TRIADA DE VIRCHOW Se les llama asi a las tres alteraciones primarias que ocasionan la formacin de trombos.

1) Lesin endotelial 2) Estasis o flujo turbulento de la sangre 3) Hipercoagulabilidad de la sangre 1) Lesin endotelial. Las lesiones endoteliales tienen especial importancia para la formacin de trombos en el corazn y la circulacin arterial, donde las velocidades de flujo normalmente altas impediran la coagulacin, porque previenen la adherencia de las plaquetas y lavan los factores de la coagulacin activados. Por tanto, la formacin de trombos dentro de las cmaras cardacas (p. ej., tras una lesin endocrdica secundaria a un infarto de miocardio), sobre las placas ulceradas en arterias con aterosclerosis o en los focos de lesin vascular traumtica o inflamatoria (vasculits) es consecuencia principalmente de las lesiones de las clulas endoteliales. Es evidente que la prdida fsica del endotelio permite la exposicin de la MEC subendotelial, la adhesin de las plaquetas, la liberacin de factor tisular y el agotamiento local de PGI2 y activadores del plasmingeno. Sin embargo, se debe destacar que no es preciso que el endotelio est denudado o fsicamente interrumpido para que se produzca la trombosis; cualquier alteracin en el equilibrio dinmico entre las actividades protrombticas y antitrombticas del endotelio puede condicionar fenmenos de coagulacin locales. Por tanto, las clulas endoteliales disfuncionales pueden producir ms factores procoagulantes (p. ej., molculas de adhesin plaquetarias, factor tisular, PAI) o pueden sintetizar menos efectores anticoagulantes (p. ej., trombomodulina, PGI, t-PA). Es posible inducir una disfuncin endotelial mediante diversos tipos de agresiones, como hipertensin, flujo turbulento de la sangre, endotoxinas bacterianas, daos por radiacin, alteraciones metablicas como

hipercolesterolemia u homocistinemia y por toxinas absorbidas a partir del humo del tabaco.

2)Alteraciones del flujo normal de sangre. La turbulencia contribuye a la trombosis arterial y cardaca, porque produce disfunciones o lesiones endoteliales y tambin porque genera contracorrientes y bolsas de estasis locales; la estasis es un factor importante en el desarrollo de trombos venosos. El flujo normal de la sangre es laminar, de forma que las plaquetas (y otros elementos celulares de la sangre) fluyen por el centro de la luz y se separan del endotelio por una capa de plasma, que se desplaza ms lenta. Por tanto, la estasis y las turbulencias: Inducen la activacin endotelial, fomentan la actividad procoagulante y la adherencia de los leucocitos, etc., en parte mediante cambios inducidos por el flujo en la expresin de genes de las clulas endoteliales. Interrumpen el flujo laminar y condicionan que las plaquetas entren en contacto con el endotelio. Impiden el lavado y la dilucin de los factores de la coagulacin activados por la sangre que fluye y por la llegada de inhibidores de los factores de la coagulacin. La turbulencia y la estasis contribuyen a la trombosis en diversos procesos clnicos. Las placas de aterosclerosis ulceradas no slo exponen la MEC subendotelial, sino que tambin provocan turbulencias. Las dilataciones articas y arteriales llamadas aneurismas producen estasis local y se convierten en sitios frtiles para la trombosis. Los infartos agudos de miocardio dan lugar a zonas de miocardio no contrctil y, en ocasiones, incluso a aneurismas cardacos, y en ambos casos se producen zonas de estasis y alteraciones del flujo que inducen la formacin de trombos murales cardacos. La estenosis valvular mitral reumtica produce una dilatacin de la aurcula izquierda; esta aurcula dilatada asociada a una fibrilacin auricular determina una estasis importante y es un lugar de formacin frecuente de trombos. La hiperviscosidad (como se describe en la policitemia) aumenta la resistencia al flujo y provoca estasis de vasos pequeos; los eritrocitos deformados de la drepanocitosis producen oclusiones vasculares y la consiguiente estasis, que predispone a la trombosis.

3) Hipercoagulabilidad. La hipercoagulabilidad (llamada tambin trombofilia) es un factor que contribuye con menos frecuencia a los estados trombticos, pero es un importante componente de la ecuacin y predomina en algunos casos. Se define de forma laxa como cualquier alteracin de las vas de la coagulacin que predispone a la trombosis; se puede dividir en procesos primarios (genticos) y secundarios (adquiridos). Dentro de las causas hereditarias de

hipercoagulabilidad, las mutaciones puntuales del gen del factor V y de la protrombina son las ms frecuentes. Un 2-15% de los pacientes de raza blanca son portadores de una mutacin en un nucletido nico del factor V (llamada mutacin Leiden por la ciudad holandesa en que se describi). En individuos con trombosis venosas profundas de repeticin, la frecuencia de esta mutacin es muy superior y se aproxima al 60%. La mutacin determina un cambio de glutamina por arginina en la posicin 506, que determina que el factor V sea resistente a la rotura por la protena C. Como consecuencia, se pierde una importante va contrarreguladora antitrombtica . Los heterocigotos muestran un riesgo relativo de trombosis venosa cinco veces mayor, que en el caso de los homocigotos es 50 veces mayor!30. Un cambio de nucletido nico (G20210A) en la regin 3' no traducida del gen de protrombina es otra mutacin bastante frecuente en individuos con una hipercoagulabilidad (1-2% de la poblacin); se asocia a un aumento de las concentraciones de protrombina y a un aumento casi al triple del riesgo de trombosis venosa.28,31 Las concentraciones elevadas de homocistena contribuyen a la trombosis venosa y arterial, y tambin al desarrollo de ateros-clerosis (v. captulo 11). Los efectos protrombticos de la homocistena se pueden deber a enlaces tioster formados entre los metabolitos de la homocistena y diversas protenas, incluido el fibringeno.32 Las elevaciones notables de

homocistena se pueden deber a una deficiencia hereditaria de cistatin (3sintetasa. Una alteracin mucho ms frecuente es la variante de la enzima 5,10-metilenotetrahidrofolato reductasa, que produce una homocsteinemia

leve en un 5-15% de las poblaciones caucsicas y del este asitico; esta posible etiologa de la hipercoagulabilidad es igual de frecuente que el factor V Leiden. Sin embargo, mientras que los suplementos del cido flico, la piridoxina y/o la vitamina B12 pueden reducir las concentraciones de homocistena plasmtica (estimulando su metabolismo), no consiguen reducir el riesgo de trombosis, lo que plantea dudas sobre la importancia de una homocisteinemia de poca magnitud. O Entre las causas hereditarias poco frecuentes de hipercoagulabilidad primaria se incluyen deficiencias de anticoagulantes, como antitrombina III, protena C o protena S; los individuos afectados presentan tpicamente trombosis venosas y

tromboembolias de repeticin que empiezan en la adolescencia o primeros aos de la edad adulta. Diversos polimorfismos en los genes de los factores de la coagulacin pueden aumentar la sntesis de los mismos e incrementar el riesgo de trombosis venosas. Los genotipos trombfilos ms frecuentes existentes en las distintas poblaciones (heterocigosidad para el factor V Leiden y para la protrombina) slo aumentan de forma moderada el riesgo de trombosis; la mayor parte de los individuos con estos genotipos, cuando estn sanos, no sufren complicaciones trombticas. Sin embargo, las mutaciones del factor V y la protrombiria son tan frecuentes que la homocigosidad y heterocigosidad compuestas no son raras y estos genotipos se asocian a un riesgo aumentado. Adems, los individuos con estas mutaciones muestran una frecuencia significativamente aumentada de trombosis venosa cuando presentan otros factores de riesgo adquiridos (p. ej., embarazo o estancia prolongada en cama). Por tanto, la heterocigosidad para el factor V leden (que por s sola determinan efecto modesto) puede inducir una trombosis venosa profunda cuando se asocia a una inactividad forzada, por ejemplo, en los viajes en avin de larga duracin. Por esto, se debe plantear una causa hereditaria de la hipercoagulabilidad en los pacientes menores de 50 aos que consultan por trombosis, incluso en presencia de factores de riesgo adquiridos.

A diferencia de lo que sucede en los trastornos hereditarios, la patogenia de la trombofilia adquirida suele ser multifactorial. En algunos casos (p. ej., insuficiencia cardaca o traumatismos) la estasis o las lesiones vasculares pueden ser ms importantes. La hipercoagulabilidad secundaria al uso de anticonceptivos orales o al estado de hiperestrogenismo del embarazo posiblemente se debe al amento de la sntesis heptica de factores de la coagulacin y una reduccin de la sntesis de anticoagulantes. procoagulantes por En los cnceres diseminados, la liberacin de productos parte del tumor predispone a la trombosis. La

hipercoaguiabilidad descrita con el envejecimiento se puede deber a una reduccin de la PGL endotelial. El tabaquismo y la obesidad inducen la

hipercoagulabilidad por mecanismos desconocidos. Dentro de los estados de trombofilia adquiridos, dos problemas con importancia clnica merecen una atencin especial. Sndrome de trombocitopenia inducida por heparina (TIH). La TIH se produce tras la administracin de heparina no fraccionada, que puede inducir la aparicin de anticuerpos que reconocen complejos de heparina y factor plaquetario 4 sobre las superficies de las plaquetas y tambin complejos de molculas parecidas a la heparina y protenas parecidas al factor 4 plaquetario en las clulas endoteliales. La unin de estos anticuerpos a las plaquetas determina su activacin, agregacin y consumo (por eso este sndrome se denomina trombocitopenia). Estos efectos sobre las plaquetas y la lesin endotelial se combinan para dar lugar a un estado protrombtico, incluso aunque se est administrando heparina y haya

plaquetopenia. Las nuevas heparinas de bajo peso molecular inducen la formacin x anticuerpos con menos frecuencia, aunque pueden provocar trombosis cuando ya existen anticuerpos formados. Otros anticoagulantes, como fondaparinux (un inhibidor pentasacrido del factor X), aducen tambin un sndrome parecido a la TIH en casos raros. Sndrome por anticuerpos antifosfolipdicos (antes llamado sndrome por anticoagulante lpco). Este sndrome cursa con manifestaciones clnicas variadas, que incluyen trombosis de repeticin, abortos de repeticin,

vegetaciones en las vlvulas cardacas y trombocitopenia. Segn el lecho vascular afectado, la clnica de presentacin puede ser embolia pulmonar (tras una trombosis venosa de la extremidad inferior), hipertensin pulmonar (secundaria a embolias pulmonares subclnicas de repeticin), ictus, infartos intestinales o hipertensin renovascular. Los abortos se deben a la inhibicin mediada por anticuerpos de la actividad de t-PA necesaria para la invasin del tero por el trofoblasto. El sndrome por anticuerpos antifosfolipdicos es tambin causa de microangiopata renal, que provoca una insuficiencia renal asociada a mltiples trom-doss arteriales y capilares. El nombre sndrome por anticuerpos antifosfolipdicos es errneo, porque se crea que los efectos patolgicos ms importantes venan mediados por la unin de anticuerpos a los eptopos de las protenas plasmticas (p. ej., protrombina), que son inducidos o recejados de algn modo por los fosfolpidos. In vivo, estos autoanticuerpos producen un cuadro de hipercoagulabilidad porque producen lesiones endoteliales, activan de forma directa al complemento y las plaquetas y por interaccin con los dominios catalticos de algunos factores de la coagulacin. Sin embargo, in vitro (en ausencia de plaquetas y clulas endoteliales), estos autoanticuerpos interfieren con los fosfolpidos, inhibiendo as la coagulacin. Los anticuerpos suelen determinar resultados falsos positivos en la serologa de la sfilis, porque el antgeno de la prueba habitual est incluido en la cardiolipina. El sndrome por anticuerpos antifosfolipdicos puede ser primario y secundario. Los individuos con una enfermedad autoinmunitaria bien definida, como el lupus eritematoso sistmico, se consideran afectados por un sndrome antifosfolipidico secundario (por eso se llamaba antes sndrome por el anticoagulante lpico). En el sndrome antifosfolipidico primario, los pacientes muestran slo manifestaciones de un cuadro de hipercoagulabilidad y no presentan datos de otros trastornos autoinmunitarios; en ocasiones se asocia a determinados frmacos o infecciones. Una forma especialmente agresiva (sndrome catastrfico por antifosfolipdicos) se caracteriza por trombos diseminados en vasos pequeos y fracaso multiorgnico, y se asocia a una mortalidad del 50%. Los anticuerpos tambin dificultan las

intervenciones quirrgicas; por ejemplo, casi el 90% de los pacientes con anticuerpos antifosfolipdicos que se someten a ciruga cardiovascular desarrollan complicaciones por los anticuerpos. El tratamiento incluye anticoagulacin e inmunosupresin. Aunque los anticuerpos frente a los fosfolpidos se asocian de forma clara a ditesis trombtica, tambin se han descrito en el 5-15% de los individuos en apariencia normales, lo que sugiere que son causa necesaria, aunque no suficiente, para provocar un sndrome florido