FISIOPATOLOGA. Blanes JI., Lluch I., Morillas C., Nogueira JM., Hernndez A.

CAPTULO II FISIOPATOLOGA
Blanes JI., Lluch I., Morillas C., Nogueira JM., Hernndez A.

1.2.3.4.-

Introduccin Neuropata Macroangiopata Infeccin

determinada mayor prevalencia en sus morfologa y topografa: frecuentemente las lesiones son multisegmentarias y afectan al sector fmoro-poplteo y tibio-peroneo de forma bilateral. El tercer factor, la infeccin, es secundaria a las alteraciones inmunolgicas y a la situacin de isquemia descrita.

1.- INTRODUCCIN
El Grupo de Consenso sobre Pie Diabtico de la Sociedad Espaola de Angiologa y Ciruga Vascular propone definirlo como "una alteracin clnica de base etiopatognica neuroptica inducida por la hiperglicemia mantenida, en la que con o sin coexistencia de isquemia, y previo desencadenante traumtico, se produce la lesin y/o ulceracin del pie". Dicho Consenso establece que el conocimiento de la fisiopatologa del pie diabtico (PD) es esencial para obtener resultados no tan slo eficaces, sino tambin eficientes en su prevencin y tratamiento. Cuando un enfermo diabtico desarrolla una lcera en el pie, sta tiene en principio limitadas probabilidades de cicatrizar con facilidad; ms de infectarse y que esta infeccin difunda y que, con relativa facilidad, conduzca a una gangrena que suponga finalmente la amputacin. En la fisiopatologa del PD existen tres factores fundamentales: la neuropata, la isquemia y la infeccin. La Neuropata predispone a los microtraumatismos inadvertidos. La isquemia es secundaria a las lesiones arterioesclerticas. Desde el punto de vista fisiopatolgico, la ateromatosis arterial en el enfermo diabtico no presenta elementos diferenciables con respecto al no diabtico, pero s una

2.- NEUROPATA
El Grupo de Estudio de la Diabetes Mellitus (DM) de la Organizacin Mundial de la Salud, en su tercer informe tcnico, considera la neuropata como "la complicacin ms frecuente de la enfermedad".
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Sin embargo, a pesar de su frecuencia y de su importancia, la neuropata es, de todos los aspectos degenerativos de la diabetes, probablemente la menos conocida y la peor estudiada. Es difcil determinar con exactitud, como se ha mencionado en el Captulo I, la incidencia y la prevalencia de la neuropata diabtica (ND), ya que varan en funcin del criterio seguido para su definicin y el mtodo empleado para su exploracin. Por ello no debe sorprender la disparidad de las cifras de prevalencia existentes en la literatura, y que oscilan entre el 0% y el 93% . Los signos y sntomas de ND son manifestados por el enfermo diabtico nicamente en el 10%15% de todos los casos y, por tanto, las cifras ms bajas de prevalencia se obtienen cuando el estudio se realiza exclusivamente con los datos de la anamnesis clnica. Sin embargo, la disminucin de la velocidad de conduccin nerviosa es evidenciable en el 70-80% de los enfermos diabticos incluso antes de que aparezcan los sntomas y signos clnicamente manifiestos. Con una evolucin de veinticinco aos de

TRATADO DE PIE DIABTICO

Tabla I Esquema de la fisiopatologa de la neuropata diabtica

Otros mecanismos inmunes y genticos

Glicosilacin no enzimtica

Patologa capilar

Hipoxia endoneuronal

Transporte axonal

Atrofia axonal

Resistencia vascular endoneuronal

Sntesis mielina

Hiperglucemia

Flujo sanguneo en nervio

Velocidad conduccin nerviosa

Glucosa, fructosa en nervio

ATPasa Na+/K+ del nervio

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Sorbitol en nervio

Mioinositol en nervio

la DM, ms del 50% de stos presentan signos clnicos de ND. Diversos autores estiman que cuatro de cada diez enfermos diabticos presentan algn tipo de alteracin neurolgica en el momento del diagnstico de la DM, alteracin que ha podido correlacionarse con el grado de control metablico de la hiperglucemia y con los aos de evolucin de la DM. Datos procedentes de la experimentacin bsica y clnica sugieren que, en la secuencia

de los procesos fisiopatolgicos que intervienen en el desarrollo de la ND, el metablico es el inicial; el vascular funcional interviene a continuacin y, finalmente, la microangiopata se halla implicada en perodos evolutivos ms avanzados (Tabla I).

Alteraciones metablicas Las principales anormalidades metablicas evidenciadas son:

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a).- Acumulacin de sorbitol

Se ha implicado la ND con la va metablica del sorbitol y la formacin de polioles, al igual que se ha localizado en la catarata diabtica. La enzima aldosa-reductasa convierte de forma irreversible la glucosa en sorbitol. Una segunda enzima, el sorbitol-deshidrogenasa, interviene en la formacin de la fructosa a partir del sorbitol. La aldosa-reductasa est presente en todos los tejidos donde se produce lesin en la DM: el cristalino, los pericitos de los capilares retinianos, el rin, el endotelio vascular, y las clulas de Schwann de los nervios perifricos. El proceso por el cual el sorbitol acumulado tiene capacidad para generar lesin no queda totalmente aclarado, si bien una posibilidad estudiada es la produccin de edema intraneural en relacin a la presin onctica que genera el poliol, y que secundariamente repercutira en la lesin progresiva de la clula de Schwann y en su desmielinizacin segmentaria. Estudios recientes establecen que el mioinositol polialcohol cclico de seis carbonos, que se encuentra en conentraciones cinco veces superiores en el nervio que en el plasma se depleciona en los nervios del enfermo diabtico, siendo este efecto parcialmente normalizado con el tratamiento insulnico. La disminucin en la velocidad de conduccin del nervio est relacionada con el contenido de mioinositol, y en la DM experimental y utilizando inhibidores de la aldosa-reductasa, se logra recuperar los niveles de mioinositol, hecho que indicara que el aumento del sorbitol promueve la deplecin del mismo. La disminucin de fosfoinositoles altera el nivel intracelular de diacilglicerol y, secundarimente, se ve afectada la bomba de Na/K ATPasa, mecanismo imprescindible en la conduccin neurolgica. La protein-kinasa, enzima que regula la bomba de Na/K ATPasa, y que es estimulada por el diacilglicerol, se encuentra disminuida por la alteracin de los fosfoinositoles, y ello contribuye a la anomala funcional de la clula nerviosa.

Adems de la va de los polioles, deben tenerse en cuenta otros fenmenos que se encuentran en la base de la microangiopata tales como la glucosilacin no enzimtica de las protenas y la glucosilacin de la mielina, con desestructuracin de las protenas de la clula de Schwann. La va del sorbitol o poliol es una va alternativa del metabolismo de la glucosa. La conversin de glucosa a glucosa-6-fosfato es dependiente del nivel plasmtico de insulina, mientras que la generacin de sorbitol es independiente del mismo y depende nicamente de la concentracin disponible de glucosa no fosforilada. Cuando est aumentada, como sucede en la DM, la va del poliol se activa y como consecuencia se produce un acmulo de sorbitol y fructosa en diversos tejidos. Sin embargo, el mecanismo por el cual el acmulo de sorbitol puede producir dao tisular persiste actualmente como punto de discusin. Se ha argumentado que la acumulacin de sorbitol y fructosa en las clulas nerviosas dara lugar a edematizacin y disfuncin celular, bien por efecto txico directo, bien por efecto osmtico. Sin embargo, las concentraciones de sorbitol en los nervios de los enfermos diabticos son micromolares, excesivamente bajas para que sean osmticamente significativas. Y, aunque no se cuestiona la presencia de un aumento de sorbitol fructosa en relacin directa con el grado de neuropata, parece ms probable que sean otras alteraciones metablicas secundarias a la activacin de la va del poliol las responsables de la neuropata perifrica.

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b).- Dficit de mioinositol

El mioinositol es un polialcohol cclico estructuralmente parecido a la glucosa. En la DM sus valores plasmticos y su concentracin en el citoplasma de las clulas nerviosas se hallan disminuidos, y se normalizan con posterioridad a la administracin de insulina. El elevado nivel plasmtico de glucosa existente en la DM comporta que sta atraviese fcilmente la membrana de las clulas nerviosas, y que stas la utilizan como sustrato energtico, inhibiendo de

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forma competitiva el transporte de mioinositol y reduciendo sus niveles tisulares. Paralelamente, la acumulacin de sorbitol impide tambin el paso de mioinositol al interior celular. El mioinositol es el eslabn de unin de un ciclo que controla los niveles intraneurales de la actividad ATP-asa del Na y de K y, por tanto, la velocidad de conduccin nerviosa.

mediante un fenmeno de endocitosis. La desmielinizacin segmentaria probablemente sea la consecuencia de este proceso. De igual modo se ha evidenciado que la glicosilacin est relacionada con alteraciones de la sntesis proteica, que afecta a las protenas de la clula de Schwann, la mielina y otras protenas nerviosas bsicas. Hecho que explica su reduccin en la estructura del nervio perifrico en la DM. Finalmente, un incremento en la degradacin proteica de la mielina, relacionada con la glicosilacin, podra tambin estar igualmente involucrado.

c).- Disminucin de la actividad ATP-asa de la membrana

El descenso de la actividad ATP-asa est relacionado con las alteraciones funcionales y con los cambios estructurales que de forma precoz se producen en las estructuras nerviosas en la DM. El mioinositol parece ser el nexo de unin del ciclo que controla los niveles intraneurales de la actividad ATPasa Na+/K+. Cuando en el enfermo diabtico se utilizan los inhibidores de la aldosa reductasa se observa la disminucin del contenido de mioinositol y de la actividad de la ATP-asa, mejorando la disfuncin nerviosa e incrementando la regeneracin de las fibras nerviosas. Todo ello sustenta el criterio de la existencia de una interrelacin entre la va del sorbitol probablemente de baja trascendencia metablica en condiciones de normoglucemia pero que se activa en las de hiperglucemia, el dficit de mioinositol y la disminucin en la actividad ATP-asa de membrana, conduciendo todas estas circunstancias al deterioro de la funcin nerviosa.

Alteraciones vasculares El posible papel que tiene la enfermedad vascular en la patogenia de la ND es un tema de controversia. Se ha mantenido durante muchos aos el concepto de que la lesin nerviosa en la DM consista en un fenmeno secundario a la microangiopata. No obstante, este concepto ha sido cuestionado por estudios recientes, al no poderse evidenciar una relacin causal entre la afectacin de los vasos del perineuro y el desarrollo de la polineuropata. Sin embargo, existen ciertas observaciones que mantienen abierta la teora de la microangiopata como factor causante de la lesin neuronal. Algunos autores han demostrado oclusiones vasculares e infartos de las estructuras neurales en la ND y alteraciones estructurales y funcionales en los capilares del endoneuro en estudios frente a personas no diabticas como grupo control. Se ha especulado sobre si estas alteraciones estructurales pueden ser debidas a un aumento en la permeabilidad capilar, que induzca a un efecto txico en la funcin y morfologa de la clula. Sin embargo, estudios realizados en animales de experimentacin indican que la barrera perineural est intacta. Por otra parte, parece incierto que las lesiones vasculares estn involucradas en la patogenia de la ND de tipo autonmico. Algunos investigadores han evidenciado cambios microvasculares en los ganglios y nervios autonnomos perifricos, aunque otros autores no han podido confirmar tales cambios.

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d).- Glicosilacin no enzimtica de las protenas

Una de las consecuencias de mayor trascendencia metablica que comporta la hiperglucemia mantenida es la glicosilacin no enzimtica de las protenas, hecho bien conocido en la DM, y que afecta a todas las protenas del organismo. Entre ellas, la mielina, la tubulina y otras, de la clula nerviosa, alterndola funcionalmente, lo que contribuye al desarrollo de la neuropata. Se ha observado adems que la mielina glicosilada es reconocida por determinados macrfagos que presentan receptores especficos para la mielina modificada. sta es incorporada en su interior

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Parece probable que la neuropata autonmica, especialmente cuando se asocia a neuropata somtica, es fundamentalmente el resultado de alteraciones metablicas generalizadas, con factores vasculares que probablemente contribuyen a la expresin final en ciertos casos.

se sugiere que los de tipo autoinmune contribuyen al desarrollo de esta complicacin en determinados enfermos. No obstante, un aspecto definitivamente demostrado, a partir de las conclusiones del Diabetes Control and Complications Trial estudio prospectivo con seguimiento ms largo realizado en pacientes con DM tipo I, es que el factor responsable directo de las complicaciones de la DM es la hiperglucemia crnica y mantenida, y que su estricto control influye significativamente en la aparicin y progresin de las complicaciones tardas.

Otros factores

a).- Autoinmunes

Aunque no hay evidencias directas de una etiologa autoinmune en la ND, se han objetivado una serie de hallazgos que parecen involucrarla. En estudios necrpsicos de enfermos diabticos con sintomatologa de neuropata autnoma, se ha demostrado la presencia de infiltrados inflamatorios adyacentes a los nervios y ganglios autnomos. Tambin se ha demostrado un aumento en el nmero de linfocitos T activados en enfermos con neuropata autnoma cardiovascular, y anticuerpos rgano-especficos fijadores del complemento dirigidos contra los ganglios simpticos en el suero de enfermos con DM tipo I. Por ltimo, algunos estudios han mostrado asociacin entre la neuropata autnoma y otras enfermedades autoinmunes. Sin embargo, no est claramente establecido el papel que puedan desempear los mecanismos inmunolgicos descritos en la etiopatogenia de la ND.

Anatoma patolgica de la neuropata diabtica Las lesiones fundamentales observadas en la estructura nerviosa en el curso de la ND son la desmielinizacin, la degeneracin axonal, y la hiperplasia e hipertrofia de las clulas de Schwann, fenmeno este ltimo probablemente de tipo compensatorio. Otra lesin con menor frecuencia observada es el edema endoneural, secundario al acmulo de polioles, y cuyo efecto aparece an como desconocido. En el sistema nervioso autnomo se ha observado el alargamiento y degeneracin de los ganglios simpticos y una alteracin similar tambin se ha observado en las neuronas post-ganglionares. Existe disminucin de la densidad de las fibras nerviosas y desmielinizacin segmentaria, que es parcialmente reversible, al contrario que la axonal, que no lo es.
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b).- Herencia

Existen autores que argumentan la teora de que las lesiones neurolgicas en el enfermo diabtico tienen una base gentica y que son de aparicin y curso independientes con respecto a los niveles de glucosa plasmtica y/o el dficit insulnico. En consecuencia, pueden preceder a cualquiera de las alteraciones metablicas. En funcin de esta argumentacin, el enfermo diabtico estara predispuesto genticamente a presentar o no presentes complicaciones, con independencia del grado de control metablico y de los aos de evolucin de la diabetes. El mecanismo por el cual estos factores intervienen en el desarrollo de la ND es desconocido y

3.- MACROANGIOPATA DIABTICA

Ya se ha indicado que la DM es un factor de desarrollo de arterioesclerosis, cuyo riego incrementa de forma importante. Entre un 75% y un 80% de los enfermos diabticos mueren por complicaciones cardacas, vasculares viscerales, de las extremidades o cerebrales. En la DM, como se ha indicado en el Captulo I, la isquemia de los miembros inferiores es altamente prevalente, afectando a uno de cada cuatro

TRATADO DE PIE DIABTICO

enfermos. De hecho, la DM es la causa ms importante de amputaciones del miembro inferior de origen no traumtico, especialmente si a la isquemia se asocia la ND. La lesin ateromatosa que aparece en los pacientes diabticos se desarrolla de forma ms rpida, precoz y extensa que la que se presenta en el resto de la poblacin. Sin embargo, la anatoma patolgica del proceso ateromatoso es idntica en ambas poblaciones (Figura 1). La patogenia de la arteriopata de las extremidades inferiores parece estar estrechamente relacionada con determinados factores de riesgo tales como el tabaquismo y la hipertensin arterial, ms que con la dislipemia, que generalmente es ms prevalente en la arteriopata coronaria. El proceso atergeno se inicia con la retencin de lipoprotenas en el espacio subendotelial, y su posterior modificacin por procesos fundamentalmente oxidativos.
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cinas que inducen a su adhesin y a la modificacin y proliferacin de las clulas musculares lisas de la pared arterial. El acmulo de los depsitos lipdicos da lugar a la formacin de la estra grasa, que puede considerarse como la fase inicial y tambin reversible en la formacin de la placa de ateroma. El progresivo depsito de lpidos y la acumulacin celular condicionan su evolucin, que se caracteriza, desde un punto de vista morfolgico, por el acmulo de lpidos en su centro core lipdico, detritus celulares y calcio, recubierto por una capa fibrosa integrada por colgeno, fibras musculares lisas, macrfagos y linfocitos. Las razones del mayor riesgo de arterioesclerosis en la DM no se han dilucidado completamente, aunque se conoce que sta influye en las diferentes etapas del proceso ateromatoso, no slo por la hiperglucemia, sino por una serie de alteraciones en los diferentes factores que contribuyen al desarrollo de la placa de atreroma. La fisiopatologa del proceso arterioesclertico puede explicarse slo parcialmente por las anormalidades de los lpidos plasmticos inducidas por la DM. Se ha comprobado que para niveles similares de colesterol, la incidencia de cardiopata coronaria es significativamente superior en los enfermos diabticos, en comparacin con la poblacin no diabtica. Por consiguiente, adems de las alteraciones lipdicas, se han investigado otros factores que puedan explicar el diferencial exceso de morbilidad y mortalidad vascular en la DM. Pasamos a comentar, como los ms importantes, las alteraciones lipdicas, de las hemostasia, el hiperinsulinismo asociado a situaciones de resistencia a la insulina y la glucosilacin de protenas.

Las lipoprotenas oxidadas actan, con respecto a los monocitos, como sustancias citotxicas y quimiotxicas. Con posterioridad a este proceso, son fagocitadas por stos, que progresivamente se transforman en clulas espumosas liberando cito-

a)- Alteraciones lipdicas

Figura 1. Pieza quirrgica procedente de endarteriectoma del sector femoral de un enfermo diabtico, en la que se observan lesiones estenosantes politpicas y extensas con trombo mural.

La alteracin de las lipopoprotenas se ha referenciado como uno de los factores ms importantes, aunque no sea el nico, en el desarrollo de la aterognesis en los enfermos diabticos. Las alteraciones lipdicas en la DM tienen una prevalencia de dos o tres veces superior a la encontrada en la poblacin general.

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Tabla II Alteraciones lipdicas en la diabetes mellitus (AGL, acidos grasos libres; VLDL, lipoproteinas de muy baja densidad; Tgs, triglicridos; HDL, lipoprotenas de alta densidad; LDL, lipoprotenas de baja densidad)

DIABETES MELLITUS

Resistencia insulnica

Actividad lipasa heptica

Glucemia

AGL

VLDL

TGs

Patrn B LDL

HDL

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Fenotipo lipoproteico ateromatoso

Las concentraciones de las diferentes fracciones lipoproteicas en la DM son extremadamente variables y son dependientes del tipo de DM, del grado de control metablico y de los numerosos factores asociados capaces de influir en el metabolismo lipdico. Las alteraciones ms frecuentes son: el aumento del nivel plasmtico de los triglicridos, secundario al incremento de las lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL) y la disminucin de las lipoprotenas de alta densidad (HDL). A estos cambios de ndole cuantitativa se suelen asociar alteraciones en la composicin de las diferentes lipoprotenas, especialmente de las de baja densidad (LDL).

El aumento de los triglicridos es debido a una mayor sntesis heptica de las VLDL, secundaria al aumento de la oferta de sustratos en el hgado, principalmente cidos grasos libres (AGL) y glucosa. Esta situacin es debida a la resistencia a la accin de la insulina, que da lugar a hiperglicemia e incremento de la liplisis y, por tanto, a la liberacin de AGL. Por otro lado, la falta de accin insulnica disminuye la actividad de la enzima lipoproteinlipasa (LPL), lo que impide el aclaramiento plasmtico normalizado de estas partculas. El descenso de las HDL-colesterol es especialmente importante en la DM tipo II, en la que se encuentran reducciones de entre el 10% y el 20%. Este proceso es debido a la disminucin de su

TRATADO DE PIE DIABTICO

sntesis y al catabolismo acelerado por el aumento de la actividad de la lipasa heptica. Actualmente conocemos, por diversos estudios epidemiolgicos, que la asociacin de la hipertrigliceridemia con el descenso del HDL-colesterol, ya sea ste expresado en valores absolutos o en relacin al LDL colesterol ndice atergeno LDLc/HDLc > 5, constituye un potente factor de riesgo coronario, mucho ms importante que cuando estas alteraciones se presentan por separado. Adems de las anteriores, tambin podemos encontrar alteraciones en las LDL colesterol. La subclase de LDL pequeas y densas (patrn B) es particularmente atergeno ya que es una forma ms susceptible a la oxidacin. Se ha demostrado que el aumento de la prevalencia del patrn B de las LDL se asocia con el de triglicridos y con el descenso de HDL colesterol. A esta asociacin se la ha denominado fenotipo lipoproteico atergeno (Tabla II). Otro aspecto a considerar en la DM es la hiperlipemia posprandial. Se ha postulado que este perodo es especialmente "atergeno" debido a que los quilomicrones intestinales, y sobre todo sus remanentes, contribuyen a este proceso de forma similar a como lo hacen las partculas LDL. Los quilomicrones representan un mayor substrato de accin para la LDL comparados con las VLDL. Sin embargo, una acumulacin de estas ltimas da como resultado una hiperquilomicronemia. Debido a esto, los enfermos diabticos que asocian hipertrigliceridemia presentan hiperlipemia posprandial con descenso del aclaramiento de los quilomicrones.

La DM tambin incrementa la tendencia a la trombosis, especialmente por aumento de la agregabilidad plaquetaria as como de determinados factores de la coagulacin, como el VIII y el X. Adicionalmente, se produce un aumento del factor inhibidor de la actividad del plasmingeno (PAI-1). Este estado de trombofilia se ve favorecido por el incremento de los niveles de triglicridos y de lipoprotena (a) Lp(a). La hiperglucemia ejerce cierta influencia sobre el metabolismo de las prostaglandinas. As, la produccin por las clulas endoteliales de la prostaglandina I2 (PGI2) est disminuida en los enfermos diabticos, lo que conduce a un estado de trombofilia y de contractilidad arterial, debido a los efectos de inhibicin de la agregacin plaquetaria y a la potente accin vasodilatadora de la PGI2.

c).- Resistencia a la insulina: hiperinsulinismo

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El efecto bioqumico de "resistencia a la insulina" puede definirse como "la ausencia de una respuesta normal a la hormona en los tejidos perifricos, especialmente del aclaramiento de la glucosa plasmtica". Esta situacin se observa fundamentalmente a nivel del tejido muscular, donde las vas oxidativas y no oxidativas del metabolismo de la glucosa se encuentran alteradas. Tambin se aprecia a nivel heptico, donde la accin supresora de la insulina sobre la produccin heptica de glucosa la neoglucogensis fundamentalmente aparece disminuida. La expresin ms inmediata de la resistencia a la insulina es el incremento de los niveles perifricos de esta hormona o hiperinsulinismo, que representa una adaptacin o compensacin a la menor sensibilidad tisular a la misma. Esta situacin de hiperinsulinismo compensador puede ser compatible con un estado clnico relativamente asintomtico pero tambin con alteraciones bioqumicas que hacen al individuo especialmente sensible al desarrollo del proceso arterioesclertico. Numerosos estudios apoyan la idea de que la resistencia a la insulina es el comn denominador de una serie de alteraciones que se asocian frecuente-

b).- Alteraciones de la hemostasia

Se han demostrado mltiples alteraciones de la hemostasia en los enfermos diabticos. Es conocido el aumento del nivel plasmtico de fibringeno, que en la actualidad se considera un potente factor de riesgo cardiovascular independiente, ya que contribuye directamente al proceso arteriosclertico. Se ha demostrado incluso su efecto sinrgico con las lipoprotenas de baja densidad en el desarrollo de la arteriosclerosis.

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mente en la prctica y que constituyen el llamado "sndrome X" o sndrome plurimetablico, consistente en la asociacin de obesidad centrpeta androide, hipertensin arterial, intolerancia a la glucosa o DM tipo II, hipertrigliceridemia y descenso del colesterol HDL. La sospecha de que la insulina pueda verse envuelta en el desarrollo del proceso arteriosclertico procede de la observacin de que existen niveles elevados de esta hormona en enfermos con cardiopata isqumica. En la actualidad existen datos suficientes para considerar el hiperinsulinismo como factor independiente de riesgo cardiovascular. Segn el Paris Prospective Study, realizado en una serie superior a los siete mil individuos, podemos considerar situaciones de hiperinsulinismo a partir de valores plasmticos de insulina superiores a 16 U/mL en situacin basal y superiores a 63 U/mL a las dos horas de una sobrecarga oral de glucosa. Con estos criterios, que afectan casi al 20 % de la poblacin, el riesgo cardiovascular se multiplica por 1,6. Al plantearnos la relacin entre hiperinsulinismo y arteriosclerosis, debemos considerar la accin directa de la insulina sobre la pared arterial y aquellos mecanismos que, mediados por la hormona, influyen en la fisiopatologa de la placa de ateroma, tales como las alteraciones de las lipoprotenas y de la presin arterial. Se ha demostrado que la insulina favorece la proliferacin de las clulas musculares lisas parietales, probablemente por una reaccin cruzada con el receptor del factor de crecimiento semejante a la insulina IGF-I, mediante un fenmeno de "especificidad desbordada". Tambin se consideran como efectos de la insulina a este nivel el incremento de tejido conectivo y la disminucin de la sntesis de prostaciclina. Ha sido descrita la relacin entre resistencia a la insulina e hipertensin arterial, tanto en enfermos hipertensos sin otra anomala metablica como en aquellos con intolerancia a la glucosa o diabticos. Existen adems estudios que demuestran cmo en situacin de hiperinsulinismo se incrementa la presin arterial por diferentes mecanismos, entre los que destacan el aumento de la reabsorcin de sodio en el tbulo renal el incremento de la actividad simptica y el descenso de la actividad ATPasa-Na+, K+ y de la ATPasa-Ca2+, lo que da lugar al cambio electroltico del medio celular,

situacin que favorece el incremento intracelular de Na+ y Ca2+. En situaciones de resistencia a la insulina tambin se ha comprobado un incremento en el intercambio sodio-litio y Na+ / H+ a nivel eritrocitario. Este hecho, en conjuncin al anteriomente comentado, dara lugar a un aumento de la contractilidad de las clulas musculares lisas con el consiguiente aumento de la resistencia vascular perifrica.

d.).-Fenmenos de glucosilacin de protenas

La glucosilacin proteica consiste en la reaccin no enzimtica entre un glcido y el grupo Nterminal de la cadena polipptidica. Esta reaccin produce una aldimina inestable base de Schiff que experimenta posteriormente un reordenamiento molecular lento que la transforma en un compuesto estable cetoamina, fructosamina o compuesto de Amadori. El aumento de la concentracin de glucosa guarda una relacin directa con el incremento del compuesto de Amadori, el cual puede seguir tres vas metablicas: tranformarse nuevamente en almidina mediante un proceso de reaccin lenta; en los denominados productos avanzados de glicosilacin (PAG) bien, degradarse. Los PAG son compuestos estables y su formacin constituye un proceso irreversible. Se depositan en diferentes tejidos, especialmente en la pared arterial, donde van generando una lesin que evolucionar de forma independiente de los niveles de glucemia que puedan ser alcanzados. En la fisiopatologa del proceso ateromatoso, la glucosilacin no enzimtica interviene a diferentes niveles. De hecho, estos fenmenos dan lugar a modificaciones de las lipoprotenas, de los factores de coagulacin, de las enzimas, del colgeno y del DNA, as como a la generacin de radicales libres. La glucosilacin del colgeno, mediante un proceso de unin covalente con las lipoprotenas, aumenta el grado de rigidez parietal y disminuye la accin de la colagenasa. La unin de las LDL al colgeno glucosilado dar lugar a su atrapamiento en la capa ntima de la pared arterial, que de esta forma presenta

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una mayor susceptibilidad a los procesos oxidativos. Se han demostrado receptores especficos para los PAG en los macrfagos y en clulas endoteliales. Cuando interactan con estos receptores celulares, se generan mecanismos que producen secrecin del factor de necrosis tumoral TNF ; de interleucina-1 IL-1 ; del factor de crecimiento derivado de las plaquetas PDGF; y del factor de crecimiento semejante a la insulina I IGF-1. Estos factores implican un incremento de la sntesis proteica, con el consiguiente aumento de la matriz vascular y proliferacin celular. Otra accin importante de los PAG es su probable interaccin con los grupos amino de los cidos nucleicos. El incremento de la formacin de complejos PAGDNA se asocia con mutaciones que potencialmente pueden condicionar alteraciones de la expresin gnica, y manifestarse con un incremento de la misma en los genes tranformadores a nivel de las placas de ateroma en las arterias coronarias.

zaciones: Staphylococcus coagulasa negativo, cocos gram-positivos y difterioides. Por otra parte, los enfermos diabticos mayores de sesenta y cinco aos estn colonizados con mayor frecuencia por bacilos gram-negativos, levaduras y, en menor medida y de forma ocasional, por algunos hongos filamentosos. Diferentes estudios microbiolgicos de la flora de la piel demuestran que es compleja y cambiante, presentando variaciones en funcin del rea anatmica. En este sentido, es el entorno el que predispone a los distintos tipos de colonizacin bacteriana. En las zonas secas, la flora es limitada 1.000 bacterias/cm2 debido a las condiciones fsico-qumicas de la superficie de la piel. En zonas hmedas se promueve el crecimiento fngico y bacteriano, tanto en densidad como en variedad. La etiologa en las lceras infectadas en el pie suele ser polimicrobiana y los microorganismos que con mayor frecuencia las infectan son los bacilos gram-negativos; aerobios y anaerobios facultativos E. coli, Proteus, Klebsiella, las Pseudomonas y la flora anaerobia Peptoestreptococcus y Bacterioides. Los enfermos diabticos pueden tener un riesgo incrementado de colonizacin por dermatfitos, especialmente en los espacios interdigitales. Las dermatofitosis interdigitales constituyen un factor de primer orden predisponente en la DM para el desarrollo de infecciones complicadas. La presencia de fisuras epidrmicas y erosiones crean una importante facilidad de infeccin para bacterias pigenas.

4.- INFECCIN
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El desarrollo de infecciones en el PD es multifactorial. A la predisposicin de los enfermos diabticos a desarrollar lceras de causa neuroptica y a la propia macroangioptica, se asocia, como consecuencia de las alteraciones metablicas, la alteracin de la flora microbiana "fisiolgica" de origen endgeno y el descenso en la eficacia de los mecanismos de resistencia a la infeccin.

a).- Alteraciones de la flora microbiana

La neuropata autonmica condiciona una prdida de las funciones vasomotoras y del reflejo de sudoracin a nivel del pie. Como consecuencia directa, provoca la sequedad de la piel y la aparicin de grietas que, asociadas a la disminucin del flujo sanguneo en los capilares nutritivos, secundaria a la apertura de los shunts arterio-venosos, hacen que el pie en la DM constituya un potencial e importante punto de inicio de infecciones. La flora implicada en las infecciones del PD es la habitual de la superficie cutnea en otras locali-

b).- Disminucin de los mecanismos de defensa

Los enfermos diabticos desarrollan infecciones relevantes desde el punto de vista clnico, sin que funcionen de forma correcta los mecanismos de defensa ni de alerta frente a las mismas. Por ello lesiones inicialmente poco graves e incluso banales pueden evolucionar a situaciones extremas cuyo nico desenlace posible es frecuentemente la amputacin. La neuropata sensorial, que afecta a la sensibilidad nociceptiva y trmica, implica que lesiones

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mnimas pasen inadvertidas al afectarse especialmente la sensibilidad al dolor desencadenado por la presin, lo que es sustrato para la aparicin de necrosis de decbito que, por lo general, afectan a un pie previamente deformado. Las fibras C sensoriales forman parte de una red que participa en la respuesta nociceptiva y neuroinflamatoria. Su estimulacin produce la liberacin de sustancias con accin neuroquinina como son la sustancia P, la serotonina y el pptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP). Todo ello condiciona la liberacin de histamina por las clulas cebadas, provocando un incremento en la permeabilidad del endotelio capilar y la vasodilatacin. La importante afectacin de estas fibras en los enfermos diabticos da lugar a una disminucin de los signos de infeccin y de la respuesta inflamatoria vital inherente al control de las infecciones.

- Fase de formacin de tejido colgeno fibroso. Estas tres fases pueden estar alteradas en la DM. As, una disminucin del aporte sanguneo, que en ausencia de complicaciones puede ser suficiente para mantener la viabilidad de la piel intacta, no lo es para conseguir la cicatrizacin incluso de pequeas heridas, con lo que stas evolucionan hacia la necrosis y la infeccin. El crecimiento de grmenes anaerobios est favorecido en estos tejidos isqumicos, sobre todo si es concomitante con la presencia de grmenes aerobios. Adems de la posibilidad de la aparicin de gangrena gaseosa por clostridio, en la DM puede desarrollarse una miositis por anaerobios no clostridiales, que generalmente es de mal pronstico en cuanto a la viabilidad del segmento afectado. La denervacin de los vasos sanguneos por la neuropata autonmica puede provocar una disminucin de la respuesta vascular a la inflamacin y a otros estmulos. En este sentido, se ha demostrado un aumento de la vasoconstriccin en respuesta a catecolaminas y al fro, lo que puede ser un obstculo adicional para el desarrollo de los mecanismos autorreguladores locales. Todo ello puede aumentar el desarrollo de las infecciones, y en este sentido existen evidencias de que la vasoconstriccin local producida por la inyeccin de noradrenalina aumenta la agresividad bacteriana. El ya mencionado engrosamiento del endotelio capilar puede contribuir a alterar la fase de migracin leucocitaria a la zona lesionada y de formacin de lquido hiperproteico, fase que cursa con un proceso inicial de transporte a la zona inflamada, seguido de la migracin al intersticio tisular a travs de las paredes del capilar e identificacin o reconocimiento del espcimen a fagocitar, y que concluye con la fagocitosis, la destruccin y la digestin del material fagocitado. En el contexto de este proceso, existen evidencias de que varias de estas fases se hallan alteradas en la DM. En primer trmino, existe una disminucin de la adherencia de los leucocitos al endotelio
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c).- Alteracin de la respuesta inflamatoria

Se han descrito mltiples defectos en la respuesta inmune en la DM, que contribuyen al desarrollo y control de las infecciones. Estas disfunciones afectan especialmente a la respuesta de la serie blanca, alterndose fenmenos como la diapdesis, la adherencia leucocitaria, la quimiotaxis y la capacidad destructiva de los polimorfonucleares, defectos que se agravan cuando son concomitantes a un control incorrecto de la glucemia. La respuesta inflamatoria es un componente esencial tanto en los mecanismos de defensa ante la infeccin, como en el proceso de la cicatrizacin. Fisiolgicamente, el proceso inflamatorio y de cicatrizacin de las heridas puede describirse con arreglo a tres fases: - Fase de aumento del aporte sanguneo en la zona lesionada. - Fase de acumulacin de exudado hiperproteico, participado por leucocitos para la destruccin bacteriana.

TRATADO DE PIE DIABTICO

capilar, circunstancia que probablemente tenga una repercusin clnica, ya que enfermos con trastornos genticos capaces de afectar a la capacidad de adherencia de los leucocitos cursan con un incremento del riesgo para las infecciones bacterianas. En segundo trmino, en la DM parecen existir alteraciones en las propiedades reolgicas de los leucocitos que afectaran a la diapdesis, proceso en el que es fundamental la gluclisis. Tras atravesar el endotelio capilar, la progresin celular es una funcin mediatizada por gradientes qumicos. La quimiotaxis se ha encontrado alterada en algunos enfermos diabticos, hecho al parecer determinado genticamente, pues se observa en familiares diabticos de primer grado. Adems, las anomalas en la quimiotaxis no se han podido demostrar a partir de clulas de personas no diabticas y cuyo plasma se ha colocado en un medio hiperglucmico.
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Existen muy pocas evidencias clnicas demostrativas de que, en ausencia de infeccin, la curacin de las heridas sea menos efectiva en los enfermos diabticos. Algunos estudios demuestran diferencias significativas en la tasa de curacin en las amputaciones a nivel del pie en estos enfermos con respecto a los no diabticos, pero es una evidencia difcilmente demostrable desde el punto de vista clnico, por tratarse de un proceso muy interrelacionado con el aporte sanguneo. No obstante, otras evidencias demuestran que la curacin de heridas es diferente en los animales con deficiencia insulnica en los que previamente se ha demostrado un dficit de produccin de DNA cercano a la herida, observndose alteraciones en la formacin de nuevos capilares y en la produccin de colgeno. El dficit de insulina va asociado a disminucin de granulocitos y de fibroblastos; a un mayor grado de edema y a una disminucin de estructuras capilares. Estos hechos sugieren que es la falta de insulina ms que la propia hiperglicemia la responsable del dficit de crecimiento capilar. En el enfermo diabtico tambin se han evidenciado alteraciones en la formacin del tejido de granulacin, si bien no son exclusivas de la DM, afectando igualmente a enfermos con niveles plasmticos elevados de urea de forma crnica y en situaciones de malnutricin. Se interpreta que el efecto del dficit de insulina en el proceso de curacin de las heridas se debe a cambios que se producen en las primeras fases y con posterioridad al inicio de la lesin, como lo demostrara el hecho de que la administracin precoz de insulina recupera la capacidad de producir tejido de granulacin. Se ha postulado, finalmente, que determinadas citoquinas, como el factor de crecimiento plaquetario PDGF pueden influir en la mala evolucin de las heridas en la DM. Este hecho se ha demostrado en modelos animales en los que, con posterioridad a una diabetes experimental, se ha observado una respuesta negativa al incremento esperado de este factor (Tabla III).

La capacidad de los polimorfonucleares de fagocitar y destruir las bacterias est reducida en la DM, alteracin que puede corregirse totalmente pero sin llegar a normalizarse con el correcto control metablico. El mecanismo consiste probablemente en una reduccin en la generacin de factores bactericidas derivados del oxgeno. La produccin de estas sustancias depende del metabolismo de la glucosa mediante la va de la pentosa fosfato, que est directamente conectada con el metabolismo hidrocarbonado de la clula. Un componente muy importante de la respuesta celular es la intervencin de los monocitos con funcin fagoctica. Se ha demostrado que la alteracin de la misma modifica de forma relevante la actividad fibroblstica en animales de experimentacin, y que los monocitos tienen reducida su actividad metablica en la DM. Los cambios que implica esta respuesta inflamatoria son esenciales en la fase previa de formacin del tejido colgeno fibroso.

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Tabla III Fisiopatologa del proceso infeccioso en el pie diabtico

Neuropata

Isquemia

Respuesta inflamatoria

N. Autnoma

N. sensitiva

N. motora

Ateroesclerosis

Lesin microcirculacin

Piel seca

Falta de respuesta neuroinflamatoria Fagocitosis Necrosis Fracaso de la cicatrizacin

metatarsiana

Infeccin

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