Jhon Fernando Cern

RESUMEN NEOPLASIAS I Y II ROBBINS COTRAN 8 EDICIN

El cncer no es solo una enfermedad, sino muchos trastornos que comparten una
profunda alteracin en la regulacin del crecimiento.
Neoplasia: nuevo crecimiento.
Oncologa: del griego oncos = tumor.
una neoplasia es una masa anormal de tejido cuyo crecimiento excede y est
descoordinado con el de los tejidos normales y persiste de la misma forma
excesiva despus de cesar los estmulos que desencadenaron el cambio
Onclogo britnico Willis

Todas las clulas neoplsicas en un nico tumor surgen de una clula individual
afectada por un cambio gentico.
Tumor benigno: localizado, no puede diseminarse y es susceptible de extirpacin
quirrgica.
Tumor maligno: puede invadir y destruir estructuras adyacentes, puede
metastatizar, no tienen lmites claros y son de crecimiento acelerado.
Componentes benignos y malignos: 1) clulas neoplsicas clonales que
constituyen su parnquima, y 2) estroma reactivo formado por tejido conjuntivo,
vasos sanguneos y cantidades variables de macrfagos y linfocitos.
Desmoplasia: las clulas parenquimatosas estimulan la formacin de abundante
colgeno.
Tumores benignos: de clulas mesenquimatosas: clula de origen + oma.
Epiteliales: nominados por el patrn de origen, patrn microscpico o arquitectura
microscpica.

Adenoma: epitelial benigna derivada de glndulas

Papiloma: epitelial benigna, proyeccin digitiforme o verrucosa.

Cistoadenoma: grande masa qustica.

Cistoadenoma papilar: patrn papilar que protruye a espacio qustico.
Plipo: neoplasia benigna o maligna que produce proyeccin macroscpica
en superficie mucosa.

Tumores malignos: del tejido mesenquimatoso: sarcoma (sar: carnoso)

Fibrosarcoma
Condrosarcoma
Leiomiosarcoma
Rabdomiosarcoma
Carcinoma: neoplasia maligna de origen epitelial, derivada de cualquiera de
las tres capas germinales.
Escamoso o epidermoide: las clulas tumorales se asemejan al epitelio
escamoso estratificado.
Adenocarcinoma: clulas epiteliales neoplsicas con patrn glandular. Ej.
Adenocarcinoma de clulas renales, carcinoma de clulas escamosas

broncgeno.
Tumor maligno indiferenciado: clulas tumorales de origen tisular

desconocido
Tumores mixtos: diferenciacin divergente de un nico clon neoplsico
hacia dos estirpes celulares. Estos contienen componentes epiteliales
dispersos en un estroma mixoide, con islotes ocasionales de cartlago o

hueso (adenoma pleomrfico).

Teratoma: contiene clulas o tejidos maduros o inmaduros representativos
de ms de una capa celular germinal, incluso de las tres. Se originan de
clulas totipotenciales.
Teratoma benigno: todos los componentes bien diferenciados.
Teratoma inmaduro, potencialmente maligno o manifiestamente maligno:
componentes menos diferenciados.
Teratoma qustico (quiste dermoide) ovrico: principalmente a lo largo de
lneas ectodrmicas. Tumor qustico recubierto por piel lleno de pelo,

glndulas sebceas y dientes.

Hamartoma: masa desorganizada pero de aspecto benigno compuesto de
clulas autctonas de la localizacin particular. (translocaciones recurrentes
clonales que afectan a los genes que codifican ciertas protenas de la
cromatina)

Coristoma: resto heterotpico de clulas

Caractersticas de las neoplasias benignas y malignas.

En general pueden distinguirse basndose en la diferenciacin y la anaplasia, la
velocidad de crecimiento, la invasin local y las metstasis.
Diferenciacin y anaplasia:
Diferenciacin es el grado de similitud con las clulas parenquimatosas
Anaplasia es la ausencia de esta diferenciacin (es marcador de malignidad)
Otras caractersticas de los tumores mal diferenciados

Pleomorfismo: variacin en el tamao y la forma.

Morfologa nuclear anormal (1:1). Normalmente es 1:4 o 1:6
Mitosis aumentada. Aunque puede darse en procesos normales, por ello es
ms caracterstico de malignidad la presencia de figuras mitticas atpicas,

anormales con produccin de husos tripolares, cuadripolares o multipolares.

Prdida de polaridad.
Otros cambios: formacin de clulas gigantes tumorales: 1. Enorme ncleo
polimrfico nico 2. Dos o ms ncleos hipercromticos grandes. (no
confundir con las gigantes de cuerpo extrao o de langhans inflamatorias,
derivados de macrfagos y con muchos ncleos pequeos de aspecto
normal). En muchos tumores anaplsicos se ven reas de necrosis por el
escaso estroma.

Metaplasia: sustitucin de un tipo celular por otro

Displasia: crecimiento desordenado
La displasia puede ocurrir en la metaplasia y se caracteriza por prdida de la
uniformidad de clulas individuales y prdida de la orientacin arquitectural en
los epitelios.
Carcinoma in situ (neoplasia preinvasiva): cambios displsicos marcados en
todo el epitelio pero limitados por la membrana basal
Tumor invasivo: cuando ya hay rompimiento de la membrana basal.
Las clulas bien diferenciadas cumplen las funciones de sus homlogas sanas,
aumentando, por ejemplo, la secrecin endocrina en una neoplasia endocrina,

aumentando la secrecin de una hormona, sirviendo as como marcador para

rastrear el origen del tumor.

Carcinoma de clulas escamosas de la piel: elabora queratina

Carcinoma hepatocelular bien diferenciado: elabora bilis
Carcinoma broncgeno: puede producir corticotropina, hormona similar
a la PTH, insulina y glucagn.

Velocidades de crecimiento:
La clula transformada original debe sufrir al menos 30 duplicaciones para
alcanzar 1 gramo y ser detectable. Con 1 ciclos de duplicaciones adicionales
alcanza 1 Kg. El crecimiento excesivo es determinado por un exceso de
produccin celular sobre la prdida.
Factores que determinan la velocidad de crecimiento:

Tiempo de duplicacin de las clulas

Fraccin de clulas en el fondo comn replicativo
Velocidad de muerte celular

Fraccin de crecimiento: porcin de clulas del tumor que estn en el fondo

comn proliferativo.
Caractersticas tumorales a partir de la cintica celular:

Tumores de rpido crecimiento tienen un recambio celular elevado

La fraccin de crecimiento de las clulas tumorales tiene profundo efecto en
la susceptibilidad a la quimioterapia.

Los tumores ms malignos en general crecen con mayor velocidad y esta tiene
que ver con la estimulacin hormonal, la irrigacin con la que el tumor cuenta y
otros factores desconocidos.
La aparicin de un subclon agresivo de clulas transformadas puede ser la
explicacin de que algunos tumores crezcan lento durante aos para luego,
sbitamente aumentar de tamao, diseminarse de forma explosiva y causar la
muerte a los pocos meses de su descubrimiento.
Cabe decir que algunos tumores malignos pueden crecer de forma lenta y, de
forma rpida algunos benignos, causando excepcin a las generalidades ya
planteadas.

Clulas madre cancerosas y estirpes celulares del cncer.

Los nichos para las clulas madre se forman por clulas de soporte y mantienen a
las clulas madre con la produccin de factores paracrinos.
Las madre tumorales tienen caractersticas de clulas stem. Si son esenciales
para el mantenimiento del tumor, deben ser eliminadas. Estas tienen una elevada
resistencia a los tratamientos convencionales debido, por ejemplo a su baja
velocidad de divisin y la produccin de factores como MDR1 (factor de
resistencia a frmacos mltiples 1) que contraresta los efectos de la
quimioterapia.
Estas clulas podran originarse en stem tisulares o clulas con cierto grado de
diferenciacin. Ej: leucemia mieloide crnica: origen en madre hematopoyticas;
leucemia mieloide aguda: origen en precursores mieloides ms diferenciados.
T-IC (clulas iniciadoras de tumores): clulas que permiten que un tumor humano
crezca y se mantenga a s mismo indefinidamente cuando se trasplanta en un
ratn inmunodeprimido.
Los genes y vas que mantienen las madre cancerosas son los mismos en las
madre tisulares normales. Ej. BMI1componente del complejo polycomb de
remodelacin de cromatina. Promueve la maternidad en ambas clulas; va WNT
regulador clave en las madres de las criptas del colon, implicado en el
mantenimiento de las madre del adenocarcinoma de colon
Invasin local
Los tumores benignos tienen una cpsula fibrosa que los delimita del tejido
adyacente.
Los tumores malignos generalmente no la tienen, pero pueden adquirirla si son de
crecimiento lento, sin embargo, se aprecian cordones infiltrando tejido adyacente.
Despus del desarrollo de metstasis, la invasividad es la caracterstica ms fiable
de malignidad.
El carcinoma de cuello uterino se deriva de un carcinoma in situ, estos presentan
caractersticas citolgicas de malignidad sin invadir aun la membrana basal, pero
con el tiempo lo hacen y alcanzan el estroma subepitelial.

Metstasis.
Implantacin tumoral sin continuidad del mismo y es, salvo algunas excepciones,
caracterstica de malignidad. Ej, los gliomas y los carcinomas de clula basales de
la piel son localmente invasivos pero rara vez metastatizan.
Vas de diseminacin:

Siembra directa de las cavidades o superficies corporales

Siendo ms suseptibles cavidad peritoneal, pleural, pericrdica y articulares
Extensin linftica
Los tumores no tienen linfticos funcionales. Se diseminan por los del
margen
Extensin hematgena
Tpica de los sarcomas aunque tambin se ve en carcinomas. Puede darse
cuando las clulas tumorales pasan por los lechos capilares pulmonares o
derivaciones arteriovenosas, o cuando metstasis pulmonares originan
mbolos tumorales. En la diseminacin venosa se afectan con ms facilidad
hgado y pulmn.

Epidemiologa:
El desarrollo del cncer implica influencias ambientales, raciales y culturales.
Incidencia del cncer:
Los ms frecuentes en hombre son pulmn, prstata y colo-rectal; en mujeres son
mama, pulmn y colo-rectal. Estas tazas se ven afectadas por la raza, tipo de
alimentacin y exposicin a ciertos cancergenos como el humo de tabaco.
Factores geogrficos y ambientales:
El 65 % de las causas son de carcter ambiental mientras que las hereditarias son
del 26 y 42 %. En diferentes lugares del mundo las tasas cambian drsticamente
por cuestiones culturales y factores de tipo ambiental.
La obesidad conlleva un aumento en la mortalidad de 52% en hombres y 62% en
mujeres.
Fumar implica riesgo de cncer de boca, faringe, laringe, esfago, pncreas,
vejiga y est relacionado con el 90% de las muertes en cncer de pulmn. El HPV
implica riesgo de cncer en cuello uterino.

El alcoholismo est relacionado con cncer de laringe, bucofarngeo, esofgico y

carcinoma hepatocelular secundario a cirrosis alcohlica.
Las dietas bajas en fibra y ricas en grasa aumentan el riesgo de contraer cncer
de colon.
La radiacin UV predispone a carcinoma epitelial
Otros factores ambientales incluyen qumicos como el metotrexato y factores de
riesgo a nivel laboral como la exposicin constante a carcingenos.
Edad:
Por efectos conocidos, la edad mayo a 50 aumenta significativamente el riesgo de
cncer y es la primera causa de muerte en mujeres entre 40 y 79 aos y en
hombres entre 60 y 79.
En los nios predominan sin embargo en esta materia los llamados tumores de
clulas

pequeas

redondas

azules

entre

los

que

se

cuentan

el

rabdomiosarcoma, la leucemia aguda y los tumores primitivos del SNC (tumor de

Willis, retinoblastoma y neuroblastoma).
Predisposicin gentica al cncer:
1. Sndromes cancerosos hereditarios autosmicos dominantes:

En estos vemos que hay mutacin puntual de un nico alelo en los

supresores tumorales y el silenciamiento de su homlogo por ejemplo por

deleccin

recombinacin

en

las

clulas

somticas.

Entre

las

caractersticas tenemos:
La localizacin de estos es especfica en determinados tejidos

con la excepcin de Li Frau Meni

Estn asociados con un marcador fenotpico especfico como
los mltiples tumores benignos en el tejido y la presencia de
anomalas no neoplsicas en el mismo

Ej. RETINOBLASTOMA:
Portadores del gen supresor mutante RB que puede conllevar a
retinoblastoma bilateral y a osteosarcoma.
LI FRAU MENI: implica una mutacin en P53
NEM-1 Y NEM-2:
Mutacin en los genes que codifican menina y tirosina sinasa
CANCER DE COLON NO POLIPSICO HEREDITARIO.
2. Sndromes de reparacin defectuosa del ADN
Estos implican defectos en la reparacin del ADN con la consiguiente
inestabilidad.

Los

autosmicos

recesivos

incluyen

la

xerodermia

pigmentaria, ataxia-telangiectasia y el sndrome de Lynch

3. Cnceres familiares.
Se caracteriza por la edad precoz de aparicin en dos o ms familiares
cercanos al caso ndice y en ocasiones con tumores mltiples o bilaterales
Enfermedades predisponentes no hereditarias:
Inflamacin crnica:
En esta medida podemos ver como ejemplo enfermedades crnicas entre las que
tenemos la hepatitis vrica, la gastritis crnica y el reflujo gastroesofgico. Estas
afecciones implican un proceso continuo de reparacin que puede

Producir dao gnico por la produccin constante de EROS

incrementar la presencia de clulas madre tisulares con el incremento de la

posibilidad de dao gentico.

Promover la supervivencia celular por mediadores producidos por las
clulas inflamatorias incluso con dao en el material gentico.

Finalmente se consolidan las mutaciones en las clulas lo que acarrea la

creacin de cncer.

Enfermedades precancerosas:
Se refiere a procesos benignos que pueden conllevar a la aparicin de cncer en
algunas ocaciones y en condiciones determinadas. Entre estas contamos:

Los adenomas colnicos

La queratosis solar
Los leiomioma

BASES MOLECULARES DEL CANCER

En la base de la carcinogenia subyace un dao gentico no letal que puede

ser gentico o ambiental.

Los tumores son monoclonales
Las dianas del dao gentico

son

1.

Protooncogenes (dutantes

dominantes), promotores del crecimiento, 2. Genes supresores tumorales

(mutantes recesivos), inhibidores del crecimiento, 3. Genes que regulan la
apoptosis y 4. Genes implicados en la reparacin del ADN.
Haploinsuficiencia: prdida de la funcin gnica causada por la lesin de un

solo alelo.
La carcinogenia se da en mltiples pasos, tanto a nivel fenotpico como
gentico, resultante de la acumulacin de mutaciones mltiples.
Progresin tumoral: aumento de la malignidad en un tumor con el paso del
tiempo.

Alteraciones esenciales para la transformacin maligna:

Implica siete cambios esenciales que son:

Autosuficiencia en las seales de crecimiento (ONCOGENES). Por

activacin de oncogenes. La sealizacin pasa de ser paracrina a
autocrina.
Ej. Glioblastomas secretan PDGF y su receptor; muchos sarcomas secretan
TGF- y su receptor.

Oncogenes como RAS inducen sobreexpresin de los genes de factor de

crecimiento aumentando por ejemplo TGF-
Ms del 90% de los tumores de estroma gastrointestinal tienen una
mutacin activadora en el receptor C-KIT o PDGFR, que se puede inhibir de
forma especfica con MESILATO DE IMATINIB.
Otras forma de induccin de mutacin es la sobreexpresin de receptores
para factores de crecimiento como HER-2/NEU; mutacin en las protenas
transductoras de seal como en RAS que mantienen activa la seal de
mitosis al nucleo, mutacin en GAP (como la neurofibromina-1 en
neurofibromatosis familiar-1) que mantiene ras activo por accin de GTP.
Alteraciones de la tirocina sinasa sin receptor: gen philadelphia, BCR/ABL
que contribuye un aumento de la actividad cinasa y tambin se regula con
la implementacin de mesilato de imatinib.
Las mutaciones en JAK2 estn relacionadas con la policitemia vera y
mielofibrosis primaria.
Factores de transcripcin como las oncoproteinas de los oncogenes MYC
(cuyas dianas son ciclina D2 y ornitin descarboxilasa, implicadas en la
proliferacin), MYC, MYB, JUN FOS Y REL regulan positivamente la
transcripcin de factores de crecimiento como las ciclinas

Insensibilidad a las seales inhibidoras del crecimiento.

RB. (Gen de retinoblastoma) la predisposicin a desarrollar el tumor es un
rasgo autosmico dominante. Hiptesis de Knudson (de los dos golpes). Se
requieren dos mutaciones en los dos alelos del gen RB. En los casos
familiares hay un alelo mutante y otro normal. En casos espordicos,
ambos alelos deben sufrir mutaciones somticas. Al final, una clula
RETINIANA que ha perdido la funcin de RB se vuelve cancerosa.
LOH: lost of heterosigozity, prdida de la heterocigocidad que causa
aparicin de retiboblastoma.
Sndrome de Li-Fraumeni, que se da por mutacin en TP53 y predispone a
diversos tipos de cncer por mutacin en P53. Si no hay mutacin de P53
pero hay expresin tumoral asociada, puede ser causada por alteracin en
los mecanismos de control implicados, por ejemplo la sobreexpresin de
MDMX y MDM2.

Evasin de la apoptosis. Por inactivacin de p53 o activacin de genes

antiapoptsicos. la disminucin en la cantidad de FAS en la superficie
celular disminuye consigo la posibilidad de apoptosis en clulas
cancerosas. Algunos tumores tienen elevadas concentraciones de FLIP,
una protena que puede unirse al complejo de seal inductor de muerte e
impedir la activacin de la caspasa 8. El mtodo mejor establecido es el
aumento de protenas BCL2 a nivel mitocondrial como en el linfoma de

Burkitt
Potencial replicativo ilimitado. Inhibiendo la senescencia celular y la
catstrofe mittica.
P53 y RB inducen senescencia al reconocer la ruptura de los telmeros
como dao gentico, si estos no funcionan se activa la va de unin de
extremos no homlogos lo que lleva a la aparicin de cromosomas
dicntricos que son separados en la anafase dando lugar a nuevas roturas
de la doble cadena. Esto implica una constante de puente-fusin-rotura que
conlleva a catstrofe mittica. El tumor la evita activando la telomerasa lo
que implica un periodo de inestabilidad genmica con acumulacin de

mutaciones. La conservacin del telmero se observa en virtualmente todos

los tipos de cncer.

Angiogenia mantenida
Formacin de vasos por vasculogenia o neoangiogenia. La prdida de p53
proporciona facilidad para la angiogenia ya que, por ejemplo, puede
estimular la secrecin de trombospondina 1 (antiangiognico) o inducir la
expresin de VEGF (proangiognico). La mutacin de RAS y MYC
estimulan tambin la expresin de VEGF. VEGF y bFGF suelen ser
marcadores

en

suero

orina

de

algunos

tipos

de

cncer. El

BEVACIZUMAB, un anticuerpo monoclonal anti VEGF, ha sido aprobado

para el tratamiento de algunos tipos de cncer.

Capacidad para invadir y metastatizar.
INVASIN de la matriz extracelular: proceso activo que implica 1) Cambio
en la interaccin intercelular. Fallo en la adherencia por E-caderinas o cateninas; 2) Degradacin de MEC empleando proteasas como MMP
(metaloproteinasas de matriz), catepsina D y activador del plasmingeno
urocinasa y con disminucin de sus inhibidores. Pueden usar tambin la
migracin ameboide, desplazndose entre la MEC sin tener que cortar lo
que la hace ms eficaz.; 3) Fijacin a nuevos componentes de MEC. La
degradacin de MEC provee sitios disponibles de unin; 4) Migracin de las
clulas tumorales que se da por accin de la actina motivada por el
ambiente, generando un extremo de agarre, otro de arrastre y la
consecuente migracin por la contraccin de la actina.
DISEMINACIN vascular, ALOJAMIENTO y COLONIZACIN: las clulas
tumorales en la circulacin tienden a agregarse en grupos, cubrirse de
plaquetas favoreciendo la implantacin, activar factores de la coagulacin
formando mbolos. Para la extravasacin se requieren molculas de
adhesin y proteolticas. La CD44 es importante en la metstasis. El sitio
de metstasis puede estar relacionado con el tipo de clula de origen
tumoral, las quimiosinas expresadas que tienen receptres para s en
determinados

tejidos,

algunos

rganos

diana

pueden

expresar

quimiotaxinas para las clulas tumorales y, existen sitios desfavorables para

la metstasis lo que da pie a que el tumor se extienda a otros sitios

diferentes de estos. Se cree recientemente que las clulas tumorales
secretan citosinas, factores de crecimiento y componentes de MEC que
actan sobre clulas estromales residentes para que estas a su vez

induzcan una localizacin metastsica adecuada.

Defectos en la reparacin del ADN.

Gentica molecular del desarrollo de las metstasis:

Los posibles mecanismos de desarrollo de metstasis son cuatro: 1) la metstasis
est causada por raros clones variantes que se desarrollan en el tumor primario 2)
la metstasis est causada por el patrn de expresin gnica de la mayora de las
clulas del tumor primario, conocida como firma metastsica. 3) una convinacin

de 1 y 2 en la que las variantes metastsicas aparecen en un tumor con una firma

gnica metastsica. 4) la metstasis est influenciada por el estroma tumoral que
puede regular la angigenia, la invasividad local y la resistencia a la eliminacin
inmunitaria, permitiendo que las clulas del tumor primario se hagan metastsicas
como en 3.
Respecto a la asociacin de genes con el proceso metastsico, se cree que
mir335 y mir126 (ARMmi) suprimen las metstasis del cncer de mama, mientras
que mir10b promueve las metstasis.
SNAIL y TWIST son candidatos a oncogenes de metstasis
Inestabilidad genmica: facilitador de malignidad.
los genes de reparacin de ADN no son oncogenes, pero sus anomalas causan
mutaciones en otros genes durante el proceso de divisin.
Tipos de sistemas reparadores que contribuyen al cncer: reparacin de errores
de emparejamiento, reparacin de la escisin de nucletidos y reparacin de la
recombinacin.
Sndrome de cncer de colon no polipsico hereditario. Afecta
principalmente a ciego y colon proximal, relacionado con falla en genes que
reparan errores de emparejamiento lo que implica acumulacin de errores que
terminan afectando a protooncogenes y supresores tumorales. En pacientes con
falla en correctores de emparejamiento, se observa inestabilidad de microsatlites
que son grupos en tndem de 1 a 6 pares de bases y que son constantes en
personas normales, mientras que se alargan en personas con errores en
reparacin de emparejamiento.
Xerodermia pigmentaria. Daos en el ADN por radiacin solar (unin
cruzada de residuos de pirimidina) que debe ser reparado por el sistema de
reparacin por escisin de nucletidos.
Transtornos con defectos de la reparacin del ADN por recombinacin
homloga. Trastornos autosmicos recesivos que comprenden el sndrome de
Bloom, la ataxia-telangiectasia (mutacin del gen ATM que normalmente repara
los defectos por radiacin ionizante) y la anemia de Fanconi. Se caracteriza por

hipersensibilidad a otros agentes que daan el ADN como la radiacin ionizante o

frmacos quimioterpicos.
Microambiente estromal y carcinogenia.
Los tumores comprenden una mezcla compleja de clulas de numerosas estirpes,
que incluyen las clulas tumorales, inmunitarias innatas y adaptativas, fibroblastos,
clulas endoteliales y otras. En la MEC se almacenan factores de crecimiento
como PDGF, bFGF y TGF- que son liberados por accin de proteasas e influyen
de forma paracrina en el tumor. En inflamacin, la expresin de citosinas para
proliferacin y supervivencia inmunitaria, tambin afecta a las clulas tumorales.
Se cree que los macrfagos que afectan el tumor pueden ser inducidos por este
mismo para producir factores que promueven la metstasis. Los fibroblastos
secretan la matriz que da lugar a la desmoplasia.
Alteraciones metablicas: Efecto Warburg. Tambin conocida como gluclisis
aerobia implica que el tumor prefiere hacer gluclisis en vez de fosforilacin
oxidativa, lo que quiz ofrece una ventaja al tumor en un microambiente hipxico.
Esto implica la posibilidad de reconocer al tumor en una PET ya que se marcan
claramente con 18F-fluorodesoxiglucosa por estar en constante divisin como la
mdula sea. HIF1 induce en los tumores angiogenia, aumenta la expresin de
enzimas metablicas de la va glucoltica y regula negativamente genes implicados
en la fosforilacin oxidativa. Detener la conversin de glucosa en piruvato permite
que esta se desve a otros componentes importantes para la divisin celular como
lpidos y nucletidos. Se piensa que en los tumores estn limitadas las vas de
autofagia ya que no son empleadas a menudo incluso en situaciones adversas
para el crecimiento maligno, sin embargo pueden ser empleadas por estos para
entrar en periodos de latencia, lo que explicara el fracaso teraputico que acta
en clulas en divisin.
Desregulacin del cncer, genes asociados.

Cambios cromosmicos. Que suelen ser especficos de ciertos tipos de

cncer,

la

aneuploida

la

inestabilidad

cromosmica

pueden

desencadenar el crecimiento tumoral. Ciertas anomalas cromosmicas son

suficientes para un diagnstico e incluso una prediccin clnica, un ejemplo
claro es el cromosoma philadelphia. Las translocaciones (mucho ms
frecuentes) y las inversiones pueden activar protooncogenes. Un buen
ejemplo de translocacin es el linfoma de Burkitt en donde la

sobreexpresin de MYC destaca en su patogenia.

Delecciones. son la segunda anomala estructural ms comn en tumores
y destaca en los tumores slidos no hematopoyticos. Est relacionada con
la prdida de supresores tumorales. La deleccin de 13q14 elimina el RB,

con predisposicin a retinoblastoma.

Amplificacin gnica. Que puede llevar a varias copias de un
protooncogen. Al microscopio puede apreciarse dos cosas 1. Diminutos
dobles (estructuras cntricas pequeas) y 2. regiones de tincin
homognea (por la insercin de los genes amplificados en nuevas
localizaciones cromosmicas distantes). N-MYC est amplificada en 25 a
30% de los neuroblastomas y la amplificacin se asocia con un mal
pronstico. HER2/NEU est amplificado en 20% de cncer de mama y CMYC, L-MYC o N-MYC se correlaciona con la progresin de la enfermedad

en el cncer de pulmn de clulas pequeas.

Cambios epigenticos: cambios reversibles, hereditarios en la expresin
gnica que se producen sin mutacin que incluyen modificacin en histonas
y metilacin del ADN. Las clulas cancerosas se caracterizan por
hipometilacin global del ADN e hipermetilacin localizada de promotores
selectivos. Por metilacin estn inactivos los genes supresores BRCA1 en
cncer de mama, VHL en carcinomas de clulas renales y MLH1 en cncer

colorectal.
ARNmi (oncomirs) y cncer. Estn incorporados al complejo silenciador
inducido por ARN y su falla puede aumentar la expresin de oncogenes o
disminuir la expresin de supresores tumorales.

Base molecular de la carcinogenia en mltiples pasos. Cada cncer debe ser

el resultado de la acumulacin de mltiples mutaciones (mama y colon acumulan
alrededor de 90 mutaciones). Un oncogn no puede transformar solo a una clula,
sino que se transforma por combinaciones de estos, por ejemplo RAS induce en la
clula la secrecin de factores de crecimiento y le permite crecer sin anclaje a un
sustrato normal, MYC por su parte confiere inmortalidad y sensibiliza a la clula
frente a factores de crecimiento. La progresin en colon es 1. Hiperplasia epitelial,
2. Formacin de adenomas, 3. Transformacin maligna.
Agentes carcingenos y sus interacciones celulares.

Pasos implicados en la carcinogenia qumica.

o Iniciacin. Exposicin a un agente iniciador
o Esta causa una mutacin por ello es rpida, irreversible y tiene
memoria.
o Los promotores pueden inducir tumores en clulas iniciadas pero no
son oncgenos por s mismos.
Las dianas de los iniciadores (electrfilos) son generalmente el ADN, el
ARN y las protenas. Los iniciadores qumicos pueden clasificarse como de
accin directa: (no requieren transformacin metablica, por ejemplo las
sustancias alquilantes) y de accin indirecta: (requieren conversin
metablica, por ejemplo los hidrocarburos policclicos (presentes en carnes
y pescado ahumado). El benzopireno y otros carcingenos se forman por la
combuistin del tabaco). Otros de accin indirecta son las aminas
aromticas y los colorantes azoicos.
Otros cancergenos pueden ser inactivados (detoxificacin) por las vas
metablicas.
La mayora de los cancergenos son inactivados por el citocromo P-450.
El riesgo de cncer est tambin relacionado con factores como la edad, el
sexo y el estado nutricional que determinan la dosis interna de txicos
producidos y con ello el riesgo de cncer en cada individuo.

Dianas moleculares de los carcingenos qumicos. Principalmente el

ADN, sobre todo los segmentos que codifican oncogenes y supresores

tumorales. Otros son el ARN y las protenas. El carcinoma hepatocelular en

frica y el lejano oriente est relacionado con el consumo de cereales que
pueden contener Aspergillus, productor de aflatoxina-B. el cloruro de vinilo,
el arsnico, el niquel, el cromo, los insecticidas, fungicidas y bifenilos
policlorados; los nitritos al causar nitrocilacin de las aminas en los

alimentos ya que la nitrosinamina es cancergena.

Iniciacin y promocin de la carcinogenia qumica. Inicia con una
mutacin permanente para lo que se requiere al menos un ciclo de
proliferacin. Las sustancias txicas en tejidos quiescentes provoca muerte
celular estimulando la proliferacin, al tiempo que proporciona mutaciones
en ciertas clulas, por ende hay mutacin y proliferacin. Los promotores
son agentes que no causan mutacin pero estimulan la proliferacin. Un
clon iniciado conducido a la proliferacin desarrolla mutaciones adicionales
que llevan al desarrollo de un tumor. El proceso de promocin tumoral
incluye proliferacin de clulas preneoplsicas, conversin maligna y
progresin tumoral que depende de cambios en clulas tumorales y
estroma tumoral.

Carcinogenia por radiacin.

Rayos ultravioleta. Relacionados con carcinoma de clulas escamosas,

carcinoma de clulas basales y quiz melanoma de piel. Los cncer de piel
no melanomatosos se asocian a exposicin acumulativa total a radiacin
UV mientras que los melanomas se asocian a exposicin intermitente
intensa. Los rayos UVB son los ms relacionados con cncer. Estos forman
dmeros de pirimidina en el ADN (reparado por la va de reparacin de

escisin de nucletidos que implica alrededor de 30 proteinas)

Radiacin ionizante. Radiaciones electromagnticas (rayos X y rayos ) y
en partculas (partculas , , protones y neutrones) son todas
cancergenas. Existe una jerarqua de vulnerabilidad de los tejidos al cncer
inducidos por radiacin. Los ms comunes son la LMA y LMC, le sigue el
cncer de tiroides pero solo en jvenes, en el grupo intermedio estn los
cnceres de mama, pulmones y glndulas salivales, en cambio la piel,

hueso y aparato digestivo son relativamente resistentes. Sin embargo es

preciso recordar que todas las clulas pueden ser transformadas con la
suficiente exposicin a la radiacin.
Carcinogenia microbiana.

Virus ARN oncgenos.

o HTLV-1 (virus de la leucemia de clulas T humano-1) que causa una
forma de leucemia/linfoma de clulas T, tiene tropismo por las clulas
TCD4+. La transmisin humana requiere el paso de clulas T
infectadas por relaciones sexuales, productos sanguneos o
lactancia. Parece que en el gen tax est la razn de su actividad
transformadora. La protena Tax puede estimular factores de
proliferacin y diferenciacin en clulas T. pasos que contribuyen a la
leucemia: infeccin por HTLV-1 que causa expansin de una
poblacin celular policlonal no malgna por efecto de tax. Riesgo de
mutaciones e inestabilidad por la misma tax. Acumulacin de
mutaciones y anomalas y, finalmente surgimiento de clulas T

neoplsicas monoclonales.
Virus ADN oncgenos.
o Virus del papiloma humano. Tipo 16 y 18 estn relacionados con
carcinoma de clulas escamosas de cuello uterino y la regin
anogenital, 20% de cnceres orofaringeos. La adhesin del ADN
vrico

termina

causando

prdida

del

represor

vrico

E2

sobreexpresin de oncoprotenas E6 y E7. E7 se une a RB que

libera a E2F, causando la progresin por el ciclo celular. E6 se une y
media la degradacin de P53 y de BAX. En resumen, los VPH de
alto riesgo expresan protenas oncgenas que inactivan supresores
tumorales, activan ciclinas, inhiben la apoptosis y se oponen a la
senescencia celular.
o Virus de Epstein-Barr. Relacionado con la forma africana del
linfoma

de

Burkitt,

linfoma

de

clulas

en

pacientes

inmunodeprimidos, un subgrupo de linfoma de Hodgken, carcinomas

nasofarngeos y algunos gstricos y formas raras de linfomas de

clulas B y NK. Este virus usa el receptor de complemento CD21
para unirse a clulas B e infectarlas. El gen LMP-1 de VEB acta
como oncogen, promueve la supervivencia y proliferacin de clulas
B al activar la va (NF- B y JAK/STAT), tambin evita la apoptosis por
activacin de BCL2 adems de inducir la expresin de VEGF,FGF-2,
MMP9 y COX2. El gen EBNA-2 imita a un receptor de Notch que
transactiva genes del anfitrin como los de la ciclina D y la familia de
protooncogenes src. En resumen, VEB no es directamente
oncgeno, pero actuando como mitgeno policlonal de clulas B,
establece el estado para la adquisicin de la traslocacin t(8;14). La
respuesta inmune eficaz de la mayora, conlleva a infeccin
asintomtica o a mononucleosis infecciosa autolimitada. Es ms
clara la relacin con los linfomas de clulas B en pacientes
inmunodeprimidos.

El

carcinoma

nasofarngeo

tambin

est

asociado a VEB en zonas endmicas.

o Virus de la hepatitis B y C. B, relacionado con cncer de hgado, B
y C relacionados con carcinoma hepatocelular. Los genomas de B y
C no codifican oncoprotenas vricas, el efecto dominante parece ser
la inflamacin crnica mediada inmunolgicamente llevando a la
muerte del hepatocito, a regeneracin y a dao genmico. La
regeneracin celular implica la accin de una pltora de citosinas,
quimiocinas, factores de crecimiento, entre otras, que promueven la
angiognesis y la proliferacin compensadora, aumentando el riesgo
de carcinognesis y la accin de clulas de inflamacin promueve la
produccin de EROs que son genotxicas y mutagnicas. El genoma
de VHB contiene contiene al gen HBx que activa diversos factores de
transcripcin. En cuanto a VHC, la protena nuclear del VHE, puede
tener efecto directo en la oncogenia, posiblemente activando vas del
crecimiento.
o Helicobacter pylori (primera bacteria asociada a carcinogenia).
inicia con gastritis crnica seguida de atrofia gstrica, metaplasia

intestinal de las clulas de revestimiento, displacia y cncer. Cag A

es gen asociado a cncer que como citotoxina ingresa en las clulas
del epitelio gstrico donde incia una cascada de seales que imitan
la estimulacin no regulada por factores de crecimiento. H. pylori se
asocia tambin a linfoma gstrico (linfomas de tejido linfoide
asociado a mucosa o maltomas) que se originan en clulas B. se
cree que H. pylori conduce a la aparicin de clulas T reactivas a
esta bacteria que a su vez estimulan la proliferacin policlonal de
clulas B.
o Virus herpes del sarcoma de Kaposi (virus herpes humano 8)
o Poliomavirus de clulas de Merkel.
Defensa del anfitrin contra tumores: inmunidad tumoral.

Vigilancia

inmunitaria: el sistema inmune vigila la aparicin de clulas malignas y las

destruye.
Antgenos tumorales.
Antgenos especficos de tumores y Antgenos asociados a tumores
(primera clasificacin)
Los linfocitos T citotxicos son el primer mecanismo de defensa
inmunitaria contra tumores.
o Productos de genes mutados. Que son protenas nunca antes
vistas por el sistema inmune y por tanto son reconocidas por l.
Estas son sintetizadas en el citoplasma y pueden entrar en la va
de procesamiento de antgenos del CPH1 y ser reconocidos por
T-CD8+, o ser presentadas por fagocitos a T-CD4+.
o Sobreexpresin o expresin aberrante de clulas tumorales.
Por ejemplo la tirosinasa, que se produce en tan baja cantidad y
en tan pocas clulas que solo es reconocida como antgeno
cuando hay sobreexpresin. Otros son los antgenos testiculares
del cncer.

o Antgenos tumorales producidos por virus oncgenos. Los

ms potentes son los producidos por virus ADN latentes, como el
VPH y VENB.
o Antgenos oncofetales. Se expresan en niveles altos en clulas
cancerosas y fetales pero no en tejidos adultos, (salvo en ciertas
enfermedades inflamatorias). Los ms caractersticos son el CEA
(antgeno carcinoembrionario) y AFP (alfa-fetoproteina).
o Glucolpidos y glucoprotenas de superficie celular alterados.
Ya sea que estn mutados o se expresan en mayor cantidad de lo
normal. Incluyen ganglisidos (como GM2, GD2 y GD3), musina y
antgenos de grupo sanguneo.
o Antgenos de diferenciacin especficos del tipo celular. No
inducen respuesta del anfitrin por ser normales en el cuerpo,
pero su sobreexpresin tiene carcter diagnstico para saber el
origen del tumor y en inmunoterapia. CD20 por ejemplo es
marcador de linfomas derivados de clulas B.
Mecanismos efectores antitumorales.

Linfocitos T citotxicos. Los T-CD8+ protegen de neoplasias

asociadas a virus.
Clulas NK. Primera lnea de defensa despus de ser activadas por

IL-2 e IL-5
Macrfagos. Las dos anteriores secretan interfern gamma que
activa a los macrfagos, estos pueden destruir clulas tumorales

produciendo FNT o especies reactivas de O2.

Anticuerpos. La administracin de anticuerpos monoclonales contra
clulas tumorales puede ser eficaz teraputicamente.

Vigilancia y evasin inmunitaria.

Sobrecrecimiento negativo de variantes antgeno-negativas.

Porque pueden eliminarse subclones muy inmunognicos.

Prdida o reduccin de molculas del CPH.
Falta de coestimulacin. Por ejemplo no sntesis de CD80,
necesaria para la estimulacin de los LT.

Inmunosupresin. Por ejemplo por la elevada expresin de TGF-

en ciertos tumores.
Enmascaramiento del antgeno. Que puede estar cubierto por

glucocalix como mucopolisacridos que contienen cido silico.

Apoptosis de clulas T citotxicas. Por la expresin de L-FAS.

Paradjicamente el sistema inmune activado puede producir factores de

crecimiento que conllevan al crecimiento tumoral. Puede producirse
MMP que refuerzan la invasin tumoral.
ASPECTOS CLNICOS DE LAS NEOPLASIAS.
Efectos locales y hormonales. La ubicacin del tumor puede causar dao por
compresin, obstruccin, destruccin del tejido, afeccin endocrina por dao de
las glndulas, entre otros.
Caquexia cancerosa. Que implica prdida de grasa, masa magra, anemia,
anorexia y

debilidad profunda. Esto se debe a que el metabolismo basal est

aumentado en la persona y no a la demanda nutricional del tumor. Probablemente

la caquexia est asociada la accin de citosinas (como FNT que moviliza las
grasas desde los depsitos y suprime el apetito) producidas por el tumor y el
anfitrin.
Sndromes paraneoplsicos. Sntomas en pacientes cancerosos sin asociacin
aparente (regional o bioqumica) con el tumor. Estos son importantes de reconocer
por:

Pueden ser la manifestacin ms precoz.

Puede suponer un problema clnico significativo en pacientes afectados.
Pueden imitar una enfermedad metastsica.

Las endocrinopatas (por produccin hormonal ectpica) son muy frecuentes

entre las paraneoplasias, la ms frecuente de estas es el sndrome de Cushing,
secundario a cncer de pulmn microctico que conlleva aumento de corticotropina
o pptidos similares. Otro es la hipercalcemia relacionada con osteolisis causada
por cncer (como mama, pulmn, rin y ovario; carcinoma broncgeno de clulas

escamosas) o con produccin de sustancias humorales calcmicas por neoplasias

extraoseas. En la hipercalcemia se involucra la Protena relacionada con la
hormona

paratiroidea

(PTHRP).

Otros

son

sndromes

paraneoplsicos

neuromiopticos (neuropatas perifricas, degeneracin cerebelosa cortical,

polimiopata similar a polimiositis y un sndrome miastnico similar a miastenia
gravis); se cree que se trata de anticuerpos que reaccionan contra clulas
tumorales y que generan reaccin cruzada con las neuronas. La acantosis
nigricans (placas gris-negruzcas de hiperqueratosis verrugosa en la piel).
Osteoartropata hipertrfica en 1-10% de personas con carcinomas broncgenos
que implica formacin de hueso nuevo peristico en extremos distales de huesos
largos, artritis de las articulaciones adyacentes y dedos en palillo de tambor.
Manifestaciones vasculares y hematgenas como la tromboflebitis migratoria
(sndrome de Trousseau) asociado a carcinoma de pncreas y pulmn;
coagulacin intravascular diseminada asociada con la leucemia promieloctica
aguda y el adenocarcinoma prosttico. Endocarditis trombtica no bacteriana

Gradacin y estratificacin de los tumores.

La gradacin de un cncer se basa en el grado de diferenciacin de las clulas
tumorales y, en algunos cnceres, en el nmero de mitosis o las caractersticas
arquitecturales y en esencia se refiere a la semejanza o no semejanza de la clula
tumoral con su homloga normal. Es frecuente caracterizar las neoplasias en
trminos descriptivos (ej. Adenocarcinoma de estmago secretor de mucina bien
diferenciado). La estadificacin de los cnceres se basa en el tamao de la lesin
primaria, su amplitud de diseminacin a los ganglios linfticos regionales y la
presencia o ausencia de metstasis sanguneas. El sistema TNM (tumor, nodo,
metstasis) es la empleada actualmente. El tamao de la lesin primaria va de T1
a T4, T0 indica una lesin in situ; N0 indica ausencia de lesin ganglionar y llega
hasta N3; M0 indica ausencia de metstasis a distancia y va hasta M2.

Diagnstico de laboratorio del cncer.

Mtodos histolgicos y citolgicos. Por medio de 1) reseccin o biopsia,
2) puncin aspiracin con aguja y 3) frotis citolgicos.
Inmunohistoqumica. Por medio de anticuerpos especficos.
Algunos ejemplos son:
o Clasificacin de los tumores malignos indiferenciados.
Por

medio

de

anticuerpos

especficos

de

filamentos

intermedios ya que las clulas tumorales a menudo conservan

los mismos filamentos intermedios que las clulas de las que
proviene. As se diferencian con precisin neoplasias
similares. Citoqueratinas identificadas por este mtodo
implican un origen epitelial, mientras que la desmina apunta a
un origen muscular.
o Determinacin del lugar de origen de las metstasis. Por
marcadores contenidos en la metstasis que indican el lugar
de origen del tumor. Ej el antgeno prosttico especfico (PSA)
en carcinoma de prstata y la tiroglobulina en tiroides
o Deteccin de molculas que tienen importancia
pronstica o teraputica. Como los receptores de hormonas

en ciertos carcinomas.
Citometra de flujo. Hace anlisis individual de cada clula y
muestra por ejemplo sus antgenos de membrana y contenido de
ADN en las clulas tumorales. Tambin es til con clulas tumorales

de origen en linfocitos T y B.
Diagnstico molecular.
o Diagnstico de neoplasias

malignas.

Distingue

las

policlonales (benignas) de las monoclonales (malignas). La

PCR identifica molecularmente los tipos de genes en una
clula y descubre si hay amplificacin por ejemplo de
determinados receptores. El cariotipado espectral es capaz de
identificar

cromosomas

marcadores

que

son

los

no

identificados y que se presentan en varios tumores malignos

hematopoyticos. Se usa FISH para identificar diversas

translocaciones, adems se emplea la hibridacin genmica

comparativa (micromatriz)

que permite el anlisis de

ganancias y prdidas cromosmicas en las clulas tumorales.

o Pronstico de las neoplasias malignas. La amplificacin de
N-MYC y la deleccin de 1p son mala seal para los pacientes
con neuroblastoma; la amplificacin de HER-2/NEU implica
que la implementacin de anticuerpos contra el receptor
ERBB2 puede ser eficaz.
o Deteccin de enfermedad residual mnima. Despus del
tratamiento, las clulas residuales pueden ser descubiertas
por PCR, lo que alerta de una posible recidiva.
o Diagnstico de la predisposicin hereditaria al cncer. Ya
que con ello se prepara un tratamiento adecuado o incluso
ciruga profilctica.
Perfiles moleculares del tumor. El mtodo ms frecuente para el
anlisis a gran escala de la expresin gnica en uso hoy se basa en
la tecnologa de micromatriz de ADN. Un problema fundamental en el
anlisis de la expresin gnica en los tumores es la heterogeneidad
del tejido, que adems puede incluir clulas estromales normales e
inflamatorias.

Para

superar

este

problema

se

emplea

la

microdiseccin mediante captura de lser.

Marcadores tumorales. El PSA es actualmente uno de los ms
importantes ya que se emplea con xito en la identificacin del
adenocarcinoma de prstata aunque tambin puede estar elevado en
sangre en hiperplasia prosttica benigna. El CEA (antgeno
carcinoembrionario) es elaborado por cncer de colon, mama,
pncreas

estmago.

AFP

es

producido

por

carcinoma

hepatocelular, restos de saco vitelino en gnadas y ocasionalemente

teratocarcinoma y carcinoma de clulas embrionarias. El problema
de los tres anteriores es que carecen tanto de sensibilidad como de
especificidad y sin embargo son muy tiles para descubrir una

recidiva del tumor. Otros marcadores importantes son la HCG en

tumores

testiculares,

CA-125

para

tumores

ovricos

las

inmunoglobulinas en mieloma mltiple y otros tumores de clulas

plasmticas secretores.