Unidad 4. Resumen Anemias

UNIDAD 4.- A N E M I A S 4.
1 Definicin: Anemia es la disminucin de la concentracin absoluta de hemoglobina en sangre por abajo de los valores normales; puede acompaarse de la disminucin de la cifra de glbulos rojos y/o del hematocrito. En la actualidad no es correcto el diagnstico segn el recuento de hemates, debido a las variaciones de tamao que experimentan estos. 4.2 Sntomas: Los sntomas generales de anemia se relacionan con la hipoxia generalizada que se produce y las adaptaciones del organismo a ella, por ejemplo se presenta debilidad, fatiga, letargia, taquicardia, aumento de la frecuencia respiratoria, palidez, piel seca y fra. Tambin se presentan alteraciones del sistema nervioso como son cefalea, vrtigo, zumbido de odos, irritabilidad, falta de concentracin. Pueden presentarse otros sntomas especficos dependiendo de la causa de la anemia. Los sntomas generales pueden presentarse con mayor o menor intensidad, dependiendo de los siguientes factores: a) La rapidez del comienzo de la anemia.- Si el comienzo y evolucin es brusco dar ms sntomas ya que el organismo (sistema cardiovascular y curva de disociacin de la hemoglobina) no tendr tiempo para adaptarse. b) La intensidad de la anemia.- En la anemia ligera generalmente no se presentan sntomas, los cuales generalmente aparecen cuando la concentracin de hemoglobina est por debajo de 9 o 10 gr/dl; sin embargo en anemias graves, de inicio gradual y en individuos por lo dems saludables, se presentan pocos sntomas. c) La edad del paciente.- En jvenes se presentan menos sntomas. d) La curva de disociacin de oxgeno de la hemoglobina.- Cuando hay anemia aumenta la concentracin de 2,3 difosfoglicerato, por lo tanto se desva la curva hacia la derecha habiendo liberacin de oxgeno ms fcilmente a los tejidos. 4.3 Diagnstico: El diagnstico de la anemia y la determinacin de su causa se efectan al conocer los antecedentes del paciente, la realizacin del examen fsico y las pruebas de laboratorio. Dentro de los antecedentes es importante conocer sus hbitos dietticos, los medicamentos que ha ingerido, la exposicin a agentes qumicos txicos o radiaciones, as como los sntomas y su historia familiar para sospechar trastornos hereditarios. En el examen fsico debe buscarse organomegalia de bazo o de hgado, alteraciones cardiacas, palidez conjuntival, presin sangunea, as como sntomas especficos tales como ictericia, coiloniquia, deformidades seas, masas de tejido hematopoytico extramedular, disfuncin neurolgica, etc. Las pruebas de laboratorio generales incluyen recuento de eritrocitos, cuantificacin de hemoglobina, hematocrito, clculo de ndices eritrocticos, cuenta corregida de reticulocitos, examen de la morfologa de los eritrocitos, examen de la mdula sea, pruebas que valoren la destruccin de los eritrocitos, recuento de leucocitos y plaquetas. Adems se incluirn otras pruebas especficas dependiendo del cuadro clnico y el posible diagnstico. ndices Eritrocticos Volumen Globular Medio (VGM).- Es el volumen medio de los hemates individuales. Se expresa en femtolitros (fl) o micras cbicas. VGM = Hematocrito X 10 Valores de referencia: 82 a 98 fl No. de G.R. en millones/mm3 Hemoglobina Corpuscular Media.- Es el peso promedio de hemoglobina de un hemate individual. Se expresa en picogramos (pg) o micromicrogramos.
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HCM = Conc. de hemoglobina (gr/dl) X 10 No. de G.R. en millones/mm3
Valores de referencia: 27 a 33 pg
Concentracin Corpuscular Media de Hemoglobina.- Es la concentracin media de hemoglobina en 100 ml de hemates concentrados. Se expresa en gr/dl o %. CCMH = Conc. de hemoglobina (gr/dl) X 100 Hematocrito Valores de Referencia: 31 a 35 gr/dl
Coeficiente de variacin del VGM (CV-VGM).- Se mide como porcentaje y solo puede calcularse con citmetros de flujo que hacen histogramas de distribucin de frecuencias de los volmenes eritrocticos. Este ndice tambin se conoce con el nombre de "anchura o amplitud de la distribucin eritrocitaria" (ADE o RDW en ingls, red cell distribution width) y nos informa acerca de la amplitud de la base de la curva dibujada en el histograma, es decir, de la anisocitosis de los glbulos rojos. ADE = Desviacin Estndar VGM medio X 100
El valor de referencia de este ndice eritroctico es hasta 13 % Curva de distribucin de frecuencias del VGM (Histogramas).- Proporcionan informacin sobre valores promedio del VGM y de la distribucin de todas las cifras del VGM de los eritrocitos estudiados. Solo puede obtenerse utilizando citmetros de flujo, el cual hace una curva de distribucin del tamao (VGM) de los eritrocitos, donde grafica en las abscisas el VGM medido en fl y en las ordenadas la frecuencia relativa de los volmenes, expresada en %. 4.4 CLASIFICACION DE LAS ANEMIAS. Las anemias pueden clasificarse con base en 2 criterios, que son: a) Las caractersticas morfolgicas de los eritrocitos b) La etiologa de la anemia 4.4.1 CLASIFICACIN BASADA EN LAS CARACTERSTICAS MORFOLGICAS DE LOS ERITROCITOS. Esta clasificacin toma como base el tamao de los eritrocitos y su contenido de hemoglobina, expresados como el volumen globular medio (VGM) y la concentracin corpuscular media de hemoglobina (CCMH). De acuerdo con estos parmetros las anemias se clasifican en 4 grupos, que son: - Anemia macroctica normocrmica - Anemia normoctica normocrmica - Anemia microctica normocrmica o simple - Anemia microctica hipocrmica Anemia Macroctica Normocrmica Este tipo de anemia se caracteriza porque el VGM est elevado (mayor de 100 3) pero la CCMH se encuentra dentro de los valores normales (mayor de 31 gr/dl). Se divide en 2 tipos: a) Anemia macroctica normocrmica de maduracin normoblstica b) Anemia macroctica normocrmica de maduracin megaloblstica En la anemia macroctica normocrmica de maduracin normoblstica los eritrocitos son de mayor tamao pero de forma normal, es decir, como su nombre lo indica, la maduracin en la mdula sea es normal, as como los leucocitos y plaquetas. Las principales causas que pueden dar origen a este tipo de anemia son: - Anemias Hemolticas - Insuficiencia respiratoria - Tabaquismo
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- Anemia posthemorrgica - Mixedema - Enfermedades Hepticas - Algunos casos de Anemia Aplstica - Alcoholismo - Embarazo - Mieloma - Postesplenectoma La anemia macroctica normocrmica de maduracin megaloblstica se caracteriza por presentar todas las anormalidades hematolgicas y sntomas propios de la maduracin megaloblstica, principalmente la presencia de macrovalocitos y neutrfilos hipersegmentados (ver alteraciones por deficiencia de cobalamina). Las causas de este tipo de anemia son: - Deficiencia de cobalamina. - Deficiencia de cido flico. - Inducida por frmacos (6-mercaptopurina, daunomicina, metotrexato). - Anomalas hereditarias o adquiridas que afectan la sntesis del DNA. Anemia Normoctica Normocrmica. En este tipo de anemia tanto el VGM como la CCMH son normales. Las prinicpales causas que pueden originar este tipo de anemia son: - Prdida aguda de sangre - Hiperhemlisis sin reticulocitosis intensa. - Disminucin en la eritropoyesis: a) Lesin o substitucin de la mdula sea (anemia aplstica, leucemias). b) Enfermedades renales c) Endocrinopatas d) Enfermedades crnicas e) Enfermedades hepticas Anemia Microctica Simple o Normocrmica. En este tipo de anemia el VGM est disminuido pero la CCMH es normal. Es muy poco frecuente. Los leucocitos y las plaquetas son normales, hay disminucin de los reticulocitos. El hierro srico y la capacidad total de fijacin de hierro estn disminuidos pero las reservas de hierro estn aumentadas, lo cual indica que no hay una liberacin adecuada del hierro de reserva; adems la vida media del eritrocito est disminuida y hay una respuesta inadecuada de eritropoyetina a la anemia. Las causas que pueden producir este tipo de anemia incluyen: - Enfermedades inflamatorias crnicas: a) Infecciosas (Absceso pulmonar, tuberculosis pulmonar, osteomielitis, pneumona, endocarditis bacteriana). b) No infecciosas (Artritis reumatoide, lupus eritematoso y otras enfermedades del tejido conectivo). - Enfermedades malignas (carcinoma, linfoma, sarcoma). Anemia Microctica Hipocrmica. En este caso tanto el VGM como la CCMH estn disminuidos. Es el tipo de anemia que se presenta ms frecuentemente. Las causas que se relacionan con ella son: - Deficiencia de hierro - Talasemia - Infeccin o inflamacin crnica - Atransferrinemia congnita - Anemia sideroblstica - Saturnismo - Porfirias
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4.4.2 CLASIFICACION ETIOLOGICA DE LAS ANEMIAS Esta clasificacin es muy importante, ya que de acuerdo a la causa que est dando origen a la anemia deber ser establecido el tratamiento. La etiologa de las anemias se clasifica de la siguiente manera: I.- ERITROPOYESIS DISMINUIDA A) ALTERACION EN LA PROLIFERACION Y DIFERENCIACION DE LAS CELULAS GERMINALES. 1) Hipoplasia medular (Anemia Aplsica) 2) Aplasia Eritrocitaria Pura 3) Otras Anemias Hipoproliferativas B) ALTERACION EN LA PROLIFERACION Y MADURACION DE LAS CELULAS DIFERENCIADAS. 1) Alteraciones en la Sntesis del DNA a) Defectos congnitos y hereditarios en el metabolismo de las purinas y pirimidinas b) Deficiencia de cido Flico c) Deficiencia de cobalamina d) Frmacos que afectan la sntesis del DNA 2) Disminucin en la Sntesis de Hemoglobina. a) Deficiencia de Hierro b) Anemia por metabolismo anormal de hierro - Anemia sideroblstica - Anemia de padecimientos crnicos c) Anemia por alteracin en la sntesis de protoporfirinas - Porfirias eritropoyticas II.- AUMENTO EN LA DESTRUCCION DE LOS ERITROCITOS. A) ANORMALIDADES INTRINSECAS. 1) Defectos en la Membrana del Eritrocito. a) Esferocitosis Hereditaria b) Eliptocitosis Hereditaria c) Estomatocitosis d) Acantocitosis e) Aumento de la lecitina en la membrana f) Piropoiquilocitosis Hereditaria g) Xerocitosis Hereditaria h) Hemoglobinuria Paroxstica Nocturna 2) Deficiencias del Sistema Enzimtico de la Va de Monofosfato de Hexosa a) Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa b) Glutamil-cisten-sintetasa c) Sintetasa del Glutatin d) Reductasa del Glutatin e) Peroxidasa del Glutatin 3) Deficiencia de Enzimas Glucolticas (Va de Embden-Meyerhoff) a) Piruvatocinasa b) Hexocinasa c) Glucosa-6-fosfato isomerasa d) Fosfofructocinasa e) Aldolasa f) Triosafosfato isomerasa g) Fosfogliceratocinasa 4) Hemoglobinopatas a) Anemia Drepanoctica (Hemoglobina S) b) Enfermedad de la Hemoglobina C c) Hemoglobina D
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d) Hemoglobina E e) Talasemias f) Combinaciones: Anemia Drepanoctica-Hb-C, Anemia DrepanocticaTalasemia g) Hemoglobinas Inestables h) Variantes de hemoglobina con alteracin en su afinidad por el oxgeno. B) ANORMALIDADES EXTRINSECAS 1) Mediadas por Anticuerpos. a) Aloanticuerpos b) Anticuerpos Inducidos por Medicamentos c) Autoanticuerpos 2) Hemlisis Mecnica 3) Infecciones 4) Agentes Fsicos y Qumicos 5) Hiperesplenismo III.- PERDIDA AGUDA DE SANGRE Como puede observarse, las causas de las anemias se clasifican en 3 grandes grupos: en el primero de ellos (eritropoyesis disminuida), la anemia se produce porque la mdula sea no produce una cantidad suficiente de eritrocitos, por lo tanto el recuento reticulocitario siempre es bajo. El segundo grupo (aumento en la destruccin de los eritrocitos) incluye todas las llamadas anemias hemolticas en las cuales la vida media del eritrocito est disminuida, presentndose una gran variedad de cuadros clnicos desde leves hasta graves. Puesto que la mdula sea trata de compensar la destruccin aumentada de eritrocitos siempre habr reticulocitosis. El tercer grupo (perdida aguda de sangre) se refiere a las hemorragias agudas en las que se llega a perder un volumen importante de sangre, causando por lo tanto una anemia que generalmente presenta sntomas muy pronunciados ya que el organismo no tiene tiempo de adaptarse a la deficiencia de hemoglobina. A continuacin se describir cada uno de los principales tipos de anemia que incluye esta clasificacin. I.- ERITROPOYESIS DISMINUIDA. A) ALTERACIN EN LA PROLIFERACIN Y DIFERENCIACIN DE LAS CLULAS GERMINALES. La alteracin afecta a las clulas productoras de eritrocitos en etapas iniciales de maduracin, de manera que se produce una insuficiencia de la mdula sea (eritropoyesis total disminuida). En este grupo se incluyen: 1) HIPOPLASIA MEDULAR (Anemia Aplstica) Es consecuencia de una lesin grave de las clulas madres hematopoyticas en la mdula sea y sitios extramedulares. Se clasifica en adquirida y hereditaria. Las causas que originan esta anemia son: I.- ADQUIRIDA 1.- Idioptica 2.- Medicamentos a) que causan hipoplasia en cualquier persona si se administran en exceso - quimioterpicos (busulfn, ciclosfamida, clorambucilo, etc.) b) que causan hipoplasia por idiosincrasia - Cloranfenicol - Anticonvulsivos (metilfenilhidantoina, trimetadiona) - Fenilbutazona - Antihistamnicos - Penicilina - Sales de oro
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3.- Agentes Qumicos - Benceno - Insecticidas - Tetracloruro de Carbono - Arsnico - Alcohol - Tintes para el cabello 4.- Radiacin ionizante 5.- Infecciones (Hepatitis B o C, Parvovirus B19) II.- HEREDITARIA 1.- Anemia de Fanconi 2.- Anemia aplsica familiar 3.- Disqueratosis congnita 4.- Sndrome de Diamond-Schwachman
DATOS DE LABORATORIO: - Anemia Normoctica Normocrmica o Macroctica Normocrmica de Maduracin Normoblstica - Reticulocitopenia - Leucopenia a expensas de neutropenia y con linfocitosis relativa. - Trombocitopenia generalmente intensa. - No hay clulas anormales en sangre perifrica. - Mdula sea hipocelular, con reemplazo del tejido hematopoytico por tejido graso. CUADRO CLINICO: - Sntomas de anemia. - Hemorragia acompaada de petequias. - Elevada suceptibilidad a infeccin. - No hay hepatoesplenomegalia ni linfadenopata. En las hipoplasias medulares hereditarias se presentan alteraciones fsicas como: Estatura baja Hipogenitalismo Disminucin de los huesos del carpo Criptorquidia Microcefalia Retraso mental Malformaciones renales Sordera Estrabismo Sindactilia TRATAMIENTO: Los objetivos principales son: 1) Sostn del paciente durante las complicaciones agudas de la insuficiencia medular. 2) Evitar la exposicin del enfermo a agentes potencialmente mielotxicos que puedan agravar o perpetuar la hipoplasia. 3) Intentar la recuperacin medular con andrgenos (por ejemplo oximetolona), inmunosupresores (metilprednisolona o globulina antilinfocito) o con un transplante de mdula sea.
PRONOSTICO: El pronstico de la anemia aplsica es pobre, habiendo recuperacin completa solo en aproximadamente 10 % de los pacientes. Alrededor del 70 % de los enfermos mueren en los 5 aos siguientes al diagnstico.
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2) APLASIA ERITROCITARIA PURA Se caracteriza por una disminucin selectiva de las clulas precursoras eritroides en la mdula sea y anemia en la sangre perifrica, debida a una hipoproliferacin de la clula tronco unipotencial eritroide. Se clasifica en: A) Gentica: Sindrome de Diamond-Blackfan. B) Adquirida: - Idioptica - Timomas - Frmacos (cloranfenicol, sulfatiazol, penicilina, fenobarbital, fenilbutazona) - Infeccin con Parvovirus B19 DATOS DE LABORATORIO: - Anemia normoctica normocrmica o macroctica normocrmica de maduracin normoblstica, generalmente intensa. - Reticulocitopenia - Leucocitos y plaquetas normales. - Mdula sea con hipoplasia eritroide. CUADRO CLINICO: - Sntomas de anemia. TRATAMIENTO: - Sostn (transfusiones) - Inmunosupresores - En caso de timoma, timectoma. PRONOSTICO: Malo. Remisin en un 25 a 30 % de los pacientes. Puede transformarse en anemia aplsica.
3) OTRAS ANEMIAS HIPOPROLIFERATIVAS: a) Enfermedades Renales Crnicas.- Las enfermedades renales crnicas son causa comn de anemia. La hemoglobina empieza a disminuir cuando el nitrgeno de la urea sangunea tiene valores superiores a 30 mgs/dl. El complejo de sntomas y signos de la uremia, causa con frecuencia anemia multifactorial. El factor ms consistente e importante es la hipoproliferacin medular atribuda a una produccin escasa de eritropoyetina en el rin enfermo. Adems de la hipoproliferacin, otro factor que contribuye a la anemia es la disminucin de la supervivencia eritrocitaria, que se cree se relaciona con una causa extracorpuscular desconocida. En algunos casos puede desarrollarse deficiencia de hierro por hemorragia gastrointestinal o por prdida de sangre durante las dilisis; stas tambin pueden causas deficiencia de folato. DATOS DE LABORATORIO: - Anemia moderada o grave, normoctica normocrmica, excepto cuando el paciente tiene deficiencia de hierro o de folato, en cuyo caso predomina anemia microctica o macroctica. - Anisocitosis moderada - Poiquilocitosis moderada a grave, con predominio de acantocitos y algunas veces esquistocitos. - Se pueden observar eritrocitos nucleados - Leucocitos y plaquetas normales - La mdula sea manifiesta hipoproliferacin - Otros datos no hematolgicos incluyen: Nitrgeno ureico > 30 mgs/dl, creatinina srica aumentada, desequilibrio electroltico y otros dependiendo de la gravedad de la alteracin renal.
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b) Anormalidades Endcrinas. La disminucin de eritropoyetina puede deberse a deficiencias endcrinas, principalmente al hipotiroidismo e hipopituitarismo. La anemia resultante es habitualmente normoctica normocrmica, con eritrocitos de morfologa normal. Los datos de la mdula sea sugieren hipoproliferacin. En el hipotiroidismo es muy probable que la anemia sea una respuesta fisiolgica a la escasa demanda tisular de oxgeno. El hipopituitarismo se acompaa de una anemia ms grave que el hipotiroidismo y tambin puede presentarse leucopenia.
B)
ALTERACIN EN LA PROLIFERACIN Y MADURACIN DE LAS CLULAS DIFERENCIADAS. La mdula sea aumenta la produccin de eritrocitos y da lugar a hiperplasia eritroide pero reconoce las clulas intrnsecamente anormales y las destruye antes de liberarlas a sangre perifrica (eritropoyesis ineficaz aumentada).
1) Las alteraciones en la sntesis del ADN provocan anemia macroctica normocrmica de maduracin megaloblstica cuyas causas son a) Defectos congnitos y hereditarios en el metabolismo de las purinas y pirimidinas, b) Deficiencia de cido Flico, c) Deficiencia de cobalamina y d) Frmacos que afectan la sntesis del DNA Dentro de estas anemias macrocticas normocrmicas de maduracin megaloblstica se encuentra la Anemia Perniciosa, tambin denominada Anemia de Addison o Anemia Primaria. La lesin causal de este tipo de anemia es una atrofia gstrica grave con fallo de la secrecin de factor intrnseco y por lo tanto imposibilidad de absorcin de cobalamina, producindose su deficiencia. Se desconoce la causa de la atrofia gstrica, sin embrago se ha observado que hay incidencia familiar de esta anemia lo que la relaciona con factores genticos; tambin se ha demostrado que se asocia con enfermedades autoinmunes, adems que un elevado porcentaje de pacientes presentan anticuerpos contra las clulas de la mucosa gstrica o contra el factor intrnseco, lo que hace suponer que la enfermedad tenga un origen autoinmune. En cuanto a sus manifestaciones clnicas se ha observado que se presenta generalmente despus de los 35 aos de edad, aunque hay una rara variedad llamada anemia perniciosa juvenil que se presenta an en nios. Se presenta en ambos sexos pero es un poco ms frecuente en hombres. Se presentan sntomas de anemia, alteraciones gastrointestinales, as como alteraciones del sistema nervioso. Los datos de laboratorio demuestran la anemia macroctica de maduracin megaloblstica. El nmero de eritrocitos es muy bajo y el VGM generalmente est entre 120 y 130 3. El anlisis gstrico devela disminucin del volumen del jugo gstrico acompaado de aclorhidria. El nivel de cobalamina es bajo y el de folato elevado al igual que el hierro srico. La mayora de los pacientes tienen anticuerpos anti factor intrnseco. Los niveles plasmticos de cido metilmalnico y homocistena aumentan de forma precoz, an antes de la anemia y con deficiencias mnimas de colabalamina. La prueba de Schilling confirma el diagnstico. El tratamiento consistir en administrar cobalamina por va parenteral con el cual se corrige la anemia y la morfologa celular al igual que las dems manifestaciones clnicas. 2) La disminucin en la sntesis de hemoglobina causa anemia microctica hipocrmica y puede producirse por deficiencia de hierro, alteraciones en el metabolismo de hierro o alteraciones en la sntesis de las protoporfirinas. a) La anemia por deficiencia de hierro, denominada anemia ferropnica, es uno de los problemas nutricionales de mayor magnitud en el mundo. Se estima que ms de 2 000 millones de personas sufren de deficiencia de hierro y que ms de la mitad est anmica; la prevalencia de anemia entre las embarazadas, los infantes y los menores de dos aos en los pases en desarrollo supera el 50%; entre nios en edad preescolar y entre mujeres en edad frtil es un poco ms baja, pero siempre de magnitudes importantes. La anemia en nios e infantes est asociada con retardo en el crecimiento y en el desarrollo cognoscitivo, as como con una resistencia disminuida a las infecciones. En los adultos, la anemia produce fatiga y disminuye la capacidad de trabajo fsico. En las embarazadas se asocia con el bajo peso al nacer y un incremento en la mortalidad perinatal. La deficiencia de hierro inhibe la habilidad de regular la temperatura cuando hace fro y altera la produccin hormonal y el metabolismo, afectando los neurotransmisores y las hormonas tiroideas asociadas con las funciones musculares y
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neurolgicas, reguladoras de la temperatura. Mientras la deficiencia de hierro afecta el desarrollo cognoscitivo en todos los grupos de edad, los efectos de la anemia en la infancia y durante los primeros aos de vida son irreversibles, aun despus de un tratamiento. La informacin disponible al respecto indica que en el continente americano aproximadamente 94 millones de personas sufren de anemia ferropnica, y que las mujeres embarazadas y los nios pequeos presentan las ms altas prevalencias. En la anemia por deficiencia de hierro estn implicados tres factores patognicos: En el primero, la sntesis de hemoglobina est disminuida como consecuencia del aporte reducido de hierro; esto ocasiona que cada clula producida contenga menos hemoglobina lo que conduce a microcitosis e hipocromia. En el segundo se produce un dficit generalizado en el proliferacin celular y en el tercero, hay una reduccin en la sobrevida del eritrocito, ya que se da un decremento en el elasticidad de la membrana, la cual parece resultar del dao oxidativo como consecuencia de la disminucin de la actividad de la glutatin-peroxidasa. Las manifestaciones clnicas que se presentan son las caractersticas de la deficiencia de hierro. Diagnstico diferencial: La anemia ferropnica debe ser diferenciada de otras formas de anemia microctica hipocrmica como talasemias, enfermedades inflamatorias crnicas, enfermedades malignas, anemia sideroblstica, de acuerdo a la siguiente tabla:
Diagnstico de laboratorio de una anemia hipocrmica Deficiencia de Inflamacin Rasgo talasmico hierro crnica o ( o ) enfermedad maligna Todos Normal baja Todos reducidos reducidos en o reduccin sin relacin con el relacin con la ligera grado de anemia intensidad de la anemia Reducido Elevado Reducido Ausente Reducido Reducido Normal Presente Normal Normal Normal Presente
Anemia Sideroblstica
VGM HGM CGMH
Hierro srico CTFH Ferritina srica Depsitos de hierro en la mdula sea Hierro en eritroblastos Electroforesis de la hemoglobina
Muy bajos en el tipo congntio pero el VGM a menudo elevado en el tipo adquirido Elevado Normal Elevado Presente
Ausente Normal
Ausente Normal
Presente Hb A2 elevada en la forma T
Formas en anillo Normal
Tratamiento: El objetivo principal del tratamiento es restablecer las reservas de hierro para mantener un balance positivo del mismo. Sin embargo es importante que antes de establecer la teraputica debe conocerse el factor etiolgico que ocasion la deficiencia. El hierro puede administrarse por va oral, intramuscular o intravenosa, dependiendo del estado de cada paciente. b) Anemia por metabolismo anormal del hierro. Son resultado de un bloqueo a la incorporacin del hierro a la protoporfirina para formar el grupo hemo o bien de alteraciones en el ciclo del hierro, esto es, en estas anemias no existe una deficiencia real de hierro en el organismo sino una mala utilizacin del mismo lo que trae como consecuencia anemia con caractersticas clnicas similares a la ferropnica pero con un balance positivo de hierro, es decir, aumento en el hierro de depsito en el bazo, hgado, mdula sea y ferritina srica. Dentro de este grupo de anemias se encuentran la anemia sideroblstica y la de los padecimientos crnicos. Las anemias sideroblsticas se caracterizan, adems del balance positivo de hierro y la anemia microctica hipocrmica, por la presencia de sideroblastos en anillo en la mdula sea; stos son eritroblastos que contienen hierro mitocondrial no unido a la hemoglobina, dispuesto alrededor del ncleo. Las anemias sideroblsticas se clasifican en hereditarias y adquiridas.
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Clasificacin de la anemia sideroblstica 1) Hereditaria a) Ligada al sexo b) Autonmica recesiva 2) Adquirida a) Anemia sideroblstica refractaria idioptica o anemia refractaria con sideroblastos anillados b) Secundaria a frmacos o toxinas c) Secundaria relacionada con neoplasias En pacientes con anemias sideroblsticas adquiridas secundarias a neoplasias o drogas predominan las manifestaciones de la enfermedad subyacente en cambio en las formas hereditarias frecuentemente inician con sntomas de anemia, adems de que aparecen signos que acompaan a la sobrecarga de hierro. DATOS DE LABORATORIO: - Anemia moderada a grave - Recuento de reticulocitos bajo - Poblacin dimrfica con eritrocitos normocrmicos e hipocrmicos, aunque generalmente predomina la hipocromia - Presencia de siderocitos - Ligero aumento de bilirrubina - Leucocitos y plaquetas normales - Hierro srico aumentado - Capacidad total de fijacin de hierro baja - Saturacin de transferrina elevada - Ferritina srica elevada - Mdula sea con hiperplasia eritroide y sideroblastos anillados. Su tratamiento depende del origen hereditario o adquirido de la enfermedad, y en el caso de las adquiridas de la causa que est originando la anemia. Anemia de los padecimientos crnicos.- La anemia es uno de los signos ms comunes encontrado en pacientes con enfermedades infecciosas, inflamatorias y neoplsicas; esta suele ser un indicador del grado de actividad de la enfermedad y es la ms comn entre los pacientes hospitalizados. El trmino anemia de los padecimientos crnicos se refiere a un sndrome que involucra gran parte de estos procesos. Los trastornos del metabolismo y homeostasis del hierro que ocurren en la misma provocan hiposideremia con hiperferritinemia en la generalidad de los casos. Dentro de los desrdenes clnicos comnmente asociados con la anemia de los padecimientos crnicos tenemos: - Infecciones crnicas: Pulmonares: abscesos, neumopatas inflamatorias crnicas, tuberculosis, enfisema Endocarditis bacteriana subaguda. Enfermedad inflamatoria plvica. Osteomielitis. Infeccin crnica del tracto urinario. Infecciones micticas crnicas. Meningoencefalitis complicadas. Infecciones virales, entre ellas el VIH. - Inflamaciones crnicas no infecciosas: Artritis reumatoide. Fiebre reumatoidea. Lupus eritematoso sistmico. Trauma severo. Dao trmico. Abscesos estriles.
Unidad 4. Anemias Vasculitis. - Enfermedades malignas: Carcinomas. Enfermedad de Hodgkin. Linfomas no Hodgkin. Leucemias crnicas. Mieloma mltiple. - Miscelneas: Hepatopatas crnicas, incluyendo alcoholismo. Fallo cardaco congestivo. Tromboflebitis. Enfermedad isqumica cardaca.
FISIOPATOLOGA La fisiopatologa de la APC implica una interaccin intensa entre el tumor o proceso crnico y el sistema inmune; esta interaccin conduce a la activacin del macrfago y al incremento en la expresin de varias citocinas. Elevadas concentraciones de estas se han reportado en trastornos asociados con dicha entidad, y se consideran como factores potencialmente envueltos en la fisiopatologa de la APC. -1) y el factor de necrosis tumoral (FNT), tienen un impacto negativo en la diferenciacin de los precursores eritroides, en la produccin de eritropoyetina (Epo) y contribuyen al defecto en la utilizacin del hierro. El INF estimula a los macrfagos a producir IL-1 y FNT, y entre los 3 son los responsables de la produccin de la anemia por varias vas: Acortamiento de la sobrevida del glbulo rojo. Disminucin de la produccin de Epo. Respuesta ineficaz de la mdula sea a la anemia y a la Epo. Dao en la movilizacin y la utilizacin del hierro del sistema reticuloendotelial. En este ltimo mecanismo desempea un papel importante la produccin de lactoferrina por los grnulos especficos de los neutrfilos, al ser estimulados por la IL-1. La lactoferrina (Lf), tiene una mayor afinidad por el hierro que la transferrina y se une con ste, transportndolo al interior del macrfago para su almacenamiento, lo que contribuye a la hipoferremia. En el caso especfico de los procesos neoplsicos, algunos investigadores han planteado la existencia de una sustancia inductora de la anemia como responsable de la disminucin de la vida media de los eritrocitos.
Figura1. Fisiopatologa de la anemia en los procesos crnicos. SIA: sustancia inductora de la anemia; INF: interfern gamma; FNT: factor de necrosis tumoral; IL1: interlucina 1; PNM: polimorfonuclear; UFC-E: unidades formadoras de colonias eritroides
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En el SIDA, la causa de la anemia es multifactorial, en ella se involucran las infecciones, enfermedades malignas asociadas, dficit de vitaminas y minerales, sangrados, hemlisis y frecuentemente est relacionada con la utilizacin de drogas como la zidovudina. RASGOS CLNICOS Y DE LABORATORIO Como consecuencia de la asociacin con otras enfermedades, las manifestaciones clnicas de la anemia varan ampliamente y, por lo general, los signos y sntomas de la enfermedad de base enmascaran aquellos propios de la anemia. Solo en ocasiones la reduccin de los niveles de hemoglobina provee la primera evidencia de la existencia de la condicin primaria. Tpicamente la anemia se desarrolla durante los 2 primeros meses de enfermedad y despus no progresa, y en general, se describe como normoctica normocrmica, aunque muchos pacientes presentan eritrocitos hipocrmicos (CHCM < 31 g/dL) y entre el 20 y el 50 % tienen hemates microcticos (VCM < 80 fL). Habitualmente el hematocrito se mantiene entre 25 y 40, aunque se han observado valores menores entre el 20 y 30 % de los pacientes. En la anemia de los padecimientos crnicos la microcitosis, cuando existe, no es tan marcada como en la anemia por deficiencia de hierro, y a diferencia de esta entidad, la hipocromia predece a la microcitosis, pero tpicamente sigue al desarrollo de esta ltima en la deficiencia de hierro. Adems, puede detectarse ligera anisocitosis y poiquilocitosis, pero estos cambios tienden a ser mucho menores que en sujetos con deficiencia de hierro. Generalmente los reticulocitos son normales o reducidos en nmero, sin embargo, en raras ocasiones pueden estar tambin ligeramente aumentados. Los cambios en el recuento de leucocitos y plaquetas no son consistentes, y dependen exclusivamente de la enfermedad de base. DIAGNSTICO DIFERENCIAL Como hemos visto, los paciente con infecciones, inflamaciones crnicas o enfermedades neoplsicas, generalmente son anmicos y la anemia sola puede ser designada como APC, si la misma es moderada, con un patrn celular de la mdula casi normal, el hierro srico y la capacidad de unin de hierro son bajos, el contenido de hierro de los macrfagos medulares est normal o aumentado y la ferritina srica est normal o elevada (ver tabla pgina 10). Debido a que la enfermedad de base puede predisponer a los pacientes a muchas alteraciones hematolgicas, el diagnstico final de anemia de los procesos crnicos debe hacerse despus de haber descartado otros mecanismos etiolgicos. TRATAMIENTO En la APC el grado de anemia refleja la actividad de la enfermedad y generalmente la anemia no es lo suficientemente severa para requerir tratamiento, sin embargo, alrededor del 20 al 30 % de los pacientes pueden requerir transfusiones de glbulos rojos. Objetivamente el tratamiento de esta anemia debe encaminarse al tratamiento y control de la enfermedad de base. De forma general, la respuesta a la eritropoyetina recombinante (Epo) en ausencia de dao renal, es frecuentemente ineficaz. Sin embargo, algunos investigadores han reportado resultados satisfactorios en pacientes con artritis y cncer, por lo que su uso requiere la individualizacin de cada caso. La Epo acta estimulando la actividad eritroide y puede ser particularmente beneficiosa en pacientes con cncer, con respuesta anormal a la hipoxia tisular o posquimioterapia inmunosupresora. Su utilidad se limita a pacientes con niveles de Epo srica inferiores a 500 mU/mL y las dosis habitualmente recomendadas oscilan entre 100 y 300 U/g, administradas por va subcutnea, 3 veces por semana. Los resultados se observan entre las semanas 4 y 8 de tratamiento. La implicacin de citocinas mediadoras de la respuesta inmune en la patognesis de la APC sugiere que el tratamiento con anticitocinas pudiera ser beneficioso. Pacientes con artritis reumatoide han sido tratados con anti FNT y se ha informado reversin de la anemia; pero en la mayora de las series estudiadas, no est claro si la
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mejora de la anemia est en relacin con la disminucin de la actividad de la enfermedad o con uso de la anticitocina. No obstante, el uso de esta teraputica es una posibilidad que debe ser cuidadosamente estudiada. El tratamiento con hierro es controversial; en general se considera poco o nada efectivo en la APC y su aplicacin debe evitarse. Su indicacin puede contribuir a empeorar la enfermedad de base, entre otras causas porque contribuye a la proliferacin de las clulas neoplsicas y los microorganismos, y facilita la formacin de radicales libres. Su uso solamente se justifica durante el tratamiento con Epo en los casos que la requieran, as como en los casos en que exista una deficiencia comprobada del micronutriente ajena a la enfermedad, lo que implica un cuidado riguroso y la evaluacin peridica del estado hematolgico y de hierro del paciente. c) Anemia por alteracin en la sntesis de protoporfirinas. Porfirias. Las porfirias son un grupo de enfermedades causadas por alteraciones de la sntesis del hemo, que se caracterizan por una excesiva acumulacin y/o excrecin de porfirinas y sus precursores originada por deficiencias enzimticas. CLASIFICACIN: 1) PORFIRlAS ERITROPOYTICAS a) Porfiria eritropoytica hereditaria b) Protoporfiria eritropoytica 2) PORFIRIAS HEPTICAS a) Tipo agudo intermitente b) Porfiria variegata c) Coproporfiria hereditaria d) Porflria heptica cutnea 3) PORFIRIAS ADQUIRIDAS Las PORFIRIAS ERITROPOYTICAS se producen por metabolismo anormal de los grupos hemo producidos en la mdula sea durante la sntesis de hemoglobina. Son causantes de anemia y son muy poco frecuentes. Portiria Eritropovtica Hereditaria.- Se transmite con carcter autosmico recesivo. Se caracteriza por deficiencia de Uroporfiringeno III cosintetasa; al disminuir la sntesis de uroporfiringeno III se acumula en los tejidos y se excreta por orina uroporfiringeno I, as como uroporfirina I y coproporfirina I por orina y heces. Las alteraciones que se presentan incluyen fotosensibilidad, esplenomegalia, anemia hemoltica, trombocitopenia, coloracin de rosado a rojo obscuro en huesos dientes y orina. El tratamiento es preventivo (evitar la exposicin al sol) y en caso necesario la esplenectoma. Protoporfiria Eritropoytica.- Se trasmite con carcter autosmico dominante. Se caracteriza por deficiencia de ferroquelatasa y por lo tanto acumulacin de protoporfirna IX en reticulocitos y eritrocitos jvenes. La protoporfirina sale del eritrocito al plasma, es captada por el hgado y eliminada por la bilis. La eliminacin de porfirinas en orina es normal, la concentracin de protoporfirina en eritrocitos, plasma y heces est aumentada. Si un frotis de sangre se observa con luz ultravioleta, se presenta una fluorescencia roja. Las alteraciones incluyen fotosensibilidad, fotohemlisis, y si la protoporfirina se acumula en el hgado hay alteracin heptica. El tratamiento es preventivo. II.- AUMENTO EN LA DESTRUCCION DE LOS ERITROCITOS (ANEMIA HEMOLITICA). Caractersticas Generales de la Hemlisis.- Son resultado de la liberacin de los productos de la destruccin de los eritrocitos y de su catabolismo, as como de la actividad compensadora de la mdula sea. DE LABORATORIO.- Los cambios pueden observarse tanto en orina como en heces, sangre y en la mdula sea. 1) Caractersticas del aumento en la destruccin de los eritrocitos: a) Aumento de bilirrubina srica (principalmente bilirubina indirecta) b) Aumento de urobilingeno urinario c) Aumento de urobilingeno fecal d) Deshidrogenasa lctica srica aumentada e) CO espirado excesivo
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Adems, en la anemia hemoltica intravascular se presenta: - Disminucin de haptoglobina y hemopexina - Hemoglobinemia y hemoglobinuria - Hemosiderinuria - Metahemalbuminemia 2) Caractersticas de un aumento en la produccin de glbulos rojos: a) Reticulocitosis b) Basofilia difusa c) Eritroblastos en sangre d) Hiperplasia eritroide en la mdula sea e) Disminucin de la relacin M/E 3) Glbulos rojos anormales: a) Morfologa (esferocitos, drepanocitos, esquistocitos, etc.) b) Fragilidad osmtica alterada c) Prueba de autohemlisis anormal d) Supervivencia acortada de los eritrocitos CLINICAS: a) Sntomas de anemia b) Ictericia c) Clculos biliares d) Orina de color naranja e) En casos severos, adelagazamiento de la corteza sea que puede conducir a anormalidades esquelticas visibles. f) Tambin pueden encontrarse masas hematopoyticas extramedulares. g) En la anemia hemoltica intravascular, orina rojiza u obscura. h) En la anemia hemoltica extravascular, hipertrofia esplnica. ORIGEN DEL DEFECTO. Las anemias hemolticas pueden clasificarse como intrnsecas o extrnsecas de acuerdo con la causa que acorta la supervivencia del eritrocito. Intrnseca se refiere a una anormalidad en el eritrocito mismo, que puede estar en su membrana, en las enzimas celulares o en la molcula de hemoglobina. Con escasas excepciones, los defectos intrnsecos son hereditarios. Extrnseca se refiere a un antagonista en el entorno del eritrocito, que lo lesiona, pero el eritrocito es normal. Por lo general son trastornos adquiridos. A) ANORMALIDADES INTRINSECAS 1.- Defectos en la Membrana del Eritrocito. Los cambios estructurales de la membrana eritrocitaria pueden darle propiedades anormales de permeabilidad y rigidez, inestabilidad y facilidad de fragmentacin. En muchos casos hay un defecto o ms en las protenas esquelticas y la clula adquiere forma anormal. Las anemias hemolticas por defectos en la membrana del eritrocito incluyen: ESFEROCITOSIS HEREDITARIA Es un trastorno que se hereda, por lo general, como autosmico dominante, aunque en algunas ocasiones puede ser autosmico recesivo, o an presentarse por una mutacin espontnea. FISIOPATOLOGIA: Las condiciones que ocasionan este padecimiento son:
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1) Alteracin de la espectrina y otras protenas esquelticas, las cuales causan inestabilidad y prdida progresiva de la membrana. Hay disminucin de espectrina, la cual desestabiliza la bicapa lipdica de la membrana, y/o fijacin anormal de la espectrina a la protena banda 4.1 y a la actina. La disminucin de la espectrina puede ser secundaria a la disminucin de ankirina; en algunos pacientes tambin se ha detectado deficiencia de protena 4.2. 2) Como consecuencia de la prdida de membrana, la clula presenta menor proporcin superficie/volumen, cambiando la morfologa celular de discocito a esferocito. 3) El citoplasma de la clula tiene una viscosidad aumentada lo cual reduce su flexibilidad. 4) Los esferocitos tienen menor cantidad de lpidos totales en su membrana. 5) Los eritrocitos tienen tambin una permeabilidad anormal para el sodio, permitiendo su entrada a la clula a una velocidad 10 veces mayor de lo normal. Para compensar este defecto es necesario que la clula mantenga una gluclisis acelerada para obtener el ATP suficiente para el funcionamiento de la bomba de cationes. La forma esferoctica, la viscosidad citoplsmica elevada y el aumento en la permeabilidad de la membrana, determinan la destruccin final de las clulas de la esferocitosis hereditaria en el bazo. Los esferocitos carecen de la flexibilidad necesaria para atravesar el bazo y se les atrapa en los cordones esplnicos. En este ambiente, muy escaso en glucosa, pronto se queda la clula sin el ATP necesario para accionar la bomba que expulse el sodio en exceso. Cuando cesa la produccin de energa, las clulas con problemas metablicos son destruidas por los macrfagos esplnicos -destruccin extravascular-. MANIFESTACIONES CLINICAS. La gravedad de la enfermedad es variable de una familia a otra y de un paciente a otro en una misma familia. Alrededor de un 25 % de los pacientes tienen enfermedad hemoltica compensada. Otros desarrollan anemia de moderada a grave que cursa con ictericia, siendo tambin frecuentes los clculos biliares en la edad adulta. Hay esplenomegalia en aproximadamente 50 % de los lactantes afectados, aumentando de 75 a 95 % en nios mayores y adultos. La crisis aplsica es una complicacin que amenaza la vida y puede ocurrir en la niez durante o despus de una infeccin viral. Tambin pueden sufrir crisis hemolticas asociadas a procesos infecciosos. DATOS DE LABORATORIO. - Anemia de grado variable - Reticulocitosis intensa - Clulas esferocticas en los frotis - Pueden encontrarse eritroblastos - Fragilidad osmtica aumentada (con clulas incubadas o sin incubar). - Autohemlisis aumentada, que se corrige agregando glucosa. - Prueba de Coombs directa negativa. TRATAMIENTO. Las formas moderadas o asintomticas no requieren tratamiento, solamente un aporte mayor de cido flico. La esplenectoma es el tratamiento de eleccin en formas graves ya que corrige la anemia y la hemlisis.
ELIPTOCITOSIS HEREDITARIA La eliptocitosis hereditaria es un grupo de padecimientos hereditarios heterogneos clnica, gentica y bioqumicamente, que tienen en comn la presencia de glbulos rojos elpticos. Se hereda como un carcter autosmico dominante. Morfolgicamente se clasifica en 3 grupos:
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a) Eliptocitosis hereditaria comn. b) Eliptocitosis hereditaria esferoctica u ovalocitosis hereditaria c) Eliptocitosis estomatoctica u ovalocitosis del Sureste de Asia. FISIOPATOLOGIA. La forma anormal de las clulas es consecuencia de defectos en el citoesqueleto membranal, por ejemplo: 1) Deficiencia de la proteina 4.1 o alteraciones estructurales que alteran la unin de la espectrina y la actina. 2) Anormalidades en las cadenas de espectrina que impiden su polimerizacin o su unin con la ankirina. 3) En pocos casos, deficiencia de glucoforina C 4) Deficiencia o alteracin estructural de la banda 3 5) Deficiencia de proteina 4.2 Cada uno de estos defectos puede conducir a cambios esquelticos que pueden hacer que la clula cambie a la forma elptica y/o se fragmente. Adems la membrana de los eliptocitos es ms permeable al sodio lo cual requiere mayor gasto de ATP. Las clulas retenidas en el bazo pueden agotar con rapidez su ATP y aumentar su fragilidad osmtica. MANIFESTACIONES CLINICAS. El 90 % de las personas con eliptocitosis hereditaria no manifiestan anemia hemoltica ya que tienen enfermedad hemoltica compensada. El 10 % restante desarrollan anemia de leve a moderada, ictericia, esplenomegalia y son comunes los clculos biliares. DATOS DE LABORATORIO. - Hemoglobina normal o baja - Presencia de eliptocitos en un porcentaje igual o mayor al 15 % - Poiquilocitosis - Reticulocitosis - Las pruebas de fragilidad osmtica con y sin incubacin y los estudios de autohemlisis son, por lo general, anormalmente elevadas en las variantes hemolticas sintomticas. TRATAMIENTO. Las variantes asintomticas no requieren tratamiento. Las variantes hemolticas responden en forma adecuada a la esplenectoma.
ESTOMATOCITOSIS Es un conjunto de padecimientos que se caracterizan por la presencia, en los extendidos de sangre perifrica, de glbulos rojos que contienen una hendidura transversal (estomatocitos); en imgenes en tercera dimensin tienen forma de una taza invertida ya que son unicncavos. Estomatocitosis Adquirida. Se asocia a diversas condiciones como neoplasias malignas, enfermedades cardiovasculares y hepticas, alcoholismo y teraputica con algunas drogas. No ha podido establecerse alguna relacin entre el fenmeno estomatoctico y alguna causa especfica en estos casos. La hemlisis es escasa. Estomatocitosis Hereditaria. Tambin se denomina hidrocitosis hereditaria y se hereda con un patrn autosmico dominante en la mayora de los pacientes.
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FISIOPATOLOGIA: Aunque no se ha identificado la anormalidad especfica de la membrana que produce esta alteracin, se ha demostrado que la membrana eritrocitaria tiene una permeabilidad anormal para el sodio y el potasio. La ganancia neta de sodio es mayor que la prdida neta de potasio ya que se excede la capacidad de la bomba de cationes. Como consecuencia, la concentracin intracelular de cationes aumenta, el agua entra a la clula y esta sobrehidratacin le produce el aspecto de estomatocito. Las clulas presentan fragilidad osmtica y menos deformabilidad que los eritrocitos normales y, por ello, las secuestra el bazo, donde el suministro de glucosa se agota con facilidad, cae la concentracin de ATP, la bomba de cationes no puede conservar el equilibrio osmtico producindose lisis y fagocitosis. MANIFESTACIONES CLINICAS. Varan desde la falta total de sntomas hasta un cuadro leve, moderado o intenso de anemia hemoltica. DATOS DE LABORATORIO. - Anemia leve, moderada o intensa. - Hiperbilirrubinemia - Reticulocitosis - Se observan en el frotis de 10 a 50 % de estomatocitos - Fragilidad osmtica aumentada - Autohemlisis aumentada, la cual se corrige parcialmente agregando glucosa. TRATAMIENTO. La anemia se corrige parcialmente con esplenectoma. ACANTOCITOSIS Los acantocitos o "clulas en espuela" son glbulos rojos con mltiples proyecciones de la membrana celular. La acantocitosis puede ser hereditaria o adquirida. Acantocitosis Hereditaria. El patrn de herencia es autosmico recesivo y se considera una entidad rara. FISIOPATOLOGIA: La acantocitosis hereditaria est asociada con abetalipoproteinemia en la que el defecto primario es la ausencia de apolipoprotena beta y por lo tanto de todas las lipoprotenas que la contienen, hay disminucin en el plasma de triglicridos, colesterol y fosfolpidos e incremento de esfingomielina. Se ha observado que la forma acantoctica se desarrolla en paralelo a la edad de los glbulos rojos circulantes, y se ha sugerido la participacin de los lpidos de la membrana como causa de este defecto ya que el hallazgo ms prominente es el incremento en la concentracin de esfingomielina y disminucin de lecitina de la membrana. Los glbulos rojos normales adquieren forma acantoctica cuando son transfundidos a pacientes con esta enfermedad. MANIFESTACIONES CLINICAS. La manifestacin de la enfermedad ocurre en los primeros meses de vida con esteatorrea. Posteriormente, entre los 5 y 10 aos aparece retinitis pigmentosa y manifestaciones neurolgicas progresivas que generalmente conducen a la muerte del paciente entre los 20 y 30 aos. Las manifestaciones hematolgicas son de anemia hemoltica moderada.
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DATOS DE LABORATORIO - Anemia moderada - 50 a 90 % de acantocitos - Reticulocitosis ligera - La fragilidad osmtica es normal. - La autohemlisis est aumentada y se corrige en forma parcial agregando glucosa. - Hipolipidemia TRATAMIENTO. El tratamiento incluye restricciones dietticas y suplementacin con hierro, cido flico y vitaminas liposolubles (A, K, D y E). Se ha informado que la vitamina E puede estabilizar, y remitir en algunos casos, las anormalidades neuromusculares y de la retina. Las tranfusiones estn indicadas en caso de anemia ms severa. Acantocitosis Adquirida. Est asociada con enfermedad heptica grave. FISIOPATOLOGIA. La formacin del acantocito depende de la acumulacin de colesterol en la membrana del eritrocito con una cantidad normal de fosfolpidos. Cuando la proporcin de colesterol/fosfolpidos aumenta, la clula se aplana con un borde festoneado. Este cambio en la proporcin tambin produce una reduccin de la fluidez membranal y reduce la deformabilidad. Cuando estas clulas pasan por el bazo, pierden fragmentos de su membrana y la clula adquiere las proyecciones espiculadas irregulares tpicas de los acantocitos, y por ltimo la clula se hemoliza. MANIFESTACIONES CLINICAS Algunos pacientes con cirrosis alcohlica desarrollan una anemia hemoltica rpida y progresiva que se relaciona con gran cantidad de acantocitos. La esplenomegalia y la ictericia se hacen ms evidentes, se incrementa la ascitis, la tendencia hemorrgica y la encefalopata heptica. Muy pocos enfermos presentan remisin espontnea y la mayora de ellos fallecen en pocos das o semanas. Un sndrome similar se ha asociado con carcinomatosis heptica metastsica avanzada, en la enfermedad de Wilson y en la hepatitis fulminante. DATOS DE LABORATORIO - Anemia moderada a grave, normoctica normocrmica - Reticulocitosis (5 a 15 %) - 20 a 80 % de los eritrocitos son acantocitos - Hiperbilirrubinemia - Aumento de enzimas hepticas - Disminucin de albmina srica TRATAMIENTO El tratamiento para estos pacientes es poco satisfactorio. La esplenectoma no mejora el cuadro. El uso de esteroides puede ser de utilidad. AUMENTO SELECTIVO DE LA LECITINA DE LA MEMBRANA Es un padecimiento raro que se hereda en forma autosmica dominante.
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La fosfatidilcolina (lecitina) se encuentra aumentada mientras que la fosfatidiletanolamina (cefalina) est disminuida, y tambin se ha demostrado un aumento en el colesterol libre membranal producidos por deficiencia de la enzima lecitin-colesterol aciltransferasa. Estos eritrocitos tambin presentan alteraciones en la permeabilidad a los cationes lo que conduce a su lisis. Los datos hematolgicos incluyen anemia hemoltica leve, acompaada de clulas en diana en los frotis. PIROPOIQUILOCITOSIS HEREDITARIA Es un trastorno poco frecuente, de tipo autosmico recesivo y que ocurre de preferencia en individuos de raza negra. FISIOPATOLOGIA. Se ha sugerido que el defecto de la membrana est en la espectrina, la cual presenta una anormalidad cualitativa que hace que decrezca la fuerza de unin dmero-dmero, causando inestabilidad y labilidad trmica. Adems hay un incremento de calcio, lo que le da mayor rigidez a la membrana, permitiendo se destruccin precoz. La fragmentacin del eritrocito en el torrente sanguneo causa formacin de poiquilocitos rgidos que elimina el bazo. MANIFESTACIONES CLINICAS. La enfermedad se presenta en la lactancia o en la primera infancia como una anemia hemoltica grave con poiquilocitosis extrema. DATOS DE LABORATORIO. - Anemia intensa - Las anormalidades morfolgicas de los eritrocitos son sorprendentes, incluyendo gemacin, microesferocitos, eliptocitos, triangulocitos y otras formas raras. - El VCM est muy disminuido (25 a 55 fl), debido sobre todo a los fragmentos de eritrocitos. - Los piropoiquilocitos se destruyen cuando se incuban a 37 C por ms de 6 horas - La fragilidad osmtica est aumentada, sobretodo despus de incubacin. - La autohemlisis est aumentada y no se corrige con glucosa. TRATAMIENTO. Algunos pacientes presentan mejora despus de la esplenectoma, pero el defecto de la membrana persiste y el frotis muestra eritrocitos fragmentados.
XEROCITOSIS HEREDITARIA Es un padecimiento raro, autosmico dominante, que se caracteriza por anemia hemoltica con clulas en diana crenadas. Se ha demostrado que las clulas presentan prdida de potasio intracelular sin que exista una compensacin con el ingreso de sodio; en consecuencia la clula se deshidrata, la concentracin corpuscular media de hemoglobina (CCMH) aumenta y la clula adquiere aspecto de "blanco de tiro", se contrae y adquiere espculas (crenada). Cuando la CCMH es mayor de 37 % la viscosidad del citoplasma aumenta y la deformabilidad celular disminuye. A las clulas rgidas las atrapa con rapidez el bazo. Se desconoce la fisiopatologa de esta enfermedad. No se han encontrado anormalidades en los lpidos o protenas de la membrana, excepto un incremento en la actividad de la enzima deshidrogenasa de gliceraldehdo3-fosfato.
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MANIFESTACIONES CLINICAS. Anemia hemoltica moderadamente intensa. TRATAMIENTO. La esplenectoma reduce los requerimientos transfusionales pero no elimina la hemlisis. HEMOGLOBINURIA PAROXISTICA NOCTURNA Es un padecimiento adquirido, poco comn, del tejido hematopoytico que se caracteriza por la produccin de clulas sanguneas y precursores medulares que presentan mayor sensibilidad al efecto citoltico del complemento. Este defecto es secundario a la prdida parcial o total de protenas ligadas al GPI que regulan la actividad biolgica del complemento. La enfermedad deriva su nombre del patrn clsico de hemlisis intravascular que se exacerba durante el sueo, produciendo hemoglobinuria, y remite en el da. Sin embargo muchos pacientes tienen hemlisis crnica que no se relaciona con el sueo.
FISIOPATOLOGIA. La HPN es un padecimiento adquirido de causa desconocida. Se postula que la clona HPN puede emerger posterior a un dao medular como la exposicin crnica al benceno, radiacin ionizante, infecciones virales y quizs algunos frmacos. La actividad hemoltica se explica, en parte, por la deficiencia de las protenas que regulan la actividad del complemento, el factor que acelera la degradacin de las convertasas del C (CD55 o DAF- decay accelerating factor), los factores de restriccin de la actividad del C (CD59 MIRL- membrane inhibitor of reactive lisis, y HRF65/HRF-C8bp- homologous restriction factor). Esto trae como resultado mayor fijacin del C al glbulo rojo. Se ha sugerido que la hemoglobinuria nocturna observada en la forma clsica se debe a la accin del complemento por endotoxinas que son absorbidas del tubo digestivo y cuyo efecto puede ser magnificado por la ausencia en los glbulos rojos de la protena CD14 (protena fijadora de endotoxina). La sensibilidad al complemento la presentan tambin los leucocitos y las plaquetas. En la HPN se han identificado 3 poblaciones de GR con diferente sensibilidad al C: Los GR-HPN I tienen sensibilidad normal. Los GR-HPN II son 3 a 5 veces ms sensibles. Los GR-HPN III de 15 a 25 veces ms sensibles. La proporcin de estas clulas varan de caso a caso y an en el mismo sujeto durante el transcurso de la enfermedad. MANIFESTACIONES CLINICAS. Generalmente se manifiesta entre los 30 y 50 aos de edad. La enfermedad empieza de manera incidiosa con episodios irregulares de hemlisis aguda acompaada de hemoglobinuria. En algunos casos los episodios hemolticos pueden seguir a infecciones, transfusiones, vacunacin o ciruga mientras que en otros la hemlisis no acompaa a un evento especfico. Durante los episodios hemolticos puede manifestarse dolor abdominal y de la porcin inferior de la espalda, dolor ocular y cefalea. Se pueden presentar estados de hipercoagulabilidad y trombosis venosas o bien sndromes hemorrgicos por trombocitopenia. Otras complicaciones pueden ser: infecciones bacterianas recurrentes cuando se desarrolla leucopenia, insuficiencia renal aguda o crnica, crisis aplsticas y leucemia aguda. La HPN puede considerarse como un padecimiento crnico y se ha estinado una supervivencia de 10 aos en el 71 % de los pacientes.
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DATOS DE LABORATORIO. - En la mayora de los casos hay anemia grave, normoctica o macroctica. - Reticulocitosis leve - Pueden observarse eritroblastos - Puede haber leucopenia y trombocitopenia - Hay disminucin de fosfatasa alcalina en los neutrfilos - La mdula sea presenta por lo general hiperplasia normoblstica, pero puede ser hipocelular. - La fragilidad osmtica es normal. - La autohemlisis est elevada y puede aumentar ms cuando se agrega glucosa - La prueba de Coombs directa es negativa - Hay hemosiderinuria constante - La hemoglobinuria puede ser intermitente - La prueba de hemlisis con sacarosa (prueba de agua con azcar) es positiva - La prueba de Ham (prueba de lisis en suero cido) es positiva - Otras pruebas incluyen: la prueba de inulina, la de trombina y la del veneno de cobra, la cuales son positivas en la HPN. TRATAMIENTO El tratamiento es primariamente de sostn en forma de trasfusiones, antibiticos y anticoagulantes. Se han empleado con algn xito frmacos anablicos como la mesterolona y la prednisolona limita transitoriamente los sndromes hemorrgicos asociados con plaquetopenia. El transplante de mdula sea exitoso es el nico recurso capaz de curar esta enfermedad.
Anemias Hemolticas por Alteraciones de Enzimas Eritrocitarias (enzimopatas). Incluye la deficiencia del sistema enzimtico de la va del monofosfato de hexosa y la deficiencia de enzimas glucolticas. Las anemias hemolticas debidas a enzimopatas de los glbulos rojos deben sospecharse cuando en un paciente con hemlisis crnica: 1) no hay datos morfolgicos que sugieran alteracin de la membrana eritroctica. 2) no existe evidencia sugestiva de trastorno en la sntesis de la hemoglobina. 3) la reaccin de Coombs directa es negativa, descartando la presencia de algn fenmeno inmunolgico. El diagnstico definitivo de deficiencia enzimtica requiere la medicin espectrofotomtrica de la enzima, teniendo cuidado de no efectuarla inmediatamente despus de un ataque hemoltico lo cual falseara los resultados.
2.- Deficiencia del Sistema Enzimtico de la Va del Monofosfato de Hexosa. FISIOPATOLOGIA: Cuando hay un defecto en esta va metablica, la exposicin a un agente oxidante lesiona al eritrocito. La hemoglobina se oxida primero a metahemoglobina y despus a sulfahemoglobina, la cual se precipita intracelularmente dando lugar a los llamados cuerpos de Heinz que se pegan a la membrana celular. El acortamiento en la vida de los eritrocitos es consecuencia de la formacin de los cuerpos de Heinz, ya que incrementan la rigidez celular, la fragilidad osmtica y la permeabilidad de la membrana a los cationes. A los cuerpos de Heinz los desprenden los macrfagos esplnicos, dejando eritrocitos "mordidos" y de formas vesiculares. Los oxidantes lesionan tambin en forma directa las protenas de la membrana eritrocitaria lo cual causa hemlisis intravascular aguda. En la gran mayora de los casos la deficiencia corresponde a la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.
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DEFICIENCIA DE GLUCOSA-6-FOSFATO DESHIDROGENASA. Es la ms comn de las deficiencias enzimticas del eritrocito asociada con cuadros de anemia hemoltica. Se calcula que hay ms de 400 millones de personas con la enfermedad, distribuidas por todo el mundo, principalmente en los pases de la cuenca del Mediterraneo, Africa y China. Gentica.-El gen que codifica para la G-6-PD est situado en el brazo corto del cromosoma X (Xq28); desde 1988 se conoce la secuencia completa de nucletidos del gen que codifica esta enzima. La regin codificadora tiene 13 exones y 1545 pares de bases que codifican en total 515 aminocidos. Los varones tienen un solo tipo de enzima, mientras que las mujeres pueden ser heterocigotas en el caso de que hereden 2 genes diferentes y tendrn dos poblaciones de eritrocitos, una normal y otra deficiente. Como se trata de un gen recesivo, la gran mayora de los individuos afectados son de sexo masculino y solo en ocasiones una mujer manifiesta la enfermedad siendo homocigota para el gen anormal. Variantes bioqumicas de la enzima.- Se han publicado ms de 400 variantes bioqumicas (isoenzimas) de la G-6-PD que difieren en actividad, estabilidad y movilidad electrofortica. La mayora de ellas tienen actividad normal. Las 4 variantes ms comunes son las que se presentan en los siguientes cuadros:
VARIANTES MS COMUNES DE LA G-6-PD Y SUS CARACTERISTICAS ISOENZIMA G-6-PD VIDA MEDIA GRAVEDAD CLINICA FAVISMO ACTIVIDAD ENZIMATICA EN % DE LO NORMAL 100 % (estndar para comparar las otras isoenzimas). 60 a 85 % 5 a 15 % MOVILIDAD ELECTROFORETICA Normal
G6PD-B
62 das
Normal
G6PD-A+ G6PD-A-
13 das 13 das
G6PDMediterrnea.
Horas- 8 das
Casi normal Hemlisis moderada a grave despus de exposicin a oxidantes; autolimitada. Hemlisis grave despus de exposicin a oxidantes; no autolimitada.
Rpida Rpida (ms o menos igual que en A+). Normal (igual que en B)
Menos de 5 %
CAMBIOS DE NUCLEOTIDOS Y AMINOACIDOS EN LAS VARIANTES MS COMUNES DE LA G-6-PD G-6-PD B A+ ANUMERO 376 376 376 202 680 968 563 NUCLEOTIDO NORMAL A A A G G T C CAMBIO G G A T C T NUMERO 126 126 126 68 227 323 188 AMINOACIDO NORMAL Aspn Aspn Aspn Val Arg Leu Ser CAMBIO Asp Asp Met Leu Pro Fen
MEDITERRANEA
G-6-PD B es la enzima normal que se encuentra en la gran mayora de los individuos, tiene actividad enzimtica normal y no se asocia con problemas de hemlisis.
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G-6-PD A+ se haya en un 20 % de los negros estadounidenses, tiene actividad casi normal y no se relaciona con hemlisis. Difiere de la B en que posee movilidad electrofortica ms rpida debido a que en la posicin 126 tiene cido asprtico en lugar de asparagina, lo cual obedece a que el nucletido es guanina en lugar de adenina. G-6-PD A- se encuentra en un 10 % de los negros estadounidenses, tiene solo 5 a 15 % de la actividad enzimtica normal y se asocia con cuadros de anemia hemoltica. Posee movilidad electrofortica igual que A+ pero adems del cambio del nucletido 376 tiene otro adicional, 90 % de las veces en el nucletido 202 (A en lugar de G) y 10 % de las veces en el nucletido 680 (T en lugar de G) o en el nucletido 968 (C en lugar de T). Los individuos con esta variante son susceptibles a episodios de hemlisis despus de la administracin de medicamentos oxidantes o durante infecciones. En G-6-PD A-, las clulas envejecidas tienen una deficiencia notable en la actividad enzimtica y se les destruye en forma preferencial, pero las clulas jvenes tienen suficiente actividad para conservar una cantidad adecuada de GSH. La reticulocitosis que acompaa a los episodios de hemlisis hace que sean autolimitados. G-6-PD Mediterrnea es la ms comn de las variantes encontradas en personas de raza blanca; tiene movilidad electrofortica normal pero slo 1 % de actividad enzimtica tanto en los eritrocitos de todas edades como en los reticulocitos, por lo que se asocia con problemas hemolticos ms acentuados que la variante A- y no es autolimitante. Tiene fenilalanina en lugar de serina en la posicin 188, lo que obedece a un cambio en el nucletido 563 (T en lugar de C). Algunas personas poseen una mutacin adicional en la posicin 1311 que no produce cambios de aminocidos. MANIFESTACIONES CLINICAS. Casi todos los individuos con deficiencia de G-6-PD son bsicamente sanos y sufren crisis aguda de anemia hemoltica al estar en contacto con agentes oxidantes. La hemlisis inducida por frmacos ocurre por lo general uno a tres das despus de la administracin del medicamento. Las crisis de anemia hemoltica se generan por destruccin intravascular de eritrocitos y producen anemia sbita, reticulocitosis, ictericia, hemoglobinuria y esplenomegalia. La hemlisis es variable y depende del grado de la accin del oxidante, de la isoenzima G-6-PD y del sexo del paciente. En los sujetos con la variante A-, que es la ms comn en Mxico dada la magnitud de la inmigracin negra durante la Colonia, las crisis suelen ser autolimitadas, ya que solo un 20 a 30 % de los eritrocitos estn deficientes; en cambio, en enfermos con la variante mediterrnea, los cuadros pueden ser mucho ms graves, puesto que todos los eritrocitos se hallan afectados. Una vez pasada la fase aguda, las anormalidades clnicas ceden con rapidez y los pacientes se recuperan solos. En pocas ocasiones el paciente puede sufrir hemlisis crnica. DATOS DE LABORATORIO. - Los estudios hematolgicos muestran, adems de los datos de anemia hemoltica intravascular aguda, la presencia de cuerpos de Heinz en los eritrocitos. - Durante o inmediatamente despus de un ataque hemoltico pueden observarse en los frotis policromasia, algunos esferocitos y eritrocitos fragmentados y "mordidos". - La reticulocitosis de 8 a 12 % es tpica en los 5 a 15 das que siguen al episodio hemoltico. - Leucocitos y plaquetas normales. - El diagnstico definitivo depende de la demostracin de la actividad enzimtica reducida en los eritrocitos. Para hacer esta determinacin hay que dejar pasar un tiempo razonable despus de las crisis hemolticas ya que pueden haberse recibido transfusiones de sangre normal y es posible que se hayan destruido los eritrocitos deficientes y persistan de preferencia los que contienen concentraciones normales de la enzima y los reticulocitos. Existen pruebas de tamizado para demostrar la deficiencia de la enzima como la prueba de la mancha fluorescente, la prueba de reduccin de un colorante (azul de cresil brillante) y la prueba de cianuroascorbato, sin embargo la prueba definitiva de la deficiencia de G-6-PD requiere la cuantificacin de al enzima para lo cual un hemolizado de eritrocitos se incuba con G-6-P y NADP y la velocidad de reduccin de ste ltimo a NADPH se mide en espectrofotmetro a 340 nm.
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TRATAMIENTO. La mayora de los sujetos con deficiencia de G-6-PD es asintomtica y no experimenta hemlisis crnica, por lo tanto, no se requiere ningn tratamiento. Deber evitarse la exposicin a oxidantes que puedan precipitar ataques hemolticos. En caso de que stos se produzcan se mantiene un volumen urinario alto y se administra una transfusin en caso de haber anemia intensa. Quiz se necesite administrar hierro, ya que ste se pierde debido a la hemoglobinuria.
OTRAS DEFICIENCIAS DE LA VIA DEL MONOFOSFATO DE HEXOSA Y DEL METABOLISMO DEL GLUTATION Las deficiencias de Glutamil-cisten-sintetasa, sintetasa del glutatin, reductasa del glutatin y peroxidasa del glutatin son muy poco frecuentes y se heredan en forma autosmica recesiva. Clnicamente, el cuadro es muy similar a la deficiencia de G-6-PD, con destruccin intravascular de los eritrocitos causada por exposicin a oxidantes. 3) Deficiencia de Enzimas Glucolticas (Va de Embden-Meyerhof) FISIOPATOLOGIA. Las anemias hemolticas debidas a enzimopatas glucolticas son muy poco frecuentes. Se han descrito varias deficiencias y en algunas de estas la alteracin enzimtica, y por tanto los sntomas, no se limitan a los eritrocitos, sino que afectan tambin otras clulas como leucocitos y plaquetas, y an tejidos no hematolgicos como el muscular y el neurolgico. Puesto que la va glucoltica es la nica fuente de energa del glbulo rojo, la disminucin de ATP parece ser responsable de la muerte de los hemates normales y de su desaparicin prematura en los casos de anemia hemoltica causada por deficiencia de enzimas de esta va. La hemlisis se debe a que cuando el ATP intracelular es insuficiente para mantener las funciones de la membrana celular, sta pierde su deformabilidad, se vuelve rgida, lo cual impide que el eritrocito se desplace en forma adecuada por la microcirculacin y genera su muerte. DEFICIENCIA DE PIRUVATOCINASA (PC). Es la ms comn de las deficiencias del ciclo de Embden-Meyerhof y se han publicado algo ms de 300 casos desde su descripcin original en 1961. Herencia.- Por lo regular se transmite con carcter autosmico recesivo, por lo que nicamente los individuos homocigotos de ambos sexos estn afectados, o bien los heterocigotos dobles para dos enzimas mutantes. Variantes bioqumicas de la enzima.- Se han identificado 4 isoenzimas con diferentes movilidades electroforticas en distintos tejidos. Se sabe en la actualidad que la mayora de las PC deficientes son protenas estructuralmente anormales que difieren entre s en cuanto a movilidad electrofortica, actividad residual, afinidad por sustratos, inhibicin por ATP, estabilidad al calor y otras caractersticas bioqumicas. MANIFESTACIONES CLINICAS. Se presenta una gran variabilidad clnica en los pacientes, que presentan desde ictericia neonatal acentuada con necesidad de exanguinotransfusin hasta un cuadro hemoltico compensado que se identifica de manera incidental en algn adulto. La regla, sin embargo, es que el cuadro clnico se reconoce desde la infancia. No hay datos clnicos caractersticos. Debido a los niveles altos de 2,3-DFG, que acompaa al bloqueo distal de la gluclisis, la anemia se tolera muy bien. Como en otros cuadros hemolticos crnicos, la frecuencia de litiasis biliar es alta y se pueden encontrar cambios seos asociados con mdula sea hiperplsica.
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La magnitud de la anemia puede aumentar cuando hay infeccin viral, lo que ocurre por aumento de la hemlisis y por disminucin en la produccin de eritrocitos (crisis aplsticas). DATOS DE LABORATORIO. - Anemia normoctica normocrmica, de moderada a grave. - Las cifras de reticulocitos se hallan entre 2.5 y 15 %. - Hay anisocitosis, poiquilocitosis y anisocromia. - Aparecen eritroblastos. - La fragilidad osmtica es normal, pero aumenta cuando las clulas se incuban a 37C. - La autohemlisis esta aumentada, no se corrige agregando glucosa y se corrige agregando ATP. - El diagnstico definitivo siempre depende la medicin espectrofotomtrica de la enzima deficiente.
TRATAMIENTO. El tratamiento consiste en mantener niveles adecuados de hemoglobina mediante el uso de transfusiones. Se recomienda la esplenectoma despus de los 5 aos de edad lo que disminuye los requerimientos transfusionales pero no cura a los enfermos. Se recomienda la ingestin de 1 mg diario de cido flico.
OTRAS DEFICIENCIAS ENZIMATICAS DE LA VIA DE EMBDEN-MEYERHOF Se ha comprobado que las deficiencias de enzimas que producen anemia son hexocinasa, isomerasa del fosfato de glucosa, fosfofructocinasa, aldolasa, triosafosfato isomerasa y fosfogliceratocinasa. Por lo regular, existe un patrn autosmico recesivo de herencia. La excepcin la constituye la deficiencia de fosfogliceratocinasa que tambin se hereda en forma recesiva pero ligada al cromosoma X. Clnicamente el cuadro es similar a la deficiencia de piruvatocinasa.
4) Hemoglobinopatas y Talasemias Las anormalidades de la hemoglobina, determinadas genticamente, pueden ser consecuencia de a) una variacin estructural de la molcula o b) de la produccin insuficiente de una o ms cadenas de polipptidos. Aproximadamente un 5% de la poblacin mundial es portadora de un gen de la drepanocitosis o de la talasemia. El porcentaje de portadores puede alcanzar el 25% en algunas regiones. La mayora de las variantes de la hemoglobina resultan de la substitucin de un aminocido por otro en algn sitio de las cadenas polipeptdicas que la componen. Sin embargo, en menor proporcin, tambin pueden encontrarse otras variaciones estructurales ms complejas de la molcula como la sustitucin de dos aminocidos, la delecin de uno o ms aminocidos, el alargamiento de una cadena polipeptdica y las fusiones de cadenas. La expresin clnica de las hemoglobinopatas vara segn la clase de cadena de globina alterada, la gravedad de la hemlisis y la produccin compensatoria de otras cadenas normales de globina. Algunas hemoglobinopatas no produden signos ni sntomas patolgicos y se descubren solo a travs de estudios de poblacin planeados para descubrir portadores "silenciosos". Frecuencia. A medida que aumenta el descubrimiento de los portadores silenciosos, se comprueba que la frecuencia de estos trastornos genticos es mucho ms alta de lo que en un principio se pens. Las hemoglobinopatas se distribuyen en todo el mundo, pero son ms comunes entre individuos de raza negra en frica, en la cuenca mediterrnea y Asia. Tambin se han encontrado en varios pases del Caribe y de
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Centro y Sudamrica. En Mxico, se ha encontrado en algunos lugares ubicados en las costas del Golfo y del Pacfico una elevada prevalencia de portadores de hemoglobina S y de talasemia beta, as como otras variantes en menor proporcin. Tambin se han descubierto tres nuevas variantes de la molcula, las hemoglobinas de Mxico, Chiapas y Colima.
Gentica. La herencia de las variantes de hemoglobina es autosmica dominante y obedece a las leyes de Mendel. Si un individuo es homocigoto para el gen que codifica una mutante estructural, se utiliza el trmino "enfermedad" para describir el trastorno especfico, pero si uno de los genes codifica cadenas normales y el otro gen una variante estructural, se emplea el trmino "rasgo" o "carcter". Una persona que tiene dos variantes de la hemoglobina (estructural o de sntesis) se designa doble heterocigoto o heterocigoto compuesto, y ha heredado una variante anormal diferente de cada uno de sus padres.
Nomenclatura. Durante la poca en que se efectuaron las primeras investigaciones en el campo de las hemoglobinas anormales, y a medida que se iban identificando las primeras variantes por sus diferencias de motilidad electrofortica, se les asignaba el nombre de alguna letra del alfabeto. Sin embargo, los investigadores advirtieron que muy pronto seran insuficientes las letras del alfabeto para designar a las nuevas variantes. Desde entonces, las nuevas variedades de hemoglobina se designan con nombres que pueden ser: a) de la familia en la que se descubri la anomala; b) el pueblo, la ciudad, el estado, el condado o el pas de residencia del caso; c) el hospital o centro mdico en donde se realiz el descubrimiento; d) el nombre de alguna montaa, baha, ro, estuario u otro sitio relacionado con el lugar de residencia del caso ndice. Un comit internacional ha creado una nueva nomenclatura para terminar con la confusin que rodea a la nomenclatura de las hemoglobinas. Esta designacin cientfica se basa en 4 caractersticas: 1) La cadena de polipptidos afectada. 2) El (los) sitio (s) de la(s) cadena(s) en donde ocurri (eron) la(s) sustitucin(es) del(los) aminocido(s). 3) El nmero del segmento de la hlice involucrada en la(s) sustitucin(es). 4) El tipo de mutacin observada. Por ejemplo, la designacin de la hemoglobina S es: Beta 6 (A3) Glu Val. El laboratorio en la identificacin de las anormalidades de la hemoglobina. La mayora de las anormalidades de la hemoglobina se pueden identificar en el laboratorio, empleando las siguientes pruebas: 1) Citometra hemtica completa, con especial atencin en la bsqueda de alteraciones morfolgicas en la serie roja e identificacin de cuerpos de inclusin intraeritrocitarios. 2) Estudio electrofortico de la hemoglobina en acetato de celulosa (pH 8.4-8.6) o en agar citrato (pH 6.0-6.2). 3) Prueba de solubilidad con ditionito de sodio 4) Prueba de induccin de drepanocitos 5) Cuantificacin de hemoglobina fetal 6) Cuantificacin de hemoglobina A2 7) Investigacin de hemoglobinas inestables con las pruebas del calor e isopropanol El uso de las pruebas anteriores habitualmente conduce a identificar las variantes ms frecuentes de la hemoglobina. En algunos casos se requiere utilizar otras tcnicas de biologa molecular para su caracterizacin final; entre los mtodos que ms han contribuido a este propsito destacan el anlisis del DNA mediante endonucleasas de restriccin, hibridacin con sondas marcadas radiactivamente (Southern-blot) y la tcnica de la reaccin en cadena de la polimerasa (PCR), con los que se determina la mutacin especfica.
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ANEMIA DREPANOCITICA, ANEMIA DE CELULAS FALSIFORMES O ENFERMEDAD DE LA HEMOGLOBINA S La primera hemoglobina anormal descubierta en 1949 por Pauling y colaboradores se denomin HbS, aludiendo a la primera letra del nombre en ingls del padecimiento: sickle cell anemia. La drepanocitosis o anemia de hemates falsiformes es un padecimiento hereditario, transmitido como gen autosmico codominante. Los sujetos heterocigotos (AS) se designan como portadores, o que tienen rasgo drepanoctico. Los heterocigotos (SS) sufren de anemia drepanoctica. Es la hemoglobinopata sintomtica ms comn en todo el mundo, con una frecuencia mayor en frica en donde se supone que se origin. En el Caribe, Centroamrica, Venezuela y Brasil, la anormalidad es frecuente. En Mxico, Lisker y colaboradores demostraron que en ciertas zonas de las costas del Golfo y del Pacfico la hemoglobina S es frecuente, y que existen algunas poblaciones con alta prevalencia de portadores. Algunos investigadores han propuesto que la mutacin que origina la Hb S otorga resistencia, pero no inmunidad, a uno de los parsitos que causan el paludismo, Plasmodium falsiparum. Cuando los eritrocitos parasitados adoptan la forma semilunar o drepanoctica, el parsito muere. FISIOPATOLOGIA. La hemoglobina S es la que se produce cuando la valina no polar substituye por el cido glutmico polar en la sexta posicin de la hlice A3 de la cadena beta [beta 6 (A3) Glu Val]. Esta substitucin en la superficie de la molcula produce un cambio en la carga neta; de ah que su movilidad electrofortica se modifique. Cuando la Hb S est bien oxigenada es totalmente soluble. Sin embargo, cuando disminuye la presin parcial de oxgeno, la molcula de hemoglobina se polimeriza y se forman tactoides o cristales, que vuelven rgidos a los eritrocitos y deforman la clula dndole el aspecto de media luna. Estos cambios impiden que la sangre circule normalmente por los tejidos y se produce estancamiento. La pO2 desciende ms an originndose un crculo vicioso: los eritrocitos falsiformes incrementan el estancamiento, desciende ms la pO 2 y la falsiformacin se acenta. Si los eritrocitos adoptan la forma drepanoctica durante un lapso corto, el fenmeno es reversible. Contrariamente, si el tiempo se prolonga se lesiona la membrana celular y el fenmeno se vuelve irreversible; lo mismo sucede con procesos de agregacin repetidos. En estas condiciones, los hemates son eliminados de la circulacin por las clulas del sistema mononuclear-fagoctico en el bazo, hgado o mdula sea La causa primaria de la anemia en la enfermedad por clulas falsiformes es la hemlisis extravascular de las clulas rgidas. La vida de los eritrocitos disminuye hasta 14 das. El medio ambiente hipxico e hipoglucmico del bazo favorece la formacin de clulas falsiformes, hace lenta la circulacin sangunea en los cordones esplnicos y aumenta la fagocitosis de los eritrocitos que contienen Hb S. La afinidad de la Hb S por el oxgeno difiere de la Hb A, lo que ocasiona cambios fisiolgicos importantes in vivo. La HbS tiene menor afinidad por el oxgeno y el 2,3-DFG se aumenta en los homocigotos. Este desplazamiento a la derecha en la curva de disociacin de la oxihemoglobina facilita la entrega de oxgeno a los tejidos. Este fenmeno incrementa tambin la concentracin de desoxihemoglobina S, que favorece la formacin de clulas falsiformes. MANIFESTACIONES CLINICAS. Los primeros signos de la anemia de clulas falsiformes aparecen ms o menos a los seis meses de edad, cuando la concentracin de HbS predomina sobre la HbF. Las principales manifestaciones son: 1) ANEMIA.- Anemia hemoltica crnica, de moderada a grave como resultado de la hemlisis extravascular, siendo frecuentes los clculos biliares. Sin embargo, los sntomas de anemia no corresponden a la gravedad de sta, ya que la HbS libera oxgeno a los tejidos con relativa facilidad en comparacin con la HbA. La mdula sea hiperplsica causada por hemlisis crnica se acompaa de cambios seos como adelgazamiento de la corteza y aspecto deshilachado en las radiografas del crneo. Se pueden presentar crisis aplsticas que producen descenso brusco de los reticulocitos y de los niveles de hemoglobina. La cada de esta ltima puede ser muy grave y causar insuficiencia cardiaca y la muerte en pocas horas. Estas crisis aplsticas se han asociado con diversas causas, sin embargo algunos estudios
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epidemiolgicos han demostrado que las infecciones por parvovirus B19 constituyen la causa de la mayora, y posiblemente de todas las crisis aplsticas. 2) CRISIS VASOOCLUSIVAS.- El bloqueo de la microvasculatura por las clulas falsiformes rgidas causa la mayor parte de los signos clnicos de esta anemia y generalmente van acompaados de dolor y fiebre. Pueden desencadenarse por infeccin, disminucin de la presin parcial de oxgeno atmosfrico, deshidratacin, ejercicios violentos o flujo sanguneo lento, pero no tienen con frecuencia una causa conocida. Los episodios oclusivos recurrentes conducen a infarto tisular en diversos sitios como vas genitourinarias, hgado, hueso, pulmn y bazo. La lesin orgnica crnica se acompaa con disfuncin. Si bien en la temprana infancia se presenta esplenomegalia, los infartos esplnicos repetidos causan fibrosis y calcificaciones del bazo; esta lesin orgnica, secundaria a infartos se conoce como autoesplenectoma. La necrosis asptica de la cabeza del fmur, es frecuente. En los nios es frecuente el sndrome "mano-pie" de dactilitis dolorosa, debido a infartos en los huesos pequeos y puede originar dgitos de diferentes tamaos. A causa de infartos renales, puede haber hematuria y una deficiente concentracin urinaria. Son comunes las lceras en los tobillos a causa de la stasis vascular e isquemia local. La circulacin sangunea, lenta en las reas ocluidas, puede ocasionar trombosis. En las arterias cerebrales, es comn que desencadene un ataque apopltico. Si las arterias oculares resultan afectadas puede ocurrir ceguera. Los infartos placentarios en mujeres embarazadas pueden ser un riesgo para el feto. Con frecuencia la anemia se agrava durante el embarazo, lo mismo que otros sntomas que hacen peligrar la vida de la madre y del nio. 3) INFECCION BACTERIANA. Las infecciones bacterianas abrumadoras son causa comn de muerte en pacientes jvenes. Las infecciones por Streptococcus pneumoniae son frecuentes en la infancia y se atribuyen a la disfuncin del bazo, a la deficiencia inmunolgica, o bien a ambas. En huesos es comn que ocurra osteomielitis por Salmonella y otros grmenes gram negativos. DATOS DE LABORATORIO. - Anemia generalmente grave (hemoglobina de 5 a 9 gr/dl), normoctica normocrmica o a veces macroctica. - En los frotis se observa anisocitosis, poiquilocitosis, clulas en diana, drepanocitos (no siempre), ovalocitos, eritrocitos fragmentados, anisocromia y eritroblastos. - En nios mayores o adultos los signos de hipofuncin esplnica se aprecian en los frotis de sangre perifrica por la presencia de Cuerpos de Howell-Jolly, punteado basfilo y siderocitos. - Hay reticulocitosis de 10 a 20 % - Hay hiperbilirrubinemia e incremento de deshidrogenasa lctica. - Se presenta disminucin de haptoglobina - Generalmente hay leucocitosis neutroflica y trombocitosis. - Se observa hiperplasia eritroide en la mdula sea. - El diagnstico de la hemoglobinopata S se establece con las siguientes pruebas: a) Prueba de induccin de drepanocitos positiva. b) Prueba de solubilidad con ditionito de sodio positiva c) Electroforesis de hemoglobina: HbS de 85 a 100 % HbF de 10 a 20 % HbA2 normal HbA no hay TRATAMIENTO. En la actualidad no se cuenta con un tratamiento especfico. Ciertas medidas profilcticas y precauciones generales contribuyen a reducir las crisis, como son el evitar los cambios bruscos de temperatura, la deshidratacin y las infecciones. Como en todos los procesos hemolticos crnicos debe administrase cido flico permanentemente para evitar se dficit. Las crisis vasooclusivas se tratan con reposo, rehidratacin, oxigenacin y analgsicos. Las transfusiones de eritrocitos se realizan cuando los sntomas y signos fsicos lo sugieran.
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Conviene un cuidado especial en el embarazo y la anestesia. Antes del parto o ciruga los pacientes deben ser transfundidos varias veces para reducir la cantidad de HbS circulante. Se ha estudiado el empleo de frmacos que impiden la polimerizacin de la HbS o preservan la integridad de la membrana de los eritrocitos, pero hasta la fecha no se han obtenido resultados satisfactorios. El transplante de mdula sea constituye una alternativa para algunos pacientes. El consejo gentico debe proporcionarse a las parejas en riesgo. CARCTER O RASGO DE CELULAS FALSIFORMES. Es el estado heterocigoto de la HbS. El paciente tiene un gen beta normal y un gen beta-S. MANIFESTACIONES CLINICAS. Estos pacientes habitualmente son asintomticos y la exploracin fsica es negativa. No obstante es conveniente descubrirlos porque algunos pueden llegar a sufrir hematuria secundaria a necrosis renal, otros padecen infartos del bazo y trombosis cerebrales. Estas complicaciones casi siempre ocurren cuando los portadores se exponen a situaciones de hipoxia prolongada. Deben tomarse precauciones con la anestesia y durante el embarazo. DATOS DE LABORATORIO. - Los parmetros hematolgicos son normales, no se presenta anemia ni se observan clulas falsiformes en los frotis. - El diagnstico se establecer con la prueba de induccin de drepanocitos y la de solubilidad, que sern positivas. Adems la electroforesis de hemoglobina nos muestra los siguientes resultados: Hb A 50 a 65 % Hb S 35 a 45 % Hb F Normal Hb A2 Normal o algo aumentada ENFERMEDAD DE LA HEMOGLOBINA C La hemoglobina C, que causa la segunda hemoglobinopata identificada, es la variante hemoglobnica ms frecuente despus de la Hb S. Se encuentra principalmente entre individuos de raza negra de frica Occidental y en pequeo porcentaje en individuos de raza negra en Estados Unidos. FISIOPATOLOGIA. La hemoglobina C se produce cuando la lisina substituye al cido glutmico en la sexta posicin (A3) en la cadena beta [beta6, (A3) Glu Lis]. Como la substitucin del aminocido est en la misma posicin de la cadena beta en la que se halla la substitucin para HbS, puede esperarse un decremento en la solubilidad de la hemoglobina. La desoxihemolobina C, igual que la S, tiene menor solubilidad, por lo que forma cristales intracelulares cuando se deshidratan las clulas o estn en ambientes hipxicos. Los eritrocitos con cristales se vuelven rgidos y los atrapa y destruye el bazo. La vida media del eritrocito disminuye de 30 a 55 das. MANIFESTACIONES CLINICAS. La enfermedad por hemoglobina C es por lo general asintomtica pero en algunos casos los pacientes presentan dolor articular y abdominal. Con frecuencia hay esplenomegalia. La hemlisis de grado variable causa anemia leve a moderada. DATOS DE LABORATORIO. - Anemia leve a moderada, generalmente macroctica. - Reticulocitosis leve a moderada. - Se observan anormalidades en los eritrocitos principalmente clulas en diana (a veces hasta un 50 %), eritrocitos pequeos, deformes y plegados, y la presencia de cristales intracelulares de hemoglobina si el frotis se seca con lentitud.
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- En la electroforesis se hemoglobina se encuentra: HbC, ms de 90 % HbF, aumentada ligeramente, no ms de 7 % Hb A2, normal Hb A, no hay. TRATAMIENTO. Generalmente no se requiere. En caso se de hemlisis intensa se recomienda la esplenectoma. CARACTER DE HEMOGLOBINA C. Representa el estado heterocigoto. Los pacientes son asintomticos y el diagnstico puede efectuarse por los datos de laboratorio que incluyen: - presencia de clulas en diana en los frotis. - en la electroforesis de hemoglobina se detecta: HbA, 60 a 70 % HbC, 30 a 40 % HbF y A2, normales. No requieren tratamiento. HEMOGLOBINA D Hay varias hemoglobinas D, de las cuales las variantes idnticas HbD Punjab y HbD Los Angeles [beta 121 (GH4) Glu Gln] son las ms comunes en los americanos negros. Los dos estados, homocigoto y heterocigoto, son asintomticos. En el laboratorio se encuentra en los pacientes homocigotos la presencia de clulas en diana, y en la electroforesis de hemoglobina se encuentra aproximadamente un 95 % de HbD. HEMOGLOBINA E La hemoglobina E ocupa el tercer lugar en frecuencia entre las hemoglobinopatas en todo el mundo. Aunque se encuentra de manera predominante en individuos de origen oriental, el carcter de HbE puede ocurrir tambin en la raza negra. La hemoglobina E se debe a una substitucin del cido glutmico por lisina en la cadena beta [beta 26 (B8) Glu Lis]. Esta hemoglobina es ligeramente inestable en presencia de oxidantes y tiene menor afinidad por el oxgeno. El homocigoto para HbE se caracteriza por la presencia de anemia microctica leve con disminucin de la supervivencia de los eritrocitos. En los frotis se observan clulas en diana, hay disminucin de la fragilidad osmtica y en la electroforesis predomina la HbE. El carcter de HbE es asintomtico y los parmetros hematolgicos son normales excepto por una microcitosis ligera. En la electroforesis se encuentra aproximadamente un 27 % de HbE. TALASEMIAS Las talasemias constituyen un grupo heterogneo de enfermedades hereditarias en las que existe un dficit de la sntesis de una o ms de las cadenas de globinas que forman la hemoglobina. Como consecuencia de esta ausencia o disminucin de la sntesis se produce una reduccin en la concentracin intracelular de la hemoglobina (hipocromia) junto con una disminucin del tamao del hemate (microcitosis). En las talasemias, el defecto es de cantidad de sntesis de una o ms cadenas polipeptdicas de globina. La secuencia de aminocidos es normal, por lo que las talasemias se consideran defectos cuantitativos, ya que estructuralmente la globina es generalmente normal. Gentica.- La herencia de la talasemia sigue las leyes de Mendel, siendo autosmica codominante.
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Las mutaciones que originan las talasemias pueden afectar al propio gen de la globina o a cualquiera de los procesos necesarios para que el flujo de informacin llegue desde el gen a la cadena de globina. Clasificacin.- Las talasemias se distinguen con el nombre o nombres de la cadena o cadenas de globina cuya sntesis est reducida. De acuerdo con esto hay talasemias alfa, beta, delta, delta/beta y gamma/delta/beta. Desde luego las ms importantes son las talasemias alfa y beta. Clnicamente, la talasemia puede presentarse como un cuadro severo denominado talasemia mayor; como una condicin cuyas manifestaciones clnicas son menos graves, conocida como talasemia intermedia, o bien como un estado de portador heterocigoto, generalmente asintomtico, llamado rasgo talasmico o talasemia menor. Frecuencia.- Se afirma que las talasemias son, posiblemente, las ms frecuentes alteraciones hereditarias que afectan a la poblacin mundial. Principalmente se encuentran en la Cuenca del Mediterrneo, en frica, en Medio Oriente, India y Sudeste de Asia, sin embargo se presenta en todo el mundo. En Mxico se han identificado casos espordicos de pacientes afectados de talasemia, sin embrago en estudios retrospectivos efectuados en Puebla y Guadalajara se demostr que un 60 % de las alteraciones hereditarias de la hemoglobina identificadas correspondan a talasemia beta y en un estudio realizado en Tamiahua, Veracruz, se identific talasemia beta heterocigota en un 15 % de la poblacin estudiada. Fisiopatologa.- En las talasemias acontecen dos hechos fisiopatolgicos fundamentales: a) Deficiente hemoglobinizacin del eritrocito, debida a que el dficit de una cadena, alfa o beta, conduce a la produccin menor de HbA lo que causa anemia microctica hipocrmica. b) Alteraciones producidas por el exceso de cadenas no apareadas. El sobrante de la cadena que queda sin acoplarse precipita en el interior del eritroblasto dando lugar a su destruccin intramedular (eritropoyesis ineficaz) o en el hemate, causando hemlisis. TALASEMIA ALFA. Normalmente se heredan cuatro genes alfa, dos de cada uno de los padres. Estos cuatro genes producen cadenas alfa en cantidad equivalente a la de las cadenas beta, dando lugar a una relacin de cadenas beta/cadenas alfa de 1:1. La mayora de las talasemias alfa resulta de una disminucin en el nmero de cadenas alfa producidas, debido a la delecin de uno, dos, tres o de los cuatro genes alfa, como se indica en el siguiente cuadro.
La delecin de un gen provoca un estado de portador silencioso. El cuadro hematolgico es normal o con cambios leves, principalmente microcitosis e hipocromia sin anemia. En recin nacidos se pueden demostrar vestigios (1 a 2 %) de hemoglobina de Bart's (hemoglobina formada por 4 hemo y tetrmeros de cadenas gamma) que desaparece en la edad adulta. No hay sntomas clnicos y generalmente no se diagnostica.
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La delecin de dos genes produce la talasemia alfa menor o rasgo talasmico, la cual se caracteriza por ligera anemia microctica hipocrmica, ligera anisocitosis y poiquilocitosis pudiendo observarse clulas en diana. Tambin pueden observarse cuerpos de inclusin de HbH (hemoglobina formada por 4 hemo y cuatro cadenas de globina beta) con azul de cresil brillante. En recin nacidos se encuentra de 2 a 10 % de hemoglobina de Bart's la cual desaparece en pocos meses. En muchos casos no se diagnostica. La delecin de tres genes causa la enfermedad por hemoglobina H. El recin nacido se encuentra de 25 a 40 % de Hemoglobina de Bart's. El cuadro clnico se manifiesta como una talasemia intermedia, con anemia moderada y esplenomegalia. Sin embargo puede presentarse anemia hemoltica severa tras infecciones, ingesta de frmacos oxidantes o en el embarazo. El cuadro hematolgico se caracteriza por anemia microctica hipocrmica con marcadas alteraciones morfolgicas de los eritrocitos, principalmente dianocitos y punteado basfilo. El diagnstico se pone de manifiesto por la existencia de cuerpos de inclusin de HbH los cuales pueden observarse en algunos casos en ms de un 50 % de los eritrocitos despus de incubarlos con azul de cresil brillante. La electroforesis de hemoglobina confirma el diagnstico, observndose una banda de HbH (2 a 20 %). La delecin de cuatro genes es la forma homocigota de la enfermedad y causa un cuadro clnico de hidropesa fetal la cual es necesariamente mortal; la muerte se produce precozmente intratero o en el periodo neonatal (pocas horas despus de nacer). Los neonatos son pequeos, edematosos, con ascitis y distensin abdominal. Habitualmente tienen hepato y esplenomegalia. Presentan anemia grave microctica hipocrmica con cambios morfolgicos acentuados y presencia de eritroblastos. El estudio electrofortico de la hemoglobina muestra cifras de un 20 % de Hb embrionaria de Portland y 80 % de Hb de Bart's, la cual se combina irreversiblemente con el oxgeno.
TALASEMIA BETA. En este padecimiento existe una deficiencia en la produccin de las cadenas beta de la hemoglobina, debida a la ausencia o la reduccin de su sntesis. Talasemia beta mayor.- Fue descrita por Cooley en 1925 por lo que tambin se denomina anemia de Cooley. Es un padecimiento grave que se inicia en los primeros meses de vida con anemia grave que requiere transfusiones frecuentes. Presentan retraso en el crecimiento. Entre los 5 y 15 aos se desarrollan sntomas derivados de la sobrecarga frrica por la terapia transfusional; esta sobrecarga es la causa ms frecuente de morbilidad y mortalidad en los pacientes que cursan con siderosis en corazn, hgado, pncreas y rganos endcrinos. Presentan retraso en la maduracin sexual, palidez intensa, hepatoesplenomegalia, lesiones seas (cabeza voluminosa, huesos frontales y parietales prominentes, maxilar superior agrandado). En estudios del crneo radiolgicos se observan estrias finas y paralelas que constituyen el clsico crneo en cepillo. Los huesos largos tienen el espacio medular ensanchado con adelgazamiento de la corteza y tendencia a fracturas. Adems presentan ictericia, clculos biliares, lceras en las piernas y son frecuentes las infecciones que junto con la anemia grave son las causas ms frecuentes de la muerte de estos pacientes que generalmente rara vez llegan a la adolescencia. DATOS DE LABORATORIO. - Anemia grave, microctica hipocrmica. - Marcada anisocitosis, poiquilocitosis, punteado basfilo. - Se observan clulas en diana y eritroblastos. - Hay aumento de los depsitos de hierro y de la saturacin de transferrina. - Electroforesis de hemoglobina: HbA, no hay o muy poca HbF, 60 a 98 % HbA2, baja, normal o elevada. - La mdula sea se caracteriza por presentar gran hiperplasia eritroide con hemoglobinizacin deficiente de los eritroblastos.
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TRATAMIENTO. Las transfusiones de paquetes de eritrocitos es la nica teraputica que permite mantener niveles aceptables de hemoglobina. Debe aplicarse una terapia de quelacin de hierro (desferroxiamina) para impedir la sobrecarga tisular del metal. La esplenectoma puede ser necesaria cuando hay esplenomegalia gigante. Se recomienda dar terapia endcrina. El transplante de mdula sea representa una alternativa de curacin. Talasemia beta menor.- Generalmente los pacientes son asintomticos, pero puede manifestarse despus de infecciones, con el embarazo y estrs. DATOS DE LABORATORIO. - Anemia ligera o ausente. - Microcitosis e hipocromia. - Anisocitosis, poiquilocitosis, punteado basfilo, clulas en diana. - Estudios de hierro normales. - Electroforesis de hemoglobina: HbA2, elevada (ms de 3.5 %)-Diagnstico. HbA, disminuida levemente HbF, normal o ligeramente elevada. TRATAMIENTO. En general no requieren. Durante el embarazo dar un aporte mayor de cido flico y en caso necesario transfusiones. Talasemia beta intermedia.- Constituye un cuadro hematolgico muy heterogneo con un curso ms benigno que la talasemia beta mayor y menor requerimiento transfusional. El curso clnico es muy variable sobreviviendo los pacientes largos periodos con relativa buena salud o presentando serias complicaciones, con malformaciones seas, infecciones de repeticin y sobrecarga frrica. COMBINACIONES DE HEMOGLOBINOPATIAS Con frecuencia pueden encontrarse individuos que son heterocigotos dobles para distintas hemoglobinopatas estructurales o cuantitativas. Esto se relaciona con que las reas geogrficas de mayor incidencia se traslapan. Las combinaciones ms frecuentes tenemos: hemoglobinopatas S-C, S-talasemia beta, S-talasemia alfa, S-D Los Angeles, S-O Arabe, S-G Filadelfia y S-Lepore. Hemoglobinopata S-C.- En esta enfermedad, las dos cadenas beta son anormales. Un gen beta codifica las cadenas beta-S y el otro gen las cadenas beta-C, por consiguiente no hay hemoglobina A. Este estado heterocigoto causa una patologa menos grave que el homocigoto para la HbS. Los pacientes padecen crisis vasooclusivas que conducen a las complicaciones propias de esta patologa, sin embargo, una diferencia importante de la anemia de clulas falsiformes es que en la enfermedad S/C la esplenomegalia es notable. En el laboratorio encontramos anemia leve a moderada, normoctica normocrmica. En los frotis se observan gran nmero de clulas en diana (hasta 85 %), clulas con cristales centrales de HbC, clulas plegadas, drepanocitos, anisocitosis y poiquilocitosis de leves a moderadas. La electroforesis muestra cantidades casi iguales de HbS y HbC, hay aumento de HbF, la HbA2 es normal y no hay HbA. Hemoglobinopata S-talasemia beta.- En esta combinacin se distinguen 3 tipos clnicos. El primero incluye a los pacientes que padecen manifestaciones clnicas leves y cuyo estudio electrofortico demuestra una proporcin de HbA que oscila entre 15 y 30 %. se designa como hemoglobinopata S-talasemia beta++. El segundo tipo sufre manifestaciones clnicas graves similares a las de los homocigotos SS. Estos pacientes no sintetizan HbA y se conoce como hemoglobinopata S-talasemia beta0. En Mxico se han
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identificado varios enfermos con esta combinacin gentica, originarios de una regin ubicada en la parte norte del estado de Veracruz. El tercer grupo incluye a los enfermos con manifestaciones clnicas intermedias y que sintetizan alrededor del 15 % del HbA. Se denomina Hemoglobinopata S-Talasemia beta+. HEMOGLOBINAS INESTABLES Las hemoglobinas inestables contienen mutaciones que substituyen aminocidos en porciones interiores crticas de las cadenas de globina; estas mutaciones afectan la estabilidad de la molcula. Hasta la fecha se conocen ms de 170 variedades, se heredan en forma autosmica dominante y sobreviven nicamente los heterocigotos. Los trastornos se caracterizan por precipitacin de la hemoglobina anormal como cuerpos de Heinz; esta precipitacin causa rigidez celular, lesin a la membrana y la subsecuente hemlisis. Muchas de las hemoglobinas inestables adems de su tendencia a precipitar, alteran su afinidad por el oxgeno. La intensidad de los sntomas depende de la variedad y oscila entre ausentes, leves, moderados y graves. Las formas graves se inician en la infancia. Los sujetos con sntomas moderados presentan esplenomegalia, episodios de ictericia y hemlisis. Algunas variantes se identifican despus de una crisis hemoltica, a menudo consecutiva a un proceso infeccioso o a la administracin de algn medicamento oxidante. La inestabilidad de la molcula de hemoglobina que define a estos grupos se puede demostrar en el laboratorio con la prueba de precipitacin con isopropanol, la prueba de desnaturalizacin con calor y observando cuerpos de Heinz en los eritrocitos. La mayor parte de los individuos con estos trastornos no requieren tratamiento. Si la hemlisis es grave pueden someterse a esplenectoma. Se advertir al paciente que evite los frmacos oxidantes ya que pueden precipitar un episodio hemoltico. VARIANTES DE HEMOGLOBINA CON ALTERACION EN SU AFINIDAD POR EL OXIGENO En las cadenas de globina, las substituciones de aminocidos prximas a la bolsa del hemo pueden afectar la capacidad de la hemoglobina para transportar el oxgeno, al impedir la unin del hemo con la globina o al estabilizar el hierro en su forma oxidada. Otras substituciones que modifican la afinidad por el oxgeno son las prximas al extremo C-terminal de la cadena beta y las cercanas al sitio de fijacin del 2,3 difosfoglicerato. Las dos cadenas, alfa y beta, pueden afectarse pero la mayor parte de las substituciones son en la cadena beta. La disminucin en la afinidad por el oxgeno se caracteriza por formacin permanente de metahemoglobina y cianosis. El incremento en la afinidad por el oxgeno conduce a policitemia congnita, mecanismo compensatorio por la incapacidad de la hemoglobina para ceder su oxgeno a los tejidos. B) ANORMALIDADES EXTRINSECAS La hemlisis eritrocitaria prematura iniciada por factores extrnsecos a la clula (defecto extracorpuscular) se clasifica como anemias hemolticas extrnsecas; los eritrocitos tienen componentes normales (intrnsecos) La naturaleza extrnseca de la hemlisis puede demostrarse por infusin de eritrocitos compatibles y normales al paciente; estas clulas tendrn una vida corta, semejante a los eritrocitos del paciente. La destruccin puede ser intravascular o extravascular, segn el tipo y grado de lesin de la clula. 1) ANEMIAS HEMOLTICAS MEDIADAS POR ANTICUERPOS. Cuando los eritrocitos se destruyen en forma prematura por un proceso de tipo inmunolgico, el trastorno se conoce como anemia hemoltica inmunitaria. Como la hemlisis es mediada por
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inmunoglobulina, el diagnstico se confirma por demostracin de anticuerpos adheridos a los eritrocitos del paciente. Esto puede conseguirse por medio de la prueba de Coombs directa, sin embargo su sensibilidad no es ptima; cuando la densidad de molculas de inmunoglobulina es menor de 300 por eritrocito, la prueba directa de Coombs proporciona resultados falsos negativos. Para superar esta limitacin tcnica en fecha reciente se han aplicado dos mtodos que permiten la deteccin de 10 a 15 molculas de inmunoglobulina por clula: el inmunoanlisis enzimtico de fase slida (ELISA) y la citometra de flujo en la que se utiliza un conjugado fluorescente. Estas anemias hemolticas se clasifican en: Anemia hemoltica aloinmunitaria Anemia hemoltica inducida por frmacos Anemia hemoltica autoinmunitaria a) Anemia hemoltica aloinmunitaria.- Se denomina as, de manera general, cualquier proceso hemoltico en que los eritrocitos de un individuo son destruidos por anticuerpos que produce otro sujeto. Esta situacin puede presentarse cuando un individuo recibe una transfusin de eritrocitos incompatibles en alguno de los sistemas antignicos eritrocticos o bien en la eritroblastosis fetal o anemia hemoltica del recin nacido. Cuando se desarrolla anemia hemoltica por una transfusin de sangre incompatible la hemlisis de los eritrocitos puede ser mediada por anticuerpos IgM o IgG. Los anticuerpos IgM actan a travs de la activacin del complemento por lo que se presenta anemia intravascular aguda con hemoglobinuria; los anticuerpos que han sido identificados como causa de este tipo de hemlisis son: anti-A, anti-B, anti-I, anti-Le y anti-P. La hemlisis extravascular en el bazo ocurre cuando los eritrocitos se recubren con anticuerpos IgG. Aunque el complemento no interviene, cuando est presente acrecienta la fagocitosis. Las reacciones hemolticas por transfusin pueden ser inmediatas o tardas. Las reacciones inmediatas se producen cuando en la sangre del paciente existen anticuerpos contra el antgeno incompatible. La severidad de la reaccin depende del ttulo de anticuerpos existentes y los sntomas caractersticos son: sensacin de angustia, malestar general, dolor en las extremidades y lumbar, disnea, taquicardia e hipotensin arterial. En las etapas iniciales hay hipotermia, seguida de hipertermia y oliguria que, en los enfermos ms graves puede llegar a anuria. Las reacciones transfusionales retardadas ocurren de dos a catorce das despus de la transfusin, cuando son sintetizados los anticuerpos. La mayora de las reacciones de incompatibilidad ocurren debido a errores de transcripcin de datos al manejar los especmenes sanguneos del donante o el receptor, por lo tanto esta situacin deber verificarse inmediatamente. En el laboratorio se analizar la unidad de sangre y las muestras de sangre del paciente, efectuando las siguientes pruebas: - Repetir el grupo sanguneo del donador y receptor as como las pruebas cruzadas. - En la muestra del paciente posterior a la transfusin se harn pruebas para detectar la presencia de anticuerpos unidos a los eritrocitos. - Se observar el color del plasma para la deteccin de hemoglobinemia, en cuyo caso ser rosa, rojo o pardo. - Tambin es conveniente analizar una muestra de orina para la deteccin de hemoglobinuria. - Se tomarn ms muestras de sangre a las 6 y 24 hrs. despus de la transfusin para determinar hemoglobina, hematocrito, bilirrubina y hemoglobina libre. - 5 o 10 das despus se analizar el suero del paciente buscando la presencia de anticuerpos contra los eritrocitos. La enfermedad hemoltica del recin nacido se acompaa de la destruccin eritrocitaria durante la vida fetal y neonatal causada por incompatibilidad materno-fetal de grupos sanguneos. La especificidad del anticuerpo se dirige contra los sistemas de grupo sanguneo ABO y Rh., siendo ms frecuente esta ltima. Para que se presente la eritroblastosis fetal la madre debe haber sido previamente sensibilizada. Los anticuerpos maternos de tipo IgG sern capaces de atravesar la barrera placentaria y producir destruccin de eritrocitos fetales en el tero.
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Las manifestaciones clnicas pueden ir desde una forma muy moderada de anemia al momento del nacimiento a formas graves de anemia e hiperbilirrubinemia que pueden condicionar kerncterus (dao al sistema nervioso central con probable deficiencia mental subsecuente, sordera y epilepsia) y an muerte intrauterina. En los estudios de laboratorio de la sangre de recin nacido se encuentra anemia, intensa reticulocitosis (hasta 60 %), gran cantidad de eritroblastos, policromasia y leve poiquilocitosis; hay leucocitosis y generalmente las plaquetas estn normales. La prueba de Coombs directa es positiva y hay hiperbilirrubinemia que va en aumento. La teraputica ir encaminada principalmente a corregir la anemia y la hiperbilirrubinemia; en casos leves sta se trata con fototerapia y en casos graves con exanguinotransfusin. b)Anemia hemoltica inducida por frmacos.- Los frmacos pueden causar anemia hemoltica inmune por tres mecanismos diferentes: - Tipo clula- hapteno - Tipo complejo inmune - Induccin de autoanticuerpos. El de tipo clula-hapteno el frmaco se une a las protenas sobre la membrana del eritrocito creando un complejo antignico nuevo en la membrana. A continuacin se sintetizan anticuerpos contra el complejo y reaccionan con el eritrocito; se forman anticuerpos de tipo IgG e IgM, pero solo el anticuerpo IgG causa hemlisis, la cual es extravascular. La prueba de Coombs directa es positiva. La penicilina y cefalosporina son los dos agentes ms comunes relacionados con la formacin de grupos haptnicos en los eritrocitos cuando se administran en dsis altas. En el tipo complejo inmune el frmaco se combina con una protena plasmtica formando un complejo con antigenicidad nueva. Se sintetizan anticuerpos de tipo IgG o IgM contra el complejo. Puede ser que el complejo frmaco-protena se deposite sobre la membrana del eritrocito y que los anticuerpos ah se unan con l, o bien que se lleve a cabo la reaccin antgeno-anticuerpo en el plasma para luego depositarse en la membrana eritroctica: en cualquier caso se induce la fijacin del complemento y la lisis intravascular de los eritrocitos. En estos pacientes la prueba de Coombs directa con anti-C3 es positiva pero con anti-IgG es negativa ya que el complejo se disocia de la membrana. El complejo inmunitario puede unirse tambin a leucocitos y plaquetas y acortar la vida de estas clulas. La quinidina, cloropropamida y fenacetina inducen anemia hemoltica por medio de este mecanismo. En la Induccin de Autoanticuerpos se desconoce con exactitud el mecanismo por el que se induce la produccin de autoanticuepos pero se piensa que hay una alteracin de los linfocitos T supresores, permitiendo la sntesis de anticuerpo contra antgenos propios. Los anticuerpos que se producen son de tipo IgG y causan hemlisis extravascular. La alfa-metildopa es el mejor ejemplo de un agente inductor de este tipo de anemias hemolticas. En general la anemia hemoltica inducida por frmacos es poco frecuente. En los dos primeros mecanismos el proceso hemoltico se controla al dejar de ingerir el frmaco, no as en el tercero. c) Anemia Hemoltica Autoinmune (AHAI).- Estas anemias se deben a la produccin de anticuerpos dirigidos contra los propios glbulos rojos. Se clasifican en tipo "caliente" y "fro" dependiendo de si reacciona mejor el anticuerpo con los glbulos rojos a 37 C o a temperaturas bajas. En la AHAI por anticuerpos calientes, los glbulos rojos generalmente estn cubiertos por IgG (IGg1 o IgG3), y en pocos casos por IgA o IgM. La mayor parte de la hemlisis es extravascular. Su origen puede ser idioptico (primario) o secundario. La idioptica se presenta generalmente despus de los 40 aos de edad en individuos que sbitamente presentan una hemlisis grave y persistente sin que pueda revelarse una enfermedad; la secundaria se presenta como consecuencia de enfermedades tales como: lupus eritematoso, linfomas malignos, leucemia linfoctica crnica, mieloma mltiple, diversas neoplasias y cirrosis heptica. Las manifestaciones clnicas incluyen debilidad, fiebre, sntomas de anemia, ligera ictericia y bazo palpable; adems en las secundarias, las manifestaciones propias de la enfermedad.
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En el laboratorio encontramos: anemia normoctica normocrmica de moderada a grave; reticulocitosis; anormalidades de los eritrocitos como esquistocitos, esferocitos, poiquilocitosis, anisocromia, eritroblastos; puede observarse eritrofagocitosis por monocitos; los leucocitos y plaquetas por lo general son normales; hay hiperplasia eritroide en la mdula sea; la prueba de Coombs directa es positiva. El tratamiento es difcil. En caso que requieran transfusiones no se encuentra sangre compatible ya que el autoanticuerpo destruye los eritrocitos del donador. Algunos pacientes responden a los glucocorticoides, tambin puede realizarse la esplenectoma o el uso de agentes inmunosupresores. Otra alternativa es la plasmafresis. La AHAI por anticuerpos fros se relaciona con un anticuerpo IgM (en ocasiones IgG o IgA) que fija el complemento y su reactividad es ptima por debajo de 37 C. Estos anticuerpos pueden actuar como crioaglutininas o como criohemolisinas. La presencia de las crioaglutininas puede ser primaria o secundaria. La primaria es habitualmente una afeccin crnica que ocurre despus de los 50 aos de edad. La forma secundaria acompaa a las infecciones con Mycoplasma pneumaniae o virus Epstein-Barr, mononucleosis infecciosa o a enfermedades linfoproliferativas. Cuando los pacientes se exponen al fro el anticuerpo IgM se une al eritrocito y activa el complemento. Generalmente se dirige contra el antgeno I. Las criohemolisinas conducen a la Hemoglobinuria Paroxstica por Fro la cual se caracteriza por hemlisis aguda intermitente masiva y hemoglobinuria cuando el paciente se expone al frio. El anticuerpo ofensor es un anticuerpo IgG bifsico que se denomina anticuerpo de Donath-Landsteiner, es decir, el anticuerpo reacciona con los eritrocitos a temperaturas menores de 15 C pero la hemlisis ocurre cuando la sangre vuelve a 37 C a la cual el anticuerpo se desprende del eritrocito pero el complemento produce la lisis. Este anticuerpo es especfico para los antgenos del sistema P de grupos sanguneos. 2) HEMOLISIS MECANICA. La anemia hemoltica causada por dao fsico traumtico a los eritrocitos en la circulacin se caracteriza por hemlisis intravascular y anormalidades en los eritrocitos, sobretodo la presencia de esquistocitos. Se presenta asociada a 3 situaciones: a) Hemoglobinuria de Marcha.- Es un trmino descriptivo para una hemlisis transitoria que ocurre despus de ejercicio extenuante que requiere el contacto con una superficie dura (por ejemplo correr, marchar, tocar tambores), sin embargo no se observa en todos los individuos que participan en estas actividades. La hemoglobinuria es el dato ms sobresaliente y generalmente no se desarrolla anemia. b) Anemia Hemoltica Cardiaca.-Este trastorno lo provoca la insercin quirrgica de vlvulas cardiacas prostticas. La turbulencia excesiva de la circulacin sangunea alrededor de la vlvula golpea y desgarra a los eritrocitos. Se observan en el frotis sanguneo muchos fragmentos de eritrocitos. c) Anemia Hemoltica Microangioptica.- La lesin de los eritrocitos se produce por enfermedad obstructiva de los pequeos vasos sanguneos. Las lesiones microcirculatorias se encuentran en diversas enfermedades como: cncer diseminado, sndrome urmico hemoltico, coagulacin intravascular diseminada, prpura trombtica trombocitopnica. 3) INFECCIONES.- En este caso se trata de anemias hemolticas no inmunes causadas por la accin directa del agente infeccioso en contra del eritrocito. Entre ellos tenemos: a) Clostridium welchii (tambin C. perfringens), que produce una hemlisis rpida, causada por la liberacin de potentes hemolisinas. b) Bartenolosis, que es una infeccin causada por Bartonella bacilliformis y que desarrolla una anemia hemoltica febril grave. c) Toxoplasmosis tanto congnita como adquirida. d) Paludismo, que produce hemlisis por la presencia de los parsitos intracelulares y la ruptura celular originada por la invasin eritroctica. e) en pacientes con clera y salmonelosis se ha observado hemlisis intravascular con hemoglobinuria. f) En los pacientes infectados con M. tuberculosis se ha observado pancitopenia o anemias hemolticas de gran actividad; stas son ms comunes en la tuberculosis miliar pero es posible que tambin se presenten en las formas pulmonares.
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4) AGENTES FISICOS Y QUIMICOS. Dentro de los agentes fsicos que pueden causar hemlisis est el calor. La lesin trmica que conduce a anemia hemoltica se produce de 24 a 48 horas despus de quemaduras extensas y la gravedad de la hemlisis depender del rea quemada. Es posible que el calor tenga un efecto directo sobre la espectrina de la membrana. Las substancias qumicas asociadas a procesos hemolticos son el gas arsina (hidruro de arsnico) que se desprende durante procesos industriales, el cobre y el cloro en forma de cloramina. 5) HIPERESPLENISMO. La anemia es comn en pacientes con esplenomegalia masiva por cualquier causa. Esta se produce tanto por el almacenamiento esplnico de los eritrocitos como por un componente hemoltico moderado. Casi siempre hay neutropenia y trombocitopenia cuya severidad depende de la naturaleza de la enfermedad causal. Las causas ms frecuentes de hiperesplenismo son: hipertensin portal, artritis reumatoide, infecciones (paludismo y kalaazar), linfomas, etc. La esplenectoma o la reduccin del tamao del bazo mediante la terapia apropiada aminoran la anemia y mejoran la cuenta de plaquetas y neutrfilos. III.- PERDIDA AGUDA DE SANGRE. En la hemorragia aguda las manifestaciones clnicas varan segn la cantidad de sangre perdida. Una persona normal puede sufrir una hemorragia hasta de 1,000 ml o 20 % del volumen sanguneo total y no presentar en reposo signos de la prdida, pero con ejercicio leve la taquicardia es comn. Prdidas de 1,500 a 2,000 ml, o 30 a 40 % del volumen sanguneo total conducen a colapso circulatorio y estado de choque. Si la prdida aguda alcanza 50 % (2,500 ml), la muerte es inminente. Puesto que la hemorragia aguda causa hipovolemia, la masa eritrocitaria y el plasma disminuyen en forma proporcional, por lo tanto se conserva una concentracin relativa normal de hemoglobina; despus que cesa la hemorragia el volumen plasmtico alcanza la normalidad, no as los eritrocitos, de manera que hay dilucin de estos y, en consecuencia, la medicin de hemoglobina dar un valor disminuido. La anemia resultante de una hemorragia es normoctica normocrmica. Si la anemia resultante es intensa se requerir la aplicacin de transfusin para aliviar los sntomas. Se iniciar una reticulocitosis intensa que paulatinamente va normalizando la concentracin de hemoglobina. BIBLIOGRAFA: 1. Amador GMT y cols. Las eliptocitosis hereditarias. Correlacin morfolgica-molecular. Rev Mex Patol Clin, 2002. 49;4:185-202. 2. Bentez-Aranda, H. Anemias hemolticas hereditarias. Gac Md Mx Vol.139, Suplemento No. 2, 2003 3. Beutler. Williams. Hematologa (2 vols). Segunda edicin. Editorial Marbn. 2005. 4. Casals Fransi J, Matamoros Iraola J, Vila Planas J. Anemias normocticas. 1999. 6;2: 93 5. Forrellat Barrios M y Fernndez Delgado N. Anemia de los procesos crnicos. Aspectos clnicos y de laboratorio. Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter 2002;18(3) 6. Hoffbrand, A. Victor; Catovsky, Daniel; Tuddenham Edward G.D. Postgraduate Haematology. Fifth edition. 2005. Blackwell Publishing Ltd Oxford, UK. 7. Jaime Prez, Jos Carlos y Gmez Almaguer, David. Hematologa. La sangre y sus enfermedades. 2. Edicin. Mc Graw Hill/Interamericana. Mxico 2009. 8. Malcorra J.J. Hemoglobinopatas y talasemias. BSCP Can Ped 2001; 25; 2 9. McKenzie, S. Hematologa Clnica. El Manual Moderno. 2 Edicin. Mxico 2000 10. Organizacin Mundial de la Salud. Talasemias y otras hemoglobinopatas. 2006. 11. Prez J, y Gmez-Almaguer, D. Hematologa. La sangre y sus enfermedades. Mc Graw Hill. Mxico 2004. 12. Rappaport. Introduccin a la hematologa. Masson Doyma. 2002. 13. Ruz Franco, O. Anemias hemolticas congnitas. Diagnstico. 2005. 44:3 14. Ruz Argelles, Guillermo. Fundamentos de Hematologa. Editorial Mdica Panamericana. 4 Edicin. Mxico 2009.
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UNIDAD 4.- A N E M I A S 4.

HCM = Conc. de hemoglobina (gr/dl) X 10 No. de G.R. en millones/mm3

M .C. Clara Elena Yerena Aguilar

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VGM HGM CGMH

Presente Hb A2 elevada en la forma T

Formas en anillo Normal

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