Vitamins C and E to Prevent Complications

of Pregnancy-Associated Hypertension

James M. Roberts, M.D., Leslie Myatt, Ph.D., Catherine Y. Spong, M.D.,

Elizabeth A. Thom, Ph.D., John C. Hauth, M.D., Kenneth J. Leveno, M.D.,
Gail D. Pearson, M.D., Sc.D., Ronald J. Wapner, M.D., Michael W. Varner, M.D.,
John M. Thorp, Jr., M.D., Brian M. Mercer, M.D., Alan M. Peaceman, M.D.,
Susan M. Ramin, M.D., Marshall W. Carpenter, M.D., Philip Samuels, M.D.,
Anthony Sciscione, D.O., Margaret Harper, M.D., Wendy J. Smith, M.D.,
George Saade, M.D., Yoram Sorokin, M.D., and Garland B. Anderson, M.D.,
for the Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human
Development MaternalFetal Medicine Units Network*

ABSTRAK
LATAR BELAKANG
Stress oksidatif telah dianggap sebagai mekanisme penyebab buruknya perfusi
plasenta sebagai karakteristik dari preeclampsia sebagai manifestasi kliniknya.
Kami menilai efek suplemen antioksidan dengan vitamin C dan E, yang diberikan
pada awal kehamilan, terhadap risiko terhadap komplikasi maternal, fetal dan
neonates terkait hipertensi pada kehamilan.
METODE
Kami menggunakan muticenter, pemilihan acak, uji double-blind pada nulipara
dengan risiko rendah preeclampsia. Wanita yang secara acak dipilih untuk
mengkonsumsi suplementasi harian dari 1000 mg vitamin C dan 400 IU vitamin E
atau placebo pada minggu 9 16 kehamilan. Komplikasi primer adalah kehamilan
risiko tinggi terkait hipertensi tunggal atau hipertensi berat atau ringan dengan
elevasi enzim hati, trombositopenia, elevasi serum kreatinin, kejang, mendikasi
yang merangsang PPI, IUGR atau IUFD.
HASIL
Total 10.154 wanita dipilih secara acak. Kedua kelompok memiliki karaktersitik yang
sama. Data tersedia untuk 9969 wanita. Tidak ada perbedaan yang bermakna
antara kelompok vitamin dengan kelompok placebo pada tingkat komplikasi primer
(6,1% dan 5,7%; risiko relatif pada kelompok vitamin 1,07%; 95% CI, 0,91 hingga
1,25) atau tingkat preeclampsia (7,2% dan 6,7%; risiko relatif pada kelompok
vitamin 1,07%; 95% CI, 0,93 hingga 1,24). Tingkat komplikasi perinatal tidak
menunjukkan perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok
KESIMPULAN

Vitamin C dan E yang diberikan pada minggu ke 9-16 kehamilan pada wanita
nulipara risiko rendah tidak mengurangi komplikasi maternal atau perinatal terkait
kehamilan dengan hipertensi.
Preeklampsia dianggap menyebabkan dua kelainan. Plasentasi abnormal atau hasil
perfusi dari peningkatan respon inflamasi dan disfungsi endothelial, yang
mencetuskan sindrom maternal karakteristik. Stress oksidatif melupakan salah satu
dari banyak mekanisme yang diduga menyebabkan penyakit ini; telah diduga
bahwa generasi dari radikal bebas sebagai respon dari hilangnya perfusi plasenta
dapat menyebabkan manifestasi klinik. Berdasarkan konsep ini yang ditunjukkan
dari data yang menunjukkan bahwa ada modifikasi oksidatif dari protein, lipid dan
DNA pada darah dan jaringan pada wanita dan janinnya dengan preeclampsia,
sesuai observasi tentang konsentrasi dari antioksidan, seperti askorbat, yang
dianggap sebagai pencetus awal pada kehamilan awal pada wanita dengan
preeclampsia di kehamilan selanjutnya. Meskipun tidak semua data melaporkan
hipotesis ini, ada cukup bukta pada tahun 1990an akhir untuk mendukung uji
terkontrol dari terapi antioksidan, inisiasi dini pada kehamilan, untuk mencegah
gejala klinik dari pleeklampsia. Pada penelitian melibatkan 283 wanita dengan risiko
tinggi preeclampsia, suplemen dengan vitamin C dan E 1 dibandingkan dengan
kelompok placebo, telah efektif untuk mengurangi aktivasi endothelial; terlebih lagi,
ada penurunan 60% kejadian preeclampsia. Penelitian ini menstimulasi beberapa
grup, termasuk Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Helath and
Human Development Maternal-Fetal Medicine Units (MFMU) untuk menampilkan uji
klinik melibatkan wanita dengan risiko tinggi dan wanita dengan risiko rendah
preeclampsia. Tidak ditemukan pada penelitian ini menghasilkan penemuan positif.
Kebalikan dengan penelitian lain, penelitian kami dibuat untuk mendeteksi efek
sederhana terhadap hasil yang serius terkait dengan hipertensi gestasional dan
preeclampsia diantara wanita risiko rendah, dengan pengobatan dimulai sejak
kehamilan.

METODE
Populasi Penelitian
Kami melakukan uji pada bulan juli 2003 hingga February 2008 pada 16 klinik dan
data dari MFMU. Wanita hamil dengan janin tunggal dengan usia gestasional kurang
dari 16 minggu pada waktu screening layak untuk dijadikan peserta pada penelitian
ini. Usia gestasional sekitar 9 minggu dan 16 minggu 6 hari. Wanita yang memenuhi
syarat bila mereka tidak mengalami abortus pada kehamilan sebelumnya. Usia
gestasional ditentukan sebelum pengacakan dengan menggunakan algoritma
sebelumnya dengan memperhitungkan HPHT (bila informasi terpercaya) dan hasil
dari pemeriksaan USG. Wanita yang tidak memenuhi syarat jika tekanan darah
sistolik 135 mmHg, diastole 85 mmHg atau proteinuria ( 300 mg, diukur

menggunakan sample urine 24 jam, atau urine-dipstik 1+), sedang atau pernah
mengkonsumsi medikasi antihipertensi atau mengkonsumsi lebih dari 150 mg
vitamin C atau lebih dari 75 IU vitamin E / hari. Criteria yang tidak memenuhi syarat
lainnya adalah diabetes yang ada sebelum kehamilan, pengobatan antiplatelet atau
NSAIDs, perdarah uterin selama seminggu sebelum penelitian, malformasi uterys,
kondisi pengobatan serius, anomaly fetal atau aneouploidy, fertilisasi in vitro
dihasilkan dari kehamilan sekarang, atau penyalah gunaan obat-obat terlarang atau
alcohol.

DESAIN PENELITIAN
Wanita yang memenuhi syarat, yaitu tidak lebih dari 15 minggu kehamilan diberikan
placebo dan diminta untuk kembali 2 minggu lagi. Pada control ulang, yang telah
mengkonsumsi kurang lebih 50% dari placebo, dan masih memenuhi criteria,
disetujui untuk mengkonsumsi kapsul yang mengandung kombinasi dari 1000 mg
Vitamin C (asam askorbik) dan 400 IU vitamin E (RRR-alva-tocopherol acetate) atau
mineral oil. Baik vitamin dan kapsul placebo disediakan oleh Stirdes, yang tidak ada
kaitanya dengan penelitian ini. Metode sederhana dengan pemerataan dari klinik,
digunakan oleh pusat pengaturan data untuk mengacak peserta. Baik peserta
maupun klinisi menyadari tentang pengobatan yang dipakai.
Peserta diminta untuk mengkonsumsi obat setiap hari sampai mereka melahirkan.
Peserta melakukan control setiap bulan untuk membandingkan kondisi peserta
dengan bulan sebelumnya, menerima obat baru untuk bulan depan, melaporkan
efek samping dan memeriksa tekanan darah dan level protein urine. Staff penelitian
klinik juga melakukan pemeriksaan pada status neonates dan maternal saat
melahirkan.
Untuk menilai tanda primer dan diagnosis preeclampsia, digunakan diagram medis
pada semua wanita dengan hipertensi pada kehamilan yang telah diteliti pada
minimal 3 klinisi yang tidak terlibat pada penelitian ini. Semua data kemudian
dikumpulkan oleh klinisi pada klinik pusat dan di-upload pada database yang diatur
oleh pusat koordinasi data, yang bertanggung jawab untuk menganalisis data.
Penelitian disetujui dengan insititusi pada tiap klinik dan pusat koordinasi data.
Semua peserta menandatangani inform concern sebelum penelitian dilakukan

KOMPLIKASI PRIMER
Komplikasi primer adalah gabungan dari kehamilan dengan hipertensi dan efek
samping berat pada ibu dan janinnya atau neonatus kehamilan risiko tinggi
dengan hipertensi atau kehamilan risiko tinggi atau ringan dikaitkan dengan
hipertensi dengan satu atau lebih salah satu dari : peningkatan enzim hati (AST

100 U/L), trombositopenia ( trombosit 100.000/mm 3), peningkatan creatinin (

1,5 mg/dL), kejang, dan indikasi untuk mengakhiri kehamilan sebelum usia
kehamilan 32 minggu terkait dengan hipertensi, fetus dengan pertumbuhan janin
buruk dikaitkan dengan jenis kelamin, ras atau kelompok etnik, kematian janin
setelah usia kehamilan 20 minggu, atau kematian neonates. Diagnosis hipertensi
didasarkan dengan pengukuran tekanan darah selama atau setelah usia kehamilan
20 minggu, tidak termasuk tekanan darah intraoperatif dan intrapartus. Kehamilan
risiko tinggi terkait hipertensi didasarkan pada tekanan sistol 160 mmHg atau
diastole 110 mmHg pada dua pengukurang selama 2 sampai 240 jam, atau
pengukuran tekanan darah tunggal dimana meningkat secara tajam dan
membutuhkan terapi antihipertensi. Kehamilan risiko ringan terkait dengan
hipertensi didasarkan pada tekanan sistol 140 - 159mmHg atau diastole 90 - 109
mmHg pada dua pengukurang selama 2 sampai 240 jam. Hasil abnormal pada
laboratorium mungkin ada pada hari ke 10 sebelum atau kapan saja setelah onset
hipertensi selama kehamilan.

KOMPLIKASI SEKUNDER
Komplikasi sekunder termasuk preeclampsia dan komplikasi maternal dan neonatal
lainnya. PEK didefinisikan sebaga kehamilan risiko ringan terkait hipertensi dengan
dokumentasi proteinuria selama 72 jam sebelum atau sesudah peningkatan
tekanan darah. Proteinuria didefinisikan sebagai total ekskresi protein dari 300 mg
atau lebih pada 24 jam sampel urine atau 2+ atau lebih pada tes dipstick, atau
rasio protein kreatinin lebih dari 0.35 atau lebih jika sampel urin 24 jam tidak
tersedia. Setelah rupture membrane, hanya kateter urin dapat digunakan untuk
mendiagnosis. PEB didiefinisikan sebagai preeclampsia dengan baik kehamilan
risiko tinggi terkait hipertensi atau eksresi protein 5 gram atau lebih pada sampel
urine 24 jam atau kehamilan risiko rendah terkait hipertensi dengan oliguria (<500
ml pada sampel urine 24 jam), edema pulmonal (ditegakkan dengan radiografi)
atau trombositopenia (trombosit < 100.000/mm 3). HELLP syndrome dapat terjadi
bila kehamilan dengan hipertensi terjadi bersamaan dengan : trombosit < 100.000 /
mm3, AST 100 U/L dan hemolisis ( baik laktat dehidrogenase 600 U/L atau total
bilirubin 1.2 mg/Dl, atau pemeriksaan darah tepi menunukkan nukliasi sel darah
merah skistosit atau peningkatan hitung retikulosit)

ANALISIS STATISTIK
Tingkat yang diharapkan dari komplikasi primer pada kelompok placebo didasarkan
pada penelitian MFMU sebelumnya terhadap aspirin dosis rendah untuk mencegah
preeclampsia pada wanita nulipara. Kami berharap dengan sampel 100.000 wanita,

penelitian memiliki kekuatan 90% untuk menunjukkan 30% reduksi pada komplikasi
primer, 4% dari kelompok placebo hingga 2.8% pada kelompok vitamin, dengan
tingkat eror 5%.
Data terpercaya dan komite monitoring memantau penelitian dan mengumpulkan
hasil. Kelompok metode sekuesial digunakan untuk mengkarakteristik tingkat
dimana terjadi eror. 3 analisis dihasilkan pada evaluasi akhir dari komplikasi primer,
2 p-value kurang dari 0.045 dianggap memiliki hasil yang relevan.
Data dari semua wanita dianalisa berdasarkan kelompok di mana mereka secara
acak diteliti. Variable kontinu dibandingkan dengan menggunakan test Wilcoxon
rank-sum dan variable kategori dengan menggunakan tes chi-square. Untuk semua
komplikasi sekunder, nilai P-value yang kurang dari 0.05 memberi hasil yang
dipercaya. Meskipun diindikasikan, semua analisa yang dihasilkan tidak spesifik.

HASIL
POPULASI PENELITIAN
Gambar 1 menunjukkan daftar dan follow-up pada wanita yang berpartisipasi dalam
penelitian. Total 10.154 wanita secara acak diikut sertakan; 5088 menerima
vitamin; 5066 menerima placebo. Data dari dua wanita dihilangkan, satu karena
permintaan pasien, satu lagi karena permintaan insitusi, menghasilkan total 10.152
wanita. Total 94 wanita pada kelompok vitamin dan 89 wanita pada kelompok
placebo (1,8%) tidak di follow up.
Karakteristik dasar sama antara kedua kelompok (tabel 1). Total 77% dari daftar
subyek mengkonsumsi vitamin atau multivitamin selama prenatal. Diantara 9969
wanita dengan data komplikasi kehamilan tersedia, ratio rata-rata dari jumlah
kapsul yang dikonsumsi, antara waktu pengacakan hingga kelahiran, adalah 88%
pada kedua kelompok. Efek samping
dilaporkan pada 11,2% peserta. Tidak
ada perbedaan yang bermakna pada
kedua kelompok terkait efek samping
yang dilaporkan. Efek samping yang
paling sering adalah mual (7,3% pada
kelompok vitamin dan 6,8% pada
kelompok placebo, P=0,31) dan muntah
(4,4% pada kelompok vitamin dan 4%
pada kelompok placebo, P=0,23).

KOMPLIKASI PENELITIAN
Criteria dari komplikasi ditemukan pada
305 wantia pada grup vitamin (6,1%)
dibandingkan dengan grup placebo
sebanyak 285 wanita (5,7%) (risiko
relatif 1.07; CI, 0.91 hingga 1.25). Tidak
ada perbedaan penting antara kedua
kelompok pada komponen komplikasi
primer (tabel 2). Tingkatan hasil
maternal kedua terdapat pada tabel 3.
Tidak ada perbedaan yang berarti antara kelompok vitamin dengan kelompok
placebo (7,2% dan 6,7%). Diantara wanita yang memenuhi criteria untuk komplikasi
primer, 164 (27,8%) mengalami hipertensi berat saja dan 321 (54,4%) mengalami
preeclampsia ( 40 mengalami preeclampsia ringan, 257 preeklampsia berat; 10
mengalami HIELLP syndrome; dan 14 eklampsia). Tidak ada keuntungan pada terapi

dijumpai pada wanita dengan preeclampsia ringan dibandingkan dengan mereka

dengan komponen komplikasi primer (risiko relatif 1.07;95% CI, 0.89 hingga 1.27).
Dua wanita (satu pada tiap kelompok) meninggal karena kardiomiopati peripartum.
Hasil neonatal juga tidak didapatkan perbedaan yang signifikan diantara kedua
kelompok (tabel4).

Kami menunjukkan satu analisis post hoc sebagai dasar dari usia kehamilan pada
pengacakan (<13 minggu vs 13 minggu). Hasilnya tidak ditemukan perbedaan
yang signifikan terkait dengan subkelompok (P=0.54). diantara 4343 wanita yang
mengikuti penelitian sebelumnya pada usia kehamilan 13 minggu, hasil primer
menunjukkan 6,6% pada kelompok vitamin, dibandingkan dengan 5,9% kelompok
placebo (risiko relatif 1.02;95% CI, 0.82 hingga 1.26).

DISKUSI
Pada penelitian ini, suplemen dengan Vitamin C dan E tidak mengurangi frekuensi
dari komplikasi primer. Kami memilih komplikasi primer dari onset baru kehamilan
terkait hipertensi dengan kejadian komplikasi maternal, fetal atau neonates,
dibandingkan diagnosis preeclampsia, sehingga kami dapat mengetahui apakah
terapi dapat mencegah komplikasi serius dibandingkan mencari temuan diagnosis.
Kami tidak memerlukan proteiun uria sebagai bagian dari komplikasi primer, sejak
hipertensi berat tanpa proteinuria dapat merugikan hasil maternal dan fetal.
Terlebih lagi, diagnosis dari proteinuria yang didasarkan pada penilaian kualitatif
dari sample urine acak atau bahkan rasio protein-creatinin tidak bisa dibandingkan
dengan diagnosis yang didasarkan pada urin 24 jam. Sejak komplikasi primer kami
tidak didasarkan pada diagnosis konvensional dari preeclampsia, kami
menggunakan preeclampsia sebagai komplikasi sekunder. Tingkatan dari PEB, PEK,
HELLP syndrome dan eklampsia tidak dipengaruhi oleh vitamin. Dan juga tidak
ditemukan keuntung dengan terapi vitamin terhadap komplikasi sekunder lainnya.
Uji lainya telah
menilai efektivitas dari Vitamin C dan E dalam mencegah
preeclampsia. Dosis dari vitamin yang digunakan pada penelitian tersebut sama
dengan penelitian kami. Setiap penelitian sebelumnya memiliki sampel yang lebih
kecil dibandingkan dengan penelitian kami; hanya satu dari semua penelitian
terdahulu yang memasukkan subyek risiko rendah. Tidak ada penelitian yang
melibatkan terapi inisiasi awal seperti pada penelitian kami. Vitamin pada penelitian
preeclampsia, menggunakan suplemen antioksidan untuk mencegah preeclampsia

pada wanita risiko tinggi menunjukkan bahwa wanita dengan risiko tinggi
menunjukkan bahwa peningkatan komplikasi pada wanita dan bayi ketika
mengkonsumsi vitamin antioksidan selama kehamilan. Pada penelitian tersebut,
banyak dijumpai bayi lahir dengan berat badan rendah pada kelompok yang
menerima suplemen vitamin dibandingkan dengan kelompok control; hipertensi
gestasional dan penggunaan terapi antihipertensi juga dijumpai pada kelompok
vitamin. Meskipun tingkat kematian perinatal sama pada kedua kelompok, analisis
post hoc menunjukkan bahwa angka IUFD lebih tinggi (dan kematian neonatal lebih
rendah) pada kelompok vitamin dibandingkan dengan kelompok control. Sebaliknya,
kami tidak menemukan perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok terhadap
berat badan bayi dan IUFD. Kami menemukan peningkatan frekuensi hipertensi
gestasional pada kelompok vitamin, dibandingkan dengan kelompok placebo. Kami
tidak mengumpulkan data pada penggunaan antihipertensi, namun dapat
peningkatan yang signifikan dari penggunaan terapi antihipertensi ditemukan
bersamaan dengan penggunaan suplemen vitamin pada uji sebelumnya yang
melibatkan wanita risiko rendah.
Kenapa terapi dengan antoksidan vitamin tidak berhasil dalam mencegah
komplikasi dari hipertensi pada kehamilan pada penelitian kami atau pada
penelitian sebelumnya? Tentu saja mungkin bahwa meskipun stress oskidatif
Nampak pada preeclampsia, tidak lah pengting pada patofisiologi dari kondisi.
Stress oksidatif dapat relevan dengan patogenesisi hanya pada satu subkelompok
wantia, dengan tanpa keuntungan yang bermakna dari antoksidan pada semua
populasi. Diduga, bila dikaitkan dengan penelitian lain, bahwa mungkin ibu telah
mengkonsumsi vitamin C dan E dengan konsentrasi yang adekuat sebelu terapi.
Pada penelitian kami, hampir 80% ibu yang mengkonsumsi Vitamin prenatal yang
mengandung rata-rata 100 mg vitamin C dan 22IU alpha-tocopherol ketika
mengikuti penelitian. Dosis askorbat 150 mg/hari menghasilkan konsentrasi
maksimal pada plasma dan jaringan. Pemberian 1000 mg/hari meningkatkan
konsentrasi plasma dengan hanya 25% lebih tinggi dibandingkan mengkonsumsi
150 mg/hari. Dosis alpha-tocopherol yang digunakan pada penelitian ini diharapkan
meningkatkan konsentrasi plasma bila melihat hasil dari konsumsi vitamin perinatal
diatas. Kemungkinan bahwa terapi dapat efektf pada ibu dengan defisiensi vitamin
ini tidak didukung oleh hasil penelitian WHO bahwa vitamin C dan E dibandingkan
dengan placebo tidak mengurangi risiko preeclampsia pada populasi risiko tinggi
dan defisiensi nutrisi (risiko relatif dengan vitamin, 1.0; 95% CI, 0.9 hingga 1.3).
Dosis vitamin C dan E yang digunakan pada penelitian kami didasarkan pada
penelitian yang terdahulu, di mana dosis tidak hanya digunakan untuk mengurangi
frekuensi preeclampsia, tapi juga menurunkan kejadian stress oksidatif. Waktu
pemberian antioksidan juga penting. Antioksidan diberikan pada waktu tantangan
pro-oksidan yang relevan. Burton dan Jauniaux menemukan bahwa insiasi dari
pembuluh aliran darah intervillous pada minggu ke 8-10 gestasi diasosiasikan
dengan stress oksidatif. Terapi antioksidan pada penelitian kami dilakukan pada

minggu ke 9-16 kehamilan, dengan 44% wanita memulai terapi sebelum usia
kehamilan 13 minggu. Pada analisis sub kelompok post hoc terbatas pada wanita
yang sembuh sebelum minggu ke 13 kehamilan, tidak tampak adanya keuntungan
menggunakan suplemen vitamin. Kami juga tidak yakin bahwa antioksidan lain
dapat memberi hasil yang efektif.
Kesimpulanya, suplemen vitamin C (pada dosis 1000 mg sehari) dan vitamin E
(pada dosis 400 IU sehari) tidak mengurangi komplikasi berat pada kehamilan
terkait hipertensi atau preeclampsia diantara wanita dengan risiko rendah dan
wanita nulipara. Penelitian sebelumnya menunjukan hasil yang hampir sama
terhadap wanita risiko tinggi dan wanita yang diduga mengalami defisiensi vitamin
C dan E. Hasil dari beberapa penelitian membuktikan tidak adah dukungan terhadap
penggunaan vitamin C dan E pada kehamilan untuk mengurangi risiko preeclampsia
atau komplikasinya.