1

Penelitian KlinisDouble blind, Uji Acak

Terkendali Dari Niacinamide 4%
DibandingkanHydroquionone 4% Dalam
Pengobatan Melasma

Josefina Navarrete-Sols,1 Juan Pablo Castanedo-Cazares,1 Bertha Torres-
A lvarez,1, 2
Cuauhtemoc Oros-Ovalle,3 Cornelia Fuentes-Ahumada,1 Francisco Javier
Gonzalez,4
Juan DavidMartnez-Ramrez,4 and BenjaminMoncada1

Latar Belakang :
Berbagai modalitas digunakan dalam pengobatan pada melasma dengan
beragam kesuksesan. Niacinamide memiliki efek anti inflamasi dan mampu
menurunkan transfer melanosom.
Tujuan :
Untuk mengevaluasi efek terapetik dan niacinamide topikal dibandingkan
dengan hydroquinon (HQ) topikal pada pasien melasma.
Pasien dan Metode :
Dua puluh tujuh pasien melasma diacak untuk menerima krim Niacinamide 4% pada satu
sisi wajah selama delapan minggu , dan krim HQ 4% pada sisiwajah lainnya. Tabir surya
diberikan selama periode observasi. Mereka dinilai dengan teknik noninvasif
untuk mengevaluasi warna kulit dengan skala subyektif dan bagian histologi
diawal dan setelah pengobatan dengan niacinamide.
Hasil :
Semua pasien menunjukkan perbaikan pigmen pada kedua pengobatan.
Penilaian kolometri tidak menunjukkan perbedaan statistik antara kedua bagian
wajah. Bagaimanapun, perbaikan yang baik sampai baik sekali telah diobservasi
pada pasien dengan pengobatan niacinamide 44% yang dibandingkan dengan HQ
55%. Niacinamide penting dalam mengurangi infiltrat sel mast dan menunjukkan
perbaikan elastosis solar pada kulit melasma. Efek samping yang ditimbulkan
pada pasien niacinamide sekitar 18% dibandingkan dengan HQ 29%.
Kesimpulan :

2

Niacinamide menginduksi penurunan pigmentasi, infiltrat inflamasi, dan
elastosis solar. Niacinamide merupakan agen yang aman dan efektif pada kondisi ini.

I. PENDAHULUAN

Melasma didefinisikan sebagai hipermelanosis kronik yang didapat pada
area yang terpapar sinar matahari yang sering ditemukan pada wanita dengan III-IV phototypes
dari Fitzpatrick. Etiologi atau penyebabnya belum diketahui sepenuhnya, namun,
paparan sinar ultraviolet menunjukkan faktor yang paling banyak dan signifikan
dalam menyebabkan melasma. Dasar pengobatannya adalah fotoproteksi.
Berbagai modalitas dalam pengobatan dengan obat sudah digunakan seperti hydroquion, dimana
obat ini menghambat aktivitas dari enzim tirosinase. Di sisi lain, efek samping
yang serius dan hasil yang moderate didapatkan pada 80% pasien, HQ dipertimbangkan sebagai
pengobatan gold standard atau baku emas pada melasma meskipun biasa terjadi kekambuhan
setelah suspensi. Penelitian nacinamide telah dilakukan sebagai supresi dari transfer
melanosom yang diduga dapat mengurangi pigmentasi kutaneus (3), tetapi belum ada laporan
mengenai efek dari obat ini pada pasien melasma. Terdapat beberapa laporan, efek
baik dari niacinamide topikal pada kulit, termasuk mencegah fotoimunosupresi dan
fotokarsinogenesis (4), efek anti inflamasi pada jerawat (5), rosacea (6), dan
psoriasis (7). Obat ini juga dapat meningkatkan biosintesis dari keramide, serta lemak dari
stratum korneum dengan peningkatan fungsi barier permeabilitas epidermis (8).
Selain itu efek anti penuaan telah dilaporkan dalam penelitian acak (9).Panduan
untuk percobaan klinis pada melasma disarankan dalam mengkoreksi diagnosis setidaknya
menggunakan dua metode subyektif (selain metode obyektif),dibandingkan dengan
baku emas dan evaluasi keamanannya untuk hasilnya (10). Tujuan dari penelitian ini adalah
untuk menilai efikasi dan keamananniacinamide 4% dibandingkan dengan HQ 4%
dalam pengobatan melasma melalui metode subyektif dan obyektif.





3

II. PASIEN dan METODE
Penelitian ini menggunakan metode double blind, percobaan klinis secara
acak. Protokol nya telah di review dan diterima oleh badan etik pada rumah sakit
kami, dan setiap subyek telah menandatangani informed consent. Jumlah sampel
ditentukan berdasarkan pada respon yang baik : 0,8 untuk HQ dan sedikitnya 0,4 untuk
niacinamide,dengan kepercayaan interval 95%, two tails, 0,05 dan 0,8.
Kami memasukkan 27 wanita dengan melasma yang datang ke klinik rawat
jalan bagian kulit / dermatologi di rumah sakit pusat dr. Ignacio Morones Prieto,
sejak bulan maret 2008 sampai februari 2009. Kriteria inklusi kami adalah wanita dengan usia
minimal 18 tahun tanpa penggunaan berbagai macam pengobatan topikal, sistemik,
laser, dan bedah pada wajah selama satu tahun sebelumnya.
Kriteria eksklusi nya antara lain wanita yang sedanghamil dan menyusui,
pasien dengan riwayat hipersensitivitas pada beberapa komponendari formula
penelitian ini, dan adanya koeksistensi dari penyakit yang berhubungan,dan
penyakit pigmen lainnya. Riwayat didapatkan dari setiap pasien, temasuk umur, jenis
kelamin, pekerjaan,waktu mulainya, riwayat kehamilan, pil kontrasepsi, dan paparan sinar
matahari. Pada dasarnya kami melakukan dua biopsi sebesar 2 mm pada 27 pasien, satu biopsi
berasal dari lesi dan satunya lagi berasal dari wajah yang tidak terpapar sinar; keduanya ini dicat
dengan haematoxyclin dan eosin untuk menentukan gambaran histopatologis secara umum dari
lapisan epidermis dan dermis. Infiltrat inflamasi dihitung secara manual oleh dua observer
independen yang dibutakan, menggunakan 0,5 x 0,5 mm okular grid dan perbesaran 100x. Sel
dihitung pada semua bagian dan hasilnya dinyatakan sebagai sel per mm.
Prosedur yang sama juga dilakukan untuk menghitung melanosit (Fontana Masson) dan
butiran metakromatik (Wright Giemsa) pada sel mast. Untuk menghitung melanin epidermis,
diperoleh dari perbesaran 40x untuk medapatkan gambaran epidermis.
Gambar diperoleh dari semua sampel 2 mm dengan kamera digital yang terpasang pada
mikroskop (Olympus CX 31) yang terhubung ke komputer. Sinyal gambar yang diambil oleh
komputer dievaluasi menggunakan Imange-Pro Plus versi 4.5 (Media
Cybernetics,Silver Spring, MA, USA). Dengan tujuan membedakan adanya
kemungkinan kelainan melanin pada pasien melasma seperti yang telah ditunjukkan
sebelumnya (11), atau yang diinduksi dengan intervensi, kami melakukan analisis

4

kualitatif dengan Raman Spektrofotometri (Horiba, Jobin-Yvon T64000. Edison,
NJ, USA) sebelum dan pada akhir penelitian ini. Pasien diacak secara double
blind untuk menerima satu pengobatan di wajah sisi kiri dan yang lainnya pada sisi kanan.
Mereka menerima dua wadah yang berlabel kanan atau kiri dengan niacinamide 4% (Nicomide T
krim 4%, DusaPharmaceutical Inc) atau HQ 4% (Eldoquin krim 4%, valeant
farmasi). Semua pasien diinstruksikan untuk menerapkan dengan jumlah yang benar dari
kedua pengobatan ini dan menggunakan SPF 50+ tabir surya spektrum luas setiap 3 jam pada
waktu siang hari.Penggunaan secara bersamaan dengan produk perawatan kulit lainnya
atau pengobatan sistemik tidak diperbolehkan selama penelitian ini. Pengobatan
diberikandalam jangka waktu 8 minggu, dengan evaluasi dan follow up basal pada minggu ke 4
dan minggu ke 8. Penilaian termasuk evaluasi pigmen kulit dengan kromameter
(CR-300;Minolta,Osaka,Jepang), area melasma dan index keparahan (MASI),
penilaian dokter dunia (PGA) oleh observer independen, fotografi konvensional,
dan termografi inframerah (Flexcam S,Inframerah solusi,USA) dengan fotografi yang terutama
digunakan untuk mendeteksi iritasi. Semua efek samping dicatat. Penelitian
double blind dilakukan selama 8 minggu dengan mengambil biopsi 2mm pada sisi yang diobati
dengan niacinamide. Untuk analisis statistik kami menggunakan Student t-test dan

dan nilai P kurang dari 0,05 dianggap signifikan.











Figure 1: Sisi kanan diterapi dengan niacinamide. Pengamatan setelah 8
minggu kemudian terlihat penurunan pigmentasi yang sangat baik.

5











Figure 2: Sisi kiri di terapi dengan HQ: dan 8 minggu kemudian dengan
peningkatan yang sangat baik.


III. HASIL

Dua puluh tujuh pasien wanita dengan melasma diinklusikan, 12 orang
(33%) dengan kulit fototype IV dan 13 (48%) dengan kulit fototype V. Pola melasma pada
13orang (50%) pola sentrofasial, 10 orang (37%) pola malar, dan 4 orang (14%) pola mandibula.
Rentang usia pasien adalah 25 sampai 53 tahun ( rata-rata 37 tahun). Durasi adanya
melasma bervariasi dimulai dari 4 sampai 8 tahun (rata-rata 6,5tahun). Riwayat keluarga dengan
keluhan yang sama ditemukan pada 19 orang pasien (70%). Faktor presipitasi yang paling sering
adalah paparan sinar matahari yang diikuti dengan kehamilan. Delapan pasien (29%) pernah
menggunakan obat kontrasepsi oral.


6



Butiran metakromatik pada set mast. Pada awalnya, kami menemukan derajat
sedang sampai berat dari pendataran pada jembatan antar sel dan penipisan epidermis
pada 23(85%) biopsi melasma. Solar elastosis terdapat pada semua sampel
melasma. Infiltrat limfohistiosit perivaskular ringan sampai sedang juga
ditemukan pada semua biopsi dan adanya sel mast yang mendekati daerah elastosis pada 11
(40%) pasien. Dengan pengecatan Fontana Masson, jumlah melanin meningkat pada
lapisan epidermis pada kulit melasma; kami mengobservasi pigmen sel basal yang menonjol
ke dermis pada 20 (74%) biopsi sebagai informasi sebelumnya (12). Pada lapisan atas dermis kami
menemukan melanin yang tersebar pada (19) biopsi melasma. Gambaran biopsi
dari kulit yang tidak terpapar sinar matahari mendekati kulit normal.Setelah
pengobatan delapan minggu, yang dibutakan sudah diberi tahu, untuk mengambil
biopsi dari sisi yang diobati dengan niacinamide.
Kami melakukan 11 biopsi setelah pengobatan untuk analisis. Dengan cara
analisis digital dari gambar biopsi, kami dapat mengobservasi jumlah melanin
epidermal berkurang secara signifikan (P < 0,0007). Rata-rata infiltrat inflamasi
sel mast berkurang dari 22 ke 16sel/mm (P = 0,01). Solar elastosis juga berkurang,
tetapi tidak ada perbedaan secarastatistik (gambar 4).

7






Spektrofotometri

Pengukuran Raman spektrometri menunjukkan bahwa struktur
molekular melanin normal dan tetap tidak berubah setelah terpapar niacinamide
sejak pengukuran sebelumnya yang telah dipublikasikan yang menunjukkan
puncak karakteristik melanin (11,12). Pasien dengan melanin yang abnormal

8

dapat berespon dengan berbeda pada pengobatan dan penjelasan HQ dengan
kesuksesan bervariasi(11). Kami ingin menunjukkan bahwa pasien ini homogen pada aspek
ini.

Efek samping

Efek samping yang ada pada sisi niacinamide sebanyak 5 pasien (18%), dibandingkan
dengan HQ sebanyak 8 pasien (29%). Efek samping yang paling sering muncul adalah
eritema, pruritus, dan terbakar. Kebanyakan efek yang ditimbulkan dari niacinamide
ringan, dan sedang pada HQ. Pada sisi niacinamide, eritema, pruritus, atau terbakar terdapat
pada 2 pasien (7%) dan pada sisi HQ terdapat 5 pasien(18%). Semua efek ini
dikurangi dengan perawatan yang berkelanjutan atau terus menerus pada kedua
pengobatan, sebagai nilai kolometri a* tidak menunjukkan perubahan yang signifikan
pada kedua perawatan di akhir penelitian.

IV. DISKUSI

Melasma merupakan hiperpigmentasi yang kronis dan persisten, dan
sebagai tantangan dalam pengobatan karena tingkat kekambuhan yang tinggi.
Penelitian ini menunjukkan bahwa niacinamide 4% merupakan agen yang efektif
untuk pengobatan melasma, yang dinilai dengan metode obyektif dan evaluasi
secara klinis. Hasil penelitian kami mengindikasikan bahwa niacinamide 4%
efektif pada 40% pasien, menunjukkan hasil klinis yang luar biasa. Pada biopsi
setelah pengobatan, kami dapat mengobservasi jumlah melanin epidermis dan
infiltrat inflamasi berkurang secara signifikan, serta solar elastosis meskipun tidak
ada perbedaan yang signifikan. Efek antipenuaan yang kurang cukup dapat dihubungkan
dengan waktu yang singkat pada penelitian ini; dengan kata lain, penelitian klinis dengan
menggunakan niacinamide lebih lama dapat menjamin kondisi ini (efek anti penuaan).
Kami mengobservasi bahwa waktu evolusi melasma tidak berpengaruh terhadap
respon pengobatan. Di sisi lain penilaian kolometri menunjukkan tidak ada
perbedaan yang signifikan antara dua pengobatan (P = 0,78). Bagaimanapun, efek
pemutihan dari HQ telah terbukti lebih awal pada bulan pertama pengobatan,

9

dimana dengan niacinamide baru terlihat pada bulan kedua. HQ memilki efek
samping yang sedang pada 18% pasien, dibandingkan dengan niacinamde dengan
efek yang ringan pada 7% pasien. Pengobatan dengan niacinamide menunjukkan tidak ada efek
samping yang signifikan dan dapat ditoleransi; oleh karena itu, ini dapat
digunakan dalam waktu yang lama, sebagai pengobatan awal hiperpigmentasi dan
sebagai obat untuk pemeliharaan. Namun, penelitian lebih lanjut lagi diperlukan
untuk menilai kombinasi obat ini dengan agen lainnya dan menilai efek additif
pada pengobatan melasma. Mekanisme kerja nicinamide pada melasma dengan mengurangi
transfer melanosom , aksi fotoproteksi , anti inflamasi , dan efek anti penuaanyang
langsung atau terkait dengan penurunan solar elastosis . Sebelumnya kami telah
menggambarkan infiltrat yang prominen dari sel mast pada daerah elastosis dari kulit melasma dan
bukti dari kerusakan membran basal epidermis, yang dapat memfasilitasi jatuhnya atau migrasi
aktif dari melanosit dan melanin ke dermis yang memungkinkan adanya hiperpigmentasi
yang konstan pada melasma .
Karena adanya temuan ini, kami ingin membuktikan intervensi yang
mampu merangsang modifikasi pada temuan atipikal yang dihubungkan dengan patogenesis
melasama ,dengan tambahan untuk memodifikasi peningkatan pigmentasi. Oleh
karena itu, kami mengusulkan niacinamide merupakan pengobatan yang efektif,
integral, dan alternatif terapeutik yang aman pada pengobatan melasma, karena tidak hanya
mengurangi pigmentasi dan inflamasi, tetapi juga dapat mengurangi perubahan
degenerasi solar dengan efek samping yang minimal.