I.

INTRODUCCIN.

Desde los inicios de la humanidad, existieron problemas por los que el hombre siempre ha sentido preocupacin, uno de ellos ha sido conocer su organismo, sus funciones y encontrar nuevas formas de mejorar la calidad de su funcionalidad y as prolongar su existencia. La evolucin de la salud en general y los medicamentos en particular, se han relacionado desde siempre con la preservacin de la vida y el desarrollo de la capacidades humanas, son una necesidad bsica del ser humano y un derecho que todos debern poseer a plena satisfaccin. 8 La calidad de los medicamentos, que se consumen en el pas deja mucho que desear, siendo motivo de preocupacin el efecto que, sin duda estn ocasionando en la poblacin que los consume. La capacidad de la autoridad de salud para detectar, sancionar a las empresas responsables y proteger a la poblacin de estos productos es en la prctica, muy limitada, razn por la cual, productos de mala calidad inundan el mercado. Como consecuencia existe un enorme incremento de precios (muy por encima de las cifras de devaluacin e inflacin), el contrabando, la produccin clandestina, el comercio informal y hasta la falsificacin de medicamentos, alcanzan cifras cada vez mayores. 8 Equivalencia es un trmino relativo que compara una droga con otro o con un conjunto de estndares establecidos. La Equivalencia Qumica indica que dos o ms formas farmacuticas contienen las cantidades rotuladas (dentro del rango especificado) de principio activo, en la misma dosificacin, pero no

necesariamente con los mismos excipientes; para el caso de los productos genricos estaramos hablando de productos esencialmente similares. 4, 2 El Qumico Farmacutico, como profesional de la salud debe estar capacitado para hacer una seleccin discriminada de una droga que proviene de distintos fabricantes, a menudo, de sustitucin de un producto por otro, sea uno de marca por un genrico, o viceversa, o el cambio de un genrico a otro. Para que dos o ms medicamentos puedan ser sustituidos, deben poseer la misma equivalencia qumica, clnica y teraputica, as como ser bioequivalentes. 4 Analgsicos Antipirticos importantes derivados del fenol y la anilina, caracterizados por tener un grupo hidroxilo y amina respectivamente, sobre el anillo bencnico, teniendo ambas sustancias similares con sus acciones farmacolgicas, as como el para-aminofenol, que tiene ambos grupos qumicos, y conociendo que son demasiado txicos para su empleo clnico, se ha buscado efectuar sustituciones directamente en la molcula del para-aminofenol para disminuir la toxicidad, y en sta forma se lleg a obtener el acetaminofeno o paracetamol, siendo ste derivado de la anilina o del para-aminofenol, potente analgsico-antipirtico con no muchas propiedades antiinflamatorias;

constituyendo una alternativa eficaz a la aspirina debido a que se tolera adecuadamente y carece de muchos de los efectos perjudiciales de la aspirina. 6, 8

El paracetamol (acetaminofeno o n-acetil-p-aminofenol) fue utilizado por primera vez en medicina por Von Mering en 1893; sin embargo, slo goz de favor desde 1949, tras reconocerse como el principal metabolito activo de la acetanilida y la fenacetina. 5

El paracetamol es un derivado sinttico; se prepara por reaccin del anhdrido actico con p-aminofenol. La reaccin tiene lugar con selectividad funcional, ya que el grupo amino del paminofenol reacciona ms rpido que el grupo hidroxilo, por lo que slo se obtiene la amida. No es preciso el empleo de catalizador (piridina), puesto que el reactivo es una amina. Se obtiene el p-acetilaminofenol, tambin llamado paracetamol, compuesto conocido como frmaco por sus propiedades analgsicas y antipirticas. Las reaccin del p-aminofenol con anhdrido actico, produce la acetilacin del primero, obtenindose como productos el paracetamol y cido actico.

Su nombre qumico corresponde al N-(4-hidroxifenil) etanamida. Su frmula qumica es el C8H9NO2. Su peso molecular es de 151,17 g/mol. Su biodisponibildad es aproximadamente 100%. Su metabolismo es 90 a 95% a nivel heptico. Su t1/2 es 1 a 4 horas. Y su excrecin es a nivel renal. 3, 10

El paracetamol es un medicamento con propiedades analgsicas, adems, tiene efectos antipirticos. Acta inhibiendo la sntesis de prostaglandinas, mediadores celulares responsables de la aparicin del dolor. En la actualidad es uno de los

analgsicos ms utilizados al ser bastante seguro y no interactuar con la gran mayora de los medicamentos. 1, 9

Viendo la importancia del Paracetamol como analgsico-antipirtico, y sabiendo que la bibliografa reporta mtodos para el anlisis cuantitativo del principio activo en Jarabe de Paracetamol, nos hemos propuesto ensayar un mtodo sencillo, econmico, rpido y confiable como el mtodo espectrofotomtrico (257 nm) en medio cido NaOH 0,1 N; por el cual se determinarn la cantidad de principio activo, el que podr ser comparado con lo que declara el fabricante y si poseen equivalencia qumica entre s segn lo especificado por la USP XXIX.
12 7, 10,

Siendo el Paracetamol un medicamento muy usado en nuestro medio, es una necesidad asegurar la salud de la colectividad, por lo que hay que verificar si la cantidad de principio activo indicado en los frascos de jarabe de los diferentes medicamentos genricos de Paracetamol que se expenden en los hospitales de la ciudad de Trujillo cumple las especificaciones que establecen las farmacopeas. De este modo se contribuye a la pronta recuperacin, mantenimiento y mejora de la salud de nuestra comunidad y por ende de nuestro pas, a travs de la constatacin de la cantidad de principio activo que declaran los fabricantes de los diferentes laboratorios, as mismo como sustituir este medicamento entre las marcas analizadas.
11, 14

Por lo antes expuesto, derivamos que, es posible que los Jarabes que contienen Paracetamol como medicamento genrico que se expenden en los hospitales de la

ciudad de Trujillo sean qumicamente equivalentes; y para verificar esto se emplear el mtodo espectrofotomtrico (257 nm) en medio cido NaOH 0,1 N.

Por lo tanto, los objetivos que se persiguen en el presente trabajo son:

Cuantificar la cantidad de Principio Activo (Paracetamol) en Jarabes de Paracetamol que se expenden en los Hospitales de la ciudad de Trujillo.

Determinar la Equivalencia Qumica entre Jarabes de Paracetamol que se expenden en los Hospitales de la ciudad de Trujillo a lo especificado en la USP XXIX.

II.

MATERIAL Y MTODO: Muestra: Paracetamol: Productos farmacuticos que se expenden como medicamentos genricos en los Hospitales de la ciudad de Trujillo en la Forma Farmacutica de Jarabe.

Material de laboratorio: Fiolas de 25, 50, 100, 500 mL. Pipetas volumtricas de 1, 2, 3, 4, 5 mL. Pipetas graduadas de 5, 10, 20 mL. Vasos de precipitacin de 50, 100 mL. Otros.

Reactivos: Solucin de NaOH 0,1N Metanol Alcohol 96 Agua destilada Equipos: Espectrofotmetro UV/Visible. Marca Thermo Genesys 10 UV Balanza analtica. Sartorius BP 301S.

Otros: Pizetas Esptulas Papel toalla Papel metlico

MTODO:

DETERMINACIN CUANTITATIVA DE PARACETAMOL MTODO ESPECTROFOTOMTRICO (257 nm) EN MEDIO NaOH 0,1 N

Preparacin de la Muestra:

En una fiola de 500 mL transferir 5,0 mL de jarabe (120 mg de principio activo) y llevar a volumen de agua. Transferir 2,0 mL de la solucin anterior a una fiola de 100 mL, agregar 10 mL de NaOH 0,1N y completar a volumen de agua (ANEXO N 01). Leer en el espectrofotmetro a la longitud de onda mxima, haciendo previamente un barrido espectral.

Preparacin del Estndar: Pesar exactamente alrededor de 24 mg de Paracetamol RS, colocarlos en una fiola de 100 mL y disolver con 2,0 mL de Metanol, completar a volumen con agua. Transferir 2,0 mL de la solucin anterior a una fiola de 100 mL, agregar 10 mL de NaOH 0,1N y completar a volumen de agua (ANEXO N 02). Leer en el espectrofotmetro a la longitud de onda mxima, haciendo previamente un barrido espectral.

Preparacin del Blanco: Transferir 2,5 mL de NaOH 0,1N a una fiola de 25 mL y llevar a volumen de agua (ANEXO N 03).

Clculos: Paracetamol (mg / 5 mL) = AM x CSt x F x 5 ASt Donde:

AM : ASt : CSt : F: Lmites:

Absorbancia de la muestra. Absorbancia del estndar. Concentracin del estndar en mg/mL. Factor de dilucin de la muestra.

No menos del 90% y no ms del 110% de la cantidad declarada (ANEXO N 03).

Anlisis Estadstico de los Resultados: Los resultados se analizan estadsticamente mediante los siguientes mtodos estadsticos: Anlisis de Varianza (ANOVA) y/o L.S.D. con un nivel de significancia del 95 % ( = 0.05 ).

III.

RESULTADOS:

CUADRO N 01: ABSORBANCIAS DE LA PREPARACIN DEL ESTANDAR. PREPARACIN Estndar WS ABSORBANCIA 0,3388 0,3298 0,3385 0,3398 0,3368 0,3299 0,3367 8

Estndar WC

0,3375 0,3378

CUADRO N 02: ABSORBANCIAS OBTENIDAS DE LAS MUESTRAS DE PARACETAMOL ENTRE JARABES QUE SE EXPENDEN EN LOS HOSPITALES DE LA CIUDAD DE TRUJILLO.

N \ Hospital 1 2 3 4 5

Hospital Regional 0,4533 0,4625 0,4621 0,4568 0,4722 0,4612 0,4579 0,4635 0,4714 0,4654

Hospital Beln 0,4632 0,4715 0,4621 0,4633 0,4654 0,4699 0,4653 0,4684 0,4617 0,4628

Hospital Lazarte 0,4622 0,4721 0,4687 0,4756 0,4812 0,4655 0,4802 0,4741 0,4698 0,48

CUADRO N 03: % IC DE GRUPOS ENSAYOS DE PARACETAMOL EN JARABE CON CONCENTRACIN DE 120mg/5mL.

%IC DE GRUPOS ENSAYOS DE PARACETAMOL JARABE CONCENTRACIN DE 120mg/5mL. PRODUCTO []-mg/ml REGIONAL 97,68 98,01 9 BELEN 99,70 98,70 LAZARTE 99,65 100,72

PARACETAMOL TOTAL

120/5 ***

99,56 98,28 99,90 493,43

99,76 99,59 98,70 496,45

100,98 101,78 101,31 504,44

CUADRO N 04: PROMEDIO DE % IC DE GRUPOS ENSAYOS DE PARACETAMOL EN JARABE CONCENTRACIN DE 120mg/5mL Y LA VARIANZA.

SUMMARY Grupos REGIONAL BELEN LAZARTE N 3 3 3 Suma 493,43 496,45 504,44 Promedio - %IC 98,686 99,290 100,888 Varianz a 0,968 0,294 0,636

CUADRO N 05: APLICACIN DE ANOVA. Fuente de Variacin Entre los Grupos Dentro de los Grupos SC 12.945 4 7.5898 gl 2 12 10 PC 6.4727 0.6325 F 10.233766 4 P valor 0.003 F crit 3.88

TOTAL

20.535 2

14

LEYENDA: ANOVA: Anlisis de Varianza SC: Suma de Cuadrados gl: Grados de Libertad PC: Promedio de los Cuadrados F: Valor para la Prueba F P - valor: Valor de la Probabilidad F crit: Valor Crtico para F

CUADRO N 06: APLICACIN DE LA (I) (J) Diferencia de Error Hospitales Hospitales medias (I-J) tpico Lmite Lmite inferior superior 1.00 2.00 -0.60400 0.50298 3.00 -2.20200(*) 0.50298 2.00 1.00 0.60400 0.50298 3.00 -1.59800(*) 0.50298 3.00 1.00 2.20200(*) 0.50298 2.00 1.59800(*) 0.50298 SIGNIFICATIVA (LSD).

MNIMA DIFERENCIA Sig. Intervalo de confianza al 95% Lmite Lmite Lmite inferior superior inferior 0.253 -1.6999 0.4919 0.001 -3.2979 -1.1061 0.253 -0.4919 1.6999 0.008 -2.6939 -0.5021 0.001 1.1061 3.2979 0.008 0.5021 2.6939

Variable dependiente: Porcentaje de Paracetamol

11

* La diferencia de medias es significativa al nivel 0.05.

IV. DISCUSION.

Para la Determinacin de la Equivalencia Qumica de Paracetamol entre Jarabes que se expenden en los Hospitales de la ciudad de Trujillo, fue necesario realizar la cuantificacin de principio activo en las formulaciones, a travs del mtodo espectrofotomtrico, previo tratamiento qumico. En los Cuadros N 01 y N 02 se observan las absorbancias del estndar y de las muestras respectivamente. En el Cuadro N 03 se observan los porcentajes de concentracin de las 15 muestras, los cuales se llevaron al tratamiento estadstico ANOVA, para determinar la equivalencia qumica. En el Cuadro N 04 se observan los promedios de los porcentajes con su respectiva varianza. Despus de evaluar estadsticamente los Cuadros N 03 y N 04, obtenemos el Cuadro N 05, mostrando los resultados del mtodo estadstico ANOVA, donde tomando un nivel de significancia de 0.05, se obtiene un valor F de 10.23, con 2 grados de libertad del factor y 12 grados de libertad del error, se verifica en la Tabla de Distribucin F (ANEXO N 04), obtenindose un valor crtico de 3.88, por lo tanto, se concluye que 10.23 es 12

mayor que 3.88, en efecto, las medias de los niveles del factor difieren, por consiguiente, se procede a rechazar la hiptesis H0 , aceptando por ende, la hiptesis H1, es decir, que segn esta Prueba Estadstica no existira equivalencia qumica entre las muestras de los Jarabes de Paracetamol.

Por lo tanto, se procede al anlisis estadstico a travs de la Prueba Estadstica la Mnima Diferencia Significativa (LSD) que viene a ser la diferencia de las medias del ANOVA, para determinar si existe o no una diferencia real entre ellas, al nivel de significancia de 0.05. As, se observa en el Cuadro N 06, cuatro valores de diferencia significativa entre las medias: -2.20200 (*), -1.59800 (*), 2.20200 (*), 1.59800 (*) confirmando la aceptacin de la hiptesis alternativa (H1), que existe diferencias significativas segn esta Prueba Estadstica entre las muestras de Paracetamol en Jarabe que se expenden en los Hospitales de la ciudad de Trujillo.

Sin embargo, segn la USP XXIX, los valores de porcentaje encontrados estn dentro del rango aceptable, para afirmar que, s existe equivalencia qumica entre las muestras de Paracetamol en Jarabe que se expenden en los Hospitales de la ciudad de Trujillo.

13

V.

CONCLUSIONES.

De los resultados obtenidos se concluye que:

Se cuantific la cantidad de Principio Activo (Paracetamol) en Jarabes de

Paracetamol que se expenden en los Hospitales de la ciudad de Trujillo teniendo valores de (97,68%; 98,01%; 99,56%; 98,28%; 99,90%) para el Hospital Regional; (99,70%; 98,70%; 99,76%; 99,59%; 98,70%) para el Hospital Beln y de (99,65%; 100,72%; 100,98%; 101,78%; 101,31%) para el Hospital Lazarte.

14

 Se determin que existe diferencias significativas segn las Pruebas

Estadsticas de ANOVA Y LSD, entre las muestras de Paracetamol en Jarabes que se expenden en los Hospitales de la ciudad de Trujillo, sin embargo, segn a lo especificado en la USP XXIX, las muestras presentan porcentajes dentro de los rangos aceptables, por lo tanto, concluimos que s existe equivalencia qumica entre las muestras de Paracetamol en Jarabes de Paracetamol que se expenden en los Hospitales de la ciudad de Trujillo.

VI.

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS:

1.

FOYE, W: Principios de Qumica Farmacutica. 2 ed. Ed. Reverte S.A. Barcelona - Espaa 1984. pp. 794, 799, 802 803

2. DOMENECH B. JOS: Biofarmacia y Farmacocintica. 1 ed. Ed.

Sntesis S.A. Madrid, 1997. pp. 18-20, 59. 15

3. FLORES, ARMIJO, MEDIAVILLA: Farmacologa Humana. 3 ed.

Ed. Universidad de Navarra S.A. Espaa, 1980. pp. 211 -212.

4. GENARO, ALONSO: Farmacia Remington. 19 ed. Ed. Mdica

Panamericana. Buenos Aires, 1998. pp. 885-886.

5. GOODMAN Y GILMAN, A: Las

Bases Farmacolgicas de la

Teraputica. 10 ed. Ed. Mc Graw Hill Interamericana S.A. 2006. pp. 289291.
6. LITTER, M: Farmacologa Experimental y Clnica. 7 ed.

Ed. El

Ateneo. Buenos Aires. Argentina. 1986. pp. 48, 1448, 1460, 1469.
7. LLAQUE R.T: Evaluacin de Mtodos de Anlisis Cuantitativo para el

estudio del Acetaminofeno en droga pura y en tabletas. Trujillo. 1995. pp. 13-15. (Tesis Bachiller- UNT-Facultad de Farmacia y Bioqumica).
8. MANUAL DE TERAPEUTICA MDICA: Para Prescriptores del

Primer Nivel de Atencin. 1 ed. de Servicios de Medicina PRO-VIDA. Lima-Per. 1998. pp.61-64, 181-182.
9. LORES, J. TORRIANI, H. Y LAMDAN, S: Farmacoqumica. 1 ed.

Ed. Universitaria. Buenos Aires - Argentina. 1976. pp. 29, 38, 41, 103.
10. MC VAN, B.: Referencias Farmacuticas, Ed.

El Manual Moderno

S.A., Mxico D.F. - Mxico. 1995. pp. 11-12, 31-33

11. MEYERES, F.: Farmacologa

Clnica,

5ta.

ed.

Ed.

El Manual

Moderno S.A. de C.V. Mxico 1982.

pp. 533 536, 550, 554, 556.

16

12. NIGTHINDALES, S.; MORRISON, J.: Generic drugs And the

Prescribing Physician Art en Jamal. STATES OF AMERICA.

13. NORMAN, S.: Bioestadstica.

Vol. 258

N 9. 1987. UNITED

ed.

Ed.

MOSBY.

MADRID.

(ESPAA). 1996.

pp. 18-20,57,60,73,90,109,110-114. ed. Ed.

14. PAGE, J.; CURTIS, L.: Farmacologa Integrada. 1.

HARCOURT BRACE. MADRID - ESPAA. 1998. pp. 420 429.

15. WAYNE DANIEL W: Bioestadstica Bases para el Anlisis de las

Ciencias de la Salud. 1 ed. Ed. Limusa. Mxico. 1995. Pp. 39-41, 47.

17

18

19

ANEXO N 01

MATERIA L

Transferir 5,0 mL de Jarabe a una fiola de 500 mL.

Llevar a volumen de agua.

20

2,0 mL de la solucin anterior a una fiola de Agregar 10 mL de NaOH 0,1N y completar a volumen de agua

Leer en el espectrofotmetro a la longitud de onda mxima.

ANEXO N 02

21

Pesar exactamente alrededor de 24 mg de Paracetamol RS

24 g

Colocarlos en una fiola de 100 mL

Disolver con 2,0 mL de Metanol, completar a volumen con agua

Transferir 2,0 mL de la solucin anterior a una fiola de 100 mL.

Agregar 10 mL de NaOH 0,1N y completar a volumen

Leer en el espectrofotmetro a la longitud de onda mxima.

22

23

ANEXO N O3
FORMULARIO REPORTE DE RESULTADOS: IDENTIFICACION - UNIFORMIDAD Y CONTENIDO POR ESPECTROFOTOMETRIA UV-VIS
Documento de Aprobacin: Resolucin Directoral N 079-2009-CNCC/INS I.- Para ser llenado por los analistas de la DELCC IDENTIFICACION PRODUCTO LOTE ORDEN DE SERVICIO FECHA DE ANALISIS DESCRIPCIN : : : : 2011-02-18 X PARACETAMOL 008408 FECHA DE VENCIMIENTO: CANTIDAD ROTULADA : 03-2012 CONTENIDO X UNIFORMIDAD DE CONTENIDO Fecha: 2011-02-10

FOR-CNCC-112 Edicin N 05

120

mg/ 5mL

LIQUIDO ROSACEO, DE OLOR Y SABOR AGRADABLES CDIGO CNCC HP Hew lett BLZ-02 CALIBRACIN / VERIFICACIN

EQUIPOS UTILIZADOS ESPECTROFOTOMETRO BALANZA DATOS DEL ESTNDAR Nom bre N de Lote Pureza/Potencia % de Agua DATOS DE LA MUESTRA Peso / Vol 1 Peso / Vol 2 IDENTIFICACION: : : : : : :

PARACETAMOL 860503 99.9 0.05 120.11 119.99 % B/A % mg mg Peso Promedio = Densidad =

Peso 1 (WS) Peso 2 (CS)

: :

24.01 23.98

mg
mg

120.05

mg

La prep aracion de la m ra exhibe u m uest na axim de 257 nm a

CLCULOS Y RESULTADOS: WS = 24.01 100 0.004797198 CS X 2 100 2 100 0.004791204 0.05 100 Factor de dilucin (FD) para el ensayo de contenido : MUESTRA 1 X 0.05 100 99.9 100 X X 99.9 100 X 1 X 1 1 0.004791204 1 = 0.004788808 mg/mL X 1 1 0.004797198 = = 0.004794799 mg/mL = 0.004797198 mg/mL

23.98 100

0.004791204

mg/mL

500 120.11 500 119.99

100 2 100 2

408.88 567.7 408.88 567.7

120.05 1 120.05 1

17996.99433

MUESTRA 2

18014.99282

ABSORBANCIAS Estndar (WS) 0.3388 FR (ws) = 70.34009944 FR (cs) = 70.44201925 %Diferencia 0.14 0.3298 0.3385 0.3398 0.3368 0.3399 Estndar(CS) 0.3367 0.3375 0.3378 M1 0.4533 M2 0.4625 U1 U2 U3

Promedio DRS (%) Contenido(...) Porcentaje

0.337266667 1.13

0.337333333 0.17

0.4533

0.4625

115.9799

118.4521

1 2 3 4 5 Promedio DRS (%) Contenido(mg) Porcentaje

U4

U5

U6

ABSORBANCIAS U7

U8

U9

U10

Factor de Respuesta (FR) =Absorbancia Prom edio ( s)/Concentracin ( s) %Diferencia =FR (WS) - FR (CS) / FR(WS)*1 00

Contenido (m =Abs prom g) edio M x/Abs prom edio WS * Conc (WS)* FD ws =Estndar de trabajo CS =Estndar de verificacin

PROMEDIO CONTENIDO PORCENTAJE

DRS (%) CONCLUSIONES:

= =
= 1.5

117.22
97.68

mg/5mL
%

PROMEDIO DE UNIFORMIDAD

= = = DRS (%) =
MIN MAX

CUMPLE PROTOCOLO V/FISICOQUIMICA/UV VIS/CONT ID/432AMLIC

COMENTARIOS:

Firma del Analista Fecha:

ao/m es/da

Firma del Coordinador FQ Fecha:

ao/m es/da

Firma del DELCC Fecha:

ao/m es/da

II.- Para ser llenado por los analistas de la DECE VERIFICADO POR: REVISADO POR:

Firma del Analista Fecha:

ao/m es/da

Firma del Coordinador Fecha:

ao/m es/da

24

ANEXO N 04
Tablas de Distribucin F
Los ejercicios estn en formato .xls por lo que necesitas el programa Excel para utilizarlos. Recuerda que todos nuestros recursos son gratuitos y que puedes utilizarlos las veces que quieras y compartirlos con tus amigos. Los grados de libertad del numerador se encuentran en la primera fila, en tanto que los grados de libertad del denominador se encuentran en la primera columna, cada tabla corresponde a un valor diferente de alfa o "p"
alfa = 0.05 grados de libertad del numerador

1 1 2 3 4 5 6 7 8 9

10

20

60

100

161.45 199.5 18.513 19

215.71 224.58 230.16 233.99 236.77 238.88 240.54 241.88 248.02 252.2 253.04 19.164 19.247 19.296 19.329 19.353 19.371 19.385 19.396 19.446 19.479 19.486

10.128 9.5521 9.2766 9.1172 9.0134 8.9407 8.8867 8.8452 8.8123 8.7855 8.6602 8.572 8.5539 7.7086 6.9443 6.5914 6.3882 6.2561 6.1631 6.0942 6.041 5.9988 5.9644 5.8025 5.6878 5.664 6.6079 5.7861 5.4094 5.1922 5.0503 4.9503 4.8759 4.8183 4.7725 4.7351 4.5581 4.4314 4.4051 5.9874 5.1432 4.7571 4.5337 4.3874 4.2839 4.2067 4.1468 4.099 4.06 5.3176 4.459 3.8742 3.7398 3.7117 5.5915 4.7374 4.3468 4.1203 3.9715 3.866 3.7871 3.7257 3.6767 3.6365 3.4445 3.3043 3.2749 4.0662 3.8379 3.6875 3.5806 3.5005 3.4381 3.3881 3.3472 3.1503 3.0053 2.9747 5.1174 4.2565 3.8625 3.6331 3.4817 3.3738 3.2927 3.2296 3.1789 3.1373 2.9365 2.7872 2.7556

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25