Efektivitas dan keamanan 0,15% gansiklovir di in situ ophthalmic

gel untuk herpes simpleks keratitis - multicenter, acak, dan

investigator-tertutup, studi kelompok paralel pada pasien Cina
Tujuan: perbandingan Paralel dengan 0,15% gansiklovir (GCV) oftalmik gel untuk
mengevaluasi efektivitas dan keamanan 0,15% GCV in situ gel mata untuk
pengobatan herpes simpleks keratitis (HSK).
Metode: Ini adalah multicenter, acak, dan investigator tidak diketahui, studi kelompok
paralel. Pasien HSK secara acak dibagi menjadi dua kelompok, dengan perlakuan
yang sesuai 0,15% GCV gel mata atau 0,15% GCV in situ gel mata. Gejala dan
tanda-tanda yang diamati sebelum pemberian, dan 3 ( 1), 7 ( 1), 14 ( 2), dan 21
( 3) hari setelah administrasi. Tingkat efektif klinis dianggap sebagai hasil utama.
Profil keamanan dievaluasi oleh efek samping, ketajaman visual, dan toleransi
okular.
Hasil: Tingkat efektif klinis di per-protocol (PP) dataset untuk kelompok perlakuan
dan kelompok kontrol adalah 95.10% dan 93.00%, masing-masing (P = 0,5282). Tes
non-inferiority menunjukkan perbedaan yang signifikan (P = 0,000305, P, 0,025),
menunjukkan bahwa obat diuji adalah noninferior dengan kontrol. Pasien dalam
dataset PP dari kedua kelompok mengalami penurunan total skor indikator klinis.
Efek samping okulerkuler beberapa tapi serupa antara kedua kelompok. Tidak ada
perbedaan yang signifikan antara penglihatan pasien antara kedua kelompok
sebelum dan setelah pemberian pada analisis keselamatan. Dalam hal toleransi
obat, tingkat pasien tanpa penglihatan kabur sementara selama semua kunjungan
pada kelompok perlakuan lebih tinggi dibandingkan pada kelompok kontrol (P, 0,05).
Selama kunjungan ketiga dan keempat, tingkat pasien dengan mata gatal adalah
4,08% dan 1,22% pada kelompok perlakuan, dan 13,59% dan 8,14% pada kelompok
kontrol, masing-masing (P, 0,05). Selama kunjungan kedua, tingkat pasien dengan
gangguan mata adalah 14,42% pada kelompok perlakuan dan 25,71% pada
kelompokkontrol(P,0,05).
Kesimpulan: 0,15% GCV in situ gel mata efektif dan aman untuk pengobatan HSK,
dan tidak kalah dengan 0,15% GCV gel mata. The 0,15% GCV in situ oftalmik gel
disajikan toleransi okular yang unggul.

Kata kunci: virus keratitis, herpes simplex virus 1, gansiklovir in situ oftalmik gel,
pengobatan.
Pengantar
Herpes simpleks keratitis (HSK) adalah jenis yang paling umum dari virus keratitis,
yang tetap menjadi penyebab utama morbiditas visual. Para pasien umumnya
memiliki gejala ophthalmodynia, phengophobia, tearing, sensasi benda asing, tandatanda kongesti ciliaris, kornea iniltration, atau edema kornea. Untuk pengobatan
HSK, obat antivirus biasanya diberikan selama gejala awal untuk mencegah
proliferasi virus. Gansiklovir (GCV) adalah spektrum luas obat antivirus yang sangat
efisien. Merupakan turunan dari acycloguanosine, yang berubah menjadi trifosfatGCV in vivo. Melalui penghambatan kompetitif, trifosfat deoxyguanosine embeds ke
dalam virus asam ribonukleat deoksi-(DNA), dan akibatnya menghambat polimerase
DNA dari virus herpes simpleks (HSV), memperlambat replikasi rantai DNA virus,
dan menghambat sintesis DNA virus. GCV efektif untuk pengobatan HSK, tetapi
koefisien distribusinya sangat rendah sehingga penggunaan topikal yang memegang
tingkat tertentu keterbatasan. Yang lebih buruk, tetes mata umumnya membutuhkan
tetes dengan sering karena waktu retensi singkat mereka. Untuk mengatasi masalah
ini, beberapa peneliti telah mengembangkan banyak alternatif untuk obat tetes mata,
seperti salep, mikrosfer, dan gel. Dosis ini bentuk harfiah meningkatkan efektivitas
antivirus, tapi ketidaknyamanan dan penglihatan kabur menyebabkan toleransi
buruk. GCV dalam gel in situ dapat menawarkan keuntungan menggabungkan
manfaat dari kedua solusi dan gel. GCV in situ oftalmik gel dalam keadaan solusi,
melewati fase transisi karena nilai pH yang berbeda, dan kemudian membentuk
menjadi semipadat dengan nonchemical cross-linking. Oleh karena itu, waktu retensi
diperpanjang dan bioavailabilitas yang meningkat, sementara ketidaknyamanan dan
visual

kabur

dapat

dikurangi.

Studi klinis ini dilakukan di beberapa pusat nasional, dalam metode acak dan singleblind. Efektivitas dan keamanan dari 0,15% GCV dalam gel in situ gel matauntuk
HSK adalah dibandingkan paralel dengan 0,15% GCV gel mata.
Metode
Studi desain

Penelitian ini merupakan penelitian multisenter, acak, single-blind, paralel-kelompok

uji klinis yang terdiri dari 3 minggu fase pengobatan. Sebanyak 226 pasien HSK
direkrut dari pusat klinis ive di Republik Rakyat China dari April 2009 hingga Juni
2011. Ditulis, informed consent diperoleh dari semua peserta sebelum dimasukkan
dalam penelitian. Penelitian ini telah disetujui oleh masing-masing pusat Institutional
Review Board dan dilakukan sesuai dengan praktek klinis yang baik dan Deklarasi
Helsinki.
Para pasien HSK termasuk dalam penelitian ini adalah berusia 18-65 tahun, dengan
gejala punctiform, arborization, atau perubahan peta berbentuk di kornea. Pasien
HSK dikecualikan jika mereka mengambil obat antivirus, glukokortikoid, obat antiinflamasi, atau obat-obatan perbaikan epitel. Pasien dengan keratitis diskoid, uveitis
bersamaan, dekompensasi kornea yang serius, atau penyakit alergi okular
dikeluarkan. Pasien yang memiliki riwayat jantung, paru, hati, atau disfungsi ginjal
juga dikecualikan. Kehamilan dan menyusui perempuan dikeluarkan. Pasien yang
telah berpartisipasi dalam uji klinis lain dalam waktu 3 bulan dikeluarkan. Pasien
dengan penyakit mental dikeluarkan pada kebijaksanaan para peneliti.
Perawatan Studi dan penilaian
Pasien yang memenuhi syarat untuk penelitian ini secara acak dalam rasio 1:1
dengan daftar pengacakan yang dihasilkan komputer untuk pengobatan penyidikbertopeng dengan baik GCV 0,15% in situ oftalmik gel (Shenyang SINQI
Pharmaceutical Co, Ltd, Shenyang, Liaoning, Republik Rakyat Cina) atau 0,15%
GCV oftalmik gel (Hubei Keyi Pharmaceutical Co, Ltd, Wuhan, Hubei, Republik
Rakyat Cina). Pasien secara acak diminta untuk diri Anda mengelola satu tetes
0,15% GCV mata gel atau 0,15% GCV in situ oftalmik gel dalam kantung konjungtiva
setiap kali, empat kali sehari selama 3 minggu.
Pengacakan dilakukan dengan urutan masuk ke penelitian dan didasarkan pada
daftar sebelumnya yang dihasilkan oleh komputer. Sealed, buram amplop
guaranteedallocation penyembunyian. Untuk keperluan masking, label pada botol
thecommercial dari 0,15% GCV in situ oftalmik gel dan 0,15% GCV mata gel diganti
dengan label diteliti, dan botol yang dikemas dalam kotak kit identik dalam upaya
untuk menutupi pasien. Namun, karena perbedaan dalam penampilan botol, pasien
tidak sepenuhnya bertopeng. Untuk memastikan bahwa peneliti tidak mengetahui,
yang ditugaskan bertopeng di setiap situs ditiadakan kotak kit kepada pasien sesuai

dengan daftar pengacakan, dan mengambil kit dari pasien pada akhir penelitian,
peneliti tidak hadir selama perawatan dispensasi studi ke dan pengambilan dari
pasien. Perancangnya Unmasked juga menginstruksikan pasien tentang penerapan
yang tepat dari obat studi.
Penyidik mencapai informed consent dari pasien pada kunjungan pertama. Data
demografi dan karakteristik dasar lain dari pasien dikumpulkan, dan gejala-gejala
dan tanda-tanda yang diukur. Pasien revisited 3 ( 1), 7 ( 1), 14 ( 2), dan 21 ( 3)
hari setelah pemberian. Selama mengunjungi kembali, data yang relevan
dikumpulkan, yang termasuk gejala dan tanda mata, ketajaman visual (VA), efek
samping (AE), dan tes toleransi.
Ukuran hasil
Indikator untuk efektivitas terdiri dari ophthalmalgia, fotofobia, merobek, sensasi
benda asing, dan penglihatan kabur (gejala), serta kemacetan konjungtiva, kornea
iniltration / maag, dan edema kornea (tanda-tanda). Tanda-tanda okular dievaluasi
menggunakan biomicroscope celah-lampu dan dinilai pada skala 0 sampai 4 (0 =
tidak ada, 1 = jejak, 2 = ringan, 3 = sedang, dan 4 = parah). Gejala okular yang dinilai
pada skala 0 sampai 4 (0 = tidak ada, 1 = jejak, 2 = ringan, 3 = sedang, dan 4 =
parah)

dan

dinilai

oleh

penyidik

melalui

penyelidikan

pasien

langsung.

Semua variabel efikasi dievaluasi untuk mata HSK pada setiap kunjungan.
Efektivitas dari kedua GCV 0,15% in situ mata gel dan GCV ophthalmic gel
dievaluasi sesuai dengan perubahan dari nilai keseluruhan indikator klinis
(TSI) dan indeks terapeutik. Kriteria ditunjukkan pada Tabel 1. Klinis bunga efektif
(CER) dihitung menurut persamaan berikut: CER (%) = Jumlah pasien yang
menunjukkan + Nomor efektivitas besar pasien menunjukkan efektivitas) / total
jumlah pasien.
CER digunakan sebagai indikator utama untuk menguji efektivitas. Adapun indikator
untuk keselamatan, mereka termasuk semua AE, tes visual, dan tes toleransi.
Relevansi antara obat dan AE akan dianggap independen, mungkin independen,
mungkin tergantung, sangat mungkin tergantung, dan tergantung. Untuk tes visual,
standar desimal VA grafik internasional dimanfaatkan. Tes toleransi termasuk visi
sementara kabur, iritasi mata, dan gatal-gatal, yang dinilai 0-4 (0 = nyaman; 1 =
ketidaknyamanan tanpa inluence pada kehidupan sehari-hari, 2 = ketidaknyamanan
biasa

dengan

sedikit

inluence

pada

kehidupan

sehari-hari,

sering

ketidaknyamanan dengan inluence serius pada kehidupan sehari-hari, dan 4 =

ketidaknyamanan abadi dengan inluence serius pada kehidupan sehari-hari).
Statistika
SAS software V8.2 (SAS Institute Inc, Cary, NC, USA) digunakan untuk analisis
statistik. Data numerik terdistribusi normal dinyatakan sebagai deviasi rata-rata
standar.
Data efikasi dikumpulkan pada mata HSK dianalisis. Mata lebih parah terpilih
sebagai mata studi jika kedua mata memiliki HSK. Analisis kovarians (ANCOVA), uji
Kruskal-Wallis H, atau uji x2 dilakukan pada karakteristik demografi dan klinis-to-treat
intent (ITT) pasien dataset. The Cochran-Mantel-Haenszel uji x2 dipergunakan untuk
mengkalibrasi efek multicenter, dan untuk membandingkan indikator efektivitas dan
CER untuk kedua kelompok. Sebanyak 10% dari CER dari kelompok kontrol
dianggap sebagai deviasi yang dapat diterima (D). P # 0,025 untuk uji noninferiority
akan menunjukkan bahwa obat diuji adalah tidak kalah dengan kontrol. TSI dan
penurunan TSI dari baseline (DTB) dibandingkan dengan ANCOVA kalibrasi efek
pusat dalam dataset ITT dan per-protocol (PP) dataset, masing-masing. Proiles
Keselamatan dinilai dengan mengevaluasi semua dilaporkan AE, perubahan VA, dan
tingkat tes toleransi dalam analisis set pengaman (SS). AE dikelompokkan menjadi
relevan dan tidak relevan. Tarif AE dibandingkan dengan uji langsung Fisher, dan
tingkat toleransi yang dilakukan menggunakan uji x2 Cochran-Mantel-Haenszel. VA
dianalisis menggunakan model ANCOVA. Sebuah P-nilai, 0,05 dianggap signifikan
secara statistik.
Hasil
Deskripsi Pasien '
Sebanyak 226 pasien dari lima pusat secara acak dibagi menjadi baik kelompok
perlakuan (n = 112) atau kelompok kontrol (n = 114) (Gambar 1). Secara
keseluruhan, 219 pasien berada dalam kumpulan data ITT, dengan 108 pada
kelompok perlakuan, dan 111 pada kelompok kontrol. Tujuh pasien dikeluarkan untuk
alasan yang berbeda: AE (satu dalam kelompok perlakuan), atau kehilangan tindak
lanjut (tiga di kelompok perlakuan dan tiga di kelompok kontrol). Sebanyak 202
pasien dalam kumpulan data PP, dengan 102 pada kelompok perlakuan dan 100
pada kelompok kontrol. Selain itu, 24 pasien dikeluarkan untuk alasan yang berbeda:

AE (satu dalam kelompok perlakuan), hilangnya tindak lanjut (tujuh kelompok

perlakuan dan sepuluh di kelompok kontrol), ketidakpatuhan (satu di kelompok
kontrol), melebihi waktu jendela selama kunjungan terakhir (dua di kelompok
perlakuan dan dua pada kelompok kontrol), atau asupan obat lain (satu di kelompok
kontrol). Secara keseluruhan, pasien berada di 220 SS, dengan 109 pada kelompok
perlakuan dan 111 pada kelompok kontrol. Enam pasien dikeluarkan untuk hilangnya
tindak lanjut (tiga di kelompok perlakuan dan tiga di kelompok kontrol).
Karakteristik dasar Pasien
Karakteristik dasar dari pasien dalam kelompok perlakuan dan kelompok kontrol
adalah serupa. Membandingkan dataset ITT dari kelompok perlakuan dan kelompok
kontrol setelah kalibrasi efek pusat, tidak ada perbedaan yang signifikan antara
baseline dari demografi, jenis kelamin, pemeriksaan fisik, riwayat alergi, TSI, dan VA
(P.0.05) (Tabel 2). Telah dicatat bahwa semua pasien Cina. Usia rata-rata pasien
dalam kelompok perlakuan adalah 43,83 tahun, dan bahwa untuk pasien dalam
kelompok kontrol adalah 44.54 tahun. TSI dari kelompok perlakuan dan kontrol
sebelum pemberian adalah 17,75 5.71 dan 17.98 5.45 (P = 0,678). Rata-rata visi
dasar dari kelompok perlakuan dan kelompok kontrol adalah 0,50 0,26 dan 0,54
0,27 (P = 0.297).
Analisis efektivitas
Efektivitas klinis
Indikator utama untuk penelitian ini adalah CER. Setelah 21 hari pengobatan,
dataset PP menunjukkan bahwa CER dari kelompok perlakuan dan kelompok kontrol
adalah 95.10% dan 93.00%, masing-masing (P = 0,5282), sedangkan conidence
selang 95% dari CERs yang (90.91, 99.29) dan (88.00, 98.00), masing-masing.
Sementara pengaturan 10% dari CER dari kelompok kontrol sebagai titik kritis (D =
9,30%), tes noninferiority menunjukkan bahwa obat yang diuji adalah tidak kalah
dengan obat kontrol (P = 0,000305, P, 0,025) (Tabel 3) .
Perubahan

total

skor

indikator

klinis

dari

baseline

Rata-rata TSI kelompok perlakuan dan kelompok kontrol dalam dataset PP adalah
17,86 dan 17,91 sebelum pemberian (P = 0,8983), masing-masing. Setelah
administrasi, TSI untuk kedua kelompok mengalami penurunan secara bertahap.
Tiga, 7, 14, dan 21 hari setelah administrasi, skor yang sesuai adalah 14,25, 9,75,

5,41, dan 2,06 untuk kelompok perlakuan, dan 13.82, 9.41, 5.30, dan 2.32 untuk
kelompok kontrol (P.0.05), masing-masing (Tabel 4). Setelah pengobatan, tingkat
DTB menjadi lebih besar dengan waktu. Tiga, 7, 14 dan 21 hari setelah administrasi,
DTB adalah 3,61, 8.11, 12.45, dan 15.80 untuk kelompok perlakuan, dan 4,09, 8,50,
12,61, dan 15,59 untuk kelompok kontrol. Namun, tidak ada perbedaan signifikan
antara kedua kelompok (P.0.05) (Tabel 4).
Profil keamanan
Efek samping
Di SS, tingkat AE pada kelompok perlakuan sebesar 1,83% (2/109), dan persentase
pada kelompok kontrol adalah 0% (0/111) (P = 0,244). Tidak ada AE serius yang
diamati. Selama dua AE pada kelompok perlakuan, ini terbukti tidak relevan terhadap
obat diuji. Secara rinci, salah satu AE adalah karena iridocyclitis (independen dari
obat diuji), dan yang lain adalah karena pusing (mungkin independen dari obat diuji).
Perubahan visi
Tidak ada perbedaan yang signifikan antara visi pasien pada kelompok perlakuan
dan kelompok kontrol sebelum pemberian (P = 0.297) dan setelah pemberian
(P.0.05) di SS (Tabel 5). Hasil penelitian menunjukkan bahwa obat diuji tidak memiliki
pengaruh negatif pada penglihatan pasien
Toleransi
Analisis

dataset

SS

menunjukkan

bahwa

kebanyakan

pasien

melaporkan

kenyamanan setelah pemberian, sementara beberapa pasien melaporkan sedikit

ketidaknyamanan yang berlangsung untuk waktu yang singkat. Selama kunjungan,
tingkat pasien tidak melaporkan penglihatan kabur sementara adalah 87,04%
(kunjungan 1), 91,35% (kunjungan 2), 91.84% (kunjungan 3), dan 95,12%
(kunjungan 4) pada kelompok perlakuan, dan 72,97% (kunjungan 1), 75,24%
(kunjungan 2), 81,55% (kunjungan 3), dan 86,05% (kunjungan 4) pada kelompok
kontrol (P, 0,05) (Tabel 6). Selama kunjungan kedua, tingkat pasien melaporkan
iritasi mata ringan adalah 14,42% pada kelompok perlakuan dan 25,71% pada
kelompok kontrol (P = 0,0422) (Tabel 7). Tingkat pasien melaporkan gatal mata
sedikit adalah 4,08% (kunjungan ketiga) dan 1,22% (kunjungan keempat) untuk
kelompok perlakuan, dan 13,59% (kunjungan ketiga) dan 8,14% (kunjungan

keempat) untuk kelompok kontrol (P, 0,05) (Tabel 8). Rupanya, GCV 0,15% in situ
oftalmik gel bisa menawarkan lebih banyak kenyamanan kepada pasien dari 0,15%
GCV mata gel.
Diskusi
HSK umumnya disebabkan oleh HSV 1. Virus ini dapat mengintai di ganglion Gasser,
dan berulang-ulang bisa menjadi aktif di bawah demam, luka, berlebihan ultraviolet,
penyalahgunaan hormon, hipofungsi kekebalan selama periode menstruasi,
pembedahan, dan emosional fluctuations.9 Hal ini melaporkan bahwa HSV 1 juga
dapat berulang kali mengintai di kornea dan menjadi aktif di bawah hipofungsi
kekebalan tubuh, menyebabkan borok 10 neurotropik di kornea, opacity kornea,
glaukoma sekunder, kerusakan ditukar dengan visi, dan bahkan blindness.11, 12
Dengan demikian, terapi antivirus sangat penting untuk pencegahan dan pengobatan
HSK. The 0,15% GCV mata gel telah digunakan untuk pengobatan HSK sejak tahun
1996, dan telah banyak tersebar di hampir 30 negara. Hal itu disetujui oleh Food and
Drug Administration di Amerika Serikat pada 2009.13,14 Efektivitas 0,15% GCV mata
gel untuk pencegahan dan pengobatan HSK sudah berada proven.15-17
Berdasarkan distribusi yang seimbang dari data dasar dari dua kelompok mata
pelajaran, kedua kelompok adalah sebanding. Penelitian ini menunjukkan bahwa
0,15% GCV in situ oftalmik gel tidak kalah dengan 0,15% GCV mata gel. Dataset PP
menunjukkan bahwa GCV 0,15% in situ mata gel dan 0,15% GCV mata gel
keduanya menunjukkan efektivitas yang signifikan, dengan penurunan nyata dalam
TSI pada kedua kelompok, meskipun tidak ada perbedaan yang signifikan antara
kedua kelompok. Setelah kalibrasi efek pusat, efektivitas klinis total 95.10% untuk
kelompok perlakuan dan 93.00% untuk kelompok kontrol. Tes noninferiority
menunjukkan bahwa obat diuji adalah tidak kalah dengan obat kontrol. Semua hasil
ini menunjukkan bahwa GCV 0,15% in situ oftalmik gel yang efektif untuk
pengobatan HSK.
Selain itu, indikator keamanan menunjukkan bahwa obat diuji tidak memiliki
pengaruh negatif pada visi pasien. Tingkat AE 1,83% untuk kelompok perlakuan dan
0% untuk kelompok kontrol, dan tidak ada AE serius yang dilaporkan, yang
menunjukkan keselamatan baik diuji obat dan obat kontrol. Pasien yang diberikan gel
kadang-kadang mengalami ketidaknyamanan, penglihatan kabur, atau kesulitan
membagi dosis karena viskositas tinggi. Dilaporkan bahwa 29,1% dari pasien yang

memakai GCV mata gel akan menderita penglihatan kabur sedang atau signifikan,
18 Namun, GCV 0,15% dalam gel situ diberikan dalam keadaan solusi, kemudian
melewati fase transisi karena yang nilai pH yang berbeda, dan kemudian membentuk
menjadi semipadat dengan salib nonchemical menghubungkan. Dibandingkan
dengan obat tetes mata tradisional, gel dapat memperpanjang waktu retensi dan
kemudian meningkatkan konsentrasi obat di pemerintahan site.19-22 Hal ini juga
dapat mengatasi kekurangan gel untuk sebagian besar (ketidaknyamanan, kesulitan
untuk membagi dosis, dan penglihatan kabur) . Pengujian rheology membuktikan
bahwa sensitivitas pH dalam gel in situ adalah karakteristik pseudoplastik, yang
sesuai untuk mata topikal application.23 gel adalah viskositas rendah dari oculentum,
24 tetapi masih menunjukkan spreadability miskin dan pembagian dosis akurat.
Dalam studi ini, tingkat pasien yang tidak melaporkan penglihatan kabur pada
kelompok perlakuan secara signifikan melebihi bahwa dari kelompok kontrol selama
semua kunjungan. Tingkat maksimum pasien melaporkan penglihatan kabur adalah
27,03% pada kelompok kontrol, sedangkan pada kelompok perlakuan hanya
12,96%. Selama kunjungan kedua, tingkat pasien melaporkan iritasi mata ringan
lebih rendah pada kelompok perlakuan. Kelompok perlakuan juga melaporkan
tingkat yang lebih rendah dari mata gatal selama kunjungan ketiga dan keempat.
Semua hasil ini menunjukkan bahwa GCV 0,15% in situ mata gel adalah alternatif
yang menjanjikan untuk mata gel GCV untuk pengobatan HSK.
Kesimpulan
The 0,15% GCV in situ oftalmik gel secara signifikan efektif dan aman untuk
pengobatan HSK, dan tidak kalah dengan 0,15% GCV mata gel. The 0,15% GCV di
mata in situ gel juga disajikan toleransi okular unggul, dan dapat menawarkan
kenyamanan lebih dari 0,15% GCV mata gel.
Penyingkapan
Para penulis melaporkan tidak ada konflik kepentingan dalam pekerjaan ini. Para
penulis tidak memiliki kepentingan keuangan dalam penelitian ini.