Rev Invest Clin 1998; 50: 163-70 Articulo de revision Hemoglobinas anormales y talasemias en la reptblica mexicana *Guillermo Ruiz Reyes ABNORMAL HEMOGLOBINS AND THALASSEMIAS IN MEXICO. Abstract ‘The distribution of abnormal hemoglobins in Mexico is derived from surveys and from the study of patients with hemolytic anemia. In aboriginal populations, more than 3,000 individuals have been studied: structural abnormal hemoglobins are virtually absent in Mexican Indians and the sporadic finding of hemoglobin S amiong them is due to admixture with Africans brought as slaves during the Spanish domination; two new variants of hemoglobin (Mexico and Chiapas) were found in aborigines. The surveys in hybrid groups in selected areas of the country show that in some West and East Coast communities there are different frequencies of Hb § heterozygous, and that a high prevalence of Hb S trait has been found in some communities similar to that in some African areas. In a group of 200 subjects of a town located along the Gulf of Mexico Coast, 6% of Hb § and 15% of thalassemia beta heterozygous is observed. In hospital surveys in-two cities (Guadalajara and Puebla) several abnormalities of hemoglobin have been identified (C, SC, Riyadh, Baltimore, Tarrant, Fannir-Lubbock and Mexico). In the study of isolated cases, mainly of patients with hemolytic anemia, hemoglobins Philadelphia, G-San Jose and D-Los Angeles are seen. The thalassemias are the more frequent hemoglobin abnormalities in selected populations of our country. In 2 community of Italian ancestry a frequency of 1.3% of beta thalassemia trait is found. In our laboratory, 76% of the abnormalities are cases of beta thalassemia trait. Patients with Hb H disease, beta thalassemia (homozygous and heterozygous) and combinations of these abnormalities with hemoglobins S, Hb S + hereditary persistence of fetal hemoglobin (HPFH) and Hb E as well as families with delta-beta thalassemia, HPFH and Hb Lepore Washington Boston have been also detected. Keywords. Hemogiobinopathies. Thalassemias. Mexico. Resumen Lainformacién en México sobre las anormalidades estructurales y de sintesis de la hernoglobina es resultado de encuestas y del estudio de pacientes que sufren anemia hemolitca. En poblacién indigena se han estudiado varios, miles de personas y conclufdo que las hemogiobinas anormales se encuentran virtualmente ausentes en indigenas puros y que los hallazgos esporadicos de Hb $ identificados entre ellos se deben a mezcla con afticanos traidos a ‘México como esclavos durante la colonia. En poblacién indigena se han identificado dos nuevas variantes: la Hb ‘México y la Hb Chiapas. En las encuestas en poblacién hibrida de diversas regiones del pais destaca que en ciertas regiones de las costas occidental y oriental de la replica, se observa una frecuencia variable de heterocigotos de Hb S y que en algunas poblaciones se han encontrado prevalencias elevadas de portadores de Hb S, semejantes alas encontradas en algunas regiones de Africa. En 200 sujetos estudiados en una pablacién de la costa del Golfo de México (Tamiahua, Veracruz) se identificaron 6% de heterocigotos de Hb S y 15% de portadores de talasemia beta. Esta asociacién explica por qué se han encontrado varios heterocigotos dobles de Hb S y talasemia beta, en * Laboratories Clinicas de Puebla. CCorrespondencia Or, Guillermo Ruz-Reyes. Laboratoros Clinicas de Puebla, Bhd, Diaz Ordaz 808, 72530, Puebla, Pue, México. Recibido el 21 de lo de 1997 y aceptado el 17 de octubre de 1997. Vol. 50/No. 2/Marzo-Absil, 1998 163164 GRuizReyes esa zona del pats. En 12,154 adultos estudiados en poblacién hospitalaria de Guadalajara y Puebla, se encontraron otras variantes hemoglobinicas anormales camo C, SC, Riyadh, Baltimore, Tarrant, Fannin-Lubbock y México. La encuesta de una comunidad de origen italiano vecina a la cludad de Puebla, mostré 1.3% de portadores de talasemia beta, frecuencia similar ala observada en las regiones de Italia de donde provinieron los ancestros de los actuales pobladores, Estudiando sujetos afectados de anemia hemolitica se han identificado Hb |iladelfia, Hb C- San José y Hb D-Los Angeles. Por lo que hace a talasemias y sindromes talasemicos, puede afirmarse que talasemia es la anormalidad mas frecuente de la hemoglobina en la poblacién seleccionada de la repGblica mexicana, Una revisin efectuada en nuestro Laboratorio mostré que el 75% de las anormalidades de la hemoglobina corresponden a sujetos heterocigotos para talasemia beta. En el pais se han identificado también pacientes con hemoglobinopatia H; heterocigotos de talesemia alfa; homocigotos y heterocigotos de talasemia beta y combinaciones de esta anormalidad con Hb S, Hb $+ persistencia hereditaria de hemoglobina fetal (PHHF), Hb E y familias con talasemia, delta-beta, PHHF y Hb Lepore-Washingtor-Boston. Palabras clave. Hemoglobinopatias. Talasemias. México. Hemoglobinas anormales La identiticacion de sujetos portadores de hemoglobinas anormales 0 con defectos de su sintesis, se inicié en México en 1950 con la observacién de Mutioz y Lavalle de un paciente con drepanocitosis estudiado en el Hospital Iniantil de México." En los siguientes doce afios, todas las publicaciones sobre el tema se originan en esa institucin2 A partir de 1960 en que Lisker y cols? realizan las primeras encuestas orientadas a descubrit estas alteraciones y se difunden las técnicas para identificarlas, el nimero de casos detectados se incrementa.”"° La informacion sobre hemoglobinas anormales en la reptblica mexicana deriva de: a) encuestas efectuadas en varios niicleos de poblacion indigena e hibrida de diferentes lugares del pais; b) de una encuesta efectuada en una poblacién de origen italiano en México; y c) del estudio de poblaciones hospitalarias. Encuestas en poblacién indigena. La tabla 1 resume las variantes de la hemoglobina identiicadas por Lisker y cols! y por Cabannes y cols" en 3,724 indigenas, supuestamente puros, de diversas comunidades y regiones del pais, pertenecientes a 20 ‘grupos lingtisticos. En dos hermanos nahua, radicados en un poblado préximo a la ciudad de Puebla, y en un mazateco de Oaxaca, se observa una variedad no descrita de hemoglobina, de motilidad r4pida a pH alcalino, en la que se identifica una mutacin en cadena alfa, consistente en la sustitucion de glutamina por acido glutémico en la porcién 54: cs designada Hb México.1220 En otro indigena, del La Revista de Investigacion Clinica grupo Chol, se encuentra otra variante de la hemoglobina, no descrita, denominada Hb Chiapas?" con alteraci6n en cadena affa y alteracion de la secuencia de aminodcido en la posicion 114, cconsistente en la sustitucién de prolina por arginina. Lisker considera que las hemoglobinas anormales se encuentran vitualmente ausentes en indios puros y ue los casos esporddicos de Hb S que se observan se deben a la mezcla con sujetos africanos, traidos a México como esclavos durante la colonia En los hallazgos de Cabannes y cols!¥ en indigenas mayas, destaca la frecuencia con que fueron encontrados pardmetros que sugieren talasemia beta pero de los. cuales no pueden derivarse conclusiones en ausencia de investigaciones clinicas, biol6gicas y familiares y, por lo tanto, deben ser interpretados con cautela. Los recursos de que actualmente dispone la biotogia molecular aplicados a la caracterizaci6n de las. talasemias podrian aclarer la situacion. Encuestas en poblaciones hibridas. Se efectian en diversas regiones de México.2">9 De sus resultados destaca (tabla 2) que en ciertas regiones de las costas, occidental y oriental de la republica, se observa una frecuencia variable de heterocigotos para la Hb Sy otras anormalidades de la hemoglobina. En algunas poblaciones como Tamiahua, en la costa del Golfo, y Cuajnicuilapa y San Marcos en la det Pacttico, Lisker y cols observan una elevada prevalencia de heterocigotos de Hb S. Esto puede explicarse, como ya se indic6, por la inmigraciOn negra ocurrida durante la colonia. Se calcula que en 1,640 fueron traidos a México aproximadamente 150,000 esclavos africanos, cuya mayor proporcién es de origen Bantainopatias en México 165. ‘abla 1. Variantes de hemoglobina en poblaciones indigenas de México. ‘Grupo Subgrps ——Sujetos. AS owas Macromaya Maya 233 o 0 Mayas a3 1 OTALBETA Chol 165 0 T+ CHIAPAS Totonaco 104 o 0 Teel 7 o 0 hontal 101 2 0 Trotal 63 oo Teeltaltzotail 163 0 0 Huasteco 312 oo Laeandén 39 o 0 Mixe 63 o 0 Zoque 31 0 0 Macromisteco Chinanteco 70 oo Zapoteco v7 0 0 Mazateco 261 0 TAS MEXICO Mixteco 158 o 0 Popoioco 7 o 0 Macronaua —Nahua mm 0 2A+ MEXICO Yeaui 96 o 0 Terahumara 9 0 0 Cora 101 0 0 Tarasco Tarasco 133 o 0 Fuentes: Ref 18 mocifiaday Ref 19. Tabla 2. Varlantes de hemoglobina en poblaciones hibridas de México. ‘Comunidades dela costa del Golfo Sujetos —AS% = SS% ‘Ovas 1 Tamiahua ws 10 o TAG) 2 Saladero ne a2 ° ° 3 Veracruz “7 4 ° 1 (A+MENTAY) 4 Paraiso 160 69 ° 1 (A+ RAPIDA") 5 elCarmen 109 28 9 ° 6 Hueyapan de Ocampo 200 90 0 ° 7 Cosamaloapar 200 35 05 1 (TALAS BETA) 8 Tacotalpan 200 25 o ° 9 Acula 200 1s, 0 ° 10 Chacalianguts 200 20 ° o 11 Yanga 12 Cullabuae 400 os ° 2 (TALAS BETA} 13 Omealeo TAQ) Comunidades de ia costa del Pactfico 1 Pochutla 749 a4 ° 2 §, Pedro Mixtepee 335 29 ° 3 Cuajnicutepa 592 mu ° 4 Ometepec 408 a ° 5 Xochielahuaca a ° ° 6 San Marcos 13 m2 o 7 Acapulco ng 101 ° 8 La Sabana 200 25 o 5 (HEF) 11S + PHHF) Vol. 50/No. 2/Marzo-Abril, 1998166 GRuizReyes Tabla 3. Encuestas hospitalarias en Puebla y Guadalajara. Sujetos TALE TABS AC. ‘OTRAS Puebla ‘Aduitos 3,886 ° 6 31 HbA MEXICO Recién nacidos 500 ° ° Ca) Guadalajara Adultos 3,668 ° 3 130 SHBASRIVADH. 1 Hb A+ BALTIMORE. 3 No caractrizadas Recién nacidos 4,600 ° ° 10.2 HbA+TARRANT Y que su inmigraci6n tiene lugar principalmente por la costa oriental de México y, en menor proporcién, or la occidental, particularmente Acapulco.* En la poblacion hibrida aludida se observan heterocigotos para la Hib C; portadores de talasemia beta; sujetos ‘con persistencia hereditaria de hemoglobina fetal y dos variantes no identificadas (“répida” y “Ienta”) de hemoglobinas anormales. Ei hecho de que varios heterocigotos dobles de Hb Sy talasemia beta en la repablica mexicana sean originarios de la parte norte del estado de Veracruz ‘que colinda con Tamaulipas,”"## nos condujo a efectuar una encuesta en la poblacién de Tamiahua2” ‘en donde estudiamos a 200 personas en tas que identificamos 6% de heterocigotos de Hb S y 15% de heterocigotos de talasernia beta, Este hallazgo es importante pues la elevada prevalencia de heterocigotos para talasemia beta es idéntica a la més alta registrada en ttaia, en donde el padecimiento es considerado como un problema de salud péblica. El hallazgo permite suponer que en ‘Tamiahua, la prevalencia de esta combinacion ‘genética pueda ser también elevada. Encuestas en poblacién hospitaria. Tanto en Puebla, en 3,886 adultos y 500 recién nacidos,2"22 como en Guadalajara en 8,268 personast5 se efectéan encuestas de hemoglobinas anormales (tabla 3). En Puebla se identifican dos familias con Hb México, seis portadores de talasemia beta, tres Hb AS y una Hb AC. La Division de Genética del Centro de Investigacion Biomédica del Centro ‘Médico de Oriente del IMSS de Guadalajara, identifica tres portadores de talasemia beta; 14 heterocigotos y 1 homocigoto de Hb S; tres casos de Hb A + Riyadh,» uno de Hb A + Baltimore y dos de Hb A+ Tarrant. El misino grupo, encabezado por Bertha Ibarra, en una encuesta efectuada en 1,661 personas de centros de salud del estado de Jalisco, identifican un sujeto con talasemia alfa, siete heterocigotos de Hb S, cinco heteracigotos de Hb C, dos Hb A+ Chiapas? y 1 Hb A + Fannin Lubbock (tabla 4). Enuna comunidad de origern italiano (Chipilo, Puebla) se estudian 150 personas y se observan dos sujetos con talasemia beta en estado heterocigoto.** Esta frecuencia (1.3%) es semejante a la observada enla regién de Italia de donde provinieron los ancestros de los actuales habitantes de esa poblacién. La tabla 5 resume ias variantes de la hemoglobina los tipos de talasemia encontrados en nuestro pais. Incluye las descritas en revisiones similares sobre el Tabla 4, Encuestas en 7 centros de salud del estado de Jalisco. POBLACION Sujetos TALa TAB AS AC oma, Tonals 10980 ° 5 4 .2MbA* Chiapas 1 Hb A +Fanintubbock ‘Ameca, Cocula, Magdalena, collin y Abwaican 500 1 ° 2004 ‘Comunidad Huichol 6 0 ° oo La Revista de Investigacion ClinicaHemoglobinopatias en México 167 “abla 5. Hemoglobinas anormales y variates de talasemia indentificadas en Mésico. Hemoglobins anormales No. de Variante Familias Origen Hb Meco 4 Mecano Cadena Hb Chiapas 3 Mecano Ale Ho Tarrant 2 Mexicano Hb bfladela 1 Mexicano Hos. 217 Mexicano ‘Atieano Holandés Hoe 2 Mexicano Hb Sc. 1 Mexicano: Ho Gan Jose 1 Mexicano Cadena Hi Baliimore 2 Mexicano Ben HOE 1 Mexicano Hb Fannie Lubbock 2 Mexicano Hi Riyadh 3 Mecano Hb Dilos Angeles 3 Mexicano Hb) () 1 Mecano Ho Inestable 1 Mexicano Variantes de talasemia Enfermedad por Hb H 3 ‘Mexicano (2), Chino (1) Talasemia Alfa (Heterocigotos} 6 ‘Mexican Talasemia Beta: Homocigotos 6 Mexicanas Heterocigotos a Meicanas (43), UUbanesa 3), Griega (1) Combinada con: Hb S. 2 Mexicana (1) Ubanesa (1) Ho SePHHE 1 Mexicana HE 1 Mexicana Talasemia Deltxeta 3 Mexicanas Persistencia Hereditaria de HbF 0 3 Mexicanas Hib Lepore Washinglon-Boston 2 Mexicanas ‘tema*740 y las reportadas en los Gitimos afios, muchas de ellas identiticadas en pacientes afectados de anemia hemolitica.-a1er2m 2220605) Talasemias Desde la observacién inicial sobre esta anormalidad en 1950? se han originado varias publicaciones sobre el tema en México.341019252831 seaeaee44649 En los Ghimos afios se estudian las caracterisitcas y patologia moleculares de las talasemias alfa y beta, particularmente por el grupo de tbarra et al de GuadalajaraS® y de otros laboratorios 7071 Hace afios hubo en México la idea de que la talasemia era una anormalidad propia de las personas de origen mediterraneo y que, para fines practicos, cera exética en nuestro medio, 0 estaba confinada a las personas con ancestros de esa regién. En efecto, las primeras observaciones en México fueron hechas: ‘en una familia de origen libanés de Puebla."® Las encuestas que se efectiian posteriormente en el pafs muestran: a) la talasemia es la anormalidad hemoglobinica més frecuente en poblacién Vol. 50/No, 2/Marzo-Abril, 1998168 G Ruiz Reyes Tabla 6, Anormalidades de la hemoglobina detectadas en 332 personas de 1,242 ‘estudiadas en un laboratorio de Puebla (Septiembre 19874ullo 1997). No. de caios % Talasemia beta Heterogoctos 201 Homocigotos 2 B Drepanecitosis Heterocigotos 46 Homocigotos 8 2 Hb Stalasemia beta 7 Hb Stalacemia beta PHHF 1 3 Talasera delta beta 1 Hb AC 1 Hb GSan jose Hb tladelfa 1 2 Hb Lepore Washington Boston 1 Hb ripidas 2 Total 332 109 Prevalencia de anormalidedes en la muestia estudlada ar seleccionada por presentar anemia hemolitica © sospecha de hemoglobinopatta; b) es falso que sea ‘exclusiva de las personas de origen mediterréneo; c) con frecuencia su diagnéstico pasa inadvertido; y d) se confunde con las anemias por deficiencia de hiro. Una revisién efectuada en nuestro laboratorio en mestizos mexicanos (tabla 6) muestra que en 1,242 studios orientados a detectar anormalidades de la hemoglobina, se identifican 332 sujetos con estas anomatias y que en ellos a talasemia beta ocupa el 76%. Un estudio similar, practicado en mestizos mexicanos en Guadalajara llega a conclusiones semejantes. En los sujetos con anormalidades estructurales de la hemoglobina y talesemia, el diagnéstico de ésta dificmente pasa inadvertido. Contrariamente, en los portadores de talaseria, el diagnéstico diferencial con deficiencias de hierro es, més dificil de establecer. Ambos tipos de anemia comparten el cardcter microcitico hipocr6mico y, aun cuando la modema tecnologia de citometria de flujo aplicada ala eritrocitometria, ofrece parémetros que pemniten orientar su distincién, en la mayoria de los, ‘casos las sutlezas distintivas que oftecen tos histogramas de eritracitos no son advertidas por muchos clinicos. Para apoyar lo anterior, efectuamos ‘en nuestro Laboratorio un estudio muy simple. En los sobrantes de las muestras de sangre de 100 La Revista de Investigaci6n Clinica citometrias hematicas consecutivas con microcitosis € hipocromia se midié, en un primer paso, la protoporftina-zinc (PPZ) de los ertrocitos que se incrementa en la anemia por deficiencia de hierro y ‘en saturismo. En los casos que tuvieron cifras rnormales de PPZ se cuantificé la fraccion A2 de la hemoglobina, para detectar talasemia beta y se Practicé electroforesis en agarosa a pH alcalino para registrar anormalidades electroforéticas. En el plasma de los pacientes con PPZ elevada se midi6 ferrtina, para excluir que la elevaci6n de PPZ fuera secundaria a saturnismo y para evaluar las reservas de hierro del paciente. Los resultados mostraron que dos de cada tres personas del estudio tenfan parémetros compatibles con deficiencia de hierro, 2% eran portadores de talaseria beta y el resto eran casos indefinidos pero que la necesidad de ferroterapia estaba contraindicada en 16% de los enfermos y era dudosa en 18% de los casos. De aqui se desprende: ta conveniencia de estudiar con mayor cuidado a todos los enfermos con microcitosise hipocromia, determinando parametros de hierro de manera rutinaria y, de resultar estos normales o altos, cuantificar Hb A2, efectuar estudios de sintesis de cadenas y os pertinentes para cada enfermo en particular, antes de prescribir hierro, especialmente las formas parenterales que son iatrogenicas cuando ‘no estan indicadas.Referencias 10. n 2 2. 4, 15. 6. m 19. Muto |, Lavalle A. Un caso de anemia en céluas de hoz 0 Asn en tres {amas mexicanas Rev vest Cliy 1983; 35:167°9, 234, barca B, Vaca G, Cant IM, Win 8, Lam H. Heterozygosity and homozygosity forthe high oxigen affinity hemoglobin ‘Tarrant or alpha 2 126 (H9} Asp->Aan in two Mesican famies, Hemoglobin 1981; 5:337.48 35, foara B, Franeo-Gamboa E Ramivez ML, Cant JM, Wilson JB, Lam Het al. Hb Chiapas alpha? 114 Pro>ArgB2. ‘entication by high pressure Equid chromatography. Hemoglobin 1981; 3605-8. 36. 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