You are on page 1of 168

UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE

TRGU-MURES

FACULTATEA DE MEDICIN
DISCIPLINA MEDICAL 1



Prof. dr. OLTEAN GALAFTEON

Asist. univ. Dr. Cndea Marcela
Asist. univ. Dr. Demian Smaranda
Asist. univ. Dr. Macarie Ioan



CURS DE MEDI CI N INTERN

BOLILE HEMATOLOGICE









LITOGRAFIA U.M.F.
TRGU-MURE

2009
1
CUPRINS


I. DATE GENERALE ASUPRA ESUTULUI SANGUIN...................................................... 3
A. ORGANELE HEMATOPOIETICE ............................................................................. 3
1. MDUVA OSOAS I MIELOPOIEZA ................................................................. 3
2. ORGANELE LIMFATICE I LIMFOPOIEZA ......................................................... 4
B. SNGELE PERIFERIC............................................................................................. 7
II. ANEMIILE...........................................................................................................................7
A. DIAGNOSTICUL GENERAL AL ANEMIILOR ........................................................... ..8
B. ANEMIA APLASTIC (colab. Dr. I. Macarie)...............................................................13
C. ANEMIILE MEGALOBLASTICE I MACROCITARE (Anemii prin deficit
de maturaie; Anemii prin tulburarea sintezei de ADN; Anemii hipercrome) ............... 18
D. ANEMIILE HIPOCROME (colab. Dr. S. Demian) ...................................................... 25
1. ANEMIA FERIPRIV ............................................................................................ 25
2. ANEMIA N INFECII CRONICE, INFLAMAII I NEOPLASME
(Anemia cronic simpl) ....................................................................................... 35
3. ANEMIILE SIDEROBLASTICE ............................................................................. 36
E. ANEMIILE HEMOLITICE.............................................................................................37
1. ASPECTE GENERALE ALE HEMOLIZEI I ANEMIILOR HEMOLITICE...............37
2. CLASIFICAREA ETIOPATOGENETIC A ANEMIILOR HEMOLITICE .................40
3. ANEMII HEMOLITICE PRIN DEFECTE INTRAERITROCITARE...........................41
4. ANEMII HEMOLITICE PRIN CAUZE EXTRAERITROCITARE..............................43
III. LEUCEMIILE (Aspecte generale)....................................................................................47
IV. LEUCEMIILE ACUTE (colab. Dr. I. Macarie)............................................................... ..49
V. SINDROAMELE MIELODISPLAZICE (colab. Dr. I. Macarie)..........................................60
VI. NEOPLAZIILE MIELOPROLIFERATIVE CRONICE.......................................................66
A. LEUCEMIA MIELOID CRONIC ..............................................................................68
B. POLICITEMIA VERA (colab. Dr. S. Demian).............................................................73
C. TROMBOCITEMIA ESENIAL (colab. Dr. S. Demian).............................................81
D. MIELOFIBROZA IDIOPATIC (colab. Dr. S. Demian)................................................84
VII. LEUCEMIILE LIMFOIDE CRONICE............................................................................. .87
A. LEUCEMIA LIMFOCITAR CRONIC (colab. Dr. M. Cndea)................................. .87
B. LEUCEMIA PROLIMFOCITAR CRONIC (colab. Dr. S. Demian)............................94
C. LEUCEMIA CU CELULE PROASE (colab. Dr. S. Demian)...................................... 96
VIII. LIMFOAMELE MALIGNE.............................................................................................. 99
A. LIMFOMUL HODGKIN (colab. Dr. S. Demian)............................................................99
B. LIMFOAMELE MALIGNE NON-HODGKIN (colab. Dr. M. Cndea)............................105
2
IX. GAMAPATIILE MONOCLONALE................................................................................. 119
A. MIELOMUL MULTIPLU .............................................................................................120
B. MACROGLOBULINEMIA WALDENSTOM (colab. Dr. S. Demian)............................126
C. GAMAPATIA MONOCLONAL DE SEMNIFICAIE NEDETERMINAT..................128
X. SINDROAMELE HEMORAGIPARE............................................................................... 128
A. HEMOSTAZA I FIBRINOLIZA (Aspecte fiziologice) (colab. Dr. S. Demian).......... 129
B. EXPLORAREA COAGULRII I FIBRINOLIZEI (colab. Dr. S. Demian)...................135
C. ETAPELE DE DIAGNOSTIC I CLASIFICAREA SINDROAMELOR
HEMORAGICE........................................................................................................... 140
D. SINDROAME HEMORAGICE VASCULARE (Purpurele vasculare) ......................... .143
1. PURPURA ALERGIC CAPILARO-ROXIC (Boala Schonlein-Henoch;
purpura reumatoid; purpura anafilactic) ............................................................ .144
2. PURPURE PRIN ALTERAREA STRUCTURII VASELOR I ESUTURILOR
PERIVASCULARE (Teleangiectazia hemoragic ereditar; anomalii
ctigate ale esutului conjunctiv) ........................................................................ 145
E. SINDROAME HEMORAGICE TROMBOCITARE (Purpurele trombocitare) ............. 147
1. PURPURELE TROMBOCITOPENICE ................................................................. 148
1.1. Purpura trombocitopenic idiopatic.............................................................148
1.2. Purpura trrombotic trombocitopenic..........................................................152
1.3. Trombocitopenia indus de heparin............................................................153
2. TROMBOCITOPATIILE ........................................................................................ 154
F. SINDROAME HEMORAGICE PRIN TULBURAREA COAGULRII .......................... 155
1. HEMOFILIILE ....................................................................................................... 155
2. BOALA VON WILLEBRAND ................................................................................. 159
G. SINDROAME HEMORAGICE PRIN TULBURRI ALE FIBRINOLIZEI..................... 160
1. FIBRINOLIZA PRIMAR ..................................................................................... 160
2. COAGULAREA INTRAVASCULAR DISEMINAT (CID) .................................. 161
XI. CITOSTATICELE PRINCIPII TERAPEUTICE..............................................................163
A. CLASIFICAREA CITOSTATICELOR ..... .................................................................163
B. MECANISM DE ACIUNE.........................................................................................164
C. BAZELE CITOCHINETICE ALE CHIMIOTERAPIEI..................................................164
D. EFECTE TOXICE SECUNDARE ALE TERAPIEI CITOSTATICE....................... ...166




3
I. DATE GENERALE ASUPRA ESUTULUI SANGUIN


esutul sanguin este un esut mezenchimal, format dintr-o component celular i
dintr-o component de substan fundamental; se poate vorbi despre un compartiment
tisular, central, alctuit din organele hematopoietice i un compartiment periferic alctuit din
snge. ntre cele dou compartimente exist o circulaie permanent ceea ce asigur
unitatea funcional a esutului sanguin.
A. ORGANELE HEMATOPOIETICE
Sunt reprezentate de esuturi cu concentrare a celulelor stem hematopoietice(CSH)
i a CS progenitoare (orientate) ale diverselor linii celulare mieloide i limfoide, cu capacitate
caracteristic de regenerare i difereniere hematologic. Organele hematopoietice sunt
reprezentate de mduva osoas pentru structurile eritromieloice i megacariocitare i
organele limfoi de (timusul, splina, ganglionii limfatici i esutul limfatic din amigdale, nodulii
Peyer, cel subendotelial i subepitelial) pentru celulele limfatice.
1. MDUVA OSOAS I MIELOPOIEZA
Mduva osoas este sediul principal de formare a elementelor sanguine: hematii,
granulocite, monocite, trombocite i limfocite neangajate. n structura ei intr: o component
stromal (fibre de reticulin, celule reticulare nedifereniate cu rol trofic, celule grsoase,
fibroblati), o component osoas (lamele osoase, parte a scheletului de susinere), o
component vascular (arteriole capilarizate ntr-o reea special lax de vase sinusoide
cu perei endoteliali discontinui, care colecteaz n venule) i o component
parenchimatoas hematopoietic cu sediul extrasinusoidal (ea nsumeaz celule active n
proliferare mitotic i n difereniere, de la celule blastice la celule adulte, caracteristice
fiecrei serii; raportul ntre esutul granulopoietic i cel eritropoietic este de 3:1).
La nivelul mduvei osoase se afl CSH din care vor lua natere (fig.nr.1) dou CS
orientate una nspre seria mieloid (din care vor rezulta eritrocitele, granulocitele neutofile,
eozinofile i bazofile, monocitele i trombocitele), iar alta nspre seria limfoid (dnd
natere diferitelor tipuri de limfocite). Orientarea nspre una sau cealalt din linii este
determinat de mi croclimatul local i de stimuli de difereniere; inducia difereniat este
dependent de conexiunile structurale ale micromediului: esutul mieloic dependent de
structurile mezenchimale, conjunctivo-vasculare i ososase ale mduvei osoase, iar esutul
limfoid de formaiunile epiteliale de origine endotelial, intricate cu stroma mezenchimal a
timusului, a splinei i a ganglionilor limfatici.
Sistemul celular medular se distribuie ntr-un compartiment de repaus, inactiv, n
care se afl 90% din CSP (n faza G
o
a ciclului celular) i un comparti ment de regenerare
celular, activ (celule care din faza G
o
, sub influena unor factori epigenetici dependeni de
nevoile periferice ale organismului, au intrat n ciclul celular divizndu-se i difereniindu-se
nspre elemente sanguine mature).

Mduva osoas are trei funcii importante: de proliferare, de difereniere i cea
de diabaz (de trecere n sinusoidele medulare i n circulaie doar a elementelor celulare
funcional competente i normale morfologic). Maturarea se traduce, la nivel celular prin
condensare cromatinian i dispariie a nucleolilor (diminuare de ADN) i la nivel
citoplasmatic prin dispariia bazofiliei (scdere de ARN) i apariia de diveri produi de
sintez: hemoglobin pentru linia eritroblastic, diverse enzime pentru linia granulocitar;
ntre cele dou procese de maturare exist un sincronism nucleo-citoplasmatic.
Hematopoieza medular este independent i autontreinut. CSP au
capaci tate de autoregenerare i de meninere constant a ponderii lor. n procesul de
4
difereniere celular, ntre celulele tulpin pluripotente i celulele blastice cap de serie se
interpun celule progenitoare de linie (unipotente) care au capacitate redus de
autoreplicare, dar au activitate proliferativ puternic.
Pe linie eritroblastic se disting, succesiv, urmtoarele tipuri de celule:
proeritroblast, eritroblast (Ebl) bazofil, Ebl policromatofil, Ebl acidofil, reticulocit i
eritrocit matur. Maturarea se coreleaz cu sinteza hemoglobinei, debutat n perioada de
proeritroblast i continuat pn n etapa de reticulocit; hemoglobinosinteza la nivel
citoplasmatic se oprete obligatoriu la o concentraie corpuscular de 37%. n reglarea
eritropoiezei rolul esenial revine eritropoietinei (sintetizate la nivel lizosomal n aparatul
juxtaglomerular renal). Eritropoieza mai este stimulat de ctre hormonii androgeni,
glucocorticoizi, hormonii tiroidieni i de ctre prostaglandine. Estrogenii au efect de inhibare
a eritropoiezei.
Pe linie granulocitar, stadiile succesive de maturaie sunt reprezentate de:
mielobl ast, promielocit, miel oci t, metamielocit, granulocite mature nesegmentate sau
segmentate. De la stadiul de mielocit sunt descrise granulocite neutrofile, eozinofile i
bazofile. Pn la stadiul de mielocit fiecare celul se divide (formnd compartimentul de
proliferare), stadiile ulterioare cunoscnd doar un proces de maturare (compartiment de
maturare). n cadrul maturrii granulocitare se produce o condensare a cromatinei nucleare,
ncurbarea i segmentarea nucleului, iar la nivel celular apar, nc din stadiul de promielocit,
granulaii (primare, coninnd peroxidaze; secundare sau specifice coninnd fosfataz i
lactoferin) cu rol n aprarea antiinfecioas bacterian. Pentru linia eozinofil sunt specifice
granulaiile coninnd peroxidaze i fosfataze, iar pentru linia bazofil granulaii bogate n
heparin, histamin i enzime lizozomale
Granulopoieza este reglat de factori stimulatori sau inhibitori de colonii (cu aciune
asupra proliferrii, eliberrii i mobilizrii granulocitelor i monocitelor) sintetizai de ctre
limfocitul T, macrofag, fibroblati i celulele endoteliale; ei intervin i n controlul celorlalte linii
celulare hematologice (nu numai granulocitare).
Seria monocitar cuprinde ca stadii succesive monoblastul, promonocitul i
monoci tul adult; ultimul circul n snge doar cteva ore, apoi trece n esuturi unde se
transform n macrofag.
Seria megacariocitar are ca secvene: megacariobl astul, megacariocitul
granular, megacariocitul trombocitogen i trombocitul (plcua sanguin). Reglarea
megacariocitopoiezei se face sub aciunea trombopoietinei, n funcie de cantitatea
trombocitelor circulante.
2. ORGANELE LIMFATICE I LIMFOPOIEZA
Dezvoltarea limfocitelor se face dintr-o celul stem limfoid sub influena unor factori
locali de mediu, n afara oricror contribuii antigenice. Cele dou organe limfatice centrale
implicate n formarea de limfocite sunt timusul (pentru limfocitele T) i mduva osoas
(pentru limfocitele B).
a. Li mfocitele B se dezvolt la nivelul mduvei osoase. Dezvoltarea lor este
modulat de citokine elaborate de ctre celulele stromale ale mduvei osoase, i prin
interaciuni celul-celul.
Exprimarea unei imunoglobuline (Ig) pe suprafaa limfocitelor este crucial pentru
funcia lor i ncepe n stadiul de celul pro-B. Interleukina 7 (IL-7) are un rol central n
dezvoltarea limfocitului B, de la celula pro-B la stadiul de limfocit pre-B, prin stimularea
direct a proliferrii; n acest stadiu exist aproximativ 8 diviziuni celulare. Parcurgerea
acestui stadiu de maturaie, pentru a ajunge n cele din urm la limfocit pre-B, este asociat
cu apariia unei Ig mature pe suprafaa limfocitului. Prim este IgM, urmat de IgD i mai
trziu de IgG sau IgA. Maturaia este asociat, de asemenea, cu o schimbare a densitii Ig
mai puin mature.
Diferenierea final a limfocitelor B are loc n organele limfatice periferice (de ex. n
zonele corticale din ganglionii limfatici i pulpa roie splenic), n prezena antigenelor, iar
dependent de acestea ia natere o populaie funcional heterogen de limfocite B. Viaa
5
limfocitelor B este caracterizat de circulaia din esuturi n snge i apoi napoi n esuturi. n
cele din urm, limfocitele B se difereniaz n plasmocite care sunt capabile s sintetizeze
anticorpi (IgA, IgG, IgM, IgD, IgE).

b. La ni velul ti musul ui, celulele progenitoare antigeno-reactive, migrate din
mduva osoas, sub influena mediului epitelial timic, sufer transformarea morfologic i
funcional n limfocit T; n timus are loc "instruirea final" a limfocitului pentru ca acesta s
dobndeasc proprietatea de imunocompeten celular.
Dezvoltarea limfocitului T ncepe nc din zona subcortical timic i este asociat
cu procesul de deplasare prin zona cortical i prin cea medular timic. Markerii celulari de
suprafa identificai ca antigene CD (cluster of differentiation) caracterizeaz fiecare etap
de dezvoltare i sunt reprezentai de proteine de suprafa i de receptorul limfocitului T
(TCR) generat pe suprafaa limfocitului T. TCR variaz n funcie de programul de maturaie,
acesta putnd fi de tip sau . Expresia de combinare a TCR pe suprafaa celular i
diferitele molecule CD stabilesc ordinea de dezvoltare a limfocitelor T.
n cea mai mare parte, dezvoltarea limfocitului T are loc n timus, dar stadiile finale
n care are apar limfocitele T citotoxice sau limfocitele T helper are loc n sngele periferic.
Ca i n cazul limfocitelor B, i dezvoltarea limfocitelor T depinde de anumite IL (IL-7; IL-1, IL-
2 i IL-4) care au rol n diferenierea lor. Interaciuni specifice de aderare contribuie, de
asemenea, la diferenierea i migrarea lor prin timus.
Limfocitele T migreaz n sistemul limfatic periferic, n zonele timodependente
(zonele paracorticale ale ganglionilor limfatici, pulpa alb a splinei) i n snge (unde 80-85%
din limfocite sunt limfocite T). n prezena antigenelor, aceste limfocite T periferice divin
celule efectoare i se difereniaz (n urma acestei "educaii" imunologice) spre mai multe
subpopulaii celulare:
- limfocite T reglatoare ale rspunsului imun: unele amplific rspunsul imun
(l imfoci te T helper) coopernd cu limfocitul B n producerea de anticorpi umorali, altele
inhib rspunsul imun (limfoci te T supressor) prin frnarea aciunii limfocitului B i a
limfocitelor T efectoare; n mod normal, raportul Th/Ts este de 1,5-2 (el crete n bolile
hiperimune i scade, uneori devenind subunitar, n strile de imunodeficien).
- limfocite T ci totoxice sau efectoare: secret limfokine i sunt rspunztoare de
rspunsul imun celular (de reacia de hipersensibilitate ntrziat, de fenomenul de
respingere a grefei sau de reacia gref-antigazd). Acest subset limfocitar provine din
limfocitele T supresoare, n urma stimulrii de ctre interleukina-2. Acioneaz specific
asupra celulelor-int, dar numai n cooperare cu sistemul HLA clasa 1.
- o parte din limfocitele T devin "purttoare de memorie" imunologic, iar altele intr
n stadiul G
o
i recircul prelungit.

c. n cursul maturaiei limfoide poate apare o a treia populaie limfocitar (li mfocite
ti p NK = " natural killer" ), fr markeri de limfocit T sau de limfocit B i dotate cu proprieti
citotoxice. Celulele NK lizeaz celulele tumorale sau cele infectate viral; citotoxicitatea lor
direct nu este mediat de anticorpi sau complement, este controlat genetic, iar disfuncii
ale celulelor NK joac un important rol n declanarea cancerogenezei. Celulele NK conin
granulaii de dimensiuni mari fiind denumite i "limfocite cu granulaii mari" ("large granular
lymphocyte").
n cursul limfopoiezei, secvenele celulare sunt: limfoblast, prolimfocit, limfocit
adult; n urma maturrii limfocitului B, acesta se transform n plasmocit, celula efectoare
secretoare de anticorpi (imunoglobuline).

Mai multe amnunte legate de filiaia i maturaia limfocitar, n cele dou etape
succesive (antigen-independent i antigen-dependent) vor fi prezentate la capitolul
care se ocup cu limfoamele maligne non-Hodgkin.

6


Fig. nr.1. Schema hematopoiezei normale


7
B. SNGELE PERIFERIC
Este un esut complex, cu o component celular i una lichidian (plasma);
valoarea procetual a celei dinti, exprimat prin hematocrit, oscileaz n limitele cifrelor de
35-50%, cu mari variaii n funcie de vrst. Componenta celular a sngelui este
reprezentat de elementele figurate sanguine, mature i funcionale.
Seria eritrocitar este reprezentat de eritrocite i reticulocite. Valorile
hemoglobinei oscileaz ntre 12-16 g/100 ml, iar procentul reticulocitelor este de 1-1,5%.
Reprezentanii seriei leucoci tare n sngele periferic sunt:
- polimorfonucl earele (PMN): cu diamentrul de 10-14, nucleu cu 3-5 lobi,
cromatin grosolan, n grmezi, citoplasma roz cu granulaii specifice (neutrofile, eozinofile
sau bazofile);
- nesegmentatel e sau PMN tinere, cu nucleu n form de U sau cu lobi
rudimentari;
- monocitele: cu diametrul de 15-20, nucleu rotund, oval sau lobulat, cu cromatin
fin distribuit i citoplasm albastr-gri, coninnd numeroase granulaii fine purpurii.
- limfocitele: celule rotunde, cu diametrul n jur de 10 , nucleu dens, cu cromatin
n grmezi, citoplasm albastr palid, adesea cu halou clar perinuclear.
Valorile normale ale leucocitelor sunt de 4000-8000/mm
3
; din acestea, 65-70% sunt
PMN neutrofile, 1-3% nesegmentate, 1-3% eozinofile, 0-1% bazofile, 4-8% monocite, 25-
35% limfocite.
Seria megacariocitar este reprezentat de trombocite sau plcue sanguine (n
circulaie au o form plat): anucleate, cu diametrul de 1-2 microni, dispuse izolat sau n
agregate plachetare. Valorile normale sunt de 150000-450000/mmc.

Homeostazia elementelor sngelui periferi c este consecina dinamic,
permanent a unui echilibru ntre rata de producie i de distrucie. Sistemul reglator de
baz, comun pentru toate liniile celulare, este un sistem "feed-back" de reglare a ratei de
producie; prin acest mecanism, compartimentul periferic informeaz i influeneaz, dup
necesiti, prin semnale incomplet cunoscute, cel puin trei posibili receptori: celula tulpin
pluripotent (CSH), celula tulpin angajat (orientat nspre o anumit linie celular) i
celulele imature din compartimentul mitotic. Semnalul acioneaz i ntre compartimente
reglndu-se n felul acesta precis rata de proliferare, difereniere i maturare, n dependen
de necesiti.
Considerarea esutului sanguin ca un sistem unitar format din cele dou
componenete (central i periferic) cu interrelaii att anatomice ct mai ales funcionale
este un element important pentru o mai bun nelegere a variatelor suferine hematologice i
pentru adoptarea unei atitudini terapeutice ct mai corecte.


II. ANEMIILE


Prin anemie se nelege scderea - sub o anumit limit - a cantitii totale de
hemoglobin (Hgb) (transportorul de oxigen) din organism. Se manifest prin scderea
concentraiei Hgb i a numrului de hematii pe unitatea de volum sanguin. Lipsa cantitii
corespunztoare de Hgb (= pigment respirator) duce la tulburri n efectuarea schimburilor
gazoase n esuturi i la o serie de modificri adaptative din partea circulaiei, metabolismului
i a funciei diverselor organe i sisteme. La simptomele i semnele astfel determinate, se
mai adaug i cele care in direct (sau pe alte ci) de cauzele i mecanismele de producere
a anemiilor.
Etiologia i patogenia anemiilor sunt foarte variate, iar la un caz concret de
anemie (mai ales cronic), de obicei concureaz mai multe cauze i mecanisme. De reinut
c anemia nu este o boal, ci un simptom sau un sindrom, care are totdeauna o cauz
(sau mai multe); un tratament corect nu trebuie fcut naintea clarificrii tipului de anemie, a
8
cauzelor i mecanismelor de producere a acesteia. Etiopatogeneza anemiilor va fi
prezentat odat cu diagnosticul etiopatogenetic.
A. DIAGNOSTICUL GENERAL AL ANEMIILOR
Se face n trei etape:
I. Diagnosticul de sindrom anemic
II. Diagnosticul tipului patogenetic de anemie
III. Diagnosticul etiologic, de boal, n cazul dat.

I. DIAGNOSTICUL DE SINDROM ANEMIC
Sindromul anemic reprezint totalitatea simptomelor i semnelor clinice i de
laborator prin care se manifest orice anemie, indiferent de cauz i de mecanismul
prin care s-a produs. Astfel de manifestri comune tuturor anemiilor sunt:
a. Paloarea tegumentelor i mucoaselor vizibile (conjunctive, buze, mucoasa
sublingual etc.); poate prezenta diferite nuane, dac se asociaz i o component
icteric de hemoliz sau pigmentri de alt natur; paloarea anemicilor trebuie difereniat
de cea constituional (la unele persoane) i de cea produs prin vasoconstricie (n
insuficiena circulatorie, tulburri vasomotorii); tegumente mai colorate constituional (faa
roie, teleangiectazii) pot masca o anemie.
b. Tulburrile cardiovasculare sunt consecutive faptului c pe unitatea de volum
de snge fiind mai puin oxigen, pentru a se asigura aceeai cantitate ca i n mod normal,
debitul cardiac i viteza de circulaie a sngelui trebuie s creasc. Se exprim prin:
palpitaii, jen precardiac (angina pectoral apare numai dac preexist o ateroscleroz
coronarian), tahicardie, hipotensiune arterial, sufluri cardiace i vasculare (arteriale i
venoase) anemice, mrirea (dilatarea) moderat a inimii, tulburri de repolarizare nespecifice
pe ECG etc.
c. Tulburri nervoase i senzoriale deoarece sistemul nervos este deosebit de
sensibil la lipsa de oxigen. Se exprim prin: astenie, oboseal fizic i psihic, indispoziie,
cefalee, ameeli etc.
Senzorial se pot constata: tulburri de vedere: vedere nceoat, cu pete negre n
cmpul vizual; tulburri acustico-vestibulare: iuituri n urechi, vertij etc; tulburri
gustative: percepie modificat a unor gusturi, de unde adeseori inapetena; tulburri
olfactive (puin importante); tulburri de sensibilitate cutanat: parestezii fr substrat
lezional nervos. Fenomenele nervoase i senzoriale se accentueaz mai ales la schimbarea
brusc a poziiei (ridicarea n ortostatism) sau la efort.
d. Tulburri respiratorii: dispnee de efort, proporional cu gradul anemiei.
e. Tulburri digestive: diminuare a apetitului sau chiar inapeten, senzaie de
balonare epigastric sau difuz abdominal postprandial, constipaie etc.
f. Tulburri endocrine funcionale: tulburri menstruale, sexuale, tiroidiene etc; n
general sunt de importan redus i sunt determinate adeseori i de alte cauze dect
anemia.

Examinri de laborator
Examinrile utilizate sunt variate i pot fi grupate n dou categorii: examinri
uzuale, de baz i examinri de specialitate, care pot fi efectuate numai n laboratoare dotate
n acest scop. Examinrile de laborator se fac prin studiul unor parametri din sngele
periferic i din mduva osoas, la nevoie completate cu examinri de specialitate.
Examenul sngelui periferi c ne ofer informaii referitoare la:
a. Numrul hematiilor. Normal, N: 4,5 milioane/mmc la brbai i 4 milioane/mmc
la femei. nanemii uoare N scade pn la 3 milioane/mmc, n anemiile medii ntre 3 i 2
milioane/mmc; anemiile severe, grave sunt cele n care N scade sub 2 milioane/mmc
9
(uneori chiar sub un milion/mmc). Determinarea concentraiei Hgb i hematocritul (Ht) sunt
mult mai fidele pentru aprecierea gradului de anemie.
b. Cantitatea i concentraia Hgb n snge. Normal, valorile Hbg sunt de 13-16
g/dl la brbai i de 12-14 g/dl la femei. Se consider anemii severe cele n care Hgb scade
sub 8g/dl.
c. Hematocritul (Ht) reprezint acea parte de volum a sngelui care corespunde
totalitii hematiilor. Normal, Ht este n jur de 45%. n anemii Ht scade uneori foarte mult (sub
30-20%).
Din aceste examinri de baz, se pot calcula nite indici derivai, importani
pentru diagnosticul elementar al anemiilor:
- indi cele de culoare (IC) sau valoarea globular se obine din raportul:
IC=Hgb%/2N (N= primele dou cifre de la numrul de hematii). Normal, IC=1. Cnd este mai
mare dect 1, se vorbete de anemie hipercrom; cnd este mai mic dect 1, se vorbete
de anemie hipocrom.
- volumul globul ar mediu (al unei hematii) se obine din raportul Vg=Ht/N.
Normal este n jur de 90 microni cubi. n caz de valori mai mari, se vorbete de macrocitoz
(anemie macrocitar); n caz de valori mai mici, se vorbete de microcitoz (anemie
microcitar).
d. Examenul morfologic al hematiilor:
- Modificri de form: ovalocite, drepanocite, anizocitoze, poikilocitoz, hematii
cu corpi Jolly, cu granulaii etc.
- Modificri al e diametrului hematiilor. Normal, valoarea medie este 7,2
microni. Se pot constata valori mai mari - macrocitoz- sau valori mai mici - microcitoz.
- grosimea hemati ilor (normal n jur de 2 microni) i raportul dintre diametru i
grosime (normal 3,4) = normocitoz. n caz de hematii mai groase se vorbete de
sferocitoz; n caz de hematii mai subiri, de platicitoz.
e. Numrarea reticulocitelor (reticulocitoza), adic a hematiilor foarte tinere, ce
conin nc un reticul; normal Rt =10-20 la mie (1-2%). Creterea reticulocitozei indic o
hiperregenerare medular a hematiilor (ca n hemoliz, dup hemoragii, la nceputul
tratamentului unei anemii careniale etc.). Scderea reticulocitozei sub 10 la mie indic o
hiporegenerare medular (ca n anemiile aplastice -hipoplastice sau n faza de stare,
netratate, a anemiilor careniale).
f. Dozarea fierului seri c (si deremi a). Valorile normale sunt cuprinse ntre 14-25
micromoli/litru; dac exprimarea se face n gama (mcg) atunci sideremia normal este de
100-120 gama% la brbai i 90-100 gama% la femei. Scade foarte mult n anemiile
feriprive; crete n anemiile megaloblastice i n multe din anemiile hemolitice; este uor
sczut i n alte anemii.
Examenul frotiului medular obinut prin puncie aspirativ (de regul sternal) sau
biopsie osoas, n ceea ce privete seria roie, evideniaz:
a) - raportul dintre numrul de elemente din seria alb i seria roie este de 4/1 -
3/1;
b) - exist elemente de toate vrstele (proeritroblati, Ebl bazofili, policromatofili i
oxifili), elementele mai mature fiind n proporie din ce n ce mai mare.
La studiul mduvei osoase hematogene, uneori este necesar aprecierea prezenei
i abundenei granulaiilor de fier n eritrocite (siderocite) i n eritroblati (sideroblati) prin
coloraie Perls, precum i posibila prezen a unor celule strine.
La diversele tipuri de anemii vor fi amintite i alte examinri de laborator necesare
unui diagnostic corect.

II. TIPURILE PATOGENETICE DE ANEMII
Anemiile pot fi produse prin mai multe mecanisme principale. Pentru a nelege
clasificarea patogenetic a anemiilor, trebuiesc reamintite cteva noiuni despre geneza i
evoluia celulelor care, n final, dau natere hematiilor, precum i evoluia acestora pn la
hemoliz.
10
Hematiile se formeaz din CSH din mduva hematoformatoare. Diferenierea nspre
seria roie se face trecndu-se de la aceast celul omnipotent, prin intermediul unor
celule progeni toare orientate spre seria eritropoetic, celule care sunt eritropoietin-
sensibile i care evolueaz sub aciunea acesteia difereniindu-se n proeritroblati.
Proeritrobl astul, celula cap de serie eritrocitar (fig.nr.2), este o celul relativ mare,
cu citoplasm relativ puin, bazofil, cu halou clar perinuclear, fr granulaii; nucleul este
mare, cu structur reticulat fin i cu nucleoli. Radiaiile ionizate, o serie de substane
chimice i medicamentoase, factori infecioi precum i variate mecanisme imunologice pot
bloca diferenierea CSH sau a celor orientate spre seria roie n proeritroblati. Aceasta duce
la anemii hi poplastice sau aplastice, respectiv hi poregenerative sau aregenerative
(anemii "centrale", prin insuficien sau disfuncie eritropoetic).
Proeritroblatii vor evolua (n diviziunile celulare urmtoare) n sensul transformrii
nucleoproteinelor, astfel nct celulele (eritroblatii) s devin capabile de a sintetiza Hgb.
Procesul de transformare a nucleoproteinelor poart numele de "maturaie" i depinde de
prezena vitaminei B
12
, acidului folic i folinic i a altor factori (n cantiti extrem de mici).
Maturarea se observ mai ales n aspectul nucleului eritroblatilor, care apar formai din
grunji mari (bazicromatin) colorai n albastru nchis, alternnd cu zone mai clare
(oxicromatin), aspect comparat cu o "tabl de ah".
Blocarea maturaiei va duce la anemii prin deficit de maturaie, cu apariia n
mduv a unor eritroblati de un aspect cu totul particular: megaloblati, de talie mare i
nucleu nematurizat, cu aspect reticulat-perlat persistent pn la captul evoluiei seriei.
Aceste anemii se cunosc i sub numele de anemii megal obl astice. Uneori se constat doar
formarea de eritroblati (cu aspect structural normal) i hematii de talie mare: macroblati i
macrocite (anemii macroblastice i macrocitare).
Urmeaz (n succesiunea diviziunilor celulare) procesul de sintez a Hgb i de
stocare a sa n citoplasma eritroblatilor. Pentru aceasta este necesar prezena n mduv
a fierului i a celorlali componeni ai Hgb: nucleii pirolici i globina, ca i un echipament
enzimatic corespunztor. Blocarea acestei faze de sintez i stocare a Hgb d natere
anemii lor hipocrome (fiind caracteristic scderea indicelui de culoare) sau feriprive
(sideropenice), deoarece cel mai adesea se datoresc lipsei de fier.
n continuare, cnd se produce ncrcarea maxim (i n acelai timp optim) a
hematiilor cu Hgb (=32% din hematie), se produce picnoza nucleului care va fi expul zat i
astfel eritroblastul s-a transformat (trecnd prin stadiul de reticulocit) n eritrocit.
Ca atare, se poate rezuma existena unei maturri morfologice (cu scderea
treptat a taliei celulare i nucleare, cu eliminarea nucleului) i a unei maturri funcionale
(reprezentat printr-o mbogire treptat n Hgb) a celulelor seriei roii.
Urmeaz diabaza, adic trecerea hematiilor din mduv n sngele circulant prin
" bariera" mi elo-hematic, fenomen propriu numai capilarelor sinusoidale din mduva
hematoformatoare. Uneori mecanismul principal de producere al unei anemii poate consta n
i nhibarea diabazei (ca de exemplu n hipersplenism).
Dintr-un proeritroblast, n urma diviziunilor succesive celulare, iau natere 16
eritrocite, aspect care definete eritropoieza eficient.
Exist situaii n care, pe parcursul acestui proces, se pierde o mare parte din
celulele n curs de maturaie, dintr-un proeritorblast rezultnd mai puin de 16 eritrocite; acest
aspect definete eritropoieza ineficient.
n circulaie, hematiile triesc 24-36 de ore ca reti cul ocite, apoi pierd reticulul i
devin hematii adulte, care circul n permanen n marea i mica circulaie, timp de 90-120
de zile.
Urmeaz hemoli za, adic procesul fiziologic de distrugere a hematiilor mbtrnite
i uzate. Hemoliza se poate face tisular (prin fagocitare de ctre macrofage, mai ales n
splin) sau umoral (n snge). Hemol iza este, n mod normal, n echilibru perfect cu
regenerarea medular: zilnic se produc attea hematii cte sunt hemolizate (echivalentul a
aproximativ 100 ml de snge pe zi). Dac hemoliza se intensific i dac ea depete
capacitatea de regenerare a mduvei, va aprea o anemie hemolitic.
11
n fine, anemii acute tranzitorii (dar grave uneori) se pot produce prin pierderea
brusc a unei mai mari cantiti de snge: anemi i posthemoragice acute.


Diagnosticul
tipului
patogenetic
de anemie
Rx, vi rusuri, toxice
Vit B12, ac. fol ic
Fier
Anemii aplastice
Anemii
megaloblastice
Anemii
hipocrome
Anemii
hemolitice
Anemii
posthemoragice ac.
ANEMII
DE
CAUZ
CENTRAL
ANEMII
DE
CAUZ
PERIFERIC
SPLINA
CLASIFICAREA
PATOGENETIC


Fig. nr.2. Schema evoluiei seriei roii i patogeniei principalelor
tipuri patogenetice de anemii

Din punct de vedere patogenetic, anemiile pot fi clasificate astfel:

A. Anemii de origine central
1. Anemii aplastice-hipoplastice (prin tulburarea proliferrii i diferenierii CSH)
2. Anemii prin deficit de maturaie (anemii megaloblastice sau
macrocitare):
- anemii prin deficit de vitamina B
12

- anemii prin deficit de acid folic
- alte anemii megaloblastice i macrocitare
3. Anemii prin deficit de sintez i stocare a Hgb (anemii hipocrome):
- anemii feriprive (prin caren de fier)
- anemia cronic simpl (prin tulburri de repartiie a fierului)
- anemiile sideroblastice (prin tulburri n sinteza protoporfirinei)
4. Alte anemii centrale: - prin insuficiena diabazei; anemii nutriionale; anemii
mieloftizice; n endocrinopatii

B. Anemii de origine "periferic" (extramedular):
1. Anemii hemolitice (prin hiperhemoliz):
a) - endoeritrocitare (corpusculare):
- prin anomalii ale membranei eritrocitare
- prin anomalii ale enzimelor eritrocitare
- n hemoglobinopatii
- hemoglobinuria paroxistic nocturn
b) - extraeritrocitare (umorale): imunologice i neimunologice.
2. Anemii posthemoragice acute (n hemoragii externe sau interne acute).

12
Tabel nr.I. Rolul examinrii sngelui periferic i mduvei osoase pentru orientarea n
diagnosticul unui sindrom anemic


1. EXAMENUL SNGELUI PERIFERIC:

a. Determinarea Hgb i Ht

b. Studiul morfologiei eritrocitare:

- an. regenerativ (nr. Rt crescut peste
2,5 - 3%) cu E tinere, policromatofile,
punctaii bazofile


- an. hiporegenerativ (nr. Rt sczut)
cu E mbtrnite

- an. hiporegenerativ cu deficit de
maturaie:
- macromegalocite
- microcite, anulocite










- an. periferic
(hemolitic, posthemoragic acut)


- an. aplastic



- an. Biermer
- an. Feripriv




2. EXAMENUL MDUVEI OSOASE:

a. M.O. aplastic/hipoplastic
b. M.O. hiperplastic:
- activ, regenerativ


- cu deficit de maturaie



- an. aplastic

- hemoliz
- sngerare

- megaloblati: an. prin deficit de
vitamina B-12
- eritroblati: an. hipocrom


III. DIAGNOSTICUL ETIOLOGIC AL ANEMIILOR
O alt modalitate de clasificare a anemiilor este cea etiologic; aceasta are n
vedere cauza sau complexul cauzal declanat al bolii. Cauzele care pot produce anemii se
pot grupa astfel:
1. Anemii careniale (prin deficite nutriionale): anemiile megaloblastice, anemiile
feriprive.
2. Anemii prin infecii cronice (prin reinerea Fe n macrofage).
3. Anemii prin reacii imunologice (n colagenoze, anemii hemolitice autoimune i
izoimune, anemii hipo- sau aplastice).
4. Anemii prin intoxicaii (ex. saturnism etc): anemii hipo- sau aplastice, anemii
hemolitice prin deficit de G6-PD sau hemoglobine instabile.
5. Anemii n tumori maligne: prin invadare medular, paraneoplazice.
6. Anemii n boli endocrine: panhipopituitarism, mixedem, insuficien
suprarenalian, insuficien gonadic.
7. Anemii n insuficiena renal (hemolitice, macrocitare).
8. Anemii n ci rozele hepatice (macrocitare, uneori hemolitice).
13
9. Anemii n sarcin: megaloblastice (precoce), feriprive (tardive), hemoragice, uneori
hemolitice.
10. Anemii n hemoragi i: acute (tranzitorii), cronice ( = anemii feriprive
posthemoragice cronice).
11. Anemii n parazitoze: hipocrome, megaloblastice.
Adeseori, la acelai caz concureaz mai multe cauze, care trebuiesc deci cutate
spre a fi tratate. Numai aa se poate face un tratament etiopatogenic corect. Dintre multiplele
clasificri ale anemiilor (morfologic: macrocitare, normocitare, microcitare; funcional:
aregenerative, regenerative; patogenetic i eti ologic), n practic cea mai util este cea
patogenetic. Diagnosticul etiologic al anemiilor se bazeaz pe date clinice i paraclinice
specifice, prezentate la descrierea principalelor tipuri de anemii.


B. ANEMIA APLASTIC

Caracteri zare. Deli mitare nosologic

Definiie. Anemia aplastic (AA) se caracterizeaz prin pancitopenie n sngele
periferic i celularitate sczut a mduvei osoase. Este o boal extrem de rar. Anemia se
caracterizeaz prin macrocitoz uoar, datorit eritropoiezei de stres i de nivele crescute
ale hemoglobinei fetale.
Anemia survine rareori singur (anemie aplastic pur), de obicei este nsoit, n
grade variate, de o insuficien i a seriei albe i trombocitare (pancitopenie, aplazie
medular global).
Anemia aplastic face parte din categoria mare a insuficienei medulare.
Insuficiena medular poate fi complet (anemie aplastic propriu-zis, cnd nu se mai
formeaz practic deloc elemente ale seriei roii) sau parial, incomplet (anemii
hipoplastice, cnd mduva mai formeaz elemente ale seriei roii, dar n cantitate
insuficient, mai ales n raport cu unele suprasolicitri: infecii acute, hiperhemoliz, etc.).
Dei, decenii n ir, termenul de anemie aplastic (sinonim cu termenul histologic de
aplazie medular) a fost folosit pentru definirea tuturor strilor pancitopenice, indiferent de
natura lor, n prezent domeniul definit prin anemia aplastic este restrns la situaiile
de insuficien medular realizate de scderea global a mduvei active, prin
substituia ei cu esut grsos; sunt excluse cauzele prin ocuparea parenchimului
medular prin proliferarea unei anumite serii celulare (leucemii acute i cronice, mielom
multiplu, mielofibroz) sau prin invadare infecioas (TBC miliar, infecii cu micobacterii).

Istoric. Paul Erlich, n anul 1888, a introdus termenul de anemie aplastic la o
gravid cu insuficien medular. n anul 1904, Anatole Chauffard a denumit boala anemie
aplastic. Etiologia imun a fost suspicionat ncepnd cu anul 1970 cnd s-a observat c s-
a reconstituit hematopoieza autolog la un pacient cu transplant allogen care nu a grefat,
dup condiionare cu efect imunosupresiv. Antigenul HLA-DR2 este exprimat n exces la
pacienii cu anemie aplastic (cel puin la cei din Europa i SUA), sugernd i o
susceptibilitate genetic la boal autoimun.

Epidemiol ogie. Incidena este apreciat la 2 cazuri la un milion de locuitori. Nu
exist predispoziie de ras, dispoziia pe sexe este egal i apare la toate grupele de vrst,
cu un vrf la 20-25 de ani.

Etiopatogenez

Incidena anemiilor aplastice variaz considerabil cu fondul genetic i expunerea la
ageni aplaziani. Se constat o predispoziie genetic pentru boal (susinut prin survenirea
14
concomitent la gemeni univitelini, incidena crescut la rudele bolnavilor, consanguinitatea
la bolnavi).
Anemiile aplastice pot fi clasificate n:
1. Anemii aplastice i diopatice - peste 50% din cazuri; neelucidate nc din punct
de vedere etiopatogenic. Pot fi dobndite i congenitale. Diagnosticul diferenial ntre o
cauz ereditar i una dobndit este uneori dificil, dar se admite c aproximativ 80% dintre
cazuri sunt dobndite.
2. Anemii aplasti ce secundare - cu cauze cunoscute. Dei reprezint o minoritate
(sub 50%) totui, prin anamnez, se urmri ntotdeauna dac pacientul a fost expus la
solveni organici, factori fizici sau infecioi i dac are istoric familial de anemie aplastic.
Factori etiologici. Anemiile aplastice secundare sunt forme dobndite de boal, n
care agentul etiologic este bine cunoscut. Cei mai importani factori etiologici dovedii sunt:
1) Ageni chimici (medicamentoi sau nemedicamentoi): benzenul i compuii
si, cloramfenicolul (antibiotic derivat benzenic), ali ageni chimici: sulfonamide
(antibacteriene i hipogli-cemiante), fenilbutazon, sruri de aur, anticonvulsivante,
citostatice, DDT, antitiroidiene, sruri de arseniu, colchicin, solvenii organici etc.
2) Ageni fizici (radiaiile ionizate): razele X, razele gama i neutronii cu mare
penetrabilitate tisular.
3) Ageni infecioi:
a) virali : hepatita viral ndeosebi cu virus B sau cu virus C (aplazie
ireversibil), virusurile gripale, citomegalovirusurile, mononucleoza infecioas, virusul
imunodeficienei umane (HIV), parvovirus.
b) bacterieni: TBC miliar, microbacteriile, bruceloza.
4) Factori imunologici . Supresia mduvei osoase este dat de l imfoci tul T (este de
tip celular, nu prin anticorpi), lucru dovedit experimental prin inhibarea culturilor celulare n
prezena limfocitelor T i dezvoltarea lor dup nlturarea acestor celule. Apariia anemiei
aplastice n timoame evideniaz rol ul timusului, iar n cursul unor colagenoze (LES,
dermatomiozit) sau n boli cu deficit imunitar are la baz un pronunat dezechilibru ntre
tolerana imun i rspunsul imun adecvat (cu apariia autoagresiunii, respectiv a unor reacii
"gref contra gazd").
Limfocitele T CD8+ i HLA DR+ sunt prezente n numr crescut n sngele periferic
i mduva pacienilor cu anemie aplastic. Ele secret citochine (interferon alfa i factor de
necroz tumoral alfa), cu efect imunosupresor asupra progenitorilor hematopoietici.
5) Corelaii cu alte afeciuni hematologice:
- hemoglobinuria paroxistic nocturn (HPN) - n 20-25% din cazuri d natere
unei anemii aplastice sau urmeaz unei anemii aplastice. Este o boal a celulei stem
pluripotente n care defectul membranar eritrocitar produce creterea sensibilitii acesteia la
aciunea complementului. Se crede n prezent c aceste boli sunt nrudite deoarece clona
GPI negativ este rezistent la mecanismul imunosupresor i se selecteaz, anemia plastic
evolund spre HPN.

Patogenie
Hematopoieza normal depinde de interaciunea dintre mai multe tipuri de celule i
anume celulele stem hematopoietice (seminele) i celulele micromediului medular (solul).
Exist dovezi tiinifice de afectare att a celulelor stem ct i a celulelor micromediului. Se
pune ntrebarea care dintre aceste dou modificri apare prima i dac expansiunea
anormal a celulelor T determin reducerea numrului i uneori evoluia clonal a celulelor
stem. Modificrile primare ale celulei stem pot determina uneori modificri ale micromediului.
Faptul c 30-80% dintre pacieni obin remisiuni de lung durat dup tratament
imunosupresor pledeaz pentru etiologia imun a bolii. Cei care nu rspund la acest tip de
tratament fie au un defect primar al celulei stem fie au aplazie medular indus imun, cu
supresia total a celulelor stem. Pacienii cu AA tratai cu tratament imunosupresor combinat
au un risc crescut de leucemie sau mielodisplazie secundar. Se admite n prezent c o
clon anormal de celul stem prolifereaz i declaneaz boala hematologic secundar,
acest eveniment urmnd tratamentului i nefiind prezent de la debutul AA.
15

Simptomatologia

Debutul anemiei aplastice este de obicei insidios i evoluia progresiv.
Sindromului anemic (astenie, fatigabilitate i paloare) i se asociaz la un moment dat
infeciile (insuficiena seriei albe), predominant bacteriene, cu sediul cel mai variat i
sindromul hemoragipar (peteii cutanate i gingivo-labiale, echi moze, epistaxis,
menoragii (insuficiena seriei trombocitare).
Dup gradul de severitate sunt ntlnite forme severe, forme uoare i forme de
gravitate medie. n formele severe este prezent pancitopenia i cel puin dou din
urmtoarele modificri n sngele periferic: neutrofile sub 500/mm
3
, reticulocite sub
60.000/mm
3
i trombocite sub 20.000/mm
3
. n formele foarte severe neutrofilele sunt sub
200/mmc.
Examenul obiectiv evideniaz paloare muco-tegumentar (uneori cu nuan
glbuie, cnd se asociaz un grad de hemoliz), manifestri hemoragice (peteii cutanate,
echimoze, sngerri gingivale) sau ulceraii pe mucoase (n formele cu neutropenie sever,
de obicei cu evoluie acut). Nu se constat adeno-hepato-splenomegalie, existena
acestora orientnd diagnosticul nspre alte boli (leucemii, limfoame). Pot fi decelate leziuni
hemoragice retiniene.
n orice caz de anemie aplastic se vor cuta la examenul clinic semne de
insuficien medular n boli ereditare: hiperpigmentarea pielii, deficit staturo-ponderal,
microcefalie, hipogonadism, retard mintal i anomalii ale scheletului. Pentru excluderea unei
discheratoze congenitale vor fi examinate orofaringele, minile i patul unghial.

Investigaii de laborator

1) Examenul sngelui periferic indic o pancitopenie:
- anemie normocitar i normocrom la nceput, mai trziu tinde spre uoar
hipercromie, uneori cu caracter macrocitar.
- reti cul oci topenia este constant; numrul reticulocitelor trebuie corectat
fa de hematocritul foarte sczut al bolnavului, dup urmtoarea formul:

Nr.Rt.corectat (%) =
Rt actuale xHt actual
Ht ideal
. (%) .
.


Indicele reticulocitar este ntotdeauna mai mic dect 1%.
- de obicei exist leucopenie (granulocitopenie) constant i tromboci topenie
precoce i greu reversibil.
- froti ul de snge periferic este util pentru excluderea unei leucemii acute, unde n
general sunt prezente celule blastice, dar i a unei boli infiltrative a mduvei (eritrocite n
pictur i tablou leucoeritroblastic)
- fierul seric este uor crescut, nefiind utilizat.
- testul Coombs, biochimie renal, hepatic, LDH
- screening pentru boal autoimun (FR, AAN)
- test Ham sau test de hemoliz la sucroz sau imunofenotipare pentru CD55 i
CD59, imnofenotipare FLAER
- testul de ruptur a cromozomilor (30% din cazurile de anemie Fanconi nu au
stigmate clinice)
- tipizare HLA
2) Mduva osoas are un aspect macroscopic gras, n "floare de soc" (zone de
transformare gras ntre care se gsesc zone de celularitate variat). Ea poate apare fie
"deertic" (aproape nu se mai vd celule hematice n frotiu), fie cu o celularitate mai
abundent, dar seria roie fiind foarte slab reprezentat i predominnd doar elementele
tinere, bazofile. La biopsia medular fibroza excesiv este neobinuit impunnd excluderea
unei alte boli hematologice (mieloproliferare, alte hemopatii maligne). Mduva este
16
considerat hipocelular dac celularitatea este sub 30% la persoane sub 60 de ani i sub
20% la persoane peste 60 de ani. Biopsia permite i diagnosticul diferenial cu sindroamele
mielodisplazice, leucemii, metastaze medulare.
Diagnostic poziti v

Se bazeaz pe existena unei pancitopenii (anemie, neutrofile sub 500/mmc,
trombocite sub 20.000/mm
3
, reticulocite corectate sub 1%), n absena modificrilor
ganglionare sau hepato-splenice i pe aspectul de mduv "deertic" (hipocelularitate
sever, sub 25-30%), n focarele medulare nefiind prezente celule patologice.
Pentru diagnosticul pozitiv trebuie exclus insuficiena medular congenital
(anemia Fanconi), iar la aduli sindromul mielodisplazic. Anemia Fanconi se exclude relativ
uor prin efectuarea testului de ruptur a cromozomilor. Testul se efectueaz prin expunerea
limfocitelor din sngele periferic la mitomicin. n anemia Fanconi celulele au numeroase
rupturi cromozomiale. Testul se efectueaz la copii, adolesceni, dar i la aduli. Alte forme
congenitale de insuficen medular sunt mult mai greu de exclus. Sindromul mielodisplazic
se exclude prin efectuarea examenului morfologic i histologic al mduvei i prin examen
citogenetic.
n evaluarea pacienilor cu AA se efectueaz obligatoriu imunofenotiparea pentru
antigene legate de GPI (CD52, CD55, CD59), pentru excluderea unei hemoglobinurii
paroxistice nocturne.

Diagnostic diferenial

1) Leucemiile acute pun probleme de diagnostic diferenial n formele cu evoluie
mai acut ale anemiei aplastice. Existena sindromului anemic, infecios i hemoragipar n
prezena unor celule blastice n sngele periferic i mai ales infiltrarea mduvei osoase cu
astfel de celule va preciza diagnosticul de leucemie acut.
2) Si ndroamele mielodisplazice - n care pancitopenia din sngele periferic este
nsoit de o mduv osoas bogat, hipercelular, cu aspecte de "dismielopoez".
3) Alte cauze de pancitopenie: prin substituia esutului medular normal (leucemii
cronice, limfoame maligne, mielom multiplu, metastaze canceroase, tezaurismoze);
hipersplenism; dezordini careniale (deficit de vitamina B
12
, de acid folic sau de piridoxin);
infecii (TBC miliar, septicemie fulminant, micoz sistemic); hemoglobinurie paroxistic
nocturn.

Evoluie i prognostic

Boala poate evolua cu apariia unei clone GPI (glicozil fosfatidil inozitol) negative, cu
creterea progresiv a LDH i a splinei, cu criterii de hemoglobinurie paroxistic nocturn.
Evoluia clonal spre mielodisplazie sau leucemie acut este posibil i este mai
frecvent la pacienii cu tratament imunosupresor comparativ cu cei transplantai.
Radioterapia nu se administreaz nainte de transplant de la donator compatibil nrudit
deoarece crete incidena tumorilor solide.
Riscul de deces (prin septicemie sau hemoragie cerebral) este cu att mai mare cu
ct vrsta la diagnostic este mai avansat, intervalul de timp pn la tratament este mai
mare i dac se utilizeaz alt tratament imunosuprsor dect ATG+Cs.

Tratament

Tratamentul este recomandat s se fac n centre specializate, cu mare experien
n aceast boal rar. Rezultatele sunt mult mai bune dac tratamentul este instituit rapid
dup diagnostic.
Pacienii cu boal uoar sau mai puin sever sunt doar urmrii i transfuzai la
nevoie.
17
Pacienii cu citopenie sever i foarte sever, dependeni de transfuzie sunt internai
i tratai fie cu combinaia globulin anti-timocitar+ciclosporin, fie sunt transplantai.
Ambele metode au rezultate mai bune dac se aplic ct mai precoce dup diagnostic.
Pacienii tineri, sub 20 de ani, cu citopenie foarte sever sunt transplantai. Cei mai n vrst,
cu numr de neutrofile mai mare sunt n general supui tratamentului imunosupresor ca
prim linie de tratament.
Msuri generale:
- izolarea bolnavului n camere foarte curate, cu acces limitat (n formele grave);
- evitarea infeciilor cutanate (igiena riguroas a tegumentelor) i respiratorii
(evitarea aglomerrii);
- evitarea traumelor fizice (aspirin, injecii i.m., tratarea leziunilor mucoase sau
tegumentare) pentru evitarea hemoragiilor.
Tratamentul de substituie, indispensabil n formele grave (uneori ca o msur de
urgen, salvatoare) cu anemie (sub 8 g Hb la 100 ml), granulocitopenie i trombocitopenie,
cel mai corect se face prin administrare de mas eritrocitar (la nevoie mas trombocitar).
Trebuie s aib n vedere riscul imunizrii, al suprancrcrii cu fier (hemocromatoz) i al
transmiterii hepatitei serice. Se prefer administrarea de produse sanguine deleucocitate i
iradiate. Se limiteaz la maximum numrul de transfuzii la pacienii care urmeaz s fie
transplantai.
Tratamentul simptomati c:
a) Antibioterapia precoce (cu caracter de urgen) trebuie s fie intensiv ca
asociere, dozaj i durat de administrare. Este preferabil a fi adaptat antibiogramei.
Asocierea infeciilor fungice impune tratamentul cu Amfotericin, Posaconazol sau
caspofungin.
b) Sindromul hemoragipar este influenat prin tratamentul substitutiv cu
concentrate trombocitare (standard sau recoltat prin aferez).
Tratamentul miel ostimulator:
Pacienii care nu sunt dependeni de transfuzie, cu citopenie moderat (anemie
hipoplazic), sunt tratai ambulator cu steroizi anabolizani i/sau steroizi n doz mic sau
ciclosporin. Corticosteroi zi i se administeaz 30-40 mg/zi timp de 4-6 sptmni
(Prednison sau echivalent). Androgenii cresc activitatea telomerazei n celulele CD34+ i au
astfel efect mielostimulator. Androgenii (steroizii anabolizani) stimuleaz ndeosebi
eritropoieza. Se utilizeaz androgeni de sintez, cel mai eficient fiind Oximetolonul
(Anapolon, Plenastryl). Se administreaz 150 mg/zi (3 tablete), cel puin 3-6 luni. Poate fi
utilizat i Metiltestosteronul (500-1000 mg/zi). Au efecte secundare asupra creterii i
sexualizrii i sunt hepatotoxice.
Tratament imunosupresi v
Tratamentul imunosupresor este superior tratamentului suportiv, supravieuirea fiind
mai bun. Tratamentul imunosupresor combinat cu globulin anti-timocitar (ATG) de cal
i ciclosporin (Cs) ofer o rat mai mare a rspunsurilor i o inciden mai mare a
supravieuirii fr boal, dar nu prelungete supravieuirea comparativ cu tratamentul cu
ATG. Rspunsul la tratament apare n medie dup 120 de zile i de aceea nu se
administreaz un nou tratament mai devreme de 4 luni. Rspunsul complet se definete prin
normalizarea hemogramei, iar rspunsul parial cel puin prin obinerea independenei de
transfuzii. Prima linie de tratament va fi ATG de cal +ciclosporin. n caz de lips de rspuns
se administreaz, ca linia a doua de tratament ATG de iepure+ciclosporin. ATG se
administreaz lent, intravenos, timp de 5 zile, cu premedicaie cu prednison i antihistaminic
pentru reducerea incidenei i severitii reaciilor alergice. Doza de ciclosporin este de
5mg/kgc/zi i se administreaz oral timp de 6 luni. Administrarea timp de 12 luni, cu
reducerea dozei ulterior n ritm foarte lent (cu 0,3mg/kgc/lun timp de nc un an) reduce
riscul de recdere.
Dac se administreaz i G-CSF (factor stimulator al coloniilor granulocitare)
asociat la ATG i Cs riscul de recdere scade i mai mult. Doza este 5mg/kgc/zi subcutanat.
Tratamentul este extrem de costisitor. n caz de recdere, dup o independent de transfuzii
de cel puin 3 luni, se administreaz un nou ciclu de ATG.
18
Tratamentul imunosupresor este relativ uor de administrat, dar nu este curativ.
Sunt posibile recderi de boal, uneori tardiv dup un rspuns favorabil. Numrul de
neutrofile sczut nu mai este un factor de prognostic prost la pacienii tratai cu
imunosupresie combinat modern. Se menine ns valoarea prognostic favorabil a
vrstei tinere i a intervalului scurt de la diagnostic la tratament.
Transplantul medular se face doar n formele severe, la nceputul tratamentului
(evitarea imunizrii), ndeosebi la copil i la adultul tnr. Transplantul ofer remisiuni de
lung durat, fr riscul de a dezvolta sindrom mielodisplazic secundar. Necesit gsirea
unui donator compatibil, este costisitor i poate fi urmat de boal cronic gref contra gazd.
Vrsta este cel mai important factor de prognostic al rspunsului la tratament. Rezultatele s-
au mbuntit mult n ultimul deceniu, mai ales n cele n care se utilizeaz un donator
compatibil nenrudit, n aa msur nct influeneaz decizia de tratament. La copii se va
cuta un donator compatibil nc de la diagnostic i vor fi transplantai dac tratamentul
imunosupresor de linia nti nu este eficient. Peste 30 i mai ales peste 40 de ani, rezultatele
de pn acum nu recomand efectuarea transplantului de la donator nenrudit.
Supravieuirea dup condiionare cu ciclofosfamid 200 mg/kgc este de 91% dac
se transplanteaz mduv osoas. Transplantul cu celule stem periferice are rezultate mai
slabe deoarece este mai frecvent boala cronic gref contra gazd (GvHD). Profilaxia se
face cu Cs i metotrexat (MTX).
Splenectomia se practic doar la bolnavii cu anemie aplastic cronic cu
hipersplenism. Efectul favorabil se explic prin ndeprtarea unei surse de distrugere
eritrocitar (macrofagele) i mai ales a limfocitelor T supresoare splenice (cu efect inhibitor
asupra mduvei osoase). Exist riscul unor complicaii infecioase severe postsplenectomie.
Practic n prezent supravieuirea la 10 ani este de 70% att pentru pacienii tratai cu
imunosupresoare ct i pentru cei transplantai. ncercarea de a mbunti rata de rspuns
la tratamentul imunosupresor standard (de exemplu prin adugarea de sirolimus)
deocamdat nu a fost ncununat de succes.


C. ANEMIILE MEGALOBLASTICE I MACROCITARE
(Anemii prin deficit de maturaie; anemii prin tulburarea sintezei de ADN;
anemii hipercrome)


Anemiile megaloblastice sunt stri patologice caracterizate printr-o suferin
celular general, a cror tulburare fundamental este deficiena sintezei de acizi
nucl eici; ca urmare, diviziunea i maturaia celular sunt insuficiente. n majoritatea
cazurilor, ele sunt provocate de un deficit de vitamina B
12
sau/i de acid folic.
Hematologic se caracterizeaz prin transformarea megaloblastic a seriei roii din
mduv, precum i o mielopoiez n general ineficient. Suferina celular este general,
n afar de esutul hematopoietic fiind afectate i alte esuturi cu rat de multiplicare rapid,
ndeosebi epiteliul tubului digestiv.
Aspecte patogenetice
1. Vitamina B
12
i acidul folic nu se sintetizeaz n organism, ele fiind aduse cu
alimentele. Absorbia lor este activ; n cazul vitaminei B
12
, ea are loc la nivelul ileonului i
este dependent de cuplarea sa prealabil cu o glicoprotein secretat de stomac (factorul
intrinsec Castle). Acidul folic este absorbit n jejunul proximal. Ficatul consti tuie l ocul
principal de depozitare al celor dou vitamine (el conine 1-5 mg de vitamina B
12
i 5-10
mg de acid folic); consumul zi lni c relativ mic (2,5 micrograme de vitamina B
12
i 5-100
micrograme de acid folic) face ca aceste depozite s fie suficiente timp de aproape 5 ani n
cazul vitaminei B
12
, dar numai de cel mult 3 luni pentru acidul folic.
19
Vitamina B
12
precum i acidul folic i derivaii acestuia (folaii) sunt necesari
sintezei acizilor nucleici. Aciunea vitaminei B
12
se exercit indirect, prin intermediul
ciclului metabolic al folailor (fig.nr.8).
2. Vitamina B
12
(coninnd un ciclu tetrapirolic ca n hem, metalul fiind ns
cobaltul) se prezint sub dou forme: ciancobalamina i hidroxicobalamina (dup cum
atomul de cobalt se leag de gruparea "cian" sau de cea "hidroxi"). Acestea se transform n
compui cu activitate de coenzime.
- Ciancobalamina este transformat n adenozilcobalamin (forma principal de
depozit a vitaminei B
12
n esuturi); aceasta asist metilmalonilmutaza n calea de degradare
a aci dul ui propionic prin ciclul Krebs. Absena vitaminei B
12
blocheaz aceast cale de
degradare, acidul propionic se va acumula i va cauza tulburri n metabolismul esutului
nervos (se produce demielinizarea prin efectul toxic asupra tecilor nervoase). Acumularea
acidului propionic este rspunztoare de eliminarea urinar a ac. metilmalonic.
- Hidroxicobalamina este transformat n metilcobalamin (forma predominant
n circulaia plasmatic); aceasta va prelua gruprile metil de la acidul folic de depozit i le va
transfera pe homocistein, cu eliberarea formelor active metabolic de acid folic
(tetrahidrofalaii).
Vitamina B
12
(factorul extrinsec) se absoarbe numai n prezena factorului
i ntrinsec (al lui Castle) secretat n stomac de aceleai celule care secret acidul clorhidric i
pepsina; complexul vitamina B
12
- factor intrinsec este preluat de receptori specifici pentru
factorul intrinsec la nivelul ileonului terminal, unde are loc procesul de endocitoz n urma
cruia vitamina B
12
este preluat de ctre transcobalamina plasmatic i depozitat n ficat.
De aici ea este "repartizat" pentru toate celulele organismului i joac un important rol
(indirect, prin intermediul folailor) n sinteza de ADN.

Tabelul nr.II. Metabolismul vitaminei B12 i acidului folic
5 - 20 ng/ml 200 - 900 pg/ml Valori serice normale
- n parte liber, n parte
legat de proteine
- circul sub form
de monoglutamat
Numai legat de proteine
(transcobalamine - TC):
- TC I i II produse de granulocite
- TC III produs de ficat , singura
care asigur distribuia
vitaminei B
12
la esuturi.
Transportul
- n jejunul proximal,
prin mecanism activ
- legat la nivelul stomacului de o
protein R (rapid) apoi
de factorul intrinsec Castle
- absorbie n ileonul terminal prin
mecanism activ, n prezena unor
receptori specifici, a Ca
++
i Mg
++
.
Absor bia
Ac. dihidrofolic (DHFA)
Ac. tetrahidrofolic (THFA)
Metilcobalamina
Dezoxiadenosilcobalamina
Forme active
10 - 20 mg
Stoc hepatic suficient
pentru 3-4 luni;
Stoc tisular 100-450 ng/ml E
2 - 5 mg
Stoc hepatic suficient
pentru 3 - 5 ani
Rezerve
50 - 100g 2 - 5 g Necesiti zilnice
Din alimente de natur vegetal
(legume verzi, fructe, ciuperci) i
animal (ficat)
Din proteine
animale
Aport alimentar
Folai Vitamina B
12

3. Acidul folic, aflat ndeosebi n vegetalele verzi sub form de poliglutamai,
respect un traseu metabolic similar vitaminei B
12
. Nu necesit o protein protectoare pentru
absorbie. Este depozitat n ficat sub forme metilate, inactive. Disponibilitatea de forme active
(tetrahidrofolai) este asigurat n permanen prin intermediul activitii coenzimatice a
vitaminei B
12
. n lipsa vitaminei B
12
, eficiena ciclului folailor scade (se produce "capcana"
20
metilfolatului), avnd urmare ncetinirea sintezei acizilor nucleici, element de baz n
apariia megaloblastozei.
4. Ca atare, megaloblastoza poate avea dou mecanisme de producere:
- fie absena disponibilitii de acid tetrahidrofolic sub form metilat;
- fie absena vitaminei B
12
, cu impiedic producerii formelor active de folat.
5. Deficiena sintezei de ADN va avea urmtoarele consecine:
- o disproporie cantitativ ntre ADN (sintez ncetinit) i ARN (a crui sintez
decurge normal);
- celulele nu pot parcurge numrul normal de diviziuni, crete cantitatea de ADN i
talia celular; nucleul prezint anomalii, rmne mare i cu aspect "tnr", reticulat-perlat;
apar mitoze atipice; apare nmugurirea nucleului i hipersegmentare (n seria alb), ca i
aspecte de cariorexis i resturi nucleare (corpi Jolly numeroi). Sinteza ARN nefiind afectat,
citoplasma se dezvolt normal; n consecin, se constat un asincronism de maturaie
nucl eo-citoplasmatic (pe lng aspectul megaloblastic);
- eritropoeza este ineficient, se produce o hiperplazie eritroblastic, dar cu un
numr sczut de hematii n snge (exist o distrucie intramedular crescut a acestor
celule).
- tulburrile cantitative i calitative amintite sunt prezente i la seriile
granulocitar i megacariocitar (ca de altfel i la alte sisteme celulare, ndeosebi epiteliul
tractului digestiv).
Etiol ogie
Anemiile megaloblastice (Am) reprezint circa 10-12% din totalul anemiilor, fiind
mult mai rare dect anemiile feriprive i hemolitice. Avnd la baz deficitul de vitamina B
12

sau de acid folic, n prezent anemiile megaloblastice i macrocitare se pot clasifica n
urmtoarele grupe etiologice:
I. Am. prin lips de vitamin B
12
:
A. " Primare" (anemia Biermer-Addison)
B. Secundare sau simptomatice:
1.Am. nutriionale - prin aport alimentar insuficient de vitamina B
12
(la
vegetarieni, la unele secte religioase, la sugari hrnii cu lapte de capr etc.).
2. Am. gastrogene:
- n rezecii de stomac (largi sau dup mai muli ani de la operaie);
- n cancerul gastric infiltrativ (schiros), care nlocuiete mucoasa
secretant
de acid clorhidric i de factor intrinsec;
- n lues gastric etc.
3. Am. enterogene:
a) - prin scderea absorbiei intestinale:
- n enterite i enteropatii mai severe i prelungite, cu sindrom de
malabsorbie;
- n rezecii de ileon;
- n boala lui Crohn;
- n abuz de unele medicamente (colchicin, PAS etc);
- n sindromul Zollinger-Ellison;
- n sindromul Immerslund (boal ereditar n care lipsete receptorul
ileal de preluare a vitaminei B
12
i se produce o malabsorbie
selectiv a acesteia).
b) - prin consum exagerat:
- n unele disbacterioze intestinale (rezecii, anas tomoze cu anse
oarbe, diverticuloz, abuz de antibiotice per oral);
- n infestarea cu botriocefal (la consumatorii de pete); parazitul
consum foarte mult vitamin B
12
, sustrgnd-o gazdei;
- rar, n alte parazitoze intestinale severe, cu malabsorbie.
21
4. Am. n sarcin, prin consum crescut de vitamina B
12
i mai ales de acid folic;
apare n primele 3-4 luni de sarcin i cedeaz, de obicei, numai la
tratamentul cu acid folic.
5. Am. n boli neoplazice
6. Am. n l eucoze acute, chiar n faze timpurii, nc nainte de a se manifesta
leucoza ca atare (aspect mielodisplazic).
7. Am. n mixidem (prin scderea consumului de oxigen celular).
8. Am. n unele anemi i hemolitice (apare ca un fenomen compensator
neadecvat, pe anumite perioade).
9. Am. n unele infecii cronice (colibaciloz, tuberculoz etc.).
10. Am. prin tulburri de utilizare a vitaminei B
12
:
- prin unele defecte enzimatice congenitale
- prin inhibarea unor enzime n infecii
- n afeciuni hepatice cronice ( se produc anemii macrocitare i nu
megaloblastice).
II. Am. prin lips de acid folic:
1. - prin deficit nutriional (asociat de obicei cu alte carene).
2. - prin scderea absorbiei intestinale a folailor (adesea combinat i cu
scderea absorbiei vitaminei B
12
: sprue, enteropatie glutenic, rezecii
jejunale, anastomoze jejunale, sindroame de malabsorbie
3. - prin consum crescut:
- sarcin (transfer ctre ft);
- n stri de hiperactivitate medular (anemii hemolitice, eritropoiez
ineficient, sngerri, leucemii etc)
- n boli neoplazice, mai ales mieloproliferative cronice i leucemii
acute, cu proliferare rapid;
- n dermatite exfoliative.
4. - prin tulburri de utilizare a folailor:
- prin aciunea unor medicamente: antifolice (methotrexat),
tuberculostatice, antimalarice de sintez, anticoncepionale orale,
fenobarbital etc.
- n alcoolismul cronic (mecanism mixt: scderea absorbiei
intestinale
+afectarea unor procese biochimice celulare);
- n unele infecii (mai ales urinare);
- n ciroza hepatic (pe lng un consum crescut se asociaz o
captare
hepatic insuficient);
- n deficite enzimatice congenitale (aciduria orotic).


ANEMIA MEGALOBLASTIC BIERMER-ADDISON

Boala Biemer este definit ca o afeciune caracterizat prin modificri de tip
megaloblastic ale celulelor din sngele periferic i mduva osoas i prin leziuni
degenerative la nivelul mucoaselor tractusului digestiv i al sistemului nervos, datorit
absorbiei deficitare a vitaminei B
12
, prin lipsa factorului intrinsec, instalat printr-un
mecanism autoimun pe un fond constituional.
Este o boal care apare mai frecvent la femei (5:2). n patogenia ei este implicat o
lips genetic de glande gastrice acido-secretante (anadenie gastric), de unde
aclorhidria i lipsa de factor intrinsec, care produc cu timpul carena de vitamina B
12
. n plus,
atrofia mucoasei gastri ce este favorizat i agravat i de procese autoi mune (anticorpi
antimucoas gastric, antifactor intrinsec). Defectul genetic interesnd gena care
controleaz formarea factorului intrinsec va avea ca urmare o tulburare imunologic
22
constnd dintr-o toleran imun sczut pentru celulele epiteliului gastric i apariia de
autoanti corpi.
Tablou cl inic
Boala apare de obicei dup vrsta de 45-50 de ani (n cazuri rare poate apare i la
vrste mai tinere). Simptomatologia cuprinde trei grupe principale de manifestri:
hematologice, digestive i neurologice.
1. Pe primul plan este o anemie progresiv i sever: tegumentele devin foarte
palide, adesea cu o nuan uor glbuie - galben-pai (din cauza unui uor icter hemolitic
asociat); uneori exist o hiperpigmentare, eventual cu zone de vitiligo. Sindromul anemic
este rspunztor de starea de oboseal, de ameeli i palpitaii care pot s apar pe
parcursul bolii. De menionat ns c anemia, dei sever, este n general tolerat bine de
ctre bolnavi (spre deosebire de alte tipuri de anemie cu grad similar de severitate). Starea
de nutriie este bun, exist o hepato- i splenomegalie moderate; uneori exist edeme
(disproteinemice) i febr ("metabolic", neinfecioas).
2. Fenomenele digestive sunt caracteristice i uneori pot preceda instalarea
sindromului anemic:
- glosita Hunter ncepe de regul pe marginile i la vrful limbii, cu depapilare a
mucoasei linguale prin lipsa de regenerare a epiteliului lingual; se manifest cu usturime i
dureri n limb; limba este roie, lucioas cu aspect "lcuit".
- uneori sunt prezente i fenomene de atrofie a mucoasei faringo-esofagiene, cu
jen la deglutiie (ca n sindromul Plummer-Vinson din anemiile feriprive severe).
- mucoasa gastric prezint o atrofie net, cu pliurile practic disprute (la
examenul radiologic i mai ales endoscopic). Aclorhidria gastric histamino-rezistent
este foarte caracteristic i condiie obligatorie pentru diagnosticul de anemie Biermer; ea se
exprim prin fenomene dispeptice: inapeten, dezgust pentru carne, plenitudine epigastric,
uneori greuri cu vrsturi cu miros fad (fr acid). n aproximativ 6% din cazuri coexist o
polipoz gastric.
3. Fenomenele neurologice sunt i ele foarte caracteristice bolii. Ele se datoresc
degenerescenei produse prin demielinizarea fibrelor albe lungi (vitamina B
12
avnd rol
esenial n sinteza meilinei) i efectului toxic al acumulrii de acid propionic. Se produce
" sindromul neuro-anemic" sau " mieloza funicular" cu tulburri de sensibilitate
(degenerescena cordoanelor posterioare ale mduvei, cu sindrom de tip pseudotabetic), de
coordonare a micrilor (degenerescena cordoanelor laterale) i apoi motorii
(degenerescena cordoanelor anterioare, fascicolele piramidale). n cazuri grave se poate
ajunge la forme neuro-psihice (tulburri de atenie i concentrare, agitaie, stri depresive,
maniacale sau paranoide, halucinaii auditive, tulburri afective, uneori demen). Sindromul
neurologic se poate instala uneori i naintea celui anemic.
Alte manifestri: pot apare insuficien cardiac, leziuni hepatice, leziuni
pancreatice, atrofia i friabilitatea prului etc.
Examinri de laborator
a) n sngel e periferi c se constat anemie sever, adeseori sub 1 milion/mmc,
hipercrom (ncrcarea cu Hgb este normal sau crescut), cu anizocitoz, poikilocitoz, dar
mai ales cu macrocitoz i megalocitoz (o parte din hematii au 10-14 microni); curba Price-
Jones este deviat la dreapta, Pot fi prezente l eucopenie (cu granulocitopenie) i
tromboci topenie moderate. Reticulocitoza este sczut sub 0,7% (anemie
hiporegenerativ). n froti ul peri feric se constat modificri sugestive pentru diagnostic:
foarte multe macroovalocite i megalocite (aspect deja amintit), uneori eritroblati sau chiar
megaloblati. n seria alb exist o deviere la stnga (celulele mai tinere - metamielocii,
mielocii) dar i la dreapta (hipersegmentare granulocitar).
b) Examenul mduvei osoase este hotrtor pentru diagnostic: se constat o
mduv n general bogat n celule (din cauz c timpul de diviziune a fiecrei celule este
foarte mult prelungit); n seria roie, n locul eritroblatilor apar megaloblati: celule mai
mari, cu nucleu foarte mare i care rmne imatur (cu aspect reticulat-perlat) pn n stadii
23
avansate de difereniere; adeseori nucleul prezint nmuguriri, fragmentri, mitoze asimetrice
i coexist multiplii corpi Jolly; n seria alb se constat celule de talie mare, cu nuclei mari
(promielocii i mai ales metamielocii gigani), ca i pleiocariocite. Seria megacariocitar
prezint megacariocite cu nucleu gigant, excesiv segmentat.
c) Semne bio- i citochimice (evideniaz caracterul hemolitic al anemiei):
hipersideremie peste 120 gama% i creterea hemosiderinei medulare (fierul seric nu poate
fi utilizat din cauza nematurrii megaloblatilor), hiperbilirubinemie neconjugat cu
urobilinogenurie, creterea LDH. Hemoliza se produce att n mduva osoas (eritropoiez
ineficient) ct i periferic (n splin).
d) La bolnavii tratai cu vitamina B
12
sau acid fol ic nainte de precizarea
diagnosticului simptomatologia este mai tears. Megaloblastoza dispare la 8-12 ore de la
administrarea vitaminei B
12
, diagnosticul punndu-se pe persistena hipersegmentrii
granulocitare n sngele periferic i a metamielocitelor gigante n mduva osoas.

Diagnostic
Diagnosticul de anemie Biermer se pune pe baza tabloului clinic (anemie sever
suportat relativ bine), a macrocitozei n frotiul sanguin, a mduvei osoase megaloblastice, a
aclorhidriei histamino-refractare. Poate fi utilizat i testul Schilli ng pentru confirmarea lipsei
factorului intrinsec (demonstrarea absenei absorbiei intestinale a vitaminei B
12
marcat cu
radiocobalt): se administreaz per os 0,5 microCurie de vitamin radio-activ, apoi la 2 ore, a
100 gama vitamina B
12
i.m. cu rolul de a mpiedica fixarea vitaminei radioactive absorbite,
favoriznd astfel eliminarea ei; la individul normal se elimin n urina de 24 de ore 10-40%
din radio-activitatea administrat, pe cnd la biermerieni sub 6% (uneori sub 2%). Testul
meninut pozitiv dup administrarea mpreun cu vitamina B
12
i a unei cantiti de factor
intrinsec, pledeaz pentru originea intestinal a tulburrii absorbiei, pe cnd normalizarea
lui, pentru originea gastric a acesteia. n cazul n care disbacterioza este cauza tuburrii de
absorbie, testul se normalizeaz dup un tratament cu antibiotice per orale.
Un element important n sprijinul diagnosticului de anemie Biermer l reprezint
aparaia crizei reticulocitare dup cteva zile de tratament (ziua 5-7).

Diagnosticul diferenial
Anemia Biermer trebuie difereniat de:
1) Anemiile parabiermeriene;
2) Anemiile hemolitice;
3) Anemiile feriprive asociate unei megaloblastoze (n care ns, capacitatea total
de legare a fierului este crescut i nu sczut ca n anemia Biermer);
4) Anemiile macrocitare simptomatice (dup hemoragii, n he-patopatii cronice, n
unele tumori etc).
n deficitul de vitamina B
12
de alt natur dect anemia pernicioas, aciditatea
gastric este prezent.
Evoluia
Boala evolueaz n pusee lent-progresive cu anemie foarte sever, care cedeaz
uor la tratament, dar recidiveaz n cteva luni sau cteva sptmni dac se ntrerupe
tratamentul. nainte de introducerea tratamentului cu ficat, extracte de ficat i mai ales cu
vitamina B
12
, anemia era "pernicioas" i ducea la exitus. Dup introducerea tratamentului,
anemia Biermer a devenit forma de anemie cea mai uor tratabil, cu rezultate terapeutice
spectaculare.
n evoluie, exist riscul apariiei polipozei gastrice i a neoplasmului gastric, dup
un numr de ani de via.
24
Evoluia i prognosticul celorlalte forme de anemie megaloblastic (n afar de
anemia Biermer) prin carena de vitamina B
12
i de acid folic, depind de natura bolii de baz
i de administrarea corect a tratamentului.
Tratament
Pe lng repaus i alimentaie bogat n proteine i vitamine, esenial este
tratamentul cu vitamina B
12
. Vitamina B
12
se administreaz parenteral. Sunt preferate
dozele de atac mari (100 -1000 g/zi) vizndu-se meninerea unui nivel normal de vitamin n
ser i umplerea din nou a depozitelor. n prezent aceast atitudine este preferat celei care
recomanda de la nceput doze mici (motivat prin eliminarea vitaminei n exces). Dozele se
scad treptat pe msura corectrii anemiei. Se administreaz 50-100 g/zi pn la
normalizarea numrului de hematii i a cantitii de hemoglobin; dup aceea, se dau doze
de 100 g sptmnal nc 2-3 luni, apoi 50-100 g de 1-2 ori pe lun toat viaa; eventual,
dozele se dau la intervale mai scurte n caz de infecii, operaii, spre sfritul iernii etc.
Uneori este necesar asocierea fierului care se consum intens n perioada de reparare a
anemiei; acesta se administreaz timp de 4-6 sptmni.
n caz de existen a leziunilor neurologice, se ncepe tratamentul cu doze foarte
mari de vitamin B
12
(1000 g/zi) care se administreaz timp de 6-8 luni de zile, dup care
dozele se rresc. Uneori se poate recurge la administrarea de vitamina B
12
intrarahidian.
Sindromul neurologic cedeaz greu lsnd uneori sechele.
Acidul fol ic poate ameliora modificrile hematologice, dar agraveaz modificrile
neurologice, de aceea este contraindicat n caz de mieloz funicular manifestat. Carena
de acid folic se trateaz per oral (15-20 mg/zi; 1 tbl =5 mg); durata administrrii este n
funcie de severitatea manifestrilor i de persistena factorului cauzal. n deficitul provocat
de drogurile antifolice este activ numai acidul folinic (leucovorin) administrat parenteral (24
mg/zi fracionate n patru prize).
Transfuzii le de snge sunt rareori necesare deoarece, chiar la cifrele joase de
hemoglobin, bolnavii au o adaptare bun la hipoxie.
Preparatele de factor intri nsec sunt ncercate per oral, dar implic riscul formrii
de anticorpi. Se va administra i acid clorhidric cu pepsin ca substitutiv al sucului gastric
anacid.
Semnul cel mai precoce al eficienei tratamentului este creterea rapid i marcat
a reticulocitelor ("criza reticulocitar"), fenomen care se produce n ziua a 6-a de la
nceputul administrrii vitaminei B
12
i depete 10-20%. Criza reticulocitar este cel mai
bun indiciu c n cazul dat a fost o caren de vitamina B
12
i este un criteri u terapeuti c de
confirmare a diagnosti cul ui. n zilele i sptmnile urmtoare, reticulocitoza scade treptat
pn la normal.


ALTE ANEMII MEGALOBLASTICE I MACROCITARE

Etiopatogeneza lor a fost artat la nceputul capitolului. De menionat cteva
noiuni mai importante pentru practic:
1) n faa oricrei anemii megaloblastice trebuie cutat n mod insistent un cancer
gastric, sau dac acesta se exclude, o polipoz gastric sau un cancer cu alt localizare.
2) n orice anemie megaloblastic trebuie controlat "criza reticulocitar"; dac
aceasta nu se produce, trebuie cutat o alt cauz a anemiei (dect boala Biermer) i mai
ales un cancer sau o leucoz.
3) n orice anemie megaloblastic cu aciditate gastric prezent sau care nu
rspunde la tratament prin criz reticulocitar, trebuie cutat un cancer sau o leucoz. Mai
ales leucemiile acute n stadii incipiente, cu procesul hiperplazic limitat n unele sectoare
osoase inaccesibile investigrii (criptoleucoza), pot evolua cu tabloul unei anemii
megaloblastice (aspect "mielodisplazic") i leucoza sanguin sau medular s apar de abia
dup cteva sptmni sau luni.
25
4) Tratamentul cu acid folic se va face numai n anemiile megaloblastice din sprue
sau din sarcin, rareori n alte cazuri n care exist argumente certe pentru o caren de acid
folic.
5) Tratamentul cu acid folic nu se va face n cazurile de anemie megaloblastic cu
mieloz funicular manifestat.
6) Orice bolnav cu anemie megaloblastic va fi controlat periodic tot timpul
vieii, existnd posibilitatea dezvoltrii unui cancer sau a unei leucoze.


D. ANEMIILE HIPOCROME
(Anemii prin tulburarea sintezei de hemoglobin)

Anemiile hipocrome se caracterizeaz prin deficitul de sintez i apoi de stocare a
hemoglobinei (Hgb) n eritroblati. Din aceast cauz, n anemiile hipocrome apare scderea
foarte marcat a concentraiei de Hgb, indicele de culoare devine subunitar i cel mai
adesea se produce microcitoz i platicitoz; fierul seric este, n general, semnificativ sczut.
Si nteza Hgb n eritroblati necesit: sinteza hemului (n mitocondrii) i a
hemoglobinei (n citoplasm). Sinteza hemului necesit sinteza de protoporfirin i legarea
acesteia de fier. Anemiile hipocrome pot apare deci n tulburri ale metabolismului fierului,
dar i n tulburri ale sintezei protoporfirinei i globinei.
n practic, cele mai multe anemii hipocrome se produc prin tulburri ale
metabolismului fierului.
Etiopatogenez
Din acest punct de vedere, anemiile hipocrome pot fi clasificate astfel:
I. Tulburri n sinteza hemului:
A. Afectarea metabolismului fierului
1. Anemii hipocrome prin caren de fier: anemia feripriv.
2. Anemii hipocrome prin repartiia anormal a Fe n organism:
a) stocarea Fe n macrofage (infecii i inflamaii cronice, neoplazii);
b) blocarea Fe n plmni: hemosideroza pulmonar;
c) lipsa transferinei transportoare (atransferinemia congenital);
d) blocarea receptorilor eritroblatilor pentru Fe.
B. Tulburarea sintezei protoporfirinei
1. Anemii sideroblastice ereditare (deficit de delta-aminolevulin-sintetaz i
coproporfirinogen-oxidaz);
2. Anemii sideroblastice dobndite:
a) Anemia sideroblastic idiopatic dobndit;
b) Anemii sideroblastice simptomatice: intoxicaii cu plumb, induse de
droguri (cloramfenicol, HIN), n neoplazii, hemopatii maligne, boli de
colagen, mixedem, uremie etc.
II. Tulburri n sinteza globinei:
A. Prin deficit cantitativ (bolile talasemice).
B. Prin deficit calitativ (hemoglobinopatii - Hgb C, Hgb F, etc.).
De menionat c anemia hipocrom este hiposideremic atunci cnd este produs
prin afectarea metabolismului Fe (IA) i hipersideremic n situaia producerii ei prin
tulburarea sintezei protoporfirinei sau a globinei (IB, II).

1. ANEMIA FERIPRIV

Anemia feripriv se definete ca o stare patologic de tulburare a
hemoglobinosintezei, consecutiv scderii accentuate a rezervelor de fier ale organismului,
26
exprimat hematologic prin anemie microcitar-hipocrom. Este cea mai frecvent dintre
anemiile hipocrome.
Metabolismul fierului i aspecte patogenetice
Fierul este un element cu comportament aparent paradoxal: este un factor
indispensabil activitii tuturor celulelor dar, n acelai timp, este i un potenial toxic. El intr
n compoziia acelor proteine i enzime care asigur transportul oxigenului ctre esuturi i
favorizeaz schimburile de electroni n procesele de oxido-reducere (Hgb, citocromi,
peroxidaze, catalaze), fixarea nitrogenului i sinteza ADN. Potenialul su toxic este datorat
capacitii de a reaciona cu oxigenul i de a cataliza producerea unor radicali liberi, toxici.
Atomul de fier are proprieti importante din punct de vedere biologic:
- n soluie, fierul este prezent n dou forme (Fe2+ i Fe3+ ) i este, la PH-ul fiziologic,
foarte puin solubil, mai ales forma Fe3+;
- accept i cedeaz foarte uor un electron (deci se reduce i se oxideaz uor), de la
Fe2+ la Fe3+ i invers;
- formeaz uor legturi covalente, fr a-i modifica valena;
- fierul ionic liber are efect toxic; de aceea, el va fi legat de proteine suport, asigurndu-se
astfel transportul n fluidele organismului, transportul transmembranar i stocarea sub o
form non-toxic i uor de mobilizat

Din cele 4-5 g de fier din organism, cea mai mare parte (aproximativ 2,5g-2/3 din
total) sunt n Hgb, 30% sub form de depozit (aproximativ 1,5 g) ca hemosiderin i feritin
i cantiti infime (sub 4%) n mioglobin i n fermenii respiratori celulari (citocrom C,
catalaz). Fierul din componena hemului eritrocitar este supus unei reciclri, prin
fagocitarea i ulterior degradarea hematiilor senescente de ctre macrofagele tisulare (n
principal la nivelul splinei, mduvei osoase hematogene i n mai mic msur la nivelul
celulelor Kupffer hepatice). n cursul unei zile sunt reciclate aproximativ 20 ml de eritrocite,
25-30 mg fier, cantitate ce reprezint necesarul zilnic pentru eritropoiez.
Eritrocitele mbtrnite sunt recunoscute, datorit unor modificri specifice de la
nivelul membranei eritrocitare, de ctre macrofage i vor fi fagocitate de ctre acestea. Prin
intermediul unui complex enzimatic situat n reticulul endoplasmatic are loc degradarea
acestora, din catabolizarea hemului rezultnd CO, fier i bilirubin. Fierul astfel rezultat va fi
pe de o parte exportat n plasm sau, pe de alt parte, stocat n macrofag, n principal n
asociere cu o protein specific, feritina.
Exportul Fe
2+
din macrofag este controlat de o protein membranar, denumit
feroportin. n plasm, Fe
2+
transportat de feroportin va fi oxidat de ctre ceruloplasmin la
Fe
3+
i apoi legat de proteina plasmatic transportoare, transferina.

n plasm, fierul circul legat de transferin (siderofilin), protein sintetizat de ficat
(valori plasmatice normale 200-250 mg/100 ml plasm). n condiii fiziologice, transferina
fixeaz specific aproximativ 100 micrograme (gama) de fier, ceea ce reprezint aproximativ
30% din capacitatea sa total de saturaie; restul de 2/3 este etichetat drept "capacitate
latent de legare a fierului". n condiii patologice, dac cantitatea de fier plasmatic este
crescut, mai nti se satureaz transferina iar, dup ce capacitatea acesteia de legare este
depit, fierul apare sub form liber n plasm. Acest fier nelegat de transferin deine
capacitatea de a ptrunde uor n esuturi, mai ales n ficat i cord, devenind un element cu
important potenial toxic.

Ptrunderea complexului fier-transferin n celule este mediat de un receptor
membranar specific (transferrin receptor-TfR), prezent pe suprafaa marii majoriti a
celulelor. Sunt descrise 2 tipuri de TfR (TfR1 i TfR2); TfR1 deine n condiii fiziologice rolul
principal. n mod logic, precursorii eritroizi medulari vor exprima pe suprafaa celular un
numr foarte mare de TfR (aproximativ 1 milion TfR/celul) iar macrofagele tisulare, cu rol
major n reciclarea fierului, vor exprima pe suprafa doar puini TfR. Dup legarea de TfR,
27
complexul fier-transferin este internalizat prin endocitoz, ulterior eliberat din complex,
redus la Fe
2+
(de ctre ferireductaz) i transferat, cu aportul unui cotransportor de Fe
2+
i
protoni, n citosol.
Pentru a se compensa pierderile fiziologice de fier (prin exfolierea celulelor epiteliale,
minuscule pierderi digestive, sngerri fiziologice), la nivel intestinal sunt absorbite zilnic 1-2
mg de fier. O diet echilibrat conine aproximativ 13-18 mg fier/zi. n alimente, fierul este
prezent n compoziia hemului (n carne) i sub form de sruri anorganice (n principal n
vegetale). Fierul alimentar heminic are o biodisponibilitate superioar, deoarece este solubil
la ph-ul duodenal alcalin. Fierul alimentar anorganic (vegetal) este puternic chelat i se
gsete sub form trivalent (Fe feric). Pentru a fi solubil i absorbabil la nivelul duodenului
el trebuie redus n mediul acid gastric la forma sa feroas, Fe
2+
, i asociat cu mici liganzi
specifici. Comparativ cu fierul organic heminic, fierul anorganic are o biodisponibilitate de
aproximativ 5 ori mai mic.

Absoria fierului alimentar are loc la nivelul duodenului i n porinea proximal a
jejunului, prin intermediul enterocitelor situate n zona vrfului vililor intestinali. Fierul este
absorbit la nivelul polului apical al enterocitului, transferat n regiunea bazo-lateral a celulei
i ulterior transferat n plasm. O mic parte din fierul absorbit rmne stocat n enterocit, n
asociere cu feritina, fiind deci eliminat odat cu exfolierea fiziologic a celulelor enterale.
Absoria fierului anorganic are loc n mai multe etape. Mai nti fierul este mobilizat
din alimente prin reducerea de la forma feric (Fe
3+
) la cea feroas (Fe
2+
); procesul este
catalizat de o reductaz membranar, din familia citocromilor, a crei expresie este crescut
n condiiile unui deficit de fier. Fe
2+
va traversa mai apoi membrana enterocitului, dinspre
polul apical spre citoplasm i ulterior din citoplasma enterocitului spre plasm, cu ajutorul
feroportinei; sinteza feroportinei este i ea crescut n deficitul de fier.
Ptrunderea fierului heminic (din carne, principala surs de fier din alimentaie) din
lumenul intestinal n enterocit, necesit catabolizarea hemului de ctre o hem-oxigenaz i
aportul unei proteine transportoare specifice; ieirea acestuia din enterocit n plasm este
mediat tot de ctre feroportin. Legarea n plasm a fierului de proteina transportoare,
transferina, necesit oxidarea la Fe
3+
, proces catalizat de o protein transmembranar
enterocitar similar ceruloplasminei plasmatice, denumit hefestin (hephaestin).
Organismul nu dispune de mecanisme care s asigure eliminarea eficient a unui
eventual exces de fier. Suprancrcarea cu fier poate fi ns prevenit prin reglarea
absorbiei intestinale i a reciclrii macrofagice. n ansamblul mecanismelor reglatoare,
nivelul intracelular de fier este principalul semnal pentru un complex de proteine
citoplasmatice (iron regulatory proteins-IRP) i secvene ale ARNm (iron responsive
elements-IRE).
Reglarea nivelului fierului plasmatic este realizat de ctre hepcidin. Prin legarea
de feroportin, ndeosebi la nivelul enterocitelor i al macrofagelor, hepcidina induce
degradarea acesteia, cu scderea subsecvent a trecerii fierului din celule n plasm, cu
scderea nivelului plasmatic al fierului. n situaiile n care hepcidina este absent sau are un
nivel sczut, apare o cretere a absorbiei intestinale de fier ca i o cretere a efluxului su
din macrofage, genernd o cretere a fierului plasmatic i ulterior o ncrcare cu fier a
organismului (hemocromatoz). Sinteza hepcidinei va fi redus de scderea capitalului de
fier a organismului, de anemie i hipoxia subsecvent, favorizndu-se astfel att o mai bun
absorbie ct i o mai eficient eliberare a fierului macrofagic reciclat. Datorit activitii sale
antibacteriene, sinteza hepcidinei este crescut de citokinele proinflamatorii n bolile
inflamatorii cronice i neoplazii determinnd o diminuare a absorbiei intestinale de fier i
retenia acestuia n macrofage. Astfel, homeostazia fierului este un proces supus unui control
complex menit s evite att deficitul ct i suprancrcarea cu fier a organismului
(hemocromatoza). Rezervele de fier ale organismului rmn, n condiii normale, aproape
toat viaa neschimbate, fierul eliberat n urma proceselor celulare i metabolice fiind
reutilizat pentru noi sinteze.
28
Kemna, E. H.J.M. et al. Haematologica 2008;93:90-97

Figura nr.3. Metabolismul i reciclarea fierului


Aproximativ 40-90% din fierul care intr n organism este depozitat n "rezervele" din
mduva hematoformatoare, la care apeleaz pe msur ce produce eritroblatii maturai
(care pot sintetiza Hgb). n mduv fierul este depozitat (sub form de feritin i
hemosiderin) n macrofage; acestea, mpreun cu eritroblatii care o nconjoar, formeaz
aa-numitele "i nsule eritroblastice" , n interiorul crora fierul trece de la macrofage (celule
"doic") n citoplasma eritroblatilor (repartizndu-se n mod uniform). Aproximativ 40-60%
dintre eritroblati conin, n mod normal, fier intracitoplasmatic i se numesc "sideroblati".
Cercetarea hemosiderinei medulare (a fierului din macrofage i din eritroblati, cu ajutorul
coloraiei Perls) constituie cea mai util metod de evaluare a rezervelor de fier n organism.
Etiologie
Anemia feripriv este cea mai rspndit form de anemie de pe glob, fiind
semnalat la ambele sexe (mai frecvent la femei) i la toate vrstele. Tulburarea
fundamental a anemiei feriprive este scderea cantitii de fier din organism. Anemia
feripriv este ntotdeauna secundar. Cauzele care duc la depleia fierului sunt:

A. Pierderi crescute de fi er
1. Sngerri mici, dar cronice sau repetate:
- la nivelul tractului digestiv: esofagit, hernie hiatal (cu exulceraii), ulcer (gastric,
duodenal), gastrit, duodenit, boli inflamatorii intestinale, boal hemoroidal,
polipoze, diverticuloze, neoplazii (esofagiene, gastrice, colon - mai ales stng,
angiodsplazie, teleangiectazie ereditar, etc
- genitale la femei: menstruaii prea abundente (peste 80 ml) sau metroragii
(hemoragii uterine ntre menstruaii) n afeciuni inflamatorii, fibroame, cancer,
tulburri hormonale;
29
- urinare: hematurie n tumori, litiaz, polipi etc;
- pulmonare: hemoptizii n TBC, broniectazie, stenoz mitral, neoplasme;
- epistaxis abundent, frecvent;
- hemoragii factitioase (n tulburri psihice, asociate ce tendine de autoflagelare,
automutilare)
- hemoragii chirurgicale mari
Toate hemoragiile de mai sus pot fi cauzate i de sindroame hemoragipare:
trombocitopatii, vasculopatii, tulburri de coagulare. De reinut c la brbai sediul cel mai
frecvent al hemoragiilor este tubul digestiv, iar la femei sfera genital.
2. La donatorii de snge, n caz de prize mari, repetate i/sau pe un fond de "rezerve"
de fier reduse.
3. Hemoliza intravascular cronic: hemoliza cronic asociat protezelor valvulare
cardiace mecanice, hemoglobinuria paroxistic nocturn, (n care anemia rezult din
sumarea lizei eritrocitelor i pierderii cronice de fier).

B. Consumul exagerat de fier:
1. Perioada de cretere din copilrie (primul an de via, ntre 4-6 ani, vrsta colar)
i adolescen (cnd la fete se adaug i menarha); n aceste perioade necesarul de fier
este mult crescut. Existena unei cantiti reduse de Fe n depozite de la natere, fie pentru
c mama a fost anemic, fie la prematuri (Fe se depoziteaz n SRE al ftului n ultimele 3
luni de sarcin), reprezint un factor care se sumeaz celui anterior amintit.
2. Sarcina i alptarea au nevoie de o cantitate mult mai mare de fier (creterea
masei sanguine, formarea rezervelor ftului, pierderea de Fe la natere, pierderea a 0,5-1
mg Fe/zi n cursul lactaiei). Dou treimi dintre gravide au un deficit de fier n ultimul trimestru
al sarcinii.

C. Reducerea aportul ui de fier:
1. Deficitul de Fe n alimente: la adult, situaia se realizeaz doar n cazurile extreme
de nfometare (n rile subdezvoltate, prizonierat, vegetarism, etc). Exist o relaie direct
proporional ntre numrul de calorii din alimentaie i cantitatea de fier coninut. La sugar
se poate produce prin alimentaia excesiv cu lapte acidulat (acizii organici blocnd fierul din
lapte).
2. Aclorhidria poate produce lipsa de ionizare i reducere, deci i de absorbie a
fierului; situaia poate aprea n cazul gastritei atrofice (autoimune sau asociate infeciei cu
Helicobacter Pylori), n cazul utilizrii prelungite a inhibitorilor pompei de protoni (omeprazol
pantoprazol lansoprazol, etc).
3. Absorbia deficitar de fier n duoden i intestinul subire prin:
- rezecii gastro-duodenale (gastrectomie totala sau parial).
- scurtcircuitri ale duodenului, tranzit accelerat prin duoden i jejun
- sindroame de malabsorbie cu atrofie a mucoasei intestinale (ex sprue), boal
celiac (chiar i n absena altor manifestri clinice).
4. n unele parazitoze intestinale (de obicei, n cadrul unor sindroame de
malabsorbie).

Dac se caut atent i sistematic toate aceste cauze, ele pot fi depistate n
majoritatea covritoare a cazurilor de anemie feripriv, rmnnd puine cazuri n care
cauza nu poate fi precizat clinic.
Tabl ou clinic
Debutul anemiei feriprive este insidios. Boala poate evolua ctva timp latent, fr
anemie manifest (stadiul deficienei latente de fier); apoi, ea devine manifest clinic prin
prezena anemiei hipocrome, moderate sau severe (stadiul de anemie feripriv). Indiferent
de cauz, compartimentele metabolismului fierului se resimt ncepnd cu rezervele i
terminnd cu utilizarea.
30
Simptomatologia clinic se grupeaz n trei categorii:
1. Semnele bolii de baz;
2. Semnele anemiei: acestea se coreleaz mai puin cu severitatea anemiei, ct mai
ales cu ritmul ei de instalare. Cel mai adesea, anemiile feriprive se instaleaz lent i se
accentueaz progresiv. Bolnavii prezint fatigabilitate pronunat, palpitaii, dispnee de efort,
acufene, cefalee. Paloarea este n general "alb" sau cu aspect de "porelan", fiind ns
caracteristic nuana albstruie a conjunctivelor bulbare. Starea clinic este mai sever
dect ar fi de ateptat dup numrul de eritrocite din circulaie, deoarece acestea au o
capacitate redus de transport de oxigen (coninut redus de Hgb).
3. Semne ale suferinei tisulare generate de carena fierului:
a). ndeosebi la nivelul epiteliilor, tractul digestiv fiind cel mai des afectat. Stomatita
angular se manifest prin ulceraii sau fisuri (ragade) comisurale; aceste modificri depind
i de carena de vitamina B
2
(ariboflavinoz). Uneori exist o glosit, dat de atrofia
epiteliului (papilelor) mucoasei linguale, cu arsuri n limb i aspect mai rou i lucios al
limbii. Atrofia epiteliului esofagian poate da disfagie i arsuri la deglutiie (sindromul
Plummer-Vinson). n cazuri severe i mai ales la copii, anemiile feriprive se nsoesc de o
gastrit atrofic, manifestat cu inapeten i alte tulburri dispeptice, precum i de o atrofie
a mucoasei duodeno-jejunale.
b). modificri caracteristice ale pielii i fanerelor: pielea este mai uscat, cu
descuamaie superficial fin; prul este mai decolorat i sfrmicios, cade n cantitate mare
i crete ncet; unghiile devin mai moi, friabile (se rup uor), striate, eventual cu mici excavaii
(aspect de degetar) sau cu concavitate mare n loc de convexitate (koilonichia - unghie n
linguri).
c). alte manifestri: atrofia mucoasei nazale cauzeaz ozena prin lips de fier;
uneori (mai ales la copii) s-a descris sindromul pica (comportament anormal cu tendin de a
ingera var, pmnt, crmid, ghea etc.); splenomegalia poate fi ntlnit, ns foarte rar
(5% din cazuri); deficienele imunitare (secundare carenei de fier) induse de scderea
ponderii limfocitelor T, a capacitii de fagocitoz a macrofagelor precum i pierdea
intestinal de imunoglobuline explic infeciile mai frecvente; menoragiile (iniial factor
cauzal) pot fi accentuate de modificrile de troficitate ale mucoasei genitale; n formele
prelungite i severe pot fi prezente tulburri neurologice (aspect pseudotabetic, ca n anemia
Biermer).
n trecut, n cadrul anemiilor feriprive, erau descrise o serie de entiti clinice
particulare: cloroza tinerelor fete i cloranemia achilic Schulten. Prima era descris ca
aprnd n perioada pubertii, iar cea de-a doua, la femei ntre 30-50 de ani i asociat cu
aclorhidrie gastric. n prezent nu mai sunt considerate forme "primare" de anemie feripriv;
n producerea lor sunt incriminate, ca principal factor etiologic (pe lng un aport alimentar
insuficient i depozite tisulare de fier reduse) pierderile prin meno-metroragii. Aclorhidria este
secundar hipoxiei anemice i atrofiei mucoasei gastrice.
Etapele defici tului de fier
1. Deficitul latent de fier. Dac cantitatea de fier absorbit este depit de cea a
pierderilor este mobilizat mai nti fierul aflat n depozite. Va aprea scderea
hemosi deri nei medulare (lipsa fierului din macrofage, cu ajutorul coloraiei Perls, cu
fericianur de potasiu) i a feritinei serice. Evaluarea fierului medular este n continuare cea
mai valoroas examinare. Determinarea nivelului feritinei serice ofer informaii valoroase
privind cantitatea de fier din depozite la 1 g/l feritin seric corespunde la 8-10 mg fier
aflat n depozite. Sinteza feritinei este crescut de unii mediatori ai inflamaiei (independent
de cantitatea de fier din depozite) ca i n afeciuni asociate cu lezarea celulelor hepatice (cu
eliberare plasmatic a feritinei din celulele hepatice).
Pe msur ce stocurile de fier sunt tot mai mici, eritroblatii vor exprima pe
membran tot mai muli receptori pentru transferin (TfR); o cantitate din acetia vor fi
eliberai i n plasm, unde pot fi cuantificai. Deficitul de fier va fi deci urmat de o cretere a
concentraiei plasmatice al TfR. Aceast cretere nu este ns specific deficitului de fier,
ea poate aprea i alte stri asociate cu o hiperplazie eritroid (hemoliz, megaloblastoz)
31
sau n unele sindroame mielodisplazice. Pentru creterea specificitii celor 2 examinri de
laborator, feritinemia (scade n deficitul de fier dar poate fi normal sau crescut n prezena
unei strii inflamatorii) i concentraia TfR (crete n deficitul de fier i este normal n strile
inflamatorii) se utilizeaz raportul dintre acestea (raport TfR/feri tinemi e), care s-a dovedit
util n screeningul populaional al deficitului de fier i, de asemenea, n evaluarea eficienei
tratamentului de substituie cu preparate de fier.
.
Tabelul nr. III . Stadiile deficitului de fier
prezente
(100 %)
absente absente absent Hipocromia, microcitoza
<12 >12 >12 >12 Hb (g/dl)
>100 >100 30 <100 PEL (g/dl E)
<16 <16 35 20-60 Saturaia transferinei (%)
<12 <12 <12 60-100 Feritin seric (ng/ml)
<50 <80 <80 80-120 Fe plasmatic (g/dl)
absente absente absente normale Depozite de Fe
Anemie
feripriv
An. feri-
priv st.
iniial
Deficit
latent Normal
(PEL=protoporfirina eritrocitar liber)

2. Odat ce stocurile de fier au fost epuizate (defi cit latent de fier) va aprea
scderea sideremiei, creterea transferinei nesaturate (capacitatea total de legare a
fierului-CTLF) i scderea saturaiei transferinei.
3. Dup ce saturaia transferinei a sczut sub 16% apare anemia feripriv n stadiu
iniial, cu scderea numrului de eritrocite, a hemogl obinei, o scdere a numrului de
reticulocite, scdere i mai marcat a sideremiei. Hematiile sintetizate n condiiile
deficitului de fier sunt mai mici (microcite), n consecin apare o cretere a indicelui de
distribuie celular (red cell distribution width-RDW), asociat de obicei cu valori sub 12g/dl a
hemoglobinei
Pe msur ce numrul microcitelor este tot mai mare, apare i scderea volumului
celular mediu (MCV), de regul asociind valori ale hemoglobinei sub 10g/dl.

Examinri de laborator n anemia feripriv

1. La examenul sngel ui periferic:
- anemie (pn la cel mult 2 milioane/mm
3
), Hgb foarte sczut;
- hematiile sunt mici (microcitoz - sub 7 diametrul i sub 80
3
volumul) i plate
(platicitoz), cu saturaie deficitar n Hgb (hipocromie - concentraia medie de
Hgb pe hematie este sub 30%). n formele severe de anemie, eritrocitele au
aspect inelar (anulocite) i de celul int.
- reticulocitele sunt normale sau uor sczute;
- leucocitoza i mai ales trombocitoza pot fi expresia unei sngerri latente.

32
CL
CL
CL
CS
CS CS

Normal An.feripriv Infecii
Sarcin

Fig.nr. 4. Aspecte ale metabolismului transferinei cu rol n diagnosticul diferenial al
anemiilor hipocrome. (CTLT = capacitatea total de legare a transferinei, CS =
capacitatea de saturaie, CL = capacitatea latent, CTLT = CS + CL)


2. Mduva osoas este bogat celular, cu predominana eritroblatilor; acetia sunt mici,
cu citoplasm redus, zdrenuit (predomin formele bazofile i policromatofile).
Hemosiderina medular (la coloraia Perls) este absent din macrofage, iar numrul de
sideroblati este sczut sub 10%. Acesta este testul cu cea mai mare valoare diagnostic
pentru anemia feripriv.
3. Fierul seri c (sideremia) este mult sczut; capacitatea total de legare a fierului
este crescut, iar saturarea transferinei (calculat dup formula: Fe seric/CTLF x 100) este
ntotdeauna sub 16%.
4. Creterea zinc-protoporfirinei: n absena fierului zincul este ncorporat n
protoporfirin i poate fi msurat.
Diagnostic diferenial
A. Anemia feripriv trebuie difereniat de celelalte anemii hipocrome. Trebuie
reinut c anemia feripriv este singura form de anemie hipocrom care se nsoete de
hiposideremie, de creterea CTLF i de scderea fierului medular (absena lui din macrofage,
sideroblati sub 10%).

Tabelul nr.IV. Diagnosticul diferenial al anemiilor hipocrome
(<60)
<250
<20
>100
>100
Normal
(>120)
250 400
20 60
>100
<100
Sczut
(<60)
>400
<16
<12
>100
Sczut
(100 - 200)
250 400
50 60
60 100
<100
Crescut
(60 - 100)
250 400
20 60
60 100
<100
<3,5%
CTLF (g/dl)
CST (%)
Feritina (ng/ml)
PEL (g/dl E)
Hb A
2
Sczut
Crescute
Sczut
Sczut
Crescute
Crescut
Sczut
Absente
Sczut
Sczut
Crescute
Crescut
Normal
Normale
Normal
Masa E
Rezerve Fe
Fe seric (g/dl)
BOLI
CRONICE
ANEMIE
SIDERO-
BLASTIC
ANEMIE
FERIPRIV
TALASE-
MIE
NORMAL

33
- n talasemi i poikilocitoza este foarte marcat; eritrocitele sunt mult mai subiri -
microplaticite (o hipocromie marcat la valori ale Hgb de peste 10 g/100 ml orienteaz
diagnosticul nspre talasemie), RDW este normal sau puin crescut. Sunt prezente
eritrocite cu punctaii bazofile i hiperreticulocitoz; se constat hipersideremie i
hemosiderin medular crescut. Diagnosticul este confirmat (n laboratoare speciale)
prin studiul migrrii electroforetice a Hgb anormale (Hgb A2 crescut).
- Anemiile sideroblastice evolueaz cu sideremie i feritinemie crescut, iar mduva
conine numeroi sideroblati inelari (caracterizai prin dispoziia perinuclear a
granulocitelor de fier, ca un "inel").
- Anemiile din infecii i inflamaii cronice sau din cancere sunt difereniate de aspectul
repartiiei fierului n mduva osoas: fierul este blocat n macrofage (hemosiderin
prezent n cantiti crescute), iar sideroblatii sunt abseni sau foarte redui ca numr.
Att sideremia ct i CTLF sunt sczute, feritina seric este crescut, concentraia TfR
este normal.
B. Anemia feripriv trebuie difereniat i de celelalte grupe de anemi i: hemolitice,
megaloblastice sau aplastice; diferenierea nu pune probleme deosebite innd cont de
aspectul frotiului de snge i de aspectul metabolismului fierului.
Tratament
1. Tratamentul eti ologic const n depistarea i nlturarea cauzei care a produs
dezechilibrarea balanei fierului (a se vedea aspectele etiologice).
2. Tratamentul patogenetic este esenial i const n substituia cu fier n vederea
readucerii la normal a nivelului Hgb circulante i a fierului tisular precum i a refacerii
rezervelor de fier (care s poat fi mobilizate la nevoie). Creterea consumului de alimente
bogate n fier (creterea consumului de carne) este util dar singur nu poate corecta o
anemie feripriv deja instalat.
A. Tratamentul cu preparate orale
Produsele medicamentoase cu administrare oral reprezit opiunea terapeutic de
prim intenie, att din punctul de vedere al eficacitii ct i din cel al costului. Sunt preferai
compuii bivaleni: Fe sulfat, gluconat, fumarat sau complexe fier-polizaharide (ex fier
polimaltozat). Doza ideal este de 200 mg fier elemental/zi, administrate cu 2 ore nainte sau
dup alimentaie (pe stomacul gol). n cazul n care tratamentul este greu tolerat (la
aproximativ 10-20% din pacieni poate aprea constipaie, diaree, greuri, pirozis, balonri)
se poate ncerca un alt tip de preparat, scderea dozei sau administrarea postprandial.
Dozele mai mici dect 200 mg/zi au eficien terapeutic, dar raspunsul va fi mai lent i
durata tratamentului mai lung. ntruct tratamentul cu fier este de lung durat (2-4 luni) se
va recurge la administrarea de preparate cu coninut crescut de fier elemental pe tablet
(peste 100 mg) care pot fi luate ntr-o singur priz: Ferrogradumet, Tardiferon, Sorbifer
etc. De asemenea administrarea preparatelor de fier mpreun cu alimentele va determina
scderea absorbiei fierului la o treime, cu consecine asupra eficienei tratamentului i a
duratei acestuia. Pentru copii sau aduli cu probleme de deglutiie sunt disponibile preparate
lichide.
Se recomand administrarea preparatelor pna la atingerea unei valori normale a
Hgb (cteva sptmni) continundu-se nc 1-3 luni, pentru a asigura i umplerea
depozitelor. Se va avea n vedere faptul c odat cu corectarea anemiei, scade i rata
absorbiei fierului administrat. Pentru a evalua umplerea rezervelor macrofagice se poate
urmri nivelul feritinemiei sau raportul TfR/feritin.
Absorbia fierului este sczut de medicamentele care scad aciditatea gastric -
antiacide (lichide alcaline-pansamente gastrice), inhibitori H2 (ranitidin, famotidina,
nizatidin), inhibitori ai pompei de protoni (omeprazol, pantoprazol, lansoprazol, etc),
preparate coninnd enzime pancreatice, colestiramin, calciu, bifosfonai, ceai (negru sau
verde). Administrarea preparatelor de fier va scdea absorbia antibioticelor quinolonice
(norfloxacina, ciprofloxacina, pefloxacina, ofloxacina, etc), a bifosfonailor, cefdinirului,
34
levodopa, carbidopa, methyldopa, tiroxinei, penicilaminei, micofenolatului mofetil
(medicament imunosupresor, des utilizat post-transplant), a srurilor de cupru i zinc.
Pentru a evita deficitul relativ de acid folic, datorat eritropoiezei mai intense ce apare
dup administrarea de fier, se administreaz preparate de aci d folic, 5-10 mg/zi , 7-15
zile/lun.
B. Tratamentul cu preparate parenterale
Tratamentul cu preparate injectabile de fier este indicat n caz de:
- intoleran la administrarea oral (chiar dup schimbarea preparatului per oral), de
exemplu pe parcursul sarcinei;
- pierderi de snge care depesc posibilitatea de compensare numai per oral (ex
sngerri genitale, anemie sever postpartum)
- prezena unor boli digestive: gastrite severe, ulcer activ, hemoragii digestive recente,
colit ulceroas - care pot fi agravate de fierul per oral i n care terapia marial "per
oral" este contraindicat;
- malabsorbie intestinal;
- necooperarea bolnavului (n cura de atac sau n cea de ntreinere, dup remisiune);
- tratamentul i profilaxia anemiei feriprive pacienii cu insuficien renal hemodializai,
care urmeaz tratament cu eritropoietin i nu tolereaz preparatele orale de fier
Dac se alege calea de administrare parenteral, este necesar calcularea dozei de
fier necesare, care poate fi calculat cu urmtoarea formul:

(Hgb ideal - Hgb actual )/Hgb ideal x greutatea corporal (kg) x 30

la care se adaug 500-1000 mg fier necesar pentru umplerea rezervelor. Astfel pentru un
pacient de 70 kg, cu hemoglobina 10 g/dl, la care intenionm obinerea unei valori a Hgb de
14g/dl, va fi necesar un total de 1100-1600 mg fier.
Exist 2 principale categorii de preparate:
a) preparate cu administrare intramuscular
b) preparate cu administrare n perfuzie endovenoas
a) Preparatul Ferrum Haussmann (Fe polimaltozat), mai bine cunoscut, conine 100
mg Fe elemental/fiol. Se administreaz i.m. profund, cte 1 fiol/zi, cteva sptamni.
Administrarea intramuscular prezint unele inconveniente datorit reaciilor secundare
posibile: adenite regionale, reacii anafilactice, cefalee, congestia feei, tatuarea local a pielii
n injectarea superficial, riscul apariiei unor flegmoane n cazul neadministrrii profunde
i.m., etc.
b) Exist 3 principale preparate de fier cu administrare intravenoas:
- fierul dextran: deoarece administrarea sa a fost asociat cu reacii anafilactice
severe s-a renunat la utilizarea acestui preparat
- fierul gluconat-sucroz (Ferrlecit)
- fierul sucroz (preparatul comercial Venofer) este prepratul parenteral cu cea
mai larg utilizare, avnd reacii adverse rare i fiind bine tolerat. Se
administreaz n 3-4 prize sptmnale a cte 50 mg, n perfuzie endovenoas.

C. Rspunsul la tratament
Indiferent dac substituia se face pe cale oral (cu doze optimale!) sau parenteral,
rspunsul la terapie va fi similar:
- Dup 4-5 zile apare creterea numrului de reticulocite (criza reticulocitar)
- Dup prima sptmn de tratament apare creterea valorilor Hgb, ameliorarea
simptomatologiei; dup 3 sptmni de tratament ne ateptm la o cretere a Hgb cu
aproximativ 2g/dl. MCV va crete concomitent cu hemoglobina.
- Dac dup 2-3 sptmni de tratament nu apare o cretere a hemoglobinei se pune
problema ineficienei terapiei. Problemele care trebuie clarificate sunt:
35
- corectitudinea diagnosticului: poate fi vorba de o anemie inflamatorie (asociat unei
inflamaii cronice, infecii cronice, boli de colagen, neoplazii) sau talasemie;
- pierderile prin sngerare continu ? (situaia este sugerat de creterea
reticulocitelor, alturi de valori constante sau n scdere a hemoglobinei): va fi
necesar administrarea parenteral de fier i rezolvarea sngerrilor;
- tratamentul este incorect urmat ? (doz insuficient, orarul administrrilor incorect,
preparatul necorespunztor);
- exist i alte deficiene ? (ex de acid folic, vit B12);
- exist o malabsorie a fierului ?: se recomand administrarea fierului perenteral,
- n caz de hipo-anaciditate se pot ncerca preparate cu eliberare la nivel
duodenal (glycine-sulfat feros);
- boal celiac- pentru diagnostic se recomand examen endoscopic cu
biopsie, determinarea atc anti-endomisiu;
- gastrit atrofic (examen endoscopic cu biopsie, determinarea gastrinemiei, a
atc antiparietali);
- gastrit Helicobacter pylori (examen endoscopic cu biopsie, Atc specifici IgG,
test cu ureaz); deseori dup eradicarea infeciei cu Helicobacter, atrofia
gastric se amelioreaz sau dispare, cu corectarea deficitului de absorbie.
D Transfuziile de snge
Se indic doar n anemii severe, au dezavantaje legate de complicaiile propriu-zise ale
transfuziei (inclusiv infecii virale) i costurile ridicate.
E. Tratamentul profi lactic cu fier
Un tratament profilactic cu preparate de fier este necesar la:
- gravide (mai ales la multipare) n a doua jumtate a sarcinii, 20-40 mg/zi;
- copii imaturi (ca sirop sau picturi) dup vrsta de 3-4 luni;
- gastrectomizai (n asociere cu acid folic);
- donatorii de snge (timp de dou sptmni dup donare).

2. ANEMIA N INFECII CRONICE, INFLAMAII I NEOPLASME
(Anemia cronic simpl)
Anemia cronic simpl este provocat de blocarea fierului n macrofage, cu deficit de
hemoglobinogenez i hipocromie secundar. Ea apare totdeauna n boli cronice: infecii
(TBC pulmonar, infecii urinare, osteomielit, etc), inflamaii (poliartrit reumatoid, LES,
artropatie psoriazic) sau neoplazii diverse.
Patogenez
Patogeneza acestui tip de anemie este complex:
- Unele citokine proinflamatorii (n principal IL6, TNFalfa, IL1) determin creterea
produciei hepatice de hepcidin, deci va scdea absorbia intestinal de fier i eliberarea
fierului din macrofage, genernd o cantitate insuficient de fier disponibil eritroblatilor.
Stimulii proinflamatorii scad sinteza de feroportin, scznd i pe aceast cale eliberarea
fierului din macrofage
- Ali mediatori ai inflamaiei, printre care IL1, membri ai familiei interferonilor (IFN, IFN1,
IFN1, IFN1), TNFalfa inhib proliferarea i diferenierea precursorilor eritroizi, n mod
direct sau prin scderea sintezei de eritropoietin i/sau scderea exprimrii receptorilor
pentru eritropoietin
- Eritrocitele au o durat de via mai sczut, ca urmare a unei moderate hemolize
extracorpusculare (distrucia prin toxinele eliberate la nivelul inflamaiei sau prin
hiperfuncia SRE);
36
- Hemoliza autoimun, hemoragia, hipersplenismul i invadarea medular (ndeosebi n
neoplazii; = anemie mieloftizic) pot fi mecanisme adiionale.
Simptomatologia bolii de baz domin tabloul clinic. Anemia apare ca un epifenomen,
se instaleaz lent (luni), cu o expresivitate moderat.
Tablou paraclinic
- anemie moderat, normocitar, uor hipocrom, cu valori ale Hgb ntre 7-11g/dl, MCV
normal sau moderat sczut;
- feritina seric normal sau crescut;
- fierul seric normal sau sczut, CTLF normal sau sczut, concentraia TfR normal;
- prezena macrofagelor ncrcate cu granule de hemosiderin n mduva osoas.
Diagnosticul se bazeaz pe contextul clinic (infecios, inflamator sau neoplazic) al
apariiei anemiei i pe aspectele paraclinice menionate.
Tratament
Tratamentul vizeaz n principal boala cauzal; prin nlturarea factorului cauzal
(cnd este posibil) putem asista la repararea spontan a anemiei cronice simple.
n caz de anemie sever, simptomatic, se recomand substituia cu mas
eritrocitar. Transfuziile vor crete ns, ntr-un final, cantitatea de fier stocat.
Unele cazuri pot rspunde la administrarea de fier parenteral. La ntreruperea
injeciilor anemia va reveni iar fierul administrat va fi parte a excesului de fier.
Efectele supresive ale citokinelor inflamatorii pot fi contracarate de doze
farmacologice de eritropoietin (30000-40000 UI/sptmn), capabile s stimuleze
eritropoieza, scznd astfel necesarul transfuzional

3. ANEMIILE SIDEROBLASTICE
Anemiile sideroblastice reprezint un grup de anemii ereditare sau dobndite care
rezult n urma unei tulburri a sintezei protoporfirinei (i deci a hemului), ce determin
reducerea utilizrii fierului pentru hemoglobinogenez i acumularea lui n mitocondriile
eritroblatilor (cu formarea de sideroblati "inelari").
Etiopatogeni e
Etiologic se deosebesc urmtoarele tipuri de anemii sideroblastice (clasificare):
A. Anemii siderobl astice ereditare:
- cu transmitere legat de sex (prin deficit de delta-aminolevulin-sintetaz i
coproporfirinogen-oxidaz);
- cu transmitere autosomal recesiv (prin deficit de delta-aminolevulin-
sintetaz);
B. Anemii siderobl astice dobndite:
- Anemia sideroblastic dobndit idiopatic (form a sindromului
mielodisplazic; este o afeciune malign, boal a celulei stem pluripotente);
- Anemii sideroblastice dobndite secundare (simptomatice): n intoxicaii
(saturnism, alcoolism), dup unele droguri (cloramfenicol, izoniazid, melphalan, azotiperit,
chelatori de cupru-peniclinamina, triethyle-tetramide-dihydrochloride, linezolid, acid fucsidic,
etc), n deficitul de vitamin B6, n asociere cu diverse afeciuni (neoplasme viscerale,
colagenoze, hemopatii maligne, porfirii, tireotoxicoz, anemie hemolitic), etc.
Indiferent de natura primar sau secundar, ereditar sau dobndit, tranzitorie sau
definitiv a bolii, anomalia de baz este un blocaj al diverselor enzime n lanul de sintez al
protoporfirinei, cu perturbarea ultimei etape a sintezei hemului, de inserie a Fe pe inelul
porfirinic. Anomaliile metabolice au sediul intramitocondrial i au drept consecin pe de o
parte ncrcarea ireversibil mitocondrial cu fier, cu apariia aspectului caracteristic de
sideroblati inelari, i eritropoieza ineficient (distrugerea prematur a eritroblatilor inelari n
37
mduva osoas) pe de alt parte. Prezena sideroblatilor inelari are valoare diagnostic
pentru aceste anemii.
Caracteristici clinice i de laborator
- au un debut insidios, cu astenie, dispnee de efort, paloare, uneori
hepatosplenomegalie;
- anemie hipocrom uneori i cu prezen de macrocite (dimorfism);
- reticulocitopenie;
- prezen de punctaii bazofile;
- durat de via normal a eritrocitelor;
- hiperplazie eritroid medular cu normoblati i megaloblati;
- fier seric de obicei crescut, cretere a saturaiei transferinei, feritin seric crescut
- hemosiderin medular crescut i sideroblati inelari (uneori 80%);
- eritropoiez ineficient cu hiperbilirubinemie de tip neconjugat, scdere a
haptoglobinei, cretere moderat a LDH;
- absena unei Hgb anormale.
Evoluia
n formele ereditare evoluia este ndelungat i este grevat de riscul
hemocromatozei secundare i al infeciilor. Anemia sideroblastic dobndit idiopatic poate
evolua nspre o leucemie acut terminal.
Formele dobndite secundare au o evoluie diferit, dup cum este vorba despre o
alt afeciune (ndeosebi neoplazic) n cadrul creia apar, sau de factori toxici i
medicamentoi (ndeprtarea acestora produce vindecarea anemiei).
Tratament
n formele ereditare pot fi ncercate doze mari de vitamina B
6
, timp ndelungat (100-
250 mg/zi); acelai tratament corecteaz anemia aprut n cursul tratamentului cu
hidrazid. n formele secundare produse de saturnism se administreaz EDTA (chelator al
Pb), precum i vitamina B
6
i acid folic. n formele pancitopenice pot fi administrai androgeni
i/sau corticosteroizi.
Transfuziile de snge sunt deseori necesare, de repetate ori, cu riscul infeciilor
virale, al allo-imunizrii, al ncrcrii cu fier (hemocromatoz secundar). Pentru a preveni i
diminua ncrcarea organismului se fier, se asociaz tratamentul cu chelatori de fier
(desferoxamin - desferal i.v. sau s.c., deferasirox- preparat oral).
n unele cazuri s-a dovedit util administrarea de eritropoietin, urmat de scderea
necesarului transfuzional.
n cazurile severe se recomand allotransplantul medular.


E. ANEMIILE HEMOLITICE

1. ASPECTE GENERALE ALE HEMOLIZEI I ANEMIILOR HEMOLITICE
A. Cadru nosologic
Hemoli za este un fenomen fiziologic care n mod normal este n echilibru perfect cu
regenerarea hematiilor n mduva hematoformatoare, astfel nct numrul eritrocitelor n
sngele circulant este constant.
Hemoliza n exces produce anemie numai n acele condiii n care ea
depete capacitatea mduvei de a nlocui imediat hematiile distruse. Cea mai
caracteristic modificare a anemiilor hemolitice (AH) este scurtarea duratei de via a
hematii lor sub 100 de zile (uneori pn la cteva zile). Obinuit, mduva osoas poate
compensa o hemoliz care depete de aproximativ 5 ori nivelul normal; abia peste acest
38
nivel apare anemia. Exist ns i cazuri n care mduva are o capacitate de regenerare mai
redus i atunci anemia poate apare pe lng un proces de hemoliz mai puin intens (de 2-
3 ori fa de normal). n fine, exist i situaii n care mduva are o capacitate de regenerare
deprimat i atunci o hiperhemoliz de grad uor poate produce anemie, sau aceasta poate
apare chiar pe lng o hemoliz fiziologic. n acest fel se face o trecere ntre anemii
hemolitice propriu-zise i anemii aplastice propriu-zise.
Hemoliza nu reprezint un mecanism aparte de boal, ci numai exagerarea
fenomenelor biochimice i celulare normale care duc la uzura eritrocitelor normale. Trebuie
deci s existe nite factori supraadugai care duc la exagerarea acestor fenomene
distructive; aceti factori in fie de alterarea structurii eritrocitare (membran, coninut), fie de
modificri ale mediului plasmatic, fie de patul vascular cu traume eritrocitare suplimentare n
diverse teritorii ale acestuia.
B. Mecanismele intime ale distruciei premature eritrocitare
Aceste mecanisme sunt reprezentate de:
1) Scderea raportului suprafa/volum prin diminuarea suprafeei sau creterea
volumului. n acest caz eritrocitul tinde spre o form sferic i are o plasticitate mai sczut,
devine mai rigid ("strecurndu-se" cu dificultate prin lumenul capilarelor) i va fi reinut n
splin sau ficat, unde va fi fagocitat.
2) Modificri structurale ale membranei eritrocitare; aceste modificri in de o
scdere a fluiditii lipidelor din membran, de scderea elasticitii proteinelor acesteia, de
modificri membranale prin fixarea de imunoglobuline i fraciuni complementare; toate
acestea afecteaz integritatea membranei, cu alterarea permeabilitii ei selective i
perturbarea procesului de transport activ de cationi (Na
+
, K
+
), cu sferocitare eritrocitar
progresiv i eliberare tardiv de Hgb. Anticorpii antieritrocitari, prin fixarea pe receptorii
specifici de membran (n prezena complementului) realizeaz o hemoliz imun.
3) Creterea vscozitii interne prin agregate hemoglobinice, precipitri de
hemoglobin, deshidratare celular; acestea vor reprezenta "microtraume" pentru eritrocitul
aflat n circulaie.
4) Hiperfuncia splenic - n caz de hipersplenism.
C. Sediul hemolizei
Hemoliza poate avea loc extravascular sau intravascular (fig. nr.11).
a) Hemoliza extravascular are loc la nivelul sinusoidelor splenice (pentru
eritrocitele cu deficiene minime) i hepatice (pentru eritrocitele sever alterate) i
caracterizeaz hemoliza cronic. Acest tip de hemoliz este similar celui n care este
interesat eritrocitul senescent (dup 120 de zile de via) i are ca rezultat eliberarea
diverilor compui eritrocitari i catabolizarea acestora (fier, bilirubin, aminoacizi).
b) Hemoliza intravascular are loc n situaia compromiterii severe a viabilitii
eritrocitare i este caracteristic hemoli zei acute, brutale i masive; n aceast situaie SRE
nu este capabil s converteasc imediat n bilirubin toat cantitatea de Hgb eliberat,
aceasta ajungnd ca atare direct n plasm (conferindu-i culoarea roz). Hgb va fi preluat de
proteine transportoare (haptoglobin, albumin, hemopexin) i, sub forma unor complexe,
ajunge la SRE; nivelul plasmatic al proteinelor transportoare va fi sczut. O parte din Hgb
liber din plasm va strbate filtrul renal i se elimin prin urin (hemoglobinurie) putnd
duce (prin precipitarea n mediul acid al acesteia) la blocaj renal. n situaiile n care
cantitatea de Hgb ce strbate filtrul renal este redus, ea va fi resorbit i reinut de epiteliul
tubilor renali, unde este catabolizat; Fe depus n aceste celule va fi eliminat sub form de
hemosiderin odat cu celulele descuamate (hemosiderinurie), plednd pentru existena
unui puseu hemolitic tranzitor n urm cu cteva zile.
mpreun cu Hgb se elibereaz cantiti mari de LDH, care se constituie ntr-un
marker al procesului de hemoliz intravascular.
Culoarea roie a urinii mai poate fi ntlnit n porfi rii i n mi oglobinurii; spre
deosebire de hemoglobinurie, n aceste cazuri plasma are culoare normal.
39
D. Manifestrile hemolizei - terminologie clinic
n baza datelor prezentate anterior, pentru desemnarea fidel a unei situaii sau a
alteia, se utilizeaz urmtoarea terminologie:
1) Hemoliz compensat - pentru definirea unei scurtri de via eritrocitar, dar n
care creterea produciei eritrocitare realizeaz un echilibru cu rata sporit a hemolizei, fr
a se nsoi de anemie; reticulocitoza reprezint markerul ei hematologic.
2) Anemia hemolitic propriu-zis - definit prin scurtarea duratei de via
eritrocitar cu traducerea hematologic de scdere semnificativ a concentraiei de Hgb,
hematocrit sau numr de hematii. n anemia hemolitic cronic (cu hemoliz relativ mai
atenuat), aproape toat cantitatea de bilirubin format n ser este conjugat n ficat,
neaprnd icterul (dar se poate constata o cretere moderat a bilirubinei neconjugate n
snge i o cretere a UBG urinar).
n hemoliza acut (dup cum s-a amintit mai nainte) Hgb ajuns direct n plasm
se comport ca o substan strin (producnd oc). Se manifest clinic n accese
paroxistice cu: frison, febr, stare de oc (hipotensiune, puls tahicardic slab), insuficien
renal acut (cu anurie), iar n lipsa acesteia sau dup aceasta cu urini hemoglobinurice (ex.
dup transfuzii de snge incompatibil).
3) Icterul hemoli tic se produce atunci cnd hemoliza este important, Hgb este
ns transformat imediat i n totalitate n bilirubin, dar aceasta se produce n cantiti prea
mari, care depesc capacitatea ficatului de a o conjuga i de a o elimina n bil. Se
manifest cu creterea bilirubinei neconjugate n ser; lipsa bilirubinei din urin (Bi legat de
globin nu poate trece prin filtrul renal), dar cu UBG intens pozitiv (excesul de pigmeni biliari
din intestin duce la resorbia unei cantiti mari de UBG, care va apare n urin) scaune
hipercolorate n verde-hipercolice. Este caracteristic variabilitatea intensitii icterului. Icterul
mascheaz paloarea anemiei.
Excesul de pigmeni biliari n cile biliare favorizeaz producerea calculi lor, de
unde o component de icter mecanic sau de hepatit cronic colestatic.
E. Investi garea unei anemii hemoli tice
n orice sindrom hiperhemolitic trebuie parcurse 3 etape:
1) Evidenierea hemolizei:
a) di rect: - pri n determinarea duratei de via a eritrocitelor (n practic nu
se poate face dect n condiii speciale).
b) - i ndirect: - prin dovedirea distruciei excesive eritrocitare: creterea
bilirubinemiei, a UBG urinar i fecal, a LDH, uneori a sideremiei, a produciei
de oxid de carbon; scderea valorilor haptoglobinei i hemopexinei
plasmatice; prezena Hgb libere plasmatice; Hgb-uria i hemosiderinuria.
- prin dovedirea regenerrii crescute a eritrocitelor:
reticulocitoz crescut; eritroblastoz n sngele periferic, ca semn al unei
eritropoieze extramedulare n splin, ficat etc.; hiperplazie eritroblastic
medular, ndeosebi cu forme mai adulte. n unele cazuri, mai ales la copii
mici, hiperregenerarea medular poate s produc deformri (prin ngroare)
ale oaselor, n special ale craniului (craniu "n turn").

2) Stabilirea tipului de hemoliz: examenul morfologic al hematiil or va
evidenia, n diverse boli, modificri de form caracteristice (sferocitoz, ovalocitoz,
drepanocitoz, hematii "n int") sau incluzii eritrocitare de tipul corpilor Heinz
(hemoglobinopatii).
3) Stabilirea diagnosticului cauzal al hemol izei:
a) testarea diverselor forme de rezisten a hematiilor la diveri ageni
care pot induce hemoliza; n AH scade rezistena. Poate fi vorba despre: rezistena
osmotic (la hipotonie osmotic), adic la diluarea sngelui n soluii mai slabe dect serul
fiziologic; rezistena mecanic (la agitare sau la centrifugare); rezistena chimic (la
diverse substane care modific tensiunea superficial, cum ar fi saponina etc.).
40
b) teste de autohemoliz; teste de siclizare; electroforeza Hgb; testul HAM
(hemoliz n mediul acidifiat) pentru hemoglobinuria paroxistic nocturn.
c) pentru procesele imunologi ce este foarte important evidenierea auto-
i izoanticorpilor eritrocitari:
- pentru anticorpi complei (hemaglutinine, hemolizine) la cald sau la rece;
- pentru anticorpi incomplei fixai pe eritrocite - testul Coombs direct, iar
pentru anticorpi incomplei liberi, circulani - testul Coombs indirect.
Testul Coombs poate fi efectuat cu ser antiglobulinic global, sau cu ser anti-non-
gamma (anti-IgM, anti-IgA, anti-complement).

Tabelul nr.V. Diagnosticul unei anemii hemolitice
-Teste de rezisten a E (osmotic, mecanic, chimic)
- Testul de autohemoliz
- Teste de siclizare
- Electroforeza Hb
- Testul HAM
- Testul cu sucroz
- Determinarea enzimelor eritrocitare (G6-PDH)
- Testul Coombs (direct i indirect, cu ser antiglobulinic
si ser anticomplement =ser anti-nongama)
- Testul aglutininelor la rece
- Anticorpi bifazici (Donath-Landsteiner)
3. STABILIREA
DIAGNOSTICULUI
CAUZAL
- Modificri de form eritrocitar (sferocite, ovalocite,
drepanocite, hematii n int);
- Incluzii eritrocitare (corpi Heinz)
2. STABILIREA TIPULUI
DE HEMOLIZ
Regenerare medular crescut
- reticulocitoz crescut
- eritroblati n sngele periferic
- hiperplazie eritroblastic
medular
Distrucie E excesiv
- creterea Bi serice, a UBG
fecal i urinar, a LDH, Fe, CO
- scderea haptoglobinei i
hemopexinei plasmatice;
- Hb liber plasmatic;
- Hb-urie i hemosiderinurie.
1. EVIDENTIEREA HEMOLIZEI:
A. Direct: Durat de via E sczut
B. Indi rect:


2. CLASIFICAREA ETIOPATOGENETIC A ANEMIILOR HEMOLITICE
I. AH prin defecte i ntraeritrocitare:
A. Defeciuni ale membranei: microsferocitoza ereditar; ovalocitoza ereditar;
piropoikilocitoza ereditar.
B. Defeciuni enzimatice: deficit de glucozo-6-fosfatdehi-drogenaz (G6-PD);
deficit de piruvat-kinaz (PK).
C. Defeciuni de sintez a globinei:
1. - hemoglobinopatii cantitative (sindroamele talasemice);
2. - hemoglobinopatii calitative (hemoglobinoza S - siclemia, hemoglobinozele
C, D,
E, boala hemoglobinelor instabile).
D. Hemoglobinuria paroxistic nocturn - este singura afeciune din grupul AH
prin defecte intraeritrocitare (defeciune de membran) care este dobndit (i nu ereditar
ca celelalte).
II. AH de cauze extraeri troci tare:
A. Prin agresiune i munologic:
1. - izoimun: reacii transfuzionale (incompatibilitate); boala hemolitic a nou-
nscutului.
41
2. - autoimun: idiopatic sau simptomatic (colagenoze, limfoproliferri
maligne,
neoplazii, boli virale, tumori ovariene, uremie, ciroz hepatic etc.).
3. - i muno-alergic prin consum de droguri: tip haptene (penicilin); reacie
prin
complexe imune (chinidin); prin anticorpi antieritrocitari (tip alfa-metildopa).
B. Prin agresiune neimunologic:
1. ageni infecioi: parazii (malarie, toxoplasmoz); virusuri (mononucleoz,
pneumonie viral); bacterii (clostridium, streptococi i stafilococi hemolitici,
treponema pallidum etc.).
2. ageni chimici: solveni organici (cu aciune pe membran i efect
dependent de doz); pesticide i insecticide , antimalarice, sulfonamide,
salicilai, fenacetin, nitrofurani, vitamina K, penicilin etc. (cu aciune
oxidant asupra Hgb i enzimelor intraeritrocitare, ndeosebi pe un fond de
deficit de G-6-PD, sau Hgb instabile).
3. ageni vegetali i animali: ciuperci otrvitoare, toxine din fasolea fava i din
ricin, venin de arpe, de pianjen etc.; pe lng efectul toxic hemolitic se
produce i un sindrom de CID.
4. ageni fizici: arsuri; iradiere; expunere la radiaie ultraviolet, la hiperoxie;
factori mecanici (n CID, boli microangiopatice, proteze vasculare,
ateromatoza extins) care produc anemia "microangiopatic".

3. ANEMII PRIN DEFECTE INTRAERITROCITARE
A. Aspecte etiopatogenetice
Cu excepia HPN, aceste AH sunt eredi tare. Pe plan mondial exist o jumtate de
miliard de persoane care poart tara sau boala unei asemenea AH. n ara noastr cele mai
frecvente sunt beta-talasemia (anemia mediteranean) i microsferocitoza ereditar (boala
lui Minkowski-Chauffard).
Formel e heterozigote (tara) sunt n majoritatea cazurilor camuflate, lipsete
simptomatologia, dar bolnavul este "transmitor" de boal. Formele homozi gote se
manifest ca boal. Mutaia responsabil de defectul intraeritrocitar (membranar, enzimatic
sau al sintezei globinei) se produce n majoritatea cazurilor pe un cromosom somatic; ntr-o
AH frecvent, de tip enzimopenic (deficitul de G-6-PD), localizarea se afl pe cromosomii
sexuali X, modul de transmitere fiind deci diferit.
Mediul ambiant n interiorul eritrocitului asigur suspensia Hgb cu scopul de a o face
funcional. n Hgb-patii i enziomopatii este afectat tocmai aceast ambian, efectul
fiind alterarea funciei Hgb. Afectarea genetic a Hgb poate fi cantitativ, aa cum se
ntmpl n sindroamele talasemice (cea mai frecvent este beta-talasemia, n care lanul
beta al Hgb este sintetizat n proporie redus, sau lipsete), sau calitativ (cel mai adesea
prin nlocuirea unui aminoacid cu un alt aminoacid); dintre acestea, unele rmn doar ca
expresie genotipic, pe cnd altele au rsunet fenotipic (n funcie de tipul de aminoacid
nlocuit i de poziia "strategic" a acestuia n lanul polipeptidic). Modificrile Hgb pot fi dintre
cele mai diverse: precipitarea cu formarea de "bulgri" ce ulterior ader de membrana
eritrocitar (ca i "corpi Heinz", ntlnii n Hgb-patiile instabile, n unele enzimopatii sau n
talasemiile cu tetrameri alfa); precipitarea Hgb sub form de baghete (ducnd la siclemie),
sub form de cristale (n Hgb C), persistena Hgb sub form de metHgb (n Hgb-patii
methemoglobinizante), etc.
n AH prin defeciuni membranare se ajunge la modificri de form ale
eritrocitelor, cu sechestrarea lor splenic i hiperhemoliz.
B. Simptomatologie general
Pe lng o serie de aspecte clinice specifice unei anumite entiti clinice din acest
grup de AH, pot fi sistematizate cteva trsturi clinice comune:
42
1. - afectarea dezvoltrii somatice i psihice (ca urmare a hiperplaziei medulare
i a hipoxiei tisulare): indivizi subponderali, extremiti subiri, deformri craniene, prognatism
dental, craniu n perie, aspect mongoloid, randament intelectual mai redus; aceste modificri
nu sunt att de evidente n sferocitoz (pacienii sunt mai mult icterici dect bolnavi).
2. - paliditate i icter; hemoliza permanent duce la impregnarea esuturilor cu fier
i cu melanin (tent teroas, murdar). Pe lng anemie, n cazuri mai rare poate fi
prezent cianoza (metHgb-patii) sau poliglobulia.
3. - mrirea unor organe, ndeosebi splenomegalia i hepatomegalia.
4. - tulburri trofice, cu plgi atone, cu evoluie trenant.
5. - frecvena crescut a litiazei biliare.
6. - frecvena crescut a bolii tromboembolice, ndeosebi n siclemia
homozigot.
7.- modificri hematologice comune oricrei AH la care se adaug aspecte
particulare pentru fiecare tip de AH intraeritrocitar.

C. Principal ele tipuri de AH intraeritrocitare
1. Microsferocitoza hemolitic congenital
Este o afeciune ereditar, cu transmisiune autosomal dominant, definit prin
anomal ia spectrinei membranare eritrocitare, ce perturb permeabilitatea selectiv
membranar i induce (n timp) morfologia particular sferocitar a hematiei. Boala apare
nc din copilrie, cu anemie i icter hemolitic n episoade recidivante (crize hemolitice,
crize aplastice sau crize megaloblastice), splenomegalie, tulburri de cretere somato-
psihic (infantilism, distrofie cranio-facial cu aspect mongoloid, craniu "n turn" etc.), ulceraii
trofice ale gambelor.
Examenul hematologic arat o microsferocitoz caracteristic, reticulocitoz
crescut, bilirubina neconjugat este moderat crescut (3-4 mg%), UBG crescut n urin, Fe
seric uor crescut, mduva hiperregenerativ mai ales pe seria roie, iar rezistena
osmotic este foarte sczut (fa de izotonia de 0,90 NaCl %, hematiile ncep s se
hemolizeze chiar la diluii de 0,80%, pe cnd n mod normal hemoliza ncepe la 0,45% i
este total la 0,35%).
Tratamentul de baz este splenectomia (sediul de condiionare a sfericizrii
eritrocitare). Ea este temporizat la copii (riscul infeciilor severe), iar la adult are indicaii
ndeosebi n formele severe, cu hemoliz pronunat, crize hemolitice sau aplastice
frecvente, splenomegalie important cu hipersplenism.
2. Eliptocitoza (ovalocitoza) ereditar se aseamn ca manifestri cu sferocitoza,
dar hematiile au form oval, foarte alungit i sunt foarte friabile.
3. Tal asemiile (anemiile mediteraneene)
Reprezint un grup heterogen de afeciuni ereditare transmise autosomal. Aceste
"Hgb-patii cantitative" se caracterizeaz prin prezena de hematii "n int" (cu o
concentrare de Hgb mai intens colorat n centrul hematiei). Exist forme homozigote i
forme heterozigote, cu diferite grade de manifestare clinic. Cea mai frecvent este beta-
talasemia. Forma major homozigot a acesteia (anemia Cooley) are o manifestare clinic
mult mai zgomotoas dect forma heterozigot (adesea silenioas). Debuteaz n primele
luni de via, cu agravare progresiv. Clinic prezint simptomatologia general a anemiilor
hemolitice cronice severe (paloare i icter progresiv accentuate, splenomegalie i
hepatomegalie constante), la care se asociaz tulburri nervoase (cefalee, tulburri de
atenie i ideaie, iritabilitate, convulsii), manifestri musculare (fatigabilitate, mialgii, atrofii
musculare), hipotrofie pondero-statural, infecii intercurente frecvente, facies mongoloid.
Examenul de laborator arat anemie sever cu hipocromie accentuat, microcitoz,
hematii "n int"; concentraia Hgb F este crescut, ca i rezistena osmotic. Sideremia este
crescut, iar fierul medular excesiv.
43
Tratamentul se face cu transfuzii de snge (cu mare risc de hemosideroz);
splenectomia i suplimentarea vitaminic sunt alte mijloace la care, de regul, se apeleaz.
4. Anemia cu eri troci te falciforme (siclemia, drepanocitoza)
Este o boal condiionat genetic i se datorete prezenei n hematii a unei Hgb
anormale S. Se manifest cu: anemie, icter variabil, splenomegalie, atingere cardiac, litiaz
biliar, osteoporoz. Se complic cu infarcte osoase, pulmonare, crize abdominale, tulburri
neurologice, renale i uneori ulcere cronice maleolare. Se confirm prin prezena hematiilor
falciforme (n form de secer) (testul de siclizare) i prin prezena electroforetic a Hgb S.
5. Hemoglobinuria paroxistic nocturn (HPN)
Este o afeciune hematologic complex, cauzat de o afectare dobndit a
celulelor stem pluripotente. Se caracterizeaz printr-o afectare a tuturor seriilor mieloide
(eritrocite, granulocite, trombocite) ca urmare a unei sensibiliti exagerate la aciunea
litic a complementului activat. Clinic se traduce prin hemoglobinurie cronic constant,
cu pusee acute de agravare.
n HPN este prezent o anomalie a membranei eritrocitare (dar i granulocitare i
trombocitare) reprezentat de absena glicoproteinei transmembranare de ancorare
fosfatidi linosi tol (PIG). Aceasta determin o fixare a complementului i activarea hemolizei
(intravascular). Eliberarea de tromboplastin (prin liza celular continu) explic tendina la
hipercoagulabilitate i apariia frecvent a trombozelor.
Simptomel e obinuite ale bolii sunt: hemoliza cronic, manifestat prin paloare,
icter moderat, splenomegalie i Hgb-urie; acestea sunt declanate de somn, infecie, efort
fizic, intervenii chirurgicale. Agravarea nocturn este consecutiv scderii valorilor pH-ului,
de activitatea complementar i de variaiile cortizolemie. Pe parcursul evoluiei pot s apar
fenomene trombotice cu localizri particulare (vena hepatic cu sindrom Budd-Chiari, sinus
sagittal) i colici abdominale (renale), crize acute aplastice, fenomene de insuficien renal.
Hgb-uria i hemosiderinuria sunt constante ducnd la deficit de fier.
Diagnostic: n sngele periferic se constat policromazie i reticulocitoz, iar
mduva osoas este hipoplazic , dar cu prezena insulelor eritropoietice. Este prezent
hemosiderinuria. Testul HAM (hemoliz n mediul acid ) este ntotdeauna pozitiv.
Imunofenoti parea celular arat alterarea PIG i prezena CD55 i CD59.
Evoluia i prognosticul sunt severe, n funcie de proporia de celule anormale i
de gradul de hipoplazie medular indus. Crizele hemolitice severe, infeciile, trombozele i
insuficiena medular sunt principalele cauze de deces. n 5% din cazuri poate s apar o
leucemie acut. Supravieuirea medie este de 8-9 ani de zile.
Tratamentul se face prin transfuzii de mas eritrocitar splat (pentru a se evita
aportul de complement) n puseele acute, prin administrarea de androgeni pentru stimularea
eritropoietic n formele hiporegenerative, corticoterapie cu efect de atenuare a Hgb-uriei,
danazol, sau fier pentru corectarea deficitului acestuia. n formele severe se pot administra
globulin antilimfocitar i ciclosporin (la fel ca n anemia aplastic). Trombozele
majore acute necesit tromboliz urgent i heparin timp de 10-12 zile, urmat de
trombostop de lung durat (minim 6-12 luni). n cazurile severe, sub vrsta de 50 de ani,
este indicat transplantul al logen de la donor nrudit, iar sub vrsta de 25 de ani chiar i
dac nu exist un donator nrudit. HPN ar putea fi o afeciune candidat la terapia
(transplantul) genic, astzi find cunoscut baza genetic molecular a bolii.

4. ANEMII HEMOLITICE DE CAUZE EXTRAERITROCITARE
Anemii le hemoli tice autoimune (AHAI)
AHAI reprezint peste 90% din anemiile hemolitice. Ele rezult prin distrugerea "in
vivo" a eritrocitelor proprii, ca urmare a formrii unor anticorpi ce interacioneaz cu antigene
de grup sanguin de pe suprafaa eritrocitelor proprii (autoanticorpi). Acest fenomen are loc n
44
condiii patologice speciale care provoac o rupere a toleranei imune a organismului.
Anticorpii formai i implicai n producerea AHAI pot fi complei (hemolizine, aglutinine) sau
incomplei (se localizeaz doar pe hematii modificndu-le starea membranei, dar fr a
produce hemoliz sau aglutinare; se deceleaz prin testul Coombs cu ser anti-gamma sau
cu ser anti-non-gamma =anticomplement).
Etiopatogenie
AHAI sunt clasificate dup criteriul serologic i dup cel etiologic n:
1) AHAI cu anticorpi la cald (cu optim termic de aciune de 37
o
C):
a. - primare (idiopatice)
b. - secundare - asociate cu boli limfoproliferative maligne, alte cancere
(ovarian, gastric), colagenoze (LES, dermato-miozit, poliartrit reumatoid),
infecii virale, alte boli autoimune (tiroidit, hepatit cronic agresiv, sindrom
Sjgren etc.), boli cu deficien imun (agamaglobulinemie ereditar).
2). AHAI cu anticorpi la rece (cu optim termic de aciune de 4
o
C)
a. - boala aglutininelor la rece
- forma primar
- forma secundar, asociat cu infecii (pneumonie virotic, mononucleoz
infecioas), boli autoimune complexe (LES, poliartrit reumatoid),
limfoproliferri maligne.
b. - hemoglobinuria paroxistic la frig
- forma idiopatic
- forma secundar (dup sifilis, viroze - rujeol, oreion).

1. n AHAI cu anticorpi la cald, testul Coombs d reacie pozitiv cu ser
antiglobulinic (total) i cu ser monospecific anti-Ig. Autoanticorpii sunt de clas IgG,
nefixatori de complement i au, n general, specifi citate anti -Rh; ei nvelesc eritrocitele i
provoac hemoliza n urma imunoaderenei i a fagocitozei de ctre macrofagele splenice
purttoare de receptori pentru fragmentul Fc al moleculei de imunoglobulin.
n cazuri mai rare (dac anticorpii sunt fixatori de complement) testul este pozitiv
doar cu ser anti-complement (anti-nongamma), iar uneori pot fi ntlnii chiar auto-anticorpi
de tip panaglutinant (IgM).

2. n AHAI cu anticorpi la rece, anticorpii pot fi de clas IgM (cu specificitate
anti-I) sau de clas IgG (cu specificitate anti-P). Auto-anticorpii se ataeaz pe eritrocite
la temperaturi sczute mpreun cu fraciuni activate ale complementului. La temperaturi mai
ridicate aceti anticorpi se desprind de pe eritrocit, dar las pe loc molecule de complement.
a) n cazul anti corpilor la rece IgM, eritrofagocitoza mediat de complement
are loc n special n celulele Kupffer di n ficat (n urma imunoaderrii eritrocitelor pe
receptori specifici ai acestora); auto-anticorpii IgM mai pot aciona ca i anticorpi complei,
prin producerea unei aglutinri la rece (moleculele stelate de IgM ataeaz mai multe
eritrocite i conecteaz ntre ele un numr mare de hematii), cu obstrucie vascular.
Diagnosticul se bazeaz pe demonstrarea fenomenului de aglutinare la rece i pe
pozitivitatea testului Coombs direct cu ser anti-complement.
b) Anticorpii la rece IgG sunt anticorpi (hemoli zine) " bifazici " (Donath-
Landsteiner): iniial se fixeaz la rece pe eritrocite mpreun cu complementul i iniiaz
activarea acestuia. La temperaturi mai nalte (n timpul revenirii sngelui n teritoriile centrale)
IgG se desprinde, iar complementul i continu activitatea fixndu-se n cantiti i mai mari.
Se produce o hemoliz intravascular a eritrocitelor, cu hemoglobinurie (hemoglobinuria
paroxistic "a frigore" - dup expunerea bolnavului la temperaturi joase). Diagnosticul se
pune prin testul Donath-Landsteiner.
De reinut c formele idiopatice de AHAI ncep s fie tot mai rare, investigaiile
efectuate depistnd, n majoritatea cazurilor, o cauz declanatoare. Cel mai adesea
este vorba despre limfoproliferri maligne (sau alte cancere) i colagenoze.
45
Simptomatologie clinic
Tabloul clinic variaz cu severitatea autoagresiunii, cu capacitatea mecanismelor
compensatorii ale bolnavului afectat, cu factorul cauzal sau condiia declanant. El se poate
revela sub forma simptomatologiei unei hemolize acute sau al unei hemolize cronice.
n puseul acut de hemoliz, debutul este brutal, la 3-10 zile dup o infecie virotic
sau bacterian, manifestndu-se prin paloare, icter, febr cianoz, dispnee, dureri
abdominale, vrsturi, oligurie, Hgb-urie; splenomegalia este uoar, iar hepato- i
adenomagalia lipsesc. n hemoliza cronic, paloarea i icterul se nsoesc, n jumtate din
cazuri, de splenomegalie. Pe acest fond pot apare crize de agravare, hemolitice sau
aplastice.
n toate formele de AHAI secundare evoluia este paralel cu aceea a bolii de baz.
1. AHAI cu anticorpi la cald este cea mai frecvent form de AHAI; forma
secundar este asociat, de regul, bolilor limfoproliferative. Observarea unei splenomegalii
precoce, care crete rapid, este adesea semn de boal limfoproliferativ. Este mai frecvent
dup 45 de ani.
2. AHAI cu anticorpi la rece cuprinde boala aglutininelor la rece i hemoglobinuria
paroxistic la frig.
a) Boala aglutininelor la rece, frecvent ndeosebi la adult, evolueaz de regul ca
o anemie hemolitic cronic cu exacerbri dup expunere la frig sau n vremea
anotimpului rece. Se manifest ca episoade acute de hemoliz cu anemie sever sau chiar
cu apariia unor pusee tranzitorii de Hgb-urie. Rcirea extremitilor poate fi urmat de
fenomene de tip Raynaud sau mici zone necrotice (prin blocarea circulaiei locale cu
eritrocite aglutinate sau cu precipitate

Tabelul nr.VI. Aspecte clinice i serologice ale AHAI
la rece AHAI cu anticorpi
Hb-uri a
paroxistic
la fri g
Boal a
aglutininelor
l a rece
AHAI cu Atc
la cald
Ineficient
Ineficient
Eficient
Ineficient
Ineficient
Eficient
Eficient
Eficient
Ineficient
Eficiena terapeutic:
Corticoterapia
Splenectomia
Evitare frig
Nu Da (titru > 1:300) Nu Aglutinare la rece
+/-
-/+
-
+++
+/-
-
-
++
+++
+++
-
-/+
Test Coombs direct
Anti-gama (global)
Anti-IgG
Anti-IgM
Anti-C
3
IgG (hemolizi ne
bifazice )
Anti-P
Da
4C (cu liz la 37C)
>10
5
IgM
Anti-I
Da
4C
> 10
5
IgG (IgG
1
i IgG
3
)
Anti-Rh
Nu
37C
10
3
-10
5
Autoanticorpii
Tipul Ig
Specificitate
Fixarea complement
Temperatura optim
Nr. Atc/E

de crioglobuline). Splenomegalia moderat ca i litiaza biliar pot fi constatate n unele
cazuri cu evoluie ndelungat. Boala are i o form acut care apare cel mai adesea dup
infecii virale, ndeosebi cu Mycoplasma pneumonie; uneori aceast form poate fi deosebit
de sever (hemoliz brutal cu Hgb-urie i insuficien renal acut).

b) Hemoglobinuria paroxistic la frig este foarte rar. Are de regul o evoluie
acut cu febr, frisoase, colici abdominale i lombare, mialgii, cefalalgii, fenomene de tip
46
Raynaud, Hgb-urie persistent, paloare progresiv, splenomegalie; n formele grave poate
apare starea de oc i blocajul renal. Se remite spontan sau trece ntr-o faz cronic. n
formele idiopatice se prezint ca o hemoliz cronic, subclinic, pe fondul creia apar
crize tranzitorii de hemoliz acut intravascular cu Hgb-urie.
Algoritm de orientare diagnostic ntr-o anemie hemolitic
Test Coombs
Test fragilitate
osmotic
AHAI
Sferocitoz
ereditar
Studiu enzime E
Deficit G6PD
etc
R fals negativ
pt def G6PD n
timpul crizei
Test pt Hb instabile
T denaturare la cald
Hb Koln etc
+
_
+
_
+
_
+

Tratament
n toate formele secundare ale AHAI, tratamentul de elecie este cel etiologic,
care se adreseaz bolii de baz.
ntruct bolnavii vin, de regul, cu crize de hemoliz i anemie sever, se va
interveni cu transfuzii; acestea se administreaz doar la valori sub 7 g% ale Hgb i n
condiii speciale: n conformitate cu grupa sanguin, numai cu eritrocite splate (pentru a nu
se aduce albumine i complement). n situaiile cu panaglutinine (n care se rupe tolerana
fa de toate antigenele eritrocitare) pentru a se putea administra snge este necesar
administrarea concomitent de doze foarte mari (uneori continue) de cortizon parenteral.
n formele idiopatice se ncearc tratamentul patogenetic, care const din secvena
corticoterapie-splenectomie-chimioterapie imunosupresiv. AHAI cu anticorpi la cald rspund
relativ favorabil la corticoterapie i/sau splenectomie (n aceste forme, hematiile sunt reinute
n splin, de ctre macrofagele care au receptori pentru Ig i sunt rspunztoare de
eritrofagia splenic); n AHAI cu anticorpi la rece hematiile sunt reinute n SRE din ficat
(celulele Kupffer), puin sensibil la Prednison (ca atare i eficiena sczut a corticoterapiei i
splenectomiei).
1. Corticoterapia. Se administreaz 1-2 mg/kg/zi Prednison (la nevoie, n primele
zile, pe cale parenteral); dup 3-4 sptmni se scade doza, meninndu-se o doz de
ntreinere (cea mai mic doz activ care stpnete evoluia) pn la negativarea testului
Coombs. Dac n decurs de 3-6 luni nu se obine remisiunea, sau dac reapar pusee acute
n timpul corticoterapiei, se indic splenectomia.
2. Splenectomia are ca scop eliminarea unui esut activ n producerea de anticorpi
i cu coninut ridicat de macrofage. n formele secundare (ex. n LES) se recurge la
splenectomie.
3. Terapia imunosupresiv i are justificarea n cazurile rezistente i dup
splenectomie. Se poate administra Imuran 50-100 mg/zi 1-2 luni sau Ciclofosfamid 100
mg/zi. Se poate asocia Prednison 30-40 mg/zi cu Ciclofosfamid 50 mg/zi. Recurgerea la
47
Chlorambucil sau Ciclofosfamid poate fi necesar n formele cu anticorpi la rece, iar n
boala aglutininelor la rece uneori este necesar a se recurge la plasmaferez.
4. Recent s-au obinut rezultate ncurajatoare prin utilizarea de rituxi mab
(Mabthera
R
), un anticorp monoclonal anti CD20, cu aciune mpotriva limfocitelor B
productoare de imunoglobuline.
4. Tratament adjuvant: plasmaferez (n caz de continuare a hemolizei i sub
corticoterapie); heparin (dac apar fenomene trambotice); suplinire cu acid folic i
vitamine.
n cazurile favorabile, boala capt un caracter cronic, cu anemie moderat sau
compensat. Chiar dac iniial boala a fost etichetat ca "idiopatic", se impune
dispensarizarea oricrui caz de AHAI pentru a putea surprinde posibila apariie a unei
limfoproliferri maligne, a unui alt neoplasm sau a unei colagenoze.
Pentru orientarea diagnostic sumar ntr-o anemie hemolitic, se poate recurge la
algoritmul urmtor:


III. LEUCEMIILE - ASPECTE GENERALE

A. Caracterizare i delimitare nosologic
Leucemia este o boal primar malign a organelor hematoformatoare,
caracterizat prin proliferarea neoplazic, generalizat a precursorilor imaturi ai
leucocitelor, ce infiltreaz i substituie progresiv mduva osoas, esuturile limfatice
i viscerele, cu descrcare ulterioar n sngele periferic.

Termenul de "leucemie" a fost introdus de Virchow (1846) pentru a desemna o
afeciune n care numrul de leucocite este att de mare nct sngele devine alb. Clinic i
hematologic se constat ns c nu toate leucemiile evolueaz cu un numr crescut de
leucocite; exist forme leucemice (numr leucocitar peste 20.000), forme subleucemice
(10-20.000 leucocite/mm
3
), forme aleucemice ( cu numr leucocitar normal) i forme
l eucopenice (sub 4.000/mm
3
). Ca atare, definiia leucemiilor nu implic creterea numrului
leucocitar, ci disfuncii hematopoietice n care sunt dereglate funciile mduvei osoase:
alterarea n exces a funciei de proliferare i alterarea n minus a funciei de difereniere
celular, cu alterarea variabil a citodiabazei (ruperea sinusurilor intramedulare i
descrcarea de blati tumorali).
Intensitatea descrcrii este determinat de cea a tulburrii centrale de maturaie i
explic numrul variat al leucocitelor din sngele periferic. Gradul tulburrii de maturaie i
difereniere determin, pe criterii citologice (morfologice, histochimice, imunologice) i de
evoluie, cele dou clase mari de leucemii: acute i cronice.

n leucemi ile acute, celulele din seria alb care prolifereaz n mod excesiv n
mduv i n alte teritorii i care apar n snge, sunt morfologic asemntoare cu unele tipuri
foarte tinere de celule (mieloblati, promielocii, monoblati, limfoblati), dar prezint totodat
i deosebiri, care se exprim prin:
- lipsa proprietilor funcionale normale ale celulelor respective;
- apariia unor caractere citologice de "atipie" (maligne): asincronism de dezvoltare
morfologic ntre citoplasm i nucleu; citoplasm imatur, uneori cu granulaii azurofile
anormale, nucleii foarte fini dar monstruoi, cu nucleoli supranumerari, mari i deformai;
adeseori diviziuni amitotice (prin simpla clivare a nucleului, apoi a celulei).
n leucemii le cronice, dei diferenierea morfologic este "normal", aceasta
rmne deficitar cel puin sub unul din aspectele: enzimatic, imunologic, ca markeri de
membran sau genetic. n consecin, proprietile funcionale diferite de cele ale celulelor
vor ncadra aceste celule n spectrul malignitii.

48
B. Eti opatogeneza leucemiilor
Incidena leucemiilor (acute i cronice) cunoate o cert i real cretere n ultimele
decenii, semnalat la toate vrstele (ndeosebi la copii) i n ntreaga lume (cu precdere n
rile industrializate i n mediul urban).
Dei etiopatogeneza leucemiilor nu este ntrutotul lmurit, n prezent este
acceptat participarea mai multor factori care le favorizeaz apariia prin creterea
susceptibilitii i prin modificarea informaiei genetice. Aceasta se realizeaz prin lezarea
chimic sau fizic cromosomial sau prin ncorporarea de acizi nucleici virali.
1) Factori genetici sau constituionali (capabili de a crete susceptibilitatea
organismului):
a. susceptibilitate familial crescut - n 8-10% din cazuri exist un istoric familial
de leucemie ("leucemii familiale"); sunt descrise leucemii la gemeni mono- sau heterozigoi.
b. boli genetice (cromosomiale) cu risc crescut: sindromul Down, aplazia
medular Fanconi, sindromul Klinefelter, trisomia X etc.
c. afeciuni constituionale fr anomalii cromosomiale: deficite imunitare,
osteogeneza imperfect etc.
2) Infecia viral este deja dovedit, cunoscndu-se leucemii (uneori cu caracter
endemic) produse de virusul HTLV I ("Human T Leukemia/Lymphoma Virus"), de virusul HIV
("Human Immunodeficiency Virus") i de virusul Epstein-Barr;
- virusurile ADN, prin aciune direct (ncorporarea genomului viral n nucleu)
conduc la apariia unei gene cancerigene;
- virusurile ARN, prin intermediul unei revers-transcriptaze, sunt capabile s induc
sinteza unui ADN patologic (= provirus) ce determin apoi sinteza de noi molecule de ARN
patologic n celulele cancerigene i persist "mascat" n genom, trasmindu-se la celulele
fiice.
Virusul HTLV I este un retrovirus care a fost evideniat recent n celulele leucemice
sau din anumite limfoame nehodgkiniene cu limfocite T; el are o agresivitate special i sunt
deja devedite adevrate "endemii" cu HTLV-I n mai multe zone ale lumii (sud-estul J aponiei,
bazinul caraibian, sud-estul SUA); dovedete etiologia viral cel puin a unor grupe de
leucemii acute i limfoame maligne.
Informaia genetic viral oncogen s-ar afla n stare "represat" (rolul oncogenelor)
i necesit prezena unor factori exogeni derepresori pentru transformarea malign.
3) Factori cu potenial leucemogen (declanani, derepresori):
a. radiaiile ionizante (raze X, raze gama, neutroni, izotopi radioactivi) cu
deosebire n etapa prenatal (dubleaz riscul). Protecia mduvei osoase i splinei n cursul
iradierii elimin riscul leucemogen, iar timectomia suprim leucemogeneza radio-indus.
b. substanele chimice (benzen, hidrocarburi, benzopiren, metilcolantren etc.) i
substanele antineoplazice (ciclofosfamida, purinethol, uretan) sunt leucemogene prin
inducia unui provirus.
c. virusuril e herpetice (herpes simplex, virusul citomegalic, varicela-zona, virusul
Epstein-Barr) sunt leucemogene prin fenomene de derepresie.
d. hormoni i estrogeni , n doze suprafiziologice, favorizeaz procesul leucemogen.
Patogenez
Factorii responsabili de leucemogenez determin oprirea maturaiei, proliferarea
autonom i acumularea n organele hematopoietice a celulelor maligne, cu substituirea
progresiv a populaiei medulare normale i descrcarea apoi n circulaia periferic.
Leucemiile sunt boli clonale, precursorii nedifereniai patologici provenind dintr-o singur
celul progenitoare mutant. Aceti precursori prezint anomalii cromosomiale
nentmpltoare, fapt care i difereniaz de precursorii normali. Proliferarea malign este
expresia unei mutaii oncogene la nivelul unei celule progenitoare.
Procesul malign, cu proliferare nelimitat, se produce ca urmare a afectrii unor
fenomene care intervin n aprarea organismului:
49
1. inhibiia de contact, care permite meninerea proliferrii celulare n anumite
limite (densitate celular pe unitate de suprafa), ca urmare a unor stimuli provenii prin
contactul intercelular, n leucemii este nul; proliferarea celular se va face indefinit.
2. supravegherea imun nnscut anticanceroas este ineficient, prin
afectarea celulelor NK ("natural killer") i a altor factori implicai n rspunsul imun, ceea ce
va duce la o paralizie sau chiar facilitare imun celular i umoral a procesului neoplazic.
3. factorii stimulatori i cei inhibitori de colonii, cu rol n reglarea proliferrii i
diferenierii celulare normale, nu mai au efect asupra unor celule transformate malign i care
se dezvolt n absena acestora.

C. Clasi ficarea leucemi ilor
I. Leucemii acute:
1. Leucemii acute limfoblastice
2. Leucemii acute non-limfoblastice (mieloide)
II. Leucemi i cronice:
1. Leucemia cronic mieloid sau granulocitar
2. Leucemiile cronice limfoide:
a. leucemia limfatic cronic
b. leucemia prolimfocitar cronic
c. leucemia cu celule proase ("hairy cell leukemia")

IV. LEUCEMIILE ACUTE

Leucemiile acute (LA) sunt un grup heterogen de boli neoplazice care afecteaz
celulele hematopoietice stem i celulele parial direcionate spre o anumit serie celular.
Dup celula de origine sunt mprite n leucemie acut non-limfoblastic (denumit i
mieloid) i leucemie limfoblastic. Leucemia acut limfoblastic (LAL) este diferit de cea
mieloid (LAM) sub aspect clinic, dar mai ales al terapiei. n prezent clasificarea se face pe
baza caracterelor imunofenotipice ale blatilor la diagnostic. n centre specializate se face
evaluarea morfologic, citochimic, imunologic, citogenetic i molecular i ulterior
se administreaz tratamentul corespunztor.
Leucemiile acute (LA) sunt caracterizate prin proliferarea cu caracter malign i
evoluie acut (fatal, n absena tratamentului, n cteva sptmni) a sistemului
leucoformator, nsoite de o insuficien global i grav a ntregii hematopoieze (anemie,
trombocitopenie).
Consecina fiziopatologic a alterrii funciilor mduvei osoase (proliferarea
excesiv cu invadarea esuturilor limfo-hematopoietice; blocarea total a maturaiei i
diferenierii; scderea citodiabazei) va fi suspendarea hematopoiezei, cu scderea tuturor
elementelor sanguine mature centrale i periferice, selectndu-se numai celulele
ti nere mali gne prol iferante.

Leucemiile acute sunt clasi ficate n:
1. LA non-limfoblastice (mieloid) (LAM), cuprinznd nu numai LA mieloblastic
ci i formele promielocitar, monocitar pur, mielomonocitar, eritroleucemiile.
2. LA l imfoblastice (LAL), mai frecvente la copii (80-85%), n care celulele care
prolifereaz sunt reprezentate de diferitele tipuri de limfoblati maligni. Reprezint doar 20%
din leucemiile acute ale adultului.
Din punct de vedere clinic exist unele deosebiri ntre leucemia acut mieloblastic i
cea limfoblastic: LAL este mai frecvent la copii iar LAM la vrsta adult, lrgirea
mediastinului prin tumori ale timusului apare mai ales n LAL-T, adenopatiile sunt mult mai
frecvente n LAL, iar hipertrofia gingival este caracteristic LAM4-5 (monocitare).

50
Cl asi ficarea leucemiilor acute n prezent se face pe baza imunofenotiprii
blatilor din mduv sau din sngele periferic prin citometrie de flux. Metoda se bazeaz pe
recunoaterea antigenelor de pe suprafaa celulelor sau intracitoplasmatice cu anticorpi
monoclonali marcai cu un colorant. Antigenele sunt denumite CD (cluster of differentiation).

Leucemia acut limfoblastic: 76% sunt cu celule B i 24% cu celule T. Majoritatea
celor cu celule B sunt cu celule precursoare.
- Cu celule primitive pre-B (early, pro-pre-B): CD10-, CD19+, TdT+, cIgM-, sIgM-
- LAL comun: CD10+, CD19+, CD20+, TdT+, cIgM-, sIgM-
- Cu celule pre-B:CD10 , CD19+, CD20+, TdT+, cIgM+, sIgM-
- Cu celule B mature: TdT-, CD10, , CD19+, CD20+, sIgM+
- Cu celule T: TdT+, CD3+, CD7+
Leucemia acut mieloblastic
Leucemi a bifenotipic (mixt) exprim pe aceeai celul antigene de linie mieloid i
limfoid
Leucemia acut nedifereniat

Analiza morfologic ofer un diagnostic corect n 70% din cazuri. Citochimia i
imunofenotiparea ridic acurateea diagnostic la 95%. Evaluarea care se face n momentul
diagnosticului urmrete caracterizarea ct mai exact a tipului de celul care prolifereaz
ducnd la nelegerea patogeniei i orientarea terapiei spre anomalia genetic sau
molecular detectat, de exemplu translocaia t(15;17) n LAM3.

Anali za materialului recoltat
Aspiratul de mduv osoas i biopsia osteomedular ofer material pentru
examinare. Analiza morfologic i citochimic se face prin citirea frotiurilor din aspirat sau a
amprentei biopsiei. Aspiratul medular anticoagulat este utilizat pentru studii imunologice i
genetice.

Clasificarea morfologic
70% dintre leucemii pot fi mprite n LAL sau LAM utiliznd doar aceast metod.
Blatii pot fi abseni n sngele periferic la 8% dintre pacieni.

Cl asi ficarea FAB (Franco-Americano-Britanic) a fost utilizat pn la actuala
clasificare OMS care se bazeaz ndeosebi pe criterii imunofenotipice i citogenetice.
Leucemia acut limfoblastic
- LAL1 limfoblatii sunt mici (de dou ori mrimea unui limfocit normal), cu
citoplasm puin, cromatina omogen sau condensat, nucleu incizat sau ncolcit,
nucleol rar vizibil
- LAL2 blati mai mari, nucleu mai neregulat, citoplasma mai abundent, 1-2 nucleoli
vizibili
- LAL3 blati mari, nucleu rotund sau ovalar, cromatina fin, nucleoli proemineni,
citoplasma intens bazofil, cu vacuole (negative cu coloraia PAS): este faza
leucemic a limfomului Burkitt

n prezent se consider c doar varianta LAL3 are valoarea prognostic. Pentru LAL1
i LAL2, indiferent de aspectul morfologic, sunt mai importani ceilali factori de prognostic.

Leucemia acut mieloblastic
- LAM0 nu poate fi difereniat morfologic; mieloperoxidaz, negru Sudan i PAS
negative; cel puin 20% din blati sunt CD13, CD33 sau CD14 pozitivi
- LAM1 pot fi prezente fine granulai azurofile, promielocite sub 10%, cel puin 3% din
blati sunt mieloperoxidazo i negru Sudan pozitivi; corpi Auer prezeni
51
- LAM2 sub 20% promielocite, sub 20% monocite, corpi Auer prezeni,
mieloperoxidaza i negru Sudan intens pozitive, esterazele sunt negative
- LAM3 predomin promielocitele, cu granulaii mari i mnunchiuri de corpi Auer;
mieloperoxidaza, negru Sudan i cloroacetat esteraza pozitive
- LAM4 mieloblati peste 20%, monoblati peste 20%; celule mai mari dect
mieloblatii, cu citoplasm mai abundent; peste 30% din celule sunt mieloblati,
monoblati sau promonocite; peste 20% din celule sunt pozitive pentru esteraza
nonspecific, reacie inhibat de fluorura de sodiu
- LAM5 a citoplasma bazofil, fr granulaii i b citoplasma albastru-gri cu fine
granulaii azurofile; mieloperoxidaza i negru Sudan sunt negative sau slab pozitive
iar esteraza nonspecific este intens pozitiv i inhibat de fluorur (alfa-naftilbutirat
esteraz pozitiv)
- LAM6 eritroblati peste 50%, cu aspect megaloblastic i mieloblati peste 30%;
vacuole prezente n citoplasm, PAS pozitive; reacia pentru esteraz pozitiv nu
este inhibat de fluorur
- LAM7 poate fi definit doar imunofenotipic; CD42b, CD41a, CD61 pozitiv;
mieloperoxidaz i negru Sudan negative; alfa-naftilbutirat esteraz negativ

Simptomatologie clinic
Tabloul clinic este asemntor n cele dou grupe de LA, cu particulariti i
diferenieri clinice dificile, ndeosebi n ceea ce privesc simptomele de localizare.
Complexitatea tabloului clinic n LA este dependent de stadiul n care este
surprins boala. Acesta poate fi iniial mono- sau oligosimptomatic i extrem de polimorf n
stadiile tardive ale bolii. Prognosticul imediat i durata supravieuirii depind de un diagnostic
precoce al bolii (de regul, diagnosticul este clarificat la 3-4 sptmni de la apariia primelor
manifestri clinice). Ct timp volumul de celule patologice nu depete 10
6
celule
leucemice, procesul leucemic este latent clinic i hematologic; simptomatologia este
complet cnd acest numr este peste 10
12
.
Debutul este cel mai adesea insidios, dar rapid progresiv, cu agravarea tuturor
simptomelor i semnelor. Manifestrile clinice ale LA pot fi sistematizate n dou mari
categorii:
A. - manifestri dependente de insuficiena medular;
B. - manifestri ale sindromului infiltrativ leucemic.
A. Manifestri clinice dependente de insuficiena medular
Tabloul clinic este dominat de trei sindroame mari:
1. Sindromul infecios - este consecutiv lipsei de granulocite funcionale (sub
500/mmc), dar n final i de limfocite i monocite funcionale. Febra este prezent la peste
70% din cazuri i este datorat, de regul, infeciei secundare cu cei mai variai germeni
microbieni (ndeosebi cu Pseudomonas) sau cu ciuperci (Candida), dar i unor cauze
metabolice (neinfecioase; "febra leucemic"). Ea poate constitui semnul inaugural aprnd
n plin sntate i poate lua rapid caracter de stare septic grav, cu infecii
supraadugate (de regul plurietiologice) ale cilor respiratorii i, obinuit, ale cavitii
bucale (angine cu caracter ulcero-necrotic, amigdalite acute supurate, gingivite necrotice,
ulceraii pe stlpi i vlul palatin), precum i infecii cutanate cu germeni patogeni
(stafilococi, streptococi).
De remarcat, c n urma chimioterapiei citostati ce aplicate poate s apar
granulocitopenie i scdere pronunat a rspunsului imun, ceea ce va determina infecii
fungice grave cu Pneumocistis carini, Mycoplasma sau o seam de infecii virale (ndeosebi
herpes zoster, cu caractere extensive).
Sindromul infecios va contribui i la alterarea variabil a strii generale (anorexie,
astenie, indispoziie).
2. Si ndromul anemic - se manifest ca o anemie aregenerativ grav (de tip
aplastic), progresiv, putnd ajunge, n 3-4 sptmni la valori de 4-5 g Hgb/100 ml.
52
Paloarea intereseaz tegumentele i mucoasele, n stadiile avansate fiind foarte pronunat
(paloare livid, cadaveric) i nsoindu-se de palpitaii, dispnee de efort, tahicardie, sufluri
anemice, ameeli, acufene.
3. Sindromul hemoragi c se datorete trombocitopeniei severe i progresive, la
care se mai adaug existena unui sindrom de CID (n special n formele promielocitare), a
unor tulburri de coagulare, precum i tulburri de permeabilitate capilar (din cauza
insuficienei grave a metabolismului i sintezei proteinelor). n anumite cazuri contribuie i o
fibrinoliz exagerat.
Se manifest prin epistaxis (grav i rebel la tratament), gingivoragii, erupii
hemoragice cutanate (echimoze, sufuziuni), dar i hemoragii viscerale (metroragii,
hemoptizii, melene, hemoragii pleuro-pericardice, mai rar hematurie), inclusiv hemoragii
cerebrale i meningiene sau hemoragii retroorbitale (cu protruzie de globi oculari). De cele
mai multe ori, sindromul hemoragic constituie cauza de moarte a bolnavilor de leucemie
acut.
B. Manifestri ale sindromului infiltrativ leucemic
Sindromul visceral infiltrativ este consecina acumulrii de blati leucemici n diverse
organe i esuturi (metaplazie malign generalizat). Ele pot fi prezente de la debutul
aparent al bolii sau pot apare n alt moment al evoluiei ulterioare. ntre formele limfoblastice
i non-limfoblastice ale LA exist diferenieri posibile numai n fazele de nceput ale acestora.
1. Adenopatiile - sunt frecvente cele "reactive" cu localizare submandibular i cu
caracter dureros (de obicei n formele cu hipertrofie amigdalian); ganglioni mrii, de talie
medie (niciodat att de voluminoi ca n formele cronice), cu caracter generalizat sunt
aproape ntotdeauna prezeni n formele limfoblastice (i extrem de rar n cele non-
limfoblastice). Sunt interesate, cel mai adesea, grupele superficiale (cervicale, axilare,
inghinale), uneori i grupele ganglionare profunde (mediastinale, abdominale).
Determinrile gangli onare mediastinale i (mai rar) cele abdominale pot
determina clinic fenomene compresi ve: sindrom mediastinal cu tuse, disfonie, dispnee de
tip obstructiv, edem n pelerin etc., respectiv fenomene subocluzive.
2. Spl enomegal ia este puin pronunat i ntlnit ndeosebi n LAL. Evoluia
rapid a bolii nu permite dezvoltarea unei splenomegalii voluminoase; eventuala constatare
a acesteia pune sub semnul ntrebrii diagnosticul de LA.
3. Afectarea osteo-articular (prin infiltraia cavitii osoase i a periostului) este
frecvent, se manifest prin dureri (uneori intense) localizate n regiunile metafizare ale
oaselor lungi, la nivel sternal sau n oasele late; poate fi prezent impotena funcional,
uneori cu tumefacie inflamatorie i pucte dureroase juxtaarticulare, foarte rar instalndu-se
deformri osoase. Manifestrile osteo-articulare sunt mai frecvente la copii, n forma
limfoblastic i pun probleme de diagnostic diferenial cu reumatismul articular acut.
4. Manifestri cutanate i mucoase (mai frecvente n formele de LAM);
- macule, maculo-papule, uneori mici tumori cutanate ("leucemide");
- erupii cutanate pustuloase sau veziculare, cu lichid hemoragic nepurulent, atone,
fr tendin la vindecare;
- infiltraia gingival (mai ales n formele monoblastice).
5. Manifestrile meningo-cerebrale pot fi produse ca urmare a infiltraiei
leucemice (foarte frecvent n formele limfoblastice, cu meningoz leucemic, infiltraie
leucoblastic cerebral i a nervilor periferici), a hemoragiei meningo-cerebrale sau a
infeciei. Clinic determinrile neuro-meningeale sunt asimptomatice n jumtate din cazuri
(descoperite doar la puncia lombar de rutin) sau mbrac un pronunat polimorfism
(sindrom meningean, semne de hipertensiune intracranian, pareze de tip central, epilepsie
jacksonian etc). Pot reprezenta o modali tate de debut (mascat) al unei l eucemii acute.
6. Alte manifestri:
- localizri glandulare: tumefacia glandelor salivare i lacrimale (sindrom
Mikulicz), determinri testiculare, ovariene, mamare;
- tumefacie renal (prin infiltraie leucemic renal);
- manifestri pulmonare: colecie pleural, opaciti pulmonare micronodulare;
53
- manifestri miopericardice: miocardita i pericardit infiltrative.
Sistemul nervos central, testiculele i rinichii, afectate n procesul leucemic, sunt
locuri predilecte unde celulele leucemice se adun n cuiburi, care rmn neinfluenate de
tratament (aa-numitel e " sanctuare"), constituie o surs de recdere a bolii i reprezint un
factor de prognostic nefavorabil.
Examinri paraclinice
1. Examenul sngelui periferi c
- numrul de leucocite este de regul crescut, cel mai adesea n jur de 40-
50.000/mm
3
; uneori ajunge la 100-300.000/mm
3
, iar alteori exist valori mici, chiar
subnormale (sub 4.000/mm
3
, forme leucopenice); 43% din LAL sunt cu numr de leucocite
sub 10.000/mm
3
.
- exist o anemie de tip aplastic, progresiv; cel mai adesea, n momentul
diagnosticului, Hgb este n jurul a 7 g/100 ml, dar sunt i cazuri cu anemie foarte sever (3-4
g/100 ml);
- trombocitopenia este progresiv, cel mai adesea 50-70.000/mm
3
;
- tabloul sangui n este hotrtor; frotiul este dominat de elemente blastice foarte
tinere i atipice, cu nucleu nematurat, cu mitoze, cu nucleoli numeroi i/sau monstruoi, cu
citoplasm bazofil, uneori cu granulaii nedifereniate azurofile grosolane, uneori sub forma
de bastonae Auer, asincronism de maturaie nucleo-citoplasmatic. Aproape toate
elementele nucleate din snge sunt de acest tip; se constat foarte puine elemente adulte
care prezint unele semne de degenerare, toxice. Procentul granulocitelor neutrofile este
redus (5-25%). Nu exist elemente de vrst intermediar, iar acest "hiatus leucemicus"
reprezint un important element de diagnostic (att pozitiv, ct i n diferenirea de o reacie
leucemic sau de o mieloz cronic). Elementele blastice pot aparine seriei limfocitare
(limfoblati n LA limfoblastic) sau seriei mieloide (n LA non-limfoblastice).
Blati 64%
Nesegmentate 2%
Neutrofile segmentate 23%
Bazofile 1%
Eozinofile 0%
Limfocite 9%
Monocite 1%
Hiatus leucemic
PM, MC, MM
Exemplu de frotiu de snge periferic ntro LAM


2. Mielograma constituie argumentul decisiv al diagnosticului pozitiv (mai ales n
formele aleucemice cu absena blatilor n periferie). Ea permite stabilirea tipului celular de
leucemie. Pentru afirmarea diagnosticului este necesar existena unei infiltraii
leucemice de cel puin 20%. Se constat o diminuare a populaiei medulare normale i
substituirea ei cu blati patologici; poate fi o mduv hipercelular, cu aspect monomorf,
ca rezultat al infiltraiei leucemice, sau hipoplazic (celule leucemice dispuse n cuiburi
mici). Pot fi observate urmtoarele aspecte morfologice ale blatilor leucemici:
- limfoblati - celule mici, cu cromatina nuclear grosolan, cu nucleolii nedistinci
i citoplasm bazofil negranular.
- mieloblati - celule de talie mare, nucleu cu form mai neregulat, structur
cromatinian mai fin i un numr mai mare de nucleoli, citoplasm granular, cu prezena
de corpi Auer (bastonae azurofile, patognomice).
54
- monoblati - celule mari, cu nucleu convolut sau lobat, cu 1-4 nucleoli, citoplasm
fin granulat.
- promielocii - talie celular mare, abunden a granulaiilor atipice primare i
prezena de corpi Mikado (corpi Auer adereni sau ramificai).
3. Alte investigaii
a) VSH accelerat; teste de disprotei nemie al terate; hiperuricemie (la nceputul
bolii sau pe parcursul evoluiei acesteia, n urma chimioterapiei). Acidul uric poate precipita
n tubii renali, cu risc de insuficien renal acut.
- variate perturbri ale hemostazei (inclusiv CID, hiperfibrinoliz);
b) investigaii bacteriologice (exudat faringian, hemoculturi, uroculturi etc)
necesare pentru tratamentul corect al infeciilor asociate.
c) testele imuni tare pot evidenia un deficit imunitar celular i o alterare a testelor
de imunitate umoral.
d) examinri radiologice pulmonare i osoase.
e) examenul lichidului cefalorahidian (LCR) este obligatoriu n formele
limfoblastice sau n cazul apariiei oricror manifestri neurologice. Puncia lombar permite
i administrarea medicaiei citostatice intrarahidian.
f) examenul fundului de ochi poate depista infiltrate retiniene leucemice,
hemoragii retiniene, staz i edem papilar.

Diagnosticul pozitiv al unei LA
Pe lng aspectul clinic i investigaiile prezentate, din punct de vedere practic,
diagnostiucul unei LA se bazeaz pe 4 categorii de investigaii:
1. investigaii morfologice
2. investigaii citochimice
3. studiul imunofenotipului celular
4. analize citogenetice i moleculare

1. Criterii morfologice n diagnosticul LA
A. LA non-limfoblastice (mieloide)
Dup vrsta seriei mi eloblastice afectate de procesul leucemic, sunt cunoscute mai
multe subtipuri citologice (M
1
-M
6
):
- M
0
=LA nedifereniat, nu poate fi diagnosticat morfologic, blatii sunt negativi
pentru mielopeoxidaz; poate fi diagnosticat prin imunofenotipare.
- M
1
=LA mieloblastic, cu blati care prezint semne minime de difereniere spre
seria granulocitar, cu absena semnelor de maturare. Clinic are o evoluie sever, cu
dislocarea masiv a mduvei osoase i constituirea unor forme leucopenice sau aleucemice,
necesitnd adesea, pentru diagnosticare, biopsia medular.
- M
2
=LA mieloblasto-promielocitar, cu parial maturare la stadiul promielocitar;
este forma cea mai frecvent, cu prezena corpilor Auer. n aceast form morfologic se
ncadreaz leucemia acute mieloblastic cu t(8;21). Are prognostic mai bun.
- M
3
=LA promielocitar - peste 30% din elemente sunt promielocite hipergranulare,
cu marcate atipii morfologice, cu corpi Auer prezeni. Este descris i o form
microgranular. Ca manifestare clinic particular este sindromul hemoragic foarte sever
(prin CID) declanat de tromboplastina eliberat din granulaiile azurofile. Iniial forma cea
mai sever de LA, administrarea precoce a heparinoterapiei a ameliorat considerabil
prognosticul bolii. Pentru diagnostic trebuie efectuat examenul citogenetic, fie prin studiul
cariotipului, fie FISH (fluorescence in situ hybridization) pentru t(15;17).
55
- M
4
= LA mi eloblasto-monocitar este o form comun, clinic cu manifestri
cutanate i hipertrofie gingival (uneori cu caracter necrotico-hemoragic). Testele enzimatice
pentru esteraze nespecifice sunt pozitive, iar nivelul lizozimului urinar i seric este crescut.
- M
5
= LA monocitar, n care prolifereaz numai seria monocitar, iar clinic i
serologic este similar cu M
4
. Forma cu eozinofilie (LAM5a) se asociaz cu inv(16) i cu un
prognostic favorabil.
- M
6
=LA mielo-eritroblastic este o dubl proliferare malign (a celulei stem din
care provin seria roie i cea granulocitar); evolueaz n trei faze succesive: predominant
eritroblastic (n trecut cunoscut ca sindrom Di Guglielmo); mixt eritro-mieloblastic;
mieloblastic pur. Evoluia este mai sever.
Au mai fost descrise i M
7
(LA megacarioblastic) i M
8
(panmieloza acut) n
care prolifereaz tumoral megacarioblastele, respectiv toate elementele celulare su din
mduv. Sunt forme leucopenice, cu evoluie foarte sever.
B. LA limfoblastice
Dup criteriul morfologic sunt descrise trei subtipuri citologice:
- L
1
=LA limfoblastic ce apare ndeosebi la copii i n care elementele sunt de tip
microlimfoblastic, cu morfologie omogen; au o rat ridicat de remisiuni terapeutice,
peste 95% (LAL tip "low risk" - cu risc sczut).
- L
2
=LA cu elemente de tip prolimfobl astic, cu mare variabilitate morfologic;
este frecvent la adult i rar la copil; evoluia este mai sever (LAL tip "high risk" - cu risc
crescut).
- L
3
= LA cu morfologie celular foarte omogen, cu elemente mari asemntoare
celor observate n limfomul Burkitt (sunt de fapt limfoblati B); prognosticul este foarte sever
(LAL tip "very high risk" - risc foarte crescut).

2. Din punct de vedere citochimic, LA mieloblastice prezint reacie pozitiv
pentru peroxidaze i cu negru Sudan n celulele blastice. LA acute monoblastice sau
mielo-monoblastice prezint reacie pozitiv pentru esteraze, iar reacia PAS pozitiv
caracterizeaz LA limfoblastic. Examenul citochimic i-a pierdut din importan odat cu
introducerea tehnicilor de imunofenotipare i de analiz genetic.

3. Utilizarea anticorpil or monoclonali, cu ajutorul citometriei n flux, permite
imunofenotiparea, adic evidenierea antigenelor caracteristice fiecrui subgrup de LA i ca
atare clasificarea lor. Au fost depistate, totodat, forme biclonale sau bifenoti pice de LA,
ca i infi delitatea de lini e a unor LA. Recent, aceti din urm termeni au fost nlocuii cu cel
de LA mixt. Prin aplicarea tehnicilor de identificare a receptoril or imunologici de
membran (cu ajutorul anticopilor monoclonali) s-a evideniat faptul c LA limfoblastice pot
avea ca substrat proliferarea de celule de tip T, B sau "null" (lipsite de markerii specifici de tip
T sau B).

4. Analiza citogenetic i molecular st la baza clasificrii actuale OMS a
l eucemiil or acute (tabel nr V). Pot fi evideniate o serie de anomalii genetice, unele
patognomonice, cum este t(15;17) din LA promielocitar. Se consider important a se
analiza cel puin patru gene: (1) bcr-abl, pentru excluderea unei leucemii mielode cronice
care debuteaz cu puseu blastic, (2) PML-RAR alfa pentru excluderea unei leucemii
promielocitare microgranulare, nerecunoscut morfologic, (3) FLT3 i (4) NPM1, acestea din
urm avnd importan prognostic i implicit pentru indicaia de tratament (transplant).
Este util, de asemenea, tipizarea HLA, pentru cutarea unui donator compatibil
pentru un eventual transplant de celule stem dup obinerea remisiunii complete. De
asemenea se testeaz serologia viral, iar n caz de status CMV (citomegalovirus) negativ
pacientul va fi transfuzat doar cu produse sanguine negative pentru infecia CMV.

56

Tabel nr.VII. Clasificarea OMS (2008) a leucemiilor acute

Acute myeloi d leukemia and related neoplasms



Acute myeloid leukemia with recurrent genetic abnormalities



AML with t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1



AML with inv(16)(p13.1q22) or t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11



APL with t(15;17)(q22;q12); PML-RARA



AML with t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL



AML with t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214



AML with inv(3)(q21q26.2) or t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1



AML (megakaryoblastic) with t(1;22)(p13;q13); RBM15-MKL1



Provisional entity: AML with mutated NPM1



Provisional entity: AML with mutated CEBPA



Acute myeloid leukemia with myelodysplasia-related changes



Therapy-related myeloid neoplasms



Acute myeloid leukemia, not otherwise specified



AML with minimal differentiation



AML without maturation



AML with maturation



Acute myelomonocytic leukemia



Acute monoblastic/monocytic leukemia



Acute erythroid leukemia



Pure erythroid leukemia



Erythroleukemia, erythroid/myeloid



Acute megakaryoblastic leukemia



Acute basophilic leukemia



Acute panmyelosis with myelofibrosis



Myeloid sarcoma



Myeloid proliferations related to Down syndrome



Transient abnormal myelopoiesis



Myeloid leukemia associated with Down syndrome



Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm

Acute leukemias of ambiguous l ineage



Acute undifferentiated leukemia



Mixed phenotype acute leukemia with t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1



Mixed phenotype acute leukemia with t(v;11q23); MLL rearranged

Mixed phenotype acute leukemia, B-myeloid, NOS



Mixed phenotype acute leukemia, T-myeloid, NOS



Provisional entity: natural killer (NK) cell lymphoblastic leukemia/lymphoma



B l ymphoblastic leukemi a/l ymphoma



B lymphoblastic leukemia/lymphoma, NOS



B lymphoblastic leukemia/lymphoma with recurrent genetic abnormalities



B lymphoblastic leukemia/lymphoma with t(9;22)(q34;q11.2);BCR-ABL 1



B lymphoblastic leukemia/lymphoma with t(v;11q23);MLL rearranged



B lymphoblastic leukemia/lymphoma with t(12;21)(p13;q22) TEL-AML1 (ETV6-RUNX1)



B lymphoblastic leukemia/lymphoma with hyperdiploidy

B lymphoblastic leukemia/lymphoma with hypodiploidy

B lymphoblastic leukemia/lymphoma with t(5;14)(q31;q32) IL3-IGH



B lymphoblastic leukemia/lymphoma with t(1;19)(q23;p13.3);TCF3-PBX1



T lymphoblastic leukemia/lymphoma




n concluzi e: aspectul morfologic al celulelor, particularitile lor citochimice i
citoenzimatice, fenotipizarea suprafeei celulare (precizarea markerilor imunologici), precum
i lrgirea investigaiilor cu explorri citogenetice i moleculare (uneori cu semnificaie
diagnostic i prognostic) dovedesc, aadar, marea heterogenitate a leucemiilor.
57
Aceast heterogenitate ine de diversitatea de stadii din cursul procesului de difereniere i
maturare a celulelor progenitoare, pe care le poate afecta stimulul leucemic.
Diagnosticul de LA este sugerat de semnele unei hematopoieze i neficiente
(anemie, sindrom hemoragic trombocitar sau sindrom infecios) asociate celor de proli ferare
i infiltraie blastic n organele limfatice sau nelimfatice. Confirmarea este adus de
examenul esutului medular (proliferare de cel puin 20% de blati atipici, dislocarea mduvei
osoase normale) i frecvent de examenul sngelui periferic (descrcarea acelorai celule
blastice atipice n sngele periferic). Examenul citogenetic i molecular precizeaz
diagnosticul.
Dificultile de diagnostic pozitiv apar n: leucemiile aleucemi ce cu mduv
hipoplazic sau aplazic; n leucemi ile de tip " smoldering" sau " low percentage" (cu
blati leucemici n cuiburi restrnse; necesit cercetarea concentratului leucocitar, biopsie
medular i urmrire atent n timp a evoluiei bolnavului); i n formele "uoare",
oligosimptomatice (manifestate doar cu angine banale sau "stri gripale"; necesit
ntotdeauna control hematologic).
Diagnosticul diferenial al LA
1. reaciile leucemoide din unele stri infecioase, septice sau paraneoplazice, n
care exist o hiperleucocitoz (15- 40.000./mmc) i o moderat deviere spre stnga n
sngele periferic, cu apariia unui procentaj redus de metamielocite sau chiar mielocite. Nu
apar ns niciodat mieloblati, lipsete hiatusul leucemic i nu este afectat hematopoieza
general (fr anemie i trombocitopenie).
2. mononucleoza infecioas i limfocitozele infecioase virotice (evolund cu
febr, angin, adeno- i hepato-splenomegalie). Starea general bun, absena
hemoragiilor, neutropeniei i trombocitopeniei, polimorfismul celulelor anormale
mononucleare, conservarea seriilor normale n mduva osoas i evidenierea anticopilor
heterofili serici (testul Paul Bunnel) elimin supoziia de LA.
3. anemia aplastic (n care sunt, de asemenea, prezente sindroamele anemic,
infecios i hemoragipar) este difereniat de LA prin lipsa blastozei n sngele periferic,
aspect "deertic" al mduvei osoase cu zone de transformare gras i lipsa celulelor
patologice n focarele medulare; unele cazuri de anemie aplastic se pot vindeca, pe cnd n
LA evoluia este totdeauna fatal.
4. si ndroamele miel odi splazice ("stri preleucemice") n care pancitopenia din
sngele periferic este nsoit de o mduv osoas bogat, hipercelular, cu aspecte de
pronunat "dismielopoiez", iar n cazul n care sunt prezeni blati, procentul acestora nu
depete niciodat 20%; un numr de cazuri evolueaz, n timp, spre leucemie acut.
5. prezena manifestrilor "reumatice" impune diagnosticul diferenial cu
reumatismul articular l a debut. Prezena sindromului hemoragipar (chiar frust), a neutro- i
trombocitopeniei sugereaz o LA i impune un examen hematologic intit (mielograma).
6. stadiul de transformare blastic a leucemiei granulocitare cronice reprezint
de fapt o LA care ncheie evoluia de mai muli ani a acestei boli. Clinic se constat o
splenomegalie voluminoas, iar n formula leucocitar lipsete hiatusul leucemic (exist un
procentaj oarecare de elemente medulare intermediare).
Evoluie
n absena tratamentului, evoluia LA este constant fatal ntr-un interval de timp de
ordinul sptmnilor sau lunilor (2-3 luni). n unele cazuri, decesul se poate produce foarte
repede (n cteva zile) prin hemoragii cerebrale. Alteori evoluia spontan poate fi prelungit
mai multe luni. Cu mijloacele actuale de tratament se pot obine remisiuni clinice complete n
peste 95% din cazurile de LA limfoblastice, mai mult de jumtate din bolnavi supravieuind
peste 5 ani de zile (vindecri aparente, mai ales la copii). n LA non-limfoblastice procentul
remisiunilor complete este mai sczut (50-70% din cazuri), iar 20-40% din bolnavi
supravieuiesc peste 5 ani de zile.
Factori de prognostic nefavorabili sunt:
58
a) pentru LAL: vrsta sub 2 ani i cea peste 10-12 ani, sexul masculin
("sanctuarele" testiculare), adenopatia mediastinal, determinrile n SNC i testiculare,
numrul leucocitar mare, subgupul L
3
, tipul imunologic cu celule T i cu celule B mature.
Factori de prognostic nefavorabil n LAL la aduli: vrsta ntre 30 i 50 de ani, leucocitoza
egal sau peste 25.000 (peste 50.000 pentru T), anomalii citogenetice: t(1;19), t(9;22),
t(4 ;11) sau alte anomalii ale 11q23. Factorii de prognostic permit stratificarea pacienilor n
funcie de risc
b) pentru LAM: leucocitoza peste 100.000/mm
3
, trombocitopenia, atingerea
meningian iniial, hipertrofia gingival, sindromul CID, absena rspunsului iniial la terapie.
Au prognostic prost: vrstele extreme, leucemiile secundare, M0, M5, M6, M7
n final ns, toate cazurile sfresc prin complicaii hemoragice sau infecioase.
Pot apare i complicaii metabolice (nefropatia uric, favorizat i de tratamentul cu
citostatice) sau legate de reaciile adverse medicamentoase (a se vedea la capitolul
referitor la citostatice).

Tratament
Obiectivul tratamentului LA este eradicarea celulelor precursoare leucemice i a
progenitorilor lor, cu conservarea concomitent a progenitorilor normali.
Mijloacele terapeutice actuale urmresc:
1. ndeprtarea riscului vital imediat creat de complicaiile majore ale bolii (terapia de
susinere);
2. reducerea masei de celule leucemice pn la obinerea remisiunii complete (terapia
de inducie a remisiunii complete);
3. prevenirea recderilor (terapia de ntreinere a remisiei complete);
4. eradicarea populaiei leucemice reziduale (dup terapia citostatic), prin
stimularea nespecific a reactivitii neoplazice a organismului (imunoterapia).
1. Msuri generale i terapia de susinere:
a) izolarea bolnavului i evitarea contactelor infectante; alimentaie echilibrat, cu
evitarea legumelor i fructelor proaspete; sterilizarea florei intestinale cu antibiotice din
grupul chinolonelor (este controverst deoarece se pot selecta tulpini rezistente)
b) montarea unui cateter venos central cu scopul de a avea o linie venoas sigur
pentru administrarea chimioterapiei, medicaiei i nutriiei parenterale, transfuziilor cu
produse de snge, dar i recoltrii de snge pentru analize
c) nainte de orice intervenie terapeutic, la pacienii eligibili, se va recolta snge
pentru tipizarea HLA n vederea transplantului de celule stem ca tratament de consolidare
d) reanimarea hematologic (terapia de susinere) indicat n infecie,
trombocitopenie sever (sub 20.000/mm
3
), leucocitoz forte (peste 100.000/mm
3
), anemia
accentuat (Hgb sub 8 g%), hiperuricemie, CID.
Infecia va fi tratat de urgen prin asocieri antibiotice cu spectru larg
(Gentamicin+Cefalosporin+Carbenicilin), la nevoie antifungice (febr peste 38 grade care
nu cedeaza dup 72 de ore de tratament antibiotic). Se va recurge la antibioterapie intit
conform rezultatelor oferite de antibiogram i culturi.
Transfuziile sau mas eritrocitar vor corecta anemia. Hiperleucocitoza i
hiperuricemia (cu risc de hemoragie cerebral, respectiv de insuficien renal) necesit
hidratare adecvat (diureza peste 1.500 ml/24 ore), alcalinizarea urinii (bicarbonat de sodiu)
i administrare de Allopurinol (Milurit, 400-600 mg/zi).

A. Tratamentul LAM

Tratamentul de inducie
Daunorubicin 45-60mg/m
2
/zi sau Idarubicin 12mg/m
2
/zi, zilele 1-3 iv asociat cu
citozin-arabinozid (Cytosar, ARA-C) 100-200mg/m
2
/zi pev continu zilele 1-7. 60-85% din
pacieni obin remisiunea complet. Remisiunea complet: neutrofile peste 1500, trombocite
59
peste 100.000, mduv cu celularitate de cel puin 20% cu mai puin de 5% blati, fr corpi
Auer i fr focare extramedulare timp de 4 sptmni. Durata medie a remisiunii este de 8-
12 luni, fr alt tratament. Dup obinerea remisiunii se administreaz tratament de
consolidare (chimioterapie n doz mare sau transplant medular de la donator nrudit).
Tratament de consolidare (sau intensificare a remisiunii) n LAM: Cytosar 3g/m
2
la
fiecare 12 ore pentru 4-12 administrri asociat cu antraciclin, mitoxantron sau amsacrine.
Supravieuirea de lung durat (echivalent uneori cu vindecarea) este n jur de 20% cu
consolidare cu doz mare de Cytosar i dubl (40%) la pacienii la care se face consolidare
cu transplant de celule stem. Diferena nu este att de mare dac se are n vedere c, de
obicei, pentru transplant sunt selectai pacieni tineri, cu evoluie mai bun. Decizia trebuie
luat individual, n funcie de factorii de prognostic genetici i moleculari, de accesibilitatea la
transplant, de existena unui donator compatibil, comorbiditi, dar nu n ultimul rnd i de
dorina pacientului.
Transplantul de celule stem se poate efectua i la pacieni n a doua sau a treia
remisine sau la pacieni fr remisiune, dar rezultatele sunt mai slabe. Este un tratament de
consolidare al remisiunii deja obinute sau poate transforma o remisiune parial ntr-una
complet.
Tratamentul de meninere nu are acelai efect ca n LAL, nu s-a dovedit s fie util,
nu prelungete supravieuirea.

Tratamentul formelor speciale:
La vrstnici: persoane peste 60-70 de ani, cu boli asociate: chimioterapie cu Cytosar
i Farmarubicin n doze mai reduse sau doar Cytosar subcutanat 2x30mg/zi 10-15 zile pe
lun
Se poate asocia tratament cu anticorpi monoclonali Mylotarg (anti CD33). Un procent de 30-
50% dintre pacieni vor obine remisiunea, cu o rat a mortalitii de 15-20% la tratamentul
de inducie.
La gravide: n formele cu hiperleucocitoz este indicat efectuarea aferezei; se pot
administra produse sanguine la fel ca i la restul pacienilor; chimioterapia, datorit
potenialului cert teratogen, trebuie evitat cel puin n primul trimestru al sarcinii. Efectul
mutagen este diferit pentru diferite chimioterapice. O alt soluie este ntreruperea sarcinii i
administrarea tratamentului standard.
LAM secundare (la chimoterapie anterioar): tratamentul este identic, ns doar o
minoritate dintre pacieni obin remisiunea, iar supravieuirea este sub un an.

Tratamentul recderilor i al formelor refractare:
La recdere se poate administra acelai protocol sau un protocol care utilizeaz
citostatice diferite de cele folosite iniial. Pacienii pot fi transplantai, dar rezultatele sunt mai
slabe dect atunci cnd se efectueaz la pacieni n remisiune, cu boal chimiosensibil.
Tratamentul leucemiei promielocitare: este forma caracterizat de prezena
translocaiei t(15;17). Profilaxia i tratamentul manifestrilor hemoragice se face cu
concentrat trombocitar i plasm proaspt congelat. Tratamentul de inducie se face cu
acid reti noi c 45 mg/m
2
/zi oral, asociat cu antraciclin (idarubicin 12mg/m
2
/zi), ziua 2, 4, 6 i
8, (Cytosar doar la cei cu risc crescut). Inducia este urmat de consolidare (3 cicluri lunare),
scopul tratamentului fiind obinerea remisiunii complete moleculare la sfriul consolidrii.
Tratamentul de meninere cu acid retinoic, metotrexat i Puri-nethol se face timp de 2 ani.
Pentru recderi i pentru pacieni rezisteni la acid retinoic se poate recurge la tratament cu
tri oxi d de arsen. Doza este de 0,15mg/kgc/zi pev timp de 2 ore zilnic, pn la remisiune,
timp de maximum 60 de zile. Consolidarea se administreaz doar 5 zile pe sptmn, timp
de 25 de doze.

B. Tratamentul LAL

Doar tratamentul specific, citostatic este diferit fa de LAM, msurile generale i
tratamentul suportiv fiind similare. Protocoalele pentru aduli, dei sunt tot mai agresive, mai
60
apropiate de cele aplicate la copii, dau rezultate slabe. Se consider c LAL la adult este o
alt boal dect LAL la copil datorit cariotipului anormal asociat. Nu exist LAL cu risc
sczut la adult (doar risc standard, crescut i foarte crescut). n general rata remisiunii
complete este mare, 85%, dar majoritatea pacienilor recad, tocmai datorit modificrilor
citogenetice.
Inducia se face cu vincristin 1,4 mg/m
2
/z ziua 1, 8, 15 i 22, daunorubicin
45mg/m
2
/zi ziua 1, 8, 15 i 22, prednison 60mg/zi ziua 1-28, la care se asociaz
asparaginaz i uneori ciclofosfamid. Pentru consolidare se administreaz asocieri de
metotrexat n doz mare i ARA-C n doz mare. Se folosete, de asemenea, 6-
mercatopurina (Puri-nethol), att la consolidare ct i ca tratament de meninere.
Se face profilaxia recderilor n SNC n felul urmtor: se face prima administrare de
metotrexat 15 mg intratecal i se recolteaz LCR. Dac lichidul este negativ pentru blati se
continu protocolul cu administrri profilactice numai de metotrexat. Dac analiza LCR este
pozitiv se continu cu administrare tripl de metotrexat 15 mg, Cytosar 40mg i
dexametazon 4 mg. n determinrile meningiene i cerebrale se poate administra citozin-
arabinozid sub form liposomal (preparatul DepoCyte
R
) la intervale de 21 de zile.
O treime din LAL la adult asociaz gena de fuziune bcl-abl minor (190kD), diferit
de cea din leucemia mieloid cronic. De aceea se face analiza citogenetic i molecular
pentru aceast mutaie n momentul diagnosticului i se face, simultan cu chimoterapia,
tratament cu imatinib mesilat (Gl ivec
R
) 400mg/zi, un inhibitor neselectiv de tirozin-kinaz.
Pacienii tineri vor fi tratai cu un protocol de inducie a remisiunii pentru pacieni cu risc
foarte nalt, simultan cu administrare de Glivec. Dup obinerea remisiunii se va face
transplant allogen de la donator nrudit sau nenrudit. n acest mod pot fi vindecai 35-50%
dintre pacieni. La pacienii mai n vrst, fr donator nrudit nu este indicat transplantul de
la donator nenrudit i se continu protocolul standard de chimioterapie. Tratamentul cu
Glivec se va continua nedefinit, la fel ca n leucemia mieloid cronic.

V. SINDROAMELE MIELODISPLAZICE

Caracteri zare
Sindroamele mielodisplazice (SMD) sunt bol i clonale ale celulei stem pluripotente
caracterizate prin apariia unei pancitopenii n sngele periferic i printr-o mduv osoas
hipercelular. Clinic este vorba despre o insuficien medular, iar morfologic de prezena
unor modificri displazice n una sau mai multe linii celulare n mduva osoas sau n
sngele periferic. Existena unui apoptosis crescut, n ciuda unei proliferri celulare
accelerate, duce la discrepana dintre mduva hipercelular i citopenia din sngele
periferic.
Majoritatea pacienilor au modificri genetice, dar incidena acestora depinde de
metoda de diagnostic utilizat, examenul citogenetic standard fiind mai puin sensibil dect
FISH (fluorescence in situ hybridization).
n populaia general incidena SMD este de 5 cazuri la 100000 de persoane, dar
crete la 50-60 la 100000 peste vrsta de 70 de ani, fiind practic una dintre cele mai
frecvente afeciuni hematologice.

Etiopatogenie

SMD i au originea n una sau mai multe mutaii (prin derepresie de oncogene) ce
au loc ntr-un precursor tnr al unei celule hematopoietice, sub influena acelorai factori
etiopatogeneti ci ca n cazul leucemiilor. n afar de factorii de mediu i/sau iatrogeni,
sunt implicai diveri factori de cretere celular, n prezena unor pronunate disfuncii
i munitare i a unor importante modificri ale micromediului celular din mduva
osoas.
61
n toate SMD clona patologic se expansioneaz progresiv. n funcie de
instabilitatea acesteia, apar anomalii cromosomiale adiionale. Leucemia acut reprezit
cea mai grav consecin a mutaiilor somatice secvenionale. Incidena SMD este n
cretere, ndeosebi la persoanele n vrst (SMD pri mare). Constatarea unei mielodisplazii
sub vrsta de 40 de ani trebuie s atrag atenia mai degrab nspre debutul unei leucemii
sau nspre SMD secundare (induse de factori mutageni: diverse substane chimice,
citostatice alkilante sau inhibitori de topoisomeraz II, radiaii etc.).
Sub termenul de SMD sunt grupate boli idiopatice dar i boli secundare de obicei
terapiei anterioare cu ageni alchilani, radioterapiei sau asocierii celor dou. O minoritate
dintre formele idiopatice pot fi precedate de anemie aplastic sau hemoglobinurie paroxistic
nocturn. Formele secundare au un prognostic mult mai prost, cu evoluie mai rapid spre
LAM i supravieuire medie sub 12 luni. SMD secundare tratamentului cu ageni alchilani
sau radioterapiei apar la interval mare, uneori de 10 ani. Cele datorate tratamentului cu
inhibitori de topoisomeraz pot aprea i dup un interval de numai 6 luni. Aproximativ o
treime din cazurile de sindrom mielodisplazic la adult sunt secundare. 95% au anomalii
citogenetice (spre deosebire de 50% n cazurile primare, idiopatice).

Patogenie

Clona displazic are anomalii intrinseci, genetice (ale cromozomilor, ale ADN-lui,
cu alterarea succesunii normale a nucleotidelor, de obicei prin pierdere de material
genetic=deleii) sau epi genetice (hipermetilarea ADN sau acetilarea histonelor). Acestea
determin anomalii ale apoptozei (moartea celular programat). Celula stem malign este
caracterizat printr-un potenial de proliferare crescut, dar i printr-o apoptoz accelerat,
ceea ce duce la o maturaie ineficient, cu o mduv osoas bogat i cu citopenie n
sngele periferic. Apoptoza este mai pronunat n stadiile timpurii ale SMD fiind susinut de
producerea unor citokine inflamatorii. SMD apar ca urmare a unui proces desfurat n
trepte. Micromediul medular este implicat n patogeneza SMD prin eliberarea de factor
vascular endotelial de cretere (VEGF) care stimuleaz apoptoza prin intermediul variatelor
citokine i crete multiplicarea celulelor stem leucemice. Rspunsul imun celular mediat de
limfocitele T este implicat n SMD care apar la tineri i care evolueaz cu mduv osoas
hipocelular.

Clasificare

Noua clasificare OMS (2008) a SMD, nlocuiete vechea clasificare Franco-
Americano-Britanic (FAB). n clasificarea FAB erau cuprinse: anemia refractar (AR), AR cu
sideroblati inelari (ARSI), AR cu exces de blati (AREB), AREB n transformare i leucemia

Tabel nr.VIII . Clasificarea OMS a SMD (2008 ) i caracteristicile acestora

Tipul de SMD Snge periferi c Mduv osoas
Citopenie refractar cu displazie
uniliniar:
Anemie refractar
Neutropenie refractar
Trombocitopenie refractar
unicitopenie sau
bicitopenie
blati abseni sau rari
(<1%)

displazie uniliniar (10% din
celulele unei linii);
< 5% blati
<15% sideroblati inelari

Citopenie refractar cu
displazie multiliniar
citopenie(i);
blati abseni sau rari
(<1%)
corpi Auer abseni;
<1 x 10
9
/L monocite
displazie n 10% din celule
n dou linii mieloide;
< 5% blati;
corpi Auer abseni;
15% sideroblati inelari
62
ARSI
anemie
blati abseni
15% sideroblati inelari
<5% blati
displazie eritroid
AREB-1
citopenie;
<5% blati;
corpi Auer abseni;
<1 x 10
9
/L monocite
displazie uni- sau multiliniar
5-9% blati
corpi Auer abseni
AREB-2
citopenie;
5 - 19% blati;
corpi Auer ;
<1 x 10
9
/L monocite
displazie uni- sau multiliniar
10-19% blati
corpi Auer

SMD neclasificat

citopenie;
< 1% blati
displazie neechivoc n < 10%
din celulele uneia sau mai multor
linii, acompaniat de anomalii
citogenetice; < 5% blati
SMD cu del (5q) izolat

anemie, trombocite
normale sau crescute,
blati abseni sau rari
(<1%)
megacariocite normale sau
crescute cu nuclei hipolobai;
del (5q) izolat;
corpi Auer abseni

mielomonocitar cronic. Cea mai important modificare este coborrea pragului de
diagnostic pentru leucemia acut mieloblastic de la 30 la 20% i, ca atare, RAEB-t a fost
trecut n cadrul leucemiilor acute.

Sindromul 5q-
Este definit de prezena izolat a deleiei interstiiale a braului lung a cromozomului 5,
fr alte modificri citogenetice asociate. Are un risc sczut de evoluie spre LAM, iar
supravieuirea este n jur de 9-10 ani atunci cnd procentul de blati din mduv este sub
5%. Majoritatea cazurilor se ncadreaza n AR. Se caracterizeaz prin anemie macrocitar,
cu trombocitoz, leucopenia uoar i megacariocite mononucleare n mduv. Numrul de
precursori eritroizi este foarte sczut (1-2% n mduv). Predomin pacienii vrstnici, de sex
feminin.
SMD hipoplazi ce
Reprezint o minoritate de SMD Care evolueaz cu mduv osoas hipocelular. n
patogeneza acestor SMD cu insuficien medular este implicat un mecanism imun mediat
de limfocitele T. Acestea pot s rspund la tratamentul cu globulin anti-timocitar sau cu
ciclosporin.
Neoplaziile mielodisplazice/mieloproliferative (SMD/NMP)

Sunt reprezentate de urmtoarele entiti:
- Leucemia mielomonocitar cronic (LMMoC)
- Leucemia mieloid cronic atipic, BCR-ABL1 negativ
- Leucemia mielomonocitar juvenil
- Neoplasmele mielodisplazice/mieloproliferative neclasificabile
- Entitate provizorie: anemia refractar cu sideroblati inelari i trombocitoz

63
LMMoC n clasificarea FAB necesit un numr de monocite mai mare de 1000/L cu
displazie triliniar. OMS clasific LMMC n dou posibiliti: LMMC juvenil (apare la copii
de vrst mic) i proliferativ, ca SMD/NMP, are mai mult de 13,000/L monocite plus
splenomegalie. LMMoC ca SMD este limitat la monocitoz sub 13,000/L, cu displazie
triliniar. Procentul de blati poate fi sub sau peste 5% dar ntotdeauna sub 20%. Nu exist
diferene de supravieuire ntre cele dou forme de la adult, proliferativ sau displazic.

Di agnosticul SMD

Diagnosticul pozitiv se pune pe baza simptomatologiei clinice i de laborator, a
aspectelor de mielodisplazie i este confirmat prin evidenierea unor modificri specifice.
Vrsta medie la diagnostic este de 70 de ani. Cea mai frecvent form de prezentare este
citopenia, de multe ori pacienii fiind asimptomatici.
Pentru diagnosticul SMD, la fel ca n leucemii acute, sunt recomandate urmtoarele
examinri: examinarea frotiului de snge periferic i de aspirat medular cu coloraie Giemsa,
examinarea biopsiei osteomedulare, citochimie (peroxidaza se poate efectua prin
citometrie de flux, esteraza), imunofenotipare, examen citogenetic din mduv (dac
mduva nu este disponibil se poate face FISH din celule n interfaz din sngele periferic)
i analiza molecular.

1. Simptomatologie. Pacienii au n general simptome legate de anemie (paloare,
dispnee) i doar 10% au infecii (dei 60% au neutropenie). Infeciile sunt mai frecvent
bacteriene i rareori virale sau fungice. Deseori febra poate fi absent i este prezent doar
indispoziia, slbiciunea. Pacienii cu trombocitopenie pot avea echimoze i, uneori,
splenomegalie (neobinuit n mielodisplazie, find ntlnit doar n 10 dintre cazuri). 60%
dintre pacieni au numrul de trombocite sub 150.000/mm
3
. Trombocitopenia izolat apare la
doar 5% dintre pacieni.
n RA, RARS evoluia anemiei este cronic, sindromul infecios i hemoragic putnd
lipsi ani de zile. n RAEB simptomatologia este mai bogat i numai studiul mduvei osoase
poate face, n unele cazuri, deosebirea de o leucemie acut (blati sub 20%) sau de o
anemie aplastic (mduva hipercelular, dismielopoieza).
CMMoL este nsoit de splenomegalie pronunat i, spre deosebire de celelalte
subtipuri de SMD, evolueaz cu un numr leucocitar crescut (granulocitopoieza este de
regul eficient i numai eritropoieza i trombocitopoieza sunt ineficiente) i monocitoz
peste 1.000/mm
3
.
Criteriile de diagnostic al fiecrui subtip sunt prezentate n tabelul . Studiul frotiului
periferic i al mduvei osoase vor permite (n funcie de procentul blatilor i al sideroblatilor
inelari) ncadrarea n unul din subtipurile de SMD. Pentru diagnosticul CMMoL este necesar
prezena a cel puin 1.000 monocite pe mm
3
n sngele periferic.
De remarcat c procentul blatilor este ntotdeauna sub 20 (depirea acestei
limite ncadreaz boala ntr-o leucemie acut).

2. Dismielopoieza. La examenul mduvei osoase, de obicei hipercelulare, sunt
prezente modificri displazice pe cele trei serii celulare. O hematopoiez ineficient
(pronunate anomalii morfologice) n prezena unei mduve hipercelulare, a unei
pancitopenii periferice i a elementelor sanguine mature disfuncionale, reprezint
elementul diagnostic definitoriu.
Anomal iile morfologice cele mai importante sunt:
- pentru seria eritrocitar: anizo-poikilocitoz, policromazie, normoblati,
reticulocitopenie (sngele periferic); n mduv: hiperplazie eritroid, megaloblati,
multinuclearitate, vacuole citoplasmatice, sideroblati inelari.
- pentru seria leucocitar: neutrofile hipo-sau agranulare, forme hipergranulare,
celule uni- sau bilobate (Pelger), neutrofile hipersegmentate, monocitoz (n sngele
64
periferic); n mduv: hipogranularitatea celulelor leucocitare, apariia de blati cu citoplasm
agranular.
- pentru seria megacariocitar: plachete agranulare sau gigante, fragmente de
megacariocite (n sngele periferic); n mduv: micro- sau megakariocite, cu nuclei multipli
rotunzi, megacarioblati.
Dismielopoieza poate fi manifestat pe una, dou sau pe toate cele trei serii celulare.

Analiza citogenetic. n SMD cele mai frecvente anomalii citogenetice sunt deleiile
cromosomiale i afecteaz braul lung al cromozomil 5, 7, 20 i 11 i 13 . Mai pot s apar
monosomii, trisomii.

Diagnostic diferenial

SMD este un diagnostic de excludere. Uneori diagnosticul nu poate fi precizat imediat
i este nevoie de dozarea unor vitamine, de prob terapeutic (de exemplu cu vitamina B12)
sau de o perioad de observare. Trebuie difereniat de anemia care apare n:
- anemiile megaloblastice (deficitul de vitamina B12, de acid folic)
- anemiile congenitale diseritropoietice;
- anemiile sideroblastice secundare (intoxicaii - plumb, neoplazii, boli autoimune);
- hipersplenismul;
- intoxicaia alcoolic (produce modificri ndeosebi pe seria roie);
- boli autoimune;
- regenerrile medulare dup chimioterapie.
- expunerea la unele antibiotice (modificrile sunt tranzitorii)
- infecii (HIV)
- boli inflamatorii , boli hepatice, cancer
- anemia aplastic
- mielofibroza
Evoluie i prognostic
Dei SMD este privit ca o "stare preleucemic", evoluia este diferit n funcie de
formele acestuia. Ceva mai puin de o treime dintre pacieni decedeaz datorit infeciilor,
aproximativ o treime prin transformare n LAM, iar restul datorit comorbiditilor legate de
vrsta naintat. Evoluia se face din formele de RA, RARS sau CMML spre RAEB sau o
LAM.
Prognosticul poate fi apreciat prin utilizarea Si stemului Scorului Prognostic
Internaional (IPSS) care acord puncte pentru anumite date (tabelul VIII):
Tabelul nr.IX. IPSS i prognosticul SMD
Variabila de
prognosti c
0 puncte 0.5 puncte 1 punct 1.5 puncte 2 puncte
% de blati din MO <5 5-10 11-20 21-30
Cariotip
*
favorabil intermediar nefavorabil
citopenii 0 sau1 2 sau 3

*Favorabil: fr anomalii (46,XX or 46,XY), -Y, del(5q), del(20q); intermediar: prezena de alte
anomalii, ca trisomia 8 (+8); nefavorabil: complex (3 anomalii sau anomalii ale cr 7 [7q- or -7]).

n funcie de punctajul IPSS se pot stabili nivele de risc (sczut, intermediar sau
crescut) care se coreleaz cu supravieuirea medie a bolnavilor :
1. risc sczut (0 puncte) : 5,7 ani ;
2. risc intermediar 1 (0,5 1 punct) : 3,5 ani ;
65
3. risc intermediar 2 (1,5 2 puncte) : 1,2 ani ;
4. risc crescut ( 2,5 puncte): 0,4 ani.

Modelele evol uti ve sunt:
1. o cretere gradat a procentului de blati n mduva osoas asociat cu
accentuarea pancitopeniei; ntr-un numr de cazuri se ajunge la transformarea n LA;
2. apariia n scurt timp a unei LA, dup o evoluie relativ stabil a bolii; LA poate
apare oricnd dup diagnosticarea SMD;
3. evoluie blnd, stabil (uneori chiar 10 ani de zile) fr creterea procentului de
blati n mduv. Aceasta se ntmpl n RA, RARS, dar i n unele forme de CMMoL.
Progresia ntr-o LA i supravieuirea medie n SMD sunt prezentate n tabelul IX.

Tabelul nr. X. Progresia bolii i supravieuirea n SMD

Subtipul SMD Progresia n LA
(%)
Supravieuire medie
(luni)
RARS 10 70
RA 15 65
CMMoL 30 10
RAEB 40 10

Tratament
Pri nci pii de tratament:
1. Nerecurgerea la tratament ct timp boala este clinic asimptomatic (observare)
2. n SMD simptomatic se face tratament substitutiv, tratament cu stimulatori de
colonii granulocito-monocitare (GM-CSF).
3. n SMD evolutiv (cu exces de blati): chimioterapie + G-CSF.

Deseori pacienii sunt tratai cu acid folic i vitamina B12, datorit modificrilor
megaloblastice care pot fi prezente la examinarea aspiratului de mduv osoas. Alii sunt
tratai cu preparate cortizonice pentru trombocitopenie, pentru stimularea eritropoiezei sau
chiar pentru o eventual hemoliz. La alii se administreaz vitamina B
6
. Toate aceste
medicamente pot fi administrate pentru o perioad scurt, pn la 2-3 luni, diagnosticul de
SMD fiind, cum s-a mai menionat, unul de excludere. Atunci cnd diagnosticul este ns
cert, tratamentul cu aceste medicamente este considerat o greeal (corticoterapia crete
rata infeciilor), sau este cel puin inutil.

1. Tratament suportiv. Cnd devin simptomatici, majoritatea pacienilor vor fi tratai
cu transfuzii regulate cu concentrat eritrocitar asociate cu tratament chel ator cu fier.
Transfuziile se administreaz pentru meninerea unei valori a hemoglobinei de aproximativ 9-
10 g/dL. Necesarul de transfuzie este diferit de la un pacient la altul.
Tratamentul chelator cu fier se ncepe atunci cnd feritina crete peste 1000ng/mL
sau cnd se depete un numr de 20 de uniti de concentrat eritrocitar transfuzate. Sunt
folosite trei medicamente chelatoare de fier: (1)desferioxamina (Desferal), se administreaz
de mai mult de 30 de ani, este eficient, dar necesit administrare subcutanat prelungit,
fapt care reduce compliana; (2) deferiprone; (3) deferasirox (Exjade), se administreaz oral
n doz de 20mg/kg/zi i este cel puin la fel de eficient ca i Desferal, este recent introdus,
este relativ scump.
Sub denumirea de cel mai bun tratament suportiv sunt grupate administrarea
regulat de transfuzii, tratamentul infeciilor cu antibiotic i administrarea de G-CSF la
pacienii neutropenici cu infecii.
La unii pacieni se poate ncerca stimularea eritropoiezei cu eritropoietin
(eritropoietin alfa sau beta sau darbepoietina alfa). Tratamentul este eficient la cei cu
66
eritropoietina endogen sczut sau n limite nromale. Asocierea de G-CSF poate determina
un rspuns la pacieni care nu au reacionat la administrarea de eritropotein administrat
singur. Rspunsul poate fi apreciat prin creterea valorilor hemoglobinei, reducerea
necesarului de transfuzii sau chiar independena de transfuzii.
2. La acest tratament se pot asocia unul din urmtoarele regimuri terapeutice:
(1) doze mici de ARA-C, 20mg/m
2
zilnic, subcutanat 14 zile, cicluri de 28-42 de
zile;
(2) chimi oterapi e 7+3, la fel ca n leucemia acut, cu administrare de cytarabin
100-200mg/m
2
/zi, perfuzie continu 7 zile asociat cu antraciclin n zilele 1-3;
(3) ageni demetilani; inhibitorii hipermetilrii ADN, aprobai pentru tratamentul
tuturor formelor de SMD, sunt azacitidina i decitabina. Azaciti dina (Vidaza
R
) se
administreaz 75mg/m
2
/zi, subcutanat 7 zile, n 4 cicluri de 28 de zile, iar decitabina
(Dacogen
R
), 20mg/m
2
/zi pev timp de 5 zile.
3. Imunomodul atori . Lenal idomida, un derivat al thalidomidei, cu efect anticitokine
i antiangiogenez, are efect bun la pacienii cu afectare izolat a seriei roii, la cei cu scor
IPSS sczut i mai ales la cei cu sindrom 5q-. Ali inhibitori ai angiogenezei investigai n
SMD sunt thalidomida, bevacizumab i inhibitori de receptori de tirozin kinaz.
4. Tratament imunosupresor. Ciclosporina n doze de 3-6 mg/kgc, este eficient n
SMD hipoplazice, mai ales la pacienii cu genotip HLA DQ15. Pledeaz pentru un mecanism
predominant imun al afectrii hematopoiezei la aceti pacieni, n care limfocitele T CD8+ au
un rol inhibitor asupra hematopoiezei, la fel ca n cazul pacienilor cu anemie aplastic
(exist ncercri de tratament imunosupresor cu ATG globlin anti-timocitar). 10% din
pacienii cu SMD au o boal autoimun asociat.
5. Singurul tratament care prelungete n mod cert supravieuirea este transplantul
allogen de celule stem. Doar o optime dintre pacieni sunt eligibili pentru transplant i doar
o treime din cei transplantai sunt vindecai. Factorii de prognosti c includ vrsta, durata i
starea bolii, procentul de blati din mduv, anomaliile citogenetice, tipul de donor, tipul de
condiionare pretransplant. La bolnavii cu boal avansat se va administra chimioterapie
pretransplant pentru a reduce numrul de blati.



VI. NEOPLAZIILE MIELOPROLIFERATIVE CRONICE

Sub termenul de " neopl azii mieloproliferative cronice" (OMS, 2008) este cuprins
un grup de afeciuni caracterizate n general prin proliferarea patologic, autonom a
esutului mieloid din teritoriile intra- i extramedulare, ca urmare a unei anomalii a celulei
stem pluripotente. Aceast nomenclatur o nlocuiete pe cea de sindrom mieloproliferativ
cronic.
n aceste afeciuni, tulburarea poate s intereseze simultan sau succesiv diverse
serii celulare, n anumite faze predominnd afectarea uneia dintre ele, realizndu-se astfel
tablouri clinice diferite. Zonele n care pot prolifera celulele stem pluripotente (metaplazia
medular) sunt n primul rnd splina, apoi ficatul i ganglionii limfatici, determinnd
creterea n volum a acestora, care nsoete hematopoieza extramedular.

Neoplaziile mieloproliferative sunt clasifi cate n:
A. Mieloproliferri acute: acestui grup i aparin LA non-limfoblastice (LAM).
B . Mieloproliferri cronice:
1.Leucemia mieloid cronic (LMC) - proliferarea predominant a seriei albe
granulocitare;
2. Mielofibroza idiopatic (MI) sau mielofibroza cu metaplazie mieloid (MMM);
3. Policitemia vera (PV) - proliferarea predominant a seriei eritrocitare;
4. Trombocitemia esenial (TE) - proliferarea predominant a seriei
megacariocitare-trombocitare.
67
Caracteristi ci comune ale neoplazi ilor mieloproliferati ve cronice
1. - etiologie parial lmurit, similar cu cea a bolii canceroase i recunoscnd
participarea acelorai factori ca n cazul leucemiilor acute;
2. au o baz celular comun fiind boli ale celulei stem pluripotente;
3. - sunt boli clonale (cu originea ntr-o singur celul), fapt confirmat prin studiul
i zoenzimei G-6-PD (este prezent numai una din formele A sau B ale acesteia i nu ambele
izoenzime ca n bolile benigne) i prin anal ize cromosomiale (prezena de markeri identici
n cele trei serii hematologice);
4. - proliferare excesiv a uneia sau mai multor serii celul are din mduva
osoas sau din teritoriile extramedulare; pe msur ce boala evolueaz, procesul se
generalizeaz i apare metaplazia mieloid;
5. - proliferarea se autoperpetueaz, fr tendin de revenire la normal;


APLAZIA
MEDULAR
NEOPLASME
MIELOPROLIFERATIVE
CRONICE
SINDROAME
MIELODISPLAZICE
LEUCEMII
ACUTE
MIELO
FIBROZA
IDIOPATIC
TROMBOCITEMIA
ESENTIAL
POLICITEMIA
VERA
LEUCEMIA
MIELOID
CRONIC
BOLI ALE CELULEI STEM PLURIPOTENTE

Figura nr. 5. Locul neoplasmelor mieloproliferative cronice n cadrul bolilor CSP


6. - aspectul clinic i hematologic sunt n funcie de preponderena de proliferare a
unei serii celulare i de organele dominant atinse;
7. - se pot transforma una n alta, sau, prin combinare apar forme de tranziie;
8. - dei iniial maturaia i funciile celulare sunt relativ normale, bolile sunt
progresive i adesea evoluia se face nspre o LA mieloblastic (cu posibil trecere prin
stadiul de MMM) sau nspre insuficien medular.

Recent, mieloproliferrile cronice au fost sistematizate i dup anumii markeri
citogenetici specifici, odat cu impunerea analizelor citogenetice pentru diagnosticul i
monitorizarea tratamentului i evoluiei cu ajutorul acestor markeri. Astfel:

1. pe baza prezenei sau absenei cromozomului Philadelphi a (Ph1):
- cu cromozom Ph1 prezent: leucemia mieloid cronic (LMC);
- cu cromozom Ph1 absent: policitemia vera, trombocitemia esenial i
mielofibroza idiopatic.

68
2. n funcie de prezena mutaiei JAK2 V617F:
- mutaie prezent: PV (80-90%), TE (50%), MI (30-50%);
- mutaie absent: LMC

WHO 2001, 2008 WHO 2001, 2008
CML CML separate separate
distinct di sease distinct di sease
Philadelphia
Chromosome
bcr-abl +
ET, PV, IMF ET, PV, IMF
Philadelphia Philadelphia
Chromosome Chromosome
bcr bcr- -abl abl - -
1. Michiels J J et al. Semin Thromb Hemost 2006; 32 (4): 307-340
ET, PV, IMF ET, PV, IMF
CML CML
1 hypothetical 1 hypothetical
stimulus stimulus
the discovery of the bcr-abl
fusion gene and protein
Dameshek 1951 Dameshek 1951

Figura nr.6 . Sistematizarea neoplaziilor mieloproliferative cronice dup anumii markeri
genetici



A. LEUCEMIA MIELOID CRONIC
(Leucemia granulocitar cronic)


Definiie. LMC este o boal mieloproliferativ cronic clonal, caracterizat prin
creterea autonom a produciei de granulocite n teritoriile intra- i extramedulare ale
hematopoiezei, spleno-hepatomegalie, leucocitoz cu formula leucocitar puternic deviat la
stnga, prezena unui marker citochimic (scderea fosfatazei leucocitare, FAL) i n marea
majoritate a cazurilor a unui marker citogenetic (prezena cromosomului Philadelphia - Ph
1
)
n celulele seriilor eritrocitare, granulocitare i megacariocitare.
Etiopatogenie
Boala are o inciden de 1-2 cazuri/100000/an, este mai frecvent la aduli (vrsta
medie la diagnostic 65 de ani, mai frecvent la brbai. Cazurile observate la copii sunt foarte
rare i evolueaz atipic (acut sau subacut). LMC reprezint aproximativ 20% din cazurile de
leucemie.
n declanarea LMC este implicat expunerea la iradiere, dar i factori virali sau
ageni chimici; acetia sunt responsabili de producerea unor mutaii la nivel CSP n urma
crora se dezvolt o clon anormal de celule stem. n 90% din cazuri este prezent
cromosomul Ph
1
n CSP (o translocaie reciproc i inegal ntre cromosomii 22 i 9). Ea se
transmite eritroblatilor, mieloblatilor i megacarioblatilor ca un marker al bolii. n urma
acesteia se produce o derepresie oncogenic avnd ca urmare sinteza de ARNm
modificat, rspunztor de producerea unei proteine anormale cu activitate
tirozinkinazic TK 210 kb (factor de cretere a seriei granulocitare). Se produce o
cretere a factorilor stimulatori de colonii granulocito-macrofage paralel cu scderea unor
factori inhibitori ai mielopoiezei (lactoferina, prostaglandina E).
69
Diferenierea celulelor stem este predominant ctre seria granulocitar i va duce
la creterea masei granulocitare totale avnd ca urmare expansiunea mduvei
hematogene, cu eliberarea precoce n circulaie a granulocitelor (leucocitoz) i apariia
hepato-splenomegaliei. Distrugerea concomitent a unui numr mare de granulocite explic
existena hiperuricemiei (accentuat i prin terapia citostatic n cursul evoluiei bolii).
Granulocitele, aparent mature, au o citoplasm imatur biochimic i prezint un coninut
sczut de FAL (deficitul de maturaie celular este enzimatic) i o capacitate de fagocitoz
redus.
Melo. Blood. 1996;88:2375.
Pasternak et al. J Cancer Res Clin Oncol. 1998;124:643.
Fig. nr. 7. Fig. nr. 7. Cromo Cromoz zom omul Ph1 ul Ph1
+ +
i gena i gena bcr bcr- -abl abl : : t transloca ransloca i i a a t(9;22) t(9;22)
FUSION PROTEIN WITH CONSTITUTIVE
TYROSINE KINASE ACTIVITY
bcr-abl
bcr
Phi ladel phia Chromosome
(or 22q-)
Chromosome 9 q+
abl
Chromosome 9
Chromosome 22


Simptomatologie
Boala debuteaz insidios, evoluia este mult timp asimptomatic. n unele cazuri,
ea este o descoperire de laborator (cu ocazia unui examen medical pentru alte motive).
Primele simptome constau n astenie, fatigabilitate, scderea capacitii de munc, pierdere
ponderal, jen, greutate sau plenitudine n hipocondrul stng. Acestea se nsoesc de
senzaie de discomfort abdominal i transpiraii, putnd s mai apar stri febrile fr cauze
evidente precum i manifestri hemoragipare dup traumatisme minime (epistaxis, gingivoragii,
sufuziuni, hemoragii retiniene), de regul ntr-un stadiu tardiv al bolii. Durerile osoase vagi,
difuze, localizate pe stern, coaste i vertebre, fac parte, de asemenea din tabloul clinic al
bolii.
n unele cazuri debutul este aparent brusc, de regul fiind vorba despre o
complicaie aprut dup un timp de evoluie a bolii descoperite tardiv: a) simptome de
i nfarct spl eni c (dureri violente sub rebordul costal stng, febr, stare general alterat,
frecturi lineale din cauza perisplenitei), priapism (accidente trombotice n corpii cavernoi)
sau hemoragii retini ene; b) colic renal (ca urmare a hiperuricemiei); c) tulburri
neurologice (prin leucostaz) manifestate sub forma nevralgiilor periferice i paraliziilor de
nervi cranieni, uneori semne de meningit, vertij, sindrom Mnire; d) foarte rar boala este
diagnosticat doar n faza de metamorfozare blastic.
Examenul obiectiv evideniaz paloare muco-tegumentar de grad variabil, n
fazele avansate emaciere. Splenomegalia este semnul cel mai constant, domin tabloul
clinic i, de obicei, n momentul precizrii diagnosticului atinge un volum considerabil. Li psa
splenomegaliei sugereaz un alt diagnostic. Pe parcursul evoluiei bolii atinge dimensiuni
gigante (pn la creasta iliac i chiar n jumtatea dreapt a abdomenului). Este neted,
70
dur, nedureroas, producnd deseori fenomene de compresie intraabdominal. Este una
din cele mai mari spline din patologie (pn la 8-10 kg).
Ficatul crete progresiv: n cursul evoluiei poate deveni enorm, formnd cu splina
un singur bloc dur, care ocup o mare parte a abdomenului.
n LGC, de regul, ganglionii limfatici nu sunt mrii. n unele cazuri sunt prezente
leziuni specifice (l eucemide) la nivelul pielii (noduli subcutanai sau cutanai, nedureroi,
fermi, de culoare brun sau cute de piele ngroat).
Examinri de laborator
1. n sngele peri feric se constat o cretere a numrului leucocitar ntre 100-
300.000/mm
3
; valori sub 50.000/mm
3
pot fi ntlnite doar rareori n perioada de stare a bolii
(fiind prezente la debutul acesteia).
Formula leucocitar este caracteristic, prezentnd un tablou similar cu cel din
mduva osoas. Se observ un numr mare de granulocite mature i imature, fiind prezente
toate stadiile de maturaie a acestora, pn la mieloblati, lipsind hiatusul leucemic
(caracteristic numai pentru LA). Se constat dou vrfuri de predominan celular
reprezentate de mielocite i de granulocitele segmentate. n funcie de apariia i
proeminena formelor mai tinere (promielocite, eventual mieloblati) prognosticul devine mai
rezervat, evoluia fiind mai rapid. Bazofilia (5-15%) este constant n toate fazele de
evoluie i reprezint un element important pentru diagnostic.
Coninutul n fosfataz alcalin al neutrofilelor (scor FAL) este foarte redus,
aceasta fcnd parte din criteriile de diagnostic.
Valorile Hgb i ale numrului de plcue sanguine sunt normale sau uor
crescute la nceputul bolii i scad n stadiile avansate.
2. Mduva osoas este hipercelular, raportul G/E este mult crescut. Maturaia
seriilor medulare este normal. Mieloblatii i promielocitele nu depesc 10%. Se observ
aceeai curb de distribuie a celulelor granulocitare ca n sngele periferic. Cromosomul
Ph
1
este prezent n peste 90% din cazuri n celulele eritrocitare, granulocitare i
megacariocitare aflate n diviziune, persistnd n toate fazele de evoluie a bolii. Cazurile rare
n care lipsete cromosomul Ph
1

sau rearanjamentul BCR-ABL (LMC atipic) nu evolueaz
cu bazofilie, prezint semne de displazie eritrocitar, granulocitar i megacariocitar, au o
evoluie mai sever i o tendin la metamorfozare precoce.
3. Alte probe de laborator: hiperuricemia (prezent i n formele netratate, devine
mai exprimat dup tratament, realiznd diateza uric - litiaz renal, hematurie, artrit
uric); creterea nivelului seric al LDH i histaminemiei; VSE accelerat n grad variabil;
creterea metabolismului bazal (explic pierderea ponderal, transpiraiile, subfebrilitile).
Diagnostic poziti v
Se sprijin pe urmtoarele criterii:
1. Prezena cromosomului Ph
1
i/sau a rearanjametului BCR-ABL n sngele
periferic sau mduva osoas. n 5% din cazuri cromosomul Ph1 nu poate fi detectat, iar
confirmarea dianosticului se face prin metode de genetic molecular (FISH = hibridizarea in
situ cu fluorescen; RT-PCR = reverse transciptase polymerase chain reaction).
2. Leucocitoz accentuat;
3. Formul leucocitar deviat la stnga pn la mieloblati;
4. Bazofilia;
5. Scor FAL sczut (pn la zero);
6. Splenomegalie marcat, izolat sau asociat cu hepatomegalie;

Diagnostic diferenial
1. Cu celelalte boli mieloproliferative, ndeosebi cu MI, n care FAL este normal
sau crescut, n snge apar semne de hematopoiez extramedular (eritrocite n pictur,
eritriblati i fragmente de megacariocite), iar n mduva osoas hematopoieza este redus
prin proliferarea fibroblastic.
71
2. Cu reaciile leucemoide care apar n anumite circumstane patologice, cum sunt
infeciile grave cronice (TBC), intoxicaii, dup hemoragii mari, n tumori maligne; n acestea
leucocitoza este moderat (pn la 50.000/mm
3
), dar poate crea dificulti de diagnostic n
fazele incipiente ale LMC. Comportarea FAL este decisiv, n reaciile leucemoide fiind
normal sau crescut, n raport cu boala de baz care a provocat-o. Reacia dispare odat
cu dispariia cauzei acesteia.
3. n faza final (metamorfoza blastic) pot apare probleme de diagnostic diferenial
cu LA mieloblastic, mai ales atunci cnd LMC este depistat tardiv. Existena
splenomegaliei pronunate i lipsa hiatusului leucemic susin diagnosticul de LMC.
Evoluie
LMC are o evoluie care se ntinde pe o perioad de cteva luni pn la civa ani
(n medie 3,5 ani). Sunt descrise trei faze evolutive:
1. Faza cronic (LMC n evoluie), cu o durat variabil (luni-ani) n care evoluia
clinic (splenomegalia progresiv, deteriorarea strii generale, scderea ponderal) este
paralel cu modificrile hematologice (creterea lent i progresiv a leucocitozei i a
elementelor imature-mieloblati i promielocii-, accentuarea progresiv a anemiei). Cu
ajutorul tratamentului apar remisiuni n care aspectele clinico-hematologice se amelioreaz
(persist bazofilia), dar recderile apar dup intervale variabile de timp, tot mai scurte.
2. Faza accelerat, o faz intermediar, neobligatorie, n care apare rezistena la
tratament; splina crete progresiv, procentul bazofilelor crete (>20%), exist 10-19% blati,
trombocitoz sau trombocitopenie fr relaie cu tratamentul, apare o evoluie citogenetic
clonal.
3. Faza de metamorfozare (criza blastic). Transformarea LMC ntr-o LA se poate
face lent (n luni sau ani, trecnd prin faza accelerat) sau brusc (cu constituirea unui tablou
similar celui din LA). Fenomenele care anun acutizarea sunt: apariia semnelor de
insuficien medular (anemie, trombocitopenie); creterea peste 20% a mieloblatilor i
promielocitelor n mduva osoas i/sau snge); creterea bazofiliei; accentuarea
splenomegaliei; apariia de complicaii infecioase i hemoragice; instalarea rezistenei la
mijloacele de tratament specifice fazei cronice; apariia de anomalii cromosomiale
suplimentare. Cel mai adesea, criza blastic reprezint apariia unei LA mieloblastice (M
1
,
M
4
); foarte rar poate s apar o LA limfoblastic (adenomegalii tumorale) sau un infiltrat
blastic extramedular.
Complicaii
n faza cronic: infarcte splenice subcapsulare; compresiuni intraabdominale prin
splenomegalie; hipersplenism (cu agravarea anemiei i trombocitopeniei); leziuni osoase
ducnd la fracturi spontane sau la expansiune a tumorii n esuturile moi de vecintate; artrite
exudative (mai ales la copii); zona zoster; amenoree; priapism; ulceraii peptice prin
hemoragii gastro-intestinale; hiperuricemie (calculoz renal, blocajul cilor renale); tulburri
metabolice i caexie (n cazurile cu evoluie prelugit):
n faza de metamorfozare blastic apar frecvente complicaii hemoragice i
infecioase care reprezint principala cauz de deces.
Prognostic
Factorii de prognostic sunt reprezentai de vrsta pacientului, dimensiunea splinei,
procentul de blati, numrul de trombocite i bazofile, modificri citogenetice. Exist n
prezent mai multe sisteme care stabilesc un scor prognostic (cel mai frecvent utilizat este
scorul Sokal) care stratific bolnavii n grupe cu risc sczut, intermediar i crescut. Bolnavii
cu procent crescut de mieloblati + promielocii, cu bazofilie marcat, cu absena
cromosomului Ph
1
sau cu un cariotip anormal adugat la Ph
1
au un prognostic sever.
Supravieuirea medie a bolnavilor cu mieloz cronic era de 3,5-4 ani.
n prezent, modalitile moderne de tratament (ndeosebi inhibitorii de
ti rozinkinaz) ofer o speran de via estimat la 20-25 de ani.
72
Tratament
Obiectivel e tratamentului: scderea masei granulocitare totale i nlturarea
semnelor de boal; meninerea strii de remisiune; ntrzierea metamorfozrii bolii; tentativa
de curabilitate a bolii. INTA tratamentului este obinerea, pe lng remi siunea
hematologic, i a remisiunii citogenetice i a celei moleculare, cu lipsa detectabilitii
transcriptului bcr-abl.
naintea nceperii tratamentului citostatic se impune hidratarea adecvat a
bolnavului, asigurarea unei funcii renale normale i combaterea hiperuricemiei prin
administrare de allopurinol i alcalinizarea urinii (ndeosebi n cazurile cu numr foarte mare
de leucocite), printr-o terapie adjuvant. Atitudinea terapeutic trebuie adaptat fazei
evolutive a bolii.

1. n faza cronic:
Tratamentul se ncepe doar la bolnavii cu simptomatologie evident. Dac
diagnosticul s-a descoperit accidental i numrul leucocitelor este sub 30.000/mm
3
se
recomand numai observarea temporar a bolnavului, pentru stabilirea ritmului de
progresiune a bolii. Modalitile de tratament au variat de-a lungul deceniilor (din 1865
pn n prezent), unele avnd un efect paleativ (arsenic, iradierea splenic,
monochimioterapia cu Busulfan sau cu Hidroxiuree), altele cu intenie curativ (transplantul
de celule stem, chimioterapia combinat, interferonul alfa). Revoluionarea tratamentului
LMC s-a produs odat cu apariia inhibitorilor de tirozinkinaz (TKI): imatinib mesylate
(Glivec;2005) i (dup 2005) dasatinib (Sprycel) i nilotinib (Tasigna).

a. LMC cu risc sczut sau intermediar
Tratamentul se poate ncepe prin utilizarea de interferon alfa, Hydroxiuree sau
citosin-arabinozid, sau prin recurgerea iniial la tratamentul cu Imatinib. n prezent, terapia
standard pentru LGC este reprezentat de TKI. Imati nib (Glivec
R
, tablete a 100 mg) se
administreaz n doz de 400 mg/zi, pentru o durat nedeterminat, cu ansa obinerii
rspunsului hematologic i citogenetic complet. Efectul se produce rapid, remisiunea
hematologic putnd fii constatat dup 3 sptmni de tratament, remisiunea citogenetic
major la 12 luni, iar remisiunea citogenetic complet (molecular) la 18 luni. Efectele
secundare sunt rare i de intensitate redus: pancitopenie, dureri sau crampe musculare,
creterea enzimelor hepatice, retenie hidric cu edeme periferice, rash cutanat. naintea
nceperii tratamentului cu Imatinib (ca i a celui cu Interferon) se va administra Hidroxiuree
pentru scderea cifrei leucocitare la 20000/mm
3
. Cazurile care devin rezistente la tratamentul
cu imatinib vor fi trecute pe doze mai mari de imatinib (600-800 mg/zi), pe combinaii de
imatinib cu interferon sau cu citosin-arabinozid, iar n lipsa unui rspuns adcvat se vor
trece pe tratament cu dasatini b (Sprycel
R
, tbl a 50 mg, doza 100 mg/zi; are o aciune de
100-300 de ori mai puternic) sau Ni lotinib (Tasigna
R
, tbl a 200 mg, doza 400 mg/zi). n
aceste cazuri (lipsa de rspuns sau recdere dup Imatinib), mai ales dac se constat
prezena mutaiei T315I, trebuie avut n vedere i transplantul allogen de celule stem.
Monochimioterapia cu hi droxiureea (capsule a 500 mg) se utilizeaz fie de la
nceput, fie naintea tratamentului cu Imatinib sau Interferon, fie cnd se instaleaz rezistena
la tratamentul cu Glivec (eventual se poate da n asociere cu acesta). Se administreaz 3
g/zi n dou prize (la 12 ore). Produce remisiuni bune, dar efectul se instaleaz i dispare
rapid, ceea ce necesit administrarea continu. Cele mai importante efecte secundare sunt
tulburrile iritative gastrointestinale; pe termen lung are efect leucemogen.
O discordan ntre scderea splinei i a numrului de leucocite, n urma
tratamentului citostatic, sugereaz apariia metamorfozrii.
Interferonul alfa (Roferon
R
sau Intron
R
) are activitate antitumoral i
imunomodulatoare, se poate da sub forma obinuit sau sub form pegylat, recombinant.
Dozele sunt de 3 MIU tot a doua zi, cu administrare subcutanat, pentru o perioad de 6-12
luni sau chiar mai mult. Poate reprezenta terapia iniial a unei LMC n lipsa TKI sau se
poate asocia cu Imatinib (n cazul scderii rspunsului la acesta).
73

b. LMC cu risc crescut
La aceti pacieni, dar care au risc redus la un posibil transplant, tratamentul se va
ncepe cu Imatini b, dup schema prezentat mai sus. n cazul obinerii rspunsului
hematologic i citogenetic, ndeosebi la pacienii tineri, se poate recurge la transplant
allogen de celule stem (SCT). n cazul lipsei de rspuns la tratamentul cu Imatinib se
recurge, de asemenea, la SCT sau pot fi crescute dozele de imatinib sau bolnavul poate fi
trecut pe tratament cu dasatinib sau nilotinib nainte de efectuarea transplantului.
n prezent sunt n studiu i alte substane care ar putea asigura curabilitatea LGC:
inhibitori multikinazici, inhibitori de farnesiltransferaz (lonafarnib, tipifarnib), ageni
hipometilani, inhibitori de histondeacetilaz. La pacienii cu rspuns terapeutic i boal
minim rezidual exist sperana eradicrii bolii prin administrarea de vaccinuri peptidice
(aflate n studiu).
Aplicarea unui tratament de urgen n LMC este necesar n cazurile de
leucocitoz pronunat (peste 400.000/mm
3
) i valori foarte mari ale uricemiei, situaii n
care exist pericolul morii prin leucostaz n SNC i al apariiei "rinichiului de urai" cu
fenomene de insuficien renal. Se va recurge la l eucafereze repetate, administrare de
Milurit, hidratare masiv i alcalinizarea urinii. Dup aproximativ 10 zile se poate ncepe
tratamentul cu citostatice, n aceste cazuri citostaticul de ales fiind hidroxiureea.
2. n faza accelerat se poate recurge la polichimioterapie incluznd Vincristin (1,5
mg/m
2
/sptmnal), Hidroxiuree (30 mg/kg/zi) i 6-MP (3 mg/kg/zi) pn la obinerea
remisiei; se aplic apoi un tratament de ntreinere (continuu) pn la recdere. Imatinibul
(singur sau n asociere cu citosin arabinozid i hidroxiuree) are eficien bun, dar mult mai
sczut dect n faza cronic; poate readuce boala n faza cronic. n prezent, bolnavii n
faz accelerat vor fi considerai n vederea unui ct mai rapid transplant de celule stem.
nainte de recurgerea la transplant, bolnavii vor fi supui tratamentului cu TKI.
3. Tratamentul crizei blastice este identic cu cel aplicat n leucemiile acute.
Eficiena inhibitorilor de TK este redus.

B. POLICITEMIA VERA
(Poliglobulia primar)
Caracterizare
Policitemia vera (PV) este o boal autonom a celulei stem pluripotente, cu caracter
clonal (afeciune malign) i care face parte din grupul bolilor mieloproliferative cronice Ph1
negative. Ea apare n urma proliferrii necontrolate a celulelor hematopoietice i stromale din
teritoriile intra- i extramedulare ale hematopoiezei, independent de nivelele
eritropoietinei, datorit creterii sensibilitii fa de diveri factori de cretere (citokine)
implicai n controlul maturaiei celulare. Elementul caracteristic l reprezint creterea
predominant a produciei de eritrocite (eritrocitoz) avnd drept urmare creterea
masei eritrocitare totale, hipervscozitate i hipervolemie cu repercusiuni hemodinamice
importante. Se asociaz, n grade variate, proliferarea seriilor granulocitare i
megacariocitare (pancitoz) precum i un proces variabil de mieloscleroz cu metaplazie
mieloid ectopic.
PV este o afeciune relativ rar, cu o frecven de aproximativ 0,6-1,6/1.000.000
locuitori. Este ntlnit mai frecvent la brbai (raport F:B 1-2:1), cu vrf al incidenei ntre
50-70 ani. Sunt descrise i cazuri rare de eritrocitoz familial, datorat prezenei unui
receptor pentru eritropoietin anormal, truncat.
Patogenie
Patogenia PV nu este nc pe deplin elucidat. Celulele precursoare medulare (n
principal precursorii eritroizi) au un rspuns anormal la stimularea prin factori de cretere, cu
proliferare independent de eritropoietina exogen, hipersensibilitate la stimularea exercitat
de o serie de alte citokine. n acest proces sunt implicai o serie de receptori ca i cile
74
intracelulare de transmitere a informaiei de la acetia la efectorii celulari. Pe lng
proliferarea necontrolat, este redus apoptoza (moartea celular programat), element
sugerat de creterea expresiei inhibitorului apoptozei BCL-X.
n ultimii ani a intrat tot mai mult n atenie o mutaie la nivelul genei Janus-kinazei 2
(JAK2), incriminat att n patogenia PV ct i n cea a altor boli mieloproliferative cronice
(TE, MI), direct implicat n transmiterea semnalelor stimulatoare transmise progenitorilor de
ctre diferite citokine. Mutaia JAK2 ia natere prin nlocuirea unei molecule de valin cu una
de fenilalanin, n poziia 617 (V617F) a domeniului pseudokinazic JAK2. Rezult o stimulare
excesiv, continu, a receptorilor citokinici cu rol n controlul proliferrii. Mutaia JAK2 este
detectat n marea majoritate a cazurilor de PV (95%) i pn la aproximativ jumtate din
cazurile de trombocitemie esenial sau mielofibroz idiopatic. Mutaia JAK2 a devenit
pentru PV un marker diagnostic similar cromozomului Philadelphia din leucemia mieloid
cronic.
Trombozele reprezint complicaii frecvente ale PV. Geneza acestora este
multifactorial: creterea vrscozitii sanguine, creterea numrului de trombocite, expunere
crescut de factor tisular pe suprafaa leucocitelor i trombocitelor, hiperhomocisteinemie
dobndit, etc. Prin absorbia factorului von Willebrand pe suprafaa trombocitelor poate
aprea o boal von Willebrand ctigat, cu complicaii hemoragice subsecvente.
Si mptomatologi e
Debutul este de obicei insidi os cu cefalee, vertij, tulburri vizuale, ameeli, astenie.
Mai rar, debutul poate fi brusc, printr-un episod trombotic acut (tromboflebita membrelor,
embolie pulmonar, infarct miocardic) sau o sngerare anormal (1% din cazuri, la o
traum minor sau postoperator, epistaxis, gingivoragii, hemoragii digestive). Diagnosticul
este sugerat alteori de creterea valorilor eritrocitare (Hgb, Ht) la o persoan aparent
sntoas, de coloraia roie-viol acee muco-tegumentar sau de pruritul mai accentuat
dup baie cald (apare la aprox 40% din cazuri, este datorat eliberrii de histamin din
bazofile i mastocitele cutanate, lipsete n celelalte forme de poliglobulie).
Si mptomele cauzate de policitemie pot fi legate de aproape toate organele i
sistemele, fiind datorate n principal tulburrilor circulatorii, secundare hipervscozitii
(datorit creterii elementelor celulare ale sngelui). Manifestrile sunt mai evidente la nivelul
microcirculaiei:
- simptome neurologice: cefaleea persistent, vertijul, insomniile, paresteziile,
tulburrile vizuale (senzaia de praf n ochi, scotoame, puncte lucitoare i mobile), astenia;
- diverse tulburri psihice: depresie, confuzie, halucinaii, schimbarea caracterului;
- simptomele cardiovasculare: dispnee, palpitaii, crize de angin pectoral i dureri
de tip claudicaie intermitent.
Durerea abdominal cu caracter de epigastralgie - este frecvent ntlnit, poate fi
legat de coexistena unui ulcer gastric sau duodenal (asociere n aproximativ 10% a
cazurilor). Frecvena mai crescut a ulcerelor gastro-duodenale este explicat prin nivelele
crescute de histamin, eliberat din mastocitele tisulare (echivalentul bazofilelor circulante),
tulburrile circulatorii la nivelul mucoasei gastro-duodenale, frecvena mai ridicat de infeciei
cu Helicobacter Pilory. Durerea mai poate fi datorat creterii rapide a splinei, apariiei de
infarcte splenice, n contextul unor tromboze mezenterice, portale. O complicaie sever este
sindromul Budd-Chiari (tromboza venelor suprahepatice, posibil i a venei cave inferioare,
asociind hepatomegalie, ascit, durere abdominal, hemoragie digestiv - unii pacieni pot
avea simptome atenuate).
Eri tromelalgia este un simptom relativ frecvent: senzaie de arsur i durere la
nivelul degetelor (la picioare i/sau mini). Este datorat unor fenomene vasoactive
microvasculare, secundare formrii de agregate trombocitare reversibile. n unele cazuri pot
apare artral gii (cauzate de hiperuricemie), dureri osoase sau mialgii.
Examenul fizic evideniaz cteva semne clinice importante pentru diagnostic:
- cianoza roie a tegumentelor i mucoaselor (pletora), produs de amestecul
unor cantiti crescute de oxihemoglobin (roie) i Hgb redus (albastr) i depinznd de
viteza de circulaie a sngelui periferic. Suprafeele de piele cele mai expuse la variaile de
75
temperatur (faa i minile) au culoarea cel mai intens modificat. Este foarte caracteristic
i sugestiv pentru diagnosticul de PV injectarea conjunctivelor (ca ntr-o conjunctivit).
- splenomegalia este un semn clinic cu semnificaie diagnostic i este prezent n
majoritatea cazurilor (75% din pacieni la diagnostic). Mrirea splinei este variabil i se
datorete n parte congestiei, dar factorul esenial este hematopoieza extramedular i
proliferarea reticulului splinei. Pacienii pot descrie saietate precoce (prin compresia asupra
stomacului), jen n hipocondrul stg., uneori dureri datorate infarctelor splenice.
- hepatomegali a, prezent n 30% din cazuri, se accentueaz pe msur ce boala
progreseaz.
Alte manifestri sunt reprezentate de hipertensiunea arterial (ntlnit ntr-un
procent variabil al cazurilor i n producerea creia un rol revine hipervolemiei) i de
scderea ponderal (la 20% dintre bolnavi).
Examinri paraclinice
- Masa eritrocitar total (determinat prin marcarea eritrocitelor cu Cr
51
) este
crescut (peste 36 ml/kg la brbai i peste 32 ml/kg la femei sau peste 25% din valoarea
normal estimat) fiind un criteriu de diagnostic. Este nsoit de creterea volumului sanguin
total pn la 8-10 l, volumul plasmatic fiind normal sau chiar sczut (volumul plasmatic se
determin prin marcarea albuminei cu I
131
). Determinarea masei eritrocitare este laborioas,
dar date similare pot fi obinute prin aprecierea hematocritul ui (cretere >60% la brbai i
>56% la femei). Paralel cu valorile Ht sunt crescute numrul eritrocitelor (7-12
milioane/mmc) i valoarea Hgb (>18,5g/dl la brbai i >16,5g/dl la femei). Reti cul oci tele
sunt n numr normal. Eritrocitele sunt normocrome normocitare i adesea hipocrome,
microcitare, expresie a deficitului de fier asociat.
- Leucocitele sunt crescute la majoritatea bolnavilor, oscilnd ntre 12-25.000/mm
3
.
Formula leucocitar poate fi deviat spre stnga. Bazofil ia este frecvent (60% din cazuri),
mai puin exprimat dect n LMC; ea explic histaminemia ridicat, cauz a pruritului i
ulcerului peptic. Uneori exist i eozinofilie sau limfopenie.
- Trombocitele depesc valoarea normal la jumtate dintre cazuri; numrul lor
variaz ntre 400.000.-1.000.000/mm
3
. Pot fi puse n eviden anomalii morfologice
(macrotrombocite, trombocite hipo/agranulare) i/sau anomalii calitative plachetare (de factor
3, de eliberare de ADP, de adezivitate i agregabilitate) generatoare de manifestri
hemoragice dup traume minore. Datorit trombocitozei, poate aprea o
pseudohiperkaliemie plasmatic (prin eliberarea in vitro a K din trombocite).
- Cnd se asociaz procesul de metaplazie mieloid pe frotiul de snge apar
eritrocite fragmentate sau n lacrim, eritroblati, fragmente de megacariocite i
macrotrombocite, uneori cu forme bizare.
- Fosfataza alcalin leucocitar (FAL) este intens crescut la majoritatea
pacienilor. Pentru a crete sensibilitatea determinrii nivelului FAL, se poate opta pentru
metoda flow-citometric, mai exact dar mai costisitoare i mai puin accesibil.
- VSH este foarte sczut (1-2 mm/or).
- Vscozitatea sngelui este mult mai mare dect la normali.
- Testele de coagulare de triaj: sunt n general n limite normale. Uneori pot aprea
valori fals prelungite ale timpului de protrombin i/sau a APTT: datorit creterii masei
eritrocitare volumul plasmei din sngele pacientului cu PV este mai mic dect n cel normal
(raportat la un anumit volum de snge recoltat) i n consecin raportul
plasm/anticoagulant nu va mai fi cel optimal.
- Saturaia de oxigen a sngelui arterial este normal (peste 92%): aceasta ajut
diferenierea PV de eritrocitozele prin hipoxie i reprezint un criteriu major de diagnostic al
bolii. Cel mai simplu, saturaia n O
2
a sngelui arterial se poate determina cu ajutorul puls-
oximetriei. Pentru o msurtoare de mai mare acuratee (i n particular la fumtori) se
recomand evaluarea cu metoda ASTRUP, din snge arterial (artera femurala sau radial),
cu determinarea concomitent i a carboxihemoglobinei. Dac se bnuiete sindromul
76
apneei n somn (generator de poliglobulie secundar prin hipoxie) se recomand
monitorizarea nocturn a saturaiei n O
2
a sngelui arterial (cu puls-oximetrul).
- Hiperuricemia este frecvent i reflect un turnover ridicat al celulelor medulare
- Examenul mduvei osoase: este un element important de diagnostic. Se utilizeaz
n principal studiul bioptic, aspiratul medular fiind utilizat mai ales pentru studii genetice:
mduva osoas este hipercelular, mai ales pe seria eritroblastic i
megacariocitar;
mielofibroza este progresiv, iniial de tip reticulinic, n timp se poate instala i
mielofibroza colagenic;
depozi tele de fier (hemosiderina medular) sunt sczute sau chiar absente, datorit
necesarului crescut de fier pentru producerea unei mase eritrocitare foarte crescute;
anomal ii genetice pot fi detectate la aproximativ 30% din cazuri la diagnostic,
incidena lor crete dac se utilizeaz n tratament citostatice cu potenial mutagen;
cele mai frecvente leziuni sunt deleii pe braul lung al cromozomilor 5, 20, 13,
trisomia 8 sau 9.
evidenierea creterii progenitorilor eritroizi (BFU-E burst-forming uni t,
erytrhroid) n culturi de celule, n absena eritropoietinei (colonii eritroide
endogene) i creterea sensibilitii progenitorilor la ali factori de cretere
este o investigaie foarte valoroas pentru diagnosticul pozitiv dar fiind laborioas i
costisitoare nu este accesibil rutinei clinice.
- Feritina seric sczut reflect scderea rezervelor medulare de fier. Uneori poate
aprea i un deficit de acid folic. Vitamina B12 seric este crescut; crete de asemenea i
capaci tatea serului de legare a vitaminei B12, explicat prin nivelele crescute de
transcobalamin III, protein transportoare care se gsete n granulocite (marker indirect al
creterii neutrofilelor i a elementelor seriei granulocitare, n snge i mduv).
- Eritropoietina seric este sczut (investigaie valoroas dar neaccesibil nc n mod
curent); permite diferenierea de poliglobuliile secundare (n care eritropoietina are nivele
ridicate).
- Evidenierea mutaiei JAK2 V617F (prezent n aproximativ 95% din cazuri), cu
ajutorul RT-PCR, este criteriu de diagnostic pozitiv i diferenial. Prezena concomitent a
mutaiei JAK2 i a unui nivel sczut de eritropoietin orienteaz diagnosticul spre PV,
negativitatea JAK2 i creterea nivelului eritropoietinei plasmatice indic o poliglobulie
secundar.
- Examinrile imagistice (ecografie abdominal, radiografie toracic, computer-
tomografie, etc) pot detecta o splenomegalie nepalpabil, pot evidenia boli pulmonare,
cardiace, renale cauzatoare a unei poliglobulii secundare. Examenul Eco-Doppler vascular
poate obiectiviza posibile tromboze vasculare.
Diagnostic pozitiv
Diagnosticul de PV (OMS, 2008) se bazeaz pe dou categorii de criterii. Se accept
diagnosticul de PV dac sunt prezente dou criterii majore + un criteriu minor sau primul
criteri u major + dou criterii minore.

Cri terii majore:
1. Hgb>18,5g/dl la brbai i > 16,5g/dl la femei sau alt dovad a creterii
volumului seriei roii: Ht>60% la brbai i Ht > 55% la femei, sau mas
eritrocitar crescut > 25% fa de valoarea predictiv, sau Hgb>17dl la brbai i
>16,5g/dl la femei dac este asociat cu o cretere susinut de cel puin 2g/dl
peste valoarea bazal i care nu poate fi atribuit coreciei unui deficit de fier.
2. Prezena JAK2 V617F sau o alt mutaie funcional siomilar precum mutaia
J AK2 exon 12.
Cri terii mi nore:
1. La biopsia osteo-medular: hipercelularitate (pentru o anumit vrst) cu
cretere triliniar (panmieloz), cu profiferare predominant a seriei eritroide i a
celei megacariocitare.
77
2. Nivele serice sczute de eritropoietin
3. Formare de colonii eritroide endogene in vitro
Diagnostic diferenial

1. Poliglobulia fals (relativ), caracterizat printr-un Ht crescut, dar o mas
eritrocitar normal. Creterea Ht (hemoconcentraia) apare:
a) datorit unor pi erderi excesive de plasm (arsuri, oc traumatic) sau de ap i
electrolii (vrsturi, diarei, diurez forat, stri postoperatorii, sudoraii abundente, acidoz
diabetic);
b) ca urmare a unei distribuii particulare a sngelui n marile vase, aa-numita
poliglobulie "de stres" (sindrom Gaisbock), ntlnit cu precdere la brbai cu un fond
depresiv anxios, supraponderali, +/- consumatori de alcool, care pot prezenta n antecedente
HTA sau diverse accidente de tip tromboflebitic.

2. Poligl obuliile secundare produse ca rspuns la o supraproducie de eritropoietin
(secundar hipoxiei sau prin producie autonom). n aceste forme saturaia n oxigen a
sngelui arterial este sczut. Cauzele principale de poliglobulie secundar sunt:
a) hipoxia tisular generalizat:
hipoxia de altitudine;
cardiopatiile congenitale cu unt dreapta-stnga (cianogene);
unt arterio-venos la diverse nivele (plmn, cord, vase mari);
afeciuni pulmonare cronice (bronhopneumopatia obstructiv cronic-BPOC,
hipoventilaia alveolar cronic din obezitatea morbid, emfizemul pulmonar, fibroza
pulmonar, pneumoconiozele, deformitile toracice grave etc.);
sindromul apneei n somn;
eliberarea deficitar a O2 ctre esuturi (fumtori, cu nivele crescute de
carboxihemoglobin)
efectul mielotoxic al unor substane chimice (benzol, mercur, fosfor, anilin, plumb,
cobalt) urmat de eritrocitoz compensatorie;
unele hemoglobinopatii (metHgb-emie congenital sau ctigat, sulfHgb-emie), la
care Hgb anormal prezint o scdere a afinitii pentru oxigen; hemoglobinopatii cu
afinitate exagerat a Hgb pentru oxigen i cedare sczut a acestuia spre esuturi,
deficit de 2,3 DPG.
insuficiena circulatorie cu scderea circulaiei tisulare (eliberare redus de oxigen
ctre esuturi).
b) hipoxie renal localizat: rinichi polichistic, hidronefroz, stenoza arterei renale,
status post transplant renal, tumori renale. n aceste afeciuni, ca urmare a creterii
produciei de eritropoietin, se produce eritrocitoz i fr o hipoxie tisular generalizat.
c) producie autonom de eritropoietin:
hemangioblastom cerebelar, leiomiom uterin, hepatom, feocromocitom, carcinom
bronhiolar;
afeciuni ale sistemului nervos central (tumori hipofizare, arahnoidite, encefalite,
hidrocefalie) - prin excitaia diencefalului este tulburat reglarea central a
eritropoiezei avnd consecin eritrocitoza;
boli hepatice: ciroz, hepatit, consum de medicamente hepatotoxice, consum de
androgeni.

3. Eritrocitoza idiopatic: mas eritrocitar persistent crescut, fr eviden clar de
PV sau alt boal mieloproliferativ cronic, far eviden clar de poliglobulie secundar.

4. Forme cu debut poligl obulic al celorl alte bol i mi elo-proli ferative (LMC, MI, TE).
Criteriile de diagnostic sunt prezentate n cadrul fiecreia dintre aceste entiti.

78
5. Poliglobulia datorat dopajul ui: autotransfuzie, injectare de eritropoietin, consum de
androgeni.


Tabel nr XI. Elemente care ajut la diferenierea PV de poliglobulii secundare i relative

Poli citemia
vera
Poliglobulie
secundar
Poli globuli e
relativ (fals)
splenomegalie prezent absent absent
leucocitoz prezent absent absent
trombocitoz prezent absent absent
mas eritrocitar total crescut crescut normal
saturaie n O2 a sngelui arterial normal sczut normal
scorul FAL crescut normal normal
vitamina B12 n ser crescut normal normal
nivelul eritropoietinei serice sczut crescut normal
mutaie JAK2 pozitiv (95%) negativ negativ
biopsie osteo-medular panmieloz hiperplazie eritroid normal
culturi eritroide CFU-E cu
cretere endogen (in absena
eritropoietinei)
prezente absente absente

Evoluie
PV este o afeciune relativ benign, cu o evoluie de obicei lent (15-20 de ani). n
absena oricrui tratament (nici mcar emisii de snge) supravieuirea de la momentul
diagnosticului nu depete n medie 18 luni, decesul aprnd mai ales prin complicaii
trombotice.
n evoluia bolii se pot deosebi mai multe faze succesive, cu durat variabil de la caz
la caz (luni sau ani de zile):
1. faza de eritrocitoz (cu o durat de 5-25 de ani) n care prodomin creterea
produciei de eritrocite i a masei eritrocitare; se nregistreaz concomitent i o
cretere a numrului leucocitar i trombocitar.
2. faza de epuizare compensat, cu valori eritrocitare stabilizate n limite nomale (luni -
ani de zile), cu fibroz medular incipient/ moderat.
3. faza de epuizare, cu apariia mielofibrozei; se instaleaz pancitopenia, modificri
caracteristice ale morfologiei eritrocitare (hematopoiez extramedular cu eritrocite n
form de pictur, lacrim sau cu forme bizare) i un tablou leuco-eritroblastic.
4. faza de metamorfozare blastic (la 10-15% din cazuri) n care tabloul clinic i
citologic este asemntor leucemiei mieloblastice, cu un prognostic foarte rezervat.
Instalarea LA terminale este favorizat de tratamentul cu fosfor radioactiv i
citostatice cu potenial mutagen, ca de exemplu agenii alkilani (busulfan, melphalan,
chlorambucil, pipobroman).
Complicaii

1. - complicaii vasculare: manifestrile hemoragice (epistaxis, hemoragii
conjunctivale, gastro-intestinale, urogenitale, cerebrale) i fenomenele trombotice
(accidente vasculare cerebrale, infarct miocardic, tromboz mezenteric), prezente la 40-
50% dintre bolnavi, constituie cauzele cele mai frecvente de mortalitate (alturi de
mielofibroza i leucoza acut);
2. - ulcerul gastric sau duodenal;
3. hiperuricemia: artrit gutoas, litiaz renal sau nefropatie cu acid uric;
4. - anemie hipocrom feripriv - ndeosebi dup sngerri repetate;
79
5. - transformarea ntr-o alt boal mieloproliferativ sau n leucemie acut.
Tratament
Tratamentul este adaptat fazei evolutive a bolii i riscului trombotic
- risc redus: vrsta < 60 ani + fr antecedente trombotice + fr factori de risc
cardio-vascular (fumat, obezitate, dislipidemie, ateroscleroz, diabet,
hipertensiune, etc) +trombocite <1.000.000/mm3
- risc ridicat: vrsta >60 sau antecedente trombotice sau factori de risc cardio-
vascular
- risc intermediar

Mijloace terapeutice

1. Flebotomia
- Este primul i cel mai simplu mijloc terapeutic, utilizat la marea majoritate a cazurilor
- Poate reduce rapid la normal volumul sanguin, pletora i HTA.
- Se scot 200-450 ml snge la interval de 2-3 zile, pn se ajunge la valori normale ale
Ht (<45%). Dup atingerea valorii int a Ht, emisiile se spaiaz la intervale variabile
de timp, pentru a menine un Ht<45% la brbai i <42% la femei.
- La bolnavii n vrst sau la cei cu suferine cardiace se impune pruden, pentru a
preveni accidentele hemodinamice (se scot cel mult 200 ml i cu ritm lent). De
preferin se recurge la flebotomia izovolemic, prin administrarea concomitent a
unui volum similar de ser fiziologic.
- La valori ale Ht > 60% deseori emisia de snge este dificil tehnic, datorit
hipervscozitii marcate sngele va coagula pe canul.
- Deoarece dup emisii de snge apare deseori accentuarea trombocitozei i a
leucocitozei, cu un risc trombotic suplimentar, se va asocia tratament antiagregant
plachetar (aspirina n doze mici, 40-75 mg/zi) i/sau citoreductor.
- Pruritul i splenomegalia rmn neinfluenate. Dup sngerri repetate poate apare
anemia feripriv.

2. Antiagregantele plachetare
Dintre antiagregantele plachetare cel mai utilizat este acidul acetil salicilic (aspirina)
n doze mici 75-40 mg/zi. Antiagregarea cu doze mici amelioreaz simptomele neurologice,
cardio-vasculare (n principal eritromelalgia), scade riscul de accidente trombotice (cardio-
vasculare, cerebrale, etc) fr a crete semnificativ riscul sngerrilor digestive. Aspirina nu
se administreaz la pacieni cu risc crescut de sngerare digestiv i nici la valori
trombocitare >1.000.000/mm
3
(risc hemoragic prin trombopatie i boala von Willebrand
dobndit)
3. Tratamentul citoreductor (miel osupresia)
n alegerea mielosupresiei ca i opiune terapeutic precum i n alegerea
preparatului citotoxic trebuie puse n balan pe de o parte avantajele citoreduciei (scderea
Hgb i Ht, scderea leucocitozei, ssaderea trombocitozei, ameliorarea pruritului, scderea
splinei, reducerea frecvenei accidentelor trombotice, diminuarea incidenei i a amplitudinii
mielofibrozei) i pe de alt parte dezavantajele acesteia (n principal potenialul mutagen, cu
favorizarea evoluiei spre leucemie acut).
Tratamentul citoreductor este pe ct posibil evitat sub vrsta de 40 ani. Mielosupresia
citostatic se indic la tineri doar n caz de: slab toleran la tratamentul cu venesecii +
antiagregant, n prezena unei splenomegalii progresive, simptomatice, dureroase, a
simptomlor generale evidente (transpiraii profuze nocturne, scdere ponderal
semnificativ, prurit marcat refractar la antihistaminice), dac se remarc trombocitoz,
leucocitoza marcat, progresive.
Sub 40 ani se prefer citoreducia cu:
80
Alfa-Interferon (3-5 x 10
6
uniti, de 3 ori pe sptmn s.c.); n caz de reacii adverse,
intoleran se pot ncerca preparatele pegylate, mai bine tolerate);
Hydroxicarbamida (Hydreea)- doz iniiala 30-50 mg/kgcorp cam 1 sptmn apoi
ntreinere cu 15-20 mg/kgcorp/zi, oral) este opiunea terapeutic de linia a 2-a;
potenialul mutagen, leucemogen al hydroxicarbamidei este redus, dar poate totui
aprea dup 10-15-20 ani de utilizare;
Pentru controlul trombocitozei se poate utiliza anagreli de, derivat quinazolonic, lipsit de
efecte mutagene, leucemogene, care interfereaz cu diferenierea terminal a
megacariocitelor, scznd astfel producia trombocitar. Dozele utile variaz ntre 0,5 i 2
g/zi. Dezavantajele preparatului vizeaz posibilitatea unor reacii advese (retenie
lichidian, tahicardii, cefalee) ca i neinfluenarea leucocitozei, a progresiei bolii sau a
splenomegaliei.
La pacienii cu vrsta ntre 40-75 ani sau/i la cei cu risc trombogen crescut, emisiile
de snge i antiagregarea se asociaz de la nceput cu citoreducia.
Se prefer hydroxicarbami da i/sau alfa-Interferonul.
n cazuri refractare se utilizeaz fosforul radioactiv (P
32
) (tratament eficient dar care
crete incidena leucemiilor acute la 15-17%), ageni alkilani (busulfan, chlorambucil,
melphalan, pipobroman) eficieni n controlul bolii dar implicnd riscul hipoplaziei
medulare i al leucemiei acute secundare.
Pentru controlul trombocitozei se poate administra anagrelide (cu atenie la reaciile
adverse cardio-vasculare).
Peste 75 ani se efectueaz emisii de snge cu pruden, cu cantiti de snge mai
mici, nlocuire cu volum echivalent de ser fiziologic sau Dextran, asociindu-se i citoreducia.
Se utilizeaz de preferin citoreducia cu hydreea dar, la aceast grup de vrst,
alternative mai comode pot fi i P
32
sau dozele mici, intermitente de busulfan.
4. Tratamentul nespecific (simptomatic) urmrete:
a) - scderea produciei crescute de acid uric prin inhibitori ai xantinoxidazei (Allopurinol),
alcalinizarea urinii i ingestie crescut de lichide.
b) - combaterea pruritului prin: reducerea temperaturii apei de baiei, antihistaminice
(Romergan, Feniramin, Clorfenoxamin), cimetidin, Peritol, colestyramina, PUVA-terapie,
inhibitori selectivi ai recaptrii serotoninei (paroxetine 20 mg/zi, fluoxetine 10 mg/zi). n unele
cazuri, pruritul intens este datorat i lipsei de fier, deci teoretic tratamentul cu fier ar aduce
beneficii. Trebuie ns foarte mare atenie, terapia cu preparate de fier trebuie pe ct posibil
evitat (sau dac este necesar se va monitoriza cu mare atenie pacientul). n faza
proliferativ a bolii aportul de fier poate declana o cretere rapid, brutal a masei
eritrocitare, cu posibilitatea unor accidente trombotice severe.
5. Tratamentul chirurgical
Splenectomia poate fi o variant terapeutic pentru cazurile cu splin gigant,
asociind fenomene compresive, infarcte frecvente, dureri intense. Splenectomia va fi urmat
ns de hepatomegalie, secundar extensiei hematopoiezei extramedulare, i de trombocitoz
deseori greu de controlat. Iradierea splenic, cu doze mici, se poate utiliza n scopul scderii
volumului splinei.
n vederea evitrii complicaiilor trombotice, trombo-embolice postoperatorii, este bine
ca orice intervenie chirugical la un pacient cu PV s se efectueze dup ce valorile Ht s-
au stabilizat sub 45%, pentru cel puin 2 luni. Dac intervenia este urgent, se va scdea Ht
ct mai mult posibil cu flebotomii, citoreducie, citaferez.
6.Transplantul medular
Reprezint o opiune terapeutic cu potenial curativ. Este ns rareori indicat,
datorit riscurilor asociate metodei. Rezultatele mai bune s-au obinut la pacieni cu
mielofibroz postpolicitemic; n faza de transformare blastic (leucemie acut) rezultatele
sunt modeste.

7. n faza de mielofibroz sau de metamorfozare n LA se aplic tratamentul
specific acestor situaii.

81
C. TROMBOCITEMIA ESENIAL
Caracterizare
TH este o boal neoplazic a esutului sanguin, care face parte din grupul bolilor
mieloproliferative cronice i n care tulburarea citologic predominant este producia
excesiv, anormal, de megacariocite i trombocite.
Este o boal rar, cu dispoziie bimodal a vrstelor de apariie (<40 ani i >60 ani),
mediana 60 ani; este mai frecvent la femei.
Patogenie
Etiologia bolii este necunoscut. Nu la toate cazurile celulele proliferante sunt i
clonale; TE de tip clonal sunt mult mai frecvent asociate cu complicaii de tip trombotic.
Pn la 50% din cazuri pot prezenta mutaie JAK2; patogenia acestor cazuri
prezint similitudini cu PV, cele 2 boli mieloproliferative cronice fiind nrudite. Cazurile cu
pozitivitate a mutaiei JAK2 au un risc trombotic mai ridicat.
Si mptomatologi e
Debutul bolii este insidios; la 30% dintre bolnavi boala este o descoperire de
laborator, pacienii find asimptomatici. Tabloul clinic este dominat de simptome vasomotorii
(40% din cazuri), fenomene hemoragice (25% din cazuri) i trombotice (20% din cazuri),
asociere aparent paradoxal.
- Simptomele datorate fenomenelor vasomotorii (tulburri vizuale, cefalee,
scotoame, fosfene, palpitaii, durere precordial atipic, livedo reticularis, eritromelalgia,
parestezii acrale, etc) sunt datorate spasmelor vasculare i conglomeratelor trombocitare, la
nivelul vaselor mici
- Hemoragiile, cu caracter recidivant, sunt rspunztoare de apariia anemiei
feriprive secundare. Cele mai frecvente sunt sngerrile digestive; pot apare i epistaxisul,
hemoptizia, hematuria sau menoragia, diateza hemoragic sub form de purpur nefiind
ns descris. Sngerarea este explicat prin trei mecanisme: a) tromboz intravascular cu
infarctizare, ulcerare a infarctului i sngerare; b) anomalii funcionale trombocitare; c)
consumul excesiv al unor factori de coagulare, absorbia FvW pe suprafaa trombocitelor cu
apariia unei boli von Wilebrand dobndite. Hemoragiile sunt mai frecvente la un numr de
trombocite >1.000.000/mm3.
- Trombozele, att arteriale ct i venoase (membrele inferioare, ven port,
mezenteric, pulmonar) sunt rspunztoare de episoadele tromboembolice (ndeosebi
embolie pulmonar i accidente vasculare cerebrale). Sunt frecvente manifestrile
neurologice cu aspect clinic de accidente ischemice tranzitorii. Caracteristic bolii este i
tromboza venei splenice care poate duce la atrofia splinei. Apariia trombozelor se explic
n principal printr-o hiperagregabilitate plachetar. Accidentele trombotice sunt mai frecvente
la valori ale numrului trombocitelor <1.000.000/mm3, cu un vrf de inciden n jurul a 750-
850.000/mm3
- Splenomegali a, niciodat att de masiv ca n MI sau LMC, este prezent n peste
50% din cazuri.
- Se constat o inciden crescut a ulcerului gastric sau duodenal i a gutei. Sunt
frecvente avorturile spontane, recurente, datorate infarctelor placentare.
Examinri de laborator
- Numrul trombocitelor n sngele periferic este crescut (peste 600.000/mm3),
uneori foarte crescut (1-3-5 milioane/mmc); pe frotiul periferic trombocitele formeaz,
n franjuri, plaje ntinse i au o morfologie anormal (forme gigante, neregulate).
Prezint frecvente anomalii funcionale.
- Leucocitele pot fi moderat crescute (20-30.000./mmc), iar valorile Hgb nu depesc
13 g% (adesea este prezent anemia hipocrom). Apar eritrocite "n int" sau
coninnd corpi Jolly, precum i eritroblati.
82
- Mduva osoas prezint o celularitate crescut cu predominana megacariocitelor
(cu muli lobi, volum megacariocitar mai mare dect normal). Hemosiderina medular
este prezent n cantiti reduse sau este absent. Fibroza medular este absent
(cnd este prezent nu depete 30%).
- FAL este normal sau crescut
- Acidul uri c seric este frecvent crescut.
- Pseudohiperkaliemia poate aprea prin eliberarea in vitro a K din trombocite
- Examinri citogenetice: rare (aprox 5% din cazuri), nu au fost descrise anomalii
specifice. Mutaia JAK2 poate fi detectat (RT-PCR) la aproximativ 25-35% din
cazuri.
- Markeri i i nflamatori de tip faz acut (VSH, proteina C reactiv, fibrinogen) sunt
normali.
Diagnostic

Pentru diagnosticul TE este necesar prezena tuturor celor 4 criterii (OMS, 2008):

1. creterea susinut (persistent) a numrului de trombocite > 450.000/mm
3

2. biopsia osteo-medular: mduv hipercelular, cu proliferare a elementelor
liniei megacariocitare, cu un numr mult crescut de megacariocite mari,
poliploide, mature.
3. lipsa de cri terii OMS pentru PV, MI, LGC bcr-abl+, sau SMD, sau alte
neoplazii mieloide
4. demonstrarea prezenei JAK2 V617F sau altui marker clonal sau, n absena
J AK2 V617F, lipsa dovezii de trombocitoz reactiv
Diagnostic diferenial

1. Alte boli mieloproliferative:
a) - PV - n care masa eritrocitar este constant crescut, hemosiderina medular
absent, feritina mult sczut. Diferenierea nu este ntotdeauna uoar. nrudirea celor 2
afeciuni este evideniat i prin prezena la unele cazuri de TE a coloniilor eritroide
endogene.
b) - LMC - n care este prezent cromosomul Ph
1
sau transcriptul bcr-abl, bazofilie
peste 3%, un numr mare de granulocite imature n snge, FAL este foarte sczut sau
absent.
c) - MI - n care sunt prezente fibroza medular, hematopoieza extramedular i
tabloul eritroblastic cu anomalii eritrocitare.
2. Tromboci tozele secundare sau reactive:
a) - tranzitorii: dup sngerare, splenectomie, alte intervenii chirurgicale,
traumatisme, infecii, efort, n sarcin, rebound n perioada de recuperare a unei
trombocitopenii.
b) - croni ce: boli inflamatorii cronice (artrit reumatoid, rectocolit ulcero-
hemoragic, boala Crohn, ciroz hepatic, colagenoze, sarcoidoz); deficitul de fier;
neoplaziile (boala Hodgkin, limfoame nehodgkiniene, carcinoame, metastaze); anemia
hemolitic, dup splenectomie.
n trombocitozele secundare (n care trombopoietina este stimulul de proliferare
pentru megacariocite) numrul trombocitelor nu depete de obicei 1 milion/mm
3
.
Morfologia i funciile plachetelor sunt normale, iar fenomenele trombotice sunt mult mai rare
i lipsesc hemoragiile. Trebuie, totui, reinut c prezena unei condiii asociate cu
trombocitoz reactiv nu exclude posibilitatea unei TE dac sunt ntrunite celelalte criterii de
diagnostic.
83
Evoluie
TE are o evoluie cronic (ntre 5-20 de ani), deseori sperana de via a pacienilor
fiind apropiat de normal. Riscul complicaiilor fatale sau a leucemi ei acute termi nale este
mic (5-10%); riscul de leucemie acut este crescut de terapia citotoxic. Boala poate evolua
de asemenea spre mielofibroz (rar, aprox 5% din cazuri). Complicaiile hemoragice i
tromboembolice reprezint principalele cauze de deces. n evoluia bolii poate apare (n mod
caracteristic), dup infarcte repetate, atrofia splenic (trombocitoza se agraveaz, crete
frecvena trombozelor i hemoragiilor, apar eritroblati i eritrocite "n int" sau coninnd
corpi J olly). Ca atare, splenectomi a este absolut contraindicat.
Tratament
Tratamentul TE este personalizat, adaptat grupelor de ri sc:
- risc redus (toate elementele prezente) - inciden a trombozelor <2%/an, a
hemoragiilor
1%, riscuri reduse la interveniile chirurgicale sau n sarcin: vrsta < 60 ani; lipsa
antecedentelor trombotice; numr de trombocite<1.500.000/mm
3
; lipsa factorilor de risc
cardio-vasculari (fumat, obezitate, diabet, hipertensiune, dislipidemie, etc).
- risc ridicat (oricare dintre factori): vrsta 60 ani; antecedente trombotice.
- risc intermediar
Scopul tratamentului este scderea riscului de accident hemoragic i/sau trombotic,
prin inhibiia proliferrii megacariocitare i scderea numrului trombocitelor circulante.
Trebuie puse n balan beneficiile i riscurile terapiei. n scopul evitrii accidentelor
trombotice, pacienii trebuie convini s adopte schimbri ale stilului de via (renunare la
fumat, combaterea obezitii, a sedentarismului, alimentaie hipolipemizant). Pentru a
preveni accidentele hemoragice se vor evita antiinflamatoarele nesterioidiene i dozele
standard, antiinflamatoare, de aspirin.
Pacienii n clasa de risc sczut:
- observaie +/- aspirin n doze mici -75 mg/zi (n absena contraindicaiilor);
- se evit tratamentul cu citostatice.
Pacienii n clasa de risc intermediar
- renunarea la fumat, controlul greutii, alimentaie hipolipemizant;
- terapie citoreductiv - la pacienii cu trombocitoz marcat (>1.500.000/mm
3
) sau
care
au risc de tromboz;
- unele cazuri pot fi tratate doar cu aspirin n doze mici+ observaie.
Pacienii n clasa de risc ridicat vor fi supui tratamentului de citoreducie:
- se utilizeaz de preferin hydroxicarbamida (Hydreea), mai ales >60 ani doze
ajustate pentru meninerea numrului de trombocite <400.000/mm
3
; pentru un mai
bun control al trombocitozei se poate asocia cu anagrelide sau/i alfa-Interferon;
- anagrelide (Thromboreductin) (0,5-2,5 mg/zi) preferat mai ales la tineri, <60
ani;
- alfa-Interferon (3-5 MU- 3-5 administrri s.c./sptmn) - la tinerii cu intoleran la
anagrelide;
- P radioactiv (P
32
, 2,3mCi/m2 i.v. , cu repetare la 3-6 luni) mai ales >75 ani, n
cazul
intoleranei sau slabei compliane la tratamentul cu Hydreea; implic riscul
mielosupresiei i al leucemiei acute secundare.
- antiagregante plachetare:
- aspirina n doze mici (75 mg/zi) la pacienii cu risc trombotic i n caz de
eritromelalgie; contraindicat la numr de trombocite > 1.000.000/mm
3
(risc
hemoragic), pruden la pacienii cu complicaii hemoragice sau boal ulceroas n
antecedente
- dipiridamol: variant n caz de intoleran sau contraindicaii la aspirin.
84
n caz de urgen (hemoragii mari, tromboze arteriale, accidente vasculare) se poate
recurge la trombocitoferez.
Tratamentul nespecific (simptomati c): allopurinol pentru hiperuricemie, fier pentru
anemia feripriv, transfuzia de mas eritrocitar pentru anemia sever.
Tratamentul TE n caz de sarcin:
- sunt frecvente avorturile spontane, mai ales n primul trimestru (>40%)
- dac este indicat tratamentul, se prefer alfa-Interferonul i mini dozele de aspirin;
Hydreea are au risc teratogen mai ridicat

D. MIELOFIBROZA IDIOPATIC
(Mi elofibroza cu metaplazie mieloid)
Caracterizare
MI este o boal mieloproliferativ cronic avnd la baz proliferarea clonal a CSP i
caracterizat prin coexistena a dou procese:
a) proliferare clonal crescut a celulelor hematopoietice;
b) proliferare reactiv, non-clonal a elementelor stromale (fibroblati,
osteoblati).
Aceste procese au loc att n mduva osoas ct i n teritoriile extramedulare
(splin, ficat, alte teritorii). Existena acestor tulburri explic evoluia bolii n dou etape: una
de mieloproliferare (panmieloz i metaplazie mieloid extramedular) i alta de insuficien
medular.
MI poate fi o afeciune primar (ca i component a grupului bolilor
mieloproliferative cronice Ph1 negative), dar ea poate reprezenta i etapa final a evoluiei
altei boli mieloproliferative (LMC, PV, TH).
Etiopatogeni e
MI este o boal rar (aproximativ 5 cazuri noi/1.000.000 locuitori/an), boala este mai
frecvent la vrste mai naintate (mediana 65 ani). Sunt afectate celulele stem pluripotente
care prolifereaz excesiv.
n stadiul de mieloproliferare, dup diferenierea CSP n celule hematopoietice i
stromale, hematopoieza medular va determina o panmieloz, iar cea extramedular
metaplazia mieloid n splin, ficat, limfoganglioni. Metaplazia mieloid nu este
secundar fibrozrii mduvei osoase, ci debuteaz concomitent cu mieloproliferarea, CSP
cantonndu-se de la nceput n splin. Apare splenomegalia voluminoas n care, pe lng
proliferarea celular, are loc i o liz a elementelor sanguine, ceea ce va duce la apariia n
sngele periferic a unui tablou de hematopoiez extramedular (eritrocite fragmentate, n
pictur sau cu forme bizare, fragmentate; fragmente de megacariocite; apariia de
precursori celulari eritro-leuco-trombocitari).
Insuficiena medular se produce n urma dezvoltrii procesului de fibroz
medular. Acesta apare de la nceputul bolii, este preponderent n mduva osoas i
determin scderea progresiv a esutului hematopoietic. Procesul fibroproliferativ este
datorat unei displ azii megacariocitare; prin distrugerea acestora se elibereaz un factor de
cretere megacariocitar (care stimuleaz proliferarea fibroblatilor, cu secreie crescut
de colagen) i factorul 4 megacari oci tar (care inhib activitatea colagenazelor i mpiedic
distrugerea colagenului); fibroblatii nu aparin clonei proliferante. Fibroza va dezorganiza
structura medular, n fazele avansate ale bolii existnd doar mici insule de esut
hematopoietic ntr-o dens reea fibroas, cu apariia pancitopeniei ; iniial fibroza de tip
reticulinic, ulterior de tip colagenic, n final cu osteoscleroz.
Si mptomatol ogi e
Debutul bolii este insidios, necaracteristic i const n oboseal, inapeten, pierdere
ponderal, discomfort abdominal cu senzaie de apsare n hipocondrul stng. Mai pot fi
85
prezente dureri osoase (ndeosebi n membrele inferioare) sau un sindrom hemoragipar
moderat (epistaxis, gingivoragii, purpur).
Examenul fizic este dominat de splenomegalia marcat. n momentul diagnosticrii
bolii, splina este de obicei de volum considerabil, ajungnd n cursul evoluiei la mrimi
gigante. Ea este dur, neted i nedureroas. Hepatomegalia este aproape ntotdeauna
prezent. Hipertrofia hepato-splenic poate provoca diverse sindroame de compresie de
vecintate. Pal oarea asociat cu discret icter (traducnd un proces de hemoliz) se
accentueaz progresiv. n 50% din cazuri anemia este prezent nc de la diagnosticarea
bolii. Ea este sever n faza de insuficien medular (mieloscleroz), cnd la producerea ei
concureaz mai muli factori: dislocarea eritropoiezei, hematopoieza splenic insuficient i
ineficient, hemoragiile i deficitul de folai.
Examinri de laborator
Aspectul frotiului de snge peri feric este caracteristic i poate sugera diagnosticul,
fiind prezent tabloul hematopoiezei extramedulare: morfologia eritrocitar este modificat,
poikilocitoza fiind foarte exprimat prin apariia hematiilor n "lacrim", n form de "par" sau
oval, pn la aspecte bizare; sunt prezeni eritroblati i forme tinere din seria granulocitar
(tablou leuco-eritroblastic), precum i macrotrombocite i fragmente de megacariocite.
Pe lng anemie se constat o cretere a numrului leucocitar prin granulocitoz
absolut. Niciodat ns numrul leucocitar nu depete 50.000/mmc (discordana dintre o
splenomegalie enorm i un numr leucocitar doar moderat crescut trebuie s orienteze
diagnosticul nspre o MI). Pe lng devierea spre stnga (pn la mieloblast) se constat
neutrofilie, eozinofilie i bazofilie. FAL este de obicei crescut sau normal dar poate fi i
sczut. Numrul trombocitar este variabil pe parcursul evoluiei bolii.
Medulograma: dup o prim faz hipercelular, mduva devine hipoplazic. Puncia
sternal se execut, de obicei, cu dificultate din cauza ngrorii zonei corticale a osului.
Destul de frecvent, puncia aspiratoare este "alb", sau sucul medular foarte redus,
hipocelular. Diagnosticul poate fi confirmat prin biopsie medular i examenul
histopatologic din fragmentele prelevate. Sanciunile histologice pun n eviden creterea
esutului fibros, cu benzi scleroase, ntre care, pot fi gsite insule de mduv hematopoietic
activ. In aceste regiuni megacariocitele sunt mai numeroase, mai mari, neregulate; de
asememnea se observ distensia sinusoidelor medulare i hematopoiez intravascular.
Examenul radiologic al scheletului evideniaz adesea un proces de
osteocondensare i ngustarea canalului medular n oasele lungi. Examenul IRM poate
diferenia zonele cu fibroz medular de cele cu mduv celular.
Hi peruricemia este prezent n majoritatea cazurilor.
Mutaia JAK2 poate fi detectat n pn la 50% din cazuri. Examenul citogenetic
poate evidenia anomalii la 75% din cazuri (13q-, 20q-, 1q+, 8+, 9+). Numrul celulelor
precursoare circulante (CD34 pozitive) este crescut, corelndu-se cu extensia
mieloproliferrii.
Frecvent apar modificri ale testelor de coagulare indicnd un proces de coagulare
intravascular diseminat de tip cronic, compensat. La unii pacieni poate aprea o
afectare a agregrii plachetare, cu diatez hemoragic subsecvent.
Di agnostic
Diagnosticul de MI (OMS, 2008) se precizeaz n prezena celor trei criteri i majore
+ dou dintre criteriile minore:

A. Criterii majore:
1. Biopsie osteo-medular: prezena proliferrii megakariocitare i a atipiei, de
regul nsoite de fibroz de reticulin sau colagenic; sau n absena fibrozei
de reticulin semnificative, modificrile megakariocitelor trebuie s fie nsoite de o
celularitate crescut a MO caracterizat prin proliferare granulocitar i adesea de
eritropoiez sczut (ex. Faza celular, prefibrotic a bolii).
86
2. l ipsa de criteri i OMS pentru PV, LGC bcr-abl +, sau SMD, sau alte
neoplazii mi eloide
3. demonstrarea prezenei JAK2 V617F sau altui marker clonal (ex.
MPLW515 K/L) sau, n absena markerilor clonali lipsa dovezii c
mielofiobroza este secundar.

B. Criterii minore :
4. leucoeritroblastoz
5. val ori serice crescute ale LDH
6. anemie
7. splenomegalie palpabil

Diagnostic diferenial

1. Alte boli mieloproliferative cronice (LMC, PV, TE).
2. Leucemie acut megacariocitar (LAM7), care evolueaza cu mielofibroz acut
3. Sindrom mielodisplazic asociat cu mielofibroz
4. Mielofibroz secundar:
- ageni chimici i fizici (benzen, arsenic, estrogeni, iradiere);
- infecii (TBC, lues);
- boli autoimune sau alte condiii inflamatorii cronice;
- neoplazii (carcinom de prostat, sn, plmn, stomac; mielom multiplu,
limfom Hodgkin, leucemia cu celule proase -"hairy cell leukemia");
- alte boli (boala Gaucher, osteopetroza).
Evoluie
Evoluia bolii este, de obicei, lent. Starea bolnavului poate fi bun o perioad lung
de timp, cu producerea treptat a insuficienei medulare. Au fost descrise forme acute, cu o
evoluie doar de cteva luni, i forme cronice (3-15 ani). La un numr de cazuri (20% n
primii 10 ani de evoluie) MI se transform n leucemie acut mieloblastic. Pe lng
aceasta, insuficiena medular (mai ales infeciile intercurente) reprezint principala cauz
de deces.
Complicaii
- legate de splenomegalie: compresii ale organelor de vecintate; infarcte splenice;
hipertensiune portal; accentuarea anemiei prin sechestrarea eritrocitelor.
- legate de insuficiena medular: anemie sever, infecii severe repetate,
manifestri hemoragice.
- legate de apariia focarelor de metaplazie cu localizri variate: retroperitoneal,
mezenteric, regiunea ileo-cecal.
- legate de tulburri de hipermetabolism: hiperuricemie, artrit gutoas, litiaz
renal.
Tratament
MI este este n continuare o boal incurabil. Tratamentul MI este n general
simptomatic i trebuie adaptat fazei evolutive a bolii. Singurul tratament cu potenial curativ
este transplantul medular.

1. n faza de mieloproliferare:
- corectarea anemiei severe (transfuzii de snge, administrare de acid folic);
- n cazurile cu splenomegalie gigant generatoare de complicaii se poate ncerca
iradierea cu doze mici a splinei;
87
- chimioterapia cu doze mici de Hydroxiuree (atenuarea proliferrii megacariocitare i a
aciunii factorilor acestora de favorizare a fibrozei medulare), poate reduce dimensiunile
splinei, leucocitoza, trombocitoza, amelioreaz simptomele datorate sindromului
hipercatabolic.

2. n faza de insuficien medular:
- transfuzii de mas eritrocitar (MER) - frecvena lor va fi dat de amploarea simptomelor
date de anemie i nu de valorile hemoglobinei; pentru a evita ncrcarea organismului cu
fier, la pacienii politransfuzai (n principal dac s-au depit 25 doze de MER) se
administreaza i tratament chelator de fier (desferrioxamina)
- corticosteroizi (n prezena hemolizei sau a manifestrilor hemoragice);
- hormoni androgeni (oxymetholone 100 mg/zi sau methyltestosteron, timp de 3-6 luni).

3. Alte mijl oace terapeutice:
- combaterea hiperuricemiei (hidratare, Allopurinol);
- splenectomia: este n principiu contraindicat. Ca metod extrem, este indicat n
cazurile cu splenomegalie gigant, cu fenomene compresive, infarcte repetate,
hipersplenism confirmat sau hipertensiune portal cu varice esofagiene; este necesar
ns existena unei hematopoieze restante corespunztoare.
- iradierea splinei: n caz de splenomegalie gigant, cu contraindicaii pentru splenectomie;
- radioterapie pe focare extramedulare de hematopoiez (de ex pleurale, peritoneale).

4. All otransplantul medular: intr n discuie ca mijloc terapeutic n cazul pacienilor
tineri (<55ani), cu factori de risc, care au donator compatibil. Asigur o supravieuire median
la 5 ani de aproximativ 50%, cu o rat a recurenei bolii n jur de 30% la 5 ani.

VII. LEUCEMIILE LIMFOIDE CRONICE
A. LEUCEMIA LIMFOCITAR CRONIC
Caracterizare
Leucemia limfocitar cronic (LLC) este o boal primar a esutului limfatic,
caracterizat prin proliferarea malign i acumularea unei clone de limfocite B, morfologic
aparent mature dar incompetente imunologic. Celulele proliferante au diferenierea blocat
ntre stadiile pre-B i B-matur; coresponmdentul normal al acestora este cu mare
probabilitate un grup de limfocite B din zona mantalei, implicat n producerea autoanticorpilor
naturali polireactivi.
n urma acestei proliferri se va produce o cretere a masei limfocitare totale, cu
infiltrarea progresiv a esuturilor i organelor, mrirea n volum a ganglionilor limfatici i a
splinei, creterea numrului limfocitar prin limfocitoz absolut. Totodat vor fi deteri orate
mecanismele imunologice de aprare a organismului, ceea ce va duce la o rezisten
sczut n faa variatelor infecii i la apariia unor manifestri autoimune.
Etiopatogenez
LLC este este cea mai frecvent form de leucemie, aproximativ 25% din toate
leucemiile. n majoritatea cazurilor LLC apare dup vrsta de 50 de ani (vrsta median 65-
70 ani). Este mai frecvent la brbai (rata de inciden brbai: femei de 2:1) dar proporia
tinde s se egalizeze la vrstele de peste 75 ani. LLC este de asemenea mai frecvent la
rasa alb.
Marea majoritate a cazurilor de LLC rezult din proliferarea monoclonal a unui
subset de li mfocite B i numai n 2-5% din cazuri pot fi interesate limfocitele T. Clona de
limfocite prolifereaz autonom ntr-un ritm extrem de lent, celulele maligne au o durata de
supravieuire mult prelungit, multe din ele fiind blocate n faza Go; procesul de apoptoz
88
(moarte celular programat) este dereglat, celulele leucemice se acumuleaz n organism,
crescnd masa limfocitar total. Celulele leucemice prolifereaz iniial la nivelul mduvei,
de unde se descarc n sngele periferic i vor infiltra zonele de esut limfoid din diverse
organe (ganglioni, splin, ficat, derm, tractul digestiv etc.). nlocuind limfocitele B i T
normale.
Etiologia LLC este n continuare necunoscut. Sunt studii care sugereaz implicarea
stimulilor antigenici cronici, ca i a unor cunoscui mutageni (iradiere, ageni alchilani,
substane chimice industriale sau utilizate n agrcultur, etc). Boala este mai frecvent n
anumite familii, prezena n antecedentele heredo-colaterale a LLC sau alte boli
limfoproliferative cronice crete riscul de a dezvolta LLC de 2-7 ori. O constatare
surprinztoare este i faptul c la 0,5-0,8% din persoanele sntoase i 18% din rudele
sntoase ale pacienilor cu LLC se detecteaz celule B CD5+ clonale, (limfocitoz
monoclonal B-MBL), expansiunea lor fiind ns inut sub control de mecanismele normale
de aprare anticanceroas a organismului; rata de evoluie a MBL spre LLC este de 1-2% pe
an.
Celulele clonale proliferante n LLC exprim pe suprafaa markeni antigenici de linie
limfocitar B (CD20, CD19, CD21, CD23) dar i un marker caracteristic mai degrab
limfocitelor T (CD5), prezent ns i la un subset de limfocite B, localizate n regiunea
mantalei, implicate n procesele de autoimunitate. Limfocitele neoplazice din LLC exprim
nivele sczute de Ig membranare i lanuri uoare de Ig (lambda sau kappa).
Anomalii citogenetice pot fi detectate (cu metode de mare sensibilitate ca de
exemplu hibridizarea cu fluorescen in situ-FISH) la majoritatea cazurilor (50-80%). Cele
mai frecvente anomalie sunt deleia 13q (peste 50% din cazuri), trisomia 12q (15% din
cazuri), deleie la nivelul 11q, deleie la nivelul 17p i deleie la nivelul 6q. Anomaliile
genetice au i un important rol prognostic: supravieuirea cea mai lung se observ la
cazurile cu del 13q i cea mai scurt la cei cu 17q- i/sau 11q-.
Genele care codific regiunea variabil a lanurilor grele a imunoglobulinelor
pot fi sau nu mutante, ceea ce va face ca n cadrul LLC s fie de fapt vorba de dou
afeciuni, aspectul avand relevan prognostic.
Si mptomatologi e
Debutul bolii este insidios. Un important numr de cazuri evolueaz mult timp
asimptomatic i afeciunea este depistat accidental. Cel mai adesea apar si mptome
generale nespecifice ca astenie, pierdere n greutate, inapeten, transpiraii profuze
ndeosebi nocturne, alterarea strii generale. n alte cazuri, investigaiile efectuate cu ocazia
infeciilor intercurente repetate (bronite, pneumonii, piodermite, herpes zoster,
tuberculoza, erizipel) sunt revelatoare pentru existena LLC.
Examenul obiectiv aduce elemente importante pentru diagnostic:
- Adenopatia generalizat i simetric este caracteristic. Ganglionii mrii au
volum variabil (de la mrimea unui bob de fasole, la mrimea unui pumn), de
consisten "de organ" (nu sunt duri), sunt mobili, neadereni i nedureroi.
- Este prezent i o hi pertrofie a pachetelor gangl ionare interne (n mediastinul
superior sau mijlociu, n hilii pulmonari, n abdomen) care poate provoca sindroame
de compresiune. n unele cazuri, aceast hipertrofie poate fi mai precoce dect
adenopatia extern i ganglionii mrii sunt descoperii cu ajutorul examenului
radiologic sau al echografiei abdominale. Uneori se produce i hipertrofia
ami gdalel or.
- Splenomegalia, cel mai adesea moderat (nu ajunge, de obicei, la dimensiunile din
mieloza cronic), este prezent la majoritatea cazurilor n momentul diagnosticrii i
are tendina la progresiune. n anumite cazuri splina atinge dimensiuni enorme i
poate genera fenomene compresive sau infarcte splenice. Ficatul poate fi moderat
mrit n 30-40% din cazuri.
89
- Uneori apar lezi uni leucemice (infiltrative) cutanate sub form de dermit
pruriginoas (placarde roii, tuberoziti, papule diseminate pe corp, eritrodermie
exfoliativ).
- Se pot produce infiltraii n organe interne: tub digestiv, ficat, glande salivare i
lacrimale (sindrom Mikulitz); acestea sunt rspunztoare de manifestri variabile de
la caz la caz.
- Mai pot fi constatate paloarea asociat cu un icter moderat, purpura, iar n unele
cazuri sunt prezente vasculite, tiroi dite sau alte manifestri de producerea crora
sunt rspunztoare tulburrile autoimune.
- n formele cu limfocite T leucocitoza (limfocitoza) i splenomegalia sunt foarte
pronunate, n timp ce adenopatiile sunt de dimensiuni mai reduse.
Examinri de laborator

1. Examenul sngelui periferi c
Hiperleucocitoz cu limfocitoz absolut. n froti ul periferic se constat un
aspect monoton al elementelor nucleate, 60-90% fiind reprezentate de limfocite, care nu
prezint deosebiri evidente fa de normal. Sunt foarte frecvente aa-numitele "umbre
celulare" Gumprecht, rezultate din zdrobirea limfocitelor cu ocazia ntinderii frotiului i a
colorrii (semn de fragilitate limfocitar). Granulocitele i monocitele nsumeaz cteva
procente (numrul lor absolut poate fi normal la nceput, dar scade treptat pe msura
accenturii insuficienei medulare). La examenul flow-citometric, pe suprafaa limfocitelor
proliferante se pune n evidena pozitivitate pentru CD5, CD23, CD19, CD20, negativitate
CD10, CD22, FMC7.
Anemia, cu caracter normocitar-normocrom, este frecvent, de grad moderat i cu
tendin de agravare lent. La producerea anemiei contribuie mai muli factori: liza
autoimun, hipersplenismul i scderea capacitii de producie medular; deseori, prin
apariia unui component hemolitic autoimun, anemia mbrac un aspect mai sever. n aceste
cazuri, pe lng sindromul anemic se constat i sindromul hemolitic: icter, bilirubinemie
neconjugat crescut, hipersideremie, reticulocitoz. Testul Coombs evideniaz anticorpii
antieritrocitari.
Numrul trombocitelor este iniial normal, scznd treptat n fazele avansate ale
bolii. La producerea trombocitopeniei pot contribui aceiai factori ca i n cazul anemiei.

2. Studiul aspiratului medular i al biopsiei osteo-medulare.
Mduva osoas are un aspect normo- sau hipercelular, iar infiltraia leucemic
depete proporia de 30% din totalul celulelor medulare (criteriu de diagnostic). n
funcie de gradul acestei infiltrri, sunt dislocate celelalte serii celulare ale mduvei. Infiltraia
leucemic este iniial interstiial, apoi nodular, pentru ca n stadiile avansate s fie difuz.
Mielograma permite aprecierea gradului de infiltrare leucemic i ofer totodat relaii asupra
hematopoiezei reziduale (aspecte importante n aplicarea tratamentului).
3. Modificrile imunologice sunt prezente n majoritatea cazurilor:
- modificarea competenei imunologice a limfocitelor B explic deficitul imunitii
umorale. Proteinograma arat scderea fraciunilor gamaglobulinelor serice, iar
imunoelectroforetic se constat o scdere a Ig normale (n special a IgM). Deficiena
producerii de anticorpi (la care se asociaz neutropenia) va avea ca urmare o
predispoziie accentuat la infecii.
- exist un dezechilibru al populaiilor de limfocite T reglatoare, cu scderea
pronunat a limfocitelor T helper i creterea limfocitelor T supressor, astfel nct
raportul T
H
/T
S
se inverseaz (normal 1,5-2). Acest fapt explic hipo-
gamaglobulinemia (prin aciunea supresoare a limfocitelor T
S
asupra limfocitelor B
productoare de anticorpi). Afectarea imunitii celulare este dovedit i de
deprimarea transformrii blastice a limfocitelor cultivate la fitohemaglutinin.
90
- manifestri autoimune: anemie hemolitic, trombocitopenie autoimun. Testul
Coombs se pozitiveaz n formele cu hemoliz autoimun; anticorpii antieritrocitari
pot fi IgG sau IgM, cu fixare de complement, cel mai adesea activi la cald. Mai pot fi
prezente reticulocitoza, hiperbilirubinemia neconjugat, crioglobulinemie,
diveri autoanticorpi (factor reumatoid sau antinuclear).
4. Alte teste: n faze avansate de boal apar creteri ale lactat dehidrogenazei
serice, acidului uric, a beta2microglobulinei
Di agnosticul pozi tiv se poate sustine n prezena a cel puin 3 elemente:
- limfocitoz absolut n sngele periferic, peste 5000/mm
3
, cu morfologie de tip matur,
meninut minim 3 luni, cu excluderea limfocitozei reactive
- cel puin 30% limfocite la nivel medular
- limfocite de tip monoclonal, exprimnd pe suprafa nivele sczute de Ig, pozitivitate
pentru CD5, CD23, CD19, CD20

Examenul citogenetic pentru evidenierea unor modificri cum ar fi del (17p),
precum i investigaii pentru definirea statusului mutant sau nemutant al bolii, eventuala
prezen a CD38 sau ZAP-70, vor fi efectuate atunci cnd exist posibilitatea tehnic.
Clinic sunt prezente, n funcie de stadiul bolii, poliadenopatia i splenomegalia cu
caracterele descrise la simptomatologie.
Stadi ali zarea LLC

LLC evolueaz n 5 stadii (dup si stemul elaborat de Rai ); att evoluia ct i
prognosticul i atitudinea terapeutic sunt n funcie de stadiul afeciunii.
- stadiul 0 - limfocitoz n snge i n mduva osoas, cu absena adenopatiilor i
hepatosplenomegaliei (supravieuire peste 10 ani);
- stadiul 1 - limfocitoz i adenopatii (supravieuire 8 ani);
- stadiul 2 - limfocitoz i spleno- sau hepatomegalie (supravieuire 5-6 ani);
- stadiul 3 - limfocitoz i anemie (Hgb sub 11 g%);
- stadiul 4 - limfocitoz i trombocitopenie (sub 100.000/mm
3
);
n stadiile 3 i 4 supravieuirea este de 1-2 ani. Caracterul autoimun al anemiei sau
trombocitopeniei nu plaseaz boala n stadiul 3 sau 4, acestea putnd fi prezente nc de la
debutul bolii. Se consider boala ca fiind n stadii avansate atunci cnd anemia i
trombocitopenia sunt urmarea insuficienei medulare.

O alt stadializare a LLC (dup cri teriile lui Binet) recunoate trei stadii:
- stadiul A - limfocitoz, afectarea a mai puin de 3 arii ganglionare;
- stadiul B - afectarea a mai mult de 3 arii ganglionare +spleno- hepatomegalie;
- stadiul C - prezena anemiei i/sau trombocitopeniei (independent de numrul zonelor
ganglionare afectate).
Stadial izarea aprobat de OMS combin cele dou stadializri: stadiul A (0 sau 1),
stadiul B (2), stadiul C (3 sau 4).
Diagnostic di ferenial

1. limfoamele maligne nehodgkiniene cu descrcare leucemic: examenul
histopatologic, inclusiv cu analiza imunofenotipic, este decisiv (vezi tabel)
2. L.M.C.: splenomegalia este mai pronunat, lipsesc adenopatiile periferice, iar
aspectul frotiului periferic este caracteristic (deviere la stnga, bazofilie).



91
Tabel nr XII. Imunofenotipul limfocitelor proliferante din LLC i unele LNH

Antigen LLC -B LNH cu celule din
zona de manta
Li mfom splenic
cu celule viloase
Li mfom
folicular
sIg slab + ++ ++ +
CD5 ++ ++ - -
Cd19 ++ ++ ++ ++
CD20 + ++ ++ ++
CD23 ++ - - -
CD22 slab sau negativ ++ ++ ++
CD79b slab sau negativ ++ ++ ++
CD10 - - - ++
Evoluie i complicaii

Din punct de vedere al evoluiei se poate vorbi despre dou afeciuni n cadrul
LLC.
1. o form de LLC caracterizat prin status mutant al genei pentru lanul greu de Ig
i cu lipsa marker-ului ZAP70, n care boala are o evoluie blnd ndelungat, iar
supravieuirea este uneori de 15-20 de ani de la diagnostic (forme relativ benigne, cu
adenosplenomegalie de dimensiuni reduse, limfocitoz moderat i pstrarea funciei
medulare).
2. o alt form de LLC caracterizat prin status nemutant al genei pentru lanul
greu de IG i n care este prezent ZAP70; este o form agresiv, cu o evoluie rapid
progresiv, mai ales la vrste mai tinere i la femei; n acestea semnele generale sunt mai
evidente, hipertrofia organelor limfatice mai important, leucocitoza i limfocitoza mai
pronunate.

Principalele cauze de deces sunt infeciile, anemia hemolitic i caexia. LLC nu
se transform niciodat n LA, aa cum se ntmpl n LGC (cnd apar LA terminale,
acestea reprezint grefa unei a doua forme de neoplazie).
O posibilitate special de evoluie a LLC este apariia si ndromul ui Ri chter; acesta
este un limfom cu celule mari (imunoblastic) aparinnd aceleiai clase de limfocite ca cele
din LLC, dar n unele cazuri celulele limfomului aparin altei clone celulare (este o a doua
neoplazie). De remarcat c LLC este boala malign n care apare cu incidena cea mai mare
o a doua neoplazie (boal Hodgkin, limfoame non-Hodgkin, alte cancere).
Alte complicaii ale LLC sunt reprezentate de: insuficiena medular, fenomene
compresive abdominale, caexie, infecii iterative i tulburri autoimune ca urmare a
depresiunii imunologice.
n formele de LLC cu limfocite T evoluia este mai sever, supravieuirea
reprezint 30% din cea a formelor similare de LLC cu limfocite B.

Factori prognostici n LLC
Pentru a putea prezice ct mai bine evoluia bolii i, n acelai timp, pentru a indica
un tratament adaptat agresivitii bolii se urmresc factorii prognostici:
1. Factori prognostici clini ci:
- stadiul clinic supravieuirea median se coreleaz invers cu stadiul;
- modelul de invazie tumorala la nivel medular: invazia de tip difuz are evoluie mai
rapid;
- timpul de dublare a numrului de limfocite: dublarea nr de limfocite <12 luni este
considerat factor de prognostic negativ.
2. Factori prognostici moleculari i genetici:
Examenul citogeneti c:
92
- deleia 13q14 este asociat cu supraexpresia protooncogenei bcl2 i se asociaz cu
o evoluie mai lent a bolii;
- tri somia 12 se asociaz cu un aspect morfologic atipic i boal mai agresiv;
- deleia de la nivelul braului scurt al cromozolului 17 (del 17p13) este asociat cu
pierderea funciei tumor-supresoare a genei p53, clinic manifestndu-se o boal mai
agresiv, cu progresie mai rapid, remisii de scurt durat, supravieuire redus;
- deleia la nivelul 11q22-q23 (19% din cazuri) se asociaz cu mase ganglionare
voluminoase, boala mai agresiv, supravieuire redus.
Statusul mutant/nonmutant al genelor care codific regiunea variabil a lanurilor
grele de imunoglobuline: Recombinareea segmentelor genice ce controleaz regiunile
moleculelor Ig ca i fenomenul fiziologic de hipermutaie are loc la nivelul centrului germinal.
La aproximativ 50% din cazurile de LLC limfocitele maligne prezint mutaie somatic a
genelor ce controleaz regiunea variabil a moleculelor de Ig (IgV
H
). Cazurile cu absena
mutaiei IgV
H
(germline IgV
H
) au o boal mai agresiv, cu un prognostic mai rezervat.
Markeri imunologici detectai cu ajutorul flow-citometri ei: Indicatori ai unui
prognostic mai rezervat sunt: expresia membranar a CD38 (40-50% din cazuri) i a ZAP70
(asociat cu absena mutaiei IgV
H
)
Ali markeri de prognostic negativ: valori crescute ale beta
2
-microglobulinei, LDH,
valori crescute ale receptorilor serici solubili CD25, valori crescute ale CD23 eliberat n ser.
Tratament

Tratamentul LLC este individualizat, adaptat stadiului bolii . n stadiile A (0 i 1) i B (2)
i n formele benigne, cu evoluie lent, nu este indicat nceperea imediat dup
stabilirea diagnosticului a unui tratament activ. Se recomand supravegherea bolnavului prin
controale periodice, urmrind starea clinic (greutatea corporal, volumul ganglionilor i al
splinei), hematologic (hemograma complet), precum i statusul imunologic (cantitatea
gama-globulinelor serice, posibila apariie a unor manifestri autoimune).
Se recomand iniierea tratamentului n prezena elementelor ce indic progresia
bolii:
- simptome generale: scdere ponderal >10% n ulrimele 6 luni, astenie marcat,
transpiraii nocturne >1 lun, febr nelegat de infecii (febr de boal) > 2 sptmni
- insuficien medular progresiv -anemie, trombocitopenie
- limfocitoz progresiv: creterea nr de limfocite cu peste 50% n 2 luni sau dublarea
nr de limfocite n mai puin de 6 luni
- anemie i/sau trombocitopenie imun non-responsibile la corticoterapie
- splenomegalie progresiv sau simptomatic (compresiv)
- limfadenopatie masiv, simptomatic
- infecii bacteriene recurente, hipogamaglobulinemie simptomatic
Dac este vorba despre forme agresive de LLC sau de boal aflat n stadiul C (3
sau 4) tratamentul trebuie aplicat de la nceput. El vizeaz reducerea masei limfocitare
totale, fapt care va duce la degajarea mduvei osoase de elementele leucemice i
repopularea ei cu celule normale, precum i dezinfiltrarea tisular (cu reducerea
adenopatiilor i spleno-hepatomegaliei).
A. Chimioterapia

1. Analogii nucleosidici
Din aceast grup de substane se utilizeaz n principal fludarabina, mai puin
cladribi na sau pentostati nul. Fludarabina, singur (25 mg/m
2
5 zile, cicluri repetate la 28
zile, maxim 6 cicluri). sau n combinaii (n principal cu ciclofosfamida i/sau rituximab),
reprezint astazi tratamentul de prim linie n LLC. Prin scderea limfocitelor CD4+ i
neutropenia asociat, terapia cu fludarabin predispune la infecii cu germeni oportuniti i la
declanarea unor citopenii autoimune. Pentru a preveni infeciile oportuniste (cu virusuri
93
herpetice, citomegalivirus, Pneumocyisis carinii, Toxoplasma), pe perioada tratamentului cu
fludarabin i minim 2 luni dup ncheierea acestuia se administreaz terapie profilactic cu
sulfamethoxazol/trimetoprim (Biseptol) i antivirale (aciclovir, ganciclovir).

2. Ageni alchilani
O lung perioada de timp, alkilanii au reprezentat principalul mijloc terapeutic al LLC.
Astzi ei sunt indicai doar la n cazurile la care administrarea fludarabinei este
contraindicat (pacieni n vrst, cazuri cu fenomene autoimune).
Chlorambucil ul (Leukeran
R
) acioneaz indiferent de faza ciclului celular i poate
influena celulele aflate n afara acestuia (faza G
o
, n care se afl majoritatea celulelor din
LLC). Se pot utiliza scheme cu administrare zilnic (iniial 4-6 mg apoi reducere treptat, n
funcie de scderea numrului leucocitar) sau cu administrare intermitent (14 mg/zi timp de
10-14 zile lunar), cu rezultate similare. Tratamentul cu Leukeran se ncepe la bolnavii care
au o rezerv hematopoietic medular convenabil, deoarece poate induce o hipoplazie
medular (pe tot parcursul tratamentului trebuie urmrite reticulocitele, numrul trombocitar
i numrul absolut de granulocite).
Cicl ofosfamida (Endoxan
R
) se utilizeaz ca i monoterapie (la cazurile cu
intoleran la chlorambucil), n scheme de polichimioterapie similare celor utilizate n terapia
LNH (CHOP-ciclofosfamida-vincristin-antraciclina-prednison, CAP-ciclofosfamid-
antraciclin-prednison), n asociere cu fludarabina (schema FC-fludarabina-ciclofosfamida)
sau cu fludarabin+rituximab (schema R-FC)

3. Anticorpi monocl onali
Al emtuzumab (Campath
R
), anticorp umanizat anti -CD52, este indicat n principal
pentru cazurile refractare la fludarabin. Recent, el are indicaie de tratament i de prim
linie la pacienii peste 70 de ani i care prezint modificri citogenetice cu prognostic
nefavorabil, cum este del17p. Eficiena este maxim mai ales cnd boala este localizat
predoominant medular, cazurile cu adenopatii marcate, tumorale (bulky) rspund mai puin la
acest tratament. Alemtuzumabul se utilizeaz i n schemele de consolidare la pacienii aflai
n remisie dup chimioterapie sau post-transplant medular. Principalul neajuns al acestui
anticorp monoclonal este imunosupresia suplimentar indus (scdere marcat a limfocitelor
CD4+, neutropenie), cu riscul unor infecii oportuniste (virus citomegalic, Pneumocystis
carinii, etc). Alemtuzumabul se administreaz subcutanat, timp de 18 sptmni, de trei ori
pe sptmn n doze crescnde, pn la maxim 30 mg/doz).
Ri tuximab (Mabthera
R
), anticorp monoclonal anti-CD20, este rareori utilizat ca i
monoterapie (375mg/m2 sptmnal, 4 sptmni), mai frecvent n asociere cu alte
citotoxice (fludarabina, ciclofosfamida, mitoxantrona) n doze 375mg/m
2
la 21-28 zile.
Combinaiile cu rituximab sunt utilile cu precdere pacienilor cu recderi de boal, cu
rezisten la terapia cu alchilani, de asemenea n prezena citopeniilor autoimune
corticorefractare. Recent i pentru Rituximab s-a aprobat indicaia de prim linie, n asociere
cu chimioterapia.
4. Tratamente experimentale: lenal idomida (medicament din grupul
imunomodulatoarelor, utilizat n principal n tratamentul mielomului multiplu i a unor
sindroame mielodisplazice), ca asociere alemtuzumab+rituximab+fludarabin; ali anticorpi
monocl onali (epratuzumab, lumili ximab).

B. Corticoterapia
n cazurile cu mduv osoas infiltrat, cu rezerv hematopoietic mic, tratamentul
se ncepe cu Prednison (30-60 mg/zi, individualizat) la care se adaug ulterior un citostatic.
Prednisonul este indicat, n mod deosebit, n formele nsoite de citopenii autoimune, de
eritrodermie. Prednisonul scade volumul formaiunilor tumorale ganglionare i al splinei,
provocnd o revrsare n circulaie a limfocitelor, unde acestea sunt mai uor atacate de
citostatice. Avnd efect imunosupresiv, administrarea prelungit a corticosteroizilor
favorizeaz infeciile, agravnd imunosupresia. De aceea se vor utiliza pe perioade ct mai
scurte; aplicarea lor izolat, mai ales n formele benigne, este inutil i periculoas.
94
C. Radioterapia - constituie n prezent un mijloc terapeutic de rezerv. Iradierea
spli nei este indicat rar, n unele forme cu splenomegalie compresiv sau rezisten la
chimioterapie (regresiune nesatisfctoare dup citostatice). Se poate aplica o tehnic de
iradiere fracionat cu doze mici (sptmnal), ceea ce va duce la distrugerea limfocitelor
splenice, al cror loc este luat de alte limfocite din circulaie, ce vor fi la rndul lor distruse la
o edin ulterioar. Se obine, astfel, un efect global chiar dac iradierea se aplic doar
asupra unui singur teritoriu. Iradierea unor mase gangli onare voluminoase, ndeosebi
abdominale, rezistente la tratament, poate duce la nlturarea fenomenelor compresive i la
scderea dimensiunilor ganglionare.
D. Splenectomia este o modalitate terapeutic la care se recurge extrem de rar. Ea
este indicat n cazurile rebele de hipersplenism, n formele evolutive cu splenomegalii
gigante (care provoac tulburri mecanice i hemodinamice) neresponsive la celelalte
mijloace terapeutice i cu limfocitoz absolut relativ constant.
E. Dac boala mbrac forme tumoral e sau apare sindromul Richter se va recurge
la scheme de polichimioterapie utilizate n tratamentul limfoamelor, adaptat subtipului
histologic (cel mai frecvent LNH difuz cu celule mari B, tratat cu schema R-CHOP)
F. Rol ul transplantul ui medular n tratamentul LLC nu este nc foarte clar conturat.
El este utilizat n principal la pacienii mai tineri, cu status non-mutant al bolii i cu rspuns
nefavorabil la tratamentul amintit.. Se utilizeaz mai ales allotransplantul (standard sau non-
mieloablativ). Alemtuzumab-ul poate fi utilizat ca terapie de consolidare a remisiei post-
transplant. Bolnavii fr boal minim rezidual au o evoluie mai favorabil.
G. Tratamentul adjuvant i paliativ:
Apariia hiperuricemiei reclam administrarea de inhibitori ai xantino-xidazei
(Al lopurinol). Pentru a preveni sindromul de liz tumoral (cu nefropatia uric i
hiperfosfatemie, ce pot evolua spre insuficien renal acut), tuturor pacienilor la care se
administreaz chimioterapie se va asocia i allopurinol, alcalinizarea urinii, huidratare.
Infeciile intercurente necesit un tratament anti biotic, anti mi cotic, antiviral
energic i intit; prezena hipogamaglobulinemiei impune tratament substitutiv cu
i munogl obuline.
Androgenii (Oxymetolon, testosteron) pot contribui la ameliorarea insuficienei
medulare. n acelai scop pot fi administrai i anabolizani steroizi.
Prezena unui numr foarte mare de leucocite (> 300.000/mm
3
) poate determina
apariia unui sindrom de hipervscozitate care necesit leucocitaferez.


A. LEUCEMIA PROLIMFOCITAR CRONIC
Caracterizare
Leucemia prolimfocitar cronic (LPC) este o form rar de leucemie limfatic n care
proliferarea unui limfocit aflat ntr-un stadiu intermediar de maturaie d natere unei
limfoproliferri cu caracter mai agresiv. Boala este caracterizat printr-o hiperleucocitoz
pronunat, splenomegalie voluminoas, adenopatii periferice puin exprimate. Proliferarea
prolimfocitar poate fi evenimentul iniial al bolii sau poate aprea prin transformarea clonei
de limfocite B dintr-o LLC.
Prolimfocitele proliferante sunt de dimensiuni mai mari, conin nucleoli proemineni,
cu citoplasma mai tnr dect limfocitul matur i markeri membranari ce dovedesc apariia
acestor celule printr-o transformare din celule cu grad de maturaie mai avansat. Cel mai
adesea este vorba despre prolimfocite B (aproximativ 3/4 din cazuri).
Boala are o inciden mai redus dect LLC, apare la o vrst mai naintat (n
general decadele de vrsta 6-7), mai frecvent la brbai. LPC cu celule T manifest
predilecie pentru vrste mai tinere.
95
Si mptomatologi e
Manifestrile de debut includ pierderea ponderal, fatigabilitatea, disconfortul
abdominal secundar splenomegaliei. Bolnavii prezint o susceptibilitate crescut la infecii.
Examenul obiectiv evideniaz splenomegalie voluminoas, moderat hepatomegalie,
limfadenopatia fiind absent sau avnd dimensiuni reduse. n formele de leucemie
prolimfocitar cronic cu celule T limfadenopatia este ns ntotdeauna prezent i n mod
caracteristic sunt ntlnite manifestri cutanate (rash papular, erupii nepruriginoase) la
nivelul spatelui, membrelor i feei.
Examinrile de laborator evideniaz n cele mai multe cazuri un numr leucocitar
peste 100.000/mm
3
. n 50% din cazuri sunt prezente anemia i trombocitopenia, ca urmare a
insuficienei medulare.
Infiltraia mduvei osoase cu prolimfocite este pronunat nc din primele faze ale
bolii (prolimfocite >55%) i are de regul un caracter difuz.
n cazul LPC cu celule B (LPC-B), celulele proliferante exprim markeri ai seriei
limfocitare B (pozitivitate CD19, CD20), pozitivitate pentru FMC7, variabil pentru CD5 (+/-)
i negativitate pentru CD10.
Fenotipul clasic al celulelor proliferante din LPC cu celule T (LPC-T) este cel al
celulelor mature post timice T, cu pozitivitate pentru pan-antigenele T (CD2, CD3, CD7) i
negativitate pentru TdT i CD1a; 60% din cazuri au fenotip CD4+/CD8-, 25% din cazuri
CD4+/CD8+ i 15% din cazuri CD4-/CD8-.
Anomalii le genetice cel mai frecvent decelate n LPC- B sunt t(11;14)(q13;q32)- la
20% din cazuri i trisomia 12 la sub 10% din cazuri- n LPC-T au fost detectate aranjamente
clonale ale genelor TCR corespunztor lanurilor i , cel mai frecvent afectai fiind
cromozomul 14 inv14(q11;q32) la 80% din cazuri- i cromozomul 8.
Perturbrile imunologice (ndeosebi afectarea subseturilor de limfocite T
h
i T
s
)
sunt rspunztoare de apariia hipogamaglobulinemiei i explic susceptibilitatea crescut la
infecii.
Evoluia
LPC este considerat o boal incurabil, pentru marea majoritate a cazurilor. Evoluia
bolii este mai rapid dect a LLC, mbrac de regul aspectul unei forme agresive.
Prognosticul este rezervat, supravieuirea fiind de 2-3 ani de la debutul bolii. LPC cu celule T
are o evoluie mai agresiv, cu un rspuns mai slab la chimioterapie i o supravieuire
inferioar.
Tratament
Aspectul clinic i leucocitoza pronunat impun de cele mai multe ori nceperea
tratamentului nc de la depistarea bolii. Cazurile asimptomatice, la care, similar LLC, se
indic expectativa, sunt rare.
Printre mijloacele terapeutice utilizate se numr:
- chimioterapia citostatic de tipul pol ichimi oterapi ei, ntr-un mod similar tratamentului
limfoamelor maligne nehodgkiene cu grad crescut de malignitate, n principal schema
CHOP (Ciclofosfamid + Farmorubicin + Vincristin + Prednison);
- analogii purinici (fludarabina, cladribina, pentostatinul), utilizai ca i monoterapie sau n
asociere cu derivai antraciclinici, cu rezultate mai ales n LPC-B ;
- terapia cu anticorpi monoclonali, n principal anti-CD52 (alemtuzumab) permite
obinerea unor rezultate promitoare, mai ales n LPC-T. Pacienii care au rspuns la
acest tratament pot fi candidai pentru transplantul de celule stem;
- chimi oterapia high-dose urmat de transplant de celule stem, autolog sau allogen,
reprezint o opiune cu potenial terapeutic ridicat, fiind ns aplicabil doar cazurilor
selectate;
- iradierea spli nei sau splenectomia cu scop paliativ, n caz de splenomegalie masiv,
compresiv. Splenectomia poate duce la dezvoltarea hepatomegaliei i a
limfadenopatiilor i accentueaz leucocitoza.
96
C. LEUCEMIA CU CELULE PROASE
(Hairy cel l leukemia)
Caracterizare
Leucemia cu celule proase ("hairy cell leukemia") (HCL) este o boal
limfoproliferativ rar (2% din leucemii, 8% din limfoproliferrile maligne), caracterizat prin
evoluie cronic, splenomegalie, frecvent pancitopenie i prezena de celule mononucleare
cu prelungiri citoplasmatice n snge, mduva osoas i n alte organe. Sunt descrise 2
principale forme de boal: HCL clasic i o variant a bolii (HCL-V), cu particulariti clinice i
de laborator. Boala este mai frecvent la brbai (raport B:F de 5:1) i apare cel mai adesea
n jurul vrstei de 45-50 de ani.
Etiopatogeni e
Etiologia HCL nu este cunoscut. Infecia cu virusul uman limfotropic T (HTLV-2) se
pare c ar avea un rol n patogeneza acestei hemopatii maligne.
Boala este caracterizat prin apariia n sngele periferic, mduva osoas i splin a
unor celule mononucleare cu prelungiri citoplasmati ce (tricholeucoci te, " hairy cel l" ), cu
caracteristici care le indic originea din limfocitele B cu memorie. Celulele "proase" sunt
mononucleare, au nucleu rotund sau ovalar, fr nucleoli, cu cromatin mat (mai redus
dect n limfocitul normal), cu citoplasm puin, cu margini dantelate i cu prelungiri fine
("hairs") care se interptrund. Citoplasma nu conine granulaii, dar pot fi prezente vacuole,
trdnd existena capacitii de fagocitoz i un metabolism celular crescut.
Splina reprezint locul preferat pentru proliferarea acestor celule maligne,
explicnd existena unei pronunate splenomegalii. n cursul bolii se produce o infiltrare
masiv a mduvei osoase (care st la baza producerii pancitopeniei) i a altor organe.
Ficatul este ntotdeauna interesat. Dintre ganglioni, cei mai afectai sunt cei abdominali,
proliferarea celular fcndu-se ntr-un mod caracteristic, prin afectarea zonel or
i nterfoliculare gangl ionare. Afectarea numrului i funciilor granulocitelor i monocitelor
precum i tulburrile imunologice explic susceptibilitatea crescut a bolnvilor cu HCL la
i nfecii.
Anomaliile cromozomale detectate la cazurile cu HCL sunt numeroase i inconstante.
Printre cele mai frecvent asociate HCL se numr deleia sau mutaia oncogenei p53,
trisomia 5, trisomia 12. A fost descris de asemenea prezena neoangiogenezei,
supraexpresia unor molecule de adeziune, citokine i factori de cretere (ca de exemplu
TNFalfa, interleukine 2, 4, 13), elemente cu implicare probabil n patogeneza bolii, n
stimularea proliferrii tumorale i n inhibiia apoptozei.
Si mptomatologi e
Boala debuteaz cu fatigabilitate, astenie, transpiraii nocturne. n antecedentele
apropiate i la confirmarea diagnosticului sunt prezente n majoritatea cazurilor
manifestrile infecioase. Examenul fizic evideniaz existena unei splenomegalii, mai
mult sau mai puin pronunate, dar cu caracter progresiv i moderat sensibilitate. Se poate
ntlni o hepatomegali e moderat, iar adenopatiile periferice de regul lipsesc. Se constat
paloare muco-tegumentar (n funcie de gradul anemiei).
Examinri de laborator
1. Examenul sngelui peri feric pune n eviden pancitopenia. Aceasta este
rezultatul sechestraiei splenice i a insuficienei medulare secundare infiltraiei leucemice.
Anemia este prezent n 80% din cazuri, cu caracter normocitar-normocrom. Leucopenia
prin neutropenie, monocitopenie i limfocitoz relativ sunt ntlnite n toate cazurile. n
sngele periferic pot fi observate celulele mononucleare anormale (n procent de 2-80%)
ridicnd suspiciunea de HCL. n formele leucopenice este nevoie de studiul concentratului
leucocitar pentru evidenierea celulelor "hairy". Examenul n contrast de faz din
97
concentratul leucocitar permite evidenierea celulelor maligne i precizarea diagnosticului.
Trombocitopeni a este moderat, fr ca sindromul hemoragic s fie pe prim plan.
2. Studiul mduvei osoase este foarte important, existena celulelor proase n
mduv reprezentnd un element de mare valoare diagnostic. Puncia sternal este
adesea alb, fiind nevoie de biopsie medular. Examenul histologic va arta o mduv
osoas hipercelular, cu proliferare difuz de celule mononucleare, precum i o densificare
important a reelei de reticulin, cu constituirea miel ofibrozei. Sunt prezente zone de
mielopoiez restant, constituite din focare eritroblastice sau megacariocitare; seria
granulocitar este foarte slab reprezentat explicnd granulocitopenia. n unele cazuri,
mduva osoas este hipocelular, cu cantitate crescut de grsime (confundabil cu
hipoplazia medular).
3. Examenul citochi mic pune n eviden o reacie pozitiv pentru fosfataza acid
tartrat-rezistent (TRAP), element important pentru diagnosticul bolii. Scorul FAL este
crescut.
4. Imunofenotipul celulelor hairy circulante, evideniat cu ajutorul flow-citometriei,
indic pozitivitate pentru markerii de linie celular B (CD19, CD20, CD79a), ca i a
antigenelor CD11c, CD25, CD103, HC2, FMC7.
Di agnostic
Criteriile de diagnostic ale HCL sunt:
1. Cl inic: splenomegalie + infecii (n antecedente, la debut);
2. Hematologic: pancitopenie + prezena de celule mononucleare atipice ("hairy") n
frotiul periferic, n concentratul leucocitar i la examenul microscopic n contrast de
faz;
3. Hi stol ogi c: prezena celulelor atipice i a mielofibrozei n mduva osoas; depistarea
acestor celule n splin la examenul histopatologic efectuat cu ocazia splenectomiei.
Evoluie
Evoluia HCL este variabil, cel mai adesea cronic, cu supravieuiri peste cinci ani
de zile n jumtate din cazuri i peste 10 ani ntr-o treime din cazuri. Bolnavii splenectomizai
triesc mai mult dect cei nesplenectomizai. Evoluia este mai bun la persoanele n vrst,
la femei, la bolnavii cu splenomegalie moderat i cu descrcare leucemic absent sau
redus.
Complicaii
- infeciile reprezint cele mai frecvente complicaii. Ele recunosc participarea de
germeni Gram negativi i sunt principala cauz de deces. Este frecvent reactivarea
focarelor bacilare tuberculoase sau contractarea TBC n cursul bolii. Infeciile sunt produse
ca urmare a
neutropeniei, monocitopeniei i a disfunciei limfocitelor T.
- sindromul hemoragipar prin trombocitopenie i disfuncie plachetar.
- manifestri autoimune (vasculite, artrite, citopenii).
- ruptura splenic.
Tratament
Pentru pacienii cu boala depistat n faze timpurii (<10% din cazuri), mai ales dac
sunt n vrst, au splenomegalie redus i citopenii uoare se prefer abinerea de la orice
tratament, atta timp ct boala mbrac un caracter stabil.
Tratamentul devine necesar n caz de citopenie pronunat (hemoglobin<10g/dl,
neutropenie<1000/mm
3
, trombocitopenie<100 000/mm
3
), splenomegalie simptomatic,
tablou leucemic, infecii recurente, infiltraie tisular extralimfatic, complicaii autoimune,
semne de progresie a bolii.
Tratamentul suportiv este foarte important n toate fazele bolii:
98
- Tratamentul promt i adecvat al infeciilor, avnd n vedere incidena crescut a acestora.
Trebuie avut n vedere incidena crescut a infeciilor cu micobacterii atipice.
- Stimulatori nespecifici ai hematopoiezei: carbonat de litiu i factori de cretere
granulocitari la pacienii cu neutropenie, anabolizante (oximetolon, metiltestosteron).
- Substituie cu mas eritrocitar n caz de anemie sever.

Mij loace terapeutice
a) Splenectomia: este indicat n caz de splenomegalie important, simptomatic ea
avnd i potenialul de ameliorare a citopeniilor (duce la dispariia anemiei i
trombocitopeniei, mai puin a neutropeniei) la pacienii cu infiltrat medular mai puin exprimat.
Nu este o metod terapeutic curativ, dar n unele cazuri (2-15%) poate determina o
ameliorare important, pentru lungi perioade de timp (luni sau chiar ani), att a strii
generale ct i a citopeniilor.
b) Alfa-interferonul : se administreaz intermitent, subcutanat 3
x
10
6
UI/m
2
zilnic pn
la obinerea rspunsului maxim, apoi n continuare de 3 ori pe sptmn pentru 6-24 luni
sau pe o perioad nedefinit de timp. Pn la 80% din cazuri pot obine o remisiune parial
a bolii dar remisia complet este rar (<10%). Normalizarea hemogramei apare n medie
dup 6 luni de tratament i se poate menine chiar 12-15 luni de la ntreruperea
tratamentului. Alfa-interferonul este util n cazurile refractare la tratamentul cu analogi purinici
sau poate fi aplicat naintea tratamentului cu analogi purinici, la pacienii cu citopenii severe.
c) Analogii puri nici (chlorodeoxyadenozina Cladribina i deoxycoformici na
Pentostatinul) reprezint astzi opiuni terapeutice capabile s determine remisiuni
complete de lung durat. n terapia de prim linie se prefer cladri bina, datorit simplitii
schemelor indicate (o singur administrare, sub form de perfuzie continu 7 zile,
0,1mg/kg/zi sau 0,14mg/kg/zi perfuzie de 2 ore, 5 zile consecutive), reaciilor adverse
rezonabile i eficacitii ridicate: remisie complet prelungit de peste 80%, rat a
rspunsului cu cel puin remisie partial aproape de 100%, unele cazuri fiind probabil chiar
vindecate. n cazul n care nu se obine remisia complet, cura se poate repeta peste 6 luni.
Cazurile refractare la tratamentul cu cladribin sau cele la care a aprut recdere de boal
beneficiaz de tratament cu pentostatin, cu mari anse de remisie prelungit: 4mg/m
2
la 1-2
sptmni, pn la rspunsul maxim +nc 2 cicluri n general un total de 6-10 cicluri.
c) Mij loace terapeutice experimentale, care nc nu reprezint standardul
terapeutic; pot reprezenta sperane pentru cazurile refractare la alte tratamente sau pentru
HCL-V (care are rspuns redus la analogi purinici i alfa-interferon). Pot fi amintite: ali
analogi purinici (fludarabina, clofarabina, nelarabina, imunocilina-H), anticorpi monoclonali
anti CD20 (rituximab), inhibitori de angiogenez/imunomodulatori (thalidomida),
imunoconjugate anticorpi antiCD22 cu exotoxin A de Pseudomonas.

Varianta HCL (HCL-V)
Este o boal foarte rar, caracterizat printr-un numr mare de celule proase
leucemice circulante (40000-60 000/mm
3
), uneori cu morfologie apropiat celor din leucemia
prolimfocitar cronic (nucleol vizibil), pstrnd ns aspectul vilos. Splenomegalia este mai
puin exprimat iar mduva va fi mai ales hipercelular, mielofibroza fiind mai modest.
Imunofenotipul celulelor proliferante este i el diferit de cel din HCL tipic (CD11c+, CD25-,
HC2-, CD103-). Boala mbrac de obicei o evoluie de tip indolent. Rspunsul la analogi
purinici i alfa-interferon este redus, cu un rspuns mai bun la chlorambucil (Leukeran).



99
VIII. LIMFOAMELE MALIGNE


Limfoamele mal igne sunt tumori primare gangli onare. n prezent sunt mprite
n limfoame hodgkiniene (limfomul Hodgkin) i limfoame nehodgkiniene.

A. LIMFOMUL HODGKIN
Caracterizare
Limfomul Hodgkin (LH) este o boal neoplazic a esutului limfatic caracterizat
histologic printr-o proliferare celular neoplazic (celula proliferant clonal aparine liniei
celulare limfocitare B, cu originea din centrul germinal), la care se asociaz o reacie
inflamatorie granulomatoas. Clinic boala se manifest prin hipertrofia progresiv a
organelor limfoide (ganglioni, splin), la care se pot asocia unele semne generale (febr,
prurit, transpiraii, pierdere n greutate). Prin aceste caractere, boala este ncadrat n grupul
limfoamelor maligne. Numele bolii provine de la cel care a descris-o pentru prima oar, dr
Thomas Hodgkin, n 1832.
Epidemi ologie
LH afecteaz ambele sexe, predominnd la brbai; incidena mai crescut la sexul
masculin este mai evident la copii (85% din cazuri apar la biei). Se ntlnete la toate
vrstele, cu dou vrfuri de inciden, n jurul vrstei de 20 de ani i n jurul vrstei de 50-60
de ani. La tineri (15-35 ani) apare mai frecvent subtipul histologic cu scleroz nodular pe
cnd la copii (1-4 ani) i persoanele mai n vrst predomin subtipul cu celularitate mixt.
Incidena global a LH este de aproximativ 2,8 cazuri/100.000 locuitori, mai frecvent la rasa
caucazian fa de persoanele de culoare, mult mai rar la asiatici. n rile cu nivel
economic mai sczut predomin predomin formele histologice cu celularitate mixt i
depleie limfocitar, n rile dezvoltate este mai frecvent forma cu scleroz nodular.
Etiopatogeni e
Etiopatogeneza LH nu este pe deplin elucidat. Etiologia infecioas i predispoziia
genetic sunt cele mai discutate.
1. n patogenia LH este incriminat n principal infecia cu virusul Ebstein Baar
(EBV), LH fiind mai ai frecvent la pacienii cu mononucleoz infecioas n antecedente.
Celulele tumorale sunt pozitive pentru EBV n peste 50% din cazuri, mai ales n forma
histologic cu celularitate mixt (60-70%) i mai rar n forma cu scleroz nodular (15-30%).
Pacienii infectai cu HIV au o inciden mai mare a LH, probabil i prin frecvena foarte
ridicat a infeciei EBV la aceast categorie.
2. Predispoziia genetic a bolii este susinut de prezena n familia unor pacieni a
unor cazuri similare; se estimeaz c fa de restul populaiei, rudele pacienilor cu BH au un
risc de a face boala aproximativ de 3-7 ori mai mare, riscul fiind i mai evident n cazul
gemenilor monozigoi.
Morfopatologie
Clasificarea OMS actual a neoplaziilor limfoide recunoate dou tipuri de LH:
1. LH cl asic care cuprinde 4 subtipuri histologice: predominan limfocitar,
scleroz nodular, celularitate mixt, depleie limfocitar; imnofenotipul este
CD15+/CD30+/CD20-;
2. LH nodular cu predominan limfocitar; celulele maligne au un imunofenotip
diferit CD15-/CD30-/CD20+, are particulariti clinice i terapeutice.

Aspectul histologic al LH clasice prezint n leziunile de la nivelul limfoganglionilor
un polimorfism particular. Se caracterizeaz printr-o intricare a proliferrii maligne cu un esut
100
granulomatos inflamator, care nlocuiete structura normal a organului limfatic sau
extralimfatic interesat. Celula tumoral propriu-zis, patognomonic pentru diagnostic, este
celula Reed- Sternberg (RS), care se distinge prin mrimea sa. Are un diametru de 30-50
microni, cu citoplasm abundent, nucleu mare, unic sau multiplu, neregulat sau polilobat,
cu cromatin lax i nucleoli de talie mare, bazofili. Markerii imunohistochimici caracteristici
celulelor ReedSternberg sunt CD30 i CD15. Alturi de aceste celule tipice, exist
numeroase celule asemntoare (celule Hodgki n), dar cu nucleu mai mic, regulat, cu
nucleoli acidofili i care au o capacitate mare de multiplicare.
Tesutul granulomatos inflamator se compune din polimorfonucleare neutrofile, celule
limfoide, eozinofile, histiocite, plasmocite, fibroblati, celule epiteloide. ntre numrul de
celule RS i cantitatea de limfocite exist un raport de proporionalitate invers. Dup
predominana leziunilor proliferative i a limfocitelor normale, se pot distinge 4 tipuri
histologice cu semnificaie prognostic i implicaii terapeutice. Acestea sunt:
1. Celularitate mixt (15-30% din cazuri): exist un polimorfism celular, infiltratul fiind de
tip difuz. Celulele RS sunt relativ numeroase, iar mitozele sunt frecvent ntlnite. Este
leziunea cea mai caracteristic i mai frecvent. Este subtipul histologic cel mai frecvent
i la pacienii infectai cu HIV. Prognosticul este de multe ori rezervat, datorit stadiilor
avansate, prinderii ganglionilor abdominali i a splinei, simptomelor generale (simptome
B) deseori prezente.
2. Scleroza nodular (60-80% din cazuri n trile dezvoltate): aspectul histologic este
dominat de prezena benzilor de colagen care mpart esutul tumoral n noduli. Celula
caracteristic este celula RS de tip lacunar (nucleu monolabat sau polilobat, cu nucleol
mic, citoplasm abundend, pal). Este forma cu prognosticul cel mai bun, ntlnit mai
frecvent la adolesceni i la femei tinere, afecteaz predominant mediastinul sau/i
regiuni supradiafragmatice.
3. Depleia limfocitar (< 1% din cazuri): infiltratul este difuz, cu nlocuirea complet a
structurii ganglionare normale cu esut tumoral alctuit din celule RS i Hodgkin.
Limfocitele normale sunt practic absente. Zonele de necroz sunt frecvente, iar reeaua
de reticulin foarte ngroat. Este forma cu prognosticul cel mai nefavorabil; pacienii au
deseori stadii avansate de boal, simptome generale, o vrst mai naintat; Genomul
EBV este prezent n majoritatea celulelor tumorale. Aspectul histologic se preteaz la
confuzia cu un subtip de limfom non-Hodgkin, LNH anaplazic cu celule mari.
4. Predominana limfocitar (5% din cazuri), care se caracterizeaz printr-o proliferare
limfocitar cu caracter nodular sau difuz, cu rare celule Hodgkin i RS. Este o form cu
prognostic bun, sensibil la tratament.

Subtipul nodul ar cu predominan limfocitar este un subtip histologic mai nou
descris; cuprinde aproximativ 5% din cazuri. Spre deosebire de subtipurile LH clasic
celulele RS sunt rare sau absente, celulele tumorale avnd un aspect diferit: celule limfo-
histiocitare, denumite i celule popcorn (numele provine din aspectul particular al
nucleului), negative imunohistochimic pentru CD30 i CD15, ns cu pozitivitate pentru
antigenele de linie B (CD19, CD20). Celulele inflamatorii sunt numeroase, n majoritate
limfocite. Este un subtip histologic cu prognostic bun.
n cursul evoluiei, variantele histologice cu prognostic mai favorabil pot trece n forme
mai grave. Tipul cu predominan limfocitar este cel mai labil, putndu-se transforma n
celularitate mixt sau depleie limfocitar.
Tipul histologic este acelai n toate organele interesate. Afectarea splenic precede
ntotdeauna afectarea hepatic. n organele nelimfoide, leziunea mbrac mai ales aspectul
nodular.
Tabl ou clinic

Debutul bolii este de obicei insidios, cu creterea n volum a unui limfoganglion
periferic. Cea mai frecvent localizare primar (75%) este la nivelul ganglionilor
laterocervicali (ndeosebi n stnga), supraclaviculari sau axilari (ariile supradiafragmatice).
101
Interesarea primar a ganglionilor inghinali este mult mai rar. Adenopatia este nedureroas,
are caracter simetric, devenind pe parcursul evoluiei de consisten ferm. n cazuri rare,
adenopatia poate deveni dureroas dup ingestia de alcool. Uneori se pot forma
conglomerate mari, neaderente de piele sau de planurile subiacente. Pielea de deasupra lor
nu prezint semne de inflamaie. Ganglionii afectai nu supureaz i nu produc fistule.
n cursul evoluiei bolii sunt cuprinse grupe ganglionare noi. Modul de disemi nare
este reprezentat de calea limfatic, calea hematogen precum i prin contiguitate. Iniial
progresiunea bolii se face n mod ordonat, de la o arie ganglionar la alta, pe cale limfatic.
Ulterior boala se extinde, pe cale hematogen i n afara sistemului limfatic. Afectarea splinei
este urmat ndeaproape de diseminarea bolii n ficat i n alte viscere.
Adenopatia supraclavicular stng este asociat cu cea abdominal (metastazarea
se face prin canalul toracic), iar afectarea ganglionilor inghinali este corelat cu cea a
ganglionilor iliaci i lombo-aortici.
Boala poate debuta i n grupuri le l imfogangli onare profunde: mediastinale, hilare
(de obicei cu caracter simetric) sau retroperitoneal. Acestea pot s nu aib nici un rspuns
clinic, fiind descoperiri accidentale; alteori provoac semne de compresie n funcie de
localizare. Astfel, ntlnim sindrom de compresie mediastinal, icter mecanic, compresie pe
vena cav, ocluzie intestinal, hidronefroz, sindrom lombo-sciatic, etc. Localizarea mai
poate da dureri vagi, greuri, variate tulburri de tranzit, iar n cazul infiltrrii peritoneului,
ascit.
Splenomegalia este constant ntr-un stadiu mai avansat al bolii, dei splina este
frecvent interesat de procesul morbid (fr splenomegalie evident). Afectarea hepatic
este cea mai grav localizare visceral i este aproape totdeauna secundar interesrii
lienale. Se manifest prin hepatomegalie ferm, durere, iar n faza avansat apare icterul (cu
patogenez mixt).
Celelalte organe sunt interesate, de obicei, ntr-o faz mai avansat a bolii. n cazuri
rare, afeciunea poate debuta n mod izolat, ntr-un organ extraganglionar (stomac, os, etc.).
Afectarea pulmonar de obicei este secundar adenopatiei mediastinale i hilare,
care prin contiguitate se propag pe teritoriile pulmonare nvecinate. Alteori se produc leziuni
multiple, bilaterale n urma propagrii limfo-hematogene. Pot fi nsoite de colecii pleurale
(uneori chiloase). Tractul gastro-intesti nal poate fi, de asemenea, locul infiltrrii
granulomatoase, provocnd malabsorbie, hemoragie digestiv, perforaie, tulburri de
tranzit, ocluzie etc. Modificri granulomatoase pot s apar i la nivelul pielii, iar cnd
localizarea lor este n sistemul nervos central pot cauza semne de focar sau de manifestare
a procesului expansiv intracranian.

Si mptomele generale (scderea ponderal >10% din greutatea corporal n ultimele
6 luni, transpiraiile profuze, febra neinfecioas)-denumite i si mptome B pot reprezenta
manifestri de debut ale LH. Cel mai adesea ns, nsoesc limfadenopatia sau apar la un
interval de timp dup aceasta. n cazuri tipice este ntlnit febra Pel -Ebstei n cu caracter
ondulant (cicluri febrile de 1-3 sptmni alternnd cu perioade afebrile) sau cu aspect
neregulat, de tip continuu, alteori doar subfebriliti. n aproximativ o treime a cazurilor apare
un prurit cutanat rebel la tratamentul simptomatic i care poate conduce la infecii
secundare i hiperkeratoz.
Examinri paraclinice

VSH (marcher nespecific al inflamaiei) este deseori accelerat, fiind i un element
prognostic. Pot avea valori crescute i ali indicatori ai inflamaiei: proteina C reactiv,
fibrinogenul, 2 proteinele.
Lactat dehidrogenaza seric (LDH) poate fi crescut; valoarea ridicat a LDH se
coreleaz cu un volum tumoral mai ridicat.
Hemograma prezint urmtoarele modificri:
- Anemie: cel mai frecvent ntlnit este anemia este de tip inflamator (anemie cronic
simpl, anemie asociat neoplaziei); n stadii avansate n producerea anemiei
102
intervine i insuficiena medular secundar invaziei medulare de boal. n mod cu
totul excepional poate aprea o component autoimun, cu test Coombs pozitiv.
- Numrul leucocitelor poate fi normal sau uor crescut. n formula leucocitar se
distinge limfopenia (mai ales scderea limfocitelor T), eosinofilia, neutrofilia.
- Numrul trombocitelor poate fi crescut (trombocitoz reactiv, secundar inflamaiei)
sau sczut (prin invazia mduvei).
Fosfataza alcalin seric este crescut n cazul afectrii hepatice i/sau osoase de
boal.
Mduva osoas (studiul biopsiei osteo-medulare) nu prezint modificri caracteristice.
Se pot ntlni: eozinofilie, plasmocitoz, devierea spre stnga a seriei granulocitare. n cazul
infiltrrii de boal se vor ntlni i celule RS.
Nivelele serice ale unor citokine (IL6, IL10), a CD25 solubil (receptorul solubil al IL2) se
coreleaz cu simptomele sistemice, ncrcatura tumoral; aceste citokine sunt considerate i
poteniale elemente prognostice.
Examinri imagistice: indispensabile i pentru aprecierea extensiei bolii (stadializarea),
urmrirea eficienei terapiei, deterctarea recderilor de boal: radiografii i tomografie
computerizat, tomografia cu emisie de pozitroni (PET), foarte rar rezonana magnetic
(MRI)
Diagnostic, evoluie, stadializare

Pentru diagnostic este indispensabil biopsia ganglionar i prelucrarea n
vederea precizrii tipului histologic. Trebuie evitat biopsia n scop diagnostic din
ganglionii inghinali, deoarece acetia prezint, frecvent, leziuni inflamatorii nespecifice.
Biopsia nu poate fi nlocuit cu puncia ganglionar.

Evoluia LH recunoate o rspndire a procesului (cu localizare iniial unic) n tot
organismul. Se pot distinge 4 stadii de evoluie (stadializare Ann Arbor):
- stadiul I: boala se limiteaz la o singur regiune anatomic limfoganglionar sau la
dou regiuni adiacente, situate de aceeai parte a diafragmului;
- stadiul II: interesarea a dou sau mai multe grupe ganglionare situate de aceeai parte
a diafragmei sau afectarea localizat a unui organ extralimfatic + interesarea
ganglionar de aceeai parte a diafragmei (IIE);
- stadiul III: interesarea mai multor grupe ganglionare situate pe ambele pri ale
diafragmului, nsoit sau nu de afectarea splinei;
- stadiul IV: interesarea difuz sau diseminat a unuia sau mai multor organe sau esuturi
extralimfatice, cu sau fr limfadenopatie asociat. Leziunile ficatului i ale mduvei
osoase confirmate biopsic definesc invariabil acest stadiu.
Toate stadiile sunt submprite n substadii A (dac lipsesc semnele generale) i
substadii B (cu prezena febrei neinfecioase >38
0
, a pruritului, tanspiraiilor profuze i a
pierderii ponderale > 10% n ultimele 6 luni). Invazia tumoral a splinei este notat cu sufixul
S. Afectarea prin contiguitate a unui organ extralimfatic nu este considerat stadiu IV ci se
noteaz cu sufixul E (ex IA
E
, IIB
E
).

Stadializarea bolii i evaluarea preterapeutic trebuie s fie precizate prin
urmtoarele:
- examen clinic atent al tuturor ariilor ganglionare, ficatului i splinei, precum i
posibila prezen a simptomelor B (ndeosebi febr i scdere ponderal);
- examinri de laborator: hemogram, frotiu periferic, VSH, fibrinogen, LDH,
fosfataz alcalin seric, teste biochimice pentru funciile renal i hepatic, aci uric seric;
- examinri radiologice: radiografia toracic, completate cu tomografia
computerizat a gtului, toracelui, abdomenului i pelvisului; tomografia cu emisie de
pozitroni (PET); radiografii i/sau tomografii/scintigrafii osoase n caz de dureri osoase;
- biopsie osteo-medular din creasta iliac posterioar.
103
Diagnostic diferenial

Diagnosticul diferenial al LH trebuie s ia n considerare urmtoarele:
1. Li mfoamele nehodgkiniene: pentru diagnosticul acestora este decisiv examenul
histopatologic, unele diferene clinico-biologice existente nefiind caracteristice. Evolueaz
totui cu o afectare mai frecvent a strii generale (subfebriliti, sindrom anemic) nc din
stadiile incipiente ale bolii iar adenopatia afecteaz, n multe cazuri, mai multe zone
ganglionare (poliadenopatie) deja n momentul diagnosticrii.
2. Leucemii le, n primul rnd LLC, se difereniaz pe baza aspectului mduvei
osoase i al frotiului periferic.
3. n cazul limfadenitel or acute regionale se poate evidenia poarta de intrare;
ganglionul este de obicei sensibil i este prezent limfangita. Limfadenita reactiv dispare cu
stingerea procesului piogen primar.
4. Mononucleoza infecioas evolueaz cu limfadenopatie latero-cervical, hepato-
splenomegalie, febr, leucocitoz. Prezena celulelor mononucleare tipice n frotiul periferic,
reacia serologic Paul-Bunnel-Hngnuiu, nivelul seric crescut al IgM specifice pentru EBV
confirm diagnosticul.
5. Adenopatia tuberculoas are localizare preferenial latero-cervical i axilar.
Limfoganglionii sunt sensibili, formeaz conglomerate, sunt adereni de piele. Iniial
consistena lor este ferm, dar n timp apare procesul de cazeificare i lichefiere; fr
tratament fistulizeaz spre piele i las n urm cicatrici stelate. Apare mai frecvent la tineri i
btrni, dar poate aprea la orice vrst. Poate fi nsoit de alte manifestri viscerale ale
infeciei tuberculoase sau poate fi singura localizare a acesteia.
6. Limfadenopatia sifilitic, poate fi regional, de obicei inghinal (n sifilisul primar)
sau cu caracter generalizat (n stadiile secundare ale infeciei). Diagnosticul se precizeaz cu
ajutorul anamnezei, a altor semne de boal i a reaciilor serologice pozitive.
7. Sarcoidoza (boala Boeck-Besnier-Schaumann) prezint unele semne comune
cu BH i anume: febra, limfadenopatie, hepato-splenomegalie, eozinofilie. Limfoganglionii
sunt mici, mobili, fermi, se localizeaz preauricular, occipital, submandibular, laterocervical i
epitrochlear. Limfadenopatia mediastino-hilar este totdeauna bilateral, simetric i
policiclic. Pot apare modificri chistice ale oaselor mici la nivelul minilor, afectarea
parotidei i a glandei lacrimale, eritem nodos. Diagnosticul este confirmat prin examen
histopatologic ganglionar, cu ajutorul testului Kveim sau al unor investigaii mai moderne
(dozarea angiotensinconvertazei serice, lavajul bronhoalveolar).
8. Metastazele ganglionare ale tumorilor maligne sunt de consisten dur,
cartilaginoas. De obicei sunt nedureroase, aderente de planurile subiacente. Cele mai
frecvente tumori care dau metastaze n ganglionii latero-cervicali i submandibulari sunt cele
faringiene, amigdaliene, tiroidiene, pulmonare. Limfoglanglionii supraclaviculari pot fi
metastatici din cancerul de sn, gastric, ovarian etc. Cancerul bronhopulmonar d metastaze
ganglionare predominant pe partea dreapt a regiunii supraclaviculare. n regiunea axilar
metastazeaz cancerul de sn i toate tumorile maligne intratoracice. n regiunile inghinale
se produc metastaze din tumorile maligne ale membrelor inferioare (fibrosarcoame), ale
sferei genitale precum i alte tumori maligne abdominale.
9. Dac LH debuteaz fr limfoganglioni periferici accesibili biopsiei, diagnosticul
este dificil. Trebuie excluse bolile infecioase, septicemia, alte tumori maligne, bolile de
colagen etc. Mai rar, BH poate debuta splenic. n caz de adenopatie intratoracal se
incrimineaz tuberculoza, precum i neoplasmul bronho-pulmonar. Uneori numai
toracotomia sau laparatomia exploratorie pot preciza diagnosticul. De menionat c att BH
ct i limfoamele nehodgkiniene sunt localizate n mediastinul anterior sau mijlociu i
niciodat n mediastinul posterior (n acest ultim caz trebuie suspicionat neurinomul).
Complicaii
Cele mai frecvente complicaii ale BH sunt:
- infeciile severe (virale, bacteriene, fungice, asocierea cu tuberculoza pulmonar);
- fenomenele compresive (mediastinale, icter mecanic, ocluzie intestinal, edeme
104
limfatice);
- insuficiena respiratorie, hepatic, medular;
- complicaii ale terapiei (ale chimio i radioterapiei): afectare cardiac, pericardit
cronic, tulburri de conducere (dup radioterapia pe mediastin), fibroza pulmonar (dup
radioterapia toracic, bleomicin), infertilitate (agenii alkilani), infecii cu germeni
ncapsulai, cu evoluie rapid spre septicemie (pacieni splenectomizai), hipotiroidie (dup
iradierea la nivelul gtului), apariia unei a doua neoplazii: dup chimioterapie cu ageni
alkilani - limfoame nehodgkiniene, sindroame mielodisplazice, leucemie acut; dup
radioterapie - cancer pulmonar, cancer mamar, melanom malign, sarcom, cancer tiroidian,
cancer de glande salivare, cancer pancreatic, etc.
Prognostic
Unele forme rspund bine la tratament, cu remisiuni ndelungate, altele sunt
rezistente la orice tratament; LH este o neoplazie cu un ridicat potenial de vindecare. Cu ct
diagnosticul i tratamentul survin ntr-un stadiul mai precoce, cu att rezultatele tratamentului
vor fi mai bune. Sunt descrii factori de prognostic, foarte importani pentru alegerea
conduitei terapeutice optimale.
n stadiile localizate (I i II) factori de risc sunt:
- boala bulky, definit ca masa mediastinal mai mare de 1/3 din diametrul intratoracic
(msurat pe radiografia toracic, la nivelul vertebrei T5-T6) sau o mas tumoral cu
oricare localizare, care are diametrul >10 cm (la examenul CT);
- VSH 50 mm/h;
- mai mult de 3 regiuni ganglionare invadate;
- prezena simptomelor B;
- prezena determinrilor extralimfatice (prin contiguitate).
n stadi i avansate (III, IV) sau n stadii localizate cu tumor bulky sau simptome B
(Scorul Prognostic International - IPS):
- albuminemie<4g/dl
- hemoglobin<10,5g/dl
- sex masculin
- vrsta 45 ani
- nr de leucocite >15 000/mm
3

- nr de limfocite <600/mm
3
sau <8% din totalul leucocitelor.
n prezena a 0-1 factori de risc rata de succes a terapiei este estimat la 90%, ea
scznd sub 60% la 4 sau mai muli factori de risc.
Tratament
Tratamentul LH este adaptat stadiului, grupei de risc. Ca i mijloce terapeutice se
utilizeaz pol ichimioterapia i radioterapia. Deoarece potenialul de vindecare a bolii este
ridicat, este nevoie de alegerea modalitilor terapeutice n aa fel nct s se evite att
supratratarea (cu complicaii pe termen lung asociate terapiei) ct i subtratarea (cu
creterea riscului de recdere a bolii, deseori sub forma unei boli mai rezistente la
tratament).

Stadii localizate (IA, IIA), fr factori de risc:
- 4 cicluri de polichimioterapie ABVD (adriamicin sau epirubicin, bleomicin,
vinblastin, dacarbazin) sau 8 sptmni din schema Standfort V (schema complex
cuprinznd administrari saptamnale - vinblastin, doxorubicin, vincristin, bleomicin,
mechlorethamina, etoposide, prednison) urmate de radioterapie (RXT) pe teritoriile
iniial invadate de boal (involved-fields). Dac RXT este contraindicat sau nu este
posibil, se administreaz chimioterapie pn la obinerea remisiei urmat de nc 2
cicluri suplimentare.
Stadii localizate, cu factori de risc (stadii IA, IIA cu boala bulky, ali factori de risc):
- 4-6 cicluri ABVD sau 12 sptmni din schema Stanford V, apoi RXT involved-fields.
105

Stadii avansate (III, IV) i/sau l ocalizate dar cu risc ridicat (IB, IIB):
- Protocol american (NCCN): 4 cicluri ABVD sau 12 sptmni regim Stanford V
urmate de evaluarea CT i PET a bolii reziduale. Dac pacientul are boal rezidual
se administreaz nc 2 cicluri ABVD. Postchimioterapie se recomand RXT
involved-fields.
- Protocol european (ESMO): 8 cicluri ABVD sau BEACOPP (bleomicina, etoposide,
doxorubicina, ciclofosfamida, vincristin, procarbazin, prednison) simplu sau
escaladat (cu doze crescute). RXT se aplic pe tumora rezidual la examenul CT sau
PET sau dac dimensiunile tumorale au depit la diagnostic 7,5 cm.

Subti p histologic nodular cu predominan limfocitar
- Stadii localizate: excizie chirurgical urmat de RXT involved-fields sau doar de
observarea evoluiei.
- Stadiile avansate: de regul se asociaz cu o transformare histologic, n limfom non-
Hodgkin agresiv (cu celule mari B bogat n celule T sau difuz cu celule mari B)- se
utilizeaz schema terapeutic R-CHOP (rituximab, ciclofosfamid, vincristin,
prednison).

BH asociat cu infecie HIV:
- la tratamentul standard se asociaz terpia antiretroviral, de tip HAART (highly
active
antiretroviral therapy)
Cazurile de boal refractar (la care nu se obine remisia complet) sau care recad:
- se administreaza scheme de chimioterapie cu doze mari (aa zise scheme de
salvare) urmate de chimioterapie mieloablativ high-dose i transplant medular (de
regul autotransplant de celule stem, mai rar allotransplant).

Cazurile la care s-a obinut remisia complet sunt urmrite la intervale regulate de
timp, pentru a se putea detecta ct mai precoce recderile de boal sau complicaiile
terapiei. Frecvena vizitelor medicale este: la 3-4 luni n primii 1-2 ani apoi la 3-6 luni n
urmtorii 3-5 ani. Avnd n vedere riscul crescut de cancer pulmonar sau mamar, pacienii la
care s-a administrat RXT toracic vor fi urmrii i peste 5 ani de la radioterapie, Toi pacienii
splenectomizai vor fi vaccinai anual pentru pneumococ, haemofilus influenzae,
meningococ. Vaccinarea antigripal este indicat pacienilor cu fibroz interstiial
pulmonar secundar tratamentului cu bleomicin.

B. LIMFOAMELE MALIGNE NON-HODGKIN

Caracteri zare
Limfoamele maligne nehodgkiniene (LMNH) reprezint un grup heterogen de
afeciuni neoplazice care rezult din proliferarea elementelor celulare existente n structura
organelor limfoide (ganglioni, splin, inel Waldeyer) sau n formaiuni limfoide din structura
altor organe sau esuturi (tub digestiv, piele etc.). Pot fi definite i ca neoplasme ale
componentelor celulare ale sistemului imun, ale limfocitelor adulte i ale precursorilor
acestora.
Heterogenitatea lor este reflectat i de marea varietate a manifestrilor lor clinice,
histologice, imunofenotipice, genetice i moleculare precum i a prognosticului acestor afeciuni
maligne.
Etiopatogenie
106
LMNH reprezint afeciuni maligne a cror inciden este n cretere n ultimele
decenii. Sunt mai frecvente la brbai, incidena crescnd odat cu vrsta, atingnd maximul
dup 45-50 de ani.
n prezent se consider c exist anumii factori de risc care pot favoriza apariia
LMNH. Dintre acetia cel mai important ar fi reprezentat de aberaiile sistemului imun:
strile de imunodeficien congenital, tulburrile autoimune primare sau asociate
colagenozelor (LES, sindrom Sjgren, poliartrit reumatoid), modificrile secundare
tratamentelor imunosupresive prelungite, imunodeficiena dobndit (SIDA).
n privina agenilor oncogeni posibili se acord o importan deosebit
virusurilor, ndeosebi herpes-virusuril or: HIV, Epstein-Barr, HTLV-I, HHV-8, virusului
hepatitic C. n cazul infeciei cu HIV apar LMNH localizate cu predilecie la nivelul sistemului
nervos central sau cu un nalt grad de malignitate (tip Burkitt). Limfomul difuz cu celule mari
B (DLBCL) reprezint 70-80% din limfoamele care apar la pacienii infectai cu HIV. Limfomul
primar al seroaselor (primary effusion lymphoma) apare n mod specific la persoanele
infectate cu HIV. Incidena LMNH (cu excepia limfomului Burkitt) la aceti pacieni a sczut
dup introducerea terapiei antiretrovirale, dar riscul de a dezvolta un limfom malign rmne
de peste 100 de ori mai mare dect la pacienii neinfectai cu HIV.
Virusul Epstein-Barr ar determina o proliferare policlonal a limfocitelor B,
afectnd totodat limfocitele T citotoxice/supresoare; controlul asupra proliferrii limfocitelor
B este astfel inhibat i se permite selectarea unei clone maligne.Infecia cu EBV este strns
legat de dezvoltarea limfomului Burkitt african i a DLBCL la pacienii cu SIDA. Vi rusul
HTLV-I ("Human T Leukemia/Lymphoma Virus") afecteaz selectiv limfocitele T helper
iniiind proliferarea neoplazic i apariia de limfoame cu celule T.
n afar de virusuri, mai pot fi implicai i ali ageni infecioi precum Helicobacter
pylori, chlamidiile, sau stimulri cronice antigenice n diferite teritorii, mai ales la nivelul
esutului limfatic asociat mucoaselor (MALT). Ali factori oncogeni implicai sunt: radiaiile,
benzenul i diverse substane chimice (solveni organici, ndeosebi insecticidele organo-
fosforice, colorani de pr etc).
CLASIFICAREA LMNH
De-a lungul anilor, LMNH au cunoscut variate modele de clasificare. Progresele
obinute n ultimele dou decenii n domeniul imunologiei (utilizarea anticorpilor monoclonali
cu fenotipizarea celular, studii de genetic molecular i imunohistocitochimice, descifrarea
genomului uman i utilizarea de tehnici precum reacia n lan a polimerazei (PCR) sau
studiul genelor (semntura genic) n cadrul analizei microarray au permis clarificarea
unor elemente fundamentale cu privire la structura i funciile sistemului limfoid:
1. Populaiile limfoide normale sunt neuniforme, existnd limfocite B i limfocite T,
cu funcii specifice, i ca atare se poate vorbi despre limfoame cu limfocite B (85% din
cazuri) i limfoame cu limfoci te T (mai rare). Au fost descrise i limfoame cu "li mfocite
prezentnd granulaii mari" sau cu celule NK ("natural killer"), o a 3-a subpopulaie de
limfocite.
2. Populaiile limfoide recunosc o distribuie preferenial n arii relativ distincte din
structura organelor limfoide: foliculii limfatici, n cazul limfocitelor B i zonele paracorticale
ganglionare i periarteriolare splenice, n cazul limfocitelor T. Aceast "segregare" nu este
perfect pentru zona B i pentru zona T, ci doar preferenial (impus de cooperarea
limfocitelor B, a limfocitelor T i a macrofagelor n cadrul rspunsului imun). Localizarea
predominant la nivelul foliculilor limfatici (celulele centrului germinativ) va caracteriza
l imfoamel e foliculare sau nodulare (limfoame cu limfocite B). Dac limfomul este cu
limfocite T, se va constata (histologic) o proliferare limfocitar n zonele paracorticale
ganglionare, cu foliculi limfatici indemni i, n mod caracteristic, proliferarea venulelor
postcapilare din structura ganglionului. Li mfoamele cu celule T sunt entiti relativ rare; ele
pot fi cu limfocite T helper sau cu limfocite T supresoare.
3. Se recunosc proliferri de celule tinere, care se produc n organele limfatice
centrale (mduv osoas, timus) i proliferri de celule adulte, competente, care au loc n
organele limfatice periferice (ganglioni, splin, plci Peyer etc.). Se poate vorbi astfel despre
107
l imfoame " centrale" i li mfoame " peri ferice" . Este dovedit, n prezent, c limfocitele mici
nu sunt elemente mature i terminale, ele suferind, dup stimulare antigenic, un proces de
transformare morfologic i funcional pentru a da natere unor celule efectoare n
rspunsul imun. Exist, ca atare i limfoame alctuite din celule astfel "transformate".
4. Utilizarea anticorpilor monoclonal i, cu evidenierea antigenelor de membran,
a permis precizarea populaiei limfocitare (B, T/NK) creia i aparin celulele proliferative,
precum i stadiul de difereniere i maturaie al acestora (stabilirea filiaiei celulelor
l imfoide).

Ontogeneza normal a limfocitelor B recunoate 2 etape: etapa pre-centru
germinativ, n care nu se produc mutaii n regiunea V a genelor, i etapa post-centru
germinativ n care asemenea mutaii sunt prezente, ele fiind produse n centrii germinativi.
Antigenele cele mai caracteristice limfocitului B (pan-B, markeri de difereniere) sunt CD19 i
CD20 i sunt prezente n toate etapele diferenierii celulare, cu excepia stadiului de limfocit




LIPSA MUTAIILOR N PREZENA MUTAIILOR
SOMATICE
REGIUNEA VARIABIL GENIC N REGIUNEA VARIABIL GENIC


Limfocit B Leucemie acut limfoblastic
progenitor Limfoame foliculare (bcl-2)
Limfoame limfoplasmocitoide


ZONA CENTRU Limfocite B cu
memorie
MANTA GERMINATIV
?


Limfocit B Li mfocit B Centru Limfom Burkitt
(bcl-6)
CD5+ nai v germinativ Limfom difuz cu
celule
limfoci te B mari (bcl-6)
Limfoame MALT
LLC, LPC, HCL
Proliferare
Mutaii somatice
Recombinaii
genice Plasmocite
Schimbare
clas Ig
Mielom multiplu
LLC cu celule B

Limfoame ale zonei
mantalei CD5+ (bcl-1)


Fig. 8. Ontogenia limfocitului B i dezvoltarea LNH (modificat dup Kuppers R. i colab.)
(LLC = leucemie limfocitar cronic; LPC = leucemie prolimfocitar cronic; HCL= hairy cell leukemia)

108
B secretor (plasmocit). Cel ulele pre-B imature exprim ca antigene de suprafa i
complexul major de histocompatibilitate (MHC) clasa II (Ia), antigenul CD10 (CALLA -
antigenul comun al leucemiei limfoblastice acute), precum i lanuri grele de Ig
intracitoplasmatic (c). Pe msura maturaiei ajung n snge i organele limfoide i ca
celule mature, naive, reprezint aproximativ 60% din limfocitele B din sngele periferic. Ca
precursoare ale limfocitelor B din centrul germinativ, ele au fenotipurile CD5-, IgM+, IgD+,
CD27- (45%) sau CD5+, IgM+, IgD+, CD27- (15%).
Limfoci tele B activate sufer mutaii n regiunea V genic i intr ntr-un proces de
proliferare (trecnd din faza G0, n faza G1, iar apoi n faza S a ciclului celular). Acest lucru
se ntmpl ca urmare a apariiei de noi antigene de suprafa (antigene activatoare) precum
CD5, CD25 (receptorul pentru interleukina-2), CD71 (receptorul transferinei). Astfel, n
foliculii secundari fenotipul va fi CD5-, IgM+, IgD+, CD27-, iar n zona mantalei i n foliculii
primari vor fi prezente i limfocite CD5+. Limfoctel e B cu memorie (40% dim limfoctele B)
apar n urma mutaiilor din centrul germinativ i vor fi recunoscute prin exprimarea
caracteristic a antigenului de suprafa CD27 (absent ntotdeauna n etapa pre-centru
germinativ), astfel nct fenotipul lor va fi IgM+IgD+CD27+. Limfocitele B n difereniere
pierd secvenial antigenele activatoare ale limfocitelor B, ca i antigenele Ia, CD19, CD20.
Limfoci tele B secretoare sau plasmoci tele exprim noi antigene de suprafa (CD38,
PAC-1), iar n citoplasm lanurile grele sunt nlocuite cu lanuri i o, cu apariia cIgG i
cIgA. Plasmocitele se localizeaz la nivelul intestinului (70-80% dintre ele, cu secreie
ndeosebi de IgA), n mduva osoas, splin i ganglionii limfatici.

Imunofenoti parea permite aprecierea stadiului de difereniere a limfocitelor T.
Astfel, n stadiul de proti mocit, fenotipul antigenic este CD34+, CD5-, CD38-, CD2+, CD7+.
Ulterior, ti mocitele imature di n stadiul I exprim antigenele CD5 i CD7 i conin CD3
intracitoplasmatic. Timocitel e i mature n stadiul II dobndesc markeri membranari de
limfocite T mature precum CD3, CD5 i CD6. Dezvoltarea limfocitelor T funcionale se poate
produce numai ntr-un micromediu timic corespunztor. Limfocitel e T mature (care au
prsit timusul) exprim fie antigene CD4 (celule T helper, 60-70% din celulele T periferice),
fie CD8 (celule supresoare sau citotoxice, 30-40% din limfocitele T periferice). Raportul
CD4/CD8 este variabil (cel mai adesea 1,53). n continuare, aceste limfocite i definesc
procesul de maturare prin exprimarea CD25 (receptorul pentru IL-2), CD38 i CD71
(receptorul pentru transferin). Markerii CD2 i CD7 sunt exprimai pe suprafaa celulei n
toate stadiile diferenierii limfocitului T.
Peste 90% din LNH deriv din limfocitele B. Heterogenitatea deosebit a
acestor limfoame maligne i are explicaia n faptul c din fiecare etap a diferenierii
morfologice limfocitare se poate constitui o clon malign cu apariia unui limfom.
Majoritatea LNH i au origi nea n limfocitele B (de ex. limfocitele cu memorie) din centrul
germinativ sau post-centru germinativ. Toate LNH cu limfocite B exprim antigene
activatoare ale acestor celule i receptori de adeziune, la limfocitele B n repaus nefiind
ntlnit nici un fenotip neoplazic.
Limfoamele care apar prin proliferarea celulelor tinere, precursoare, n organele
centrale vor mbrca caractere clinice i evolutive asemntoare cu cele ale leucemiilor
acute (LA sau limfoame limfoblastice cu celule B sau T) i vor prezenta un nalt grad de
malignitate. Limfoamele aprute n organele limfatice periferice vor avea un grad de
malignitate cu att mai redus, cu ct celula este mai matur, mai difereniat din punct de
vedere imunofenotipic.

Clasificarea actual (OMS) a limfoamelor maligne

Clasificarea OMS, avnd la baz criterii morfologice, imunofenotipice i genetice,
mparte limfoproliferrile (att B ct i T) n dou grupe: 1. cu celule precursoare; 2. cu celule
mature/periferice (a. predominant diseminate-forme leucemice; b. primare extranodale; c.
predominant nodale).

109
Tabelul nr. XIII. Clasificarea OMS a limfoamelor cu celule B (dup Uppenkamp M.)

Ti pul li mfomului Caracteri stici
i munofenotipi ce
Anomalii ci togenetice
I. Cu celule B precursoare
Limfom/ leucemie cu precursori
limfoblastici B
n funcie de gradul de
difereniere:
TdT, HLA-DR, CD19, CD10,
CD24, CD22, CD20, cCD79a,
cIgM
t(9;22) (q34; q11.2)
BCR/ABL
t (4;11) (q21;q23) AF4/MLL
t(1;19) (q23; p13.3)
PBX/E2A
t(12; 21) (p13; q22)
TEL/AML 1 hipodiploid;
hiperdiploid > 50
II. Cu limfocite B mature
LLC/small lymhocytic
lymphoma

sIg dim; CD5, CD19, CD20
slab; CD22 slab; CD79a; CD
23; CD11c slab

del 6(q21), del 11 (q22-23),
del 13 (q14), del 17 (p13);
trisomii 3,8,12; anomalii
14q32; t(11;14) (q 13: q32)
Leucemie prolimfocitar sIgM/IgD, CD19, CD20,
CD22, CD79a/b, FMC7, CD5
n 1/3 din cazuri

del 11 (q23), del 13(q14)
Limfom limfoplasmocitic /
macroglobulinemia
Waldenstrom
cIgM, CD19, CD20, CD22,
CD79a, CD38, CD43+/-

t (9;14) (p13; q32)
L. splenic al zonei marginale sIgM/D, CD20, CD79a del 7(q21-32), trisomie +3
Leucemia cu celule proase
(hairy)
sIg+, CD19, CD20, CD22,
CD79a, CD11c, CD25,
FMC7, CD103
fr anomalii specifice


Neoplasme plasmocitare

cIgG/A/D/E/M, CD38, CD79a,
CD56/58, CD138
aberaii structurale/numerice:
1;11;14
n plus (3,5,7,9,11,15,19)
pierderi (8,13,14,X)-13q14,
del 7q, del17(p13);
t(11;14) (q13; q32)
Limfom B extranodal de zon
marginal de tip MALT
sIgM, restricie k/, CD20,
CD79a, CD43+/-, CD11c+/-,
CD21, CD35
trisomie 3
t (11;18) (q21; q21) API
2/MLT
Limfom B ganglionar al zonei
marginale
Similar cu limfomul extranodal
de zon marginal
fr un model aparte
Limfom folicular
- grad 1,2
- grad 3a i b

sIg+, BCL2+, CD10, CD19,
CD20, CD22, CD79a

t(14;18) (q32; q21) IgH/BCL
2
t (2-18) (q12; q21) IgL/BCL 2
+7,+18, del 16q (23-26),
anomalii 17p13, 3q27
Limfom al zonei mantalei sIgM, CD5, CD23+/-, FMC7,
CD43
t (11;14) (q13;q32)IgH/BCL1
del 17p, del13 (q14),
trisomie +12
Limfom difuz cu celule mari B

Variante: centroblastic;
imunoblastic;
bogat n celule T sau
histiocite;
anaplastic cu celule mari
CD19,CD20,CD22,CD79a,
s/cIg+, CD10+/-, BCL2+/-, Ki
67


CD30
t(14;14) (q32;q21) IgH/BCL2



anomalie 3q27BCL6
Limfom mediastinal (timic) cu
celulemari B
CD19, CD20, CD30 slab,
CD45
hiperdiploidie 9p
Limfom intravascular cu celule mari B CD19, CD20, CD22, CD79a,
CD5+/-
fr un patern conturat
Limfom primar al cavitilor seroase CD45, CD30, CD38, CD138, fr un patern conturat
110
CD5 aberant
Limfom Burkitt (LB)


Variante : LB cu difereniere
plasmocitoid;
LB/Burkitt-like atipic
sIgM, restricie k/, CD19,
CD20, CD10, BCL6+

EBV +/-
t(8;14) (q24;q32) IgH/MYC
t(2;8))q11;q32) Igk/MYC
t(8;22) (q32;11) Ig /MYC


Granulomatoza limfomatoid EBV+, CD20, CD30+/-,
CD79a+/-
fr anomalii identificate

t translocaie; del deleie; sIg Ig de suprafa ; cIg Ig citoplasmatic; IgH gena pentru lanul
greu de Ig; IgL gene pentru lanul uor de Ig; +/- n unele cazuri pozitiv


Tabelul nr. IV. Clasificarea OMS a limfoamelor cu celule T (dup Uppenkamp M.)

Tipul limfomului Caracteri stici
i munofenotipi ce
Anomali i citogenetice

I. Cu celule T precursoare
Limfom/leucemie cu precursori
limfoblastici T

TdT, CD1a, CD2, CD3,
CD4,CD8, CD13+/-, CD33+/-
t14 (q11.2) TCR o/|,
t 7(q35) TCR |, t 7(p14-
15)TCR cu 8q24.1, MYC,
1p32TAL-1, 11p15 RBTN1,
11p13 RBTN2, 10q24
HOX11, 1p34-35 LCK


II. Cu celule mature T/NK
Leucemia prolimfocitar



CD2, CD3, CD7, CD4/CD8+/-

t14 (q11), t14 (q32)
t(14;14) (q11;32) TCR o/| /
TCL1;
t(8;8) (p11-12: q12);
trisomie 8q; del 12(p13);
del 11 (q23) ATM;
t(X; 14) (q 28; q11)
TCRo/|/MTCP1
Leucemia cu limfocit T cu
granulaii mari
CD3, TCRo/|, CD4/8+/-,
CD11b+/-, CD56+/-, CD57+/-
fr un model aparte
Leucemia cu celule NK
agresive
CD2, CD3c, CD56 del 16 (q21q25)
Limfomul/leucemia cu celule T
adulte (HTLV-1+)
CD2, CD3, CD5, CD4/8+/-,
CD25
fr anomalii specifice
Limfomul extranodal cu celule
NK/T, tipul nasal
CD2, CD56, cCD3c, CD7+/-,
CD30+/-
del 16 (q21q25); i6 (p10)
Limfomul T de tip enteropatie CD3, CD7, CD8+/-, CD103,
CD30+/-
fr anomalii specifice
Limfomul T hepatosplenic CD3, CD56+/-, TCR o1 i7q; trisomia 8
Limfomul T subcutanat
asemntor paniculitei
(paniculitis-like)

CD3,CD8,CD56

fr anomalii specifice
Mycosis fungoides i s. Szary CD2, CD3, CD5, CD4+,
CD7
fr anomalii citogenetice
specifice
Limfomul blastic cu celule NK

CD56, CD4, CD43 fr anomalii specifice
Limfoproliferri primare cuanate
cu celule T CD30 pozitive
- limfomul primar cutanat
anaplastic cu celule mari
- papuloza limfomatoid



CD2, CD3, CD4, CD5, CD30


fr anomalii specifice
Limfomul T angioimunoblastic

CD3, CD4, CD8 trisomia 3; trisomia 5; +X
111
Limfomul T periferic, nespecificat
Varianta: cu celule limfoepiteloide
Varianta: limfom de zon T


CD3, CD4, CD30+/-

fr anomalii specifice
trisomia 3
Limfomul anaplastic cu celule
mari primar sistemic
CD30, ALK, EMA, CD3+/-,
CD2, CD4, CD43+/-, CD25
t(2;5) (p23;35) ALK/NPM
t (1;2) (q25; p23) TPM3/ALK
t (2; 3 ) (p23;q35) ALK/TFG
inv 2 (p23q35) ATIC/ALK
t (2:17) (p23;q11) ALK/CLTC
t translocaie ; del deleie; i isochrom; inv inversiune; TCR gena pentru receptorul celulei T;
+/- n unele cazuri pozitiv

Exist i o schem clinic a bolilor maligne ale sistemului limfoid care,
respectnd cele dou grupuri principale B i T de limfoame maligne, le mparte pe fiecare n
trei categorii: limfoame indolente (cu risc sczut), limfoame agresive (cu risc intermediar) i
limfoame foarte agresive (cu risc ridicat).

Tabelul nr. XV. Schema clinic de sistematizare a neoplasmelor limfoide

Linia celular B

Linia celular T i NK

I. Limfoame indolente (cu risc sczut)
LLC / limfomul cu limfocite mici
Limfomul limfoplasmocitar / imunocitomul /
macroglobulinemia Waldenstrm
Leucemia cu celule proase
Limfomul zonei marginale splenice

Extralimfonodular (limfomul MALT cu Ly B)
Limfonodular (monocitoid)
Limfomul nodular al centrului folicular (cu celule
mici) gradul I
Limfomul nodular al centrului folicular (cu celule
mici i mari) gradul II


I. Limfoame indol ente
(cu risc sczut)
Leucemia cu limfocite cu
granulaii mari tip T i
NK
Mycosis fungoides/ sindromul
Sezary
Leucemia cu celule T a adultului,
cronic i latent (HTLV1)
II. Limfoame agresive (cu ri sc i ntermediar)
Leucemia prolimfocitar
Plasmocitomul/mielomul multiplu
Limfomul cu celule de manta
Limfomul nodular al centrului folicular (cu celule
mari) gradul III
Limfomul difuz cu celule mari (incluznd
limfoamele imunoblastice i cu celule mari)
Limfomul primitiv mediastinal (timic) cu celule mari
Limfomul similar Burkitt
II. Limfoame agresive
(cu risc intermedi ar)
Leucemia prolimfocitar
Limfomul cu celule T periferic
(entitate provizorie)
Limfomul angioimunoblastic
Limfomul angiocentric
Limfomul cu celule T
intestinal
Limfomul anaplastic cu celule
mari (T i nule)

III. Limfoame foarte agresi ve (cu risc ridi cat)
Limfomul i leucemia cu celule B precursoare,
limfoblastice
Limfomul Burkitt/leucemia acut cu celule B
Leucemia cu plasmocite
III. Limfoame foarte agresive
(cu ri sc ridicat)
Limfomul i leucemia cu
celule T precursoare
limfoblastice
Limfomul i leucemia cu
celule T ale adultului



112
Limfoamele indolente sunt de cele mai multe ori recunoscute ntr-un stadiu avansat i
se caracterizeaz prin evoluia progresiv, lent, n cursul creia se pot observa remisiuni
spontane. Sensibilitatea la chimioterapie este moderat iar vindecarea definitiv este rar cu
posibilitile terapeutice actuale. Limfoamele agresive se caracterizeaz prin evoluia rapid,
o reacie moderat la terapie, dei din ce n ce mai muli bolnavi prezint remisiuni durabile i
chiar aparente vindecri. Limfoamele foarte agresive evolueaz mai rapid, ameninnd de
multe ori viaa bolnavului, dar de multe ori i n aceste cazuri, terapia disponibil poate
produce ameliorri, existnd i perspective de vindecare.
Morfopatologie
Procesul neoplazic intereseaz att organele limfoide (ganglioni limfatici periferici i
profunzi, splina, timusul, amigdalele, inelul Waldeyer), ct i formaiunile limfoide din pereii
intestinali, piele, mucoase sau alte organe. Se constat o hipertrofie ganglionar, iar pe
seciuni este prezent fie aspectul slninos al limfogaglionilor, fie noduli albicioi, de diverse
mrimi, n splin i celelalte organe parenchimatoase.
Aspectul histologic amintete mai degrab de tumorile maligne, lipsind complet
caracterul granulomatos inflamator caracteristic pentru BH. Structura ganglionar normal
este tears, fiind nlocuit de o proliferare monoton de celule limfoide, al cror grad de
difereniere difer de la un caz la altul. Sunt ntlnite proliferrile "nodulare" i cele cu
caracter difuz amintite mai sus. n limfoamele cu grad nalt de malignitate este vorba, cel mai
adesea, de proliferarea de limfocite T. n limfomul limfoblastic aceste celule sunt similare
celor din leucemia acut limfoblastic, iar n limfoamele cu celule mici nedifereniate
proliferarea este foarte asemntoare celei din limfomul Burkitt (nuclei rotunzi, nucleoli
proemineni, forme bizare), dnd natere la tumori voluminoase cu evoluie rapid.
LMNH cu limfocite T au anumite caractere particulare: epidermotropism pronunat,
debut n zonele ganglionare T-dependente (paracorticale) cu proliferare secundar de venule
postcapilare i infiltrate variabile de celule epiteloide i eozinofile (prin secreie de limfokine
de ctre limfocitul T helper), celulele prezint nuclei cu aspect "cerebriform".
Celulele atipice ganglionare pot fi descrcate n snge (cel mai adesea cu caracter
subleucemic) n diferite faze ale evoluiei LMNH; uneori acest lucru se produce nc de la
debutul bolii i poate atrage atenia asupra unui posibil diagnostic, care ulterior s fie
confirmat prin examen histopatologic ganglionar (celulele sunt de acelai aspect morfologic
cu cele circulante). Acelai tip de celule poate fi ntlnit i n mduva osoas, care este
invadat secundar, neajungnd ns niciodat la gradul de infiltrare existent n leucemii.
Pentru diagnosticul bolii biopsia ganglionar este indispensabil, iar
stadializarea este identic cu cea descris la boala Hodgkin.

Pentru o stadializare corect a LMNH se vor efectua urmtoarele:
- examen clinic atent al tuturor ariilor ganglionare, ficatului i splinei, precum i
posibila prezen a simptomelor B (ndeosebi febr , transpiraii i scdere ponderal);
- examinri de laborator: hemogram, frotiu periferic, VSH, fibrinogen, LDH, beta-2-
microglobulina, fosfataz alcalin seric, teste biochimice pentru funciile renal i hepatic,
acid uric seric, alfafetoproteina seric;
- examinri radiologice: radiografia toracic, completate cu tomografia
computerizat a gtului, toracelui, abdomenului i pelvisului; tomografia cu emisie de
pozitroni (PET); radiografii i/sau tomografii/scintigrafii osoase n caz de dureri osoase;
- biopsie osteo-medular din creasta iliac posterioar.
- puncie lombar pentru studiul LCR (citologie) la pacienii cu risc de determinri n
SNC (DLBCL, limfom Burkitt, limfoame n infecia cu HIV);
- teste virale: HIV, HTLV-1, virusuri hepatitice B i C;
- n anumite situaii: determinri CD4 (HIV), imunofenotipice, citogenetice i
moleculare, rearanjri de oncogene
- recurgerea la laparatomia exploratorie, splenectomia sau abordarea chirurgical a
unor adenopatii voluminoase abdominale (>10 cm diametrul) sunt rareori utilizate n vederea
stadializrii, dei ele pot contribui la ndeprtarea sau reducerea masei tumorale.
113
Diversitatea manifestrilor clinice de debut i faptul c n majoritatea cazurilor LNH
sunt diseminate nc din momentul diagnosticului, fac ca simpla stadializare s aib o
valoare mai redus pentru aprecierea conduitei terapeutice dect n LH i s necesite, cu
pregnan, luarea n considerare i a tipului histologic.

Tabloul clini c
Cele mai frecvente tipuri de LMNH ntlnite n practica medical sunt reprezentate
de limfomul difuz cu celule mari B (DLBCL) i de limfoamele foliculare. Manifestrile
clinice ale LMNH sunt, n general, nespecifice i sunt asemntoare cu cele din BH, fa de
care prezint ns unele deosebiri.
Debutul bolii este insidios. El se produce n limfoganglioni (mono-oli go- sau
poliadenopatie) sau n splin i pe urm se generalizeaz. Adenopatiile pot fi superficiale
i/sau profunde (mediastinale sau subdiafragmatice). Starea general, iniial nealterat, se
agraveaz treptat, cu apariia simptomelor generale (scdere ponderal, febr, sudoraii
nocturne) sau a anemiei. n fazele finale, LMNH mbrac aspectul unor suferine grave,
generalizate, adesea cu descrcare leucemic, cu prbuirea strii generale i a aprrii
antiinfecioase.

Fa de BH exist diferene clinico-bi ologice care impun considerarea LMNH ca
limfoproliferri distincte, cu evoluie, prognostic i aspecte terapeutice particulare.
1. Spre deosebire de LH, foarte des, n momentul diagnosticului, LMNH sunt
ntr-un stadi u generalizat (III-IV). Faptul se explic prin debutul multicentric al acestor
tumori, ca urmare a prezenei n circulaie a celulelor maligne proliferante nc de la debutul
bolii (n BH debutul este ntr-o arie ganglionar i rspndirea bolii se face centrifug, de la un
grup ganglionar la altul, pe cnd n LMNH extinderea la distan este mai puin ordonat).
2. Semnele generale (scderea ponderal, transpiraii, subfebriliti) ca i
sindromul anemic sunt prezente la majoritatea bolnavilor, trdnd existena unei boli
generalizate i mai severe dect BH.
3. Invadarea ganglioni lor profunzi (mezenterici, retroperitoneali) este mai
frecvent (60% din cazuri n momentul diagnosticului) dect n BH. n aproximativ o treime a
cazurilor cu LMNH exist coafectare amigdalian (inel Waldeyer), aceasta reprezentnd un
risc crescut pentru determinri de boal la nivelul stomacului (i necesitnd, ca atare,
examinri gastroscopice repetate pe parcursul evoluiei).
4. Afectarea intratoracic (mediastinal, hilar, pulmonar) este mai puin
frecvent dect n BH; se asociaz adesea cu revrsate pleurale (prin infiltrri de
contiguitate) n care sunt prezente celulele limfomatoase atipice.

5. LMNH prezint multiple posibiliti de debut extraganglionar (n 30-40% din
cazuril).
a. Cel mai adesea este vorba despre limfoame cu debut digesti v (gastric sau
i ntestinal) i care nu pot fi deosebite clinic i nici chiar endoscopic de un adenocarcinom cu
acelai punct de plecare. Numai examenul histopatologic va trana diagnosticul de limfom i
va permite aplicarea unui tratament chirurgical i chimioterapeutic cu reale anse de
supravieuire. La nivel ul stomacului majoritatea LMNH sunt de tip MALT, cu grad redus de
malignitate, fiind limfoame de zon marginal; pot fi ns ntlnite i limfoame difuze cu
celule mari (DLBCL) cu evoluie mai agresiv asemntoare cu cea a LMNH cu debut
ganglionar. n patogeneza limfoamelor gastrice este incriminat Helicobacter pylori. La nivelul
i ntestinului subire pot s apar LMNH cu celule B: limfomul MALT de tip occidental
localizat la nivelul ileonului i regiunii ileo-cecale i n care boala celiac, boala Crohn i
rectocolita ulcero-hemoragic sunt incriminai ca factori de risc; limfomul de tip mediteranean
sau oriental, de tip MALT localizat la jejun i duoden, cunoscut sub denumirea de boala
imunoproliferativ a intestinului subire sau boala lanurilor grele alfa, n care un set de
limfocite i plasmocite din mucoasa intestinal produce IgA. Un limfom intestinal cu celule T
este este limfomul T asociat enteropatiei, apare ndeosebi la bolnavi cu boal celiac, are
114
grad crescut de malignitate. La nivelul colonului i rectului este descris o inciden mai
crescut a LMNH primare la bolnavi cu rectocolit ulcero-hemoragic sau infectai cu HIV.
b. Debutul cutanat al LMNH este ntlnit mai ales n limfoamele cu celule T (cel
mai adesea cu subsetul de limfocit T helper). Epidermotropismul pronunat al acestor forme
(amintit deja) explic variatele manifestri cutanate, dintre care cele mai tipice sunt ntlnite
n micosisul fungoid (conturat i tratat n prezent ca o entitate aparte); dup debutul
cutanat urmeaz invadarea limfoganglionilor i organelor interne. De menionat c n multe
cazuri dignosticul de LMNH se pune dup o perioad de 1-2 ani de zile n care nu erau
prezente dect manifestri de tip vasculitic.
c. Exist un procent relativ mare de LMNH cu debut n SNC; aceste limfoame pot
s apar la bolnavi fr imunodeficien sau la bolnavi imunocompromii, situaie ntlnit
ndeosebi n sindromul de imunodeficien dobndit (SIDA). Pe de alt parte, n formele cu
malignitate crescut de LMNH (n afara situaiilor de SIDA), diseminrile n SNC sunt mai
frecvente dect n BH; aceasta impune examinarea LCR n toate cazurile i adoptarea unei
atitudini similare celei din leucemia acut.
d. Debutul extraganglionar al LMNH poate avea loc n orice al t organ: plmn,
sistem osos, pancreas, tiroid, testicul etc.

6. Interesarea mduvei osoase de ctre celulele limfomatoase proliferante este
mai frecvent dect n BH. Indiferent de starea clinic a bolnavului, infiltrarea medular
ncadreaz boala n stadiul IV. Totodat, aceasta reprezint un risc potenial foarte mare
pentru diseminarea leptomeningean, iar n 40% din cazuri coexist i afectarea hepatic
(uneori cu hepatomegalie i/sau semne de insuficien hepatic). Se consider c infiltrarea
mduvei osoase este prezent cnd procentul de limfocite medulare depete cifra 10.
7. Descrcarea subleucemic sau leucemic, cu leucocitoz prin limfocitoz
absolut i prezena ntr-un numr mare a celulelor atipice, identice cu cele care prolifereaz
n organele limfoide, este ntlnit ntr-un anumit procent al cazurilor de LMNH i niciodat la
bolnavii cu BH. Dup cum s-a mai amintit, unele celule precursoare sunt depistate
ntmpltor n sngele periferic din primele faze de evoluie a LMNH, iar n formele cu
descrcare foarte mare se confund cu LA limfoblastic. n cazurile cu splenomegalie
voluminoas i hipersplenism poate apare leucopenie.
8. Hemograma este mult mai frecvent modificat n LMNH dect n BH. Anemia
poate fi produs prin insuficiena medular, dar mult mai frecvent recunoate o component
hemolitic autoimun (test Coombs pozitiv, numr reticulocitar crescut) i care poate
reprezenta chiar modalitatea de debut a unui LMNH. Orice anemie hemolitic autoimun
aparent primar trebuie s ridice suspiciunea unui limfom malign. n localizrile digestive ale
LMNH, la conturarea anemiei, mai poate contribui i sngerarea ocult. Trombocitopenia,
atunci cnd este prezent, recunoate intervenia acelorai factori cauzali ca i anemia. Este
necesar efectuarea unui test pentru posibila evideniere a anticorpilor antitrombocitari
(testul Karpatkin).
9. Tulburrile imunitare sunt prezente n toate cazurile de LMNH i sunt explicate
prin afectarea att a imunitii umorale, ct i a celei celulare. n uma hipo-gama-
globulinemiei i a scderii secreiei normale de Ig, se produc complicaii infecioase severe.
S-a constatat c scderea gama-globulinelor se produce nu numai n limfoamele cu limfocite
B ci i n cele cu limfocite T, ndeosebi n cele cu limfocite T supresoare. ntr-o form aparte
de limfom T periferic ("l imfoprol iferarea T - gama nsoit de neutropenie"), proliferarea
limfocitelor T
s
, prin mediatori chimici, acioneaz asupra mduvei osoase inhibnd-o,
neutropenia secundar explicnd gravele infecii recurente.
Tulburrile imunitare explic i apariia de proteine anormale, crioglobuline,
creteri monoclonale de Ig sau diverse tipuri de autoanticorpi (antieritrocitari, antiplachetari,
factor lupic, factor reumatoid etc.). Clinic apare frecvent sindromul Raynaud sau purpura
vascular paraproteinemic

Aspectele clinice ale LMNH sunt n funcie de gradul de malignitate i de
subtipul histopatol ogic.
115
1. LNH cu grad redus de malignitate apar, de regul, la vrst mai naintat (55-60
de ani), fiind rare sub 40 de ani i predomin la brbai. Aproape ntotdeauna au fenotip B i
se aseamn clinic i evolutiv cu o leucemie limfatic cronic. Cel mai frecvent tip din aceast
grup este limfomul foli cul ar. Evoluia adenopatiilor este lent progresiv; ganglionii sunt
mobili (fr infiltrarea pielii supraadiacente) i nedureroi, iar atunci cnd sunt voluminoi pot
cauza limfedem, obstrucie ureteral sau compresie epidural. Evolueaz frecvent cu
determinri hepatice, splenice i ale mduvei osoase, fiind diagnosticate, de regul, n stadii
avansate de boal. Determinrile extraganglionare pot fi prezente n plmn, pleur, piele,
sn, tractul gastrointestinal i mai rar n SNC, testicul sau rinichi. Evolueaz, n general, cu
hemogram normal. Leucocitoza (cu celule atipice n circulaie), anemia hemolitic
autoimun sau citopenia (prin infiltrare medular i /sau hipersplenism) sunt neobinuite i
apar ntr-un procent redus al cazurilor.
2. LNH cu grad intermediar sau crescut de malignitate se instaleaz n timp scurt
prin apariia de adenopatii ce cresc repede n volum. Cel mai frecvent tip din acest grup de
LNH este DLBCL, care poate avea originea n limfocite B din centrul germinal sau din celule
activate post-centru germinal. Ganglionii sunt mobili, dar frecvent pot infiltra pielea
supraadiacent, iar uneori sunt uor dureroi. Adenopatiile pot fi voluminoase (bulky), cu
invadarea mediastinului, retroperitoneului sau mezenterului i apariia de limfedem,
obstrucie ureteral, sindrom de ven cav superioar, tromboflebite i compresii medulare.
Afectarea inelului Waldeyer este frecvent (adesea asociat cu determinri gastrice i/sau
intestinale), determinrile extranodale putnd fi prezente i n piele, plmn, oase, SNC
(inclusiv meninge), ovar, testicul, rinichi. Celulele limfomatoase apar frecvent n sngele
periferic.
LNH cu celul e T/NK se caracterizeaz printr-o evoluie mai agresiv, un rspuns mai
puin favorabil la polichimioterapie i printr-un prognostic mai sever dect LNH cu celule B.
Determinrile extranodale sunt mai frecvente (ndeosebi cele cutanate), ca i descrcrile
leucemice. Aceste limfoame reprezint un grup heterogen care include, conform
sistematizrilor recente, limfoame limfoblastice (produse prin proliferarea precursorilor T
limfoblastici) i limfoame T periferice (produse prin proliferarea de limfocite T posttimice,
difereniate) cu proliferare iniial ganglionar sau extraganglionar (ndeosebi cutanat).

Exist i o serie de aspecte clinice speciale ale LMNH:
1. LNH n strile de imunodeficien Au ca i caracteristici comune preexistena
unei perioade de perturbri imunologice i a unei stimulri cronice antigenice pe un teren de
susceptibilitate genetic crescut. Sunt de malignitate crescut (difuze cu celule mari sau
Burkitt-like), cu limfocite B (adesea cu genom al VEB) fiind diseminate extraganglionar nc
de la diagnostic (cu predilecie deosebit pentru SNC i tractul gastro-intestinal). Evoluia
este sever, iar prognosticul nefavorabil.
2. LNH la pacienii infectai cu HIV apar n 15-25% din cazuri, majoritatea n stadiile
avansate ale bolii, riscul cel mai mare prezentndu-l bolnavii cu mai puin de 100 celule
CD4
+
/mm
3
. Au debut sau determinri frecvente n SNC, adenopatii generalizate, leucopenie
i repetate infecii oportuniste, cu o medie a supravieuirii de 8-9 luni de zile.
3. LNH dup transplant de organe: la 24-36 de luni dup transplant, ndeosebi n
cazurile cu doze mari de ciclosporin-A; 2-3% n cazul transplantului renal i de 5-6% n
cazul transplantului cardiac. Au o evoluie agresiv, cu determinri n SNC, plmni sau alte
esuturi i un prognostic nefavorabil.
4. n bolile autoimune: dup o evoluie de 6-10 ani a acestora i au punct de plecare
ganglionar, dar cu afectare adesea sistemic (ficat, splin, mduva osoas, plmni). Au
supravieuire de scurt durat.
5. LNH la persoanele n vrst: 20-40% dintre LNH apar la vrsta de peste 65 de
ani. Au grad de malignitate intermediar sau crescut, sunt diagnosticate n stadii avansate de
boal. Deficitele imune frecvente, rezerva medular mai redus, ca i patologia asociat
(HTA, cardiopatie ischemic, diabet zaharat etc) sunt factori de prognostic nefavorabil.
Evoluie i prognostic
116
Evoluia natural a LMNH se caracterizeaz prin afectarea progresiv a mai multor
regiuni anatomice i visceralizarea bolii.
Prognosticul depinde de tipul histologic i celular i de precocitatea instituirii
tratamentului. El este, n general, mai nefavorabil ca n LH. n formele bine difereniate (cu
malignitate sczut) evoluia este lent i supravieuirea la 5 ani este atins n 60-80% din
cazuri. n LMNH cu malignitate ridicat evoluia este mai agresiv i supravieuirea mult mai
mic (1-3 ani). Diseminarea n SNC comport un prognostic grav (supravieuire 2-3 luni). n
micosisul fungoid evoluia este mai bun, ajungnd la 5-10 ani (n funcie de extinderea
leziunilor cutanate); apariia sindromului Sezary (descrcarea n sngele periferic a celulelor
proliferante din micosisul fungoid) scade supravieuirea la un an de zile. Limfoamele MALT,
ndeosebi cele de la nivelul tubului digestiv, au o evoluie indolent, iar ndeprtarea
chirurgical a leziunii poate duce chiar la vindecarea bolii.
n prezent, aprecierea prognostic a LNH (indiferent de gradul de malignitate) se face
prin recurgerea la Indexul prognostic Internaional (IPI) care ia n considerare 5 factori
(fiecare notat cu 1 punct):
- vrsta (sub 60 de ani vs peste 60 de ani)
- stadiul bolii (I-II vs III-IV)
- valorile LDH (normale vs crescute)
- statusul de performan (0-1 vs 2-4)
- numrul determinrilor extranodale (< 1 localizare vs > 1 localizare).
Sunt, identificai, astfel, dup numrul de factori prezeni, bolnavi i cu risc diferit n
privina decesului sau a supravieuirii (SV) la 5 ani: sczut (0-1 factori; SV 73%), sczut-
intermediar (2 factori; SV 51%), crescut-intermediar (3 factori; SV 43%) sau crescut (4-5
factori; SV 26%).
Tratament
Aplicarea tratamentului LMNH trebuie s in cont de tipul histologic i de stadiul
evolutiv al bolii.
n cazurile localizate, radioterapia i exereza echirurgical pot duce la o
remisiune complet prelungit a bolii, la o adevrat "vindecare". Majoritatea bolnavilor cu
LMNH sunt diagnosticai ns n stadiile III-IV de boal. n aceste situaii chimi oterapia
rmne mijlocul cel mai eficient.
1. Pentru grupele cu risc sczut (malignitate redus) se utilizeaz chlorambuci l
sau schema CVP (5 zile) n felul urmtor: Ciclofosfamid 300 mg/zi per os n zilele 1-5;
Vincristin 1,4 mg/m
2
i.v. n ziua 1, Prednison 40 mg/zi per os n zilele 1-5. Curele se aplic la
21-28 de zile. Dac dup trei cure CVP nu se constat o scdere cu cel puin 50% a masei
tumorale, se trece la cure mai agresive (ca n cazul limfoamelor cu grad crescut de
malignitate). n cazurile n recdere, iar mai recent chiar ca terapie de prim linie n cazurile
CD20 pozitive, poate fi utilizat un anticorp monoclonal anti-CD20, Rituxi mab, singur sau n
asociere cu regimul CVP. Administrarea de rituximab, 375mg/m
2
, o dat pe sptmn, timp
de 4 sptmni, permite RC n 50% din cazuri i ntrzie recderile de boal. De asemenea,
se mai poate recurge la fludarabin sau la radioimunoterapia utiliznd TositumomabI
131

(Bexxar) sau Ibritumomab-Y
90
. n limfoame de zon marginal se recurge la terapia cu
clorambucil sau fludarabin, dar n cazurile cu boal diseminat combinaia CHOP (4-6
cicluri lunare) singur sau n asociere cu Rituximab permite cele mai bune rezultate. n
limfoamele splenice de zon marginal se va face splenectomie, iar limfoamele asociate cu
infecia cu virus hepatitic C pot regresa dup tratamentul eficient aplicat pentru infecia viral
i tratament cu Interferon 3x3 MU/sptmn asociat cu chimioterapie. Limfoamele MALT
rspund favorabil la monochimioterapie sau la regimul CVP, ele recunoscnd i alte
modaliti terapeutice n funcie de localizare (chirurgical, eradicarea Helicobacter pylori etc).
2. n LMNH de malignitate crescut schemele cele mai eficiente sunt cele care
utilizeaz n plus preparate din grupul antraciclinelor (doxorubicin, rubidomicin,
adriamicin, farmorubicin, idarubicin) asociate sau nu cu Bleomicin. Sunt curele CHOP
Bl eo (5 zile), care se aplic lunar, dup urmtoarea posologie: CFA 750 mg/m
2
i.v. n ziua 1
117
(pentru nlturarea efectelor secundare se poate aplica CFA 400 mg/m
2
i.v. n zilele 1-5),
Farmorubicin 40 mg/m
2
i.v. ziua 1, Oncovin (=VCR) 1,4 mg/m
2
i.v. ziua 1, Prednison 100
mg/m
2
/zi per os zilele 1-5. n curele n care se asociaz i Bleomicin, aceasta se
administreaz 15 mg/m
2
i.v. n zilele 2 i 5. Protocolul terapeutic este identic celui care
utilizeaz schema CVP. Rata remisiunilor complete este peste 50% la cazurile care urmeaz
6-9 astfel de cicluri lunare. n limfomul difuz cu celule mari CD20+, ca i n li mfoamele
foliculare cu celule mari (grad 3), tratamentul standard este reprezentat de Rituxi mab
(375mg/m
2
) asociat regimul ui CHOP (6-8 cure lunare), cu rezultate semnificativ mai bune
dect prin utilizarea doar a polichimioterapiei.
n LNH foarte agresive tratamentul trebuie s se fac recurgnd la polichimioterapie
intensiv, inclusiv cu administrarea de citostatice i ntratecal (methotrexat sau citosin-
arabinozid) pentru profilaxia sau tratamentul posibilelor determinri n SNC. n l imfomul
l imfoblasti c atitudinea terapeutic este similar celei adoptate n cazul leucemiei acute
limfoblastice.
3. Particulariti:
a) - n l imfomul cu cel ule mici (izomorf LLC) se urmrete o perioad evoluia
natural a bolii. Dac aceasta este blnd, neagresiv, se poate amna un timp tratamentul
sau se poate administra doar Leukeran (2-4 mg/zi), eventual asociat cu corticoterapie
(Prednison 20-40 mg/zi). Persistena adenopatiilor va impune aplicarea de scheme CVP,
fludarabin asociat cu Rituximab, iar n cazurile care nu rspund la fludarabin se poate
administra alemtuzumab (MabCampath, anticorp monoclonal anti CD52), sau Cladribin.
b) - Pentru formele foarte agresive sau rezistente la tratamentele anterioare pot
fi ncercate scheme mai agresive (terapia de salvare): BACOP (Bleomicin + Adriamicin +
CFA + Oncovin + Prednison); COMLA (CFA + Oncovin + Methotrexat + Leucovorin +
Arabinosil-citozin); R-ICE (rituximab +ifosfamid +carboplatin +etoposid); ESHAP (etoposid
+ metilprednisolon + cytarabin + cisplatin). Efectele secundare ale acestora sunt mai
pronunate putnd merge pn la instalarea aplaziei medulare.
c) - Localizarea unic mediastinal necesit (pentru confirmarea histologic)
puncie biopsie dirijat sau toracotomie. Tratamentul recunoate asocierea radioterapiei i
polichimioterapiei.
n cazuri bine selecionate i rezistente la tratamentele anterioare, se poate recurge
la transplantul de msuv osoas, cu rezultate nc incerte i mortalitate foarte ridicat.


MICOZISUL FUNGOID

Micosisul fungoid este un limfom nehodgkinian cutanat cu celule T helper.
Etiopatogenie
Micosisul fungoid este ntlnit mai ales la persoanele n vrst, fiind mai frecvent la
brbai dect la femei (2:1). Dei etiologia bolii nu este cunoscut, sunt incriminai ca factori
de risc: expunerea la substane chimice, stimularea antigenic cronic, infecii fungice i
virale ale pielii, hipersensibilitatea la expunerea la soare, aglomerarea neoplazic familial
(ndeosebi limfoame i leucemii). n unele cazuri, a fost confirmat infestarea cu virusul
HTLV-I.
Celulele care prolifereaz sunt limfocite T cu epidermotropism foarte pronunat
aparinnd subsetului de limfocite T helper i care circul n mod preferenial la nivelul
pielii (n prezent epidermul este considerat a face parte din sistemul imun: celulele
Langerhans din epiderm fac "prezentarea" antigenului, iar keratinocitele secret un numr de
citokine imunoreglatoare).
Manifestri clinice
Bolnavii cu micosis fungoid se prezint cu antecedente de dermatit cronic sau
"eczem", cu evoluie trenant, progresiv i cel mai adesea nsoit de prurit suprtor.
118
Din punct de vedere clinic, boala evolueaz n trei etape:
1. Localizrile cutanate. Iniial micosisul fungoid se manifest doar prin
determinrile cutanate. Acestea sunt sub form de pete, placarde i tumori. Petele cutanate
eritematoase pot avea 2-6 cm diametrul i apar cel mai adesea pe o anumit zon a
corpului, ndeosebi pe trunchi (abdomenul inferior, fese, coapse). Uneori au caracter atrofic,
pielea este foarte subire, prezint aspecte pigmentare sau teleangiectazii, apar mai frecvent
pe membre, torace i pot avea peste 10 cm n diametru. Aceste leziuni sunt nsoite de un
prurit moderat i adenopatiile sunt absente.
Infiltratele cutanate sub form de placarde de 2-4 cm diametrul, alteori mai
extinse, sunt de culoare roiatic sau brun, pot apare pe orice zon a corpului i sunt
nsoite, ntr-un grad mai accentuat, de prurit. Uneori pot fi sub forma unor papule. n
cazurile cu placarde infiltrative extinse pot fi depistate adenopatii.
Progresia bolii va duce la un stadiu tumoral al acesteia, n care apar noduli fermi ,
roiatici, de 1-3 cm, ndeosebi la nivelul scalpului i al feei. n acest stadiu mai pot apare
zone infiltrate cu caracter ulcerat.
2. Afectarea sistemic. n timp, se contureaz o tendin la confluare a leziunilor
cutanate descrise, cu diseminare n ganglionii regionali, iar ulterior n diverse organe
(plmni, splin, ficat, rinichi). Clinic apare o eritrodermie generalizat (aspectul de "om
rou") i ulceraii n plci.
3. Sindromul Szary. ntr-o form naintat se produce eritrodermie generalizat
cu invadarea leucemic. Pruritul este extrem de intens, eritrodermia mbrac aspect
descuamativ, palmele i plantele sunt eritematoase, uscate, hiperkeratozice i cu fisuri
dureroase. Sindromul Szary poate apare n urma evoluiei lente a micosisului fungoid, sau
(mai rar) se poate dezvolta de novo.
Examinri paraclinice
Examinarea esenial pentru clarificarea diagnosticului este biopsia cutanat care
va evidenia trei elemente:
1. infiltratul limfocitar epidermic;
2. microabsesele Pautrier n epiderm (zone de epidermoliz);
3. aspectul caracteristic al limfocitelor infiltrante (cu nucleu incizat, de aspect
cerebriform, caracteristic limfocitului T helper).
Leziunile sunt mai evidente la nivelul placardelor sau al nodulilor. Un anumit grad de
fibroz este prezent n dermul papilar contribuind (alturi de infiltratul limfocitar) la
producerea hiperkeratozei.
Diagnostic
Diagnosticul nu poate fi pus dect prin biopsia cutanat. El este sugerat de leziunile
cutanate eritematoase, pruriginoase i de descuamarea foarte intens.
n privina adenopatiilor existente, trebuie fcut diferenierea ntre aspectul reactiv
(limfadenopatia dermatopatic) i invadarea limfoma-toas ganglionar (doar acest ultim
aspect trdnd o faz avansat a bolii).
Stadial izarea boli i se face simi lar cu cea a tumorilor solide (sistemul TNM).
Pentru afirmarea diagnosticului de sindrom Szary este necesar prezena n sngele
periferic a unui procent de cel puin 15, de celule cu aspect morfologic identic celui
descris n leziunile cutanate.
Evoluie i prognostic
Evoluia micosisului fungoid este lent, n funcie de extinderea leziunilor cutanate i
de afectarea ganglionar, dar cu variaii de la caz la caz. n formele cu afectarea unui
teritoriu cutanat restrns se poate ajunge la o supravieuire de 5-10 ani, n cele cu
eritrodermie generalizat de 1-3 ani, pe cnd n cazul sindromului Szary aceasta este n jur
de un an de zile.
Tratament
119
Tratamentul micosisului fungoid este n funcie de stadiul bolii:
1. Cnd boala este local izat doar la piele i pe zone restrnse (ca plci
tumorale) se recurge, n general , la un tratament local:
a) - iradierea superficial cu un flux de electroni;
b) fotoforez extracorporeal prin aplicarea tehnicii PUVA, utiliznd Psoralen pe
cale oral, iar dup repartizarea acestuia n piele iradierea cu Ultraviolete tip A; modificarea
steric astfel produs va determina dobndirea de ctre Psoralen a unor proprieti
citostatice, cu inhibarea proliferrii celulare. Tratamentul se aplic de 2-3 ori pe sptmn,
timp de cteva luni. Dup tratamentele de lung durat crete riscul dezvoltrii de cancere
cutanate.
c) - badijonarea tegumentelor cu azot-iperit (Mechloretamin) sau Carmusti n
(BCNU), pe ntreaga suprafa a corpului, timp de cteva luni pn la un an. Pot fi aplicate i
sub form de unguent.
d) - aplicarea local de corticoizi n pomezi (cu derivai de fluor) sau aplicarea local
de Bexaroten gel.
e) - n cazurile rezistente la procesele amintite se poate recurge la administrarea de
Methotrexat n doze mici (10-40 mg) odat pe sptmn, oral sau intramuscular.
f) - interferon-al fa subcutanat 3x3 MU/sptmn, 3-6 luni.
2. Cnd leziunile cutanate sunt confluente sau boala este generalizat
(i ncl usi v n si ndromul Sezary) se aplic polichimioterapie utiliznd cure CHOP
(Ciclofosfamid + Farmorubicin + Vincristin + Prednison), asociat tratamentului local. Se
poate asocia Alemtuzumab la polichimioterapie sau se poate recurge la Denileuki n di ftitox
(toxin difteric recombinant i interleukin-2)

IX. GAMAPATIILE MONOCLONALE

Date generale
Gamapatiil e monoclonale reprezint un grup de afeciuni caracterizate prin
proliferarea necontrolat a unei singure clone celulare ce sintetizeaz o singur clas
de Ig detectabil n ser i/sau urin.

Rspunsul imun primar i secundar reprezint un mecanism complex ce include
un ansamblu de structuri celulare, alctuit din macrofage, elemente limfoide de tip B i
variatele subtipuri de limfocite T (helper, supresor) i care, n urma unei cooperri
permanente intercelulare, va avea ca punct final producerea de anticorpi specifici (sintez
de Ig) de ctre plasmocitele efectoare.
Molecula de Ig este format prin asamblarea de lanuri grele (H="heavy") i lanuri
uoare (L="light"), fiecare celul plasmocitar producnd un singur tip de lan greu (alfa,
gama, miu, delta sau epsilon) i un singur tip de lan uor (kapa sau lambda). Comanda
genetic pentru sinteza acestor lanuri se afl pe gene speciale de pe cromosomi diferii (un
cromosom pentru lanurile grele, un cromosom pentru lanul kapa i altul pentru lanul
lambda); sinteza lor se realizeaz ntr-o celul n mod separat (pe poliribosomi diferii), dup
care urmeaz asamblarea celor dou tipuri de lanuri i eliminarea lor ca Ig n afara celulei
(prin exocitoz). Existnd mai multe clase de limfocite (plasmocite) vor rezulta Ig diferite
(sintetizate n mod specific pentru un anumit antigen) aparinnd celor 5 clase (IgA, IgG, IgM,
IgD, IgE) i coninnd att lanuri lambda ct i lanuri kapa. Imunoelectoforetic se va
constata o gama-globuli nemie de tip policl onal.
n cadrul unui rspuns imun normal, procesul de excitaie imun, cu fenomene de
proliferare celular i sintez de Ig se stinge spontan dup ndeprtarea cauzei. n unele
situaii, fie reactive, fie maligne, o clon celular secretorie de Ig poate scpa de sub
controlul homeostaziei imune i s sufere o transformare malign, cu proliferare necontrolat
i s duc la i nstalarea unei gamapati i monocl onale. n plasm va apare creterea
izolat a unei Ig format dintr-un singur lan H i un singur tip de lan L (kapa sau lambda),
ca o substan omogen format din molecule identice.
120
Principalele afeciuni cuprinse n sfera gamapatiilor monoclonale sunt:
mielomul multiplu (MM), macrogl obulinemi a sau boala Waldenstrom (BW), gamapatia
monoclonal de semnificaie nedeterminat (GMSN), boala lanurilor grele,
amiloidoza primar.
A. MIELOMUL MULTIPLU

Caracteri zare
Mielomul multiplu (MM) este o boal malign caracterizat printr-o proliferare
monoclonal de plasmocite, de obicei n mduva osoas, mai rar extramedular. n urma
acesteia apar leziuni distructive osoase, insuficin medular, producia unei paraproteine
omogene cu hiper- i disproteinemie marcate.
Etiopatogenie
MM apare cel mai adesea ntre 50-70 de ani, brbaii fiind mai frecvent afectai
dect femeile. n etiologia bolii au fost incriminai factori virali, fizici i chimici care ar aciona
pe un teren genetic predispozant. De asemenea, este luat n considerare rolul unor stimulri
antigenice prelungite din cursul infeciilor cronice, al expunerii repetate la diverse alergene
sau din colagenoze, n transformarea unei reacii imune prelungite ntr-o proliferare malign.
n forma comun, MM este un plasmocitom intraosos multidiseminat n mduva
osoas hematogen din ntregul sistem osos. Plasmocitele cu caracter malign denumite
" celule mielomatoase" sunt celule tinere, cu diametrul de 15-30 microni, rotunde sau ovale,
cu nucleu excentric cu structur fin. Pot fi evideniai unul sau mai muli nucleoli, anormali,
hipertrofiai. Citoplasma este intens bazofil (albastr) sau roie-violacee (aspect de "celul
n flacr) i poate conine vacuole cu material hialin (corpi Russell), uneori numeroase, cu
aspect de mur (celul Mott); n citoplasm pot fi prezente i cristale azurofile, iar Ig
coninut este identic (imunochimic) n toate celulele mielomatoase.
MM recunoate ca prim pas n patogeneza sa apariia de mutaii somatice
ntr-un limfocit B post-centru germinal sau ntr-un plasmocit. Cea mai frecvent
anomalie cromosomial afecteaz locusul pentru lanul greu de Ig de pe cromosomul 14, dar
exist i anomalii ale cromosomului 13 (asociate cu un prognostic mai nefavorabil al bolii).
Din punct de vedere fiziopatol ogic, proliferarea intramedular a plasmocitelor cu
caracter malign are consecine locale i consecine la distan, care explic manifestrile
clinice ale bolii.
1. Consecine locale ale proliferrii:
a) Plasmocitele tumorale elibereaz o substan solubil identic cu factorul de
acti vare a osteoclastel or ducnd la o hiperactivare a acestora i la apariia osteolizei. La
apariia osteolizei contribuie i interaciunea plasmocitelor cu celulele stromale ale mduvei
osoase, precum i inhibarea activitii osteoblastelor. Un rol important revine IL-6, IL-1, TNF
i ligandului RANK care stimuleaz proliferarea mielomatoas, activarea i proliferarea
osteoclastelor. Clinic sunt nregistrate dureri osoase, fracturi spontane patologice, iar
radiologic se constat osteoporoz i leziuni osteolitice.
b) Catabolismul celular crescut duce la eliberarea calciului din oase, apariia
hipercalcemiei fiind rspunztoare de instalarea unui tablou clinic grav: obnubilare,
constipaie, tulburri de ritm cardiac, sindrom Fanconi renal.
c) Expansiunea tumoral n mduva osoas este rspunztoare de instalarea
insuficienei medulare prin nlocuirea treptat a mduvei osoase hematogene normale;
scderea numrului de eritrocite, leucocite i plcue sanguine explic instalarea sindromului
anemic, creterea susceptibilitii la infecii, apariia sindromului hemoragipar. Deprimarea
hematopoiezei apare ns tardiv n evoluia MM, la producerea citopeniei concurnd i alte
cauze (amintite n continuare).

2. Consecine la distan ale proliferrii mielomatoase:
a) Se secret n mod necontrolat o Ig cu caracter monocl onal care explic
existena hiperprotei nemiei total e i a hiper-gama-globulinemiei , cu constatarea
121
componentului M (de la "monoclonal" sau "mielomatos") prin migrarea electroforetic
uniform a Ig cu structur identic. n funcie de perturbrile pe care procesul neoplazic le
induce n sinteza i/sau excreia Ig, plasmocitele mielomatoase pot elabora molecule ntregi
de Ig, molecule de Ig asociate cu un exces de lanuri uoare libere, numai lanuri uoare sau
nu produc (sau nu secret) deloc molecule de paraprotein.
b) Modificri plasmatice:
- accelerarea VSE (peste 100 mm/h);
- nvelirea cu paraprotein a elementelor figurate sanguine: mascarea ncrcturii
electrostatice eritrocitare va duce la tendina eritrocitelor de a se dispune n rulouri;
diminuarea capacitii de migrare i fagocitoz a granulocitelor crescnd susceptibilitatea la
infecii; scderea agregabilitii plachetare va accentua tendina la hemoragii;
- interferarea paraproteinemiei cu alte proteine plasmatice, ndeosebi cu factorii
plasmatici ai coagulrii va fi un alt factor incriminat n tulburrile de hemostaz i favorizarea
sindromului hemoragipar.
c) n anumite situaii Ig monoclonale pot polimeriza i forma agregate moleculare
intravasculare, cu modificarea vscozitii sngelui i apariia de tulburri ale proprietilor
reologice (de scurgere) ale sngelui, circulaia fcndu-se mai anevoios. Se instaleaz
sindromul de hi pervscozitate cu tulburri neurologice tranzitorii (secundare fenomene-lor
hipoxice): perioade de amauroz, tulburri de echilibru, de memorie sau vorbire, cefalee,
scderea capacitii de concentrare intelectual putndu-se ajunge, n unele cazuri, pn la
coma paraproteinemic.
d) n formele de MM cu eliminare n cantitate crescut de lanuri uoare n urin
(proteinuria Bence-J ones) poate apare insuficiena renal sau amiloidoza. Precipitarea
acestor proteine n tubii renali duce la atrofia epiteliilor tubulare i constituirea insuficienei
renale. Modificarea conformaiei structurale normale a lanurilor uoare va determina o
rezisten la proteoliz a acestora, cu depunerea lor n rinichi i n alte organe sub forma
amiloidului, ducnd la tulburri incompatibile cu viaa. Ansamblul acestor leziuni alctuiesc
aspectul de "rinichi mielomatos".
e) Afectarea rspunsului imun i a capacitii de aprare se produce ca urmare
a reducerii progresive a Ig normale (policlonale) cu limitarea anticorpogenezei i prin
influenarea pe cale umoral a funcionalitii limfocitelor B.
Tablou cl inic
Simptomatologia clinic a MM este consecina infiltrrii medulare cu plasmocite
mielomatoase, a secreiei de factori activatori ai osteoclastelor i de citokine, a valorilor
crescute de imunoglobuline sau lanuri uoare circulante i a scderii imunitii. MM
evolueaz o perioad variabil de timp fr manifestri clinice zgomotoase. Modalitile de
debut sunt:
a) - cel mai adesea apar dureri osoase sau fracturi spontane ca urmare a afectrii
osoase; o mare parte dintre bolnavi sunt tratai pentru "manifestri reumatismale" n servicii
de fizioterapie.
b) - uneori febra, scderea ponderal, durerile de tip nevralgic sau nevritic,
parapareza sau sindromul de hipervscozitate sunt acuze de debut pentru care bolnavii sunt
trimii n servicii de neurologie.
c) - la un numr de cazuri boala poate fi depistat, ntmpltor, nc din faza
subclinic prin descoperirea unei VSE accelerate, prin efectuarea unei electroforeze de
rutin sau prin evidenierea unei proteinurii neexplicabile sau a unei insuficiene renale
nensoite de HTA.
Manifestrile clinice sunt reflectarea consecinelor locale i la distan ale
proliferrii plasmocitare cu caracter malign. Simptomele cele mai importante ale bolii sunt
durerea i modificrile osoase, sindroamele neurologice i insuficiena renal.
1. Durerea osoas este prezent n 60-70% din cazuri. Are un caracter surd, cu
exacerbri i remisiuni spontane, este accentuat de micare i uneori mbrac un caracter
reumatoid. Pot fi prezente tumefacii sau deformri osoase, iar uneori fracturi spontane (la
traumatisme minime: micri brute ale corpului, tuse, strnut). Determinrile sunt multiple,
122
n oasele cu mduv roie (coaste, clavicule, craniu, vertebre, centura pelvian i
scapular), ceea ce explic localizarea mai frecvent a durerii la nivelul coloanei vertebrale
sau la bazin, devenind ulterior generalizat la toate oasele interesate. n cazuri mai rare pot
apare tumori solitare plasmocitare (cu evoluie ulterioar nspre un plasmocitom difuz). Au
fost descrise i plasmocitoame extramedulare cu cele mai variate sedii (ci respiratorii
superioare, bronhii i plmn, ganglioni i splin, piele, esut subcutanat, tract gastro-
intestinal, tiroid, testicul). n MM examenul fizic poate evidenia durerea osoas n punct fix,
semne de ramoliie osoas sau deformri scheletale (ndeosebi ale peretelui toracic). Splina,
ficatul i ganglionii nu sunt, de obicei, mrite.
2. Manifestrile neurologice sunt produse de prbuirea vertebrelor lezate (cu
apariia de sciatalgii, pareze sau paraplegii), de infiltraiile "amiloidice" a rdcinilor nervilor
periferici (radiculite, nevralgii intercostale) sau de infiltraiile nervilor cranieni (modificri de
vedere, diplopie). Compresia cordoanelor medulare reprezint o urgen medical. n multe
cazuri, pe prim plan se situeaz somnolena, obnubilarea, dezorientarea temporo-spaial,
ca expresie a sindromului de hipervscozitate (prezent n 20% din cazuri).
3. Manifestrile renale se traduc clinic prin colici nefretice i litiaz renal, nsoite
sau nu de insuficien renal (25% din cazuri). La producerea insuficienei renale n MM
concur mai muli factori: proteinuria Bence-J ones, hipervscozitatea (5% din cazuri),
hiperuricemia, hipercalcemia, infecia urinar, amiloidoza, deshidratarea i utilizarea de
substane de contrast (contraindicate!).
4. Manifestrile generale (astenia, subfebrilitile, alterarea strii de nutriie) nu
sunt specifice bolii; ele sunt prezente, cu accentuare progresiv, n cursul evoluiei MM. Pot fi
ntlnite infiltraii difuze, cu ngroarea dermului, noduli cutanai, redoare interfalangian sau
sindrom de tunel carpian (prin depunere de amiloid), paloare tegumentar (anemie), diverse
manifestri hemoragipare (echimoze, peteii cutanate, mai ales periorbitale, epistaxis,
gingivagii).
Examinri paraclinice
1. Perturbarea metabolismul ui protei c se evideniaz printr-o VSE foarte ridicat
care trebuie s atrag atenia asupra diagnosticului de MM. Proteinograma seric arat
hiperproteinemi e (8-13 g%) cu scderea albuminelor i hipergamaglobul inemie. n zona
globulinic se evideniaz gradientul M, iar imunoelectroforeza arat creterea
monoclonal a unei fraciuni imunoglobulinice (cel mai frecvent IgG, mai rar IgA, foarte
rar IgD sau IgE).
n peste jumtate din cazuri apare proteinuria Bence-Jones (PBJ), format dintr-
un singur tip de lan kapa sau lambda identic cu acela al proteinei mielomatoase din ser;
greutatea molecular mic a acestora favorizeaz eliminarea lor prin urin. PBJ precipit la
50
o
C i se dizolv din nou la temperaturi mai sczute sau mai nalte. n afara acestui test la
cald, PBJ mai poate fi evideniat (i dozat) prin imunoelectroforez din urin. n urin mai
poate fi evideniat i o cantitate de albumin, n urma nefropatiei mielomatoase.
n mi elomul micromolecular exist numai modificrile urinare, n snge
constatndu-se hipoproteinemie, hipoglobulinemie i VSE normal.
n miel omul nesecretor toate testele sanguine i urinare sunt negative, i numai
imunofluorescena poate demonstra prezena proteinei monoclonale n celulele plasmocitare
din mduva osoas.
2. n hemograma periferic sunt prezente de la nceput sau pe parcursul evoluiei
bolii: anemia, granulocitopenia, trombocitopenia. Disproteinemia explic vscozitatea
sanguin crescut i tendina hematiilor de a se dispune n "fiicuri de bani".
3. Examenul mduvei osoase este de cea mai mare importan pentru
diagnosticul MM. La efectuarea punciei osoase, adesea se constat o friabilitate deosebit a
esutului osos. Medulograma indic proliferarea pl asmocitelor cu caracter ati pic, tumoral
(peste 30% din cel ulele medulare), dispuse difuz sau n cuiburi printre celelalte elemente
celulare. n timp se constat grade variabile de dislocare a seriilor celulare normale prin
nmulirea de celule atipice.
123
4. Examinrile radiologice osoase evideniaz focare osteolitice de diferite
mrimi, rotunde sau ovalare, uneori cu tendin la confluare; au margini bine delimitate, fr
semne de condensare n jur. Leziunile osoase apar n urma distruciilor osoase fiind
evideniate pe calota cranian (aspect "ciuruit"), coaste, vertebre, bazin, femur etc.
Intensitatea lor este proporional cu cantitatea celulelor tumorale prezente n organism. n
unele cazuri apare doar osteoporoz difuz. Pot fi prezente modificri de form ale
vertebrelor (tasri, fracturi, prbuiri) sau ale coastelor (n form de fus, fracturi patologice).
5. Alte examinri: hiperuricemie sau hiperuricurie, hipercalcemie (prezent n 20%
din cazuri), alterri ale testelor de coagulare, azotemie, creterea creatininei serice, prezena
de cilindri voluminoi n sedimentul urinar. Valorile beta-2-microglobulinei (2-MG) sunt
crescute (peste 3 mg/l) i sunt un indicator de evolutivitate a bolii.
6. Examinri citogenetice (obinute prin analiza convenional a cariotipului sau
prin analiza FISH): cele mai frecvente sunt monosomiile (8,13,14,16,22), del(13), t(4;14) i
del(17p) cu pierderea genei supresoare p53 care se asociaz cu un prognostic nefavorabil
Diagnostic
Diagnosticul MM se pune pe criterii majore i pe criterii minore, de o importan
deosebit fiind constatarea plasmocitelor mielomatoase n mduva osoas sau n
plasmocitoamele tisulare.
MAJORE MINORE
I. Plasmocitoz n biopsia
tisular
II. Plasmocitoz pe frotiul de
mduv osoas > 30%
III. Prezena de Ig monoclonal:
IgG>3,5g%
IgA> 2g%
Excreie de lanuri uoare >1g/zi
la electroforeza urinii n
absena amiloidozei.
a. Plasmocitoz pe frotiurile de
mduv osoas (10-30%)
b. Prezena de Ig monoclonale
IgG<3,5g%, IgA<2 g%
c. Leziuni litice osoase
d. Scderea Ig normale:
IgM<50 mg%
IgA<100 mg%
IgG<600 mg%
Confirmarea dg: oricare din combinaiile:
1. I + b; I + c; I + d.
2. II + b; II + c; II + d.
3. III.
4. a + b + c; a + b + d.
Criteri i de dg al MM Cri terii de dg al MM


n funcie de anumite elemente paraclinice se poate aprecia i volumul masei
tumorale (mare, intermediar sau mic) n cadrul sistemului de stadializare Durie-
Salmon.
Un nou Sistem Internaional de Stadializare ia n considerare valoarea combinat
a modificrilor beta-2-microglobulinei i a albuminei serice:
- stadiul I: 2-MG <3,5 mg/L i albumina seric >3,5 g/dl.
- stadiul II: situaia intermediar ntre stadiul I i stadiul III.
- stadiul III: 2-MG >5,5 mg/L

Dup stadiul evolutiv se poate vorbi despre: mieloame manifeste (cele mai
frecvente), miel oame i ndolente (asimptomatice, rare), mieloame locali zate (plasmocitom
solitar) i, extrem de rar, leucemie cu plasmocite de novo sau ca stadii terminale ale
124
diferitelor tipuri de MM (leucocitoz pronunat, stare general grav, leziuni osoase minime,
component "M" seric prezent).

Stadiul Criteriile Masa de celule
tumorale
I Toate criteriile de mai jos:
1. Hb>10,5 g/dl
2. Calcemie <11 mg/dl*
3. Leziuni osoase absente sau leziune unic
4. Producie mic de component M:
IgG<5g/dl; IgA<3 g/dl; PBJ <4 g/24 ore
5. Beta-2-microglobulina seric sub 4 mg/L
(n aceste situaii, de regul, infiltrarea
M.O.<20%; IgM>50 mg% sau
IgA>100 mg% sau IgG >750 mg%)
0,6 X 10
12
celule/m
2
(mas tumoral mic)
II. Valori ntre I i III 0,6 - 1,2 X10
12
celule/m
2
III. Unul sau mai multe din urmtoarele:
1. Hb <8,5 g/dl
2. Calcemie >11,5 mg/dl*
3. Leziuni osoase multiple
4. Producie ridicat de component M:
IgG>7 g/dl; IgA>5 g/dl; PBJ >12 g/24 ore
5. Beta-2-microglobulina seric peste 5,5 mg/L
1,2 X10
12
celule/m
2
(mas tumoral
mare)
Substadii: A - creatininemie sub 2 mg/dl
B - creatininemie peste 2 mg/dl
Clasificarea stadial a MM Clasificarea stadial a MM



Diagnostic diferenial
1. Afeciuni evolund cu leziuni osoase: osteoporoza senil, metastazele osoase
carcinomatoase (prostat, tiroid). n aceste situaii lipsesc plasmocitoza medular i
modificrile proteice (componentul M) n snge i urin: metastazele carcinomatoase au, de
obicei, focare de osteoliz nconjurate de condensare osoas.
2. Afeciuni nsoite de disproteinemie:
- boala Waldenstrom (IgM monoclonal, proliferare limfoplasmocitar n
mduva osoas i organele limfoide);
- gamapatia monoclonal de semnificaie nedeterminat (plasmocitoz
medular discret, lipsa leziunilor osoase i a PBJ, titrul componentului M rmne constant
perioade lungi de timp);
- infecii cronice (TBC, osteomielit), hepatopatii cronice, colagenoze
(gamapatia este policlonal, plasmocitoza medular sub 10% i nu are caracter mielomatos);
alte afeciuni (LLC, LMNH) nsoite ocazional de component M.

Evoluie
MM are o lung perioad de evoluie subclinic. Din momentul diagnosticului
evoluia este progresiv, cu variaii de la caz la caz (de la cteva luni, la 10-15 ani). Ea este
caracterizat prin perioade de recrudescen i remisiuni. n timp se accentueaz durerile
osoase i anemia, apar fracturi, paralizii compresive, iar n faza final se instaleaz caexia
i insuficiena renal. Supravieuirea medie este n raport de stadiile din Sistemul
Internaional de stadializare: 62 luni stadiul I, 44 luni stadiul II, 29 luni stadiul III. Citogenetic,
deleia cromozomului 13 i translocaia cromozomilor 4 i 14 se asociaz cu un prognostic
nefavorabil; translocaia t(11;14) se asociaz cu o supravieuire mai bun.

Elemente de prognostic nefavorabil: insuficiena renal, anemia, hipercalcemia,
PBJ (ndeosebi cu lanuri lambda), titrul paraproteinelor serice, hipervscozitatea (n 5% din
125
cazuri), volumul masei tumorale, extinderea leziunilor osoase. Creatininemia peste 2 mg/100
ml confer o evoluie mai sever bolii.

Complicaii
Cele mai frecvente complicaii sunt cele renale, neurologice, hemoragice i
infecioase amintite la simptomatologia clinic.

Tratament
Tratamentul vizeaz reducerea ncrcrii tumoral. Modalitile de tratament al MM
sunt reprezentate de: chimioterapia convenional; corticosteroizi n doz crescut;
chimioterapie intensificat cu transplant autolog sau allogen de celule stem; terapii moderne
incluznd thalidomida sau anologii ei, precum i inhibitori de proteosomi bortezomidul
(Velcade). Tratamentul poate fi amnat la pacienii asimptomatici cu mielom indolent.
1. Chimioterapia convenional. Pacienii cu vrsta sub 65 de ani i stare clinic
bun pot fi tratai cu chimioterapie cu doze mari, urmat de transplant autolog de celule stem
(ca tratament standard). La pacienii mai vrstnici sau la cei tineri la care nu se are n vedere
transplantul se va administra chimioterapie pe cale oral, medicamentul de elecie fiind
Al keranul (Melphalan), ca agent alkylant, 2-4 mg/zi continuu, sau 10 mg/zi 5 zile pe lun,
singur sau n asociere cu Prednison 40-60 mg/zi. Frecvent se recurge la pol ichimi oterapie
administrat sub forma unor cicluri de 4-5 zile la 21-28 de zile (4-8 cicluri), n diverse
combinaii:
- VMCP (vincristin + melphalan + ciclofosfamid + prednison);
- VAD (vincristin +adriamicin +dexametason), uneori ca terapie iniial, mai ales la
pacienii cu funcie renal afectat sau ca pregtire pentru transplantul autolog de celule
stem. VAD nu mai este considerat ca opiunea standard pentru recderile de boal.
La pacienii care au obinut un rspuns stabil la tratamentul iniial (faz de platou) se
poate opri tratamentul
2. Thali domida, singur sau n asociere cu melphalan+dexametasona, poate fi
administrat n cazurile refractare sau cu recdere de boal. Thalidomida poate fi nlocuit
cu un analog al acesteia, lenalidomi da (Revimid
R
).
3. Inhibitorul de proteosomi Bortezomid este recent introdus n tratamentul MM,
mai ales n cazurile n recdere sau refractare la tratament. Rezultate superioare au fost
recent obinute prin terapia combinat cu bortezomid (Velcade
R
) i doxorubicin
liposomal pegylat (Caelix
R
)
4. Interferonul alfa, administrat subcutanat 3 MU/zi de 3 ori pe sptmn, timp de
6-12 luni, poate fi administrat ca terapie de ntreinere a bolii, fie singur, fie n asociere cu
cicluri spaiate de chimioterapie.
5. Al te aspecte ale tratamentului. n cazurile cu insuficien renal (creatininemie
peste 2 mg%), hipercalcemie (peste 11 mg%), uricozurie, infecii severe i anemie
pronunat tratamentul ci tostatic trebuie amnat pn la corectarea acestora. n aceste
situaii se aplic un tratament adjuvant constnd din: administrarea de snge, echilibrarea
balanei hidro-electrolitice, combaterea hiperuricemiei cu Allopurinol (Milurit), hidratare
susinut, administrare de bifosfonai (pamidronat sau aci d zolendronic), per os sau n
perfuzie, pentru stimularea refacerii osoase, calmarea durerii i mbuntirea calitii vieii.
Pentru refacerea mduvei osoase dup chimioterapia aplicat, ndeosebi a anemiei, se
poate recurge la preparate de eritropoietin alfa (Eprex
R
) sau beta (Neorecormon
R
) cu
administrare subcutanat sptmnal sau la darbepoietin (Aranesp
R
) cu administrare la
trei sptmni. n anumite situaii (hipervscozitate accentuat) se poate recurge la
plasmaferez pentru reducerea nivelului de lanuri uoare.
Plasmocitomul tisular poate fi tratat chirurgical (cu excepia celui localizat cefalic
sau la gt) sau prin radioterapie local. Radioterapia are, de asemenea, rol n tratamentul
leziunilor focale simptomatice (calmarea durerii). n cazul prbuirilor vertebrale se poate
recurge la vertebroplastie sau kyphoplastie.
126
6. Urmrirea evoluiei pacienilor include analiza hemoleucogramei, electroforeza
sau/i determinarea de lanuri uoare din ser i urin, determinarea creatininei, calcemiei i
2-MG la fiecare 3-6 luni. n cazurile cu dureri osoase se vor efectua radiografii sau
rezonan magnetic a scheletului pentru detectarea de noi leziuni osoase.

B. MACROGLOBULINEMIA WALDENSTROM

Macroglobulinemia Waldenstrom (MW) este o afeciune care rezult n urma
proliferrii maligne a unor celule cu caracter limfoplasmocitoid, limfocite B cu memorie
secretoare de IgM (macroglobulin) cu caracter monoclonal. MW reprezint corespondentul
leucemic al limfomului limfoplasmocitoid. Este o boal relativ rar (inciden < 0,5/100
000/an), cu uoar predispoziie pentru sexul masculin (raport 2:1), mai frecvent n jurul
vrstei de 60-65 ani.
Etiopatogeni e
Etiologia MW este necunoscut. n etiopatogenia ei sunt incriminai factori genetici ,
factori toxici (azbestul) i factori virali (HTLV-I). Celula care prolifereaz este situat pe o
treapt naintat de difereniere i asociaz caractere ale limfocitului mic i ale plasmocitului.
Aceast celul limfoplasmocitar poate fi ntlnit n circulaie, ceea ce explic aspectele
subl eucemice sau leucemice, adesea constatate n BW, precum i expansiunea
procesului neoplazic n splin, ganglioni limfatici, ficat i n alte viscere sau esuturi.
Pot astfel aprea, n evoluia bolii, fenomene de insuficien medular (cu anemie, tendin
la infecii, fenomene hemoragipare), hepatosplenomegalie, adenopatii, semne de afectare a
altor organe. Acumularea IgM n plasm modific vscozitatea i scurgerea sngelui,
nvelete elementele figurate i factorii de coagulare, cu consecine similare celor descrise la
mielomul multiplu (MM). De asemenea, apar complexe IgM + IgG care se pot comporta ca
i crioglobuline sau ca factor reumatoid, provocnd fenomene de tip Raynaud i de poliartrit
reumatoid, sau se pot depune n pereii vaselor mici din piele i glomerulii renali.
i n MW apar disfuncii ale sistemului imunitar rspunztoare de creterea
incidenei infeciilor sau de apariia citopeniilor autoimune. Amiloidoza este mai rar dect n
MM i se poate nsoi de sindrom nefrotic.
Tabl ou clinic
Debutul bolii este insidios, cu astenie, scdere ponderal, paloare, anorexie. n
evoluia bolii apar fenomene hemoragipare (epistaxis, gingivoragii, purpur). Adesea este
prezent intolerana la frig, tulburri de vedere, manifestri neurologice (radiculite, nevralgii)
i poliartralgii mimnd poliartrita reumatoid. Polineuropatia are caracter progresiv i este
cauzat de depunerea de IgM n tecile mielinice sau de leziuni n "vasa nervorum".
Precipitarea intravascular de crioglobulin se va manifesta clinic prin acrocianoz,
fenomene Raynaud, urticarie "a frigore", purpur, artralgii sau chiar accidente vasculare
cerebrale. Cnd vscozitatea serului depete 4 CP apar manifestri clinice ale sindromului
de hipervscozitate similare cu cele din MM i care pot merge pn la coma
"paraproteinemic".
Examenul obiectiv evideniaz adenopatiile, uneori generalizate,
hepatosplenomegalia (moderat) i modificrile cutanate cauzate de precipitarea
crioglobulinei.
Aproximativ 25% din cazuri pot evolua cu un tablou clinic atenuat sau pot fi
asimptomatice (smoldering MW).
Examinri paraclinice
1. Examenul sngelui peri feric detecteaz, n cele mai multe cazuri, anemia
moderat, cu eritrocite dispuse n rulouri. Numrul leucocitelor este normal, adesea ns este
prezent o leucocitoz cu caracter subleucemic. Trombocitopenia, relativ frecvent, este
urmarea insuficienei medulare i a distrugerii autoimune. n cazurile cu anemie hemolitic
testul Coombs este pozitiv.
127
2. Examenul mduvei osoase pune n eviden o mduv hipercelular, cu
predominana celulelor limfoplasmocitare ce au incluzii intracitoplasmatice PAS pozitive
(formate din Ig), un procent uor crescut de plasmocite. Examinarea biopsiei osteo-medulare
relev un infiltrat tumoral predominant de tip intertrabecular.
3. Disproteinemia explic accelerarea VSH, creterea titrului proteinelor plasmatice,
cu hipergamaglobulinemie de tip monoclonal prin creterea IgM (ndeosebi cu lanuri uoare
kapa), scderea titrurilor IgG i IgA, test Sia pozitiv, uneori caracterul de crioglobulin al IgM.
Proteinuria Bence-Jones este mai rar dect n MM.
4. Examenul imunofenotipic al celulelor leucemice circulante i a celor medulare
permite diagnosticul pozitiv i cel diferenial (de alte limfoproliferri B): pozitivitate pentru
markerii pan-B (CD19, CD20, CD22, CD79), IgM membranare, negativitate pentru CD10,
CD23, CD103, CD138, pozitivitate slab, rar pentru CD5.
Di agnostic
Di agnosticul pozi tiv al MW se bazeaz pe 4 grupe de criterii:
1. Suspiciunea clinic: vrsta peste 50 de ani, hipertrofia organelor limfoide,
prezena sindromului anemic, hemoragic i a celui de hipervscozitate seric
(tulburri neurologice).
2. Examene de orientare: VSH mult accelerat, rulouri eritrocitare,
hiperproteinemie cu hipergamaglobulinemie, test Sia pozitiv, hipervscozitate
seric (peste 2 CP).
3. Examene de prezumpie: proliferare limfoplasmocitar (peste 20-25%) n
mduva osoas.
4. Elemente de confi rmare: creterea titrului IgM peste 1.000 mg%, cu scderea
titrului IgG i IgA, caracterul monoclonal al IgM, imonofenotipul celulelor
leucemice.

Diagnosticul diferenial se face cu
- alte boli n care poate s apar IgM cu caracter monoclonal cum ar fi LLC i LNH
- afeciuni evolund cu creteri anormale de IgM, cel mai adesea policlonale: cancere
viscerale (plmn, piele, prostat), boli de colagen, infecii cronice (toxoplasmoza),
ciroza hepatic
Evoluia
Este variabil, cel mai adesea progresiv, cu supravieuiri de la 2-3 ani la peste 10
ani de zile. Decesul se produce n urma complicaiilor: infecii (ndeosebi pulmonare),
hemoragii, complicaii neurologice legate de sindromul de hipervscozitate (cu com
paraproteinemic), mai rar insuficien renal.
Tratament
n formele cu evoluie lent (aparent staionare) bolnavul se urmrete cu atenie
(clinic i laborator), tratamentul fiind amnat. Terapia specific devine necesar n formele
mai agresive de boal, n caz de simptome marcate (febra recurent, transpiraii profuze,
scdere ponderala semnificativ), anemie simptomatic, organomegalii (limfadenopatie,
splenomegalie) progresive, citopenii evidente secundare infiltrrii medulare - hemoglobin
<10g/dl, trombocite < 100 000/mm
3
, sindrom de hipervscozitate, neuropatie periferic
simptomatic, crioglobulinemie simptomatic, insuficien renal.
Mi jloace terapeutice:
A. Tratamentul suportiv: tratamentul infeciilor, roborante, tratamentul
hiperuricemiei, tratamentul insuficienei renale. n prezena sindromului de hipervscozitate,
transfuziile de mas eritrocitar se vor administra cu pruden, existnd pericolul creterii la
valori critice ale vscozitii sanguine.
B. Plasmafereza reduce simptomele asociate sindromului de hipervscozitate,
manifestrile datorate polineuropatiei.
128
C. Chimioterapia citostatic:
a) chlorambucil -Leukeran (6-10mg/zi, 7-14 zile +/- Prednison), cicluri repetate la 28 zile
b) scheme similare celor din MM sau LNH cu malignitate redus; tratamentul se oprete
dup obinerea remisiunii (restabilirea clinic i hematologic, dispariia organomegaliei,
reducerea componentului monoclonal) i se reia la recdere
c) analogi purinici- n principal fludarabina (25mg/m2 i.v sau 40 mg/m2 oral, 5 zile pe
lun, 4-6 cicluri), mai rar cladribina (scheme identice cu cele din HCL); ratele de rspuns
i calitatea remisiilor sunt superoare chlorambucilului, ns i complicaiile secundare
imunosupresiei sunt mai frecvente. Pentru creterea eficienei se utilizeaz asocierea
fludarabin+ciclofosfamid (FC).
d) anticorpi monoclonali anti CD20 (rituxi mab) utili n principal la pacienii cu citopenii
severe, neuropatii simptomatice; se pot administra n monoterapie sau n asociere cu
analogi purinici (fludarabina)
e) chimi oterapie hi gh-dose urmat de transplant de celule stem hematopoietice (auto
sau allotransplant): indicat doar n cazuri selecionate, la tineri.

C. GAMAPATIA MONOCLONAL DE SEMNIFICAIE
NEDETERMINAT

Gamapatia monoclonal de semnificaie nedeterminat (GMSN) este o condiie
premalign asimptomatic caracterizat printr-o proliferare monoclonal, limitat de
plasmocite n mduva osoas i absena afectrii de organe int. Este cea mai comun
discrazie plasmocitar, cu o prevalen de 3% n populaia general peste vrsta de 50
de ani. Prevalena crete cu vrsta ajungnd la 5% peste 75 de ani. Adesea este
descoperit ntmpltor, n timpul determinrii proteinelor serice sau a proteinuriei.
GMSN este caracterizat prin prezena unei proteinemii monoclonale IgG <3,5 g/dl
sau a unei proteinemii monoclonale IgA <2 g/dl, prin plasmocitoz medular <10%,
lipsa leziunilor osteolitice i lipsa manifestrilor clinice de mielom multiplu sau alt
afeciune plasmocitar.
GMSN este asimptomatic (prezena durerilor osoase sau a anemiei ndreapt
diagnosticul nspre un mielom multiplu sau alt afeciune plasmocitar). Ea poate s
apar n variate condiii, ndeosebi inflamaii cronice sau stimulri cronice antigenice.
Frecvent este asociat cu infecia cu virusul HIV, n hepatita cronic viral C, n
artrita reumatoid i poate s dispar odat cu tratamentul sau rezolvarea acestor
afeciuni.
Mijloacele de diagnostic sunt similare cu cele din MM. Evoluia este cronic, cu un
risc de 1% pe an al progresiei nspre o boal plasmocitar malign (MM) ca urmare a
instabilitii genomice ce caracterizeaz GMSN.
GMSN nu are indicaie de tratament. Se impune o urmrire la intervale de 3-6 luni
timp de doi ani prin efectuarea de electroforeze ale proteinelor serice i urinare,
urmrirea hemogramei i creatininemiei. Ulterior, monitorizarea va fi efectuat anual, iar
n cazul evoluiei spre un MM atitudinea diagnostic i terapeutic va fi identic cu cea
descris la MM.

X. SINDROAMELE HEMORAGIPARE

Sindroamele hemoragice sau hemoragipare (sau diatezele hemoragice) sunt stri
patologice caracterizate printr-o tendin exagerat, anormal, de producere a unor
hemoragii cu caracter generalizat.
Prin tendina exagerat, anormal, se nelege faptul c hemoragiile apar la
traumatisme de intensitate mai mic dect n mod normal sau chiar spontan, fr nici un
traumatism.
129
Hemoragiile au un caracter generalizat, adic pot s apar n orice parte a
organismului, spre deosebire de hemoragiile cu cauz strict local, ca de exemplu: ntr-un
ulcer gastric sau duodenal, o leziune tuberculoas pulmonar, o litiaz renal, o afeciune
inflamatorie sau dishor-monal uterin. Tendina la hemoragie este generalizat; totui exist
anumite zone de predilecie: mucoasa nasal sau gingival, mucoasa uterin, tegumen-tele
membrelor inferioare (din cauza presiunii hidrostatice mai mari etc).
Sindroamele hemoragice reprezint un grup de afeciuni, dobndite sau ereditare,
care apar n urma tulburrilor mecanismelor hemostazei i/sau fibrinolizei. De aceea, pentru
o mai uoar nelegere, se impune cunoaterea principalelor aspecte de fiziologie a
hemostazei i fibrinolizei.


A. HEMOSTAZA I FIBRINOLIZA (ASPECTE FIZIOLOGICE)

Hemostaza fiziologic este definit ca un ansamblu de mecanisme cu rol de
aprare a organismului: n urma lezrii unui vas de snge ea asigur oprirea hemoragiei i
permite repararea rapid a leziunilor endoteliale. Ea implic un ansamblu complex de
procese mecanice, chimice, fizico-chimice i biologice, la care particip, ntr-o ordine
cronologic bine definit, factori tisulari, vasculari, celulari i umorali. Hemostaza determin
formarea unor cheaguri de snge insolubile la nivelul breelor vasculare, protejndu-le pn
la cicatrizarea lor. In vivo, hemostaza este eficient n principal n hemoragiile vaselor mici.
Rspunsul vascular imediat la traumatism este vasoconstricia. n scurt timp
hemoragia va fi oprit temporar, cu formarea unui dop provizoriu, trombusul plachetar.
Acesta este ns friabil i poate fi dislocat de ctre sngele circulant. Concomitent se
activeaz proteinele de coagulare care, dup o serie de reacii, vor duce la formarea
cheagului de fibrin. Acesta este stabil i are o bun eficien hemostatic. Pentru ca
cheagul s rmn limitat doar la nivelul leziunii vasculare, simultan se activeaz
mecanisme de control, neutralizante (inhibitori ai coagulrii). Activarea factorilor fibrinolitici,
cu scopul de a produce solubilizarea lent i liza cheagului de fibrin (fibrinoliza) i
regenerarea endoteliului vascular, vor contribui la repermeabilizarea vascular i implicit
reluarea circulaiei. Aciunea unor mecanisme simultane de control permit meninerea
sistemului fibrinolitic doar n teritoriul cheagului hemostatic.
Hemostaza i fibrinoliza reprezint deci dou aspecte aparent opuse i disociate ale
unei funcii sanguine unice, denumite echilibru fluido-coagulant (homeostazia hemostazei).
ntre sistemul coagularii i fibrinolizei, ca i ntre acestea i alte mecanisme de aprare (cum
ar fi inflamaia i imunitatea), exist numeroase interconexiuni i interrelaii.
1. Hemostaza primar
Hemostaza primar are la rndul ei doi timpi: vascular i plachetar. Ea se realizeaz
prin intervenia peretel ui vascular, a tromboci telor i a unor factori plasmatici: factorul
von Willebrand i fibrinogenul.
Rolul peretel ui vascular
Leziunea vascular va antrena o vasoconstricie reflex imediat, cu scderea local
a fluxului sanguin (reacie vascular) i oprirea provizorie a sngerrii. Pe lng
vasoconstricia postlezional (reflex, neurogen), peretele vascular intervine n
hemostaz att prin celulele endoteliale ct i prin straturile subendoteliale (colagen,
microfibrile, membran bazal, celule musculare netede). Exist, totodat, interrelaii precise
ntre structurile peretelui vascular pe de o parte i plcuele sanguine i factorii plasmatici ai
coagulrii pe de alt parte.
Endoteliul integru este o suprafa tromborezistent, prevenind activarea
trombocitelor i a coagulrii. Cnd apare o leziune vascular (traumatic, chimic,
infecioas) straturile subendoteliale devin expuse, denudate, crendu-se condiii favorabile
activrii trombocitelor i factorilor coagulrii. Unele dintre elementele peretelui vascular au un
130
rol antitrombotic (protecia oferit de endoteliu prin efectul de tip silicon i prin sinteza de
heparin, de activator al fibrinolizei i eliberare de prostaciclin PG
2
, prin sinteza de
trombomodulin, protein S i factor LACI - "lipoprotein-associated coagulation inhibitor" =
inhibitorul coagulrii asociat lipoproteinelor), n timp ce altele au un rol hemostatic i
reparator (aderarea plcuelor sanguine la structurile subendoteliale, proliferarea celulelor
musculare netede sub influena factorului mitogen plachetar, producerea factorului von
Willebrand de ctre celulele endoteliale lezate i a inhibitorilor activatorului tisular al
plasminogenului).
Trombocitel e
Trombocitele (plachetele sanguine) sunt produse la nivelul mduvei osoase
hematogene prin fragmentarea citoplasmei megacariocitelor. Dup ce prasesc mduva,
aproximativ o treime sunt sechestrate n splin iar restul rmn n circulaie 7-10 zile.
Numrul normal de trombocite circulante este de 150000-450000/mm
3
. Ele au un diametru
de 2-3,5, sunt delimitate de o membran glicoproteic i fosfolipidic la nivelul creia exist
structuri glicoproteice cu rol de receptor; printre acestea un rol foarte important este jucat de
glicoproteina I (GPI) receptor pentru factorul von Willebrand i complexul glicoproteic
IIb/IIIa, cu rol de receptor pentru fibrinogen. Citoplasma plachetar conine o serie de granule
(granule dense i granule ) i sunt dotate cu un sistem contractil de tip actomiozinic.
Expunerea stratului subendotelial conjunctiv trombogen, secundar leziunii vasculare,
determin aderarea trombocitelor de acesta, prin intermediul factorului von Willebrand. El
se fixeaz printr-o poriune de stratul subendotelial i prin alta de GPI plachetar.
Dup aderare apar modificri trombocitare, activarea plachetar:
- schimbarea formei din discoidal n sferic, cu apariia de pseudopode;
- eliberarea compuilor stocai n granule, dintre care unii cu efect stimulator i
accelerator al agregrii plachetare. Printre elementele eliberate din granulele trombocitare se
numara calciul i onic (rol n contracia actomiozinei trombocitare), factorul 4 pl achetar
(antiheparin, cu rol de neutralizare a heparinemiei fiziologice), beta-trombogl obulina (cu
rol de neutralizare a efectului antiagregant plachetar al prostaciclinei sintetizate de endoteliul
sntos din jurul injuriei), serotonina (cu rol de nlocuire a vasoconstriciei reflexe iniiale
printr-o vasoconstricie chimic);
- sinteza de prostaglandine cu afect agregant i vasoconstrictor;
- expunerea de factori plachetari cu rol n activarea coagulrii, expunerea
fosfolipidelor membranare (suport pentru reaciile coagulrii)
Agregarea plachetar reprezint lipirea trombocitelor ntre ele, cu formarea unui
dop hemostatic mai eficient. Foarte important pentru agregare este complexul GPIIb/IIIa
care, prin fixarea fibrinogenul ui, va determina formarea de adevrate puni interplachetare.
Consolidarea chegului este dat i de retracia acestuia, posibil datorit reelei
actomiozinice trombocitare.
Trombocitul particip deci n hemostaz pe de o parte prin funcia sa hemostatic
trombodinamic (adeziune, agregare, metamorfoz vscoas) i prin funcia sa
tromboplastic, asigurat prin constituienii biochimici plachetari (factorul 3 i ceilali factori
proprii sau transportai de trombocit) implicai n coagularea sanguin. De menionat c
factorii plachetari intervin n permanen, n momente precise ale procesului de coagulare,
completnd aciunea factorilor plasmatici ai acestuia.
2. Coagularea
Coagularea reprezint o continuare i amplificare a aciunilor ncepute n faza
anterioar. Este o etap foarte important, n care se construiete cheagul sanguin, prin
transformarea plasmei din faza lichid (sol) n faza solid (gel), transformarea fibrinogenului
solubil n fibrin insolubil, sub aciunea enzimei cheie, trombina, generat ca urmare a unui
lan de reacii enzimatice, cascada coagulrii.
Coagularea comport 3 faze:
- iniierea, prin activarea primelor enzime.
131
- activarea succesiv, n cascad a enzimelor, avnd drept rezultat formarea
trombinei din protrombin
- fibrinoformarea - transformarea fibrinogenului n fibrin.
Principiul mecanismului coagulrii este cel al cascadei reaciilor enzimatice, care
ncep cu leziunea vasculo-tisular i sfresc cu formarea cheagului trombodinamic, capabil
s asigure hemostaza definitiv. n desfurarea acesteia, reaciile din etapa superioar sunt
condiionate de produsul final al treptei inferioare.
Prin consens, factorii coagulrii au fost numerotai cu cifre romane. n timpul
coagulrii ei sufer clivaje enzimatice ce au ca rezultat formele active ale acestora, marcate
prin adugarea unui a (ex FIIa, FVa, FVIIa, FVIIIa, FIXa, FXa, etc). Dup rolul jucat n
coagulare, deosebim mai multe tipuri de molecule:
A. Factori procoagulani
- substratul coagulrii: fibrinogenul, protein produs n ficat
- precursorii enzi matici (proenzimele, zimogenii), produi n principal n ficat; 4
dintre ei (II, VII, IX, X) necesit activitatea carboxilant a vitaminei K pentru a avea activitate
biologic (n absena vitaminei K se sintetizeaz proteine omoloage, biologic inactive). n
cursul coagulrii ei sufer o activare, transformndu-se din proenzime (zimogeni) n enzime
active (proteaze).
- acceleratori (cofactori):
- Factorul V: crete activitatea enzimatic a factorului Xa
- Factorul VIII: crete activitatea enzimatic a factorului IXa
- Kininogenul cu mas molecular mare: rol n transportul i fixarea unor factori de
contact (FXI, FXIa, PK)
- Factorul tisular: protein specific membranelor tisulare, care n mod normal nu are
contact cu sngele. El este cofactorul pentru reaciile dependente de FVII.
- Fosfolipidele i calciul ionic: elemente hotrtoare n formarea complexelor
proteaz-cofactor-substrat. Fosfolipidele membranare localizeaz i accelereaz procesele,
ele sunt necesare att pentru activitatea complexului protrombinazic (FXa-FVa) ct i pentru
cea a complexului tenazic (FIXa-FVIIIa). Calciul ionic este important pentru legarea factorilor
de receptorii de suprafa ct i pentru desfurarea proceselor intracelulare.
ntre factorii implicai n coagulare au loc interaciuni numeroase i complexe. Una
dintre caracteristicile importante ale reaciilor este faptul c ele au loc n cadrul unor
complexe, asamblate pe substratul fosfolipidic aferent unor membrane celulare (ale
trombocitelor activate, ale leucocitelor, pe fragmente de membran celular). Aceste
complexe realizeaz pe de o parte localizarea reaciilor la locul injuriei i, pe de alt parte,
accelereaz reaciile, prin legarea n imediata vecintate a enzimelor cu substratele lor.

Tabelul nr. XVI. Factorii procoagulani: nomenclatura standard i sinonime


Fact
or

Sinonime

Rolul n coagul are
Loc de
producie
Depend
ena de
vit K
I Fibrinogen Substrat, precursor al fibrinei Ficat -
II Protrombin Proenzim, precursor al
trombinei
Ficat +
III Tromboplastin, factor
tisular (FT), trombokinaz
Cofactor lipoproteic Majoritatea
celulelor,
ndeosebi n
endoteliile
vasculare
-
IV Ca
++
Cofactor Ubicuitar -
V Proaccelerina Cofactor, rol n activarea
protrombinei
Ficat, endotelii -
132

Fact
or

Sinonime

Rolul n coagul are
Loc de
producie
Depend
ena de
vit K
VII Proconvertina Proenzim, rol n iniierea cii
extrinseci
Ficat +
VIII Factor antihemofilic A Cofactor, rol n activarea FX Ficat, endotelii -
vW Factor von Willebrand Transportor i stabilizator al
FVIII, rol n adeziunea
trombocitar
Endotelii -
IX Factor antihemofilic B,
factor Christmas
Proenzim, rol n activarea FX,
activat de FVIIa i FXIa
Ficat +
X Factor Stuart-Prower Proenzim, activeaz
protrombina
Ficat +
XI Factor Rosenthal,
antecedent plasmatic al
tromboplastinei
Proenzim, rol n activarea
FIX, activat de FXIIa
Ficat -
XII Factor Hageman Proenzim, iniiaz coagularea
pe cale intrinsec
Ficat -
XIII Factor stabilizator al
fibrinei
Proenzim transamidazic, rol
n legarea covalent a
monomerilor de fibrin i n
creterea rezistenei fa de
fibrinoliz
Ficat,
megacariocite
-
PK Prekalicrein, factor
Fletcher
Proenzim, rol n activarea
intrinsec, de contact a FXII
Ficat -
KGM
M
Kininogen cu mas
molecular mare, factor
Fitzgerald
Cofactor, rol n activarea
intrinsec, de contact,
favorizeaz activarea FXII i a
kalicreinei
Ficat -



Principalele complexe implicate n iniierea i desfurarea coagulrii sunt:
- complexul tenazi c extri nsec: FT-FVIIa-fosfolipid, cu rol n activarea FX
- complexul tenazic intrinsec: FIXa-FVIIIa-Ca
++
-fosfolipid membranar, cu rol n activarea
FX
- complexul protrombinazic: FXa-FVa-Ca
++
-fosfolipid membranar, cu rol n generarea
trombinei (FIIa) din protrombin (FII).

Coagularea se desfoar n mai multe etape: tromboplastinoformarea,
trombinoformarea i fibrinoformarea.
a) Tromboplastinoformarea
Tromboplastinoformarea are ca rezultat producerea unei tromboplastine active
(complex protrombinazic). n mod tradiional sunt descrise 2 ci, intrinsec i extrinsec,
amndou avnd ca rezultat activarea FX care va activa protrombina n trombin.
- Calea extrinsec are o cinetic rapid, de ordinul milisecundelor, avnd loc prin
fixarea FVII de poriunea fosfolipidic a tromboplastinei tisulare (FT), eliberat n urma
distruciei tisulare. FVII astfel activat (FVIIa) acioneaz asupra FX, transformndu-l n FXa.
- Calea intrinsec are o cinetic mai lent. Factorii de contact (FXII, PK, KGMM,
FXI) sunt activai prin contactul cu anumite suprafee (strat subendotelial, aterom, proteze
vasculare, in vitro: sticl, metal). FXIIa activeaz FXI care, la rndul su, va determina
activarea FIX la FIXa; FIXa activeaz apoi FVIII la FVIIIa. Complexul format din FIXa, FVIIIa,
Ca ionic, pe suprafaa fosfolipidic expus (tenaza intrinsec), acioneaz enzimatic eficient
asupra FX, transformndu-l n FXa.
133
- Calea comun: FXa mpreun cu FVa, Ca
++
i fosfolipidele membranare formeaz
la rndul lor un alt complex, complexul protrombinazic, care scindeaz protrombina n mai
multe fragmente, dintre care unul va fi enzima cheie a coagulrii, trombina.

Leziune endotelial,
contactul sngelui cu
endoteliul
XII XIIa
XI XIa
IX IXa
VIII
X Xa X
Leziune tisular
Tromboplastina
tisular
(protein +fosfolipid)
VII
Fosfolipide
plachetare
Activatorul protrombinei
V
Trombin
Ca
++
Protrombin Trombin
Fibrinogen Monomeri fibrin
FIBRIN
XIII
XIIIa
Ca
++
Ca
++
Ca
++
Ca
++
HMWK, PK

Fig nr.9. Cascada coagulrii


b) Trombinoformarea
Trombinoformarea, avnd ca punct de plecare protrombina, trece printr-o etap
intermediar de pretrombin, din care, n urma eliberrii unei proteine lipsite de activitate n
procesul de coagulare, se formeaz trombina
In vivo, principala cale de iniiere a coagulrii este cea denumita clasic cale
extrinsec. Factorul tisular, eliberat din celulele endoteliale lezate formeaz cu FVII un
complex asamblat la nivelul suprafeei fosfolipidice, cu activarea FVII n FVIIa. Complexul
FT-FVIIa-fosfolipid (tenaza extrinsec) activeaz factorul X (genernd FXa) i factorul IX
(genernd FIXa), ajungndu-se la producerea rapid a unei mici cantiti de trombin.
Aceasta va realiza nu doar transformarea fibrinogenului n fibrin (pe cale descendent)
dar va determina i activarea retroactiv, a factorilor i cofactorilor coagulrii. Prin activarea
FXI se ajunge la o activare adiional a FIX, formarea tenazei intrinsece i ulterior a
complexului protrombinazic, coagularea desfurndu-se n continuare fr intervenia
FVIIa, pe calea extrinsec+comun. Complexele formate de FT cu FVIIa i FXa sunt relativ
rapid inactivate de inhibitorul cii factorului tisular (TFPI), FXa nemaiputnd fi produs dect
prin activarea FXI i FXI. Factorul XII i KGMM dein un rol mai puin important n coagularea
in vivo.
c) Fibrinoformarea
Fibrinoformarea, transformarea fibrinogenului solubil n fibrin insolubil, are loc n 3
principale etape:
134
- Fibrinogenul este compus din 3 lanuri polipeptidice (A, B i ), unite ntre ele prin
puni disulfidice. Trombina ndeprteaz peptidele A i B, situate la capetele lanurilor A i
B, formndu-se astfel monomerii de fibrin.
- Monomerii de fibrin vor polimeriza, prin formarea unor puni de hidrogen ntre lanuri.
Polimerii astfel formai sunt instabili.
- Sub aciunea factorului stabilizator al fibrinei (FXIIIa) se creeaz legturi covalente,
stabile, ntre monomerii de fibrin (o adevrat vulcanizare a reelei de fibrin). FXIII este
activat la FXIIIa de ctre trombin.

n ultimii ani se accentueaz pe rolul predominant al cii extrinseci (sau calea factorului
tisular) elaborndu-se o nou schem a coagulrii (figura nr. 10). Factorul tisular (TF)
eliberat din celulele endoteliale formeaz cu FVII un complex TF/FVIIa/lipid care poate activa
care poate activa numai FX, dar i FIX. Se va ajunge la producerea trombinei cu formarea de
fibrin. Trombina poate, de asemenea, activa FXI ajungndu-se la o activare adiional a
FIX. Reglatorul activrii cascadei coagulrii prin acest mecanism este inhibitorul cii
factorului tisular (TFPI). Acesta inhib complexul FVIIa/TF/FXa limitnd astfel producerea de
FXa de ctre FVIIa/TF, Fxa nemaiputnd fi produs dect prin activarea FXI sau FIX. Noul
concept scoate n eviden rolul FXI n hemostaz.
B. Factori inhibitori ai coagulrii
n plasm exist o cantitate suficient de factori de coagulare care, n condiiile unei
activri necontrolate, ar putea duce la un exces de trombin, cu risc trombogen major.
Organismul dispune ns de un sistem reglator complex, capabil s previn asemenea
excese. Principalele ci de anihilare a factorilor de coagulare activai, aflai n exces, sunt:
- legarea lor de inhibitori
- diluarea lor n torentul circulator
- eliminarea din circulaie a complexelor formate ntre factorul activat i
inhibitor, prin intermediul sistemului reticulo-endotelial
a. Inhibitori ai proteazelor procoagulante:
Inhibitorul cii mediate de factorul tisular (tissue factor pathway inhibitor-
TFPI): protein produs de endotelii, monocite, ficat, care inhib formarea de FXa din
FX, de ctre complexul format din FT-FVIIa.
Anti trombina III (ATIII): protein produs de ficat, este inhibitorul cel mai
important, capabil s inhibe n principal trombina (FIIa), FXa dar i FIXa, FXIIa.
Cofactorul II al heparinei: glicoprotein sintetizat n ficat, cu rol n anihilarea
trombinei (FIIa).

135
Leziune endotelial
TF
IX
X
Xa/V/Protrombin
Trombin
Fibrinogen Fibrin
TF/VIIa
TFPI
IXa/VIIIa
XI
XIa
+ +

Figura nr. 10. Schema revizuit a coagulrii


b. Inhibitori ai cofactorilor Va i VIIIa:
Proteina C, proteaz dependent de vitamina K, este activat n principal de
ctre trombin; ea inhib factorii FVIIIa i FVa, n prezena cofactorului ei, proteina S
(dependent la rndul ei de vitamina K)
Trombomodulina, beta 2 glicoproteina I
c. Inhibitori ai componentelor activate ale sistemului de contact (intrinsec)

AT III
(Cofactorul I TROMBINA (IIa)
al heparinei)
Xa
IXa, XIa, VIIa
(Cofactorul II al heparinei)



Proteina C




Endoteli u Proteina C activat
Proteina S
VIIIa
Va

Fig nr. 11. Inhibitori ai coagulrii

B. EXPLORAREA COAGULRII I FIBRINOLIZEI
Explorarea cii extrinseci a coagulrii:

Trombomoduli na
Trombi na
136
Test uzual: Ti mpul Quick (timpul de protrombin TP):
Exploreaz factorii coagulrii din calea extrinsec (VII,X,V,II,I) - complexul
protrombinic. Cel mai frecvent este utilizat n monitorizarea tratamentului cu antivitamine
K (anticoagulante orale, ex acenocumaro l-Trombostop, Sincumar). Exprimarea rezultatelor:
- n secunde (normal 12-15 sec)
- n procente indice de protrombina - normal 90-120%
- cu ajutorul INR (Interrnational Normalized Ratio) utilizat pentru
standardizarea rezultatelor, deoarece se utilizeaz mai multe tipuri de reactiv
-tromboplastin (se ia n calcul Indexul International de Sensibilitate - ISI al
tromboplastinei utilizate). Normal: 1-1,4

Explorarea cii intrinseci a coagulrii:

a)Timpul Howell (TH):
Msoar timpul de coagulare dup adugarea de CaCl2 peste plasma citratat,
bogat n trombocite, fr adugarea vreunui alt reactiv biologic exogen (coagularea va fi
declanat de fct de contact, activai de contactul cu pereii eprubetei).
Este un test al coagulabilitii globale intrinsece, implic toi factorii plasmatici (cu
excepia FVII) dar i factorii plachetari (estimeaz i funcia plachetar). Fiind un test
global, este puin sensibil la deficitele minore, poate fi influenat i de anomaliile
trombocitului. Este un test util n monitorizarea tratamentului cu heparina dar datorit lipsei
de specificitate este tot mai puin utilizat n practic. Valori normale: 60-120 sec
b)Timpul de cefalin+activator (timpul de tromboplastin partial-acti vator
APTT):
Test de coagulabilitate plasmatic global intrinsec, implic toi factorii cu excepia
FVII, FXIII .Se utilizeaz plasma deplachetat deci nu este influenat de numrul sau funcia
trombocitar. La plasma citratat (Ca este chelat), deplachetat (prin centrifugare) se
adaug fosfolipide (de ex cefalin-un susbstitut al fosfolipidelor plachetare) i un activator
(de ex caolin). Cronometrul se pornete la adugarea CaCl2.
Este prelungit n deficitul de FVIII, IX, XII, XI, X, V, II, I, n hepatopatii , tratamentul
cu heparin i ntr-o mult mai mic msur n cursul tratamentului cu antivitamine K.
Deficitul unor factori de contact (prekalikreina, HMWK) poate de asemenea determina o
prelungire a APTT. Anormalitile fibrinogenului prelungesc doar rareori APTT. Normal 35-55
sec
c) Evaluarea inhibitorilor plasmatici ai factorilor coagulrii
- Testul Bethesda: mixaje cu proporii progresive din plasma pacientului i plasma
normal se incubeaz i apoi se utilizeaz pentru efectuarea de teste de coagulare specifice
factorului evaluat. Cu ct este mai mic cantitatea de palsm a pacientului din mixaj cu att
va scdea i efectul inhibitorilor iar timpul de coagulare efectuat va avea valori mai mici.
Potena inhibitorilor este derivat din reciproca diluiei mixturii de plasme i se exprim n
uniti Bethesda (BU).
Explorarea fibrinoformrii se poate face prin:
a)Timpul de trombin (TT): reprezint timpul necesar coagulrii unei plasme
citratate, la adugarea de trombin i calciu. Este prelungit n hipo i disfibrinogenemii, n
tratamentul cu heparin, n prezena produilor de degradare ai fibrinei. Nu poate fi utilizat la
monitorizarea trat cu heparin deoarece este mult prea sensibil la prezena heparinei.
Normal: 14-20 sec.
b)Timpul de reptilaz: Este similar testului anterior, trombina fiind ns nlocuit cu
reptilaza, enzima insensibil la aciunea heparinei. Un TT prelungit asociat cu un timp de
reptilaz normal indic o contaminare a plasmei cu heparin, prelungirea ambelor
semnalizeaz un deficit de fibrinogen (calitativ/ cantitativ). Normal 20-30 sec.
c) Dozarea fibri nogenului
d)Teste de solubili tate a cheagului: n prezena unui deficit de FXIII cheagul de
fibrin este solubil n uree sau acid monocloracetic

137
Explorarea iniial corect a coagulrii trebuie s acopere calea intrinsec,
calea extrinsec, calea comun i fibrinoformarea. TQ, APTT, TT se vor interpreta
coroborat, pentru a se putea decela anomaliile coagulrii la diverse nivele.

Tabelul nr. XVII. Explorarea inial (de triaj) a coagulrii


PTT, APTT

TQ

TT

Interpretare

normal prelungit normal Deficit de FVII sau prezena unui inhibitor
specific al FVII
prelungit normal normal Deficit de FXII, XI, VIII, IX, PK, KGMM sau
prezena de inhibitori ai acestora
prelungit prelungit normal Anomalie pe calea comun sau a mai
multor factori (cu excepia fibrinoformrii),
tratament anticoagulant
prelungit prelungit prelungit Anomalie global a coagulrii sau doar
izolat, a fibrinoformrii


Tabelul nr. XVIII. Cauze uzuale ale prelungirii PT sau/i APTT


Prelungirea TP


Prelungi rea APTT

Prelungirea TP i APTT
- Boal hepatic
-Tratament cu antivitamine K
(anticoagulante orale)
- Deficit de vitamina K (nou
nscui, malabsorbie, aport
insuficient, scderea
produciei intestinale
bacteriene datorit
antibioterapiei)
- Deficit sau inhibitori ai
factorilor II, VII, X
- Hipofibrinogenemie sau
disfibrinogenemie
- Prezena heparinei n
plasm (concentraii mari)
- Anticoagulant lupic

- Prezena heparinei n plasm
(concentraii semnificative
clinic)
- Deficit sau inhibitori ai factorilor
VIII, IX, XI, XII
- Deficit sau inhibitori ai
prekalikreinei sau HMWK
- Hipofibrinogenemie sau
disfibrinogenemie
- Recoltare incorect
(traumatism tisular excesiv)
- Anticoagulant lupic
- Boal hepatic
- Tratament cu
antivitamine K-
(anticoagulante orale)
supradozaj
- Deficit de vitamina K
- Deficit sau inhibitori ai
factorilor II, V, X
- Coagulare
intravascular diseminat
- Hipofibrinogenemie,
disfibrinogenemie
- Prezena heparinei n
plasm (TP prelungit
doar la concentraii mari)
- Anticoagulant lupic

3. Fibrinoliza
Fibrinoliza este un proces fiziologic, n competiie antagonist cu coagularea, ce are
ca scop reducerea dimensiunilor cheagului de fibrin, a depozitelor de fibrin formate,
dezobstrucia lumenului vascular. Aa cum enzima cheie a coagulrii este trombina, enzima
cheie a fibrinolizei este plasmina, forma activat a plasminogenului. Plasmina i exercit
aciunea de degradare n principal asupra fibrinei i fibrinogenului, rezultnd produi de
degradare a acestora (PDF). Sistemul fi brinolitic este aparent mai puin complicat dect cel
al coagulrii, dei exist o similitudine structural n sensul prezenei unui mecanism
declanator, a existenei a dou ci de activare a fibrinolizei (directe sau extrinseci i
indirecte sau intrinseci) i a unui sistem de limitare a acesteia.
138
Proteine implicate n fibrinoliz:
I) Plasminogenul: glicoprotein produs n ficat. Sub influena activatorilor, din
plasminogen ia natere plasmina, enzim proteolitic care poate degrada n principal fibrina,
de asemenea fibrinogenul i ntr-o mai mic msur FVIII i FV

II) Activatorii plasminogenului
a) Sistem extri nsec (activare direct a plasminogenului n plasmin):
- activatorul tisular (tPA): produs i stocat n endotelii, eliberat sub influena
unor stimuli (anoxie, staza, adrenalina, vasopresin, etc). Pentru activare tPA are la rndul
su nevoie de prezena filamentelor de fibrin.
- urokinaza: sintetizat sub form de proenzim, de ctre celulele epiteliului
renal, al cilor urinare, endoteliul vascular, mucoasa gastric, epitelii glandulare.
b) Sistem intrinsec (activare indirect) - realizat cu concursul sistemului de contact
al coagulrii (kininogen cu mas molecular mare-KGMM, kalicreina, FXII)
c) Activatori farmacologici: streptokinaza, alte kinaze

III) Inhibitori i fibrinol izei:
a) inhibi tori naturali :
- Inhibitori ai activatorilor plasminogenului: inhibitorul activatorului plasminogenului
(PAI), inhibitorul C1 esterazei
- Inhibitori ai plasminei (antiplasmine) alfa1-antitripsina, alfa2 macroglobulina,
alfa2 antiplasmina.
b) Inhibitori utilizai terapeutic - medicamente (se leag de plasminogen,
prevenind legarea acestuia de fibrin): apronitina (Trasylol), acidul epsilonaminocaproic
(EAC), acidul tranexamic.

Sistemul fibrinolitic este deci alctuit din dou grupe de substane:
1. lizokinaze sau activatori care pot avea sediul n endoteliile vasculare (activator
indirect) sau n celulele tuturor esuturilor i n endoteliul vascular (activatori indireci).
2. proactivatorul plasmatic i plasminogenul, substane aflate n plasm, n stare
inactiv, ca precursori sau proenzime.
Din aciunea primului grup asupra celui de-al doilea, prin aa-numita activare (direct
sau indirect), ia natere din plasminogen o puternic enzim proteolitic, plasmi na, care va
avea efect de digerare a fibrinei n peptide, produi solubili cu molecul mic (PDF =
produi de degradare a fibrinei), incapabili a mai forma o reea coerent, dar care au n
schimb proprieti anticoagulante i de inhibare a agregrii plachetare. Plasmina i exercit
aciunea de degradare i asupra fibrinogenului (rezultnd produi de degradare a acestuia)
sau a altor proteine implicate n coagulare, crora le diminueaz activitatea i concentraia.
n cazul activrii directe (sistemul extrinsec) activatorii tisulari acioneaz nemijlocit
asupra plasminogenului i l activeaz n plasmin. Activarea indirect (sistemul intrinsec)
cunoate, ntr-o prim etap, aciunea lizokinazelor asupra proactivatorului plasmatic (cu
formarea unui activator labil), iar ntr-o a doua etap activatorul labil activeaz plasminogenul
n plasmin. Activarea indirect este realizat de sistemul de contact al coagulrii
(kininogenul, kalicreina i F XII).
Declanatorul fiziologic al fibrinolizei este nsui cheagul sanguin, care excit
receptorii endoteliali din capilare. n condiii fiziologice, acest sistem fibrinolitic acioneaz
ns, doar unde i cnd este nevoie, asigurnd ndeprtarea depozitelor de fibrin, fr a
duce la o degradare proteolitic a proteinelor plasmatice i tisulare. n cheagul format se
gsesc att factori ai coagulrii ct i proactivatori i plasminogen. n urma stimulrii de ctre
cheag a proprioceptorilor endotelio-capilari, din acesta ptrund n cheag lizokinaze care vor
transforma proactivatorii n activatori i, prin aciunea acestora asupra plasminogenului, ia
natere plasmina. Aciunea acesteia ncepe n mijlocul cheagului format, are un sens
centrifug ducnd la permeabilizarea progresiv a lumenului capilar i explicnd "muenia"
clinic i de laborator a fibrinolizei fiziologice.
139
Sistemul fibrinolitic poate fi activat, cu scop terapeutic, prin ageni farmacologici
(streptokinaza, altepaza, alte kinaze). De asemenea fibrinoliza poate fi declanat, n
condiii patologice, de ctre unele medicamente (androgeni, hormoni foliculari,
adrenergice), toxice, alimente, sepsis, curent electric, cldura excesiv, alcool n cantiti
mari, efort violent (haltere, box) sau de lung durat (cicliti, maratoniti).
Sistemul fibrinolitic este reglat i controlat de o manier asemntoare coagulrii:
- n afara reelei de fibrin, n faza lichid a plasmei, plasmina este rapid inactivat de
ctre anti proteazel e din circulaie i, sub forma unor complexe plasmin-antiplasmin,
va fi eliminat prin rinichi;
- fluxul sanguin dilueaz i ndeprteaz factorii activai i monomerii de fibrin;
- si stemul macrofagic capteaz i ndeprteaz din circulaie factorii n exces, monomerii
de fibrin;
- produii de degradare a fibrinei au un rol anticoagulant (mpiedic polimerizarea
monomerilor de fibrin) i implicit i de reducere a fibrinolizei subsecvente;
- factorilor activatori li se opun mecanisme de inhibiie realizate prin
- antiacti vatori (PAI - inhibitorul activatorului plasminogenului; inhibitorul C
1
-esterazei;
antiurokinaza)
- antiplasmine (alfa-2-antiplasmina, alfa-2-macroglobulina, alfa-1-antitripsina, AT III).
- inhibitori utilizai terapeutic -medicamente care se leag de plasminogen, prevenind
legarea acestuia de fibrin: apronitina (Trasylol), acidul epsilon-amino-caproic (EAC),
acidul tranexamic


Activarea de contact a coagulrii
kininogen (KGMM)
FXII FXIIa

Prekalicrein Kalicrein

Bradikinin
Inflamaie
Activare complement
PLASMINOGEN PLASMIN...


Cheag de fibrin





P D F
(X, Y, D, E)
D-dimeri






Fig nr. 12. Ci de activare a sistemului enzimatic fibrinolitic

t-PA
Medicamente
(terapeutic)
Factori fizici,
chimici, biologici
extremi
UK
140
ntre sistemul coagulrii i cel al fibrinolizei exist asemnri funcionale i
interrelaii complexe. Fibrina reprezint factorul comun al coagulrii i fibrinolizei. Se poate
vorbi despre o activare simultan, prin intermediul factorilor de contact, a coagulrii,
fibrinolizei, sistemului kininoformator (i acesta cu o cale intrinsec i o cale
extrinsec de activare) i sistemului complementului (cu o cale clasic i o cale
alternativ de activare). Factorul XII acioneaz n stadiul incipient al fiecruia din cele 4
sisteme activnd profactorii premergtori respectivi. Kalicreina catalizeaz transformarea
plasminogenului n plasmin (i deci activarea fibrinolizei), iar plasmina poate duce la
activarea F XII. Kalicreina, plasmina i trombina pot determina activarea, la diverse nivele, a
cascadei enzimatice a complementului. Aciunea factorilor activatori ai coagulrii, ca i ai
fibrinolizei, este n echilibru cu aciunea unor factori i mecanisme anticoagulante i
antifibrinolitice. Aceste interrelaii complexe ntre sistemele proteazice amintite, realizate prin
mecanisme de feed-back, au ca scop final i asigurarea homeostaziei hemostazei.
Expl orarea fi brinolizei :
- Teste indirecte: utilizate curent
- scderea fi brinogenului plasmatic, ca urmare a eliberrii unei cantiti mari de
plasmin
- prelungirea TT i a timpului de reptilaz
- dozarea produilor de degradare ai fibrinei (PDF serici). Detectarea PDF de tip D-
di meri, care iau natere exclusiv din liza fibrinei stabilizate, demonstreaz un
proces de fibrinoliz (implicit o activare anterioar a coagulrii, cu generarea
fibrinei)
- Dozarea specific a factorilor implicai n fibrinoliz
- Teste globale: laborioase, mai puin utilizate n investigaiile curente
- Timpul de liz a euglobulinelor (TLCE) evalueaz timpul de disoluie a chegului
fibrinar. Un TLCE scurtat indic activarea excesiv a sistemului fibrinolitic. Cea mai
frecvent cauz a scurtrii TLCE este coagularea intravascular diseminat (CID),
proces n care fibrinoliza este activat ca rspuns la activarea excesiv a coagulrii.
Cauze rare ale scurtrii TLCE sunt deficitul de inhibitori ai fibrinolizei, n principal
inhibitorul activatorului plasminogenului (PAI) i de alfa2 antiplasmin.
- Timpul de liz a cheagului de snge diluat
- Timpul de liz a cheagului nediluat


C. ETAPELE DE DIAGNOSTIC I CLASIFICAREA
SINDROAMELOR HEMORAGICE

Diagnosticul bolilor hemoragice se face n dou etape mari:
I. Diagnosticul de sindrom
II. Diagnosticul etiopatogenic
I. Di agnosticul de sindrom hemoragipar
Sindromul hemoragipar se poate manifesta cu hemoragii cutanate i cu hemoragi i
la nivelul mucoaselor, organelor i esuturilor profunde.
1. Hemoragiile cutanate sau purpura se prezint cu urmtoarele manifestri:
- peteii: pete hemoragice superficiale de dimensiuni mici (civa milimetri)
diseminate pe trunchi sau pe membre; seamn cu picturile de purice (care se recunosc
prin faptul c n centru prezint un punct negru);
- echimoze (vnti): pete hemoragice superficiale extinse pe o suprafa ceva mai
mare; sngele infiltreaz difuz esutul, fr s se acumuleze ntr-o cavitate oarecare;
- pete hemoragice n dungi (vi bices), care apar la nivelul plicilor cutanate, al
microtraumatismelor exercitate de lenjeria de corp sau prin grataj (cnd exist prurit).
141
O erupie cutanat hemoragic trebuie difereniat de o erupie eritematoas. La
vitropresiune (apsare cu o lam de sticl) sau imediat dup apsare cu degetul, pata
eritematoas se decoloreaz i apoi se recoloreaz la ctva timp dup ncetarea presiunii,
pe cnd pata hemoragic nu-i schimb culoarea.
Petele hemoragice cutanate i schimb culoarea ntr-un ciclul de 7-10 zile, trecnd
succesiv prin nuane de: rou-nchis, violaceu-albstrui, verzui, glbui. Erupiile cutanate pot
apare n pusee succesive, petele aparinnd fiecrei generaii de hemoragie avnd alt
culoare. Cnd hemoragiile cutanate se repet de mai multe ori, pot rmne pete pigmentare
brune-nchis, ca i cele din sindromul varicos (mai ales la membrele inferioare).
2. Hemoragiile mucoase, viscerale i ale esuturilor profunde se manifest cu:
- epistaxis: hemoragii din mucoasa nazal (pata vascular);
- gingivoragii: hemoragii din mucoasa gingival, care este deosebit de friabil, mai
ales la nivelul papilelor interdentare (care uneori pot fi i hipertrofiate);
- hemoragii digestive superioare manifestate prin hematemez i/sau melen;
- hemoptizii;
- hematurii (microcirculaia renal fiind deosebit de susceptibil la hemoragii);
- hemoragii uterine: menoragii (hemoragii menstruale excesive) i metroragii
(hemoragii uterine n afara menstruaiei);
- hemoragii n esuturile profunde: sufuziuni i hematoame n muchi, articulaii,
caviti seroase etc.;
- hemoragii cerebrale:microhemoragii diseminate sau hemoragii mari (hematoame).
II. Diagnosticul etiopatogenic
Dat fiind multitudinea cauzelor i mecanismelor, este util nti s se identifice tipul
patogenetic al sindromului hemoragipar (adic mecanismul principal prin care se produce)
i apoi cauza concret n cazul dat (boala propriu-zis).
Sindroamele hemoragipare reprezint o tulburare a mecanis-melor de hemostaz
i fibrinoliz. innd cont de factorii implicai n aceste procese, vom clasifica sindroamele
hemoragipare n:
1. Sindroame hemoragice vascul are sau vasogene, n care mecanismul principal
este legat de lezarea peretelui vascular (fragilitate sau permeabilitate crescut);
2. Sindroame hemoragice trombocitare sau trombocitogene, produse prin
scderea numeric (trombocitopenie) sau numai a capacitii funcionale a plcuelor
sanguine (trombocitopatii).
Aceste dou grupuri sunt cunoscute i sub denumirea de sindroame purpurice,
ntruct purpura reprezint elementul clinic principal de manifestare a diatezei hemoragice.
Peteiile din purpurele trombocito-penice au caractere de pete punctiforme simple
(nereliefate), pe cnd cele din purpurele vasculare au caracter de papule sau chiar noduli,
uneori cu centrul necrotic.
3. Sindroame hemoragice prin tulburri de coagulare;
4. Sindroame hemoragipare prin tulburri ale fibrinolizei; n acest grup sunt
cuprinse manifestrile hemoragipare care apar n cadrul hiperfibrinolizei primare, precum i
cele din fibrinoliza secundar din sindromul de coagulare intravascular diseminat (CID).
Ultimele dou grupuri sunt cunoscute i ca sindroame hemofilice, manifestrile
principale fiind hemoragiile mucoase, viscerale i ale esuturilor profunde.
Exist, desigur, i sindroame hemoragipare cu mecanisme combinate.

A. Recunoaterea tipului patogenetic al sindromului hemoragipar se poate face
prin utilizarea principalelor teste de tri aj i interpretarea judicioas a acestora. Se va ine
seama de urmtoarele aspecte:
a. - Timpul de sngerare (TS) i testul garoului sunt anormale att n purpurele
vasculare, ct i n disfunciile trombocitare;
b. - Cnd se presupune natura trombocitar a sindromului hemora-gipar, pe lng
depistarea unui TS prelungit, se impun: numrarea i examenul morfologic al trombocitelor;
142
teste de triaj pentru coagularea plasmatic, care implic participarea trombocitelor (TH i
consumul de protrombin); testul retraciei cheagului.
c. - Aprecierea cantitativ a megacariocitelor din mduva osoas ajut la
diferenierea trombocitopeniilor generate de tulburri ale produciei (scderea
megacariocitelor), de cele provocate de consumul exagerat (hiperproducie compensatoare
de megacariocite);
d. - Un numr normal de trombocite asociat unui TS alungit i unui consum de
protrombin scurtat evoc posibilitatea unei alterri a funciei trombocitelor;
e. - Timpul de coagulare (TC) al sngelui total recoltat n eprubet este imprecis,
foarte puin sensibil i n prezent nu se mai utilizeaz;
f. - Pentru investigarea coagulrii plasmatice i localizarea defectului ntr-una din fazele
coagulrii, se utilizeaz TH, PTT i TQ (fig.nr.18). La interpretarea acestora se va ine cont
de urmtoarele:
- se va compara TH cu PTT i PTT cu TQ i niciodat nu se va interpreta TH
fa de TQ (primul este dependent i de plcuele sanguine);
- un TH crescut i un PTT normal probeaz c defectul coagulrii este dat de
plcuele sanguine;
- un PTT prelungit i un TQ normal indic un defect al coagulrii situat pe calea
intrinsec (F. XII, XI, IX, VIII);
- un TQ prelungit i un PTT normal indic afectarea factorului VII;
- prelungirea att a TQ ct i a PTT indic afectarea factorilor din calea comun
a coagulrii (F. X, V, II, I).
g. - Hipofibrinogenemiile sunt de cele mai multe ori secundare CID i fibrinolizei
(sunt prezente i tulburri complexe ale testelor de coagulare);
h. - Prezena monomerilor de fibrin trdeaz existena unui sindrom de CID;
i. - Un TARS sczut (scurtat) pledeaz pentru o stare de hipercoagulabilitate
(eventual se constat i creterea numrului trombocitelor, hiperfibrinogenemie).

B. Anumite aspecte semiologi ce, n contextul unor simptome de asociere,
orienteaz, n practica medical, nspre un diagnostic etiopatogenetic ct mai corect:
1. Sngerrile superficiale, n zone expuse, pledeaz pentru afectare vascular, pe
cnd echimozele, hematoamele extinse i hemartrozele susin existena unei coagulopatii ;
asocierea peteiilor cu manifestri hemoragice la nivelul mucoaselor caracterizeaz
patologia trombocitar.
2. Echimozele i hematoamele sau hemartrozele care survin dup traumatisme
minime, sau dup o extracie dentar, prelungite n timp sau cu recidive frecvente, evoc o
hemofil ie.
3. Sngerrile n legtur cu malformaii vasculare congenitale (localizate ndeosebi
la limita muco-tegumentar), epistaxisuri repetate i rebele pledeaz pentru teleangiectazie
ereditar (Boala Osler).
4. Coexistena purpurei cu multiple leziuni cutanate (eritem, edem, necroze) sau
manifestri articulare orienteaz diagnosticul nspre purpura Schonlein-Henoch.
5. Purpura hemoragic n contextul unui grad exprimat de anemie este ntlnit
n leucemiile acute, anemie Biermer sau aplaziile medulare. n leucemii purpura poate fi
asociat, de asemenea, unor infiltraii cutanate (leucemide).
6. Leziunile purpurice localizate numai la urechi, mini i picioare sunt produse,
foarte verosimil, de ctre aglutini ne la rece.
7. Localizarea peteiilor pe faa dorsal a minilor i pe picioare caracterizeaz
purpura senil.

Tabel nr. XIX. Particulariti clinice ale sindroamelor hemoragipare

143
Natura
sngerrii
Tulburri
placheto-vasculare
Defect
coagulare

Istoric familial Negativ Pozitiv
Debut Tardiv Precoce
Mod de declanare Spontan Provocat
Hemoragii din
leziuni superficiale
Profuze i prelungite Puin importante
Hemoragii din
leziuni profunde
Declanare imediat,
cedare dup tratament
Declanare ntrziat,
nu cedeaz la trat.local
Echimoze i
hematoame
Superficiale i multiple ntinse i profunde, n
general izolate
Peteii Foarte frecvente Excepionale
Hemoragii articulare Foarte rare Obinuite n formele
grave

Manifestrile cele mai
frecvente

-peteii i echimoze
-epistaxis
-hemoragii
gastrointestinale
-hemoragii profunde
-hemoragii articulare i
musculare
-sngerare prelungit
dup traumatism
8. Peteiile ntinse pe trunchi i extremiti pot apare n infecii virale, bacteriene sau
rickettsiene; asocierea febrei pledeaz pentru caracterul infecios al sindromului hemoragipar
sau poate fi vorba despre o hemopatie.
9. Coexistena icterului (plus varicoziti ale pomeilor, hepatomegalie sau asociat)
orienteaz nspre o insuficien hepatic (scderea complexului protrombinic).
10. Coexistena adeno- i/sau splenomegaliei cu un sindrom hemoragipar
orienteaz, cel mai adesea, diagnosticul nspre boli de sistem, limfoproliferri (sau alte
hemopatii maligne) sau boli infecioase acute i cronice.
11. Sngerrile nc din copilrie (constatate eventual i la ali membri ai familiei)
pledeaz pentru boli ereditare (boala Rendu-Osler, boala Werlhoff, hemofilie, boala
Glanzmann, boala Willebrand etc.).
12. Sngerrile grave, dramatice caracterizeaz purpura fulminans, fibrinoliza
primar sau cea secundar (din C.I.D.), hemofilia, boala Moschkowitz etc.


D. SINDROAMELE HEMORAGICE DE CAUZ VASCULAR
(Purpurele vasculare)

n sindroamele hemoragice vasculare, defectele sunt localizate la vasele mici
(capilare, arteriole, venule) i ele pot fi dobndite sau constituionale. Afectarea capil arel or
perturb hemostaza primar i este, de regul difuz. Ca urmare a creterii
permeabilitii pereilor capilari are loc extravazarea unor cantiti mici de snge, care
sub aciunea factorilor plasmatici i trombocitari, coaguleaz n spaiul pericapilar. Apar astfel
leziunile mici, roii-violacee, denumite peteii, iar ansamblul lor a cptat denumirea de
purpur.
n cazul leziunilor arteriolelor i venulelor apar dilataii vasculare mici, cu perei
subiri i fragili; ruperea acestora genereaz o sngerare local prelungit ca urmare a
alterrii vasoconstriciei.
Fiind defecte vasculare, testul garoului (Rumpell-Leed) i uneori TS sunt modificate,
n timp ce testele de coagulare i numrul plcuelor sanguine sunt n limite fiziologice.
Purpurele vasculare sunt clasificate astfel:
1. Purpure vasculare autoimune:
- Purpura alergic (Schonlein-Henoch);
144
- Purpure medicamentoase (sensibilizare la droguri: ioduri, piramidon,
sulfamide, peniciline, fenacetine, derivai cumarinici, citostatice, chinin,
arsen, aur, diverse sedative, aspirin etc.). Cedeaz prompt la oprirea
administrrii medicamentului.
2. Purpure vasculare infecioase - n boli infecioase de natur bacterian
(scarlatin, febr tifoid, meningococemie, septicemii cu diveri ali germeni,
difterie, endocardit bacterian, pneumococii), de natur virotic (rubeol,
rujeol, grip, varicel), de natur rickettsian (tifos exantematic) sau cauzate de
protozoare (malarie).
3. Purpure prin alterarea structurii vaselor i a esuturilor perivasculare:
- cu caracter ereditar: teleangiectazia hemoragic ereditar (boala Rendu-
Osler);
- anomalii ctigate: scorbutul; purpura simplex; purpura senil; excesul de
glucocorticoizi; purpure mecanice sau ortostatice;
4. Purpure vasculare prin diverse mecanisme:
- n disglobulinemii (macroglobulinemia Waldenstrom, mielomul multiplu,
hiperglobulinemii policlonale);
- n limfoproliferri maligne;
- n colagenoze (LES, poliartrita reumatoid etc.);
- n crioglobulinemii i criofibrinogenemii;
- amiloidoz (infiltrarea cu amiloid a pereilor vasculari);
- boli cronice renale (uremie) i afeciuni hepatice severe (n care se asociaz i
o perturbare a funciilor plcuelor sanguine i a factorilor coagulrii i
fibrinolizei);
- diabet zaharat;
- purpura din sarcomatoza Kaposi (proliferarea malign din capilarele dermice).


1. PURPURA ALERGIC CAPILARO-TOXIC
(boala Schonl ein-Henoch; purpura reumatoid; purpura anafilactic)

Definiie: Purpura Schonlein-Henoch este o purpur netrombocitopenic
pleiomorf, asociat cu manifestri articulare, digestive i renale, avnd la baz o angeit a
vaselor mici, indus prin mecanism imunologic.
Etiopatogenie
Este o afeciune predilect a copilului i adultului tnr, mai frecvent la sexul
masculin. Schonlein a descris asocierea purpurei cu simptomele articulare, iar Henoch a
remarcat manifestrile abdominale ale bolii. Purpura Schonlein-Henoch are origine
streptococic (beta-hemolitic) ca i reumatismul articular acut i glomerulonefrita acut.
Leziunea principal este reprezentat de un proces inflamator care afecteaz mai
ales arteriolele i capilarele (angeit) i duce la formarea de infiltrate perivasculare
(coninnd fibrin i detritusuri leucocitare) i de revrsate sero-sanguinolente n straturile
subcutanate, submucoase i subseroase.
Patogenia recunoate participarea a dou mecanisme:
a. mecanismul i munologic, de tip alergic-anafilactic sau autoimun; infecia
streptococic determin formarea de complexe imune, cu producerea (prin activarea
complementului) de reacii antigen-anticorp la nivelul endoteliilor vasculare, leziuni de
angeit i perivascularit;
b. mecanismul de CID, cu formarea de depozite ocluzive de fibrin (n urma
efectului hipercoagulant al complexelor imune i diminuarea capacitii fibrinolitice locale).
Tablou cl inic
145
Boala apare la 1-3 sptmni dup o angin streptococic. Adesea, dup o
infecie amigdalian persist subfebrilitile, anorexia, cefaleea i jen abdominal. Perioada
de stare se caracterizeaz prin urmtoarele grupe de semne:
- purpura cutanat palpabil, caracterizat prin asocierea peteiilor cu urticarie,
papule, edeme i uneori mici zone necrotice. Are un sediu electiv pe regiunile declive, la
nivelul membrelor, cu dispoziie simetric, adesea mai exprimat periarticular, crund n
majoritatea cazurilor faa, abdomenul, toracele, palmele i plantele; evoluia n pusee
succesive, ritmate de ortostatism i consum de alimente sau medicamente alergizante.
- sindromul articular, de la artralgii, pn la poliartrit acut, intereseaz
predominant articulaiile mari, cu caracter fugace i nesechelar.
- sindromul abdomi nal , adesea cu debut prepurpuric, este manifestat prin dureri
difuze, colici, diaree uneori sanguinolent; uneori apar fenomene peritoneale i ileus (prin
hemoragii n peritoneu i retroperitoneal), precum i alte hemoragii viscerale (melen,
hematurie, menometroragii etc.).
- sindromul renal, manifestat clinic prin hematurie macroscopic i biologic prin
proteinurie, hematurie i cilindrurie, este expresia unei glomerulonefrite acute (cu depozite
mezangiale i endomembranoase de IgA sau IgG i fibrin). Poate apare la nceputul bolii,
uneori ns dup o evoluie mai ndelungat a acesteia.
n unele cazuri sunt prezente i alte manifestri: cardiace (tulburri de ritm,
pericardit), pulmonare (epanament pleural hemoragic), neurologice (hemoragie cerebral,
encefalopatie hipertensiv), testiculare, retiniene sau hepatice.
Pot exista forme acute i chiar supraacute, forme grave sau forme cu evoluie
mai trenant. n unele cazuri nu sunt prezente dect o parte din sindroamele clinice
amintite. n purpura fulminans (deosebit de grav, frecvent fatal) este prezent starea de
oc nsoind o purpur cutaneo-mucoas extensiv; fenomenele de CID sunt foarte
pronunate, vasculita este generalizat i trombozele vasculare frecvente.
Examinrile de laborator evideniaz valori normale ale parametrilor hemostazei.
Semnul garoului este pozitiv, iar TS este prelungit n forma fulminant. Streptococul poate fi
prezent n secreia faringian i titrul ASLO crescut. Sindromul inflamator este atestat de
creterea VSE, a fibrinogenemiei, a alfa-2- i gama-globulinemiei (ndeosebi a IgA). Sunt
prezente complexe imune circulante (coninnd IgA), iar complementul seric este sczut.
Diagnostic poziti v
Este revelat de asocierea manifestrilor clinice purpurice (cu caracter
pseudourticarian, cu topografie lezional simetric i distal la nivelul membrelor i cu
evoluie n puseuri) cu simptomatologie articular, abdominal i renal, adesea
zgomotoas, totdeauna n discordan cu normalitatea biologic a hemostazei.

Diagnostic diferenial
1. - cu afeciuni nepurpurice nsoite de exantem cu caracter inflamator:
urticarie, eritem multiform, exantem alergic medicamentos; leziunile cutanate, n aceste
situaii, retrocedeaz la vitropresiune;
2. - vasculitele neal ergi ce (a se vedea clasificarea) - n care domin
simptomatologia clinic i evoluia afeciunii de fond;
3. - purpurele de origine trombocitar - au alte caractere semiologice, numr
trombocitar sczut, teste modificate pentru funcia plachetar.

Evoluie
Este de regul benign, iar fenomenele cedeaz n 1-6 sptmni. Puseele,
ntretiate de vindecare aparent, comport riscul complicaiilor abdominale sau renale.
Leziunile renale pot evolua spre cronicitate (glomerulonefrit cronic sau sindrom nefrotic),
antrennd (n 50% din cazuri) o insuficien renal ireversibil.

Tratament
146
- msuri generale: repaus la pat 2-3 sptmni, regim alimentar hipoproteic i
hiposodat n cazurile cu afectare renal, eliminarea alimentelor alergizante;
- antibioterapie cu Penicilin 2-4 milioane UI/zi i.m. sau alte antibiotice, 7-10 zile,
urmate de administrarea sptmnal de Moldamin. Mai trziu, se va recurge la asanarea
focarelor amigdaliene, dentare etc.
- corticoterapie (Prednison 30-40 mg/zi, perioade scurte), n cazurile cu manifestri
inflamatorii pronunate, n formele articulare i abdominale dureroase. Prednisonul are efect
i asupra endoteliului vascular.
- tratament antiagregant (Aspirin, Dipiridamol) i anticoagulant (Heparin 4x5.000.
UI/zi) are efect favorabil n formele grave i n cele cu manifestri renale.
- tratament imunodepresi v (Ciclofosfamid, Imuran) poate fi ncercat n formele cu
evoluie cronic, mai ales la aduli, cu rezultate incerte.


2. PURPURE PRIN ALTERAREA STRUCTURII VASELOR I
STRUCTURILOR PERIVASCULARE

Alterarea structurii vaselor i a esuturilor perivasculare independent de
mecanisme inflamatorii-alergice sau toxico-infecioase poate avea un caracter ereditar (ca,
de exemplu, n teleangiectazia hemoragic) sau poate fi dobndit (aa cum este cazul
scorbutului, sau la persoane n vrst naintat).

A. TELEANGIECTAZIA HEMORAGIC EREDITAR
(Boala Rendu-Osl er)

Este o afeciune rar, transmis ereditar autosomal dominant. Are la baz o
distrofie capilar sau arteriolar congenital, cauz a ectaziilor vasculare, ce cresc
numeric cu vrsta, generalizndu-se la adult. Subierea marcat a peretelui vascular (adesea
redus la un strat de celule endoteliale), precum i diminuarea contractibilitii face ca aceste
vase ectaziate i cu un traiect erpuitor s fie extrem de fragile i s sngereze la
traumatisme minime sau chiar spontan.
Tablou cl inic
Simptomatologia este destul de caracteristic atunci cnd teleangiectazia
intereseaz vasele cutanate, dar diagnosticul ntmpin dificulti atunci cnd leziunile sunt
localizate doar n organele interne. Acest tablou clinic se caracterizeaz prin:
- l eziuni cutaneo-mucoase, evidente spre vrsta de 20-30 de ani, evolund n
puseuri spre agravare, fr tendin regresiv. Ectaziile vasculare avnd o culoare roie-
purpurie sau violacee i o dimensiune variabil de la un vrf de ac i pn la 3 mm, sunt
localizate mai ales pe fa, buze, limb, brbie, piramida nazal, pe membre (pulpa
degetelor i periunghial) i pe mucoase (labial, lingual i jugal). Au o form rotund sau
stelar, dispar la vitropresiune (spre deosebire de echimoze). Nu trebuie confundate cu
"steluele vasculare" din ciroze sau cu nervii angiomatoi ("rubinii") care apar obinuit la
btrni. De notat c bolnavii cu teleangiectazie nu prezint purpur sau echimoze
concomitente dect excepional.
- manifestri hemoragice, mai ales din membranele mucoase, epistaxisul fiind
foarte frecvent. Mai rar, pot apare hemoragii viscerale (digestive, renale, neurologice)
ducnd la anemierea bolnavului sau avnd consecine deosebit de grave n cazul unor
teleangiectazii n retin sau n sistemul nervos central.
- al te anomal ii: displazia arterei hepatice (hepatomegalie); anevrisme arterio-
venoase pulmonare (cu shunt stnga-dreapta, hipertensiune pulmonar i insuficien cardiac
congestiv); malformaie pe vena port (cu hipertensiune portal i encefalopatie portal).

147
Se poate produce anemie i slbirea rezistenei organismului la infecii, la traume i
la alte boli intercurente. De menionat c bolnavii nu prezint sngerri anormale din plgi i
nu pun probleme deosebite n cursul interveniilor chirurgicale.

Datele de laborator nu arat modificri ale parametrilor hemostazei. n funcie de
gravitatea i frecvena hemoragiilor se constat o scdere a Hgb din snge. Capilaroscopia,
fibroscopia tubului digestiv i arteriografia selectiv celio-mesenteric pot preciza sediul i
extensia anomaliei vasculare.

Evoluia este progresiv i prognosticul grav, hemoragiile intestinale fiind cauza
principal a morii. Numrul teleangiectaziilor i frecvena hemoragiilor cresc cu vrsta.
Tratament
Tratamentul este paleativ, topic i hemostatic (tamponamente nasale, aplicarea de
ageni hemostatici ca burei de fibrin cu trombin); cauterizarea leziunilor are efecte minime
i de scurt durat, ntruct se formeaz alte leziuni satelite n imediata apropiere a celor
cauterizate. Se evit cldura uscat i tamponrile cu fei de tifon (sunt iritante i predispun
la infecii). Local se poate aplica unguent emolient.

n caz de hemoragie masiv se recurge la transfuzii de snge i la tratament cu
preparate de fier. Hemoragiile digestive impun rezecii segmentare.


B. ANOMALII CTIGATE ALE ESUTULUI CONJUNCTIV

1. Scorbutul
Este o afeciune rar, cauzat de un deficit sever de acid ascorbic (vitamin C). n
cazurile severe apar peteii localizate mai ales pe suprafaa intern a coapselor i pe fese,
fiind mai evidente n jurul foliculilor piloi. Hemoragiile pot afecta gingiile, esutul celular
subcutanat i muchii. TS este prelungit i semnul garoului pozitiv. Manifestrile sunt
corectate printr-o alimentaie corespunztoare i prin administrare de vitamina C sau alte
trofice capilare (Rutosid, Tarosin).
2. Purpura simplex
Este o entitate polimorf puin conturat. Unele forme apar la femei ca peteii n
anumite zone, accentuate la menstre sau dup anumite traumatisme. Alte forme de
purpur simplex sunt reprezentate de purpura senil i de cea mecanic sau ortostatic.
Purpura senil este cauzat de reducerea elastinei i colagenului din esutul
conjunctiv al pielii, la persoane n vrst. Reducerea concomitent i a grsimii din paniculii
adipoi va determina hipermobilitatea pielii pe esuturile subiacente, cu lezarea vaselor din
derm i apariia unor echimoze la nivelul antebraelor, dosului minilor sau pe ceaf.
Echimozele au o persisten ndelungat (sptmni) i nu prezint modificri de culoare (ca
urmare a insuficientei metabolizri, de ctre macrofage, a Hgb nspre bilirubin).
Purpurele mecanice sau hi drostatice sunt determinate de diverse traume (efort
fizic) sau de factori hidrostatici. Apar pe un teren de staz venoas sau n stri distrofice
colagenice. Localizarea predilect este la membrele inferioare, n timp aprnd pigmentri
sau chiar exematizri.
3. Excesul de corticosteroizi (boala Cushing, postterapeutic) produce, de
asemenea, o tendin la apariia de echimoze similare cu cele din purpura senil, ca urmare
a reducerii colagenului i a elastinei esutului conjunctiv perivascular. n plus, corticoterapia,
prin consumul crescut de acid ascorbic, crete permeabilitatea i fragilitatea vascular.


E. SINDROAME HEMORAGICE TROMBOCITARE
148
(Purpurel e trombocitare)

Aceast grup de afeciuni cuprinde sindroame hemoragice variate, determinate fie
de deficitul numeric trombocitar (trombocitopenie), fie de deficitul funcional trombocitar
(trombopatie sau trombastenie), fie de asocierea celor dou mecanisme. Aceste perturbri
au repercusiuni concomitente asupra permeabilitii vasculare, asupra desfurrii normale a
hemostazei provizorii i a procesului de coagulare.

Diagnosticul sindroamelor hemoragice trombocitogene se bazeaz pe
urmtoarele elemente:
1. prezena hemoragiilor cutanate i/sau mucoase i viscerale. Extravazatele
sanguine spontane, de tip peteial sau echimotic sunt localizate la nivelul zonelor de
presiune i friciune sau generalizate. Se realizeaz un sindrom purpuric simplu sau
hemoragic asemntor vasculopatiilor, deosebirea fiind lipsa elementelor maculo-papuloase,
edematoase sau urticariforme precum i prezena manifestrilor la nivelul mucoaselor.
Hematoamele sunt rare, iar hemartrozele excepionale.
2. scderea numrului de trombocite n snge (n caz de trombocitopenie); n
formele trombocitopatice, numrul plachetelor este normal.
3. scderea capacitii funcionale a sistemului trombocitar (n toate cazurile),
exprimat prin:
- TS prelungit;
- retracia cheagului deficitar;
- timpul de consumpie a protrombinei crescut;
- pozitivarea unor teste de agregabilitate trombocitar;
- alterarea unor teste care exploreaz activitatea unor factori trombocitari.
4. modificri morfologice ale trombocitelor (n unele cazuri).
1. PURPURELE TROMBOCITOPENICE
Sindroamele hemoragice produse prin scderea numrului trombocitar
(trombocitopenia) pot fi produse prin urmtoarele mecanisme (clasificarea purpurel or
tromboci topenice):

A. Prin distrugere exagerat a trombocitelor:
1. imunol ogice:
a) autoimune: - purpura trombocitopenic idiopatic (PTI; boala Werlhoff);
- secundare: limfoproliferri maligne, LES, poliartrita
reumatoid, dermatomiozita, tiroidita autoimun;
b) izoimune: posttransfuzionale; incompatibilitate fetomatern (mecanism
analog bolii hemolitice izoimune neonatale);
c) medicamentoase: heparin, acid valproic, chinin, chinidin, sulfonamide,
clorotiazide, metil-dopa, rifampicin, salicilai, aspirin, fenilbutazon,
unele sedative (fenobarbital, difenildidantoin), citostatice, arsenicale,
insecticide etc.
Medicamentele pot fi capabile, n calitate de hapten, s declaneze
anticorpogeneza, fie dup legarea lor n complexe cu constituieni proteici
macromoleculari, fie dup fixarea pe receptorii Fc membranali, fie
acionnd singure.
d) sindromul HELLP (hemoliz, enzime hepatice crescute, trombocitopenie).
2. nei munologice: CID, anemie hemolitic microangiopatic, proteze valvulare,
circulaie extracorporeal, purpura trombotic trombocitopenic sau sindromul
hemolitic uremic (anemie hemolitic microangiopatic + trombocitopenie +
leziuni neurologice n urma trombozelor vasculare).
B. Prin deficit de producie:
1. scderea produciei de megacariocite:
149
- aplazia medular;
- nlocuirea mduvei osoase hematogene (invazie neoplazic);
- ageni fizici sau chimici: iradiere, citostatice, alcool, clorotiazid,
tolbutamid;
- infecii: HIV, hepatit C, parvovirus, varicella, rubeola, oreion
2. trombocitopoiez ineficient: - deficit de vitamina B
12
sau de acid folic;
- hemoglobinuria paroxistic nocturn.
C. Prin tulburri de distribuie: sechestrare splenic (splenomegalii diverse:
congestive, infecioase, neoplazice) cu hipersplenism.

1.1. PURPURA TROMBOCITOPENIC IDIOPATIC
(Trombocitopenia esenial; Boala Werlhoff)
Definiie
Purpura trombocitopenic idiopatic (PTI) este o stare patologic datorat unei
trombocitopenii secundare hiperdistruciei periferice, produse prin scurtarea perioadei de
via trombocitar (prin mecanism imunologic), ce depete capacitatea de
trombocitopoiez compensatorie normal; pe plan clinic se evideniaz un sindrom purpuric,
iar hematologic trombocitopenie (sub 100.000/mm
3
) cu megacariocitoz. Este caracterizat
prin instalarea unei trombocitopenii fr evidenierea unor condiii /boli sau altor cauze de
producere a acesteia.
Etiopatogenie
PTI are, l a adult, o inciden de 15-30/1 milion/an, inciden n cretere prin
diagnosticarea de cazuri asimptomatice, doar cu valori modificate la examinri de laborator.
Rata incidenei crete cu vrsta (mai frecvent dup 60 de ani la ambele sexe, mai frecvent
la femei sub aceast vrst). La copii incidena este de 40-50/1 milion/an, debuteaz
adesea dup o condiie infecioas i este vorba despre forme uoare i autolimitate care se
rezolv n cteva sptmni sau luni.
PTI este considerat o boal prin mecanism imunologic n care sunt implicate cel
puin dou mecanisme:
1. distrugerea crescut de trombocite prin anticorpi antitrombocitari. Este vorba
despre autoanticorpi cu aciune antiplachetar i antimegacariocitar, cel mai adesea o IgG.
Antigenele responsabile de iniierea rspunsului autoimun sunt reprezentate de proteine
trombocitare alterate, precum i de produi virali sau bacterieni care mimeaz peptidele
plachetare. Acetia se leag de glicoproteinele membranare GP IIb/IIIa i GP Ib-IX, precum
i de celulele prezentatoare de antigene (macrofage tisulare, celule dendritice) n care vor fi
internalizate, iar apoi distruse de ctre splin. Durata de via trombocitar scade de la 8-
10 zile, la 1-3 zile, trombocitele fiind fagoci tate predominant de macrofagele splenice. n
prezent se apreciaz c, pe un fond genetic predispus, n PTI are loc (similar cu LES,
poliartrita reumatoid) o deteriorare a mecanismelor imunoreglatoare, declanate sau nu de
factori infecioi, constnd din diminuarea efectului supresor al limfocitelor T.
2. producere submaximal de trombocite de ctre mduva osoas. Supresia
megakariocitelor medulare se face de ctre autoanticorpii antiplachetari, dar exist i un
deficit relativ de trombopoietin endogen.
Spli na intervine n PTI prin sintez de anticorpi i prin statuarea sa ca principal
organ de distrucie a trombocitelor lezate. Hormonii estrogeni modific morfologic i
funcional trombocitele, ca i pereii capilari.
De menionat c PTI se poate asocia cu anemia hemolitic autoimun (sindrom
Evans) sau poate precede o colagenoz (LES), un sindrom limfo- sau mieloproliferativ sau
un cancer.
Tablou cl inic
150
Din punct de vedere clinic, se descriu forme acute i forme cronice, cu aceeai
simptomatologie hemoragic.
1. n forma acut, simptomele se instaleaz brusc, cu o erupie purpuric pe
membre i trunchi, sub form de peteii mici, netede, fr relief, nedureroase, care n
cazurile severe pot deveni confluente. Pot s apar peteii i pe mucoase (conjunctival,
bucal, gingival, epistaxis etc). Uneori erupia poate fi uor pruriginoas. Pot s apar, de
asemenea, metroragii sau hematurie, epistaxis, mai rar alte hemoragii viscerale sau n
sistemul nervos (localizrile meningo-cerebrale sunt cauze de moarte). Sngerrile din tubul
digestiv nu se nsoesc de colici abdominale ca n purpurele vasculare. Hemartrozele,
hematoamele profunde intratisulare i intracavitare sunt foarte rare. n aceast form acut,
hemoragiile apar brusc i sunt nsoite de febr i anxietate. Pot exista semne de anemie
posthemoragic acut. Aceast form apare mai ales la copii sub vrsta de 10 ani dup
infecii, vaccinri, unele medicamente.
2. n forma cronic, debutul este insidios, adesea boala fiind depistat ntmpltor
la examinri de laborator de rutin. Manifestrile clinice sunt variabile, de la sngerri
uoare, la hemoragii severe. Apare cel mai adesea la aduli i adolesceni, iar remisa
spontan este rar. Dac numrul sczut de trombocite se menine i dup un interval de 6
luni de la debut, este vorba despre o form cronic de PTI. Aceasta evolueaz cu puseuri
repetate de purpur i/sau hemoragii mucoase (metroragie, epistaxis).
Semnele clinice obiective, n afar de purpura cutanat sau visceral, sunt reduse.
Prezena splenomegaliei infirm caracterul idiopatic al purpurei (ca i hepatomegalia,
este un semn de infecie viral). Riscul de sngerri majore este prezent n cazul unei cifre
trombocitare sub 10000/mm
3
.
Investigaii de laborator
1. Hemograma i frotiul de snge periferic evideniaz trombocitopenie izolat,
cu scderea numrului de trombocite, cel mai adesea sub 50.000/mm
3
, n unele cazuri
chiar pn la 20.000/mm
3
. Trombocitele sunt de mrime normal sau uor mai mare dect a
trombocitelor normale. Eritrocitele i leucocitele prezint numr i morfologie normale.
Secundar sngerrilor pot fi prezente manifestri ale deficitului de fier.
Nu pledeaz pentru PTI: predominana de trombocite gigante (similare cu
diametrul eritrocitelor); prezena de anomalii eritrocitare (schizocite, macroovalocite, eritrocite
n pictur, celule roii nucleate); leucocitoza sau leucopenia cu celule imature sau
anormale.
2. Biopsia de mduv osoas (luat n considerare dup vrsta de 60 de ani)
arat o mduv normal, cu excepia creterii megakariocitelor (predomin formele tinere,
nematurate).
3. Diminuarea capacitii funcionale a sistemului trombocitar, exprimat prin:
- prelungirea TS peste 3 minute;
- retracia cheagului insuficient (peste 50-60%);
- scurtarea timpului de consum a protrombinei (din lipsa factorului
tromboplastinic trombocitar, tromboplastina plasmatic este insuficient i nu transform o
cantitate corespunztoare de protrombin n trombin, astfel c protrombina rmne
"neconsumat" n ser);
- agregabilitatea trombocitar este alterat;
- n cazuri severe (cnd capacitatea funcional a trombocitelor scade sub 30%)
testul garoului este intens pozitiv i TH este prelungit;
- examenul mduvei osoase arat modificri ale megacariocitelor, care apar
mult mai numeroase i predomin formele tinere, nematurate.
3. Examinri imunologice, pentru punerea n eviden a anticorpilor
antitrombocitari, nu sunt de uz curent. Pozitivitatea testului Coombs ca i a celor pentru
anticorpi antinucleari i anti-ADN atest apartenena PTI de un cadru imunopatologic mai
larg (LES, limfoproliferri etc).
4. Dovedirea scurtrii duratei de via a trombocitelor i sechestrarea lor n
splin i ficat se poate face prin examinri radioizotopice (Cr
51
).
151
Diagnostic poziti v
Se bazeaz pe urmtoarele criterii:
1. criteri ul cli nic - purpur peteial cutanat i mucoas cu debut acut, cu
examen fizic indemn (lipsa adeno-hepato-splenomegaliei).
2. cri teriul hematol ogic - trombocitopenie izolat, normalitatea seriilor
granulocitare i eritrocitare; mduva osoas bogat n megacariocite (forme tinere).
3. excluderea altor cauze de distrucie trombocitar;
Diagnosticul diferenial trebuie fcut cu:
1. pseudotrombocitopenia: a) agregarea trombocitelor dependente de EDTA (in vitro
i pe frotiu); b) satelismul plachetar (trombocitele ader in vitro de granulocite sau monocite).
2. trombocitopenia indus de medicamente numrul trombocitelor se reface la 7
zile de la ntreruperea tratamentului. O form special este reprezentat de trombocitopenia
indus de heparin.
3. sarcina: o trombocitopenie uoar, asimptomatic (trombocitopenia
gestaional) este comun n trimestrul III de sarcin (! s nu fie exacerbarea unei PTI
subclinice). n trimestrele I-II poate s fie vorba despre o trombocitopenie pre-
eclampsie/sindrom HELLP.
4. infecii: HIV, virus Epstein-Barr , alte infecii virale (chiar asimptomatice); o
trombocitopenie sever poate s apar n infecii cu rickettsi, leptospira etc.
5. hipersplenism: hepatopatii cronice, splenomegalie congestiv.
6. cauze mai rare: trombocitopenia congenital, boala von Wilebrand tip IIB,
mielodisplazie (la vrstnici), CID cronic, purpur trombotic trombocitopenic, aplazia
megakariocitar pur ctigat.
7. trombastenii (fr scderea numrului de trombocite);
8. alte sindroame hemoragice.
Evoluie
Exist forme benigne, care se vindec n timp relativ scurt, cu sau chiar fr
tratament. Alteori, evoluia bolii este de lung durat, cu puseuri recidivante, uneori toat
viaa. Un numr mic de cazuri evolueaz spre o boal autoimun.
Tratament
Obiectivul propus este de prevenire i combatere a manifestrilor hemoragice
severe i de favorizare a sistrii autoagresiunii trombocitare. Pacienii cu trombocitopenie
asimptomatic sau cu numr trombocitar ntre 30000-50000/mm
3
n general nu necesit
tratament. Sngerrile majore apar la un numr trombocitar sub 10000/mm
3
, ceea ce face ca
tratamentul s fie indicat la pacientul simptomatic sau cu risc de sngerare, la un numr
trombocitar sub 50000/mm
3
.

Tratamentul iniial recunoate dou linii de tratament:
A. Terapia de prim linie face recurs la:
1. corticoterapi e; ea intervine prin 3 mecanisme: inhibiie a procesului de
fagocitoz a macrofagelor splenice, reducerea permeabilitii capilare i interferarea
anticorpogenezei. Se administreaz 40-60 mg/zi, 2-3 sptmni, cu scdere progresiv pn
la 10 mg/zi timp de 1-3 luni. Corticorezistena impune alt metod terapeutic (punctele 2-4).
2. imunoglobul ine intravenos (1g/kg timp de 2-3 zile); are efect de blocare
tranzitorie a macrofagelor splenice.
3. doze mari de metilprednisolon;
4. imunoglobulina anti-D (50-75 ug/kg/zi iv), la pacienii Rh
+
care nu sunt supui
splenectomiei.
B. Terapia de linia a doua este reprezentat de spl enectomi e; se practic n caz
de rezisten la msurile de tratament de prim linie, dup un tratament de cel puin 4-6
sptmni (numrul trombocitelor se menine sub 30000/mm
3
). Se impun anumite precauii:
efectuarea ei dup o prealabil pauz de corticoterapie, pregtirea cu transfuzie
152
trombocitar, protecie cu antibiotice de tip penicilinic pe perioada interveniei chirurgicale i
antibioprofilaxie postoperatorie. Pacientul trebuie s fie imunizat mpotriva S. Pneumoniae,
H. Influenzae i Neisseria meningitidis.

Tratamentul PTI cronice refractare
Aproximativ 30-40% dintre pacieni ntrunesc criteriile pentru o PTI cronic
refractar: numr trombocitar sub 50000/mm
3
, prezena PTI mai mult de 3 luni i lipsa de
rspuns la splenectomie. Tratamentul trebuie individualizat n funcie de severitatea
simptomatologiei fiind recomandat n prezena sngerrilor i a trombocitelor sub
30000/mm
3
. Supresia imunologic utiliznd Imuran sau Cicl ofosfamid timp de 4-6
sptmni poate reprezenta o modalitate terapeutic. O schem terapeutic eficient
recunoate administrarea de Vinblastin mpreun cu masa trombocitar, obinndu-se o
aciune citostatic selectiv, intit (pentru distrugerea macrofagelor splenice). Recent,
tratamentul cu rituximab (Mabthera
R
), un anticorp monoclonal anti-CD20, s-a dovedit
eficient i a dus la creterea trombocitelor la o cifr peste 50000/mm
3
. ndeprtarea splinelor
accesorii (suspectate n cazul lipsei de corpi Howell-Jolly n sngele periferic dup
splenectomie i confirmate prin administrarea de izotopi radioactivi) este un alt tratament de
luat n considerare
Ca tratament adjuvant se pot administra transfuzii de snge proaspt sau
concentrat de trombocite. Vitamina C, calciul i hormonii antagoniti estrogenilor pot fi de
ajutor n anumite condiii.
Tratamentul unor situaii de urgen
n cazuri rare, PTI poate cauza sngerri fatale, cel mai adesea prin hemoragii
intracraniene sau gastro-intestinale. Pacienii trebuie tratai n secii de terapie intensiv prin
administrarea de transfuzii de mas trombocitar, imunoglobuline iv (1g/Kg/zi, 2-3 zile) i
metilprednisolon. Poate fi luat n considerare i tratamentul cu factor VIIa (NovoSeven
R
) i
acid aminocaproic.


1.2. PURPURA TROMBOTIC TROMBOCITOPENIC
(SINDROMUL HEMOLITIC UREMIC)


Cadru nosologic. Purpura trombotic trombocitopenic (PTT) i sindromul hemolitic
uremic (SHU) sunt afeciuni similare, adesea grupate mpreun. n ambele se constat
leziuni microvasculare i distrugere plachetar. Clasic sunt definite prin existena
trombocitopeniei i a anemiei hemolitice microangiopatice, n absena unor cauze
aparente, iar afectarea neurologic i renal este caracteristic.

Etiopatogeni e. PTT este o afeciune rar, cu o inciden de 3,5 cazuri la 100000 de
persoane, cu o form sporadic (mai ales la adult) i o form asociat cu verotoxin i E. Coli
(la copii). Pn la introducerea tratamentului prin plasmaferez mortalitatea era de peste
90%, n prezent aceasta este sub 30%.
Dei majoritatea cazurilor de PTT sunt idiopatice, producerea PTT este asociat cu o
serie de factori cu posibil rol etiopatogenetic: boli autoimune (LES, sindrom
antifosfolipidic), sarcina (trimestrul III) i utilizarea de estrogeni, cancere, infecii (HIV,
pneumococi, E. coli), medicamente (chinin, ticlopidin, ciclosporin, clopidogrel), transplant
de celule stem, operaii pe cord, forme familiale.
Afectarea microvascular i agregarea plachetar cu formarea de trombi
intravasculari reprezint mecanismul iniial de dezvoltare a PTT. n mod normal, celulele
endoteliale produc molecule mari (ultralargi) de factor von Will ebrand (FvW) care sunt
apoi clivate de metaloproteaza ADAMTS 13 n multimeri normali de FvW. n PTT exist o
activitate sczut sub 5% sau o inhibiie a ADAMTS 13. Deficiena acestei proteaze poate fi
dobndit recesiv, sau poate fi efectul aciunii unui anticorp tip IgG (indus de anumite
medicamente) mpotriva acestei enzime. Dac persist moleculele ultralargi de FvW,
153
acestea vor induce agregarea plachetar n microcirculaie, cu consum de trombocite i
fragmentri i distrugeri eritrocitare.
n SHU valorile ADAMTS 13 sunt normale, iar n patogenez este incrimat factorul
H, o proteaz care sufer mutaii i care este implicat n formele familiale. Adesea boala
apare dup un episod de diaree hemoragic, la copii fiind incriminat E. coli. n SHU se
produc leziuni endoteliale selective n rinichi, iar uneori n creier.

Manifestri clinice

PTT este o afeciune fulminant n care este prezent urmtoarea pentad de date:
1. anemie hemolitic microangiopatic, cu hemoliz sever i intravascular care
duce la apariia icterului.
2. trombocitopenie sever cu hemoragii ndeosebi la nivelul mucoaselor, dar i
hemoragii intracraniene care sunt fatale.
3. afectare neurologic, de la forme uoare de depresie i confuzie, pn la
tulburri vizuale, com i crize epileptice.
4. afectare renal (mai ales n SHU) cu hematurie, proteinurie, oligurie, creterea
ureei i creatininei.
5. febr variabil, astenie, greuri.
Alte manifestri ale bolii mai pot fi reprezentate de: tromboze venoase n locuri
neobinuite (sinus saggital, microtrombi cerebrali); dureri acute abdominale date de ischemie
mezenteric; frecvent diaree hemoragic (n SHU):

Di agnosticul se pune pe semnele amintite i necesit excluderea altor afeciuni
(sepsisul cu CID, vasculita lupic cerebral etc). Trebuie cutate dovezi ale unei posibile
infecii virale. Examinrile de laborator arat trombocitopenie, anemie, fragmente
eritrocitare, sferocite, celule roii nucleate, reticulocitoz >15%, valori mult crescute ale
LDH, ale bilirubinemiei indirecte, hemosiderinurie, proteinurie i hematurie. Valorile normale
ale fibrinogenului i ale produilor de degradare a fibrinei (PDF) fac diferenierea de CID.
Rezonana magnetic cerebral arat prezena de microtrombi, uneori hemoragii
intracraniene. Puncia lombar nu trebuie efectuat dect n lipsa de leziuni la rezonana
magnetic i dac exist suspiciunea de meningit infecioas.

Tratamentul PTT reprezint o urgen medical, se face, de regul, ntr-o unitate de
terapie intensiv hematologic i poate necesita chiar ventilarea bolnavului. Se aplic ct
mai precoce a plasmafereza, cu schimbarea a cel puin un volum de plasm zilnic, timp de
1-2 sptmni, pn cnd valorile trombocitelor i ale LDH revin la normal. nlocuirea
fluidului se face prin administrare de plasm proaspt congelat, la nevoie cu
administrare de di uretice. Se poate administra mas eritrocitar, dar transfuzia de
trombocite este contraindicat, cu excepia hemoragiilor care pun viaa n pericol.
Manifestrile neurologice se amelioreaz, dar poate persista insuficiena renal. Trebuie
administrate anti biotice cu spectru larg (teicoplanin), doze mari de corticoizi
(metilprednisolon 125 mg IV de dou ori pe zi sau prednison 1mg/Kg/zi). n cazurile
refractare se poate administra Vincristin intravenos; aspirin sau heparin la cei care nu
rspund la tratament. Splenectomia este controversat (eventual n cazurile refractare).
Aproximativ 90% din cazuri rspund la plasmaferez i plasm proaspt congelat, dar
30% recad. Monitorizarea se face prin urmrirea valorilor LDH. Formele de PTT cauzate de
medicamente precum ciclosporina sau mitomicina au, adesea, rspuns terapeutic i
prognostic nefavorabile.


1.3. TROMBOCITOPENIA INDUS DE HEPARIN

Cadru nosologic patogenie. Trombocitopenia indus de heparin (TIH) este o
complicaie a tratamentului cu heparin i reprezint o tulburare mediat imun fiind cauzat
154
de anticorpi IgG care se fixeaz, prin poriunea Fc, de factorul 4 plachetar (PF4), formeaz
complexe imune cu acesta i cu heparina, ducnd la activare i agregare trombocitar, cu
trombocitopenie. Activarea trombinei cauzeaz tromboze vasculare, iar microtrombii produc
ocluzie microvascular.
Apare la 1-3% dintre bolnavii supui heparinoterapiei, dup 5-7 zile de tratament, iar
30% dintre cazurile cu TIH dezvolt tromboze (25% tromboze arteriale) cu risc crescut de
embolie pulmonar, accident vascular cerebral sau infarct miocardic.
Manifestrile clinice sunt evidente n cazul apariiei trombozei sau a complicaiilor
acesteia. Sngerrile nu sunt obinuite. Se constat prezena unei trombocitopenii de
50000-100000/mm
3
, mai rar chiar sub 20000/mm
3
, aprute la 5-7 zile de tratament cu
heparin. Ocluzia microvascular poate produce gangrene progresive la nivelul membrelor,
cu extindere proximal, n unele cazuri ajungndu-se la amputaii.
Di agnosticul este precizat prin testul ELISA care determin anticorpii legai de
complexul heparin - PF4. Testul cel mai sensibil este ns testul de eliberare a serotoninei
marcat cu C
14
; testul const n marcarea trombocitelor donorului cu C
14
-serotonin i
adugate la serul pacientului la concentraii variate de heparin.
Tratamentul TIH const n ntreruperea tratamentului cu heparin i administrarea
(dac este necesar) unui alt anticoagulant care nu d reacii ncruciate cu anticorpii TIH. Pot
fi, astfel, utilizate preparate precum:
- lepirudi na o hirudin recombinant, un anticoagulant natural, cu efect inhibitor
direct asupra trombinei; din aceeai clas fac parte i argatroban sau bivali rudin.
- danaparoid un inhibitor de factor X activat.
2. TROMBOCITOPATIILE

Trombocitopatiile reprezint o grup heterogen de afeciuni congenitale sau
dobndite, a cror trstur comun este alterarea calitativ funcional a trombocitelor,
numrul i durata lor de via fiind normale.
n prezent se consider c aceste suferine sunt responsabile de majoritatea
tulburrilor trombocitare ale hemostazei, dar dificultile de investigare a principalelor funcii
plachetare mpiedic precizarea diagnosticului corect.
Expresia lor clinic este, de regul, minor, manifestrile hemoragice relevndu-
se la nivelul tegumentelor i al mucoaselor cu prilejul unor intervenii chirurgicale, extracii
dentare, amigdalectomie, natere etc. n tabloul clinic pot apare i alte simptome (infecii,
albinism oculo-cutanat etc), ca traducere a unor anomalii constituionale complexe.

Anomal iile calitative tromboci tare sunt clasificate astfel:

A. Constituionale:
1. - prin tulburarea adezivitii - sindromul Bernard-Soulier (distrofia
trombocitar hemoragic) - produs de un deficit al glicoproteinei
membranale GP I, ce deine funcia de receptor pentru factorul von
Willebrand (FvW) ca i pentru factorii V, VIII i XI ai coagulrii. Clinic apar
hemoragii cutaneo-mucoase (peteii, echimoze, gingivoragii, epistaxis),
comportnd riscul hemoragiei severe meningo-cerebrale. Pe frotiul periferic
apar, n mod caracteristic trombocite gigante.
2. - prin tulburarea agregrii plachetare - trombastenia Glanzmann; are la
baz o anomalie metabolic complex: deficit al GP IIb/III, diminuarea
fibrinogenului plachetar i a actomiozinei membranale, dispariia antigenului
plachetar PLA
1
. Clinic manifestrile hemoragice cutaneo-mucoase debuteaz
n primul an de via, cu agravri n pusee. TS este prelungit, retracia
cheagului foarte sczut, agregabilitatea la ADP, colagen, epinefrin i
trombin deficitar (cea la ristocetin este nealterat).
155
3. - prin tulburarea reaciei de "eliberare" (release); este vorba despre
anomalii ale granulelor intracitoplasmatice. Sunt descrise 2 tipuri:
a) - ti p A (deficit de stocare ADP) - n asociere cu albinismul oculo-cutanat,
sindromul Wiskott-Aldrich;
b) - tip B (defici t de expulsie ADP) - trombopatie de tip "aspirin-like" (deficitul
de expulsie poate fi provocat prin administrare de aspirin).
4. - prin tul burarea metabolismului tromboxanilor: deficitul de ciclooxigenaz
i deficitul de tromboxan-sintetaz. Rsunetul clinic este moderat; TS este
prelungit i agregarea plachetar deficitar.

B. Dobndite:
- n asociere cu boli mieloproliferative (LMC, TH, PV);
- n gamapatii monoclonale (MM, BW);
- n boli renale: uremie, sindromul hemolitic-uremic;
- n hepatopatii cronice;
- dup tratament cu aspirin (deficit de expulsie al ADN) sau dipiridamol
(deficit de agregare);
- dup ingestia de alcool;
- induse de produii de degradare a fibrinei (PDF) eliberai n sindromul de
CID i care se fixeaz pe plachetele sanguine.
Pn n prezent nu exist un tratament cauzal al trombocitopatiilor. Se impune
evitarea drogurilor i a altor condiii n msur s perturbe funcia trombocitului. n cazurile cu
manifestri hemoragice minore nu este necesar nici un tratament. Cnd hemoragiile sunt
severe (aa cum pot apare n boala Glanzmann sau n boala Bernard-Soulier) se va recurge
la transfuzii trombocitare sau de snge proaspt.
Dei evoluia este, n general, benign, se impune o dispensarizare a bolnavilor
ntruct nu poate fi nlturat riscul hemoragiei intracraniene sau genitale majore.
F. SINDROAME HEMORAGICE PRIN TULBURAREA
COAGULRII
Sindroamele hemoragice prin tulburri de coagulare se pot produce prin lipsa sau
insuficiena unor factori activatori i/sau excesul unor factori inhibitori ai coagulrii.
Sindroamele hemoragice plasmatice pot fi grupate n:

A. Anomalii cu caracter genetic
1. Coagulopatii legate de sex:
a) Hemofilia A (lipsa FVIII:C);
b) Hemofilia B (lipsa FIX Christmas);
2 Coagulopatii cu motenire autosomal:
a) dominant: - Boala von Willebrand (lipsa FVIII: vW)
- scderea cantitii sau alterarea calitativ a
fibrinogenului.
b) recesiv: - Insuficiena "complexului protrombinic" (FII, VII, X);
- Anomalii ale etapei iniiale a coagulrii (deficit de FXII,
kalicrein, kininogen);
- Anomalii ale sistemului protein C - protein S.

B. Anomalii ctigate
1. deficitul de vitamina K (afectarea FII, VII, IX, X) - supradozarea de
anticoagulante cumarinice; icter mecanic de o anumit durat; diaree
grsoas (sprue, TBC intestino-mesenteric etc.); sterilizarea florei
intestinale prin antibioterapie.
2. boli hepatice (hepatite cronice, ciroze hepatice, intoxicaii) - prin mecanisme
complexe, ntre care i afectarea sintezei majoritii factorilor coagulrii. Pe
156
lng deficitul cantitativ sunt frecvente alterri calitative ale acestor factori,
ndeosebi disfibrinogenemii.
3. graviditate
4. boli renale
5. paraproteinemii (prin interferarea n circulaie cu factorii coagulrii).
1. HEMOFILIILE
Cadru nosol ogic
Hemofiliile sunt sindroame hemoragipare determinate genetic i caracterizate prin
sinteza cantitativ diminuat sau calitativ alterat a unuia din factorii tromboplastinici
plasmatici: FVIII, IX sau XI. Sunt cunoscute astfel trei forme de hemofilie: A, B i C.
Hemofiliile A i B apar exclusiv la sexul masculin i se transmit de la o generaie la alta prin
femei, fiind boli familiale. Este vorba despre un defect al cromosomului X, motiv pentru
care transmiterea bolii este legat de sex. Indivizii hemofilici de sex masculin sunt x
h
y din
punct de vedere genetic (x
h
=cromosomul ce poart gena hemofiliei); femeile, heterozigote
pentru gena hemofiliei, sunt din punct de vedere genetic x
h
x, dar fenotipic sunt normale; ca
atare ele sunt purttoare i pot transmite boala urmailor;
- n cazul unui brbat hemofilic i a unei femei sntoase, toi bieii vor fi sntoi i
toate fetele vor fi purttoare;
- n cazul unui brbat sntos i a unei femei purttoare, bieii au 50% ansa de a fi
hemofilici i fetele 50% ansa de a fi purttoare.
n hemofilia C, deficitul de sintez a FXI se transmite dup modelul autosomal
recesiv sau dominant, nefiind legat de sex.
Etiopatogenie
Hemofilia A este coagulopatia cea mai frecvent, avnd o pondere echivalent cu
cea a bolii von Willebrand. Hemofilia B este de 5 ori mai rar, iar hemofilia C de 20 de ori mai
rar dect hemofilia A (care reprezint 80% din sindroamele hemofilice). Severitatea bolii
este mai redus n hemofilia B, iar hemofilia C mbrac de obicei forme foarte uoare,
benigne.
Hemofilia A are la baz defi citul de sintez a globulinei antihemofilice A ca
urmare a unei mutaii la nivelul locusului genei ce-i controleaz sinteza. Factorul VIII
este format din dou subuniti:
1) una cu greutate molecular mic i care poart activitatea coagulant propriu-
zis (factorul VIII coagulant sau FVIII-C) i
2) una cu greutate molecular mare, care poart activitatea factorului von
Willebrand (FVIII-vW), coninnd i un antigen Willebrand. Sinteza factorului VIII-C este
controlat de o gen efectoare aflat pe cromosomul X (deficitul de sintez producnd
hemofilia A), pe cnd sinteza factorului VIII-vW este controlat de gene reglatoare situate pe
cromosomul autosomal 12 (deficitul de sintez producnd boala von Willebrand) i are loc n
celulele endoteliale i n megacariocite.
Deficitul de F.VIII-C, perturbnd tromboplastinogeneza endogen, afecteaz
conversia protrombinei n trombin, cu consecina final de fibrinoformare insuficient.
Hipocoagularea apare ns doar n cazul unei scderi importante a concentraiei de globulin
antihemofilic A. Boala se manifest clinic doar cnd aceasta scade sub 20% (ntre 4-20%
sunt forme uoare); la o concentraie a F.VIII-C de 1-4% se ntlnesc forme medii, formele
severe fiind cele n care concentraia acestuia scade sub 1%. Nu exist ntotdeauna un
paralelism direct ntre concentraia de F.VIII-C, manifestarea ei clinic i handicapul
funcional.
Pe lng lipsa factorului "antihemofilic", n hemofilie a mai fost constatat i
participarea altor 2 factori: un exces de anti tromboplastin i o porozitate capilar
crescut. Aceti doi factori sunt condiionai hormonal i vegetativ, motiv pentru care
157
evoluia hemoragiilor este ondulant, iar cu timpul (n general dup vrsta de 20 de ani),
severitatea hemoragiilor scade.

Tablou cl inic
Dei hemofilia A este o boal constituional, bogia n tromboplastin tisular a
cordonului ombilical face ca detaarea acestuia s fie nsoit de hemoragie doar n mod
excepional. Boala se manifest clinic cel mai adesea la sfritul primului an de via.
Hemoragiile apar la traumatisme, chi ar minime, inclusiv traumatismele articulare
cu ocazia jocurilor, a sriturilor etc. Sngerrile exteriorizate au o durat prelungit, fr
tendin spontan de oprire. De menionat c leziunile peteiale sunt absente, hemoragiile
avnd de regul un sediu profund (intracavitar, intratisular sau intravisceral). Destul de
frecvente sunt hemoragiile postoperatorii sau consecutive interveniilor medicale,
stomatologice, ORL; hematuria, abundent i repetitiv, poate antrena colica nefretic, pe
cnd sngerrile digestive (hematemeza, melena) implic un prognostic sever.
Clinic este descris o simptomatologie nespecific (posttraumatic) evideniat
prin echimoze i hematoame cutanate, subcutanate i musculare i o si mptomatol ogie
caracteristic bolii:
a) manifestri implicnd un prognostic vital imediat prin sediul hemoragiei
(hematoame perilaringiene, ale planeului bucal, orbitare, intracraniene sau de muchi
psoas) sau prin consecine volemice (sngerri exteriorizate greu de stpnit);
b) manifestri implicnd un prognostic funcional ulterior (hematoame cu
compresiune de nerv median, radial sau sciatic; hematoame compresive pe pachete
vasculare; hemartroze care n timp devin ankilozante i deformante prin leziuni repetative
degenerative ale cartilagiilor i chiar a suprafeelor osoase; hematoame intraoculare sau la
nivelul urechii interne).
Hemartroza, ca manifestare caracteristic, este prezent aproape n totalitatea
cazurilor i are sediu predominant la nivelul articulaiilor mari (genunchi, glezne, coate,
mn, umr).
Examinri de laborator
Timpul de coagulare (TC) este foarte prelungit (15-20 de minute, chiar cteva ore);
Timpul Howell (TH) este prelungit, timpul de consum al protrombinei este scurtat sub 20-15
secunde, iar aPTT doar uor prelungit. TS, TQ i timpul de trombin (TT), numrul i funcia
trombocitelor ca i activitatea fibrinolitic sunt normale.
Examenul radiologic scheletal, n formele de artropatie cronic, evideniaz
osteoporoz, pensarea i neregularitatea suprafeelor articulare, geode osoase pn la
distrucia total articular.

Diagnostic poziti v
Este susinut n faa unui bolnav de sex masculin, de regul (dar nu obligatoriu) cu
antecedente familiale i care prezint manifestri hemoragice cu caracteristicile amintite.
Confirmarea biologic se face n laboratoare de specialitate prin dovedirea lipsei de F.VIII-C,
a hipocoagulabilitii globale cu modificrile de laborator menionate mai sus, care sprijin
diagnosticul.
n prezent se acord importan analizei genetice pentru detectarea purttoarelor
tarei hemofilice (asimptomatice, dar comportnd riscul de a transmite boala la biei), pentru
limitarea extinderii bolii. Diagnosticul prenatal poate fi efectuat prin analiza genetic
efectuat pe probe recoltate de la ft prin amniocentez.

Diagnostic diferenial
1. cu alte sindroame hemofili ce (deficit de FIX i XI), cu sindroamele
parahemofi lice (deficit de FV i VII) i cu sindroamele hemofiloi de (deficit de FXII).
158
Acestea prezint un tablou clinic asemntor ca expresivitate i pentru difereniere necesit
teste analitice i semianalitice de explorare a hemostazei.
Diferenierea hemofiliei A i B se face prin "proba de corectare a coagulrii": se
amestec plasma (sau sngele) bolnavului cu plasm sau snge proaspt i cu plasm sau
snge nvechit. Timpul de coagulare al amestecului se corecteaz n cazul hemofiliei A
numai cu plasm sau snge proaspt (FVIII nu se pstreaz dect n sngele proaspt, n
timp ce FIX persist i n sngele nvechit).
2. boala von Wi llebrand este similar clinic i biologic cu hemofilia A, prezentnd
totui unele trsturi distincte: pe lng manifestri similare hemofiliei A (hemoragii tisulare
intracavitare, aPTT prelungit) sunt prezente i elemente comune cu purpurele (hemoragii
predominant cutaneo-mucoase, TS prelungit); caracteristic este hemoragia
retroamigdalian; apare la ambele sexe; testele de adeziune trombocitar sunt diminuate, iar
agregabilitatea trombocitar indus de ristocetin este patognomonic deteriorat.

Evoluie i prognostic
Hemofiliile au o evoluie cronic, ondulant, n puseuri de agravare spaiate de 3-
4 sptmni, cu tendin de atenuare progresiv cu vrsta. Tratamentul i msurile
profilactice contribuie la ameliorarea prognosticului funcional. Hemofilia rmne totui o
boal invalidant, prin sechelele mai ales articulare (artropatie cronic hemofilic) i
musculare (sclerozare i invaliditate motorie), dar i senzoriale (cecitate, surditate) sau
neurologice (hemiplagie, epilepsie).
Tratament
n puseu hemoragic acut se impune repaus complet, aplicarea de pung cu
ghea i comprese pe regiunea hematomului. Nu se fac puncii, injecii, incizii. Medicaia
antiagregant trombocitar (aspirin, antiinflama-toare nesteroidiene, morfina) este
contraindicat.
1. Tratamentul de baz este cel substitutiv, de refacere a nivel ului de FVIII. Se
face n funcie de tipul i gravitatea hemoragiei stabilindu-se nivelul minim de FVIII
indispensabil restaurrii unei hemostaze normale i cunoscndu-se concentraia de FVIII a
preparatelor substitutive utilizate. Se poate recurge la:
a. concentrate de factor VIII purificat din plasm: crioprecipitat, Immunate
R
,
FEIBA
R
; sau de factor IX: Immunine
R
;
b. FVIII recombinant: Kogenate
R
, Recombinate
R
(produse prin inginerie genetic).
Exist formule de calcul al necesarului trasfuzional, cunoscut fiind faptul c fiecare
unitate de FVIII/Kg va crete nivelul de FVIII plasmatic cu 2%. Obiectivul int este ca nivelul
de FVIII s fie:
- 30% pentru sngerrile uoare;
- 50% pentru sngerrile severe (hematoame musculare i articulare);
- 80% pentru proceduri chirurgicale i n hemoragii cu risc vital.
n principiu, pentru hemoragiile " spontane" n articulaii i muchi se
administreaz transfuzii timp de 2-3 zile (20-40 UI/Kg/zi), pe cnd n hematoamele cu sedi i
periculoase este nevoie de un tratament substitutiv timp de cel puin 5-7 zile. n
interveniile chirurgicale mari este nevoie de asigurarea unei concentraii de 80 -100% de
FVIII, pentru aceasta recurgndu-se la tratament substitutiv (preferabil cu preparate
concentrate) cu 1-2 ore naintea actului operator i pe o perioad de nc 10-14 zile
necesar vindecrii plgii.
n cazurile cu hematurie, tratamentul se va face pn la dispariia acesteia.
n vederea tratamentul ui stomatologi c este suficient administrarea de factor VIII
n ziua extraciei (naintea interveniei). Se recomand purtarea unei gutiere compresive
hemostatice. ntruct riscul de sngerare persist 8-10 zile (prin fibrinoliz secundar),
uneori este necesar i tratament substitutiv postextracional.
ntruct timpul de njumtire a FVIII substituit este de 8-12 ore, dup o doz de
ncrcare, administrarea se va repeta la intervale de 12 ore. De asemenea, se poate
159
administra preparatul n perfuzie continu. FIX se administreaz o dat pe zi deoarece are
timpul de njumtire mai prelungit.
2. Factorul VII recombi nant (NovoSeven
2
) produce hemostaz prin activarea cii
extrinseci a coagulrii. Se folosete la pacienii cu hemofilie A sau B care dezvolt inhibitori
la FVIII sau la FIX. Doza este de 90 g/Kg la fiecare 2-3 ore pn la oprirea sngerrii.
3. Desmopresi n (DDAVP) este un analog sintetic al hormonului antidiuretic
(vasopresina) care nu are proprieti vasoactive. Acioneaz prin eliberarea FvW din
depozitele endoteliale cu cretere tranzitorie a nivelului de FVIII i FvW de 3-5 ori n 30-60
de minute. Poate fi utiulizat la pacienii cu forme uoare sau moderate i episoade minore
de sngerare. Se administreaz 0,3 g/Kg iv sau sc, sau 300 g/Kg intranazal.
4. Terapia genic recurge la vectori virali pentru a introduce gene pentru FVIII sau
FIX n celule somatice. Este o terapie pe cale de aplicare, dar care ridic probleme din punct
de vedere al dezvoltrii de inhibitori i al riscului de apariie al unui cancer ca urmare a
posibilelor mutaii inserionale.
Se poate aprecia c tratamentul hemofiliei a evoluat de la administrarea de plasm
proaspt ngheat n condiii de urgen, la autoadministrarea de ctre pacient de
tratamente nalt purificate, sterilizate viral, de concentrate de factori derivai din plasm sau
recombinani.

Tratament adj uvant:
- corticoterapie (30-40 mg/zi), timp de 3-4 zile, n formele cu manifestare articular,
hematuric, ca i n hemoragiile postextracionale dentare.
- anti fibrinoli tice (acid epsilon-aminocaproic -EAC, 3-4 fiole/zi per os), n
hemoragiile gingivale, epistaxis, din alveola dentar; sunt contraindicate n sindroamele
hematurice.
- antialgice la nevoie se pot utiliza Paracetamol
R
sau Fortral
R
.

Alte aspecte terapeutice:
- urmrirea atent a tratamentului substitutiv pentru evitarea transmiterii unor
infecii (virusuri hepatitice, HIV) i limitarea formrii de inhibi tori mpotriva factorilor
substituii.
- n multe cazuri este nevoie de fizioterapie, gimnastic medical i terapie de
recuperare funcional.
- msuril psiho-sociale i educaionale care au n vedere prognosticul medical i
social la distan al bolnavului,
- sfatului geneti c n vederea limitrii bolii; analiza genetic pentru depistarea
purttoarelor i diagnosticul prenatal amintit mai sus.
n toate cazurile este nevoie i de o conduit preventiv. Hemofilicul trebuie s
evite traumatismele, injeciile intramusculare, punciile, administrarea de medicamente care
afecteaz hemostaza. De asemenea, el trebuie s cunoasc ce atitudine trebuie adoptat n
caz de accident hemoragic. Pacientul hemofilic trebuie s aib n permanen asupra sa
un carnet de sntate n care s figureze tipul de hemofilie, nivelul de factor deficitar,
posibila existen a unui anticoagulant circulant, grupa sanguin, centrul medical care l are
n eviden.
2. BOALA VON WILLEBRAND
Cadru nosol ogic
Boala von Willebrand este o afeciune congenital transmis autosomal
dominant, cauzat de o mutaie la nivelul unor gene reglatoare responsabile de sinteza
de ctre endoteliile vasculare a factorului VIII-vW.
Factorul von Willebrand (component a FVIII plasmatic, sintetizat doar n celulele
endoteliale i n megacariocite) asigur interaciunea dintre plcuele sanguine (GP Ib) i
structurile colagenice subendoteliale. Lipsa FVIII-vW are ca urmare o perturbare a aderrii
160
plcuelor la structurile subendoteliale (ceea ce n trecut a fcut ca boala s fie etichetat
drept o trombocitopatie). Este afectat i agregabilitatea trombocitar indus de ristocetin,
precum i o coafectare a activitii coagulante a FVIII. n consecin, va cauza un deficit de
coagulare similar celui din hemofilia A, dar mai ales un deficit al hemostazei primare, cu
prelungirea marcat a TS.
Incidena bolii von Willebrand este similar cu cea a hemofiliei A.
Boala apare att la brbai ct i la femei, dezordinea hemostatic fiind foarte
variat, de la forme clinice inaparente, la forme de mare severitate, de la o familie la alta sau
chiar n cadrul aceleiai familii.
Tablou cl inic
Este variabil. El asociaz sngerrile cutaneo-mucoase (echimoze, hematoame,
epistaxis, gingivoragii, hemoragii digestive, meno-metroragii, excepional peteii) cu
hemoragii profunde tisulare; primele ns predomin n mod particular. O caracteristic
clinic a bolii este reprezentat de hemoragii le retroamigdal iene. Hemoragia
postoperatorie poate fi de gravitate maxim.

Examinri de laborator:
- prelungirea TS;
- scderea adezivitii plachetare; afectarea patognomonic a agregabilitii
plachetare la ristocetin;
- prelungirea TC;
- agregarea plachetar la colagen, epinefrin i trombin sunt normale;
- numrul de trombocite i retracia cheagului sunt normale;

n prezent, n funcie de spectrul biologic al anomaliei, sunt individualizate 3 tipuri
de boal von Willebrand:
1. tipul I deficit parial de FvW, reprezint 70% din cazurile de boal vW.
2. tipul II - deficit calitativ de FvW (20-30%); are 4 subtipuri: IIA, IIB, IIM; IIN:
3. tipul III deficit complet de FvW; sngerri severe i hemartroze spontane.

Diagnostic pozitiv se stabilete pe baza existenei de hemoragii n antecedentele
personale i familiale, pe tabloul hemofiloid al bolii, examenele de laborator fiind singure n
msur s confirme boala (afectarea patognomonic a agregabilitii plachetare la
ristocetin).
Diagnosticul diferenial vizeaz toate diatezele hemoragice: purpurele i
coagulopatiile (ndeosebi hemofiliile).
Evoluia i prognosticul sunt asemntoare hemofiliei A, cu o not ns mai mare
de benignitate.
Tratamentul recunoate aceleai obiective i principii ca n hemofilia A, avnd
comune cu aceasta i mijloacele terapeutice substitutive transfuzionale (efectul este ns de
mai lung durat). Se poate administra crioprecipitatul (care conine FvW, FVIII, fibrinogen i
fibronectin) sau FEIBA. Estrogenii sunt, de asemenea, utili ntruct cresc sinteza
endotelial de FvW. Medicaia antifibrinolitic (EAC) este util ndeosebi n meno-metroragii.
G. SINDROAME HEMORAGICE PRIN TULBURRI ALE FIBRINOLIZEI
1. FIBRINOLIZA PRIMAR
Fibrinoliza primar este un sindrom rar, dar reprezint o stare clinic grav rezultat
din dezechilibrul dintre factorii activatori i inhibitori ai fibrinolizei. Activarea direct a
161
sistemului fibrinolitic al plasmei va cauza un sindrom hemoragic sever; plasmina format n
circulaie scindeaz fibrinogenul circulant i cheagurile de fibrin n fragmente cu aciune
anticoagulant, agravarea progresiv a hemostazei fiind provocat i de proteoliza
plasminic a unor factori de coagulare (V, VIII).
Cauzele fibrinolizei primare:
- chirurgicale: intervenii pe uter, prostat, plmn, pancreas;
- obstetricale: ruptur de placent, mol hidatiform, natere laborioas, embolie
amniotic, retenie de ft mort;
- medicale: insuficien hepatic (hepatite i ciroze active), neoplasme (leucemii,
metastaze - prostat, pancreas, tub digestiv);
- terapeutice: supradozaj trombolitic (streptokinaz); antidiabetice orale, testosteron,
furosemid, complamin i.v. etc.
- diverse: stresuri (exerciii fizice violente, anxietate), ocuri (traumatic, electric,
termic), mucturi de erpi veninoi, moartea subit etc.
Tablou cl inic
Simptomatologia poate mbrca manifestri variate. Hemoragiile sunt abundente i
apar concomitent din mai multe surse situate la distan. La nivelul tegumentelor se constat
echimoze violacee, ntinse, sau sufuziuni cu contur neregulat n "hart geografic". Se
asociaz epistaxis, gingivoragii, sngerri gastrointestinale (melen), metroragie, hematurie,
sngerri la nivelul injeciilor. Postoperator pot apare hemoragii abundente i continue pe
tubul de dren. n final, sindromul hemoragic devine foarte grav (se asociaz i deficiene ale
hemostazei), reprezentnd un pericol vital.
Examinri biologice
- alungirea testelor globale de triaj pentru coagulare (TQ, TH, PTT) prin scderea
factorilor V i VIII;
- scderea fibrinogenului plasmatic;
- scurtarea TLCE;
- prezena produilor de degradare a fibrinei (PDF), dovedit prin alungirea timpului
de trombin (TT) sau prin metode imunologice;
- numrul trombocitelor este normal.
Aceste teste de laborator, n contextul clinic amintit, susin diagnosticul pozitiv de
fibrinoliz primar.
Diagnostic diferenial
1. CID - n care este o fibrinoliz secundar; numrul trombocitelor i valorile
fibrinogenului sunt sczute, TMF este pozitiv.
2. Hipofibri nogenemi ile (mai ales cele ctigate: hepatopatii grave, metastaze
carcinomatoase, TBC miliar), n care TLCE este normal.
Tratament
Pe lng tratamentul afeciunii cauzale, se recurge la tratamentul
antifibrinoliti c: iniial cu antiplasmine (Trasylol), dup 1-2 ore putndu-se apela la
antiactivatori ai plasminogenului (EAC, 4x3-5 g/zi, i.v.). Dup 2-3 ore de la administrarea de
EAC, n cazurile severe (fibrinogen sub 100 mg/dl) se poate administra tratament substitutiv
(snge, plasm, crioprecipitat). Dozarea fibrinogenului plasmatic, urmrirea TLCE i a
timpului de trombin, permit supravegherea eficienei terapeutice.
2. COAGULAREA INTRAVASCULAR DISEMINAT (CID)

Sindromul de CID este o complicaie ce apare n alte boli primare. Este o diatez
hemoragic dobndit, datorat unui deficit plurifactorial al hemostazei, cauzat de consumul
162
factorilor n cadrul unei coagulri intravasculare (CID I) urmat secvenial de o fibri nol iz
secundar reacional (CID II). Astfel, CID evolueaz de la o condiie n care pacientul
prezint o stare de hipercoagulabilitate, la afectarea organelor int prin tromboze i
ischemie, ulterior la scderea factorilor de coagulare i culmineaz cu dezvoltarea de
sngerri i hemoragii cu pericol vital.
Circumstane etiologice:
1. ptrunderea n circulaie de tromboplastin tisular (traumatisme tisulare
severe, intervenii chirurgicale laborioase, cancere, complicaii obstetricale, hemoliz
intravascular, poliglobulii, leucemii acute);
2. i nvazie de toxine bacteriene sau virotice (acestea lezeaz endoteliul vascular,
activeaz F.XII i complementul, produc eliberarea de tromboplastin plachetar);
3. urmarea unor confli cte imunologi ce (sensibilizarea la medicamente, oc
anafilactic, respingerea grefei etc.);
4. alterri endoteliale diseminate (vasculite, LES, embolie pulmonar, arsuri,
circulaia extracorporeal);
5. defici tul clearance-ului hepatic n insuficiene hepatice acute i cronice;
6. mari tulburri ale circulaiei (stri de oc, hemangioame gigante, anevrism
aortic).

Elementul patogenetic comun al acestor condiii etiologice este reprezentat de
leziunea endotelial diseminat i/sau eliberarea crescut de citokine inflamatorii (IL-6,
TNF, IL-1). Aceasta expune factorul tisular care reacioneaz cu FVII iniiind cascada
coagulrii, cu generarea subsecvent de molecule de trombin, iar apoi cu consumul unor
factori de coagulare (FV, FVIII, fibrinogen). Generarea unei cantiti supranormale de
trombin liber n circulaie iniiaz i ntreine trei mecanisme patogenice majore ale
CID:
1. coagularea intravascular difuz, prin transformarea masiv a fibrinogenului n
fibrin i depunerea acesteia n arteriole, venule i capilare din organe i esuturi (rinichi,
plmn, suprarenale, mucoasa digestiv), cu apariia de necroze ischemice;
2. consumul unor factori de coagulare (I, V, VIII) i al trombocitelor, ceea ce va
duce la hemoragii i anemie; sunt afectate, de asemenea, i antitrombina III, proteinele C i
S i inhibitorul cii factorului tisular (TAFI), ale cror valori scad.
3. activarea secundar a fibrinolizei: din celulele endoteliale este eliberat
activatorul tisular al plasminogenului, cu proteoliza plasminogenului n plasmin i fibrinoliz
secundar; apariia n circulaie a PDF care au efect anticoagulant (inhibarea FV I FVIII) i,
prin aceasta, agraveaz sngerrile.
Tabloul clini c
Este constituit din trei grupe de semne:
1) semne ale bolii de baz;
2) manifestri trombotice care exprim blocarea microcirculaiei n esuturi i
organe;
- leziuni cutanate: purpur necrotic extins, gangren ischemic a
extremitilor;
- leziuni renale: oligo-anurie prin necroz cortical;
- leziuni pulmonare: hemoptizie, insuficien respiratorie acut;
- leziuni neurologice: com;
- leziuni suprarenaliene: insuficien corticocuprarenal;
- leziuni pancreatice: pancreatit acut;
- anemie hemolitic microangiopatic.
3) manifestri hemoragice difuze cu acelai caracter ca n fibrinoliza primar, fr
tendin de cedare spontan:
- cutaneo-mucoase (predominante): purpur extins, echimoze cu contur
neregulat i extindere rapid;
163
- din plgi chirurgicale sau din zone de friciune;
- hematurii; epistaxis; meno-metroragii.
Sunt descrise forme acute, subacute i cronice de CID, forma clinic variind n
raport cu amploarea i durata procesului patologic. n formele acute predomin tabloul
hemoragic i anemia. n formele subacute pe prim plan trece sindromul trombotic, iar
hemoragia poate fi discret i adesea este exacerbat de un traumatism sau manevre
chirurgicale. Formele cronice sunt, de regul, descoperiri de laborator.
Examinri paraclinice
Modificrile biologice sunt n funcie de stadiul bolii (CID I sau CID II):
n CID I: - scderea numrului de trombocite;
- scderea fibrinogenemiei;
- pozitivitatea testelor de hipercoagulabilitate (prezena monomerilor de
fibrin - TMF ++);
- prelungirea TQ, TH, PTT;
- TLCE este normal.
n CID II: pe lng testele modificate n CID I:
- apar produi de degradare a fibrinei (PDF);
- TLCE este scurtat
- TARS (timpul de activare rezidual a serului) prelungit.
n sindromul de CID mai sunt prezente: anemie cu eritrocite fragmentate, semne de
hemoliz intravascular (creterea bilirubinemiei i a sideremiei, reticulocitoz).

Diagnosticul pozitiv se pune pe urmtoarele criterii:
1. semnele clinice;
2. modificarea testelor de hemostaz;
3. prezena PDF;
4. prezena hemolizei intravasculare microangiopatice;
5. confirmarea anatomopatologic a existenei trombilor n microcirculaie.

Diagnosticul diferenial
1. fibrinoliza primar: lipsete trombocitopenia, TQ este normal, monomerii de
fibrin abseni.
2. insuficiena hepatic: afectarea sintezei factorilor de coagulare, cu TQ i PTT
prelungite, trombocitopenie, lipsa PDF i a monomerilor de fibrin, fibrinogen normal.
3. purpura trombotic trombocitopenic: anemie hemolitic microangiopatic,
trombocitopenie, dar TQ, PTT i fibrinogen normale).
Tratament
1. tratamentul etiol ogi c (afeciunea cauzal i factorul declanant, de ex
antibiotice n caz de sepsis);
2. neutralizarea activitii trombinei n plasm: Heparin 300-500 U/or;
administrarea acesteia se face pn la dispariia procesului de CID. Utilizarea de heparine
cu greutate molecular mic prezint un risc mai redus de sngerare. n cazurile cu valori
sczute ale ATIII i CID sever, valorile ATIII pot fi refcute prin administrarea de plasm
proaspt congelat sau concentrate de ATIII. Dac tratamentul este eficient, se constat
oprirea hemoragiilor, creterea fibrinogenemiei i a numrului trombocitelor, dispariia PDF.
3. inhibarea activitii plasminogenului: acid EAC i.v., 4 g ca doz de atac, apoi 1
g/or n perfuzie lent. Nu se administreaz dect n cazul dovezii certe a existenei
fibrinolizei. Este contraindicat a se administra concomitent cu heparina.
4. perfuzii cu plasm proaspet congelat, mas trombocitar, crioprecipitat
(pentru meninerea fibrinogenului peste 100 mg%) sau alte concentrate de factori de
coagulare, reechilibrare cu perfuzii de soluii saline. n formele uoare de CID se va recurge
doar la administrarea de plasm proaspt asociat cu heparinoterapie.
164
5 alte mijl oace: n funcie de simptomatologia specific fiecrui caz, se impun
tratamentul ocului, combaterea insuficienei renale etc.


X. CITOSTATICELE PRINCIPII TERAPEUTICE
(Chimioterapia citostatic)

Chimioterapicele anticanceroase sau citostaticele reprezint, alturi de
tratamentul chirurgical i de iradiere, o modalitate terapeutic major n afeciunile
neoplazice, inclusiv n hemopatiile maligne. Alegerea acestor medicamente trebuie s in
seama de datele tiinifice privind eficacitatea lor i raportul risc/beneficiu terapeutic.
Afeciunile hematologice maligne, ndeosebi leucemiile acute i cronice, precum i
limfoamele maligne, fac parte dintre suferinele n care un tratament citostatic complex poate
realiza o prelungire semnificativ a supravieuirii (n unele cazuri realiznd o aparent
vindecare).
A. CLASIFICAREA CITOSTATICELOR
Principalele citostatice utilizate n hematologie se grupeaz astfel:

I. Antagoniti ai acidului folic: Methotrexat, Antifolan.
II. Analogi ai purinei (Fludarabina, 6-mercaptopurina - Purinethol, 6-MP, 6-
Tioguanina (Lanvis, 6-TG), adenozinei (cladribin, pentostatin) sau pirimidi nei : Citosin-
arabinozida (Cytarabin, Cytosar, Alexan), citarabina liposomal (DepoCyte).
III. Inhibitori ai acizilor nucleici: Hidroxicarbamid (Hidroxiuree), Procarbazin
(Natulan), Carmustin (BCNU), Lomustin (CCNU).
IV. Inhibitori ai sintezei proteinelor: L-Asparaginaza (Crasnitin).
V. Ageni alchilani: Ciclofosfamid (Endoxan), Clorambucil (Leukeran), Myleran
(Cytosulfan, Busulfan, Mylecitan), Melphalan (Alkeran, Levophalan, Sarcolizin), Azotiperita
(Carmustin, Cariolisin), Dacarbazin (DTIC).
VI. Interfereni ai transcriptazei: Adriamicin, Adriablastin, Rubidomicin, Dauno-
rubicin, daunorubicina liposomal (Caelix), Farmorubicin, Idarubicin; Mitoxantron.
VII. Cu aciune pe fusul mitotic i radiomimetic: Alcaloizi Vinca (Vincristin,
Vinblastin), derivai de podofilotoxin (Etoposide, Vepesid, Teniposide), Bleomicin (cu efect
radiomimetic).
VIII. Terapii intite: Inhibitori de tirozin-kinaze: Imatinib (Glivec
R
), Dasatinib
(Sprycel
R
), Nilotinib (Tasigna
R
); Inhibitori de proteasomi: Bortezomib (Velcade
R
).

B. MECANISM DE ACIUNE
Efectul citostaticelor se datorete deci interveniei lor asupra bi ochimismului
celular, interesnd ndeosebi acizii nucleici i proteinele, cu afectarea consecutiv a
proceselor de biosintez i perturbarea aparatului genetic (fig.nr.19). Citotoxicitatea pote fi
explicat prin:
- interferarea biosintezei acizilor nucleici (ADN i ARN) i proteinelor prin
antimetabolii;
- alterarea unor proteine din compoziia aparatului (fusului) mitotic, prin alcaloizii din
Vinca;
- alterarea moleculelor de ADN preformate i mpiedicarea sau modificarea
consecutiv a proceselor de duplicare a ADN, transcripie i traducere, sub influena
agenilor alchilani, a unor antibiotice i a epipodofilotoxinelor.
Unele citostatice sumeaz mai multe aciuni biochimice sau au mecanism de
aciune la nivel molecular incomplet precizat.

165
n ultimii ani s-au dezvoltat medicamente citostatice care acioneaz pe anumite
inte moleculare (target therapy = terapia intit). Acestea interacioneaz selectiv cu
anumite ci moleculare specifice intracelulare n vederea obinerii unui efect antitumoral.
Astfel, inhibitorii de tirozin-kinaze (TK) acioneaz, cel mai adesea, mpotriva TK Bcr-Abl i a
TK c-kit inhibnd fosforilarea substratului acestora (n leucemia mieloid cronic). Inhibitorii
de proteasomi induc apoptosis-ul celular (de ex. n mielomul multiplu) prin inhibarea
transcripiei i activrii factorului de necroz k din limfocitul B (NF-kB) necesar pentru
proliferarea i supravieuirea plasmocitelor mielomatoase.

C. BAZELE CITOCHINETICE ALE CHIMIOTERAPIEI
Cinetica malign este caracterizat prin proliferarea celular rapid i asincron,
aparent sustras mecanismelor de reglare cunoscute. Elementul esenial n alctuirea
schemelor terapeutice este reprezentat de o apreciere just a mecanismului de aciune a
citostaticelor n funcie de fazele ciclului celular (fig.nr.20).
Fazele ciclului celular sunt: G
1
("gap" = gaur, n sensul absenei sintezei de ADN)
= perioada de repaus postmitotic; S = perioada de sintez a ADN; G
2
= perioada premitotic;
M =mitoza.
n funcie de momentul aciunii, citostaticele se mpart n:
a) - dependente de faz, afectnd celulele ndeosebi ntr-o anumit faz a diviziunii
celulare; efectul toxic este mai evident cnd expunerea la asemenea substane se face timp
ndelungat, astfel nct s se acumuleze ct mai multe celule n faza sensibil. Dintre
citostaticele "dependente de faz", cele mai importante sunt: alcaloizii din Vinca i alte toxice
ale fusului (care opresc ciclul n faza de mitoz = M); analogii metabolici (citozin-arabinozida,
MTX, 6-MP, 6-TG) i hidroxiureea, care mpiedic sau modific sinteza acizilor nucleici,
acionnd mai ales n faza S (de sintez a ADN i de replicare).
b) - independente de faz (= dependente de ciclu), cu aciune pe tot parcursul
ciclului celular, indiferent de faz. Cu ct concentraia lor este mai mare, cu att crete i
efectul lor toxic i au eficien maxim n administrare intermitent. Principalele citostatice
"independente de faz" sunt agenii alchilani i cele care interfereaz transcriptaza
(doxorubicin, daunorubicin, adriamicin, farmorubicin), care afecteaz direct ADN-ul
preformat.
n ambele cazuri, celulele n proliferare rapid (cu ciclu scurt) sunt cele mai
susceptibile la aciunea citostaticelor. Citostaticele cunoscute nu acioneaz asupra celulelor
n repaus (faza G
o
), deci sunt cruate celulele normale aflate n G
o
, ct i celulele maligne
(pentru care nu exist o faz G
o
propriu-zis, ci o faz G
1
foarte lung). Caracteristica
esutului malign este proporia mai mare a celulelor n proliferare permanent, adic un
coeficient de proliferare crescut.

Prin fenomenul de " recrutare", pe msur ce se distrug celulele aflate n curs de
proliferare, noi celule aflate n afara ciclului celular intr n compartimentul de diviziune
rapid i cad, deci, sub influena drogului. Se impune ca atare, administrarea citostaticelor n
doza maxim tolerat la intervale mari, deci adoptarea schemelor disconti nue (acestea
afecteaz preferenial celulele maligne, diminund semnificativ riscul aplaziei medulare i
permind intervenia aprrii imunologice n intervalele dintre doze). Cunoaterea
particularitilor ciclului celular, impune ns i o administrare continu a unora dintre
drogurile citostatice.

Este important i fenomenul de " si ncronizare" a ciclului celular: citostaticele
dependente de faz determin indirect acumularea celulelor la "frontiera" fazei pentru care
drogul este activ, iar dup ncetarea aciunii acestuia, celulele acumulate ncep s se divid
sincron. Aceast sincronizare persist timp de cteva cicluri celulare i determin creterea
eficienei drogurilor care acioneaz n alt faz a ciclului celular. Acest fapt st la baza
principiului de combinare a citostaticelor n cadrul polichimioterapiei. Asocierea de droguri
166
citostatice (de exemplu antileucemice sau cele din limfoamele maligne), realizeaz distrugeri
de celule maligne mai mari dect fiecare dintre ele luate n parte (efect aditiv sau sinergic);
se impune ns o alegere optim a medicamentelor n vederea obinerii unei potenri a
efectului i a unei diminuri a toxicitii (menajarea ndeosebi a celulelor su normale,
de care depinde regenerarea medular normal ulterioar). Polichimioterapia este net
superioar monochimioterapiei.

Schemele terapeutice in seama i de timpul de dedublare a populaiei celulare
neoplazice (acesta se mrete odat cu dezvoltarea masei tumorale). Intervalul de timp la
care se aplic tratamentul citostatic este n strns corelaie cu datele referitoare la ritmul de
cretere al masei tumorale. Timpul de dedublare este specific fiecrei celule maligne. n
leucemiile acute, de exemplu, creterea numrului de celule blastice este exponenial,
durata ciclului de multiplicare in vivo este de 4-6 zile, iar numrul de blati la un bolnav n
plin evoluie este de 10
12
(1.000. g).

Citostaticele se administreaz, n mod obinuit, pe cale sistemic (oral sau
parenteral).
La nceputul tratamentului se urmrete inducerea remisiunii prin distrugerea unui
numr ct mai mare de celule maligne. Chimioterapia de inducie a remisiunii trebuie s fac
apel la droguri ct mai puin mielotoxi-ce, ntruct n momentul stabilirii diagnosticului sau
recderii, bolnavul are rezerve medulare normale foarte reduse (insuficien medular). n
cazul obinerii unei remi siuni complete numrul celulelor neoplazice poate scdea la cel
mult 10
9
(un miliard de celule!).
n continuare se procedeaz la consoli darea remisiunii; se poate obine astfel o
remisiune de durat, ceea ce corespunde unui numr n jurul a 10
6
celule canceroase.
n condiiile obinerii remisiunii de durat se continu cu un tratament de
ntreinere.
Remisiunea obinut trebuie considerat ca un fenomen clinic i nu ca unul de
biologie celular, o singur celul clonogen malign fiind capabil s genereze boala
canceroas.
n prezent, scopul terapiei este acela de a obine o remisiune la nivel molecular,
n intenia unei curabiliti a hemopatiei maligne. n acest scop sunt utilizate tehnici moderne
precum flow citometria i reacia n lan a polimerazei (PCR).

n timp, la reapariia bolii, se impune tratamentul recderilor acesteia.

D. EFECTE TOXICE SECUNDARE ALE TERAPIEI CITOSTATICE
Aplicarea medicamentelor citostatice are influen asupra esuturilor normale,
ndeosebi a celor cu proliferare celular rapid: mduva hematopoietic, sistemul limfatic,
epiteliul digestiv, foliculii piloi, epiteliul germinativ al gonadelor etc.

Reaciile adverse cauzate de citostatice pot fi:

1. Imediate sau timpurii: mielosupresie, complicaii infecioase, greuri, vrsturi,
diaree, erupii cutanate, stomatit, febr, cderea prului, cistit hemoragic. De asemenea, prin
distrucia celular masiv se poate produce nefropatie uric sau leziuni renale complexe prin
eliminarea urinar de lizozim.

2. Tardi ve (pe termen lung): leziuni viscerale (hepatice, nervoase, renale,
miocardice, pulmonare, medulare); afectarea creterii i dezvoltrii; afectarea capacitii de
reproducere; sechele psiho-sociale; riscul neoplaziilor secundare (prin perturbarea aparatului
genetic celular i deprimarea imunitii).

3. Efecte toxice n funcie de drog:
167
a) vincristin: constipaie, colici abdominale, alopecie, neuropatie periferic;
b) methotrexat: megaloblastoz, ulceraii mucoase, ciroz hepatic, diaree,
leucoencefalit, leziuni pulmonare;
c) ciclofosfamid: cistit hemoragic, greuri, alopecie;
d) antraciclinele: ulceraii mucoase, alopecie, miocardotoxicitate;
e) citozi n-arabinozida: toxicitate medular, leziuni hepatice, tulburri gastro-
intestinale;
f) bleomi cina: pneumonit i fibroz pulmonar, reacii alergice i anafilactice,
hiperpigmentare;
g) etoposid: depresie medular, alopecie, stomatit, greuri, vrsturi, urini i
sclere albastre;
h) puri nethol: ulceraii mucoase, leziuni hepatice;
i) L-asparagi naza: hepatit, pancreatit, fibrinogenopenie, accidente alergice
anafilactice.
j) fludarabina: depresie medular, greuri, vrsturi, infiltrate pulmonare, febr;
k) hidroxi uree: depresie medular, rash cutanat, radiosensibilizare, greuri;
l) imatini b: greuri i vrsturi, edeme, mialgii, diaree, cretere transaminaze;
m) dasatini b: revrsate pleurale, depresie medular trombocitopenie;
n) bortezomi b: diaree, neuropatie periferic, rash, cefalee, trombocitopenie,
astenie, febr, anorexie, greuri, vrsturi.

You might also like