Fisikiokimia Obat dan Prodrug

Definisi :

Biofarmasetik adalah studi tentang dampak in-
vitro dari sifat fisikokimia obat dan produk obat
pengiriman obat ke tubuh dalam kondisi
normal atau patologis. Tujuan biofarmasetik
adalah untuk menyesuaikan pengiriman obat
dari produk obat sedemikian rupa untuk
menyediakan aktivitas terapeutik yang optimal
dan keamanan bagi pasien. Salah satunya
dengan mempelajari sifat fisik dan kimia dari
bahan obat.

Sifat fisikokimia obat
Untuk obat yang memiliki kelarutan air
yang tinggi, laju disolusi cepat, dan
tingkat di mana obat melintasi atau
menembus membran sel adalah paling
lambat. Begitu pula sebaliknya pada obat
dengan kelarutannya kecil di air.
Obat umumnya tidak diberikan sebagai zat
obat kimia murni tetapi diformulasikan ke
dalam bentuk jadi dosis (produk obat), seperti
tablet, kapsul, salep, dll, sebelum diberikan
kepada pasien untuk terapi. Produk obat
dirumuskan biasanya mencakup substansi obat
aktif dan bahan-bahan pilihan (eksipien) yang
membentuk bentuk sediaan. Produk obat yang
dirancang untuk memberikan obat untuk efek
lokal atau sistemik. Produk obat umum
termasuk cairan, tablet, kapsul, injeksi,
supositoria, sistem transdermal, dan produk-
produk topikal seperti krim dan salep. Desain
dan formulasi produk obat memerlukan
pemahaman menyeluruh tentang prinsip-
prinsip biofarmasetik dari pemberian obat.

Selain efeknya terhadap kinetika disolusi, sifat fisika
dan kimia dari zat obat serta eksipien merupakan
pertimbangan penting dalam desain produk obat.
Misalnya, larutan intravena sulit dibuat dengan obat
yang memiliki kelarutan air yang buruk. Obat-obatan
yang secara fisik atau kimia tidak stabil mungkin
memerlukan eksipien khusus, pelapis, atau proses
tertentu untuk melindungi obat dari degradasi.

Physicochemical Properties yang harus dipertimbangkan
dalam Desain Produk Obat
pKa dan profil pH
Diperlukan untuk menentukan stabilitas yang optimal dan
kelarutan produk akhir.
Ukuran partikel
Dapat mempengaruhi kelarutan obat dan juga laju disolusi obat.
Polimorfisme
obat ada dalam berbagai bentuk kristal dapat mengubah
kelarutan obat. Selain itu, stabilitas dari setiap bentuk kristal ini
penting, karena obat yang memilki lebih dari satu bentuk fisik.
Higroskopisitas
Dapat mempengaruhi struktur fisik serta stabilitas produk.

Koefisien partisi
Mungkin memberikan beberapa indikasi afinitas relatif dari obat
pada minyak dan air.
Interaksi eksipien
Kompatibilitas eksipien dengan obat dan kadang-kadang elemen
dalam eksipien dapat mempengaruhi stabilitas produk. Hal ini
penting untuk memiliki spesifikasi semua bahan baku.
stabilitas pH
profil Stabilitas obat sering dipengaruhi oleh pH; Selanjutnya,
karena pH di lambung dan usus berbeda, pengetahuan tentang
profil stabilitas akan membantu untuk menghindari atau
mencegah degradasi produk, baik selama penyimpanan atau
setelah pemberian.
Kelarutan, pH, dan Absorbsi Obat
Profil kelarutan-pH merupakan hal penting dari kelarutan
obat pada berbagai nilai pH fisiologis. Dalam merancang
bentuk sediaan oral, formulator harus mempertimbangkan
bahwa lingkungan pH alami dari saluran pencernaan
bervariasi, mulai dari suasana yang asam di perut sampai
sedikit basa dalam usus kecil. Obat yang bersifat basa pada
dasarnya lebih mudah larut dalam media asam,
membentuk garam yang mudah larut. Sebaliknya, obat
asam lebih larut dalam usus, membentuk garam larut pada
pH basa .

Profil kelarutan-pH memberikan perkiraan kasar dari
bagaimana disolusi untuk dosis obat di lambung atau di
usus kecil. Kelarutan dapat ditingkatkan dengan
penambahan eksipien asam atau basa. Solubilisasi aspirin,
misalnya, dapat ditingkatkan dengan penambahan buffer
basa. Pada saat formulasi obat, larutan buffer dapat
ditambahkan untuk memperlambat atau mengubah laju
pelepasan obat.

Stabilitas, pH, dan Absorbsi
Obat
Profil stabilitas pH merupakan hal penting dari laju reaksi
konstan untuk degradasi obat terhadap pH. Jika
dekomposisi obat terjadi dengan asam atau basa katalis,
beberapa prediksi degradasi obat dalam saluran
pencernaan dapat dilakukan. Sebagai contoh, eritromisin
memiliki profil stabilitas tergantung pH. Dalam media
asam, seperti di lambung, eritromisin dekomposisi terjadi
dengan cepat, sedangkan pada pH netral atau alkali, obat
ini relatif stabil. Akibatnya, eritromisin tablet enterik
dilapisi untuk melindungi terhadap degradasi asam dalam
perut.

Ukuran Partikel
Luas permukaan obat akan meningkat dengan
penurunan ukuran partikel. Karena disolusi terjadi
pada permukaan zat terlarut (obat), semakin besar
luas permukaan, semakin cepat adalah tingkat disolusi
obat. Bentuk geometris dari partikel juga
mempengaruhi luas permukaan, dan, selama disolusi,
permukaan terus berubah. Dalam perhitungan
disolusi, partikel zat terlarut biasanya diasumsikan
telah mempertahankan bentuk geometris nya.


Ukuran partikel dan distribusi ukuran partikel
merupakan studi penting untuk obat yang
memiliki kelarutan air yang rendah. Banyak obat
yang sangat aktif secara intravena tetapi tidak
sangat efektif bila diberikan secara oral, karena
penyerapan mulut yang buruk. Griseofulvin,
nitrofurantoin, dan banyak steroid adalah obat
dengan kelarutan air yang rendah; pengurangan
ukuran partikel dengan penggilingan ke bentuk
micronized telah meningkatkan penyerapan oral
obat ini. Hasil ukuran partikel yang lebih kecil
dalam peningkatan total luas permukaan partikel,
meningkatkan penetrasi air ke dalam partikel, dan
meningkatkan laju disolusi. Untuk obat larut
buruk, disintegran dapat ditambahkan ke
formulasi untuk mempercepat disintegrasi tablet
dan pelepasan partikel.

Polimorfisme, solvat, dan Absorbsi
Obat
Polimorfisme mengacu pada susunan zat obat dalam
berbagai bentuk kristal atau polimorf. Dalam
beberapa tahun terakhir istilah polimorf telah sering
digunakan untuk menggambarkan polimorf, solvates,
bentuk amorf, dan solvat desolvated. Bentuk amorf
adalah bentuk bentuk non-kristalin, solvat adalah
bentuk-bentuk yang mengandung pelarut
(melarutkan) atau air (hidrat), dan solvates desolvated
adalah bentuk yang dibuat dengan menghilangkan
pelarut dari solvat tersebut.

Polimorf memiliki struktur kimia yang sama tetapi
sifat fisik yang berbeda, seperti kelarutan, densitas,
kekerasan, dan karakteristik kompresinya.
Beberapa kristal polimorfik memiliki kelarutan air
jauh lebih rendah daripada bentuk amorf,
menyebabkan produk sulit diserap. Kloramfenikol,
misalnya, memiliki beberapa bentuk kristal, dan
ketika diberikan secara oral sebagai suspensi,
konsentrasi obat dalam tubuh ditemukan
tergantung pada persen -polymorph nya di
suspensi. Bentuk nya lebih mudah larut dan
diserap. Sebuah obat yang ada sebagai bentuk
amorf (bentuk bentuk non-kristalin) umumnya
larut lebih cepat daripada obat yang sama dalam
bentuk kristal, yang struktural kaku.

Perubahan bentuk kristal dapat menyebabkan masalah
dalam pembuatan produk. Sebagai contoh, perubahan
dalam struktur kristal dari obat dapat menyebabkan
cracking pada tablet atau bahkan mencegah granulasi
saat dikompresi menjadi tablet. Re-formulasi suatu
produk mungkin diperlukan jika membuat obat dengan
menggunakan bentuk kristalnya yang baru. Beberapa
obat berinteraksi dengan pelarut selama pembuatan dan
membentuk kristal yang disebut solvat. Air dapat
membentuk kristal khusus dengan obat yang disebut
hidrat; misalnya, hidrat eritromisin memiliki kelarutan
yang sangat berbeda dibandingkan dengan bentuk obat
anhidratnya. Ampisilin trihidrat, dilaporkan lebih sulit
diserap karena pelepasannya lebih lambat dari bentuk
anhidrat ampisilin.

Modified-Release Drug Products
Dirancang untuk rute administrasi yang berbeda
berdasarkan sifat fisikokimia, farmakologik, dan
farmakokinetik obat dan pada sifat-sifat bahan yang
digunakan dalam bentuk sediaan.
Istilah lain mendefinisikan yaitu berguna untuk
menggambarkan ketersediaan produk obat berdasarkan
karakteristik pelepasan obat dari produk.
(Shargel, et.al, 2004)


Persyaratan data bioavailabilitas yang ditentukan dalam
Code of Federal Regulations, 21 CFR 320,25 (f)
1. Produk harus menunjukkan lepas lambat, seperti
yang diklaim, tanpa dosis pembuangan (pelepasan
tiba-tiba sejumlah besar obat secara tidak terkendali).
2. Obat harus menunjukkan tingkat kondisi mapan
sebanding dengan yang dicapai dengan menggunakan
bentuk sediaan konvensional diberikan dalam
beberapa dosis, dan yang terbukti efektif.
3. Produk obat harus menunjukkan kinerja
farmakokinetik konsisten antara unit dosis individu.


4. Produk harus memungkinkan untuk jumlah
maksimum obat yang akan diserap dengan
tetap menjaga minimum variasi pasien-pasien.
5. Demonstrasi tingkat obat mapan setelah dosis
yang dianjurkan diberikan harus berada dalam
tingkat obat plasma yang efektif untuk obat.
6. Sebuah in-vitro metode dan data yang
menunjukkan sifat extended-release
direproduksi produk harus dikembangkan. The
in-vitro metode biasanya terdiri dari prosedur
pembubaran cocok yang menyediakan
bermakna in-vitro-in-vivo korelasi.


7.In-vivo Data farmakokinetik terdiri dari tunggal dan
ganda dosis membandingkan produk extended-release
untuk standar referensi (biasanya nonsustained-
release disetujui atau produk solusi). Data
farmakokinetik biasanya terdiri dari data obat plasma
dan / atau obat diekskresikan ke dalam urin. Analisis
farmakokinetik dilakukan untuk menentukan
parameter seperti t 1/2, VD, t max, AUC, dan k.

(Shargel, et.al, 2004)

Dasar-Dasar Umum Absorbsi Obat
Sebelum suatu obat yang diberikan dapat
mencapai tempat kerjaa dalam konsentrasi yang efektif,
obat tersebut harus menembus sejumlah barrier
(pembatas). Barrier merupakan membran-membran
biologis seperti: epitel lambung, usus, paru-paru, darah,
dan otak.

(Ansel, 1989)




3 Tipe Utama Membran
1. Membran yang terdiri dari beberapa lapisan sel
2. Membran yang terdiri dari satu lapis sel, seperti:
epitel usus halus
3. Membran yang tebalnya kurang dari satu lapis sel,
seperti membran suatu sel tunggal

Obat harus melalui lebih dari satu tipe membran
ini sebelum obat ini mencapai tempat kerjanya.
(Ansel, 1989)

Proses-proses Pemindahan Obat
1. Difusi Pasif
Menggambarkan lewatnya molekul-molekul obat
melalui suatu membran yang bersifat inert dan tidak
berpartisipasi aktif dalam proses tersebut.
Proses absorbsi dikendalikan oleh perbedaan
konsentrasi, yakni dari konsentrasi yang lebih tinggi ke
konsentrasi yang lebih rendah.
Hukum Ficks pertama menyatakan bahwa laju difusi
atau transpot melewati membaran sebanding engan
perbedaan konsentrasi pada kedua sisi membran tersebut.
Persamaan handerson hasselbach
Persamaan ini digunakan dalam perhitungan
pH suatu larutan buffer. Sebenarnya perhitungan
ini didasarkan dari kesetimbangan asam basa di
dalam larutan, tetapi dengan tujuan
memudahkan perhitungan maka diciptakan
persamaan ini.
Hukum Ficks Pertama
- = Ka (C1-C2)

Keterangan :
= Laju difusi
C1 dan C2 = Konsentrasi masing-masing membran
Ka = Konstanta pembanding
Konstanta Pembanding (Ka)
tergantung pada :
Koefisien Difusi obat
Ketebalan dan luas membran yang meng-absorbsi
Permeabilitas membran terhadap obat-obat tertentu


(Ansel, 1989)

Membran sel bersifat lipoid, sehingga sangat
permeabel terhadap zat-zat yang larut dalam lemak. Laju
difusi tidak hanya dipengaruhi oleh konsentrasi tetapi juga
dipengaruhi oleh afinitasnya. Semakin besar afinitas
(hidrofobik), maka laju penetrasinya akan semakin cepat ke
membran.
Sel-sel biologis juga dipermasi oleh air dan zat-zat
yang tidak larut lemak, oleh sebab itu membran juga
mengandung pori-poriyang erisi air atau saluran yang dapat
meyebabkan lewatnya tipe zat-zat ini.
(Ansel, 1989)

Pori-pori yang berisi air ukurannya berbeda dari
membran satu dan yang lainnya, dengan demikian sifat
permeabilitas individual untuk obat-obat tertentu dan zat-
zat lainnya sangat khas.
Membran sel lebih permeabel terhadap bentuk tidak
terion dibandingkan dengan bentuk terionnya, karena
kelarutan bentuk tak terion lebih besar dalam lemak dan
sifat muatan membran sel yang banyak menghasilkan
pengikatan dan penolakan obat terion, sehingga mengurangi
penetrasi sel.
(Ansel, 1989)

Ion-ion juga mengalami dihidrasi melalui
penggabngan dengan molekul-molekul yang tidak
terdisosiasi sehingga mengurangi kemampuan
berpenetrasi.
Derajat ionisasi tergantung pada pH larutan
dimana obat tersebut ditampilkan ke membran
biologis. Karena pH cairan tubuh bervariasi (pH
lambung=1 ; pH usus=6.6 ; pH plasma darah=7).
Absorbsi suatu obat dari berbagai cairan
tubuh akan berbeda dan bisa menentukan tipe
bentuk sediaan dan rute pemberian yang dipilih
untuk suatu obat.


(Ansel, 1989)

pH dari lingkungan obat memengaruhi laju dan
derajat distribusinya, karena obat tersebut akan menjadi
terion atau tidak terion.
Absorbsi darai berbagai tempat dapat dibantu
dalam hal-hal tertentu dengan suatu pengaturan pH
pada permukaan yang mengabsorbsi. Hal ini dapat
dilakukan dengan membuat formulasi farmasi dengan
zat-zat dapar.


(Ansel, 1989)

2. Mekanisme Transpor Khusus
Meliputi komponen-komponen menbran
berupa enzim atau zat-zat lain yang dapat
membentuk kompleks dengan obat atau zat lain
pada permukaan membran, setelah kompleks
bergerak melewati membran yang melepas obat,
dengan pembawa (carrier) kembali ke permukaan
awal.
Transpor khusus bisa dibedakan dari
perpindahan pasif dalam hal proses menjadi jenuh
sebagai jumlah pembawa yang ada untuk suatu zat
tertentu menjadi terikat seluruhnya yang
mengakibatkan penundaan proses transpor.
(Ansel, 1989)

Jika dua zat diangkut dengan mekanisme yang
sama, salah satu akan menghambat tanspor yang lain
secara kompetitif oleh zat-zat yang mengganggunya
dengan metabolisme sel.



(Ansel, 1989)