Hematologia Area de Exceléncia rete a SOCIEDADE PORTUGUESA DE HEMATOLOGIAHistoria Da Sociedade Portuguesa de Hematologia A Sociedade Portuguesa de Hematologia (SPH) & uma associacao sem fins lucrativos, constituida por médicos e outros profissionais ligados & satide empenhados na pratica e/ou investigacao no campo da Hematologia. Esta é a designacao actual da Sociedade, devidamente oficializada e registada como urna associacao cientifica. Contudo nem sempre assim foi. Conta-nos a historia o Prof. Antonio Parreira, actualmente o director do Departamento de Hematologia do Instituto Portugués de Oncologia, de Lisboa, que recua até aos seus tempos de interno de Medicina Interna. Decorria 0 ano de 1974/75, “trabalhava eu no Hospital de Santa Maria, em Lisboa, como interno. de Medicina e tive o privilegio de ter como chefe o Prot. Atmando Ducla Soares, Professor de Medicina da Faculdade de Medicina de Lisboa com grande interesse pela clinica hematolagica e que foi de facto um dos pioneiros da hematologia clinica em Portugal”, refere Antonio Parreira, sublinhando que o seu préprio interesse pela Hematologia Ihe foi, desde muito cedo, incutido pelo seu Pai, Prof. Francisco Parreira, hematologista de vocagao, que se dedicou 4 Hematologia desde os anos 60 (trabalhando com Ricardo Trincdo no inicio da sua carreira) e principalmente depois da sua estadia em Italia, onde obteve, em 1968 o titulo de Professor de Hematologia na Universidade de Roma, E bem conhecida, talvez dos hematologistas mais velhos, a consistente colaboracio entre o Prof. Ducla Soares e o Prof. Francisco Parreira, um na vertente da clinica, outro na drea laboratorial e de investigacao. “Juntos, publicaram muitos trabalhos cientificos, em particular em modelos experimentais de estudo das trombocitopenias e de autras alteracoes da hemostase e organizaram muitas reunides cientificas em areas diversas da Hematologia’, recorda 0 especialista. Foi por influéncia destes profissionais “e de outros entusiastas pela patologia do sangue que existiam 8 data no pais” que em 1975 foi criada a especialidade de hematologia como carreira hospitalar. “Recordo bem o papel do Dr. Valadas Preto, ilustre clinico dos Hospitais Civis de Lisboa, do Prof. Freitas Tavares da Universidade de Coimbra, do Prot. Pina Cabral e do Dr. Benvindo Justica, no Porto, que contribuiram para que 0 Ministério da Saude e a Ordem dos Meédicos viessem a oficializar a especialidade de Hematologia Clinica”. Foi assim que um conjunto de especialistas de Lisboa, Coimbra ¢ Porto deram corpo a iniciativa do Prof. Ducla Soares em criar a Sociedade Portuguesa de Hematologia, talvez no ano de 1976. “Comecou por ser uma sociedade aberta a todos os médicos com interesse em hematologia, independentemente da sua especializacdo, tendo como objectivo principal o de proporcionar encontros e debate de ideias e opinides sobre temas cientificas da especialidade. A SPH nao teve inicialmente existéncia formal e foi desenvolvendo as suas actividades durante varios anos, sem que tivesse sido oficializada através de registo publico “Tenho ainda em arquivo, as fichas de inscricdes de muitos sécios, escritas 4 mao pelo meu pai” salienta Anténio Parreira. Segundo o director, “eram reunides organizadas de uma forma muito informal, com discussbes de casos linicos dos diversos Servicos e debate sobre temas “quentes” da especialidade recém-criada. Esta actividade inicial que se proiongou pela década de 80, foi progressivamente diminuindo por um conjunto vatiado de razbes, entre as quais o decorter das carreiras profissionais de uns outtos, tendo-se esbatido ointeresse inicial pelas reunides da SPH. Tal aconteceu entre 1990 e 1994, anos em ja o Prof. Ducla Soaresno estava entre nds e 0 meu pai, Prof. Francisco Parreira, aposentada e doente. Deixou assim de haver, transitoriamente, qualquer actividade regular da SPH. Recordo, com saudade, as recomendacoes insistentes que ele me faz antes da sua morte em 1994, para ndo deixar a SPH inactiva, o que certamente contribuiu para que eu me tivesse envolvido, depois dessa data, na recuperacao e reactivacao da SPH como sociedade cientifica, recorda Assim foi necessdrio refazer os estatutos da sociedade e formalizar a existéncia da SPH através de escritura notarial, 0 que foi concretizado em 1994/1995, com a colaboracdo de varios especialistas de Hematologia. Assim, conta 0 Professor, “entre os anos 97/98 e 2008 acabei por representar a Sociedade Portuguesa de Hematologia na figura do seu Presidente, tendo sido sucessivamente reeleito para esse desempenho até hd 2 anos. Tive durante todo esse periodo a sorte ¢ 0 privilégio de contar com a ajuda de muitos hematologistas de todos os Servicos de Hematologia do Pais, nao querendo deixar de destacar 0 do meu amigo e colega Dr. Jodo Raposo, como secretario-geral, cujo indefectivel entusiasmo, generosidade e espirito de organizac3o, certamente contribuiram ern muito para 0 sucesso da SPH em anos mais recentes” Desde entao, foi possivel concretizar a Reuniao Anual da Sociedade, com o apoio logistico da Verantura na pessoa da Cidélia Semedo. A légica de organizacao das Reunides baseou-se no modelo de outras sociedades congéneres, ao querer ser cientificamente aberta, conter um programa de matriz comum de ano para ano, ¢ incluir uma componente educacional, um espaco de apresentacdo de temas (comunicacoes orais e posters) ou grandes revisdes e ainda, Mesas Redondas, temnaticas, ideais para 0 confronto de opinioes diversas sobre um mesmo tema, Tem sido também muito bem sucedido a espaco reservado & enfermagem, contribuindo para a interaccao entre médicos clinicos e enfermeiros. “Preocupou-nos ainda organizar a Reunido anual numa data fixa, em periodo do ano nao coincidente com outras reunides da especialidade, contribuindo desse modo para fidelizar os nossos associados e/ou entusiastas e participantes. A opcao por Novembro baseou-se nas datas de outras reunides a que os hematologistas nacionais assistem, como sejam as reunides anuais das sociedades europeia, americana e espanhola’, explica Anténio Parreira, acrescentando ainda que, “neste modelo tivemos a preacupacao de contar, para cada edicao da reuniao, com um conselho cientifico cujas funcdes sao as de elaborar o programa e seleccionar 605 intervenientes, assim como proceder a revisao dos trabalhos enviados ou propostos para apresentacao na reuniao, como forma de garantir a qualidade cientifica e pedagdgica da mesma", Também nos ailtimos anos, a direccao da SPH se preocupou em manter lacos constantes com a Sociedade europeia (EHA) da qual passou a ser sociedade afiliada. Desta forma foi possivel assumir o papel de “provider” no que diz respeito attibuicao de acreditacao para efeitos de educacao médica continua (CME) para cada uma das sessées que integram 0 programa, de acordo com as normas internacionalmente definidas pela EHA. Com base neste sistema, a SPH pretende aproximar-se, no que diz respeito 8 formacdo € actualizacao de especialistas, da utilizacao sistematica de unidades de CME, pratica jd obrigatéria em diversos paises europeus para a manutencao da titularidade de especialista, ainda que sistema pouco conhecido na prética médica portuguesa. Em 2008 toma posse como presidente da SPH a Prof.* Leticia Ribeiro, do Centro Hospitalar de Coimbra. A historia da SPH continua a fazer-se, de forma consolidada e em velocidade cruzeira.A Hematologia Historia Por Benvindo Justica - Ex-Director de Servico de Hematologia Clinica do HGSA Homenagem ao Professor Doutor Ducla Soares Sera extremamente dificil escrever uma hist6ria consensual da Hematologia em Portugal dos tltimos 60 anos. Dez hematologistas, dos que se lembram do passado ainda recente, escreveriam 10 histérias diferentes, com razdes Obvias de que a sta seria a mais correcta. Tudo é complexo, tudo teve causas pessoais e circunstancias locais que levaram a determinada evolucdo. Vou contar a minha versao. Terminado o Curso de Medicina (1959) era obrigatoria entio a Tese de Licenciatura. Apés leituras e estudos anteriores escolho o tema “Anemias Hemoliticas Adquiridas - Importancia das Enzimas para o seu diagndstico”, Claro que esta decisio levou a entrar, a ver e a aprender 0 que se fazia neste campo e a concluir que praticamente pouco estava a ser feito para estes doentes. Estavamos no ano de inauguracao do Hospital de . Joao, no Porto. Foi necessdrio aprender o principio da pratica laboratorial desta area Outras tentativas, em éreas circunvizinhas, serviram para me famillatizar com a hematologia laboratorial, que estava nos seus primérdios, incalculaveis para os hematologistas de hoje. Mas fiquei entao introduzido" na pratica laboratorial. Foi posto a venda, entretanto, um livro de estudo da Hematologia, editado pela Gulbenkian, cujos Autores eram Ducla Soares e Francisco Parreira. Foi um livro vindo na altura prépria e que ainda hoje me levam aqueles dois Professores Catedraticos a serem considerados os pais da "minha Hematologia" de entao. Pessoas de muito prestigio nesta drea, organizaram entretanto em Lisboa o Congreso Mundial De Hematologia - a que nao assisti por estar em Servico Militar - e jd tinham organizado no Hospital de Santa Maria 0 seu nécleo laboratorial de investigacao com reunides aos Sabados, 1 a 2 veves por més, a que fui sempre que pude A discussio era nesse tempo principalmente sobre hemoglobinopatias, que ew nao tinha visto no Norte. De formacao excelente, cada um na sua drea, foram todavia sempre duas pessoas distintas com um objectivo comum. Ja tinham um embrido de uma equipa hematoldgica, com imunologia & mistura. Mas um sem o outro nao canseguiam ter feito progredir a Hernatalogia. Passel, entretanto, a Médico do Internato Geral do Hospital de Santo Anténio e também a responsavel da Consulta ¢ do Internamento dos doentes Hematologicos (8 camas, 2 consultas por semana) pois esta drea estava abandonada ha varios anos, havendo uma rotina primaria dos anos 50. Cada doente obrigava a estudo e a descer ao Laboratéria: a resposta, do Director de entao, sempre muito amdvel, era: nao fazemos ‘© que nos pede mas...o Laboratério esté a Sua disposicdo para montar esses métodos. Ao internato de Medicina comecei a juntar horas no Laboratério, pois alguém teria que estudar o doente: hemofilico, défice congénito de protrombina, anemia hemoltica, hemoglabinopatia, doente que sangra sem se saber a causa, gamopatias monoclonais, etc. Em breve os estudos da Hemostase e das Anemias Hemaliticas eram quasé so da minha exclusiva responsabilidade, tendo-me sido postas a disposicao uma Técnica Superior e uma Técnica Especialista de Analises Clinicas. Entretanto o légico foi seguir o Internato de Andlises Clinicas, continuando com o apoio no Internamento de Hematologia e na Consulta, que ia aumentando e que Se tornou, a breve prazo, independente da Medicina Interna. Claramente que a maior parte dos doentes hematalégicos necessitavam (e necessitam) de sangue, area que estava em péssimas condicies de profissionais, de espaco, de equipamento, de organizacao. Ajudei Estimulei. Criou-se 0 embrido de uma equipa, destruiu-se a organizacao antiga.Comecaram a surgir as solicitacbes de muitos Hospitais para Ihes “contar” como tinha resolvido as varios problemas graves da Hematologia: como fazer 0 diagnéstico rapido; como tratar; como ler sangue sempre que necessario. Chegamos, assim, a poder expor a nossa problematica da Hematologia dos anos 70/80: a) Se um Profissional souber clinica, laboratorio ¢ hemoterapia e puder ter tudo a sua disposicao, pode ler possibilidades de tratar rapidamente o doente; b) Se 0 Profissional ¢ s6 Clinico, que tem que mandar chamar o Analista (que pode ou nao estar dentro daquele problema), que comunica os resultados ao Clinico que entao chama 0 Hemoterapeuta (que nada conhece do caso e pode dizer simplesmente “nao tenho sangue”) entao...na0 ha solucao ou a solugao serd extrenamente dificil Chegamos assim a diferenca inicial entre a preparacdo dos “Hematologistas do Porto - que tinhamn comecado pelo Laboratério e passaram também a fazer Clinica ou ao contrério (como no meu caso) ~ $40 varios com 0 mesmo percurso ~ e dos Hematologistas de Lisboa ~ também sao varios com o mesmo percurso ~ que nunca se adaptaram a fazer o essencial nas duas dreas : ou dedicavam-se 3 Clinica ou 20 laboratério. Estavamos em posicdes diferentes. Uns, inicialmente dedicados 3 Oncologia ou a Medicina Interna, comecaram por esta e s6 depois iniciaram a pratica hematolégica, sen bases laboratoriais, como regra. 0 laboratério era sempre com outros. Estagios ern Londres, Espanha, Paris, Estados Unidos, idas a Congressos, reunides cienttificas, etc., quase sempre deram razdo a tese do Norte. Em 1975 outro Servico passa a ser dirigido por um Hematologista com Especialidade em Inglaterra: implanta exactamente o que vinhamos a tentar fazer desde ha anos. ti finels dos anos 70 um grupo exizordinsto, de Lsbos, faz estdgio de long duragag num dos melhores servicos de Hematologia de Londres. Encontrei-os varios dias, pelas 8 da manha, a fazer o seu trabalho de Laboratério e de investigacao antes de irem para as Consultas e para 0 trabalho Clinico. Entretanto, em 1976, tinha sido criada a Comissio Executiva para a Criacdo do Servico Nacional de Sangue. e de que faziam parte todas as individualidades e profissionais ligadas ao Sector e os Directores de Servicos dos Hospitais Centrais. Reunido todas as semanas durante 4 anos, com discussdes intensas e com um relatorio final cheio de pormenores que ... desapareceu @ nunca mais foi discutido, quer para aprovacao, quer para reprovacao. Na pratica foi criada, contra a opiniao desta Comissao, a Especialidade de Imunohemoterapia e a Especialidade de Hematologia Clinica (com a sua componente laboratorial). Estava criada oficialmente a teoria sempre defendida pelo grupo de Lisboa, em que a Hematologia Clinica nada tinha a ver com a Imunohemoterapia (ex-Hemoterapia). Foi criado 0 fosso e a colaboracao ou total auséncia de colaboracao de acordo com os actores em causa. Agora esta falta de colaboracao passou a ser legal, por Decreto. Todos 0s que tinham entao acabado de ser Especialistas ficaram colocados em lisboa, com este simples desdobramento de lugares para Hematologia Clinica e para Imunohemoterapia. 0 Sul e Interior do Pais continuaram desprotegidos durante anos. A maior parte dos Hematologistas continuaram a nao se interessar e a nao desenvolver a area Laboratorial da Hematologia. ‘Anossa teoria era a de que num pequeno Hospital um Hematologista seria suficiente, num maior teria (que haver quadros para as varias valéncias, mas pertencendo a um quadro comum para que a colaboracao € 0 conhecimento miituo resultassem. Assim aconteceu no HGSA e No CHC. Quase todos os outros ficaram completamente partidos e agora, em 2010, a Hematologia Clinica praticamente nao existe na maior parte dos Hospitais “néo Centrais” e a'imunohemoterapia hospitalar realiza tarefas extremamente discutiveis, que nenhuma outra especialidade quer fazer...ou, os mais capazes, fazem Hematologia. Alguns Hematologistas estao agregados a Servicos de Medicina Interna, tal como nos anos 50! Nao houve progressos na organizacao da Hematologia A Hematologia Laboratorial comeca entretanto a automatizar-se, a desenvolver novos conceitos saberes que sao a base central do conhecimento hematoldgico. As areas laboratoriais da Hemostase, do estudo das doencas do glébulo branco e, nos anos 90, da genética molecular nada tém a ver com a pratica laboratorial dos anos 70 e 80. 0 advento do transplante de medula dssea e mais tarde de células histaminais ou dos tratamentos com anticorpos monoclonais ¢ outros novos medicamentos foram outros avancos menos relacionados com o Laboratorio mas que exigiram treino especifico e intenso em novas reas. Toda esta evolucdo hoje verificada foi simplesmente a juncao de uma massa critica enorme resultante da uniao da clinica com técnicas especializadas, laboratoriais ou de outra natureza. ‘Ao longa dos anos tivemos bolseiros em Inglaterra, Franca, Belgica, Espana, Estados Unidos, etc. para aprendizagem no diagnéstico e tratamento de todas as doencas do sangue, bolseiros estes que teriamque cumprir os abjectivos de Servico: integracio em todas as tarefas, incluso sempre da clinica com 0 laboratério (excepto em casos especials), responsabilidade total pelo pragresso constante na rea em que se prepararam, ‘Mas passados esses cinquenta anos, consideramos como praticamente quase perdido todo 0 esforco de uniao entre a clinica e 0 laboratério na hematologia, sempre muito defendido pela Ordern dos Médicos, na qual também ocupei o grau de Presidente do Colégio da Especialidade de Hematologia Clinica. Hoje ja o problema nao se pode ver desse modo e hd uns grupos que evoluiram de um modo ¢ outros de outro, sem que tal evolucao, 50 anos apés, tenha causado discrepancias na evolucao dos Servicos, principalmente apés a introducao, nos anos 90, da intensa tecnologia laboratorial, A Hernatologia perdeu: Hd eacepcoes, ha servcos e seclores de Hematologia com funconamento adequado, mas nao ha duvidas de que a maior parte dos exames laboratoriais dos doentes hematolagicos de hoje sao da responsabilidade nica e indiscutivel da Patologia Clinica. Mesmo a nivel privado sao os Patologistas que tem 0 monopdlio de todos os contratos com as inimeras Entidades. Grande nimero de doentes perdeu, a evolugdo da Hematologia em Portugal ainda nao se pode, em minha opiniao, considerar estabilizada. Continua a haver Patologias s6 interpretaveis pelo Hematologista e por quem conhece a doenca e 0 doente, haverd desnecessariamente exames que se repetem indefinidamente até que um Hematologista 0s interprete ou...veja 0 que falta para que se faca o diagnéstico. Esta & a minha pratica corrente actial Nos anos 60 era habitual dizer que o Internista tinha o Estetoscépio e que 0 Hematologista tinha a Espreitoscépio! (Microscépia). Hoje tudo se modificou e cada um tem que ter e saber manejar uma panoplia enorme de aparelhios e de técnicas auxiliares que o levam ao diagndstico e ao tratamento. Pode nao fazer directamente 0 exame, mas tem que saber tudo acerca dele e que trabalhar em equipa, cada vez mais multidisciplinar. Sera esta pratica que realmente prevalece entre nds?Por Anténio Parreira A especialidade de Hematologia como érea individualizada da ciéncia médica 6, a imagem dos outros paises europeus, de criacao relativamente recente em Portugal. So em 1975 se individualizou da Medicina Interna, sendo entao criada a carreira hospitalar de Hematclogia, em simultaneo com o estabelecimento do Colégio de Hematologia Clinica na Ordem dos Médicos. Diversos foram, no entanto, os médicos e cientistas portugueses que desde as primeiras décadas do século XX se interessaram pelo estudo das doengas do sangue. Pedro Roberto Chaves (1887-1951), Professor de Histologia e Embriologia e de Semidtica Laboratorial, na Faculdade de Medicina de Lisboa, [oi talvez dos primeiros medicos porlugueses que se interessaram pela patologia hematolégica, tendo publicado diversos trabalhos cientificos sobre a histopatologia da me¢ 6ssea e o diagndéstico de leucemias. Abel Salazar, ilustre Professor de Histologia da Faculdade de Medicina do Porto e Pulido Valente, Catedratico ce Clinica Médica da Faculdade de Medicina de Lisboa, contribuiram também, a partir de 1920, pare o desenvolvimento do conhecimento hematolégico em Portugal, © primeira ra sua vertente laboratorial e 0 segundo na sua dimensao clinica Carlos Trinc&o, discipulo de Pulido Valente, destacou-se pelos seus trabalhos mundialmente famosos, sobre “Anemia a Ancilostomiase” e sobre "Hemoglabinopatias nos Portugueses”. A partir de 1949 fol Professor de Hematologia e Protozoologia do Instituto de Medicina Tropical, em Lisboa, tendo publicado inumeros trabalhos cientificos sobre temas de hematologia. Fo! talver Carlas trincao, 0 primeira hemetologista portugues, descando oda a sua vide de medio, cntstae professor ao desenvolvimento do conecmento ematoldgico. Mais recentemente, um outro discipulo de Pulido Valente viria a proporcionar 3 Hematologia Portuguesa um renome internacional. Trata-se de Armando Ducla Soares, Catedratico de Propedeutica médica da Faculdade de Mecicina de lisboa entre 1965 e 1982. Notavel como clinico e pedagago, a sua personalidade viria a marcar indelevelmente as geracies de Hematologistas que com ele trabalharam. Em colaboracdo com Francisco Parreira, desenvolveu intensa actividade cientifica no campo das purpuras tombocitopénicas, das anemias carenciais e das leucemias, traduzindo-se num vasto numero de publicacoes em revistas internacionais, enire os anos 1950 e 1970. Ambos publicaram, ainda em 1968, um manual de Hematolog editado pela Fundacao Calouste Gulbenkian que se tornau um texto fundamental para todos os estudiosos de Hematologia no Pals. Armando Ducla Soares ¢ Francisco Parrelra estaboleceram em Portugal as bases para a criagdo da Especialidade de Hematologia Clinica e fomentaram o desenvolvimento das actuais Unidades hospitalares de tratamento de doencas hematalagicas. A eles se deve, ainda, em 1974, a iniciativa de criar a Sociedade Portuguesa de Hematologia, que tem vindo 2 desenvolver, a0 longo dos anos, umn papel relevante na expansao da Hematologia n0 nosso Pais, através da comunicagaa e intercambio de experiencias cientificas e tecnolagicas, entre os diferentes centros de desenvolvimento. Entre 1950 e 1980, Valadas Preto, nos Hospitais Civis de Lisboa e Freitas Tavares, da Faculdade de Medicina de Coimbra, ficam também ligados 8 estruturacao da Hematologia em Portugal, ataves das suas actividades linica e docente. valadas Preto, ciador da escola de Hematologia dos Hospitals Civis de Uisboa, desenvolveu um trabalho pioneiro no estudo da incidéncia, epidemiologia € clinica de varios tipos de hemoglobinopatias em Portugal0 desenvalvimento da Hemoterapia e dos Servicos de Transfusto Sanguinea deve-se, entre nds, a médicos como José Gentil, nos anos 20, Armando Luzes e Almerindo Lessa, a partir de 1940. Almerindo Lessa contribuiu para a organizacao dos Servicos de Transfusdes em Portugal, fomentando a dadiva do sangue € 05 estudos seroldgicos de grupos sanguineos. Publicou diversos trabalhos de importante difusao no Pais. ‘Actiacao mais recente de Servicos hospitalares aut6nomos em trés Centros Universitérios do Pais (Lisboa, Porto e Coimbra) traduziu-se na definicao, a partir dos anos 70, de programas de preparacao pos-graduada em Hematologia Clinica, os quais seguiram genericamente as linhas existentes em varios Paises europeus. Foi nestes Centros que se formou a actual geracdo de Hematologistas portugueses, alguns dos quais efectuaram estagios em Servicos estrangeiros de renome internacional, transpondo para Portugal os modernos métados de diagnéstico e tratamento das hernopatias e contribuindo para a criacao de Unidades hospitalares e de investigacao competitivas no dominio da especialidade. Raz0es conjunturais de diversa ordem, essencialmente relacionadas com vicissitudes da carreira hospitalar, fizeram com que em Portugal ¢ logo a partir da criacao da especialidade de Hematologia Clinica em 1975, se tenha criado separadamente a especialidade de Imunohemoterapia, enquanto carreira hospitalar de contetido programatico préprio, Perdeu-se assim a oportunidade de reunir numa s6 especialidade médica, todos os profissionais que se dedicam 8 patologia do sangue e da medula dssea, orientacao divergente da verificada em vérios Pafses europeus nos quais a Hematologia moderna tem sido alvo de maior desenvolvimento e pujanca.FICHA TECNICA Propriedade: SOCIEDADE PORTUGUESA DE HEMATOLOGIA Presidente: Prof. Doutor José Eduardo Guimaraes Vice-presidente: Dra. Aida Botelho de Sousa Secretaria: Dra. Emilia Cortesdo Secretaria-adjunta: Dra. Cristina Goncalves ‘Tesoureira: Dra. Maria José Silva Secretariade: Yeranatura - Conference Organizers Rua Augusto Macedo, N'12-D-Esc. 2 1600-503 Lisboa Tel. #351217 20 778/79 Fax 1351217120 204 Email geral@sph.org pt Produgio: Manuel José Guedes da Silva, Lda. Rua S. Francisco Xavier, 31-4° 2745-766 Massamé Tol: 435121 466 99 05/6 Fax: +351 71 4675799 Email redaceaormgs.pt Textos: Célla Figueiredo Fotos: Célia Figueiredo, SXChu Paginagao: Filipe Leonardo Revisao: Bruno Guedes da Silva Impressio ¢ acabamento: G.C. -Grafica de Coimbra, Lda, Deposito Legal: 35100112 Tiragem: 600 exemplares ISBN: 978-989-8602-03-9 Novembro 2012 4 Hematologia - Area de Exceléncia - LeucemiasinDICE Nota de redaccéo Editorial Centro Hospitalar Trés-os-Montes e Alto Douro Entrevista - Dr. Manuel Cunha Texto Livre - Dr. Manuel Cunha Centro Hospitalar do Porto - Hospital de Santo Anténio, Entrevista - Dr. Jorge Coutinho Texto Livre -Dra. Margarida Lima Centro Hospitalar de Séo Joao Entrevista - Prof. Doutor José Eduardo Guimaraes Texto Livre - Prof, Doutor José Eduardo Guimaraes, Instituto Portugués de Oncologia - Porto Entrevista - Dr. Marto Mariz, Texto Livre - Dra, Isabel Oliveira Centro Hospitalar Lisboa Norte - Hospital de Santa Maria Entrevista - Dr. José Alves do Carmo Texto Livre - Dra. Graga Esteves Texto Livre - Dra. Maria Joao Costa Texto Livre - Dra. Lurdes Guerra Centro Hospitalar de Lisboa Central - Hospital dos Capuchos Entrevista - Dra, Alda Botelho de Sousa Texto Livre - Dra, Isabel Costa e Dra, Patricia Ribeiro Instituto Portugués de Oncologia - Lisboa Entrevista - Prof, Maria Gomes da Silva Texto Livre - Dra. Isabel Martins, Dra, Albertina Nunes e Prof’. Dra. Gomes da Silva B 16 a 38 B 46 5 56 63 67 69 R 7 8 85, Hematologia -Area de Exceléncia- LeucemiasNOTA DE REDACCAO. Iniciémos este projecto com a edi¢dio Hematologia 2010 com o objectivo de contar um. pouco da histéria desta area e dos servicos de hematologia do pais. No ano passado decidiu-se dar especial relevo as Areas de Exceléncia, desta especialidade médica, de cada um dos servicos de hematologia, em Portugal. Este ano as Leucemias foram eleitas como area de exceléncia a abordar em mais uma edi¢o a ser distribuida durante a Reunizio Anual da Sociedade Portuguesa de Hematologia. Seguimos basicamente a mesma metodologia utilizada na edigdo anterior, sendo © contetido composto por uma entrevista e um texto livre. Para a rubrica "entrevista" abordamos com todos os directores de servigo, sensivelmente, os mesmos temas, com perguntas similares. Por outro lado, para o texto livre sobre Leucemias foi dada total liberdade para a forma - cientifico, de opinido, ensaio clinico, etc. -e tamanho. Todos os responsaveis responderam de forma positiva 4 nossa solicitago. Muito gostariamos que o resultado seja do agrado de todos... ea todos aproveitamos para agradecer a prestimosa colaboragao e disponibilidade. Bem Hajam O Editor 6 Hematologia - Area de Exceléncia - LeucemiasEDITORIAL A publicagao sobre areas de exceléncia de Hematologia Clinica, este ano dedicada &s leucemias, pode ser considerada uma boa ideia. Foi feito um levantamento do que se faz no pais neste ramo de patologia, através da consulta (por entrevista) dos responsaveis dos principais Servigos nacionais envolvidos no seu diagndstico e tratamento. A entrevista foi ainda complementada por artigos a cargo de pessoas desses mesmos Servicos, onde ¢ exposta a realidade da pratica médica actual As leucemias crénicas tém, como 0 seu nome indica, um curso arrastado e sao geralmente seguidas em regime ambulatério. Nalguns casos, como na leucemia linfocitica crénica em estadios iniciais, nem sequer se faz qualquer tratamento protelando-se 0 mesmo para fases mais avancadas da doenga. O caso da leucemia mieldide crénica 6, por outro lado, paradigmatico de uma doenca que anteriormente evoluia fatalmente para leucemia aguda - excepto nos doentes que eram submetidos a transplante alogénico de células progenitoras hematopoiéticas - e que hoje é bem controlada por um farmaco (Imati especifico para a alteraao molecular que esta na origem da doensa. As leucemias agudas séio uma situacdo bem diferente: a necessidade de tratamento imediato, uma margem terapéutica estreita e a complexidade que decorre da quimioterapia intensiva com ocorréncia quase inevitavel de aplasia terapéutica € das suas consequéncias, nomeadamente ao nivel de complicacdes infecciosas, comportam um grau de exigéncia que leva a que sé meia diizia de Servicos no pais tenham os recursos fisicos ¢ humanos para os tratar. Por outro lado, 0 diagndstico laboratorial, nomeadamente no que respeita a testes conduncentes a estratificagao prognéstica dos doentes, tem-se tornado gradualmente mais sofisticado 0 que implica "expertises" técnicas que nem sempre esto a mao em hospitais mais pequenos. De qualquer modo, a Sociedade Portuguesa de Hematologia (SPH) é um forum que congrega nao sé médicos mas todos aqueles que tém uma ligacao a Hematologia; e dentro dos médicos ha aqueles que se dedicam priveligiadamente 4 patologia hemato-oncoldgica e outros com diferentes areas de interesse (giébulo rubro, hemostase, etc). Ha membros da SPH que trabalham em grandes hospitais e outros que exercem a sua actividade em hospitais distritais ou em laboratérios ou instituigdes que podem nao ter sequer ligacdo a pratica clinica. Todos constituem a comunidade hematolégica portuguesa e, enquanto presidente da SPH, é a eles que me dirijo convidando-os a participar na reunigo anual a realizar no Porto em 9 e 10 de Novembro. José Eduardo Guimaraes Presidente da S.P.H. Hematologia -Area de Exceléncia- Leucemias 7Centro Hospitalar Tras-os-Montes e Alto Douro Servico de Hematologia & Hematologia Area de Excelencia LeucemiasENTREVISTA “Temos que deixar de aplicar a palavra “leucemia” perante quadros que nunca chegam a ter critérios de tratamento” A maior dificuldade no tratamento das leucemias continua a ser na articulagdo com os cuidados de satide primarios. Até porque 0 tratamento de suporte é tao importante para a qualidade de vida dos doentes quanto as outras terapéuticas. Dr, Manuel Cunha, Qual o ntimero de doentes com Leucemia neste servico? Perante estes dados ha ideia de que haja aumento na incidéncia das Leucemias? Simplificando e fazendo uma divisio em leucemias agudas e leucemias crénicas: neste servico nao fazemos tratamento, com intuito curativo, das leucemias agudas, ousseja, se nos chega um doente que pela idade ou caracteristicas da leucemia nao tem indicago para tratamento curative, o doente é acompanhado por nés mas com tratamento de suporte. Para tratamento curative transferimo-lo para IPO do Porto, Perante este cendrio temos varios doentes a fazer tratamento de suporte. E esta crise também serve para mostrar, aqueles que se tinham esquecido, que © tratamento de suporte é tao importante para a qualidade de vida dos doentes como 0s outros tratamentos. Depois temos as leucemias crénicas - linfoides e mieldides cronicas. A leucemia mieldide crénica (LMC) € uma e1 ifica, e esta muito na moda porque tem grandes avancos na area do tratamento. Para além disso, foi sempre a "menina bonita" dos investigadores e dos clinicos, e uma espécie de modelo de como se aprendia a evolucdo dos tumores, e como se tratava e se curava os doentes. Foram, alias, que eu me recorde, os primeiros doentes a serem transplantados e a testar, por exemplo, a reinfusdo de linfécitos nas recaidas pos transplante. Foi também associado @ LMC que surgiram os primeiro farmacos ditigidos especificamente a uma proteina dimérica -o imatinib - e, posteriormente, lade muito espe: © dasatinib ¢ 0 nilotinib. Neste servico temos um ntimero grande de doentes. Nao porque a incidéncia desta doenga se esteja a modificar, mas porque a sobrevida tem vindo a aumentar e os Hematologia -Area de Exceléncia- Leucemias 9ENTREVISTA doentes ficam para sempre ligados a consulta, Temos cerca de 50 a 60 doentes com LMC. Destes, um pequeno grupo - trés doentes - sio doentes transplantados de outros hospitais, mas que actualmente fazem acompanhamento aqui outro pequenissimo grupo - trés doentes - ainda do tempo do interferon, havendo ainda uma doente a fazer essa terapéutica e os outros dois doentes que ja interromperam © interferon ha pelos menos cinco anos, até agora sem necessidade de retomar tratamento. Depois 0 grosso dos doentes - cerca de 35 - esta a fazer imatinib, no essencial com resposta e toxicidade semelhantes as descritas na literatura. Desses doentes houve quatro que por toxicidade elevada e outros quatro por auséncia de resposta passaram para a?" linha de tratamento - dasatinib. Temos também um doente adicional transplantado que nao respondeu ao imatinib mas com dador nao familiar, Ha finalmente um grupo de doentes a fazer hidroxiureia por nao terem perspectivas de beneficiar do tratamento com imatinib. O transplante é feito onde? E feito no IPO Porto. Estes so os dados da LMC, naturalmente a leucemia que neste momento tem mais sucesso de acompanhamento. Por outro lado, ¢ a doenga que tem mais custos associados e que tem obrigado a uma reflexdo importante, nomeadamente nos mecanismos que se usam de avaliaco de resposta. Aqui, como penso que noutros hospitais, temos tido algumas discrepancias nas técnicas utilizadas, embora isso até ja esteja estabelecido em algumas recomendages internacionais. Houve um periodo em que se faziam demasiados exames de controlo da doenca por PCR que, muitas vezes, no levavam a mudangas nas decisées terapéuticas, tinham custos elevados ¢ criavam angtistia desnecessaria nos médicos ¢ doentes. Ou seja, tinham uma utilidade pratica relativamente pequena. Por isso, temos reduzido cada vez mais essas praticas e optado pela citogenética convencional, onde temos uma boa relacio de qualidade/resposta. Alias, atrevo-me a dizer que somos um dos hospitais do pais que tem a resposta mais la. Assim, estamos a dar mais importancia ao cariétipo e ao FISH feito em medula Gssea, as vezes até ao FISH em sangue periférico, principalmente em doentes que ndo podem recorrer ao alotransplate de medula dssea e, portanto, menos beneficiariam da informaco adicional do PCR. Isso quer dizer que o follow-up é todo feito aqui no vosso laboratério? Nao, continuamos a fazer PCR e BCR-ABL fora do hospital mas com uma frequéncia menor e em doentes mais seleccionados, nomeadamente nos que tém opo de alotransplate de medula. Perante o cenario do servico e do que conhece a nivel nacional e internacional acha que a incidéncia das leucemias est a aumentar? Euacho que nao. Tenho algumas duvidas na LMC... E natural que haja a percep¢ao que ha mais doentes porque eles vivem mais tempo, logo ha mais doentes nas consultas, mas n3o porque a incidéncia esteja a aumentar. Porque a incidéncia das © Hematologia - Area de Exceléncia - LeucemiasENTREVISTA leucemias depende também da variavel idade. Ou seja, 4 medida que envelhece a populago a incidéncia aumenta, mas ¢ um aumento que ¢ previsivel com 0 envelhecimento da populacao. Ha por outro lado, a obsessdo do diagndstico precoce, principalmente no caso da leucemia linfatica cronica, Neste tipo de doenca raramente ¢ benéfico para © doente, é inclusive prejudicial a maior parte das vezes, e é preciso ter coragem parao dizer. Em mais de 200 doentes com leuce ifatica crénica acompanhados neste servico, cerca de“ nunca fizeram tratamento e sdo seguidos had muitos anos com a angtistia, e 0 consumo de recursos que levantam dtividas sobre a vantagem da ificago precoce destes casos principalmente em populagdo idosa Portanto, voltando a pergunta inicial: aqui no servico temos seguramente cada vez mais doentes com leucemias crénicas acompanhados nas consultas, cada vez mais doentes, principalmente na leucemia linfatica crénica, diagnosticados com critérios urgentes de serem revistos e modificados. Temos que deixar de aplicar a palavra "leucemia" perante quadros que nunca chegam a ter critérios de tratamento, ha também que encontrar outras formas de classificagao e arrefecer a obsessao do diagnéstico precoce. Até porque estamos perante um pais paradoxal que nao paga transporte de doentes, mas os empurra para se deslocarem em nome de um diagnéstico puramente analitico sem vantagens adicionais. Provavelmente esta é uma das regides onde isso mais se sente. Em relagdo as leucemias agudas primarias nao tenho percepgao porque como vao para outros hospitais nao temos registo desses doentes. Nas agudas secundarias € possivel que a medida que o sucesso dos tratamentos oncolégicos € cada vez maior e a sobrevida mais elevada, surjam mielodisplasias secundarias aos tratamentos ¢, consequentemente, as leucemias secundarias a essas displasias. Depois se as leucemias agudas esto a aumentar por questdes que tém a ver com habitos alimentares ou poluicao, nao sei responder. Falando de tratamento, que principais dificuldades existem? A maior dificuldade no tratamento continua a ser na articulaczio com os cuidados de satide primarios. Enquanto nao se perceber isso ndo vamos a lado nenhum, principalmente em hospitais como este que servem populagées idosas e que lidam com leucemias crénicas, que muitas vezes esto longe de ser o principal problema de satide destes doentes. Esta falta de articulagdo leva a que tenhamos situacées caricatas, por exemplo, usarmos farmacos a pregos excessivos completamente desligados do acompanhamento dos outros problemas de satide e a ter sucesso terapéutico em doentes cuja expectativa de vida é amputada por outros problemas de satide que nao so devidamente acompanhados. E preciso um trabalho de equipa, principalmente, com duas reas indispensaveis - a medicina interna ¢ os cuidados primarios - de maneira a que os investimentos que se fazem no tratamento dos doentes (dos problemas hematoldgicos) tenham correspondéncia no resto. Hematologia -Area de Exceléncia- LeucemiasENTREVISTA Se me pergunta se tem havido restrigdes ao acesso a férmacos para 0 correcto tratamento dos doentes, ou para o correcto diagnéstico aqui no centro hospitalar? Nao. Se tem havido recomendagdes no sentido de haver uma reflexo? Sim. Essas recomendagées sao, no meu entender, mais que legitimas. Nao temos tido dificuldade no acesso de farmacos e fazemos parte de um grupo de hospitais que é relativamente comedido em termos de investigacao e tratamento. Comegamos a ter alguma dificuldade no transporte dos doentes. Isso sim é um problema nesta regiao, quer pelo tipo quer pelo isolamento da populacéo que servimos. Logo, se os cuidados de satide primarios funcionarem mal somos empurrados para fazer mais consultas do que as implicadas pela doenca hematolégica propriamente dita. Que desenvolvimentos sao ainda necessérios na area das leucemias - investigagao e tratamento, por exemplo - aqui no servico ou no gerali Nas leucemias linfaticas crénicas falta uma analise ou um conjunto de parametros que me diga: este doente tem uma LLC indolente e tem uma altissima probabilidade de nunca sair disso. Ou tem uma altissima probabilidade de evolu Quero dizer com isto que, algum exame transmitisse uma margem de certeza maior quer num sentido quer noutro. Isso seria importante para o doente e para 0 sistema. £ de facto uma doenga que tem muitas opgées terapéuticas, mas em compara¢ao com a LMC evoluiu menos em termos de sucesso de intervengao. O grande passo na LMC € 0 preco dos tratamentos. Nao € possivel que a Indiistria Farmacéutica continue a cobrar estes valores por estes tratamentos. E preciso um controlo de custos que neste momento ¢ inquestionavel, tendo em conta que ha doentes que tém de fazer terapéutica com imatinib para sempre, e a taxa de sobrevida esta proxima dos 20 anos, sendo evidente que ndo ha economia que aguente esta situagdo nos préximos 10 anos se no houver uma mudanga significativa dos custos dos farmacos. Na LMC julgo que, muito mais importante que estarmos preocupados com 05 20/30 por cento que nao conseguem ter os resultados maximos, é preciso preocuparmo-nos como é que sustentamos um grupo grande de doentes que continuam muito bem, mas vao colocar dificuldade muito sérias no financiamento dos seus tratamentos. E por ai que tem de se resolver. Temos que todos reflectir sobre isso e € inevitével uma i icativa do preco dos farmacos. i 2 Hematologia - Area de Exceléncia - LeucemiasTEXTO LIVRE REFLEXOES SOBRE LLC-B Por Manuel Cunha, Director do Servico de Hematologia A Leucemia Linfocitica Crénica (LLC) de células B engloba provavelmente um conjunto de entidades distintas. Cresce a evidéncia de que uma percentagem significativa destes doentes apresenta estabilidade clinica por muitos anos, no implicando em muitos deles, uma diminuigao da esperanga de vida. Estes "doentes" nunca chegam a ter os "critérios de doenca ativa’, habitualmente utilizados para iniciar tratamento. Nao se conhecem ainda outros parametros clinicos e/ou analiticos que permitam selecionar os doentes que beneficiariam de "tratamento precoce" antes ainda de preencherem os tais "critérios de doenca ativa". Com 0 passar de anos acumulam-se nas consultas de hematologia estes "doentes" inicialmente avaliades cada 3 meses, depois de 6 em 6 meses, em alguns casos anualmente. Nao é facil identificar quais as vantagens de serem precocemente classificados como "doentes". Quais as vantagens em identificar uma linfocitose, que, em tantos casos, assim ficara para sempre. Principalmente quando no outro prato da balanga" est a angustia de um diagnéstico com uma conotacao tao negativa para a populacao em geral. Um diagndstico que "obriga" com frequén: a deslocacdes com custos significativos para o "doente”. Um diagnéstico que com frequéncia "descentra" a atengao do doente nos outros problemas da sua satide. Que 0 afasta dos cuidados primarios de satide. Que Ihe cria um anatema de ndo poder fazer tratamento de outras doencas: "eu até Ihe receitava, mas se calhar faz-lhe mal ao sangue". Adicionalmente nds hematologistas nao temos "treino" nem muitas vezes motivacao para lidar com estas situagées. Para encontrar 0 ponto correto que ajude a enquadrar 0 "doente"' ¢ a familia... (consultas de escassos minutos, tantas vezes lidados com "enfado" pela sua monotonia). Nos ltimos anos tem havido uma tendéncia, que é importante aprofundar ¢ provavelmente padronizar, no sentido de simplificar 0 "bilan" inicial de avaliagao destes quadros. Terao de se imunofenotipar todas as linfocitoses com valores absolutos acima de 5000/mm’, mesmo se detetadas como alteracio isolada do hemograma em doentes assintomaticos e com exame fisico "negativo"? Mesmo em doentes idosos? Ou poder-se- diferir o estudo sé para quando houver clinica associada? Faz sentido usar a imagiologia nestes casos? Faz sentido que andem numa consulta de hematologia regularmente? Finalmente nao sera urgente reclassificar estes casos e reservar a designacao de LLC para casos mais avancados? ALLCB é apenas um exemplo, talvez um dos mais faceis de abordar, do encarnicamento diagnéstico em hematologia, que por sua vez é apenas uma "ponta do iceberg" do encaricamento diagnéstico em Medicina. Um problema que tem miltiplas facetas, por exemplo © excessive aprofundar de dades analiticos e imagiolégicos na avaliagao de um doente com uma determinada patologia, mesmo quando se reconhece que esses dados tém pouco ou nenhuma portancia real nas decisées terapéuticas. Hematologia -Area de Exceléncia- Leucemias 3TEXTO LIVRE Todos estes fatores contribuem para uma hipertrofia da area dos exames complementares de diagndstico, mas também da area clinica, sem vantagem evidentes para a satide das populacdes. Alias provavelmente com desvantagens reais para alguns doentes. Uma andlise cuidadosa mostra alias que por detras destas patologias e do " empolar" destas situagdes ha interesses que esto longe de ser os interesses reais dos doentes. Tudo isto ao mesmo tempo que a cobertura dos re populagées est longe de alcancar os seus objetivos. Estamos num periodo de restric6es orcamentais significativas que nos obrigam a.uma reflexao profunda sobre o nosso trabalho e a um recentrar dos problemas, tendo como referencia © doente e ndo "as doengas", e uma articulagao real ¢ eficaz com os cuidados primarios de satide, Saibamos aprovar esta crise para sob a batuta dos médicos, reformular definices € critérios, reforgando a articulagdo com os cuidados primarios, recentrando as atengées no doente como um todo e ndo numa acumulacao de doencas. Assim seremos mais titeis aos "doentes" e ao Pat problemas de satide das 4 Hematologia - Area de Exceléncia - LeucemiasTEXTO LIVRECentro Hospitalar do Porto Hospital de Santo Anténio Servico de Hematologia Clinica 6 Hematologia~ Area de Exceléncia LeucemiasENTREVISTA “Ha muitos anos que nao ha evolucées significativas em terapéuticas” Na area das leucemias, os avancos verificaram se sobretudo ao nivel do diagnéstico. No entanto, isso no se tem reflectido em protocolos diferentes de tratamento que melhorem 0 prognéstico dos doentes. Dr. Jorge Coutinho Que tipo de leucemias sao tratadas neste servico de hematologia? Como sao admitidos? Neste servico tratamos todos os tipos de leucemia. Os doentes chegam-nos porque dio entrada na urgéncia do hospital, ou sao referenciades para a consulta. Tratamos doentes com leucemias crénicas ou agudas. Desde quando tratam as leucemias? Desde a criacao do Servico? Desde sempre que tratamos as leucemias. Contudo, ha cerca de 10 anos atras achamos que era inadmissivel, com as condigGes que tinhamos de internamento, submeter os doentes a quimioterapia de inducao das leucemias agudas. E portanto, nessa altura, deixamos de tratar leucemias agudas durante algum tempo. Desde ha oito anos que recomegamos a tratar os doentes com leucemias agudas, uma vez que passamos a dispor de isolamento, com enfermagem dedicada e com camas préprias. Actualmente, contamos com um total de oito camas. 0 facto de as diferentes valéncias do servico nio funcionarem no mesmo local fisico dificulta o trabalho? £ certo que o servico esta disposto de uma forma dispersa, porque o servico 6 relativamente grande na area laboratorial e tem a peculiaridade de ter incluido a area da imunohemoterapia. Sempre foi assim. £ uma realidade historica e que existe desde que o servico foi criado. Dada a dimensio do nosso hospital achamos que esta integracao € uma mais-valia e nao uma penalizacao. Alias, na nossa opinio nao entendemos porque ha servicos de imunohemoterapia e hematologia auténomos, porque tudo faz parte da hematologia e a integracao permite uma complementaridade saucavel. Hematologia -Area de Exceléncia- Leucemias ”ENTREVISTA © facto de termos a drea laboratorial fora do edificio onde estao os doentes, ndo constitui para nés um problema. f tudo uma questo de agilizar o trabalho e tudo funciona. Nao deixamos de fazer bem por nao funcionar tudo no mesmo espaco. £ uma falsa questo. £ certo que é mais facil manter a equipa coesa se tudo estiver a funcionar no mesmo espaco, mas quando nao é possivel temos de ultrapassar a questo da melhor maneira. Quantos doentes séo admitidos, por ano, no servico? Os nimeros indicam aumento na prevaléncia e incidéncia desta doenca? Sao muitos doentes. Mas tendo em conta os numeros que dispomos no nos parece que as leucemias sejam uma patologia cuja prevaléncia/incidéncia esteja a aumentar. Temos ideia de que os nuimeros sao semelhantes a anos anteriores. Por ano diagnosticamos, em média, 16 doentes com leucemia aguda de novo. Das leucemias crénicas a mais prevalente é a linfatica crénica, uma realidade que se estende a todos os servicos. Os tratamentos que tém para oferecer sdo os que esto disponiveis no mercado nacional? Sim, so 0s protocolos classicos que toda a gente utiliza, a ndo ser que haja ensaios clinicos. A maioria dos hospitais portugueses onde se tratam leucemias, seguem os protocolos que seguem as recomendagées internacionais. Aexisténcia desses protocolos permite alguma cooperacao entre servicos? Devia permitir, mas nao acontece. Somos (os hematologistas) muito refractarios @ ideia de juntar casuisticas e fazer coisas conjuntas, por isso é muito di Apesar disso, ja esteve mais dificil pois parece que agora ha uma tentativa de fazer trabalho conjunto com as dreas dos grupos de interesse. Mas ainda é muito cedo para saber em que é que isso vai redundar. Esperamos que seja possivel dentro de algum tempo avangar para a cooperagio entre servigos, fazer protocolos iguais, juntar casuisticas, etc. Até porque a hematologia é pequena e permite maior ligacao entre servicos. E verdade. Mas nao é a isso que se deve esta dificuldade de harmonizar as coisas, is, ndo sei a que se deve. Penso que ha alguma mania em considerar que "nés" é que estamos a fazer bem, ¢ isso sé revela défice de desenvolvimento. Quanto mais 0 servigos se desenvolverem € se sentirem seguros, mais aptos estao a partilhar. E estamos bastante atrasados em termos de organizacao e de auto-confianga. Como se define a drea das leucemias em termos de evolugao terapéutica? Ha muitos anos que ndo ha evolugGes significativas em terapéuticas. Hd poucos doentes a serem curados com a quimioterapia, muito poucos. Logo, na minha opiniao, muitos dos recursos alocados as leucemias agudas, principalmente em idosos, deviam ser canalizados para outras areas. 0 que tem havido de evolucao nesta area é ao nivel do diagnéstico. H4 uma melhor 8 Hematologia - Area de Exceléncia - LeucemiasENTREVISTA estratificagao do risco, embora isso nao se tem vindo a reflectir em protocolos diferentes de tratamento que anulem o mau risco. Conhecemos melhor a biologia de algumas leucemias agudas, j4 temos marcadores moleculares para algumas delas, mas a estratégia global nao se tem mudado significativamente nos tltimos 10 anos. Se um doente ¢ jovem, a alotransplantagao continua a ser 0 objectivo. Pessoalmente acho que nao é compensador estar a investir em indugées em individuos com mais de 60 anos, embora as facamos até aos 65 mas os resultados so muito maus. Como define a actividade do laboratério nesta area? 0 servigo tem uma forte actividade laboratorial, porque consideramos que faz parte da identidade da hematologia ser uma especialidade médica com laboratério proprio. Por sinal ndo ha muitos servigos com esta caracteristica, mas é uma mais-valia e permite uma maior integracao na actividade. Sem isso, na pratica, somos iguais a qualquer Internista que trata doengas hematolégicas. ‘Somos relativamente auténomos nisso. A tinica area em que fazemos outsourcing (de alguns exames) é na citogenstica. Na citometria recebemos muitos pedidos de estudo de outros hospitais. A monitorizagao e 0 folow-up dos doentes/tratamento como ¢ feito? Bom, temos o hospital de dia e o internamento. No ano passado fizemos mais de 5 mil sessGes € este ano, até Maio, ja realizamos cerca de 2 mil. Temos um hospital de dia muito funcional e gil com uma equipa de enfermagem dedicada e competente. ispomos de 12 camas e 12 cadeirdes, o que para a dimensdo do nosso hospital € mito bom, permitindo-nos fazer muitos tratamentos em ambulatério. Nos doentes com bom estado fisico, a fazer o nadir da quimioterapia a partir da indugao (0 primeiro ciclo de induio é sempre feito no internamento até recuperar) tentamos que seja feita em ambulatério. E muitos dos doentes conseguem fazer as consolidacGes todas sem serem internados, Por isso, 0 ambulatério e a consulta sdo de facto as nossas valéncias mais fortes. Hematologia -Area de Exceléncia- Leucemias 19ENTREVISTA Hematologia - Area de Exceléncia - LeucemiasTEXTO LIVRE LEUCEMIAS DE LINFOCITOS GRANDES GRANULARES Por Margarida Lima, Responsavel pelo Laboratorio de Citometria do Servico de Hematologia Clinica Os linfécitos grandes granulares (LGL, large granular lymphocytes) constituem até cerca de 15 por cento dos linfécitos do sangue periférico normal e incluem as células natural-killer (CNK) @ alguns linfécitos T (LT). Enquanto todas as CNK so LGL, apenas uma fracco dos LT, mais precisamente as células T citotéxicas (CTL, cytototoxic T cells) tém estas caracteristicas morfoldgicas. As doencas linfoproliferativas (DLP) de LGL compreendem um largo espectro de proliferacdes de CTL e CNK, desde as de natureza policlonal e caracter inequivocamente reactivo a quadros de expansdo monoclonal destas células, pasando por situacdes intermédias em que so encontradas proliferagGes oligoclonais que podem levantar dificuldades de interpretacao e de diagnéstico. Quando existe uma expansao de LGL monoclonais aplica'se a designagéio de leucemia de LGL (LLGL). Assume-se hoje em dia que as DLP de LGL surgem no contexto de uma estimulacao antigénica crénica, resultando as LLGL da emergéncia de clones dominantes. Durante os tltimos anos, no Laboratorio de Citometria do Servico de Hematologia Clinica do Hospital de Santo Anténio (HSA), Centro Hospitalar do Porto (CHP), temos dedicado especial atengao ao diagnéstico e classificagao de varias DLP de LT e de CNK, nomeadamente de LGL, quer no que diz respeito a caracterizaco destas células, quer no que respeita as manifestacSes clinicas associadas. Em colaborao com outros grupos, caracterizamos o fendtipo dos LT normais ¢ activados, em situagSes de activagao aguda e crénica, assim como das LGLT e das CNK do sangue periférico normal; estudamos também os pertis fenotipicos aberrantes mais frequentemente observados nas LLGL. Para além disso, investigamos © perfil funcional destas células, esclarecemos a etiopatogenia de alguns subtipos de LLGL e avaliamos 0 papel de alguns factores imunogensticos na génese destas doengas. No entanto, embora a nossa compreensao sobre a fisiopatologia e a historia natural das DLP de LGL tenha aumentado imenso nos tltimos anos, existem ainda muitas questdes polémicas e muitos aspectos por esclarecer. Filiagdo celular Tal como os LGL-T normais, as LLGL-T sao classificadas de acordo com a expresso das cadeias alfa/beta (a/B) ou gama/delta (7/5) do receptor da célula T (TCR) e dos co-receptores CDq e CD8. No que respeita as LLGL-NK, foram descritos varios subtipos com imunofenstipos distintos, nomeadamente quanto a intensidade de expresso de CD56, mas nao existem propostas de classificacao. Na classificac3o da Organiza¢3o Mundial de Satide (OMS) de 2008, as LLGL-T constam como entidade, embora as caracteristicas descritas correspondam ao tipo de LLGLT mais frequente, isto ¢, aquele que tem origem nos LT o/B CD8+. No entanto, sabe-se hoje que as LLGLT podem ter origem em outras populacées de LT, nomeadamente nos LT a/B CD4 e nos LT 7/3 (geralmente CD4- CD8+/+fraco) © que estas correspondem a entidades tas do ponto de vista laboratorial e clinico. Hematologia -Area de Exceléncia- Leucemias aTEXTO LIVRE As LLGLNK ndo constam de forma individualizada na classificagio da OMS, integrando as chamadas "linfocitoses crénicas de CNK", um grupo heterogéneo de expanses de CNK que inclui expansdes de natureza policlonal, oligoclonal monoclonal destas células. Apesar disso, sabemos que as LLGL-NK existem e que a sua forma mais frequente apresenta expresszio muito fraca ou ausente de CD56 (CD56-/+fraco), tendo esta entidade sido caracterizada pelo nosso grupo. Morfologia Morfologicamente, 0s LGL tém um citoplasma abundante ¢ claro com granulos azurdfilos, que correspondem a granulos citotéxicos (Figura 1). Estes granulos contém proteinas envolvidas nas fungGes de citotoxicidade, como granzimas e perforina. Figura 1, Linfécito grande granular (esfregago de sangue normal, coloragdo de Leishman) As caracteristicas morfoldgicas dos LGL monoclonais de doentes com LLGL sao semelhantes as dos LGL normais, com alguma heterogeneidade no que respeita ao tamanho das células e do citoplasma, assim como ao niimero e tamanho dos granulos (Figura 2). Figura 2. Linfécitos grandes granulares monoclonais (esfregaos de sangue de doentes com LLGL, coloragéo de Leishman) Imunofen Os LGL neoplasicos (i.e. monoclonais) representam a contrapartida patolégica das CTL e das CNK activadas e partilham com estas muitas caracteristicas incluindo 0 aspecto morfoldgico e o perfil imunofenotipico. 2 Hematologia- Area de Excelencia LeucemiasTEXTO LIVRE Linfécitos grandes granulares T Tal como os restantes LT, os LGL-T normais expressam o complexo CD3/TCR na membrana (o/B ou 3/8). No sangue periférico normal a maioria das LGL-T so LGLT a/B de tipo CD8 (expressao forte de CD8, resultante da presenca de heterodimeros of desta molécula), embora também seja relativamente frequente encontrar LGL-T a/f CD4 e, mais raramente, pequenas populacées de LGL-T a/B sem expressdo de (D4 nem de CD8, ou com expressao fraca deste ultimo coreceptor. Ja 0s LGL-T y/5_ so geralmente CD4-CD8,/+fraco (expressao fraca de D8 resultante da presenca de homodimeros a/o: desta molécula). Tal como acontece em geral nos LT que sofreram estimulacao antigénica prévia, os LGLT apresentam uma expresso forte e homogénea do complexo CD11a/CD18 (molécula de adesio pamleucocitaria) e de CD2, enquanto a expresso de CD7 é fraca e heterogénea, podendo este receptor deixar de ser expresso na superficie de parte das células, um fendmeno que é mais frequente nos LGI-T a/ CD4 do que nos LGL-T o/ CD8 e nos LGLT 7/5. Também é frequente que os LGL-T apresentem uma expressao diminuida de CD5, sendo esta diminuicio mais acentuada nos LGL a/B CD8 e nos LGL-T /5 do que nos LGL-T a CD4. Uma das principais caracteristicas fenotipicas que distingue os LGL-T dos restantes LT é a auséncia de expresso na membrana dos receptores de co-estimulagao (CD26, CD27 e CD28), a que se associa um perfil varidvel de expressdio de moléculas associadas a fungées de adesdio e/ou citotoxicidade, como 0 CD1tb, 0 CD1ic, 0 CD16, © CD56 e 0 CD57. A expressaio de CD57 é muito frequente, sendo considerada um marcador de diferenciacio terminal e de senescéncia, J a expresso de CD56 (NCAM, neural cell adhesion molecule) e mais variavel. A expressao dos receptores para o complemento, CD11b/CD18 (CR3) e de CDt1c/CD18 (CR4) é também variavel, sendo geralmente observada apenas numa pequena fracco das LGL de tipo T o/B D4 (no caso do CD11b) e de tipo T a/B CD8 e T y/d (no caso do CD1tc). Leucemias de linfécitos grandes granulares T Embora mantenham muitas caracteristicas fenotipicas comuns aos LGL‘T normais, entre as quais a auséncia de expressdo de CD26, CD27 e CD28, e a expresso dos marcadores de células citotéxicas acima descritos, as LGLT monoclonais de doentes com LLGL-T apresentam com frequéncia aberracées fenotipicas, quando comparadas com as LGL-T correspondentes do sangue periférico normal. Entre estas salientamos uma expresso diminuida de CD2 e uma diminui¢3o mais acentuada do que é habitual na intensidade de expressio de CD5 e de CD7, podendo mesmo haver auséncia de expressao destas moléculas na membrana. Mais raramente, pode existir diminuicdo da intensidade de expressao de CD3 e de CD4 ou CD8, conforme o caso. Tal como nos LGL*T normais, nas LLGL-T raramente se observa expressao de CD16, com excepgao para as LLGLT y/3 onde a expresso de CD16 ocorre com alguma frequéncia. Nas LLGL-T o/ CD8 a expressao de CD11c é geralmente mais forte e mais homogénea do que a observada nos LGLT o/$ CD8 normais, ocorrendo o inverso com a expresso de CD57 (Figura 3) e o mesmo acontece nas LLGLT CD4 (Figura 4). Pelo contrario, nas LLGLT a/B CD4 no se observa expressao de CDi1tc, sendo relativamente frequente a expresso de CD11b, geralmente fraca e het- erogénea (Figura 5). De forma idéntica a0 que acontece nos LGL-T a/8 CD4 nor mais, os LGLT o/8 CD4 monoclonais podem apresentar co-expressdo de CD8 Hematologia -Area de Exceléncia- Leucemias 33TEXTO LIVRE (dimeros CD8 ao. na membrana), geralmente numa frac¢do varidvel de células ¢ com intensidade fraca e heterogénea. £ também frequente que as células das LLGLT o/B CD4 co-expressem CD56 e CD57, geralmente com predominio de expresso de CD56, ao contrario do que acontece nos LGL-T off CD4 normais em que predomina a expresso de CD57. Aexpressio das isoformas do antigénio pan-leucocitario CD45, CD45RA e CD45RO, € variavel, sendo 0 padrao CD45RA+/CD45RO- mais frequentemente encontrado nas LLGL-T o/B CD8 e nas LLGLT ¥/5, enquanto nas LLGL-T 0/8 CD4 é relativamente frequente a co-expressao destas moléculas. Em qualquer dos casos, é muito frequente a expressdo de algumas moléculas relacionadas com a activag3o dos LT, como por exemplo de HLA-DR, mas no de outras, como por exemplo 0 CD25 (receptor da IL2 com afinidade intermédia). co1s ons cos? cous Figura 3, Perfil imunofenotipico caracteristico de uma LLGL-T a/B CD8 (vermetho: LGL-T a/B CDS anormais; verde: LT a CDé normais; cinzento: restantes leucécitos do sangue periférico). p28 cos cpa cos 027 coa 057 Figura 4. Perfil imunofenotipico caracteristico de uma LLGLT offs CDq (vermelho: LGL-T o/ D4 anormais; verde: LT oj CD4 normais; sstantes leucécitos do sangue periférico). 24 Hematologia - Area de Exceléncia - LeucemiasTEXTO LIVRE 07 cDasRA cosat Figura 5. Perfil imunofenotipico caracteristico de uma LLGL-T gama/delta (vermetho: LGLT 18 anormais; verde: LT o/ CD4 e CDS normais; cinzento: restantes leucécitos do sangue periférico). Oestudo do repertério de familias de regides var das cadeias «eB ouye 5 do TCR pode ser util para documentar o caracter monoclonal ou oligoctonal das expanses de LGL, sobretudo quando permite detectar a familia ou familias expandidas, respectivamente (Figura 6). Be 12 tol 12 p28 Figura 6. Expresso da familia TCR-VB13.1 nos LGL-T CD4 monoclonais de um doente com LLGL-T 8 C4 (cor de rosa: LGL-T a/f CD4 monoclonais; azul: restantes LT ai/B CD4). 18 10 Linfécitos grandes granulares NK No sangue periférico normal distinguem-se habitualmente duas populagées de CNK, com base na intensidade de expressdo de CD56: uma maioritaria, que se caracteriza pela expresso de CD56 com intensidade mais fraca (CD56+, cerca de go por cento das CNK circulantes) ¢ outra minoritdria, com expresso mais forte desta molécula de adesdo (CD56++, cerca de 10 por cento das CNK circulantes). Estas populagdes de CNK correspondem provavelmente a estadios distintos da diferenciagao das CNK, diferindo em numerosos aspectos, quer do ponto de vista fenotipico quer do ponto de vista funcional. As CNK CD56+ sdo células citotéxicas, enquanto as CNK CD56++ so fundamentalmente células reguladoras, capazes de produzir grandes quantidades de citocinas. Hematologia -Area de Exceléncia- Leucemias 35TEXTO LIVRE Uma das diferencas fenotipicas mais relevantes consiste na expressdo diferencial de CD16, 0 receptor para o fragmento Fc da IgG (FeyRill), envolvido na citotoxicidade ida por anticorpos (ADCC, antibody dependent cell cytotoxicity): enquanto a maioria das CNK CD56+ expressa CD16, apenas uma pequena fraccao das CNK CD56+4 expressa esta molécula. Além disso, estas duas populagdes de CNK diferem na expresso de numerosas moléculas, incluindo moléculas envolvidas na adesio das CNK as células-alvo, na activagio das CNK, na citotoxicidade mediada pelas CNK e na migracao das CNK para os diferentes orgao e tecidos (Figura 7). ‘ept6 FITC = pas Fic e056 PCs, ep4sRa FITC cDssRo Fite Figura 7. Dot plots ilustrativos do perfil fenotipico das principais populacées de CNK do sangue periférico normal (CD56+CD16+, ponto vermelhos; CD56++CD16-/+, pontos azuis). Leucemias de linfécitos grandes granulares NK Tal como as LLGLT, as LLGL-NK evidenciam frequentemente um fenctipo anormal, distinto do encontrado nas CNK normais. Uma das caracteristicas fenotipicas mais frequentemente encontradas é diminui¢do acentuada da expressdo de CD56 na membrana das CNK monoclonals (Figura 8). + g® 2 = a a a Figura 8. Dot plots ilustrativos da diminuigdo de expresso de CD56 nas CNK monoclonals de um doente com LLGLNK CD56-/+fraco. 26 Hematologia - Area de Exceléncia - LeucemiasTEXTO LIVRE Outras alterages fenotipicas frequentes so a expressdo forte e homogénea de CDitc, com expressao fraca e heterogénea de CD57 em parte das CNK, a diminuigao ou auséncia de expresso de CD1b com expressdo de CD38 e a expresso forte © homogénea de CD94, entre outras (Figura 9). Figura 9. Perfil imunofenotipico caracteristico de uma LLGL-NK CD56,/+fraco (vermelho: LGL-NK anormais; cinzento: restantes leucécitos do sangue periférico). Genética molecular Estudo da clonalidade dos linfécitos T 0 rearranjo dos genes que codificam para as cadeias alfa, beta, gama e delta do TCR pode ser estudado por técnicas de genética molecular, por Southern blotting (método tradicional, actualmente em desuso) ou por técnicas de reaccio em cadeia da polimerase do ADN (PCR, polimerase chain reaction) usando primers especificos, seguida de analise do tamanho dos fragmentos por técnicas de alta resolucao (GeneScan) (Figura 10). A analise por GeneScan permite a identificac4o (com base no tamanho, avaliado em pares de bases) e quantificaao (com base na intensidade de fluorescéncia) de fragmentos obtidos por PCR cujo tamanho difere apenas em 1 par de bases. No tecido linféide normal a distribuicdo do tamanho dos fragmentos amplificados € de tipo gaussiano (Figura 10, painel A). Nos infiltrados linfdides reactivos € frequente observar 3 ou mais picos co-dominantes, correspondentes a expansées oligoclonais de LT (Figura 10, painel B). Nas neoplasias de células T observase geralmente um pico dominante que indica a presenga de LT monoclonais, com background policlonal (Figura 10, painel C) ou sem ele (Figura 10, painel D), conforme a representag3o de LT tumorais e de LT normais residuais na amostra. Hematologia -Area de Exceléncia- Leucemias 27TEXTO LIVRE saa (1 B = hi Bw i uy, ih } 2 soo 8 0 i * esa § wold ; os | iz 500: \ : K ‘Tamanho dos fragmentos (pares de bases) Figura 10. Anélise do tamanho dos produtos de amplificacdo por PCR do gene TCRG por Genescan. A) Tecido linféide normal: padr&o policional; B) tecide linféide reactivo: padréo oligocional; C) neoplasia de células T: pico monoclonal em background policlonal; D) neoplasia de c¢lulas T: pico monoclonal. Estudo da clonalidade das células NK 05 testes de inactivacao do cromossoma X, nomeadamente o teste de HUMARA, (Human Androgen Receptor Assay) so titeis para avaliar a clonalidade das CNK, mas exigem sorting das CNK pressupostamente clonais ¢ a sua utilizaco é restrita aos individuos do sexo feminino, 0 que s3o factores limitativos. Citogenética Apenas uma minoria dos doentes com LLGL tem apresenta alteracées cromossémicas e estas no so recorrentes, pelo que o estudo citogenético nao 6 Gitil para © diagnéstico destas DLP. No entanto, quando a doenga evolui para formas mais agressivas podem surgir alterages cromossémicas complexas. Etiopatogenia e fisiopatologia Nos iltimos anos ocorreram numerosos progressos na compreensdio dos mecanismos subjacentes a génese das DLP de LGL, que sao hoje entendidas como tendo origem na resposta dos CTL e das CNK a antigénios, com interferéncia na transmissao de sinais intracelulares e perturbacao dos mecanismos que conduzem a morte celular por apoptose, © que confere a estas células vantagem e determina a sua acumulagao e/ou proliferacao. No entanto, as bases moleculares e os mecanismos fisiopatologicos subjacentes ainda nao estdo bem esclarecidos. Doengas linfoproliferativas de LGL e infecgées viricas Embora os antigénios que estao na base das proliferagdes de LGL sejam na maioria dos casos desconhecidos, em alguns casos ha evidéncia de infec¢3o virica crénica, 28 Hematologia - Area de Exceléncia - LeucemiasTEXTO LIVRE Nos paises asiiticos esto descritas expansdes crénicas de CNK causadas pelo virus Epstein-Barr (EBV). Algumas das LLGL-NK que tivemos oportunidade de estudar associavam-se a infeccao pelo ou pelo virus da imunodeficiéncia humana (HIV). Ja no que respeita as LLGLT 0/8 CD4, demonstramos que alguns casos podem ter relacao com infec¢do prévia por citomegalovirus (CMV). Bases genéticas e moleculares das leucemias de LGL Varios genes e moléculas tém sido relatados como sendo anormalmente expressos nas LLGL. No entanto, nao foram estabelecidas correlagées com os diferentes subtipos de leucemias, nem com as manifestagdes clinicas associadas. Moléculas envolvidas na apoptose: A desregulacio da apoptose parece ser ‘© mecanismo mais importante envolvido na patogenia das LLGL. Ao contrario das LGL normais, as LGL monoclonais escapam a apoptose mediada pela interacco entre o Fas e o seu ligando, FasL. Tal pode ser parcialmente explicado pelo facto destas células terem niveis elevados de FLIP (FLICE-inhibitory protein). Para além disso, os LGL monoclonais tém uma desregulacao dos sinais apoptéticos mediados esfingolipidos. Vias de transducdo de sinal, factores de transcrigo e sobrevivéncia das LGL: A IL45 e © PDGF (platelet-derived growth factor) parecem actuar com factores promotores da sobrevivéncia das LGL monoclonais, ao mesmo tempo que desregulaco das vias de transdugao e de transcri¢ao de sinais intracelulares, como um aumento de activacao das vias SFK/PI3K/AKT e RAS/ERK/MAPK e da STAT3 evitam a apoptose ¢ prolongam a sobrevida destas células. Moléculas citotéxicas: Nas LLGL ha um aumento de expressdo de genes que codificam para proteases envolvidas nas fungGes citotéxicas, ao mesmo tempo que existe diminuicao de expressao de genes que codificam para inibidores dessas proteases. Moléculas co-estimuladoras e moléculas inibidoras dos LI: O equilibrio entre a expresso de moléculas co-estimuladoras (CD28 e CD279/ICOS) e inibidoras (CD152/CTLA-4 e CD278/PD-1) é determinante para a regulacao da resposta imune mediada pelos LT, mas estes aspectos foram ainda pouco explorados nas LLGL. Receptores das quimiocinas (RQC): Os RQC esto envalvidos no homing dos linfécitos (e de outras células) para os drgaos linféides e na sua para a migragao para os tecidos inflamados. Os LGLT expressam os RQC envolvidos na resposta imune tipo Tht, como o CCR5 (CD195) € 0 CXCR3 (CD193), € receptores ir lamatérias, como o CXCR1 (CD181) e 0 CXCR2 (CD182). Pelo contrario, é uma constante a auséncia de expressdo de receptores envolvidos no homing para os érgios linféides secundarios, como 0 CCR7 (CD197) e a Selectina L (CDo2L), e para o tecido linfide associado a pele e as mucosas. Daf estas células nao terem apeténcia natural para infiltrar os ganglios linfaticos. Receptores killer (KR, killer receptors): Nas LGLT é frequente detectar a expresso de KR da familia das Igs (KIR, killer immunoglobulin-like receptors) (ex. D158) e do tipo das lectinas (KLR, killer lectin type receptors) (ex. CD94, CD161) e, Hematologia -Area de Exceléncia- Leucemias 29TEXTO LIVRE no caso das CNK, também de receptores de citotoxicidade natural (NCR, natural cytotoxicity receptors) (ex. CD335, CD336 e CD337). Nas LLGL ha frequentemente evidéncia de um desequilibrio na expressao destes receptores, o que pode estar na base de uma resposta citotéxica patolégica e de manifestacdes associadas 4 doenca. Citocinas: As LGL produzem citocinas de tipo Thi (IFN-y, TNF-c.¢ em menor quantidade IL2) (Figura 11), assim como de quimiocinas pro-inflamatérias, como 0 CCL5 (RANTES), 0 CCL4 (MIP-tbeta) e a IL-8. af = TL2 114 3110 13 TNR, TNE, TEN, Ha 10 213 TNF, TNE, TF i NG, TN, m2 7M EN, Figura 11, Produgéo de citocinas pelos LGL CD4 monoclonais de doentes com LLGL-T of CD4, apés ¢estimulagao in vitro com PMA e lonomici Determinantes imunogeneticos: As doencas imunologicas tém em geral fendtipos complexos influenciados por miltiplos factores genéticos e ambientais. Assim, € razoavel supor que estudos de imunogenética possam dar uma contribuigao importante para a contribuicio da fisiopatologia da LGLL. Foram descritos varios factores imunogenéticos predisponentes das doengas autoimunes e de quadros de faléncia medular, com contribuigdes variaveis de genes do Complexo Maior de Histocompatibilidade (MHC) e de muiltiplos genes no-MHC. Para além disso, varios estudos demonstraram a importancia da interacco entre os KIR e os seus ligandos HLA em diversas condigées patolégicas. Apesar disso, a contribuicao destes factores para a biologia e para as manifestagGes clinicas das LGL nao ¢ clara, Foram descritas algumas associagées entre as LLGL e determinados haplétipos HLA-A, -B eC, ao mesmo tempo que a genotipagem dos KIR e dos respectivos ligandos HLA (KIR-L) revelou incompatibilidades KIR/KIR-L. Foi também observada a associacao entre determinados polimorfismos dos genes que codificam para © TNF-0: (tumor necrosis factor-alpha), a IL-10 (interleucina 10), e 0 CTLA-4. Fisiopatologia da citopenias E importante compreender os mecanismos responsaveis pelas citopenias associadas as LLGL, porque as infeccdes relacionadas com a neutropenia e a anemia sintomatica constituem os problemas clinicos mais relevantes nestes doentes. 0 grau de infiltragao medular raramente explica as citopenias associadas as LLGL, que podem ter causas miltiplas incluindo destruigae periférica dos neutréfilos 30 Hematologia - Area de Exceléncia - LeucemiasTEXTO LIVRE mediada por auto-anticorpos, efeito supressor da hematopoiese mediado por citocinas pro-inflamatérias produzidas pelos LGL e/ou actividade citotdxica directa das LGL sobre os neutréfilos, eritrécitos e/ou plaquetas (Quadro 1). Quadro 1, Mecanismo potencialmente envolvidos na génese das citopenias associadas as LLGL cer Aumento dos niveis séricos de FasL, Aumento da apoptose dos los Aumento dos niveis séricos de citacinas tipo Thi (TNF-o; TRN-y) Actividade citotéxica direeta, mediada pelos LGL (CTL e CNK) Distunedo dos linfécitos B > Produedo de auto-anticorpos (anti- neutréfilo, anti-eritrécite ou anti- plaqueta) Supressiio da hematopoiese Destruiedo imune dos neutr6tilos, eritrécitos e/ou plaquetas Destruiedo imune dos neutréfilos, critrécitos e plaquetas Infiltracdo da medula éssea pelos LGL ‘Ocupacii de espago / faléncin medular Manifestacées clinicas As LLGL sao, tal como as DLP de LGL em geral, observadas em todas as faixas etarias, embora sejam mais prevalentes nos idosos. Em geral, manifestam-se habitualmente por linfocitose moderada associada a citopenias de tipo e gravidade variaveis e podem ser encontradas em associagdo com outras doencas, nomeada- mente a doencas auto-imunes, sindromes de faléncia medular, doencas flamatérias ou infecciosas crénicas e neoplasias. No entanto, em muitos casos nao ha evidéncia de patologias associadas, sendo frequente a sua apresentagao na forma de linfocitose isolada ou associada a citopenias. Deve suspeitar-se do diagnéstico em todos os doentes com citopenias persistentes de causa ndo esclarecida, com aumento da representacao de LGL no sangue periférico, por ctitérios morfolégicos ou imunofenotipicos. Para a confirmagao é necessai demonstrar 0 caracter monoclonal da proliferasao de LGL, por critérios imunofenotipicos e/ou moleculares. As DLP de LGL-T ov CD8 manifestam-se frequentemente por citopenias e podem associarse a outras patologias. Em cerca de 80 por cento dos casos é detectada neutropenia, ocorrendo anemia em cerca de 50 por cento e trombocitopenia em 20 por cento dos casos. Cerca de metade dos doentes tém esplenomegalia e 25 por cento tém hepatomegalia. A contagem de linfdcitos pode ser normal, aumentada ou até mesmo diminuida, sendo raro observar linfocitose acentuada. Em muitos doentes € observada disfungao das células B, que se pode traduzir de diversas formas: hipo ou hipergamaglobulinemia, gamapatia monoclonal, auto-anticorpos, Hematologia -Area de Exceléncia- Leucemias 3tTEXTO LIVRE imunocomplexos circulantes, etc. As infecgdes recorrentes relacionadas com a neutropenia crénica e os sintomas relacionados com a anemia sao os principais problemas clinicos e determinam a necessidade de intervencao terapéutica em mais de 50 por cento dos doentes. Entre as doengas associadas salientam-se as patologias auto-imunes, como aartrite reumatdide, sindromes de faléncia medular, quadros infecciosos e inflamatérios crénicos. As LLGL de LT 7 ¢ de CNK tém uma apresentaciio clinica relativamente similar as LLGL de LT ov CD8. Pelo contrario, nas LLGL de LT ov CD4+ os doentes nao apresentam citopenias nem fendmenos auto-imunes; nestes casos ¢ frequente a associagdo com outras neoplasias, hematolégicas ou ndo hematoldgicas. Nas LLGL-NK é também relativamente frequente a associacdo com outras neoplasias, provavelmente em consequéncia da actividade citotéxica antitumoral deficiente das CNK leucémicas. A maior das LLGL tem um curso clinico crénico e bom prognéstico, sendo a sobrevida média dos doentes superior a 10 anos. Quer a linfocitose quer as citopenias podem flutuar ao longo do tempo e, ocasionalmente, pode observarse remissdo espontanea da doenca. No entanto, em casos raros pode ocorrer transformagao em doenga mais agressiva, provavelmente em resultado de evolugao clonal, com aquisicao de alteracdes citogenéticas e modificagao da expresso génica. Nestes casos, a linfocitose pode progredir rapidamente € ocorrer infiltracdo de érg3os (Figura 12). 90000 7 80000 | “= Leucocitos 70000 | Es A “* Linfocitos 0000 + xo? 50000 + 40000 | 30000 ie 20000 ea 70000 +: F imma 300 { 100 | i 80 44 ¥ + + ror poy 3333323353323 23338 Figura 12, Evolucio dos parémetros hematolégicos de um doente com LLGL-NK associada a episédios de trombocitopenia autoimune que sofreu transformacdo da doenca alguns anos apés © diagnéstico, com progressio da linfocitose e infiltra;ao pulmonar, que condicionaram a morte. Para além dos episédios de trombocitopenia grave e de infeccdes de repeticio associadas a neutropenia, o doente teve duas neoplasias no hematolégicas (carcinoma da préstata carcinoma da bexiga). 2 Hematologia - Area de Exceléncia - LeucemiasTEXTO LIVRE Tratamento Tem sido preconizadas varias abordagens terapéuticas para as LLGL. As indicagdes para 0 tratamento incluem a neutropenia severa com infecgdes de repeticao, a anemia sintomatica com necessidade de transfusdo e, mais raramente a trombocitopenia grave. Excepcionalmente, a necessidade de tratamento advém de sinais de progressdo da doenca com aumento progressivo da linfocitose, evidéncia de infiltracio de drgaos e/ou sintomas B. Os farmacos imunosupressores administrados por via oral, como a ciclosporina A (5-40 mgikgidia), 0 metotrexato (5-10 mg/m/semana) e a ciclofosfamida em baixa dose (50100 mg/dia), sd os tratamentos mais frequentemente usados ¢ geralmente so eficazes no controlo das citopenias associadas as LLGL-T, embora menos eficazes nas citopenias associadas as LLGL-NK. Na nossa experiéncia, a ciclosporina A é muito eficaz no controlo da neutropenia associada as LLGL-T, devendo a dose ser ajustada de forma a obter 0 efeito desejado com © minimo de efeitos colaterais. Os factores de crescimento, em particular 0 G-CSF (granulocyte-colony stimulating factor), so tteis na abordagem inicial do doente infectado com neutropenia severa e, em alguns casos, 0 tratamento com G-CSF em baixa dose (300 g, subcutaneo, 2 a 3 vezes por semana) é suficiente para manter a contagem de neutréfilos normal. A esplenectomia pode ser considerada nos doentes refractarios ao tratamento que apresentam esplenomegalia acentuada € citopenias severas, mas nao € observada resposta em todos os casos e ha relatos de agravamento da linfocitose pés-esplenectomii Os andlogos das purinas (fludarabina, pentostatina, cladribina, etc.), sao alternativas potenciais para os raros casos de LLGL que necessitam de terapéutica mais agressiva, tendo sido publicados casos com resposta, mas o mimero de doentes tratados com estes farmacos é muito pequeno. As LGLL que progridem tém um comportamento clinico agressive, com aumento progressivo da linfocitose e evidéncia de infiltraco de érgaos ou tecidos, so geralmente refractarias ao tratamento. Os esquemas de quimioterapia convencional (CVP, CHOP) sao ineficazes e praticamente nao existe experiéncia com os esquemas alternativos testados nos linfomas de células T periféricas (ex. gemcitabina, doxorrubicina lipossémica, etc.) e nas leucemias agressivas de células NK (ex. esquemas com L-asparaginase). 0 anticorpo monoclonal, anti-CD52 (Campath-1H) foi usado em casos esporddicos com resultados variaveis; outros anticorpos monoclonais (antiCD122, antiCD2, etc.) e outros farmacos (ex. inibidores da farnesiFtransferase) poderao vir a ser considerados no futuro em casos muito seleccionados, se os ensaios clinicos vierem a comprovar o seu efeito terapéutico neste tipo de DLP. Hematologia -Area de Exceléncia- Leucemias 33TEXTO LIVRE Agradecimentos: A todos os colegas que contribuiram para a experiéncia do Servigo de Hematologia Clinica do CHP no diagnéstico, tratamento e seguimento de doengas linfoproliferati vas / neoplasias de linfécitos T e de células NK, enviando amostras para estudo no Laboratério de Citometria e/ou referenciando os seus doentes. Figura 13, Profissionais e estagidrios do Laboratério de Citometria do Servico de Hematologia Clinica do Hospital de Santo Anténio, Centro Hospitalar do Porto, 2011 Bibliografia 1. Alekshun TJ, Tao J, Sokol L. Aggressive T-cell large granular lymphocyte leukemia: a case report and review of the literature. Am J Hematol. 2007;82:481-5. PMID: 17205534 2. Boudewijns M, van Dongen J, Langerak AW. The human androgen receptor X-chromosome inac- tivation assay for clonality diagnostics of natural killer cell proliferations, J Mol Diagn. 2007;9:337- 44. PMID: 17591933, 3. Bockorny B, Dasanu CA. 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Haematologica, 2009;94:13415. Hematologia -Area de Exceléncia- Leucemias 37Centro Hospitalar de S40 Joao Servico de Hematologia Clinica 8 Hematologia~ Area de Exceléncia LeucemiasENTREVISTA “Precisavamos de ter uma vestigacao mais pujante” O excesso de trabalho clinico nao permite maior investimento na investigacao. Por outro lado, 05 incentivos so escassos, principalmente do ponto de vista hospitalar. Devia haver, na opiniao de José Eduardo Guimaraes, um esforso global. Prof. Doutor José Eduardo Guimarges, Comegamos pelos dados estatisticos... Qual 0 mimero total de doentes com Leucemia neste servico, bem como o ntimero de novos doentes, ntimero de doentes a serem seguidos ¢ 0 ntimero de doentes internados, por ano? Em termos de leucemias agudas temos cerca de 60-70 novos doentes por ano, das quais 10/12 so leucemias linfoblasticas. Ha maior prevaléncia de doentes acima dos 60 anos, embora também haja doentes mais jovens. No caso das leucemias crénicas temos, por ano, cerca de 30-40 novos casos, com maior prevaléncia de leucemia linféide crénica. Muitos casos de leucemia linfdide crénica nao so tratados nas fases iniciais, sendo os doentes apenas sujeitos a vigilancia. Em regra, os doentes sdo seguidos em ambulatério. As leucemias agudas séo internadas sempre que se justifica, nomeadamente para fazerem quimioterapia intensiva. Em certas circunstancias podem ser seguidas também em regime ambulatério. Perante esses dados ha ideia de que haja aumento na incidéncia das Leucemias? Nao, so dados semelhantes aos dos outros centros nacionais € mesmo a nivel iternacional. Nao tenho ideia de que tenha havido qualquer aumento. Dos varios tipos de leucemias, qual a mais prevalente? Qual a mais frequente neste servico? As mais prevalentes, em termos globais, so as crénicas. Mas no nosso Servico, teremos provavelmente mais leucemias agudas, por o Hospital de So Jo3o ser um centro de referéncia para esta patologia. Dentro das leucemias agudas - sé tratamos adultos - ha uma propor¢3o de 5/1 da leucemia mieldide aguda para a leucemia linfoblastica. Hematologia -Area de Exceléncia- Leucemias 39ENTREVISTA Os tratamentos disponiveis neste servigo estao ao nivel do resto do pais e Europa? Sim, so semelhantes. Em qualquer dos tipos de leucemia seguimos os protocolos estabelecidos pela EORTC, do qual somos membros activos (do Leukemia Group). Neste momento estamos a seguir um protocolo para as leucemias linfoblasticas, também da EORTC e do grupo cooperativo holandés HOVON. Que evolucio tém tido as terapéuticas nesta area? Nao tem havido uma evolusdo decisiva, Desde o grande salto que se deu no tratamento da leucemia promielocitica nos anos 80 pode-se dizer que nao houve nenhuma evolugao fulgurante no tratamento das leucemias agudas. Tem havido melhoria nos cuidados de suporte e uma melhor identificacao dos grupos de risco. Por outro lado, © transplante tem melhorado as taxas de sobrevivéncia nos doentes jovens (inferiores a 50/60 anos). Para os doentes mais idosos nao tem havido uma evolucdo significativa nesta area. Acha que isso se deve aos facto de a doenca ser pouco prevalente? Nao, porque ela é mais frequente nos idosos, mas mesmo nos idosos é preciso fazer alguma clivagem ou disting3o entre doentes com mais ou menos de 70 anos. Isto porque, os doentes acima dos 70 anos raramente tém condigdes para fazer quimioterapia intensiva devido ao estado geral e &s comorbilidades. Até essa idade faz-se muitas vezes transplante autdlogo e ha muito quem faca transplante alogénico de intensidade reduzida. Nesse grupo entre os 60 € os 70 no houve uma melhoria espectacular mas, apesar de tudo, a situacao nao é muito ma. Acima dos 70, principalmente nos grupos com citogenética de mau prognéstico ndo tem havido qualquer evolugo. Como é feita a monitorizagao/follow-up dos doentes em tratamento? Normalmente os doentes com leucemia mieléide aguda ndo tém manutencao, excepto os com leucemia promielocitica que sdio um caso a parte. Faz-se terapéutica de indugao e depois, se obtida remiss4o completa, ciclos de consolidacao e/ou transplante, alogénico ou autélogo. Finda a terapéutica, os doentes so seguidos com intervalos aproximadamente mensais, que se vao alargando com o tempo e a confianca no estado do doente. 0 especialista analisa clinicamente 0 doente ¢ solicita os exames laboratoriai necessarios (hemograma e mielograma) para uma correcta avaliacao. Os doentes com leucemia linfoblastica tém de fazer manutengao, se néo forem referenciados para transplante, e isso implica uma vigitancia apertada durante 2 anos, Que principais dificuldades existem no tratamento destes doentes (se as ha)? Temos as dificuldades que todos os outros services tém... gostava de curar todos 0s doentes, mas nao é possivel, pois nem sempre a terapéutica é curativa, Os doentes com leucemias agudas so tratados em internamento. Ponto final. Os doentes com leucemias crénicas sao internados muito pouco frequentemente: 0s doentes com leucemia mieldide crénica sé muito raramente - se evoluirem para 0 Hematologia - Area de Exceléncia - LeucemiasENTREVISTA fase blistica - e os com leucemia linfoide crénica so doentes muitas vezes imunodeprimidos, ou em fases terminais da doenga e, por isso, se tiverem wtercorréncias, poderao ter de ser tratacdos em internamento. Como é feita a ligaco com 0 laboratério? 0 laboratério € do nosso Servico, portanto a ligacao é facil e directa. Portanto, tudo é feito no vosso laboratério? Praticamente tudo. Morfologia, citoquimica, citogenética, citogenética molecular (FISH) € biologia molecular é tudo feito aqui. Ha algumas provas de biologia molecular, menos frequentes, em que achamos que ndo valia a pena investir por nJo ser rentavel executé-las e essas so feitas fora. Mas a generalidade das provas so feitas internamente. Na sua opiniao o que tem de ser desenvolvido nesta area para colmatar falhas que existam?, Neste momento o que ¢ triste é que nao se tenha avangado mais no tratamento da leucemia mieldide aguda e que a taxa de sobrevivéncia seja apenas de cerca de 50 por cento em individuos jovens e de 20 por cento nos doentes com mais de 60 anos. Mas obviamente é uma area em que esta em curso muita investigagao € muita pesquisa e esperamos que se consigam terapéuticas mais dirigidas e especificas. A leucemia promielocitica, por exemplo, foi um desses casos de sucesso de investigago. Hoje curamos 80 por cento dos doentes com esta forma de doenca. Esperamos, portanto, que possa surgir um tratamento que mude a face desta doenca. Nés seguimos tudo o que ha disponivel em termos terapéuticos, como acontece em qualquer pais desenvolvido. Temos uma equipa magnifica, quer na rea médica quer de enfermagem, mas precisévamos de ter uma investigacaio mais pujante. E isso nao é conseguido porqué? Por um lado porque as pessoas estdio muito sobrecarregadas com a rotina clinica, Por outro porque no periodo de dois anos perdemos quatro especialistas que nao foram substituidos. Temos neste momento um excelente grupo de internos e set Sptimo que todos, ou parte deles, pudessem ficar no Servico, até porque € previsivel que alguns médicos se reformem nos anos mais préximos. 0 excesso de trabalho clinico deixa as pessoas com pouco tempo disponivel. No entanto, € preciso notar que falta alguma cultura de investigago: que as pessoas gostem, facam e sejam premiadas por isso. Em Portugal isso nao acontece muito. Por vezes sucede que o prémio de fazer investigacdo é uma carreira académica, mas do ponto de vista hospitalar os incentivos so escassos. Devia haver um esforco global para que houvesse mais investigacao na satide porque esta é necessaria também para um correcto tratamento e follow-up dos doentes. Hematologia -Area de Exceléncia- Leucemias atENTREVISTA. e Hematologia - Area de Exceléncia - LeucemiasTEXTO LIVRE LEUCEMIAS AGUDAS. Por José Eduardo Guimaraes, Director do Servico de Hematologi: a As leucemias agudas continuam a ser a patologia que coloca mais desafios e que comporta maior exigéncia de entre todas as doencas hemato-oncolégicas. As leucemias crénicas, como 0 seu nome indica, tém um curso arrastado e podem ser controladas em ambulatorio durante longos periodos de tempo. J no que se refere as leucemias agudas, a preméncia de tratamento imediato, a complexidade do mesmo, a estreita margem terapéutica disponivel, a ocorréncia quase inevitavel de complicagdes - multiorganicas, mas com predominio de intercorréncias infecciosas - resultantes da quimioterapia intensiva e da aplasia induzida por esta transformam-na sempre numa situaco grave, que deve ter diagnéstico pronto € tratamento urgente em unidade especializada dotada de todos os recursos humanos e fisicos para o efeito, No Servico de Hematologia Clinica do Hospital SA0 Jo&o estes doentes sdo, em regra geral, tratados em quartos de isolamento (16) com ar filtrado sob pressao positiva numa das duas unidades do Servico com essa missao. O diagnéstico (citologia, citoquimica, citogenética, FISH, biologia molecular) ¢ feito maioritariamente no nosso Laboratério, pois apenas a citometria de fluxo é realizada no Servico de Patologia Clinica. Na tiltima revisao que fizemos sobre leucemia mieldide aguda (LMA), entre Janeiro de 2005 e Dezembro de 2010, foram admitidos no Hospital S40 Jodo 308 doentes com LMA, dos quais 163 com idade superior a 60 anos. Desses 308 doentes, 60 tinham leucemia aguda promielocitica (LAP), tendo 44 idade igual ou inferior 60 anos. Dos doentes com LMA nao M3 (248), 147 tinham idade superior a Go anos € 101 idade igual ou inferior a 60 anos. Deste ultimos, 94 iniciaram tratamento de indugo com quimioterapia intensiva, Relativamente a estratificagao progndstica por citogenética, 50.6 por cento dos doentes tinham cariétipo normal € 49.4 por cento com alteragdes, sendo 8.9 por cento leucemias CBF ("core binding factor"). A esmagadora maioria destes 94 doentes foram tratados com © protocolo AML12 da EORTC (apenas dois doentes jovens foram tratados com © protocolo pediatrico ELAMo2), tendo sido randomizados para o estudo 34 doentes. 0 protocolo AML12 compreende uma indugdo com trés farmacos (Paunorubicina, Etoposideo e Citarabina) e uma consolidacao com Dauno e ARA-C. Posteriormente, os doentes foram estratificados para alotransplante (38) -se tinham dador familiar - ou autotransplante (20)/2* consolidacao (19) sendo estes randomizados para receber (ou nao) IL2. Houve 4.3 por cento de mortes na indugio e 87.2 por cento atingiram remissio completa (RC). Aos quatro anos asobrevivéncia global é de 41.9 por cento e a sobrevivencia livre de doenca de 38.2 por cento; as medianas da sobrevivéncia global e da sobrevivéncia livre de doenga sdo respectivamente 34.3 ¢ de 24.3 meses. Hematologia -Area de Exceléncia- Leucemias 3TEXTO LIVRE Relativamente aos 147 doentes com mais de 60 anos, havia um predominio do sexo feminino (61.92), a mediana de idades era de 71 anos e 24.5 por cento dos doentes tinham leucemia secundaria a SMD ou SMP; 47.5 por cento dos doentes tinham Caristipo normal e 43.8 por cento com alteraGes. S6 53 doentes foram elegiveis para quimioterapia intensiva (protocolo AML-17 da EORTC); os restantes s6 fizeram tratamento de suporte ou faleceram antes de iniciar terapéutica. O protolocolo AML17 (foram randomizados 7 doentes) consiste em inducaio MICE +/- Mylotarg, e de 2 ciclos de consolidagao miniICE +/- Mylotarg (os doentes nao randomizados fizeram © ramo_nio investigacional, sem Mylotarg). Dos 51 doentes tratados intensivamente, 32 (62.7%) entraram em RG, com 8 (15.72) mortes na indugao € 11 (21.62) refractarios. Aos 4 anos, a sobrevivéncia livre de doenca é de 29.7 por cento ea sobrevivéncia global de 19.8 por cento. As medianas de sobrevivéncia foram respectivamente de 14.8 e 9.5 meses. No que respeita 4 LAP, 53 dos 60 doentes iniciaram terapéutica com os protocolos ATRAJIDA (EORTC) e posteriormente AIDA 2000 (GINEMA), ambos com indug3o ATRA#DA, 3 consolidagdes e manutencao (os doentes de alto risco AIDA também fizeram profilaxia do SNC). Faleceram 6 doentes (11.32) na indug3o e 47 (88.72) obtiveram RC tendo recaido posteriormente 6 (12.82). Aos 3 anos, a sobrevivéncia livre de doenga é de 79.1 por cento e a sobrevivéncia global de 71.1 por cento. Amediana das sobrevivencias nao foi ainda atingida. Como referi inicialmente, 0 tratamento das leucemias agudas continua a ser frustrante em muitas areas, nomeadamente nos doentes idosos em que muito pouco se evoluiu nos uiltimos 20 ou 30 anos. Contudo, os avangos conseguidos na LAP -- onde hoje em dia curamos cerca de % dos doentes -e das leucemias CBF-com sobrevivéncias de longo prazo idénticas aquela - deixam no ar a esperanga de que tratamentos mais especiticos e mais dirigidos possam vir a ser descobertos, de modo a curar um numero cada vez maior de doentes com esta patologia. Servigo de Hematologia Clinica do Hospital Sao Joao Médicos Enfermeiras-Chefe Laboratorio [Joaquim Andrade (responsavel do Ambulatorie) |Graga Duarte (UDN) [Paula Gomes (responsavel Fernando Principe (responssivel da UDN) |Matidde Amaral (UHO) _|do Laboratério e Citogenstica) |Alice Costa Maria Luis Amorim (Biologia [Maria José Siva (Molecular) |Femanda Trigo (responsdvel da UHO) (Marta José Soares (FISH) Fatima Ferreira ‘Alda Barbosa Manuela Brochado (responsével do Hospital de| \Csudia Santos Dia) Joana Martins Jana Cametro (Mariana Lopes [Jorge Fires Lucfia Marques Rita Duarte Manuel Sobrinho Simoes [José Eduardo Guimardes director do Servico) 44 Hematologia - Area de Exceléncia - LeucemiasTEXTO LIVRE Hematologia -Area de Exceléncia- Leucemias 45Instituto Portugués de Oncologia Porto Servico de Onco-Hematologia 6 Hematologia- Area de Excelencia LeucemiasENTREVISTA “A maior dificuldade que encontramos é€ a resisténcia das células aos farmacos que temos disponiveis”’ Poder conseguir oferecer aos doentes com leucemia aquilo que existe para oferecer é uma mais-valia. ioe 0 problema, para Mario Mar € quando nao existe muito l para oferecer. y 3 / be op Dr. Mario Mariz Comegamos pelos dados estatisticos... Qual o ntimero total de doentes com Leucemia neste servico, bem como o mimero de novos doentes, ntimero de doentes a serem seguidos e o ntimero de doentes internados, por ano? Em 20110 Servico admitiu 46 novos doentes com o diagnéstico de leucemia aguda € 49 doentes com o diagnéstico de leucemia crénica. As leucemias agudas foram predominantemente da linhagem mieldide e as leucemias crénicas da linhagem linfoide. A proveniéncia dos doentes com leucemia € varidvel: no caso das leucemias agudas a maioria dos doentes é referenciada através da urgéncia de outros hospitais, onde recorre por sintomas agudos, e no caso das leucemias crénicas é maioritariamente referenciada pelo médico assistente do doente, habitualmente dos Centros de Satide. Os doentes com leucemia aguda sao, regra geral, admitidos de urgéncia na unidade de internamento e os doentes com leucemia crénica so admitides na unidade de ambulatério apés marcagao de consulta, 0 tratamento das leucemias agudas ¢ realizado com recurso ao internamento uma vez que os doentes necessitam de grande suporte médico como seja o recurso a multiplas transfusdes de sangue, a antibiéticos e a medidas de isolamento. 0 tratamento das leucemias crénicas, quando necessario - nem todos os doentes com leucemia crénica tém necessidade em realizar tratamento - pode ser feito no ambulatério, com recurso ao Hospital de Dia. E nao existe tratamento curativo? Existe. Regra geral, as leucemias agudas sao potencialmente curaveis e as leucemias crénicas, nomeadamente as de linhagem lin 5 Hematologia -Area de Exceléncia- Leucemias aENTREVISTA significa que 0 prognéstico da leucemia crénica é necessariamente pior que o da leucemia aguda. Uma percentagem significativa dos doentes com leucemia cronica pode nunca ter necessidade de fazer qualquer tratamento especifico. E como é 0 prognéstico? © prognéstico dos doentes com leucemia depende de varios factores: da idade do doente, do estado geral do doente, nomeadamente da existéncia ou nao de outras doengas concomitantes a leucemia, e de determinadas caracteristicas de cada leucemia que podem ser determinados no laboratério, por exemplo, através da determinagao do caristipo das células da leucemia, entre outros aspectos. Nas leucemias agudas o prognéstico pode variar entre uma esperanga de vida de apenas alguns meses para os doentes com pior prognéstico e a cura para os doentes com caracteristicas favoraveis. Nas leucemias crénicas 0 prognéstico nao é tdo estremado, os doentes de pior progndstico tem uma esperanca de vida de dois a trés anos e os doentes com caracteristicas favoraveis a esperanga de vida 6 superior a 10 anos. Ha a ideia de que haja aumento na incidéncia das leucemias? Eu acredito que nao ha. Ha algumas doencas hematolégicas onde se tem notado um aumento na incidéncia, por exemplo nos linfomas, onde as estatisticas demonstram um aumento de novos casos. No caso das leucemias ndo temos noticia que haja aumento, e como na nossa experiéncia clinica temos poucos casos, também nao podemos dizer isso. Assim sendo, e dos varios tipos de leucer frequente neste servico? Na populacao adulta a forma de leucemia mais frequente é a leucemia linfocttica crénica. Nos tiltimos anos tivemos um aumento no niimero de novos casos de leucemia linfocitica crénica, no entanto, isto nao reflete um aumento na incidéncia, apenas uma alteracao na referenciagao de outros hospitais - Viana do Castelo e Vila da Feira. 5, qual a mais prevalente? E qual a mais Em relacao aos tratamentos disponiveis neste servigo estdo ao nivel do resto do pais e Europa? Sim. Considero que estamos ao nivel dos restantes servigos e da Europa. Por enquanto nao ha qualquer restricao. Os doentes tém disponiveis os medicamentos que esto aprovados ¢ que mostraram beneficio no tratamento destas doencas. Que evolugao tém tido as terapéuticas nesta area? Na leucemia aguda as terapéuticas que dispomos s3o as de ha muitos anos e nao tém surgido novidades. Ou seja, ha uma percentagem significativa de doentes (40 a 50 por cento) que podem ficar curados mas com estratégias que ja tém bastantes anos de utilizagao. Nas leucemias crénicas é um pouco ao contrario. Nao tinhamos quase nada e nos ltimos anos tém surgido alguns medicamentos que tém mostrado alguma eo Hematologia - Area de Exceléncia - LeucemiasENTREVISTA utilidade, Provavelmente, investiuse porque ndo havia nada. Hoje temos trés ou quatro op¢ées validas e temos também a promessa de outras moléculas que esto a ser estudadas. Inclusive, estamos a assinar contractos para integrar ensaios clinicos para a utilizacSo de uma nova molécula na leucemia linfocitica crénica. E mais uma investigagao. Que principais dificuldades existe no tratamento destes doentes? A maior dificuldade que encontramos é a resisténcia das células aos férmacos que temos disponiveis. Essa é a principal. Isto é, a ineficdcia terapéutica em alguns doentes € dos principais problemas que temos no diaa-dia. E 0 facto de alguns doentes terem indicacio para transplante e depois ter de aguardar pelo dador, é complicado? Sim. Na leucemia linfocitica crdnica o transplante ainda é considerado um pouco experimental, ainda nao € consensual entre a comunidade médica. Nés tentamos. fazer em alguns casos, sobretudo nos doentes cuja doenca tem muito mau prognéstico, mas nao é uma pratica consensual, ha ainda dividas em relagao ao seu papel. O mesmo nao se passa nas leucemias agudas, cujo papel esta bem definido. Nestes 0s dois grandes problemas so, por um lado, o doente nao ter um dador compativel, por outro, a doenga ser resistente 4 quimioterapia. A situacdo ideal é fazer © transplante quando o doente tem a doenga controlada, nos casos em que nao é possivel controlar a doenga, o transplante tornase inviavel, ou muito pouco rentavel. Como é feita a monitoriza¢ao/follow-up dos doentes em tratamento? ‘A monitorizacao dos doentes com leucemia é realizada periodicamente com uma consulta onde se procura avaliar a existéncia de sintomas da doenca como 0 aparecimento de cansaco, emagrecimento ou sudorese nocturna, entre outros, e de sinais como o aumento dos ganglios ou do baco, por exemplo. Procedemos ainda & realizacao regular de analises ao sangue, com especial relevancia para © hemograma onde sao monitorizados varios parametros que nos permitem identificar a existéncia de anemia, alterac3o no nimero das plaquetas ou dos leucécitos. Nas formas agudas das leucemias a monitorizacao passa também pela realizacao periddica de andlises 4 medula dssea através do mielograma onde se pesquisa a existéncia de células da leucemia, os blastos, quer por técnicas morfoldgicas com a utilizacao do microscépio, quer por outras técnicas, nomeada- mente a citometria ou a genética molecular através das quais so monitorizados determinados marcadores que nos permitem uma detecco mais precoce de uma recidiva. Como € feita a ligago com 0 laboratério? £ uma ligacao facil. A parte da morfologia, o mielograma propriamente dito, sdo os hematologistas do servico que controlam, embora ele seja processado no laboratério de patologia clinica, O relatério é da nossa responsabilidade. Os outros Hematologia -Area de Exceléncia- Leucemias a9ENTREVISTA. laboratérios, nomeadamente os de citometria de fluxo e de genética, sdo auténomos em relacao ao Servico, mas ha uma colaboracao muito estreita, sem qualquer problema. Para finalizar, na sua opinigo o que tem de ser desenvolvido nesta area para colmatar as falhas que existem? Aquino servico estamos relativamente bem, uma vez que podemos e conseguimos oferecer aquilo que existe para oferecer. O problema é que as vezes nao existe muito para oferecer, essa é a grande dificuldade. Gostavamos de ver outras opcdes terapéuticas para aqueles doentes que mostraram resisténcia aos medicamentos ja existentes. Mas nesse aspecto 0 servico, de forma isolada, nao poderd fazer muito, a nao ser colaborar em ensaios clinicos na procura de novas moléculas. E é 0 que temos feito sempre que € possivel. Temos estado envolvidos em ensaios clinicos que permitem a muitos doentes utilizar moléculas novas antes de elas terem sido aprovadas, o que acaba por ser uma vantagem, especialmente nos casos em que essas novas moléculas venham a mostrar beneficio. Infelizmente, por vezes, no 6 facil encontrar doentes disponiveis para colaborar nestes ensaios clinicos, existe ainda algum receio em participar porque esta experiéncia ainda nao esta suficientemente divulgada na nossa sociedade, so Hematologia Area de Excelencia LeucemiasTEXTO LIVRE EXPERIENCIA DO SERVICO DE ONCO-HEMATOLOGIA DO IPO-PORTO NO TRATAMENTO DA LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA Por Isabel Oliveira, Assistente Hospitalar A leucemia mieloide aguda (LMA) é um grupo heterogéneo de doengas malignas das células progenitoras hematopoiéticas caracterizado pela aquisi¢ao somatica de alteracGes genéticas e epigentticas, que perturbam os seus mecanismos normais de auto-regeneracao, proliferagao e diferenciacao. Apesar da grande maioria das LMA nao ter uma etiologia definida, a incidéncia das LMA secundarias, caracterizadas pelas associagées a displasia ou relagdes com quimioterapia ou radioterapia prévias, tem vindo a aumentar representando 10 30 por cento dos casos diagnosticados de novo. Nos adultos, a LMA ¢é um dos tipos de leucemia mais comum, estando a mediana de idade ao diagnéstico situada na 7* década de vida. Os "jovens", com idades até aos 60 anos, tém um melhor prognéstico do que os idosos no entanto, a grande maioria dos doentes com LMA falece da sua doenga apesar dos avangos nos tratamentos e cuidados de suporte. O esquema de tratamento de indugdo de todos os subtipos de LMA, com a excepsao da leucemia promielocitica aguda, foi desenvolvido ha cerca de 40 anos como uma combinasdo de citarabina (Arac) com uma antraciclina, conhecida como esquema "347". Esta terapéutica continua a ser o estado da arte no tratamento da LMA na actualidade e em todo 0 mundo. No Servico de Onco-hematologia do Instituto Portugués de Oncologia do Porto Francisco Gentil, E.P.E. tém sido tratados doentes com LMA desde 1995 até ha actualidade. A propésito da ultima edic3o da reuniao anual da Sociedade Portuguesa de Hematologia, 0 Servico de Onco-hematologia, com a colaboragao dos seus internos de especialidade, realizou uma revisio casuistica dos doentes com LMA nao promielocitica, dos tratamentos e das respostas @ terapéutica instituida. A revisdo efectuada consistiu numa andlise retrospectiva dos dados contidos no processo clinico dos doentes admitidos no Servigo Onco-hematologia, entre Janeiro de 1995 € Dezembro de 2010. Os dados recolhidos foram analisados ¢ divididos em grupos, de acordo com o tipo de tratamento e as caracteristicas da LMA. Na analise efectuada, as curvas de sobrevivéncia foram obtidas pelo método Kaplan-Meier e as diferengas foram avaliadas pelo teste log-rank considerando significativas diferengas com p <0,05. Os doentes com diagnéstico inaugural de LMA nao promielocitica tém sido tratados com esquema de inducdo "3+7" contendo Ara-C e Idarrubicina. Neste grupo foram revistos os registos clinicos referentes a 141 doentes, dos quais 74 (525%) eram do sexo feminino. A idade mediana do grupo foi de 46 anos (intervalo 15 a 67), incluindo 43 (30,5%) doentes com uma idade ao diagndstico superior a 55 anos e 20 (14,12) com mais de 60 anos. Apés a inducao, 101 doentes (7462) ‘am remisszio completa, cinco (3,5%) remisszio completa sem recuperagao Hematologia -Area de Exceléncia- Leucemias stTEXTO LIVRE hematolégica e 35 (24,82) apresentaram doenga resistente. De referir que 98 dos 401 doentes que atingiram CR fizeram consolidac3o com Ara-C e que 15 doentes realizaram, apés consolidacao com Ara, transplante alogénico de medula dssea (AloTMO) em primeira remissdo setevste itl(mned) eee Fig. Sobrevivencia global Fig.2 - Sobrevivencia livre de doenca A sobrevivéncia global para a totalidade dos doentes foi de 28,2 meses (intervalo 0,6-141,6) (Fig.1), associada a uma probabilidade de sobrevivéncia aos cinco e 10 anos de 42,9 por cento e 33,8 por cento, respectivamente. A sobrevivéncia livre de doenga (DFS) apresentou um valor mediano de 41,7 meses (intervalo 0,6-140,7) (Fig.2), com uma probabilidade de permanecer livre de doenca aos 5 e 10 anos de 46,8 e 41,5 por cento, respectivamente. O grupo de doentes com idade ao diagnéstico inferior 55 anos, quando comparado com o grupo com idade superior 55 anos, apresenta uma sobrevivéncia global superior (51,3 Vs 15,5 meses, p=0.034). A estratificagao dos doentes por grupo de risco citogenético (SWOG), assim como a comparacao dos grupos que realizaram ou nao AloTMO, nao revelou diferengas de sobrevivéncia estatisticamente significativas. Para este grupo de doentes com diagnéstico inaugural de LMA nao promielocitica tratados no Servico de Onco-hematologia, com esquema de induco "3+7" contendo Ara-C e Idarrubicina as taxas de remisszio completa sao semelhantes as encontradas em estudos ja publicados. Nos doentes com LMA secundaria, 0 tratamento de * linha oferecido nao é consensual, sendo a combinagao de citarabina com uma antraciclina e a ciclosporina uma das opgées a considerar e que o Servico de Onco-hematologia tem vindo a utilizar para 0 tratamento desses doentes, através da utilizacao do esquema SWOG 9126. Oesquema SWOG 9226 consiste na combinagao de citarabina 3g/m? ev dias +5, de ciclosporina omg/kg ev + 4mg/Kg ev dia 6, de ciclosporina 1omg/kg ev dias 6-8 e de daunorrubicina 45mg/m? ev dias 6-8. Para a avaliaco dos dados referentes aos doentes com diagnéstico de LMA secundaria tratados com esquema SWOG 9226 em #' linha, o periodo considerado foi de Janeiro de 1998 a Dezembro de 2010. Neste periodo foram identificados 46 doentes com o diagnéstico de LMA secundaria, dos quais 52,2 por cento eram do sexo 2 Hematologia - Area de Exceléncia - LeucemiasTEXTO LIVRE masculino. A idade mediana foi de 56 anos (intervalo 24 a 76). De acordo com a classificagdo proposta pela OMS em 2008, 26 doentes (56,5%) apresentavam LMA com displasia multilinhagem, 16 doentes (34,82) apresentavam LMA relacionada com 0 tratamento e quatro doentes (8,72) LMA nao especiticada. Em relacao A classificagao de risco citogenético SWOG, 24 doentes (52,22) incluiram-se no grupo intermédio, 15 doentes (32,62) no grupo desfavoravel e dois doentes (4,32) no grupo favoravel. Apés o tratamento efectuado 31 doentes (67,42) atingiram critérios de remissao completa, 0 alotransplante foi realizado em 11 doentes dos quais nove foram de dador relacionado e dois foram de dador nao relacionado. A mediana da sobrevivéncia global foi de 12,1 meses (intervalo 0,5 a 81,2) (Fig.3) ¢ a mediana da sobrevivéncia livre de doenga foi de 24,9 meses (intervalo 3,2 a 81,2) (Fig.4). A probabilidade de sobrevivéncia aos trés anos foi de 20 por cento. Aarlise da sobrevivéncia glob- al de acordo com a classificagao de risco SWOG nao mostrou diferengas estatistica- mente significativas. neses) ‘Tempe (meses) Fig. 3 - Sobrevivencia global Fig.4 - Sobrevivencia livre de doenca Nesta série a utilizagado do esquema SWOG 9126 como tratamento de indugdo nas LMA secundarias permitiu atingir taxas de remissio completa sobreponiveis as descritas na literatura. Apesar da maioria dos doentes atingir RC apés aterapéutica de induc, a elevada taxa de recidiva condiciona o mau prognéstico destes doentes. No servico de Onco-hematologia, 0 esquema SWOG 9126 tem sido também utilizado como tratamento dos doentes com LMA em primeira recidiva. Neste terceiro grupo de doentes 0 periodo de avaliagao dos dados analisados foi o mesmo que o do grupo anterior. Nos 13 anos analisados foram identificados 27 doentes tratados na primeira recidiva com 0 protocolo SWOG 9126. A idade mediana foi de 48 anos (intervalo 15 a 66), sendo que 17 doentes (63%) eram do sexo feminino. Quanto & classificagdo de risco SWOG, a maioria dos doentes (59,32) estava no grupo Hematologia -Area de Exceléncia- Leucemias 33TEXTO LIVRE intermédio, cinco doentes (18,52) no grupo favoravel e trés doentes (11,12) no grupo desfavoravel. Apds o tratamento de 2‘linha com SWOG 9126, 15 doentes (55,6%) atingiram remissao completa. No total dos doentes analisados, a mediana da sobrevivéncia global foi de 39,4 meses (intervalo 9,5 a 124,2) (Fig.5). A mediana da sobrevivéncia livre de doenca foi de 38,8 meses (intervalo 9,3 a 68,9) (Fig.6). —4 . Tempotmeses) Tempo (meses) Fig. 5- Sobrevivencia global Fig.6 - Sobrevivencia livre de doenca Tal como nos outros grupos, os resultados do tratamento dos doentes em 1 recidiva com 0 esquema SWOG 9126 conduziu a taxas de resposta sobreponiveis a0 descrito na literatur. Agradecimentos: Os dados referidos foram apresentados na SPH de 2011 sob a forma poster PO 13, PO 14 e PO 16. As figuras apresentadas foram gentilmente cedidas pelo Dr. Luis C. Leite e pela Dra. Marta Nunes. 54 Hematologia - Area de Exceléncia - LeucemiasTEXTO LIVRE Hematologia -Area de Exceléncia- LeucemiasCentro Hospitalar Lisboa Norte Hospital Santa Maria Servico de Hematologia e Transplantacao de Medula 36 Hematologia Area de Excelencia LeucemiasENTREVISTA “Uma visdo da pratica vigente no nosso Servico sobre estas patologias” José Alves do Carmo destaca, para esta drea de exceléncia, a existéncia de protocolos de actuacao bem estabelecidos, mas sempre adaptados aos avangos que se vo constatando. Dr. José Alves do Carmo A leucemia aguda constitui um exemplo paradigmatico nas vertentes do diagnéstico clinico, caracterizaco, decisio terapéutica e monitorizacao para qualquer Servico de Hematologia. £ por esta ordem de razées um dos modelos escolhidos para definir o grau de complexidade da Instituic0 Hospitalar e também como termo comparativo com os seus pares (peer e benchmark). Aeexisténcia de protocolos de actuacao bem estabelecidos, mas nunca definitivos, dadaa necessidade de observancia permanente, relativamente aos avancos que se vao constatando e que quando consistentes obrigam 8 sua adaptacao e nalguns casos a sua mudanga, é fundamental na resposta adequada aos doentes portadores de leucemia. A referenciagao electiva desta patologia aos Servicos de Hematologia, com capacidade especifica de actuagdo nesta area, parece insinuar, uma maior incidéncia de leucemia, no entanto esta é meramente uma analise empirica e carece para sua comprovacao de um levantamento a nivel do pais, no ambito das atribuigées de organismos com essas competéncias, como 0 Registo Oncolégico Nacional. 0 Servico de Hematologia e Transplantagao de Medula do Centro Hospitalar Lisboa Norte - Hospital de Santa Maria, disponibiliza uma estrutura de internamento, com uma Unidade de Transplantaczio de progenitores hematopoiéticos (UTMO) com 8 quartos individuais equipados com pressao positiva, flux laminar vertical e filtros HEPA, duas Unidades Intermédias (UTIDH) com 4 camas para homens 4 camas para mulheres e uma area de enfermaria, actualmente com 20 camas ¢ dois quartos individuais, onde nao so admitidas macas. Conta com acolaboragao do laboratério central de Hematologia dotado de uma area especifica para a morfologia, citometria de fluxo e técnicas de FISH ¢ do Instituto de Medicina Hematologia -Area de Exceléncia- Leucemias 37ENTREVISTA Molecular (IMM -Genomed) integrado no campus hospitalar, para as técnicas de cariotipo e de caracterizacao a nivel da biologia molecular. A articulagaio eficaz destas estruturas permite um diagnéstico célere e uma programago precoce, baseada em factores preditivos, dos doentes com indicagao para transplantagao de progenitores hematopoiéticos (TPH), com referenciagao atempada ao CEDACE, para caracterizagao da tipagem HLA e identificagao de eventuais dadores familiares ou nao relacionados. As leucemias crénicas, linfocitica € mieléide, constituem dois modelos de patologia, onde a eficacia do regime de ambulatério, a nivel da estrutura do Hospital de Dia que quando necessario se articula com o sector de internamento, se mostra agil e bem adaptado. Como sera constatavel nas rubricas que se seguem sobre leucemia aguda, mieléide ¢ linfobkastica e crénica, linfocitica e mieldide, que dao uma visao da pratica vigente no nosso Servico sobre estas patologias, utilizamos, tal como noutros Servicos nacionais, com dimensao idéntica, protocolos de diagnéstico e terapéutica, que nos colocam num patamar que consideramos ser de boa pratica, tendo como referencial aquilo que se faz a nivel europeu. Os avancos que se tém verificado na drea da leucemia, merecem-nos as breves consideragGes que se seguem, sobre alguns conhecimentos actuais e perspectivas futuras, assim como sobre as indicagdes para ALO-TPH. O Servico de Hematologia realizou em 2011, 87 transplantes, 42 alogénicos e 45 autélogos. Dos transplantes alogénicos 32 foram em doentes com leucemia e 21 partir de dador nao familiar idéntico. 0 projecto da caracterizacao do genoma humano, tendo em conta o incremento das tecnologias de sequenciacao, com a inerente retraccao de custos, permite a definicao integral do genoma da LMA, com identificagdo de genes mutados, como por exemplo, 0 IDH1 e DNTM3A, sendo espectavel que esta técnica, passe a fazer parte integrante do armamentario de diagnéstico. A definigo genética e molecular, baseada no caristipo e na expressao de genes mutados, assim como na sua desregulagdo, poderd suplantar a classificazo morfolégica e influenciar a terapéutica na perspectiva farmacodinamica, com o aparecimento de agentes terapéuticos dirigidos para alvos predeterminados. Ha, contudo, uma heterogenei- dade muito marcada na LMA e é necessario, por isso identificar biomarcadores que possam permitir tratamentos mais especificos. Sob o ponto de vista clinico é fundamental na altura do diagnéstico, fazer o estudo citogenético, técnicas de FISH se 0 aspirado medular for um "dry tap" e caractert zao celular por biologia molecular. Doentes com perdas a nivel dos cromossomas 5 € 7 ou caridtipo complexo, assim como com t(6;9), inv(3) e t(3;3) tem mau prognéstico. O estudo molecular (FLT3-ITD, CEBPA, NPM1 e nos casos de leucemia CBF também CKIT) € obrigatério, mesmo em doentes de grupos etarios mais avangados. ito por cento dos casos sdo de LMA-M3 associado a t(15;17) com expressdo PML/RARa. A terapéutica nesta patologia é personalizada com ATRA associado 38 Hematologia - Area de Exceléncia - LeucemiasENTREVISTA a QT. A transtretinoina fixase a proteina de fusdo, altera a sua configuragao e induz diferenciacao celular, como melhor controlo da CIVD. As translocacées que também envolvem RARG, t( 11; 17) e t(5; 17), dao azo a leucemias que podem mimetizar a LPA, mas com resposta erratica ao ATRA. Na actualidade 0 ALO-TPH, continua a ser o tratamento mais efectivo da LMA, devendo a identificagao do HLA do receptor e a pesquisa de dador iniciarse na altura do diagnéstico, em todos os casos em que a estratificacao do risco assim 0 recomende. 0 transplante precoce parece ser mais eficaz sempre que haja um bom "status performance", podendo o indice de comorbilidades especifico para TPH (HCT-Cl) apoiar a decisdio de transplantar. De acordo com varias recomendacées, a técnica do transplante ndo deve ser condicionada pela idade cronolégica, embora se reconhega que acima dos 60 anos, a qualidade de vida possa sofrer com aintervengio. Doentes portadores de caristipo complexo e de outras alteracées ja mencionadas, com FLT3 mutado e com cariétipo normal (45 por cento dos casos) e FLT3, NPM1 CEBPA nao mutados, deverdo ser considerados como candidatos a transplanta;ao. A adigSo de um inibidor de FLT3, midostaurin, pode ter um efeito positive, quando associado ao esquema de inducdo. Também outros inibidores como o sorafenib ¢ 0 AC220 esto em investigacao. Encontra-se em fase de ensaio clinico o valasertib em associacao com ara-c subcutanea, inibidor selectivo das cinases do ciclo celular, em doentes com idade > 65 anos e sem indicacao para terapéutica de inducao remissdo. Ja no grupo das LMA de progndstico intermédio as indicagdes sao mais controversas. No caso da leucemia linfoblastica aguda, um quarto dos doentes tém transcritos BCRABL, expresso da t (9;22). Na LLA Pht, a possibilidade de RC ¢ inferior a 10 por cento e a sobrevivéncia média de 8 meses. Embora a utilizacao de TKI de 1° 2° geragio, com a aparente vantagem do dasatinib conseguir ultrapassar a barreira hemato-encefélica, tenha melhorado o indice de resposta, continua a nao ser aceitavel prescindir do transplante alogénico sempre que possivel, na estratégia terapéutica destes doentes. A tendéncia actual, consiste em escolher terapéuticas com toxicidade aceitavel pré-transplante (QT minima) e utilizar TKI no pés-transplante com monitorizagao por RQPCR dos transcritos. Dois estudos do GIMEMA em doentes mais velhos com imatinib 800mg e prednisolona 4omg/m’, assim como em doentes jovens, com dasatinib e corticdides, mostraram 100 por cento de RC hematoldgica e a toxicidade verificada foi muito limitada. O grupo EWALL usou dasatinib com VCR e dexametasona, num grupo com mediana de idade de 69 anos e em go por cento obteve RC e a mediana de sobrevivéncia global foi de 27 meses. Muitas das recaidas estavam relacionadas com a muta¢ao ‘13151. O transplante RIC pode ter um papel importante nos doentes de idade mais avancada, apés ponderaco do HCT-CI. Também o tratamento com Acmo, dirigidos a Ags especificos, que sdo varios na LLA (CDyg, CDzgy CD33, CD33 © CDs), tem vindo a mostrar interesse investigacional crescente. O rituximab associado Hematologia -Area de Exceléncia- Leucemias 39ENTREVISTA a QT integra varios protocolos de tratamento da LLAB de células maduras/ Linfoma de Burkitt mas também surge nos casos de LAB de célula percursoras. © blinatumomab (anti CDyy ¢ CD5) € © epratuzumab (anti CD,,) so outros ac. utilizados. Contudo o seu emprego carece de melhor esclarecimento relativamente a doses, altura de utilizagao e estadio da doena. Sao considerados também, factores citiogenéticos de mau prognostico a t(4;11), a t(1;19), caridtipo complexo (>a 5 anomailas) e ainda alterages dos cromossomas 7 e 8, assim como a hipodiploidia. Nestes casos e naqueles em que ha persisténcia de DRM 0 ALO-TPH deve ser ponderado. Na tiltima décadaverificou-se um interesse crescente no estudo do micro ambiente no contexto da LLC. Tém assim surgido terapéuticas que actuam nas interaccées entre as células desta doenca linfoproliferativa e o meio ambiente, é o caso dos antagonistas CX CR4 e pequenas moléculas antagonistas do receptor B, BCR - associadas a cinases, tirosina cinase de Bruton, (BTK) e outras. As anomalias da via p53 (cromossoma 17p), esto associadas a quimioresisténcia. Considerase, por isso, que nos casos associados a deleccdo 17p, a terapéutica deve ser diferenciada, com alemtuzumab ¢ eventual consolidagio com ALO-TPH RIC. A bendamustina é um alquilante que tem mostrado resultados positivos, embora seja administrada por via intravenosa. A associago de Rituximab @ Fludarabina ¢ Ciclofosfamida (FCR) é considerada na actualidade das mais efectivas no tratamento da LLC, no entanto nalguns casos pode surgir refractariedade aos regimes com fludarabina, Nestas situagdes tém sido tentados tratamentos alternativos com antiCD;5, ofatumumab, lenalidomida, alta dose de metilprednisolona e flavopiridol (inibidor CDK). As delecgdes 17p € 11g € status mutacional IGVH, est3o considerados como alteragdes citogensticas de progndstico mais reservado. Sao actualmente, critérios de consenso para indicagao para transplante alogénico na LLC de acordo com a EBMT: 1- Auséncia de resposta apés 12 meses de tratamento com andlogos das purinas 2- Recaida aos 24 meses, apés terapéutica combinada com analogos das purinas 3+ Del. 17p13 ou p53 del/mutacao a requerer terapéutica Relativamente LMC, so esperados novos e eficazes inibidores BCR-ABL com maior potencial para erradicar a DMR pelo menos nalguns grupos de doentes. Ha ja referéncias relativamente ao bozutinib. O ponatinib, inibidor de 7 geracao, € um pan BCR-ABL, com actividade significativa contra os mutantes imatinib - resistentes (mutago 3151). Quanto a possibilidade de interromper a terapéutica com TKI, 0 estudo STIM é 0 mais informative, recrutou 100 doentes, tratados com imatinib durante 3 anos e com 2 anos de BCR-ABL indetectavel. O inibidor foi descontinuado e com follow-up médio de 2 meses, 69 doentes recairam. A probabilidade de persisténcia de remiss3o molecular aos 12 meses foi de 41 por cento. 0 indice de Sokal mostrou uma correlaco nitida com a recaida. Todos os que recairam tiveram novamente resposta com a reintroducao do inibidor. Uma resposta répida e de boa qualidade é preditiva de um melhor controlo da doenga a 60 Hematologia - Area de Exceléncia - LeucemiasENTREVISTA longo termo e, nestes casos, a decisdo de parar a terapéutica em casos seleccionados, sera mais razoavel, mediante a monitorizagao cuidadosa e no ambito de ensaios clinicos bem delineados. Qualquer nova terapéutica com TKI deverd ter em linha de conta a sua eventual maior toxicidade versus 0 seu beneticio potencial. A tolerancia das TKI existentes é boa e permite a terapéutica de manutengio, no entanto € necessario considerar os casos em que se verifica alteragao da QOL e em que a compliance é baixa. Nestas situacdes deve adaptar-se a estratégia terapéutica. Nalguns doentes tratados com Dasatinib, verificou-se proliferacao clonal T (CTL), estando estes casos aparentemente associados a melhor prognéstico. Este efeito € perfeitamente demonstrado nos casos de recaida da LMC apés ALO-IPH, com a administracao de DLI. Assim a utilizaciio de vacinas que aumentem a acco CTL, e também de IFN, poderao ser tteis no controle da DMR. 0 ALO-TPH mieloablative deve ser ponderado nos doentes com menos de 55 anos, com incapacidade de manter resposta ou com faléncia aos TKI, e acima dos 55 anos 0 ALO-TPH RIC. © dador deve ser procurado de imediato quando ha evidéncia de faléncia ou 6 requerida terapéutica de 2* linha. Nos doentes em fase acelerada ou blastica a pesquisa de dador familiar ou nao relacionado deve iniciar-se desde a altura em que sao efectuados estes diagnésticos. ll Hematologia -Area de Exceléncia- Leucemias 6ENTREVISTA. o THematologia Area de Exceléncia LeucemiasTEXTO LIVRE LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA Por Graga Esteves, Assistente Hospitalar Graduada ALeucemia Mieldide Aguda (LMA) é um grupo heterogéneo de doengas resultante da proliferaco clonal incontrolada de uma célula progenitora hematopoiética e incapaz de se diferenciar, que conduz a uma deficiente hematopoiese traduzindo-se pelo aparecimento de citopénias e pela acumulacao de células nao funcionais designadas por mieloblastos. Multiplos mecanismos moleculares (genéticos e epigenéticos) estdo envolvidos. Se nao for tratada, os doentes morrem de infeccio ou hemorragia dentro de algumas semanas. E uma doenga aguda necessitando de rapido diagnéstico para imediato inicio de tratamento, (© que requer grande investimento em equipas multidisciplinares especializadas e experientes. Historicamente, o diagnéstico e a resposta a terapéutica basearam-se na morfologia ¢ caracteristicas citoquimicas das células leucémicas, as quais permanecem validas para o diagnéstico inicial e instituicdio da terapéutica de inducao. A caracterizago dos blastos leucémicos quanto a linhagem envolvida deverd ser continuada com a imunofenotipagem destes no sangue periférico e/ou medula dssea. O estudo citogenético por caristipo contribui significativamente para a definigao do prognéstico, devendo este ser completado posteriormente, em amostra previamente colhida, por FISH ou por técnicas de biologia molecular. No mundo ocidental a incidéncia global da LMA é de 4-5 casos/ano por 100 mil habitantes, aumentando a incidéncia com a idade. Nos Estados Unidos a mediana de idade a data do diagnéstico é de 65 anos. Actualmente, 60-75 por cento dos doentes com LMA tém mais de 60 anos. A idade e as alterages citogenéticas constituem os dois principais factores prognésticos para a sobrevivéncia, de tal modo que a classificag3o de 2008 da Organizacdo Mundial de Satide individualiza as LMA com alteragdes genéticas recorrentes, que constituem como que um subgrupo clinico/biolégico. Os avangos na compreenso da biologia celular e molecular da LMA nao alteraram substancialmente 0 progndstico nas duas tltimas décadas, principalmente nos doentes idosos, que constituem a maioria dos doentes com LMA. 0 tratamento da LMA visa dois objectivos: a erradicacao da doenga e obtengao de resposta completa (terapéutica de induco) e a manutencAo/continuacao da resposta evitando a recaida (terapéutica pos indugao) que podera ter a mesma ou superior intensidade a terapéutica de inducao. A eficacia da terapéutica de indugdo mede-se pela taxa de doentes que obtém resposta completa (RC) e pela sobrevivéncia livre de doenca (SLD). Nas duas Ultimas décadas os regimes de indugdo mais utilizados tém-se baseado na associago de uma antraciclina x 3 dias + citosina-arabinosido (ARA-C) x 710 dias + 3° droga. Com eles as taxas de RC variam entre 70-80 por cento nos doentes com menos de 60 anos e sem mielodisplasia ou LMA secundaria e de + 50 por cento nos doentes mais idosos. Cerca 40 por cento dos doentes mais jovens esto vivos aos 5 anos, mas este valor poderd ser superior nos que tém citogenética favoravel Hematologia -Area de Exceléncia- Leucemias 63TEXTO LIVRE (£70 por cento) ou reduzir-se para 5 por cento nos que tém citogenética de alto risco. Aheterogeneidade da LMA recomenda que a terapéutica pés-inducao atenda aos factores de risco e &s morbilidades ¢ fragilidades de cada doente. © numero dptimo de ciclos de terapéutica pds-remiss3o € controverso, administrando-se por regra 2-3 ciclos, tendo como principios orientadores a maximizacao da eficacia segundo os grupos de risco e a minimizagao da toxicidade. O grupo CALGB demonstrou que a administragdo de ARA-C em alta dose era benéfica como terapéutica de consolidacao, principalmente nos doentes com citogenética favoravel. A transplantago alogénica de progenitores hematopoiéticos de dador familiar ou ndo, HLA-DR idéntico, é a terapéutica mais eficaz na erradicac3o da leucemia, sendo proposta como terapéutica de consolidacao da primeira remissdo nos doentes com prognéstico desfavoravel, 0 que no se aplica aos casos de bom prognéstico, Aterapéutica de indug3o da LMA nao promielocitica do Servico de Hematologia do Hospital de Santa Maria para doentes < 60 anos compreende um ciclo de indugao associando uma antraciclina (idarrubicina) a citosina-arabinoside (ARA-C), regime IDAC 3+7 (figura 1). coy etic eeelou i eetemiar tec ttery Indugao sou | 2000 RC/RP Pés-Indugéo [ Dador HLA ‘Sem dador HLA, Alo-TMO* Auto-TMO. * COF-LMIA 56 om 1reoaica __ Figura & Hematologia Area de Excelencia LeucemiasTEXTO LIVRE Os doentes com resposta completa recebem como consolidagao um ciclo idéntico a0 da inducao, sendo a restante terapéutica pés-inducao definida caso a caso segundo a idade e os factores de risco. Nos casos de doenga refractaria ou LMA secundaria a terapéutica o regime FLAG + idarrubicina é a terapéutica administrada. No periodo de 1 de Agosto de 2011 a 31 de Julho de 207 foram internados no Servico de Hematologia do nosso hospital 62 doentes (32 homens e 30 mulheres), mediana de idade de 67 anos (18-89 anos). Predominaram as LMA relacionadas com mielodisplasia (23 por cento), componente monocitside (32 por cento) ¢ leucemia promielocitica 13 por cento. ALMA secundaria a terapéutica ocorreuem 6,4 por cento dos doentes. Cerca de 25 por cento dos doentes nao foi considerado elegivel para terapéutica com intengao curativa, As terapéuticas utilizando agentes hipometilantes (azacitidina e decitabina) tem demonstrado eficacia no controlo da doenca em doentes nao elegiveis para o regime 347 e com baixa infiltragdo da medula dssea (<20 por cento). Alguns doentes receberam como terapéutica de indugao a azacitidina. Os doentes com leucemia promielocitica aguda (LPA), que no decurso do ultimo ano representaram 13 por cento dos doentes com LMA de novo no nosso servico, foram tratados com protocolo AIDA (ac. all-trans-retindico e idarrubicina). Dos oito doentes com LPA, dois tiveram morte precoce e em trés doentes © ac. all-trans-retindico foi suspenso por sindrome de diferenciag3o. Todos os seis doentes tratados estado vivos. Tem havido uma melhoria progressiva nas tltimas décadas da sobrevivéncia dos doentes com LMA. No entanto, esta melhoria deve-se ndo a introdugo de novos agentes mais eficazes, mas ao aperfeigoamento das medidas de suporte quer ao diagnéstico quer no tratamento das complicagSes induzidas pela quimi factores de crescimento hematopoiéticos, suporte transfusional, ant-bacterianos, antifungicos. Sao estas medidas de suporte, a idade avangada da maioria dos doentes e os internamentos longos que encarecem o tratamento destes doentes endo a terapéutica curativa| Hematologia -Area de Exceléncia- Leucemias 65TEXTO LIVRE 66 Hematologia - Area de Exceléncia- LeuceriasTEXTO LIVRE LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA Por Maria Joao Costa, Assistente Hospitalar Graduada A leucemia linfoblastica aguda (LLA) € rara na idade adulta, constituindo apenas cerca de 20 por cento do total dos casos de leucemia aguda. No nosso servico temos cerca de 8 a 10 novos casos por ano. Ao contrario do que acontece na crianga, 0 seu progndstico é reservado, com taxas de sobrevivéncia média de 25 a 38 por cento aos cinco anos apés diagnéstico. Constituem factores de mau prognéstico no adulto: - Idade >35 anos; - Citogenética: LLA Philadelphia positiva (Ph+) (t(9:22)+ e/ou BCR-ABL+), t(1:19), (4:11), cariotipo complexo (25 anomalias); - Comorbilidade (Insuficiéncia hepatica, renal, pulmonar, cardiaca. Hipertensdo arterial e diabetes mellitus); - Nao obtengao de remissao 4 semanas apés iniciar 0 tratamento; -Persisténcia de doenca residual minima (aquela que sé é detectada por técnicas de imunofenotipagem, citogenética ou por biologia molecular). A abordagem terapéutica ¢ diferente na crianga e no adulto, ja que n3o sé as caracteristicas biolégicas da prépria doenga come também a tolerancia as doses € aos farmacos utilizados difere de acordo com o grupo etario (em geral é menor no adulto). Independentemente do grupo etario e em contraste com a leucemia mieloblastica, a duragao do tratamento de poliquimioterapia é, muito prolongada, ja que a cura depende de um controlo rigoroso da doenca residual minima. A fase de manutengao sob quimioterapia ambulatéria prolongase por trés anos, em todos os grupos etarios. 0 tratamento desta doenca deve ser tanto quanto possivel adaptado as caracteristicas do doente, da doenga e das comorbilidades existentes. Os protocolos classicos do século XX apresentavam uma associagao de farmacos semelhantes aos utilizados na crianca, mas utilizando doses bastante inferiores, ajustadas a fraca tolerancia do adulto. Estes protocolos, pela sua baixa taxa de sucesso encontram-se actualmente em desuso, aplicando-se apenas para doentes que pela idade avancada ou pela existéncia de comorbilidades nao sejam elegiveis para regimes mais intensivos. Na década de 2000 surgem dados na literatura que favorecem a utilizaco de protocolos de origem americana, nomeadamente o HiperC VAD, recomendado pelo M.D.Anderson. Nele recorrem-se a farmacos mais bem tolerados na idade adulta, pelo que é possivel aumentar as doses utilizadas. Com este protocolo obtém-se taxas de remiss >95 por cento com sobrevivéncia média aos cinco anos superiores aos esquemas classicos. Assenta no pressuposto que para controlo da doenca residual minima é necessario recorrer n3o sé a doses elevadas de citotdxicos (dose intensity) como a sua utilizago repetida e atempada (dose density). £ este 0 protocolo adoptado por nés para tratamento de doentes com LLA e idades compreendidas entre os 18 ¢ os 65 anos. Nos casos de LLA CD204, associe-se também rituximab e nos casos com t(9:22)/BCR-ABL+ associase um Hematologia -Area de Exceléncia- Leucemias 67TEXTO LIVRE inibidor da tirosina cinase (imatinib, dasatinib). Trata'se de um protocolo com uma fase de inducao/consolidacao de alta dose com cerca de seis meses de duracao, a que se seguem trés anos de tratamento oral ambulatério (manutengiio). A sua toxicidade major é a mielossupressdo profunda e prolongada com grande risco infeccioso, facto que justifica a utilizacao profilatica de antibidticos. A toxicidade neurolégica embora rara, pode ser fatal e os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados. Estes efeitos secundérios impedem a sua execucio em doentes com idades avancadas ou com comorbilidades importantes. A radioterapia do SNC 6 reservada aos casos em que se demonstra invasiio do SNC. A sua utilizagio tem frequentemente associados efeitos secundarios irreversiveis (leucoencefalopatia). O alotransplante de progenitores de células hematopoiéticas é recomendado: em segunda remissdo, refractariedade primdria e em primeira remissao nos casos de LLA de alto isco: LLA Ph+, t (1.19), t(4:11) ou com cariétipo complexo (5 anomalias).. A sua utilidade em primeira remissao nos restantes casos (risco standard) é contro- versa e 6 alvo de estudos multicéntricos internacionais. Deve ser considerado caso caso. 8 Hematologia- Area de Excelencia LeucemiasTEXTO LIVRE LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA Por Lurdes Guerra, Assistente Hospitalar Graduada A Leucemia Mieloide Crénica (LMC), constitui cerca de 15 por cento de todas as leucemias, com uma incidéncia cerca 44,5 novos casos/ano por 100 mil habitantes, sendo expectavel, aproximadamente, 150 novos doentes/ano em Portugal. Caracterizase pela presenca da t(9;22) que leva a formacao do gene de fusdo BCR-ABL1 cuja expressdo e actividade tirosinacinase nos progenitores hematopoiéticos ¢ determinante para a emergéncia, manutengao, progressao da doenga assim como resposta aos inibidores tirosinacinase (ITCs). Desde a aprovacaio em 2001, Imatinib (IM), um inibidor selectivo da tirosinacinase BCR-ABL1, constitui a opcao terapéutica de 1* linha para doentes com LMC - em todas as fases da doenga, estando associado, em FC, a niveis de resposta citogenética completa (RCC) de 80 por cento, sobrevivéncia global (SG) 93 por cento (excluindo as causa de morte nao relacionadas com LMC) como revelou uma anilise do estudo IRIS aos oito anos, sendo claro que a profundidade da resposta ao IM é altamente preditiva do isco progressao. Apesar destes resultados cerca de 1/3 dos doentes desenvolvem resisténcia ou intolerancia ao IM necessitando de alteracao da estratégia terapéutica. Os mecanismos de resisténcia ao IM so miiltiplos, podendo ser dependentes ou independentes do BCR-ABL1. O mais comum e mais estudado é aquisicao de mutagdes do gene BCR-ABL1, levando a alteracao dos pontos de contacto com IM, tendo ja sido identiticadas mais de 100 mutacées diferentes que conferem distintos graus de resisténcia aos ITCs, e em cerca de 50/80 por cento dos doentes que desenvolvem resisténcia ao IM sao identificadas mutacGes. A mutagao T3151 confere resisténcia a todos os ITCs disponiveis e aprovados. Recentemente, desde 2006, ITCs de 2* geragao - Dasatinib e Nilotinib - foram aprovados para terapéutica de 2* linha, em doentes resistentes ou intolerantes ao IM, ¢ ultimamente para doentes de novo, e a sua introdugao na terapéutica da LMC tem-se revelado muito eficaz, com indugao de respostas duradouras. No CHLN-HSM, sao diagnosticados cerca de 10 novos casos de LMC/ano, aproximadamente 95 por cento em fase crénica (FC), sendo actualmente seguidos e sob terapéutica com ITCs- 120 doentes, 108 (90 por cento) em FC. Os resultados obtidos szo em tudo sobreponiveis aos publicades na literatura, RHC-100 por cento, RCM (RCP+RCC) - 91 por cento, RMM - 55 por cento. Por resisténcia ou intolerancia ao IM 20 doentes esto sob terapéutica com ITCs 2° geracao. io de 2001, antes da aprovacao de IM, participamos num estudo internacional, multicéntrico - Expanded Access Program (EAP) que avaliou a resposta ao IM em doentes com LMG, FC, FA e FB, resistentes ou intolerantes ao alfa interferdo em cerca 7000 doentes, tendo sido introduzidos 62 doentes do HSM, cujos resultados foram semelhantes aos publicados na literatura. Hematologia -Area de Exceléncia- Leucemias 69TEXTO LIVRE A partir da aprovago do IM, em 2001, no Servigo de Hematologia do HSM, © protocolo terapéutico dos doentes com LMC, e sua monitorizagao, segue as orientagées da European LeukemaNet (ELN) cuja actualizacao em 2009 recomenda como algoritmo terapéutico: Fase crénica-t linha-IM 400 mg 2° linha-Dasatinib-100 mg - Nilotinib- 4oomg 2xdia -ALO TPH-em doentes que progrediram para FA, FB ou com mutagées resistentes aos ITCs, ex T3151 Fase acelerada - ALO TPH precedido de IM 600 mg, Dasatinib ou Nilotinib Fase blastica - ALO TPH precedido de IM 800mg ou Dasatinib Estas recomendagées esto baseadas na avaliacio e defi a terapéutica cujos critérios e tempos estado definidos: - Monitorizacaio hematolégica - 15/15 dias até resposta hematolégica completa (RHO - Monitorizaciio citogené RCC -Monitorizacaio molecular (RT-PCR) - de 3/3 meses até resposta molecular major (RMM), depois de 6/6 meses - Analise mutacional- em caso de faléncia, progressao para FA ou FB ico das respostas a (caristipo) -aos 3 ¢ 6 meses, depois 6/6 meses até A monitorizacao é fundamental, pois permite identificar precocemente doentes que no respondem adequadamente de modo a alterar a sua estratégia terapéutica, ja que a resposta a 2° linha de tratamento depende nao 6 da resposta ao IM, mas também do tempo decorrido entre a identificaczo da resisténcia e a alteragao terapéutica. As opcdes terapéuticas disponiveis para os doentes que desenvolvem resistencia ao IM consistem em ITCs 2* geraao (Dasatinib,Nilotinib) ou ALO TPH. Os resultados de um estudo que avaliou a resposta ao Dasatinib 100mg/dia, em doentes resistentes ou intolerantes ao IM, com seis anos de seguimento, revelaram RCC - 50 por cento, RMM - 42 por cento e SG - 71 por cento. Com Nilotinib, em doentes com as mesmas caracteristicas, observourse RCC - 46 por cento e SG- 87 por cento aos dois anos de terapéutica. Ambos os farmacos sao bem tolerados, sendo a maioria dos efeitos adversos ligeiros ou moderados, mais frequentes nos primeiros meses de tratamento e facilmente manejaveis com moditicacao de dose, no entanto tém um perfil de toxicidade distinto, sendo mais frequente derrame pleural associado @ terapéutica com Dasatinib e elevacao dos niveis de glicose ¢ lipase sérica mais frequentemente observado nos doentes sob terapéutica com Nilotinib, sendo também conhecida sensibilidade distintas em relagao a mutasdes do gene BCR-ABL1. Assim a escolha do ITC 2* geracao deve ter em conta nao sé © tipo de mutagao mas também a existéncia de comorbilidades, perfil de toxicidade do ITC, factores que podem minimizar potenciais efeitos adversos, melhorar aaderéncia a terapéutica ¢ maximizar as respostas. 7° Hematologia - Area de Exceléncia - LeucemiasTEXTO LIVRE Dado os excelentes resultados obtides com ITCs, ALO TPH nao é hoje considerada como * linha de terapéutica em doentes com LMC-FC, estando recomendada em doentes que desenvolvem resisténcia aos ITCs, FA ou FB e na presenca de mutagSes resistentes aos ITCs com por exemplo T3151. Nos tltimos anos foram transplantados seis doentes com estas indicacdes. Com os bons resultados obtidos com ITCs 2*G quando usados em 1 linha, respostas mais profundas e mais rapidas, uma questo importante é saber como vao estes dados alterar a estratégia terapéutica em doentes de novo. Temos por um lado excelentes resultados com IM com oito anos de follow-up que confirmam a sua durabilidade e a boa tolerancia, por outro cerca de 1/3 dos doentes nao atingem respostas adequadas com IM, e obtenco de resultados muito encorajadores com ITCs 2* geracdo quando usados como terapéutica inicial. Os resultados de estudos randomizados que comparam IM com Dasatinib ou Nilotinib em 1 linha suportam 0 beneficios de respostas mais precoces e mais profundas associadas a baixo risco de progressao. ARCC ou RMM aos 12 meses de terapéutica com IM tem sido considerada como factor prognéstico importante, mas estudos publicados recentemente revelam que a percentagem de transcritos BCR-ABL1 <10 por cento aos trés meses é preditiva de SG, SLP e da probabilidade de RCC, RMM e RMCG, permitindo classificar os doentes em alto ou baixo risco, tendo os de alto risco uma probabilidade de RCC inferior (47/91 por cento), mostrando-se o nivel de transcritos BCR-ABL1 aos trés meses informativo permitindo identificar precocemente doentes que poderao beneficiar de alteragao terapéutica. Um dos grandes desatios no tratamento dos doentes com LMC com ITCs ¢ saber se se pode suspender a terapéutica sem o risco de recaida? A terapéutica prolongada com ITCs leva a uma reduc3o gradual da doenga residual na maioria dos doentes, tornando-se indetectavel nalguns. O estudo STIM (STop IMatinib) revelou resultados promissores, e em doentes seleccionados, com pelo menos trés anos de terapéutica com IM e RMC estavel durante dois anos, apés suspensdo da terapéutica, 41 por cento mantiveram RMC, tendo as recaidas (69 por cento) ocorrido nos primeiros 7 meses, sendo estas devidas a persisténcia de stem cells leucémicas resistentes aos ITCs. Estudos semelhantes foram desenvolvidos em doentes tratados com ITCs 2* geracao, usados em 1" linha, com resultados superiores. Com 0 desenvolvimento de novos ITCs, por exemplo Bosutinib ¢ Ponatinib - este eficaz em mutacées resistentes aos outros [TCs como a 1315I - sd de esperar melhorias na qualidade vida dos doentes, na SG, SLE, pretendendo-se uma SG sobreponivel 4 populacao geral, tendo como objectivo tltimo a cura da doenca. ll Hematologia -Area de Exceléncia- Leucemias 7Centro Hospitalar Lisboa Central Hospital dos Capuchos Servico de Hematologia Clinica p Hematologia- Area de Excelencia LeucemiasENTREVISTA “Nao ha restri¢do a entrada de novos medicamentos” Em qualquer situag30 os médicos podem propor 4 Comissao de Farmacia e Terapéutica a entrada de novos medicamentos, com acerteza que todos os casos sio analisados. Habitualmente nao ha qualquer restrigio. . ra. Aida Botelho de Sousa Qual o ntimero de doentes com Leucemia neste servico? Fazendo a divisio entre as leucemias agudas e crénicas, no que respeita as leucemias agudas, o hospital recebe por ano cerca de 65 novos doentes com leucemia mieldide aguda e cerca de 18/20 novos doentes com leucemia linfoblastica aguda. A via de admissdo é, habitualmente, ao contrario das leucemias crénicas, através da urgéncia deste servico, mas também por referenciago de outros hospitais do continente e ilhas. Poderd existir um ou outro caso que seja admitido/internado através da consulta, uma vez que existem casos que se manifestam de um modo sub-repticio eadoenca apenas detectada em andlises de rotina numa outra consulta e/ou outro hospital. 0 tratamento destes doentes - seja de leucemia mieloblastica ou linfoblastica aguda - inclui quimioterapia intensiva obrigando, geralmente, a internamento prolongado. Isto nao quer dizer que todos os doentes que recebemos tenham indicacdo para quimioterapia intensiva logo, os casos com contra indicagao (grupo etario e/ou comorbilidades) s4o tratados em ambulatério se estiverem em condigées disso ou sdo internados e tratados em servicos de apoio seja neste hospital ou no seu hospital de origem, sob a nossa orientacao. Relativamente as leucemias crénicas, temos a linfatica ¢ a mieldide crénica, duas doengas to opostas quanto € possivel ser. Raras vezes os doentes precisam de internamento, mas quando so internados ocupam camas dos servicos de medicina deste hospital, sob a nossa responsabilidade, uma vez que ndo temos camas suficientes para estes internamentos. Nao é um processo saudavel para a vida pratica diaria de uma equipa reduzida como éa nossa, e com uma taxa de ocupagao na ordem dos 120 a 130 por cento. Hematologia -Area de Exceléncia- Leucemias 3ENTREVISTA Relativamente aos mimeros das leucemias mieldides crénicas recebemos cerca de 10 novos doentes por ano, nlimeros que globalmente tém vindo a aumentar, sendo que neste momento acompanhamos cerca de 120 doentes. Porém, isto nao significa que a incidéncia tenha aumentado, mas tao simplesmente que se trata de uma doenga verdadeiramente crénica, a sobrevida dos doentes aumenta e ficam ligados 8 consulta para sempre. No caso das leucemias linfaticas crdnicas, a situagao é um pouco diferente. Trata-se de uma populag3o de doentes um pouco mais velha e temos anualmente cerca de 50 novos doentes, Nesta doenca, cerca de 7 dos doentes quando recebem © diagnéstico nao tém indicagdo para tratamento: € frequente a doenca ser detectada precocemente, na investigagao de uma ligeira alteragao num hemograma de rotina, anos antes dos primeiros sintomas. Portanto, seguindo as recomen- dagées internacionais, estes doentes ficam em vigitancia relativamente alargada na mao do hematologista ou, nalguns casos, na mao do médico de familia que nos referenciou esse doente. Com isto temos cerca de 300 doentes a serem acompanhades na nossa consulta. Avia de admissdo destes doentes é também por referenciacao. Estes ntimeros indicam algum aumento da incidéncia aqui neste servigo? Temos vindo nos ultimos anos a verificar um ligeiro aumento de novos casos de Teucemias agudas. A razio principal prende-se com questées de referenciacao ou de reorganizacao dos hospitais da regio sul (por exemplo, Hospital Garcia de Orta). Por outro lado a maior longevidade das pessoas tem como corolario um maior niimero de casos de doencas como a leucemia mieloblastica aguda, cuja incidéncia aumenta a partir dos 60 anos, Lamentavelmente, os doentes mais velhos apresentam com frequéncia subtipos de leucemia de prognéstico muito desfavoravel, ou tém comorbilidades que nao Ihes permitem suportar regimes de quimioterapia intensiva; nestes casos ndo dispomos de estratégias curativas. No pdlo oposto temos um subtipo particular de leucemia mieloblastica aguda, curavel na grande maioria dos casos - a leucemia promielocitica, para a qual existe um tratamento especifico e muito eficaz. Qs tratamentos que tem disponiveis sdo os mesmos que noutros servicos e também a nivel europeu? Sim, quer nas leucemias crénicas, quer nas agudas os medicamento disponiveis na Europa estao disponiveis nos servicos de hematologia portugueses. Nao ha restricao a entrada de novos medicamentos e os médicos podem em todas as situagées propor a entrada de novos medicamentos @ Comissdo de Farmacia ¢ Terapéutica, que analisa caso a caso para tomar a melhor decisao. Mas penso que nao ha qualquer restricao particular em termos de terapéutica, embora haja que tomar em conta o prego dos medicamentos, pois alguns medicamentos da area oncolégica tém custos escandalosos. a Hematologia - Area de Exceléncia - LeucemiasENTREVISTA Perante os medicamentos disponiveis que principais dificuldades existem no tratamento destes doentes? Eventualmente, o facto de nao haver uma terapéuti ca curativa? Na leucemia mieldide crénica (LMC) a terapéutica tem de ser mantida para o resto da vida para que a doenga se mantenha invisivel. Nao pode ser considerada curativa porque se o doente suspender a medicagSo a doenca reaparece. Embora a doenca tenha tratamento curativo através do transplante aloggnico, este esta hoje restrito a casos particulares devido a mortalidade associada ao procedimento, muito elevada quando comparada com o tratamento médico. A toxicidade do tratamento médico € minima, manejavel em ambulatério e raramente é preciso internar os doentes. Jd nas leucemias linfaticas crénicas tendemos a cada vez mais usar terapéuticas muito imunossupressoras em doentes j4 de si muito imunodeprimidos, por isso ataxa de complicagGes infecciosas tem vindo a aumentar. Quanto as leucemias agudas, o tratamento de intencao curativa compée-se de sucessivos ciclos de quimioterapia intensiva, implicando cada um varias semanas de internamento, durante as quais existe um risco elevado de complicaces hemorragicas ¢ infecciosas - bacterianas, virais ou fingicas. Por esta razéo a terapéutica das leucemias agudas deve ser realizada em servigos experientes na prevenco destas complicagées, na sua detecco precoce e no seutratamento. Cada vez mais, as leucemias agudas devem ser encaradas, ndo como uma sé doenga mas como varias doencas, de prognéstico muito diferente e para as quais precisamos de tratamentos individualizados. Com efeito a resposta ao tratamento € determinada pelas anomalias genéticas encontradas no diagnéstico: nos subtipos de progndstico favoravel a probabilidade de cura ultrapassa os 70 por cento, enquanto nos de progndstico desfavoravel menos de 10 por cento dos doentes sobreviverdo 5 anos. Para este ultimo grupo, onde se encontra a maioria dos doentes mais velhos, enorme a necessidade de novos medicamentos mais eficazes. Algumas das moléculas que se encontram em fase de ensaio, cuja acco tem como alvos as mutagdes desfavoraveis acima referidas ou vias de sinaliza¢ao celular alteradas em tipos especificos de leucemias, parecem ter resultados preliminares animadores. 0 servico esta neste momento envolvido em algum ensaio clinico? Estamos habitualmente envolvidos em dois tipos diferentes de ensaios: estudos da iva do investigador e estudos multicéntricos sponsorizados pela industri farmacéutica. Do primeiro tipo, esto em curso estudos prospectivos do proprio serviso, de dole clinico-laboratorial, em leucemia aguda e mielodisplasia; ¢ estudos de colaboraco com outros servicos, de que darei como exemplo o transplante de progenitores hematopoiéticos em doentes com enfarte do miocardio. Do segundo, participamos neste momento em ensaios de fase 2 ou de fase 3 em LMC (inibidor de 2* geracdo em primeira linha), mielofibrose (inibidor de JAK2), linfoma (biosimilar antiCD20) ou profilaxia de infecc3o fiingica invasiva em leucemia aguda. Hematologia -Area de Exceléncia- Leucemias 8ENTREVISTA Como é feita a ligacdo entre o servico e 0 laboratério? Ainda bem que levanta esta questo porque esse é um aspecto que para 0 nosso servico é critico. Sendo a hematologia clinica uma especialidade clinico-laboratorial, entendemos que um laboratério especializado, inserido no servico e dele fazendo parte integrante, é uma peca chave para o bom funcionamento de um centro que, como © nosso, se dedica em particular ao diagnéstico ¢ tratamento das neoplasias hematologicas. A proximidade fisica entre 0 espaco do laboratério © o resto do servico por um lado, ¢ 0 facto de serem hematologistas clinicos os responsaveis pelas seccdes de citometria, citogenética e biologia molecular por outro, permitem optimizar © uso das técnicas: diagnéstico mais rapido, interacgao entre as varias seccdes quanto a indicago de cada pedido, discussdo com o clinico. Esta organizacao "de proximidade" induz melhor gestdo de recursos e facilita a rapidez de resposta do laboratério, quer na rotina interna do servico, quer nos resultados fornecidos a outras instituigSes que nos procuram. Torna também menos dificil, apesar do reduzido pessoal, a justaposicao de trabalho de rotina, ensino e investigacao. Perante este cendrio que falhas ainda existem e que gostaria de ver colmatadas? Para além da actual contengao de custos que condiciona fortemente quaisquer novos projectos, existem duas limitacdes principais. A primeira advém do nimero de camas disponivel no servico: para o nimero de doentes que actualmente nos sao referenciados € 0 mimero de candidatos a transplantaco, necessitamos aumentar em mais 4/3 as camas disponiveis, quer na Enfermaria quer na Unidade de Transplante. A prépria organizagao espacial da Enfermaria necessita uma reformulacao que permita optimizar a prevencao de infecdes, nomeadamente fungicas. A segunda consiste na exiguidade da equipa médica, numericamente muito insuficiente para o trabalho que desenvolvemos. 0 empenhamento e a "carolice" colmatam aparentemente esta falha no trabalho de rotina, mas sao uma péssima soluso no longo praze. E impres: de mais hematologistas.m divel e urgente que a tutela invista na formagao 6 Hematologia - Area de Exceléncia - LeucemiasTEXTO LIVRE UM SERVIGO COM VALENCIAS PROPRIAS Por Isabel Costa, Chefe de Servico e Patricia Ribeiro, Assistente Hospitalar O servico de Hematologia Clinica do Hospital Santo Anténio dos Capuchos é, desde a sua origem em 1975, uma unidade clinico-laboratorial com valéncias préprias que funcionam de modo integrado no mesmo espaco fisico, com patologistas clinicos ¢ hematologistas clinicos que ao longo dos anos foram montando e aperfeigoando técnicas laboratoriais indispensaveis ao estudo e tratamento de patologia hematolégica maligna. E isto que o torna impar, Ihe da "encanto" e o torna estimulante para quem nele trabalha e para quem nele ensina e aprende. Como tem uma consulta externa onde so observados cerca de 15 500 doentes por ano com um total de 1800 consultas de primeira vez (numeros referentes ao ano 2011) para além de toda a patologia hematoldgica benigna vé e trata centenas de doentes com leucemias crénicas e sindromas mieloproliferativos crénicos. No caso das leucemias mieloides crénicas (cerca de 100-120 doentes em tratamento), onde o prognéstico e a histéria natural da doenca se modificou radicalmente com a introducao dos inibidores da tirosina-cinase, as técnicas de citogenética, FISH ¢ biologia molecular permitem o diagnéstico e, sobretudo, a monitorizacao do tratamento e a avaliaco da resposta molecular (segundo as recomendacées da “Leukemia Net"). Também nas leucemias linfaticas crénicas (cerca de 50 novos doentes por ano), a imunofenotipagem do sangue periférico permite o diagndstico, tendo deixado de ser necessario efectuar mielograma e estabelece o progndstico juntamente com a citogenética e o FISH. A técnica de detecgao da mutagao V617F do JAK2 (cerca de 400 exames por ano) permite distinguir os sindromas mieloproliferativos crénicos em JAK2 positives € negativos € reconhecer diferengas de comportamento clinico para além das potencialidades do uso de novos medicamentos inibidores do JAK>. Todas estas técnicas esto montadas no nosso servico ¢ respondem ainda a todas as solicitades analiticas dos colegas dos hospitais distritais que conosco colaboram, Sabemos que existiriamos do mesmo modo sem elas, mas no conseguiriamos os mesmos resultados e, seguramente, o servico nao teria o mesmo "encanto". Hematologia -Area de Exceléncia- Leucemias 7Instituto Portugués de Oncologia Lisboa Servico de Hematologia Clinica 6 Hematologia- Area de Excelencia LeucemiasENTREVISTA “Temos implementada a metedologia de funcionamento por consultas multidisciplinares” grande objectivo na area das leucemias é perceber melhor sobre a biologia e o tratamento destas doengas. Para isso teria de haver maior envolvimento em mais projectos prospectivos e colaborativos de investigacao. Comegamos pelos dados estatisticos... Qual o ntimero total de doentes com Leucemia neste servico, bem como o ntimero de novos doentes, ntimero de doentes a serem seguidos e o ntimero de doentes internados, por ano? Bom, enquanto para si a Leucemia é uma doenca, para mim representa pelo menos quatro doengas diferentes. Ou seja, existem leucemias de evolucao mais arrastada - as crénicas - e as leucemias agudas. Dentro das cronicas temos as de linhagem mieldide, a chamada Leucemia Mieldide Crénica (LMC), relativamente raras, eas de linhagem linfdide, a Leucemia Linfocitica Crénica (LLO, que tem uma evolugao semelhante aos linfomas indolentes. Por outro lado, dentro das leucemias agudas também as ha das duas linhagens referidas, cuja evolucao clinica tem algumas diferencas mas, basicamente, tem uma evolucao aguda que exige uma intervengao terapéutica de urgéncia. Relativamente ao foco de actividade aqui no servico estamos a receber entre 40 € 50 novas leucemias agudas por ano. Estas consomem recursos médicos importantes, sobretudo no internamento, porque requerem urgéncia no diagnéstico, na caracterizagao laboratorial que tem de ser detalhada e exigem internamento A altura do diagnéstico para iniciar 0 tratamento, o qual acarreta habitualmente complicagées infecciosas. 0 tratamento das agudas linfoblasticas e mieloblasticas é diferente, mas ambas representam um consumo elevado de recursos materiais e humanos em internamento e terapéutica de suporte. Nao que os farmacos utilizados para tratar estas duas doencas sejam particularmente diferentes do que eram ha 10 anos, salvo algumas excepsdes. Estes doentes correspondem a cerca de 5 por cento de todos os noves doentes vistos aqui no servico de hematologia. Prof Maria Gomes da Silva, Hematologia -Area de Exceléncia- Leucemias 79ENTREVISTA Por outro lado, temos a leucemia linfatica crénica - considerada dentro do grupo dos linfomas - que é uma doenca com um comportamento diferente e que por isso abordamos quer do ponto de vista do diagnéstico quer terapéutico habitualmente em ambulatério. Os doentes 36 so internados quando tém complicagdes ¢ nao parao diagnéstico ou terapéutica, Recebemos cerca de 30/40 novos casos por ano, uma incidéncia relativamente estavel. Sdo doentes de um grupo etario mais avangado, com uma terapéutica que nos ultimos anos ganhou com a adicao & quimioterapia de anticorpos monoclonais, permitinde maior tempo sem doenca maior taxa de sobrevivéncia, ¢ onde se continuam a registar importantes progressos no conhecimento. f uma doenca por enquanto sem terapéutica curativa. Relativamente a leucemia mieléide crénica, é uma doenga relativamente rara, mas temos um grupo de profissionais muito interessado em investigar - quer do ponto de vista do diagnéstico e monitorizaco moleculares quer terapéutico. Por isso, tem vindo a aumentar 0 némero de doentes que recebemos. Em 2011 recebemos 14 novos casos, € no ano anterior tinhamos recebido numeros semelhantes. Penso que a tendéncia vai continuar. Reparou que nao Ihe estoua dizer qual a percentagem de doentes internados com Ieucemia, pois estes doentes sao internados por motivos diferentes - diagndstico e tratamento nos casos agudos, complicagées da doenca ou tratamento nos cronicos - e hoje posso ter metade da enfermaria ocupada com leucemias e amanhd com linfomas e por complicacées... Perante esses dados ha ideia de que haja aumento na incidéncia das Leucemias? Devemos ser muito cuidadosos quando falamos do aumento da incidéncia, porque © facto de numa determinada altura recebermos mais doentes nao significa que a incidéncia esteja a aumentar. Por variados motivos, podemos estar a receber referenciagao de um maior numero de doentes. Feita esta ressalva e quando olho para o registo epidemiolégico oncoligico da zona sul nao fico com a nogao de que haja um aumento da incidéncia nem de leucemias agudas nem de leucemias crénicas. Penso, de qualquer forma, que este tipo de afirmagdes deve ser muito bem suportada em ntimeros nacionais e internacionais e ter muita confianga no método como os dados sao registados, porque as leucemias nao sao registadas como os outros tumores, cujo diagnéstico depende de um exame anatomo-patoligico e sao, por isso, mais faceis de identificar e registar. Basta pensar que os ctitérios de diagnéstico da leucemia linfética crénica so fenotipicos, os da leucemia mieldide cr6nica sao genéticos... Portanto o primeiro problema para interpretar os ntimeros de incidéncia no pais é a qualidade do registo. Seja como for, nao tenho a impressao que haja um aumento na incidéncia. Dos varios tipos de leucemias qual a mais prevalente a nivel nacional e aqui no servico? Sabemos que a leucemia linfatica crénica ¢ a mais prevalente no mundo ocidental. A prevaléncia nos diferentes servicos sera diferente se estes receberem referenciacdes especit icas. 80 Hematologia - Area de Exceléncia - LeucemiasENTREVISTA Os tratamentos disponiveis neste servigo estao ao nivel do resto do pais e Europa? Que evolucao tém tido as terapéuticas nesta area? Felizmente posso dizer com um bom grau de confianga que os tratamentos que fazemos aqui sdo aqueles que sao feitos noutros paises da Europa. Relativamente ao tratamento das leucemias agudas, infelizmente nao se tém registado progressos marcados na area da terapéutica dirigida a alvos especificos. Ha muitos estudos em curso, emboraalguns deles com resultados pouco promissores. Ha, no entanto, progressos muito significativos nos tiltimos 15/20 anos na leucemia promiclocitica aguda ¢ na leucemia linfoblastica aguda. Nas leucemias agudas ha sobretudo progressos na caracterizacao citogenética e molecular que nos permitem estratificar melhor os doentes para as diferentes opgdes terapéuticas. Infelizmente, continuames sem conseguir curar a maioria dos doentes que nos surgem. Nestas doengas, ha um progresso lento, constante e ha, sobretudo, um maior conhecimento sobre a sua biologia. Relativamente a leucemia linfatica crénica ha progressos muito simpaticos. Estao em estudo, a utilizac3o de anticorpos monoclonais e medicamentos - inibidores da sinalizaco através do receptor das células linféides B - que so potencialmente atraentes e que parecem ser eficazes. No entanto, por enquanto, nao ha cura, mas © diagnéstico a estratificagdo desta doenca tém melhorado. Sobretudo, com alidentificagzio de casos que tém menos probabilidade de responder a quimioterapias mais convencionais - como os doentes que tém alteragées citogenéticas do cromossoma 17, quer perdas de parte do cromossoma quer mutacdes-e a possibilidade de identificar estes doentes permite-nos, apesar de tudo, traté-los de uma forma mais adequada. E depois a leucemia mieldide crénica, que é a "menina dos nossos olhos". Uma doenga na qual tem havido um investimento enorme do ponto de vista da caracterizacio diagnéstica, da monitorizagao molecular, do desenvolvimento de novos inibidores da tirosina cinase, do estudo dos mecanismos de resisténcia a esses inibidores e de novos medicamentos que procuram ultrapassar os mecanismos de resisténcias. Nesta os progressos so notaveis na ultima década. Contuco, ainda nos falta dar um salto sob o ponto de vista da eficacia terapéutica e conseguir verdadeiras curas. Como ¢ feita a monitorizagao/follow-up dos doentes em tratamento aqui no IPO? ‘A maior parte destas doencas é diagnosticada através de um exame da medula 6ssea, de um mielograma, permite uma caracterizaco morfoldgica e citoquimica das células, fenotipica (por citometria de fluxo), e uma caracterizagdo das alteragdes citogenéticas mais comuns, utilizando ndo sé técnicas de citogenética convencional mas também técnicas de hibridizac3o fluorescente (FISH) para identificago das anomalias que nos podem levar a tomar decisGes terapéuticas diferentes do tratamento mais habitual. Para o diagnéstico da leucemia linfatica crénica basta em geral um exame de sangue periférico que inclua a sua caracterizaco fenotipica. Hematologia -Area de Exceléncia- Leucemias aENTREVISTA De forma geral, nas doencas em que existem alteragGes moleculares € fenotipicas ‘temos um fluxograma paraa realizacao de exames diagnésticos e, quando existem tratamentos eficazes, de monitorizagdo da evolugao da quantidade dessas alteragées, sobretudo moleculares, por técnicas de PCR, ao longo do protocolo terapéutico. Os resultados obtides podem levar-nos a mudar a intensidade do tratamento. Neste momento fazemos tudo isso aqui no IPO, para todos os nossos doentes mas também para os doentes de outras instituiges que nos solicitem, mediante acordo entre os hospitais. Aseccao de biologia molecular de hemato-oncologia do nosso laboratério tem um interesse particular na monitorizaco de doenca residual minima em leucemias linfoblasticas agudas. Também, mas nao s6, pelo facto de aqui existir (IPO de Lisboa) um grande centro pediatric, com forte envolvimento no tratamento desta doenga, por exceléncia um tumor pediatrico, procuramos responder as necessidades deles. Para além disso, temos relagdes bem estabelecidas com 0 IPO do Porto, planeamos e estamos disponiveis para outras colaboracées. E falo da area da caracterizacao e diagnéstico laboratorial, porque temos um laboratério que estd, basicamente, integrado no nosso servigo. E como é feita a ligacao com o laboratério? Aligac3o é muito préxima. 0 laboratério esta certificado pela ISO 9000 e, por isso, temos uma forma estabelecida de levantar as questées. Para além disso, estabelece normas de decisdo diagnéstica (fluxogramas de diagnéstico de acordo com o tipo de doenca e manifestacSes clinicas) que so discutidas em reunigo com i istas, pediatras e especialistas da unidade de transplante. Todas as decisées dificeis sio discutidas, 0 que permite tentar optimizar os recursos que temos, tantas vezes limitados. Estes tém implicagdes na pratica e, por isso, sdo discutidas as opgGes de diagnéstico de forma estratificar o que é ou ndo prioritario. Por outro lado, todos os nossos internos hematologistas, ou outros profi que solicitem, passam por um periodo de estagio no laboratério. Temos também implementada a metodologia de funcionamento por consultas multidisciplinares. Temos uma consulta de linfomas, outra de mielomas, e ainda outra de doencas mieldides crénicas e de leucemias agudas, com uma periodicidade adequada a incidéncia das patologias, onde discutimos com profissionais de varias especialidades - hematologistas, profissionais do laboratério, radiologistas, radioterapeutas, médicos da medicina nuclear ¢ anatomo-patologistas - todos os novos casos que chegam. Exige esforco, mas a ideia é boa e facilita o registo dos casos, uma vez que nestas reunides temos suporte administrative e é-nos possivel transmitir esta informagao ao Centro de Epidemiologia de uma forma mais completa, nao sé em termos de diagnéstico como de estadiamento. Uniformiza um pouco as estratégias terapéuticas. & Hematologia - Area de Exceléncia - Leucemias