JOURNAL READING

TERAPI ENDOVASKULAR SETELAH t-PA INTRAVENA VERSUS

TERAPI t-PA UNTUK STROKE

TERAPI ENDOVASKULAR SETELAH t-PA INTRAVENA VERSUS

TERAPI t-PA UNTUK STROKE
N Engl J Med 2013;368:893-903. DOI: 10.1056/NEJMoa1214300

ABSTRAK
N Engl J Med 2013;368:893-903

LATAR BELAKANG. Semakin seringnya diberikan terapi endovaskular setelah pemberian

tissue plasminogen activator (t-PA) intravena pada pasien stroke akut sedang sampai berat,
namun masih belum dapat dipastikan apakah tingkat efektivitasnya lebih baik
dibandingkan dengan pemberian t-PA intravena.
METODE. Secara acak, pasien-pasien yang yang memenuhi syarat dan telah mendapatkan
r-PA intravena dalam waktu 3 jam setelah onset, mendapatkan tambahan terapi
endovaskular atau t-PA intravena saja dengan perbandingan 2:1. Pengukuran keluaran
adalah dengan menggunakan skala Rankin yang telah dimodifikasi dengan nilai 2 atau
kurang (mengindikasikan kemandirian fungsional) pada 90 hari (nilai antara 0-6, semakin
tinggi nilai mengindikasikan disabilitas yang semakin berat).

Oleh : Pandu Respati

Moderator : dr.Yovita Andhitara,Sp.S,FINS

PPDS I ILMU PENYAKIT SARAF

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS DIPONEGORO
RSUP DR.KARIADI
SEMARANG
2015

HASIL. Studi ini dihentikan lebih awal dikarenakan kegagalan setelah 656 partisipan
dilakukan randomisasi (434 pasien mendapatkan tambahan terapi endovaskular dan 222
pasien hanya mendapatkan r-PA). Proporsi partisipan dengan nilai 2 atau kurang dari skala
Rankin yang dimodifikasi pada 90 hari tidak berbeda secara signifikan (40.8% dengan
tambahan terapi endovaskular dan 38.7% dengan r-PA intravena; perbedaan absolut yang
disesuaikan, 1.5 bagian; 95% interval kepercayaan [CI], 6.1 to 9.1, dengan nilai
penyesuaian untuk National Institutes of Health Stroke Scale with adjustment for the
National [NIHSS]18-19, mengindikasikan stroke sedang, atau 20 mengindikasikan stroke
berat]), begitupula dengan penilaian menggunakan NIHSS pasien dengan nilai 20 atau
lebih (6.8 bagian; 95% CI, 4.4 to 18.1) dengan nilai 19 atau kurang (1.0 bagian; 95% CI,
10.8 to 8.8). Hasil studi untuk angka mortalitas adalah hampir sama pada 90 hari pada
kelompok yang mendapatkan tambahan terapi endovaskular dengan hanya penggunaan tPA (19.1% dan 21.6%, berurutan; P = 0.52) dan proporsi pasien dengan perdarahan
intraserebral simptomatik dalam 30 jam setelah pemberian t-PA(6.2% dan 5.9%, berurutan;
P = 0.83).
KESIMPULAN. Penelitian ini menunjukkan keamanan dan tidak adanya perbedaan yang
signifikan terhadap ketergantungan fungsional pada pasien yang mendapatkan tambahan
terapi endovaskular setelah pemberian t-PA, dibandingkan dengan hanya menggunakan tPA.

Tissue plasminogen activator intravena (t-PA; alteplase [Activase, Genentech,

atau Actilyse, Boehringer Ingelheim]) adalah satu-satunya terapi reperfusi yang telah
terbukti untuk untuk terapi stroke iskemik akut dan efektivitas klinisnya sangat bergantung
pada waktu. Keuntungan dari t-PA intravena adalah dapat segera diberikan setelah
penilaian klinis dan imajing dengan CT kepala tanpa kontras. Namun hanya beberapa
pasien dengan stroke iskemik (<10%) yang memenuhi kriteria penggunaan t-PA termasuk
waktu kedatangan dalam waktu terapeutik yang singkat (<4.5 jam) setelah onset.
Keterbatasan t-PA termasuk ketergantungan pada ketersediaan serum plasminogen,
resistensi thrombus yang sudah lama atau besarnya terhadap fibrinolisis, dan resiko
perdarahan sistemik maupun serebral.
Terapi endovaskular, merekanalisasi oklusi pada arteri-arteri besar lebih sering
dan lebih cepat dibandingkan t-PA pada pasiem-pasien dengan stroke iskemik akut dan
meningkat penggunaannya pada pasien-pasien dnegan oklusi arteri-arteri besar pada
institusi yang memiliki tenaga ahli. Pendekatan endovaskular terbaru ternasuk trombolisis
endovaskular farmakologik (endovascular pharmacologic thrombolysis), manipulasi
bekuan dengan menggunakan panduan kabel atau mikrokateter, trombektomi secara
mekanis atau aspirasi, dan yang paling sering adalah teknologi stent-retriever. Kerugian
utama dari terapi endovaskular adalah penundaan dilakukan tindakan karena dibutuhkan
waktu untuk memobilisasi tim intervensi, dan pada banyak kasus, kebutuhan untuk
mengirim pasien ke rumah sakit. Keterbatasan potensial lainnya adalah sulitnya
mendapatkan kateter sesuai letak oklusi, kerusakan pada dinding pembuluh darah dari
penggunaan alat, fragmentasi dan embolisasi ke distal dari thrombus, resiko yang berkaitan
dengan penggunaan anesthesia umum (jika digunakan), dan komplikasi perdarahan
sistemik maupun serebral. Dengan ketiadaan data dari studi randomisasi, maka tidak dapat
dipastikan apakah terapi endovaskular dengan atau tanpa t-PA intravena sebelumnya lebih
efektif dibandingkan dengan hanya diberikan t-PA intravena saja.
t-PA intravena diikuti dengan terapi endovaskular mengkombinasikan keuntungan
angka pemberian t-PA dengan awalnya rekanalisasi pada terapi endovaskular pada pasienpasien dengan oklusi persisten setelah diberikan t-PA intravena. Sesuai dengan studi
sebelumnya, pertama kali diuji coba pada jumlah kecil, secara acak Manajemen Kegawatan
Stroke (Emergency Management of Stroke [EMS]) selama 1995-1996 dan berturut-turut
studi kelompok (The Interventional Management of Stroke [IMS] I and II trials),begitu
juga dengan perluasan secara klinis penggunaan terapi endovaskular setelah t-PA intravena,
IMS III telah dirancang untuk memulai studi pada tahun 2006. Pada April 2012, didapatkan
656 partisipan dari yang direncanakan 900 partisipan, telah dilakukan randomisasi, data
telah mengalami randomisasi, dan berdasarkan rekomendasi dewan keamanan kepada
sponsor (the National Institute of Neurological Disorders and Stroke)

bahwa pendaftaran dihentikan karena kegagalan untuk menentukan batasan penelitian.

Pada naskah ini kami melaporkan hasil efikasi primer dan analisis subkelompok serta data
keamanan melalui 90 hari follow up.
METODE
Rancangan Penelitian
Kami melakukan studi internasional IMS III,fase ke tiga, secara randomisasi dan percobaan
klinis terbuka, untuk menguji pendekatan t-PA intravena diikuti dengan terapi endovaskular
dibandingkan dengan terapi standar t-PA saja. t-PA mulai diberikan dalam waktu 3 jam
setelah onset pada kedua kelompok. Detail metode yang digunakan pada penelitian ini
telah dipublikasikan pada studi sebelumnya.
Rancangan, analisis, dan pengumpulan data untuk studi IMS III, begitu pula
dengan penulisan naskah penelitian dilakukan oleh anggota komite eksekutif dan
investigator pada lokasi penelitian. Investigator menjamin akurasi dan kelengkapan data
yang dipresentasikan serta kebenaran laporan sesuai protokol penelitian. Genentech
mensuplai t-PA untuk penggunaan terapi endovaskular, dan EKOS, Concentric Medical,
dan Cordis Neurovascular mensuplai kateter; Genentech, EKOS, dan Boehringer Ingelheim
menyediakan dukungan untuk pertemuan investigator. Tidak satupun dari sponsor terlibat
dalam rancangan penelitian, pengambilan sampel, paparan naskah penelitian, atau
pembuatan protokol, kecuali memastikan bahwa penggunaan alat-alat dalam studi ini
mengikuti aturan yang telah ditetapkan dan disetujui oleh Food and Drug Administration
(FDA).
Pada awal studi, hanya satu alat trombektomi yang disetujui oleh FDA, dan para
pemimpin studi menyadari bahwa teknologi endovaskular akan terus berevolusi. Untuk
menjaga agar penelitian dapat relevan secara klinis dan mengoptimalkan pendekatan terapi
endovaskular, maka alat tambahan diperbolehkan setelah mendapat persetujuan dari
otoritas negara yang berpartisipasi dan setelah diizinkan oleh komite eksekutif dari IMS III.
Saat dimulainya penelitian, CT angiografi jarang dipergunakan di rumah sakit
partisipan dalam menilai adanya oklusi vaskular pada pasien dengan stroke akut. Sehingga,
dasar nilai NIHSS, suatu pengukuran klinis dari defisit neurologis dengan rentang 0 (tanpa
defisit) sampai 42 (defisit maksimum), digunakan untuk mengidentifikasi pasien-pasien
dengan skor 10 atau lebih, yang memiliki kemungkinan lebih dari 80% untuk mengalami
oklusi arteri besar pada pemeriksaan angiografi setelah dilakukan t-PA intravena. Pada
amandemen ketiga dari protokol, setelah 284 partisipan dilakukan randomisasi, identifikasi
oklusi dengan menggunakan CT angiografi diperbolehkan untuk menentukan eligibilitas

pada pasien-pasien dengan skor NIHSS 8 atau 9, karena penggunaan CT angiografi

meningkat cepat pada awal perjalanan dari studi.
Untuk memastikan kesetaraan, total dosis yang diizinkan oleh FDA untuk t-PA
(0.9 mg/kgBB, diberikan dalam 1 jam; dosis maksimal 90mg) diberikan pada pasien
dengan terapi endovaskular dan pada pasien dengan t-PA, pasien-pasien dalam kelompok
yang mendapat terapi endovaskular di EMS, dan semua studi IMS menerima hanya 2/3
dosis dari dosis standar t-PA intravena. Data dosis t-PA intravena satandar yang aman yang
diikuti dengan t-PA intraarteri tersedia dalam studi IMS III, dimana pada waktu ini
pendekatan tersebut menjadi lebih sering dalam praktik klinis. Sehingga, dosis standar t-PA
intravena telah diimplementasikan pada kelompok dengan terapi endovaskular setelah
disetujuinya amandemen kelima dari protokol pada bulan Juni 2011.
Partisipan
Direncanakan untuk mendaftarkan maksimum 900 partisipan, usia 18-82 tahun, pada 58
pusat kesehatan di Amerika, Kanada, Australia, dan Eropa. Kriteria yang memenuhi
persyaratan adalah adanya resep t-PA dalam 3 jam setelah onset dan adanya defisit
neurologis sedang sampai berat (didefinisikan sebagai skor NIHSS 10 atau, sesuai dengan
amandemen ketiga, skor 8 atau 9 dengan pemeriksaan CT angiografi didapatkan oklusi
pada segmen pertama dari arteri serebri media [M1], arteri karotis interna, atau arteri
basilaris pada institusi-institusi dimana imaging CT Angiografi merupakan pemeriksaan
standar pada pasien dengan stroke akut). Surat persetujuan tertulis didapatkan dari pasien
atau wali yang sah sebelum dapat didaftarkan. Kriteria inklusi dan eksklusi dipaparkan
pada tabel 1.
Penatalaksanaan
Semua partisipan mulai menerima dosis standar dari t-PA intravena (0.9 mg/kgBB), dengan
10% dibolus, dan sisanya diinfus selama 1 jam (dosis maksimal 90 mg). Melalui
percobaan, randomisasi dilakukan dalam 40 menit setelah awal diberikan infus. Pasien
secara acak dimasukkan dalam kelompok t-PA intravena yang menerima dosis standar.
Para partisipan secara acak dimasukkan ke dalam kelompok terapi endovaskular
dan dilakukan tindakan angiografi sesegera mungkin, baik pada rumah sakit yang pada
awalnya memberikan terapi t-PA ataupun pada rumah sakit pendukung lainnya. Partisipan
yang tidak memiliki angiografi dengan bukti adanya oklusi tidak menerima terapi
tambahan, dan partisipan dengan oklusi vaskular akan mendapatkan intervensi
endovaskular dengan pendekatan yang dipilih oleh neurointerventionalist pada fasilitas
terkait (contoh : thrombektomi dengan Merci retriever [Concentric Medical], Penumbra
System [Penumbra], atau Solitaire FR

revascularization device [Covidien], atau endovascular delivery of t-PA by means of the

Micro-Sonic SV infusion system [EKOS] atau dengan standar mikrokateter). Prosedur
angiografi dimulai dalam waktu 5 jam dan diselesaikan dalam waktu 7 jam setelah onset
stroke. Infus heparin dimulai dengan 2000 unit dibolus, diikuti dengan infus 450 unit per
jam selama terapi endovaskular, dan dihentikan pada akhir prosedur.
Penilaian Klinis dan Keluaran
Alat pengukuran keluaran yang utama adalah dengan menggunakan skala Rankin yang
telah dimodifikasi dengan skor 2 atau kurang (mengindikasikan kemandirian fungsional)
pada 90 hari. Skor Rankin merupakan pengukuran terhadap status disabilitas dan
fungsional setelah stroke dengan rentang antara 0 (tidak ada gejala) sampai 5 (disabilitas
berat, hanya dapat di tempat tidur) dan 6 (meninggal). Semua pengukuran skala Rankin
yang telah dimodifikasi pada 90 hari dipergunakan oleh investigator yang tidak terlibat
dalam penanganan pasien dan tidak mengetahui perawatan yang telah diberikan. Status
fungsional pasien sebelum memenuhi diagnosis stroke telah dinilai dengan cara skor
Rankin yang telah dimodifikasi dan telah didokumentasikan pada catatan rekam medik
pasien. Pemeriksaan CT dilakukan pada 24 jam pertama (6 jam), dan apabila terdapat
penurunan status neurologis. CT angiografi secara rutin dilakukan pada institusi yang
memasukkan pemeriksaan tersebut dalam protokol imagingnya. CT angiografi
direncanakan pada semua partisipan dalam 24 jam untuk menilai patensi vaskular. Skor
Thrombolysis in Cerebral Infarction (TICI) dengan nilai dari 0 (tidak ada reperfusi) sampai
3 (reperfusi penuh pada daerah distribusi arteri yang mengalami oklusi), digunakan untuk
menilai keluaran angiografi pada kelompok pasien yang mendapat terapi endovaskular baik
pada rekanalisasi pada lesi oklusi awal maupun reperfusi pada bagian distal oklusi arteri
setelah selesai dilakukan prosedur angiografi.
Analsis Statistik
Para partisipan secara acak dibagi menjadi 2 kelompok yaitu kelompok dengan terapi
endovaskular dan kelompok yang hanya diberikan t-PA dengan perbandingan 2:1, melalui
penggunaan metode algoritme terkomputerisasi untuk meminimalkan bias, yaitu fasilitas
kesehatan dan strata NIHSS (skor 8-19 vs 20) berbasis jaringan internet. Kami
mengkalkulasi bahwa sampel pasien sebanyak 900 pasien dapat mempresentasikan 10%
poin (perbedaan absolut proporsi partisipan antara kelompok terapi endovaskular dan
kelompok t-PA dengan skala Rankin yang telah dimodifikasi dengan skor 2 pada 90 hari),
diasumsikan bahwa 40% pasien memiliki keluaran yang baik pada kelompok t-PA, seperti
pada pasien-pasien di NINDS rt-PA Stroke Study yang memiliki usia dan batasan derajat
keparahan stroke yang hampir sama dengan kriteria eligibel dari IMS III, probabilitas

tingkat kesalahan tipe 1 dan tipe 2 yaitu 0.05 (dua sisi) dan 0.20, faktor inflasi 1.03
memberikan penjelasan rata-rata tingkat tidak memenuhi sekitar 2% dan fungsi OBrien
dan tipe Fleming alpha-spending untuk analsis efikasi.
Kriteria ketidakberhasilan berdasarkan pada kekekuatan kondisional kurang dari
20% di bawah hipotesis alternative. Hipotesis mengenai efikasi dinilai dengan
menggunakan CochranMantelHaenszel test, dengan penyesuaian untuk skor NIHSS dan
nilai dari CochranMantelHaenszel test diaplikasikan untuk memperkirakan perbedaan
resiko. Baik pada analisis final dan interim, suatu keluaran yang buruk (dinyatakan sebagai
skor Rankin yang telah dimodifikasi >2) dimasukkan untuk partisipan yang datanya
keluaran utamanya hilang atau untuk pasien dengan data keluaran utamanya didapatkan di
luar sistem yang digunakan. Untuk menganalisis keluaran sekunder, subgroup, dan
keamanan, setiap percobaan dilakukan pada 2 sisi level alfa dari 0.01. Analisis subgroup
termasuk tingkatan NIHSS, waktu mulai dari onset sampai dilakukannya penanganan (t-PA
intravena dan terapi endovaskular), ada tidaknya oklusi arteri pada CT angiografi, usia,
jenis kelamin, dan ada tidaknya fibrilasi arterial. Untuk menganalisis skor Rankin yang
telah dimodifikasi digunakan van Elteren test.
HASIL
Karakteristik dari Partisipan
Sebanyak 656 partisipan dilakukan randomisasi (434 partisipan mendapatkan terapi
endovaskular dan 222 mendapatkan hanya t-PA intravena) di 58 studi senter pada rentang
waktu 25 Agustus 2006 sampai 17 April 2012 di Amerika, (41 tempat), Kanada (7),
Australia (4) dan Eropa (6). Pada 27 partisipan didapatkan hasil yang tidak memenuhi
persyaratan (14 partisipan keluaran utamanya dinilai di luar waktu 30 hari yang ditentukan
dan 13 partisipan hasil keluaran tidak dinilai). Variabel dasar yang berbeda secara
signifikan pada kedua kelompok perlakuan adalah proporsi pasien dengan riwayat penyakit
NIHSS pada 306 partisipan yang dilakukan pemeriksaan CT angiografi ditunjukkan pada
gambar 2 pada suplementasi.

Tabel 1. Karakteristik Dasar Pasien *

Karakteristik dasar

Usia tahun
Median
Range
Jenis Kelamin laki-laki (%)
Kelompok Ras/Etnis (%)
Negro
Hispanik
Skor NIHSS
Median
Range
ASPECTS dari 8,9,atau 10 (%)
Perkiraan lokasi stroke (%)
Hemisfer kiri
Hemisfer kanan
Batang otak atau serebelum
Tidak diketahui atau lesi multipel
Fibrilasi atrial (%)
Riwayat hipertensi (%)
Riwayat diabetes (%)
Riwayat gagal jantung kongestif (%)
Riwayat penyakit jantung koroner (%)
Riwayat hiperlipidemia (%)
Glukosa serum (mmol/liter)
Waktu mulai dari onset sampai pemberian awal tPA intravena (menit)
Skor Rankin yang dimodifikasi
0
1
2
3
Tekanan darah sistolik (mmHg)
Penggunaan antiplatelet sebelumnya (%)
Penggunaan statin sebelumnya (%)
International Normalized Ratio
Median
Range

Terapi
Endovaskular
(N=434)

Hanya t-PA
intravena
(N=222)

69
23-89
218 (50.2)

68
23-84
122 (55.0)

51 (11.8)
11 (2.5)

19(8.6)
12 (5.4)

17
7-40
247 (56.9)

16
8-30
131 (59.0)

224 (51.6)
197 (45.4)
10 (2.3)
3 (0.7)
153 (35.3)
319 (73.5)
94 (21.7)
50 (11.5)
102 (23.5)
215 (49.5
7.4 2.9
122.4 33.7

106 (47.7)
109 (49.1)
4 (1.8)
3 (1.4)
70 (31.5)
171 (77.0)
54 (24.3)
31 (14.0)
72 (32.4)
112 (50.5)
7.6 3.1
121.2 33.8

379 (87.3)
35 (8.1)
19 (4.4)
1 (0.2)
148 21.3
186 (42.9)
155 (35.7)

197 (88.7)
21 (9.5)
4 (1.8)
0
147.3 24
108 (48.6)
83 (37.4)

1.0
0.9-1.7

1.0
0.9-1.7

Keterangan :
* Nilai plus minus adalah rata-rata SD. Tidak ada perbedaan signifikan antar kelompok kecuali pada
riwayat penyakit jantung koroner (P = 0.01). t-PA : tissue plasminogen activator
Kelompok rasa tau etnis dilaporkan tersendiri
The National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS), merupakan pengukuran serial dari defisit
neurologis, dengan nilai total 42 yang mengkuantitaskan defisit neurologis dalam 11 kategori, dengan
0 yang menunjukkan fungsi normal tanpa defisit neurologis dan skor yang lebih tinggi menunjukkan
semakin beratnya defisit neurologis.
The Alberta Stroke Program Early Computed Tomography Score (ASPECTS) memberikan
penilaian sistematik dari 10 area otak dengan menggunakan CT, dengan nilai 1 mengindikasikan area
normal dan 0 menunjukkan tanda iskemia; rentang skor total dari 10 ( tidak didapatkan bukti adanya
iskemia awal) sampai 0 ( seluruh area hemisfer menunjukkan tanda-tanda iskemia awal).
Skor pada skala Rankin yang telah dimodifikasi memiliki rentang 0 sampai 6, dengan 0 berarti
tanpa gejala, 1 adalah tidak ada disabilitas substansial walaupun terdapat gejala klinis, 2
menunjukkan disabilitas ringan, dan 3 adalah disabilitas sedang yang membutuhkan bantuan; nilai 6
menunjukkan kematian. Seseorang dengan skor 0,1,2 mengindikasikan ketergantungan fungsional.

Keluaran Primer
Penelitian ini dihentikan awal karena kegagalan ditentukannya aturan yang definit. Tidak
didapatkan perbedaan yang signifikan antara kelompok yang mendapatkan terapi
endovaskular dan yang hanya mendapatkan t-PA intravena pada seluruh populasi partisipan
dengan pemggunaan skor Rankin yang telah dimodifikasi dengan nilai 2 atau kurang
(40.8% dan 38.7%, absolute adjusted difference, 1.5 percentage points; 95% confidence
interval [CI], 6.1 to 9.1, dengan penyesuaian pada strata NIHSS) (Gambar 1.). Hasil yang
sama juga diapatkan pada subkelompok pasien dengan skor NIHSS 20, yang
mengindikasikan stroke berat (perbedaan 6.8 percentage points pada kelompok terapi
endovaskular; 95% CI, 4.4 to 18.1) dan pasien dengan skor 8-19, yang mengindikasikan
stroke sedang berat (perbedaan 1.0 percentage point pada kelompok dengan hanya
diberikan terapi t-PA intravena; 95% CI, 10.8 to 8.8) (Gambar 2.).
Keluaran Sekunder
Analisis sekunder menunjukkan tidak ada perbedaan signifikan diantara sub-sub kelompok.
Secara keseluruhan arah keluaran lebih baik didapatkan pada partisipan yang diberikan
terapi endovaskular dan t-PA dalam waktu 2 jam setelah onset dibandingkan dengan hanya
diberikan t-PA dalam waktu 2 jam setelah onset, namun tidak ada perbedaan yang
signifikan. Terdapat efek dan keluaran yang sama juga dengan pemberian t-PA dalam
waktu 90 menit atau kurang pada kelompok dengan terapi endovaskular, dibandingkan
dengan dilakukan prosedur lebih dari 90 menit, namun juga tanpa perbedaan yang
signifikan.

Gambar 1. Distribusi Skor Rankin yang telah Dimodifikasi, Menurut Study Group and Score on the
National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS).
Persentasi pasien pada gambar di atas ditunjukkan di atas maupun di dalam sel, menurut skor dari skala
Rankin yang telah dimodifikasi. Nilai antara 0 sampai 6, dengan 0 adalah tanpa gejala, 1 menunjukkan
tidak adanya disablitas yang nyata (mampu melakukan aktivitas sehari-hari, meskipun dengan beberapa
gejala), 2 adalah disabilitas ringan (mampu melakukan aktivitas sehari-hari tanpa bantuan namun tidak
dapat seluruh aktivitas terdahulu dapat dikerjakan), 3 menunjukkan disabilitas sedang (membutuhkan
beberapa bantuan namun dapat berjalan tanpa bantuan), 4 adalah disabilitas sedang berat (tidak mampu
memenuhi kebutuhan diri sendiri tanpa bantuan dan tidak dapat berjalan tanpa bantuan), 5 merupakan
disabilitas berat (membutuhkan perawatan dan perhatian secara berkelanjutan, hanya dapat di tempat
tidur dan inkontinensia), dan 6 adalah keamtian. Pasien dengan nilai 0,1,atau 2 dikatakan sebagai mandiri
secara fungsional. Analisis sekunder menunjukkan tidak adanya perbedaan signifikan antara 2 kelompok
perlakuan pada distribusi skala Rankin yang telah dimodifikasi secara keseluruhan (P = 0.25); diantara
pasien-pasien dengan nilai NIHSS 8 sampai 19 mengindikasikan stroke sedang berat (P = 0.83); atau skor
NIHSS lebih dari sama dengan 20 menunjukkan stroke berat (P = 0.06).
t-PA = Tissue Plasminogen Activator

Kecepatan Reperfusi

Angka reperfusi pada angiografi di kelompok dengan terapi endovaskular, sebagaimana

diukur berdasarkan skor TICI, nilai 2 atau 3 (mengindikasikan reperfusi parsial atau total),
adalah 65% untuk oklusi pada arteri karotis interna (65 pasien), 81% untuk oklusi pada
arteri serebri media (M1) (135 pasien), 70% untuk oklusi tunggal pada divisi kedua dari
arteri serebri media (M2) (61 pasien), dan 77% untuk multiple oklusi M2 (22 pasien).
Hanya 4 pasien dengan oklusi basilar dan skor TICI tidak digunakan pada lokasi ini. Data
yang menunjukkan pembuluh darah lain dengan jumlah yang kecil tidak diperlihatkan.
Angka reperfusi, yang diukur dengan skor TICI 2b (reperfusi parsial lebih dari sama
dengan setengah dari distribusi vaskular arteri yang mengalami oklusi) sampai 3 yaitu 38%
untuk oklusi pada arteri karotis interna, 44% untuk oklusi pada M1, 44% untuk oklusi
tunggal M2, dan 23% untuk multiple oklusi M2.
Proporsi pasien dengan skor Rankin 2 atau kurang pada 90 hari (keluaran primer)
meningkat dengan reperfusi yang semakin besar. Keluaran primer muncul pada 12,7%
yaitu 55 pasien dengan skor TICI 0, 27.6% yaitu 29 pasien dengan skor TICI 1, pada
34.3% yaitu 108 pasien dengan skor TICI 2a (perfusi parsial kurang dari setengah
distribusi vaskular dari arteri yang mengalami oklusi), 47.9% yaitu 119 pasien dengan skor
TICI 2b, dan pada 71.4% yaitu 7 pasien dengan skor TICI 3 (P<0.001). Di antara pasienpasien dengan oklusi arteri karotis interna, M1, atau keduanya, angka reperfusi, yang
dinilai dengan skor TICI 2 sampai 3, menurut pendekatan dengan berbagai terapi
endovaskular, yaitu 71% dengan penggunaan t-PA intravena (51 pasien), 71% pada
penggunaan MicroSonic SV infusion system dengan t-PA intrarterial (14 pasien), 73%
dengan Merci retriever (77 pasien), 85% pada Penumbra System (39 pasien), dan 75%
dengan Solitaire FR revascularization device (4 pasien).
Di antara 147 partisipan pada kelompok terapi endovaskular yang dilakukan CT
angiogram dalam waktu 24 jam, rekanalisasi parsial atau total dalam 24 jam dapat dicapai
81% pada oklusi arteri karotis interna, 86% untuk oklusi M1, 88% untuk oklusi M2, dan
100% pada oklusi basilar (hanya 1 pasien dengan oklusi basilar). Angka rekanalisasi pada
kelompok t-PA diantara 69 pasien dengan pemeriksaan angiogram didapatkan 35% oklusi
pada arteri karotis interna, 68% oklusi M1, dan 77% oklusi M2.
Keamanan
Tabel 2, beisi daftar megenai keamanan studi. Tidak didapatkan perbedaan signifikan pada
mortalitas pada 7 hari ataupun 90 hari, dengan perdarahan intraserebral atau hematoma
pada parenkim, meskipun angka perdarahan intraserebral lebih tinggi pada kelompok
dengan terapi endovaskular dibandingkan dengan kelompok yang hanya mendapat t-PA
saja (P = 0.01).

Gambar 2. Resiko Relatif yang disesuaikan untuk Subkelompok, setelah dinilai

Keluaran Primer berdasarkan Skor Rankin nilai 0 sampai 2 pada 90 hari.
Data disesuaikan berdasarkan usia, strata dasar NIHSS, dan waktu mulai dari onset sampai
diberikannya terapi awal t-PA intravena. Perbandingan antara strata dasar NIHSS tidak
disesuaikan dengan skor NIHSS, dan pembagian subkelompok berdasarkan strata NIHSS dan
waktu mulai dari onset sampai pemberian terapi awal t-PA intravena hanya disesuaikan
berdasarkan usia. Satu pasien yang dilakukan randomisasi tidak mendapatkan terapi t-PA
intravena namun tetap dimasukkan untuk analisis. Dengan program Early Computed
Tomography Score (ASPECTS) memungkinkan penilaian sistematik dari 10 area otak dengan
penggunaan CT, dengan nilai 1 adalah area normal, nilai 0 menunjukkan area dengan tandatanda iskemia; nilai total dari rentang 10 (tidak ada bukti iskemia awal) sampai 0 (10 area di
hemisfer menunjukkan tanda-tanda awal iskemia). Data dari ASPECTS didapatkan dari
pasien yang sebelumnya memiliki CT sebelumnya. Total 220 pasien dengan oklusi arteri
karotis interna(ICA), arteri serebri media (MI),dan arteri basilaris yang diketahui dari
pemeriksaan CT angiografi sebelum diberikan t-PA intravena.

DISKUSI
Studi IMS III dihentikan awal karena kegagalan berdasarkan aturan yang sudah disepakati
sebelumnya, dan gagal untuk menunjukkan manfaat fungsional pada terapi tambahan
endovaskular, dibandingkan dengan terapi standar hanya diberikan t-PA intravena. Profil
keamanan kedua kelompok studi.
Kami merancang analisis bertingkat untuk hasik keluaran primer, dengan hipotesis bahwa
efikasi terapi endovaskular akan lebih baik pada partisipan dengan derajat stroke berat
(skor NIHSS 20), dimana pasien-pasien tersebut memiliki kecenderungan untuk
mengalami oklusi pada arteri-arteri intrakranial utama dan semakin besarnya resiko volume
otak yang mengalami iskemia. Pada subkelompok ini, perbedaan proporsi partisipan
dengan skor Rankin yang telah dimodifikasi 2 atau kurang dalam 90 hari di kelompok yang
mendapat terapi endovaskular, dibandingkan dengan kelompok yang hanya mendapatkan tPA intravena, adalah tidak signifikan (6.8 percentage points; 95% CI, 4.4 to 18.1), dan
perbedaan yang besar diantara pasien-pasien dengan defisit neurologis berat yang
memerlukan terapi dalam waktu 2 jam setelah onset stroke juga tidak signifikan (14.0
percentage points; 99% CI, 6.2 to 34.1).
Meskipun pada waktu-waktu awal, terapi endovaskular dihipotesiskan
berhubungan dengan manfaat yang lebih besar, namun studi menunjukkan hasil yang tidak
signifikan.Studi pada infark miokardial menunjukkan efikasi dari percutaneous coronary
intervention (PCI), dibandingkan dengan trombolisis (angka kematian 1 persen lebih
rendah dibandingkan PCI), efikasi berkaitan erat dengan semakin dininya inisiasi dari
terapi dan berat serta luasnya iskemia pada miokardial. Bersumber dari data studi reperfusi
pada pasien-pasien dengan infark miokard, terdapat hubungan kuat antara waktu onset
dengan terapi awal dan tingkat efektivitas dari t-PA intravena, dan data subkelompok dari
studi IMS III, studi terapi endovaskular selanjutnya harus mempertimbangkan metode
untuk meminimalkan keterlambatan pada pemberian terapi endovaskular. Sebagai
tambahan, meskipun kami tidak mendapatkan manfaat yang signifikan terapi endovaskular
pada pasien dengan stroke derajat berat atau oklusi pada arteri besar, studi yang lebih besar
untuk menilai subkelompok ini mungkin saja menunjukkan efikasi.
Walaupun revaskularisasi yang berhasil pada studi IMS III dikaitkan dengan
keluaran fungsional yang lebih baik pada kelompok terapi endovaskular, terdapat
keterbatasan revaskularisasi untuk mewakili pengukuran perbedaan efikasi diantara dua
terapi reperfusi. Pada studi ini, kami mengobservasi reperfusi baik parsial maupun total
pada 81% oklusi M1 yang dibandingkan dengan 41% rekanalisasi oklusi M1 yang telah
dilakukan pengukuran dengan ultrasonografi transkranial Doppler dan magnetic resonance
angiography dalam jangka waktu 2 sampai 3 jam setelah terapi dengan t-PA intravena saja.

Sehingga, meskipun pendekatan endovaskular memberikan peningkatan nilai perkiraan

40% revaskularisasi setelah prosedur sebagaimana dibandingkan dengan pemberian t-PA
saja, kami mengobservasi bahwa tidak ada manfaat klinis yang nyata terapi endovaskular
setelah pemberian t-PA.
Tabel 2. Keamanan Primer dan Sekunder*
End Pint
Terapi Endovaskular
(N=434)
Kematian (%)
Dalam waktu 7 hari
52 (12.0)
Dalam waktu 90 hari
83 (19.1)
Perdarahan
intraserebral
(%)
Simptomatik
27 (6.2)
Asimptomatik
119 (27.4)
Hematoma parenkim yang
diidentifikasi dalam 30 jam
(%)
Tipe 2
25/417 (6.0)
Tipe 1
15/417 (3.6)
Perdarahan (%)
Subarakhnoid
48/417 (11.5)
Intraventrikel
27/417 (6.5)
Komplikasi mayor yang
13 (3.0)
disebabkan
perdarahan
intraserebral dalam waktu 5
hari (%)
Stroke berulang dalam
22 (5.1)
waktu 90 hari (%)
Komplikasi karena alat atau
70 (16.1)
prosedur tindakan (%)

Hanya t-PA intravena

(N=222)
24 (10.8)
48 (21.6)

13 (5.9)
42 (18.9)

13/207 (6.3)
3/207 (1.4)
12/207 (5.8)
10/207 (4.8)
5 (2.3)

14 (6.3)
-

Keterangan :
* Kejadian yang muncul dalam periode waktu tertentu setelah pemberian t-PA intravena.
Nilai P didapatkan dari tes CochranMantelHaenszel. Data yang didapatkan dari
pemeriksaan CT mengeksklusi 32 partisipan yang tidak dilakukan pemeriksaan CT dalam
waktu 24 jam setelah pemberian t-PA intravena atau tindakan pemeriksaan dasar lainnya
yang tidak dilakukan dalam periode waktu yang ditentukan (contoh partisipan yang

meninggal karena keluarga menginginkan terapi minimal, atau dilakukan imajing setelah
periode waktu 30 jam).
Hematoma parenkim tipe 2 didefinisikan sebagai hematoma padat dan mencakup 30%
dari daerah infark dengan efek massa atau didapatkan area perdarahan di sekitar daerah
infark.
Termasuk dalam komplikasi adalah hematoma pada pangkal paha, diseksi pembuluh
darah, perforasi pembuluh darah, dan emboli pada area yang sebelumnya tidak terlibat,
sebagaimana dinilai oleh investigator atau dinilai dari pusat.
Kelmpok tunggal studi IMS I dan II, dan studi RECANALISE, menyatakan
bahwa hubungan antara reperfusi dengan keluaran diperkuat dengan peningkatan waktu
mulai dari onset sampai reperfusi; pada studi IMS I dan II, 30 menit penundaan atau
keterlambatan dikaitkan dengan penurunan 10% dari probabilitas dan tingkat kemandirian
fungsional (didefinisikan sebagai skor Rankin yang dimodifikasi : 0,1,2). Walaupun
terdapat penekanan kuat pada waktu terapi yang cepat, waktu terapi endovaskular pada
studi IMS III adalah 32 menit lebih lama dibandingkan studi IMS I, dimana lebih kecil,fase
kedua, studi kelompok tunggal pada 17 tempat. Hal ini merupakan salah satu alasan
penting kurangnya manfaat klinis, meskipun terapi endovaskular memberikan hasil
revaskularisasi yang lebih baik dibandingkan dengan t-PA intravena.

Dua studi fase 2 baru-baru ini membandingkan stent retrievers dengan Merci
retriever telah menunjukkan peningkatan yang jelas dan substansial pada reperfusi dengan
stent retrievers. Stent retrievers hanya digunakan pada sejumlah kecil pasien pada studi
IMS III sebelum studi ini terhenti karena gagal. Karena itu, salah satu keterbatasan dari
penelitian ini adalah tidak membandingkan efikasi dari stent retrievers jenis baru dengan
pemberian t-PA saja. Namun studi kami menggarisbawahi penemuan bahwa perbaikan
reperfusi tidak menjamin efikasi klinis. Efikasi dari peralatan-peralatan baru yang
dikomparasi dengan pemberian t-PA intravena saja masih tertinggal untuk
didemonstrasikan. Studi IMS III dan studi terbaru lainnya mengenai terapi endovaskular
untuk stroke iskemik akut menunjukkan keuntungan yang menjanjikan dan keterbatasan
dari terapi endovaskular. Penggunaan metode randomisasi pada studi yang sedang berjalan
dan studi selanjutnya, bukan dari pemilihan pasien yang memenuhi persyaratan terapi
endovaskular diluar semua studi, serta meminimalkan jeda waktu sampai diberikan terapi
akan menjadi esensial dalam menilai manfaat potensial dari terapi endovaskular pada
stroke iskemik akut.