Revista

Mexicana de

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EDITORIAL Vol. 29. No. 2 Abril-Junio 2006 pp 65-67

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Cardioproteccin con opiceos

Dr. Pastor Luna-Ortiz*
* Jefe Honorario del Departamento de Anestesia. Instituto Nacional de Cardiologa Ignacio Chvez. Profesor Titular Curso Universitario de Anestesiologa. Centro Mdico ABC. Mxico, D.F.

Evidencias recientes sugieren que los receptores opiceos estn involucrados en la cascada de transmisin de la seal en el pre-acondicionamiento de isquemia temprano y tardo. Murry y col describieron, por primera vez, el concepto de pre-acondicionamiento isqumico; en la cual se observa disminucin del tamao del infarto causada por la exposicin previa del corazn a breves perodos proporcionales de isquemia y reperfusin. Schultz y col, han demostrado que la naloxona (NAL) un antagonista no especfico de los receptores opiceos elimina completamente la cardioproteccin producida por el estmulo de los receptores opiceos. Se sabe que la cardioproteccin se debe a la activacin de los receptores opiceos delta y a la apertura de los canales de potasio sensibles al adenosin-trifosfato (Katp). Fryer y col han demostrado que los receptores opiceos estn involucrados tanto en el pre-acondicionamiento temprano como tardo, usando TAN 67, un agonista especfico del receptor opiceo delta1 se produce el pre- acondicionamiento. Cuando se bloquea el receptor opiceo delta1 con naltrindole antagonista especfico del receptor, se elimina completamente la cardioproteccin. La morfina un analgsico de amplio uso en anestesiologa ha demostrado que disminuye el tamao del infarto, producido por la oclusin de la arteria coronaria. Peart y Gross han demostrado en corazn de ratas que el mecanismo de cardioproteccin de la morfina requiere tanto de la activacin de los receptores

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delta1, como de los receptores de adenosina A1. Recientemente Gross y col investigaron la interaccin de frmacos analgsicos, morfina, aspirina e ibuprofeno en la lesin de reperfusin. La aspirina no tiene efecto de cardioproteccin, pero la morfina y el ibuprofeno administrados juntos cinco minutos antes de la reperfusin disminuyen el tamao del rea en riesgo del infarto, y la aspirina combinada con morfina inhibe la cardioproteccin por un efecto sobre lipooxigenasas. La activacin de los receptores opiceos disminuye la morbilidad en ratas sometidas a hipoxia McPherson y col en miocitos ventriculares de embriones de pollo, demostraron que la estimulacin de los receptores delta1, por medio de los canales de potasio sensibles al ATP (Katp), disminuye el estrs oxidativo, y la muerte celular (apoptosis) en el cultivo de cardiomiocitos. Schultz y col fueron los primeros en demostrar en l966 que los agonistas opiceos exgenos producen proteccin miocrdica, usando morfina (15 /Kg ) antes de la oclusin de la arteria coronaria por 30 minutos, ellos observaron que el tamao del infarto se redujo de 56 + 5% en el grupo control a 12 + 5% en el grupo de morfina y que esta cardioproteccin se puede inhibir por la administracin de naloxona o glibenclamida, esta ltima es un antagonista no selectivo de los canales de potasio sensibles al ATP. En humanos las dosis de morfina usadas son de 2 a 10 mg/70 kg, 0.14 mg/kg. Las dosis mximas han sido 2 a 3 mg/kg, pero la morfina a 15 /Kg

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sustradode-m.e.d.i.g.r.a.p.h.i.c ha demostrado que produce pre-acondicionamiento farmacihpargidemedodabor coronarias percutneas. La clula colgico en angioplastas miocrdica contiene diferentes tipos de canales de potasio: los clsicos en la superficie de la membrana (sup Katp) y otros en la membrana interna de las mitocondrias (mito Katp). Aunque el efecto cardioprotector se pensaba que se deba a su efecto en los canales de potasio en la superficie, estudios recientes han demostrado que los canales en las mitocondrias son los dominantes. El diazxido un abridor selectivo de los canales de potasio en la mitocondria produce proteccin miocrdica y el bloqueo de estos canales con 5-hidroxidecanato (5HD) puede abolir la cardioproteccin. Zhang y col administrando experimentalmente remifentanyl un agonista opiceo 0.6 /kg/min por tres ciclos de cinco minutos cada uno, interpuestos con cinco minutos de reperfusin, observaron una disminucin en el tamao del infarto de 51 a 36 % en el grupo de remifentanyl. El experimento se repiti usando tres tipos de bloqueadores selectivos de los receptores mu, delta y kappa. El naltrindole para el receptor delta, nor-binaltorfine para los receptores kappa, y CTOP para los receptores mu. Se concluy que el remifentanyl produce cardioproteccin actuando a travs de los tres tipos de receptores opiceos17,18 y que la proteincinasa C y los canales de potasio estn involucrados. Estudios experimentales han demostrado que los opiceos protegen al miocardio de la lesin de isquemia/reperfusin y que el efecto es mayor cuando se usan en combinacin con anestsicos voltiles. El fenmeno de post-condicionamiento de isquemia (Post cond) fue descrito en 2003 por el grupo de VintenJohansen en el cual breves oclusiones repetidas de la perfusin al inicio de la reperfusin despus de perodos de isquemia prolongados disminuye la lesin en forma similar al pre-condicionamiento de isquemia. El post-condicionamiento es una estrategia teraputica efectiva para producir proteccin miocrdica. El post-condicionamiento farmacolgico con anestsicos voltiles o post-condicionamiento anestsico. Tambin se puede producir con otros frmacos incluyendo la bradiquinina, adenosina, insulina, estatinas, opiceos, ciclosporina y rutenio. Cuando se administra morfina inmediatamente antes y durante la reperfusin temprana se aumenta la reduccin en el tamao del infarto producida por el isoflurano, y este efecto es mediado por la activacin de la fosfatidilinositol-3-kinasa (PI3K) y los receptores opiceos. Previniendo la apertura de los poros de transicin en la permeabilidad mitocondrial (PTPM), los que al abrirse producen muerte celular (apoptosis, necrosis, oncosis y autofagia). El mecanismo de proteccin del post-condicionamiento farmacolgico incluye: menor acumulacin de neutrfilos, disminucin de disfuncin endotelial, disminucin de estrs oxidativo, menos muerte celular apopttica, y salida de calcio de las mitocondrias. Tambin se ha demostrado que

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el pre-tratamiento con fentanyl reduce:rop odarobale FDP el tamao del infarto y mejora la funcin mecnica en corazn de ratas, sin emVC ed usadas son significativamente bargo las dosis de fentanyl AS, cidemihparG mayores que las que se usan en anestesia para ciruga cararap daca y tambin se piensa que la morfina tiene ms afinidad por el receptor opiceo delta1 que el fentanyl. La isquemia acidmoiB arutaretiL de ATP, lo cual miocrdica produce disminucin :cihpargideM causa que los canales de potasio regulados por el ATP se abran con la sustradode-m.e.d.i.g.r.a.p.h.i.c subsecuente repolarizacin de la membrana celular. Esto produce acortamiento del potencial de accin, disminucin en inotropismo y en el tiempo efectivo para la entrada de calcio a la clula. Este efecto cardioprotector est mediado por los canales de potasio sensibles al ATP en las mitocondrias, tanto durante el inicio de la isquemia aguda, como en los primeros segundos o minutos de la repercusin (postacondicionamiento). Adems de abrirse los canales de potasio por la deplecin de ATP (isquemia), tambin pueden abrirse directamente por frmacos llamados abridores de los canales de potasio, o indirectamente a travs de los receptores de adenosina unidos a la protena G o por agonistas de receptores opiceos delta1 como la morfina y el remifentanyl actuando por medio de proteinquinasa C (PKC). La activacin de la PKC y la apertura de los canales de potasio en las mitocondrias producen aumento en la generacin de xido ntrico y disminucin de las especies reactivas del oxgeno que se producen en los primeros minutos de la reperfusin. Esto limita la extensin de un infarto subsecuente y protege contra la disfuncin endotelial inducida por la isquemia-reperfusin, disminuye las arritmias y la disfuncin contrctil post-isqumica (corazn contundido.) El efecto antiarrtmico se atribuye a accin electrofisiolgica, dilatacin de la microvasculatura y produccin de guanosina-monofosfato cclico (GMPc) con disminucin de adenosin-monofosfato-cclico (AMPc) en el miocardio. Durante la isquemia-reperfusin del miocardio se aumenta tanto la actividad simptica del corazn, como la respuesta a la influencia del simptico. Esto no slo aumenta el calcio intracelular, sino que tambin, produce oscilaciones del flujo inico de calcio trans-sarcolema y mitocondrial, lo que contribuye a la produccin de arritmias cardacas. La estimulacin adrenrgica produce sobrecarga y oscilaciones del calcio y arritmias por aumento en la produccin de adenosin-monofosfato-cclico (AMPc) y aumento en la entrada de calcio a travs de los canales de tipo L. Se ha demostrado recientemente que la estimulacin del receptor opiceo kappa, con un agonista selectivo el U50,488H, inhibe el efecto arritmognico de la reperfusin. Yu y col en un estudio en corazn de ratas aislado y perfundido sometido a bajos flujos investig el efecto del U50,488H sobre el ritmo cardaco. El flujo bajo en el corazn aislado y perfundido mimetiza la oclusin o estrechez de la arteria coronaria lo cual produce arritmias y adems se agreg norepinefrina para

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potencializar el efecto arritmognico. Ellos demostraron el efecto antiarrtmico del agonista del receptor kappa (U50,488H) que puede ser abolido por un antagonista selectivo del receptor kappa (nor-binalterfimine) y concluyeron que los opiceos actuando a travs del receptor kappa disminuyen las arritmias inducidas por bajos flujos y estimulacin adrenrgica , condicin similar a la isquemia miocrdica . En el Departamento de Farmacologa del Instituto Nacional de Cardiologa Ignacio Chvez de la ciudad de

Mxico hemos investigado el efecto del remifentanyl en preparacin en perros anestesiados con barbitrico , y se ha demostrado un efecto antiarrtmico contra el flter auricular, el foco ectpico auricular y las arritmias inducidas por intoxicacin digitlica, efecto que ha sido abolido bloqueando los receptores opiceos con naloxona. Tambin se observ un aumento del 30% de la dosis letal de digital, lo que se traduce como un efecto de proteccin miocrdica producido por remifentanyl.

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