BAB I PENDAHULUAN

Aprotinin merupakan antifibrinolytic dalam bentuk infus, yang digunakan pada saat dilakukannya coronary artery bypass untuk mencegah kehilangan darah. Baru-baru ini, di Kanada dilakukan studi terkait Aprotinin yang disebut dengan BART Study, yaitu Blood Conservation Using Antifibrinolytics: A Randomized Trial in High Risk Cardiac Surgery. Sementara studi ini sedang berjalan, evaluasi terhadap preliminary results dari studi ini menunjukkan bahwa terdapat peningkatan risiko kematian yang lebih tinggi pada kelompok pasien yang menerima Aprotinin dibandingkan dengan kelompok pasien yang menerima antifibrinolityc pembanding. Walaupun studi tersebut belum sepenuhnya selesai, namun berdasarkan preliminary results, setelah dilakukan proses konsultatif antara pihak sponsor atau marketing authorization holder (MAH) dengan Health Canada, US FDA dan BfArM Germany serta beberapa Drug Regulatory Authorities (DRAs) lainnya, ditetapkan untuk dilakukan penghentian izin edar sementara dan penarikan produk dari peredaran secara global. Produk Aprotinin ini juga beredar dan disetujui di Indonesia sejak tahun 1995. Dengan adanya informasi terbaru tersebut di atas, Badan POM RI telah melakukan pembahasan bersama pakar terkait terhadap preliminary results BART study. Hasil pembahasan tersebut merekomendasikan bahwa risiko obat ini lebih besar daripada manfaatnya.

Oleh karena itu, berdasarkan keputusan global dari MAH terhadap produk ini dan juga hasil pembahasan Badan POM RI bersama pakar terkait tersebut di atas, maka pada tanggal 9 Mei 2008, Badan POM RI menetapkan untuk dilakukan pembekuan izin edar sementara (temporary suspension) dan penarikan produk dari peredaran. Pembekuan izin edar diberlakukan sampai ada data keamanan terbaru yang dapat mendukung untuk dilakukan pencairan kembali izin edarnya.

B B EMB S

. Aprotinin

Kehadi an proteinase inhi itor merupakan faktor penting dalam regulasi biologis enzim dan sistem enzim. Peran mereka sangat penting terutama dalam sistem proteinase yang diatur atau dibatasi oleh campur tangan mereka. Inhibitor proteinase ditemukan dalam distribusi besar dalam vertebrata, invertebrata serta tanaman. Banyak inhibitor menunjukkan sifat yang mirip dan fitur dan telah menjadi subyek penelitian biokimia untuk waktu yang lama. Inhibitor proteinase polivalen aprotinin ditemukan di pankreas sapi oleh Kunitz dan Northrop pada tahun 1936. Ini juga telah ditemukan di organ-organ sapi lainnya, terutama paru-paru. Pada Tahun 1959 dipasarkan secara luas di jerman dengan nama dagang Transylol. Di bawah nama dagang Trasylol, aprotinin digunakan sebagai obat diberikan melalui suntikan untuk mengurangi perdarahan selama operasi yang kompleks, seperti jantung dan operasi hati. Efek utamanya adalah perlambatan fibrinolisis, proses yang mengarah ke pemecahan bekuan darah. Tujuan dalam penggunaannya adalah untuk mengurangi kebutuhan transfusi darah selama operasi, serta kerusakan akhir organ karena hipotensi (tekanan darah rendah) sebagai akibat dari kehilangan darah yang ditandai. Obat itu sementara ditarik di seluruh dunia pada 2007 setelah studi menyarankan bahwa

penggunaan meningkatkan risiko komplikasi atau kematian; ini dikonfirmasi oleh penelitian lanjutan. Trasylol sepenuhnya ditarik secara permanen pada Mei 2008, kecuali untuk digunakan penelitian sangat terbatas.

ifa Fisika Kimia Bentuk larutan dengan pH 7-8 stabil disimpan selama 1 minggu pada suhu 2o - 8o, akan lebih stabil minimal 6 bulan bila disimpan pada suhu -15o sampai 25o. Harus dihindari paparan larutan alkalin kuat. Aprotinin adalah monomer (berantai tunggal) bola polipeptida yang berasal dari jaringan paru-paru sapi. Ini memiliki berat molekul 6512 dan terdiri dari 16 jenis asam amino yang berbeda diatur dalam sebuah rantai panjang residu 58 yang lipatan menjadi struktur tersier stabil yang kompak dari 'kecil-SS yang kaya jenis ", yang mengandung 3 disulfides , sebuah memutar -jepit rambut dan C-terminal -heliks. Urutan asam amino untuk Basic Pancreatic Trypsin Inhibitor (BPTI) adalah RPDFC LEPPY TGPCK ARIIR YFYNA KAGLC QTFVY GGCRA KRNNF KSAED CMRTC GGA. Ada 10 lisin bermuatan positif (K) dan (R) rantai samping arginin dan hanya 4 aspartat negatif (D) dan glutamat (E), membuat protein sangat dasar, yang menyumbang dasar dalam namanya. (Karena organisme sumber biasa, BPTI kadangkadang disebut sebagai inhibitor tripsin pankreas sapi.) Stabilitas yang tinggi molekul ini disebabkan oleh 3 ikatan disulfida yang menghubungkan anggota sistein 6 dari rantai (Cys5-Cys55, Cys14-Cys38 dan Cys30Cys51). Yang panjang, dasar lisin 15 sisi rantai di loop terbuka (di kiri atas pada gambar) mengikat sangat erat di saku kekhususan di situs aktif tripsin dan menghambat aksi enzimatik nya. BPTI disintesis sebagai urutan, prekursor lagi, yang lipatan dan kemudian dibelah menjadi urutan matang yang diberikan di atas. Basic Pancreatic Trypsin Inhibitor (BPTI) adalah anggota klasik dari keluarga protein Kunitz-jenis inhibitor protease serin. Fungsi fisiologis meliputi penghambatan pelindung dari enzim pencernaan tripsin yang besar ketika sejumlah kecil dihasilkan oleh pembelahan prekursor tripsinogen selama penyimpanan di pankreas. Meka isme Kerja Oba

Menghambat protease serin aprotinin, khususnya tripsin, plasmin chymotrypsin dan pada konsentrasi sekitar 125.000 IU / ml, dan kallikrein di 300.000 IU / ml. Tindakannya pada kallikrein menyebabkan penghambatan pembentukan XIIa faktor. Akibatnya, baik jalur intrinsik koagulasi dan fibrinolisis terhambat. Tindakan pada plasmin independen memperlambat fibrinolisis. Khasia Oba Dalam operasi jantung dengan risiko tinggi kehilangan darah yang signifikan, aprotinin secara signifikan mengurangi perdarahan tetap, angka kematian dan rumah sakit. Efek menguntungkan juga dilaporkan di berisiko tinggi bedah ortopedi. Dalam transplantasi hati, laporan awal manfaat yang dibayangi oleh kekhawatiran tentang toksisitas. Dalam analisis meta-yang dilakukan pada Tahun 2004, kebutuhan transfusi menurun 39% di operasi Graft Bypass Arteri Koroner (CABG). Pada bedah ortopedi, penurunan transfusi darah juga dikonfirmasi. Drug Efficacy Ada kekhawatiran tentang keamanan aprotinin. Anafilaksis (reaksi alergi yang parah) terjadi pada tingkat 1:200 di pertama kali digunakan, tetapi serologi (mengukur antibodi terhadap aprotinin dalam darah) tidak dilakukan dalam praktek untuk memprediksi risiko anafilaksis karena interpretasi yang benar dari tes ini sulit. Trombosis, mungkin dari penghambatan terlalu aktif dari sistem fibrinolitik, dapat terjadi pada tingkat yang lebih tinggi, tetapi sampai 2006 ada bukti terbatas untuk hubungan ini. Demikian pula, sementara langkah-langkah biokimia fungsi ginjal

dikenal sesekali memburuk, ada bukti bahwa ini sangat dipengaruhi hasil Sebuah studi yang dilakukan pada pasien bedah jantung dilaporkan pada Tahun 2006 menunjukkan bahwa memang ada risiko gagal ginjal akut, infark miokard dan gagal jantung, serta stroke dan ensefalopati. Para penulis penelitian merekomendasikan antifibrinolytics tua (seperti asam traneksamat) di mana risiko tersebut tidak didokumentasikan. Kelompok yang sama data terbaru mereka pada tahun 2007 dan menunjukkan temuan yang sama. Pada bulan September 2006, Bayer AG menyalahkan oleh FDA untuk tidak mengungkapkan selama kesaksian adanya penelitian retrospektif kuasa dari 67.000 pasien, 30.000 di antaranya menerima aprotinin dan sisanya lain anti-fibrinolytics.

Penelitian ini menyimpulkan aprotinin membawa resiko yang lebih besar. FDA disiagakan untuk mempelajari oleh salah satu peneliti yang terlibat. Meskipun FDA mengeluarkan pernyataan keprihatinan mereka tidak mengubah rekomendasi mereka bahwa obat dapat bermanfaat sub-populasi tertentu dari pasien. Dalam Update Penasehat Kesehatan Umum tanggal 3 Oktober 2006., FDA merekomendasikan bahwa "dokter harus mempertimbangkan untuk membatasi penggunaan Trasylol pada situasisituasi di mana manfaat klinis kehilangan darah yang berkurang yang diperlukan untuk manajemen medis akan melebihi potensi risiko" dan harus lebih hati-hati memantau pasien. Pada 25 Oktober 2007, FDA mengeluarkan pernyataan tentang "Darah konservasi menggunakan antifibrinolytics" (BART) secara acak pada populasi uji coba operasi jantung. Temuan awal menunjukkan bahwa, dibandingkan dengan obat antifibrinolytic lain (epsilon-aminokaproat asam dan asam traneksamat) aprotinin dapat meningkatkan risiko kematian. Pada tanggal 29 Oktober 2006 Food and Drug Administration

mengeluarkan peringatan bahwa aprotinin mungkin memiliki ginjal yang serius dan toksisitas kardiovaskular. Para produser, Bayer, dilaporkan kepada FDA bahwa studi pengamatan tambahan menunjukkan bahwa dapat meningkatkan kesempatan untuk kematian, kerusakan ginjal serius, gagal jantung kongestif dan stroke. FDA memperingatkan dokter untuk mempertimbangkan untuk membatasi gunakan untuk situasi-situasi di mana manfaat klinis kehilangan darah yang berkurang adalah penting untuk manajemen medis dan lebih besar daripada potensi resiko. Pada tanggal 5 November 2007, Bayer mengumumkan bahwa ia menarik aprotinin karena penelitian di Kanada yang menunjukkan hal itu meningkatkan risiko kematian bila digunakan untuk mencegah pendarahan selama operasi jantung. Dua penelitian diterbitkan pada awal 2008, keduanya membandingkan dengan asam aminokaproat aprotinin, menemukan bahwa angka kematian meningkat sebesar 32 dan 64%, masing-masing. Satu studi menemukan peningkatan risiko membutuhkan untuk dialisis dan revaskularisasi. Tidak ada kasus penularan bovine spongiform ensefalopati oleh aprotinin telah dilaporkan, walaupun obat tersebut ditarik di Italia karena kekhawatiran ini.

Dalam Penggunaan In Vi ro Jumlah kecil aprotinin dapat ditambahkan ke tabung darah diambil untuk memungkinkan pengukuran laboratorium protein terdegradasi tertentu seperti glukagon. Dalam biologi sel aprotinin digunakan sebagai inhibitor enzim untuk mencegah degradasi protein selama lisis atau homogenisasi sel dan jaringan. Aprotinin bisa dilabeli dengan isotiosianat fluoresein. Konjugasi mempertahankan sifat antiproteolytic dan karbohidrat-mengikat dan telah digunakan sebagai reagen histokimia neon untuk glycoconjugates pewarnaan (mucosubstances) yang kaya uronic atau asam sialic. ejarah Awalnya bernama "kallikrein inactivator", aprotinin pertama kali diisolasi dari kelenjar parotis sapi pada tahun 1930. [dan mandiri sebagai inhibitor tripsin pankreas sapi dari pada tahun 1936. Itu dimurnikan dari paru-paru sapi pada tahun 1964. Sebagaimana menghambat enzim pankreas, awalnya digunakan dalam pengobatan untuk pankreatitis akut, di mana penghancuran oleh enzim kelenjar sendiri dianggap bagian dari patogenesis. Penggunaannya dalam operasi besar dimulai pada tahun 1960. BPTI adalah salah satu protein yang paling mendalam dipelajari dalam hal bio logi struktural, dinamika eksperimental dan komputasi, mutagenesis, dan jalur lipat. Itu adalah salah satu struktur protein kristal awal diselesaikan, pada tahun 1970 di laboratorium Robert Huber, dan adalah protein pertama yang memiliki struktur

ditentukan oleh spektroskopi NMR, di laboratorium Kurt Wuthrich di ETH di Zurich dalam awal 1980-an. Karena adalah protein kecil yang stabil yang strukturnya telah ditentukan pada resolusi tinggi Tahun 1975, itu adalah makromolekul pertama dari kepentingan ilmiah untuk disimulasikan dengan menggunakan perhitungan dinamika molekul, pada Tahun 1977 oleh J. Andrew McCammon dan Bruce Gelin, di kelompok Karplus di Harvard. Penelitian tersebut mengkonfirmasi fakta itu-mengherankan ditemukan dalam karya NMR bahwa bahkan dikemas dengan baik sidechains aromatik dalam interior sebuah protein yang stabil dapat flip lebih dari agak cepat (mikrodetik untuk skala waktu

milidetik ). Konstanta laju ditentukan oleh NMR untuk pertukaran hidrogen dari kelompok peptida individu NH sepanjang rantai, mulai dari terlalu cepat untuk mengukur pada permukaan yang paling terkena berbulan-bulan untuk hidrogen-ikatan kelompok yang paling terkubur di tengah lembar , dan nilai-nilai juga berkorelasi cukup baik dengan derajat gerak terlihat dalam simulasi dyamics.

BPTI sangat penting dalam pengembangan pengetahuan tentang proses protein folding, diri-perakitan dari rantai polipeptida menjadi susunan tertentu dalam 3D. Masalah mencapai pasangan yang benar antara 6 sidechains Cys terbukti menjadi sa ngat sulit bagi kedua dikubur, dekat-bersama SS dekat Termini rantai BPTI, membutuhkan nonpribumi perantara untuk melipat urutan matang in vitro (kemudian menemukan bahwa urutan lipatan lebih mudah prekursor in vivo). BPTI adalah gambar cover pada volume protein folding Kompendium oleh Thomas Creighton pada Tahun 1992.

BAB II KE IMPULAN

Aprotinin merupakan antifibrinolytic dalam bentuk infus, yang digunakan pada saat dilakukannya Coronary Artery Bypass untuk mencegah kehilangan darah.

Di bawah nama dagang Trasylol, aprotinin digunakan sebagai obat diberikan melalui suntikan untuk mengurangi perdarahan selama operasi yang kompleks, seperti jantung dan operasi hati. Efek utamanya adalah perlambatan fibrinolisis, proses yang mengarah ke pemecahan bekuan darah. Tujuan dalam penggunaannya adalah untuk mengurangi kebutuhan transfusi darah selama operasi, serta kerusakan akhir organ karena hipotensi (tekanan darah rendah) sebagai akibat dari kehilangan darah yang ditandai. Obat itu sementara ditarik di seluruh dunia pada 2007 setelah studi menyarankan bahwa penggunaan meningkatkan risiko komplikasi atau kematian; ini dikonfirmasi oleh penelitian lanjutan. Trasylol sepenuhnya ditarik secara permanen pada Mei 2008, kecuali untuk digunakan penelitian sangat terbatas.

DAFTAR PU TAKA
1. http://en.wikipedia.org/wiki/Aprotinin 2. Health Canada, Information Update, for Immediate Release: Manufacturer temporarily suspends marketing of Trasylol in Canada, Nov 2007. 3. US FDA, FDA News, For Immediate release, FDA Requests Marketing Suspension of Trasylol, Nov 2007. 4. EMEA, Press Release: EMEA recommends suspension of marketing authorization of aprotinin-containing medicines for systemic use, Nov 2007. 5. TGA Australia, Trasylol (aprotinin) injection, Nov 2007. 6. Bayer HealthCare, News release< Bayer Temporarily Suspends Global Trasylol Marketing, Nov 2007. 7. Bayer HealthCare, Dear Health Care Professional, Important Safety information, Nov 2007. 8. Data Badan POM RI.