POLIARTRITA REUMATOIDA

Conf. Dr. ANDRA BALANESCU

Clinica de Medicina Interna si Reumatologie Sf. Maria

ISTORIA PR

Indienii

precolumbieni

ISTORIA PR

Ispitirea Sf. Anton Anonim flamand sec.XV

Familia pictorului Jacob Jordaens

Peter Paul Rubens (1577 - 1640)

1638 - Autoportet

Minile mi-au fost paralizate mai mult de o lun i nu am mai avut sperana s pot folosi vreodat pensulele

ISTORIA PR
Sec.XIX

- LandreBouvais guta astenica primitiva 1857 Robert Adams Atlas medical 1859 Garrod artrita reumatoida

Auguste Renoir (1841 - 1919)

Trebuie s-i protejeze prin fa minile chircite. Apoi ntre degetul mare i arttor I se potrivete o pensul. Mai trziu aceasta va fi legat... i Renoir ncepe s picteze
Jean Renoir despre tatl su ( 1917 )

Mircea Eliade (1907 - 1986)

Christian Barnard (1922 - 2001)

Toat viaa am simit nevoia s trezesc sperane n acei oameni obsedai de fric, nchistare i amrciune Adevratul sens care a strfulgerat din adncul tunel al speranelor nu l-am cunoscut dect n 1956. n acea perioad am nceput s lucrez n echipa de chirurgie a Universitii din Minnesota i atunci s-a constatat la mine inflamaia articular

POLIARTRITA REUMATOIDA

cea mai chinuitoare boala care nu omoara

POLIARTRITA REUMATOIDA

boala inflamatorie sistemica cronica, cu etiologie

necunoscuta
caracterizata

si
printr-o

patogenie
artropatie

autoimuna,
cu evolutie

deformanta si distructiva si manifestari sistemice

multiple.

cea mai frecventa suferinta reumatica de tip inflamator 10% din totalul bolilor reumatice

prevalenta este aproximativ 1.7% pentru femei si 0.7% pentru barbati

Romania - 1% din populatia generala (200 000 de bolnavi) costuri medicale si sociale enorme

ETIOLOGIE

Necunoscuta, plurifactoriala Factori favorizanti

Sexul (F/M = 2-4/1) Infectiosi Autoimunitatea

Colagenul PST FR

de tip II

Fumatul Genetici
HLA-DR4 Epitopul

reumatoid

Forme severe, erozive Nu are semnificatie diagnostica ci prognostica

FACTORI GENETICI

PATOGENIE

NECUNOSCUTA! Ag artritogen Activarea LT Expansiune clonala Perpetuarea raspunsului imun patologic

Adeziune
CD11a,b,c CD54 CD58 CD54 LFA1 CD2
Anergie

APC

MHC AgTCR

LT

Apoptoza

CD80, 86

CD28

Expansiune clonala

Costimulare

PATOGENIE
Activarea

LT

Activarea si proliferarea celulelor sinoviale si endoteliale Recrutarea din circulatie a celulelor proinflamatorii Sinoviocitelr de tip A (Mf-like) si B (Fb-like) isi productia de citokine Activarea LB si productiei de autoAc (FR)

CITOKINELE
Surse: Mf, fibroblasti, celule endoteliale, condrocite. Implicare:

majoritatea proceselor inflamatorii articulare, proliferarea, activarea, traficul, homing-ul celulelor imunocompetente functia celulelor sinoviale, endoteliale, condrocite, osteoclaste

Dezechilibru intre citokinele pro- si antiinflamatoare Principalele tinte terapeutice actuale

CITOKINELE

TNF- si IL-1

Surse in PR:

B Cell Macrophage T Cell

Mf, Mo, Fb, cel. endoteliale, condrocitele, DC Actiune sinergica, pleiotropica Inductibila faza inflamatoare, infiltrativa si proliferativa faza distructiva

TNF-

IL-1
Cartilage

IL-1

TNF

IL-1 si TNF-
sinteza citokinelor NO, PG2, MA

MMPdistructia cartilajului
Activeaza osteoclasteledistructia osului proliferarea sinoviocitelor, angiogeneza Isi exercita actiunea prin IL-1R

IL-1b

Panus

sinteza de citokine sinteza de chemokine,PG,NO MMPdistructia cartilajului Activeaza osteoclasteledistructia osului migrarea, activarea PMN proliferarea sinoviocitelor, L, cel.endoteliale, angiogeneza

TNF-
Inflamatie

citokine, chemokine Mf HLA

Mf

inflamatiei

MA, VEGF
Cel. endot.

angiogeneza
infiltrarii celulare

procoagulant

Prolifereaza, MA, citokine

Sinoviocit A, B

(GM-CSF, IL-6, IL-8)

infiltrarii celulare

TNF-

reactanti faza acuta

Hepatocit

CRP seric

MMP
Condrocit

Distructie cartilaj

PG, RANKL

Distructie os
Osteoclast

TNF-
Stimuleaza migrarea si aderarea leucocitelor Efect protrombotic Soc endotoxinic, febra, cazexie

Efecte antitumorale

TNF-

Aparare contra germenilor intracelulari

Inhiba: IL-10, IL-1ra, sTNFR

Inhiba costimularea DC Inhiba eritropoeza

Reteaua de citokine in PR
IFN IL-17 LT Mf Fb LB IL-15 IL-18 IL-8 FGF TGFb sTNFR, TNF- IL-10, IL-1, IL-18, IL-IR

IL-6 IL-6
RANKL Factori reumatoizi Ficat Condrocit Cartilaj Reactanti de faza acuta Hepcidin Osteoclast Os

Firestein GS. Nature 2003; 423:356361; Smolen JS. Nat Rev Drug Disc 2003; 2:473488.

ANATOMIE PATOLOGICA

DE CE

SINOVIALA?

CUM

PRODUCE SINOVIALA DEZASTRUL?

De ce sinoviala?
Sin=cu, Ovium=oua <1/10.000 G Functiile sinovialei:

Mentine o suprafata neaderenta Lubrefiaza cartilajul, contribuie la hranirea condrocitelor Controleaza volumul si compozitia lichidului sinovial

Nu TINTA ci CAPCANA

Tropismul Ag, celulelor inflamatorii Receptori celulari, gradiente chemotactice

SINOVITA EXUDATIVA

Domina VD, edemul Modificari microvasculare

capilare congestionate, obstruate alterarea, necrozarea cel. endoteliale permeabilitatii, spatii intre cel. endoteliale microtromboze hemoragii perivasculare

SINOVITA EXUDATIVA

Discreta infiltrare cu PMN (nu adera la endoteliu, nu are MA pt. PMN in aceasta etapa) Ulterior infiltrat cu limfocite situat perivascular in zona subsinoviala (favorizat de C5a, PAF)

SINOVITA INFILTRATIVPROLIFERATIVA
La nivel intimal:

Sinoviocite macrofag-like 80% din celulele intimale Migreaza la nivel intimal Capacitate de fagocitoza HLA-DR, FcR Mare capacitate de sinteza Sinoviocite fibroblast-like VCAM-1, DAF De unde provin? Mare capacitate de sinteza (citokine, factori de crestere, MMP) Exprima oncogene (c-myc, c-fos) Invadeaza cartilajul, produc proteaze

SINOVITA INFILTRATIVPROLIFERATIVA

Mediul citokinic (TNF-, IL-1) favorizeaza expresia MA Regiunea subintimala este infiltrata masiv cu LT, LB, plasmocite, Mf Infiltrarea limfocitara (difuze/foliculare) recrutare din circulatie, proliferare locala PMN rare (nu au VLA-4)

Limfocite T

30-50% din celulele sinoviale CD4+/CD8+ = 14/1 (sinovie); 1/1 (lichid) HLA-DR, VLA-1, CD45RO,CD69, NU-IL-2R Secretie de citokine, (fenotip Th1: IFN, TNF, IL-2, IL-17) Activarea osteoclastelor prin RANKL Contact intercelular (productie de MMP, citokine proinflamatorii)

Limfocite B
1-5%

din celulele sinoviale

intima si subintima FR, Ac-anti-colagen II

Infiltreaza Secreta

CD5

Celule dendritice

HLA-DR, APC profesioniste Mediul citokinic local (GM-CSF, IL-1, TNF-) le favorizeaza maturarea si diferentierea Prezinta molecule de adeziune (CD11c, CD54, CD58), molecule costimulatoare (CD80, CD83, CD86)

Localizate langa agregatele limfocitare, venule postcapilare

In lichidul sinovial 5% din monocite

PMN
PMN

putine in sinoviala in lichidul sinovial, unde

Domina

contribuie la degradarea cartilajului

PANUSUL

Sinoviocite fibroblast-like transformate, nc.pleiomorfi, oncogene, MMP, factori de crestere Sinoviocite macrofag-like in profunzimea panusului Neoangiogeneza, insuficienta

Caracter vilos, vilii se pot necroza

Responsabil

de leziunile cartilaginoase si

osoase

ANGIOGENEZA

Proces de formarea de noi vase sanguine pornind de la cele existente Confera agresivitate panusului articular Vasele nou formate invadeaza cartilajul articular distructie Favorizeaza vehicularea celulelor si a mediatorilor inflamatiei

Invazia panusului este > la artic. mici EROZIUNI La sold, genunchi e un strat de fibroblaste care separa panusul de cartilaj INGUSTAREA SPATIULUI

DISTRUGEREA CARTILAJULUI

Acoperit de sinoviocite fb.-like Agregate de celule mezenchimale care penetreaza matricea Microabcese:PMN, mastocite, DC, Mf Subcondral: celule gigante multinucleare front eroziv, panocite

Mecanic Enzimatic
MMP
Catepsine (B,K) Serin-proteaze

DISTRUGEREA CARTILAJULUI
ATAC COMPLEX:

Invadat de un LS
bogat in proteaze articular

Invadat de panusul Alterarea propriilor

condrocite

Afectarea osoasa

Eroziuni marginale
Osteopenie juxta-articulara

Osteoporoza difuza

PR
Mecanisme celulare Citokine MMP Alti factori

Distrugerea osului

Distructia osoasa in PR

Matricea organica degradata de echipamentul de enzime proteolitice cu origini celulare multiple Faza minerala OSTEOCLASTUL

Eroziune osoasa subcondrala focala in PR

PR
Citokine Mecanisme celulare MMP Alti factori

Distrugerea osului

Sistemul RANK/OPG/RANKL
IL-6

Limfocit T Macrofag

Precursor de osteoclast Precursor de osteoclast OPG

TNF-, IL-1, IL-17

RANK Ligand

Fibroblast sinovial

PGE2

RANK

Osteoclast matur

Osteoblaste

OS

Sinoviocite macrofag-like

Osteoclastogeneza
Monocit
Limfocit T

Osteoclast matur

OPG

TNF-, IL-1, M-CSF

PGE2

Precursor osteoclast Osteoclast matur

RANK Ligand RANK

Osteoblaste
Proteaze lizozomale Catepsina K MMP 9

OS

PR
Mecanisme celulare

Citokine

MMP

Alti factori

Distrugerea osului

PR
Mecanisme celulare Citokine

sinteza: PDGF IL-1 TNF- IL-18 sinteza: TGF-b IL-4,10,6

MMP

Alti factori

Distrugerea osului

PR
Mecanisme celulare Citokine MMP

Alti factori:
Medicamente: GC*, MTX Status menopausal Imobilizare Varsta

OSTEOPOROZA

De retinut

Etapa initiala

Activarea sistemului imun, la o gazda genetic determinata Leziuni microvasculare si proliferarea celulelor sinoviale Inducerea inflamatiei Activarea LT, interventia citokinelor proinflamatoare, productia de FR Formarea panusului, activarea osteoclastelor Distructii osteo-cartilaginoase

Etapa intermediara

Etapa finala

TABLOUL CLINIC
Debut
Decadele

3-5 Factori favorizanti: stress emotional, expunere la frig, traumatisme, infectii Insidios 60-65%
Sindrom

constitutional nespecific (astenie, subfebrilitate, inapetenta, simptome musculoscheletale vagi, G, etc.)

Acut,

subacut 15-20% Oligoarticular

Manifestari articulare

Inflamatorii
Dolor,

tumor, calor, functio lesa

Poliarticulare Simetrice Centripete Aditive Cronice Distructive, deformante

ARTICULATIA
MCF, IFP CARP

%
91 78

GENUNCHI UMERI GLEZNE PICIOARE COATE SOLDURI TEMPOROMANDIB. CEL. CERVICALA STERNO-CLAVICULARA AFECTARI PARA-ARTIC.

64 65 50 43 38 17 8 4 2 27

MAINI
Cea mai frecventa, constanta, importanta localizare artic. RCC, MCF, IFP, stiloida ulnara Degete fuziforme Mana in spate de camila

MAINI
Tenosinovita Degete in butoniera Degete in gat de lebada Degete in M

Police in baioneta

MAINI

MAINI

Deviatia ulnara a degetelor (in lan de grau)

Sindromul de canal carpian

Coloana cervicala

Singurul segment interesat al coloanei vertebrale Cel mai frecvent artic. atlanto-axiala Ruptura lig, transvers al atlasului Fractura procesului odontoid (dintele axisului) Durere iradiata ascendent, parestezii la umeri, tetrapareza spastica Pierderea lordozei cervicale, mobilitatii Rx spatiu intre odontoid - atlas

Genunchii

Stadii initiale soc rotulian prezent Chist sinovial popliteu (Baker) ruptura Atrofia mm. cvadriceps

Alte localizari articulare

Cotul

Limitarea extensiei, bursite olecraniene

Bursite, rar artic. gleno-humerala, acromioclaviculara

Umerii

Temporo-mandibulara

Dureri la masticatie, mobilizare

>1/3 din bolnavi, cel mai frecvent artic. MTF

Picioare

Glezne

In formele severe de boala; noduli reumatoizi pe tendonul lui Achile

Rar, dar sever (coxita reumatoida, bursita trohanteriana)

Soldul

Manifestari extraarticulare

Diferite ca expresie si severitate Det. de infiltrate limfoplasmocitare sau procese vasculitice Apar la bolnavii cu:

Titru mare de FR, C, CIC, FAN, crioglog.+

Semne constitutionale nespecifice Nodulii reumatoizi Vasculita cutanata Af. cardiaca Af. pulmonara Af. digestiva Af. renala Af. neurologica Af. oculara Sd. Felty Af. osoasa

Nodulii reumatoizi
Cea mai frecventa manif. extra-artic.- 2035%

Intotdeauna in forme cu FR +
Histologic vasculita nespecifica Centrati de o arteriola Zona centrala de necroza fibrinoida Fb in palisada L la periferie Pe suprafete de extensie, presiune, burse, tendoane, vecinatatea artic. Subcutan, elastici, mobili, nedurerosi, dimensiuni variabile Eventual: pleura, plaman, R, cord, sclera,

laringe

Vasculita
= inflamatia peretelui vascular Mai frecvent la B, forme severe, FR Panarterita, domina mononuclearele C, CIC Arterita distala cu eroziuni, ulceratii, gangrene Ulceratii cutanate Purpura palpabila Neuropatii periferice Arterite viscerale Cord, P, R, digestiv

Manifestari pulmonare

Pleurezie

Exudat, glucoza,
celularitate (Mo), C, FR+

Noduli reumatoizi Pneumotorax Fibroza pulmonara HTpulmonara Bronsiolita

Arterita de vase pulmonare

Obstructie respiratorie inalta (afect. artic. crico-aritenoide)

Afectare cardiaca
Pericardita
Miocardita
Nodulii

reumatoizi

aritmii
Endocardita
>

aorta

Vasculita

coronara

Afectare neurologica
Vasculita

de vasa nervorum
senzitive, motorii

Polinevrite

Fenomene

compresive
de canal carpian medulare prin

Sindromul Compresie

subluxatie atlanto-axiala
Infiltrare

meningelui

Afectarea renala
Vasculita Noduli

reumatoizi Amiloidoza secundara Post tratament

AINS
Saruri

de Au D-penicillamina ciclosporina

Afectare oculare

Iridociclita

Scleromalacie perforans

Sindrom Sjogren

Afectare digestiva

Consecinta tratamentului (AINS, cortizonice, MTX, LF, ciclosporina) Vasculita mezenterica Sindromul Felty

Complicatie severa PR + Splenomegalie + neutropenie

+/-

anemie, trombopenie, hepatomegalie, adenopatie

Infectii severe splenectomie

Afectarea osoasa

Eroziuni marginale

Osteopenie juxta-articulara
Osteoporoza

POLIARTRITA REUMATOIDA
cea mai chinuitoare boala care nu omoara

SFARSITUL PRIMEI PARTI