TUGAS FARMAKOLOGI MOLEKULER 1.

Jelaskan perkembangan farmakologi molekuler dan peranananya dalam pengembangan/penemuan obat Jawaban: Farmakologi molekuler adalah ilmu yang mempelajari mengenai transduksi signal dan mekanisme aksi obat pada berbagai target aksi obat, meliputi kanal ion, enzim, transporter, dan reseptor. reseptor pada tingkat molekuler, ikatan obat-reseptor pada membrane molekul keragaman plasma obat, dan sel, sistem enzim biokimia gen sebagai karena yang target aksi aksi obat, dalam

perubahan-perubahan obat dan

reseptor

ekspresi

berperan

mekanisme resistensi obat. Sehingga memberikan penjelasan bagaimana aksi obat sampai level molekuler, sehingga banyak membantu dalam menjelaskan bagaimana mekanisme aksi obat. Farmakologi molekuler menjadi penting karena interaksi obat dengan targertnya bersifat kompleks, melibatkan sistem seluler yang dinamis. Terjadi pada tingkat molekuler dan melibatkan serangkaian proses biokimiawi di dalam sel untuk menimbulkan efek. Ilmu tersebut sudah berkembang pesat di Eropa pada abad ke-19, dengan pioner seorang ilmuwan jerman bernama Paul Ehrlich (1854 -1915). Dia menyatakan obat tidak akan berkerja jika tidak berikatan degan target aksinya dalam tubuh. Sejak itu perkembangan farmakologi molekuler sangat pesat sekali. Pada penemuan saat itu sangat fenomenal antara lain: Thomas Renton Elliot (1877-1961) dan Sir Hendri Dale (1875-1968) menjelaskan tentang konsep transmisi senyawa kimia pada sel saraf yang melibatkan neurotransmitter, suatu senyawa yang memediasi transfer informasi dari satu sel saraf menuju sel saraf lainnya. Perkembangan penelitian farmakologi molekuler selanjutnya meliputi kloning gen pengkode beberapa reseptor, kanal ion, protein regulator, enzim metabolisme. Dari penelitian tersebut dapat diketahui mekanisme nasib obat dan atau aksi obat dalam tubuh secara molekuler. Peranan dalam perkembangan dan penemuan obat Perkembangan obat dahulu didasarkan oleh pengalaman empirik masyarakat (daun digitalis untuk penyakit jantung) dan observasi ilmiah (penemuan penisilin dari fungi

penicilium). Era sekarang obat baru dikembangkan oleh pakar kimia organik atau kimia medisinal yang berkolaborasi dengan pakar farmakologi mulai dari pengetahuan dasar obat tersebut, efek dan mekanisme aksi, hingga target molekulnya. Dalam hal ini, pakar kimia organik atau kimia medisinal melakukan penemuan obat sedangkan pakar farmakologi yang melakukan uji aktivitas biologis obat meliputi keberkhasiatan dan keamanan obat. Penemuan obat yang berasal dari eksplorasi tanaman lebih dominan dibandingkan dari proses sintesis maupun biotekhnologi. Dalam hal ini, pakar biologi melakukan screening tanaman berpotensi obat atau isolasi senyawa aktif tanaman obat, sedangkan pakar farmakologi yang melakukan uji aktivitas biologis. Dari tinjauan tadi, farmakologi mempunyai peran sentral dalam penemuan obat. Tugas utama seorang pakar farmakologi dalam penemuan dan perkembangan obat baru adalah screening aktivitas obat yang diharapkan, penentuan mekanisme aksi dan target molekul obat, dan penetapan potensi aktivitas obat. 2. Jelaskan prinsip mekanisme kerja obat pada tingkat molekuler Jawaban : Untuk dapat berinteraksi dengan reseptor spesifik molekul obat harus mempunyai factor sterik dan distribusi muatan yang spesifik pula. Interaksi obat reseptor terjadi melalui dua tahap yaitu
a. Interaksi molekulobat dengan reseptor spesifik. Interaksi ini memerlukan afinitas. b. Interaksi yang dapat menyebabkan perubahan konformasi makromolekul protein

sehingga timbul respon biologis. Interaksi obat-reseptor ini memerlukan efikasi (aktivitas intrinsic) yaitu kemampuan obat utnuk mengubah bentuk konformasi makromelkul protein sehingga dapat menimbulkan respon biologis.

3. Sebutkan macam-macam kanal ion dan jelaskan peranannya pada makhluk hidup Jawaban : Peranan kanal ion bagi makhluk hidup Kanal Na+ :berperan dalam penyampaian impuls saraf/potensial aksi depolarisasi Kanal K+ :kekuatan penstabil, repolarisasi/hiperpolarisasi KanalCa++ penting dalam signaling sel, Berbagai aksi: kontraksi, eksositosis, dan pelepasan neurotransmitter KanalCl- : aliran osmotic, hiperpolarisasi ATAU
Berdasarkan Ion yang Melintasi Kanal kanal Ca2+, dan kanal Cl-. 1. Kanal Na+ Berdasarkan ion yag melintasinya, kanal ion dibedakan menjadi kanal Na +, kanal K+, Kanal Na+ berperan dalam penyampaian impuls saraf/potensial aksi depolarisasi.

Bertanggung jawab meneruskan potensial aksi yang akan terbuka jika terjadi

depolarisasi. Jika terjadi depolarisasi maka kanal ion Na + terbuka sehingga ion Na+ melintasi membran. Jika depolarisasi lebih lanjut pada kanal ion di sebelahnya maka 2. Kanal K+ aksi terhantar sepanjang akson hingga ujung saraf. kanal ion Na+ tadi akan inaktif yang terjadi berturut-turut ke kanan sehingga potensial Kanal K+ merupakan protein transmembran yang membentuk pori selektif

terhadap ion kalium. Umumnya kanal K+ terletak di membran plasma. Kanal K+ bertanggung jawab pada repolarisasi potensial aksi dan refraktori (konsekuensi untuk mengatur potensial istirahat dan otomatisitas. adalah untuk : regulasi volume dan homeostasis ionik, transport transepithelial, dan Regulasi eksitabilitas elektrik Beberapa jenis kanal Cl- dapat diaktivasi oleh kekuatan mekanik mengakibatkan kontraktilitas dan aritmia). Kanal K+ juga berperan mengontrol durasi potensial aksi, 3. Kanal Cl- berperan dalam aliran osmotik, hiperpolarisasi. Fungsi kanal Cl- dalam sel -

sel membengkak sehingga kanal terbuka dan Cl- keluar sel dikuti oleh kation dan air 4. Kanal Ca2+ sehingga sel mengempis kembali. Kanal Ca2+ penting dalam signaling sel, Berbagai aksi: kontraksi, eksositosis,

pelepasan neurotransmitter. Ion Ca2+ merupakan second messenger penting yang intraseluler dan berkontribusi dalam sinyaling kalsium dalam berbagai jenis sel, baik sel tereksitasi atau non-eksitasi. Pembukaan kanal ini terutama dipicu oleh depolarisasi potensial membran tapi juga dimodulasi oleh berbagai hormon, protein kinase, protein posfatase, toksin dan obat

mengontrol fungsi seluler termasuk kontraksi otot polos dan otot jantung. Kanal Ca2+ tergantung voltase (Voltage-activated calcium channels) mengatur kadar Ca2+

4. Berikan contoh obat yang bereaksi pada kanal ion dan jelaskan mekanisme molekulernya Jawaban : Contoh obat kanal Na Anestesi lokal (kokain, lidokain, prokain) dapat melintasi membran sehingga berikatan dengan sisi sitoplasmik kanal Na menyebabkan kanal terinaktivasi.

Terjadinya blokade kanal menghambat hantaran transmisi impuls rasa sakit. Fenitoin dan karbamazepin juga bekerja terhadap kanal Na. Kedua obat ini bekerja dengan cara menstabilkan/memperlama fase inaktivasi kanal Na dimana akan mengurangi firing rate, dengan demikian mengakibatkan impuls saraf tidak segera dihantar dan sel saraf tidak mudah dipicu. Efeknya dapat mencegah kejang. Contoh obat kanal K Antiaritmia kelas III: dofetilide, ibutilide, dan azimilide memblok Voltage-Gated K+ Channels sehingga memperpanjang potensial aksi jantung dan mempunyai efek antiaritmia. Glibenclamide dan glipizide memblok kanal K-ATP pankreas, sehingga digunakan untuk terapi diabetes. Tahapan kerja: 1. Menghambat kanal K tergantung ATP pada memberan sel beta 2. Mencegah efflux K+ 3. Depolarisasi membran 4. Kanal Ca tergantung voltage terbuka 5. Influx Ca subsequent 6. Peningkatan kadar Ca intrasel 7. Induksi sekresi insulin dari sel beta 8. Penurunan kadar gula darah Contoh obat Ca2+ Obat-obat pemblok kanal Ca (Ca2+ channel blocker) bekerja dengan menghambat

depolarisasi sehingga menghambat masuknya Ca2+ sel ke dalam sel otot. Hal ini menyebabkan penurunan tekanan darah, penurunan kontraksi kardiak dan efek antiartimia, sehingga golongan pemblok kanal Ca dapat digunakan untuk terapi hipertensi, ischemia muikardial, aritmia. Klasifikasi utama pemblok kanal Ca: Phenylalkylamines (verapamil) Benzothiazipines (diltiazem)

 Dihydropyridines (nifedipine)

Contoh obat Cl Lubiproston (Amitiza) : mengaktifkan kanal ClC-2 sehingga meningkatkan sekresi cairan ke lumen usus dan mengatasi obstipasi kronis idiopatik.

5. Jelaskan mekanisme pembukaan dan penutupan kanal ion (jelaskan dengan gambar) Jawaban : Pembukaan dan penutupan kanal ion terjadi dalam 3 fase tahapan. Ketiga fase tersebut adalah:

a. Deaktivasi / fase

istirahat,

kanal

diblok

pada

sisi

intraseluler

oleh

gerbang aktivasi (m), yang dibentuk oleh domain III & IV subunit (alfa) Tahap ini merupakan potensial membran istirahat yang ada sebelum terjadinya potensial aksi. Pada saat ini, membran dapat dikatakan terpolarisasi, karena selama tahap ini berlangsung, potensial membrannya bersifat negatif dengan nilai sekitar -90 milivolt.

b. aktivasi, terjadi depolarisasi dimana kanal terbuka, Pada tahap ini, membran secara tiba-tiba menjadi sangat permeabel terhadap ion natrium. Hal ini menyebabkan kanal ion natrium terbuka dengan cepat dan sejumlah besar ion natrium yang bermuatan positif berdifusi masuk ke dalam akson. Keadaan membran yang awalnya terpolarisasi dengan nilai -90 milivolt secara cepat menjadi semakin positif, karena difusi natrium sekaligus menetralisir keadaan tersebut. Hal ini meningkatkan

potensial membran. Aktifnya kanal ion natrium pada awal depolarisasi memunculkan suatu feedbac positif, berupa trigger untuk terbukanya kanal-kanal ion natrium yang lain, sehingga natrium akan terus berdifusi ke dalam akson hingga tercapai konsentrasi tertentu.

c. inaktivasi, terjadi repolarisasi dimana kanal tertutup segera sesudah depolarisasi oleh partikel inaktivasi (h). Tahapan ini berlangsung setelah tahap depolarisasi berakhir, dan membran menjadi lebih permeabel terhadap ion kalium. Berakhirnya tahap depolarisasi adalah ketika kanal ion natrium tertutup dengan cepat yang diikuti oleh pembukaan kanal ion kalium secara lambat. Saat kanal ion kalium telah terbuka secara sempurna, sejumlah besar ion kalium akan berdifusi keluar akson secara cepat. Hal ini menyebabkan potensial membran yang tadinya menjadi positif karena depolarisasi kembali bersifat negatif, dan ketika sifat negatif itu telah dicapai, kanal ion kalium akan kembali menutup secara lambat.

6. Obat yang bekerja pada enzim dibagi menjadi tiga berdasarkan mekanisme aksinya. Jelaskan! Jawaban : Obat yang bekerja pada enzim dibagi menjadi 3 berdasarkan mekanisme aksinya : a. Inhibitor kompetitif Inhibitor kompetitifInhibitor kompetitif ( obat ) bereaksi secara kompetititf dengan substrat enzim terhadap enzim pada sisi aktifnya. Interaksi antara obat dengan enzim mengakibatkan penghambatan aktifitas enzim tersebut.

Ringkasnya, inhibitor kompetitif menghambat reaksi normal yang di perantarai suatu enzim. Aspirin suatu oabt analgesik, bereaksi menghambat enzim siklooksigenase yang di perantarai perubahan substrat asam arakidonat menjadi beberapa mediator inflamasi yaitu prostaglandin, tromboksan. Neostigmin (obat pada myasteniagravis) dan racun organofosfat (diisopropil fluorofosfat,

isofluorofosfat dan malation) menghambat enzim asetilkolinesterase yang mendegradasi asetilkolin menjadi kolin dan asam assetat sehingga mengakibatkan peningkatan kadar asetilkolin.

Kaptopril (antihipertensi ACE inhibitor) berekasi dengan menghambat angiotensiconverting enzyme sehingga menghambat pembentukan angiotensi II (suatu vasokonstriktor poten). Allopurinol, suatu obat antigout beraksi dengan menghambat enzim xanthin oksidase. Enzim tersebut bertanggung jawab menghasilkan asam urat. Simvastatin merupakan obat yang menurunkan kadar lipid. Obat ini bereaksi mengahmbat enzim HMG-CoA reduktase, suatu ratelimiting enzyme pada sistem kolesterol. HMG-CoA reduktase, merupakan enzim yang mengubah HMG-CoA menjadi asam mevalonat, selanjutnya diubah menjadi kolesterol. Antibiotik menghambat sintesis folat yaitu sulfonamid dan trimetropim bereaksi secara sinergis menghambat enzim dihidropteroat synthetase dan dihidrofolat reduktase. Kedua obat tersebut sering dikombinasikan untuk beberapa kasus infeksi misalnya infeksi pada saluran pernapasan dan saluran kencing. Contoh obat lainnya adalah asetasolamid (diuretik, menghambat enzim karbonik anhidrase), karbidopa (anti Parkinson, menghambat dopa dekarboksilase), selegilin (anti Parkinson, menghambat enzim monoamin oksidase B), cytarabin (anti kanker, menghambat enzim DNA polimerase), acyclovir (anti virus menghambat thymidin kinase). b. Substrat Palsu Obat antikanker fluorourasil merupakan suatu contoh obatyang beraksi sebagai substrat palsu. Pada proses normal, urasil dalam 2-deoksiuridilat (DUMP) diubah menjadi 2-deoksitimidilat (DTMP) melalui enzim timidilat sintetase. Timidilat tersebut digunakan dalam proses sintesis purine atau sintesis DNA sel. Pada pemberian fluorourasil, senyawa ini kan mengalami transformasi kimia untuk membentuk produk abnormal yang mengganti jalur metabolisme yang normal. Fluorourasil mengganti urasil sebagai intermediet pada biosintesis purine. Dalam tubuh fluorourasil diubah menjadi fluorodeoksiuridin monofosfat (FDUMP), dapat berinteraksi dengan timifilat sintetase namun tidak mngahasilkan DTMP. Hal ini mengakibatkan penghambatan sintesis DNA dan pada akhirnya pembelahan sel terhenti.

Contoh lain adalah metildopa suatu obat antihipertensi golongan central blockers. Peningkatan tekanan darah salah satunya dipacu oleh aktivitas syaraf simpatik pada organ kardiovaskuler dengan melibatkan noradrenalin (NA). Dalam sistem syaraf simpatik , NA dibentuk dari dopamin oleh enzim dopamin bhidroksilase. Dopamin sendiri dibentuk dari dopa oleh enzim dopa

dekarboksiloase. Pada pemberian metildopa, senyawa tersebut dapat berinteraksi dengan enzim tersebut sehingga tidak terbentuk noradrenalin namun membentuk metil-noradrenalin. Metil-noradrenalin merupakan agonis a2 adrenergik. Aktifitas pada reseptor a2 adrenergik menyebabkan penghambatan pelepasan noradrenalin dari sistem syaraf simpatik. c. Pro-drug Istilah pro-drug merupakan salah satu obat yang berinteraksi enzim metabolisme dalam tubuh, diubah menjadi suatu metabolit yang mempunyai efek farmakologi. Dalam hal ini obat tersebut bisa tidak aktif namun metabolitnya lebih aktif. Contoh prodrug (tidak aktif) dengan metabolit aktifnya adalah kortison (hidrokortison), prednison (prednisolon), enalapril (enalaprilat), azathioprin (merkaptopurine), zidovudin (zidovudin tri fosfat). Atau, obat tersebut bersifat aktif namun metabolitnya jauh lebih aktif. Contohnya : morfin (morfin 6glukuronat), parasetamol (N- asetil-p- benzoquinon imin),halotan trifluoroasetat ). (asam

7. Berikan dan jelaskan contoh obat yang mekanisme aksinya bereaksi sebagai substrat palsu! Jawaban : Obat antikanker fluorourasil merupakan suatu contoh obat yang beraksi sebagai substrat palsu. Pada proses normal , urasil dalam 2-deoksiuridilat ( DUMP) diubah menjadi 2deoksitimidilat ( DTMP) melalui enzim timidilat sintetase. Timidilat tersebut digunakan dalam proses sintesis purine atau sintesis DNA sel. Pada pemberian fluorourasil, senyawa ini kan mengalami transformasi kimia untuk membentuk produk abnormal yang mengganti jalur metabolisme yang normal. Fluorourasil mengganti urasil sebagai

intermediet pada biosintesis purine. Dalam tubuh fluorourasil diubah menjadi

fluorodeoksiuridin monofosfat ( FDUMP), dapat berinteraksi dengan timifilat sintetase namun tidak mngahasilkan DTMP. Hal ini mengakibatkan penghambatan sintesis DNA dan pada akhirnya pembelahan sel terhenti. 8. a. Apa yang dimaksud dengan transporter Jawaban : Transporter adalah molekul pembawa yang memfasilitasi perpindahan substrat yang melintasi membran sel. b. Jelaskan perbedaan transporter aktif dan transporter pasif Jawaban : Perbedaan transporter aktif dan transporter pasif adalah Pada transpor aktif, sel menggunakan energi untuk memindahkan bahan dan mampu memompa melawan gradien elektrokimia. Transpor aktif selalu diperantarai oleh protein. Pengangkutan pada transpor aktif dilakukan dengan mengikat zat hidrofil pada suatu protein pengangkut spesifik yang umumnya di membran sel (carier). Sedangkan transporter pasif, terjadi apabila suatu bahan melintasi membran mengikuti penurunan gradien elektrokimia. Dimana transporter pasif bekerja menggunakan energi dari gradient konsentrasi atau gradient elektokimia, digolongkan menjadi 3 yaitu uniporter, symporter, dan antiporter.

9. Berikan satu contoh obat yang bekerja pada transporter dan jelaskan mekanisme aksinya Jawaban : Contoh obat yang bekerja pada transporter adalah Obat golongan glikosida jantung seperti digoksin. Mekanisme aksi obat ini bekerja menghambat pompa Na-K-ATPase pada membrane sel otot jantung sehingga meningkatkan kadar Na+ intrasel, dan ini menyebabkan berkurangnya pertukaran Na+ - Ca++ Selama repolarisasi dan relaksasi otot jantung sehingga Ca2+ intrasel meningkat, dan ambilan Ca2+ kedalam retikulum sarkoplasmik meningkat. Dengan demikian, Ca2+ yang tersedia dalam sarkoplasmik untuk dilepaskan kedalam sitosol untuk kontraksi meningkat, sehingga kontraktilitas sel otot jantung meningkat.

10. Sebutkan dan jelaskan 4 macam signalnya Jawaban :

reseptor berdasarkan letak dan tranduksi

Reseptor berdasarkan letak dan transduksi signalnya terbagi menjadi 4 macam, yaitu: Reseptor terhubung kanal ion (ionotropic receptor) Reseptor ini berada di membran sel, disebut juga reseptor ionotropik.Respon terjadi dalam hitungan milidetik.Kanal merupakan bagian dari reseptor.Reseptor kanal ion ini merupakan reseptor membran yang langsung terhubung oleh suatu kanal ion dan memperantarai aksi sinaptik yang cepat.Contoh : reseptor nikotinik, reseptor GABAA, reseptor ionotropik glutamat dan reseptor 5-HT3. Reseptor terhubung enzim ( tyrosine kinase- linked receptor) Reseptor terhubung enzim merupakan protein transmembran dengan bagian besar ekstraseluler mengandung binding site untuk ligan (contoh : faktor pertumbuhan, sitokin) dan bagian intraseluler mempunyai aktivitas enzim (biasanya aktivitas tirosin kinase). Aktivasi menginisiasi jalur intraseluler yang melibatkan tranduser sitosolik dan nuklear, bahkan transkripsi gen. Reseptor sitokin mengaktifkan Jak kinase, yang pada gilirannya mengaktifkan faktor transkripsi Stat, yang kemudian mengaktifkan transkripsi genReseptor faktor pertumbuhan terdiri dari 2 reseptor, masing-masing dengan satu sisi pengikatan untuk ligan. Agonis berikatan pada 2 reseptor menghasilkan kopling (dimerisasi). Tirosin kinase dalam masing-masing reseptor saling memposforilasi satu sama lain. Protein penerima (adapter) yang mengandung gugus SH berikatan pada residu terposforilasi dan mengaktifkan tiga jalur kinase.Kinase 3 memposforilasi berbagai factor transkripsi, kemudian mengaktifkan transkripsi gen untuk proliferasi dan diferensiasi. Reseptor terkopling protein G (G Protein-coupled receptors (GPCRs) Reseptor terkopling protein G (GPCR), disebut juga reseptor metabotropik, berada di sel membran dan responnya terjadi dalam hitungan detik. GPCR mempunyai rantai polipeptida tunggal dengan 7 heliks transmembran, dimana 1 rantai polipeptida tunggal keluar mauk menembus membran sel sampai 7 kali.

Memperantarai aksi yg lambat beberapa neurotransmitter dan hormone. Contoh: Reseptor asetilkolin muskarinik, adrenergik, dopaminergik dan serotonin. Reseptor terkopling nuklear (nuclear receptor) Reseptor terhubung transkripsi gen disebut juga reseptor nuklear (walaupun beberapa ada di sitosol, merupakan reseptor sitosolik yang kemudian bermigrasi ke nukleus setelah berikatan dengan ligand, seperti reseptor glukokortikoid). Contoh : reseptor kortikosteroid, reseptor estrogen dan progestogen, reseptor vitamin D. 11. Jelaskan peranan reseptor dalam mekanisme kerja obat sehingga dapat memberikan efek Jawab : Beberapa obat dapat menghasilkan efek setelah berikatan dengan komponen organisme yang spesifik dalam hal ini resptor. Reseptor berperan sebagai target aksi suatu obat untuk dapat menghasilkan efek.Obat harus masuk ke dalam setiap sel agar bisa menyelesaikan atau mengobati bagian yang rusak atau terinfeksi. Obat biasanya juga ditujukan langsung untuk mengubah susunan DNA dalam inti sel, ini umumnya obat yang menyangkut penyakit menular, mematikan, dan sebagainya. Namun, sebelum obat dapat masuk ke dalam sel, obat harus melewati membran sel yang memiliki banyak reseptor di permukaannya. Oleh karena itu, disebut reseptor sebagai target aksi obat, agar obat obatan tersebut dapat dengan mudah masuk ke dalam sel. Kemudian mekanisme kerja obat yang paling umum ialah terikat pada tempat reseptor sel. Reseptor melokalisasi efek obat. Tempat reseptor berinteraksi dengan obat karena memiliki bentuk kimia yang sama. Obat dan reseptor saling berikatan seperti gembok dan kuncinya. Ketika obat dan reseptor saling berikatan, efek terapeutik dirasakan Selain itu reseptor berperan dalam mengenal dan mengikat suatu obat dengan spesifitas yang tinggi dan meneruskan signal tersebut ke dalam sel melalui beberapa cara yaitu: 1. Perubahan permeabilitas membran 2. Pembentukan second messenger 3. Mempengaruhi transkripsi gen

12. Jelaskan mekanisme kerja reseptor nikotinik Jawaban : Reseptor ini selain mengikat asetilkolin, dapat pula mengenal nikotin, tetapi afinitas lemah terhadap muskarin. Tahap awal nikotin memang memacu reseptor nikotinik, namun setelah itu akan menyekat reseptor itu sendiri. Reseptor nikotinik ini terdapat di di otot skeletal, ganglion sistem saraf simpatk dan parasimpatik, neuron sistem saraf pusat, dan sel non neural. Mekanisme kerja reseptor ini ditunjukkan pada gambar

TUGAS FARMAKOLOGI MOLEKULER 1. Jelaskan perkembangan farmakologi molekuler dan peranananya dalam pengembangan/penemuan obat Jawaban: Farmakologi molekuler adalah ilmu yang mempelajari mengenai transduksi signal dan mekanisme aksi obat pada berbagai target aksi obat, meliputi kanal ion, enzim, transporter, dan reseptor. reseptor pada tingkat molekuler, ikatan obat-reseptor pada membrane molekul keragaman plasma obat, dan sel, sistem enzim biokimia gen sebagai karena yang target aksi aksi obat, dalam

perubahan-perubahan obat dan

reseptor

ekspresi

berperan

mekanisme resistensi obat. Sehingga memberikan penjelasan bagaimana aksi obat sampai level molekuler, sehingga banyak membantu dalam menjelaskan bagaimana mekanisme aksi obat. Farmakologi molekuler menjadi penting karena interaksi obat dengan targertnya bersifat kompleks, melibatkan sistem seluler yang dinamis. Terjadi pada tingkat molekuler dan melibatkan serangkaian proses biokimiawi di dalam sel untuk menimbulkan efek. Ilmu tersebut sudah berkembang pesat di Eropa pada abad ke-19, dengan pioner seorang ilmuwan jerman bernama Paul Ehrlich (1854 -1915). Dia menyatakan obat tidak akan berkerja jika tidak berikatan degan target aksinya dalam tubuh. Sejak itu perkembangan farmakologi molekuler sangat pesat sekali. Pada penemuan saat itu sangat fenomenal antara lain: Thomas Renton Elliot (1877-1961) dan Sir Hendri Dale (1875-1968) menjelaskan tentang konsep transmisi senyawa kimia pada sel saraf yang melibatkan neurotransmitter, suatu senyawa yang memediasi transfer informasi dari satu sel saraf menuju sel saraf lainnya. Perkembangan penelitian farmakologi molekuler selanjutnya meliputi kloning gen pengkode beberapa reseptor, kanal ion, protein regulator, enzim metabolisme. Dari penelitian tersebut dapat diketahui mekanisme nasib obat dan atau aksi obat dalam tubuh secara molekuler. Peranan dalam perkembangan dan penemuan obat Perkembangan obat dahulu didasarkan oleh pengalaman empirik masyarakat (daun digitalis untuk penyakit jantung) dan observasi ilmiah (penemuan penisilin dari fungi

penicilium). Era sekarang obat baru dikembangkan oleh pakar kimia organik atau kimia medisinal yang berkolaborasi dengan pakar farmakologi mulai dari pengetahuan dasar obat tersebut, efek dan mekanisme aksi, hingga target molekulnya. Dalam hal ini, pakar kimia organik atau kimia medisinal melakukan penemuan obat sedangkan pakar farmakologi yang melakukan uji aktivitas biologis obat meliputi keberkhasiatan dan keamanan obat. Penemuan obat yang berasal dari eksplorasi tanaman lebih dominan dibandingkan dari proses sintesis maupun biotekhnologi. Dalam hal ini, pakar biologi melakukan screening tanaman berpotensi obat atau isolasi senyawa aktif tanaman obat, sedangkan pakar farmakologi yang melakukan uji aktivitas biologis. Dari tinjauan tadi, farmakologi mempunyai peran sentral dalam penemuan obat. Tugas utama seorang pakar farmakologi dalam penemuan dan perkembangan obat baru adalah screening aktivitas obat yang diharapkan, penentuan mekanisme aksi dan target molekul obat, dan penetapan potensi aktivitas obat. 2. Jelaskan prinsip mekanisme kerja obat pada tingkat molekuler Jawaban : Untuk dapat berinteraksi dengan reseptor spesifik molekul obat harus mempunyai factor sterik dan distribusi muatan yang spesifik pula. Interaksi obat reseptor terjadi melalui dua tahap yaitu
a. Interaksi molekulobat dengan reseptor spesifik. Interaksi ini memerlukan afinitas. b. Interaksi yang dapat menyebabkan perubahan konformasi makromolekul protein

sehingga timbul respon biologis. Interaksi obat-reseptor ini memerlukan efikasi (aktivitas intrinsic) yaitu kemampuan obat utnuk mengubah bentuk konformasi makromelkul protein sehingga dapat menimbulkan respon biologis.

3. Sebutkan macam-macam kanal ion dan jelaskan peranannya pada makhluk hidup Jawaban : Peranan kanal ion bagi makhluk hidup Kanal Na+ :berperan dalam penyampaian impuls saraf/potensial aksi depolarisasi Kanal K+ :kekuatan penstabil, repolarisasi/hiperpolarisasi KanalCa++ penting dalam signaling sel, Berbagai aksi: kontraksi, eksositosis, dan pelepasan neurotransmitter KanalCl- : aliran osmotic, hiperpolarisasi ATAU
Berdasarkan Ion yang Melintasi Kanal kanal Ca2+, dan kanal Cl-. 1. Kanal Na+ Berdasarkan ion yag melintasinya, kanal ion dibedakan menjadi kanal Na +, kanal K+, Kanal Na+ berperan dalam penyampaian impuls saraf/potensial aksi depolarisasi.

Bertanggung jawab meneruskan potensial aksi yang akan terbuka jika terjadi

depolarisasi. Jika terjadi depolarisasi maka kanal ion Na + terbuka sehingga ion Na+ melintasi membran. Jika depolarisasi lebih lanjut pada kanal ion di sebelahnya maka 2. Kanal K+ aksi terhantar sepanjang akson hingga ujung saraf. kanal ion Na+ tadi akan inaktif yang terjadi berturut-turut ke kanan sehingga potensial Kanal K+ merupakan protein transmembran yang membentuk pori selektif

terhadap ion kalium. Umumnya kanal K+ terletak di membran plasma. Kanal K+ bertanggung jawab pada repolarisasi potensial aksi dan refraktori (konsekuensi untuk mengatur potensial istirahat dan otomatisitas. adalah untuk : regulasi volume dan homeostasis ionik, transport transepithelial, dan Regulasi eksitabilitas elektrik Beberapa jenis kanal Cl- dapat diaktivasi oleh kekuatan mekanik mengakibatkan kontraktilitas dan aritmia). Kanal K+ juga berperan mengontrol durasi potensial aksi, 3. Kanal Cl- berperan dalam aliran osmotik, hiperpolarisasi. Fungsi kanal Cl- dalam sel -

sel membengkak sehingga kanal terbuka dan Cl- keluar sel dikuti oleh kation dan air 4. Kanal Ca2+ sehingga sel mengempis kembali. Kanal Ca2+ penting dalam signaling sel, Berbagai aksi: kontraksi, eksositosis,

pelepasan neurotransmitter. Ion Ca2+ merupakan second messenger penting yang intraseluler dan berkontribusi dalam sinyaling kalsium dalam berbagai jenis sel, baik sel tereksitasi atau non-eksitasi. Pembukaan kanal ini terutama dipicu oleh depolarisasi potensial membran tapi juga dimodulasi oleh berbagai hormon, protein kinase, protein posfatase, toksin dan obat

mengontrol fungsi seluler termasuk kontraksi otot polos dan otot jantung. Kanal Ca2+ tergantung voltase (Voltage-activated calcium channels) mengatur kadar Ca2+

4. Berikan contoh obat yang bereaksi pada kanal ion dan jelaskan mekanisme molekulernya Jawaban : Contoh obat kanal Na Anestesi lokal (kokain, lidokain, prokain) dapat melintasi membran sehingga berikatan dengan sisi sitoplasmik kanal Na menyebabkan kanal terinaktivasi.

Terjadinya blokade kanal menghambat hantaran transmisi impuls rasa sakit. Fenitoin dan karbamazepin juga bekerja terhadap kanal Na. Kedua obat ini bekerja dengan cara menstabilkan/memperlama fase inaktivasi kanal Na dimana akan mengurangi firing rate, dengan demikian mengakibatkan impuls saraf tidak segera dihantar dan sel saraf tidak mudah dipicu. Efeknya dapat mencegah kejang. Contoh obat kanal K Antiaritmia kelas III: dofetilide, ibutilide, dan azimilide memblok Voltage-Gated K+ Channels sehingga memperpanjang potensial aksi jantung dan mempunyai efek antiaritmia. Glibenclamide dan glipizide memblok kanal K-ATP pankreas, sehingga digunakan untuk terapi diabetes. Tahapan kerja: 1. Menghambat kanal K tergantung ATP pada memberan sel beta 2. Mencegah efflux K+ 3. Depolarisasi membran 4. Kanal Ca tergantung voltage terbuka 5. Influx Ca subsequent 6. Peningkatan kadar Ca intrasel 7. Induksi sekresi insulin dari sel beta 8. Penurunan kadar gula darah Contoh obat Ca2+ Obat-obat pemblok kanal Ca (Ca2+ channel blocker) bekerja dengan menghambat

depolarisasi sehingga menghambat masuknya Ca2+ sel ke dalam sel otot. Hal ini menyebabkan penurunan tekanan darah, penurunan kontraksi kardiak dan efek antiartimia, sehingga golongan pemblok kanal Ca dapat digunakan untuk terapi hipertensi, ischemia muikardial, aritmia. Klasifikasi utama pemblok kanal Ca: Phenylalkylamines (verapamil) Benzothiazipines (diltiazem)

 Dihydropyridines (nifedipine)

Contoh obat Cl Lubiproston (Amitiza) : mengaktifkan kanal ClC-2 sehingga meningkatkan sekresi cairan ke lumen usus dan mengatasi obstipasi kronis idiopatik.

5. Jelaskan mekanisme pembukaan dan penutupan kanal ion (jelaskan dengan gambar) Jawaban : Pembukaan dan penutupan kanal ion terjadi dalam 3 fase tahapan. Ketiga fase tersebut adalah:

a. Deaktivasi / fase

istirahat,

kanal

diblok

pada

sisi

intraseluler

oleh

gerbang aktivasi (m), yang dibentuk oleh domain III & IV subunit (alfa) Tahap ini merupakan potensial membran istirahat yang ada sebelum terjadinya potensial aksi. Pada saat ini, membran dapat dikatakan terpolarisasi, karena selama tahap ini berlangsung, potensial membrannya bersifat negatif dengan nilai sekitar -90 milivolt.

b. aktivasi, terjadi depolarisasi dimana kanal terbuka, Pada tahap ini, membran secara

tiba-tiba menjadi sangat permeabel terhadap ion natrium. Hal ini menyebabkan kanal ion natrium terbuka dengan cepat dan sejumlah besar ion natrium yang bermuatan positif berdifusi masuk ke dalam akson. Keadaan membran yang awalnya terpolarisasi dengan nilai -90 milivolt secara cepat menjadi semakin positif, karena difusi natrium sekaligus menetralisir keadaan tersebut. Hal ini meningkatkan potensial membran. Aktifnya kanal ion natrium pada awal depolarisasi memunculkan suatu feedbac positif, berupa trigger untuk terbukanya kanal-kanal ion natrium yang lain, sehingga natrium akan terus berdifusi ke dalam akson hingga tercapai konsentrasi tertentu.

c. inaktivasi, terjadi repolarisasi dimana kanal tertutup segera sesudah depolarisasi oleh partikel inaktivasi (h). Tahapan ini berlangsung setelah tahap depolarisasi berakhir, dan membran menjadi lebih permeabel terhadap ion kalium. Berakhirnya tahap depolarisasi adalah ketika kanal ion natrium tertutup dengan cepat yang diikuti oleh pembukaan kanal ion kalium secara lambat. Saat kanal ion kalium telah terbuka secara sempurna, sejumlah besar ion kalium akan berdifusi keluar akson secara cepat. Hal ini menyebabkan potensial membran yang tadinya menjadi positif karena depolarisasi kembali bersifat negatif, dan ketika sifat negatif itu telah dicapai, kanal ion kalium akan kembali menutup secara lambat.

6. Obat yang bekerja pada enzim dibagi menjadi tiga berdasarkan mekanisme aksinya. Jelaskan! Jawaban : Obat yang bekerja pada enzim dibagi menjadi 3 berdasarkan mekanisme aksinya : a. Inhibitor kompetitif Inhibitor kompetitifInhibitor kompetitif ( obat ) bereaksi secara kompetititf dengan substrat enzim terhadap enzim pada sisi aktifnya. Interaksi antara obat dengan enzim mengakibatkan penghambatan aktifitas enzim tersebut.

Ringkasnya, inhibitor kompetitif menghambat reaksi normal yang di perantarai suatu enzim. Aspirin suatu oabt analgesik, bereaksi menghambat enzim siklooksigenase yang di perantarai perubahan substrat asam arakidonat menjadi

beberapa mediator inflamasi yaitu prostaglandin, tromboksan. Neostigmin (obat pada myasteniagravis) dan racun organofosfat (diisopropil fluorofosfat,

isofluorofosfat dan malation) menghambat enzim asetilkolinesterase yang mendegradasi asetilkolin menjadi kolin dan asam assetat sehingga mengakibatkan peningkatan kadar asetilkolin. Kaptopril (antihipertensi ACE inhibitor) berekasi dengan menghambat angiotensiconverting enzyme sehingga menghambat pembentukan angiotensi II (suatu vasokonstriktor poten). Allopurinol, suatu obat antigout beraksi dengan menghambat enzim xanthin oksidase. Enzim tersebut bertanggung jawab menghasilkan asam urat. Simvastatin merupakan obat yang menurunkan kadar lipid. Obat ini bereaksi mengahmbat enzim HMG-CoA reduktase, suatu ratelimiting enzyme pada sistem kolesterol. HMG-CoA reduktase, merupakan enzim yang mengubah HMG-CoA menjadi asam mevalonat, selanjutnya diubah menjadi kolesterol. Antibiotik menghambat sintesis folat yaitu sulfonamid dan trimetropim bereaksi secara sinergis menghambat enzim dihidropteroat synthetase dan dihidrofolat reduktase. Kedua obat tersebut sering dikombinasikan untuk beberapa kasus infeksi misalnya infeksi pada saluran pernapasan dan saluran kencing. Contoh obat lainnya adalah asetasolamid (diuretik, menghambat enzim karbonik anhidrase), karbidopa (anti Parkinson, menghambat dopa dekarboksilase), selegilin (anti Parkinson, menghambat enzim monoamin oksidase B), cytarabin (anti kanker, menghambat enzim DNA polimerase), acyclovir (anti virus menghambat thymidin kinase). b. Substrat Palsu Obat antikanker fluorourasil merupakan suatu contoh obatyang beraksi sebagai substrat palsu. Pada proses normal, urasil dalam 2-deoksiuridilat (DUMP) diubah menjadi 2-deoksitimidilat (DTMP) melalui enzim timidilat sintetase. Timidilat tersebut digunakan dalam proses sintesis purine atau sintesis DNA sel. Pada pemberian fluorourasil, senyawa ini kan mengalami transformasi kimia untuk membentuk produk abnormal yang mengganti jalur metabolisme yang normal. Fluorourasil mengganti urasil sebagai intermediet pada biosintesis purine. Dalam

tubuh fluorourasil diubah menjadi fluorodeoksiuridin monofosfat (FDUMP), dapat berinteraksi dengan timifilat sintetase namun tidak mngahasilkan DTMP. Hal ini mengakibatkan penghambatan sintesis DNA dan pada akhirnya pembelahan sel terhenti. Contoh lain adalah metildopa suatu obat antihipertensi golongan central blockers. Peningkatan tekanan darah salah satunya dipacu oleh aktivitas syaraf simpatik pada organ kardiovaskuler dengan melibatkan noradrenalin (NA). Dalam sistem syaraf simpatik , NA dibentuk dari dopamin oleh enzim dopamin bhidroksilase. Dopamin sendiri dibentuk dari dopa oleh enzim dopa

dekarboksiloase. Pada pemberian metildopa, senyawa tersebut dapat berinteraksi dengan enzim tersebut sehingga tidak terbentuk noradrenalin namun membentuk metil-noradrenalin. Metil-noradrenalin merupakan agonis a2 adrenergik. Aktifitas pada reseptor a2 adrenergik menyebabkan penghambatan pelepasan noradrenalin dari sistem syaraf simpatik. c. Pro-drug Istilah pro-drug merupakan salah satu obat yang berinteraksi enzim metabolisme dalam tubuh, diubah menjadi suatu metabolit yang mempunyai efek farmakologi. Dalam hal ini obat tersebut bisa tidak aktif namun metabolitnya lebih aktif. Contoh prodrug (tidak aktif) dengan metabolit aktifnya adalah kortison (hidrokortison), prednison (prednisolon), enalapril (enalaprilat), azathioprin (merkaptopurine), zidovudin (zidovudin tri fosfat). Atau, obat tersebut bersifat aktif namun metabolitnya jauh lebih aktif. Contohnya : morfin (morfin 6glukuronat), parasetamol (N- asetil-p- benzoquinon imin),halotan trifluoroasetat ). (asam

7. Berikan dan jelaskan contoh obat yang mekanisme aksinya bereaksi sebagai substrat palsu! Jawaban : Obat antikanker fluorourasil merupakan suatu contoh obat yang beraksi sebagai substrat palsu. Pada proses normal , urasil dalam 2-deoksiuridilat ( DUMP) diubah menjadi 2deoksitimidilat ( DTMP) melalui enzim timidilat sintetase. Timidilat tersebut digunakan

dalam proses sintesis purine atau sintesis DNA sel. Pada pemberian fluorourasil, senyawa ini kan mengalami transformasi kimia untuk membentuk produk abnormal yang mengganti jalur metabolisme yang normal. Fluorourasil mengganti urasil sebagai

intermediet pada biosintesis purine. Dalam tubuh fluorourasil diubah menjadi fluorodeoksiuridin monofosfat ( FDUMP), dapat berinteraksi dengan timifilat sintetase namun tidak mngahasilkan DTMP. Hal ini mengakibatkan penghambatan sintesis DNA dan pada akhirnya pembelahan sel terhenti. 8. a. Apa yang dimaksud dengan transporter Jawaban : Transporter adalah molekul pembawa yang memfasilitasi perpindahan substrat yang melintasi membran sel. b. Jelaskan perbedaan transporter aktif dan transporter pasif Jawaban : Perbedaan transporter aktif dan transporter pasif adalah Pada transpor aktif, sel menggunakan energi untuk memindahkan bahan dan mampu memompa melawan gradien elektrokimia. Transpor aktif selalu diperantarai oleh protein. Pengangkutan pada transpor aktif dilakukan dengan mengikat zat hidrofil pada suatu protein pengangkut spesifik yang umumnya di membran sel (carier). Sedangkan transporter pasif, terjadi apabila suatu bahan melintasi membran mengikuti penurunan gradien elektrokimia. Dimana transporter pasif bekerja menggunakan energi dari gradient konsentrasi atau gradient elektokimia, digolongkan menjadi 3 yaitu uniporter, symporter, dan antiporter.

9. Berikan satu contoh obat yang bekerja pada transporter dan jelaskan mekanisme aksinya Jawaban : Contoh obat yang bekerja pada transporter adalah Obat golongan glikosida jantung seperti digoksin. Mekanisme aksi obat ini bekerja menghambat pompa Na-K-ATPase pada membrane sel otot jantung sehingga meningkatkan kadar Na+ intrasel, dan ini menyebabkan berkurangnya pertukaran Na+ - Ca++ Selama repolarisasi dan

relaksasi otot jantung sehingga Ca2+ intrasel meningkat, dan ambilan Ca2+ kedalam retikulum sarkoplasmik meningkat. Dengan demikian, Ca2+ yang tersedia dalam sarkoplasmik untuk dilepaskan kedalam sitosol untuk kontraksi meningkat, sehingga kontraktilitas sel otot jantung meningkat.

10. Sebutkan dan jelaskan 4 macam signalnya Jawaban :

reseptor berdasarkan letak dan tranduksi

Reseptor berdasarkan letak dan transduksi signalnya terbagi menjadi 4 macam, yaitu: Reseptor terhubung kanal ion (ionotropic receptor) Reseptor ini berada di membran sel, disebut juga reseptor ionotropik.Respon terjadi dalam hitungan milidetik.Kanal merupakan bagian dari reseptor.Reseptor kanal ion ini merupakan reseptor membran yang langsung terhubung oleh suatu kanal ion dan memperantarai aksi sinaptik yang cepat.Contoh : reseptor nikotinik, reseptor GABAA, reseptor ionotropik glutamat dan reseptor 5-HT3. Reseptor terhubung enzim ( tyrosine kinase- linked receptor) Reseptor terhubung enzim merupakan protein transmembran dengan bagian besar ekstraseluler mengandung binding site untuk ligan (contoh : faktor pertumbuhan, sitokin) dan bagian intraseluler mempunyai aktivitas enzim (biasanya aktivitas tirosin kinase). Aktivasi menginisiasi jalur intraseluler yang melibatkan tranduser sitosolik dan nuklear, bahkan transkripsi gen. Reseptor sitokin mengaktifkan Jak kinase, yang pada gilirannya mengaktifkan faktor transkripsi Stat, yang kemudian mengaktifkan transkripsi genReseptor faktor pertumbuhan terdiri dari 2 reseptor, masing-masing dengan satu sisi pengikatan untuk ligan. Agonis berikatan pada 2 reseptor menghasilkan kopling (dimerisasi). Tirosin kinase dalam masing-masing reseptor saling memposforilasi satu sama lain. Protein penerima (adapter) yang mengandung gugus SH berikatan pada residu terposforilasi dan mengaktifkan tiga jalur kinase.Kinase 3 memposforilasi berbagai factor transkripsi, kemudian mengaktifkan transkripsi gen untuk proliferasi dan diferensiasi. Reseptor terkopling protein G (G Protein-coupled receptors (GPCRs) Reseptor terkopling protein G (GPCR), disebut juga reseptor metabotropik, berada di sel membran dan responnya terjadi dalam hitungan detik. GPCR mempunyai rantai polipeptida tunggal dengan 7 heliks transmembran, dimana 1 rantai polipeptida tunggal keluar mauk menembus membran sel sampai 7 kali.

Memperantarai aksi yg lambat beberapa neurotransmitter dan hormone. Contoh: Reseptor asetilkolin muskarinik, adrenergik, dopaminergik dan serotonin. Reseptor terkopling nuklear (nuclear receptor) Reseptor terhubung transkripsi gen disebut juga reseptor nuklear (walaupun beberapa ada di sitosol, merupakan reseptor sitosolik yang kemudian bermigrasi ke nukleus setelah berikatan dengan ligand, seperti reseptor glukokortikoid). Contoh : reseptor kortikosteroid, reseptor estrogen dan progestogen, reseptor vitamin D. 11. Jelaskan peranan reseptor dalam mekanisme kerja obat sehingga dapat memberikan efek Jawab : Beberapa obat dapat menghasilkan efek setelah berikatan dengan komponen organisme yang spesifik dalam hal ini resptor. Reseptor berperan sebagai target aksi suatu obat untuk dapat menghasilkan efek.Obat harus masuk ke dalam setiap sel agar bisa menyelesaikan atau mengobati bagian yang rusak atau terinfeksi. Obat biasanya juga ditujukan langsung untuk mengubah susunan DNA dalam inti sel, ini umumnya obat yang menyangkut penyakit menular, mematikan, dan sebagainya. Namun, sebelum obat dapat masuk ke dalam sel, obat harus melewati membran sel yang memiliki banyak reseptor di permukaannya. Oleh karena itu, disebut reseptor sebagai target aksi obat, agar obat obatan tersebut dapat dengan mudah masuk ke dalam sel. Kemudian mekanisme kerja obat yang paling umum ialah terikat pada tempat reseptor sel. Reseptor melokalisasi efek obat. Tempat reseptor berinteraksi dengan obat karena memiliki bentuk kimia yang sama. Obat dan reseptor saling berikatan seperti gembok dan kuncinya. Ketika obat dan reseptor saling berikatan, efek terapeutik dirasakan Selain itu reseptor berperan dalam mengenal dan mengikat suatu obat dengan spesifitas yang tinggi dan meneruskan signal tersebut ke dalam sel melalui beberapa cara yaitu: 1. Perubahan permeabilitas membran 2. Pembentukan second messenger 3. Mempengaruhi transkripsi gen

12. Jelaskan mekanisme kerja reseptor nikotinik Jawaban : Reseptor ini selain mengikat asetilkolin, dapat pula mengenal nikotin, tetapi afinitas lemah terhadap muskarin. Tahap awal nikotin memang memacu reseptor nikotinik, namun setelah itu akan menyekat reseptor itu sendiri. Reseptor nikotinik ini terdapat di di otot skeletal, ganglion sistem saraf simpatk dan parasimpatik, neuron sistem saraf pusat, dan sel non neural. Mekanisme kerja reseptor ini ditunjukkan pada gambar