NEVIRAPINE

(HEPATOTOXICITY)
NOVIALDI
0811011009
Pendahuluan
Nevirapine adalah obat yang dipakai sebagai
bagian dari terapi antiretroviral (ART)
golongan Non-Nucleoside Reverse
Transcriptase Inhibitor (NNRTI).
Obat ini pertama kali dibuat oleh Boehringer
Ingelheim (BI), dengan nama merek Viramune.
Namun sekarang nevirapine tersedia dari
beberapa produsen, terutama dari India. Versi
Kimia Farma diberi nama Neviral.
Nevirapine
Obat golongan ini menghambat aktivitas enzim
reverse transcriptase, dengan cara berikatan di
tempat yang dekat dengan tempat aktif enzim
dan menginduksi perubahan konformasi pada
situs aktif ini.
Enzim ini mengubah unsur genetis (RNA) HIV
menjadikannya bentuk DNA.
Perubahan ini harus terjadi sebelum kode genetik
HIV dapat dimasukkan ke kode genetik sel yang
terinfeksi HIV.
Farmakologi
Mekanisme kerja
Bekerja pada situs alosterik tempat ikatan non-
substrat HIV-1RT.
Resistensi
Resistensi terhadap nevirapin disebabkan oleh mutasi
pada RT.
Spektrum aktivitas
HIV tipe 1.
Indikasi
Infeksi HIV-1, dalam kombinasi dengan anti-HIV
lainnya, terutama NRTI.

Dosis dewasa
Peroral 200mg per hari selama 14 hari pertama (1
tablet 200mg per hari), kemudian 400mg per hari
(2 kali 200mg)
Catatan: Jika terapi terhenti selama 7 hari, maka
dimulai lagi dengan dosis awal untuk 14 hari.
Distribusi:
Terdistribusi luas dengan Vd 1,2-1,4 L/kg,
menembus plasenta dan ASI, penetrasi ke CSF +
50% dari plasma; Ikatan protein plasma: 50%-60%
Metabolisme: Dimetabolisme ekstensif di hepar
via CYP3A4 (dihidroksilasi menjadi senyawa
inaktif); dapat mengalami siklus enterohepatik
Waktu paruh eliminasi: Menurun selama lebih
dari 2-4 minggu pada pemberian kronik karena
mengalami autoinduksi (contoh: T = 45 jam
pada awal pemberian, kemudian menurun
menjadi 23 jam)
Waktu puncak (serum): 2-4 jam; Ekskresi: urin,
(81% sebagai metabolit, 3% dalam bentuk utuh
dan 10% dalam feses)
Efek samping
< 1% (cukup penting atau mengancam jiwa) : Nekrosis
hepatic, hepatotoksisitas, hipersensitivitas berat/reaksi
dermatologis (skin rash, demam, melepuh, lesi oral,
konjungtivitis, edema wajah, nyeri otot atau sendi,
general malaise, hepatitis, eusinofilia, granulositosis,
limfadenopati, atau disfungsi ginjal), sindrom Steven-
Johnson.
1% - 10%: CNS : Sakit kepala (1-4%), demam (8-11%),
Gastrointestinal: Stomatitis ulseratif (4%), nausea,
abdominal pain (2%), Hematologik: anemia Hepatik:
hepatitis, meningkatkan LFT (2-4%), Neuromuscular
dan skeletal: neuropati perifer, parastesia (2%), mialgia.
> 10% : Ruam, ALT > 250 unit/L, Dermatologik:
Rash (15-20%), Gastrointestinal: diare (15-
20%), Hematologik: netropenia (10%-11%).
Jika terjadi hipersensitivitas berat,
penggunaan harus dihentikan secara
permanen.
Overdosis/toksikologi : Belum ada reaksi
toksisitas yang dilaporkan setelah ingesti akut
sejumlah besar tablet nevirapine.

Farmakokinetika
Parameter Nilai
Bioavailabilitas oral 90%
T 25-30 jam
Ikatan protein plasma 60%
Metabolisme Hepatik
Ekskresi renal parent drug <3
Autoinduksi metabolisme Ya
Interaksi
Meningkatkan efek/toksisitas: cimetidine,
itraconazole, ketokonazole, dan antibiotik
makrolida meningkatkan konsentrasi plasma.
Peningkatan toksisitas bila digunakan bersama
inhibitor protease (indinavir, saquinavir dll) atau
kontrasepsi oral.
Ketokonazole sebaiknya tidak diberikan bersama.
Pemberian dengan prednisone pada 14 hari
terapi awal, berhubungan dengan insiden dan
keparahan rash.

Menurunkan efek: Rifampin dan rifabutin menurunkan
konsentrasi plasma akibat induksi CYP3A, karena
nevirapine dapat menurunkan konsentrase inhibitor
protease, maka tidak boleh diberikan bersamaan, atau
bisa juga dengan peningkatan dosis.
Nevirapine menurunkan konsentrasi kontrasepsi oral,
serta efek ketokonazole dan methadone. Nevirapine
menurunkan konsentrasi serum beberapa agen
inhibitor protease (AUC indinavir dan saquinavir
diturunkan. Tak ada efek dengan ritonavir).
Pembahasan jurnal
Judul
Liver toxicity caused by nevirapine

Penulis
Gonzlez de Requena, Daniela; Nez,
Marinab; Jimnez-Ncher, Inmaculadaa;
Soriano, Vincentb
Author Information

a
Service of Pharmacy, and
b
Department of
Infectious Diseases, Instituto de Salud Carlos III,
Madrid, Spain.
Received: 27 July 2001; accepted: 29 August
2001.
Nama jurnal
AIDS: 25 January 2002 - Volume 16 - Issue 2 -
pp 290-291
Latar belakang
Peringatan risiko toksisitas liver pada penggunaan
nevirapine sudah dikemukakan oleh otoritas
kesehatan. Karena itu direkomendasikan untuk
melakukan monitoring tertutup terhadap
parameter parameter laboratorium selama 12
minggu pertama terapi. Meskipun peningkatan
transaminase sudah menjadi efek samping yang
umum, dan toksisitas tingkat 3-4 terjadi pada 8-
17% pasien yang mendapat terapi nevirapine,
tetapi hepatitis jarang terlihat (<2% kasus)
Pelaksanaan
Metode yang dipakai: case control study
Jumlah pasien: 70 orang yang mendapat nevirapine (200mg
2 kali sehari) tripel kombinasi dan dibagi menjadi 2
kelompok. Kelompok pertama pasien yang sudah
mengalami hepatotoksik dengan berbagai tingkat
keparahan, dan kelompok kedua adalah kontrol yaitu
pasien tanpa peningkatan transaminase.
Penggunaan analog nukleosida diibandingkan pada kedua
kelompok. Pasien distratifikasikan berdasarkan adanya
antibodi virus hepatitis C.
Sampel darah diperiksa 12 jam setelah pemberian dosis.
Pengukuran level plasma nevirapine menggunakan HPLC.
Hasil
Puncak level transaminase 33 orang subjek kelompok pertama diukur
pada pertengahan waktu 6.1 bulan setelah terapi nevirapine dimulai.
Hasilnya, ringan sampai sedang pada 70% pasien: 23 dari mereka positif
HCV.
Rentang median konsentrasi plasma nevirapine pada subjek yang
mengalami peningkatan transaminase terlihat signifikan lebih tinggi
dibanding kontrol [6.25 g/ml (3.8-29) versus 5.2 g/ml (0.67-9.6);P =
0.025.
Saat infeksi HCV dimasukkan ke dalam analisis, tingkat level plasma
nevirapine dan HCV seropositif yang lebih tinggi ditemukan sebagai faktor
yang menunjukkan hepatic injury [odds ratio (OR) 1.7, 95% confidence
interval (CI) 1.2-2.6, P = 0.007 and OR 11.7, 95% CI 3.2-42.8, P = 0.0002,
respectively].
Lebih lanjut, pada subjek dengan hepatitis C kronis, level plasma
nevirapine diatas 6 g/ml berkaitan dengan risiko toksisitas hati sebesar
92% .
Kesimpulan
Kesimpulannya, temuan penulis mendukung teori
penggunaan nevirapine berkaitan dengan
toksisitas pada hati yang terjadi setelah beberapa
bulan terapi, dan itu bukanlah bagian dari reaksi
hipersensitivitas sistemik.
Infeksi HCV kronis berperan sebagai independent
predisposing factor pada munculnya toksisitas
hati yang berkaitan denngan nevirapine.
Oleh karena itu, monitor level konsentrasi plasma
nevirapine, khususnya pasien dengan hepatitis C
kronis, sudah harus menjadi keharusan.