HIPERSENSIBILITATEA TIP I

Diana Deleanu

Bolile alergice

Tip I: Reaginice, prin IgEspf Rinita, Astm, Soc anafilactic Tip II: Ac prezenti pe celelule B. Rh a n-n, An hemolitice Tip III: Complexe imune: B. autoimune induse medicamentos Tip IV: Hs tardiva, celulara Dermatita atopica, Eczema de contact

Alergia
Antigen/alergen Imunizare Protectie Sensibilizare Alergizare Toleranta Lipsa raspuns

Alergia

Alergia: allos

ergos

Atopia: a

topos

Prevalenta bolilor alergice

Terenul atopic a crescut in tarile dezvoltate economic Rinita alergica este in crestere

50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Suedia SUA

1971 1981 1995

(studiul ISAAC)
40 35 30 25 20 15 10 5 0 Prevalenta astm Prevalenta Astm rinitei diagnosticat 9 6 4 11 2
Rinita diagnosticata

37

22

1994 2001

Diana Dumitrascu, Diana Arion, 2002

Epidemiologie

Incidenta si prevalenta este in crestere (Rinita alergica, prevalenta de 1520%) Factori genetici Factori favorizati

Riscul aparitiei afectiunilor alergice

80 70 60 50 40 30 20 10 0 Nici un parinte alergic Un parinte alergic Ambii parinti alergici Risc de alergie la copil

Factorii genetici

Cromozomul Cromozomul Cromozomul Cromozomul

5q IL-4 11q IgE 6 2

Poligenica, cu penetranta variabila!

Factori predispozanti (favorizanti)

Alimentatia mamei Cantitatea mare de alergen Contactul la virsta mica Alimentatia artificiala precoce Infectii virale (SRV, Rhiniovirusuri) Fumatul pasiv Poluarea Aditivii alimentari Situatia economica

Factori protectivi

Infectii bacteriene TBC intestinale (lactobacili)

Ipoteza igienei

ATOPIE
Factori Genetici Alergeni: acarienii gindacii mucegaiurile polenurile pet

Atopie

Definitie

Capacitatea de a sintetiza rapid si in cantitate mare IgE specifice fata de alergeni inofensivi inhalatori, prezenti in mediu (acarieni, polenuri, mucegaiuri, animale)

Patogenie

Alergenii
IgE Procesul inflamator cronic

Alergenii

Inhalati
Orali Injectabili De contact

Alergenii inhalatori

Polenurile
Praful de casa Mucegaiurile Animalele

Alergenii inhalatori

Praful de casa:

acarienii:

Dermatophagoides pteronyssinus, D farinae

insecte: gindacii de bucatarie

Alergeni

Mucegaiuri

Animale de casa
(pet)

ALERGENI ORALI

Alimente: laptele de vaca, arahidele, pestele, fructele de mare

Aditivii alimentari

Medicamentele

Alergeni injectabili

Veninuri insecte
Extractele alergenice Medicamente: penicilina, ampicilina, biseptol etc

Alergeni de contact

Metale: nichel, crom

Substante chimice Uleiuri de plante

Latex
Medicamente

Alergeni
Medicamentele: inhalator, prin contact, p.o., parenteral Latexul: inhalator, contact, absorbtie sistemica

Sensibilizarea

Evolutia naturala:
Polisensibilizare

Reactii incrucisate: polen mesteacan cu alergenii fructe (mere), Alergeni mascati

Mediatori:

Preformai:
histamina exoglicozidaze triptaza chimaza peroxidaza arylsulfataza B citokine

Nou formai
leucotriene: LT-C4, D4, E4
prostaglandine: PG-D2 eicosanoizi: HETE factorul activator plachetar PAF

IL-1, IL-3, IL-5 GM-CSF TNF

Vasodilataie + permeabilitii Contracia musculaturii netede Hipersecreie

Mediatori: proinflamatori citotoxici Histamina Molecule de adeziune

Factori chemotactici TH2

FAZELE INFLAMAIEI

Faza precoce (imediat): 15 - 30 minute

Mediatorii preformai

Faza tardiv (ntrziat): 4 - 24 - 48 ore Mediatorii de novo Celulele proinflamatoare secundare: eozinofile

Mecanismul patogenetic de la baza Definiiei Astmului bronic

Factori de risc (pentru dezvoltarea astmului)

INFLAMAIA
Hipereactivitatea bronic Obstrucia bronic

Factori de risc (pentru exacerbri)

Simptome

TEORIA INFLAMAIEI ALERGICE

INFLAMAIA

MINIM PERSISTENT (indus prin

expunere permanent la alergeni; la poluare; la infecii virale etc)

CONTACTE NOI SAU N CANTITATE CRESCUT SAU N CONDIIILE REDUCERII MECANISMELOR DE APRARE SIMPTOME

TEORIA INFLAMAIEI MINIME PERSISTENTE

Afectiuni alergice

Alergia respiratorie: Rinita, astm, pneumonie de hipersensibilitate Alergia cutanata: Dermatita atopica, Eczema de contact, Urticaria/angioedemul Alergia alimentara Alergii cu alte localizari: oculara, vaginala Alergia sistemica: Socul anafilactic Alergia medicamentoasa

Caracteristicile bolilor alergice

Declansate de cantitate mica Se repeta la fiecare contact Simptomele: rinoree, stranut, prurit, wheezing papule, prurit crampe, diaree, varsaturi

Marul alergiei (dinamica bolilor alergice)

Perioda de prevalenta (%)

16 12 8 4 0 3

dermatit atopic

rino-conjunctivit

astm

13

23

33

43
Varsta

53

63

73

83

Wahn, Allergy 2000

Diagnosticul bolilor alergice

Anamneza Ex. Obiectiv Confirmarea: Testarea cutanata (prick, idr, scarificare, epicutanat) Teste de provocare spf Laborator: IgEtotale, IgEspf, eliberarea de histamina, triptaza, IgG4, sensibilizarea ly T, CI, C1-INH

Diagnosticul diferential bolilor alergice

Cu Reactiile anafilactoide
clinic identice mecanism direct de degranulare a mastocitelor/bazofilelor

Costurile estimate pt. RA in SUA

Component cost Cost in 1987 (milioane $) medicamente 184
Consult clinica Consult urgenta 418 10

Cost in 1994 (milioane $) 301

648 18

Alte costuri
Cost total

96
708

180
1 147

Probleme legate de costurile pentru Astm

Country USA United Kingdom Australia

Annual Costs US $ 6 billion 1.8 billion 460 million

Costurile produse de astm depasesc pe cele produse de tuberculoza si HIV/AIDS impreuna

Calitatea vietii (QoL)

120 100 80 60 40 20 0 PF VT GH SF RP RE MH BP CH
Bousquet J, et al. 1999

Astm usor Astm moderat Rinita Astm sever

Evolutia bolilor alergice

30 20 10 0 Spre vindecare 30 20 10 0 Constanta

30 20 10 0

Ondulatorie

40 20 Agravare 0

Evolutia bolilor alergice

30 20 10 0 Aparitia unei alte boli 30 20 10 0 Asocierea unei alte boli

30 20 10 0

Episodic

Tratament in boli alergice

Alergeni Virusuri Deficite imune Gene Sfat genetic Mediu (stil de viata) Infectii protective

Sensibilizare Inflamatie Hiperreactivitate Simptome Leziuni ireversibile

Preventie primara

Preventie secundara

Preventie tertiar

Tratamente
Profilaxie

primara secundara - Imunoterapia

tertiara

- Imunoterapia

Tratamentul medicamentos

Etiologic ? IgE - Imunoterapie - Anti-IgE Mastocitelor Stabilizarea: Cromone Antireceptor Antihistaminic H1 - Antileucotriene Antiinflamator Simptomatic Specific

IgE

Imunoterapia: modalitate de tratatment cu doze progresiv crescinde de alergen (vaccin alergenic) pina la o doza de intretinere, administrata periodic pentru reducerea simptomelor de alergie Administrare: s.c., topica (nazala, inhalatorie), sublinguala, orala

IgE

Anti-IgE: Ab Mo umanizati: Omalizumab (XolairR)

Adm parentarala

Extrem de scump

Noi frontiere: MoAb

Omalizumab
R (Xolair )

Reduce IgE total

Reduce exacerbarile

Reduce spitalizarea
Reduce mortalitatea

Reduce doza de steroizi

Protocol Studiului
Omalizumab or placebo (1 year*)
+ inhaled corticosteroid + albuterol prn
Screening tests Tests Tests Tests Tests Tests

Steroid reduction

+ other therapy

Off study drug

4 weeks 2 weeks Run-in Baseline phase

16 weeks Steroid stable phase

12-16 weeks Steroid reduction phase

24 weeks Extension*

12 weeks Follow-up

Randomization Bousquet J , 2002

Data analysis (core trial)

Exacerbari Astmatice
Annualized exacerbation rate 2.5
p<0.001

% exacerbation-free patients 100

82.2

2.0
1.56

80
64.7

1.5 1.0 0.5 0

n=135 n=119

60 40 20 0
n=135 n=119

0.69

Omalizumab
Bousquet J , 2002

Placebo

Omalizumab

Placebo

Exacerbari Astmatice la bolnavii severi

All patients 2.5 2.0 1.5
1.10

High-risk patients 2.5 2.0

1.56

1.5 1.0
0.65

1.0 0.5 0
n=718 n=694

0.69

0.5 0
n=135 n=119

Omalizumab
Bousquet J , 2002

Placebo

Omalizumab

Placebo

Perioade fara simptome

% exacerbation-free patients 100

80
60 40 20 0
n=135 55.6

p<0.001

33.6

n=119

Omalizumab
Bousquet J , 2002

Placebo

Re-spitalizarea pentru astm

Patients re-hospitalized (%) 14 12 10 8 12.2%

6
4 2

4.5%

n=44 0 Omalizumab
Bousquet J , 2002

n=49 Placebo

Cromone

Cromoglicat disodic (IntalR, LomudalR, CromohexalR)

Nedocromil (TiladeR)

Inhalator, picaturi oculare, p.o.

Modificatorii de leucotriene

Antilipoxignaza: Zileuton Antireceptor: Montelukast (SingulairR)

Adm. Oral (parenteral: montelukast)

Antihistaminice

De generatia I (romergan, feniramin, ketotifen etc) De generatia a doua: Loratadina (ClaritinR), desloratadina (AeriusR), cetiririzina (ZyrtecR, AleridR), fexofenadina (TelfastR) Adm oral, topic (nazal, ocular), parenteral

Scorul simptomelor
10 8 6 4 2 0 Anterior Final Scor total Scor secretii

p < 0,001

Scor congestie Scor stranut Scor prurit Scor afectare oculara

Aprecierea eficentei terapeutice

Remisie

7,7%

0,8%

0,2%

36,4%
54,9%

Ameliorare marcata Ameliorare moderata Ameliorare usoara Esec

Calitatea vietii

40 30 20 10 0 V1 V2 V3 Scor QoL Scor QoL

Efecte secundare

Raportate de 24 bolnavi (4,8%) Au fost usoare Au fost: - uscaciunea mucoaselor (10 boln) - cefalee (10 bolnavi) - sedare (3 bolnavi) - sete (1 bolnav) - greata (1 bolnav)

Scheme terapeutice

n trepte
Ascendente
Descendente

Tratamente neconventionale

Homeopatie - G.T. Lewith et al, BMJ,

2002, 4: 146-150

Acupunctura - Breuer R, et al, Chest,

2002, 121: 1396-1400

MEDICAMENTELE ANTIINFLAMATOARE

CORTIZONICE: beclometazon,

fluticasone, triamcinolon, budesonide, flunisolide, mometasone, prednison, betametazon, HHC

CROMONE: ANTIHISTAMINICE: MODIFICATORI DE LEUCOTRIENE Imunoterapia Anti-IgE

Efectul antiinflamator al corticoizilor

Corticoid Afinitatea fata de Recep Inhib. Secr de IL-5 (IC50) nM Inhib. Inhib. Secr de IL-4 Secr de VCAM-1 (IC50) nM (IC50) nM

Fluticasona Propionat
Budesonid Triamcinolon acetonid Beclometazon dipropionat

813 258 164

0,190,08 0,32 0,16

0,0068 0,54 0,8

1,7 0,7 9,8 5,1

7,7 6,5 11,1 5,8

NA

8,2 1,7

11 5,9

8,1

Atsuta J, Am J respir Cell Mol Biol, 1999; 20:643-650

Tratament noi

Imunosupresive:
Ciclosporina, tacrolimus (ProtopicR), pimecrolimus (ElidelR)

Anti-citokine cu Ab Mo: anti-IL-4, antiIL-5 rezultate dezamagitoare!

Socul anafilactic

Urgenta medicala
Istoric: 2614 ien: Menes 1765 Montpellier 1914 Waterhause: soc la apicultor 1945: soc anafilactic la Pen

Epidemilogie

SUA: risc mortalitate < 1% 50-100 decese/an (Pen) 40-60 decese/an (insecte)

Europa: 3-40 decese/an

Clasificare
R. LOCALE R. SISTEMICE: USOARE MODERATE SEVERE Definirea: Soc anafilactic (IgE) Soc anafilactoid (degranulare directa)

Etiologie

Medicamente: pen (+ beta-lactami), anestezice (lidocaina), fier, AINS, alergeni substante de contrast iodate, miorelaxante, opiacee, Insecte Alimente: arahidele Latex

Simptome

Locale: urticarie, angioedem Sindrom: regionale extinse de organ: respiratorii, digestive Sistemice: insuficienta resp. insuficienta circulatorie (colaps) Semne minore: stare de rau, slabiciune, dispnee (edem Lg, AB), crampe abd (varsaturi, diaree), palpitatii, anxietate Evolutie rapida: minute 30 minute

Diagnostic diferential

Histeria
Reactii vagale Alte forme de soc (anafilactic, cardiac etc)

Tratament

Urgenta Garaou (scade absorbtia alergen) Adrenalina!!! (epinefrina) sol 1:1000: 0,30,5 ml sc. (repeta la 15-30 min) Oxigen Antihistaminice H1 Sol perfuzabile (coloidale, glucoza, ser fiziologic) Simptomatice: bronhodilatatoare

Tratament

Vasopresoare: dopamina

Intubare Corticoizi parenteral

Evolutie

Remisie: 30 min

Deces!
Evolutie cu recaderi: 24-48 ore

Prevenirea

Istoric
Evita medicatia cu risc crescut Testarea anterioara Administrare profilactic de anti-H1 si corticoterapie

Edem angioneurotic

Etiologie: Alergica Angioedem ereditar sau dobindit prin deficit de C1-INH Diagnostic: anamneza, ex. Obiectiv dozare IgE specific si C1-INH (cantitativ si calitativ)

Tratament

Urgenta:

Adrenalina Anti-H1 Corticoterapie Intubare, traheostomie

Profilaxie

Evitare IT Anabolizanti (Danazol) Ac epsilon-aminocaproic Adm C1-INH