BAB I PENDAHULUAN Gastropati merupakan kelainan pada mukosa lambung dengan karakteristik perdarahan subepitelial dan erosi.

Salah satu penyebab dari gastropati adalah efek dari NSAID (Non steroidal anti inflammatory drugs) serta beberapa faktor lain seperti alkohol, stres, ataupun faktor kimiawi. Gastropati NSAID dapat memberikan keluhan dan gambaran klinis yang bervariasi seperti dispepsia, ulkus, erosi, hingga perforasi.1,2 Di Indonesia, Gastropati NSAID merupakan penyebab kedua gastropati setelah Helicobacter pylori dan penyebab kedua perdarahan saluran cerna bagian atas setelah ruptur varises oesophagus.1 Menurut data dari Moskow Ilmiah Lembaga Penelitian Gastroenterology, pengobatan dengan NSAID menyebabkan gastritis akut dalam 100% kasus dalam satu minggu setelah awal pengobatan. Lesi erosif gastrointestinal terjadi pada 20-40% pasien, yang menerima secara teratur NSAID. Sekali atau untuk perawatan waktu yang lama dengan tukak lambung NSAID menyatakan di 12-30%, dan ulkus duodenum - di 2-19%.2 Para pasien dengan rheumatoid arthritis yang mengambil NSAID secara jangka panjang, komplikasi yang terkait dengan risiko GI perdarahan dan kematian perkiraan 1,3-1,6% per tahun. Hal ini membuat kemungkinan untuk menyimpulkan bahwa pada pasien dengan rheumatoid arthritis masalah gastrointestinal adalah salah satu komplikasi yang paling sering dari perawatan penyakit.2 I. EPIDEMIOLOGI/INSIDEN KASUS Penyakit ini tersebar diseluruh dunia dengan prevelensi berbeda tergantung pada sosial ekonomi,demografi dan dijumpai lebih banyak pada pria usia lanjut dan kelompok sosial ekonomi rendah dengan puncak pada dekade keenam. Di Amerika Serikat, diperkirakan 13 juta orang menggunakan NSAID secara teratur. Sekitar 70 juta resep ditulis setiap tahun, dan 30 miliar NSAID dijual setiap tahun. Dengan meluasnya penggunaan NSAID telah mengakibatkan peningkatan prevalensi terjadi gastropati NSAID.2,3,4 II. FAKTOR RISIKO2,3,5

Beberapa faktor risiko gastropathy NSAID meliputi:

usia lanjut >60 tahun Riwayat pernah menderita tukak Riwayat perdarahan saluran cerna Digunakan bersama-sama dengan steroid Dosis tinggi atau menggunakan 2 jenis NSAID Menderita penyakit sistemik yang berat

Mungkin sebagai faktor risiko

-

Bersama-sama dengan infeksi Helicobacter pylory Merokok Meminum alkohol

III. FISIOLOGI LAMBUNG Lambung adalah organ berbentuk J, terletak pada bagian superior kiri rongga abdomen dibawah diafragma. Semua bagian, kecuali sebagian kecil, terletak sebelah kiri garis tengah. Ukuran dan bentuk setiap individu bervariasi. Secara anatomi, lambung terdiri dari kardia, fundus, korpus, dan pilorus. Fungsi lambung antara lain, penyimpanan makanan, produksi kimus, digesti protein, produksi mucus dan produksi faktor intrinsik, suatu glikoprotein yang disekresi sel parietal.6,7 Sekresi kelenjar lambung menurut bagian-bagian histologi lambung :6 1) Kelenjar kardia hanya mensekresi mukus
2) Kelenjar fundus-korpus terdiri dari sel utama (chief cell) mensekresi

pepsinogen, Sel parietal mensekresi asam klorida (HCl) dan faktor intrinsik, serta sel leher mukosa mensekresi mukus. 3) Kelenjar pilorus di antrum pilorus mensekresi mukus dan gastrin. Tahap-tahap fisiologi sekresi HCl lambung, terdiri dari 3 tahap :6,7
1) Tahap sefalik, diinisiasi dengan melihat, merasakan, membaui, dan menelan

makan, yang dimediasi oleh aktivitas vagal. Hal ini mengakibatkan kelenjar gastrik menyekresi HCL, pepsinogen, dan menambah mukus.

2) Tahap gastrik meliputi stimulasi reseptor regangan oleh distensi lambung dan dimediasi oleh impuls vagal serta sekresi gastrin dari sel endokrin (sel G) di kelenjar-kelenjar antral. Sekresi Gastrin dipicu oleh asam amino dan peptida di lumen dan mungkin distimulasi vagal.
3) Tahap intestinal terjadi setelah kimus meninggalkan lambung dan memasuki

proximal usus halus yang memicu faktor dan hormon. Sekresi lambung distimulasi oleh sekresi gastrin duodenum, melalui sirkulasi menuju lambung. Sekresi dihambat oleh hormon-hormon polipeptida yang dihasilkan duodenum jika PH di bawah 2 dan jika ada makanan berlemak. Hormon-hormon ini meliputi gastric inhibitory polipeptide (GIP), sekretin, kolesistokinin dan hormon pembersih enterogastron.

Gambar 1. Mekanisme sekresi asam lambung dan faktor-faktor yang mempengaruhi7

Semua signal yang menyebabkan aktivasi pompa proton pada sel parietal meliputi, asetilkolin dihasilkan dari aferen chepalic-vagal atau vagal lambung, menstimulasi sel-sel parietal melalui reseptor 3 kolinergik-muskarinik menghasilkan peningkatan Ca2+ sitoplasma dan berakibat aktivasi pompa proton. Gastrin mengaktivasi reseptor gastrin sehingga mengningkatkan Ca2+ sitoplasma dalam sel parietal. sel-sel Enterochromaffin-like (ECF) memainkan peranan sentral, gastrin dan aferen vagal menginduksi pelepasan histamin dari sel-sel ECL, yang mana histamin akan menstimulasi reseptor H2 pada sel-sel parietal. Cara ini dianggap paling penting untuk aktivasi pompa proton. Aktivasi beberapa reseptor pada permukaan sel parietal menghambat produksi asam. Reseptor tersebut meliputi reseptor somatostatin, prostaglandin seri E, dan faktor pertumbuhan epidermal.6 3

Sistem Pertahanan Mukosa7 Untuk penangkal iritasi tersedia sistem biologi canggih, dalam mempertahankan keutuhan dan pembaikan mukosa lambung bila timbul kerusakan. Sistem pertahan mukosa gastrodeudonal terdiri dari 3 rintangan yaitu : pre-epitel, epitel dan sub-epitel

Lapisan pre-epitel : Sekresi mukus : lapisan tipis pada permukaan mukosa lambung. Cairan yang mengandung asam dan pepsin keluar dari kelenjar lambung melewati lapisan permukaan mukosa dan memasuki lumen lambung secara langsung tanpa kontak langsung dengan sel-sel epitel permukaan lambung.

Sekresi bikarbonat : sel-sel epitel permukaan lambung mensekresi bikarbonat ke zona batas adhesi mukus, membuat PH mikrolingkungan netral pada perbatasan dengan sel epitel..

Active surface phospholipid yang berperan untuk meningkatkan hidrofobisitas membrane sel dan meningkatkan viskositas mucus.

Lapisan epitel :

Kecepatan perbaikan mukosa yang rusak dimana terjadi migrasi sel-sel yang sehat ke daerah yang rusak untuk pembaikan Pertahanan seluler yaitu kemampuan untuk memelihara electrical gradient dan mencegah pengasaman sel Kemampuan transporter asam basa untuk mengangkut bikarbonat ke dalam lapisan mukus dan jaringan subepitel dan untuk mendorong asam keluar jaringan.

Prostaglandin merangsang produksi mukus dan bikarbonat, yang mana akan menghambat sekresi asam sel parietal. Disamping itu, aksi vasodilatasi dari prostaglandin E dan I akan meningkatkan aliran darah mukosa. Obat-obat yang menghambat sintesis prostaglandin, misalnya NSAID akan menurunkan sitoproteksi dan memicu perlukaan mukosa lambung dan ulserasi.

Faktor pertumbuhan :Beberapa faktor pertumbuhan memegang peran seperti : EGF, FGF, TGF dalam membantu proses pemulihan.

Lapisan sub-epitel :

Aliran darah (mikrosirkulasi) yang berperan mengangkut nutrisi, oksigen dan bikarbonat ke epitel sel. 4

Ekstravasasi leukosit yang merangsang reaksi inflamasi jaringan.

Gambar 2. Komponen pertahanan dan pembaikan mukosa gastrduodenal7

IV.

PATOMEKANISME GASTROPATI NSAID Mekanisme NSAID menginduksi traktus gastrointestuinal tidak sepenuhnya

dipahami. Dalam sebuah referensi, NSAID merusak mukosa lambung melalui 2 mekanisme yaitu tropikal dan sistemik. Kerusakan mukosa secara tropikal terjadi karena NSAID bersifat asam dan lipofili, sehingga mempermudah trapping ion hydrogen masuk mukosa dan menimbulkan kerusakan. Efek sistemik NSAID lebih penting yaitu kerusakan mukosa terjadi akibat produksi prostaglandin menurun secara bermakna. Seperti diketahui prostaglandin merupakan substansi sitoprotektif yang amat penting bagi mukosa lambung. Efek sitoproteksi itu dilakukan dengan cara menjaga aliran darah mukosa, meningkatkan sekresi mukosa dan ion bikarbonat dan meningkakan epitel defensif. Ia memperkuat sawar mukosa lambung duodenum dengan meningkatkan kadar fosfolipid mukosa sehingga meningkatkan hidrofobisitas permukaan mukosa, dengan demikian mencegah/mengurangi difusi balik ion hidrogen. Selain itu, prostaglandin juga menyebabkan hiperplasia mukosa lambung duodenum (terutama di antara antrum lambung), dengan memperpanjang daur hidup sel-sel epitel yang sehat (terutama sel-sel di permukaan yang memproduksi mukus), tanpa meningkatkan aktivitas proliferasi.3 Elemen kompleks yang melindungi mukosa gastroduodenal merupakan prostaglandin endogenous yang di sintesis di mukosa traktus gastrointestinal bagian atas. COX (siklooksigenase) merupakan tahap katalitikator dalam produksi prostaglandin. Sampai saat ini dikenal ada dua bentuk COX, yakni COX-1 dan COX-2. 5

COX-1 ditemukan terutama dalam gastrointestinal, ginjal,endotelin,otak dan trombosit : dan berperan penting dalam pembentukan prostaglandin dari asam arakidonat. COX-2 pula ditemukan dalam otak dan ginjal yag juga bertanggungjawab dalam respon inflamasi. Endotel vaskular secara terus-menerus menghasilkan vasodilator prostaglandin E dan I yang apabila terjadi gangguan atau hambatan (COX-1) akan timbul vasokonstriksi sehingga aliran darah menurun dan menyebabkan nekrosis epitel.4

Gambar 3. Mekanisme NSAID mempengaruhi mukosa lambung5

Penghambatan COX oleh NSAID ini lebih lanjut dikaitkan dengan perubahan produksi mediator inflamasi. Sebagai konsekuensi dari penghambatan COX-2, terjadi sintesis leukotrien yang disempurnakan dapat terjadi oleh shunting metabolisme asam arakidonat terhadap-lipoxygenase jalur 5. Leukotrien yang memberikan kontribusi terhadap cedera mukosa lambung dengan mendorong iskemia jaringan dan peradangan. Peningkatan ekspresi molekul adhesi seperti molekul adhesi antar sel-1 oleh mediator pro-inflamasi seperti tumor necrosis factor- mengarah ke peningkatan adheren dan aktivasi neutrofil-endotel. Wallace mendalilkan bahwa pengaruh NSAID terhadap neutrofil adheren mungkin berkontribusi terhadap patogenesis kerusakan mukosa lambung melalui dua mekanisme utama: (i) oklusi microvessels lambung oleh microthrombi menyebabkan aliran darah lambung berkurang dan kerusakan sel iskemik, (ii) meningkatkan pembebasan dari radikal bebas yang berasaloksigen. Oksigen radikal bebas bereaksi dengan poli asam lemak tak jenuh dari mukosa 6

menyebabkan peroksidasi lipid dan kerusakan jaringan. NSAID tidak hanya merusak perut, tetapi dapat mempengaruhi saluran pencernaan seluruh dan dapat menyebabkan berbagai komplikasi ekstraintestinal parah seperti kerusakan ginjal sampai gagal ginjal akut pada pasien yang memiliki faktor risiko, retensi natrium dan cairan, hipertensi arterial, dan, kemudian, gagal jantung.5,8

Gambar 4. Fungsi fisiologis dan patofisiologi dari COX (siklooksigenase)5

V.

GEJALA KLINIS Gastropati NSAID ditandai dengan inbalance antara gambaran endoskopi dan

keluhan klinis. Misalnya pada pasien dengan berbagai gejala, seperti ketidaknyamanan dan nyeri epigastrium, dispepsia, kurang sering muntah memiliki lesi minimal pada studi endoskopi. Sementara pasien dengan keluhan tidak ada ataupun ringan GI memiliki lesi erosi mukosa parah dan ulcerating. Perkembangan penyakit berbahaya tersebut dapat menyebabkan pasien dengan komplikasi mematikan.2 30-40% dari pasien yang menggunakan NSAID secara jangka panjang (> 6 minggu), memiliki keluhan dispepsia yang tidak dalam korelasi dengan hasil studi endoskopi. Hampir 40% dari pasien dengan tidak ada keluhan GI telah luka parah mengungkapkan pada studi endoskopi, dan 50% dari pasien dengan keluhan GI memiliki integritas mukosa normal.2

Gastropati NSAID dapat diungkapkan dengan tidak hanya dispepsia tetapi juga dengan gejala sakit, juga mungkin memiliki onset tersembunyi dengan penyebab mematikan seperti ucler perforasi dan perdarahan.7 VI. DIAGNOSIS Spektrum klinis Gastropati NSAID meliputi suatu keadaan klinis yang bervariasi sangat luas, mulai yang paling ringan berupa keluhan gastrointestinal discontrol. Secara endoskopi akan dijumpai kongesti mukosa, erosi-erosi kecil kadang-kadang disertai perdarahan kecil-kecil. Lesi seperti ini dapat sembuh sendiri. Kemampuan mukosa mengatasi lesi-lesi ringan akibat rangsangan kemis sering disebut adaptasi mukosa. Lesi yang lebih berat dapat berupa erosi dan tukak multipel, perdarahan luas dan perforasi saluran cerna.3 Untuk mengevaluasi gangguan mukosa dapat menggunakan Modified Lanza Skor (MLS) kriteria. Sistem grading ini menurut MLS adalah sebagai berikut:1 Grade 0 Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 Grade 5 : tidak ada erosi atau perdarahan : erosi dan perdarahan di satu wilayah atau jumlah lesi 2 : erosi dan perdarahan di satu daerah atau ada 3-5 lesi : erosi dan perdarahan di dua daerah atau ada 6-10 lesi : erosi dan perdarahan> 3 daerah atau lebih dalam lambung : sudah ada tukak lambung

Secara histopatologis tidak khas. Dapat dijumpai regenerasi epitelial, hiperplasia foveolar, edema lamina propia dan ekspansi serabut otot polos ke arah mukosa. Ekspansi dianggap abnormal bila sudah mencapai kira-kira sepertiga bagian atas.Namun, tanpa informasi yang jelas tentang konsumsi NSAID gambaran histopatologis seperti ini sering disebut sebagai gastropati reaktif.3 Feces dapat diambil setiap hari sampai laporan laboratorium adalah negatif terhadap darah samar.7 Pemeriksaan sekretori lambung merupakan nilai yang menentukan dalam mendiagnosis aklorhidria(tidak terdapat asam hdroklorida dalam getah lambung) dan sindrom zollinger-ellison. Nyeri yang hilang dengan makanan atau antasida, dan tidak adanya nyeri yang timbul juga mengidentifikasikan adanya ulkus.7 Selain itu, adanya H. Pylory dapat ditentukan dengan biopsy dan histology melalui kultur, meskipun hal ini merupakan tes laboratorium khusus. serta tes serologis terhadap antibody pada antigen H. Pylori.7 8

VII. DIAGNOSIS BANDING Dengan tanda-tanda perdarahan pada sistem gastrointestinal bagian atas maupun dispepsia, Gastropati NSAID dapat didiagnosis banding dengan:9 1. Varises esofagus 2. Karsinoma lambung 3. Zollinger-Ellison Syndrome 4. Ulkus duodenum VIII. PENATALAKSANAAN Penatalaksanaan pada pasien gastropati NSAID, terdiri dari non-mediamentosa dan medikamentosa. Pada terapi non-medikametosa, yakni berupa istirahat, diet dan jika memungkinkan, penghentian penggunaan NSAID. Secara umum, pasien dapat dianjurkan pengobatan rawat jalan, bila kurang berhasil atau ada komplikasi baru dianjurkan rawat inap di rumah sakit.7 Pada pasien dengan disertai tukak, dapat diberikan diet lambung yang bertujuan untuk memberikan makanan dan cairan secukupnya yang tidak memberatkan lambung, mencegah dan menetralkan asam lambung yang berlebihan serta mengusahakan keadaan gizi sebaik mungkin. Adapun syarat diet lambung yakni:9
1. 2. 3.

Mudah cerna, porsi kecil, dan sering diberikan. Energi dan protein cukup, sesuai dengan kemampuan pasien untuk menerima Rendah lemak, yaitu 10-15% dari kebutuhan energi total yang ditingkatkan secara bertahap hingga sesuai dengan kebutuhan. Rendah serat, terutama serat tidak larut air yang ditingkatkan secara bertahap. Cairan cukup, terutama bila ada muntah Tidak mengandung bahan makanan atau bumbu yang tajam, baik secara termis, mekanis, maupun kimia (disesuaikan dengan daya terima perseorangan)

4. 5. 6.

7.

Laktosa rendah bila ada gejala intoleransi laktosa; umumnya tidak dianjurkan minum susu terlalu banyak. Makan secara perlahan 9

8.

9.

Pada fase akut dapat diberikan makanan parenteral saja selama 24-48jam untuk memberikan istirahat [ada lambung.

Evaluasi sangat penting karena sebagian besar gastropati NSAID ringan dapat sembuh sendiri walaupun NSAID tetap diteruskan. Antagonis reseptor H2 (ARH2) atau PPI dapat mengatasi rasa sakit dengan baik. Pasien yang dapat menghentikan NSAID, obat-obat tukak seperti golongan sitoproteksi, ARH2 dan PPI dapat diberikan dengan hasil yang baik. Sedangkan pasien yang tidak mungkin menghentikan NSAID dengan berbagai pertimbangan sebaiknya menggunakan PPI. Mereka yang mempunyai faktor

risiko untuk mendapat komplikasi berat, sebaiknya dberikan terapi pencegahan mengunakan PPI atau analog prostaglandin.3
Gambar 5. Alogaritma penatalaksanaan pada pasien yang menggunakan NSAID dan terdapat gejala GastroIntestinal4

Tiga strategi saat ini diikuti secara rutin klinis untuk mencegah kerusakan yang disebabkan gastropati NSAID: (i) coprescription agen gastroprotektif, (ii) penggunaan inhibitor selektif COX-2, dan (iii) pemberantasan H. pylori. Gastroprotektif4,5 Misoprostol Misoprostol adalah analog prostaglandin yang digunakan untuk menggantikan secara lokal pembentukan prostaglandin yang dihambat oleh NSAID. Menurut analisis-meta dilakukan oleh Koch, misoprostol mencegah kerusakan GI: ulserasi lambung ditemukan dikurangi secara signifikan dalam kedua penggunaan NSAID, 10

kronis dan akut, sedangkan ulserasi duodenum berkurang secara signifikan hanya dalam pengobatan kronis. Dalam studi-co aplikasi mukosa misoprostol 200 mg empat kali sehari terbukti mengurangi tingkat keseluruhan komplikasi NSAID sekitar 40%. Namun, penggunaan misoprostol dosis tinggi dibatasi karena efek samping terhadap GI. Selain itu, penggunaan misoprostol tidak berhubungan dengan pengurangan gejala dispepsia. Sukralfat / antasida Selain mengurangi paparan asam pada epitel yang rusak dengan membentuk gel pelindung (sucralfate) atau dengan netralisasi asam lambung (antasida), kedua regimen telah ditunjukkan untuk mendorong berbagai mekanisme gastroprotektif. Sukralfat dapat menghambat hidrolisis protein mukosa oleh pepsin. Sukralfat masih dapat digunakan pada pencegahan tukak akibar stress, meskipun kurang efektif. Karena diaktivasi oleh asam, maka sukralfat digunakan pada kondisi lambung kosong. Efek samping yang paling banyak terjadi yaitu konstipasi. Antasida diberikan untuk menetralkan asam lambung dengan mempertahankan PH cukup tinggi sehingga pepsin tidak diaktifkan, sehingga mukosa terlindungi dan nyeri mereda. Preparat antasida yang paling banyak digunakan adalah campuran dari alumunium hidroksida dengan magnesium hidroksida. Efek samping yang sering terjadi adalah konstipasi dan diare H2-reseptor antagonis H 2 reseptor antagonis (H2RA) merupakan standar pengobatan ulkus sampai pengembangan PPI. Mereka adalah obat pertama yang efektif untuk menyembuhkan esofagitis refluks serta tukak lambung. Namun, dalam pencegahan Gastropati NSAID, H2RA pada dosis standar tidak hanya kurang efektif tetapi juga dapat meningkatkan risiko ulkus pendarahan. Menggandakan dosis standar (famotidin 40 mg dua kali sehari) secara signifikan menurunkan kejadian 6 bulan ulkus lambung. Proton-pump inhibitor Supressi asam oleh PPI lebih efektif dibandingkan dengan H2RA dan sekarang terapi standar untuk pengobatan baik tukak lambung dan refluks gastro-esofagealpenyakit (GERD). Jika diberikan dalam dosis yang cukup, produksi asam harian dapat dikurangi hingga lebih dari 95%. Sekresi asam akan kembali normal setelah molekul pompa yang baru dimasukkan ke dalam membran lumen. Omeprazol juga 11

secara

selektif

menghambat

karbonat

anhidrase

mukosa

lambung

yang

kemungkinan turut berkontribusi terhadap sifat supresi asamnya. Proton Pump Inhibitor yang lain diantaranya lanzoprazol, esomeprazol, rabeprazol dan Pantoprazol. Kelemahan dari PPI mungkin bahwa mereka tidak mungkin untuk melindungi terhadap cedera mukosa di bagian distal lebih dari usus (misalnya di colonopathy NSAID). Namun, dalam ringkasan, PPI menyajikan comedication pilihan untuk mencegah NSAID-induced gastropathy.

Gambar 6. Perbandingan medikasi terhadap penggunaan NSAID5

Tindakan operasi saat ini frekuensinya menurun akibat keberhasilan terapi medikamentosa. Indikasi operasi terbagi 3 yaitu :7 IX. Elektip (tukakak refrakter/gagal pengobatan) Darurat ( komplikasi : perdarahan massif, perforasi, senosis polorik) Tukak gaster dengan sangkutan keganasan. KOMPLIKASI4,11,12 Pada gastropati NSAID, dapat terjadi ulkus, yang memiliki beberapa komplikasi yakni: 12

1. Hemoragi-gastrointestinal atas, gastritis dan hemoragi akibat ulkus peptikum adalah dua penyebab paling umum perdarahan saluran GI. 2. Perforasi, merupakan erosi ulkus melalui mukosa lambung yang menembus ke dalam rongga peritoneal tanpa disertai tanda. 3. Penetrasi atau Obstruksi, penetrasi adalah erosi ulkus melalui serosa lambung ke dalam struktur sekitarnya seperti pankreas, saluran bilieratau omentum hepatik. 4. Obstruksi pilorik terjadi bila area distal pada sfingter pilorik menjadi jaringan parut dan mengeras karena spasme atau edema atau karena jaringan parut yang terbentuk bila ulkus sembuh atau rusak. Selain terjadinya gangguan di saluran gastrointestinal, penggunanaan NSAID yang berlebihan, dapat menyebabkan berbagai efek samping lain, baik di ginjal, pada kulit, maupun sistem syaraf. Prostaglandin E2 (PGE2) dan I2 (PGI2) yang dibentuk dalam glomerulus mempunyai pengaruh terutama pada aliran darah dan tingkat filtrasi glomerulus. PGI1 yang diproduksi pada arteriol ginjal juga mengatur aliran darah ginjal. Penghambatan biosintesis prostaglandin di ginjal, terutama PGE2, oleh NSAID menyebabkan penurunan aliran darah ginjal. Pada orang normal, dengan hidrasi yang cukup dan ginjal yang normal, gangguan ini tidak banyak mempengaruhi fungsi ginjal karena PGE2 dan PGI2 tidak memegang peranan penting dalam pengendalian fungsi ginjal. Tetapi pada penderita hipovolemia, sirosis hepatis yang disertai asites, dan penderita gagal jantung, PGE2 dan PGI2 menjadi penting untuk mempertahankan fungsi ginjal. Sehingga bila NSAID diberikan, akan terjadi penurunan kecepatan filtrasi glomerulus dan aliran darah ginjal bahkan dapat pula terjadi gagal ginjal. Penghambatan enzim siklooksigenase dapat menyebabkan terjadinya hiperkalemia. Hal ini sering sekali terjadi pada penderita diabetes mellitus, insufisiensi ginjal, dan penderita yang menggunakan -blocker dan ACE-inhibitor atau diuretika yang menjaga kalium (potassium sparing). Selain itu, penggunaan NSAID dapat menimbulkan reaksi idiosinkrasi yang disertai proteinuria yang masif dan nefritis interstitial yang akut. Efek samping lain adalah gangguan fungsi trombosit dengan akibat perpanjangan waktu perdarahan. Ketika perdarahan, trombosit yang beredar dalam sirkulasi darah mengalami adhesi dan agregasi. Trombosit ini kemudian menyumbat dengan endotel yang rusak dengan cepat sehingga perdarahan terhenti. Agregasi trombosit disebabkan oleh adanya tromboksan A2 (TXA2). TXA2, sama seperti prostaglandin, disintesis dari asam arachidonat dengan bantuan enzim siklooksigenase. NSAID bekerja menghambat 13

enzim siklooksigenase. Aspirin mengasetilasi Cox I (serin 529) dan Cox II (serin 512) sehingga sintesis prostaglandin dan TXA2 terhambat. Dengan terhambatnya TXA2, maka proses trombogenesis terganggu, dan akibatnya agregasi trombosit tidak terjadi. Jadi, efek antikoagulan trombosit yang memanjang pada penggunaan aspirin atau NSAID lainnya disebabkan oleh adanya asetilasi siklooksigenase trombosit yang irreversibel (oleh aspirin) maupun reversibel (oleh NSAID lainnya). Proses ini menetap selama trombosit masih terpapar NSAID dalam konsentrasi yang cukup tinggi. Dengan menggunakan meta analisis, dapat diketahui bahwa NSAID dapat meningkatkan tekanan darah rata-rata (mean arterial pressure) sebanyak kurang lebih 5 mmHg. NSAID paling kuat mengantagonis efek antihipertensi -blocker dan ACEinhibitor, sedangkan terhadap efek antihipertensi vasodilator atau diuretik efeknya paling lemah. NSAID yang paling kuat menimbulkan efek meningkatkan tekanan darah ialah piroksikam. NSAID juga dapat menyebabkan reaksi kulit seperti erupsi morbiliform yang ringan, reaksi-reaksi obat yang menetap, reaksi-reaksi fotosensitifitas, erupsi-erupsi vesikobulosa, serum sickness, dan eritroderma exofoliatif. Hampir semua NSAID dapat menyebabkan urtikaria terutama pada pasien yang sensitif dengan aspirin. Menurut studi oleh Akademi Dermatologi di Amerika pada tahun 1984, NSAID yang paling sedikit menimbulkan gangguan kulit adalah piroksikam, zomepirac, sulindak, natrium meklofenamat, dan benaxoprofen. Pada sistem syaraf pusat, NSAID dapat menyebabkan gangguan seperti, depresi, konvulsi, nyeri kepala, rasa lelah, halusinasi, reaksi depersonalisasi, kejang, dan sinkope. Pada penderita usia lanjut yang menggunakan naproksen atau ibuprofen telah dilaporkan mengalami disfungsi kognitif, kehilangan personalitas, pelupa, depresi, insomnia, iritasi, rasa ringan kepala, hingga paranoid.20 Pada beberapa orang dapat terjadi reaksi hipersensitifitas berupa rinitis vasomotor, oedem angioneurotik, urtikaria luas, asma bronkiale, hipotensi hingga syok.

14

DAFTAR PUSTAKA 1. Suyata, Bustami E, Bardiman S, Bakry F. A comparison of efficacy between rebamipide and omeprazole in the treatment of nsaids gastropathy. The Indonesian Journal of Gastroenterology Hepatology and Digestive Endoscopy Vol. 5, No. 3, December 2004; p.89-94.
2. Tugushi

M. Nonsteroidal anti inflamatory drug (NSAID) associated gastropathies [online]. World Medicine [cited January 28 2011]. Available from: http://www.worldmedicine.ge/? Lang=2&level1=5&event=publication&id=39

3. Hirlan. Gastritis. In: Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I, Simadibrata M, Setiati S (editor). Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam, Ed.4 Jilid.I. Jakarta: Pusat Penerbitan Ilmu Penyakit Dalam FKUI. 2006. p.335-7. 4. Scheiman JM. Nonsteroidal antiinflamatory drug (NSAID)-induced gastropathy. In: Kim, Karen (editor). Acute gastrointestinal bleeding; diagnosis and treatment. New Jersey: Humana Press Inc. 2004. p.75-93 5. Becker JC, Domschke W, Pohie T. Current approaches to prevent NSAIDinduced gastropathy COX selectivity and beyond. Br J Clin Pharmacol 58 : 6.2004; p.587600
6. Lindseth GN. Gangguan lambung dan duodenum. In: Price SA, Wilson LM

(editors). Patofisiologi: konsep klinis proses-proses penyakit Ed.6 Vol.1. Jakarta: Penerbit ECG. 2002. p.417-35. 7. Tarigan P. Tukak Gaster. In: Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I, Simadibrata M, Setiati S (editor). Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam, Ed.4 Jilid.I. Jakarta: Pusat Penerbitan Ilmu Penyakit Dalam FKUI. 2006. p.338-48.
8. Anonim. Kerusakan lambung akibat NSAID. Otuska Indonesia [online]. 2008

[cited January 28 2011]. Available content=article_detail&id=144&lang=id [online]. 2009 [cited January 28

from:

http://www.otsuka.co.id/?

9. Shrestha S, Lau D. Gastric Ulcers: differential diagnose & workup. Emedicine http://emedicine.medscape.com/article/175765-overview

2011].

Available

from:

10. Almatsier S (editor). Diet penyakit lambung. In: Penuntun diet edisi baru. Jakarta: Gramedia Pustaka Utama. 2007. p.108-16.
11. Tjay TH, Rahardja K. Analgetika antiradang dan obat-obat rema. In: Obat-obat

penting; khasiat, penggunaan, dan efek-efek sampingnya. Jakarta: Elex Media Komputindo. 2007. p.321-47.

15

12. Anonim. Obat anti inflamasi nonsteroid part 1. FKUNSRI [online]. 2008 [cited

January 28 2011]. Available from: http://fkunsri.wordpress.com/2008/02/09/obat-anti-inflamasi-nonsteroid-part-1

16