Gangguan depresif adalah gangguan psikiatri yang menonjolkan
mood sebagai masalahnya, dengan berbagai gambaran klinis yakni gangguan episodedepresif, gangguan distimik, gangguan depresif mayor dan gangguan depresif unipolar serta bipolar. The Oxford Dictionary mendefinisikan depresi sebagai keadaan low spirits or vitality
(lemah jiwa atau semangat hidup). Dalam kenyataannya, kebanyakan orang mengalami keadaan ini pada beberapa tahapkehidupan mereka. Namun, psikiater jarang mengaitkan perubahan mood dengandepresi hanya jika hal itu berlangsung dalam jangka waktu lama yangmenyebabkan ketidakmampuan seseorang. Mood depresi dapat berhubungandengan perasaan bersalah, kecenderungan bunuh diri dan terganggunya fungsitubuh (seperti kehilangan berat badan, hilangnya libido atau gangguan pola tiduryang ditandai dengan terbangun lebih awal) dan berlangsung beberapa mingguatau beberapa bulan, seringkali tanpa faktor pencetus, gangguan ini hampir selalumenghasilkan fungsi interpersonal, sosial, dan pekerjaan terganggu. 1,2,3 Farmakoterapi atau terapi obat merupakan komponen penting dalampengobatan gangguan depresif. Ada banyak faktor yang harus diperhitungkan,misalnya target simptom, kerja obat, farmakokinetik, cara pemberian, efek samping, interaksi obat, sampai pada harga obat.
2
Transmitter utama yang terlibat dalam depresi adalah dopamin,norepinefrin, dan serotonin. Penelitian telah menunjukkan bahwa prosestransduksi sinyal neuronal yang melampaui tingkat reseptor adalah targetpotensial untuk kerja antidepressan (Nestler, 1989; Racagni, 1992). Pemikiranterakhir adalah beberapa mekanisme reseptor yang berbeda memicu kaskadesinyal interseluler yang berbeda yang dapat mengaktifkan faktor transkripsi, yangpada akhirnya, meningkatkan ekspresi gen yang mengkode protein, yang berperanpenting dalam pemulihan fungsi saraf yang terlibat dalam pengaturan mood .(Tardito, 2006).
BAB IIPembahasanA. Definisi Antidepressan Penanganan depresi mengandalkan berbagai kelompok senyawaterapeutik antidepressan, antara lain karena depresi klinis merupakan suatusindrom kompleks dengan keparahan yang sangat beragam. Senyawa pertamayang berhasil digunakan adalah anti depressan trisiklik, yang memberikan rentangefek neurofarmakologis yang lebar, selain kerja utamanya yang didugamenghambat norepinefrin dan transpor serotonin ke ujung saraf secara tidak tetap,dengan demikian terus-menerus memfasilitasi fungsi noradrenergik dan jugakemungkinan serotonergik di dalam otak. Inhibitor monoamin oksidase yangmeningkatkan konsentrasi berbagai senyawa amin di otak juga telah digunakan.Saat ini, sederet senyawa hasil penemuan baru
terutama inhibitor selektif ambilan kembali serotonin- mendominasi penanganan gangguan depresif dandigunakan secara luas untuk menangani gangguan ansietas yang parah. 5 B.KlasifikasiObatAntidepressan Sistem klasifikasi berdasarkan mekanisme kerja dianggap lebihrensponsif untuk efek antidepressan jika dibandingkan dengan pendasaranstruktur. Klasifikasi berdasarkan sistem farmakodinamik memiliki keuntunganheuristik, didalamnya terdapat teori dari patofisiologi penyakit, dapat denganmudah menyesuaikan agen baru saat tersedia, dan menyediakan dasar yangrasional untuk pilihan pengobatan dalam praktek klinis. 4 a.AntidepressanTrisiklik( Tricyclic Antidepressant (TCA)) Antidepresan trisiklik adalah golongan antidepressan yang telah digunakan secara luas untuk pengobatan depresi. Istilah trisiklik mengacu padastruktur kimianya yang terdiri dari tiga cincin. 6
FarmakodinamikTCA TCA setidaknya memiliki lima atau lebih obat yang terkandungdidalamnya; inhibitor aktivitas pengambilan kembali serotonin, inhibitor aktivitas
pengambilan kembali norepinefrin, anti-muskarinik, antagonis alfa-1 adrenergik,serta anti histamin. TCA juga menghambat kanal sodium pada tingkat overdosisyang dapat menyebabkan aritmia jantung dan kejang yang berpotensi letal. 5 TCA menghambat pengambilan kembali dari serotonin dan norepinefrin,dua neurotransmitter yang penting pada sistem saraf pusat, yang akan kembali kesel otak. Neurotransmitter, seperti serotonin dan norepinefrin, adalah senyawakimia yang diproduksi oleh sel otak yang disebut neuron yang memungkinkanterjadinya hubungan antara senyawa tersebut. Neurotransmitter dilepaskan olehsatu neuron pada ruang antara neuron yang satu dengan neuron berikutnya.Kemudian, neurotransmitter tersebut berhubungan dengan sisi spesifik padapermukaan membran neuron yang disebut reseptor. 6
Gambar 1. Mekanisme kerja antidepressan trisiklik ( Diambil dari
Drugs used inaffective disorders. In: Pharmacology, 4 th
edition. Rang HP, Dale MM and Ritter JM. Edinburgh,UK: Harcourt Publishers Ltd, 2001:550
565 .)
Dari sana, sinyal kimia di transformasikan kedalam impuls listrik yangberjalan kembali ke neuron, yang menyebabkan pelepasan lanjutan darineurotransmitter. Proses neurotransmitter ini berlangsung sepanjang rantaineuron. Selama proses neurotransmisi, setelah neurotransmitter dilepas dan sinyalkimia telah ditransfer ke neuron yang berdekatan, neurotransmitter akan ditangkap kembali ke dalam sel otak yang disebut dengan reuptake (pengambilan kembali). Dengan memblok pengambilan kembali neurotransmitter ke dalam selotak dari tempat mereka berasal, antidepressan dapat memperkuat efek neurotransmitter. 5,6,7 Kemampuan pengambilan kembali TCA bergantung dari strukturkimianya. Satu jenis obat mungkin sangat baik dalam mem block norepinefrinmisalnya clomipramin, sebaliknya jenis lain lebih menonjol pada penghambatanpengambilan kembali serotonin misalnya desipramine dan maprotiline. 6,7
Farmakokinetik Kebanyakan antidepressan diabsorbsi cukup baik setelah pemberian oral.Pemberian obat trisiklik paling aman diberikan dosis tunggal. Senyawa trisiklik antikolinergik kuat dosis tinggi dapat menghambat aktivitas gastrointestinal danwaktu pengosongan lambung, sehingga menyebabkan absorbsi lebih lambat atautidak teratur. Konsentrasi trisiklik dalam serum mencapai puncaknya dalambeberapa jam. 5 Antidepresan trisiklik merupakan obat yang relatif lipofil, begitudiabsorbsi akan tersebar luas. Obat ini terikat kuat pada protein plasma dan padakonstituen jaringan, menghasilkan volume distribusi nyata yang besar.Antidepressan trisiklik dioksidasi oleh enzim mikrosomal hati, diikuti konjugasioleh asam glukuronat. 5
Tabel 1. Farmakokinetik antidepressan (Diambil dari Michael G. Gelder, Juan J. Lpez- Ibor Jr, Nancy C. Andreasen New Oxford Textbook of Psychiatry.2000)
EfekSamping Sebagian besar efek samping dari penggunaan antidepressan biasanyamenghilang setelah 3-4 minggu, walaupun ini tidak selamanya terjadi. 6-
Karena TCA menghambat neuron kolinergik pada sistem saraf, sehinggamenimbulkan efek samping antikolinergik , yaitu mulut dan kulit kering,penglihatan kabur, konstipasi, dan susah buang air kecil. 6 -
Pasien juga dapat merasakan pusing. Pusing disebabkan oleh efek obat yangdapat menurunkan tekanan darah sehingga menyebabkan hipotensi ortostatik. 6 -
Kenaikan berat badan juga merupakan masalah yang lain, terutama padapenggunaan Elavil (amitriptylin), Pamelor (nortriptilin), dan sinequan(doxepin). 6 -
Efek samping lainnya adalah narrow-angle glaucoma , aritmia jantung (palingsering ditemukan). Pada pasien dengan riwayat kejang maka TCA harusdimonitor karena antidepressan TCA dapat menjadi pemicu terjadinya kejang. 6
b.AntidepressanTetrasiklik ( Tetracyclic Antidepressant) Mekanisme kerja mirtazapine yang jelas masih belum diketahui. Secaraumum, antidepressan tetrasiklik, mirtazapine dan maprotilin, bekerja dengan meningkatkan neurotransmisi, noradrenergik dan serotonergik (5-HT 1 ). Metodepecapaian hasil akhir antara kedua jenis obat ini berbeda. Mirtazapin bekerjaterutama sebagai antagonis poten pada postsinaps 5-HT 2 dan 5-HT 3 (serotonergik)dan pusat reseptor a- 1 adrenergik (noradrenergik). Maprotilin tidak memilikitingkat spesifitas terhadap subtipe reseptor. 11 Mirtazapin juga merupakan antagonis kuat pada reseptor histamin pusatdan perifer (H 1 ), hal inilah yang menjelaskan efek sedatif dari obat ini. 11
Farmakokinetik Mirtazapine dengan cepat diserap setelah pemberian oral. Konsentrasiserum puncak dicapai dalam waktu 2 jam mengikuti dosis. Biovaibilitas absolutmirtazapin adalah sekitar 50% dan tidak dipengaruhi oleh makanan. 85%mirtazapin terikat dengan protein. 11
EfekSamping Efek samping yang paling sering dilaporkan dari mirtazapin adalahmengantuk (54%), mulut kering (25%), konstipasi (13%), dan nafsu makanmeningkat (17%), asthenia, agitasi, gelisah, bingung, atau pusing. 11 c.PenghambatMonoaminOxidase( Monoamin Oxidase Inhibitor (MAOI)) MAO merupakan suatu enzim yang mengandung flavin yang beradadalam membran-membran mitokondria yang ada di ujung saraf, hati, mukosausus, serta organ-organ lain. ( Cesura and Pletcher,1992). 5 Selama bertahun-tahun, MAOI dihindari oleh beberapa psikiater karena berbahaya atau tidak efektif. Pada kenyataannya, MAOIs dapa t menjadi obatyang aman dan efektif jika digunakan dengan cara dan pasien yang tepat. Padadasarnya, MAOIs yang tersedia sangat tepat untuk pasien dengan gambaran atypical dan untuk mereka yang tidak berespon dengan antidepressan klasik. 8
FarmakodinamikaMAOI MAO terdiri dari dua subtipe, A dan B. Bentuk A dari MAO istimewauntuk metabolisme serotonin (5-HT) dan Norepinefrin (NE), monoamin yangpaling berhubungan dengan depresi. Bentuk B istimewa untuk metabolismeamine, termasuk fenetilamin. MAO-A dan MAO-B memetabolisme dopamin(DA) dan tyramin. Kedua bentuk MAO ini ditemukan di otak. Ujung saraf 10serotonin dan norepinefrin mengandung terutama MAO-A, usus manusia; MAO-A, dan platelet MAO-B. 5,9
10serotonin dan norepinefrin mengandung terutama MAO-A, usus manusia; MAO-A, dan platelet MAO-B. 5,9 Gambar 2. Mekanisme Kerja MAO Inhibitor ( Diambil dari Mycek,Mary J. Harvey,Richard A. Champe,Pamela C.Lippincotts Illustrated Reviews: Pharmacology , 2nd edition.America; Lippincott Williams & Wilkins. 2000)
MAO-A dalam otak harus dihambat agar kinerja maksimal antidepressandapat berlangsung. Hal ini tidak mengherankan, karena ini adalah bentuk MAOyang memetabolisme 5-HT dan NE, dua dari tiga komponen dari neurotransmittertrimonoaminergik yang berhubungan dengan depresi dan kerja antidepressan; baik 5-HT dan NE menunjukkan peningkatan tingkatan otak setelah penghambatanMAO-A, bersama dengan MAO-B, juga memetabolisme DA, tetapi inhibisiMAO-A saja tidak menunjukkan kenaikan bermakna pada tingkat otak sejak MAO-B masih bisa memetabolisme DA. 9 Inhibisi MAO-B tidak efektif sebagai antidepressan, karena tidak terdapat efek langsung pada metabolisme baik 5-HT maupun NE, dan sedikit atautidak adanya akumulasi DA disebabkan karena aksi lanjutan dari MAO-A. 9
11
Farmakokinetik
Inhibitor MAO diabsorbsi dengan cepat jika diberikan melalui mulut danmenghasilkan penghambatan MAO yang maksimal dalam 5 sampai 10 hari( Murphy, et.al, 1987) . Informasi yang tersedia mengenai inhibitor MAO hanyasedikit. Walaupun aktivitas biologis inhibitor MAO diperpanjang akibat sifatinteraksinya dengan enzim MAO, namun efikasi klinisnya tampak berkurang jikaobat ini diberikan kurang dari satu kali. 5
EfekSamping Inhibitor MAO dapat menginduksi sedasi atau perangsangan perilaku danberesiko tinggi menginduksi hipotensi postural, kadang-kadang disertai sedikitpeningkatan tekanan darah diastolik berkelanjutan. 5 d.
telah menggantiantidepressan trisiklik sebagai obat pilihan dalam pengobatan kelainan depresi,hal ini disebabkan karena SSRI dapat dilorensi lebih baik dan dapat digunakan dalam dosis tinggi. SSRIs memblok pengambilan kembali serotonin (5 -HT IA , 5-HT 2C , dan 5-HT 3C ) ke dalam presinaps nervus terminal, dengan demikianneurotransmisi serotonin meningkat, yang menghasilkan efek dari antidepressan. 10
Farmakodinamik
Seperti namanya, SSRIs selektif menghambat transport serotonin. Hal ini menyebabkan peningkatan serotonin secara tiba-tiba terutama pada daerahsomatodendritik dari neuron serotonergik. Peningkatan serotonin dalamsomatodendritik dari neuron serotonin menyebabkan desensitisasi autoreseptorsomatodendritik serotonin-IA. 7 Sekali desensitisasi autoreseptor somatodendritik, impuls neuronal tidak lagi dihambat oleh serotonin. Dengan demikian, aliran impuls neuro teraktivasi.Hal ini menyebabkan peningkatan pelepasan serotonin dari akson terminal, yangmenyebabkan desensitisasi reseptor serotonin postsinaps sebagai hasil akhir.Desensitisasi reseptor tersebut mungkin berkontribusi pada kerja terapeutik dari SRIs atau dapat bekontribusi terhadap perkembangan toleransi dari efek sampingakut dari SSRIs. Efeksamping -
Stimulasi reseptor 5-HT 3 diduga ikut menyebabkan efek merugikan yangmenjadi ciri golongan obat ini, termasuk efek pada gastrointestinal (mual,muntah) dan seksual (orgasme lambat atau terganggu). 5,7 -
Stimulasi reseptor 5-HT 2C dapat ikut menimbulkan risiko agitasi ataukegelisahan yang kadang-kadang diinduksi oleh inhibitor ambilan kembaliserotonin. 5,7
e.
AntidepressanAtipikal( Atypical Antidepressant ) Beberapa antidepressan atipikal semata-mata adalah penghambatpengambilan kembali, diantaranya adalah serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs ) , norepinephrine and dopamine reuptake inhibitors (NDRIs), dan norepinephrine reuptake inhibitors (NRIs). SNRIs termasuk venlafaxine(Effexor), duloxetine (Cymbalta), dan milnacipran. NDRIs termasuk bupropion(Wellbutrin). NRIs termasuk reboxetine (Edronax, Vestra). Antidepressan atipikallainnya merupakan kombinasi dari inhibisi pengambilan kembali dan blokerreseptor. Diantaranya termasuk trazodone (Desyrel), nefazodone (Serzone),maprotiline, dan mirtazapine (Remeron). 4
mik
S erotonin and norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs)
Salah satu kelas pengobatan (SNRI) menghambat pengambilan kembaliserotonin dan norepinefrin. Jenis spesifik dari kelas ini adalah venlafaxine, adalahderivat fenil bisiklik etilamin yang juga memiliki metabolit aktif. 4 Efek farmakologis venlafaxine bergantung dosis. Pada dosis rendah, obatini memiliki efek seperti SSRIs, pada dosis medium hingga dosis tinggi, inhibisipengambilan kembali norepinefrin (NE) juga terjadi, dan pada dosis sangat tinggiinhibisi pengambilan kembali dopamin (DA) juga terjadi. 7
Norepinephrine and dopamine reuptake inhibitors (NDRIs)
Mekanisme utama dari bupropion (salah satu jenis NDRIs) adalahmengaktivasi dopaminergik, noradrenergik, dan jalur nikotinat dengan sedikitefek pada jalur serotonergik ( Ascher, 1995) . Efek dari bupropion sebagian besaradalah memblok pengambilan kembali dopamin, mungkin dengan caramenempati pompa pengambilan dopamin ( Horst, 1998.) 4
Norepinephrine reuptake inhibitors (NRIs)
Reboxetine adalah obat antidepresi yang tidak memiliki efek padaserotonin. Obat ini selektif menghambat pengambilan kembali norepinefrin ( Kent,2000) . 4
Farmakokinetik
S erotonin and norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs)
Venlafaxine diserap dengan baik pada traktus digestivus dandimetabolisme di hati untuk senyawa metabolit aktifnya ( O-desmethylvenlafaxine ). Konsentrasi puncak plasma terlihat dalam waktu 2 jam. (Troy, 1995; Troy 1997) . 4
Norepinephrine and dopamine reuptake inhibitors (NDRIs)
Bupropion di metabolisme di hati. Sekitar 85% terikat pada protein.Penelitian menjukkan bukti bahwa ginjal klirens dari bupropion mencapai 80%dan waktu paruhnya diperpanjang hingga 34 jam. 4
Norepinephrine reuptake inhibitors (NRIs) Reboxetine dimetabolisme di hati. Reboxetine memiliki watu paruh 13 jam dan diekskresi sebagian besar melalui ginjal. ( Kent 2000) 4
EfekSamping
S erotonin and norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs)
Efek samping yang sering timbul adalah,mengantuk, penambahan beratbadan, mual, masalah seksual, dan efek antikolinergik yaitu mulut dan kulitkering, penglihatan kabur, konstipasi, dan susah buang air kecil. 6,12
Norepinephrine and dopamine reuptake inhibitors (NDRIs)
Efek samping bupropion disebabkan karena aktivitas proadrenergik yangberlebihan sehingga dapat timbul insomnia, agitasi, atau mual. 7
Norepinephrine reuptake inhibitors (NRIs)
Efek samping yang paling sering timbul adalah efek antikolinergik yaitumulut dan kulit kering, penglihatan kabur, konstipasi, dan susah buang air kecil,serta gangguan seksual. 6,12
BAB IVKesimpulan Depresi merupakan gangguan mood yang disebabkan adanyaabnormalitas biologis. Laporan terakhir, neurotransmitter monoamin yaitunorepinefrin, dopamin, serotonin, dan histamin masih menjadi perhatian utamasebagai etiologi dari gangguan mood ini. 1 Kebanyakan antidepressan melakukan kerja penting penting terhadapmetabolisme neurotransmitter monoamin dan reseptornya, terutama norepinefrindan serotonin ( Buckley and waddington, 2000; Owens et.al, 1997) . Keefektifandan kerja terapeutik antidepressan, serta bukti kuat kecenderungan genetiknya,memunculkan dugaan bahwa dasar biologis gangguan mood yang parahkemungkinan melibatkan fungsi abnormal neurotransmisi monoamin. 5 Antidepressan yang digunakan sekarang memiliki prinsip kerja yanghampir sama yaitu menghambat pengambilan kembali serotonin ataupunnorepinefrin serta dopamin. Sehingga memungkinkan semakin banyak neurotransmitter yang berada pada celah sinaps. Penggolongan secara garis besaryaitu antidepressan trisiklik, antidepressan tetrasiklik, MAOIs, SSRIs, sertaantidepressan atipikal.
DAFTAR PUSTAKA 1.
Sadock,Benjamin James;Sadock, Virginia Alcott. Kaplan & Sadocks Synopsis of Psychiatry; Behavioral Sciences/Clinical Psychiatry, 10thEdition. Lippincott Williams &Wilkins. 2007; p. 527,529-530,557-558.2.
Muchid,Abdul, dkk. Pharmaeutical Care untuk Penderita GangguanDepresif. Jakarta. Departemen Kesehatan RI. 2007. Hal. 9, 20.3.
Leonard, Brain. E. Fundamentals of Psychopharmacology, Third Edition.England. John Wiley & Sons Ltd. 2003. P.153.4.
Rip. Mechanism of Action Of Atypical Antidepressants. 2006. Availableat http://tribes.tribe.net/ .Accessed on March 12 th 20125.
Hardman, Joel.G; Limbird, Lee. E. Editor ; Gilman, Alfred,Goodman.konsultan editor. Tim alih bahasa sekolah Farmasi ITB, alih bahasa.Amalia Hanif, dkk. Editor bahasa Indonesia. Goodman & Gilman DasarFarmakologi Terapi, Ed.10, Vol.1. In; Baldessarini, Ross J. Obat- obat danPenanganan Gangguan Kejiwaan; Depresi dan Gangguan Ansietas.Jakarta. EGC. 2007. Hal. 437-4516.
Tricyclic Antidepressants. Available athttp://www.psychatlanta.com/. Accessed on March 12 th 2012.7.
Yildiz,Aysegul. Gonul, Ali Saffet. Tamam,Lut. Mechanism of Actions of Antidepressants: Beyond the Receptors.In; Bulletin of ClinicalPsychopharmacology, Vol.12. Turkey. 2012. Available athttp://www.psikofarmakoloji.org/ .Accessed on March 13 th 2012.8.
Shader,Richard I. Editor. Manual of Psychiatric Therapeutics, 3rd Edition.Lippincott Williams & Wilkins. 2003. P.240, 250-257.9.
Stahl,Stephen M. Felker, Angela. Monoamine Oxidase Inhibitors: AModern Guide to an Unrequited Class of Antidepressants. CNS Spectr13:10. 2008. Available at http://www.psy- world.com/. Accessed on March 13 th 2012.
MAS, BAB III ADA TABEL OBAT NYA, ITU YANG PENTING, TP G BISA DICOPAST, JADI BIKIN TABEL NYA YA LIHAT DI SITUS http://www.scribd.com/doc/87459027/REFERAT-JIWA 1 LAGI ADA BAHANNYA , ;IHAT DI http://www.scribd.com/doc/98327811/Anti-Depresan