UNIVERSIDAD DE CUENCA

FACULTAD DE CIENCIAS MDICAS

ESCUELA DE TECNOLOGA MDICA
LABORATORIO CLNICO
SEXTO SEMESTRE
INMUNOLOGA
LCDA. CAROLA CARDENAS C.

Jean Carlo Aguilar Pardo

Gabriel Eduardo Ferrin Loor
Mara Jos Guevara Palacios

CUENCA ECUADOR
2014

LOS ANTICUERPOS: LIGANDOS Y RECEPTORES

ESTRUCTURA
Cada molcula de anticuerpo est formada por cuatro cadenas polipeptdicas, iguales
dos a dos, unidas mediantes puentes disulfuro. Un par de cadenas tienen masas
molculas que oscilan entre 55-77 kDa cadenas pesadas y las del otro par poseen
una masa constante de alrededor 25 kDa cadenas ligeras -. Las dos cadenas pesadas
de la Ig se unen la una a la otra por un nmero variable de puentes disulfuro. Cada una
de ellas est unida a su vez tambin por puentes de disulfuro a una de las cadenas
ligeras. Ambas cadenas pesadas por un lado y ambas cadenas ligeras por otro, son
idnticas y nunca se encuentran Igs hbridas para ninguna de ellas.
Existen pequeas variaciones en la secuencia de aminocidos de las cadenas ligeras y
pesadas que pueden implicar variaciones en el tamao, carga y/o solubilidad de dichas
cadenas -. En la especie humana, se conocen cinco clases o isotopos principales de
cadenas pesadas - , , , , y dos de cadenas ligeras y -. Las Igs formadas por
cada uno de estos tipos de cadenas pesadas se conocen como IgM, IgD, IgG, IgA e IgE,
respectivamente, y pueden contener cualquiera de los dos tipos de cadenas ligeras.
Diferencias menores dentro de las molculas de los isotopos IgG e IgA permiten
diferenciar cuatro subclases o subisotipos de IgG (IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4; cadenas
1, 2, 3 y 4 respectivamente) y dos de IgA (IgA1 e IgA2; cadenas 1 y 2). Por lo
tanto, en conjunto hay nueve isotipos de Igs, cada uno de los cuales puede contener dos
cadenas ligeras o dos cadenas ligeras . Las cadenas y son funcionalmente
idnticas. Sin embargo, a pesar de que son diferentes isotipos conservan un mismo
patrn estructural y pueden reconocer los mismos antgenos, las variaciones en su
secuencia les confieren la capacidad de unirse a determinados receptores celulares o a
otras molculas (complemento) y con ellos la posibilidad de activar diferentes funciones
efectoras del sistema inmunitario.
Cuando se corta una molcula de Ig con algunas proteasas (p. ej., pepsina, papana) se
generen dos tipos de fragmentos proteicos Fab (antigen binding fragment) y Fc
(crystallizable fragemnt) funcional y estructuralmente diferentes. El primero de ellos
conserva la capacidad de interaccionar especficamente con el antgeno y el segundo las
funciones efectoras asociadas al isotipo del anticuerpo.
Las cadenas pesadas y ligeras de las Igs estn formadas por una unidad estructural
bsica de 110 aminocidos dominio inmunoglobulina- que se repite cuatro-cinco
veces en las pesadas y dos veces en las ligeras. Este dominio est constituido por dos
lminas , cada una formada por tres o cuatro hebras antiparalelas, estabilizadas por
interacciones hidrofbicas y un puente disulfuro intracatenario entre dos cistenas, cada
una perteneciente a una de las hebras de cada lmina. Las hebras adyacentes de cada
lmina estn conectadas por bucles formados por pocos aminocidos. El plegamiento
de un dominio Ig da lugar a una estructura cilndrica denominada barril . Este dominio
confiere a las Igs a una gran resistencia y una vida media muy larga. El dominio Ig se
encuentra en numerosas protenas plasmticas y de la membrana celular, que pertenecen
a la denominada superfamilia de las Igs.
La comparacin de las secuencias de los dominios de las cadenas pesadas y ligeras de
cada isotipo de Igs revela la existencia de una gran variabilidad en el dominio
aminoterminal (Nt)- Por este motivo, el primer dominio prximo al extremo Nt se
conoce como dominio o regin variable de la Ig (VL para las cadenas ligeras y VH para

las pesadas, H del ingls heavy). EI resto de los dominios hacia el extremo carboxilo
terminal (Ct)- se encuentra altamente conservado y por ello se les denomina dominios
constante (CL y CH para cadenas ligeras y pesadas, respectivamente). Las cadenas
ligeras ( y ) poseen un solo dominio constante. Sin embargo, las cadenas pesadas
poseen tres (lgG, IgD e IgA) o cuatro (lgM o IgE) dominios constantes que se nombran
desde el extrema Nt: CH1, CH2, CH3 y CH4. Las regiones VL y VH conforman el sitio de
unin con el antgeno. La parte de molcula de antgeno reconocida por un sitio de
unin de un anticuerpo se denomina eptopo; por lo tanto, cada Ig puede unirse a dos
eptopos. Los dominios constantes interactan con otras molculas y clulas del sistema
inmunitario y determinan las funciones efectoras de cada isotipo de Ig.
En los isotipos IgG, IgA e IgD existe una regin no globular de 10-60 aminocidos
entre los dominios CH1 y CH2 de las cadenas pesadas denominada regin flexible (Fx o
regin bisagra), que confiere flexibilidad a la Ig entre estas dos regiones. La porcin
flexible de la Ig permite a los dos brazos del anticuerpo adoptar diversas orientaciones y
unirse a eptopos localizados a distancias diferentes.
La diferente secuencia de aminocidos de las regiones V determina la capacidad del
anticuerpo para unirse a diferentes antgenos. Sin embargo, la variabilidad en las
regiones V no es uniforme, sino que se con centra en tres segmentos cortos no contiguos
de su secuencia denominados regiones de hipervariabilidad o determinantes de la
complementariedad con el antgeno (CDRs, complementarity determining regions:
CDR1, CDR2 Y CDR3, desde el extremo Nt). Estas regiones se corresponden con tres
bucles de aminocidos que sobresalen y que unen las hebras de las regiones V. Las
secuencias flanqueantes a las regiones de hipervariabilidad se denaminan FRs (frame
regions). Su secuencia esta ms conservada y permite que el plegamiento de los
dominios V se mantenga a pesar de la variabilidad de las Igs.
La zona de interaccin del anticuerpo con el antgeno est formada fundamentalmente
por las tres regiones hipervariables de la cadena ligera (V L) y las tres de la pesada (VH).
Cuando la cadena se pliega en el espacio, las regiones hipervariables se aproximan,
proyectndose hacia el exterior de la molcula y generando la superficie de interaccin
con el antgeno. La mayor superficie de contacto entre ambas molculas se encuentra a
nivel de CDR3. De este modo, es la diferencia de secuencia de aminocidos de las
regiones hipervariables la responsable, en ltima instancia, de la especificidad de unin
del anticuerpo. Sin embargo, en el reconocimiento de haptenos o antgenos de pequeo
tamao (azucares sencillos, por ejemplo) puede que una o ms CDRs se queden fuera de
la regin de contacto, no participando, por lo tanto, en su unin. En estos casos los
aminocidos pertenecientes a las FRs pueden interaccionar tambin con el antgeno.

Los diferentes isotipos de Igs pueden encontrarse andadas a la membrana de los

linfocitos B o pueden ser secretadas al suero y fluidos tisulares. Las formas secretadas y
de membrana difieren en la secuencia de aminocidos en regin Ct. Cuando estn
unidas a la membrana se encuentran siempre en forma monomrica y su extremo Ct va
seguido de una regin transmembrana hidrofbica adicional que ancla la Ig a la
membrana de los linfocitos B.
Los isotipos IgM e IgA pueden secretarse en forma polimrica. La IgM se encuentra en
el plasma en forma de pentmeros, mientras que en las secreciones mucosas la IgA se
encuentran en forma de dmeros. En la especie humana, la mayora de la IgA series es
monomrica, pero en gran parte de los dems mamferos se encuentra sobre todo como
dmeros. La formacin de polmeros se produce gracias a la asociacin de una protena
denominada cadena J que mantiene unida la estructura polimrica mediante puentes
disulfuro con los extremos Ct de las cadenas pesadas correspondientes.
Con frecuencia, las funciones biolgicas de los anticuerpos estn mediadas por la
interaccin con diferentes tipos celulares. Distintos tipos de leucocitos expresan en su
membrana receptores especficos para diferentes isotipos de Ig, que se unen a ellos a
travs de su regin Fc. Por esta razn se llaman receptores para Fc o FcR. Si reconocen
IgG se llaman FcR; si IgE, FcR; etc.
Y a medida que se han ido describiendo se le han puesto nmeros (FcR I, FcR II,
FcyR III...).La mayora de los FcR slo se unen a la Ig cuando est unida al antgeno, ya
que entonces sta sufre un cambio conformacional en la regin Fc que aumenta
enormemente su afinidad por el receptor.
Algunos receptores (FcRI y FcRI) tienen una afinidad por la Ig tan alta que la clula
que los expresa va armada con las Igs que haya a su alrededor en cada momento.
Los receptores para las Igs poseen colas citoplasmticas implicadas en transduccin de
seal o bien se asocian a cadenas especializadas en transduccin de seales. La
naturaleza de la respuesta iniciada por la unin de la molcula de anticuerpo depende
del isotipo de Ig reconocido y del tipo de clula que exprese el receptor. En todo caso,
es necesario el entrecruzamiento de los receptores para que se puedan iniciar esos
procesos de sealizacin. Las respuestas inducidas por los receptores de las Igs son
variadas. En los fagocitos, los FcRI inducen la fagocitosis de los patgenos y
presentacin de sus antgenos a los linfocitos T. En los linfocitos NK y en otros
leucocitos, favorece la exocitosis (secrecin de citolisinas para la destruccin de
clulas). Los receptores FcR presentes en la superficie de mastocitos, basfilos y
eosinfilos participan en la secrecin de molculas inflamatorias y citocinas, y en la
eliminacin de helmintos. Por ltimo, algunos FcR producen inhibicin (p. ej., de los
linfocitos B o de los mastocitos).
FUNCIN
Se llama antgeno a cualquier molcula que puede unirse de forma especfica a un
anticuerpo. La mayora de los antgenos frente a los que se desencadena una respuesta
inmunitaria mediada por anticuerpos son protenas, como las cubiertas de los virus.
Debido a que las molculas antignicas son mucho ms grandes que su regin de unin
con el anticuerpo, este se une nicamente a ciertas regiones denominadas eptopos o
determinantes antignicos. Por ejemplo, en una protena un eptopo puede estar

formado por 7 u 8 aminocidos. Por ello, existen mltiples eptopo por antgeno, y cada
uno de ellos puede ser reconocido por un anticuerpo distinto.
Los eptopos de la superficie de la protena pueden estar formados per aminocidos
separados en la secuencia, pero que se encuentran prximos en el espacio, debido al
plegamiento tridimensional de la protena. Este tipo de determinantes antignicos
reciben el nombre de eptopos discontinuos o conformacionales. Existen otros
determinantes antignicos formados por aminocidos contiguos de la secuencia
proteica, denominados eptopos continuos o lineales, que solo son accesibles al
anticuerpo si se encuentran en la superficie de la protena. Un tercer tipo de
determinantes antignicos lo constituyen los denominados neoantgenos, originados por
modificaciones (fosforilaciones, proteolisis, etc.) del antgeno original.
La capacidad de las Igs de interaccionar con molculas en estado nativo y de distinta
naturaleza molecular constituye una importante diferencia respecto a otras molculas
del sistema inmunitario implicadas en la unin a antgeno (MHC o TCR), que slo son
capaces de unirse a pptidos.
La unin del anticuerpo y el antgeno se lleva a cabo por mltiples enlaces no
covalentes entre el antgeno y los aminocidos del sitio de unin del anticuerpo. Estas
fuerzas son, de la ms dbil a la ms fuerte: puentes de hidrogeno, interacciones
electrostticas, fuerzas de van der Waals e interacciones hidrofbicas. Este tipo de
enlaces son dbiles en comparacin con las interacciones de tipo covalente, pero tienen
carcter cooperativo. De este modo, la existencia de mltiples interacciones dbiles
genera una considerable energa de enlace. En general, la fuerza de unin depende de la
complementariedad espacial y de carga entre el antgeno y el sitio de unin del
anticuerpo. En conjunto, la suma de todas las fuerzas, de atraccin y repulsin,
implicadas en dicha interaccin ser la responsable de la fuerza o afinidad intrnseca de
esa unin. Dada la elevada variabilidad en la secuencia de las regiones hipervariables,
nuestro repertorio de Igs es capaz de unirse con una elevada afinidad a una cantidad
prcticamente ilimitada de antgenos.

Existen antgenos denominados multivalentes que estn formados por una unidad
monomrica repetida varias veces. Los antgenos multivalentes pueden interaccionar a
travs de varios sitios de unin con el mismo anticuerpo o con varias molculas del
mismo anticuerpo, si esta polimerizado. Cuando se producen interacciones
multivalentes entre antigeos y anticuerpos la fuerza de unin entre ambos es
cooperativa, y por 10 tanto, es mayor que la simple suma de las afinidades de cada uno
de los sitios de unin del anticuerpo al antgeno. Esta fuerza de unin antgenoanticuerpo se conoce como avidez, y su intensidad es explicable si se tiene en cuenta
que en este tipo de interacciones han de romperse de forma simultanea todos los
contactos antgeno-anticuerpo, para conseguir la disociacin total del complejo. Esto
implica que una molcula de anticuerpo de baja afinidad intrnseca puede, a pesar de
todo, unirse a un antgeno con una gran avidez (es el caso de la IgM pentamrica que
tiene diez sitios de unin al antgeno)
La unin de un antgeno con anticuerpos con distinto isotipo puede inducir la activacin
de diferentes funciones efectoras. Cuando un anticuerpo de isotipo IgM, IgG 1, IgG2 o
IgG3 (no IgG4, IgD o IgE) se une al antgeno sufre un cambio conformacional en su
regin Fc que le permite la unin con la primera protena del sistema de complemento
por la va clsica, C 1, y la activacin de esta va. La activacin del complemento
produce la lisis de los microorganismos y la activacin de mltiples mecanismos
inflamatorios.
Los mismos isotipos tambin pueden bloquear a los patgenos o sus molculas txicas
al unirse a ellas; de esta manera, los anticuerpos neutralizan su infectividad o su
toxicidad.
Los isotipos IgG e IgA favorecen la fagocitosis de los antgenos o patgenos, fenmeno
que se conoce como opsonizacin, o preparacin para la fagocitosis. La fagocitosis
supone la ingestin del antgeno por los fagocitos mononucleares o granulocitos y la
posterior degradacin en su interior. Los fagocitos pueden reconocer al microorganismo
directamente a travs de receptores especficos, o a travs de los FcR de la IgG e IgA.
De este modo, cuando dichas Igs se unen especficamente al antgeno inducen su
fagocitosis. Los anticuerpos tambin pueden participar en la citolisis celular
dependiente de anticuerpo (ADCC). Este fenmeno consiste en la lisis de clulas
diana (por ejemplo, clulas infectadas per virus) por diferentes tipos de leucocitos que
portan receptores FcR, fundamentalmente los linfocitos NK. En este fen6meno
participan anticuerpos de tipo IgG (en la mayora de los cases) o IgE (cuando la clula
efectora es un eosinfilo).
La IgE est especializada en la respuesta inmunitaria contra los helmintos. Adems,
participa en el desencadenamiento de la inflamacin mediada por mastocitos y
basfilos. La IgE se encuentra en su mayor parte unida a los receptores FC en la
superficie de los mastocitos localizados debajo de la piel y las mucosas. La unin de los
antgenos especficos a la IgE desencadena la desgranulacin de los mastocitos con la
liberacin de potentes molculas inflamatorias como la histamina.
Los anticuerpos IgG estn, edemas, implicados en procesos de autoinhibicin de la
respuesta inmunitaria, en particular a travs de los FcRII de los linfocitos B y de los
mastocitos.
La IgG es el isotipo ms abundante en el suero (70-75%) y es la Ig mayoritaria en el
fluido extracelular en los tejidos. Los anticuerpos IgG son los nicos que se transportan

selectivamente a travs de la placenta. EI transporte de la IgG se realiza mediante una

protena transportadora en la placenta denominada FcRn. Durante el embarazo, la IgG
materna confiere inmunidad pasiva al feto y los recin nacidos tienen altos niveles de
IgG materna que les protegen durante las primeras semanas de vida.
La IgM es la primera Ig que se produce en el curso de la respuesta inmunitaria y se
encuentra exclusivamente en el suero (10%).
La IgA representa aproximadamente el 15-20% de las Igs sricas, Adems, la IgA es el
isotipo predominante en las secreciones seromucosas (saliva, lagrimas, secreciones
digestivas, respiratorias, urogenitales, leche materna, etc.). La IgA es el isotipo ms
abundante producido por las clulas plasmticas del tejido linfoide asociado a mucosas.
EI transporte de IgA hacia el exterior de las mucosas es responsabilidad de un receptor
de Ig especializado (poli-lgR) que se encuentra localizado en la superficie basal de las
clulas epiteliales de las mucosas. EI receptor poli-lgR carga polmeros de IgA en la
parte basal, y los transporta por transcitosis a la parte apical de las mucosas, donde la
IgA es liberada al exterior unida a un fragmento del receptor poli-lgR, que pasa a
llamarse componente secretor. Para el transporte de IgA, la polimerizacin es
imprescindible y por ello en las secreciones mucosas la IgA siempre se encuentra en
forma dimrica, La inmunidad neonatal es conferida por molculas IgA e IgG,
contenidas en la leche materna. La IgA protege directamente el intestino del recin
nacido, hasta que empiece a sintetizar sus propios anticuerpos. Los anticuerpos IgG
contenidos en la leche materna son transportados desde el intestino del hijo al medio
interno (es decir, en sentido opuesto) mediante el receptor neonatal FcRn que carga IgG
al pH cido del intestino y lo descarga en el medio interno.
La IgD apenas se detecta en el suero, sino que se encuentra como receptor de membrana
de los linfocitos B maduros.
La IgE se encuentra casi exclusivamente en la superficie de mastocitos y basfilos.