Ahmad Aulia Jusuf /Bagian Histologi FKUI

All images in this document is removed due to copyright restriction

ASPEK GENETIK KANKER
Ahmad Aulia Jusuf
agian !istologi
"a#ultas Kedo#teran $niversitas Indonesia
%&&'
PENGANTAR
Pada mahluk hidup multiselular, homeostasis dipertahankan melalui keseimbangan antara
proliferasi/perkembang biakan sel dan kematian sel. Bila keseimbangan antara proliferasi dan
kematian ini terganggu maka akan teradi akumulasi sel atau kehilangan sel. Akumulasi sel
teradi bila lau kematian sel lebih rendah dibandingkan proliferasi sel atau lau proliferasi sel
lebih tinggi dibandingkan kematian. !ebalikn"a kehilangan sel akan teradi bila lau kematian sel
lebih tinggi dari proliferasi atau lau proliferasi lebih rendah dari kematian sel.
Kanker dianggap sebagai kelompok pen"akit selular dan genetik karena dimulai dari satu
sel "ang telah mengalami mutasi #$A sebagai komponen dasar gen. !el%sel "ang mengalami
kerusakan genetik tidak peka lagi terhadap mekanisme regulasi siklus sel normal sehingga akan
teradi proliferasi tanpa kontrol. &utasi "ang teradi pada #$A di dalam gen "ang meregulasi
siklus sel 'pertumbuhan, kematian dan pemeliharaan sel( akan mengakibatkan pen"impangan
siklus sel dan salah satu akibatn"a adalah pembentukan kanker atau karsinogenesis.
Perban"akan sel dapat diatur baik se)ara langsung maupun se)ara tidak langsung.
*egulasi proliferasi sel se)ara langsung "aitu melalui stimulasi siklus pembelahan sel ')ell
di+ision )")le(. !edangkan se)ara tidak langsung "aitu dengan regulasi proses apoptosis.
Penghambatan terhadap proses apoptosis mengakibatkan sel%sel "ang seharusn"a sudah ,mati,
akan mampu bertahan dan pada akhirn"a akan mengganggu keseimbangan umlah sel%sel "ang
ada. Keputusan dari suatu sel mengalami apoptosis dapat dipengaruhi oleh seumlah rangsangan
dari luar sel.
Penelitian tentang kanker pada saat ini terfokus pada upa"a untuk memahami rangkaian
perubahan genetik "ang teradi pada sel "ang normal "ang men"ebabkann"a menadi sel kanker.
-enetika kanker bertuuan untuk memahami berbagai tahapan mutasi dan alur%alur selektif "ang
men"ebabkan sel somatik normal berubah menadi sel%sel kanker "ang proliferatif dan in+asif.
Uraian diba.ah ini dimaksudkan untuk memahami prinsip%prinsip genetik teradin"a kanker.
Aspek genetika Kanker / / Januari 0112
3
Ahmad Aulia Jusuf /Bagian Histologi FKUI
Pada uraian ini akan dibahas tentang definisi kanker, on)ogens, tumor supressor genes, stabilitas
genomik dan kontrol siklus sel.
(E"INISI
Kanker

adalah istilah umum untuk semua tumor ganas. Istilah ini diduga berasal dari
bahasa latin untuk kepiting ')rab(. Hal ini karena sifat kanker seperti kepiting "ang menan)ap ke
dalam aringan "ang ditempelin"a.
Karena perkataan tumor biasan"a dipakai untuk pembengkakan "ang disebabkan oleh
proses inflamasi 'peradangan(, maka untuk pembengkakan "ang tidak disebabkan karena proses
radang dipakai istilah neoplasma. !e)ara literatur istilah neoplasma berarti ,pertumbuhan baru,.
Istilah on)olog" 'Bhs 4unani berarti tumor( adalah ilmu "ang mempelaari tumor atau
neoplasma. !eorang on)ologist Inggris mengatakan 5 ,$eoplasma adalah masa aringan "ang
tidak normal, pertumbuhan "ang tak terkendali dan tidak terkontrol., Pada kanker teradi
perubahan genetik "ang diturunkan kepada sel%sel kanker turunann"a. Perubahan pada gen ini
men"ebabkan teradin"a proliferasi sel "ang tak terkendali dan tak terkontrol.
Ada 0 mekanisme "ang men"ebabkan kanker menadi progresif "aitu
3. beberapa mutasi akan men"ebabkan teradin"a proliferasi sel "ang tidak normal "ang pada
gilirann"a akan menadi taget untuk teradin"a mutasi "ang berikutn"a
0. beberapa mutasi akan mempengaruhi kestabilan genom se)ara keseluruhan baik pada tingkat
#$A maupun pada tingkat kromosom "ang meningkatkan lau teradin"a mutasi.
-ambar%3 6+olusi kanker
Ada 0 alur mutasi "ang akan mengarah ke arah perban"akan sel "ang tidak normal.
Kedua alur tersebut adalah
3. Hiperaktif gen%gen stimulator.
&utasi biasan"a teradi pada salah satu dari dua kopi gen "ang terdapat pada sel. -en
"ang mengalami mutasi ini dikenal sebagai oncogen '-r5 onkos berarti tumor(.
!ementara gen pasangann"a "ang tidak mengalami mutasi dikenal sebagai protoon)ogen.
0. Inakti+asi gen%gen inhibitor.
&utasi enis ini biasan"a bersifat resesif artin"a kedua gen "ang berpasangan tersebut
dibuat tidak aktif atau mengalami delesi sehingga tidak ada lagi hambatan terhadap
proliferasi sel. -en penghambat proliferasi sel ini dikenal sebagai tumor supressor gen .
)N*)GEN
Aspek genetika Kanker / / Januari 0112
0
Ahmad Aulia Jusuf /Bagian Histologi FKUI
7n)ogen adalah gen%gen "ang sebenarn"a berperan dalam proliferasi sel "ang mengalami
mutasi. Pasangan on)ogen "ang tidak mengalami mutasi dan berperan dalam proses proliferasi
sel "ang normal dikenal sebagai protoon)ogen.
7n)ogen ditemukan pertama kali tahun 3891 pada binatang "ang mengalami kanker
khususn"a lekemia dan limfoma "ang disebabkan +irus. Beberapa +irus mempun"ai genomik
#$A "ang kompleks 'misaln"a !:%;1 dan papilloma +irus(, sementara retro+irus mempun"ai
genomik *$A "ang sangat sederhana "ang mengandung < unit transkripsi "ang mengkode
protein internal, ensim pol"merase dan protein sampul. !atu hal "ang menghebohkan adalah
diketahuin"a bah.a +irus ini men"ebabkan teradin"a kanker pada sel "ang infeksin"a karena
adan"a satu gen ekstra "ang dikenal sebagai on)ogen.
=abel%3 Beberapa on)ogen "ang a.aln"a teridentifikasi melalui keberadaann"a
pada transforming retro+irus
Pada penelitian lebih lanut diketahui bah.a on)ogen tersebut adalah kopi dari gen
selular "ang normal "ang dikenal sebagai protoon)ogen. 7n)ogen ini terintegrasi dengan partikel
+irus dan pada saat terakti+asi on)ogen ini dapat diinfeksikan kedalam sel "ang infeksin"a Pada
penelitian selanutn"a diketahui bah.a keban"akan kanker pada manusia tidak tergantung kepada
+irus tetapi protoon)ogen sel itu sendiri "ang terakti+asi sehingga berubah menadi onkogen
7n)ogen merubah sel normal menadi kanker dengan mempengaruhi fungsi%fungsi normal.
Fungsi>fungsi sel "ang dipengaruhi oleh on)ogen dikelompokkan menadi
3. sekresi faktor%faktor pertumbuhan misaln"a onkogen sis
0. reseptor pada permukaan sel, misaln"a onkogen erb%B, fms
<. komponen sistem transduksi signal intraselular,misaln"a onkogen "ang termasuk
keluarga *A!, abl
;. #$A%binding nu)lear proteins, termasuk trans)rption fa)tors, misaln"a &4?, Jun
@. Komponen aringan )")lins, )")lin dependent kinase dan kinase inhibitor "ang
memerintahkan kemauan perkembangan kanker melalui siklus sel ')ell )")le.
&isaln"a &#&0
-a,mbar%0 Aokasi selular dan akti+itas produk berbagai protoon)ogen
Perubahan protoon)ogen menadi on)ogen 'akti+asi protoon)ogen( dapat teradi melalui beberapa
)ara "aitu
=abel%0 6mpat )ara akti+asi onkogen
Aspek genetika Kanker / / Januari 0112
<
Ahmad Aulia Jusuf /Bagian Histologi FKUI
3. akti+asi dengan )ara amplifikasi
Ban"ak sel >sel kanker mengandung kopi on)ogen, misaln"a kanker pa"udara sering
mengamplifikasi on)ogen erb%B0 dan kadang%kadang &4?. Kopi on)ogen ini hadir dalam
bentuk pasangan kromatin "ang ke)il "ang terpisah dari kromosom atau terintegrasi di dalam
kromosom normal. Amplifikasi on)ogen pada sel tumor dapat dipelaari dengan )ara
)omparati+e genomi) h"bridiBation '?-H(.
0.akti+asi dengan )ara point mutation
< gen "ang tergolong keluarga *A!, H*A!,K*A!, dan $*A! terakti+asi pada berbagai
tumor "ang besar. Ketiga on)ogen ini memediasi pensignalan oleh protein - "ang berikatan
dengan reseptor. Pengikatan ligand pada reseptor memi)u pengikatan -=P ke protein *A!
membentuk kompleks -=P%*A!. Kompleks -=P%*A! akan mentransmisikan signal di
dalam sel. Ikatan -=P%*A! ini akan segeran diinaktifkan menadi bentuk -#P%*A!.
Protein *A! mempun"ai akti+itas -=Pase. #engan adan"a point mutation pada gen *A!
akan menurunkan akti+itas -=Pase, akibatn"a ikatan -=P%*A! akan diinaktifkan se)ara
perlahan%lahan sehingga akan menimbulkan respons selular "ang berlebihan terhadap signal
dari reseptor . Adan"a point mutation pada gen *A! ban"ak ditemukan pada berbagai tumor
termasuk kanker usus besar, paru, pa"udara dan kandung kemih.
-ambar%< &ekanisme kera gen *A!
<.akti+asi melalui translokasi gen
&ekanisme ini arang ditemukan pada kanker tetapi ban"ak didapatkan pada tumor kanker
darah dan sar)oma. ?ontoh "ang umum adalah kromosom Philadelphia 'Ph( )hromosome
"ang merupakan kromosom akrosentrik ke)il ditemukan pada 81C pasien dengan kronis
m"eloid leukemia. Kromosom ini dibentuk dari proses translokasi kromosom 8 dengan
kromosom 0. Pada proses translokasi ini kromosom 8 mengalami patahan pada intron
on)ogene ABA. Uung <D gen ABA akan men"atu dengan uung @D dari gen B?* "ang
berasal dari patahan kromosom 8, sehingga membentuk fusi gen baru. -en ini kemudian
akan menghasilkan ensim t"rosin kinase "ang serupa dengan produk gen ABA tetapi dengan
sifat "ang sudah abnormal.
-ambar%; =ranslokasi gen "ang membentuk gen Philadelphia
;.akti+asi melalui translokasi kedalam daerah kromatin "ang aktif bertranskripsi
Aspek genetika Kanker / / Januari 0112
;
Ahmad Aulia Jusuf /Bagian Histologi FKUI
Pada proses akti+asi ini uga teradi translokasi gen tetapi fusi gen tidak terbentuk, tetapi
sebalikn"a on)ogen akan diletakkan pada lingkungan kromatin "ang se)ara aktif
-ambar%@ =ranslokasi gen pada limfoma Burkitt
ditranskripsikan di dalam sel B "ang menghasilkan antibodi. ?ontohn"a limfoma Burkitt.
Pada limfoma Burkiit teradi translokasi antara gen 0; "ang terletak pada lengan pendek
kromosom 2 dengan gen <0 "ang terletak pada lengan pendek kromosom 3; "ang disingkat
t'2E3;( 'F0;E F<0(. =ranslokasi ini akan menempatkan on)ogen &") dekat dengan lokus
Imunoglobin I-H pada 3;F<0.
T$+)R S$PPRESS)R
Pertumbuhan berbagai kanker dikontrol oleh berbagai signal eksternal "ang bertuuan
untuk mempertahankan homeostasis. Kegagalan untuk menghambat pertumbuhan merupakan
salah satu perubahan mendasar untuk teradin"a kanker. Protein "ang berfungsi menghambat
proliferasi sel ini dikenal sebagai tumor supressor gen. !ebetuln"a istilah tumor suppressor
kurang tepat karena se)ara fisiologis fungsi gen ini adalah meregulasi pertumbuhan sel dan bukan
untuk men)egah pembentukan tumor. Karena hilangn"a fungsi gen%gen ban"ak ditemukan pada
berbagai kanker maka dipakailah istilah ini.
=umor suppressor gene ditemukan pertama kali pada kasus retinoblastoma. =umor ini
merupakan tumor "ang arang ditemukan dengan insiden kira%kira 3501.111 ba"i dan anak. Kira%
kira ;1C kasus ini teradi se)ara diturunkan dan 91C berlangsung se)ara sporadik. =umor ini
diturunakan se)ara autosomal dominant. Knudson mengaukan hipotesis ,t.o hit, untuk
menerangkan teradin"a kanker. Pada kasus "ang diturunkan ia berpendapat perubahan gen ini
teradi pada salah satu orangtua dan gen "ang telah mengalami perubahan ini terdapat pada semua
sel somatik, sementara mutasi kedua teradi pada sel%sel retina "ang telah mengalami mutasi.
Pada kasus sporadik kedua mutasi ini teradi se)ara somatik pada satu sel retina "ang kemudian
memperban"ak diri membentuk tumor.
-ambar%; =.o hit h"pothesis dari Knudson
Pada retinoblastoma teradi mutasi berupa delesi pada gen *B, on)ogen "ang terletak pada
kromosom 3<F3;. Kedua alel "ang mengandung gen *B ini mengalami inakti+asi. Pada kasus
*etinoblastoma "ang bersifat herediter satu gen *B adalah normal sedangkan aleln"a mengalami
mutasi. -en "ang normal ini kemudian mengalami mutasi baik berupa point mutasi, interstisial
delesi 3<F3; atau delesi lengkap 3<F3;. Pada kasus sporadik, kedua alel *B "ang normal ini
Aspek genetika Kanker / / Januari 0112
@
Ahmad Aulia Jusuf /Bagian Histologi FKUI
mengalami perubahan dan men"ebabkan teradin"a kanker. Pasien dengan retinoblastoma "ang
bersifat familial ini uga mempun"ai resiko tinggi untuk mengalami osteosar)oma dan beberapa
enis sarkoma. Inakti+asi lo)us *B uga telah ditemukan pada beberapa tumor lainn"a termasuk
adenokarsinoma pa"udara, karsinoma sel ke)il paru, dan karsinoma kandung kemih.
-ambar%@ Patogenesis *etinoblastoma
Kanker berkembang ketika mutasi pada alel bersifat homoBigot atau kondisi "ang men"ebabkan
gen *B normal kehilangan sifat heteroBigotn"a, kondisi ini dikenal sebagai Aoss of
HeteroB"gosit" atau A7H. Protein "ang dihasilkan oleh tumor supressor gen ini terlibat dalam
kontrol siklus sel ')ell )")le(, regulasi proses apotosis, dan berbagai akti+itas selular "ang penting
lainn"a. &ereka mungkin berperan sebagai trans)ription fa)tors, )ell )")le inhibitor, signal
trandu)er, )ell surfa)e re)eptor dan regulator respons selular terhadap kerusakan.
=abel%< Beberapa tumor supressor "ang terlibat dalam
kanker pada manusia dan mekanismen"a
STAI,ITAS GEN)+IK
Ketidak stabilan genomik merupakan gambaran uni+ersal "ang ditemukan pada kanker.
Ketidak stabilan genomik akan mengakibatkan gen%gen mudah mengalami mutasi. Ada 0 enis
ketidakstabilan genomik "aitu
3. instabilitas kromosom ')hromosomal instabilit"(
merupakan bentuk "ang umum ditemukan. !el%sel tumor mempun"ai kariotipe "ang tidak
normal "ang ditandai oleh ban"akn"a tambahan kromosom atau ban"akn"a kromosom
"ang hilang. Ketidakstabilan kromosom teradi karena
a. hilangn"a spindle )he)kpoint
!pindle )he)kpoint akan men)egah pemisahan kromosom pada saat mitosis
hingga seluruh kromosom telah melekat se)ara benar pada benang%benang
spindle se)ara benar. Hilangn"a spindle )he)kpoint akan men"ebabkan
terbentukn"a sel%sel "ang tidak normal. !el%sel tumor telah kehilangan
kemampuan spindle )he)kpoint.
b. siklus sel "ang beralan terus menerus setelah teradi kerusakan #$A.
Aspek genetika Kanker / / Januari 0112
9
Ahmad Aulia Jusuf /Bagian Histologi FKUI
Pada sel "ang #$A n"a mengalami kerusakan, se)ara normal akan teradi
mekanisme perbaikan #$A '#$A repairing( sebelum memasuki siklus sel
berikutn"a, sehingga sel%sel turunan mempun"ai #$A "ang normal. Pada sel%sel
kanker kontrol ini telah hilang. Beberapa tumor supressor gen terlibat dalam
mekanisma kontrol ini misaln"a A=&, nibrin, B*?A%3 dan B*?A%0
). *eplikasi teradi pada tempat "ang mempun"ai telomerese "ang telah memendek
sehingga proliferasi sel berlangsung terus menerus.
Uung kromosom manusia diproteksi oleh sekuens berulang '==A---(n "ang
dipertahankan oleh ensim *$A khusus "aitu telomerase. 6nsim ini terdapat pada
sel%sel benih tetapi sudah tidak ada pada keban"akan sel somatik. Panang
telomere ini berkurang @1%311 basepair pada setiap generatsi sel berikutn"a,
sehingga akhirn"a sel ini kehilangan kemampuan untuk memperban"ak diri lagi
dan men)apai stadium enuh 'senes)en)e(. Pada sel "ang mempun"ai gen p@<
atau *b "ang tidak berfungsi proses perban"akan sel akan tetap berlangsung
.alaupun telomer telah menadi sangat pendek dan akan menghasilkan sel%sel
"ang tidak stabil "ang mudah mengalami mutasi.
0. ketidakstabilan mikrosatelit 'mi)rosatellite instabilit"(
Ketidakstabilan "ang terlihat ditingkat #$A "ang ditemukan pada beberapa enis tumor
khususn"a beberapa tumor kolon. Pada sel "ang mengalami Aoss of HeteroB"gosit" atau
A7H dapat ditemukan adan"a alel tambahan atau alel baru. Hal ini ditemukan pada
hereditar" nonpol"posis )olon )an)er 'H$P??(.
-ambar%9 Penambahan alel pada sel "ang mengalami A7H
K)NTR), SIK,$S SE,
Pada setiap sel akan terdapat < pilihan untuk masa depann"a apakah akan statis,
membelah diri 'proliferasi( atau mati 'apoptosis(. Bila ada sin"al/rangsangan dari luar atau dalam
sel akan memilih salah satu dari < pilihan tersebut. 7n)ogen dan tumor supressor gen berperan
dalam penerusan dan interpretasi sin"al%sin"al ini.
-ambar%/ Pilihan &asa #epan !el
Pada siklus sel terdapat beberapa )he)k point "ang akan menge+aluasi apakah proses
mitosis akan memasuki tahap selanutn"a. ?hekpoint tersebut adalah
Aspek genetika Kanker / / Januari 0112
/
Ahmad Aulia Jusuf /Bagian Histologi FKUI
-ambar 2 ?he)kpoint pada siklus sel
3. -3%! )he)kpoint
Pada titik ini replikasi #$A akan dihambat bila ada #$A "ang rusak "ang belum diperbaiki
'unrepair #$A(. Kerusakan "ang tidak diperbaiki akan men"ebabkan gen akan mengalami
apoptosis. Pada phase ! mungkin ada )he)kpoint tambahan lain untuk memeriksa ada
tidakn"a kerusakan #$A.
Pada sel%sel tumor -3%! )he)kpoin akan diinaktifkan . Ada < ma)am tumor supressor gene
"ang terlibat dalam -3%! ?he)kpoin "aitu *B, P@< dan ?#K$0A. Pada semua sel tumor
tampakn"a gen *B dan p@< mengalami inaktif, sehingga akan teradi mitosis "ang berlebihan
dan dihambatn"a apoptosis.
Akti+asi gen p@< normal oleh agent perusak #$A atau oleh kondisi hipoksia akan
men"ebabkan tertahann"a siklus sel pada fase -3 dan menginduksi teradin"a proses #$A
repairing dengan )ara meningkatkan kera gen p03 "ang berfungsi menghambat kera dari
)")lin dependent kinase dan merangsang kera gen -A##;@ "ang berperan dalam proses
#$A repairing. Keberhasilan proses repairing #$A akan memba.a sel memasuki tahapan
siklus sel selanutn"a. Bila proses repairing ini gagal gen p@< akan menginduksi gen BAG
"ang berperan dalam promosi proses apoptosis. Pada sel "ang fungsi gen p@< telah hilang
atau gen p@< mengalami mutasi akan men"ebabkan sel "ang mengandung #$A "ang rusak
ini untuk terus berproliferasi dan dapat men"ebabkan timbuln"a keganasan.
-ambar%8 Peran p@< dalam mempertahankan keutuhan genomik
0. -0%& )he)kpoint
Pada titik ini sel akan dihambat agar tidak memasuki tahap mitosis sebelum proses replikasi
#$A dan perbaikan #$A dari segala kerusakan selesai.
<. !pindle )he)kpoint
!pindle )he)kpoint akan men)egah pemisahan kromosom pada saat mitosis hingga seluruh
kromosom telah melekat se)ara benar pada benang%benang spindle se)ara benar. Hilangn"a
spindle )he)kpoint akan men"ebabkan terbentukn"a sel%sel "ang tidak normal. !el%sel tumor
telah kehilangan kemampuan spindle )he)kpoint.
R$J$KAN
Aspek genetika Kanker / / Januari 0112
2
Ahmad Aulia Jusuf /Bagian Histologi FKUI
3. Kumar :, Abbas AK, Fausto $. $eoplasma5 *obbin and ?otran Pathologi) Basis of
#isease 011@, ?hapter /5 098%<;0
0. Bishop, J&. &ole)ular themes in on)ogenesis.?ell, 38835 9;5 0<@%0;2
<. Harris H, =he geneti) anal"sis of malignan)". J.?ell !)i, 38295 ; '!uppl(5 ;<3%;;;
;. :armus, H., Heinberg, *.A. -enes and the Biolog" of ?an)er. $e. 4ork5 !)ientifi)
Ameri)an Aibrar", 388<.
@. &). Kel+e" K#, 6+ans JP. ?an)er geneti)s in primar" )are. J. $utr. 011<, 3<< '33!%I(
</9/!%<//0!
9. -ondho.iaro !. Proliferasi sel dan keganasan. &a. Kedokt. Indon.011;5 @;'/(5 028%088
/. &ilner JA. &ole)ular =argets for Bioa)ti+e Food )omponent. J. $utr.011; 3<;'8(5
0;80!%0;82!
2. -o :H, Butrum **, Hong #A. #iet nutrition, and )an)er pre+ention. =he post genomi)
era. J. $utr. 011<, 3<< '33!%I( <2<1!%<2<9!
8. $o.ell !A, Ahn J, Ambrosone ?B. -ene%nutrient intera)tion in )an)er etiolog". $utr.
*e+. 011;E 90'33(5;0/%;<;
31. Philipp%!taheli J, Pa"ne !*, Kemp ?I5 p0/ 'Kip3(5 regulation and fun)tion of a haplo%
insuffi)ient tumor suppressor and its misregulation in )an)er. 6Ip ?ell *es 01135 09;5
3;2
33. !tra)han =, *ead AP, ?an)er geneti) in Human &ole)ular -eneti)s, <
rd
ed, -arland
!)ien)e, Aondon%$e. 4ork, 011;, pp. ;22%@1/
30. Albert, B., Bra", #., Ae.is, J., *aff, &., *oberts, K., Hatson, J.#. =he &ole)ular
-eneti)s of ?an)er in &ole)ular Biolog" of =he ?ell., <
rd
6d., -arland Publishing, $e.
4ork and Aondon, 388; pp. 31</%33<2

Aspek genetika Kanker / / Januari 0112
8