C18.

Substante
medicamentoase
antihipertensive
Conf. dr. Olah Neli - Kinga
Substanele medicamentoase pentru
sistemul cardio-vascular
Aciune asupra inimii i a vaselor arteriale
Clasificare
o C 01 - Terapia cordului
C 01 A Glicozizi cardiotonici
C 01 B Antiaritmice clasa I i III
o C 02 Antihipertensivele
C 02 A Antiadrenergice cu aciune central
C 02 C Antiadrenergice cu aciune periferic
C 07 Beta-blocantele
C 08 Blocante ale canalelor de calciu
C 09 Produse active pe sistemul renin angiotensin
o C 09 A Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei
o C 09 C Antagoniti ai angiotensinei II
o C 04 - Vasodilatatoare periferice
C 04 AD Derivai purinici
C 04 AE Alcaloizi din ergot
Substanele medicamentoase pentru
sistemul cardio-vascular
Clasificare
o Substane medicamentoase antihipertensive
o Substane medicamentoase antiaritmice
o Substane medicamentoase antianginoase
o Substane medicamentoase utilizate n insuficiena cardiac
o Substane medicamentoase vasodilatatoare

Alte clase substane medicamentoase tratate separat
o Substane medicamentoase diuretice
o Substane medicamentoase antitrombotice
o Substane medicamentoase vasoprotectoare
o Substane medicamentoase hipolipemiante
Hipertensiunea arterial
Cauza n procent mare a morbiditii i mortalitii
Determinat de:
o Stres
o Suprasolicitare
o Factori genetici
o Boli
HTA este considerat la valori mai mari de 95 / 150 mm Hg
HTA esenial sau idiopatic
o Determinat de factori genetici, regim de via necorespunztor, tulburri endocrine,
stres susinut pe termen lung
HTA secundar
o Determinat de anumite boli: renale, endocrine, neurologice
Substane medicamentoase
antihipertensive
SM cu aciune vascular periferic
o Relaxante ale musculaturii vaselor = vasodilatatoare musculotrope
o Blocante ale canalelor de calciu = inhibitori calcici
SM cu aciune inhibitoare asupra SNV adrenergic
o Inhibitori prin mecanism central
o Alfa-adrenolitice
o Neurosimpatolitice
o Beta-adrenolitice = beta-blocantele
SM cu aciune asupra sistemului renin angiotensin-aldosteron
o Inhibitori ai enzimei de conversie = IECA
o Antagoniti ai angiotensinei II = ARA II
SM diuretice
Vasodilatatoare
musculotrope
Nitroprusiatul de sodiu Na2[Fe(CN)3NO]
o Vasodilatator datorit gruprii nitrozo NO
o Nu mai exist pe pia

Dihidralazina sulfat
o Exist n FR, FE: 01/2008:1320
o Relaxeaz fibra muscular neted
o Nu mai exist pe pia HIPAZIN cpr

Vasodilatatoare
musculotrope
o Diazoxid
o Are aciune hiperglicemiant, antihipertensiv i hemodinamic
o Agonist al canalelor K-ATP sensibilie
o Scade Ca intracelular i scade excitabilitatea musculaturii
netede vasculare
o Exist n FE 01/2008:1320

Minoxidil
o Convertit la nivel de ficat n minoxidil-sulfat (metabolit activ)
o Exist n FE 01/2008:0937
Blocante ale canalelor de
calciu
Ca este mesagerul final al contraciei musculare
o Creterea Ca activarea mecanismului contractil
Ca este implicat i n exocitoz, reglarea permeabilitii
membranelor fa de ioni, agregarea plachetar, etc.
o Schimbul de Ca se realizeaz prin canale de Ca membranare voltaj-
dependente
Canale de Ca lente cu inactivare lent
Canale de Ca tranzitorii
Canale cu inactivare medie
Blocante ale canalelor de
calciu
o Antagonitii de canale de Ca interacioneaz cu canalele lente
inhibarea mecanismului contractil
Acioneaz la nivelul membranei celulare
Blocheaz creterea permeabilitii membranei pentru Ca depolarizare
sau activarea receptorilor
Sensibilitatea miocardului i vaselor
o Proporia relativ a Ca intra- i extra-celular contracie
o Afinitatea canalelor de Ca pentru inhibitor
Inhibitori selectivi ai canalelor lente
Inhibitori neselectivi ai canalelor nespecifice lente
o Sensibilitatea canalelor lente potenialul de membran i
proprietile fizico-chimice ale inhibitorilor
Ex. dihidropiridinele molecule lipofile, neionizate care difuzeaz uor prin membran, se
leag de forma inactiv a canalului mpiedicnd reactivarea sunt mai active ca i SM
care stimuleaz depolarizarea
Blocante ale canalelor de
calciu - clasificare
Antagoniti selectivi ai canalelor lente
o Derivaii de dihidro-piridine
o Derivaii de aril-alchil-amine
o Derivaii de benzo-tiazepine
Antagoniti neselectivi ai cacalelor nespecifice
lente
o Derivaii de difenilpiperazin
o Derivaii de aril-alchil-amin
o SM cu alte structuri
Blocante ale canalelor de calciu
Derivaii de 1,4-dihidro-piridin
DCI Monografii n
Farmacopeei
R2 R3 R5 R6 R2 R3
Nifedipina
FRX
FE
01/2008:0627
CH3 COOCH3

COOCH3

CH3

NO2

Amlodipina
FE
04/2010:1491
(besilat)
CH3 COOCH3
COOC2H5
Cl
Nisoldipina CH3 COOCH3 CH3

NO2

Nitrendipina FE
01/2008:1246
CH3 COOCH3
COOC2H5
CH3 NO2

H
N
R
6
R
2
R
5
R
3
R
2
'
R
3
'
CH
2
O (CH
2
)
2
NH
2
COO CH
2
CH(CH
3
)
2
Blocante ale canalelor de calciu
Derivaii de 1,4-dihidro-piridin
DCI Monografii n
Farmacopeei
R2 R3 R5 R6 R2 R3
Nimodipina
FE
01/2008:1245
CH3 CH3

NO2

Felodipina
FE
04/2010:1013
CH3 COOCH3
COOC2H5
CH3

Cl Cl
Nicardipina CH3 COOCH3 CH3







NO2

Isradipina FE
01/2008:2110
CH3 COOCH3 CH3
H
N
R
6
R
2
R
5
R
3
R
2
'
R
3
'
COO (CH
2
)
2
OCH
3
COOCH(CH
3
)
2
COO(CH
2
)
2
N CH
3
CH
2
N
O
N
Blocante ale canalelor de calciu
Derivaii de 1,4-dihidro-piridin
Lacidipina



Lercanidipina
H
N
H
3
C CH
3
H
5
C
2
OOC COOC
2
H
5
CH CH COOC(CH
3
)
3
Sinteza nifedipinei
C
CH
OH H
3
C
H
3
COOC
NH
3
CHO
NO
2
C
CH
CH
3
HO
H
3
COOC
H
N
H
3
C CH
3
H
3
COOC COOCH
3
NO
2
- 3H
2
O
Derivai 1,4-dihidro-
piridina proprieti
fizico-chimice
Substane solide, cristaline, de culoare galbene sau
glbui
Insolubile n ap, puin solubile n alcool, solubile n
aceton i cloroform
SM fotosensibile
SM lipofile
Se degradeaz la nitrozo-derivai
Derivai de dihidro-piridin relaie
structur chimic - aciune
Ciclul dihidropiridinic este esenial pentru activitate
o Gruparea amino NH rol important n blocarea canalelor
de Ca
R2 = metil
R6 = metil sau se poate nlocui cu CN, NH2, CHO sau amino-
eteri cu meninerea activitii
o Amlodipina R6 = amino-eter + R2 = Cl administrare
unidoz
R3 i R5 influeneaz selectivitatea i intensitatea aciunii
o Esterii asimetrici au activitate vasodilatatoare mai intens
dect esterii simetrici prezint stereoizomerie
o Enantiomerul R = antagonist, S = agonist ....... Racemicul
RS folosit n terapie
Ex. Nisoldipina aciune vascular specific,
amelioreaz funcia ventriculului stng
Nitrendipina administrare unidoz



Derivai de dihidro-piridin relaie
structur chimic - aciune
R3 i R5 = esteri aciune mai bun la nivelul vaselor cerebrale
o Nimodipina protector vascular i scade depozitele ateromatoase
o Nicardipina ameliorarea simptomelor n demena senil
Nucleul benzenic din poziia 4 obligatorie pentru activitate
o Isradipina - SM foarte active au condensat oxadiazol aciune
puternic, selectivitate pe muchiul neted arterial
Vasodilataie la nivel cardiac, creier i muchi scheletici
Nu deprim funciile cardiace
R2 i R3 = grupri atrgtoare de electroni: NO2 sau Cl, CN, CF3
o Activitatea scade de la substituire R2 la R3, iar R4 prezint o scdere semnificativ
a activitii
o Bisubstituire la R2 i R3 aduce selectivitate vascular
Ex. Felodipina



Derivai de dihidro-
piridin aciune i
indicaii
o Aciune pe canalele de Ca voltaj-dependente blocheaz canalele
scderea intensitii rspunsului celular dependent de Ca
Scderea inotropismului (contracia inimii)
Bradicardie (frecven sczut)
Vasodilataie coronarian i periferic scderea tensiunii
o Specificitate de 10 ori mai mare pentru musculatura neted arterial dect
pentru miocard
o Indicaii:
Angina pectoral
Infarct miocardic (asociere cu antiagregant plachetar i eventual beta-blocant)
HTA uoar i moderat (asociere cu beta-blocante i diuretice sau IECA)
Derivai de dihidro-piridin reacii adverse
i contraindicaii
o Vasodilataie periferic
o Cefalee
o Hipotensiune
o Tahicardie
o Gastralgii
o Risc de infarct miocardic administrare de doze mari

o Contraindicat n sarcin i alptare (efect teratogen)
Derivai de dihidro-piridin
interaciuni medicamentoase
o Intensificarea efectului la asociere cu
Beta-blocante
Diuretice
Nitrai cu aciune antianginoas
o Ajustarea dozei glicozidelor cardiotonice la asociere cu derivai de
dihidro-piridin
Derivai de dihidro-piridin forme
farmaceutice i produse
Amilodipina comprimate, 5 i 10 mg
o Ex. Almacor, Amlodigama
Felodipina comprimate, 2,5, 5 i 10 mg
o Ex. Felohexal, Plendil, Sistar
Nifedipin comprimate sau drajeuri, 10, 20 i 30 mg
o Ex. Adalat
Nimodipin comprimate 30 mg
o Ex. Nimotop
Nitrendipin comprimate 20 mg
o Ex. Lusopress
Lacidipin comprimate 4 mg
o Ex. Lacipil
Lercanidipin comprimate 10 i 20 mg
o Ex. Kapidin

Blocante ale canalelor de calciu - Derivai de
aril-alchil-amin
Verapamil
o Verapamil HCl FE 04/2011:0573


Galopamil
o Mai lipofil x5 mai activ
H
3
CO C
H
3
CO
CN
CH
(CH
2
)
2
H
3
C CH
3
N
CH
3
(CH
2
)
2
OCH
3
OCH
3
H
3
CO C
H
3
CO
CN
CH
(CH
2
)
3
H
3
C CH
3
N
CH
3
(CH
2
)
2
OCH
3
OCH
3
H
3
CO
Derivai de aril-alchil-
amin
Sinteza verapamilului
H
3
CO
H
3
CO
CH
2
CN 1) KOH; Br CH
CH
3
CH
3
2) KOH; Br (CH
2
)
3
Cl
H
3
CO
H
3
CO
C
CN
CH
(CH
2
)
3
H
3
C CH
3
Cl
HN
CH
3
(CH
2
)
2
OCH
3
OCH
3
H
3
CO C
H
3
CO
CN
CH
(CH
2
)
2
H
3
C CH
3
N
CH
3
(CH
2
)
2
OCH
3
OCH
3
Derivai de aril-alchil-
amin
Proprieti fizico-chimice
Substane bazice, lichid uleios, glbui
Sarea clorhidraii SM cristaline, albe, parial
solubile n ap, foarte solubile n cloroform, solubile
n etanol, insolubile n eter
Derivai de aril-alchil-
amin
Aciune i indicaii
Aciune asemntoare derivailor dihidro-piridinici
Efectul este mai accentuat pe miocord
o Efect inotrop negativ mai puternic (scade contraiile inimii)
o Efect coronarodilatator mai sczut
o Inhib funciile nodului sinusal i atrio-ventricular
aciune antiaritmic mai bun

Indicaii n:
o Angina pectoral
o Aritmii
o HTA uoar i medie
Derivai de aril-alchil-amin
Reacii adverse i contraindicaii
Vertij
Constipaie
Bradicardie
Insuficien cardiac

Contraindicat:
o Bradicardie
o hTA
o Accidente vasculare acute
o Bloc atrio-ventricular
o Insuficien cardiac
o oc cardiogen

Derivai de aril-alchil-amin
forme farmaceutice i produse
Verapamil comprimate i drajeuri, 40, 80 sau 240
mg
o Ex. Cordamil, Isoptin
Blocante ale canalelor de calciu Derivai de
1,5-benzotiazepine
Diltiazem
o Sarea HCl FE 07/2010:1004
o Sinteza n 8 etape:
Epoxidare
Deschiderea ciclului epoxidic
Saponificare
Dedublare
Hidrogenare
Ciclizare
Condensare
Substituire
S
N
O
O
CH
2
CH
2
C
O
CH
3
N
CH
3
CH
3
H
H
OCH
3
Derivai de 1,5-benzotiazepin
proprieti fizico-chimice
Sarea HCl SM cristalin, alb, solubil n ap,
metanol i cloroform
n ciclul 7-atomic prezint atomi de C stereogeni
o Izomerul cis este mai activ dect trans
o Forma activ este: (+)2S,3S
Derivai de 1,5-benzotiazepin
aciune i indicaii
Antiaritmic cu efect deprimant cardiac redus
Efect vasodilatator mai puternic ca verapamilul
Selectiv pe coronare
Avantaje:
o Scade TA fr tahicardie de reflex
o La TA normal nu l influeneaz folosibil ca antianginos
o Nu influeneaz metabolismele glucidic i lipidic
Derivai de 1,5-benzotiazepin reacii
adverse i contraindicaii
Bradicardie sinusal
Cefalee
Edeme

Pruden la nceputul administrrii la conducerea autoturismelor

Contraindicat:
o Bloc atrio-ventricular
o Insuficien ventriculart stng
o Insuficien cardiac congestiv
o Sarcin i alptare
Derivai de 1,5-benzotiazepin forme
farmaceutice i produse
Comprimate de 60 sau 90 mg
o Ex. Dilzem, Corzem
Inhibitori neselectivi ai
canalelor de calciu

Prenilamina
o Lactat FR X
o Microcristaline albe, solubil n alcool, cloroform i greu solubil n ap
o Coronarodilatator de scurt durat
Reduce fora de contraie a miocardului i frecvena btilor
Crete fluxul sanguin la nivel miocard i cerebral
CH (CH
2
)
2
NH
2
CH
CH
3
CH
2
H C
CH
3
COO
OH
Inhibitori neselectivi ai
canalelor de calciu
Fendilina



Bepridil
o Scade travaliul cardiac i consumul de oxigen al miocardului
o Scade frecvena btilor n repaus i la efort
o Nu scade debitul cardiac
CH
CH
3
CH (CH
2
)
2
NH
CH
2
N
CH
2
CH N CH
2
O CH
2
(CH
3
)
2
CH
SM cu aciune asupra SNV adrenergic
Inhibitori centrali
Derivai de imidazolin
o Clonidina
o Tolonidina
o Moxonidina
o Rilmenidina
o Guanfacina
o Guanoxabenz
Derivai de catecol-amin
o Metildopa
Derivai de imidazolin -
Clonidina
FR X i sarea HCl FE 01/2008:0477
Clonidina greu solubil n ap, solubil n alcool, eter
i cloroform
Sarea solubil n ap i etanol
Sinteza:
Cl
Cl
NH
N
H
HN
Cl
Cl
NH CHO
+ SOCl
2
SO
2
Cl
2
Cl
N
Cl
C
Cl
Cl
CH
2
CH
2
NH
2
NH
2
- 2HCl
Cl
Cl
NH
N
H
HN
Derivai de imidazolin
Clonidina - aciune
Antihipertensiv prin mecanism central
o Stimuleaz receptorii alfa2 presinaptici
inhibarea eliberrii de noradrenalin n sinaps
scdera tonusului vascular
o Acioneaz pe receptorii imidazolinici I2
Administrarea parenteral prezint o component iniial de HTA
stimulrii receptorilor alfa periferici
o Nu se resimte la adiminstrare oral
Alte aciuni:
o Analgezic, midriatic, scade secreiile salivare, sudorale, gastrice,
pancreatice, scade peristaltismul intestinal, sedare
Derivai de imidazolin Clonidina reacii
adverse i contraindicaii
Uscciunea gurii
Sedare
hTA

Contraindicat:
o Psihize depresive grave
o Sarcin i alptare
o Tulburri circulatorii

Prezint sindrom de abstinen la ntrerupere brusc a
administrrii
Derivai de imidazolin Clonidina forme
farmaceutice
Comprimate 0,15 mg

Derivat cu aciune mai slab - Tolonidina
Cl
NH
N
HN
H
3
C
Derivai de imidazolin Moxonidina
FE 01/2008: 1758
Acioneaz pe receptorii I2 de la nivel bulbar
o Rol de integrator i control al TA
Agonist al receptorilor alfa2 presinaptici
Selectivitate mai mare pe I2
Scade renina plasmatic
N
N
H
3
C
Cl
OCH
3
NH
N
H
N
Derivai de imidazolin Moxonidina indicaii,
reacii adverse, contraindicaii
Indicat n HTA esenial
R.adverse
o Uscciunea gurii, cefalee, tulburri de somn
Contraindicat
o Tulburri de conducere atrio-ventricular
o Bradicardie
o Aritmii maligne
o Insuficien cardiac, Angin pectoral
o Epilepsie, Parkinson
o Glaucom
o Stri depresive
o Sarcin i copii
Derivai de imidazolin Moxonidina forme
farmaceutice i produse
Comprimate de 0,2; 0,3 sau 0,4 mg
o Ex. Moxogama, Physiotens
Derivai de imidazolin Rilmenidina
Fosfat - FE 01/2008: 2020
o Solubil n ap, pKa aprox. 9... Acid slab
Imidazol nlocuit cu oxazol .... Mai lipofil
Aciune pe structurile vaso-motrice bulbare i periferice
Mai selectivi pe receptorii I2 dect pe cei alfa 2- adrenergici
lipsa efectului sedativ
Indicaii: HTA esenial fr a altera funciile inimii
Contraindicat n insuficien renal grav i depresii grave
Comprimate de 1 mg ex. Tenaxum
N
H
O
NH HC
H
2
PO
4
Ali compui din clasa
clonidinei
Guanfacina


Guanoxabenz
Cl
Cl
CH
2
C
O
NH C
NH
NH
2
Cl
Cl
CH N NH C
NH
NHOH
Dervai de catecol-amin -
Metildopa
Pulbere cristalin alb,
solubil n ap i sensibil la agenii de oxidare
Inhibitor al DOPA-decarboxilazei
Traverseaz bariera hematoencefalic i se transform n alfa-
metildopamin, apoi n alfa-metil-noradrenalin stimuleaz receptorii
alfa2-presinaptici centrali deprimare sistem periferic simpatic i
scderea TA respectiv a debitului cardiac
Indicat n HTA moderat sau sever, bine tolerat i la asociere cu diuretice la
cei cu insuficien renal
R. adverse: uscciunea gurii, somnolen, grea, congestie nazal
Contraindicat n boli hepatice grave, anemie hemolitic i stri
depresive
Comprimat de 250 mg ex. Dopegyt

HO
HO
CH
2
C COOH
CH
3
NH
2
Alfa-adrenolitice
derivai chinazolonici

Prazosin - R = - FE HCl 01/2008:0856

Terazosin R = - FE HCl - 01/2008:2021

Doxazosin R = - FE mesilat 01/2008:2125


N
N H
3
CO
H
3
CO
NH
2
N N C R
O
O
O
O
O
Alte alfa-adrenolitice
Afluzosin

Tamsulosin (sulfonamid)
o HCl FE 01/2008: 2131


Urapidil
O
C
O
N
H
N
CH
3
N
N
NH
2
OCH
3
OCH
3
OC
2
H
5
O (CH
2
)
2
NH CH
CH
3
CH
2
SO
2
NH
2
OCH
3
Alfa-adrenolitice aciune
i indicaii
Blocheaz selectiv receptorii alfa1-adrenergici post-sinaptici din musculatura
neted vascular scade TA
o Nu produce tahicardie
o Nu influeneaz nivelul de renin plasmatic
Indicat n HTA nsoit de diabet, gut, aritmii
Insuficien ventricular stng rezistent la tratament
Dilat arteriolele i venulele corecteaz deficitul de pomp i tulburrile
hemodinamice indicat n insuficieni cardiac i decongestionarea
plmnilor
Scade colesterolul total i LDL-colesterolul; crete HDL-colesterolul
Blocarea receptorilor adrenergici glandulari i din capsula prostatei
ameliorarea efectelor HBP (hiperplazie benign de prostat) i creterea
fluxului urinar
Alfa-adrenolitice aciune
i indicaii
Terazosin are un timp de aciune mai scurt i aciune prelungit la 24 h fa de
prazosin
Afluzosin este selectiv pe receptorii alfa1 cu aciune mai puternic pe zona
vezicii urinare, uretrei i prostatei
Tamsulosin enantiomerul R(-) selectiv pe receptorii alfa1 cu aciune
preponderent la nivelul prostatei
Urapidil blocheaz receptorii alfa1 post-sinaptici blocnd aciunea
vasoconstrictoare a catecolaminelor, indicat n HTA sever, inclusiv n timpul
interveniilor chirurgicale

Reacii adverse:
o hTA
o Astenie
o Cefalee
o Ameeli
Alfa-adrenolitice forme
farmaceutice i produse
Prazosin comprimate de 1 i 2 mg
o Ex. Minipress
Doxazosin comprimate de 1, 2, 4 mg
o Ex. Aniprosin, Cardura, Hyxazin, Kamiren, Magurol
Alfluzosin comprimate de 5 i 10 mg
o Ex. Alfuran MR, Xatral
Tamsulosin capsule i comprimate 0,4 mg
o Ex. Omnic, Fokusin, Tamsol, Tanyz
Terazosin comprimate 2 mg
Urapidil soluie injectabil 25 mg/5ml
o Ex. Ebrantil
Neurosimpatolitice
Rezerpina
o FR X
o FE 01/2008:0528
Alcaloid din radacinile plantei Rauwolfia serpentina
Nucleu de yomban
o AB indol
o CD chinolizidina
o DE izochinolina hidrogenat
64 izomeri alfa 17, beta 3, 16, 18

N
N
H
H
3
CO
H
H
H
H
3
COOC O C
O
OCH
3
OCH
3
OCH
3
OCH
3
A
B C
D
E
Rezerpina
Cristale albe sau glbui, sensibile la lumin, solubil n cloroform
Inhib eliberarea noradrenalineidin sinapsele postganglionare
Indicat n HTAesenial monoterapie sau asociat
Absorbia este lent cu efect dup 3-6 zile
R.adverse: mioz, bradicardie, stimularea secreiilor, sedativ central
Hipazin asociere reserpin 0,1 mg cu dihidralazin - comprimate
Alte neurosimpatolitice
Analogi ai rezerpinei
o Deserpidina
o Rescinamina
o Sirosingopina analog de semisintez cu efect mai bun i efecte
secundare reduse
Guanetidina FRX
o Impiedic sinteza catecolaminelor
o Favorizeaz eliminarea noradrenalinei din depozite
o nlocuiete noradrenalina fals mediator
Beta-blocantele
= antagoniti competitivi i selectivi ai receptorilor beta-
adrenergice
Blocheaz accesul agonitilor endogeni
o Afinitatea beta-blocantului de receptor
o Concentraia relativ a agonitilor endogeni i ai
antagonitilor
Receptorii beta la nivel cardio-vascular
o Beta1 - inim
o Beta2 i alfa - vase
Clasificare
o Neselective cu aciune pe beta 1 i beta 2
o Cardioselective cu aciune preponderent pe beta 1
miocardic
Sinteza a pornit de la izoprenalina care este un adrenomimetic
cu acinue preponderent pe receptorii beta
Beta-blocantele - istoric
Beta-blocante de generaia I
o Labetalol derivat de salicilamid cu aciune pe receptorii alfa i beta
o Carvedilol cu C asimetric care confer ambilor enantiomeri aciune pe
alfa i numai enantiomerului S aciune pe beta
Aciune antioxidant i antiproliferativ, protector cardiovascular i
neuronal
Beta-blocantele de generaia II
o Derivai de aril-oxipropil-amin alungirea catenei i introducerea de rest oximetilen
a favorizat aciunea antagonist i a redus cea agonist
o Primul propranolulul beta-blocant neselectiv pe beta1 i beta2 care duce la
bronhospasm i risc pentru astmaticio
Beta-blocantele beta1-cardioselective
Beta-blocante generaia I
Derivai de fenil-etanol-amin
DCI Monografii n
Farmacopeei
R1 R1 R2
Nifenalol
Sotalol
FE
01/2008:2004
(HCl)
Labetalol
FE
01/2008:0923
(HCl)

R
1
R
1
'
CH
OH
CH
2
NH R
2
NO
2
H
CH(CH
3
)
2
NHSO
2
CH
3
H
OH CH (CH
2
)
2
CH
3
C
6
H
5
CONH
2
Beta-blocante generaia I
Derivai de fenil-etanol-amin
Carvedilol FE 01/2008:1745
N
H
O
OH
N
H
O
OCH
3
Beta-blocante generaia II
Derivai de aril-oxipropil-amin
DCI Monografii n
Farmacopeei
R1 R2 R3
Propranolol
FR X
FE
01/2008:0568
(HCl)

Aprenolol
FE
04/2010:0876
(HCl)


Oxprenolol
FE
01/2008:0628
(HCl)


H
R
1
O CH
2
CH CH
2
OR
3
NH R
2
H
H
CH
2
CH CH
2
O CH
2
CH CH
2
Beta-blocante generaia II
Derivai de aril-oxipropil-amin
DCI Monografii n
Farmacopeei
R1 R2 R3
Pindolol
FE
01/2008:0634
(HCl)


Bopindolol





Timolol
FE
01/2011:0572
(maleat)


H
R
1
O CH
2
CH CH
2
OR
3
NH R
2
H
N
H
N
H
CH
3
C(CH
3
)
3
COC
6
H
5
C(CH
3
)
3
O N
N
S
N
Beta-blocante generaia II
Derivai de aril-oxipropil-amin
DCI Monografii n
Farmacopeei
R1 R2 R3
Tertatolol




H
R
1
O CH
2
CH CH
2
OR
3
NH R
2
S
C(CH
3
)
3
Beta-blocante
beta1 cardioselective
DCI Monografii n
Farmacopeei
R1 R2 R3
Practolol
Acebutolol
FE
01/2008:0871
(HCl)
Atenolol
FE
04/2009:0703


Celiprolol
FE
01/2008:1632
(HCl)

H
H
R
2
O CH
2
CH CH
2
OH
NH R
3
R
1
NHCOCH
3
NHCOC
3
H
7 COCH
3
CH
2
CONH
2
COCH
3
NHCO N(C
2
H
5
)
2
Beta-blocante
beta1 cardioselective
DCI Monografii n
Farmacopeei
R1 R2 R3
Talinolol
Metoprolol
FE
01/2008:1448
(succinat)
01/2008:1028
(tartrat)
Betaxolol
FE
07/2011:1072


Bisoprolol
FE
04/2008:1710
(fumarat)

H
H
R
2
O CH
2
CH CH
2
OH
NH R
3
R
1
NHCO NH
CH
2
CH
2
OCH
3
H
CH
2
O (CH
2
)
2
H
CH
2
O (CH
2
)
2
O CH(CH
3
)
2
Beta-blocante
beta1 cardioselective
Esmolol


o R1 = R2 = -H R3 =

Nebivolol

(CH
2
)
2
C
O
OCH
3
O
H
N
O
F F
OH OH
Beta-blocante - sintez
Aril-etanol-aminele se sintetizeaz prin metode specifice
izoprenalinei
Propanolol

Beta-blocante - sintez
Atenolol

Beta-blocantele
proprieti fizico-chimice
Bazele cristale insolubile n ap, solubile n
metanol, etanol, acizi diluai
Srurile clorhidrai, maleai, tartrai solubile n
ap
Clasificai n funcie de
o Lipofilicitate
o Cardioselectivitate
o Aciune simpatomimetic intrinsec (ASI)
Beta-blocantele -
cardioselectivitatea
Blocarea preferenial a receptorilor beta 1 miocardic
influen negativ asupra celor 5 proprieti ale inimii
Lipsa activitii pe beta2
o lipsa bronhospasmului la pacienii cu astm sau fenomene obstructive
bronice
o efecte vasculare secundare reduse
o nu influeneaz metabolismul - fr risc de hipoglicemie la diabetici
Dependent de doz
o La doze mari apare saturaia beta 1 dispariia cardioselectivitii i
fenomene de blocare la beta 2
Dezavantaj insuficiena cardiac congestiv
Beta-blocante activitatea
simpatomimetic
intrinsec
Fenomen parial agonist pe receptorii beta
efecte benefice
o Reducere bronhospasm prin stimularea beta2
o Stimulare bazal normal a inimii scderea bradicardiei, bloc cardiac
Nu este dependent de doz
n HTA se prefer beta-blocantele cu ASI
o Neselectivele
o Selective - Acebutolol
Beta-blocante -
clasificare
Beta-blocantele relaie
structur - activitate
Legarea de receptori prin legturi similare cu
legarea catecolaminelor adrenomimetice
Beta-blocantele relaie
structur - activitate
Elemente structurale obligatorii
o Nucleul aromatic
o Catena beta-amino-alcool
o Amina secundar
Alte elemente structurale
o Generaia I
Substitueni pe nucleul aromatic n poziia para i
electronoatrgtoare
Labetolol 4 izomeri R,R beta-blocant i S,R alfa-blocant
Efectul beta-blocant este superior la generaia II
R
2
O CH
2
CH CH
2
OH
NH R
3
R
1
Beta-blocantele relaie
structur - activitate
La generaia II conformaie care permite formarea de 2 legturi de H ntre
nucleul aromatic i amina secundar
o Legare specific de receptori
Beta-blocantele relaie
structur - activitate
Generaia II
o Aril = indol, 1,2,3 tiadiazol, morfolina
Favorizeaz efectul neselectiv
o Substituenii pe nucleul aromatic
Orto efect beta-blocant general, neselectiv,
superior para i meta
Meta
Para efect cardioselectiv
o Substitueni favorizani ai efectului: amide, rest
uree disubstituit sau eteri posibile legturi
de H
Nesubstituit
o Acilarea la gruparea OH cu benzoil intensificarea
efectului beta-blocant
Beta-blocantele relaie
structur - activitate
Substituire suplimentar n orto cu acetil biodisponibilitate mai bun
o Absorbie mai bunp
o Metabolii mai activi
Gruparea aminic secundar asigur legturile dipol-dipol cu
receptorii
Nebivololul specific
o Blocheaz selectiv beta 1
o Moduleaz eliberarea de NO
o Nu are ASI i nici efect alfa-blocant
Nu intervine n metabolism i nici nu produce bronhospasm
Beta-blocantele aciune
i indicaii
Cardioprotector
o Blocarea beta 1 scderea stimulilor cardiaci scderea
volumul de snge pompat i a consumului de oxigen
Scade crizele de angin pectoral
Scade incidena i extinderea infarctului miocardic
Antiaritmic scderii automatismului cardiac sinusal i a
conductibilitii nodale
Antihipertensiv scderea tonusului simpatic periferic, scderea
debitului cardiac i inhibarea reninei la nivel renal
o HTA esenial, de obicei asociat

Beta-blocantele aciune
i indicaii
Stabilizeaz membranele
Scade sau suprim glicogenoliza hepatic i lipoliza crete nivelul
de trigliceride
Scade presiunea intraocular aciunii pe beta 1 ocular
o Indicat n glaucom nu modific diametrul pupilar, nu produce
tulburri de acomodare
Ex. timolol
Antimigrenos
Antianxios
Efect favorabil n tremorul din boala Parkinson
Efect favorabil n hipertiroidism
Beta-blocante reacii
adverse i contraindicaii
hTA
Bronhospasm
Bradicardie
Cefalee

Contraindicat:
o Insuficien cardiac
o Astm bronic excepie cele cardioselective
o Insuficien renal
o Bradicardie sever

La ntrerupere brusc poate da efect rebound
Beta-blocante asocieri cu
medicamente
Produce tulburri de automatism i conductibilitate
o Beta-blocant + antiaritmice: amiodaron, chinidin
Efect inotrop negativ accentuat
o Beta-blocant + verapamil
Bradicardie excesiv
o Beta-blocant + digitalice
Scade efectul antihipertensiv
o Beta-blocant + AINS
Beta-blocante forme
farmaceutice i produse
Propranolol comprimate 10 i 40 mg
Sotalolol comprimate 80 i 160 mg
o Ex. Darob, Sotagama
Metoprolol
o comprimate 23,75; 25; 47,5; 50; 95; 100; 190 i 200 mg
Ex. Betaloc, Betaprol, Bloxan, Corvitol, Egilok, Emzok, Vasocardin
o Soluie injectabil 1 mg/ml
Atenolol comprimate 50 i 100 mg
o Ex. Atecor, Vascoten
Betaxolol comprimate 25 mg
o Ex. Betac, Lokren

Beta-blocante forme
farmaceutice i produse
Bisoprolol comprimate 2,5; 5 i 10 mg
o Ex. Bisoblock, Bisogamma, Bisomerck, Bisotens, Byol, Concor, Supracard
Celiprolol comprimate 100 i 200 mg
o Ex. Celipres
Nebivolol - comprimate 5 mg
o Ex. Dublock, Ezocem, Nebilet, Nebalex, Nibicard, Nebinom, Nolet, X-
pressol, Voxnebin
Carvedilol comprimate 6,25; 12,5 i 25 mg
o Ex. Atram, Carvedigamma, Coryol, Dilatrend, Miocarvil, Gladycor, Talliton

Beta-blocante asocieri
Lodoz comprimate
o Bisoprolol + diuretic
Distonocalm , Distonoval comprimate
o Propranolol + alcaloizi
Logimax - comprimate
o Metoprolol + felodipin

SM cu aciune pe sistemul Renin
Angiotensin - Aldosteron
SRAA = element cheie n reglarea TA i a homeostaziei hidro-electrolitice
printr-o cascad proteolitic
Elementele SRAA
o Angiotensinogen = protein seric
o Renina = aspartil-proteaz
o Angiotensina I = decapeptid inactiv biologic
o Enzima de conversie a angiotensinei = ECA = metalo-proteaz
(cation Zn)= kininaza II
Acioneaz pe bradikinin peptid inactiv
o Secret prostaciclina endotelial PGI2, prostaglandina
PGE2, factorul de relaxare derivat de endoteliu EDRF
arteriolodilatare
o Activeaz NOsintetaza creterea NO stimularea
guanilat-ciclazei sinteza GMPc relaxarea
musculaturii vasculare vasodilataie
o Angiotensina II = octapeptid
Hormon care crete secreia de aldosteron retenie de ap
i sodiu hipertensiune
Vasoconstrictor i crete rezistena peroferic
Sistemul Renin Angiotensin -
Aldosteron
ANGIOTENSINOGEN KININOGEN
RENINA

ANGIOTENSINA I BRADIKININA
ECA

ANGIOTENSINA II PEPTIDE INACTIVE


SECREIE DE VASOCONSTRICIE VASODILATAIE
ALDOSTERON


RETENIE AP REZISTENA PERIFERIC REZISTENA PERIFERIC
I SODIU CRETE SCADE


TA CRETE TA SCADE
SM cu aciune pe sistemul Renin
Angiotensin - Aldosteron
Aciune posibil
o Renin
inhibitori ai Reninei cu structur peptidic
Beta-blocante
antiHTA centrale de tip clonidin
o ECA .......IECA
o Angiotensinei II ......ARA II
o Efect secreie aldosteron ......... Diureticele
o Vasoconstricia
Beta-blocante
Vasodilatatoare
antiHTA centrale

Inhibitori ai enzimei de
conversie a angiotensinei
Au la baz structura L-prolinei i o structur steric S
Primele sintetizate au fost captoprilul i enelaprilul
o Structuri tip A, B (nucleu lactamic diciclic i tiazolidinic), C i D cu
caten X, Y sau Z de legare la centrul cationic de Zn al ECA
o Structurile conin cicluri sau heterocicluri variabile care determin
afinitatea faz de enzim
o n terapie sunt sub form de carboxietili inactivi
Absorbie intestinal mai bun
Activare prin metabolizare efect instalat progresiv lipsa
efectului hTA iniial
IECA cu structur tip A
Captopril FE 01/2011:1079

Enalapril maleat FE 07/2010:1420

Lisinopril FE 01/2011:1120, mai lipofil datorit
introducerii lisinei
IECA cu structur tip A
derivai de indol
Perindopril

Indolapril (forma cis)

Trandolapril FE 01/2008:2245 (forma trans)

Ramipril FE 07/2008:1368
IECA cu structur tip A derivai de
pirolidin i altele
Quinapril terbutilamin FE 01/2008:2019

Moexepril are la nucleul aromatic de lng
pirolidon 2 substitueni metoxi

Fosinopril sodic FE 01/2011:1751

IECA cu structur tip C lactam
monociclic
Nu se pstreaz structura prolinei
Benazepril HCl FE 01/2011:2383

IECA cu structur tip D derivai de
piridazin
Cilazapril FE 01/2008:1499



Zofenopril


Spirapril HCl FE 01/2008:1766
IECA sinteza
captoprilului
IECA proprieti i
mecanism de aciune
Substane cristaline incolore sua pulberi albe, solubile n ap, etanol,
uneori au 2 grupri acide
3 situri principale de legare de enzim
o Prin carboxilul prolinei de centrul cationic
o Prin oxigenul gruprii amidice legtur de H
o Prin gruparea tiolic legare de cationul Zn
o Dac exist a 2-a grupare carboxilic legare de cationul Zn
o Grupare fenilic legtur hidrofob cu partea S

IECA - aciune i indicaii
Scade angiotensina II vasoconstrictoare i crete bradikinina
vasodilatatoare
Scade rezistena periferic total fr a modifica debitul i frecvena
cardiac
Crete debitul sanguin renal i poate ameliora cel cerebral
Crete renina i scade aldosteronul scderea Na, K i apei
reinute
Antihipertensiv
o Indicat n HTA sever, moderat, rezistent la alte medicaii
o HTA renovascular
IECA - aciune i indicaii
Scade remodelarea ventricular scderea pre- i postsarcinii
Previne modificrile structurale ale miocardului
Scade mortalitatea i riscul complicaiilor n caz de infarct miocardic
Terapia cordului
o Indicat n insuficien cardiac congestiv
IECA reacii adverse i
contraindicaii
ECA nu este specific i rspndit aciune pe
bradikinin, peptide P, encefaline
o Tuse seac, bronhospasm, tulburri de gust, vedere, hTA
Contraindicat n sarcin, alptare, n caz de ascit
Pruden la vrstnici, imunodepresai, insuficien
renal
IECA asocieri
medicamentoase
IECA + diuretice care economisesc K
hiperkalemie
IECA + sruri de Li crete efectul toxic al srurilor
de Li
IECA forme
farmaceutice i produse
Captopril comprimate 12,5; 25 i 50 mg
Enalapril comprimate 2,5; 5; 10 i 20 mg
o Ex. Ednyt, Enap, Invoril, Olinapril, Renitec
Lisinopril comprimate 2,5; 5; 10 i 20 mg
o Ex. Lisiren, Medapril, Ranopril, Tonolysin
Perindopril comprimate 2, 4, 5, 8 i 10 mg
Ex. Coverex, Prenesa, Prestarium, Prindex, Perineva, Peryl,
Stoppress, Terzen, Vidotin
Ramipril comprimate 2,5; 5 i 10 mg
o Ex. Ampril, Hartil, Piramil, Ramigamma, Tritace, Vivace, Vivokar,
Zenra
Quinapril comprimate 5, 10, 20 i 40 mg
o Ex. Accupro, Aquiril, Pulsaren, Quinaran

IECA forme
farmaceutice i produse
Cilazapril comprimate 2,5 i 5 mg
o Ex. Pipredo
Benazepril comprimate 5; 10 i 20 mg
o Ex. Cibacen
Fosinopril comprimate 10 i 20 mg
o Ex. Fenosimed, Monotens, Monopril
Trandolapril capsule 0,5; 1; 2 i 4 mg
Ex. Fezzor, Gopten
Zofenopril comprimate 7,5 i 30 mg
o Ex. Zomen

IECA - asocieri
Enalapril + diuretice
o Ex. Vimapril, Enap H
Ramipril + diuretice
o Ex. Tensil, Tritace plus
Lisinopril + diuretice
o Ex. Tonolysin HTCZ
Quinalapril + diuretice
o Ex. Accuzide, Quizicor
Perindopril + diuretice (indapamid)
o Ex. Noliprel, Noliterax, Prexarel, Prestarium plus
Zofenopril + diuretice
o Ex. Zomen plus
Fosinopril + diuretice
o Ex. Fosinozide
IECA - asocieri
Enalapril + lercanidipin
o Ex. Coripren, Lercaril
Enalapril + nitrendipin
o Ex. Eneas
Lisinopril + amlodipin
o Ex. Lisonorm
Perindopril + amlodipin
o Ex. Mixanval, Prestance, Reaptan
Trandolapril + verapamil
o Ex. Tarka

Antagoniti ai
angiotensinei II
2 tipuri de receptori ARA II
o AT1 larg distribuit responsabil de:
Vasoconstricie
Eliberare de aldosteron, catecolamine, vasopresin, corticosteroizi
o AT2 esut fetal i creier
Intervine n cretere i vindecarea rnilor
SM pot fi:
o Antagoniti selectivi AT2 nepeptidici
o Antagoniti echilibrai AT1 i AT2

ARA II
Antagonitii nepeptidici heterociclii variabili
o Ex. derivai de acid benzimidazol 5-acetic = sartanii
o Primul a fost losartanul
o Candesartanul pro-medicament , este cilexetil care se activeaz la
absorbie
Losartan potasic FE 04/2009:2232



Eprosartan

ARA II
Candesartan


Irbesartan FE 04/2010:2465


Valsartan FE 01/2010:2423
ARA II
Telmisartan FE 07/2008:2154



Olmesartan
ARA II mecanism de
aciune
Legare selectiv mai mare de AT1 mpiedicarea fixrii
Angiotensinei II
o Scderea rezistenei vasulare renale i sistemice
o Scderea TA
o Scderea volemiei
o Creterea debitului cardiac i sanguin renal
o Scderea presarcinii i a rezistenei pulmonare
o Creterea diurezei i natriurezei
legare mai slab de AT2
Legarea nu este competitiv indiferent la concentraia de
angiotensin II
ARA II aciune, indicaii, reacii adverse i
contraindicaii
HTA esenial monoterapie sau asociere
R.adverse: diaree, mialgii, astenie, insomnie,
congestie nazal, sinuzit
Precauie la administrarea n caz de insuficien
renal i hepatic sau n asociere cu diureticele
Contraindicat n sarcin i alptare
ARA II forme
farmaceutice i produse
Losartan comprimate 12,5; 25; 50 i 100 mg
o Ex. Cozaar, Lorista, Lozap, Relitaz, Talosan
Valsartan comprimate 40, 80 i 160 mg
o Ex. Coreton, Diovan, Valsacor, Gervaton, Nortivan, Simaldoz, Valaric, Valcatuna,
Valsol, Vamadrid, Vanatex, Vasopentol
Eprosartan comprimate
o Ex. Teveten
Irbesartan comprimate 150 i 300 mg
o Ex. Aprovel, Ifrimasta, Irbec, Irbegamma, Irbenidda, Karvea
Telmisartan comprimate 20, 40 i 80 mg
o Ex. Kinzalmono, Micardis, Pritor, Tolura, Tezeo
Candesartan comprimate 4, 8, 16 i 32 mg
o Ex. Atacand, Dolnix, Hipostyn, Karbis, Tandesar
Olmesartan comprimate 10, 20 i 40 mg
o Ex. Olmestra, Santini
ARA II asocieri
Cu diuretice (hidroclortiazid)
o Losaratan, valsartan, irbesartan, telmisartancandesartan
Cu inhibitori de canale de Ca (amlodipina)
o Valsartan, telmisartan, olmesartan
Inhibitori ai reninei
Aliskiren nonpeptidic
o Recomandat n HTA esenial
o Comprimate de 150 i 300 mg
Ex. Enviage, Rasilez, Riprazo, Tekturna
o Asocieri cu diuretice

Diureticele
Cresc exceia apei i a electroliilor prin rinichi
recomandai n HTA uoar i medie, mai ales n
combinaii
Diuretice foarte eficiente
o Ex. furosemid = acid, sulfamido-5-benzoic
Diuretice cu eficien medie
o Ex. indapamid = tiazid
Diuretice cu eficien slab
o Ex. spironolactona = antagonist aldosteronic, economistete K
Antagoniti ai receptorilor
endotelinei
Endotelina ET1 = peptid para- i autocrin cu efect
proinflamator
Acioneaz pe receptorii ETA i ETB
ET1 crescut creterea TA pulmonare
Antagoniti ETA i ETB bosentan
Antagoniti ETA sitaxentan i ambrisentan
Antagoniti ai receptorilor
endotelinei
Bosentan
o Scade rezistena vascular pulmonar i sistemic
o Crete debitul cardiac fr a modifica frecvena
o Recomandat n HTA pulmonar, cardipatie congenital
o Contraindicat n insuficien hepatic
o Ex. Tracleer comprimate 62, 5 i 125 mg
Antagoniti ai receptorilor
endotelinei
Sitaxentan
o Recomandat n HTA pulmonar
o Contraindicat n insuficien hepatic
o Ex. Thelin comprimate 100 mg
Antagoniti ai receptorilor
endotelinei
Ambrisentan
o Derivat de acid propionic
o Recomandat n HTA pulmonar
o Contraindicat n insuficien hepatic
o Ex. Volibris comprimate 5 i 10 mg