SIROSIS HEPATIS

A. Definisi
Sirosis hepatis adalah suatu penyakit dimana sirkulasi mikro, anatomi pembuluh darah
besar dan seluruh sistem arsitektur hepar mengalami perubahan menjadi tidak teratur dan
terjadi penambahan jaringan ikat (fibrosis) disekitar parenkim hati yang mengalami
regenerasi

19

. Batasan fibrosis sendiri adalah suatu penumpukan berlebihan matriks

ekstraseluler (seperti kolagen, glikoprotein, proteoglikan) di dalam hepar. Respons fibrosis

terhadap kerusakan hati bersifat reversibel. Namun pada sebagian besar pasien sirosis,
proses fibrosis biasanya ireversibel 13.
B. Etiologi
Penyebab utama sirosis di Amerika Serikat adalah hepatitis C (26%), penyakit hati
alkoholik (21%), hepatitis C plus penyakit hati alkoholik (15%), kriptogenik (18%),
hepatitis B, yang bersamaan dengan hepatitis D (15%), dan penyebab lain (5%), meliputi
hepatitis autoimun, sirosis bilier, drug induced liver disease, hemokromatosis, penyakit
Wilson, defisiensi alfa-1 antitripsin

(12)

. Sedangkan di Indonesia terutama akibat infeksi

virus hepatitis B dan C. Hasil penelitian di Indonesia menyebutkan bahwa virus hepatitis
B menyebabkan sirosis sebesar 40-50% dan virus hepatitis C 30-40%, sedangkan 10-20%
penyebabnya tidak diketahui, alkohol sebagai penyebab sirosis hati di Indonesia mungkin
frekuensinya kecil sekali karena belum ada datanya 11.
C. Patogenesis
Aktifasi SSH (sel stelata hepar) adalah respon yang terprogram yang terjadi dalam
urutan rangkaian yang saling mempengaruhi. Fase pertama dikenal sebagai inisiasi atau
fase pre inflamasi. Inisiasi mencakup perubahan cepat dalam ekspresi gen dan fenotip
yang menyebabkan respon sel terhadap sitokin-sitokin dan stimulus lainnya. Inisiasi
berhubungan dengan proses transkripsi dan induksi gen-gen awal secara segera. Fase
kedua dikenal sebagai perpetuasi, dimana terjadi penguatan fenotip teraktifasi dengan
memperkuat ekspresi dan respon dari sitokin. Komponen aktifasi berasal dari stimulasi
autokrin dan parakrin. (3,8,14).
Stimuli yang mengawali aktifasi SSH akan menyebabkan perubahan yang sangat
halus pada komposisi matriks seluler. Hepatosit dan sel Kuffper merupakan sumber yang
potensial dari reactive oxygen intermediates (ROI) dimana senyawa-senyawa ini

menyebabkan stimulasi perakrin dari SSH. Kerja senyawa ini diperkuat oleh deplesi
antioksidan pada sel hepar yang sakit. Hepatosit yang mengalami stress oksidatif
meningkatkan proliferasi dan sintesis kolagen. Ekspresi berlebihan enzim sitokrom
P4502E1 dalam SSh yang menyebabkan ROI akan merangsang ekspresi gen kolagen I,
dimana efek ini dapat dikurangi oleh antioksidan. (3,8,14).
Sel endotel mempunyai dua peranan pada aktifasi SSH. Perlukaan pada sel endotel
sinusoid akan merangsang produksi varian lanjutan dari fibroektin seluler ( EIIA
isoform ) yang akan berefek mengaktifasi SSH. Sel endotel mengubah transforming
growth factor-1 dari bentuk laten menjadi bentuk aktif fibrogenik melalui aktifasi
plasmin. (3,8,14).
Pendekatan molekuler untuk mengungkap regulasi gen SSH pada fase aktifasi awal
berhasil mengidentifikasi gen-gen yang berbeda. Proses cloning gen Kruppel-like factor
(KLF) zinc finger, Zf9/COPEB/GBF yang dikenal juga sebagai KLF6 dapat
mengidentifikasi proses regulasi gen pada aktifasi awal SSH, KLF6mRNA dapat
diinduksi secara cepat pada perlukaan hepar secara invivo dan pada biakan jaringan
dimana gen ini dapat meregulasi akumulasi matriks ekstra seluler. Sp1, kelompok dari
KLF berperan dalam aktifasi SSH, dan Basic transcription element binding protein 1
(BTEB1) menyebabkan peningkatan ekspresi gen kolagen. (3,8,14).
Perpetuasi dari aktifasi SSH melibatkan respon-respon fenotip penting yang
diakibatkan oleh peningkatan efek sitokin dan remodeling matriks ekstra seluler dimana
percepatan respon sitokin terjadi melalui banyak mekanisme dimana yang paling
menonjol adalah peningkatan ekspresi reseptor membrane sel dan percepatan proses
penyampaian sinyal. Reseptor tirosin kinase (RTKs) yang juga menyebabkan respon SSh
terhadap sitokin diperbanyak dalam jumlah besar selama perlukaan hepar. (3,8,14).
Tempat matrik sub endotel berdensitas rendah secara progresif diduduki oleh kolagen
yang kaya akan pembentuk fibril. Pergeseran yang fundamental dalam komposisi matrik
ini berpengaruh terhadap sifat dan kebiasaan hepatosit, endotel sinusoid, dan SSH. MES
pembentuk fibril mempercepat aktifasi SSh melalui interaksi integrin, dan perlekatan
dengan respetor tirosin kinase (3,8,14).
Respon fenotip SSH mempunyai ciri tersendiri. Respon ini mencakup poliferasi,
kontraktilitas, fibrogenesis, degradasi matrik, kemotaksis, hilangnya retinoid, dan
pelepasan sitokin serta kemoatraksi lekosit (4, 14).

Gambar 4. Respon fenotip SSH 4

1. Proliferasi
Peningkatan SSH selama perlukaan hepar berasalan dari proliferasi lokal sebagai
respon terhadap polypeptide growth factor, yang mana sinyalnya melalui reseptor
tirosin kinase. Plateled-Derived Growth Factor (PDGF) merupkana factor proliteratif
yang paling potensial dalam fibrosis hepar. Perlukaan menyebabkan peningkatan
PDGF dan kenaikan jumlah reseptor PDGF. (5,14,17).
2. Kontraktilitas
Merupakan mekanisme penting yang mendasari peningkatan resistensi portal
selama perlukaan hepar. Kunci utama stimulus kontraksi ini adalah endothelin-1 (ET1) yang merupakan bagian derivate autokrin. Peningkatan regulasi produksi ET-1
disertai dengan peningkatan enzim konversi endotelin-1 yang akan mengaktifkan ET1 laten. ET-1 juga mengatur proliferasi SSH. Sedikitnya ada 2 reseptor pasangan
protein G yang mempengaruhi efek ET-1. Reseptor ET tipe A dan B diekspresikan
pada SSH dalam kondisi diam dan kondisi aktif. Efek proliperatif ET-1 pada SSH
yang diam berhubungan dengan peningkatan aktifitas Ras/ERK yang mana dapat
dihambat oleh agonis ETA. Sebaliknya, efek penghambatan pertumbuhan dari ET-1
pada SSH yang aktif dipengaruhi oleh reseptor ETB melalui jalur prostaglandin /
cAMP yang menyebabkan pengurangan ERK dan c-Jun kinase (JNK). (5,14,17).
3. Fibrogenesis

TGF-1 merupakan stimulus dominant terhadap produksi MES. TGF-1

meningkat pada fibrosis hepar. Kerja sitokin ini dipercepat oleh urokinase-type
plasminogen activator. Pelepasan dan kerja sitokin ini dikontrol oleh protein intrasel.
Percepatan sinyal sitokin ini mendasari respon terhadap perlukaan pada SSH. Terjadi
peningkatan ikatan TGF-1 terhadap reseptornya (tipe I dan II), sementara reseptor
mRNA tipe II menurun selama aktifasi SSH. Pada SSH teraktifasi waktu paruh
kolagen (I)1 mRNA meningkat 20 kali lipat dibandingkan SSH yang diam. (5,14,17).
4. Degradasi matrik
Perubahan aktifitas matrik protease mengarah kepada proses remodeling MES
hepar selama masa perlukaan hepar. Perubahan ini secara langsung dan tak langsung
mempercepat aktifasi SSH. Seluruh komponen penting dalam proses degradasi matrik
ini diekspresikan oleh SSH. Matrik metalloproteinase-2 (MMP-2) dan stromelisin
(MMP-3) akan mendegradasi MES subendotel normal. Degradasi ini segera diikuti
penggantian

oleh kolagen pembentuk fibril yang

kemudian

mengaktifkan

pertumbuhan SSH dan produksi MMP-2 dalam jalur umpan balik positif. Bukti-bukti
menunjukkan bahwa efek fibril kolagen pada SSH dapat dipengaruhi oleh reseptor
tirosin

kinase

DDR2.

Melalui

peningkatan

regulasi

inhibitor

jaringan

metalloproteinase 1 dan 2 (TIMP-1 dan 2). SSH yang aktif dapat menghambat
aktifitas kolagenase interstitial. (5,14,17).
5. Kemotaksis sel stelata
Perpindahan langsung SSH aktif mempercepat akumulasi SSS di daerah yang
luka. PDGF dan monocyte chemotactic protein-1 (MCP-1) adalah kemoatraktan
terhadap SSH aktif, bukan terhadap SSH yang diam. Kemotaksis memerlukan
aktifator plasminogen untuk memperkuat degradasi matrik. (5,14,17).
6. Hilangnya retinoid
Hilangnya vitamin A intraseluler merupakan tanda aktifasi SSH. Belum
sepenuhnya dimengerti mengapa hilangnya retinoid diperlukan untuk aktifasi SSH
dan retinoid jenis apa yang berpengaruh terhadap percepatan dan pencegahan aktifasi
SSH. Metabolit kecil dari asam retinoid (RA) yaitu 9-cis RA dan 9,13-di-cis RA
mungkin berhubungan langsung dengan fibrogenesis karena dapat menstimulasi
aktifasi dari TGF-1 yang laten, sehingga meningkatkan aktifitas fibrogenetik. (5,14,17).
7. Pelepasan sitokin dan kemoatraksi lekosit
Peningkatan produksi dan atau aktifitas sitokin penting dalam aktifasi SSH yang
terus menerus. Hampir seluruh aktifasi SSH berhubungan dengan sitokin autokrin.

MES pada hepar dibutuhkan untuk tempat penyimpanan growth factor yang terikat,
SSH juga dapat menguatkan proses inflamasi melalui pelepasan kemoatraktan netrofil
dan monosit.
Kemokin inflamasi yang terpenting adalah colony-stimulating factor (CSF) dan
MCP-1. Sekresi MCP-1 diatur melalui stimulasi 1 integrin. Peningkatan regulasi
molekul-molekul adesi yang menyertai aktifasi SSH lebih lanjut memperkuat proses
inflamasi selama perlukaan hepar.
8. Resolusi fibrosis dan SSH
Selama proses penyembuhan jumlah SSH menuru sesuai dengan perbaikan
jaringan. Ekspresi TIMPs-1 dan 2 menurun secara cepat sementara metalloproteinase
untuk degadrasi matrik tetap dihasilkan, sehingga aktifitas kolagenase meningkat dan
matrik mengalamui degadrasi. Menjadi pertanyaan para ahli apa yang terjadi pada
SSH pada masa resolusi fibrosis? Ada dua kemungkinan jawaban yaitu SSH
mengalami proses reverse atau apoptosis. (5,14,17).
Pertanyaan yang belum terjawab, apakah SSh aktif mengalami reversi menjadi
bentuk diam? Stimulus yang mungkin dapayt mengontrol respon ini adalah
interleukin-10

(IL-10).

IL-10

menurunkan

regulasi

proses

inflamasi

dan

meningkatkan aktifitas kolagenase. IL-10 diinduksi saat aktifasi SSH dan memberikan
umpan balik sinyal sutokrin negative untuk membatasi akuimulasi jaringan ikat.
Regresi aktifasi SSH dimunkinkan oleh adanya penyusunan ulang MES subendotel
normal. Bila SSH berkembang di substrat membrane basal SSH akan menjadi bentuk
diam/nonaktif. Kemungkinan lainnya SSH mengalami apoptosis yang berhubungan
dengan penurunan ekspresi TIMP-1 selama fase penyembuhan (5,14,17).
D. Patofisiologi
Hubungan hati terhadap darah adalah unik. Tidak seperti kebanyakan organ-organ
tubuh, hanya sejumlah kecil darah disediakan pada hati oleh arteri-arteri. Kebanyakan
dari penyediaan darah hati datang dari vena-vena usus ketika darah kembali ke
jantung. Vena utama yang mengembalikan darah dari usus disebut vena portal (portal
vein). Ketika vena portal melewati hati, ia terpecah kedalam vena-vena yang
meningkat bertambah kecil. Vena-vena yang paling kecil (disebut sinusoid-sinusoid
karena struktur mereka yang unik) ada dalam kontak yang dekat dengan sel-sel hati.
Faktanya, sel-sel hati berbaris sepanjang sinusoid-sinusoid. Hubungan yang dekat ini
antara sel-sel hati dan darah dari vena portal mengizinkan sel-sel hati untuk

mengeluarkan dan menambah unsur-unsur pada darah. Sekali darah telah melewati
sinusoid-sinusoid, ia dikumpulkan dalam vena-vena yang meningkat bertambah besar
yang ahirnya membentuk suatu vena tunggal, vena hepatik (hepatic veins) yang
mengembalikan darah ke jantung 9.
Pada sirosis, hubungan antara darah dan sel-sel hati hancur. Meskipun sel-sel hati
yang selamat atau dibentuk baru mungkin mampu untuk menghasilkan dan
mengeluarkan unsur-unsur dari darah, mereka tidak mempunyai hubungan yang
normal dan intim dengan darah, dan ini mengganggu kemampuan sel-sel hati untuk
menambah atau mengeluarkan unsur-unsur dari darah. Sebagai tambahan, luka parut
dalam hati yang bersirosis menghalangi aliran darah melalui hati dan ke sel-sel hati.
Sebagai suatu akibat dari rintangan pada aliran darah melalui hati, darah tersendat
pada vena portal, dan tekanan dalam vena portal meningkat, suatu kondisi yang
disebut hipertensi portal. Karena rintangan pada aliran dan tekanan-tekanan tinggi
dalam vena portal, darah dalam vena portal mencari vena-vena lain untuk mengalir
kembali ke jantung, vena-vena dengan tekanan-tekanan yang lebih rendah yang
membypass hati. Hati tidak mampu untuk menambah atau mengeluarkan unbsurunsur dari darah yang membypassnya. Merupakan kombinasi dari jumlah-jumlah selsel hati yang dikurangi, kehilangan kontak normal antara darah yang melewati hati
dan sel-sel hati, dan darah yang membypass hati yang menjurus pada banyaknya
manifestasi-manifestasi dari sirosis. Hipertensi portal merupakan gabungan antara
penurunan aliran darah porta dan peningkatan resistensi vena portal

(1)

. Hipertensi

portal dapat terjadi jika tekanan dalam sistem vena porta meningkat di atas 10-12
mmHg. Nilai normal tergantung dari cara pengukuran, terapi umumnya sekitar 7
mmHg

(6)

. Peningkatan tekanan vena porta biasanya disebabkan oleh adanya

hambatan aliran vena porta atau peningkatan aliran darah ke dalam vena splanikus.
Obstruksi aliran darah dalam sistem portal dapat terjadi oleh karena obstruksi vena
porta atau cabang-cabang selanjutnya (ekstra hepatik), peningkatan tahanan vaskuler
dalam hati yang terjadi dengan atau tanpa pengkerutan (intra hepatik) yang dapat
terjadi presinusoid, parasinusoid atau postsinusoid dan obstruksi aliran keluar vena
hepatik (supra hepatik) 12.
Diagnosis hipertensi portal ditegakkan berdasarkan anamnesis, pemeriksaan fisis,
laboratorium, endoskopi, pencitraan, biopsi hati dan pengukuran tekanan vena porta.
Usaha penyelamat hidup seperti tindakan pembedahan endoskopik atau pemberian

obat-obatan terus berkembang. Untuk dapat mengelola dengan baik, diagnosis yang
tepat merupakan syarat mutlak 18.
Hipertensi portal adalah sindroma klinik umum yang berhubungan dengan
penyakit hati kronik dan dijumpai peningkatan tekanan portal yang patologis. Tekanan
portal normal berkisar antara 5-10 mmHg. Hipertensi portal timbul bila terdapat
kenaikan tekanan dalam sistem portal yang sifatnya menetap di atas harga normal 18.
Hipertensi portal dapat terjadi ekstra hepatik, intra hepatik, dan supra hepatik.
Obstruksi vena porta ekstra hepatik merupakan penyebab 50-70% hipertensi portal
pada anak, tetapi dua per tiga kasus tidak spesifik penyebabnya tidak diketahui,
sedangkan obs-truksi vena porta intra hepatik dan supra hepatik lebih banyak
menyerang anak-anak yang berumur kurang dari 5 tahun yang tidak mempunyai
riwayat penyakit hati sebelumnya 2.
Penyebab lain sirosis adalah hubungan yang terganggu antara sel-sel hati dan
saluran-saluran melalui mana empedu mengalir. Empedu adalah suatu cairan yang
dihasilkan oleh sel-sel hati yang mempunyai dua fungsi yang penting: membantu
dalam pencernaan dan mengeluarkan dan menghilangkan unsur-unsur yang beracun
dari tubuh. Empedu yang dihasilkan oleh sel-sel hati dikeluarkan kedalam saluransaluran yang sangat kecil yang melalui antara sel-sel hati yang membatasi sinusoidsinusoid, disebut canaliculi. Canaliculi bermuara kedalam saluran-saluran kecil yang
kemudian bergabung bersama membentuk saluran-saluran yang lebih besar dan lebih
besar lagi. Akhirnya, semua saluran-saluran bergabung kedalam satu saluran yang
masuk ke usus kecil. Dengan cara ini, empedu mencapai usus dimana ia dapat
membantu pencernaan makanan. Pada saat yang bersamaan, unsur-unsur beracun
yang

terkandung

dalam

empedu

masuk

ke

usus

dan

kemudian

dihilangkan/dikeluarkan dalam tinja/feces. Pada sirosis, canaliculi adalah abnormal

dan hubungan antara sel-sel hati canaliculi hancur/rusak, tepat seperti hubungan
antara sel-sel hati dan darah dalam sinusoid-sinusoid. Sebagai akibatnya, hati tidak
mampu menghilangkan unsur-unsur beracun secara normal, dan mereka dapat
berakumulasi dalam tubuh. Dalam suatu tingkat yang kecil, pencernaan dalam usus
juga berkurang 1.
E. Manifestasi klinis

Pada sirosis terjadi gangguan arsitektur hepar yang mengakibatkan kegagalan

sirkulasi dan kegagalan parenkim hepar yang masing- masing memperlihatkan gejala
klinis berupa 12:
a. Kegagalan parenkim hepar
1) Ikterus
2) Koma
3) Spider nevi
4) Alopesia pectoralis
5) Ginekomastia
6) Kerusakan hati
7) Rambut pubis rontok
8) Eritema palmaris
9) Atropi testis
10) Kelainan darah (anemia, hematon/mudah terjadi perdarahan)
b. Hipertensi portal
1) Varises oesophagus
2) Spleenomegali
3) Perubahan sumsum tulang
4) Caput meduse
5) Asites
6) Collateral veinhemorrhoid
7) Kelainan sel darah tepi (anemia, leukopeni dan trombositopeni)
Tabel 1. Klasifikasi Derajat Sirosis Hepatis Menurut Criteria Child-Pugh 18
Skor / parameter 1 (Ringan)
Bilirubin (mg%) <2,0
Albumin (gr%)
>3,5
Prothrombin
time
>70

2 (Sedang)
2,0 3,0
3,0 - < 3,5
40 70

3 (Berat)
> 3,0
< 3,0
< 40

Minimal sedang

Banyak (+++)

(+) (++)

Sukar

Mudah dikontrol
Std 1 dan II

dikontrol
Std III dan IV

(minimal)

(berat/koma)

(Quick%)
Asites
Hepatic
enchephalopathy

0
Tidak ada

F. Komplikasi Sirosis
1.

Edema dan ascites

Ketika sirosis hati menjadi parah, tanda-tanda dikirim ke ginjal-ginjal untuk
menahan garam dan air didalam tubuh. Kelebihan garam dan air pertama-tama
berakumulasi dalam jaringan dibawah kulit pergelangan-pergelangan kaki dan kakikaki karena efek gaya berat ketika berdiri atau duduk. Akumulasi cairan ini disebut
edema atau pitting edema. (Pitting edema merujuk pada fakta bahwa menekan sebuah
ujung jari dengan kuat pada suatu pergelangan atau kaki dengan edema menyebabkan
suatu lekukan pada kulit yang berlangsung untuk beberapa waktu setelah pelepasan
dari tekanan. Sebenarnya, tipe dari tekanan apa saja, seperti dari pita elastik kaos kaki,
mungkin cukup untk menyebabkan pitting). Pembengkakkan seringkali memburuk
pada akhir hari setelah berdiri atau duduk dan mungkin berkurang dalam semalam
sebagai suatu akibat dari kehilnagan efek-efek gaya berat ketika berbaring. Ketika
sirosis memburuk dan lebih banyak garam dan air yang tertahan, cairan juga mungkin
berakumulasi dalam rongga perut antara dinding perut dan organ-organ perut.
Akumulasi cairan ini (disebut ascites) menyebabkan pembengkakkan perut,
ketidaknyamanan perut, dan berat badan yang meningkat 15.

2.

Spontaneous bacterial peritonitis (SBP)

Cairan dalam rongga perut (ascites) adalah tempat yang sempurna untuk bakteribakteri berkembang. Secara normal, rongga perut mengandung suatu jumlah yang
sangat kecil cairan yang mampu melawan infeksi dengan baik, dan bakteri-bakteri
yang masuk ke perut (biasanya dari usus) dibunuh atau menemukan jalan mereka
kedalam vena portal dan ke hati dimana mereka dibunuh. Pada sirosis, cairan yang
mengumpul didalam perut tidak mampu untuk melawan infeksi secara normal. Sebagai
tambahan, lebih banyak bakteri-bakteri menemukan jalan mereka dari usus kedalam
ascites. Oleh karenanya, infeksi didalam perut dan ascites, dirujuk sebagai spontaneous
bacterial peritonitis atau SBP, kemungkinan terjadi. SBP adalah suatu komplikasi yang
mengancam nyawa. Beberapa pasien-pasien dengan SBP tdak mempunyai gejalagejala, dimana yang lainnya mempunyai demam, kedinginan, sakit perut dan
kelembutan perut, diare, dan memburuknya ascites 10.

3. Perdarahan dari Varices-Varices Kerongkongan (esophageal varices)

Pada sirosis hati, jaringan parut menghalangi aliran darah yang kembali ke jantung
dari usus-usus dan meningkatkan tekanan dalam vena portal (hipertensi portal). Ketika
tekanan dalam vena portal menjadi cukup tinggi, ia menyebabkan darah mengalir di
sekitar hati melalui vena-vena dengan tekanan yang lebih rendah untuk mencapai
jantung. Vena-vena yang paling umum yang dilalui darah untuk membypass hati
adalah vena-vena yang melapisi bagian bawah dari kerongkongan (esophagus) dan
bagian atas dari lambung 13.
Sebagai suatu akibat dari aliran darah yang meningkat dan peningkatan tekanan
yang diakibatkannya, vena-vena pada kerongkongan yang lebih bawah dan lambung
bagian atas mengembang dan mereka dirujuk sebagai esophageal dan gastric varices;
lebih tinggi tekanan portal, lebih besar varices-varices dan lebih mungkin seorang
pasien mendapat perdarahan dari varices-varices kedalam kerongkongan (esophagus)
atau lambung 13.
Perdarahan dari varices-varices biasanya adalah parah/berat dan, tanpa perawatan
segera, dapat menjadi fatal. Gejala-gejala dari perdarahan varices-varices termasuk
muntah darah (muntahan dapat berupa darah merah bercampur dengan gumpalangumpalan atau "coffee grounds" dalam penampilannya, yang belakangan disebabkan
oleh efek dari asam pada darah), mengeluarkan tinja/feces yang hitam dan bersifat ter
disebabkan oleh perubahan-perubahan dalam darah ketika ia melewati usus (melena),
dan kepeningan orthostatic (orthostatic dizziness) atau membuat pingsan (disebabkan
oleh suatu kemerosotan dalam tekanan darah terutama ketika berdiri dari suatu posisi
berbaring) 13.
Perdarahan juga mungkin terjadi dari varices-varices yang terbentuk dimana saja
didalam usus-usus, contohnya, usus besar (kolon), namun ini adalah jarang. Untuk
sebab-sebab yang belum diketahui, pasien-pasien yang diopname karena perdarahan
yang secara aktif dari varices-varices kerongkongan mempunyai suatu risiko yang
tinggi mengembangkan spontaneous bacterial peritonitis 13.
4.

Hepatic encephalopathy
Beberapa protein-protein dalam makanan yang terlepas dari pencernaan dan
penyerapan digunakan oleh bakteri-bakteri yang secara normal hadir dalam usus.
Ketika menggunakan protein untuk tujuan-tujuan mereka sendiri, bakteri-bakteri
membuat unsur-unsur yang mereka lepaskan kedalam usus. Unsur-unsur ini kemudian

dapat diserap kedalam tubuh. Beberapa dari unsur-unsur ini, contohnya, ammonia,
dapat mempunyai efek-efek beracun pada otak. Biasanya, unsur-unsur beracun ini
diangkut dari usus didalam vena portal ke hati dimana mereka dikeluarkan dari darah
dan di-detoksifikasi (dihliangkan racunnya) 2.
Seperti didiskusikan sebelumnya, ketika sirosis hadir, sel-sel hati tidak dapat
berfungsi secara normal karena mereka rusak atau karena mereka telah kehilangan
hubungan normalnya dengan darah. Sebagai tambahan, beberapa dari darah dalam
vena portal membypass hati melalui vena-vena lain. Akibat dari kelainan-kelainan ini
adalah bahwa unsur-unsur beracun tidak dapat dikeluarkan oleh sel-sel hati, dan,
sebagai gantinya, unsur-unsur beracun berakumulasi dalam darah 2.
Ketika unsur-unsur beracun berakumulasi secara cukup dalam darah, fungsi dari
otak terganggu, suatu kondisi yang disebut hepatic encephalopathy. Tidur waktu siang
hari daripada pada malam hari (kebalikkan dari pola tidur yang normal) adalah
diantara gejala-gejala paling dini dari hepatic encephalopathy. Gejala-gejala lain
termasuk sifat lekas marah, ketidakmampuan untuk konsentrasi atau melakukan
perhitungan-perhitungan, kehilangan memori, kebingungan, atau tingkat-tingkat
kesadaran yang tertekan. Akhirnya, hepatic encephalopathy yang parah/berat
menyebabkan koma dan kematian 2.
Unsur-unsur beracun juga membuat otak-otak dari pasien-pasien dengan sirosis
sangat peka pada obat-obat yang disaring dan di-detoksifikasi secara normal oleh hati.
Dosis-dosis dari banyak obat-obat yang secara normal di-detoksifikasi oleh hati harus
dikurangi untuk mencegah suatu penambahan racun pada sirosis, terutama obat-obat
penenang (sedatives) dan obat-obat yang digunakan untuk memajukan tidur. Secara
alternatif, obat-obat mungkin digunakan yang tidak perlu di-detoksifikasi atau
dihilangkan dari tubuh oleh hati, contohnya, obat-obat yang dihilangkan/dieliminasi
oleh ginjal-ginjal 2.
5. Hepatorenal syndrome
Pasien-pasien dengan sirosis yang memburuk dapat mengembangkan hepatorenal
syndrome. Sindrom ini adalah suatu komplikasi yang serius dimana fungsi dari ginjalginjal berkurang. Itu adalah suatu persoalan fungsi dalam ginjal-ginjal, yaitu, tidak ada
kerusakn fisik pada ginjal-ginjal. Sebagai gantinya, fungsi yang berkurang disebabkan
oleh perubahan-perubahan dalam cara darah mengalir melalui ginjal-ginjalnya.
Hepatorenal syndrome didefinisikan sebagai kegagalan yang progresif dari ginjal-

ginjal untuk membersihkan unsur-unsur dari darah dan menghasilkan jumlah-jumlah

urin yang memadai walaupun beberapa fungsi-fungsi penting lain dari ginjal-ginjal,
seperti penahanan garam, dipelihara/dipertahankan. Jika fungsi hati membaik atau
sebuah hati yang sehat dicangkok kedalam seorang pasien dengan hepatorenal
syndrome, ginjal-ginjal biasanya mulai bekerja secara normal. Ini menyarankan bahwa
fungsi yang berkurang dari ginjal-ginjal adalah akibat dari akumulasi unsur-unsur
beracun dalam darah ketika hati gagal. Ada dua tipe dari hepatorenal syndrome. Satu
tipe terjadi secara berangsur-angsur melalui waktu berbulan-bulan. Yang lainnya
terjadi secara cepat melalui waktu dari satu atau dua minggu 2.
6.

Hepatopulmonary syndrome
Jarang,

beberapa

pasien-pasien

dengan

sirosis

yang

berlanjut

dapat

mengembangkan hepatopulmonary syndrome. Pasien-pasien ini dapat mengalami

kesulitan bernapas karena hormon-hormon tertentu yang dilepas pada sirosis yang telah
berlanjut menyebabkan paru-paru berfungsi secara abnormal. Persoalan dasar dalam
paru adalah bahwa tidak cukup darah mengalir melalui pembuluh-pembuluh darah kecil
dalam paru-paru yang berhubungan dengan alveoli (kantung-kantung udara) dari paruparu. Darah yang mengalir melalui paru-paru dilangsir sekitar alveoli dan tidak dapat
mengambil cukup oksigen dari udara didalam alveoli. Sebagai akibatnya pasien
mengalami sesak napas, terutama dengan pengerahan tenaga 13.
7. Hypersplenism
Limpa (spleen) secara normal bertindak sebagai suatu saringan (filter) untuk
mengeluarkan/menghilangkan sel-sel darah merah, sel-sel darah putih, dan plateletplatelet (partikel-partikel kecil yang penting uktuk pembekuan darah) yang lebih tua.
Darah yang mengalir dari limpa bergabung dengan darah dalam vena portal dari usususus. Ketika tekanan dalam vena portal naik pada sirosis, ia bertambah menghalangi
aliran darah dari limpa. Darah tersendat dan berakumulasi dalam limpa, dan limpa
membengkak dalam ukurannya, suatu kondisi yang dirujuk sebagai splenomegaly.
Adakalanya, limpa begitu bengkaknya sehingga ia menyebabkan sakit perut 2.
Ketika limpa membesar, ia menyaring keluar lebih banyak dan lebih banyak selsel darah dan platelet-platelet hingga jumlah-jumlah mereka dalam darah berkurang.
Hypersplenism adalah istilah yang digunakan untuk menggambarkan kondisi ini, dan
itu behubungan dengan suatu jumlah sel darah merah yang rendah (anemia), jumlah

sel darah putih yang rendah (leucopenia), dan/atau suatu jumlah platelet yang rendah
(thrombocytopenia). Anemia dapat menyebabkan kelemahan, leucopenia dapat
menjurus pada infeksi-infeksi, dan thrombocytopenia dapat mengganggu pembekuan
darah dan berakibat pada perdarahan yang diperpanjang (lama) 13.
8. Kanker Hati (Hepatocellular Carcinoma)
Sirosis yang disebabkan oleh penyebab apa saja meningkatkan risiko kanker hati
utama/primer (hepatocellular carcinoma). Utama (primer) merujuk pada fakta bahwa
tumor berasal dari hati. Suatu kanker hati sekunder adalah satu yang berasal dari mana
saja didalam tubuh dan menyebar (metastasizes) ke hati 13.
G. Penatalaksanaan
Pengobatan sirosis hati pada prinsipnya berupa :
1. Simtomatis
2. Supportif, yaitu :
a. Istirahat yang cukup
b. Pengaturan makanan yang cukup dan seimbang; misalnya : cukup kalori, protein
1gr/kgBB/hari dan vitamin
c. Pengobatan berdasarkan etiologi
Misalnya pada sirosis hati akibat infeksi virus C dapat dicoba dengan
interferon. Sekarang telah dikembangkan perubahan strategi terapi bagian pasien
dengan hepatitis C kronik yang belum pernah mendapatkan pengobatan IFN seperti
a) kombinasi IFN dengan ribavirin,
b) terapi induksi IFN
c) terapi dosis IFN tiap hari
a. Terapi kombinasi IFN dan Ribavirin terdiri dari IFN 3 juta unit 3 x
1) seminggu dan RIB 1000-2000 mg perhari tergantung berat badan (1000mg
untuk berat badan kurang dari 75kg) yang diberikan untukjangka waktu
24-48 minggu.
2) Terapi induksi Interferon yaitu interferon diberikan dengan dosis yang
lebih tinggi dari 3 juta unit setiap hari untuk 2-4 minggu yang dilanjutkan
dengan 3 juta unit 3 x seminggu selama 48 minggu dengan atau tanpa
kombinasi dengan RIB.

3) Terapi dosis interferon setiap hari. Dasar pemberian IFN dengan dosis 3
juta atau 5 juta unit tiap hari sampai HCV-RNA negatif di serum dan
jaringan hati.
Pengobatan yang spesifik dari sirosis hati akan diberikan jika telah terjadi
komplikasi seperti :
1. Ascites
2. Spontaneous bacterial peritonitis
3. Hepatorenal syndrome
4. Ensefalophaty hepatic
Selain itu, pengendalian proses fibrosis hepatic dapat dilakukan dengan

berbagai

modalitas.
1. Pada fibrosis yang progresif atau yang sudah berlangsung dapat dilakukan dengan cara :
a. Mengurangi proses inflamasi
1). Mengobati penyakit dasar.
2). Pemberian anti inflamasi seperti Interleukin-10 dan inhibitor
TNF.
3). Antioksidan untuk menekan respon finbrosis karena kerusakan
akibat proses oksidasi.
b. Menghambat atau mengurangi aktivasi SSH dengan memakai :
1). Interferon Gamma atau Interferon alfa.
2). Hepatocyte Growth Factor.
3). Peroxisome Proliferators = Activated Receptor Ligand.
c. Prepetuasi aktifasi SSH :
1). Memakai transforming growth factor -1 antagonist untuk
menekan sintesis dan mempercepat degadrasi matrik.
2). Antagosis PDGP untuk mengurangi po;iferasi SSH.
3). Memakai Nitric oxide dan ACE inhibitor untuk menghambat
poliferasi SSH.
d. Mempengaruhi sekresi matrik yang kaya kolagen oleh SSH:
1). Mengurangi fibrosis, memakai ACE inhibitor, inhibitor
polihidroksilase, interferon gamma dan antagonis reseptor
endotelin.

2. Mempercepat atau memulai penyembuhan fibrosis dengan cara:

a. Apoptosis SSH menggunakan Glikotoksin atau nerve growth factor.
b. Degradasi matrik kaya kolagen dengan memakai metalloproteinase.

Pemakaian

antagonis TGF -1 dan relaksin untuk mengurangi regulasi TIMPs dan untuk
meningkatkan aktifitas metalloproteinase.
Pada terapi antifibrotik yang menjadikan SSH sebagai target spesifik maka obat-obat
yang dipakai idealnya harus memenuhi persyaratan berikut yaitu :
1. Harus secara spesifik menjadikan SSH yang teraktifasi sebagai target, dan

tidak

berikatan dengan miofibroblas pada jaringan tubuh lainnya atau pada SSH yang non
aktif.
2. Harus dapat mencapai daerah yang mengalami fibrogenesis aktif.
3. Harus dapat ditoleransi oleh system imun dan tidak diikat oleh system
retikuloendotelial.
Hingga saat ini belum ada obat-obatan yang memenuhi seluruh syarat diatas. Buktibukti terakhir menyatakan bahwa protein-protein seperti Mannose-6- phosphate yang
bergabung dengan human serum albumin (M6P-HAS) yang terikat kereseptor M6p/insulin
like growth factor II dan suatu peptide siklik yang bergabung dengan HAS. (pCVI-HAS)
yang dapat mengenali reseptor kolagen tipe VI, dapat mempengaruhi pengabunggan zat
kimia tertentu yang dapat menyebabkan agen anti fibrotik secara selektif menjadikan SSH
sebagai targetnya.