AUTORIZAIE DE PUNERE PE PIA NR. 2217/2009/01 NR.

2218/2009/01

Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Wilate 450 U.I./400 U.I pulbere i solvent pentru soluie injectabil Wilate 900 U.I./800 U.I. pulbere i solvent pentru soluie injectabil 2. COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV

Wilate se prezint ca pulbere i solvent pentru soluie injectabil, care conine nominal factor de coagulare uman VIII 450 U.I./900 U.I. i factor uman von Willebrand (FVW) 400 U.I./800 U.I. per flacon. Medicamentul conine factor uman von Willebrand aproximativ 80 U.I./ml, atunci cnd este reconstituit cu 5 ml/10 ml ap pentru preparate injectabile cu 0,1% polisorbat 80. Activitatea specific a Wilate este de aproximativ 53 U.I. FVW:RCo/mg protein. Potena FVW (U.I.) se msoar conform activitii co-factorului ristocetin (FVW:RCo) comparat cu standardul internaional pentru concentratul de factor von Willebrand (OMS). Medicamentul conine factor de coagulare uman VIII aproximativ 90 U.I./ml, atunci cnd este reconstituit cu 5 ml/10 ml ap pentru preparate injectabile cu 0,1% polisorbat 80. Potena FVIII (U.I.) este determinat utiliznd testul cromogenic al Farmacopeii Europene. Activitatea specific a Wilate este de aproximativ 60 U.I. FVIII:C/mg protein. Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1. 3. FORM FARMACEUTIC

Pulbere i solvent pentru soluie injectabil. 4. 4.1 DATE CLINICE Indicaii terapeutice

Boala Von Willebrand (BVW) Tratamentul i profilaxia sngerrii la pacienii cu BVW, determinat de deficite cantitative i/sau calitative de FVW, atunci cnd tratamentul cu DDAVP (1-deamino-8-D-arginin vasopresin/desmopresin) este ineficace sau contraindicat. Indicaiile majore sunt: - prevenirea i tratamentul episoadelor de sngerare i - prevenirea i tratamentul sngerrii n cazul interveniilor chirurgicale minore i majore. Hemofilie A Tratamentul i profilaxia sngerrii la pacienii cu hemofilie A (deficit congenital de FVIII) i pentru prevenirea i tratamentul sngerrii n cazul interveniilor chirurgicale minore i majore.

4.2

Doze i mod de administrare

Tratamentul trebuie iniiat sub supravegherea unui medic cu experien n tratamentul tulburrilor de coagulare. Cantitatea de Wilate (U.I.) care se va utiliza per kg (greutate) trebuie calculat pe baza potenei FVIII menionat pe etichet. Medicamentul este de unic folosin, astfel nct trebuie administrat ntregul coninut al flaconului. n cazul n care mai rmne o cantitate de medicament, aceasta trebuie eliminat n conformitate cu reglementrile locale. Boala Von Willebrand (BVW) Raportul dintre FVIII:C i FVW:RCo este de aproximativ 1:1. n general, 1 U.I./kg FVIII:C i VWF:RCo ridic concentraia plasmatic cu 1,5-2% din activitatea normal pentru proteina respectiv. De regul, pentru a obine hemostaza corespunztoare, sunt necesare aproximativ 20 - 50 U.I. Wilate/kg. Aceast cantitate va majora concentraiile plasmatice ale FVIII:C i FVW:RCo ale pacienilor cu aproximativ 30 - 100%. Poate fi necesar o doz iniial de 50 - 80 U.I. Wilate/kg, n special n cazul pacienilor cu BVW tip 3, n cadrul creia meninerea unor concentraii plasmatice corespunztoare poate necesita doze mai mari dect n cazul altor tipuri de BVW. Prevenirea hemoragiei n cazul interveniilor chirurgicale sau al traumelor severe: Pentru prevenirea sngerrii n cazul interveniilor chirurgicale, Wilate trebuie administrat cu 1-2 ore nainte de a ncepe procedura chirurgical. Trebuie atinse concentraii plasmatice de VWF:RCo de 60 U.I./dl ( 60%) i concentraii plasmatice de FVIII:C de 40 U.I./dl ( 40%). O doz corespunztoare trebuie re-administrat la fiecare 12-24 de ore de tratament. Doza i durata tratamentului depind de starea clinic a pacientului, tipul i gravitatea sngerrii, precum i de ambele concentraii plasmatice ale FVIII:C i VWF:RCo. n cazul pacienilor tratai cu medicamente care conin FVW i FVIII, concentraiile plasmatice de FVIII:C trebuie monitorizate, pentru a identifica concentraiile plasmatice FVIII:C excesive susinute, care pot crete riscul de apariie a evenimentelor trombotice, n special la pacienii cu factori de risc clinici sau paraclinici cunoscui. n cazul n care se observ concentraii plasmatice excesive de FVIII:C, trebuie luat n considerare reducerea dozelor i/sau prelungirea intervalului dintre administrarea dozelor sau folosirea medicamentelor cu VWF i coninut mic de FVIII. Profilaxie n cazul pacienilor cu BVW, pentru profilaxia pe termen lung mpotriva sngerrilor, trebuie administrate doze de 20-40 U.I./kg, de 2 sau de 3 ori pe sptmn . n unele cazuri, cum sunt pacienii cu sngerri gastrointestinale, pot fi necesare doze mai mari. Hemofilie A Dozele i durata terapiei de substituie depind de severitatea deficitului de FVIII, de localizarea i intensitatea sngerrii precum i de starea clinic a pacientului. Numrul de uniti de FVIII administrate este exprimat n Uniti Internaionale (U.I.), care sunt conform cu standardul curent OMS pentru medicamente care conin FVIII. Activitatea FVIII n plasm este exprimat ca procent (referitor la plasma uman normal) sau n U.I. (referitor la un Standard Internaional pentru activitatea FVIII n plasm). 1 U.I. de activitate a FVIII este echivalent cu cantitatea de FVIII dintr-un ml de plasm uman normal. Calcularea dozei necesare de FVIII se bazeaz pe descoperirea empiric a faptului c 1 U.I. FVIII:C/kg ridic concentraia plasmatic cu 1,5-2% comparativ cu activitatea normal. Doza necesar este stabilit prin utilizarea urmtoarei formule: U.I. necesare = Greutate (kg) x cretere dorit FVIII (%) (U.I./dl) x 0,5 U.I./kg

Cantitatea care trebuie administrat i frecvena administrrii trebuie s fie determinate ntotdeauna de eficacitatea clinic, pentru fiecare pacient n parte. La pacienii aduli i copii cu vrsta peste 6 ani se poate utiliza urmtorul tabel ca ghid pentru doze, n cazul episoadelor de sngerare i interveniilor chirurgicale. n cazul urmtoarelor evenimente hemoragice, FVIII:C nu trebuie s scad sub concentraia plasmatic dat, n perioada corespunztoare. Schem de tratament pentru hemoragii i intervenii chirurgicale Gradul hemoragiei/Tip de intervenie chirurgical Concentraie plasmatic necesar de FVIII (%) (U.I./dl) Frecvena dozelor (ore)/Durata terapiei (zile) Se repet la intervale de 12 pn la 24 de ore. Cel puin 1 zi, pn cnd episodul de sngerare indicat prin durere este remis sau intervine vindecarea Se repet administrarea la intervale de 12 pn la 24 de ore timp de 3 pn la 4 zile sau mai mult, pn ce durerea i infirmitatea sunt soluionate. Se repet administrarea la intervale de 8 pn la 24 de ore, pn ce ameninarea trece

Hemoragie 20 40 Hemoragie uoar: Hemartroz incipient, sngerare muscular, epistaxis, sngerare oral i alte leziuni minore Hemartroz, sngerare muscular sau hematom 30 60

Hemoragie care pune viaa n 60 100 pericol: hemoragie cerebral, traum cu obiect neascuit fr sngerare vizibil, sngerare abdominal sever, respectiv sngerare intern, sngerare la nivelul gtului Intervenii chirurgicale 30 60 Minore incluznd extracii dentare 80 100 (pre- i post-operator)

La intervale de 24 de ore, cel puin 1 zi, pn la vindecare Se repet administrarea la intervale de 8 pn la 24 de ore, pn la vindecarea corespunztoare a cicatricei, apoi terapie timp de cel puin 7 zile, pentru a menine o activitate a FVIII de 30% - 60% (U.I./dl).

Majore

n timpul tratamentului, se recomand identificarea corespunztoare a concentraiilor plasmatice de FVIII:C, pentru a ghida stabilirea dozei de administrat i a frecvenei adminstrrilor repetate. n cazul interveniilor chirurgicale majore, n special, este indispensabil monitorizarea exact a terapiei de substituie, cu ajutorul coagulogramei (FVIII:C). Rspunsul pacienilor la tratamentul cu FVIII poate varia individual, atingnd valori diferite de recuperare in vivo i demonstrnd existena unor timpi de njumtire plasmatic diferii. Profilaxie La pacienii cu hemofilie A sever, n profilaxia de lung durat mpotriva sngerrilor, trebuie administrate doze de 20 - 40 U.I. Wilate/kg, la intervale de 2 pn la 3 zile. n anumite cazuri, n
3

special n cazul pacienilor mai tineri, pot fi necesare intervale mai mici ntre administrri sau doze mai mari. Perfuzare continu nainte de interveniile chirurgicale, trebuie efectuat o analiz farmacocinetic, pentru a obine o estimare a clearance-ului. Viteza de perfuzare iniial poate fi calculat astfel: Viteza de perfuzare (U.I./kg i or) = Clearance (ml/kg i or) x concentraia plasmatic la starea de echilibru dorit (U.I./ml) Dup perioada iniial de perfuzare continu de 24 de ore, clearance-ul trebuie calculat din nou, zilnic, utiliznd ecuaia de mai sus, n funcie de concentraia la starea de echilibru msurat i de viteza de perfuzare cunoscut. Pacienii cu hemofilie A cu inhibitori mpotriva FVIII Pacienii trebuie monitorizai, pentru a identifica dezvoltarea anticorpilor care neutralizeaz FVIII (inhibitori). n cazul n care valorile de activitate ateptate ale FVIII n plasm nu sunt atinse sau n cazul n care sngerarea nu este controlat prin administrarea unei doze corespunztoare, trebuie efectuat un test pentru a stabili dac exist un inhibitor al FVIII. n cazul pacienilor cu titruri mari de inhibitori, terapia cu FVIII poate s nu fie eficace i trebuie luate n considerare alte opiuni terapeutice. Abordarea terapeutic a acestor pacieni trebuie efectuat de ctre medici cu experien n tratamentul pacienilor cu tulburri hemostatice. Vezi i pct. 4.4. Experiena tratamentului cu Wilate la copii cu vrsta sub 6 ani este limitat. Mod de administrare Pentru injectare intravenoas dup reconstituirea cu solventul furnizat. Vezi pct. 6.6. Viteza de injectare sau viteza de perfuzare nu trebuie s depeasc 2-3 ml pe minut. 4.3 Contraindicaii

Hipersensibilitate la substanele active sau la oricare dintre excipieni. 4.4 Atenionri i precauii speciale pentru utilizare

Ca n cazul oricrei perfuzri intravenoase cu medicamente care conin proteine derivate din plasm, sunt posibile reacii alergice de tipul hipersensibilitii. Pacienii trebuie monitorizai ndeaproape i observai cu atenie, pentru a identifica orice simptom care apare n perioada de perfuzare. Pacienii trebuie s fie informai despre semnele iniiale de reacii de hipersensibilitate, incluznd erupii cutanate, urticarie generalizat, senzaie de constricie toracic, wheezing, hipotensiune arterial i anafilaxie. n cazul n care apar simptome de alergie, pacienii trebuie s ntrerup imediat administrarea i s se adreseze medicului curant. n caz de oc, vor fi respectate standardele medicale curente pentru tratamentul ocului. Msurile standard pentru prevenirea infeciilor rezultate din utilizarea medicamentelor obinute din snge uman sau plasm includ selectarea donatorilor, screening al fiecrei donaii i al rezervelor de plasm pentru markerii infecioi specifici i includerea n procesul de producie a procedurilor validate pentru inactivarea/ndeprtarea virusurilor. Cu toate acestea, atunci cnd se administreaz medicamente preparate din snge uman sau plasm nu se poate exclude n totalitate posibilitatea transmiterii unor ageni infecioi. Acelai lucru este valabil i pentru virusurile nou-aprute sau necunoscute i ali ageni patogeni. Msurile luate sunt considerate eficace pentru virusurile ncapsulate cum sunt HIV, VHB i VHC precum i pentru virusul nencapsulat VHA. Msurile luate pot avea valoare limitat mpotriva virusurilor nencapsulate, cum este parvovirusul B19.
4

Infecia cu parvovirus B19 poate fi grav la gravide (infecie fetal) i la persoanele cu imunodeficien sau eritropoiez crescut (de exemplu, anemie hemolitic). Se recomand ferm ca la fiecare administrare Wilate unui pacient, s fie nregistrate numele i numrul lotului medicamentului, pentru a pstra o legtur ntre pacient i numrul lotului medicamentului. Vaccinarea corespunztoare (anti-hepatit A i B) trebuie luat n considerare n cazul pacienilor tratai cu regularitate/n mod repetat cu concentrate derivate din plasm uman care conin FVIII/FVW. Boala Von Willebrand (BVW) n momentul utilizrii unui medicament cu FVW care conine i FVIII, medicul curant trebuie s tie c tratamentul continuu poate duce la o cretere excesiv a FVIII:C. n cazul pacienilor tratai cu medicamente cu FVW care conin i FVIII, trebuie monitorizate concentraiile plasmatice ale FVIII:C, pentru a evita concentraiile plasmatice ale FVIII:C excesive susinute, care pot determina creterea riscului de apariie a evenimentelor trombotice. Exist riscul apariiei evenimentelor trombotice n momentul utilizrii medicamentelor cu FVW care conin i FVIII, n special n cazul pacienilor cu factori de risc clinici sau paraclinici cunoscui. Ca urmare, pacienii cu risc trebuie monitorizai pentru a depista primele semne de tromboz. Trebuie instituit profilaxia mpotriva tromboemboliei venoase, conform recomandrilor curente. Pacienii cu BVW, n special de tip 3, pot dezvolta anticorpi neutralizani (inhibitori) mpotriva FVW. n cazul n care nu sunt atinse valorile anticipate de activitate a FVW:RCo n plasm sau n cazul n care sngerarea nu este controlat prin administrarea unei doze corespunztoare, se va efectua un test care s stabileasc dac exist un inhibitor al FVW. n cazul pacienilor cu titruri mari de inhibitori, terapia cu FVW poate s nu fie eficace i trebuie luate n considerate alte opiuni terapeutice. Abordarea terapeutic a acestor pacieni trebuie efectuat de ctre medici cu experien n tratamentul pacienilor cu tulburri hemostatice. Hemofilie A Formarea de anticorpi neutralizani (inhibitori) mpotriva FVIII este o complicaie cunoscut n abordarea terapeutic a pacienilor cu hemofilie A. De regul, aceti inhibitori sunt imunoglobuline IgG direcionate mpotriva activitii pro-coagulante a FVIII i sunt cuantificai n Uniti Bethesda modificate (BU) per ml de plasma, utiliznd testul modificat. Riscul de dezvoltare a inhibitorilor este corelat cu expunerea la FVIII anti-hemofilic, riscul cel mai mare fiind n decursul primelor 20 de zile de expunere. Rar, inhibitorii se pot dezvolta dup primele 100 zile de expunere. Pacienii tratai cu FVIII trebuie s fie monitorizai cu atenie pentru a depista dezvoltarea inhibitorilor prin intermediul observaiilor clinice corespunztoare i a testelor de laborator. Vezi i pct. 4.8. Acest medicament conine sodiu pn la 2,55 mmol (58,7 mg) per doz pentru flaconul care conine FVIII 450 U.I. i FVW 400 U.I. i pn la 5,1 mmol (117,3 mg) per doz pentru flaconul care conine FVIII 900 U.I. i FVW 800 U.I.. Aceste valori vor fi luate n considerare la pacienii care urmeaz o diet cu restricie de sodiu. 4.5 Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune

Nu se cunosc interaciuni cu alte medicamente. 4.6 Sarcin i alptarea

Nu s-au efectuat studii la animale cu FVIII/FVW cu privire la toxicitatea asupra funciei de reproducere.

Boala Von Willebrand (BVW) Nu exist experien n ceea ce privete tratamentul gravidelor sau al femeilor care alpteaz. Wilate trebuie administrat gravidelor sau femeilor care alpteaz cu deficit de FVW numai dac este absolut necesar, lund n considerare faptul c administrarea determin un risc crescut de evenimente hemoragice la aceste paciente. Hemofilie A ntruct apariia hemofiliei A la femei este rar, nu exist experiena referitoare la tratamentul n timpul sarcinii i al alptrii. Ca urmare, Wilate trebuie utilizat n timpul sarcinii i al alptrii numai dac este absolut necesar. 4.7 Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje

Nu s-au observat efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje. 4.8 Reacii adverse

Hipersensibilitatea sau reaciile alergice (care pot include angioedem, senzaie de arsur i nepturi la locul de perfuzare, frisoane, eritem facial tranzitoriu, urticarie generalizat, cefalee, erupii cutanate, hipotensiune arterial, letargie, grea, nelinite, tahicardie, senzaie de constricie toracic, furnicturi, vrsturi, wheezing) au fost observate rar, iar n anumite cazuri pot evolua pn la anafilaxie sever (incluznd oc). n cazuri rare, s-a raportat febr. Aparate, sisteme i Mai puin frecvente organe Tulburri ale sistemului reacie de imunitar hipersensibilitate Tulburri generale i la nivelul locului de administrare Investigaii diagnostice mai puin frecvente (> 1/1000 i < 1/100) rare (>1/10000 i <1/1000) foarte rare (<1/10000), incluznd raportri izolate Boala Von Willebrand (BVW) Pacienii cu BVW, n special de tip 3, pot dezvolta foarte rar anticorpi neutralizani mpotriva FVW. Apariia unor asemenea inhibitori, se va manifesta ca un rspuns clinic necorespunztor. Aceti anticorpi pot precipita i pot s apar concomitent cu reaciile anafilactice. Ca urmare, pacienii care prezint reacii anafilactice trebuie evaluai, pentru a depista prezena unui inhibitor. n toate aceste cazuri, se recomand contactarea unui centru specializat n tratamentul hemofiliei. Exist riscul apariiei evenimentelor trombotice, n special la pacienii cu factori de risc clinici sau paraclinici cunoscui. Ca urmare, pacienii cu risc trebuie monitorizai pentru a depista primele semne de tromboz. Trebuie instituit profilaxia mpotriva tromboemboliei venoase, conform recomandrilor curente. n cazul pacienilor tratai cu medicamente cu FVW care conin i FVIII, cu concentraii plasmatice ale FVIII:C excesive susinute, poate exista riscul de cretere a incidenei evenimentelor trombotice. Hemofilie A Pacienii cu hemofilie A pot dezvolta anticorpi neutralizani (inhibitori) mpotriva FVIII. Apariia unor asemenea inhibitori se va manifesta ca un rspuns clinic necorespunztor. n aceste cazuri, se recomand contactarea unui centru specializat n tratamentul hemofiliei. Rare Foarte rare oc anafilactic febr Inhibitori ai FVIII Inhibitori ai FVW

ntruct exist un numr mic de pacieni tratai cu Wilate, nu se poate emite o evaluare final referitoare la dezvoltarea de inhibitori la pacienii tratai anterior. Datele referitoare la apariia inhibitorilor la pacienii netratai anterior nu sunt disponibile. Exist date insuficiente cu privire la recomandarea de utilizare a Wilate la pacienii netratai anterior. Pentru informaii suplimentare cu privire la siguran, n ceea ce privete transmiterea agenilor patogeni, vezi pct. 4.4. 4.9 Supradozaj

Nu au fost raportate simptome de supradozaj cu FVIII uman sau FVW. n caz de supradozaj marcat pot s apar evenimente tromboembolice. 5. 5.1 PROPRIETI FARMACOLOGICE Proprieti farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutic: antihemoragice, factori ai coagulrii sanguine, factor Von Willebrand i factor de coagulare VIII n combinaie, codul ATC: B02BD06 Boala Von Willebrand (BVW) FVW (din concentrat) este un constituent normal al plasmei umane i are acelai mod de aciune ca i FVW endogen. Administrarea de FVW permite corectarea anormalitilor hemostatice pe care le prezint pacienii cu deficit de FVW (BVW) la dou niveluri: - FVW restabilete adeziunea trombocitelor la nivelul subendoteliului vascular, la locul leziunii vasculare (ntruct se leag att de subendoteliul vascular ct i de membrana trombocitelor), asigurnd hemostaza primar, dup cum o arat scurtarea timpului de sngerare. Acest efect survine imediat i se tie c depinde, n mare msur, de nivelul de polimerizare a proteinei; - FVW determin corectarea tardiv a deficitului asociat de FVIII. Administrat intravenos, FVW leag FVIII endogen (care este produs n mod normal de ctre pacient) i, stabiliznd acest factor, evit degradarea rapid a acestuia. Din aceast cauz, dup prima perfuzare, administrarea de FVW pur (medicament cu FVW cu concentraie mic de FVIII) restabilete valoarea normal a concentraiei plasmatice a FVIII:C, ca efect secundar. Administrarea unui medicament cu FVW care conine i FVIII restabilete valoarea normal a concentraiei plasmatice a FVIII:C imediat dup prima perfuzare. Pe lng rolul su ca protein de protecie a FVIII, FVW mediaz adeziunea trombocitelor la locul de deteriorare vascular i joac un rol n agregarea trombocitelor. Hemofilie A Complexul FVIII/FVW const n dou molecule (FVIII i FVW) cu diferite funcii fiziologice. Cnd este administrat unui pacient cu hemofilie, FVIII se leag de FVW n circulaia pacientului. FVIII activat (FVIIIa) acioneaz ca un co-factor pentru factorul IX activat (FIXa), accelernd conversia factorului X n factor X activat (FXa). FXa convertete protrombina n trombin. Apoi, trombina convertete fibrinogenul n fibrin, putndu-se forma un cheag. Hemofilia A este o tulburare de coagulare a sngelui ereditar, sex-linkat, determinat de valorile mici ale concentraiilor plasmatice de FVIII:C i provoac sngerare profuz la nivelul articulaiilor, muchilor sau organelor interne n mod spontan sau ca urmare a unei traume accidentale sau chirurgicale. Cu ajutorul terapiei de substituie, concentraiile plasmatice ale FVIII cresc, permind corectarea temporar a deficitului de factor VIII i corectarea tendinelor de sngerare.
7

5.2

Proprieti farmacocinetice

Boala Von Willebrand (BVW) FVW (din concentrat) este un constituent normal al plasmei umane i are acelai mod de aciune ca i FVW endogen. n cazul pacienilor cu BVW tip 3, pentru FVW:RCo i FVW:Ag s-au calculat valori de recuperare mediane de 68, respectiv de 99%. Aceste valori corespund unor majorri mediane n plasm de 1,5 i 2,1% per U.I./kg substituit. Urmtoarele rezultate au fost observate ntr-un studiu clinic care a inclus 8 pacieni cu BVW tip 3: Parametru Recuperare %/U.I./kg ASC0- (U.I./ml * or) Timp de njumtire plasmatic (ore) TMR (ore) Medie FVW:RCo: FVW:RCo: FVW:RCo: FVW:RCo: 1,5 13,6 17,5 23,2 Median 1,5 15,3 16,6 23,3 Interval 1,2 - 2,2 5,9 19,1 7,4 30,6 10,2 37,1

Clearance FVW:RCo: 3,9 3,4 2,5 7,4 ml/ kg i or ASC = aria de sub curba concentraiei plasmatice n funcie de timp; TMR = timp mediu de reziden Hemofilie A FVIII (din concentrat) este un constituent normal al plasmei umane i are acelai mod de aciune ca i FVIII endogen. Dup administrarea medicamentului, aproximativ dou treimi pn la trei sferturi din cantitatea de FVIII rmn n circulaie. Concentraia plasmatic de FVIII:C atins trebuie s fie ntre 80-120% din valoarea FVIII:C estimat. FVIII:C scade exponenial bifazic. n faza iniial, distribuia dintre compartimentul intravascular i alte compartimente (lichide ale organismului) are loc cu un timp de njumtire plasmatic prin eliminare de 3 pn la 6 ore. n urmtoarea faz, mai lent, timpul de njumtire plasmatic prin eliminare variaz ntre 8 pn la 18 ore, cu o medie de 15 ore. Acest lucru corespunde timpului de njumtire plasmatic prin eliminare real, fiziologic. Urmtoarele rezultate s-au observat ntr-un studiu clinic efectuat la 12 pacieni (test de coagulare unifaz, msurtoare unic): Parametru Recuperare %/U.I./kg ASCnorm % * or/U.I./kg Timp de njumtire plasmatic (ore) TMR (ore) Medie FVIII:C 2,04 FVIII:C 37,8 FVIII:C 14,8 DS 1,15 10,0 3,1

FVIII:C 4,5 20,4 Clearance FVIII:C 1,0 ml/ kg i or 2,9 ASC = aria de sub curba concentraiei plasmatice n funcie de timp; TMR = timp mediu de reziden; DS = deviaie standard

5.3

Date preclinice de siguran

FVIII i FVW din compoziia Wilate sunt constitueni normali ai plasmei umane i acioneaz ca i FVIII/FVW endogeni. Testarea repetat a toxicitii la animale nu este fezabil din cauza interferenei cu anticorpii dezvoltai la proteina uman heterolog. Experiena clinic nu ofer indicii referitoare la efectele tumorigene i mutagene ale FVIII/FVW uman. Wilate conine urme din substanele chimice tri(n-butil)fosfat i octoxinol (Triton X-100), utilizate pentru inactivarea viral a solvenilor/detergenilor (S/D) n timpul procesului de fabricaie. Totui, datele preclinice nu au evideniat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenionale farmacologice privind toxicitatea dup doze repetate, genotoxicitatea i dezvoltarea embrio-fetal. 6. 6.1 PROPRIETI FARMACEUTICE Lista excipienilor

Pulbere: clorur de sodiu, glicin, zahr, citrat de sodiu i clorur de calciu Solvent: ap pentru preparate injectabile cu 0,1% polisorbat 80 6.2 Incompatibiliti

Wilate nu trebuie amestecat cu alte medicamente i nu trebuie utilizat simultan cu alte medicamente cu administrare intravenoas n acelai dispozitiv de perfuzare. Se vor utiliza numai dispozitivele de injectare/perfuzare furnizate, ntruct tratamentul poate eua ca urmare a absorbiei FVIII/FVW pe suprafeele interne ale anumitor dispozitive de perfuzare. 6.3 Perioada de valabilitate

36 de luni. Stabilitatea soluiei reconstituite a fost demonstrat pentru 12 ore la temperatura camerei (maxim +25C). Cu toate acestea, pentru a evita contaminarea microbian, soluia reconstituit trebuie utilizat imediat. 6.4 Precauii speciale pentru pstrare

A se pstra flacoanele cu pulbere i solvent la frigider (2C - 8C). A se ine flacoanele n cutie, pentru a fi protejate de lumin. A nu se congela. Medicamentul poate fi pstrat la temperatura camerei (maxim +25C) timp de 2 luni. n acest caz, perioada de valabilitate expir la 2 luni de la data la care medicamentul a fost scos din frigider pentru prima dat. Noua perioad de valabilitate poate fi notat de ctre pacient pe cutie. Soluia reconstituit trebuie utilizat pentru o singur administrare. Orice cantitate de soluie rmas trebuie eliminat. 6.5 Natura i coninutul ambalajului

Mrimea ambalajului: Wilate 450 U.I./400 U.I 1 cutie conine:

1 flacon cu pulbere din sticl tip I, prevzut cu dop (cauciuc bromobutilic) i sigilat cu o caps, 1 flacon cu solvent (5 ml ap pentru preparate injectabile cu 0,1% polisorbat 80) din sticl tip I, prevzut cu dop (cauciuc clorobutilic) i sigilat cu o caps 1 cutie cu dispozitive medicale [1 sering de unic folosin, 1 set de transfer (1 ac cu dou capete i 1 ac tip filtru), 1 set de perfuzare] i 2 tampoane cu alcool medicinal Wilate 900 U.I./800 U.I. 1 cutie conine: 1 flacon cu pulbere din sticl tip I, prevzut cu dop (cauciuc bromobutilic) i sigilat cu o caps, 1 flacon cu solvent (10 ml ap pentru preparate injectabile cu 0,1% polisorbat 80) din sticl tip I, prevzut cu dop (cauciuc clorobutilic) i sigilat cu o caps 1 cutie cu dispozitive medicale [1 sering de unic folosin, 1 set de transfer (1 ac cu dou capete i 1 ac tip filtru), 1 set de perfuzare] i 2 tampoane cu alcool medicinal 6.6 Precauii speciale pentru eliminarea reziduurilor i alte instruciuni de manipulare

1. Se nclzete la temperatura camerei solventul i pulberea din flacoanele sigilate. n cazul n care se folosete o baie de ap pentru nclzire, se va avea grij ca apa s nu intre n contact cu garniturile din cauciuc (care nu conin latex) sau cu capsele flacoanelor. Temperatura bii de ap nu trebuie s depeasc +37C. 2. Se scot capsele flacoanelor cu pulbere i solvent (Fig. A) i se dezinfecteaz dopurile din cauciuc cu un tampon cu alcool medicinal.

3. Se aeaz flaconul cu solvent pe o suprafa plat. Se cupleaz acul cu dou capete la marginea ondulat a flaconului cu solvent (Val la ap) i se mpinge ct de mult permite (Fig. B).

4. Se aeaz flaconul cu pulbere pe o suprafa plat. Se scoate capacul de protecie al acului cu cap dublu, asigurndu-se faptul c nu se atinge vrful expus al acului. Se poziioneaz flaconul cu solvent cu acul dublu cu capul n jos i se perforeaz rapid centrul dopului din cauciuc al flaconului cu pulbere cu acul i se mpinge ct permite (Fig. C). Vidul din interiorul flaconului cu pulbere va facilita extragerea solventului.

5. Se ndeprteaz flaconul cu solvent i acul cu dou capete de la flaconul cu pulbere (Fig. D). Wilate se dizolv rapid, astfel nct flaconul trebuie numai rotit uor.

Soluia este limpede pn la uor opalescent. Soluiile tulburi sau soluiile cu particule nu trebuie utilizate.

10

Administrare 1. Se scoate capacul de protecie de pe filtru i se perforeaz dopul din cauciuc al flaconului cu pulbere (Fig. E).

2. Se trage de pistonul seringii pentru a se introduce aer. 3. Se ndeprteaz sistemul de nchidere al filtrului i se cupleaz seringa la filtru (Fig. Fa). 4. Se introduce aerul n flacon (Fig. Fb).

5.

Se ntoarce flaconul cu seringa anexat cu capul n jos i se extrage soluia n sering (Fig. G).

6. 7.

Se scoate seringa din filtru. Se cur locul de injectare cu un tampon cu alcool medicinal.

8. Se cupleaz dispozitivul tip fluture la sering (Fig. H) i medicamentul se administreaz intravenos imediat. Viteza de perfuzare: 2-3 ml pe minut.

9. n cazul n care unui pacient i se administreaz mai mult de un flacon cu pulbere , poate fi utilizat acelai dispozitiv tip fluture. De asemenea, seringa poate fi utilizat pentru mai multe flacoane cu pulbere. A se utiliza ntotdeauna un filtru nou atunci cnd se extrage soluia reconstituit. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat n conformitate cu reglementrile locale. 7. DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Octapharma (IP) Ltd., The Zenith Building, 26 Spring Gardens Manchester M21AB Marea Britanie

11

8.

NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

2217/2009/01 2218/2009/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZRI SAU A RENNOIRII AUTORIZAIEI

Noiembrie 2009 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Noiembrie 2009

12