AU TAK O I D

dr. H.SyahrilAziz,Sp.FK.,M.Kes
Bagian Farmakologi
FK Unsri
2013

TERMASUK DISINI ADALAH :

1. HISTAMIN, BRADIKININ DAN ANTAGONISNYA.
2. AUTAKOID GOLONGAN LIPID : Eikosanoid dan
faktor pengaktif platelets.
3. SENYAWA ANALGETIK, ANTIPIRETIK DAN ANTI
RADANG SERTA OBAT-OBAT YANG DIPAKAI PADA
PENANGANAN PIRAI.
4. OBAT-OBAT YANG DIGUNAKAN DALAM
PENGOBATAN ASMA.

HISTAMIN
1. PENDAHULUAN
Histamin (2-4 imidazol etilamin), angiotensin,
vasopresin, bradikinin, serotonin, leukotren
autakoid atau self remedy
Histori : oleh Best 1927
H1
H2
G Protein Coupled Receptors
H3
H4

History

Histamine receptors, expression, coupled G proteins and activated intracellular signals

Histamine
receptors
HR1

HR2

HR3
HR4

Expression

Nerve cells, airway and vascular, smoth

muscle, hepatocytes endothelial cells,
epithelial cells neurophils, eosinophils,,
monocytes, DC, T, and B cells
Nerve cells, airway and vascular smoth,
muscle,hepatocytes chondrocytes,
endothelial cells epithelial cells,neutrophils,
eosinophils,monocytes,DC,Tand B cells
histaminergic neurons,eosinophils DC,
monocytes low expression in peripheral
tissues
high expression on bone marrow and
peripheral hematopoietic cells, eosinophils,
neutrophils,DC,T cells, basophils,mast cells
,low expression in nerve cells,hepatocytes
peripheral tissues,spleen,thymus,lung,small
intestine,colon and heart

Activated intracellular
signals

G protein

Ca, cGMP, phpspholipase

D, phospholipase A
NFB

Gq/11

adenylate cyclase, cAMP

c-Fos,c-Jun,PKC
p 70S6K

Gs

enhanced Ca,
MAP kinase, inhibition
of cAMP
enhanced Ca,
inhibition of cAMP

Gi/o
Gi/o

Pendahuluan
Aktivasi H1:

Penurunan tahanan vaskuler perifer

Peningkatan venula pasca kapiler
Vasokonstriksi A. Koroner dan A. Basiler
Bronkospasme
Kontraksi otot polos ileum
Rasa sakit, gatal di ujung saraf kulit

Pendahuluan
Aktivasi H2:
Penurunan tahanan vaskuler perifer
Vasodilatasi kulit muka
Dilatasi A. Karotis dan A. Pulmonalis
Peningkatan otomatisitas artrium dan ventrikel
Efek krono dan inotrofik
Bronkodilatasi
Sekresi asam lambung dan pepsin
Relaksasi uterus dan ileum
Menghambat Ig=E dependent degranulation

Pendahuluan
Aktivasi H3:
Menghambat saraf eksitasi kolinergik dan nonkolinergik
Menghambat feedback
Aktivasi H4: reaksi imun
Histamin:
Amin endogen BM rendah
Sel mas dan basofil

Pelepasan histamin

MEKANISME KERJA
Aktivasi H1:
- Peningkatan Ca intrasel
- Fosfolipase
- Fosfoinositol + me Ca intrasel vasokonstrisi
Aktivasi H2:
- peningkatan c AMP lambung, jantung dan
sel imun
Aktivasi H3:
- menurunkan histamin me influks Ca
Aktivasi H4:
- meningkatkan Ca

INDIKASI
1.
2.
3.
4.

Uji sekresi asam lambung

Diagnosis feokromositoma
Uji faal paru
Uji pembedaan Anemia pernisiosa dengan
anemia lain

II. ANTAGONIS HISTAMIN

1. PENDAHULUAN
Antagonis histamin dibagi 3 yaitu H1, H2 dan H3
Antagonis H1 disebut antihistamin
a. Antagonis H1 atau antihistamin
Dibagi 3 yaitu:
- Generasi I: etanolamin, alkilamin, piperazin,
etilendiamin dan fenotiazin
@ menembus sawar darah-otak
@ Bersifat sedatif dan antimuskarinik (+)

- Generasi II: piperidin, alkilamin, piperazin

@ tidak menembus sawar darah otak
@ non-sedatif dan antimuskarinik (-)
- Generasi III: Desloratadin, feksofenadin,
levocetirizin.
@ turunan generasi II ESO
MEKANISME KERJA:
Mengantagonis H1 secara kompetitif dan
reversibel, tetapi tidak memblok pelepasan
histamin

FARMAKOKINETIK:

Absorpsinya baik, kadar puncak plasma 23jam

Efeknya 4-6 jam (Aztemizol > 24 jam)
Difenhidramin (G1): distribusinya luas,
dijumpai di urin dalam bentuk metabolit.
Eliminasinya cepat pada anak-anak dan
menginduksi enzim mikrosomal hati
Aztemizol, terfenadin, loratadin dan
feksofenadin (G2): absorpsinya cepat dan
dimetabolisme di hati melalui sitokrom P450

INDIKASI:
1. Reaksi alergi
Generasi 1: alergi akut utk rinitis, urtikaria dan
konjungtivitis
Anafilaktik syok: tetap epinefrin (adrenalin)
Rinitis alergika:
- Akut : Alkilamin (Klorfeniramin)
- Kronis : Piperidin (terfenadin/fekso)

Indikasi
Asma: Antihistamin kurang bermanfaat terutama
pada anak-anak
Konjungtivitis alergika:
- Levokabastin dan antazolin
Dermatitis alergika:
- mengurangi rasa gatal, edema, eritema
terfenadin > klorfeniramin thd urtikaria kronik
idiofatik
- urtikaria fisik (misal: dingin): cetirizin

PEMILIHAN H1 berdasarkan:
Efektivitas
Efek sedasi minimal
Aktivitas penderita
Efek sedasi kadang-kadang tidak terjadi pada
anak-anak, justru eksitasi yg terjadi
Pada dosis tinggi dapat terjadi agitasi, kejang,
koma dan bahkan kematian

2. Antiemetik:

Fenotiazin (prometazin) dng cara

menghambat reseptor D2 di saluran cerna
Etanolamin (doksilamin): hiperemesis
gravidarum
3. Motion sickness:
Skopolamin merupakan drug of choice
Prometazin: motion sickness dng mualmuntah
Dimenhidrinat & meklizin: gangguan
vestibuler
4. Anestesi lokal: prometazin dan
difenhidramin dlm dosis besar

KONTRAINDIKASI

1. Wanita hamil dan menyusui kecuali

prometazin, doksilamin dan terfenadin
2. Asma terutama anak-anak
3. Pengemudi atau orang yang menjalankan
mesin terutama generasi 1
4. Glaukoma dan hipertrofi prostat
5. Gangguan kardiovaskuler dan hepatik
terutama terfenadin dan aztemizol

EFEK SAMPING.

1. Generasi 1 yang sering terjadi yaitu sedasi

Gejala SSP lain: pusing, lesu, insomnia, tremor
Saluran cerna: hilangnya nafsu makan, mualmuntah, nyeri epigastrium dan diare
Efek muskarinik: kering mulut dan jalan nafas,
retensi urin dan disuria, gangguan penglihatan
2. Generasi 2 dapat menyebabkan TORSADES
DE POINTES, perpanjangan QT interval
(terfenadin & aztemizol) mungkin dikarenakan
dosis besar atau adanya gangguan hepatik
3. Generasi III: minimal, yg menonjol drowsiness

INTERAKSI OBAT:
Terfenadin, dan aztemizol ditambah antijamur
(itrakonazol, flukonazol dan mikonazol)
perpanjangan QT interval
Efek sedasi meningkat bila generasi 1 diberikan
bersama alkohol dan diazepam

Anti Histamin H2 (AH2)

AH2 adalah penghambat sekresi asam lambung yang kuat,
baik sekresi oleh rangsangan histamin, gastrin maupun
oleh zat lain.
AH2 menghambat secara kompetitif ikatan histamin dgn
reseptor H2 (reversibel) pada permukaan sel Parietal, dan
me konsentrasi cAMP intrasel.
AH2 menghambat secara sempurna sekresi HCl akibat
rangsangan oleh histamin dan gastrin, tetapi hanya
menghambat sebagian sekresi HCl oleh ACh dan
betanekol.
04/20/16

 Mengontrol asam lambung secara fisiologis

Simetidin (ETINIDIN)mempunyai cincin
imidazol
Ranitidin mempunyai senyawa furan
Famotidin, nizatidin, dan roksatidin
mempunyai senyawa tiazol
Lebih hidrofilik dari H1 dan mencapai SSP

 AH2 dapat > 90% sekresi asam lambung pada

malam hari
AH2 ini mempermudah 'healing process' dan
mencegah kambuh UP.
Termasuk AH2 ialah: Simetidin, Ranitidin,
Famotidin, Zanitidin.

04/20/16

MEKANISME KERJA :

Menghambat interaksi histamin dng reseptor H2

Mengurangi sekresi asam lambung, histamin,
gastrin, kolinomimetik (AINS), rangsangan vagal,
makanan terutama asam, insulin dan kopi
Mengurangi sekresi asam nokturnal dan basal
Mengurangi volume cairan lambung dan ion H+
Simetidin, ranitidin, dan famotidin: efek pd otot
polos lambung dan spinkter esofagus menurun
Nizatidin: menekan kontraksi otot lambung dng
cara menghambat asetilkolinesterase

1. Simetidin
Absorpsi per oral baik dan dapat diberikan juga secara i.v.
Distribusi ke seluruh tubuh, termasuk ASI dan dapat
menembus plasenta
Ekskresi terutama melalui urin.
Waktu paruh pendek, dan memanjang pada kelemahan fungsi
ginjal
pada payah ginjal dosis harus dikurangi.
Di inaktivasi secara lambat di hepar oleh sistem oksigenase
fungsi campuran mikrosom hepar
( 30%), dan selebihnya dieksresi ke dalam urin dalam bentuk
tidak berubah.
04/20/16

 Efek Samping
(1). Konfusi terutama terlihat pada Orang lanjut usia.
(2). Disfungsi seksual dan ginekomastia pada pria,
karena efek anti-androgenik simetidin yang mengikat
reseptor androgen.
(3). Leukopenia.
(4).Gangguan metabolisme beberapa obat seperti:
warfarin, teofilin,diazepam dan fenitoin, karena
Simetidin mengikat sitokrom P-450 dan me aktivitas
enzim mikrosom hati.

04/20/16

2. Ranitidin
Beda dengan Simetidin :
a. Ranitidin (dalam mg yang sama) 5-10 x lebih kuat
dari simetidin,
b. masa kerjanya lebih lama.
c. tidak punya efek anti androgenik,
d. efek perangsangan prolaktin tidak ada,
e. tidak mengganggu sitokrom 450 dan enzim
mikrosom hati, sehingga tidak menggangu
metabolisme obat-obat lain
Interaksi:
Antasid dosis tinggi dapat ketersediaan hayati simetidin
dan ranitidin. Pemberian bersama antasid dapat pH intragaster.
Sediaan: Tablet 150 mg. Dosis dewasa 2 x sehari 150 mg.
04/20/16

3.Famotidin

Efek farmakologi sama seperti ranitidin

Efeknya 20-160 x lebih kuat dari simetidin,
3-20 x > kuat dari ranitidin
Waktu paruh 2,5 - 4 jam dan masa kerja
lebih lama (12 jam)
Juga tidak berintegrasi dgn obat lain.

04/20/16

4. Nizatidin
Efek farmakologi dan potensi sama dengan
famotidin
Beda dgn Anti H2 di atas (eliminasinya
melalui metabolisme di hepar),
Nizatidin tidak dimetabolisme dan
eliminasinya melalui ginjal
Ketersediaan hayati hampir 100% (sedikit
sekali mengalami first-pass metabolism)
04/20/16

Indikasi
1. Syndrome Zollinger Ellison: dibutuhkan
dosis besar untuk menekan sekresi asam
yang disebabkan oleh gastrin
2. Penyakit Refluks Esofagal: dibutuhkan 2 X
dosis harian
3. Stress Ulcers: syndrome short bowel,
hipersekresi oleh karena mastositosis,
leukimia basofilik dan pre-anestetik

Antagonis H2
EFEK SAMPING
ESO Simetidin: pusing/sakit kepala, lesu, nyeri
otot, gangguan seksual, ginekomastia, diare
sedangkan somnolens dan bingung banyak terjadi
pada lansia. Gangguan seksual, penurunan libido
dan ginekomastia terjadi krn obat ini
meningkatkan prolaktin dan mengikat reseptor
androgen. Obat ini juga menghambat sitokrom P450 dan menimbulkan gangguan darah

ESO

ESO Ranitidin: bingung, ginekomastia,

gangguan seksual dan darah lebih rendah
dari simetidin
ESO Famotidin dan nizatidin: sakit
kepala, konstipasi dan diare
ESO Roksatidin:sakit kepala, mualmuntah, gangguan tidur
KONTRAINDIKASI
1. Hati-hati penggunaan simetidin pada
lansia dan gangguan hati
2. Hati-hati penggunaan ranitidin, famotidin,
nizatidin & roksatidin pada wanita hamil
3. Roksatidin: anak < 14 tahun

INTERAKSI OBAT
1. Karena menghambat sitokrom P-450, menghambat
metabolisme fenitoin, teofilin, siklosporin,
metopranolol, Ca antagonis, warfarin, antidepresan
trisiklik dan imipramin.
2. Simetidin juga menghambat sekresi tubular
prokainamid, dan meningkatkan metabolisme
etanol

3. Ranitidin menurunkan absorpsi diazepam dan juga

berinteraksi dengan teofilin dan metoprolol.
4. Nizatidin menghambat dehidrogenase dengan
alkohol.
5.

Roksatidin: belum diketahui