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CUENCA ECUADOR
2014
las pesadas, H del ingls heavy). EI resto de los dominios hacia el extremo carboxilo
terminal (Ct)- se encuentra altamente conservado y por ello se les denomina dominios
constante (CL y CH para cadenas ligeras y pesadas, respectivamente). Las cadenas
ligeras ( y ) poseen un solo dominio constante. Sin embargo, las cadenas pesadas
poseen tres (lgG, IgD e IgA) o cuatro (lgM o IgE) dominios constantes que se nombran
desde el extrema Nt: CH1, CH2, CH3 y CH4. Las regiones VL y VH conforman el sitio de
unin con el antgeno. La parte de molcula de antgeno reconocida por un sitio de
unin de un anticuerpo se denomina eptopo; por lo tanto, cada Ig puede unirse a dos
eptopos. Los dominios constantes interactan con otras molculas y clulas del sistema
inmunitario y determinan las funciones efectoras de cada isotipo de Ig.
En los isotipos IgG, IgA e IgD existe una regin no globular de 10-60 aminocidos
entre los dominios CH1 y CH2 de las cadenas pesadas denominada regin flexible (Fx o
regin bisagra), que confiere flexibilidad a la Ig entre estas dos regiones. La porcin
flexible de la Ig permite a los dos brazos del anticuerpo adoptar diversas orientaciones y
unirse a eptopos localizados a distancias diferentes.
La diferente secuencia de aminocidos de las regiones V determina la capacidad del
anticuerpo para unirse a diferentes antgenos. Sin embargo, la variabilidad en las
regiones V no es uniforme, sino que se con centra en tres segmentos cortos no contiguos
de su secuencia denominados regiones de hipervariabilidad o determinantes de la
complementariedad con el antgeno (CDRs, complementarity determining regions:
CDR1, CDR2 Y CDR3, desde el extremo Nt). Estas regiones se corresponden con tres
bucles de aminocidos que sobresalen y que unen las hebras de las regiones V. Las
secuencias flanqueantes a las regiones de hipervariabilidad se denaminan FRs (frame
regions). Su secuencia esta ms conservada y permite que el plegamiento de los
dominios V se mantenga a pesar de la variabilidad de las Igs.
La zona de interaccin del anticuerpo con el antgeno est formada fundamentalmente
por las tres regiones hipervariables de la cadena ligera (V L) y las tres de la pesada (VH).
Cuando la cadena se pliega en el espacio, las regiones hipervariables se aproximan,
proyectndose hacia el exterior de la molcula y generando la superficie de interaccin
con el antgeno. La mayor superficie de contacto entre ambas molculas se encuentra a
nivel de CDR3. De este modo, es la diferencia de secuencia de aminocidos de las
regiones hipervariables la responsable, en ltima instancia, de la especificidad de unin
del anticuerpo. Sin embargo, en el reconocimiento de haptenos o antgenos de pequeo
tamao (azucares sencillos, por ejemplo) puede que una o ms CDRs se queden fuera de
la regin de contacto, no participando, por lo tanto, en su unin. En estos casos los
aminocidos pertenecientes a las FRs pueden interaccionar tambin con el antgeno.
formado por 7 u 8 aminocidos. Por ello, existen mltiples eptopo por antgeno, y cada
uno de ellos puede ser reconocido por un anticuerpo distinto.
Los eptopos de la superficie de la protena pueden estar formados per aminocidos
separados en la secuencia, pero que se encuentran prximos en el espacio, debido al
plegamiento tridimensional de la protena. Este tipo de determinantes antignicos
reciben el nombre de eptopos discontinuos o conformacionales. Existen otros
determinantes antignicos formados por aminocidos contiguos de la secuencia
proteica, denominados eptopos continuos o lineales, que solo son accesibles al
anticuerpo si se encuentran en la superficie de la protena. Un tercer tipo de
determinantes antignicos lo constituyen los denominados neoantgenos, originados por
modificaciones (fosforilaciones, proteolisis, etc.) del antgeno original.
La capacidad de las Igs de interaccionar con molculas en estado nativo y de distinta
naturaleza molecular constituye una importante diferencia respecto a otras molculas
del sistema inmunitario implicadas en la unin a antgeno (MHC o TCR), que slo son
capaces de unirse a pptidos.
La unin del anticuerpo y el antgeno se lleva a cabo por mltiples enlaces no
covalentes entre el antgeno y los aminocidos del sitio de unin del anticuerpo. Estas
fuerzas son, de la ms dbil a la ms fuerte: puentes de hidrogeno, interacciones
electrostticas, fuerzas de van der Waals e interacciones hidrofbicas. Este tipo de
enlaces son dbiles en comparacin con las interacciones de tipo covalente, pero tienen
carcter cooperativo. De este modo, la existencia de mltiples interacciones dbiles
genera una considerable energa de enlace. En general, la fuerza de unin depende de la
complementariedad espacial y de carga entre el antgeno y el sitio de unin del
anticuerpo. En conjunto, la suma de todas las fuerzas, de atraccin y repulsin,
implicadas en dicha interaccin ser la responsable de la fuerza o afinidad intrnseca de
esa unin. Dada la elevada variabilidad en la secuencia de las regiones hipervariables,
nuestro repertorio de Igs es capaz de unirse con una elevada afinidad a una cantidad
prcticamente ilimitada de antgenos.
Existen antgenos denominados multivalentes que estn formados por una unidad
monomrica repetida varias veces. Los antgenos multivalentes pueden interaccionar a
travs de varios sitios de unin con el mismo anticuerpo o con varias molculas del
mismo anticuerpo, si esta polimerizado. Cuando se producen interacciones
multivalentes entre antigeos y anticuerpos la fuerza de unin entre ambos es
cooperativa, y por 10 tanto, es mayor que la simple suma de las afinidades de cada uno
de los sitios de unin del anticuerpo al antgeno. Esta fuerza de unin antgenoanticuerpo se conoce como avidez, y su intensidad es explicable si se tiene en cuenta
que en este tipo de interacciones han de romperse de forma simultanea todos los
contactos antgeno-anticuerpo, para conseguir la disociacin total del complejo. Esto
implica que una molcula de anticuerpo de baja afinidad intrnseca puede, a pesar de
todo, unirse a un antgeno con una gran avidez (es el caso de la IgM pentamrica que
tiene diez sitios de unin al antgeno)
La unin de un antgeno con anticuerpos con distinto isotipo puede inducir la activacin
de diferentes funciones efectoras. Cuando un anticuerpo de isotipo IgM, IgG 1, IgG2 o
IgG3 (no IgG4, IgD o IgE) se une al antgeno sufre un cambio conformacional en su
regin Fc que le permite la unin con la primera protena del sistema de complemento
por la va clsica, C 1, y la activacin de esta va. La activacin del complemento
produce la lisis de los microorganismos y la activacin de mltiples mecanismos
inflamatorios.
Los mismos isotipos tambin pueden bloquear a los patgenos o sus molculas txicas
al unirse a ellas; de esta manera, los anticuerpos neutralizan su infectividad o su
toxicidad.
Los isotipos IgG e IgA favorecen la fagocitosis de los antgenos o patgenos, fenmeno
que se conoce como opsonizacin, o preparacin para la fagocitosis. La fagocitosis
supone la ingestin del antgeno por los fagocitos mononucleares o granulocitos y la
posterior degradacin en su interior. Los fagocitos pueden reconocer al microorganismo
directamente a travs de receptores especficos, o a travs de los FcR de la IgG e IgA.
De este modo, cuando dichas Igs se unen especficamente al antgeno inducen su
fagocitosis. Los anticuerpos tambin pueden participar en la citolisis celular
dependiente de anticuerpo (ADCC). Este fenmeno consiste en la lisis de clulas
diana (por ejemplo, clulas infectadas per virus) por diferentes tipos de leucocitos que
portan receptores FcR, fundamentalmente los linfocitos NK. En este fen6meno
participan anticuerpos de tipo IgG (en la mayora de los cases) o IgE (cuando la clula
efectora es un eosinfilo).
La IgE est especializada en la respuesta inmunitaria contra los helmintos. Adems,
participa en el desencadenamiento de la inflamacin mediada por mastocitos y
basfilos. La IgE se encuentra en su mayor parte unida a los receptores FC en la
superficie de los mastocitos localizados debajo de la piel y las mucosas. La unin de los
antgenos especficos a la IgE desencadena la desgranulacin de los mastocitos con la
liberacin de potentes molculas inflamatorias como la histamina.
Los anticuerpos IgG estn, edemas, implicados en procesos de autoinhibicin de la
respuesta inmunitaria, en particular a travs de los FcRII de los linfocitos B y de los
mastocitos.
La IgG es el isotipo ms abundante en el suero (70-75%) y es la Ig mayoritaria en el
fluido extracelular en los tejidos. Los anticuerpos IgG son los nicos que se transportan