HEPARINAS.

CARACTERISTICAS QUIMICAS, ORIGEN Y SNTESIS

Pertenece a la familia de los glucosaminoglucanos. La heparina natural se encuentra en clulas
cebadas y abunda en particular en el hgado, pulmn e intestino. En la actualidad la heparina no
fraccionada se obtiene y purifica del intestino de cerdo y de buey. Mediante tcnicas de
fraccionamiento de heparina, purificacin y sntesis se consiguen preparados homogneos de
polmeros de bajo peso molecular entre 3 y 9 Kd --> Heparinas fraccionadas o de bajo peso
molecular. Todas ellas contienen la estructura bsica para fijarse a la antitrombina III sin
necesidad de fijarse a la trombina.
MECANISMO DE LA ACCION ANTICOAGULANTE
Consiste en unirse a la antitrombina III (AT III) y provocar en ella un cambio conformacional, a
travs del cual acelere la velocidad con la que la AT III inactiva varias enzimas de la coagulacin:
principalmente la trombina y los factores Xa y IXa, y en menor grado XIa y XIIa. La actividad
anticoagulante de ambos tipos de heparina, reside en una particular secuencia pentasacrida que
se encuentra irregularmente distribuida por las cadenas de heparina.
La AT III es una glucoprotena que inactiva varias serina proteasas mediante la formacin de
complejos en los que el sitio reactivo de la AT III acta sobre el sitio activo de la proteasa, esta
reaccin es irreversible y muy lenta cuando sucede espontneamente; la heparina acelera la
reaccin de inactivacin hasta hacerla casi instantnea.
La principal diferencia entre HNF y HBPM consiste en su comportamiento frenten al factor Xa y la
trombina (Factor IIa):
Cualquier heparina que contenga la secuencia de pentasacarido inactiva el factor Xa
mediante simple asociacin con la AT III, provocando la
aceleracin de la interaccin entre la ATIII y el factor Xa
Para que la heparina inactive la trombina, es preciso que la
heparina se asocie no solo a la AT III sino tambin a la
trombina. Para que se pueda formar este complejo, las
cadenas de heparina han de tener una longitud al menos de
18 unidades de sacrido. La mayora de las HNF tienen esta
longitud, mientras que muy pocas HBPM la tienen. Esta es la
razn por la cual las HNF prolongan el tiempo de tromboplastina parcial
activada (TTPa), no as las HBPM.
Otras acciones que poseen las HNF y que ayudan a su actividad
antitrombtica y anticoagulante son:
a. Induce la secrecin de TFPI (inhibidor de la va factor tisular) en las
clulas del endotelio, reduciendo la actividad procoagulante del
complejo FT FVII.
b. A altas concentraciones facilita la accin de otro inhibidor de la trombina llamado
cofactor II de la heparina.
Las HBPM pueden aventajar a las estndar en :
1. Continan inactivando el factor Xa aunque ste permanezca unido a las plaquetas y
resisten la inactivacin del factor 4 plaquetario liberado. (las plaquetas inhiben el efecto
anticoagulante por dos mecanismos: uno, fijan el factor Xa y lo protegen de su
inactivacin por el complejo heparina-AT III y segundo, secretan el factor 4, una protena
plaquetaria que neutraliza la heparina).

2. Causan menos complicaciones hemorrgicas.

OTROS EFECTOS:
- Interaccin con la lipoprotena lipasa, encargada de hidrolizar a triglicridos presentes en
los quilomicrones y otras lipoprotenas; por lo que se liberan acidos grasos y glicerol a la
circulacin, quedando a disposicin del hgado
y otros tejidos. Sin embargo, la
especificidad de la heparina para cumplir esta funcin es limitada.
- Inhibir la proliferacin que sufren clulas musculares lisas de la ntima de las arterias en
respuesta al factor plaquetario de crecimiento.
CARACTERISTICAS FARMACOCINTICAS.
Heparina no fraccionada:
Absorcin: no se absorbe por la mucosa gastrointestinal. Vias de eleccin subcutnea
(biodisponibilidad del 22 al 40%) e intravenosa.
Distribucin: se fija a diversas protenas plasmticas y especialmente a las clulas endoteliales.
Excrecin: existen dos mecanismos distintos de eliminacin:
1. A dosis bajas el principal es saturable, con cinetica de orden cero (la velocidad de
eliminacin del frmaco es constante para cualquier concentracin del mismo, es decir sin
importar qu cantidad haya, se elimina del sistema siempre una cantidad constante), en el
que intervienen procesos de fijacin e internalizacin endoteliales.
2. A dosis altas, aparece un componente no saturable con cinetica de orden 1 (la velocidad de
eliminacin del frmaco es proporcional a la cantidad de droga, se elimina siempre un
porcentaje proporcional a la cantidad de la droga que hay en el sistema, la velocidad de
eliminacin del frmaco es mayor, a mayor concentracin), en el que intervienen
eliminacin renal y heptica.
La semivida es dependiente de la dosis como del tiempo, aumentando tanto si se aumenta la
dosis como la duracin de la administracin. Este aumento de la semivida se debe a que mientras
se aumente la dosis de heparina disminuye su aclaramiento. Los valores de semivida oscilan entre
30 min y 2 hrs. Se prefiere, para evitar fenmenos de hipocoagulabilidad, la perfusin intravenosa
continua con la que, en 1 o 2 hrs, se consigue un nivel estable.
Para lograr una accin inmediata, la infusin intravenosa continua, suele ir precedida por un bolo
intravenoso.
Heparina de bajo peso molecular:
No poseen alto ndice de biodisponibilidad cuando se administran SC, alcanzando concentraciones
plasmticas mximas entre 2 y 4 hrs. Se fijan menos a protenas plasmticas; tienen un volumen
de distribucin aumentado.
Eliminacin: la cintica no es saturable, dependiendo principalmente de la excrecin renal.

Consideraciones: Las heparinas no atraviesan barrera placentaria. El factor que modifica

mayormente la cinetica de eliminacin es la insuficiencia renal

REACCIONES ADVERSAS.
Heparina no fraccionada: hemorragia (mayor riesgo si: grandes dosis, uso concomitante
antiagregantes o fibrinolticos). Trombopenia, se recomienda vigilancia del recuento plaquetario
cada 3 das (forma grave inmunolgica). Osteoporosis con tto largos. Poco frecuentes: lesiones
drmicas, urticariales, papuloeritematosas, necrosis de la piel e hipersensibilidad.
Heparinas de bajo peso molecular: hemorragia. Menos incidencia de trombopenia.
CONTRAINDICACIONES
Absolutas: ditesis hemorrgica grave, proceso hemorrgico activo, HTA severa, hemorragia
intracraneal reciente, aneurisma intracerebral y artico disecante.
Relativas: alteraciones hemostticas, historia de hemorragia gastrointestinal, trombocitopenia,
interacciones.
DOSIFICACIN.
Heparina no fraccionada:
Se utiliza sal sdica en perfusin intravenosa y clcica en administracin subcutnea.
Puede administrarse:
- De forma intermitente: cada 4 hrs (1mg/kg/ 4hrs)
- Infusin continua mediante bomba: es preferible este mtodo por presentar menos
episodios hemorrgicos. Dosis 18 UI/kg/ hr, precedida de un bolo de 70 80 UI/ kg.
Via subcutnea: para un efecto inmediato dosis inicial de 17500 u acompaada de un bolo
intravenoso de 70 80 U/kg
Los controles se deben realizar luego de 6 hrs del inicio del tto en infusin continua o en el tiempo
medio entre dos dosis en la forma intermitente.
Heparina de bajo peso molecular: para profilaxis de enfermedad trombtica por via SC , una vez al
da 2000 a 3000 U
Situaciones de riesgo trombtico 4000 a 5000 U.
TTO trombosis venosa profunda y TEP se pautan dosis segn peso del paciente
CONTROL DE DOSIFICACION
Se realiza mediante la prueba del tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) expresado
como relacin paciente/control (TTPa-R). En general los resultados de la prueba mantienen una
buena correlacin con las concentraciones plasmticas de heparina TTPa- R entre 1,5 y 2,5
equivale a nivel de heparina de 0,3 a 0,5 U/ml (se recomienda que los laboratorios ajusten sus
reactivos para mantener dicha correlacion).
En caso de no conseguir intervalos teraputicos con la dosificacin del TTPa a pesar de
administrar dosis altas de heparina se realizar la prueba anti-Xa que tiene resultados mas
precisos.
Antagonistas de la heparina: protamina, se administra por va intravenosa diluida en el 100 ml de
suero salino, a administrar en 15 min para evitar su efecto hipotensor. Para neutralizar heparina
en infusin continua, se administra protamina a una dosis que sea la mitad de la dosis/h de
heparina en miligramos (100 U de heparina = 1mg).
Para neutralizar la heparina administrada de forma intermitente depende del tiempo de la ultima
administracin, si es menor a 30 min, se administraran los mismos mg que se han administrado
de heparina y se rebajar a la mitad si el intervalo es mayor.

ANTICOAGULANTES ORALES.
MECANISMO DE ACCIN ANTICOAGULANTE.
Requiere un periodo de latencia, in vivo, de 12 a 24 hrs. Su mecanismo fundamental es alterar la
accin de la vitamina K, elemento esencial para terminar de sintetizar en el hgado cuatro
proenzimas factores de la coagulacin: II, VII, IX y X. (la vit K proporciona de residuos especficos
en las molculas proenzimas factores de la coagulacin, estos residuos dan la propiedad de fijarse
a las superficies de fosfolpidos si existen iones calcio).
Los frmacos cumarnicos tienen la capacidad de inhibir las quinonas reductasas ( la vit k debe
estar reducida para poder actuar, y eso se consigue mediante las quinonas reductasas) y la
epxido reductasa (la vit k luego de la accin de la quinona, queda un compueso inactivo, el cual
se activa mediante la epxido reductasa). En consecuencia las protenas dependientes de vit k,
salen al plasma parcialmente carboxiladas, es decir, inactivas.
FARMACOCINTICA.
Hay un retraso entre el momento en que se alcanza la concentracin mxima en sangre y la
respuesta teraputica, esto se debe al tiempo necesario para alcanzar los niveles estables y al
tiempo que tardan en agotarse los factores de coagulacin (semividas: factor VII 6hrs; XI 24 hrs; X
40 hrs; y II 60 hrs)
Buena absorcin via oral; tmax vara: acenocumarol 1 3 hrs y warfarina 3 a 9 hrs.
Alta unin a protenas plasmticas (>95%); atraviesan la barrera placentaria; acenocumarol y
warfarina no estn presentes en leche materna, pero otros cumarnicos si como fenprocumn,
biscumacetato.
Se eliminan por metabolizacin.
Acenocumarol racmico: semivida entre 5 y 9 hrs, la forma R (+) se elimina 10 veces mas lento
que la S(-). Tarda 1,5 a 2 das en actuar, y su efecto desaparece unas 36 hrs despus de
suspender su administracin.
Warfarina racmica: R (+) y S (-); semivida de 40 hrs. Se metaboliza en el retculo endoplsmico
del hepatocito.

VARIABILIDAD EN LA RESPUESTA E INTERACCIONES.

En tratamientos prolongados aparecen variaciones en la respuesta de una persona a una misma
dosis, dichas variaciones pueden deberse a que el paciente no sigue bien la pauta prescripta, otra
al laboratorio y otras veces a cambios en la afinidad del receptor, variaciones en niveles
endgenos de Vit K o de los factores de la coagulacin que de ella dependen.
Los ismeros S son 5 veces mas potentes que los R en la warfarina, por lo que los frmacos
que inhiben el aclaramiento del ismero S prolongan el tiempo de protrombina mucho mas
que los que inhiben el aclaramiento de R

REACCIONES ADVERSAS.
Hemorragias.
El uso concomitante de AAS, que altera la funcin plaquetaria y produce lesiones gstricas,
aumenta la posibilidad hemorrgica.
Reacciones menos frecuentes: diarrea, necrosis del intestino delgado, urticaria, alopecia, necrosis
cutnea es poco frecuente pero importante, comienza por quimosis extensa, dolores en la parte
inferior del cuerpo o en la mama, entre el 3er y 10mo da de tratamiento. Asociada sobretodo a
dficit de protena C y S.
Atraviesan barrera placentaria; en el primer trimestre pueden ocasionar hipoplasia nasal,
obstruccion de vas respiratorias superiores, calcificacin condral generalizada y, en ocasiones,
retraso mental. En el tercer trimestre puede ocasionar hemorragias en el recin nacido.
Otras cointraindicaciones: igual a heparinas.
DOSIFICACIN Y CONTROL.
Acenocumaro: primer da 2 mg en una dosis, segundo da otros dos mg, y luego, de acuerdo al
RIN obtenido, se modificar la dosis hasta alcanzar el rango deseado de forma estable.
Warfarina: 5 mg/da durante 2 das, despus se procede similar a acenocumarol.
RIN entre 2 y 3 es adecuado; excepto en prtesis valvulares mecnicas mitrales y en sndrome
antifosfolipidico con episodios trombticos asociados en que se recomienda niveles entre 2,5 y
3,5.
La dosis para mantener el rango teraputico disminuye segn aumenta la edad porque el
aclaramiento renal disminuye con los aos.
Antidoto de los anticoagulantes orales:
Vitamina K1 por va oral, subcutnea o intravenosa. Su efecto comienza a las 3 o 4 hrs y el
tiempo de protrombina se normaliza aproximadamente a las 8 hrs.
La actitud teraputica variar segn la importancia de la hemorragia o intensidad de la
coagulacin, pudiendo reducir o suprimir momentneamente el tratamiento, administrar vit k1 a
0,5 10 mg por va oral, subcutnea o intravenosa, transfundir plasma fresco en casos de

hemorragia grave o intervencin quirrgica urgente, concentrados de complejo protrombnico o

factor VIIa recombinado que se reserva para los casos en que la hemorragia amenza la vida, o el
paciente no tolerara la sobrecarga de volumen producto de la trasfusin. Si el paciente contina
precisando terapia anticoagulante se puede tratar concomitantemente con heparina.
NUEVOS FARMACOS ANTITROMBTICOS.
ANTITROMBINAS.
Dado el papel primordial de la trombina en la patogenia de la trombosis se han desarrollado estos
nuevos frmacos que inactivan la enzima de forma directa e independiente de la AT III y del
cofactor II de la heparina, no se unen a las protenas plasmticas ni a las clulas y pueden
inactivar la trombina unida al coagulo, por lo que su biodisponibilidad puede ser mayor y su
efecto anticoagulante mas predecible.
Se pueden dividir en derivados de sustancias naturales (hirudinas) e inhibiores sintticos de bajo
peso molecular (pptidos covalentes y no covalentes).
1. Hirudina y anlogos: la hirudina es un polipeptido producido por la sanguijuela Hirudo
medicinalis. La hirudina se fija directamente y con fuerza a la trombina cerca de su centro
activo y la inactiva, adems se fija a otros dominios de la trombina, formando un complejo no
covalente estable. A diferencia de la heparina, consigue inhibir todas las acciones de la
trombina sin necesidad de actuar a travs de la AT III y es capaz de inhibir la trombina unida
al coagulo.
No es neutralizada por la heparinasa, el endotelio, macrfagos, fibrina o activador plaquetario
4. No provoca trombocitopenia. tiene buena disponibilidad por via SC (80%), y es buena
relacin dosis-efecto; por via SC el mximo se alcanza despus de 1-2 hrs.
Reaccion adversa: hemorragia, a diferencia de la heparina, forma un complejo irreversible con
la trombina y no se conoce antdoto, por lo que las hemorragias son de difcil control. Puede
presentar inmunogenicidad. La hirudina recombinante, lepidurina se utiliza para el tto de
pacientes con trombosis arterial o venosa.
Se administra via E.V. mediante bolo, seguido de infusin continua. Se metaboliza en rin y
se excreta por orina.
Provoca reacciones alrgicas y se ha descripto reaccin anafilctica mortal, especialmente en
casos de reexposicin.
Basndose en el conocimiento de la hirudina se han sintetizado una seria de molculas
quimricas que reciben el nombre de Hirulog, el Hirugn fue el primero.
La Bivariludina es el hirulog mas estudiado y tiene mas ventajas que la hirudina desde el
punto de vista de eficacia y seguridad ya que tiene una vida media mas corta y provoca una
inhibicin transitoria del centro activo, con lo que se puede administrar a dosis altas, sin
embargo se usa poco en la actualidad.
2. Inhibidores sintticos de bajo peso molecular: son pptidos no covalentes, son
inhibidores competititvos y reversibles de la trombina que actan en el centro activo de la
enzima. El mas representativo es el Argatrobn: produce un efecto antitrombtico estable y
predecible. Se utiliza en pacientes con trombocitopenia inducida por heparina.
Hay otros pptidos como napsagatran, inogatrn, melagatrn y ximelagatrn. Este ultimo
tiene una absorcin gastrointestinal uniforme y una respuesta anticoagulante predecible por
lo que no necesita monitorizacin, esto sumado a su administracin oral presenta ventajas
respecto a los anticoagulantes usados actualmente.

En la prevencin de la enfermedad tromboemblica venosa y FA no valvular muestra similar

eficacia que HBPM o warfarina sin mayores complicaciones hemorragias. El efecto adverso
mayormente observado es la elevacin de enzimas hepticas. Esto ha frenado su aprobacin
para uso clnico, otro aspecto es que no hay antdoto para frenar posibles hemorragias
HEPARINOIDES.
Danaparoida se obtiene de mucosa de animales e inhibe la formacin de trombina; dicha accin
esta mediada por AT III. Su efecto anticoagulante se puede monitorizar midiendo anti-Xa aunque
la mayora de los pacientes alcanzan niveles teraputicos con dosis ajustadas a su peso y no
precisan monitoreo. No tiene antdoto pero no suele provocar hemorragias. Se elimina por rin.
Ha sido probado para profilaxis de TVP y en pacientes que precisan anticoagulacin y desarrollan
trombopenia inducida por heparina.
INHIBIDORES DEL FACTOR Xa
Son anlogos sintticos de la secuencia pentasacarida de las heparinas que muestran mayor
afinidad por la antitrombina. El mas importante es el fondaparinux. La actividad antitrombtica se
debe a su capacidad de potenciar la actividad antifactor Xa que posee la AT III, acta sobre el
factor Xa no sobre la trombina.
Su biodisponibilidad es del 100% y la semivida de eliminacin de 17 hrs, aumenta en ancianos y
enfermos renales cuyo aclaramiento esta reducido.
Se aprob su uso en ciruga de alto riesgo demostrando una importante reduccin del riesgo
frente a HBPM a dosis de 2,5 mg por va subcutnea una vez al da. En el Tto de la fase aguda de
la enfermedad tromboemblica a dosis de 7,5 mg. Su principal efecto adverso es la hemorragia;
ante hemorragias graves se puede usar factor VIIa recombinante, ya que la protamina no es
efectiva.
El idraparinux tiene una semivida plasmtica de 130 hrs por lo que podra administrarse una vez
por semana por va subcutnea. Esta en estudio al igual que Razaxaban y rivaroxabn.