Farmacocinética y Farmacodinamia

Farmacocintica FARMACOCINTICA Y y FARMACODINAMIA Farmacodinamia
Vanesa Ferrandis Tbar Especialista en Farmacia Hospitalaria 18-19 mayo

Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 1
Mdulo II. Farmacocintica y Farmacodinamia

1. Definiciones 2. Farmacocintica
a. Aspectos cinticos de los procesos LADME
Liberacin Absorcin Distribucin Metabolismo Eliminacin
3. Farmacodinamia
a. Unin frmaco-receptor b. Eficacia farmacolgica
Definiciones
La farmacocintica estudia el curso temporal de las concentraciones de los frmacos en el organismo y construye modelos para interpretar estos datos y por tanto para valorar o predecir la accin teraputica o txica de un frmaco. La farmacodinamia estudia los mecanismos de accin de los frmacos y los efectos bioqumicos/fisiolgicos que estos producen en el organismo.
Curso de Farmacologa para Fisioteraputas
DosisConcentracin
ConcentracinEfecto
Definiciones
La biofarmacia es la rama de la farmacologa que se encarga del estudio de la influencia de la forma farmacutica sobre los acontecimientos farmacocinticos y farmacodinmicos a consecuencia de su administracin
Forma farmacuticaBiodisponibilidad y Efecto
Farmacocintica
Los fcos para poder actuar deben alcanzar su concentracin ptima en el tejido diana. La admn puede ser local (accin del fco en el lugar de admon) o sistmica (paso al torrente sanguneo). La concentracin del frmaco depende de cinco procesos:
Liberacin Absorcin Distribucin Metabolismo Eliminacin
Disposicin
( Distribucin + eliminacin)
LADME
Eliminacin
Liberacin Absorcin Distribucin Metabolismo Excrecin
Forma Farmacutica
Eliminacin
Ej: cpsula
LIBERACIN Metabolito Lugar de absorcin

Efecto de primer paso
Ciclo enteroptico
ABSORCIN Depsitos sanguneos

DISTRIBUCIN DISTRIBUCIN
Plasma METABOLISMO
Agua Instersticial DISTRIBUCIN Agua Intracelular DISTRIBUCIN
EXCRECIN Bilis Metabolito
Heces
Orina
Depsitos no acuosos
Farmacocintica Clnica
Aplicacin Eleccin de:
Va de administracin Forma farmacutica Dosis Intervalo de dosificacin
Tratamientos individualizados en funcin de las caractersticas antropomtricas y fisiopatolgicas del paciente
Aspectos cinticos de los procesos LADME

Existen tres tipos de cintica en el LADME: Orden cero: la velocidad es constante en todo el proceso. Orden uno: procesos pasivos. La velocidad depende de la
concentracin.
Orden mixto o de Michaelis-Menten: procesos activos.

Orden cero dC/dt= -K0 Orden uno dC/dt= -K . C Orden mixto dC/dt= - Vmax . C/KM + C
Cintica de orden cero

La velocidad del proceso es independiente de la concentracin(C0).
Esta cintica se utiliza para controlar la liberacin del frmaco:

Perfusin intravenosa. Ej: Perfusin de Vancomicina. Cesin sostenida del frmaco (sistemas matriciales, osmticos): Ej. Adalat oros (nifedipino) para tratamiento de angina estable y crnica.
Cintica de orden cero

La velocidad del proceso es independiente de la concentracin(C0). Esta cintica se utiliza cuando queremos controlar la liberacin del frmaco:
Perfusin intravenosa. Ej: Perfusin de Vancomicina. Cesin sostenida del frmaco (sistemas matriciales, osmticos): Ej. Adalat oros (nifedipino) para tratamiento de angina estable y crnica. Anestsicos generales por va inhalatoria (mantenimiento de la anestesia). Ej: Halotano. Parches transdrmicos. Ej: fentanilo (opioide).
Cintica de orden uno

La velocidad del proceso es proporcional a la concentracin (C0)en ese instante. La vida media no depende de la C0. Siguen esta cintica los procesos pasivos:
Liberacin pasiva. Absorcin pasiva. Distribucin sectores acuosos. Filtracin glomerular. Reabsorcin tubular pasiva. Difusin pasiva en bilis.
Orden uno
dC/dt= -K . C
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Cintica de orden mixto

Teniendo en cuenta la ecuacin de este proceso dC/dt= - Vmax . C/KM + C Si la C es muy inferior a KM , el sistema enzimtico estar muy lejos de la saturacin: seguir una cintica de primer orden.
Si C es muy superior a KM , el sistema enzimtico trabaja a saturacin: seguir una cintica de orden cero.
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Cintica de orden mixto

Siguen este tipo de cintica los procesos activos:
Absorcin activa: el frmaco utiliza un transportador para su absorcin. Ej: metotrexato y baclofeno. Secrecin tubular activa. El frmaco utiliza un transportador para ser secretado a la luz tubular renal. Ej: penicilinas. Metabolismo: en la prctica las enzimas encargadas de la metabolizacin del frmaco no se saturan, puede considerarse un proceso pasivo (orden 1). Excepcin: fenitona. Secrecin biliar. Ej: griseofulvina
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Cintica usual de los procesos LADME

La cintica usual de los frmacos en los procesos LADME es de orden uno. Excepciones:
Absorcin: baclofeno, metotrexato (fcos pirata). Metabolismo: fenitona. Si el primer paso es ms lento que el segundo, el orden de la reaccin queda supeditado al primero.
Ej: Si un frmaco se libera ms lentamente que se absorbe, aparecer una cintica de absorcin igual al proceso de liberacin.
LINEALIDAD CINTICA
Un modelo farmacocintico lineal es aquel cuyos procesos cinticos corresponden a una cintica de 1er orden. En un modelo farmacocintico lineal el rea comprendida bajo la curva (AUC) de concentracin plasmtica frente al tiempo es proporcional a la dosis administrada. Por tanto podremos determinar la dosis necesaria para alcanzar la concentracin plasmtica deseada.
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LINEALIDAD CINTICA
Un modelo farmacocintico lineal es aquel cuyos procesos cinticos corresponden a una cintica de 1er orden. En este caso:
El rea comprendida bajo la curva (AUC) de concentracin plasmtica frente al tiempo es proporcional a la dosis administrada.
Rango teraputico
AUC
LINEALIDAD CINTICA
Ejemplo 1:
Se calcula la concentracin plasmtica de cido valproico en un paciente con status epilptico. Cp= 30 g /mL Rango teraputico: 50-100 g/mL.
Dado que est por debajo de la concentracin mnima eficaz tendramos que duplicar la dosis para duplicar la concentracin plasmtica y que se encuentre dentro del rango teraputico.
LINEALIDAD CINTICA
Ejemplo 2:
Se calcula la concentracin plasmtica de fenitona en un paciente con status epilptico. Cp= 7 g/mL Rango teraputico: 10-20 g/mL.
Al aumentar la dosis se produce una saturacin del sistema enzimtico que metaboliza la FENITONA, por tanto si duplicamos la dosis la concentracin plasmtica se incrementar ms del doble.
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LIBERACIN
Fases: Disgregacin: paso de
formas slidas a partculas ms pequeas.
Disolucin: paso de las

formas slidas a solucin. Es el paso con mayor transcendencia en su posterior absorcin.
Difusin: paso del fco

disuelto a travs del fluido.
LIBERACIN
Factores que afectan a la velocidad de disolucin: Solubilidad del frmaco. La solubilidad es mayor si:
Amorfo>Cristalino Anhidro>Hidratado Metaestable>Estable
Tamao de partcula:
de disolucin
tamao de partcula
velocidad
Viscosidad: viscosidad velocidad de disolucin Temperatura: Temperatura velocidad de disolucin Agitacin: la agitacin aumenta la velocidad de disolucin
LIBERACIN
MODULACIN DE LA DISOLUCIN
1. Formacin de sales:
a. b. a. b. Aumentan la velocidad de disolucin: sales sdicas, potsicas, clorhidratos o sulfatos. Disminuyen la velocidad de disolucin: pamoatos. Aumento de la lipofilia: formas retard. Aumento hidrosolubilidad: introduccin del grupo fosfato en corticoides (Ej. Metilprednisolona-P Urbason ). Disminucin solubilidad: formas retard. Ej: Insulina-Zn-protamina. Aumento solubilidad. Ej: teofilina-etilendiamina (aminofilina).
2. Formacin de steres (va parenteral):
3. Formacin de complejos:
a. b.
4. Adicin de tensioactivos: aumenta la solubilidad y velocidad de

disolucin de medicamentos lipfilos.
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Mecanismos de transporte de frmacos

Una vez que el fco se encuentra disuelto, los procesos de absorcin, distribucin y eliminacin requieren el paso del frmaco a travs de membranas biolgicas. Existen 6 mecanismos de transporte: 1. Difusin pasiva 2. Difusin convectiva 3. Transporte activo 4. Transporte facilitado 5. Par de iones 6. Pinocitosis
Mecanismos de transporte de frmacos

Mecanismo Difusin pasiva Difusin convectiva Caractersticas A favor de gradiente, sin portador. Depende: pKa fco y pH del medio Paso a travs de poros de la membrana (endotelios capilares). Depende: n y tamao del poro , viscosidad medio. Ejemplos cidos/bases dbiles (la mayora de los frmacos) Importante en administracin intramuscular y subcutnea. Ej: electrolitos, molculas pequeas.
Transporte activo
Trasnsporte facilitado Par de iones
Contra gradiente de concentracin, requiere portador. Es especfico y saturable.

A favor de gradiente , requiere portador. Especfico y saturable. Unin con un in del signo contrario con formacin de un complejo neutro. Vesculas englobantes
Ca, Fe, monoglcidos, aminocidos, vitaminas, hormonas y frmacos pirata.

Vitamina B12, B1 y B2. Propanolol (+c. Oleico) Quinina (+hexilsalicilato)
Pinocitosis
Molculas grandes: vacuna polio, Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 23 vitaminas liposolubles.
ABSORCIN
Es el paso del frmaco desde su lugar de administracin al torrente sanguneo La absorcin sistmica de un frmaco depende de :
1. Propiedades fsicoqumicas del frmaco. 2. Anatoma y fisiologa del lugar de absorcin. 3. Forma farmacutica.
PROPIEDADES FSICO-QUMICAS DEL FCO

La mayora de los fcos son cidos o bases dbiles y cuando se hallan en disolucin se encuentran parcialmente ionizados, existiendo un equilibrio entre la fraccin ionizada y no ionizada. Las formas ionizadas: son hidrosoluble y difunden mal. Las formas no ionizadas: es liposoluble y se absorben con facilidad mediante difusin simple.
El pH del entorno del fco influencia su absorcin, debido a su capacidad para ionizar sus molcluas.
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ANATOMA Y FISIOLOGA DEL LUGAR DE ABSORCIN

ADMINISTRACIN POR VA ORAL
Los frmacos se absorben principalmente en intestino delgado.
Gran superficie de absorcin Elevado flujo sanguneo Presencia de bilis (tensioactivo) Mecanismos de transporte activo
Medicamentos de carcter cido: Intestino delgado>estmago>colon Medicamentos de carcter bsico: Intestino delgado>colon>estmago

VACIADO GSTRICO: Condiciona el periodo de latencia previo a la absorcin de los frmacos. Influye en la biodisponibilidad en velocidad. Factores que modifican el vaciado gstrico:
1. Volumen de alimento: volumen velocidad de vaciado. 2. Consistencia del contenido gstrico: lquidos>semislidos>slidos. 3. T del alimento: fro>caliente. 4. pH: valores de pH extremos inhiben el vaciado gstrico. 5. Composicin de la dieta: vaciado Lpidos>protenas>glcidos 6. Medicamentos a) Activan el vaciado: colinrgicos; procinticos, guanetidina y anticidos (ricos en Mg). b) Inhiben el vaciado: anticolinrgicos, opiceos, isoniazida, cloroquina, alcohol y anticidos (ricos en Al).
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MOTILIDAD INTESTINAL: influye sobre la biodisponibilidad (BD) en magnitud. Un vaciado intestinal rpido disminuye la biodisponibilidad en magnitud.
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BIODISPONIBILIDAD
Porcentaje de dosis de fco que llega inalterada a la circulacin general y la velocidad a la que dicho acceso se produce. 1. Biodisponibilidad en magnitud: cantidad de dosis
aprovechada (f) .
2. Biodisponibilidad en velocidad: velocidad de absorcin de

dicha fraccin.
Biodisponibilidad nos indica la cantidad de fco que est disponible para acceder a los tejidos y producir un efecto
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Medicamentos con biodisponibilidad reducida por efecto de los alimentos Medicamento
En general para todos los frmacos Tetraciclinas
Mecanismo
BD en velocidad reducida por retraso en el vaciado gstrico. Formacin de quelatos insolubles con cationes metlicos di y trivalentes (Ca, Mg, Fe, Al).
-lactmicos, eritromicina, levodopa -lactmicos, levodopa, -metildopa, baclofeno.
Aumento de la degradacin en medio gstrico por retraso del vaciado. Competencia a nivel de absorcin de componentes (aminocidos) de la dieta

Medicamentos con biodisponibilidad aumentada por efecto de los alimentos
Medicamento
Propranolol, metoprolol, alprenolol, espironolactona, hidralazina
Mecanismo
Disminucin del metabolismo heptico presistmico por aumento del flujo sanguneo esplcnico.
Vitaminas hidrosolubles, Formacin de quelatos insolubles con cationes clorotiazida e hidroclorotiazida metlicos di y trivalentes (Ca, Mg, Fe, Al). Carbamazepina, nitrofurantona
Aumento de la disolucin al aumentar las secreciones grastrointestinales.
Los antiinflamatorios ,al tratarse de frmacos irritantes de la mucosa gstrica, deben administrarse siempre en presencia de alimentos a pesar 31 de que su BD en velocidad pueda verse disminuda

ADMINISTRACIN POR VA SUBLINGUAL
La mucosa sublingual est muy vascularizada: rpida velocidad de absorcin. Ausencia de efecto de primer paso. Medicamentos:
Nitratos anginosos: tto crisis angina de pecho. Antagonista Ca: tto crisis hipertensivas. Opiceos: dolor intenso. Benzodiacepinas: ataque de ansiedad.

ADMINISTRACIN POR VA INTRAVASCULAR
No hay fase de absorcin. 100% de biodisponibilidad y mnima variabilidad interindividual. til en frmacos que se degradan rpidamente. La va intravenosa slo permite soluciones acuosas. Excepciones:
Emulsiones lipdicas para nutricin parenteral. Vitamina K (solucin oleosa) Anfotericina B (liposomas). Ciclosporina (solucin oleosa, emulsin lipdica)
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ADMINISTRACIN POR VA INTRAVASCULAR
Mtodos de administracin:
Bolus: para alcanzar la concentracin plasmtica deseada rpidamente. Perfusin: para mantener los niveles plasmticos en el rango teraputico. Contnua (24h). Ej: Vancomicina Corta (30-60 minutos). Ej: analgsicos.
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ADMN POR VA INTRAMUSCULAR Y SUBCUTNEA
INTRAMUSCULAR SUBCUTNEA
Absorcin rpida con soluciones acuosas. Preparados depot o liberacin sostenida.

Ej: Penicilina.
Parecida a la va i.m. slo que absorcin ms lenta y menor volumen de inyectable.

Ej: Insulina.
Dependen del flujo sanguneo y del tamao de la partcula depositada Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 35

ADMINISTRACIN POR VA RECTAL
La absorcin es ms lenta que la gastrointestinal (normalmente)
Factores que influyen en la absorcin 1. Superficie disponible de absorcin: pequea, de ah su bajo rendimiento (los enemas se absorben ms rpidamente). 2. Lipofilia del principio activo: los fcos lipfilos se absorben ms rpidamente. 3. Vehculo: utilizar bases de supositorios de polaridad contraria a la del fco. Medicamentos
AINE Benzodiazepinas Cuando existe riesgo de vmito:
Metoclopramida Tietilperazina Ergotamina
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Nios

ADMINISTRACIN POR VA NASAL
Es una va de administracin alternativa a la parenteral en aquellos fcos cuya admon oral no es posible (pptidos). Ej: Calcitonina, desmopresina, oxitocina, agonistas de la GnRH. Accin local: vasoconstrictores (descongestin nasal, antialrgicos, antiinfecciosos.
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ADMINISTRACIN POR VA PULMONAR
Gran superficie, alta permeabilidad al agua, gases y sustancias lipfilas. Las clulas alveolares poseen actividad metablica (metabolismo presistmico). Factores que influyen en la absorcin Medicamentos 1. Carga elctrica: partculas cargadas en nariz y fosas nasales. 2. Tamao: 2-10 m: regin traqueobronquial 0,5-2 m: zona respiratoria < 0,5 m: eliminados con el aire espirado. Tamao ptimo para un aerosol: 3-6 m. Inhibidores de la degranulacin: cromoglicato Corticosteroides: budesonida Agonistas -adrenrgicos: salbutamol. Anticolinrgicos: ipratropio. Mucolticos.
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ADMINISTRACIN POR VA OCULAR
Para principios activos que deben actuar a nivel local. La crnea constituye una barrera biolgica para la absorcin de los frmacos. El frmaco debe presentar cierta lipofilia pero con un mnimo de hidrosolubilidad para que pueda difundir por el estroma. Frmacos: antiinflamatorios, antiinfecciosos, tratamientos glaucoma.
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ADMINISTRACIN POR VA TRANSDRMICA
Permite el uso de fcos con un estrecho rango teraputico, evitan la degradacin a pH gstrico y su administracin puede interrumpirse de manera inmediata. Frmacos que puede administrarse por esta va:
Bajo peso molecular Lipofilia intermedia Elevada potencia Semivida de eliminacin corta
1. Opiceos: dolor crnico 2. Estrgenos: Terapia hormonal sustitutiva. 3. Nicotina 4. Nitratos: profilaxis angina de pecho 5. Clonidina: tto hipertensin. 6. Escopolamina: tto cinetosis. 7. Anticonceptivos hormonales
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Efectos que conducen a una prdida de biodisponibilidad

1. Prdida de absorbabilidad:
a. Prdida del medicamento inalterado: formulacin incorrecta, formacin de complejos... b. Descomposicin no metablica en el tracto gastrointestinal (efecto del pH). c. Metabolismo intestinal local: enzimas y microflora intestinal (ciclos enteropticos)
2. Efecto de primer paso (eliminacin presistmica):

a. Metabolismo heptico b. Secrecin activa en la mucosa intestinal.
EFECTO DE PRIMER PASO

Prdida de frmaco por metabolismo del mismo antes de llegar a la circulacin sistmica. El efecto de primer paso ms importante es el heptico aunque tambin existe intestinal, pulmonar o cutneo. Fcos con efecto de 1er paso heptico:
Antidepresivos tricclicos -bloqueantes Nitratos anginosos Sumatriptn
Administrar dosis oral ms alta con respecto a la va parenteral. Ej: Sumatriptan oral 50 mg Sumatriptan subcutneo 6 mg
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CINTICA DE LA ABSORCIN
Cuantifica la entrada de frmaco en la circulacin (engloba
los procesos de liberacin, absorcin y eliminacin presistmica).
La cantidad absorbida se considera igual a la administrada cuando se administra por va intravascular , suele expresarse como el rea bajo la curva (AUC) de concentraciones plasmticas.
Cantidad absorbida= D. f
f= fraccin de absorcin disponible
AUC
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f= AUCev/AUC iv
BIODISPONIBILIDAD
Porcentaje de dosis de fco que llega inalterada a la circulacin general y la velocidad a la que dicho acceso se produce. 1. Biodisponibilidad en magnitud: cantidad de dosis
aprovechada (f) .
2. Biodisponibilidad en velocidad: velocidad de absorcin de

dicha fraccin.
Biodisponibilidad nos indica la cantidad de fco que est disponible para acceder a los tejidos y producir un efecto
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BIODISPONIBILIDAD EN MAGNITUD
Se representa por f, es adimensional y se expresa en % o tanto por uno. La BD en magnitud de un fco administrado por va intravascular es del 100%. Esta va se utiliza para calcular la BD absoluta de una forma farmacutica problema. La BD absoluta se calcula mediante el AUC. Cuando la va iv no es posible, se utiliza la misma va para administrar el patrn: biodisponibilidad relativa.
f= AUCev/AUC iv
BIODISPONIBILIDAD EN VELOCIDAD
Se valora por la concentracin mxima (Cmax) alcanzada y el tiempo en el que se alcanza (tmax)
La BD en velocidad ser mejor cuanto: Mayor sea su Cmax Menor su tmax
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Ejemplo BD
Se administra un frmaco a un mismo paciente con dos formas farmacuticas diferentes : admon oral y admn intravenosa
Tienen la misma biodisponibilidad? La forma oral se absorbe completamente. Tienen la misma biodisponibilidad?
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BIODISPONIBILIDAD
Cuando la admon es extravasal, el AUC es representativo de la cantidad de fco que se ha incorporado inalterado al organismo. El AUC es igual para todas las formas farmacuticas (siempre que la
absorcin sea completa).
La curva es ms chata cuanto ms lenta sea la absorcin, sin embargo la eliminacin es igual para todas (depende del frmaco no de la va de admon).
Funcin Bateman
Eliminacin
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Ejemplo BD
Se administra un frmaco a un mismo paciente con dos formas farmacuticas diferentes : admon oral y admn intravenosa Tienen la misma biodisponibilidad? No tendra la misma BD en velocidad y probablemente tampoco en magnitud.
La forma oral se absorbe completamente. Tienen la misma biodisponibilidad? No tendra la misma BD en velocidad pero s en magnitud.
Liberacin Absorcin Distribucin Metabolismo Excrecin
Forma Farmacutica
Eliminacin
Ej: cpsula
LIBERACIN Metabolito Lugar de absorcin

Efecto de primer paso
Ciclo enteroptico
ABSORCIN Depsitos sanguneos

DISTRIBUCIN DISTRIBUCIN
Plasma METABOLISMO
Agua Instersticial DISTRIBUCIN Agua Intracelular DISTRIBUCIN
EXCRECIN Bilis Metabolito
Heces
Orina
Depsitos no acuosos 50
DISTRIBUCIN
Permite el acceso de los fcos a los rganos donde debe actuar y a los rganos que los van a eliminar.
PRINCIPALES COMPARTIMENTOS DEL ORGANISMO
Agua plasmtica (5% peso corporal) Agua intersticial (16% peso corporal)
Agua intracelular (35% peso corporal)
Grasa (20% peso corporal)

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FACTORES QUE MODIFICAN EL Vd

Cambios en la composicin corporal:
Recin nacido: mayor % de agua corporal mayor Vd para frmacos hidrfilos y menor para lipfilos. En ancianos y pacientes obesos: al contrario que en recin nacidos.
Concentracin protenas plasmsticas:

Si disminuye la concentracin de protenas plasmticas, aumenta el frmaco libre y por tanto el volumen de distribucin.
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VOLUMEN DE DISTRIBUCIN
Volumen terico de agua corporal en el que se disuelve el fco. Expresa las caractersticas de distribucin de un fco. Es una constante del fco para cada especie y grupo de poblacin.
Vd= D/C0
D: dosis Cp: concentracin inicial
Relaciona la cantidad de frmaco que hay en el organismo en un momento dado, con la concentracin plasmtica en ese mismo instante, lo que permite calcular la dosis a administrar para alcanzar la concentracin plasmtica deseada.
VELOCIDAD DE DISTRIBUCIN
La velocidad, el grado de distribucin en los distintos tejidos y compartimentos del organismo dependen de:
Unin a protena plasmticas, eritrocitos o compartimentos intracelulares. Propiedades fsico-qumicas del frmaco Interacciones Flujo sanguneo del tejido. Existencia de barreras especiales (barrera hematoenceflica, placentaria). Afinidad del fco por molculas transportadoras.
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DISTRIBUCIN Unin a protenas plasmticas

Unin reversible Factores que influyen en la unin a protenas plasmticas (pp):
Tipo de compuesto: se unen en mayor proporcin los ms lipfilos. Tipo de protena:
Albmina: Fcos neutros y cidos. Existen 4 puntos de unin: 1. Tipo I: Warfarina (poco especfico, se unen otros frmacos y la bilirrubuna) 2. Tipo II: diazepam (+ especfico. Unin de cidos carboxlicos). 3. Tipo III: tamoxifeno. 4. Tipo IV: digoxina. 1-glicoprotena: fcos bsicos (Ej: opiceos, eritromicina, -bloqueantes). Lipoprotenas: fcos muy liposolubles (Ej: ciclosporina). Globulinas: transporte de sustancias endgenas (Ej: esteroides)
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INTERACCIONES POR UNIN A PP

La disminucin de la concentracin de pp provoca un incremento de la fraccin libre del fco
Mayor efecto y mayor n de reacciones adversas en aquellos frmacos que se unen en gran proporcin a pp (Ej: fenitona, diazepam, anticoagulantes orales). Si los medicamentos tienen un bajo ndice teraputico y se unen en gran proporcin a protenas plasmticas, su desplazamiento presentar gran riesgo de toxicidad. Ej:
Anticoagulantes orales: crisis hemorrgicas. Sulfonilureas (antidiabticos orales): crisis hipoglucmicas. Bilirrubina: kernicterus neonatal.
DISTRIBUCIN Modificacin de la unin a pp

Factores que influyen en la unin a protenas plasmticas:
1. Edad: Recin nacidos: menor unin a pp, mayor fraccin libre del frmaco. Ancianos: menor concentracin de albmina y mayor de 1glicoprotena 2. Gestacin: menor unin a pp (albmina), mayor fraccin libre del frmaco. 3. Factores patolgicos: Reduccin del albmina: Insuficiencia renal, heptica, quemados, malnutricin. Aumento de albmina: Hipotiroidismo.
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DISTRIBUCIN a travs de la BHE

La barrera hematoenceflica (BHE) est formada por un conjunto de estructuras que dificultan el paso de sustancias hidrfilas desde los capilares al SNC. Mecanismo: difusin pasiva. Por tanto la liposolubilidad del frmaco es esencial. No atraviesa el fco unido a p. plasmticas.
Medicamentos hidrfilos: no atraviesan BHE. Medicamentos muy lipfilos: acceden al cerebro con rapidez ejerciendo un efecto intenso pero corto (ej. Tiopental). Medicamentos lipfilos: acceden al cerebro de manera escalonada ejerciendo un efecto ms duradero.
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DISTRIBUCIN a travs de la barrera placentaria

La barrera placentaria (BP) separa y une a la madre con su feto. Mecanismo: difusin (ppalmente). La liposolubilidad del fco as como su grado de ionizacin es esencial para atravesar la BP. Es especialmente acentuada durante el 1er trimestre, disminuyendo su espesor a lo largo de la gestacin. El pH fetal es menor que el de la madre (la madre es bsica).
Ej. Tratamiento con diazepam (fco cido) durante el primer trimestre de embarazo. El diazepam atraviesa la BP y al entrar en contacto con el feto (pH menor que el de la madre) se protona, quedando la forma ionizada atrapada en el feto. Puede causar el Sndrome del lactante blando.
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METABOLISMO
Modificacin de la estructura qumica de un medicamento por la accin de los sistemas enzimticos del organismo dando lugar al metabolito. Metabolito: ms polar e hidrosoluble que el fco precursor. El principal rgano metabolizador es el hgado.
Reaccin fase I Reaccin fase II
Frmaco
Metabolito
Puede mantener actividad farmacolgica
Metabolito conjugado
Carece de actividad farmacolgica
Excrecin (renal o biliar)
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METABOLISMO
1. Reacciones en fase I:
Oxidacin Reduccin Hidrlisis 1. 2. 3. 4. Desactivacin Cambio de accin. Metabolito activo. Toxicidad.
2. Reacciones en fase II:

Glucuronidacin Acilacin Conjugacin con glutation o sulfato. Metilacin Conjugacin con ribsidos.
Carece de actividad farmacolgica

Excepcin: Morfina-6glucurnido.
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METABOLISMO
SISTEMA OXIDATIVO MICROSOMAL HEPTICO
Funcin: oxidacin de los frmacos para aumentar su hidrosolubilidad y favorecer su excrecin.
Es el sistema ms utilizado en el metabolismo de los fcos. Enzimas: oxigenasas que forman el llamado citocromo P450 (CYP450) y se encuentran adosadas al retculo endoplasmtico de las clulas hepticas. Se han identificado ms de un centenar de isoenzimas diferentes de cit P450: gran variabilidad interindividual en el metabolismo de frmacos.
METABOLISMO
FACTORES QUE MODIFICAN EL METABOLISMO
1. Edad: ancianos y nios tienen disminuda la actividad metablica.
Ej. Kernicterus en recin nacidos por insuficiente glucuronidacin de la bilirrubina.
2. Patologa heptica: est disminuido el metabolismo. 3. Factores genticos: mutaciones en las enzimas metabolizadoras.
Ej. N-acetiltransferasa: acetiladores rpidos y lentos. Mayor incidencia de lupus en ttos con procainamida en acetiladores lentos. Mayor incidencia de hepatitis por isoniazida en acetiladores rpidos.
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METABOLISMO
FACTORES QUE MODIFICAN EL METABOLISMO
4. Dieta: Ej.Hiperproteica: aumenta metabolismo oxidativo de algunos
frmacos (Teofilina).
5. Hbito de fumar: induce el metabolismo de los frmacos.
6. Frmacos:
inductores e inhibidores enzimticos
Fuente: Dawson JS, Taylor et al. Lo esencial en farmacologa.Edicin 2. Elservier. 2003.
EXCRECIN

Eliminacin del frmaco y sus metabolitos del organismo. El rion es el principal rgano excretor. Los pulmones, aparato digestivo y lquidos biolgicos son vas alternativas de excrecin. Tipos de excrecin:
1. Renal: frmacos hidrosolubles. 2. No renal: a. Biliar b. Glndulas mamarias. c. Salivar
EXCRECIN RENAL
La cantidad de frmaco excretada en orina es resultado:
1. Filtracin glomerular 2. Reabsorcin tubular pasiva. 3. Secrecin tubular activa.
Este tipo de eliminacin es especialmente importante para los fcos que no se metabolizan.
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EXCRECIN RENAL
1. Filtracin glomerular: fraccin libre. Proceso pasivo y no saturable. 2. Reabsorcin tubular pasiva: depende del pH orina (proporcin
forma ionizada y no ionizada). Modificacin del pH urinario en ttos de intoxicacin medicamentosa.
Acidificacin: cloruro de amonio Alcalinizacin: bicarbonato Ej: Alcalinizacin de la orina en intoxicacin por cido saliclico.
3. Secrecin tubular activa: fraccin libre y unida a protenas

plasmticas. Existen sistemas de transporte para aniones y cationes e inhibidores de estos transportes:
Ej. Probenecid: inhibidor de fcos aninicos compite con penicilinas (entre otros fcos aninicos) para el transporte.
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FACTORES QUE MODIFICAN LA EXCRECIN RENAL

Insuficiencia renal Disminucin de la perfusin renal
Ej: Insuficiencia cardaca.
Edad: en ancianos disminuye el aclaramiento renal. Competencia con el transportador. Modificacin pH de la orina.
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EXCRECIN BILIAR
Frmacos de elevado peso molecular y principalmente lipfilos. Transporte activo. Posibilidad de circulacin enteroptica
Bloqueo del ciclo por resinas intercambio inico
Circulacin enteroheptica
Metabolito en hgado Metabolito en bilis Metabolito en instestino Excrecin en heces
Transporte activo
Evacuacin desde vescula biliar

EXCRECIN GLNDULAS MAMARIAS

Concentracin fco en leche es normalmente baja. Difusin pasiva. Mayor difusin si:
Mayor liposolubilidad Fcos bsicos
Medicamentos eliminados que tienen efectos significativos sobre el lactante:

Cloranfenicol Tetraciclinas Fenitona Sulfamidas
70
EXCRECIN SALIVAL
Difusin pasiva. Depende pKa, solubilidad y fraccin libre del fco. Importancia: Teraputica: tto infeccin orofarngea.
Ej: Rhodogil (Espiramicina+metronidazol).
Toxicidad: hiperplasia gingival.

Ej: fenitona, ciclosporina, antagonistas del calcio.
ACLARAMIENTO DE UN FRMACO
Es el volumen de plasma que es depurado de frmaco por unidad de tiempo (ml/min) tras su paso por los rganos eliminadores (rin, hgado) Cl renal: Medida de la excrecin por el rion125 ml/min. El Cl
renal de frmacos oscila 0-130 ml/min. Cl plasmtico: Cl renal+ Cl heptico.
Para una Vel de administracin dada, el CL es el nico parmetro que determina la Concentracin en el Estado de Equilibrio Estacionario del Frmaco (Cee)
El aclaramiento nos va a medir la cantidad de fco eliminado

VOLUMEN DE DISTRIBUCIN
Es una cte que relaciona:
La cantidad de Fco en el organismo La concentracin plasmtica de dicho Fco
Fisiolgicamente le va a afectar
La unin a Proteinas Plasmticas La unin a los componentes tisulares
Se utilizar para calcular Dosis de Choque
73
SEMIVIDA DE UN FRMACO
Es el tiempo necesario para que la concentracin plasmtica de un Fco se reduzca a la mitad. Cuantifica velocidad de cambio, no magnitud de la concentracin plasmtica. Determina el tiempo que tarda una Fco en alcanzar el estado de equilibrio estacionario (3-5 semividas)
Orden cero: la semivida depende de la concentracin inicial. t1/2 = C0/2K0 Orden uno: la semivida es independiente de la concentracin inicial. t1/2 = Ln 2/K
En farmacologa predomina la cintica de orden 1

74
POSOLOGA
Establecimiento de la dosis y de los intervalos de dosificacin. Objetivo: alcanzar una concentracin plasmtica en estado de equilibrio dentro del rango teraputico.
Rango teraputico
75
POSOLOGA
Para establecer el rgimen de dosificacin (dosis mltiples) debemos conocer:
Concentracin mnima eficaz Parmetros farmacocinticos del medicamento: aclaramiento, volumen de distribucin. Dosis inicial: depende del Vd Dosis de mantenimiento: depende del Clp
En la prctica clnica se establecen de manera emprica
76
DOSIS MLTIPLES
La administracin del frmaco en un rgimen posolgico de dosis mltiples determina un incremento progresivo de las concentraciones hasta alcanzar el estado de equilibrio. Cantidad de frmaco eliminado en cada intervalo posolgico= a la dosis administrada (si cintica lineal).
ESTADO DE EQUILIBRIO
C= f.D/.Cl
= intervalo de dosificacin D/= velocidad de dosificacin
5-7 t1/2 t1/2
77
DOSIS MLTIPLES
El intervalo de dosificacin () depender de ndice teraputico del frmaco y de su vida media. Ej: ndice teraputico alto (fco seguro), con una vida media corta (20 a 3h), el intervalo posolgico ( ) es 4 t1/2.
Amoxicilina: t1/2= 2h. Al tratarse de un fco seguro, el intervalo posolgico ser:
=4 t1/2x2h= 8horas
78
FARMACODINAMIA
Estudia las acciones y los efectos de los frmacos.
Objetivo: conocer la interaccin del frmaco a nivel molecular y las consecuencias de dichas interacciones.
Variabilidad farmacocintica
Variabilidad farmacodinmica
Dosis
Concentracin plasmtica
Efecto farmacolgico
79
FARMACODINAMIA INTRODUCCIN
Receptor: macromolcula celular a la que se une el frmaco para ejercer su accin. Unin por enlaces qumicos, normalmente uniones reversibles. El efecto farmacolgico se produce tras la interaccin o unin selectiva del frmaco con su receptor, situado en la membrana o interior de las clulas. La unin frmaco-receptor es especfica. Pequeos cambios en la estructura del fco puede dar lugar a cambios en el efecto.
80
LUGARES DE UNIN FRMACO-RECEPTOR
81
INTERACCIN FRMACO-RECEPTOR
Tras la unin del fco-receptor se pueden observar distintas respuestas:
Modificacin del flujo de iones.
Ej: Anestsicos locales.
Cambios en la actividad de enzimas, cuando el receptor se encuentra

conectado a estructuras membranosas. Ej: Tto con insulina.
Modificacin en la produccin o estructura de protenas. Receptores

intracelulares. Ej: Tto con estrgenos
CARACTERSTICAS UNIN FRMACO-RECEPTOR

1. Afinidad: capacidad para unirse a un receptor especfico y formar el complejo fco-receptor. 1. Especificidad: capacidad para discriminar una molcula de otra.
2. Actividad intrnseca o eficacia: capacidad que tiene un frmaco unido a un receptor de producir efecto. El valor oscila entre 0-1. Siendo 1 la eficacia mxima. Vara en funcin del ligando que se una al receptor.
83
LIGANDOS
Agonistas
Parcial Puro Inverso
Afinidad Agonista puro S
Antagonistas
Competititvo No Competitivo Reversible Irreversible
Especificidad Actividad intrnseca Efecto S 1 Respuesta mxima
Agonista parcial
Agonista inverso Antagonista
S
S S
S
S S
0-1
0-1 0
Respuesta inferior al agonista puro

Respuesta contraria al agonista. No desencadena respuesta alguna.
84
CURVA DOSIS-EFECTO
Representacin grfica de la relacin entre la dosis administrada de un frmaco y la respuesta farmacolgica. Dosis mxima: Es la mayor cantidad que puede ser tolerada sin provocar efectos txicos Dosis mnima: Dosis a la que empieza a aparecer el efecto teraputico. Dosis teraputica: Es la comprendida entre dosis mxima y mnima
Dosis Efectiva 50 (DE50). Es la dosis que produce efecto teraputico en el 50% de la poblacin que recibe el frmaco.
CURVA DOSIS-EFECTO
DE50
DE50
86
CURVA DOSIS-EFECTO
% individuos
100 75 50 25
DE 50 ndice teraputico
DT 50
Log Dosis
87
CURVA DOSIS-EFECTO
Los receptores se saturan, un incremento de dosis no aumenta prcticamente la respuesta 80 Aumento de la dosis provoca un incremento lineal en la respuesta
20 Es necesario que se estimulen un nmero de receptores mnimos para que comience la respuesta
88
CURVA DOSIS-EFECTO
Ej. Cuatro frmacos con la misma actividad intrnseca (agonistas puros) pero distinta potencia. La concentracin necesaria para alcanzar la DE50 es inferior en el Fco A que en el D.
89
CURVA DOSIS-EFECTO
Descripcin grfica de los conceptos de agonista puro, parcial y antagonista A: Agonista puro B y C: Agonistas parciales D: Antagonista
90
GRACIAS POR VUESTRA ATENCIN

Curso: Farmacologa para Fisioterapeutas 91

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