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NEOPLASIA I - robbins

NEOPLASIA I - robbins

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DEFINICIONES Prodllctoa.

prdtelco~ de los MECAt-lISMOS DE INVASION Virus DNA oncogenlc05
onc¢jJ~nes 'y METAsTASIS Virus RNA oncogenicos
NOMENCLATURA AolJvacion deJo$ oncogeneS Invosl6n de la matriz Helicobaeter pylori
CARACTE;RiSTlCAS DE LAS GENES SUP~ESORES D~~ CANCER extrocelular
NeOPlASI~S BENIGNAS Dlserninoclon vascular DEFENSAS DEL HUESPED
YMALIGNAS Productos proteicos y cisentamiento de las FRENTE A LOS lUMORES:
de los genes supresores celulqs fumoroles INMlJNIDAD TUMORAL
DIFERENCIACION y ANAPLASIA del concer ~enefica molecular
GENES QUE REGULAN de los metastasis ANJiGENOS TUMORALES
VElOCIDAD DE CRECIMiENTO LA APOPTOSIS AGElNTES CARCINOGENOS MECANISMOS EFE'CTORE.S
INVASION LOCAL GENES QUE REG~JLAN 'Y SUS INTERACCIONES ANTITUMORALES
METAsTASIS LA REl>ARACION DEL DNA CEJ,.ULARES INMUNOVIGILANCIA
Vias de dlsemlnacion TELOMEROSY CANCER CARCINOGENESIS QUiMICA MANIFESTACIONES
EPIDEMIOlOGiA BASES MOLECULARES Foses de 10 carcinogenesis CLiNICAS DE LOS
iNCIOENCIA DEL CANCER DE LA. CARCINOGENESIS qufmlca TUMORES
DE MULTIP~ES PASOS Iniciacion de 10 EfECTOS DEL TUMOR EN EL
FACTORES GEOGRAFICOS Y ALTERACIOl\lES DEL CARlon PO carcinogimesls HUESPED
AMBIEN'I'ALES EN LOS tUMORE$ Promoclon de 10 Efectos locales y hormoneles
EDAD BIOlOGiA DEL carcinogenesis Caquexie del cancer
Corclnogenos quimicos
HERENCIA C.RECIMIENTO TUMORAL Sindromes porcneoplasicos
CINETICA DELCRECIMIENTODE CA[;!CINOGENESIS POR GRAPACION
TRASTORNOS PRE"NEOpLASICOS !lAPIACION
ADQUIRIDOS LAS cELULAS TUMORALES Rayos ullravloleta y ESTAPIFICACI6N
DE lOS TUMORES
BASES MOLECULARES DEL ANGIOGENESIS TUMORAL Rddlaclon ionizante DIAGNOSTICO ANAUTICO
CANCER PROGRESION Y HETEROGENE'IDAD CARCINOGENOS VIRAlES DEL CANCER
ONCOGENES V CANCER DEL TUMOR V MICROBIANOS Neoplasias

En Estados Unidos, miis de un millen de personas descubren, cada afio, que padecen algtin tipo de cancer. Afortunadamente, rnuchos de estes tumores pueden ser curados. Sin. embargo, y segiin los calculos de la American Cancer Society, en 1998 se

produjeron por esta causa unas 564 000 defunciones, equivalentes a alrededor del 23 % de Ia mortalidad total I. S610 las enfermedades cardiovasculares producen 1,111 mayor .aumero de rnuertes, No obstante, las estadfsticas mas recientes tambien

278 • Capitulo 8 NEOPLASIAS

proporcionan alguna buena noticia: por primera en la segunda mitad del siglo, la mortalidad par cancer descendi6 en cada uno de los afios transcurridos entre 199] y 1995. Asipues, sehan 10- grade algunos progresos pero el problema sigue siendo abrumador, A cootinuaci6n, se abordaran los tumores benignos y malignos, pero, naturalmenre, prestando mas atencion a estes illtimos. Nos centraremos en La morfologfa basics y en las caracterfsticas del comportarniento de las neoplasias y en nuestros actuales conocimientos sobre las bases moleculares de la carcinogenesis. Tambien se expondran las interacciones del tumor con el huesped y la forma en que esee responde al tumor. Aunque una exposicion sobre e1 tratamiento sobrepasarfa los lfrnites del capitulo, debemos indicar que eo much as formas de cancer, y especialmente en leucemias y linfomas, se han conseguido enonnes mejorias en los indices de supervivencia a los cinco afios. En Ia actnalidad, se esw'n lograodo curar 0 detener un nrimero de canceres muy superior al de cualquier epoca anterior.

DEFINICIONES

Neoplasia significa, literalmente, «nuevo crecimienn» y e1 nuevo crecimiento es la neoplasia. El termino tumor se aplico pritnero a la tnmefacci6n debida a la inflamacion. Tambien las neoplasias pueden dar lugar a tnmefaccion y, par falta de usn, el sen Lido no neoplasico de tumor caduca hace mucho tiempo; par tanto, ese termino equivale ahora aJ de neoplasia. La oncologta (del Griego, OI"l(;OS, tumor) es el estudio de los tumores y neoplasias. Cancer es la [orma comur; de designar a todos los tumores malign os. Aunque los orfgenes antiguos del termino no se conocen coo certeza, probablemente deriva de Ia palaora Latina para cangrejo, cancer, porque el tumor se «adhiere a todo 10 que agaITa, con la rnisma obstinaci6n que un cangrejo».

Aunque todos los medicos saben ]0 que quieren decir cuando emplean el termino neoplasia, resulto sorprendentemente diffcil establecer una definicion exacta del mismo, EI eminente oncologo britanico Sir Rupert WiJlis2 fue el que mas se acerc6: «Una neoplasia es una masa anormal de tejido, con un crecimiento que sobrepasa aJ de los tejidos normales y no coordioado con el de estos, que conserva el mismo caracter excesivo una vez concluido el estfmulo que provoco el cambio». A esta definicion podrfamos aiiadir que Ia masa anormal carece de objeto, ataca al huesped y es practicamente autonoma, Ataca al huesped en la medida en que el crecimiento del tejido neoplasico compite con los tejidos y celulas norrnales pOT el suministro de energfa y los sustratos nutritlvos. Es autonoma en tanto que medra en un paciente que esta perdiendo su vitalidad, aunque es evidente que esta autonomfa no es total. En ultimainstancia, todas las neoplasias dependen del buesped para obtener su nutricion y aporte vascular; rnuchas de e1Jas precisan, ademas, un soporte endocrine.

NOMENCLATURA

Todos Los tum ores, benignos 'y malign os, tienen dos componentes basicos: I) las celulas neoplasicas proliferantes que constituyen su parenquima y 2) su estroma de sosten, constituido por tejido conjuntivo y vases sanguineos. Aunque las ce-

lulas parenquirnarosas constituyen el «borde agresivo» de las neoplasias y, en consecuencia, determinan la naturaleza de estas, el crecimiento y la evolucion de las mismas dependen de su estrorna, Les es indispensable un adecuado aporte sangulneo al estroma y e! tejido conjuntivo de este es e] que properciona ese soporte necesario. En algunos tumores, este soporte del estroma es escaso y la neoplasia es blanda y camosa, En oeasiones, las celulas parenquimatosas estimulan la fonnaci6n de un estroma de colageno abundante, propiedad conocida como desmoplasia. Algunos tumores, como, por ejemplo, algunos canceres de la mama femenina, son escirros 0 de consistencia petrea, Sin embargo, la nomenclatura oncologies se basa en los componentes parenquimatosos.

Tumores benignos. En general, los tumores benignos se designan afiadiendo el sufijo -oma al nornbre de la celula de la que proceden, En los rumores de celulas mesenquimalesse sigue, en general, esta regJa. Por ejemplo, LID tumor benigno originado en las celulas fibroblasticas se llama fibroma, un tumor cartilaginoso es un condroma y un tumor de osteoblastos sera un osteoma. Por el contrario, la nomenclatura de los tumores epiteliales benignos es mas compleja y se clasifican de varias formas, unos segun las celulas en las que se origin all, otros segun su arquitectura microsc6pica y otros, incluso, pot sus patrones macrosc6picos.

Se denominan adenomas las neoplasias epiteliales benignas que forman patrones glandulares, aSI como los turnores derivados de las glandulas aunque no reproduzcan, necesariamente, su patron. Eo consecuencia, una neoplasia epitelial benigna procedente de las celulas tubulares renales y que forma abundantes y pequefias glandulas densamente agrupadas se denominara adenoma, al igual que una rna a heterogenea de celulas corticales suprarrenales que crecen sin patron distintivo alguno. Las neoplasias epiteliates benignas que creeen reproduciendo, micro 0 rnacroscopicamente, estructuras en forma de dedo de guante 0 verrucosas que ptotruyen des de las superficies epiteliales se conocen como papilomas (Fig. 8-1). Las que dan lugar a grandes masas qufsticas, como eo el ovario, reciben el nombre de cistadenomas. Algunos tumores forman

Figura 8·1

Polipo del colon con proyecciones digitiformes dirigidas hacia la luz. (Cortesfa del Dr. Trace Worrell. Departamento de Anatornfa Patologica, University of Texas Southwestern Medical School. Dallas, TIC)

Figura 8-2

P6lipo del colon. A. Este tumor glandular berrigno (adenoma) se proyecta bacia la luz colica, permanccieudo unido a la mucosa mediante un tallo evidenteo 8, Aspecio macroscopico de varios p6lipos del colon,

Capitulo 8 NEOPLASIAS • 279

papilas que penetran en espacios qufsticos y se conocen como cistadenomas papilares. Cuando una neoplasia, benigna a maligna, produce una proyeccion visible a simple vista sabre una superficie mucosa y crece, por ejemplo, hacia la Iuz del est6- mago 0 del colon, se habla de p6Upo (Fig. 8-2) .. Conviene reservar este termino para los tumores benignos, denominando cdnceres polipoides a los polipos malignos.

Tumores malignos, La nomenclatura de los tumotes rnaIignos sigue, en gran medida, el esquema uti1izado en las neoplasias benignas, con algunas adiciones. Los tumores malignos que nacen de los tejidos mesenquimales sue len denominarse sarcomas (del Griego, sar, carnoso), porque, en general. poseen muy poso estroma conjuntivo y, en consecuencia, su consistencia es blanda (p. ej., fibrosarcoma, liposarcoma, leiomiosarcoma, 0 cancer del tejido muscular liso, y rabdomiosarcoma 0 cancer del tejido muscular estriado). Las neoplasias malignas de origen epitelial, derivadas de cualquieta de las tres capas germinales del embrion, se denorninan carcinomas. Par tanto, el cancer que nace de la epiderIlUS, de origen ectodermico, es un carcinoma, al igual que el que surge de las celulas de los nibulos renales, de origen mesodermico, 0 del derlvado de las celulas endodermicas del revestimiento gastrointestinal. Los carcinomas se definen can mayor precision: los que tienen un patron microscopico de crecimiento glandular se llaman adenocarcinomas, y los que proceden de celulas escamosas identificables procedentes de cualquiera de los epitelios pavimentosos estratificados del Ofganismo se llaman escamosos 0 epidermoides. Ademas, cuando es posible se especifica siempre el organo de origen (p. ej., adenocarcinoma renal 0 carcinoma epiderrnoide broncogenico), No es rare, sin embargo, que un cancer este formado por celulas muy primitivas e indiferenciadas, por 10 que s610 puede denominarsele tumor maligno poco diferenciado

o indiferenciado,

En casi rodas las neoplasias, benignas y malign as, las celulas parenquimatosas son muy parecidas entre sf, como si deri-

varan de una unica progenitors, como de hecho sabemos que OClUTe en muchos casos, Sin embargo, en raras ocasiones, la diferenciacion clivergente de una sola linea celular parenquimatosa da lugar a los llamados tumares mixtos, cuyo mejor ejernplo es el tumor mixto de las glandulas salivales. Estos tumores poseen componentes epiteliales diserninados en un estroma mixoide que a veces contiene islotes de aspecro cartilaginoso 0 incluso oseo (Fig. 8-3). Se cree que [ados estos elementos nacen de eelulas epiteliales y mioepiteliales de origen salival, por 10 que la denominacion mas exacta de estes tumores es la de adenoma pleomorfo. La inrnensa mayorf.a de las neoplasias, incluidos los tumores rnixtos, estan compuestas pOT celulas que representan una unica capa germinal. EI te-

Figura 8-3

Este tumor mixto de la glandula parotida contiene celulas epiteliales formando conductos y un estrorna mixnide similar al cartflago. (Cortes fa del Dr. Trace Worrell. Departamento de Anatomfa Patol6gica. University of Texas Southwestern Medical School. Dallas, TX.)

280 • Capitulo 8 NEOPLASIAS

ratoma por el contrario, esta formado pOl' distintos tipos parenquimatosos que representan mas de una de estas capas, a rnenudo las tres. Nacen de celulas totipotenciales y, como es 16gico, se encuentran sobre todo en las g6nadas, aunque a veces tambien aparecen en restos de celulas primitivas que quedaron secuestrados en otros lugares, Las celulas totipotenciales se diferencian bacia varias llneas gerrninales produciendo, pot ejemplo, estructuras que pueden identificarse como piel, musculc y tejido adiposo, epitelio intestinal, elementos dentarios y, de heche, cualquier tejido del organismo, Un patron particularmente frecueote es el del teratoma quistico ovarico (quiste dermoide), que se diferencia obre todo bacia llneas ectodermicas, formando un tumor qufstico revestido por piel cornpleta, con pelos, glandnlas sebaceas y t [idos dentarios (Fig. 8-4).

En Ia Tabla 8-1 se presenta la nomenclatura de las formas mas trecuentes de neoplasia. De esta recopilacion se deduce que bay algunos terminos inadecuados pero arnpliamente utilizados. Desde hace generaciones, los carcinomas de los rnelanocitos 5e conoeen como melanomas. aunque 10 correcto seria llamarlos melanocarcinomas. De igual forma, a los carcinomas de origen testicular se leg sigue llamando testamdamenre seminomas. Hay otros mucho casos en los que una denorninacion aparentemente inocua esconde un comportamiento terrible 0, par e1 contrario, casos eo los que se aplican terminos orninosos a lesiones generalmente triviales. ASI, un resto ectopica de lejido normal se conoce a veces como coristoma, como sucede, por ejemplo, con los Didos de celulas suprarrenales que persisten bajo la capsula del rii:i6n. Otras veces, un resto de tejido pancceatico de aspecto nodular en Ia mucosa del intestine delgado puede confnndirse con una neoplasia, justificando en parte el empleo de un termino que irnplica Ia existencia de un tumor. Tambien, una diferenciacion aoerrante puede dar Ingar a una rnasa de celulas desorganizadas, pero maduras y especializadas, 0 a un tejido propio de otra localizacion, al que se denornina hamartoma. AsC lin hamartoma pulmonar puede contener islotes de cartflago, vasos sanguineos, estructuras de tipo bronquial y tejido linfoide 0, a veces, set puramente cartilaginoso 0 angiornatoso. Aunque pueden

ser considerados neoplasias benignas, el gran parecido de estos tejidos con el cartflago a los vasos normales y In rnezcla ocasional de otras estructuras hacen pensar en uu origen hamartomatoso, En cualquier caso, los hamartomas son siempre benignos.

La nomenclatura de los tumores es itnportante, porque las denominaciones especfficas conllevan implicaciones clfnicas igualmente especfficas, El termino, historicamente consagrado, de seminoma indica una forma de carcinoma que tiende a diseminarse por los ganglios linfaticos a 10 largo de las cadenas que siguen a las arterias ilfacas y la aorta. Adernas, es un tumor muy radiosensible y puede ser erradicado con radioterapia; pocas veces causa la muerte del que 10 padece. Por el contrario, el carcinoma embrionario del testJcuLo no es radiosensible, tiende a invadir los tejidos vecinos mas alla de los lfmites de16rgano y se dlsemina par todo eJ organismo, Existen otros tipos de neoplasias testiculares, por 10 que 1a denorninacion cancer de testiculo dice poco sobre su comportamieato clfnico,

CARACTERISTICAS DE LAS NEOPLASIAS BENIGNAS Y MALIGNAS

En la inmensa mayorfa de los casos, La distincion entre una neoplasia benigna y otra rnaligna puede hacerse morfologicamente can considerable certeza: a veces, sin embargo, el tumor desafia cualquier intento de clasificacion, Se ba dicbo que «no todos los tumores son, necesariamente, benignos 0 malignos». Ciertas caracteristicas anatomicas indican inocuidad, mientras que otras apuntan bacia un potencial canceroso, En ultima Instancia, todo diagnostico morfologico es subjetivo y constituye una predicci6n sobre-Ia futura evolucion de la neoplasia. En ocasiones, esta prediccion so ve complicada por 1a notable discrepancia entre el aspecto morfologico del tumor y su conducta biologica: una cara inocente puede ocultar una naturaleza malvada. Sin embargo, estas ambiguedades 0 engatios no son habituates: existen criterios que permiten distinguir

Figura 8-4

A. Imagen macrosccpica de un teratoma qufstico del ovario, abierto. Observese la presencia de pelo, material sebaeeo y dierues. B, Imagen rnicroscopica de un tumor similar, en Ia que se aprecian piel. glandulas sebaceas, celulas adiposas y un haz de tejido nervioso (j/echa).

Capitulo 8

NEOPLASIAS • 281

Tabfd ,-I,

Tejido de origen

Benigno

Maligno

Formado por un so.lo. IIpo. de celulas parenqulmatosos Tnmores mesenquimales

Tejido ccnjuntivo '/8U8 cerivados

Endotelio y tejidos relacionados

vases sangujneos Linfaticos Sinovia Mesotelio

Cub i e rtas del encefalo

C61ula> sangufneus y emparentadus Ci!hllas hematopoyeucas

Tejidos Iinfoides

Mtisculo

Lise

Estriado

Tumores epiteliales

EpiteJio escamoso estrauficado Celulas basales de la piel 0 los anejos Revestimientos epiteliales

Glandulae 0 conductos

vr (1.1 respi rarorias

Neuroectoderm 0 Bpi rello renal Hepatocitos

Via urinaria (epitelio de transicion) Place n tari 0 (trofo blasto)

Testicular (celulas germinales)

Mas de un tlpo de celu/as neop/asicas: lumofes mix/os, habitualmente dertvados de uno copo germinal

Glalldulas salivates

Mama

Pri mordi 0 reo al

Mas de un tipo. de ci~/ulas neop/as/cas,. derivado de mas de una linea germinal; terotOgeno

Celulas totipoienciales de las g6nadas

e de los res los ern bri on arios

Fibroma Lipoma Condroma Osteoma

Fibrosarcoma Lipos arco rna Condrosarcoma Osteosarcorn a

Hemangioma Linfangioma

An glosarcoma Linfangiosarcorna Sarcoma. sinovial Mesotelioma

Meni ngi Om a agresivo (.inv:Sor)

Meningioma

Leu cemias Linfornas malignos

Leiornioma Rabdorniorna

Leiorniosnrcorna Rabdorniosarcoma

Papiloma escamoso

Carcinoma de celulas escamosas 0 epidermoide Carcinoma 0 epitel ioma basocel ular

Adenoma Papitorna Cistadenoma

Adenocarci noma Care inomu papi I ar Cistadenooarcinoma Carcinoma bronquial

Adenoma bronquial (carcinoide) Melanoma rnaligno

Carci noma de celulas renales Hcpaiocarcinoma, carcinoma hepatocelular Carcinoma trans; ci onal

Coriocarcinoma

Seminoma

Carcinornaernbrionarto

Neva

Adenoma tubular rena] Adenoma hepatico Papiloma transici onal Mola hidatidiforme

Adenoma pleomorfo (tumor rnixro de origeu salival) Fibroadenoma

Tumor rnixio maligne de origen saliva!

Cistosarcoma fillodes maligne Tumor de Wilms

Teratoma maduro, quiste dermoide

Teratoma inmaduro, teratocarcinoma

entre tumores benignos y malignos, y el comportamiento de estes 'se atiene a la distincion, Resulta conveniente comenrar estas diferencias bajo distintos epjgrafes: I) diferenciacien y anaplasia, 2) velocidad de crecimienro, 3) invasion local y 4) metastasis.

O'f' , .' "~n ncelcsl

. I erenCIOCIO y a apasa

Los terminos diferenciaCion y anaplasia se aplican a las celulas que forman el parenquirna de las neoplasias, Diferenciacion indica el grado en que las celulas parenquimatosasremedan las celulas normales comparables, tanto m,orj'ol6gica como funcionalmente. Los tumores bien diferenciados son, par tanto, los compuestos par celulas que recuerdan a las celu-

tas maduras normales del tejido del que proceden (Fig. 8-5). Los tumores poco difereneiados 0 indiferenciados estan compuestos por celulas de aspecto primitive, no especializado, En general, todos los tumores benignos estdn bien diferenciados (Fig. 8-6). La celula neoplasica de un tumor benigno del mnsculo liso, el leiornioma, recuerda tanto a la celula normal que es imposible diferenciarla de esta a grandes aumento.'>. S610 su agrupad6n en forma de n6dulo desvela la naturaleza tumoral de la lesion, A veces, UDO se acerca tanto aI arbol que pierde de vista e] bosque.

Las neoplasias malignas, porel contra rio, varian desde bien diferenciadas a indiferenciadas. Se dice que las compuestas por celulas totalmente indiferenciadas SOl1 auaplasicas, De hecho, se considera que ]01 ausencia de diferenciacion, 0 anaplasia, es una caracteristica clave de la

282 • Capitulo 8

NEOPLASIAS

Figura 8-5

Leiornioma del utero. Este tumor benigno y bien diferenciado estli formado por haces entrelazados de celulas musculares lisus neoplasicas, de aspecto pracricamente identico al de las celulas musculares lisas normales del miometrio.

transformacion maligna, Literalmente, anaplasia quiere decir «retroceso», e implica Ia vuelta des de un grado alto de diferenciacion a otro mas bajo. Sin embargo, hay pruebas de que los canceres se originan en celulas precursoras presentes en todos los tejidos especializados, EI cancer bien diferenciado (Fig. 8-7) surge de la maduraci6n 0 especializaci6n que las celulas indiferenciadas adquieren al proliferar, mientras que Los tumores malignos indiferenciados derivan de la proliferacion sin maduracion de las celulas transformadas, La ausencia de diferenciacion, par tanto, no es consecuencia de In desdiferenciaci6n.

La au encia de diferenciacion, 0 anaplasia, se caracteriza por ciertos cambios rnorfologicos y funcionales, Tanto las celulas como sus micleos poseen un caracterfstico pleomor-

Figura 8-6

Tumor benigno (adenoma) del tiroides, Observense los folfculos tiroideos ocupados por coloide de aspecro normal (bien diferenciados), (Cortesta del Dr. Trace Worrell. Departamento de Anatomla Patologica, University of TeX.IIS Southwestern Medical School. Dallas, TX.)

Figura 8-7

Tumor maligne (adenocarcinoma) del colon. Observese que, en eomparacion con las glandulas bien formadas y de aspecto normal de un rumor benigno (vease Pig. 8-6), las glandulas cancerosas muestran tamafios y formas irregulares y no se parecen a las glandulas normales del colon. Este tumor se clasifica como diferenciado porque puede observarse formacion de glandulas. Las glandulas malignas invaden la capa muscular del colon. (Cortes fa del Dr. Trace Worrell. Departamento de Anatomfa Patologica, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas. TX.)

fismo, esto es, variaciones de tamafio y forma (pig. 8-8). Pueden encontrarse celulas mucho mas grandes que sus vecinas junto a otras muy pequefias y de aspecto primitive. Es tfpico que el micleo contenga abundante DNA y sea muy oscuro (h.ipercromlitico); adernas, su tamafio es desproporeionado y el cociente nucleo.citoplasrna puede ser de 1: 1, en lugar del habitual 1:4 a 1 :6. Su forma es tambien umamente variable, y la crornatina suele formar grom6s gruesos y disponerse junto a la membrana nuclear. Son comunes 10 grandes nucleolos.

Si se comparan con los tumores benignos y algunos tumores malignos bien diferenciados, las neoplasias indiferencia-

Figura 8-8

Tumor anaplasico del rruisculo esqueletico (rahdorniosarcoma). Observense el notable pleomorfismo celular y nuclear, el hipercromatismo nuclear y las ceIulas turnorales gigantes. (Cortesfa del Dr. Trace Worrell. Departamento de Anatornfa Patologica, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas, TX.)

das suelen tener abundantes mitosis, consecuencia de la gran actividad de proliferacion de las celulas parenquimatcsas. Sin embargo, la presencia de mitosis no indica necesariamente que un tumor sea maligne 0, nl siquiera, que el tejido sea tumoral. Muchos tejidos normales tienen una rapida velocidad de recambio y numerosas mitosis, como ocurre con 1a medula 6sea, y proliferaciones no neoplasicas, como las hiperplasias, contienen rnnchas celulas en mitosis. Como indicadores morfol6gicos de malignidad, son mas importantes Las imagenes mitoticas atfpicas, extrafias, a veces con husos tripolares, cuatripolares 0 rnultipolares (Fig. 8-9).

Otra caracterfstica importante de la anaplasia es la formacion de diu/as tumorales gigantes, algunas de las cuales s610 poseen un micleo polimorfo solitario y enorme, mientras que otras tienen dos 0 mas rnicleos, Estas celulas no deben ser confundidas con las celulas inflamatorias de Langhans 0 can las de cuerpo extrafio, que tienen muchos micleos pequenos de aspecto normal. Eo las celulas gigantes cancerosas, el mieleo es hipercromatico y grande en relaci6n con la totalidad de la celula, Adernas de "las alteraciones citologicas antes descritas, la otieraacion de las celulas anapldsicas estti muy alterada (es decir; se ha perdido La polaridad normal). Las sabanas 0 grandes masas de celulas tumorales c.recen de :forma anarquica y desordenada, Aunque este crecimiento tumoral requiere, como es logico, un aporte saagufneo, a nrenudo el estroma vascular es escaso, por 10 que de hecho, muchos tumores anaplasicos, sufren grandes necrosis isquemicas de las zonas centrales, Como se sefia16 anteriormente, los tumores malignos son fiUY distintos en Lo que se refiere a la des viaci6n de 1a norma que muestran sus caractensticas morfol6gicas. En un extremo del espectro se encuentrau los tumores anaplasicos, extraordinariamente indiferenciados y en el otro, los que guardan una llamativa semejanza con el tejido del que se originan, Alguno adenocarcinomas bien diferenciados del tiroides pueden formar, par ejemplo, foliculos de aspecto normal, y algunos carcinomas epidennoides contienen celulas que no difieren, desde un punto de vista citologico, de las celulas del epielio escarnoso normal (Fig. 8-10). Asf pues, en ocasiones puede ser muy diffcil hacer un diagnostico diferen-

Figura 8-9

DetalJe a gran aumento de celulas rumorales anaplasicas que revela la variacion de tarnanos y formas celulares y nucleares, La celula siruada en el centro muestraun huso mit6tico tripolar anormal.

Capitulo 8 NEOPLASIAS • 283

Figura 8-10

Carcinoma epidermoide bien diferenciado de I~ piel, Las celulas turnorales son alUY parecidas a las del epitelio pay irnentoso normal, con puenres intercelulares y grupos de perlas de queratina (flecila). (Cortesla del Dr. Trace Worrell, Departamento de Anatomia Patolrigica, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas, TIC)

cial morfologico de rnalignidad en los tumores bien diferenciados. Entre estos dosextremos se encuentran los tumores a los que se llama, de forma inconcreta, moderadamente diferenciados.

Antes de abandonar el tema de la diferenciacion y la anaplasia, se comenzara la displasia, terrnino que literalmente significa crecimiento desordenado, La displasia se encuentra sobre todo en los epitelios y se caracteriza por un conjunto de cambios entre los que destacan la perdido de La uniformidad de las celulas individuales y la tterdida de su orientacion arquitectonica. Las celulas displasicas muestran tambien un pleornorfismo considerable (variaciones de forma y tamafio) y es frecuente que sus ruicleos se titian inrensamente (nucleos hipercromaticos) y que sean demasiado grandes para el tamano de 1a celula, Las mitosis son mas abundantes de 10 habitual, aunque su patron es casi siempre normal. A menudo las mitosis aparecen en localizaeiones anormales dentro del epitelio. As! en un epitelio plano estratificado displasico, las mitosis no se limitan a In capa basal, sino que pueden aparecer en todos los niveles, llegando incluso a las celulas superficiales. Existe una considerable anarqufa arquitect6niea. Por ejemplo, la maduracion progresiva habitual de las celulas altas de In capa basal hacia las esearnas aplanadas que oeupan la superficie puede perderse y ser sustituida pOI un revuelto desorden de celulas oscuras de aspecto basal. Cuando Las alteraciones displasicas son importantes y afectan a todo el grosor del epitelio, se considera que 1a lesion es una neoplasia preinfiltrante y se le da el uombre de carcinoma in situ (Fig. 8-11). Aunque es frecuente encontrar focos displasicos adyacentes a feces de carcinoma infiltrante y en ]05 estudios a largo p1azo de los fumadores Ia displasia epitelial antecede de manera cas] invariable a La aparicion del cancer, la displasia no necesariamente progresa hacia el cancer. Las alteraciones leves ° moderadas que no afectan a la totalidad del grosor del epitelio pueden ser reversibles y, cuando se eliminan las posibles causas que las provocan, el epitelio puede recuperar la normalidad,

284 • Capitulo 8 NEOPLASIAS

Figura 8-11

A. Carcinoma if! situ. Esta imagen a poco aumento dernuestra que el epitelio ha sido sustituido en todo SII espesor por c6lulas dispM.sicas utfpicas. No se observa UTIa diferenciackin ordenada de las celulas pa.vi mentosas. La membrana basal se mantiene Intacra y no hay rumor en el estroma subepite) ial. 8, Imagen a gran aumenlo de otra region, en la que se observan La ausencia de diferenciacion normal, un irnpertanre pleomorfisrno celular y nuclear, y numerosas tiguras de mi rosis, que se extienden hacia la superficie, En este corte no aparece Ia membrana basal (debajo),

Volviendo a la diferenciacion fnncional de las celulas neoplasicas, como cab ria esperar, a mayor diferenciacion, mayor es la conservacion de las capacidades funcionales propias de sus contrapartidas normales, Es decir, las neoplasias benignas y los carcinomas bien diferenciados de las glandulas endocrinas elaboran a menudo las horrnonas caractertsticas de su origen. Los carcinomas epidermoides bien diferenciados de la epidermis producen queratina y los hepatocarcinomas bien diferenciados seeretan bilis. Por el contrario, las celulas indiferenciadas anaplasicas, sea cual sea su origen, terminan por parecerse mas entre sf que a Ias celulas de las que proceden. No obstante, en algunos casos presentan funciones irnprevistas. Por ejemplo, algunos canceres elaboran protefnas fetales (anl'fgenos) que no producen las celulas cornparables del adulto, De la misma forma, los canceres de origen no endocrine pueden sintetizar hormonas Ilamadas ectopicas, como sucede coo los carcinomas broncogenicos que, en ocasiones, producen hormona adrenocortieotropa, una honnona parecida ala parariroidea, insulina 0 glucagon, entre otras, Posteriormente se comentara de nuevo este fenomeno. A pesar de las excepciones, cuanto mas rdpidamente crezca un tumor y mas anapldsico sea, menor probabilidad tendrd de desarrollar una actlvidad funcional especialimda. Las celulas de los tumores benignos cast siempre son diferenciadas }' se parecen a aquelias de las que se originaron; las celulas de los cdnceres estdn mas a menos diferenciadas, pero siempre muestran clerto grado de perdido de diferenciacion.

Velocidad de crecimiento

Puede decirse que, en general, cas; todos los tumores benignos crecen de forma lenta a 10 largo de los aiios, mientras que La mayoria de los malignos crecen rdpidamerue, a veces can un ritmo errdtico, y acaban par diseminarse y matar al paciente. Sin embargo, esta sirnplificacion ha de ser ampliarnente matizada. Algunos tumores benignos tienen una velocidad

de crecimienro superior a la de los malignos, Ademas, Ia velocidad de crecimiento de las neoplasias benignas de las malignas puede no permanecer constante a 10 largo del tiempo, ya que existen factores, como Ia dependencia hormonal, la idoneidad de la irrigacion sangulnea '1, muy probablemente, otras influencias desconocidas, que afectan al crecimienro. Por ejemplo, los leiomiomas (tumotes benignos del rmisculo lisa) uterinos SOil tnmores DlUY frecuentes. No es raro que las exploraciones repetidas a 10 largo de decenios de una rnujer portadora de WJO de estos tum ores no revelen un aumento signiflcativo del tamafio del tumor. Tras la menopausia, la neoplasia puede atrofiarse y despues ser su stituida en gran parte por tejido colageno, a veces caJcificado. Par otra parte, los leiomiomas experimentan con frecuencia brotes de crecimiento durante el embarazo. Es probable que estes unnores dependan en cierta forma de las concentraciones circulantes de bOLTI10naS esteroideas, en especial de los estrogenos.

En general, la velocidad de crecimiento de los tumores es proporcional a su grado de diferenciacion, pOl' lo que los tumores mas malignos crecen de forma mas rapida. que los benignos. Sin embargo, su comportamiento puede ser muy variable. Por un lado, se encuentran algunos canceres muy agresivos que surgen de repente, aurnentan de tamafio practicamente COD cada observacion y se diseminan de fonna explosiva, provocando La rnuerte a los pocos meses de su descubrimiento. Parece que este comporlamiento se debe a la aparici6n de un subclon agresivo decelulas transformadas, Eo el otro extreme, se encuentran los tum ores qne crecen de forma mas lenta que los benignos y que pueden pasar incluso par perfodos de latencia que duran afios. De heche, en ocasiones, se ban observado tumores que dismimryen de tamafio y que incluso llegan a desaparecer de manera esponranea, si bien este pufiado de «milagros» 5610 constituye una pequeiia cilia. Para estudiar con mayor detalle esta conducta tan variable, se consideraran en apartados posteriores 10 que se sabe acerca de La evolucion natural del cancer, la cinetica celular del erecimiento canceroso y las influencias que modifican el crecimiento de Los turnores malignos,

Invasion local

Casi todos los tumores benign os crecen formando masas cohesivas y expansivas que pennanecen localizadas en su lugar de origen y que no tienen capacidad de infiltrar, invadir ni metastatizar a lugares lejanos de la forma en que 10 hac en los canceres. Como crecen y se expanden Ientamente, suelen desarrollar una ribete de tejido conjuntivo comprimido, al que a veces se denomina capsula fibrosa, y que los separa del tejido donde asientan. Esta capsula deriva sabre todo del estrorna del tejido originario y se va formando a medida que se atrofian Jas celulas parenquimatosas preexistentes, a causa de la presion ejercida par la expansion tumoral. Esa encapsulaci6n tiende a mantener Iimitadas a las neoplasias benignas, dando lugar a masas aisladas, facilmente palpables y moviles, que pueden ser enucleadas en una intervenci6n quinirgica (Figs. 8-12 y 8-13). Aunque en torno de la mayorfa de los tumores benignos se forma un plano de separacion, a veces no es asf, de fonna que, por ejemplo, los hemangiomas (neoplasias constituidas pOT marafias de vasos sangufneos) no suelen estar encapsulados y parecen permear el tejido en el que nacen (habituahnente la dermis).

Los cdnceres crecen POl' infiltraci6n, invasion y destruccion progresivas del tejido que los rodea. En general, suelen estar mal delimitados del tejido adyacente normal y carecen de un plano de separaci6n bien definido (Figs. 8-14 y 8-15). Sin embargo, los turuores malignos de expansion lenta pueden desarrollar una capsula fibrosa aparente y desplazar, a 10 largo de un amplio frente, a las estructura norm ales adyacentes. El estudio histolcgico de estos tumores aparentemente encapsulados pone de rnanifiesto casi siernpre delicadas prolongaciones

Figura 8-12

Fibroadenoma de la mama. El tumor pequefio, encapsulado y de color bronceado, aparece netamente delimitado del tejido mamario, mas blanco.

Capitulo 8 NEOPLASIAS • 285

Figura 8-13

Imagen microscopica del fibroadenoma marnario de la Figura 8-12. La capsula fi brosa (abajo) delirnita claramenre ellumor del tcj ido que 10 rodea. (Cortesfa del Dr. Trace Worrell, Departamento de Anatomia Patolcgica, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas, TX.)

a modo de patas de cangrejo que alcanzan e infiltran las es-

tructuras vecinas. •

Casi todos los canceres son claramente infiltrantes y es de esperar que invadan la pared de, por ejemplo, el colon 0 el utero, 0 que crezcan por la superficie de la piel, No reconocen los lfrnites anatomicos normales, Esta tendencia a lainfilrracion dificulta en gran medida su extirpacion quinirgica y obliga mcluso, aunque parezca que el tumor esta bien circunscrito, a extirpar un margen considerable de tejido aparenternente norma! a su alrededor, Junto a1 desarrollo de metastasis, la inft1- tracion es la caracteristica mds fiable para diferenciar a los tumores malignos de los benignos. Hay que sefialar ahora que algunos canceres parecen derivar de un estadio preinfiltrante al que se denomina carcinoma in sltu. El mejor ejemplo es el del carcinoma del cuello del utero (Capftulo 24). Los ctinceres in situ poseen caracterlsticas citologicas de malignidad sin infiltracld» de la membrana basal. Pueden ser considerados como un paso previo al carcinoma franco y. de hecho, con el tiempo casi todos terminan por atravesar la membrana basal e infiltrar el estroma subepitelial,

Metastasis

Las metastasis son implantes tumorales qoe no guardan continuidad con el tumor primario, Las metastasis definer: claramente a un tumor como maligne, ya que las neoplasias benignas no metastatizan. La capacidad de tnfiltracion de los canceres les permite penetrar en los vasos sanguineos y linfa-

286 • Cap-auloS NEOPLASIAS

Figura 8-14

Su perfici c de co rte de un carci no rna d ucla I i nfi I tran til, de I a ID1lI1W_ La Ie sion tiene un aspecto retraido e in III tra e I [ej ldo marnari 0 ad yacen te; con ta pal paci 6 D. s u consi stenci a serta petrea,

rices y en las cavidades organicas, COn la consiguiente oportunidad de diserninarse. Con pocas excepciones, [OdDS los canceres pueden metastatisar. Las principales excepciones son las neoplasias rnalignas de las celulas gliales del sistema nervioso central, llarnadas gliomas, y los epiteliomas (carcinomas) basocelulares de la piel, Ambas son formas muy infiltrantes de neoplasias (la segunda solfa ser conocida en el pas ado como ulcus rodens, a causa de su capacidad de infiltracion destructiva), pero rara vez metastatizan, Es evidente que las propiedades de invasion y de diseminacion metastasica son distintas,

En general, cuanto mas agresivo es un tumor, cuanto mas rapido es su crecimiento y mayor su tarnafio, mayores son las probabilidades de que metastatice 0 haya metastatizado ya.

Figura 8-15

Aspecio rnicroscopico del carcinoma mama rio rnostrado en la Figura 8-14. Se observa inii.ltraci6n del estrorna y de la gms3 mamarios pm nidos y cordones de celulas turnorales (cornparese con la Fig. g·13). Tarnbien esevidente la ausencia de una capsula bien definida, (Cortesfa de! Dr. Trace Worrell, Departsrnento de Anatornia Patologica, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas, 1X.)

Sin embargo, son innumerables las excepciones, de manera que ciertas lesiones pequehas, bien diferenciadas y de crecimien to lento, metastatizan a veces ampliamente y, al contrario, algunas lesiones de crecimiento rapido permanecen Iocalizadas durante afios. Por tanto, no es posiblebacer predicciones sobre la probabilldad de metastasis a partir del estudio morfologico del tumor primario. Son rnnchos los factores, relacionados tanto can el tumor como con el huesped, que influyen en ella, como se vera mas adelante.

Alrededor del 30 % de los pacientes recien diagnostic ados de un tumor solido (excluidos los canceres de la pie] que 00 sean melanomas) tienen ya metastasis en ese memento. La diseminacion metastasica reduce enormemente las probabilidades de curacion; por tanto, en 10 que a In prevencion del cancer se refiere, no hay nada que produzca mayor beneficio para los pacientes que los. metodos que evitan Ia propagaci6n a distancia.

ViAS DE DISEMINACION

Los canceres pueden diseminarse a traves de tres vfas: 1) la siembra directa de cavidades 0 superficies organicas, 2) la disemination linfatica y 3) la diserninacion hemat6gena. Aunque, en teorfa, puede producirse un trasplante directo de celulas rurnorales, par ejernplo pOI un instrumento quinirgico, se trata de una posibilidad extraordinariameme rara y que, en cualquier caso, supone una forma artificial de diseminacion que no se tamara aqui en consi deraci on. Se describiran par separade cada una de las tres vias sefialadas,

Siembra de cavidades y superficies organlcas, Puede ocurrir siempre que una neoplasia maligna penetre en un «campo abierto» natural. En la mayorfa de los cases, la cavidad afectada es la peritoneal, pero puede suceder en cualquier otra (pleural, peri cardic a, subaracnoidea 0 articular). Estas siembras son especialrnente caracterlsticas de los carcinomas de ovario, en los que no es infrecuente ver que todas las superficies peritoneales estan cubiertas par una gruesa capa de celulascancerosas .. Debe sefialarse que estas celulas pueden quedar confinadas a la superfleie de la cubierta de las vfsceras abdominales sin infiltrarlas. A veces, loscarcinomas secreteres de moco de los ovarios 0 del apendice ocupan la cavidad peritoneal formando una masa gelatinosa que recibe el nombre de pseudomlxoma peritoneal.

Diseminaci6n linflitica. El trans porte por los vas os Iinfaticos es la via mas frecuente de diseminacion inicial de los carcinomas (Fig. 8-16), aunque conviene recordar que los sarcomas tambien pueden utilizar dicha via. No debe hacerse mucho hincapie en la diseminacion linfatica como propia de los carcinomas y de la hematogena como propia de los sarcomas ya que, en ultimo termino, existen numerosas relaciones entre los sistemas vascular y Iinfatico. El patron de afectacion linjatica sigue La via natural de drenaje. Por ejemplo, como los carcinomas de mama suelen originarse en el cuadrante superior externo, tienen a ocupar, en primer lugar, los ganglios linfaticos axilares. Los canceres del euadrante interne pueden drenar hacia los llnfaticostributarios de los ganglios intemos del t6rax de las cadenas de Iaarteria mamaria intema, A partir de ahl, pueden ocupar tarnbien los ganglios infra y supraclaviculares, Los carcinomas broncogenicos que nacen en los bronquios principales metastatizan prirnero a Los ganglios peri hiliares, traqueobronquiales y rnediastfnicos. Sin embargo, a

Figura 8-16

Ganglio linfatico axilar coo metastasis de un carcinoma mamario. EI seno subcapslar (izqulerda) aparece distendido per celulas turnorales. Los nidos celulares han invadido tambien la corteza subcapsular. (Cortesfa del Dr. Trace Worrell, Departamento de Anaromia Patologica, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas, TX.)

veces los ganglios linfaticos locales son eludidos (<<metastasis en sal to» ) a causa de anastomosis entre venas y linfaticos, 0 porqlle L~ inflamacion 0 La radiacion han bloqueado los vasos Iinfaticos,

En muchos cases, los ganglios Iinfatiecs regionalesactuan como eficaces barreras que dificultan Ia diseminacion del tumor a zonas mas lejanas, al menos durante un tiempo. Es probable que las celulas, una vez detenidas en e1 ganglio, puedan ser destruidas, quiza mediante una respuesta lnmunitaria especffica frente al tumor. A menudo, el dren.aje de Las celulas, de los antigenos tumorales, 0 de ambos, provoca cambios en los ganglios. Por tanto, el aumento de tarnatio de estes puede deberse a: L) la diseminacion yel crecimiento de las celulas cancerosas, 0 2) una hi per pl asia folicular reactiva. En consecuencia, conviene recordar que la presencia de adenopatias en la proximidad de un cancer no significa necesariamente que la lesion primaria haya metastatizado.

Dlseminacidn hemat6gena. Esta via es tfpica de los sarcomas, aunque tambien es utilizada por los carcinomas. Las arterias, de paredes mas gmesas, resisten la infiltracion mejor que las venas, No obstante, puede haber extension par via arterial cuando las celulas tumorales pasan a traves de los capilares a de Los cortocircuitos arteriovenosos pulmonares, 0 cnando las propias metastasis pnlmonares dan Iugar a nuevos emboles tumorales, ED estos cases de diseminacion arterial, el patron de distribuci6n de las metastasis depende de varios factores. Cuando In diseminacien es venosa, las celulas que alcanzan la sangre siguen el flujo venoso, que drena eL Lugar donde asienta la neoplasia. Como es Iogico, los organos mas

Capitulo 8 NEOPLASIAS • 287

frecuentemente afectados por este tipo de diseminacion bemat6gena son el higado y los puhnones (Figs. 8-17 y 8-18). Todo el lecho portal drena en el bfgado y el generalllega a los pulmoues desde las cavas, Los canceres originados en Iugares rnuy pr6ximos a la columna vertebral suelen embolizar a traves del plexo paravertebral, 10 que probablemente justifiea la frecuente afectaci6n metastasica de Jas vertebras en los casas de carcinomas de tiroides y pr6stata.

Algunos canceres muestran propensi6n a infiltrar las venas.

EI carcinoma renal suele invadir las ramas de la arteria renal y, a continuacion, la propia vena renal, para crecer de manera serpinginosa hacia arriba par la vena cava, 10 que hace que en ocasiones alcance el lade derecho del corazon, Los hepatocarcinemas suelen infiltrar las raicillas de la porta y de las venas suprahepaticas, creciendo dentro de ellas bacia Los vasos de mayor calibre. Es curio so que estos crecirnientos intravenosos no vayan siempre acompaiiados de amplias diserninaciones, EI hallazgo histoL6gico de infiltraci6n de los vasos pequelios en un tumor primitive constituye, como es Iogico, un signa ominoso. Sin embargo, bay que tener cuidado al interpretar estos hallazgos ya que, par razones que se expondran mas adelante, no indican eJ desarrollo inevitable de metastasis.

En Ia Tabla 8-2 se resumen los criterios diferenciales expuestos en esta revision de Las caracterfsticas especlficas de Los tnrnores malignos y benignos, Con estos antecedentes sobre Ia estructura y comportamiento de las neoplasias, se puede abordar ahora el origen de los tumores, primero segun 10 aprendido gracias a La epidemiologfa del cancer y luego, con La base molecular de la transformacion,

EPIDEMIOLOGiA

Dado que el cancer es un trastorno deL crecimiento y del comportamiento celttlar, su causa fundamental debe definirse en los niveles celular y subcelular. Sin embargo, el estudio de los patrones del cancer en las distintas poblaciones puede contribuir de rnanera sustancial a nuestro conocimiento sobre sus ongenes, Par ejemplo, el concepto de que las sustancias qUI-

Figura 8-17

Hfgado tachonado de metastasis de un carcinoma.

288 • Capitulo a NEOPLASIAS

Figura a-18

Imagen mlcrosecpioa de una metastasis hepatica, Un adenocarcinoma del pancreas clio lugar a un n6dulo metastasico en el hfgado. (Cortesta del Dr, Trace WoaeU, Departamento de Anaromla Patolcgica, University of Texas Southwestern Medical School. Dallas, TX.)

micas pueden provocar cancer surge con las astutas observaciones de SiT Percival Pott, que relaciono la mayor incidencia de cancer de escroto en los desbollinadores con Ia exposicion de estes al hollin, Por tanto, los estudios epidemiologicos pueden proporcionar irnportantes conocimientos sobre la causa del cancer, relacionando la aparicion de determinados turnores malignos con ciertos ambientes, grupos etnicos (posiblemente por influencias hereditarias) 0 factores culturales. Adernas, algunas enfermedades asociadas a un mayor riesgo de desarrollo de cancer pueden aportar informacion sobre la patogenia de la malignidad. Por tanto, en los siguientes apartados se resumira la incidencia global del cancer, con objeto de obtener una visi6n de la rnagnitud del problema, y despnes se revisaran varies de los factores, relacionados tanto con el huesped como can el ambiente, que influyen en la predisposicion al cancer.

Incidencia del cancer

En cierta medida, las estadfsticas nacionales sobre incidencia y mortalidad por cancer permiten senalar las probabilidades que tiene un individuo de desarrollar cancer. Por ejemplo,

Las probabilidades que tiene un residente en Estados Unidos de morir por cancer son de una entre cinco. Par tanto, se calcula que en 1985 murieron 564 000 personas per cancer, cifra que representa el 23 % de la mortalidad global '. Estos datos no incluyen 1 millen de canceres cutaneos curables adicionaIes, en su mayorfa no melanomas, y 100 000 casos de carcinoma in situ, sabre todo del cuello uterino pero tambien de la mama, En la Figura 8-20 se recogen las principales localizaciones y la frecuencia global.

Las tasas de mortalidad segiin la edad (ntlmero de muertes por 100 000 habitantes) de muchas formas de cancer han experimenta:do carnbios significativos a 10 largo de los aitos (Fig. 8-21) y son muchas Jas comparaciones temporaJes interesantes. En los iiltimos 50 anos, la tasa global de muerte por cancer en los varones aument6 de manera signifioativa, mientras que en la mujer descendi6 ligeramente. El incremento en los varones puede atribuirse en gran medida al cancer de pulm6n, mientras que Ia mejona registrada en las rnujeres se debe a la notable disminucion de las tasas de mortalidad por cancer de utero, est6mago e hfgado y, en especial, por carcinoma de cuello uterine, unas de las neoplasias mas frecuentes de la mujer, Es llamativo el alarm ante aumento de muerte por carcinoma de pulmon en ambos sexos y, aunque la mortalidad por este tipo de cancer ha comenzado a disminuir en los varones.Ia pendiente de la curva sigue siendo ascendente en Ia mujer, como consecuencia del incremento en el con woo de cigarrillos, En las mujeres, la frecuencia del cancer de mama es unas 2.5 veces mayor que ladel pulmon. Sin embargo, debido a Ia Ilamativa diferencia entre las tasas de curaci6n de ambo canceres, el carcinomabroncogenico ha pasado a ser la primera causa de muerte por cancer en la mujer, Es probable que la disminucion de la mortalidad debida al cancer uterino, incluido el de cuello, este relacionada con e1 diagnostico precoz y el mayor numero de curaciones Iogradas gracias a Los estudios de citologia cervicovaginal (pap). Mucho mas misteriosa es la tendencia ala baja observada en los carcinomas de est6mago e hfgado, que podrla ser deb ida al mellor contenido de algunos carcinogenos de la dieta.

Factores geograficos y ambientales

Bxisten diferencias notables en cuanto a la incidencia y a las tasas de mortalidad de cada una de las formas de cancer en las distintas partes del mundo, Por ejemplo, la tasa de mortali-

Carccteristi.cas

Benignos

Mallgnos

Diferenciacion/anaplasia

Bien diferenciados; la estrucrura puede sec tipica del tejido de origen

Generalmente leota y progresiva; pueden detenerse 0 regresal'; figuras de mi tosis poco trecuen tes y n ormales

Generalrnente masas cohesivas y expansivas bien delimitadas que no invaden ni i nfiltran los tejidos norm ales vecinos

Ausentes

Velocidad de crecimienro

Invasion local

Metastasts

Cierta falta de diferenciacidn can anaplasia, estructura a menudo atlpica

Erratica; puede ser lema y fuego rapida; las Iiguras de mitosis pueden sec abundantes y anormales

Invasion local, infiltracion del tejido normal vecino; a veces pueden parecer cohesivos y expansivos

Frecuentes; cuanto mss grande e indiferenciado sea el tumor primitive, mas probables seran las metastasis

BENIGNO (Ieiomioma)

Pequeno

Bien dellmltado Crecimiento lento

No Infillrante

No metastatizante Bien diferenciado

Figura 8-19

Endometria

Capitulo 8 NEOPLASIAS • 289

MALIGNO (Ieiomiosarcoma)

Inflltraci6n local Metastasis

Mal diferenciado

Grande

Mal delimitado Crecimiento rapldo con

hemorregia y necrosis

Comparacidn entre un tumor beuigno del miometrio (leiornioma) y un tumor maligne de) rnismo origen (leiomiosarcoma).

dad por carcinoma de estomago tanto en varones como en mujeres es 7 a 8 veces superior en Japan que en Bstados Unidos. Por el contrario, la rasa de mortalidad por carcinoma de pulmoa es alga mas del doble en Estados Unidos que en Jap6n, y en Belgiea es incluso mayor que en Estados Unidos. Las muertes par cancer de piel, que se deben en su gran mayorfa a los melanomas, son 6 veces mas frecuenres en Nueva Zelanda que en Islandia, 10 que probablemente deba atribuirse a la exposicion al sol, Aunque no puede descartarse UDa predisposicion racial, se cree que una gran parte de estas diferencias geograficas son consecueucia de influencias arnbientales. EI mayor respaldo de esta idea precede de la comparacion de las rasas de mortalidad de los inmigrantes japoneses a Estados Unidos y de los japoneses nacidos en Estados Unidos de padres inmigrantes (Nisei) can La de las personas que residen habitual mente en ambos paises. La Figura 8-22 indica que las tasas de mortalidad par cancer de los inmigrantes japoneses de la primera generaci6n son interrnedias entre las de los nativos japoneses y las de los nativos de California, y que am bas tasas se van acercando a merna que se suceden las generaciones, Este heche apoya fuertemente la influencia de los factores ambientales y culturales, y no sugieren una posible predisposicion genetica No puede decirse que los factores ambientales sean escasos: se encuentran en e1 medio ambiente, en los lugares de trabajo, en la comida y en los habitos personates.

La capacidad carcin6gena de los rayos ultravioleta (UV) y de muchas sustancias quimicas se comentara mas adelante. El amianto, el cloruro de vinilo y la 2-naftilamina son ejemplos de peligros laborales, y en la Tabla 8-3 se recogen muchos otros; los riesgos pueden estill- ligados a la forma de vida y a

las exposiciones personales (p. ej., influencias dieteticas). En conjunto, los datos de mortalidad indican que la tasa de muerte por cancer es superior en laspersonas can TIll sobrepeso superior al 2S % que en las personas delgada ' comparables. El consume de alcohol aumenta, par sf misrno, el riesgo de carcinomas de orofaringe (excluyendo ellabio), la:ringe y es6fago y, par intermedio de la cirrosis alcobolica, el de cancer de hlgado. El tabaco, e pecialmente eJ consumo de cigarrillos, influye sobre el desarrollo del cancer de boca, faringe, laringe, esofago, pancreas y vejiga, pero sobre todo es el responsable de alrededor del 77 % de los canceres de pulmon en los varones y del 43 % en las mujeres (Capitulo 10). Se ha afirmado que el consume de cigarrillos es el factor ambiental que COIltribuye en mayor rnedida a la rnuerte prernarura en Estados Unidos. La combinaci6n de alcDhol y tabaco multiplica el peligro de desarrollo de can ceres de las porciones superiores de los aparatos respiratorio y digestive. El riesgo de cancer de cuellouterino depende de la edad a la que se realiza Ia primera relacion sexual y del numere de parejas sexnales. Estas asociaciones apuntan 'hacia el po sible papel causal de la transmisi6n venerea de infecciones cervicales por virus. Comienza a parecer que cualquier cosa que se baga para mantenerse can vida 0 para obtener placer, engorda, es inmoral, es ilegal 0, ann pear, es oncogenico.

Edad

La edad influye de forma evidente en la posibilidad de contraer un cancer. La mayor parte de los carcinomas aparecen en

290 • Capitulo 8 NEOPLASIAS

Orofaringa

Melanoma de la pial

Qrgfarlnge

l"ulm6n R~ncreas E; stom ago Colon y recto

Pulrfu)'n Mama Pallcreas Colon y recto

Via uririarta Prtislata 29.3 %

OvarTo Ute(o

Vra ufinafla

Leue",tnie,s y 8.1 % IllJlomas

LeucemhlS ylinfomas

Todos los 1"1.2% demas

Todos

los Qeroas

Figura 8-20

Incidcncia y mortalidad del cancer, segun la localizacion y el sexo. (Adaptado de Landis SR, y cols.: Cancer statistics. CA 48;6. 1998.)

80

70 70



60 60

rn rn
w w
a: z
w 50 0 50
-, a::
~ §
~
0 0
0 0
0 0 40
0 40 0
0 0
a:: a::
0 0
a. a.
< 30 -c 30
rn rn
~ ~
20 10

10

o~ __ ~ __ ~~ __ ~~~~~~ ~

1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 Figura 8-21

o......,....,_ __ 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990

Tasas de rnortalidad segtin la edad por canceres de distintas localizaciones, Estados Unidos. (Adaptado de Landis Sa y cols.: Cancer statistics. CA 48:6, J998.)

JAPON

INMIGRANTES JAPONESES A CALIFORNIA

Est6mago OH(gado .Colon .Prostata

HIJOS DE INMIGRANTES JAPONESES

CALIFORNIANOS BLANCOS

01234567 TASA DE MORTALIDAD POR CANCER (Com parada con la tasa de los california,nos blancos)

Figura 8-22

EI cambio en In incidencia de distintos ripos de cancer tras In emigracion de Japon a Estadcs Unidos es una prueba de que la aparicion del cancer esta relacionada con componentes del rnedio ambiente, que difieren entreestes dos raises. La incidencia de, cad a tipo de cancer se expresa como cociente entre la rasa de mcrtalldad de la poblacion considerada y una poblacion hipotetica farmada por oalifornianos blanco. con la misma distribuci6n por edades; es decir, las tasas de mortalidad de los blancos se defincn como 1. Las tasas de mortalidad de los iumigrantes y sus hijos tienden constantemente a alcanzar Ias nermales para California. (Tornado de Cairns J: The cancer problem. Eo Readings from Scientific American: Cancer Biology. New York, WH Freeman, 1986. plig. 13. © 1975 por Scientific American [nco Derechos reservados.)

edades avanzadas (mas de 55 afios). Las distintas forrnas de cancer tienen predilecci6n por determinados g:111pOS de edad, como demuestran las Tab las 8-4 y 8-5. Debe hacerse una mencion especial del llamativo aumento de la rnortalidad por cancer entre los 55 y 74 aiios, La rednccion de la mortalidad por esta causa a partir de los 75 afios refleja el declive de la pobladon que alcanza ega edad. Tambien merece la pena sefialar que el cancer no respeta ni siquiera a los uiflos menores de l5 afios. Asi, en Estados Unidos, el cancer es la causa de algo mas del lO % de todas las muertes en este gropo de edad, situandose en segundo lugar, solo superadopor los accidentes, La leucemia aguda y las neoplasias del sistema nervioso central SOD las responsabtes de alrededor del 60 % de estas mnerres, Entre las neoplasias frecuentes de la lactancia y la infancia se encuentran el neuroblastoma, el tumor de Wilms, el retinoblastoma, las leucemias agudas y los rabdomiosarcornas. Todos eIlos se estndian en el Capitulo II y en otros lug ares del texro,

Herencia

Una pregunta planteada a menudo es: «tanto mi madre co- 1110 mi padre murieron de cancer l,significa esto que yo estoy predestinado a morir de la misma rnanera? Segiin los conocimientos actuales, la respuesta ha de rnatizarse con gran cuidado 3. Las pruebas indican que en un gran mimero de tipos de

Capitulo 8 NEOPLASIAS • 291

cancer, entre ellos los mas frecuentes, no solo son Jmportantes las influencias ambientales, sino que tambien existe una predisposicion hereditaria. Par ejemplo, en Ia mayorta de los cases, el cancer de pulm6n esta claramente relacionado con el tabaco, pero se ha demostrado que la mortalidad por esta neoplasia es 4 veces superior en los parientes no furnadores (padres y hermanos) de los pacientes con cancer de pulm6n que en los parientes no fumadores de los testigos, Las formas hereditarias de cancer pueden dividirse en tres categorias (Tabla 8-6).

Sfndromes cancerosos hereditarios. Entre estes sindromes se encuentran varios canceres bien definidos, en los que la transrnision hereditaria de un solo gen mutante aumenta rnucho el riesgo de desarrollar un tumor. lsa predisposicion a sufrir estos canceres sigue un patron de herencia autosomico dominante. EI ejemplo mas espectacular de este grupo es el retinoblastoma infantil, Aproximadamente eJ 40 % de los retinoblastomas SO]l familiares. El riesgo de desarrollar este tumor, generalmente de manera bilateral, es 10 000 veces mayor en los portadores de este gen que en los no portadores. Ademas, correo tambien un riesgo mayor de desarrollar un segundo cancer, en especial el sarcoma osteogenico, Como se comen tara TIllis adelante, en la patogenia de este tumor se ha implicado a un gen supresordel cancer. La poliposis adenomatosa familiar (P;\F) es otra enfermedad hereditaria marcada por un riesgo extraordinariamente alto de cancer. Las personas que heredan la mutacion autos6mica dominante desarrollan, ya desde el nacimiento 0 poco despues, imnurnerales adenomas polipoides en el colon, de los que practicamente el 100 % se habran transforrnado ell carcinomas cuando el paciente alcance los 50 anos de edad.

Los sfndromes cancerosos bereditarios Ii nen varias caracterfsticas comunes:

• En cada sfndrome, los tumores afectan a tejidos y localizaciones determinadas. POT ejemplo, en el sindrome de neoplasias endocrinas multiples (MEN) tipo 2, los organos afectados son el tiroides, las paratiroides y las suprarrenales, pero sin predisposicicn a padecer canceres en general.

• Los tumores de este gTUpO suelen asociarse a un fenotipo indicador especffico. Por ejempJo, en el tejido afectado pueden aparecer multiples tumores benignos, como ocurre en la poliposis familiar del colon 0 en las MEN. A veces, los tejidos presentan alteraciones que no coustituyen la diana de la transformacion (p. ej., los nodules de Lisch y las manchas de cafe con leche en Ia neurofibromatosis de tipo 1; Capitulo 6).

• Como sucede en otros trastornos autosomicos dominantes, la penerrancia es incompleta y la expresividad variable.

Canceres familiares. Practieamente todos los tipos frecneates de cancer que aparecen de rnanera esporadica se han descrito tambien en formas familiares; como ejemplo pueden citarse los carcinomas de colon, mama, ovario 0 los tumores cerebrales. Los hechos que caracterizan a los canceres familiares son: una edad temprana de aparicion, afectacion por un tumor similar en dos 0 mas parientes de primer grade del caso Indice y aparicion de algunos turnores bilaterales 0 multiples. Los canceres familiares no se asocian a fenotipos indicadores especfficos. Por ejemplo, al contrario de 10 que sucede con el smdrome de poliposis adenomatosa familiar, los cancere fa-

292 • Capitulo 8

NEOPLAS1AS

Agentes 0 grupos de agentes

Localizaclon de cancer humano

de la que exlsten pruebas rozonables

Uso tiplco 0 csoeloelen

Arsenico y compuestos de arsenico

Pulm6n, piel, hemangiosarcoma

Amianro

Pulm6n, mesoteliorna; aparato gustrnintestinal (esofago, estomago intestine grueso)

Benzene

Leucemia, enfermedad de Hodgkin

Berilio y compuestos de berilio

Pulm6n

Cadrnio y compuestos do cadmio

Prostata

Compuestos de eromo I

Pulmcn

6xido de etileno

Leucemia

Compuestos de nfquel

N ariz. P (limon

Radon y sus productos de degradaci6n

Pulmon

Cloruro de vinilo

Angiosarcoma, hlgado

Subproductos de la fundlcion de rnerales. Componentes de aleaciones, apararos electricos y serniconductnres, medicamentos y herbicidas, fungicidas, alimentos para animales

Antes utilizado para muchas aplicaciones por su resistencia al fuego, el calor y Ia friccion, Aun se encuentra en edificios y rexLiles igmfugos, materiales resistenies a la friccicn (p, ej., frenos), rcvestimientos de paredes y tejados, eulosados de suelos

Componente principal del aceite ligero. Aunque DO se aconseja so uso como disolvente, uene muchas aplicacinnes en imprenta y litograffa, pintura, caucho, limpieza en 50.0, adhesivos y revesti rnientos y detergentes. Solfa utillzarse a menudo como disol vente -y fumiganre

Combustible para m isiles y vehfcu los espaciales. Endureccdor de alcaciones de rnetales Iigeros, sobre todo en 18 industria aeroespacial y reactores nucleares

Entre otros, pigmentos amarillos y fosforescentes. Se encuentra en soldaduras, Se usa en baterfas y como aleacion, y en los revestimientos y laminados meralicos

Componente de aleaciones metalicas, pinturas, pigmcnros y conserv antes

Utilizado para madurar Ia fruta y los frutos secos, Como propelente de coheres y en sfntesis qulrnicas, como furnigante de alimentes y textiles, y para esterilizar los equipos hcspitalarios

Revestirnientos, cornponente de aleaciones terrosas, ceramicas y baterfas. Subproducto de la soldadura con arco del acero inoxidable

Procedente de In degradacion de los minerales quecontienen uranio. Puede ser lUI peligro grave ell cameras y minas subterraneas

Refrigerante. Monomero de los polfmeros de vinilo, Adhesivo para plasucos, Antes, propelente inerte de aerosoles en envases presuri zados

Modificado de Stellrnnn JM. Stellman Sl): Cancer and workplace. CA 46:70, 1996_

lodas las edades Menores de 15 enos 15-34anos 35-54 onos 55-74onos 75+ orios
Todas las Todas las Todas las Todas las Todas las Todas las
Iocalizaciones" localizaclenes localizaciones lccallzaciones Iocalizaciones localizaciones
2RO 465 919 3570 29296 140843 lOS 826
Pulmon y bronquio Leucemia Leucemia Pulmon y bronquio Pulm6n y bronquio Pulmon y bronquio
91 R25 29.9 728 8684 54381 28597
Prostata Cerebro y RSN Linfcma no hodgkiniano Colon y recto Colon y recto Prostata
34902 254 471 2703 13574 22712
Colon y recto Sistema endocrine Cerebro y RSN Linfcma 110 hodgkiniano Prristata Colon y recto
28471 III 452 L828 11789 11972
Pancreas Linfoma 110 hcdgkiniano Colon y recto Cerebra y RSN Pancreas Pancreas
12920 61 221 1655 6896 4557
Linfoma no hodgkiniano Tejidos blandos Tejidos blandos Pancreas Linfoma no hodgkiniano Leucemia
11280 49 204 1431 5002 4207 • Todas /u,. IOG"liz"ciQ"es no incluye los carcinomas bnsocelulares y epiderrnoides de la pie! ni los carelncrnas III situ, excepio el de I. vejiga urinaria, RSN, rem) del sistema nervioso.

Fuente de los datos: Viral Statistics of the United Stales. 1997.

Capitulo 8 NEOPLASIAS • 293

lodas las edodes Menores de 15 oilos 15-34 ailos 35-540nos 55-740nos 75+ enos
Tcdas las Todas las Todas las Thdas las Tcdas las Todas Ills
tocajlzaclones= localizaciones localizaciones localizacicues localizaciones 1 ocali zaci 0 nes
2531;45 711 3226 31 135 112203 106565
Pulm6n y bronquio Leucemia Mama Mama Pulrndn y bronquio Pulm6n y bronquio
57535 251 564 9548 3.2 098 19793
Mama Cerebro y RSN Leucemia Pulrnon y bronquro Marna Colon y recto
43644 195 9548 5516 18705 16074
Colon y recto S istema endocri no Cuello uterine Colon y recto CO.lon Y Tecto Mama
28936 87 322 2115 10596 ·14827
Pancreas Huesos y articulaciones Cerebra y RSN Ovario Ovario Pancreas
l39]4 39 307 1892 6457 7,150
Ovario Tejldos blandos Linfoma no hodgklniano CueIJ 0 uterine Pancreas Linforna no hodgkiniano
\3500 36 231 1676 5863 5086 • Todas las tocalizaclones no incluye los carcinomas basocelulares y epiderrnoides de la piel ni los carcinom .. s in situ. Il.>(CCpLO el de, la vejiga urinaria. RSN, rcsro del sistema ne r vioso.

Fuente de los datos: Vital Statistics of the United State." 1997.

miliares de colon no proceden de polipos preexistentes, Ademas, en este tipo de tumores no se conoce con seguridad el patr6n de transmision. En general, el riesgo relative de los hermanos osciLa de 2 a 3. Los analisis de segregaci6n de gran des familias suelen revelar que 1a predisposicion a los tumores es dominante, pew es imposible descartar can seguridad una herencia multifactorial. Como se vera mas adelante, algunos canceres familiares podrtan estar relacionados can la herencia de genes rnutantes, Ejeroplos de e110s son 1a relacion entre los

Sindromes de cancer heredltorio (Herencia outosomica domlnante)

Pred lsposicion heredi em a .i ndicada por importan tes antec eden tes farni I i ares

de canceres raros y/o un fenotipo indicader ascciado Retinoblastoma familiar

Poliposis adenomatosa cotiea familiar Sindromes de neoplasias endocrines multiples Neurofibromatosis, tipos I s 2

Sfndrome de von Hippel-Lindau

Canceres famillores

Agrupacion familiar evidente de cancer, aunque el papel desempefiado

por la predisposicion hereditaria puede no resultar clare eo un caso dado Cancer de mama

Cancer de ovario

Canceres de colon disrintos a los sfndromes de poliposis adenornatosa fumiliur

Sindromes cutosernlces receslvos con delectos de 10 reporoclon del DNA

Xeroderma pigmeutoso

A taxi a -tel angiecrasi a

Sfndrome de Bloom

Anemia de Fanconi

Modificado de Ponder BA.r, Inherited predisposition to cancer. Trend. Gene; 6:213. 1990.

genes BRCA-l Y BRCA-2 en los call ceres familiares de marna yovario.

Sindromes autos6micos recesivos con defectos de reparacion del DNA. Junto a Los cuadros precancerosos de transmision autosomica dominante, existe un pequefio grupo de trastornos autosouucos recesivos, caracterizados en conjunto por inestabilidad de los cromosomas 0 del DNA. Uno de los ejempLos mejor estudiados es el xeroderma pigmentosum, en el que existe un defecto de la reparaci6n del DNA. Este y ot.ros trastornos familiares de inestabilidad del DNA se describiran en una seeci6n posterior.

Resulta impcsible calcular la contribucion de la herencia a la carga fatal del cancer humane, Sin embargo, el mejor calculo «3 grosse modo» indica que las Ires categorfas mencionadas apenas abarcan alS 6 10 % de todos los can ceres humanos, l,Que puede decirse de In influencia de la berencia en Ia gran preponderancia de las neoplasias malignas? Podrfa argumentarse que su origen depende par complete, 0 al menos en gran medida, de los factores ambientales. Sin embargo, cada vez existe mayor convencimiento de que la ausencia de antecedentes familiares no irnplica la inexistencia de un componente hereditario genetico, Por ejemplo, si la peaetrancia de un gen dominante que aumenta la susceptibilidad al desarrollo de cancer es baja, los casas familiares seran poco frecuentes, Ademas, el genotipo podria infl uir de manera irnportante en la probabilidad de desarrollar canceres inducidos por factores ambientales, Es muy probable que las variaciones hereditarias (polimorfismos) de las enzimas que metabolizan los procarcinogenos bacia sus formes carcin6genas activas (vease Iniciaci6n de la carcinogenesis) intluyan en la susceprioilidad a1 cancer. A este respecto, resultan interesantes los genes que codifican las enzimas citocromo P4SQ. Como se vera mas adelante, en Carcinogenesis quimica, el polimorfismo de uno de los loci P450 confiere susceptibilidad hereditaria a los fumadores de cigarrillos para sufrir canceres de pulm6n. Es probable que se encuentren nuevas correlaciones de este tipo, y se sospecba que la predisposicion genetica contribuye a rnuchos, si no a 1a mayorfa, de los tumores espontaneo humanos.

294 • Capitulo 8 NEOPLASIAS

Trastornos preneopleslcos adquiridos

La dnica forma segura de evitar el cancer es no haber nacido; vivir es incurrir en el riesgo de desarrollarlo, Sin embargo, eo muchas circunstancias e. te riesgo es superior a] del promedia de La poblacion, como puede verse al considerar las influencias predisponentes antes expuestas. Tambien son irnportantes algunos cuadros cllnicos, Puesto que en Ia transformacion cancerosa interviene la replicacion celular, la proliferaciones regenerativas, hiperplasicas 0 displasicas son un campo fertil para que de ellas surjan las neoplasias malignas. Existe una asociacion bien definida entre determinadas formas de hiperplasia y carcinoma endometrial y entre displasia y carcinoma cervical (Capitulo 24). La metaplasia y la displasia de la mucosa bronquial de los fumadores habituales son antecedentes ominosos del carcinoma broncogenico. Alrededor del 80 % de los carcinomas hepatocelulares se originan en hfgados cirroticos, en los que existe una activa regeneracion parenquimatosa (Capitulo 19). Podnan citarse otros ejemplos pero, aunque estes cuadros son factores predisponentes importantes, en la gran mayorfa de los cases no acaban complicandose necesariamente con una neoplasia.

La asociacion entre algunos trastornos no neoplasicos (gastritis cronica atrofica de la anemia pemiclosa, queratosis actinica de ta piel, colitis ulcerosa cronica. leucoplasia de la cavldad bucal; La vulva y el pene] y el cancer esta tan bien definida que ha llevado a denominarlos cuadros preneoplasicos. Este uombre no e. del todo afortunado, ya que la gran mayorta de ellos nunea desarrollan un cancer. Sin embargo, el termino persiste debido a que constituye un toque de atenci6n sobre el aumento del riesgo que suponen, De igual modo, algunas formas de neoplasias benignas pueden constituir tambien cuadros preneoplasicos. E1 adenoma veUoso del colon, cuando aumenta de tamafio, evoluciona al cancer en elSO % de los casos. Podrfamos preguntar: l,No existe este riesgo en todos los tumores benignos? Aunque puede existir cierto riesgo, Ia gran experiencia acumulada indica que [a mayoria de las neoplasias benignas na se transforman en cdnceres. No obstante, pueden aducirse numerosos ejemplos de canceres que, en raras ocasiones, proceden de tumores benignos: es el caso de un leiomiosarcoma que surge de tm leiomioma, 0 de los carcinomas que aparecen en adenomas pleomorfos de larga evolucion. Resulta imposible generalizar, ya que cada tipo de neoplasia benigna se asocia a un riesgo concreto que oscila entra practicamente nulo ala transformacion frecuente. S610 los estudios de seguimiento de grandes series de cada neoplasia permiten estabLecer la magnitud del riesgo, aunque siempre persistira la cuesti6n: l,Eta el tumor una forma de cancer indolente desde un principio 0 habta un foco maligne en ese tumor benigno?

BASES MOLECULARES DEL CANCER

Podrfa argilirse, con raz6n, que La proliferaci6n de 1a literatura dedicada a las bases moleculares del cancer supera en crecirniento incluso a los tumores mas malignos. POI tanto es comprensible que sea facil perderse en esta creciente selva de informacion. Antes de profundizar en la base genetica del cancer, enumeraremos algunos de sus principios fundamentales,

• En el centro de La carcinogenesis se encuentra una Lesion genetica no letal. Dicha lesion genetica (0 mutacicn) puede adquirirse par La accion de agentes ambientales, como las sustancias qufrnicas, la radiacion 0 los virus, 0 puede heredarse can la llnea germinal, La hipotesis generica del cancer implica que LIn tumor se debe a 1a expansion clonal de una sola celula progenitors que ha sufrido una lesion genetica (asf pues, los tumores son monoclonales). Este hecho ha sido confirmado en la mayorfa de los tumores estudiados. La clonalidad de los rumores se valora muy facilmente en las mujeres que son heterocig6ticas para Los marcadores polimorfos ligados al cromosoma X, como Ia enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD), 0 por los polimorfismos de lougitud de los f'ragmentos de .estlicci6n relaclonados con el crcmosoma X. El principio que sustenta este tipo de analisis se ilustra en la Figura 8-23.

Cromosomas sexuafes ~ e

t.-J

Cigoto femenino 8

+

lnacttvaclon de uno de los cromosomas X en el blastocisto

Neoplasias

Figura 8-23

Di agrama que muestra el uso de marcadores celulares de tipo isoenzimas ilgadas al cromcsoma X para dernostrar la rnonoclonalidad de una neoplasia, Debido a la inactivacion aleatoria de X, todas las mujeres Son mosaicos con dos poblaciones celulares (en este caso, con isoenzimas G6PD A 0 B). Cuando se analizan las neoplasias de las mujeres que SOil heterocigoticas para los rnarcadares celulares ligados al cromosoma X, se observa gue estan formadas por celulas cuyo cromosoma activo es de procedencia materna (XA) 0 paterna (X.), pero no de ambas,

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