ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Glubrava 15 mg/850 mg comprimate filmate. COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV

2.

Fiecare comprimat conine pioglitazon 15 mg (sub form de clorhidrat) i clorhidrat de metformin 850 mg. Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1. FORMA FARMACEUTIC

3.

Comprimat filmat Comprimatele sunt de culoare alb pn la aproape alb, alungite, filmate, gravate pe o parte cu 15/850 i pe cealalt cu 4833M.

4. 4.1

DATE CLINICE Indicaii terapeutice

Glubrava este indicat pentru tratamentul pacienilor cu diabet zaharat de tip 2, mai ales al celor supraponderali, care nu pot obine un control suficient al glicemiei numai cu doza maxim tolerat de metformin administrat pe cale oral. 4.2 Doze i mod de administrare

Doza la aduli Doza obinuit de Glubrava este de 30 mg/zi pioglitazon plus 1700 mg/zi clorhidrat de metformin (aceast doz se obine cu un comprimat de Glubrava 15 mg/850 mg, administrat de dou ori pe zi). nainte ca pacientului s i se administreze Glubrava trebuie luat n considerare creterea treptat a dozei de pioglitazon (adugat dozei optime de metformin). Dac este adecvat din punct de vedere clinic, se poate lua n considerare trecerea direct de la monoterapia cu metformin la Glubrava. Administrarea de Glubrava n timpul mesei sau imediat dup aceea poate reduce simptomele gastrointestinale asociate cu metformina. Vrstnici Deoarece metformina este excretat prin rinichi, iar pacienii vrstnici prezint o tendin de reducere a funciei renale, trebuie avut n vedere monitorizarea cu regularitate a funciei renale la pacienii vrstnici crora li se administreaz Glubrava (vezi punctele 4.3 i 4.4). Pacieni cu insuficien renal Glubrava nu trebuie utilizat la pacienii cu insuficien sau cu disfuncie renal (clearance-ul creatininei <60 ml/min) (vezi punctele 4.3 i 4.4).

Pacieni cu insuficien hepatic Glubrava nu trebuie utilizat la pacienii cu insuficien hepatic (vezi punctele 4.3 i 4.4). Copii i adolesceni Nu exist date disponibile privind utilizarea de pioglitazon la pacienii cu vrsta sub 18 ani i, de aceea, utilizarea Glubrava la aceast grup de vrst nu este recomandat. 4.3 Contraindicaii

Glubrava este contraindicat la pacienii cu: 4.4 Hipersensibilitate la substanele active sau la oricare dintre excipieni Insuficien cardiac sau antecedente de insuficien cardiac (stadiile NYHA de la I la IV) Boal cronic sau acut , care ar putea determina hipoxie tisular, cum ar fi insuficien cardiac sau respiratorie, infarct miocardic recent, oc Insuficien hepatic Intoxicaie acut cu alcool, alcoolism Cetoacidoz diabetic sau precom diabetic Insuficien sau disfuncie renal (clearance-ul creatininei <60 ml/min) (vezi pct. 4.4). Afeciuni acute cu potenial de deteriorare a funciei renale, cum ar fi: Deshidratare Infecie sever oc Administrare intravascular de substane de contrast cu iod (vezi pct. 4.4) Alptare Atenionri i precauii speciale pentru utilizare

Nu exist experien clinic cu pioglitazon n asociere tripl cu alte antidiabetice orale. Acidoza lactic Acidoza lactic este o complicaie metabolic foarte rar, dar grav, care poate aprea n urma acumulrii de metformin. Cazurile de acidoz lactic raportate la pacienii tratai cu metformin au aprut n principal la pacienii diabetici cu insuficien renal semnificativ. Incidena acidozei lactice poate fi i trebuie redus i prin evaluarea altor factori de risc asociai, cum este diabetul insuficient inut sub control, cetoza, repausul alimentar prelungit, consumul excesiv de alcool, insuficiena hepatic i orice stare asociat cu hipoxie. Diagnostic Acidoza lactic se caracterizeaz prin dispnee acidozic, durere abdominal i hipotermie, urmate de com. Constatrile de laborator n scop diagnostic sunt scderea pH-ului sanguin, concentraii plasmatice de lactat de peste 5 mmol/l i creterea deficitului anionic i a proporiei lactat/piruvat. Dac se suspecteaz acidoza metabolic, tratamentul cu acest medicament trebuie ntrerupt, iar pacientul trebuie spitalizat imediat (vezi pct. 4.9). Funcia renal Deoarece metformina este excretat prin rinichi, concentraiile serice de creatinin trebuie determinate periodic: cel puin o dat pe an la pacienii cu funcie renal normal
3

cel puin de dou pn la patru ori pe an la pacienii cu concentraii serice de creatinin la limita superioar a valorilor normale i la persoanele vrstnice

Scderea funciei renale la pacienii vrstnici este frecvent i asimptomatic. Trebuie luate msuri speciale de precauie n situaiile n care funcia renal se poate deteriora, de exemplu la iniierea unui tratament cu antihipertensive sau a unui tratament cu diuretice i a unui tratament cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS). Retenia de lichide i insuficiena cardiac Pioglitazona poate determina retenie de lichide, care poate exacerba sau precipita insuficiena cardiac. Cnd sunt tratai pacieni care au cel puin un factor de risc pentru dezvoltarea insuficienei cardiace congestive (de exemplu infarct miocardic n antecedente sau boal arterial coronarian simptomatic), medicii trebuie s iniieze tratamentul cu cea mai mic doz disponibil i s creasc doza gradat. Pacienii trebuie inui sub observaie, mai ales cei cu fracie de ejecie redus, pentru depistarea semnelor i simptomelor de insuficien cardiac, cretere n greutate sau apariia edemelor. Au existat cazuri de insuficien cardiac raportate dup punerea pe pia, cnd pioglitazona s-a utilizat n asociere cu insulina sau la pacienii cu antecedente de insuficien cardiac. Deoarece insulina i pioglitazona sunt asociate cu retenia de lichide, administrarea concomitent de insulin i Glubrava poate crete riscul de edem. Glubrava trebuie ntrerupt dac apar orice semne de deteriorare a statusului cardiac. Un studiu de evaluare a efectelor cardiovasculare ale pioglitazonei a fost efectuat la pacieni sub 75 ani cu diabet de tip II i boal preexistent sever la nivelul vaselor mari. Pioglitazona sau placebo au fost adugate la medicaia antidiabetic i cardiovascular pentru pn la 3,5 ani. Acest studiu a artat o cretere a rapoartelor referitoare la insuficiena cardiac, totui aceasta nu a dus la o cretere a mortalitii n acest studiu. Este necesar pruden la pacienii peste 75 ani datorit experienei limitate la acest grup de pacieni. Monitorizarea funciei hepatice S-au raportat cazuri rare de disfuncie hepatocelular n cadrul experienei dobndite dup punerea pe pia a pioglitazonei (vezi pct. 4.8). Prin urmare, se recomand ca pacienii tratai cu Glubrava s fie periodic monitorizai din punct de vedere a valorilor enzimelor hepatice. La toi pacienii, valorile enzimelor hepatice trebuie verificate nainte de nceperea tratamentului cu Glubrava. Tratamentul cu Glubrava nu trebuie nceput la pacienii cu valori iniiale crescute ale enzimelor hepatice (ALAT >2,5 X limita superioar a valorilor normale) sau care prezint oricare alte semne de boal hepatic. Dup nceperea tratamentului cu Glubrava, se recomand ca valorile enzimelor hepatice s fie monitorizate periodic, n funcie de recomandarea medicului. n cazul n care n timpul tratamentului cu Glubrava valorile ALAT sunt de 3 ori mai mari dect limita superioar a valorilor normale, valorile enzimelor hepatice trebuie verificate din nou ct mai curnd posibil. Dac valorile ALAT rmn >3 X limita superioar a valorilor normale, tratamentul trebuie ntrerupt. n cazul n care un pacient prezint simptome care sugereaz o disfuncie hepatic, simptome care pot include grea inexplicabil, vrsturi, durere abdominal, oboseal, anorexie i/sau urin hipercrom, trebuie verificate valorile enzimelor hepatice. Decizia continurii sau nu a tratamentului cu Glubrava trebuie luat de ctre medic, n funcie de rezultatele testelor de laborator. n cazul n care se observ apariia icterului, tratamentul medicamentos trebuie ntrerupt. Creterea n greutate n cadrul studiilor clinice efectuate cu pioglitazon, au existat dovezi de cretere n greutate dependent de doz, care poate fi datorat acumulrii de esut adipos i n unele cazuri asociat cu retenia de fluide. n unele cazuri creterea n greutate poate fi un simptom al insuficienei cardiace; prin urmare, greutatea trebuie inut sub supraveghere atent.

Hematologia n timpul tratamentului cu pioglitazon, a existat o uoar scdere a valorii medii de hemoglobin (reducere relativ de 4%) i a hematocritului (reducere relativ de 4,1%), n funcie de hemodiluie. Modificri similare au fost observate la pacienii tratai cu metformin (reduceri relative de 3-4% a valorii de hemoglobin i de 3,6-4,1% a hematocritului) n cadrul studiilor clinice controlate comparative cu pioglitazon. Hipoglicemia Pacienii crora li se administreaz pioglitazon n dubl asociere cu o sulfoniluree pot prezenta risc de hipogligemie dependent de doz i, o scdere a dozei de sulfoniluree poate fi necesar. Tulburrile oculare Dup punerea pe pia s-au raportat cazuri de prim apariie sau de agravare a edemului macular diabetic cu scderea acuitii vizuale la tiazolidinedione, inclusiv pioglitazon. Muli dintre aceti pacieni au raportat i edem periferic concomitent. Nu este clar dac exist sau nu o asociere direct ntre pioglitazon i edemul macular, ns medicul care prescrie medicamentul trebuie s ia n considerare posibilitatea apariiei edemului macular, n cazul n care pacienii raporteaz tulburri de acuitate vizual; trebuie luat n considerare efectuarea unui consult oftalmologic adecvat. Intervenia chirurgical Deoarece Glubrava conine clorhidrat de metformin, tratamentul trebuie ntrerupt cu 48 de ore nainte de o intervenie chirurgical la alegerea pacientului, cu anestezie general, i de regul nu trebuie reluat mai devreme de 48 de ore dup aceea. Administrarea unei substane de contrast care conine iod Administrarea intravascular a unor substane de contrast care conin iod, n cadrul investigaiilor radiologice, poate determina insuficien renal. De aceea, datorit substanei active metformina, administrarea de Glubrava trebuie ntrerupt nainte de efectuarea analizei respective, sau la momentul efecturii analizei, i nu trebuie reluat mai devreme de 48 de ore dup aceea i numai dup ce funcia renal a fost reevaluat i s-a constatat c este normal (vezi pct. 4.5). Ovarele polichistice Ca urmare a mbuntirii aciunii insulinei, tratamentul cu pioglitazon la pacientele cu ovare polichistice poate determina reluarea ovulaiei. Aceste paciente pot deveni gravide. Pacientele trebuie atenionate asupra riscului de sarcin i, dac o pacient dorete s devin gravid ori dac apare o sarcin, tratamentul trebuie ntrerupt (vezi pct. 4.6). Altele ntr-o analiz global a raportrilor de evenimente adverse referitoare la fractura osoas din studii clinice dublu orb, controlate, randomizate, care au cuprins peste 8100 de pacieni tratai cu pioglitazon i 7400 de pacieni tratai cu un comparator pe o perioad de pn la 3,5 ani, s-a observat o inciden crescut a fracturilor osoase la femei. Fracturile s-au observat la 2,6% dintre femeile crora li s-a administrat pioglitazon fa de 1,7% dintre femeile tratate cu un comparator. Nu a existat o cretere a frecvenei fracturilor la brbaii tratai cu pioglitazon (1,3%), fa de comparator (1,5%). Incidena calculat a fracturilor a fost de 1,9 fracturi la 100 pacient-ani la femeile tratate cu pioglitazon i de 1,1 fracturi la 100 pacient-ani la femeile tratate cu un comparator. Conform acestui
5

set de date, creterea riscului observat pentru femeile tratate cu pioglitazon este de 0,8 fracturi la 100 pacient-ani de utilizare. n studiul PROactive, desfurat pe durata a 3,5 ani, n vederea evalurii riscului cardiovascular, 44/870 (5,1%; 1,0 fracturi la 100 pacient-ani) dintre femeile tratate cu pioglitazon au prezentat fracturi, fa de 23/905 (2,5%; 0,5 fracturi la 100 pacient-ani) dintre pacientele tratate cu un comparator. Nu a existat o cretere a frecvenei fracturilor la brbaii tratai cu pioglitazon (1,7%), fa de comparator (2,1%). Riscul de fractur trebuie avut n vedere n cazul femeilor crora li se administreaz pioglitazon n cadrul unui tratament pe perioad ndelungat. Pioglitazona trebuie folosit cu precauie n cazul administrrii concomitente de inhibitori (de exemplu gemfibrozil) sau inductori (de exemplu rifampicin) ai citocromului P450 2C8. Glicemia trebuie monitorizat ndeaproape. Trebuie luat n considerare ajustarea dozei de pioglitazon n limitele de dozaj recomandate sau modificarea tratamentului antidiabetic (vezi pct. 4.5). 4.5 Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune

Nu s-au efectuat studii oficiale de interaciune cu Glubrava. Urmtoarele afirmaii reflect informaiile disponibile cu privire la substanele active luate individual (pioglitazon i metformin). Studiile de interaciune au artat c pioglitazona nu are nici un efect semnificativ asupra farmacocineticii sau a farmacodinamiei digoxinei, warfarinei, fenprocumonului i metforminei. Studiile efectuate la om nu sugereaz nici un efect inductor la nivelul principalului citocrom P450, 1A, 2C8/9 i 3A4. Studiile in vitro nu arat nici o inhibare a unui subtip de citocrom P450. Nu sunt de ateptat interaciuni cu substanele metabolizate de ctre aceste enzime, de exemplu contraceptivele orale, ciclosporina, blocante ale canalelor de calciu i inhibitori ai HMGCoA reductazei. S-a raportat c administrarea concomitent de pioglitazon i gemfibrozil (un inhibitor al citocromului P450 2C8) determin o cretere de 3 ori a ASC a pioglitazonei. Deoarece exist un potenial de cretere a frecvenei reaciilor adverse legate de doz, poate fi necesar o reducere a dozei de pioglitazon n cazul administrrii concomitente de gemfibrozil. Trebuie luat n considerare controlul atent al glicemiei (vezi pct. 4.4). S-a raportat c administrarea concomitent de pioglitazon i rifampicin (un inductor al citocromului P450 2C8) determin o scdere cu 54% a ASC a pioglitazonei. Poate fi necesar creterea dozei de pioglitazon n cazul administrrii concomitente de rifampicin. Trebuie luat n considerare controlul atent al glicemiei (vezi pct. 4.4). Exist un risc crescut de acidoz lactic n intoxicaia acut cu alcool (mai ales n caz de repaus alimentar, malnutriie sau insuficien hepatic) datorit substanei active metformin din Glubrava (vezi pct. 4.4). A se evita consumul de alcool i de medicamente care conin alcool. Administrarea intravascular de substane de contrast care conin iod n cadrul investigaiilor radiologice poate determina insuficien renal, care produce acumularea de metformin i un risc de acidoz lactic. Administrarea de metformin trebuie ntrerupt nainte de efectuarea analizei respective, sau la momentul efecturii analizei, i nu trebuie reluat mai devreme de 48 de ore dup aceea i numai dup ce funcia renal a fost reevaluat i s-a constatat c este normal. Medicamentele cationice care se elimin prin secreie tubular renal (de exemplu cimetidina) pot interaciona cu metformina, concurnd pentru sistemele comune de transport tubular renal. Un studiu efectuat la apte voluntari sntoi a demonstrat c cimetidina, administrat n doz de 400 mg de dou ori pe zi, a crescut expunerea sistemic a metforminei (ASC) cu 50% i Cmax cu 81%. De aceea, trebuie luat n considerare monitorizarea atent a glicemiei, ajustarea dozei n limitele de dozare recomandate i modificarea tratamentului antidiabetic n cazul administrrii concomitente de medicamente cationice care se elimin prin secreie tubular renal.
6

Asocieri care necesit precauii pentru utilizare Glucocorticoizii (administrai pe cale sistemic i local), beta-2-agonitii i diureticele au o activitate hiperglicemic intrinsec. Pacientul trebuie informat n acest sens, iar glicemia trebuie monitorizat mai frecvent, mai ales la nceputul tratamentului. Dac este necesar, doza de medicament antidiabetic trebuie ajustat pe parcursul tratamentului cu alt medicament sau la ntreruperea acestuia. Inhibitorii ECA pot reduce concentraiile de glucoz din snge. Dac este necesar, doza de medicament antidiabetic trebuie ajustat pe parcursul tratamentului cu alt medicament sau la ntreruperea acestuia. 4.6 Sarcina i alptarea

Pentru Glubrava nu sunt disponibile date preclinice sau clinice privind utilizarea la femeile gravide sau care alpteaz. Riscul legat de pioglitazon Nu exist date adecvate privind utilizarea de pioglitazon la femeile gravide. Studiile efectuate la animale nu au evideniat efecte teratogene, ns au evideniat toxicitate fetal legat de aciunea farmacologic (vezi pct. 5.3). Riscul legat de metformin Studiile efectuate la animale nu au relevat efecte teratogene. Studiile clinice cu durat redus nu au artat c metformina are efecte de producere a malformaiilor. Cu toate acestea, Glubrava nu trebuie utilizat n timpul sarcinii i la femeile aflate n perioada fertil care nu folosesc metode de contracepie. Dac o pacient dorete s rmn gravid sau n cazul apariiei unei sarcini, tratamentul cu Glubrava trebuie ntrerupt. S-a demonstrat prezena att a pioglitazonei, ct i a metforminei n laptele femelelor de obolani. Nu se cunoate dac alptarea determin expunerea copilului mic la medicament. De aceea, Glubrava nu trebuie utilizat de ctre femeile care alpteaz (vezi pct. 4.3). 4.7 Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje

Nu s-a observat nici un efect asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje. 4.8 Reacii adverse

Au fost efectuate studii clinice cu Glubrava comprimate i pioglitazon asociat cu metformin (vezi pct. 5.1). De asemenea, a fost demonstrat bioechivalena Glubrava i pioglitazon asociat cu metformin (vezi pct. 5.2). Reaciile adverse raportate n plus (>0,5%) fa de placebo i la mai mult de un caz izolat la pacienii crora li s-a administrat pioglitazon n cadrul studiilor clinice dublu-orb, n asociere cu metformin, sunt enumerate mai jos, folosindu-se termenul preferat MedDRA, pe categorii de aparate, sisteme i organe i cu o frecven absolut. Frecvenele se definesc astfel: frecvente (>1/100, <1/10); mai puin frecvente (>1/1000, <1/100); rare (>1/10000, <1/1000); foarte rare (< 1/10000); cazuri izolate; cu frecven necunoscut (care nu poate fi estimat din datele disponibile). n cadrul fiecrei grupe de frecven, reaciile adverse sunt prezentate n ordinea descresctoare a gravitii. PIOGLITAZON N ASOCIERE CU METFORMIN Tulburri hematologice i limfatice
7

Frecvente: Tulburri oculare Frecvente:

anemie

tulburri de vedere

Tulburri gastro-intestinale Mai puin frecvente: flatulen Tulburri metabolice i de nutriie Frecvente: cretere n greutate

Tulburri musculo-scheletice i ale esutului conjunctiv Frecvente: artralgie

Tulburri ale sistemului nervos Frecvente: cefalee

Tulburri renale i ale cilor urinare Frecvente: hematurie

Tulburri ale aparatului genital i snului Frecvente: disfuncie erectil

n cadrul studiilor clinice controlate cu comparator activ, edemul s-a raportat la 6,3% din pacienii tratai cu metformin i pioglitazon, n vreme ce adugarea de sulfoniluree la tratamentul cu metformin a determinat apariia edemului la 2,2% din pacieni. Cazurile de edem raportate au fost n general uoare pn la moderate i de regul nu au necesitat ntreruperea tratamentului. n cadrul studiilor clinice controlate cu comparator activ, creterea medie n greutate, n cazul administrrii de pioglitazon ca monoterapie, a fost de 2-3 kg pe o perioad de un an. n cadrul studiilor clinice n care s-a asociat pioglitazon la tratamentul cu metformin s-a observat o cretere medie n greutate de 1,5 kg pe o perioad de un an. Tulburrile de vedere s-au raportat n principal la nceputul tratamentului i sunt legate de modificrile glicemiei, datorit unei modificri temporare a tumefierii esuturilor i a indicelui de refracie al cristalinului, observate i la alte medicamente antidiabetice. n cadrul studiilor clinice efectuate cu pioglitazon, incidena creterii valorilor ALAT cu mai mult de trei ori dect limita superioar a valorilor normale a fost egal cu placebo, dar mai mic dect cea observat la grupurile comparatoare cu metformin sau sulfoniluree. Valorile medii ale enzimelor hepatice au sczut dup tratamentul cu pioglitazon. n cadrul experienei dobndite dup punerea pe pia, au aprut cazuri rare de creteri ale valorilor enzimelor hepatice i disfuncie hepatocelular. Dei n cazuri foarte rare s-a raportat decesul, nu a fost stabilit o relaie de cauzalitate. n cadrul studiilor clinice controlate, incidena cazurilor raportate de insuficien cardiac n timpul tratamentului cu pioglitazon a fost aceeai cu cea a grupelor de tratament cu placebo, metformin i sulfoniluree, dar a fost crescut n cazul asocierii cu insulina. ntr-un studiu de evaluare a efectelor la pacieni cu boal preexistent sever la nivelul vaselor mari, incidena insuficienei cardiace grave a fost cu 1,6% mai mare cu pioglitazon dect cu placebo atunci cnd pioglitazona a fost adugat la
8

terapie ce includea insulina. Totui, aceasta nu a dus la o cretere a mortalitii n acest studiu.. Dup punerea pe pia, insuficiena cardiac s-a raportat rar la utilizarea pioglitazonei, dar mai frecvent atunci cnd pioglitazona a fost utilizat n asociere cu insulina sau la pacieni cu antecedente de insuficien cardiac. Informaii suplimentare cu privire la substanele active care formeaz combinaia n doz fix, luate individual Pioglitazon n cadrul studiilor clinice dublu-orb, controlate placebo, efectuate cu pioglitazon, au aprut frecvent infecii ale cilor respiratorii superioare i hipoestezie; sinuzita i insomnia au fost mai puin frecvente. DATE OBINUTE DUP PUNEREA PE PIA Tulburri oculare Edem macular: Metformin Tulburri metabolice i de nutriie Foarte rare: Diminuarea absorbiei de vitamina B12, cu reducerea concentraiilor serice, n cazul utilizrii de metformin pe termen lung. Se recomand s se ia n considerare aceast etiologie dac un pacient prezint anemie megaloblastic. Acidoz lactic (vezi pct. 4.4 Atenionri i precauii speciale pentru utilizare). necunoscute

Foarte rare:

Tulburri ale sistemului nervos Frecvente: Tulburri ale gustului

Tulburri gastro-intestinale Foarte frecvente: Tulburri gastro-intestinale precum grea, vrsturi, diaree, dureri abdominale i pierderea apetitului. Aceste reacii adverse apar mai frecvent la nceperea tratamentului i dispar spontan n cele mai multe cazuri.

Tulburri hepatobiliare Cazuri izolate: Valori anormale ale probelor hepatice sau hepatit, care se rezolv la ntreruperea administrrii de metformin.

Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat Foarte rare: Reacii cutanate precum eritem, prurit, urticarie.

S-a efectuat o analiz global a raportrilor de evenimente adverse referitoare la fractura osoas din studii clinice dublu orb, controlate cu un comparator, randomizate, care au cuprins peste 8100 de pacieni tratai cu pioglitazon i 7400 de pacieni tratai cu un comparator, pe o perioad de pn la 3,5 ani.. S-a observat o frecven mai mare a fracturilor la femeile crora li s-a administrat pioglitazon (2,6%) fa de comparator (1,7%). Nu a existat o cretere a frecvenei fracturilor la brbaii tratai cu pioglitazon (1,3%), fa de comparator (1,5%). n studiul PROactive, desfurat pe durata a 3,5 ani, n vederea evalurii riscului cardiovascular, 44/870 (5,1%) dintre femeile tratate cu pioglitazon au prezentat fracturi, fa de 23/905 (2,5%) dintre
9

pacientele tratate cu un comparator. Nu a existat o cretere a frecvenei fracturilor la brbaii tratai cu pioglitazon (1,7%), fa de comparator (2,1%). 4.9 Supradozaj

Nu exist date disponibile cu privire la supradozajul cu Glubrava. Pacienii au luat pioglitazon n doze mai mari dect doza maxim recomandat, de 45 mg pe zi. Doza maxim raportat de 120 mg pe zi, administrat timp de patru zile i apoi 180 mg pe zi timp de apte zile nu a fost asociat cu nici un fel de simptome. Un supradozaj masiv cu metformin (sau riscurile aferente de acidoz lactic) poate determina acidoza lactic, situaie care reprezint o urgen medical i trebuie tratat n spital. Metoda cea mai eficient de eliminare a lactatului i a metforminei este hemodializa. PROPRIETI FARMACOLOGICE Proprieti farmacodinamice

5. 5.1

Grupa farmacoterapeutic: Combinaii de medicamente antidiabetice orale; codul ATC: A10BD05. Glubrava combin dou medicamente antidiabetice orale cu mecanisme complementare de aciune, pentru mbuntirea controlului glicemiei la pacienii cu diabet zaharat de tip 2: pioglitazona, un membru al clasei de tiazolidinedione, i clorhidratul de metformin, un membru al clasei de biguanide. Tiazolidinedionele acioneaz n principal prin reducerea rezistenei la insulin, iar biguanidele prin diminuarea producerii de glucoz hepatic endogen. Combinaia de pioglitazon i metformin ntr-un studiu randomizat, dublu-orb, cu grupuri paralele, la pacienii cu diabet zaharat de tip 2, avnd o valoare medie iniial a HbA1c de 9,5%, a fost evaluat comprimatul combinat cu doz fix de pioglitazon 15 mg/metformin 850 mg administrat de dou ori pe zi (N=201), pioglitazona 15 mg administrat de dou ori pe zi (N=189) i metformina 850 mg administrat de dou ori pe zi (N=210). Tratamentul antidiabetic anterior a fost ntrerupt cu 12 sptmni nainte de evalurile iniiale. Dup 24 de sptmni de tratament, obiectivul principal reprezentat de modificarea medie a HbA1c fa de valorile iniiale a fost -1,83% n grupul tratat cu comprimat combinat, comparativ cu -0,96% n grupul cu pioglitazon (p < 0,0001) i -0,99% n grupul cu metformin (p < 0,0001). Profilul de siguran observat n cadrul acestui studiu a reflectat reaciile adverse cunoscute observate la produsele individuale i nu a sugerat niciun aspect nou legat de siguran. Pioglitazona Efectele pioglitazonei pot fi mediate prin reducerea rezistenei la insulin. Se pare c pioglitazona acioneaz prin activarea receptorilor nucleari specifici (receptorul gama activat de proliferatorul peroxizomului), determinnd creterea sensibilitii la insulin a ficatului, celulelor adipoase i celulelor muchilor scheletici la animale. S-a demonstrat c tratamentul cu pioglitazon scade gluconeogeneza hepatic i crete distribuia periferic a glucozei, n caz de rezisten la insulin. Valorile glicemiei n condiii de repaus alimentar i postprandial sunt mbuntite la pacienii cu diabet zaharat de tip 2. Valorile mbuntite ale glicemiei sunt asociate cu o reducere a concentraiilor plasmatice de insulin att n condiii de repaus alimentar, ct i postprandial. Un studiu clinic cu pioglitazon comparativ cu gliclazid ca monoterapie a fost prelungit pn la doi ani, pentru evaluarea intervalului de timp pn la euarea tratamentului (definit prin valoarea de HbA1c 8,0% dup primele ase luni de tratament). Analiza Kaplan-Meier a artat un timp mai scurt pn la eecul
10

tratamentului la pacienii tratai cu gliclazid, comparativ cu pioglitazon. La doi ani, controlul glicemic (definit prin HbA1c <8,0%) a fost susinut la 69% dintre pacienii tratai cu pioglitazon, comparativ cu 50% dintre cei tratai cu gliclazid. n cadrul unui studiu de doi ani cu tratament asociat, n care s-au comparat pioglitazona i gliclazida asociate metforminei, controlul glicemic msurat ca modificarea medie fa de valorile iniiale ale HbA1c, a fost similar ntre grupele de tratament, dup un an. Rata de deteriorare a HbA1c n al doilea an a fost mai mic la pioglitazon dect la gliclazid. ntr-un studiu controlat cu placebo, pacieni cu control glicemic neadecvat chiar dup o perioad de trei luni de optimizare a dozei de insulin au fost randomizai pe pioglitazon sau placebo pentru 12 luni. Pacienii crora li s-a administrat pioglitazon au avut o scdere medie a HbA1c de 0,45% fa de cei care au continuat tratamentul cu insulin n monoterapie i o scdere a dozei de insulin n cadrul grupului tratat cu pioglitazon. Analiza HOMA arat c pioglitazona mbuntete funcionarea celulei beta, crescnd n acelai timp sensibilitatea la insulin. Studiile clinice cu o durat de doi ani au demonstrat meninerea acestui efect. n cadrul studiilor clinice cu o durat de un an, pioglitazona a prezentat sistematic o reducere semnificativ din punct de vedere statistic a proporiei albumin/creatinin, comparativ cu valorile iniiale. Efectul pioglitazonei (monoterapie 45 mg fa de placebo) a fost studiat n cadrul unui studiu clinic cu durat redus, de 18 sptmni, efectuat la pacieni cu diabet zaharat de tip 2. Pioglitazona a fost asociat cu o cretere important n greutate. esutul adipos visceral a sczut n mod semnificativ, observndu-se n acelai timp o cretere a masei de esut adipos extra-abdominal. Modificrile similare ale distribuiei esutului adipos la pioglitazon au fost nsoite de o mbuntire a sensibilitii la insulin. n majoritatea studiilor clinice, s-au observat scderi ale concentraiilor trigliceridelor plasmatice totale i acizilor grai liberi i creteri ale concentraiilor de HDL colesterol comparativ cu placebo, cu creteri mici, fr semnificaie clinic, ale concentraiilor de LDL colesterol. n cadrul studiilor clinice cu o durat de pn la doi ani, pioglitazona a redus concentraia plasmatic a trigliceridelor totale i a acizilor grai liberi i a crescut concentraiile de HDL colesterol, comparativ cu placebo, metformin sau gliclazid. Comparativ cu placebo, pioglitazona nu a determinat creteri semnificative din punct de vedere statistic ale valorilor de LDL colesterol, fiind observate n acelai timp reduceri la metformin i gliclazid. n cadrul unui studiu cu o durat de 20 sptmni, n afar de reducerea valorilor trigliceridelor n condiii de post alimentar, pioglitazona a redus hipertrigliceridemia postprandial printr-un efect att asupra trigliceridelor absorbite, ct i a celor sintetizate hepatic. Aceste efecte au fost independente de efectele pioglitazonei asupra glicemiei i au fost semnificativ diferite din punct de vedere statistic de glibenclamid. n studiul PROactive, un studiu care a evaluat efectele cardiovasculare, 5238 pacieni cu diabet tip 2 i boal preexistent sever la nivelul vaselor mari au fost randomizai pe pioglitazon sau placebo ca supliment al medicaiei existente antidiabetice i cardiovasculare pentru o perioad de pn la 3,5 ani. Pacienii inclui n studiu au avut o vrst medie de 62 ani; durata medie a bolii diabetice a fost 9,5 ani. Aproximativ o treime din pacieni urmau tratament cu insulin n asociere cu metformin i/sau o sulfoniluree. Pentru a fi eligibili pacienii trebuiau s fi avut una sau mai multe din urmtoarele: infarct miocardic, accident vascular cerebral, intervenie cardiac percutanat sau bypass arterial coronarian cu implant, sindrom coronarian acut, boal arterial coronarian sau boal arterial obstructiv periferic. Aproape jumtate dintre pacieni au avut n antecedente un infarct miocardic i aproximativ 20% au avut un accident vascular cerebral. Aproximativ jumtate dintre pacienii inclui n studiu au avut cel puin dou dintre criteriile de istoric cardiovascular necesare intrrii n studiu. Aproape toi subiecii (95%) urmau tratament cu medicaie cardiovascular (beta-blocani, inhibitori ECA, antagoniti ai angiotensinei II, blocani ai canalelor de calciu, nitrai, diuretice, acid acetilsalicilic, statine, fibrai). Dei studiul a euat n demonstrarea obiectivului primar, reprezentat de o combinaie a mortalitiilor de orice cauz, infarct miocardic non-letal, accident vascular cerebral, sindrom coronarian acut, amputaie major de membru inferior, revascularizare coronarian i revascularizare a membrului inferior, rezultatele sugereaz c nu exist motive de ngrijorare la nivel cardiovascular privind
11

administrarea pe termen lung a pioglitazonei. Totui, incidena edemelor, a creterii n greutate i a insuficienei cardiace au fost crescute. Nu a fost observat o cretere a mortalitii datorate insuficienei cardiace. Metformina Metformina este o biguanid cu efecte antidiabetice, reducnd att concentraia de glucoz plasmatic bazal, ct i postprandial. Nu stimuleaz secreia de insulin i, de aceea, nu produce hipoglicemie. Metformina poate aciona prin trei mecanisme: prin diminuarea producerii de glucoz hepatic, inhibnd gluconeogeneza i glicogenoliza n muchi, crescnd uor sensibilitatea la insulin i mbuntind captarea i utilizarea glucozei la nivel periferic prin ntrzierea absorbiei de glucoz la nivel intestinal.

Metformina stimuleaz sinteza intracelular de glicogen, acionnd asupra sintezei glicogenului. Metformina crete capacitatea de transport a anumitor tipuri de transportori ai glucozei la nivelul membranei (GLUT-1 i GLUT-4). La om, pe lng aciunea sa asupra glicemiei, metformina are efecte favorabile asupra metabolismului lipidelor. Acest aspect a fost demonstrat la doze terapeutice n cadrul studiilor clinice controlate, pe termen mediu sau lung: metformina reduce nivelul colesterolului total, LDL colesterolului i al trigliceridelor. Studiul randomizat prospectiv (UKPDS) a stabilit beneficiile pe termen lung ale controlului intensiv al glicemiei sanguine la diabetul zaharat de tip 2. Analiza rezultatelor n cazul pacienilor supraponderali tratai cu metformin dup eecul regimului alimentar utilizat exclusiv a artat: o reducere semnificativ a riscului absolut de complicaii legate de diabet, n grupul tratat cu metformin (29,8 evenimente/1000 pacient-ani ) fa de regim alimentar utilizat exclusiv (43,3 evenimente/1000 ani-pacient), p = 0,0023, i fa de grupurile cu tratament asociat cu sulfoniluree i cu insulin sub form de monoterapie (40,1 evenimente/1000 pacient-ani ), p = 0,0034 o reducere semnificativ a riscului absolut de mortalitate legat de diabet: metformin 7,5 evenimente/1000 pacient-ani , regim alimentar utilizat exclusiv 12,7 evenimente/1000 pacient-ani , p = 0,017 o reducere semnificativ a riscului absolut de mortalitate global: metformin 13,5 evenimente/1000 pacient-ani fa de regim alimentar utilizat exclusiv 20,6 evenimente/1000 pacient-ani (p = 0,011) i fa de grupurile cu tratament combinat cu sulfoniluree i cu insulin sub form de monoterapie 18,9 evenimente/1000 pacient-ani (p = 0,021) o reducere semnificativ a riscului absolut de infarct miocardic: metformin 11 evenimente/1000 pacient-ani , regim alimentar utilizat exclusiv 18 evenimente/1000 pacient-ani, (p = 0,01). Proprieti farmacocinetice

5.2

Glubrava Studiile de bioechivalen efectuate la voluntari sntoi au artat c Glubrava este bioechivalent cu administrarea de pioglitazon i metformin sub form de comprimate separate. Ingestia de alimente nu a avut nici un efect asupra ASC i Cmax ale pioglitazonei, atunci cnd Glubrava a fost administrat la voluntari sntoi. Cu toate acestea, n cazul metforminei, ASC i Cmax medii au fost mai sczute (13%, respectiv 28%) dup ingestia de alimente. Tmax a fost ntrziat de ctre ingestia de alimente cu aproximativ 1,9 ore n cazul pioglitazonei i cu 0,8 ore n cazul metforminei.
12

Urmtoarele afirmaii reflect proprietile farmacocinetice ale substanelor active din Glubrava, luate individual. Pioglitazona Absorbie Dup administrarea oral, pioglitazona este absorbit rapid, iar concentraiile plasmatice maxime de pioglitazon n form nemodificat sunt atinse n general dup 2 ore de la administrare. S-au observat creteri proporionale ale concentraiei plasmatice la doze ntre 2 i 60 mg. Concentraia plasmatic la starea de echilibru este atins dup 4-7 zile de administrare. Administrarea de doze repetate nu determin acumularea de compus parental sau de metabolii. Absorbia nu este influenat de ingestia de alimente. Biodisponibilitatea absolut este de peste 80%. Distribuie La om, volumul de distribuie estimat este de 0,25 l/kg. Pioglitazona i toi metaboliii activi se leag n mare msur de proteinele plasmatice (>99%). Metabolizare Pioglitazona se metabolizeaz hepatic extensiv prin hidroxilarea gruprilor metilen alifatice. Aceasta se realizeaz n mod predominant pe calea citocromului P450 2C8, cu toate c pot fi implicate i alte izoforme, ntr-o mai mic msur. Trei dintre cei ase metabolii identificai sunt activi (M-II, M-III i M-IV). Dac sunt luate n considerare activitatea, concentraiile i legarea de proteine, pioglitazona i metabolitul M-III contribuie la eficacitate n aceeai msur. Pe aceast baz, contribuia M-IV la eficacitate este de aproximativ trei ori mai mare dect cea a pioglitazonei, n timp ce eficacitatea relativ a M-II este minim. Studiile in vitro nu au demonstrat c pioglitazona inhib vreun subtip al citocromului P450. Nu exist niciunefect inductor asupra principalelor izoenzime P450 1A, 2C8/9 i 3A4 la om. Studiile de interaciune au artat c pioglitazona nu are nici un efect semnificativ asupra farmacocineticii sau a farmacodinamiei digoxinei, warfarinei, fenprocumonei i metforminei. S-a raportat c administrarea concomitent de pioglitazon i gemfibrozil (un inhibitor al citocromului P450 2C8) sau rifampicin (un inductor al citocromului P450 2C8) crete i respectiv reduce concentraia plasmatic de pioglitazon (vezi pct. 4.5). Eliminare La om, dup administrarea oral de pioglitazon marcat cu izotop radioactiv, aceasta s-a regsit n principal n materiile fecale (55%) i n cantitate mai mic n urin (45%). La animale, n urin sau n materiile fecale poate fi detectat numai o cantitate mic de pioglitazon sub form nemodificat. La om, timpul mediu de njumtire plasmatic prin eliminare a pioglitazonei sub form nemodificat este de 5-6 ore, iar pentru metaboliii si activi totali de 16-23 ore. Vrstnici Parametrii farmacocinetici la starea de echilibru sunt similari la pacienii cu vrsta de 65 ani i peste i la subiecii tineri. Pacieni cu insuficien renal La pacienii cu insuficien renal, concentraiile plasmatice ale pioglitazonei i ale metaboliilor acesteia sunt mai reduse dect cele observate la subiecii cu funcie renal normal, ns clearance-ul
13

oral al substanei parentale este similar. Astfel, concentraia plasmatic de pioglitazon liber (nelegat) este nemodificat. Pacieni cu insuficien hepatic Concentraia plasmatic de pioglitazon este nemodificat, ns cu un volum de distribuie crescut. Prin urmare, clearance-ul intrinsec este redus, nsoit de o fracie mai mare de pioglitazon nelegat. Metformina Absorbie Dup administrarea oral a unei doze de metformin, tmax este atins n 2,5 ore. Biodisponibilitatea absolut a unui comprimat de 500 mg de metformin este de aproximativ 50-60% la subiecii sntoi. Dup administrarea oral a unei doze, fracia neabsorbit recuperat n materiile fecale a fost de 20-30%. Dup administrarea oral, absorbia de metformin este saturabil i incomplet. Se presupune c farmacocinetica absorbiei de metformin nu este liniar. La dozele obinuite de metformin i la schemele obinuite de dozare, concentraiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse n interval de 24-48 ore i sunt n general mai mici de 1 g/ml. n cadrul studiilor clinice controlate, concentraiile plasmatice maxime de metformin (Cmax) nu au depit 4 g/ml, chiar i la doze maxime. Ingestia de alimente scade gradul absoarbiei metforminei i ntrzie uor absorbia. Dup administrarea unei doze de 850 mg, s-a observat o concentraie plasmatic maxim redus cu 40%, o reducere cu 25% a ASC i o prelungire cu 35 minute a timpului de atingere a concentraiei plasmatice maxime. Relevana clinic a acestei reduceri nu este cunoscut. Distribuie Legarea de proteinele plasmatice este neglijabil. Metformina se distribuie n eritrocite. Concentraia sanguin maxim este mai mic dect concentraia plasmatic maxim i apare aproximativ n acelai timp. Este cel mai probabil ca hematiile s reprezinte un al doilea compartiment de distribuie. Vd mediu a variat ntre 63 i 276 l. Metabolizare Metformina este excretat sub form nemodificat n urin. La om nu au fost identificai metabolii. Eliminare Clearance-ul renal al metforminei este 400 ml/min, indicnd c metformina se elimin prin filtrare glomerular i prin secreie tubular. Dup administrarea oral a unei doze, timpul aparent de njumtire plasmatic prin eliminare, terminal, este de aproximativ 6,5 ore. n cazul existenei unei insuficiene renale, clearance-ul renal scade proporional cu cel al creatininei i, astfel, timpul de njumtire plasmatic prin eliminare este prelungit, determinnd concentraii crescute de metformin n plasm. 5.3 Date preclinice de siguran

Nu au fost efectuate studii la animale cu combinaia de substane din Glubrava. Urmtoarele date reprezint constatri n cadrul studiilor efectuate cu pioglitazon sau metformin, luate individual. Pioglitazon: n cadrul studiilor de toxicitate, au aprut sistematic creterea volumului plasmatic dup hemodiluie, anemie i hipertrofie cardiac excentric reversibil dup administrarea de doze repetate la oareci,
14

obolani, cini i maimue. n plus, s-au observat creteri ale depozitelor adipoase i a infiltrrilor. Aceste constatri s-au observat la speciile respective n concentraii plasmatice 4 ori expunerea clinic. Limitarea creterii ftului a fost evident n cadrul studiilor efectuate cu pioglitazon, la animale. Acest fapt a fost atribuit aciunii pioglitazonei de diminuare a hiperinsulinemiei materne i rezistenei crescute la insulin care apare n timpul gestaiei, reducnd prin urmare disponibilitatea substraturilor metabolice pentru creterea ftului. Pioglitazona a fost lipsit de potenial genotoxic n cadrul unei serii largi de teste de genotoxicitate efectuate in vivo i in vitro. S-a evideniat o inciden crescut a hiperplaziei (masculi i femele) i a tumorilor (masculi) epiteliului vezicii urinare la obolanii tratai cu pioglitazon timp de maxim 2 ani. S-a emis ipoteza c formarea i prezena calculilor urinari, urmate de iritaie i hiperplazie stau la baza mecanismului de apariie a rspunsului carcinogen observat la obolanii masculi. Un studiu cu durata de 24 de luni efectuat la obolani masculi, privind mecanismul de apariie a tumorilor a demonstrat c administrarea pioglitazonei a determinat creterea incidenei modificrilor hiperplazice la nivelul vezicii urinare. Acidificarea alimentaiei a determinat scderea semnificativ dar nu complet a incidenei de apariie a tumorilor. Prezena microcristalelor a crescut rspunsul hiperplazic dar nu a fost considerat ca fiind cauza principal a modificrilor hiperplazice. Relevana la om a acestor constatri efectuate la obolanii masculi nu poate fi exclus. La oarecii de ambele sexe nu a existat rspuns carcinogen. Hiperplazia vezicii urinare nu s-a constatat la cinii sau maimuele tratate cu piglitazon timp de pn la 12 luni. n cadrul unui model animal de polipoz adenomatoas familial, tratamentul cu alte dou tiazolidinedione a crescut multiplicarea tumoral la nivelul colonului. Relevana acestei constatri nu este cunoscut. Metformin: Datele preclinice pentru metformin nu au evideniat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenionale farmacologice privind evaluarea siguranei, toxicitatea dup doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funciei de reproducere. PROPRIETI FARMACEUTICE Lista excipienilor

6. 6.1

Nucleu Celuloz microcristalin Povidon (K30) Croscarmeloz sodic Stearat de magneziu Film Hipromeloz Macrogol 8000 Talc Dioxid de titan. 6.2 Incompatibiliti

Nu este cazul. 6.3 3 ani.

15

Perioada de valabilitate

6.4

Precauii speciale pentru pstrare

Acest medicament nu necesit condiii speciale de pstrare. 6.5 Natura i coninutul ambalajului

Blistere din aluminiu/aluminiu, ambalaje cu 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 i 180 comprimate. Este posibil ca nu toate mrimile de ambalaj s fie comercializate. 6.6 Precauii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fr cerine speciale. DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

7.

Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd 61 Aldwych London WC2B 4AE Marea Britanie NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

8.

EU/1/07/421/001-009 DATA PRIMEI AUTORIZRI SAU A RENNOIRII AUTORIZAIEI

9.

11 decembrie 2007
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

16

ANEXA II A. DEINTORII AUTORIZAIEI DE FABRICAIE RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI CONDIIILE EMITERII AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

B.

17

A.

DEINTORII AUTORIZAIEI DE FABRICAIE RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI

Numele i adresa productorilor responsabili pentru eliberarea seriei Takeda Italia Farmaceutici S.p.A Via Crosa, 86 28065 Cerano (NO) Italia Takeda Ireland Limited Bray Business Park Kilruddery County Wicklow Irlanda Lilly S.A. Avda. de la Industria 30 28108 Alcobendas Madrid Spania

Prospectul tiprit al medicamentului trebuie s menioneze numele i adresa productorului responsabil pentru eliberarea seriei respective. CONDIIILE EMITERII AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA
CONDIII SAU RESTRICII PRIVIND FURNIZAREA I UTILIZAREA IMPUSE DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

B.

Medicament cu eliberare pe baz de prescripie medical. CONDIII SAU RESTRICII CU PRIVIRE LA SIGURANA I EFICACITATEA UTILIZRII MEDICAMENTULUI

Sistemul de farmacovigilen Deintorul autorizaiei de punere pe pia (DAPP) trebuie s asigure c sistemul de farmacovigilen, n forma prezentat n versiunea 6.3 inclus n modulul 1.8.1 al Cererii de autorizare de punere pe pia, este implementat i funcional naintea i n timpul existenei medicamentului pe pia Planul de management al riscului DAPP se angajeaz s efectueze studiile i activitile de farmacovigilen suplimentare detaliate n Planul de farmacovigilen, conform celor stabilite n versiunea 3 a Planului de management al riscului (PMR) prezentat n modulul 1.8.2 al Cererii de autorizare de punere pe pia i orice actualizri ulterioare ale PMR aprobate de CHMP. n ceea ce privete ghidurile CHMP privind Sistemele de management ale riscului pentru medicamentele de uz uman, orice versiune actualizat a PMR trebuie depus n acelai timp cu urmtorul Raport periodic actualizat referitor la siguran (RPAS). n plus, versiunea actualizat a PMR trebuie depus:
18

Cnd se primesc informaii noi care pot avea impact asupra Specificaiei de siguran actuale, Planului de farmacovigilen sau activitilor de reducere la minimum a riscului n decurs de 60 de zile de la atingerea unui obiectiv important (de farmacovigilen sau de reducere la minimum a riscului La cererea EMEA.

RPAS Ciclul RPAS al Glubrava 15 mg/850 mg comprimate filmate va corespunde celui atribuit produsului cu referin ncruciat, Competact, pn n momentul n care se va specifica altceva.

19

ANEXA III ETICHETAREA I PROSPECTUL

20

A. ETICHETAREA

21

INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE

1.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Glubrava 15 mg/850 mg comprimate filmate Pioglitazon (sub form de clorhidrat) clorhidrat de metformin DECLARAREA SUBSTANEI(LOR) ACTIVE

2.

Fiecare comprimat conine pioglitazon 15 mg (sub form de clorhidrat) i clorhidrat de metformin 850 mg. LISTA EXCIPIENILOR

3.

4.

FORMA FARMACEUTIC I CONINUTUL

14 comprimate 28 comprimate 30 comprimate 50 comprimate 56 comprimate 60 comprimate 90 comprimate 98 comprimate 180 comprimate MODUL I CALEA(CILE) DE ADMINISTRARE

5.

Oral. A se citi prospectul nainte de utilizare. ATENIONARE SPECIAL PRIVIND FAPTUL C MEDICAMENTUL NU TREBUIE PSTRAT LA NDEMNA I VEDEREA COPIILOR

6.

A nu se lsa la ndemna i vederea copiilor. ALT(E) ATENIONARE(RI) SPECIAL(E), DAC ESTE(SUNT) NECESAR(E)

7.

8.

DATA DE EXPIRARE

Data expirrii: {luna/anul}

22

9.

CONDIII SPECIALE DE PSTRARE

10.

PRECAUII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DAC ESTE CAZUL

11.

NUMELE I ADRESA DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd 61 Aldwych London WC2B 4AE Marea Britanie NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

12.

EU/1/07/421/001 14 comprimate EU/1/07/421/002 28 comprimate EU/1/07/421/003 30 comprimate EU/1/07/421/004 50 comprimate EU/1/07/421/005 56 comprimate EU/1/07/421/006 60 comprimate EU/1/07/421/007 90 comprimate EU/1/07/421/008 98 comprimate EU/1/07/421/009 180 comprimate SERIA DE FABRICAIE

13.

Serie: {numr} CLASIFICARE GENERAL PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

14.

Medicament eliberat pe baz de prescripie medical. INSTRUCIUNI DE UTILIZARE

15.

16.

INFORMAII N BRAILLE

Glubrava 15 mg/850 mg comprimate.

23

MINIMUM DE INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDAT BLISTER

1.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Glubrava 15 mg/850 mg comprimate Pioglitazon (sub form de HCl) clorhidrat de metformin NUMELE DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

2.

Takeda (logo)

3.

DATA DE EXPIRARE

Data expirrii: {luna/anul} SERIA DE FABRICAIE

4.

Serie: {numr} ALTE INFORMAII (PENTRU AMBALAJELE CU CALENDAR) LU 2 MA 2 MI 2 JO 2 VI 2 S 2 DU 2

5. LU 1 MA 1 MI 1 JO 1 VI 1 S 1 DU 1

24

B. PROSPECTUL

25

PROSPECT: INFORMAII PENTRU UTILIZATOR GLUBRAVA 15 mg/850 mg COMPRIMATE FILMATE Pioglitazon / clorhidrat de metformin Citii cu atenie i n ntregime acest prospect nainte de a ncepe s luai acest medicament. Pstrai acest prospect. S-ar putea s fie necesar s-l recitii. Dac avei orice ntrebri suplimentare, adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastr. Nu trebuie s-l dai altor persoane. Le poate face ru, chiar dac au aceleai simptome cu ale dumneavoastr. Dac vreuna dintre reaciile adverse devine grav sau dac observai orice reacie advers nemenionat n acest prospect, v rugm s spunei medicului dumneavoastr sau farmacistului.

n acest prospect gsii: 1. 2. 3. 4. 5 6. Ce este Glubrava i pentru ce se utilizeaz nainte s luai Glubrava Cum s luai Glubrava Reacii adverse posibile Cum se pstreaz Glubrava Informaii suplimentare CE ESTE GLUBRAVA I PENTRU CE SE UTILIZEAZ

1.

Glubrava comprimate este un medicament antidiabetic utilizat pentru tratarea diabetului zaharat de tip 2 (non-insulino-dependent). Acesta este tipul de diabet zaharat care apare de regul n perioada adult. Glubrava comprimate ajut la meninerea sub control a valorii zahrului din snge, n cazul n care avei diabet zaharat de tip 2, ajutndu-v organismul s utilizeze mai bine insulina pe care o produce. NAINTE S LUAI GLUBRAVA

2.

Nu luai Glubrava: Dac suntei alergic (hipersensibil) la pioglitazon, metformin sau la oricare dintre celelalte componente ale Glubrava comprimate. Dac avei insuficien cardiac. Dac ai avut recent un infarct miocardic, dac avei probleme circulatorii severe, inclusiv oc, sau dificulti de respiraie. Dac avei o boal hepatic. Dac bei alcool n exces (fie zilnic, fie doar din cnd n cnd). Dac avei cetoacidoz diabetic (complicaie a diabetului cu scdere rapid n greutate, grea sau vrsturi). Dac avei o problem cu rinichii. Dac avei o infecie sever sau suntei deshidratat. Dac urmeaz s fii supus unui anumit tip de procedur cu raze X, cu substan de contrast injectabil. Va trebui s ncetai s mai luai Glubrava comprimate n momentul procedurii i timp de cteva zile dup aceea. Dac alptai.

26

Avei grij deosebit cnd utilizai Glubrava: Spunei medicului dumneavoastr nainte s ncepei s luai acest medicament: Dac avei un tip special de boal ocular datorat diabetului, denumit edem macular (umflarea prii din spate a ochiului). Dac intenionai s devenii gravid. Dac urmeaz s suferii o operaie sub anestezie general, deoarece este posibil s fie necesar s ncetai s mai luai Glubrava timp de cteva zile nainte i dup procedur. Dac avei ovare polichistice. Datorit modului n care acioneaz medicamentul, poate crete posibilitatea de a rmne gravid. Dac avei sub 18 ani, deoarece utilizarea medicamentului la aceti pacieni nu se recomand. Dac luai deja alte comprimate pentru tratarea diabetului zaharat.

Utilizarea altor medicamente: V rugm s-i spunei medicului dumneavoastr dac luai deja cimetidin, glucocorticoizi, beta-2-agoniti, diuretice sau inhibitori ECA. V rugm s spunei medicului dumneavoastr sau farmacistului dac luai sau ai luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fr prescripie medical. Sarcina i alptarea Spunei-i medicului dumneavoastr dac suntei gravid, dac v gndii c ai putea fi gravid sau dac intenionai s devenii gravid. Medicul dumneavoastr v va sftui s ntrerupei administrarea acestui medicament. Nu trebuie s utilizai Glubrava dac alptai sau dac intenionai s v alptai copilul. Conducerea vehiculelor i folosirea utilajelor: Acest medicament nu va afecta capacitatea dumneavoastr de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. CUM S LUAI GLUBRAVA

3.

Luai ntotdeauna Glubrava exact aa cum v-a spus medicul dumneavoastr. Trebuie s discutai cu medicul dumneavoastr sau cu farmacistul dac nu suntei sigur. Doza uzual este de un comprimat administrat de dou ori pe zi. Dac este necesar, medicul dumneavoastr v poate spune s luai o doz diferit. Trebuie s luai comprimatele n timpul mesei sau imediat dup aceea, pentru a reduce posibilitatea apariiei unei indigestii. Dac urmai un regim alimentar pentru diabet zaharat, trebuie s continuai acest regim n timp ce luai Glubrava comprimate. Greutatea trebuie verificat la intervale regulate; n cazul n care greutatea crete, informai-v medicul. Unii pacieni care aveau de mult timp diabet de tip II i o boal de inim sau istoric de accident vascular cerebral i care au fost tratai cu pioglitazon i insulin au dezvoltat insuficien cardiac. Informai-v medicul ct de curnd posibil dac avei semne de insuficien cardiac ca de exemplu scurtarea neateptat a respiraiei sau cretere rapid n greutate sau umflturi localizate (edeme). n studiile clinice n care pioglitazona a fost comparat cu alte medicamente antidiabetice orale sau cu placebo (comprimat fr substan activ), s-a observat un numr mai mare de fracturi n rndul
27

femeilor tratate cu pioglitazon (dar nu i n rndul brbailor). Medicul dumneavoastr va avea n vedere acest lucru cnd v va trata de diabet zaharat. Medicul dumneavoastr v va cere s v facei periodic analize de snge pe parcursul tratamentului cu Glubrava. Aceasta pentru a verifica dac ficatul v funcioneaz normal. Medicul dumneavoastr va verifica cel puin o dat pe an (mai des dac suntei vrstnic sau dac avei probleme cu rinichii) dac rinichii v funcioneaz normal. Dac luai mai mult dect trebuie din Glubrava comprimate: Dac luai n mod accidental prea multe comprimate, sau dac altcineva, ori un copil ia medicamentul dumneavoastr, discutai imediat cu un medic sau cu un farmacist. Dac uitai s luai Glubrava: ncercai s luai Glubrava comprimate zilnic, aa cum v-a fost prescris. Cu toate acestea, dac uitai s luai o doz, este suficient s luai urmtoarea doz n mod obinuit. Nu luai o doz dubl pentru a compensa comprimatul uitat. Dac ncetai s luai Glubrava: Nu ncetai s luai Glubrava comprimate fr s discutai mai nti cu medicul dumneavoastr. Dac avei orice ntrebri suplimentare cu privire la utilizarea Glubrava comprimate, adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului. REACII ADVERSE POSIBILE

4.

Ca toate medicamentele, Glubrava poate provoca reacii adverse. Unii pacieni prezint urmtoarele reacii adverse n timp ce iau pioglitazon i/sau metformin (cele dou substane active din Glubrava). Foarte rar, pacienii care iau metformin, n special cei ai cror rinichi nu funcioneaz normal, au dezvoltat o condiie denumit acidoz lactic (exces de acid lactic n sngele dumneavoastr). Simptomele includ senzaia de frig i disconfort, grea sever i vrsturi, durere abdominal, scdere n greutate neexplicabil sau respiraie accelerat. Dac avei unele dintre aceste simptome oprii administrarea Glubrava i adresai-v imediat unui medic. A fost raportat vedere nceoat determinat de umflarea (sau prezena lichidului) la nivelul prii din spate a ochiului. n cazul n care v confruntai pentru prima dat cu aceste simptome, sau dac simptomele se agraveaz, discutai cu medicul dumneavoastr ct mai curnd posibil. ntre 1 din 10 i 1 din 100 pacieni au prezentat umflare localizat (edem) cretere n greutate dureri de cap infecii respiratorii tulburri de vedere dureri articulare impoten snge n urin anemie ntre 1 din 100 i 1 din 1000 pacieni au prezentat sinuzit
28

flatulen insomnie

ntre 1 din 1000 i 1 din 10000 pacieni au prezentat alterarea funciei hepatice Mai puin de 1 din 10000 pacieni au prezentat datorit metforminei o afeciune denumit acidoz lactic (exces de acid lactic n snge), mai ales cei ai cror rinichi nu funcionau n mod corespunztor. vedere nceoat determinat de umflarea (sau prezena lichidului) la nivelul prii din spate a ochiului. CUM SE PSTREAZ GLUBRAVA

5.

A nu se lsa la ndemna i vederea copiilor. Nu utilizai Glubrava dup data de expirare nscris pe cutie i pe blister. Acest medicament nu necesit condiii speciale de pstrare. Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei menajere sau a reziduurilor menajere. ntrebai farmacistul cum s eliminai medicamentele care nu v mai sunt necesare. Aceste msuri vor ajuta la protejarea mediului. INFORMAII SUPLIMENTARE

6.

Ce conine Glubrava comprimate Substanele active sunt pioglitazon 15 mg (sub form de clorhidrat) i clorhidrat de metformin 850 mg. Celelalte componente sunt celuloz microcristalin, povidon (K 30), croscarmeloz sodic, stearat de magneziu, hipromeloz, macrogol 8000, talc i dioxid de titan. Cum arat Glubrava comprimate i coninutul ambalajului Comprimatele de Glubrava sunt de culoare alb sau aproape alb, alungite, convexe, filmate, gravate pe o parte cu 15/850 i pe cealalt cu 4833M. Comprimatele sunt livrate n ambalaje cu blistere de 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 sau 180 comprimate. Deintorul autorizaiei de punere pe pia i productorul Deintorul autorizaiei de punere pe pia: Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd, 61 Aldwych, London, WC2B 4AE, Marea Britanie. Productorul: Takeda Ireland Limited, Bray Business Park, Kilruddery, County Wicklow, Irlanda. Takeda Italia Farmaceutici SpA., Via Crosa, 86, I-28065 Cerano (NO), Italia. Pentru orice informaii despre acest medicament, v rugm s contactai reprezentanii locali ai deintorului autorizaiei de punere pe pia: Belgi/Belgique/Belgien Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd, Royaume-Uni Tl/Tel: + 44 (0)203 116 8000 Luxembourg/Luxemburg Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Royaume-Uni Tl/Tel: + 44 (0)203 116 8000
29

 Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Te.: + 44 (0)203 116 8000 esk republika Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Velk Britnie Tel: + 44 (0)203 116 8000 Danmark Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Storbritannien Tlf: + 44 (0)203 116 8000 Deutschland Takeda Pharma GmbH Tel: + 49 (0) 241 941-0

Magyarorszg Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Nagy-Britannia Tel.: + 44 (0)203 116 8000 Malta Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Ir-Renju Unit Tel: + 44 (0)203 116 8000 Nederland Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Verenigd Koninkrijk Tel: + 44 (0)203 116 8000 Norge Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Storbritannia Tlf: + 44 (0)203 116 8000 sterreich Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Vereinigtes Knigreich Tel: + 44 (0)203 116 8000 Polska Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Wielka Brytania Tel.: + 44 (0)203 116 8000 Portugal Takeda - Farmacuticos Portugal, Unipessoal LDA Tel: +351 21 464 3222 Romnia Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Marea Britanie Tel: + 44 (0)203 116 8000 Slovenija Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Velika Britanija Tel: + 44 (0)203 116 8000 Slovensk republika Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Vek Britnia Tel: + 44 (0)203 116 8000 Suomi/Finland Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Iso-Britannia Puh/Tel: + 44 (0)203 116 8000 Sverige Takeda Global Research and Development
30

Eesti Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., hendkuningriik Tel: + 44 (0)203 116 8000 Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., : + 44 (0)203 116 8000 Espaa Takeda Farmacutica Espaa, S.A. Tel: +34 931845730 France Laboratoires Takeda Tl: +33 (0)1 46 25 16 16

Ireland Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., United Kingdom Tel: + 44 (0)203 116 8000 sland Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Bretland Smi: + 44 (0)203 116 8000 Italia Takeda Italia Farmaceutici SpA Tel: + 39 06 5026 01 Takeda Global Research and Development

Centre (Europe) Ltd., : + 44 (0)203 116 8000 Latvija Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Lielbritnija Tel: + 44 (0)203 116 8000 Lietuva Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Jungtin Karalyst Tel. + 44 (0)203 116 8000

Centre (Europe) Ltd., Storbritannien Tel: + 44 (0)203 116 8000 United Kingdom Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd. Tel: + 44 (0)203 116 8000

Acest prospect a fost aprobat n {data} Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Ageniei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu/

31