Jk proses hemostasis berfx normal tdk tjd

perdarahan yg berlebihan maupun

pembentukan trombus yg tdk diinginkan
Tx yg memodifikasi jalur koagulasi,
fibrinolisis, & agregasi trombosit berguna utk
pasien yg mengalami pembedahan or penykt
CV
7an utama intervensi tx thd mekanisme
hemostatik:
1. Menghambat koagulasi darah
2. Menstimulasi lisis dari trombus yg telah
terbentuk ttp tdk diharapkan
3. Menghambat fungsi platelet

Prosedur pembedahan tertentu spt operasi
sendi panggul & bypass kardiopulmoner
dimana darah mengalami kontak dengan
material asing, mengawali proses koagulasi
darah dan tjd pembentukan trombus
Pd keadaan tsb pemberian antikoagulan
profilaksis, biasanya heparin atau koumarin,
efektif mengurangi pembentukan trombus yg
tdk diharapkan

Aktivasi yg cepat dr sistem fibrinolisis utk
melisiskan trombus & mengawali antikoagulasi
utk meminimalkan pembentukan bekuan lbh
lanjutefektif dlm manajemen keadaan klinis
spt trombosis vena dlm, infark miokard akut, &
emboli pulmoner dimana trombus telah
terbentuk
Uji klinik mendukung penggunaan obat
penghambat fx trombosit pd manajemen peny
CV & stroke

Mekanisme interaksi sistem koagulasi, fibrinolitik, dan
agregasi trombosit lht gb 1
Pemb darah dilapisi sel endotel, yg mrpk permukaan
nontrombogenik
Jk darah mengalami kontak dg jaringan lain atau dg
permukaan benda asing:
Trombosit diaktifkan oleh,mis. paparan kolagen
Koagulasi darah diinisisasi oleh mis. faktor jaringan
Pembersihan trombi ol sistem fibrinolitik
tergantung pada pembentukan plasmin
Ke-2
proses
berhub
sgt erat
Pembuluh darah yg rusak
Adesi trombosit Inisiasi koagulasi
Pelepasan mediator
Trombin
Agregasi trombosit
Fibrin
Trombus
Fibrinolisis
Produk degradasi fibrin
Gambar 1. Peran trombin
& trombosit & interaksinya
dlm trombosis
Mekanisme Aksi (lanjt)
Agregasi Trombosit
Koagulasi
Fibrinolisis


Koagulasi
darah tjd sbg
hasil dr
konversi
sequential dari
satu seri
protein mjd
enzim
protease yg
aktif scr
katalitik (gb2)

Gambar 2
Proses koagulasi tdr atas 2 jalur: ekstrinsik &
intrinsik
Jk endotelium mengalami kerusakan, darah
mengalami kontak dg sel yg mengekspresikan
faktor jaringan (suatu lipoprotein membran)
bersama F VII mengaktifkan F X mjd Xa
F Xa bersama kofaktor Va & trombosit aktif
mengubah protrombin mjd trombin. Trombin kmdn
mengubah fibrinogen mjd monomer fibrin, yg scr
spontan mengalami polimerisasi mjd bekuan fibrin
Selain membekukan fibrinogen, trombin
mengaktifkan trombosit & mengubah faktor V &
VIII mjd bentuk aktif (Va & VIIIa)
Faktor VIIIa, trombosit aktif bersama IXa
mengubah X mjd Xa mll jalur alternatif (jalur
intrinsik)


Peristiwa akhir dr proses koagulasi adlh fibrin
cross-linking & fibrinolisis.
Fibrin distabilisasi ol F XIIIa (transglutaminase).
Fibrinolisis yg dikatalisis ol plasmin mencairkan
bekuan.
Kebanyakan enzim yg terlibat dlm koagulasi termsk
dlm serin
protease. Plasma jg mengandung berbagai inhibitor
protease yg mengatur kaskade koagulasi
2 antikoagulan utama, heparin & koumarin
menghambat koagulasi yg menghasilkan hal yg sama
(mis pe< deposit fibrin), ttp dg meknsme kerja yg
sgt berbeda
Heparin diperoleh dr mukosa intestinal babi or
paru2 sapi memp BM 15kDa
Heparin bekerja dg berikatan dg AT-III
(glikoprotein plasma), yg berfx sbg inhibitor utama
enzim pembekuan serin protease
AT-III menghambat serin protease dg membentuk
komplek molar 1:1 stabil. Heparin terikat pada
lysine-rich site dari AT-III, meningkatkan kec
inhibisi, t.u faktor Xa & trombin, jg faktor IXa &
XIa; heparin berdisosiasi dr komplek tsb & dpt
berinteraksi lg dg molekul AT-III yg lain (gambar
3)
Mskpun heparin dosis rendah bekerja t.u dg
menetralisis faktor Xa, pd dosis tinggi bekerja
mencegah aktivasi trombosit, faktor V & VIII
Heparinheterogen; fraksi yg paling kuat
terikat pd AT-III yg menghasilkan efek
antikoagulan paling kuat
Fragmen heparin dg BM rendah memp t1/2 lbh
panjang dibanding heparin standar shg bisa
diberikan dg frek <

heparin Antitrombin III
Plasma serin
protease
Komplek ternari
Komplek inaktif
Gambar 3
warfarin & dikumarol
Menyerupai mirip struktur vit K & bkrja dg
menghambat regenerasi vit K
Protein tgt vit K termsk faktor pembekuan VII, IX,
& X, protrombin, & protein antikoagulan C & S ke6
ptotein tsb dalam terminal as aminonya memp
residu as glutamat yg mengalami karboksilasi ol
enzim mikrosomal hepar membentuk residu GLA yg
berfx sbg binding site untuk Ca
2+
.
Koumarin menghambat sintesis faktor pembekuan
fungsional ttp tdk memp efek langsung pd faktor yg
disintesis sblmnya. Dg dmkn kelambatan tjd sblm
efek antikoagualan terlihat scr klinis
Faktor yg pertama menurun: faktor VII,yg memp
t1/2 5 jam, diikuti faktor lain yg memp t1/2 lbh
panj. Efek antikoagulan tercapai sepenuhnya dlm 2-
3 hr
Krn warfarin mempunyai onset antikoagulan yg
lambat, tx heparin dpt diberikan pd 5 hr pertama
akan melawan kemungkinan hiperkoagulasi transien
krn supresi sintesis protein C oleh warfarin
Protein

Residu
glutamat
Glutamat
karboksilase
Vit K
Vit K epoksid
Warfarin blok
Epoksid reduktase
Protein

residu
karboksi glutamat
Aktivasi & kmdn agregasi trombosit mrpk komponen utama
trombosis & mkn terlibat dlm inisiasi trombosis vena
Interaksi trombosit dg kolagen dinding pembuluh darah
mrpk lk pertama dlm agregasi trombosit
Aktivasi trombst ini menyebabkan pembentukan & pelepasan
TXA
2
dr as arakhidonat yg tdpt pd fosfolipid membran
trombosit
TXA
2
: agregator & vasokonstriktor poten .
Aktivasi trombst jg menyebabkan sekresi ADP dr granula
trombosit. TXA
2
& ADP beraksi mll reseptor spesifik
binding site pd membran trombosit utk fibrinogen
Fosfolipid (dari membran sel)
Asam Arakhidonat
PGG2
PGH2
5-lipooksigenase
siklooksigenase
Leukotrien
Fosfolipase A2 Kortikosteroid
_
_ NSAID
Prostasiklin (PGI2)
PGE2
Tromboxan A2
Dipiridamol
_
Bradikinin
Angiotensin
+
Pendekatan tx utama utk mengurangi agregasi
trombosit adlh mll inhibisi siklooksigenase
Aspirin scr irreversibel menghambat
siklooksigenase trombosit shg menghambat
pembentukan TXA2.
Aspirin jg menghambat sintesis PGI2 (inhibitor
agregasi), mskp diduga dosis kecil hy menghambat
TXA2 kurang menghambat biosintesis PGI2


Aspirin:
me insidensi infark miokard & kematian pd
pasien unstable angina,
me insidensi infark miokard pd pasien stable
angina
efektif sbg obat antitrombotik pd pasien yg
menjalani angioplasti koroner atau operasi
bypass
Utk tx pasien transient ischemic attack
Namun dmkn tdpt resiko ulserasi GIT yg dose-
related pd penggunaan aspirin jk panjang
Ibuprofen & indometasin (suatu NSAID)
menghambat siklooksigenase scr kompetitif.
Sulfinpirazon dimetabolisme mjd suatu produk
yg dpt menghambat siklooksigenase
Dipiridamol: antirombotik yg biasanya
digunakan bersama aspirin
Tiklopidin: suatu antitrombosit yg digunakan
utk tx stroke rekuren pd pasien yg intoleran
thd aspirin

Bekuan fibrin dicairkan t.u ol aksi proteolitik dr
plasmin (enzim yg dihasilkan dr aktivasi
plasminogen)
3 aktivator plasminogen yg digunakan scr klinis:
u-PA, streptokinase, & t-PA.
u-PA & t-PA : enzim proteolitik yg memecah
ikatan yg rentan dlm plasminogen utk menghslkan
plasmin
Streptokinase (produk bakterial) membentuk suatu
komplek dg plasminogen yg mmknkan plasminogen
mengaktifkan molekul plasminogen lain mjd plasmin
Plasmin menyerang tdk hy fibrin, tp jg fibrinogen,
faktor V, & VIII
Obat fibrinolitik dpt msbbkan perdrhan selain
mencairkan bekuan
Human recombinant (ru-PA & rt-PA) memp keuntungan
dibdg streptokinase: kemampuan selektif utk terikat pd
bekuan fibrin
streptokinase >murah, tp > imunogenik & tdk dpt
digunakan scr cepat

Warfarin: antikoagulan yg diberikan peroral
Heparin diberikan infus IV or subkutan
Efek antikoagulan max heparin tjd segera stlh pemberian
dosis tunggal, sdgkan warfarin tjd 36-48 jam.
T1/2 heparin dg BM rendah lbh panj dibanding heparin alami,
shg heparin dg BM rendah efektif diberikan sekali sehari mll
injeksi SC
Warfarin dimetab di liver, terikat kuat pd albumin plasma,
sdgkan heparin tdk
Aspirin dihidrolisis dlm plasma mjd as salisilat, dg t1/2 15-20
mnt. As salisilat lbh lanjut didegradasi di hepar. Efek
antitrombotik aspirin berlgsg minimal 2 hr krn trombosit dlm
sirkulasi tdk dpt mensintetsis siklooksigenase. Trombosit
baru hrs diproduksi utk mengembalikan konsentrasi TXA
2
Antikoagulan & antitrombosit digunakan utk
mencegah peny tromboemboli
Heparin efektif utk mencegah & utk tx trombosis
vena & emboli paru
Pd trombosis vena minidose heparin diberikan dg
infus IV kontinus pd dosis yg tdk mempengaruhi
waktu perdarahan in vitro
Dosis > pd proses trombosis yg sdg berlangsung
Respon antikoagulan thd heparin bervariasi
luas pd pasien dg penyakit tromboemboli
Efikasi klinik dioptimalkan jk efek
antikoagulan dipertahankan di atas nilai
minimum yg ditentukan. Resiko perdarahan
me jk dosis heparin dikan APTT
digunakan utk monitor tingkat antikoagulasi.
Antikoagulan oral efektif dlm pencegahan
primer & sekunder tromboemboli vena

Mslh utama yg berhub dg semua obat
antitrombosis adalah perdarahan, mskp
digunakan pd dosis tx
Efek entikoagulan heparin yg berlebihan ditx
dg penghentian obat, jk tjg perdarahan dpt
dibrikan antagonisnya (protamin sulfat)
Pembalikan efek warfarin dpt dicapai dg
tranfusi plasma yg mengandung faktor
pembekuan & pemberian vit K
Perdarahan krn fibrinolisis yg berlbhan dpt
ditx dg asam aminokaproat (Amikar), yg mrpk
inhibitor kompetitif plasmin
Trombositopeni transien (3-15 hr stlh inisiasi tx
heparin) yg tjd krn pembentukan komplek imun
hentikan tx heparin, hitung trombosit akan normal
dlm 4 hr
Heparin adlh anticoagulant of choice pd wanita
hamil & menyusui krn tdk melintasi plasenta shg tdk
menghslkan efek pd fetus.
Antikoagulan oral dpt melintasi plasenta &
menimbulkan abnormalitas SSP atau perdarahan pd
janin
Krn tx warfarin sering berlangsung slm bbrp bulan
hingga tahun, kemungkinan interaksi obat sgt tinggi.
Hal ini krn ikatan albumin plasma yg tinggi & cara
eliminasinya
Heparin: mesbbkan perdarahan, trombositopenia, hipersensitivitas,
hiperkoagulabilitas jika dihentikan
Warfarin : mesbbkan perdarahan, interaksi obat, menginduksi enzim yg
memetabolisme obat, bbrp pasien resisten
Streptokinase: mesbbkan perdarahan dg menyerang fibrinogen & faktor V &
VIII, imunogenik

Urokinase: mesbbkan perdarahan dg menyerang fibrinogen & faktor V & VIII,
mahal
RT-PA: mesbbkan perdarahan dg menyerang fibrinogen & faktor V & VIII,
mahal
Aspirin: Iritasi GI tgt dosis, hipersensitivitas, Reyes syndrom pd anak2
Tiklopidin: netropenia reversibel, rash kulit
Obat gangguan perdarahan
Vit K
Fraksi plasma
Inhibitor fibrinolitik: Asam aminokaproat
Inhibitor Protease Serin: Aprotinin
Vit K
Memberikan aktivitas biologik pd protrombin dan
faktor VII, IX, & X dg berperan dlm modifikasi
posribosomal
Tersedia dlm bentuk tablet 5 mg & ampul 50 mg
efek terlihat setlh 6 jam & komplit stlh 24 jam pd
pengobatan depresi aktivitas protrombin krn
kelebihan warfarin atau defisiensi vit K
Pemberian IV hrs pelan, krn infus cepat dpt
menyebbkan dispnea, chest & back pain, & bahkan
kematian
Vit K
Diberikan pd semua bayi baru lahir mencegah
perdarahan t.u pd bayi prematur
Def vit K sering tjd pd pasien ICU krn diet yg
buruk, nutrisi parenteral, pembedahan, tx
antibiotik multipel, & uremia
Gagal hepar berat yg menyebabkan sintesis
protein & diathesis hemoragik tdk responsif thd
vit K
Fraksi plasma

Defisiensi faktor koagulasi plasma dpt
menyebbkan perdarahan. Perdarahan spontan tjd
apbl aktivitas faktor < 5% normal
Defisiensi Faktor VIII (hemofilia klasik atau
hemofilia A) & Faktor IX (Christmas disease atau
hemofilia B) penyebab dr kebanyakan defek
koagulasi bawaan
Fibrinogen: utk peny afibrinogenemia & sindrom
defibrinasi
Penggunaan fraksi plasma konsentrat beresiko
penularan penyakit hepatitis & AIDS. Faktor VII
rekombinan sdh disintesis & telah terbukti dpt
digunakan scr klinis.
Inhibitor fibrinolitik: Asam
aminokaproat
Asam aminokaproat yg scr kimiawi mirip dg as
amino lisin, adlh inhibitor fibrinolitik sintetik
Scr kompetitif menghambat aktivasi
plasminogen
Diabsorbsi peroral & diekskresi mll ginjal
Asam traneksamat adlh analog Asam
aminokaproat & memp sifat yg mirip
Inhibitor fibrinolitik: Asam aminokaproat
Penggunaan klinik: sbg tx adjuvan pd
hemofilia, sbg tx perdarahan krn obat
fibrinolitik, & sbg profilaksi perdarahan krn
aneurisma intrakranial, perdarahan GIT pasca
operasi, perdarahan pasca prostatektomi,
perdarahan VU
ES al: trombosis intravakular krn inhibisi
aktivator plasminogen, hipotensi, miopati,
diare

Inhibitor Protease Serin:
Aprotinin
Aprotinin adlh inhibitor protease serin yg
menghambat fibrinolisis dg membebaskan
plasmin & mungkin mempunyai efek
antihemoragik lain
Mengurangi perdarahan -sebyk 50%-krn
pembedahan khususnya pd prosedur open
heart, jg pd pasien bypass a. coronaria
Dpt menyebabkan anafilaksi shg tes dg dosis
kecil diperlukan sblm dosis terapeutik
diberikan