un inhibitor nespecific al CYP3A4, cnd a fost administrat concomitent cu sildenafilul (50 mg) a deteminat o cretere cu 56% a concentraiei plasmatice de sildenafil. Sucul de grapefruit este un inhibitor slab al CYP3A4 implicat n metabolismul de la nivelul peretelui intestinal i poate duce la o cretere mic a concentraiei plasmatice de sildenafil.

Dozele unice de antiacide (hidroxid de magneziu/hidroxid de aluminiu) nu au influenat biodisponibilitatea sildenafilului. Dei nu au fost realizate studii specifice de interaciune cu toate medicamentele, studiile de farmacocinetic populaionale au demonstrat c farmacocinetica sildenafilului nu a fost influenat de administrarea concomitent de inhibitori ai CYP2C9 (cum sunt tolbutamida, warfarina, fenitoina), inhibitori ai CYP2D6 (cum sunt inhibitorii selectivi ai recaptrii serotoninei, antidepresivele triciclice), tiazide i diuretice nrudite, diuretice de ans sau diuretice care economisesc potasiul, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), blocani ai canalelor de calciu, antagoniti ai receptorilor beta-adrenergici sau activatori ai metabolismului CYP450 (cum sunt rifampicina i barbituricele). Nicorandil este un hibrid ntre un activator al canalelor de potasiu i nitrat. Datorit nitratului din compoziie, interaciunea puternic cu sildenafilul este posibil. Efectele sildenafilului asupra altor medicamente Studii in vitro: Sildenafilul este un inhibitor slab al izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 (CI50> 150 M) ale citocromului P450. Lund n considerare concentraiile plasmatice maxime de sildenafil de aproximativ 1 M realizate dup administrarea dozelor recomandate, este puin probabil ca Gedena s modifice clearance ul substraturilor acestor izoenzime. Nu sunt disponibile date privind interaciunile medicamentoase dintre sildenafil i inhibitori nespecifici de fosfodiesteraze cum sunt teofilina sau dipiridamolul. Studii in vivo: n concordan cu efectele cunoscute ale sildenafilului asupra cii oxid nitric/GMPc (vezi punctul 5.1), s-a demonstrat c acesta poteneaz efectele hipotensoare ale nitrailor i, de aceea, este contraindicat administrarea concomitent a sildenafilului cu donori de oxid nitric (cum este nitritul de amil) sau cu orice forme de nitrai (vezi punctul 4.3). Administrarea concomitent de sildenafil la pacienii tratai cu blocante alfa-adrenergice poate determina la unii pacieni susceptibili hipotensiune arterial simptomatic. Apariia acesteia este mai probabil n primele 4 ore dup administrarea dozei de sildenafil (vezi pct. 4.2 i 4.4). n 3 studii de interaciune medicamentoas specific, alfa-blocantul doxazosin (4 mg i 8 g) i sildenafilul (25 mg, 50 mg sau 100 mg) au fost administrate simultan pacienilor cu hipertrofie benign de prostat (HBP) stabilizai sub tratamentul cu doxazosin. La grupele de pacieni aflate n studiu au fost observate scderi suplimentare medii ale tensiunii arteriale n clinostatism de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg i, respectiv, 8/4 mmHg i scderi suplimentare medii ale tensiunii arteriale n ortostatism de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg i, respectiv, 4/5 mmHg. La administrarea simultan de sildenafil i doxazosin pacienilor stabilizai sub tratamentul cu doxazosin, au fost raportate ocazional cazuri de hipotensiune arterial simptomatic. Aceste raportri au inclus ameeli i stare de confuzie, dar nu i sincop. Nu a fost observat nici o interaciune semnificativ cnd sildenafilul (50 mg) a fost administrat concomitent cu tolbutamida (250 mg) sau warfarina (40 mg), ambele fiind metabolizate de ctre izoenzima CYP2C9. Sildenafilul (50 mg) nu a potenat aciunea acidului acetilsalicilic (150 mg) de cretere a timpului de sngerare. Sildenafilul (50 mg) nu a potenat efectele hipotensoare ale alcoolului etilic la voluntarii sntoi, cu media alcoolemiilor maxime de 80 mg/dl. S-a demonstrat c profilul reaciilor adverse n cazul n care se administreaz sildenafil la pacienii care sunt n tratament cu un antihipertensiv aparinnd uneia din urmtoarele clase - diuretice, blocani betaadrenergici, IECA, antagoniti ai angiotensinei II, antihipertensive cu aciune vasodilatatoare sau central, blocani ai neuronilor adrenergici, blocani ai canalelor de calciu, blocani ai receptorilor alfa-adrenergici 5

este similar cu profilul reaciilor adverse al pacienilor la care s-a administrat placebo. ntr-un studiu de interaciune specific n care au fost inclui pacieni hipertensivi aflai sub tratament cu amlodipin i la care s-a administrat concomitent sildenafil (100 mg) s-a observat o scdere suplimentar a tensiunii arteriale sistolice n clinostatism de 8 mmHg. Scderea suplimentar a tensiunii arteriale diastolice a fost de 7 mmHg. Aceste scderi suplimentare ale tensiunii arteriale au fost similare cu cele observate n cazul administrrii de sildenafil n monoterapie la voluntari sntoi (vezi punctul 5.1). La starea de echilibru, sildenafilul (100 mg) nu a influenat farmacocinetica inhibitorilor proteazei HIV, saquinavirul i ritonavirul, ambele fiind substraturi ale izoenzimei CYP3A4. 4.6 Fertilitatea, sarcina i alptarea

Gedena nu este indicat pentru utilizare la femei. n studiile asupra funciei de reproducere efectuate la obolan i iepure, dup administrarea oral de sildenafil nu au fost evideniate reacii adverse semnificative. 4.7 Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje

Nu au fost efectuate studii referitoare la efectele sildenafilului asupra capacitii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Deoarece n studiile clinice, dup administrarea de sildenafil, au fost raportate ameeli i tulburri de vedere, pacienii trebuie s fie ateni la reaciile care pot s apar, nainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacii adverse

Profilul de siguran al Gedena este bazat pe datele obinute de la 8691 de pacieni care au primit regimul de dozare recomandat n cadrul a 67 de studii controlate cu placebo. Cel mai frecvent raportate reacii adverse n studiile clinice la pacienii care au primit sildenafil au fost cefaleea, hiperemia facial, dispepsia, tulburrile vizuale, congestia nazal, ameeala, i distorsiuni vizuale ale culorilor. Reaciile adverse n cadrul supravegherii dup punerea pe piat au fost obinute pe o perioad estimat mai mare de 9 ani. Deoarece nu toate reaciile adverse sunt raportate Deintorului Autorizaiei de Punere pe Pia i incluse n baza de date de siguran, frecvenele de apariia a acestor reacii nu pot fi determinate cu precizie. n tabelul de mai jos toate reaciile adsverse importante din punct de vedere medical care au aprut n studiile clinice cu o inciden mai mare dect a placebo sunt prezentate pe aparate, sisteme i organe n funcie de frecven (foarte frecvente ( 1/10), frecvente ( 1/100 i 1/10), mai puin frecvente (1/1000 i 1/100), rare ( 1/10000 i 1/1000). n plus, frecvena de aparitie a reaciilor adverse de importan medical raportate n cadrul supravegherii dup punerea pe pia este inclus ca necunoscut. n cadrul fiecrei grupe de frecven, reaciile adverse sunt prezentate n ordinea descresctoare a gravitii. Tabelul 1: Reacii adverse cu importan medical raportate n studiile clinice controlate cu o inciden mai mare dect pentru placebo i reacii adverse cu importan medical raportate n cadrul experienei dup punerea pe pia Clasificarea pe aparate, sisteme i organe Tulburri ale sistemului imunitar Rare
6

Reacii adverse

Reacii de hipersensibilitate

Tulburri ale sistemului nervos Foarte frecvente Frecvente Mai puin frecvente Rare Frecven Necunoscut Tulburri oculare Frecvente Mai puin frecvente Frecven necunoscut Tulburri acustice i vestibulare Mai puin frecvente Rare Tulburri vasculare Frecvente Rare Tulburri cardiace Mai puin frecvente Rare Frecven Necunoscut Tulburri respiratorii, toracice i mediastinale Frecvente Rare Tulburri gastro-intestinale Frecvente Mai puin frecvente Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat Mai puin frecvente Frecven Necunoscut Tulburri musculoscheletice i ale esutului conjunctiv Mai puin frecvente Tulburri ale aparatului genital i snului Frecven Necunoscut

Cefalee Ameeli Somnolen, hipoestezie Accident vascular cerebral, sincop Atac ischemic tranzitor, convulsii, recuren a convulsiilor Tulburri vizuale, perturbri ale percepiei culorilor Afeciuni conjunctivale, afeciuni oculare, tulburri de lcrimare, alte afeciuni oculare Neuropatie optic anterioar ischemic, nonarteritic (NOAIN), ocluzie vascular retinian, defecte de cmp vizual

Vertij, tinitus Surditate*

Hiperemie facial Hipertensiune arterial, hipotensiune arterial Palpitaii, tahicardie Infarct miocardic, fibrilaie atrial Aritmie ventricular, angin instabil, moarte subit cardiac

Congestie nazal Epistaxis

Dispepsie Vrsturi, grea, xerostomie Erupie cutanat tranzitorie Sindrom Steven-Johnson (SSJ), Necroliz epidermic toxic (NET)

Mialgie

Priapism, erecie prelungit

Tulburri generale i la nivelul locului de administrare Mai puin frecvente Investigaii diagnostice Mai puin frecvente

Durere toracic, fatigabilitate

Cretere a frecvenei cardiace

*Tulburri acustice: Surditate subit. ntr-un numr mic de cazuri din studiile clinice i dup punerea pe pia a fost raportat scderea sau pierderea brusc a auzului n timpul utilizrii tuturor inhibitorilor PDE5, inclusiv sildenafil. 4.9 Supradozaj

n studiile efectuate la voluntari cu doze unice de pn la 800 mg sildenafil, reaciile adverse au fost similare cu cele observate la doze mai mici, dar incidena i severitatea lor au fost crescute. Dozele de 200 g sildenafil nu au determinat o cretere a eficacitii, dar incidena reaciilor adverse (cefalee, hiperemie facial, ameeli, dispepsie, congestie nazal, tulburri de vedere) a fost crescut. n caz de supradozaj, trebuie adoptate msurile standard de susinere, n funcie de caz. Deoarece sildenafilul se leag n proporie mare de proteinele plasmatice i nu se elimin prin urin, dializa renal nu crete clearanceul sildenafilului. PROPRIETI FARMACOLOGICE Proprieti farmacodinamice

5. 5.1

Grupa farmacoterapeutic: medicamente pentru tratamentul disfunciei erectile. Cod ATC: G04BE03. Sildenafilul este un medicament administrat pe cale oral pentru tratarea disfunciei erectile. n condiii naturale, n prezena stimulrii sexuale, sildenafilul reface funcia erectil afectat, prin creterea fluxului sanguin la nivelul penisului. Mecanismul fiziologic responsabil pentru erecia penisului implic eliberarea de oxid nitric (NO) n corpii cavernoi n timpul stimulrii sexuale. Oxidul de azot activeaz enzima guanilatciclaz, care determin creterea concentraiilor de guanozin monofosfat ciclic (GMPc), producnd o relaxare a musculaturii netede din corpii cavernoi i favoriznd astfel influxul de snge. Sildenafilul este un inhibitor puternic i selectiv al fosfodiesterazei GMPc specifice de tip 5 (PDE5), care este responsabil de degradarea GMPc n corpii cavernoi. Sildenafilul influeneaz erecia prin aciunea sa periferic. Sildenafilul nu are efect relaxant direct asupra esutul izolat de corpi cavernoi umani, dar crete puternic efectul relaxant al NO asupra acestui esut. Cnd se activeaz calea NO/GMPc prin stimulare sexual, inhibarea PDE5 de ctre sildenafil induce creterea concentraiilor GMPc n corpii cavernoi. De aceea, este necesar stimularea sexual pentru ca sildenafilul s produc efectul su farmacologic dorit. Studiile efectuate in vitro au evideniat c sildenafilul are selectivitate pentru PDE5, care este implicat n procesul de erecie. Efectul su este mai puternic asupra PDE5 dect asupra celorlalte fosfodiesteraze cunoscute. Exist o selectivitate de 10 ori mai mare pentru PDE5 dect pentru PDE6, care este implicat n fototransducia retinian. La dozele maxime recomandate, selectivitatea este mai mare de peste 80-ori dect pentru PDE1 i de peste 700-ori dect pentru PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 i 11. n particular, sildenafilul are o selectivitate de 4000-ori mai mare pentru PDE5 dect pentru PDE3, care este izoforma fosfodiesterazei specifice pentru AMPc implicat n reglarea contractilitii cardiace. Dou studii clinice au fost concepute specific pentru a evalua intervalul de timp dintre administrarea dozei de sildenafil i apariia ereciei ca rspuns la stimulul sexual. n studiul n care s-a administrat sildenafil n condiii de repaus alimentar, pletismografia penian (RigiScan) a artat c media de timp pentru obinerea
8

unei erecii cu 60% rigiditate (suficient pentru un contact sexual) a fost de 25 minute (cu un interval cuprins ntre 12-37 minute). ntr-un studiu separat n care s-a utilizat RigiScan, s-a observat c i la 4-5 ore dup administrarea de sildenafil s-a obinut o erecie ca rspuns la un stimul sexual. Sildenafilul produce scderi uoare i tranzitorii ale tensiunii arteriale, care n majoritatea ca zurilor nu produc efecte clinice. Dup administrarea unei doze orale de 100 mg sildenafil, valoarea medie a scderii maxime a tensiunii arteriale sistolice n clinostatism a fost de 8,4 mmHg. Valoarea corespunztoare scderii tensiunii diastolice n clinostatism a fost de 5,5 mmHg. Aceste scderi ale tensiunii arteriale sunt n concordan cu efectele vasodilatatoare ale sildenafilului, probabil datorit concentraiilor crescute de GMPc din musculatura neted vascular. La voluntarii sntoi, dozele orale unice de pn la 100 mg sildenafil nu au produs niciun efect semnificativ clinic asupra ECG. ntr-un studiu privind efectele hemodinamice ale unei doze orale unice de 100 mg sildenafil efectuat la 14 pacieni cu coronaropatii severe (stenoz >70% pe cel puin o arter coronar), tensiunile arteriale medii de repaus sistolic i diastolic au sczut cu 7%, respectiv cu 6% fa de valorile iniiale. Tensiunea arterial pulmonar medie sistolic a sczut cu 9%. S-a demonstrat c sildenafilul nu influeneaz debitul cardiac i nici fluxul sanguin n arterele coronare stenozate. ntr-un studiu dublu-orb controlat cu placebo, 144 pacieni cu disfuncie erectil i angin cronic stabil tratat regulat cu medicaie antianginoas (fr nitrai) au efectuat efort fizic pn la limita de apariie a crizelor anginoase, nu s-a inregistrat nicio diferen clinic semnificativ ntre grupul tratat cu sildenafil i cel la care s-a administrat placebo. La unii subieci examinai pe baza testului FarnsworthMunsell pe 100 nuane de culoare la 1 or de la administrarea unei doze de 100 mg sildenafil, au fost observate diferene uoare i tranzitorii n perceperea culorilor (albastru/verde), iar dup 2 ore de la administrarea dozei nu a fost observat niciun efect evident. Mecanismul postulat pentru aceast modificare n perceperea culorilor este corelat cu inhibarea PDE6 care este implicat n cascada de fototransducie de la nivelul retinei. Sildenafilul nu are niciun efect asupra acuitii vizuale sau asupra sensibilitii vizuale de contrast. ntr-un studiu clinic controlat cu placebo la un numr mic de pacieni cu diagnostic stabilit de degenerescen macular precoce legat de vrst (n=9), sildenafilul (doz unic de 100 mg) nu a produs modificri semnificative ale testelor vizuale (acuitatea vizual, grila Amsler, simularea luminilor de trafic pentru discriminarea culorilor, perimetrul Humphrey i fotostresul). La voluntarii sntoi, dup administrarea oral a unei doze unice de 100 mg sildenafil nu au fost observate modificri ale motilitii sau morfologiei spermatozoizilor. Informaii suplimentare obinute din studiile clinice n timpul studiilor clinice, sildenafilul a fost administrat la peste 8000 pacieni cu vrsta cuprins ntre 19 si 87 ani, aparinnd urmtoarelor categorii: vrstnici (19,9%), pacieni cu hipertensiune arterial (30,9%), pacieni cu diabet zaharat (20,3%), boal cardiac ischemic (5,8%), hiperlipidemii (19,8%), leziuni ale mduvei spinarii (0,6%), depresie (5,2%), rezecie transuretral de prostat (3,7%), prostatectomie radical (3,3%). Urmtoarele categorii de pacieni nu au fost bine studiate sau au fost excluse din studiile clinice: pacieni cu intervenii chirurgicale pelvine,pacienti tratai anterior prin radioterapie, cu insuficien renal sau hepatic sever i pacieni cu anumite afeciuni cardiovasculare (vezi punctul 4.3). n studiile efectuate cu doz fix, procentul pacienilor care au raportat mbuntirea ereciei n urma tratamentului a fost de 62% la doza de 25 mg, 74% la doza de 50 mg i 82% la doza de 100 mg comparativ cu 25% la placebo. n timpul studiilor clinice controlate, frecvena renunrii la tratamentul cu sildenafil datorit reaciilor adverse a fost mic i comparabil cu cea observat la placebo. n toate studiile clinice, proporiile pacienilor care au raportat mbuntiri n urma tratamentului cu sildenafil au fost de: 84% la pacienii cu disfuncie erectil psihogen, 77% la pacienii cu disfuncie erectil mixt, 68% la pacienii cu disfuncie erectil organic, 67% la vrstnici, 59% la pacienii cu diabet zaharat, 69% la pacienii cu ischemie miocardic, 68% la pacienii cu hipertensiune arterial, 61% la pacienii cu rezecie transuretral de prostat, 43% la pacienii cu prostatectomie radical, 83% la pacienii cu traumatisme ale mduvei spinrii, 75% la pacienii cu depresie. n timpul studiilor pe termen lung s-a observat meninerea siguranei i eficacitii tratamentului cu sildenafil.
9

5.2

Proprieti farmacocinetice

Absorbie Sildenafilul se absoarbe rapid. Dup o doz oral administrat n condiii de repaus alimentar, concentraiile plasmatice maxime sunt atinse n 30120 minute (cu o medie de 60 minute). Valoarea medie a biodisponibilitii dup administrare oral este de 41% (cuprins ntre 25 i 63%). n cazul n care sildenafilul este administrat odat cu alimentele, viteza de absorbie scade, cu o ntrziere medie de 60 minute a Tmax i o reducere medie de 29% a Cmax. Distribuie Volumul mediu de distribuie la starea de echilibru (Vd) pentru sildenafil este de 105 l, indicnd volumul de distribuie n esuturi. Dup o doz oral unic de 100 mg, media concentraiei plasmatice totale maxime pentru sildenafil este de aproximativ 440 ng/ml (VC 40%). Deoarece sildenafilul (i principalul su metabolit circulant, Ndemetil) se leag n proporie de 96% de proteinele plasmatice, rezult o medie a concentraiei plasmatice maxime pentru sildenafilul liber de 18 ng/ml (38 nM). Legarea de proteinele plasmatice este independent de concentraia total a medicamentului. La voluntarii sntoi care au utilizat sildenafil (100 mg n doz unic), mai putin de 0,0002% (n medie 188 ng) din doza administrat este prezent n ejaculat dup 90 minute de la administrare. Metabolizare Sildenafilul este metabolizat n principal de ctre izoenzimele microzomale hepatice CYP3A4 (calea principal) i CYP2C9 (calea secundar). Prin Ndemetilarea sildenafilului rezult metabolitul circulant principal. Acest metabolit are un profil de selectivitate pentru PDE similar cu al sildenafilului i o poten de inhibare a PDE5 in vitro de aproximativ 50% din cea al medicamentului netransformat. Concentraiile plasmatice ale acestui metabolit sunt de aproximativ 40% din cele observate la sildenafil. Metabolitul N demetil este metabolizat n continuare, cu un timp de njumtire plasmatic prin eliminare de aproximativ 4 ore. Eliminare Clearanceul corporal total al sildenafilului este de 41 l/or, rezultnd un timp de njumtire plasmatic prin eliminare de 35 ore. Dup administrare, fie oral, fie intravenoas, sildenafilul este excretat sub form de metabolii predominant prin materiile fecale (aproximativ 80% din doza administrat oral) i ntro proporie mai mic prin urin (aproximativ 13% din doza administrat oral). Linearitate/non-linearitate Dup administrare oral, ASC i Cmax ale sildenafilului cresc proporional cu doza n intervalul de dozaj recomandat (25-100 mg). Farmacocinetica la grupe speciale de pacieni Vrstnici: Voluntarii vrstnici sntoi (65 ani sau peste) au prezentat un clearance mic al sildenafilului, observndu-se creteri de aproximativ 90% ale concentraiilor plasmatice ale sildenafilului i ale metabolitului N-demetil, comparativ cu cele observate la voluntarii sntoi tineri (1845 ani). Datorit legrii diferite de proteinele plasmatice n funcie de vrst, creterea concentraiilor plasmatice de sildenafil liber a fost de aproximativ 40%. Insuficien renal: Dup administrarea unei doze orale unice de 50 mg sildenafil la voluntarii cu insuficien renal uoar sau moderat (clearance-ul creatininei = 3080 ml/min), farmacocinetica sildenafilului nu a fost modificat. Valorile medii ale ASC i Cmax ale metabolitului N-demetil au crescut cu 126%, respectiv cu 73%, comparativ cu voluntarii de aceeai vrst, dar fr afectare renal. Totui, lund n considerare variabilitatea mare ntre subieci, aceste diferene nu au prezentat semnificaie statistic. La voluntarii cu insuficien renal sever (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), clearanceul sildenafilului a fost sczut, cu o cretere medie a ASC cu 100% i a Cmax cu 88%, comparativ cu voluntarii de aceeai vrst i fr insuficien

10

renal. n plus, valorile ASC i ale Cmax pentru metabolitul N-demetil au fost crescute semnificativ, cu 79%, respectiv cu 200%. Insuficien hepatic: La voluntarii cu ciroz hepatic uoar pn la moderat (ChildPugh A i B) clearanceul sildenafilului a fost sczut, cu o cretere a ASC (84%) i Cmax (47%), comparativ cu voluntarii de aceeai vrst i fr insuficien hepatic. La pacienii cu insuficien hepatic sever, farmacocinetica sildenafilului nu a fost studiat. 5.3 Date preclinice de siguran

Datele non-clinice obinute n urma efecturii testelor standard, cum sunt studiile farmacologice de siguran, studiile de toxicitate dup doze repetate, genotoxicitate, potenial carcinogen sau studii de toxicitate asupra funciei de reproducere nu au demonstrat existena unui risc special asociat utilizrii la om. PROPRIETI FARMACEUTICE Lista excipienilor

6. 6.1

Polacrilin potasic Dioxid de siliciu coloidal anhidru Lactoz monohidrat Povidon K-30 Aspartam (E951) Croscarmeloz sodic, Arom de ment constnd n maltodextrin, amidon de porumb modificat (E1450) i ulei de ment Stearat de magneziu Hidroxid de potasiu (pentru ajustarea pH-ului) sau Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului). 6.2 Incompatibiliti

Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate

30 luni. 6.4 Precauii speciale pentru pstrare

Acest medicament nu necesit temperaturi speciale de pstrare. A se pstra n ambalajul original pentru a fi protejat de lumin. 6.5 Natura i coninutul ambalajului

Blistere transparente din PVC/PCTFE-Al. Cutii cu 1, 2, 4 comprimate masticabile. Este posibil ca nu toate mrimile de ambalaj s fie comercializate. 6.6 Precauii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat n conformitate cu reglementrile locale. DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA
11

7.

Alvogen IPCo S.r.l. 412F route dEsch, L-2086 Luxemburg NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

8.

4850/2012/01-02-03 4851/2012/01-02-03 4852/2012/01-02-03 DATA PRIMEI AUTORIZRI SAU A RENNOIRII AUTORIZAIEI

9.

Iulie 2012

10.

DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Iulie 2012

12