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1. Bases moleculares de la neuropsicofarmacologa 2. Conceptos bsicos de psicofarmacologa 3. Niveles plasmticos en psicofarmacologa 4. Esquizofrenias y otros trastornos psicticos 5. Antipsicticos 6.

Trastornos depresivos 7. Antidepresivos 8. Trastornos bipolares 9. Antimanacos y Eutimizantes

10. Trastornos de ansiedad 11. Ansiolticos e hipnticos 12. Drogodependencia 13. Trastornos del control de impulsos - agresividad 14. Trastornos de la alimentacin 15. Trastornos psiquitricos de la niez 16. Otros trastornos psiquitricos - generalidades 17. Otros psicofrmacos tiles en psiquiatra 18. Terapia electroconvulsiva - psicociruga

En la medicina y en las ciencias naturales la regla es, en general, que slo los hallazgos positivos prueban algo, pero los resultados negativos son un estado que an no ha alcanzado a ser positivo (Spielmayer, 1930)

Bases moleculares de la neuropsicofarmacologa

La funcin del cerebro ha sido preocupacin constante del hombre desde la poca de Hipcrates (S. V a.C.) cuando ste atribuy la conciencia a este rgano en vez del corazn. Galeno separ la funcin cerebral en sensorial (por encima del tentorium) y motora (por debajo del tentorium). Posteriormente se crey que a nivel de los ventrculos cerebrales se ubicaba el "pneuma psquico" con diferentes funciones segn la ubicacin: sensacin (anterior), intelecto (medio) y memoria y movimiento (posterior). En el siglo XVII Willis estableci que la funcin cerebral estaba localizada en la materia gris y no en los ventrculos (Iskandar & Nashold, 1995). Hasta el siglo XVIII, se crea que la funcin del tejido nervioso era nicamente glandular, con los nervios como ductos a travs de los cuales discurran fluidos secretados por el cerebro (Kandel, 1995). Desde 1796 Franz J. Gall, investigando los postulados de fisionoma de Lavater (1775) sobre la relacin de la forma de la cabeza y los rasgos psicolgicos de un individuo, es apoyado por Johann K. Spurzheim y desarrolla el concepto de la craneologa, posteriormente denominado frenologa por Thomas Foster en 1815, el cual establece que las facultades mentales y las caractersticas espirituales estn localizadas en sitios especficos de la superficie (corteza) del cerebro, siendo posible reconocerlos en la superficie del cuero cabelludo (segn la forma del crneo); a pesar de los abusos cometidos en nombre de su doctrina, Gall es considerado uno de los ms importantes anatomistas del cerebro, al mejorar las tcnicas de diseccin, al considerar que la funcin nunca puede ser separada de la estructura, que el sistema nervioso es una sucesin jerrquica de ganglios independientes pero unidos entre s, al determinar que las vas piramidales se cruzan a nivel del bulbo, al establecer el origen de los ocho primeros pares de nervios craneales y al determinar que la sustancia gris y blanca estn conformadas por la "matrix nervorum" (origen) y las fibras nerviosas provenientes de la anterior, respectivamente. Pero Gall no es slo el pionero en la localizacin de las funciones cerebrales (27 caracteres bsicos de los cuales se confirm luego el del habla), es considerado tambin como el fundador de la psicologa como ciencia biolgica al ser el primero en formular las teoras evolutivas ("personologa anatmica") (Schott, 1993). A mediados del siglo XIX, el neurlogo britnico J. Hughlings Jackson estudiando pacientes con epilepsia focal, mostr que diferentes actividades motoras y sensoriales se localizan en distintas partes de la corteza cerebral. Wernicke demostr que diferentes comportamientos son mediados por diferentes regiones cerebrales que son interconectadas con diferentes vas neurales (Kandel, 1995) (ver lenguaje en la seccin de "evaluacin en psiquiatra"). En los 40s, el neurocirujano Wilder Penfield usando estimulacin elctrica en ms de 1000 pacientes que fueron intervenidos por epilepsia, corrobor los hallazgos de Jackson al describir la respuesta de diferentes reas corticales (Kandel & Hawkins, 1992). Las tesis que las afecciones mentales tienen un sustrato biolgico es ya antigua ; Wilhelm Griesinger (1817-1868) consideraba que la base de las enfermedades mentales deba buscarse en el sistema nervioso (lesin orgnica), aunque no siempre pudiera probarse su existencia. El afirmaba que "la psiquiatra y la neuropatologa no son slo dos campos relacionados estrechamente, son un campo en el cual un slo lenguaje es hablado y las mismas reglas jugadas". Emil Kraepelin, quien nace en 1856, conceba las enfermedades mentales como entidades clnicas distintas (modelo mdico de la locura) ; aunque su mirada clnica tena un propsito descriptivo y clasificatorio, ms que psicopatolgico, afirmaba que la base de tales enfermedades era biolgica.

Pero a comienzos del siglo XX se presentaron varas corrientes "funcionalistas" que inundaron con sus teoras el campo del conocimiento psiquitrico, dejando de lado los esfuerzos de los pioneros de la psiquiatra biolgica. Para el psicoanlisis la enfermedad mental es concebida en una perspectiva funcional, constituye una tentativa de ajuste, de resolucin de los problemas, que no pudo darse de otra manera ms satisfactoria ; toda perturbacin aunque ineficaz y dolorosa, constituye una forma de orden donde el conflicto representa un factor comn a la salud y la enfermedad (Ionescu, 1994). Adolf Meyer, neurlogo y psicopatlogo, se opona a la visin kraepeliniana de las enfermedades y consideraba a la psicopatologa como una patologa funcional de la adaptacin ("las enfermedades son diversas modalidades de reaccin"). Henry Ey, con la teora del organodinamismo, trata de proponer una tentativa por superar los puntos de vista organicistas basados en las localizaciones y la anatomopatologa, utilizando aportes de la psicologa : "toda forma psicopatolgica exige para su formacin, a la vez y en conjunto, una perturbacin orgnica primordial y una estructura psicolgica necesaria que constituye su fenomenologa, su base existencial" (Ionescu, 1994). Sin embargo no pas mucho tiempo para que se diesen reacciones que iban en contra de los postulados funcionalistas ; dentro del seno de la misma psicologa, Wilhelm Wundt con su psicologa estructural trata de establecer las leyes del pensamiento estudiando los "materiales de construccin" de los fenmenos psicolgicos ms all de los aspectos organizacionales propuestos por la psicologa funcional de William James. Klerman, creador del concepto "neokraepeliniano", concibi la psiquiatra como una especialidad mdica y haca referencia a la existencia de una frontera entre normalidad y enfermedad (bases biolgicas de los trastornos mentales) (Ionescu, 1994). Akiskal & McKinney al referirse a la pseudopsiquiatra y a la dicotoma orgnico vs. funcional, mencionan una serie de postulados filosficos que hacen referencia a ello : citan a Bertrand Russell quien afirmaba que el dilema mente-cuerpo es un constructo terico equvoco ya que "mente" y "cuerpo" son meramente diferentes palabras que describen el mismo fenmeno. Citan tambin a Graham quien afirmaba : "... ningn estado, enfermedad, reaccin, o cualquier cosa es psicolgico o fsico. Es por s mismo ; nosotros escogemos la forma en la cual deseamos hablar de ello... En particular, una emocin es la misma coleccin de eventos en el organismo ; nosotros podemos darle un nombre como 'miedo' o 'rabia' las cuales son palabras del lenguaje psicolgico, o podemos usar los nombres de procesos en el sistema nervioso, glndulas y msculos, nombres que son palabras del lenguaje fsico". Akiskal & McKinney continan diciendo que quienes rechazan el modelo mdico argumentan que slo los cambios que son manifestaciones evidenciables de anormalidad fsica califican como enfermedades mdicas, pero para ellos, todos los estados emocionales (descritos en lenguaje psicolgico o no) son estados organsmicos y tienen por tanto correlatos fisicoqumicos. "El punto crucial es que, desde un punto de vista metodolgico, la orientacin antimdica contraviene la investigacin biolgica de los trastornos mentales y una perspectiva tan estrecha no es permisible en psiquiatra" (Akiskal & McKinney, 1973). Esto de ninguna manera debe entenderse como un distanciamiento con lo humanstico y lo social. Las explicaciones en la ciencia deben tener siempre algunos elementos de reduccionismo. El reduccionismo busca explicar una amplia variedad de fenmenos naturales por el comportamiento de un limitado nmero de simples constituyentes sujetos a rigurosas leyes. Sin embargo, no basta solamente con entender los orgenes de los procesos mentales, la dinmica cerebral que les es propia o los disbalances de la misma ; es preciso considerar adems, un cmulo de factores que siempre se haban considerado ms all de las 'fronteras del cerebro'. Hoy en da sabemos que el cerebro no 'existira' sin la interaccin con el entorno, y que el entorno no podra 'existir' sin un cerebro que lo concibiese. La plasticidad es comn al cerebro y al entorno, pero el artista que los modela no es otra cosa que su interaccin. La ciencia ha llegado a la psiquiatra para intentar aclarar el oscurantismo en el que estaba sumida, para dar una voz de alerta sobre la especulacin y para proponer una posicin desapasionada y objetiva donde sea posible admitir la ignorancia.

Un cerebro humano adulto tiene ms de 10^11 neuronas, sin embargo lo que determina su tamao no es el nmero de neuronas (similar a las encontradas en el neonato tras la destruccin apopttica del 90% de las neuronas fetales), sino el crecimiento de las mismas, el incremento en el nmero de axones y dendritas (hasta 10^14 sinpsis, 3 x 105 fibras de asociacin por hemisferio y 2 x 108 fibras de asociacin en cuerpo calloso), lo que le permite tener una masa cuatro veces ms grande que la del cerebro neonatal (Shatz, 1992). Debe tenerse en cuenta, sin embargo, que hasta un 30% a 50% de las conexiones sinpticas a nivel del lbulo frontal desaparecen en la adolescencia, lo cual no compromete el tamao definitivo del cerebro, alcanzado ya para esa poca (Huttenlocher, 1979). Todo el proceso de neurognesis, incluyendo los cambios en el nmero de neuronas y sus conexiones, no est limitado a la determinacin gentica, ya que slo cerca de un 10% de todos los genes

humanos son especficos para el cerebro (Grove, 1992). La maduracin del sistema nervioso puede ser modificada y formada por la experiencia, lo que confiere cierto grado de adaptabilidad al entorno, librando a los genes de proveer una informacin muy onerosa que demandara un material gentico de mucho mayor tamao y complejidad. La actividad neuronal es genticamente conservativa (Shatz, 1990). Las neuronas son generadas por precursores en la superficie inferior de la corteza (zona proliferativa) de donde se trasladan a la zona subventricular ; posteriormente, las neuronas postmitticas migran a travs de la zona intermedia hacia las capas superiores de la corteza guiadas por las clulas gliales y utilizando molculas de adhesin como la astrotactina (Rakic, 1988). Una vez ubicadas en sus sitios de localizacin definitivos, una estructura especializada llamada "cono de crecimiento" se forma ; sta controla la insercin de nuevos elementos de membrana, libera enzimas proteolticas para abrir nuevas vas a travs de la matriz extracelular y extiende unos finos procesos denominados "filopodias" para guiar el crecimiento a su objetivo apropiado orientndose con factores neurotrpicos y gradientes de quimioafinidad (atractantes) liberados por las clulas objetivo, que dependen de la activacin del AMPc y el influjo de Ca++ mediados por receptores tirosnkinasas (Gundersen & Barrett, 1979 ; Purves & Lichtman, 1985 ; Tessier-Lavigne et al., 1988 ; Zheng et al., 1994 ; Song et al, 1997). Tras la ubicacin definitiva de las neuronas y el desarrollo de sus prolongaciones y contactos sinpticos con otras neuronas, se da un proceso de transformacin celular que les permite hacerse cargo de funciones especficas, conforme avanza el desarrollo del sistema nervioso, las cuales se concentran en determinadas reas cerebrales. En nios normales, por ejemplo, la emergencia de las habilidades cognitivas frontales coinciden con cambios marcados en la organizacin citoarquitectnica de la corteza prefrontal como la aparicin del aspecto magnocelular de las neuronas piramidales de la capa III, la rpida sinaptognesis y un patrn metablico regional que se parece al del adulto a los 16 a 24 meses de edad (Chugani & Phelps, 1986). Adicionalmente se da un ajuste de los nmeros celulares a los requerimientos de diferentes funciones. Esto se logra por medio de la muerte celular (apoptosis) a travs de la unin del glutamato a receptores AMPA en fases agudas y a receptores NMDA en fases tardas, con el consecuente aumento intracelular de iones de Ca++ y la activacin de proteasas intracelulares (excitotoxicidad) (Choi, 1988 ; Kater et al., 1989); en caso contrario numerosos trastornos del desarrollo resultaran debido a la formacin deficiente o aberrante de neuronas como se aprecia en la corteza frontal de sujetos esquizofrnicos o autistas. Estudios en el sistema visual de animales permiten la correlacin entre funcin y estructura e identificar la va desde los estmulos externos hasta la respuesta fisiolgica. En el ncleo geniculado lateral, los axones de las clulas retinales son estrictamente segregados de tal manera que los axones de un ojo se intercalan con los del otro ojo hasta formar una serie de capas especficas. Posteriormente, los axones del ncleo geniculado lateral reproducen este patrn y terminan en columnas de dominancia ocular a nivel de la capa cortical 4. Para que los axones sigan este patrn se requiere de la correccin de muchos errores iniciales, de la remocin de "inputs" inapropiados generados por el crecimiento de axones en mltiples direcciones. Para esto, se aprovechan del hecho que slo hasta etapas avanzadas de la vida la estructura y funcin de las neuronas son especficas, mientras en etapas tempranas todas las neuronas de la capa 4 estn en capacidad de responder en forma similar a los estmulos. Ya en el cerebro maduro, las capas estn perfectamente determinadas debido a la seleccin de los axones que establecen las sinpsis definitivas. Tal seleccin se dio a travs de la competicin con otros axones posiblemente. El tiempo de actividad de los potenciales de accin determin cules axones se quedaban y cuales desaparecan (Miller et al., 1989). La mielinizacin y la giracin son otros conceptos bsicos en el desarrollo cerebral. Los sistemas ms "primitivos" son los primeros en mielinizarse (desarrollo filogentico), de tal manera que la mielinizacin se da primero en el sistema nervioso perifrico, luego en la mdula espinal y finalmente en cerebro. Al momento del nacimiento, los sistemas sensoriales estn mielinizados, ms no as los sistemas motores y las reas parietales posteriores y frontales (funciones asociativas y de discriminacin sensorial). A los 18 meses de edad, la sustancia gris y blanca adquiere el patrn maduro del adulto. La formacin de giros cerebrales tambin es un reflejo del grado de madurez cerebral ; as, los neonatos exhiben una etapa 2 con giros primarios bien identificados y slo alcanzan la etapa 4 del adulto, con giros terciarios, en el primer ao de vida. Al igual que la mielinizacin, la giracin madura en una direccin occipitorostral. Las regiones inferomediales del lbulo temporal como el giro hipocampal, muestran una diferenciacin temprana por ser reas filogenticamente ms viejas con una estructura cortical diferente (Naidich, 1990). Pero el cerebro no culmina su proceso de desarrollo en los primeros aos de la vida ; contina con la capacidad de establecer asociaciones entre diversas reas cerebrales, segn los requerimientos del entorno (adaptacin), y con

la capacidad de modificar alguna de sus funciones en sas reas. Las funciones localizadas en regiones delimitadas del cerebro no son facultades complejas de la mente, son operaciones elementales. Las facultades ms elaboradas son construidas de las interconexiones en serie y paralelas de varias regiones cerebrales. As, el dao de una simple rea no necesariamente lleva a la desaparicin de una funcin mental especfica, ya que las regiones no lesionadas pueden reorganizarse supliendo la funcin comprometida (Kandel, 1995). La plasticidad neuronal puede ser definida como un cambio en el funcionamiento neuronal previo, producido por estmulos diversos como lesiones cerebrales, experiencias traumticas, procesos psicoteraputicos o administracin de psicofrmacos, entre otros. Eccles en 1974 realiz los primeros trabajos en plasticidad neuronal del SNC (mdula espinal) y desde entonces se ha encontrado que la misma puede darse a varios niveles : morfolgico (retraccin de procesos gliales y rearreglos sinpticos), fisiolgico (potenciacin a largo plazo [long term potentiation - LTP], depresin a largo plazo [long term depression - LTD] y cambios en las zonas de representacin cortical), molecular (up-regulation, down-regulation, desensibilizacin y sensibilizacin de receptores). Sin embargo, este concepto de plasticidad no debe llevarnos a pensar un cerebro catico, desorganizado, arbitrario o aleatorizado. En mltiples estudios biolgicos, bioqumicos y anatomopatolgicos, se ha podido comprobar la especializacin de los hemisferios cerebrales en determinadas funciones, de tal manera que podemos incluso hablar de una dominancia hemisfrica cerebral. Estudios con EEG, utilizando la disminucin del patrn alfa como indicador de actividad cerebral, demuestran que el hemisferio izquierdo se especializa en procesos analticos, secuenciales y verbales, mientras el derecho lo hace en los procesos visoespaciales y de sntesis (Fein & Callaway, 1993). La especializacin no es slo para los hemisferios cerebrales, sino tambin para los lbulos que los componen, de tal manera que cualquier lesin en los mismos puede conducir a diferentes manifestaciones. Estudios de Davidson et al. sobre el papel de la corteza prefrontal en la funcin afectiva, muestran que la regin anterior izquierda se especializa en el aproximamiento, mientras la regin anterior derecha en la separacin. As, una anormalidad en la actividad frontotemporal izquierda est presente en pacientes psicticos, mientras los sujetos deprimidos presentan una disminucin en la activacin de la regin anterior izquierda (Fein & Callaway, 1993). La corteza puede ser dividida en cuatro lbulos anatmicamente diferenciables : el lbulo frontal est encargado de la planeacin de acciones futuras y del control del movimiento, el lbulo parietal de la sensacin y la imagen corporal, el occipital de la visin y el temporal de la escucha, el aprendizaje, la memoria y la emocin (Geschwind, 1979). En algunas ocasiones, los lmites aparentemente definidos de los lbulos cerebrales no son tan claros, e incluso, pueden destacarse subdivisiones en ellos con funciones muy definidas y diferentes a las circundantes. En un intento por definir los lmites del sustrato anatmico de la psiquiatra, el concepto de "lbulo lmbico", para algunos ms terico que real, fue introducido por primera vez por Paul Broca y redefinido en 1937 por Jean Papez el cual lo denomin como el sustrato biolgico de las emociones. Este inclua al giro parahipocmpico, el giro cingulado, el giro subcalloso y el hipocampo. Es curioso que en bsqueda del sustrato anatmico de las emociones, slo incluyeron estructuras como el giro cingulado, al cual se le atribuyen funciones de aprendizaje y codificacin activa del significado de los estmulos, y el hipocampo, una corteza de transicin que recibe la informacin del medioambiente desde el neocortex y posiblemente participa en los niveles de alertizacin y en la memoria reciente Por esta razn, en 1952 Paul McLean revalu el concepto al encontrar que otras estructuras circundantes se relacionaban estrechamente con las propuestas originalmente por Broca y que la gama de funciones iba ms all de la interpretacin de estmulos medioambientales y de la memoria. Tal es el caso de la amgdala (con funciones de memoria y aprendizaje y control de respuestas de ataque, defensa, ingestin y reproduccin), el ncleo accumbens, el septum (funciones cronobiolgicas y control de la reactividad al medio, conductas de refuerzo), el hipotlamo, la habnula (interconecta estructuras telenceflicas y del tallo), parte del tlamo (ncleos anteriores, dorsomediales, intralaminares y de la lnea media) y ncleos reticulares. Actualmente, el sistema lmbico, exento ya del empeo de delimitacin, es un constructo que incorpora varias estructuras cerebrales interconectadas por un sinnmero de redes neuronales y que permite apreciar la complejidad del sistema nervioso central y la interrelacin de sus reas. El concepto moderno incorpora estructuras como la corteza orbitofrontal (procesos emocionales y ejecucin apropiada de conductas), la corteza temporal (mediatiza las influencias corticales sobre el sistema lmbico) y el subiculum (que da origen a las fibras que conforman el frnix culminando en el hipotlamo), permitiendo as designarlo como un sistema cerebral encargado de la regulacin de funciones cognitivas, afectivas, comportamentales, neuroendocrinas y vegetativas (Iskandar & Nashold, 1995). Recientemente se ha propuesto la existencia de una arquitectura neural paralela caracterizada por cinco circuitos mayores y que permite la articulacin de las diferentes funciones (afectivas y cognitivas o afectivas y extrapiramidales, p.ej.) : 1) motor (centrado en la corteza motora precentral), 2)

oculomotor (corteza frontal y ocular suplementaria), 3) corteza prefrontal dorsolateral, 4) corteza orbitofrontal lateral y 5) sistema lmbico (corteza orbitofrontal medial y cngulo anterior). Los ganglios basales, adems de cumplir un papel importante en la funcin extrapiramidal, se articulan con varios de stos circuitos cumpliendo funciones asociativas y sensoriomotoras (complejo estriato-palidal dorsal) y lmbicas (complejo estriato-palidal ventral que abarca el ncleo accumbens y el caudado ventral) (Alexander & Crutcher, 1990). Muchas funciones sensoriales, motoras o de otro tipo, dependen de varias vas neurales ("procesamiento en paralelo"). Cuando una regin cerebral o una va neural es lesionada, otras a menudo son capaces de compensar parcialmente la prdida (Kandel, 1995). En la [FIG 2], se aprecia un esquema de las redes neuronales que conectan las diferentes reas del cerebro, mostrndose cmo pueden regularse mutuamente, su grado de complejidad y la utilizacin de diferentes neurotransmisores. La capacidad que el cerebro tiene de compensar las prdidas funcionales por lesin de una de sus reas especializadas radica especficamente en una divisin compleja de las funciones y en la jerarquizacin de las mismas. Desde el siglo XIX, el psiquiatra alemn Paul Emil Flechsig mostr que ciertas regiones del cerebro como la V1 (corteza visual) tienen una apariencia madura al nacimiento, mientras otras, incluyendo regiones perifricas a la V1 (reas de asociacin visual), continuaban en desarrollo a medida que iban adquiriendo experiencia. La teora de Flechsig encontr soporte en la evidencia que lesiones en las reas de asociacin visual, a diferencia de las lesiones en el rea V1 propiamente dicha, llevaban a una condicin donde los sujetos vean pero no comprendan lo visto (Zeki, 1992). Se ha demostrado entonces, que una funcin cerebral no radica en su totalidad en una regin cerebral especfica y que se debe ms bien a una integracin de operaciones individuales de varias reas contiguas. Un sistema reentrante podra unir y sincronizar las seales para dar una idea global del mundo externo (sea visual, auditivo, afectivo...) (Zeki & Shipp, 1988). Las observaciones iniciales de Ramn y Cajal indicaban que la corteza cerebral tena una estructura laminar constituda por 6 capas. An hoy stas se pueden apreciar y diferenciar con las tcnicas de observacin ms avanzadas. Las lminas corticales ofrecen un grado de diferenciacin progresivo a medida que nos acercamos a la superficie, observndose a nivel de la lmina I una funcin integradora global (principalmente a travs de la corteza prefrontal donde se da una integracin cognitivo-afectiva de la informacin proveniente del rea 39-40, tambin llamada rea de integracin polimodal [visual, cenestsica, auditiva]).[FIG 3] Sin embargo, adems de la organizacin laminar de la corteza, es posible apreciar una organizacin modular, donde neuronas de las diferentes lminas, en un segmento especfico de la corteza, establecen sinpsis "poderosas" para la transmisin de paquetes de informacin espacio-temporales, conformando una estructura cilndrica virtual llamada mdulo. Cuando un mdulo se activa (activacin simultnea de sus neuronas) se produce la inhibicin de los mdulos perifricos. Los mdulos son regulados por interneuronas GABArgicas a travs de receptores GABA-A (Benes, 1988). Concebir la corteza cerebral como un panal laminar formado por un gran conjunto de mdulos (106 en total), y no slo como una distribucin generalizada de 6 capas, permite entender la interrelacin de diferentes segmentos corticales para la puesta en marcha de una funcin especfica. El sistema septo-hipocampal, por ejemplo, compara la informacin de los mdulos perceptivos (rea 39-40) con informacin de los mdulos mnsicos de la corteza temporal. En caso de que la informacin no sea coincidente, se activan reas de la corteza prefrontal que llevan a un incremento de la atencin y de estrategias de exploracin. Las clulas nerviosas, que son las unidades funcionales ms pequeas del sistema nervioso, presentan formas muy variadas (cientos). Una caracterstica comn a todas ellas es la presentacin de numerosas ramificaciones, dendritas y axones. A travs de las primeras suele realizarse la conduccin del impulso hacia el cuerpo neuronal, mientras que los axones se encargan, generalmente, de la transmisin del impulso desde el cuerpo neuronal a otras neuronas, aunque existen flujos retrgrados tambin. Los axones y las dendritas presentan caractersticas morfolgicas distintas: las dendritas son muy ramificadas y sus ramas aparecen en la vecindad del cuerpo neuronal. Los axones son prolongaciones finas y largas, la mayora de las veces nicas, que terminan en un telodendrin; sta estructura establece comunicacin con otras neuronas a partir del espacio sinptico. Es preciso sin embargo, aclarar que las dendritas pueden establecer conexiones sinpticas entre s (conexiones dendrodendrticas), al igual que los cuerpos neuronales (conexiones somatosomticas), formando circuitos neurales locales que comparten informacin por medio del flujo de iones o gases de una clula a otra sin requerir

de la despolarizacin. Esto es particularmente til en la modulacin de la liberacin de neurotransmisores. Hay dos tipos principales de clulas cerebrales : las neuronas que procesan informacin y las glias (Bennett et al., 1991). stas ltimas se subdividen en astrocitos (con funciones de barrera hematoenceflica, gua durante el desarrollo neuronal y andamiaje cerebral), oligodendrocitos (que producen la mielina en el SNC) y microglias (que actan como macrfagos). Las neuronas, como otras clulas, poseen la capacidad de mantener su medio interno constante gracias a una diferencia entre las concentraciones intra y extracelulares de potasio (K+) y sodio (Na+). El K+ se encuentra en mayor cantidad en el interior y el Na+ en el exterior. El K+ se difunde a travs de canales inicos de la membrana celular en forma constante, incluso en reposo, de manera que para mantener una carga elctrica constante (potencial de reposo) siempre debe estar en funcionamiento una protena de membrana, la bomba Na+/K+ ATPasa, encargada de entrar los iones K+ que salen en reposo y de sacar los iones Na+ que entran durante la despolarizacin. En reposo, el interior del axn tiene una carga aproximada de -70 mV (milivoltios) en relacin con el medio externo. Si la llegada de un impulso nervioso se presenta, los canales inicos se abren y los iones de Na+ penetran en gran nmero en el interior del axn. Esto lleva a que la cara interna de la membrana se vuelva positiva. El potencial de accin as creado, se propaga a lo largo del axn y permite la liberacin por exocitosis de los neurotransmisores almacenados en las vesculas postsinpticas, utilizando la mediacin del Ca++. A diferencia de las neuronas motoras (sistema nervioso perifrico - SNP), las neuronas del SNC funcionan en grupos, tanto que ninguna de ellas tiene una conexin especfica con otra. Los grupos de neuronas convergen en una neurona postsinptica para generar varios potenciales postsinpticos (sumacin espacial) que en caso de coincidir en el tiempo (sumacin temporal), conducen a la despolarizacin de la neurona postsinptica. El primer compuesto endgeno determinado con propiedades de neurotransmisin fue la acetilcolina. Posteriormente muchas aminas y aminocidos se unieron a la lista, como la noradrenalina, adrenalina, serotonina, cido glutmico, neuropptidos, cido g-aminobutrico y dopamina. En la actualidad el nmero sigue creciendo, conocindose ms de 50 molculas con esta propiedad. Pero el efecto de los neurotransmisores como tal no es suficiente, en la mayora de los casos, para que se produzca una reaccin postsinptica (en la clula vecina), es necesario un mecanismo amplificador, el cual es producido por la unin de los neurotransmisores con sus receptores. La unin neurotransmisor-receptor requiere de una alta afinidad y especificidad estereoqumica; es saturable y reversible (Hille & Catterall, 1994). Los neurotransmisores liberados, luego de su breve interaccin con los receptores, pueden seguir varios caminos: 1) Recaptacin presinptica por un transportador dependiente de Na+ (descrito para dopamina, serotonina, noradrenalina, GABA, glicina, glutamato y colina) a nivel de la membrana presinptica, llamado bomba recaptadora (o mejor, bomba captadora). 2) Reincorporacin, una vez han sido retomados por la neurona presinptica, a las vesculas presinpticas mediante mecanismos activos (transportador) o degradacin por la MAO (monoaminoxidasa). 3) Metabolizacin por la COMT (catecol-o-metil-transferasa) de aquellos que permanecen en el espacio extracelular. 4) Captacin por las clulas gliales, dotadas de COMT y MAO. 5) Difusin a travs del lquido intersticial a los capilares, donde se produce su degradacin a nivel de los eritrocitos (Dean et al., 1993). Las bombas recaptadoras de monoaminas son protenas transportadoras ubicadas en la membrana de los telodendriones y del soma neuronal. El transporte (captacin) de las monoaminas se lleva a cabo sin necesidad de utilizar la hidrlisis del ATP, aprovechando el influjo de Na+ el cual es energticamente favorable. El Cl- tambin es importante, pero mucho menos que el Na+. Posteriormente el K+ permite la reorientacin de los sitios activos (cambio conformacional) para la captacin de monoaminas que permiten un nuevo ciclo. La recaptacin del neurotransmisor tiene tres consecuencias importantes : 1) los niveles del neurotransmisor en el espacio sinptico caen ms rpidamente que por difusin simple, 2) los efectos del neurotransmisor liberado se limitan a cierta rea del espacio sinptico (por accin dispar de las bombas recaptadoras a lo largo de la membrana presinptica) y 3) el neurotransmisor puede ser reciclado para una nueva liberacin. Para la identificacin del ligando los transportadores poseen un asa extracitoplasmtica con mltiples sitios de glicosilacin ligados a asparagina. La fosforilacin de dominios de serina y treonina en asas intracitoplasmticas por diferentes tirosncinasas y protencinasas permite la regulacin de la actividad del transportador por hormonas exgenas. Un incremento en el nmero de transportadores de noradrenalina y serotonina paralelo al incremento en la tasa de disparo y la liberacin del neurotransmisor permite observar que el incremento neto en la actividad del transportador refleja un incremento en el recambio ('turnover') del neurotransmisor. El incremento en los niveles de Ca++ por la despolarizacin podra servir como seal intrnseca para mover los transportadores de sitios subcelulares a la membrana terminal. Los transportadores son adems regulados por varias hormonas y pptidos : angiotensina II y III reducen el transporte de noradrenalina ; el pptido atrial natriurtico aumenta la actividad del transportador de noradrenalina ; la insulina produce una

rpida reduccin en la captacin de noradrenalina o en los niveles de RNAm del transportador a nivel del locus coeruleus Las bombas recaptadoras de monoaminas exhiben una homologa cercana al 40% con otros transportadores (GAT [GABA] y glicina) (Barker & Blakely, 1995). Con respecto a las monoaminoxidasas (MAO), enzimas ubicadas en el exterior de la membrana mitocondrial, es preciso diferenciar dos tipos, la MAOA y la MAO-B. Ambas comparten el 70% de la secuencia gentica, pero dependen de la transcripcin de dos genes aislados localizados en el cromosoma X (Xp11.23) (Shih, 1991). La MAO-A metaboliza la noradrenalina y la serotonina y la MAO-B, la benzilamina y la b-feniletilamina. Ambas metabolizan la dopamina, la tiramina y la triptamina. La MAO acta sobre el punto activo, destruyendo por oxidacin el grupo amino de las aminas neurotransmisoras, sin alterar su estructura cateclica. Los metabolitos que se derivan de su accin no poseen actividad neurotransmisora. La MAO-A puede ser inhibida selectivamente por la Moclobemida, mientras la MAO-B por Selegilina. La COMT cerebral tiene una funcin opuesta a la tirosina-hidroxilasa e inactiva la noradrenalina y la dopamina convirtindolas en derivados 3-O-metilados. La actividad de la COMT puede variar en situaciones patolgicas tales como la depresin, la toma de anticonceptivos orales y el segundo o tercer trimestre del embarazo. La accin de la COMT, a diferencia de la MAO, se realiza slo a nivel del grupo OH en posicin 3 del anillo catecol y no modifica el punto activo de la cadena etanolamina, de tal manera que el metabolito O-metilado mantiene alguna actividad neurotransmisora residual y puede ser recaptado junto con las otras aminas. Una vez se produce el potencial postsinptico ste despolariza la parte inicial del axn adyacente al soma neuronal, el cual tiene el ms bajo umbral para la activacin. Cuando el umbral es alcanzado el potencial de accin, que responde al fenmeno de todo o nada es iniciado. Posteriormente la neurona es repolarizada y vuelve al potencial en reposo en un perodo de relativa refractariedad por el aumento del umbral de despolarizacin. Sin embargo, muchas neuronas tienen la capacidad de generar sus propios patrones de actividad incluso en la ausencia de estmulos presinpticos, disparndose a una tasa regular o en "paquetes de disparos" debido a la accin del sistema de segundos mensajeros. sta actividad endgena es conducida por canales inicos especializados con su propio voltaje y temporalidad que modifican el umbral del segmento inicial del axn (Llins, 1988 ; Tank et al., 1988). La respuesta genmica elevada que puede jugar un rol para convertir un estmulo breve a cambios a largo plazo en la actividad neuronal, es debida a la a la fosforilacin del CREB, un factor de transcripcin neuronal, y a la consecuente expresin de genes de respuesta temprana como el c-fos (Morgan et al., 1987). Ver en la parte final de este captulo para profundizar el concepto de los sistemas de transduccin y transcripcin de seales intraneuronales. Por otro lado, los receptores presinpticos o autoreceptores, propios de todos los sistemas de neurotransmisin (serotoninrgicos, colinrgicos, adrenrgicos...), regulan la accin del impulso nervioso e inhiben la sntesis y liberacin de neurotransmisores (autocontrol) posiblemente a travs de una alteracin en el Ca++ intracelular disponible (Dean et al., 1993). Los receptores somatodendrticos, por su parte, disminuyen la tasa de disparo de las neuronas. El SNC posee una "elasticidad sinptica" con la que se logra una homeostasis o nivel balanceado de la capacidad de activacin de los receptores y de su nmero (densidad), por medio de cambios en la expresin gentica tras la administracin de un frmaco en forma continuada. As, un bloqueo postsinptico por perodos prolongados o incluso ante exposiciones cortas, inducir un fenmeno adaptativo que culmina con el aumento en la densidad de los receptores ("upregulation" - regulacin al alta) y haciendo al sistema ms sensible a la accin de los neurotransmisores, por accin de las fosfatasas que eliminan el fosfato que mantena inhibido al receptor (sensibilizacin). Ante la situacin opuesta, la estimulacin constante del sistema, se produce una reduccin en el nmero de receptores por la "internalizacin" del receptor a travs de un fenmeno de endocitosis ("downregulation" - regulacin a la baja) y una disminucin en la sensibilidad de los mismos a los neurotransmisores al ser fosforilados en dominios de serina y treonina (4 en total) por las protenkinasas (desensibilizacin). En este caso, el ligando se une al receptor pero sin activar la protena G o la protena Ras (descritas ms adelante). La desensibilizacin puede ser heterloga (cuando la proten-cinasa A [PKA] fosforila todos los receptores unidos a protena G, p.ej.) u homloga (por una kinasa selectiva como la kinasa de unin al receptor b-adrenrgico [BARK], la cual lo fosforila cambiando su configuracin. En este caso, adicionalmente, la b-arrestina se une al receptor fosforilado impidiendo su unin a la protena G) (Yu et al., 1993 ; Richelson, 1996). El trmino taquifilaxis se utiliza en casos de desensibilizacin temprana y el trmino tolerancia en caso de una disminucin ms gradual en la respuesta a un frmaco. Refractariedad hace referencia a la prdida de la eficacia teraputica y la resistencia a la prdida de eficacia de un frmaco antimicrobiano. Emplear el trmino resistencia para hacer referencia a la refractariedad hacia un psicofrmaco es incorrecto.

Son mediadores qumicos de bajo peso molecular que se encuentran en todas las terminales nerviosas y se dividen en varios tipos con una funcin diferente cada uno y una localizacin especfica; la dopamina y noradrenalina se encuentran en las sinpsis de tan slo 1 a 2% de las neuronas cerebrales, la serotonina en un porcentaje menor y la acetilcolina en un 5 a 10%. Al menos 50 seales qumicas diferentes, muchas de ellas polipptidos, operan a nivel de las sinpsis. Sin embargo, para catalogar a una sustancia como neurotransmisor se requiere que cumpla algunos criterios (McGeer et al., 1987): 1) la presencia de enzimas necesarias para la sntesis; 2) almacenamiento en vesculas y posterior liberacin; 3) estimulacin de diferentes vas nerviosas por la unin de la molcula con un receptor (Wilcox & Gonzlez, 1995). El resto de la transmisin nerviosa es cubierto por diferentes aminocidos los cuales se encuentran en mayor cantidad que las monoaminas y los pptidos; se dividen en aminocidos excitatorios de estructura dicarboxlica como el cido glutmico y asprtico, e inhibitorios de estructura monocarboxilada como el cido g-aminobutrico [GABA] (25-40%) y la glicina (25-40%). La mayora de los aminocidos neurotransmisores ejercen su efecto a travs de la unin con receptores ligados a canales inicos con alteraciones cortas y rpidas en el potencial de membrana; otros sin embargo como el cido glutmico y el GABA pueden hacerlo tambin a travs de receptores ligados a protena G (Javitt & Zukin, 1995). Otros neurotransmisores son los pptidos opiceos como las encefalinas, las dinorfinas y las endorfinas que se ubican a nivel de la mdula espinal sensitiva (inhibiendo la produccin se sustancia P), en el sistema lmbico, ncleo solitario del tallo cerebral, zona pretectal y colculo superior), neurotensina (con propiedades analgsicas no opiceas), sustancia P (en el 20% de las clulas ganglionares radiculares dorsales de la sustancia gelatinosa considerndose el neurotransmisor del dolor), colecistocinina (asociada a la dopamina, por lo que su bloqueo podra mejorar los sntomas de la esquizofrenia), pptido intestinal vasoactivo [PIV] (de gran concentracin en el cortex cerebral), bradicinina (sustancia productora del dolor ms potente conocida) e histamina (que parece ubicarse en el hipotlamo regulando funciones emocionales) (Brownstein, 1994).

1. Vas:
Origen: mesencfalo (rea tegmental ventral y sustancia nigra). Proyeccin: Los receptores del sistema dopaminrgico se encuentran en regiones cerebrales que hacen posible el pensamiento, la toma de decisiones y el movimiento corporal. Sistema nigroestrial : Las neuronas A8 (formacin reticular mesenceflica) y A9 (pars compacta de la sustancia nigra) establecen conexiones sinpticas con caudado, putamen, ncleo amigdaloide central. Existen dos vas nigroestriales: directas (D1, mediadas por taquicininas) que van al segmento interno del globus pallidus, y las indirectas (D2, mediadas por encefalinas), que van al segmento externo (Wilcox & Gonzlez, 1995; Mansour, 1995). Sistema mesolmbico : Las neuronas A10 (mesencfalo y rea tegmental ventral) hacen conexiones sinpticas en ncleo accumbens, tubrculo olfatorio, estra terminalis, septum lateral y regiones de la corteza cerebral frontal, entorrinal y cngulo (Lindvall et al., 1974). Sistema mesocortical : Las proyecciones mesocorticales no procesan informacin por s mismas, estn involucradas en la cognicin y modulacin de los mecanismos de motivacin y recompensa por medio de la disminucin de seales dbiles y la potenciacin de seales fuertes (incremento del rango entre seal y ruido) (Spitzer, 1996). Adicionalmente, las vas dopaminrgicas hacen parte del sistema tuberoinfundibular que permite la interrelacin de estructuras enceflicas con el sistema endocrino a travs de neuronas A12 que van del ncleo arcuato del hipotlamo a la cara externa de la eminencia media en los vasos portales hipotlamo-hipofisiarios. El sistema incertohipotalmico (diencfalo) modula aspectos de la funcin hipotalmica a travs de neuronas A11 (hipotlamo dorsal periventricular caudal), A13 (zona incerta del hipotlamo), A14 (hipotlamo periventricular rostral) y A15 (regin periventricular del hipotlamo y ncleo hipotalmico supraptico) (Mansour, 1995). Otros autores opinan que el sistema de clasificacin tradicional no es apropiado y afirman que diferentes subsistemas dopaminrgicos son responsables de las inervaciones dopaminrgicas de reas corticales y mesolmbicas bien definidas. As, clulas

de la sustancia nigra se proyectan no slo al striatum, sino tambin a ciertos sitios corticales y mesolmbicos. Las neuronas del rea tegmental ventral, por su parte, contribuyen a la inervacin dopaminrgica estriatal (Roth & Elsworth, 1995).

2. Sntesis:
El proceso de sntesis de la dopamina y las catecolaminas se realiza a partir de la fenilalanina de la dieta, que luego de ser transformada en tirosina, es incorporada en las terminales nerviosas dopaminrgicas por difusin facilitada; la hidroxilacin de la tirosina, por la accin de la enzima tirosina-hidroxilasa (TH), lleva a la formacin de L-dopa, que es a su vez descarboxilada a dopamina en las vesculas presinpticas (McGonigle & Molinoff, 1994). El exceso en el almacenamiento de dopamina inhibe la TH. El exceso de liberacin sinptica de dopamina estimula la accin de la TH e incluso induce la produccin de nuevas enzimas en el soma neuronal [FIG. 3]. Una caracterstica de las neuronas dopaminrgicas es que ellas pueden liberar la dopamina no slo de las terminales presinpticas, sino tambin de los cuerpos celulares y las dendritas (Geffen et al., 1976).

3. Receptores:
Existen 5 categoras de receptores dopa conocidos: Los receptores D5 son similares en su mecanismo de accin a los D1, y los receptores D3 y D4 a los D2. La unin de la dopamina a sus receptores es rpida y corta (Jenner, 1995). Dopa 1 (D1): Asociados con el estmulo de la adenilciclasa sensible a dopamina (protena Gs). Se ha detectado RNAm para receptores D1 en caudado-putamen, tubrculo olfatorio, ncleo accumbens, giro dentado ventral, ncleo supraquiasmtico del hipotlamo, cerebelo, amgdala y capas V y VI del neocortex. Adicionalmente se han encontrado receptores D1 en reas donde no detecta RNAm para los mismos, (globus pallidus, ncleo subtalmico y sustancia nigra [pars reticulata]) lo que sugiere un mecanismo transportador del receptor de sus clulas de origen a las reas terminales (Mansour, 1995). Adicionalmente, los receptores D1 se encuentran en mayor densidad, en una distribucin no homognea, en las porciones dorsomedial y ventrolateral del caudadoputamen, en la porcin rostral del ncleo accumbens y en las capas profundas (V y VI) del neocortex. Es bloqueado por compuestos tipo Butirofenonas y Difenibutilpiperidinas por su distribucin similar a la de receptores D2, pero sin comportarse como autoreceptor. Se ha identificado una gran colocalizacin de receptores D1, D2 en el caudado-putamen y el ncleo accumbens (Surmeier et al., 1992). Los receptores D1 son responsables de mantener los D2 en un estado de desensibilizacin (Clarck & White, 1987). Este control parece estar perdido en psicosis. Esta interaccin se ha utilizado para el diseo de frmacos para la enfermedad de Parkinson, ya que la L-dopa a bajas dosis estimula receptores D1 incrementando el efecto de agonistas D2 tipo Lisuride. En esquizofrenia no se han llevado a cabo estudios para evaluar el potencial efecto antipsictico de agonistas D1 (Seeman & Van Tol, 1994). Existe la sospecha que hay otros receptores D1 (subtipos) y que podran no usar la adenilciclasa en la misma forma o utilizar otro transductor. Dopa 2 (D2): Inhiben la adenilciclasa sensible a dopamina (protena Gi). Se han detectado niveles de RNAm del receptor D2 en caudado-putamen, tubrculo olfatorio, ncleo accumbens e hipfisis y en sustancia nigra y rea tegmental ventral, sugiriendo su localizacin tanto en membrana postsinptica como presinptica (Nagy et al., 1978). Tambin se encuentran a nivel del hipocampo, hipotlamo lateral y medial, ncleo interpeduncular y sustancia gris periacueductal. Los receptores D2 se distribuyen en una forma no homognea en el caudado-putamen, con mayores niveles en la porcin dorsolateral rostral (de all su asociacin con funciones motoras ms que con funciones lmbicas propias de la porcin central de estos ncleos). Son bloqueados por la mayora de antipsicticos y en menor grado por dibenzodiacepinas. La Clozapina y Raclopride tiene 3 a 10 veces menor apetencia por receptores D2 que Haloperidol. Los autoreceptores hacen parte de esta subfamilia ejerciendo una retroalimentacin negativa en la neurona presinptica por una alteracin en la cintica de la TH o por disminucin del umbral de despolarizacin (Wilcox & Gonzlez, 1995). Existen cinco variantes para el receptor D2 (A, S, C, D2corto y D2 largo) presentes hasta en un 4% de la poblacin como consecuencia de mltiples intrones en el gen para el receptor D2. Sin embargo, no se han encontrado diferencias significativas para la unin a agonistas o antagonistas (Seeman & Van Tol, 1994). Con la administracin repetida de Haloperidol se produce un "upregulation" de los receptores D2 en ratas, principalmente de la variante D2corto (Arnauld et al., 1991). Dopa 3 (D3): Localizacin casi selectiva en reas lmbicas como estra terminalis, islas de Calleja, ncleo accumbens, caudadoputamen ventral, hipotlamo (ncleo mamilar medial), lbulos 9 y 10 del cerebelo, amgdala e hipocampo (su

estimulacin puede llevar a sntomas psicticos). Estas reas reciben proyecciones del rea tegmental ventral y son parte del tracto dopaminrgico mesolmbico. Tienen una afinidad por la dopamina 10 a 100 veces mayor que los receptores D2 (Owens & Risch, 1995). Los frmacos que bloquean tales receptores (Quinpirole, p.ej.) podran llevar a un efecto antipsictico con menores efectos extrapiramidales que los antipsicticos convencionales con un rango de unin D2/D3 bajo (Haloperidol tiene un rango de afinidad de 10 a 20, mientras la Clozapina de tan slo 2 a 3. Dopa 4 (D4): Exhibe una menor o igual afinidad por agonistas o antagonistas dopaminrgicos que el receptor D2. Se encuentra una gran densidad de estos receptores en los tejidos cerebrales de pacientes esquizofrnicos. Seeman et al. reportaron que en sujetos esquizofrnicos los receptores D4 se encuentran en una proporcin 6 veces mayor a nivel del striatum que en los sujetos con enfermedad de Parkinson, lo que sugiere una menor posibilidad de provocar efectos extrapiramidales por los frmacos que actan sobre ellos. La Clozapina interacta con el receptor D4 en una proporcin 10 veces mayor que con D2 (Seeman et al., 1993). La corteza frontal, el hipotlamo, el hipocampo, las islas de Calleja y el bulbo olfatorio son reas en las que el RNAm de receptores D4 se encuentra en gran cantidad (Owens & Risch, 1995). Los receptores D4 tambin poseen muchas variantes en humanos (D4.2 a D4.10) cada una consistente en una o ms repeticiones de 16 aminocidos a nivel de la tercera asa citoslica (Van Tol et al., 1992). La Clozapina exhibe las mismas constantes de disociacin para todas la formas de D4. Existe sin embargo una mutacin en el receptor D4 en un 10% a 13% de africanos, caribeos y afroamericanos. Esta mutacin resulta en un receptor menos sensible tanto a la dopamina como a la Clozapina. Una delecin de este receptor (de la secuencia Ala-Ser-Ala-Gly) ha sido asociada con una variante del trastorno de Tourette (Seeman et al., 1994 ; Mansour, 1995). Dopa 5 (D5): Perfil de unin al neurotransmisor similar a receptores D1, pero con una afinidad 10 veces mayor por dopamina; tambin utiliza el sistema de segundo mensajero del AMPc y adenilciclasa. Se encuentra en altas concentraciones a nivel del hipocampo, giro dentado y el ncleo parafascicular del tlamo y bajas concentraciones en la corteza y el striatum de ratas (Owens & Risch, 1995). Han sido descritos pseudogenes para el receptor D5, pero no parecen ser funcionales. La localizacin de receptores D5 en el ncleo parafascicular sugiere un rol integrativo, ya que ste recibe proyecciones aferentes de la sustancia nigra y emite proyecciones (eferentes) al striatum.

4. Transportador :
Dos tipos de transportadores de dopamina han sido identificados (Amara, 1992) : uno est localizado en las vesculas de almacenamiento y es importante en la captacin de catecolaminas para su almacenamiento. El otro est localizado en la membrana presinptica y es responsable de la captacin (recaptacin) del neurotransmisor liberado al espacio sinptico. La noradrenalina es tambin un sustrato del transportador. Consiste en una protena de membrana que la atraviesan 12 veces y funciona como contratransportador sin la necesidad de hidroxilar una molcula de ATP. El influjo del neurotransmisor est ligado al contratransporte de Na+ y Cl-. La cocana se une a los transportadores de dopamina y noradrenalina inhibiendo la captacin de las catecolaminas y aumentando sus niveles en el espacio sinptico (Ritz et al., 1987).

5. Acciones:
Humor exaltado, marcada activacin comportamental, conducta agresiva y sexual, emsis, sueo de ondas lentas, funciones vegetativas y afectivas, coordinacin de movimientos. Muchas de estas acciones dependen de la colocalizacin de las neuronas dopaminrgicas con las neuronas de otros neurotransmisores, o dependen de la presencia moduladora de receptores de otros neurotransmisores en el soma dopaminrgico. Las neuronas GABArgicas se encuentran en el ncleo arcuato del hipotlamo y en las clulas periglomerulares del bulbo olfatorio, mientras las neuronas glutamargicas colocalizan con las dopaminrgicas en el cerebro medio. Los receptores nicotnicos, GABAA, GluR1 (AMPA), 5-HT2C, NK1 (sustancia P), CCK-A y CCK-B, m y k y receptores glucocorticoides se encuentran en gran cantidad en las clulas dopaminrgicas de la pars compacta de la sustancia nigra y en el rea tegmental ventral (Deutch & Bean, 1995).

6. Patologa:
Disminuye en la vejez, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson; aumenta en la enfermedad de Huntington y esquizofrenia (aumento de receptores D2 e incremento de HVA en LCR cuando estn presentes los sntomas psicticos positivos). La dopamina es un neurotransmisor involucrado en funciones como el pensamiento, la toma de decisiones y el

movimiento corporal. Tambin participa en la exaltacin del nimo, en la activacin comportamental, en la conducta agresiva y en la conducta sexual. Las neuronas dopaminrgicas tienen su soma (cuerpo) en varios ncleos ubicados en una porcin del tallo cerebral llamada mesencfalo. Estos ncleos se denominan rea tegmental ventral y sustancia nigra. Estas neuronas poseen axones que se proyectan a diferentes regiones cerebrales como: 1) los ganglios basales (striatum) que tienen que ver con la modulacin de los movimientos corporales y que se ve comprometido en la enfermedad de Parkinson (sistema nigroestriatal). 2) el sistema lmbico relacionado con la expresin y experimentacin de sentimientos y emociones (sistema mesolmbico). 3) la corteza cerebral, involucrada en el pensamiento y control de las emociones (sistema mesocortical) Adicionalmente, las vas dopaminrgicas hacen parte del sistema tuberoinfundibular que permite la interrelacin de estructuras enceflicas con el sistema endocrino a travs de neuronas que van desde el hipotlamo hasta la hipfisis. La dopamina es sintetizada a partir de la fenilalanina de la dieta, que luego de ser transformada en tirosina, es incorporada en las terminales nerviosas y convertida en L-dopa. La L-dopa, a su vez, es convertida a dopamina por la enzima dopadescarboxilasa en las vesculas presinpticas. La dopamina se une a varios tipos de receptores: D1-D5. Para tener en cuenta: Los receptores D5 son similares en su mecanismo de accin a los D1, y los receptores D3 y D4 a los D2. La unin de la dopamina a sus receptores es rpida y corta. Los receptores D1 son responsables de mantener a los receptores D2 en un estado de desensibilizacin. Este control parece estar perdido en los trastornos psicticos. En esquizofrenia no se han llevado a cabo estudios para evaluar el potencial efecto antipsictico de agonistas D1. Los receptores D2 se encuentran en gran cantidad a nivel del sistema lmbico, los ganglios basales y la hipfisis. Son bloqueados por la mayora de antipsicticos clsicos como el Haloperidol, lo que explica los efecto adversos producidos por estos medicamentos: apata, extrapiramidalismo y galactorrea, respectivamente. Los antipsicticos atpicos como la Clozapina y la Olanzapina tienen 3 a 10 veces menor apetencia por receptores D2 que el Haloperidol. Los receptores D3 se localizan en forma casi selectiva en reas lmbicas. Los receptores D4 se han encontrado en gran cantidad en los tejidos cerebrales de pacientes esquizofrnicos. La Clozapina interacta con el receptor D4 en una proporcin 10 veces mayor que con el receptor D2. Los receptores D5 tienen un perfil de unin similar al de los receptores D1.

1. Vas:
origen: locus coeruleus (en el dorso protuberancial), bulbo y protuberancia (ncleo motor del vago y tracto solitario) proyeccin: ncleo supraptico y ncleos periventriculares del hipotlamo, tlamo, neocorteza, telencfalo basal, formacin reticular, cerebelo y mdula espinal.

2. Sntesis:
La dopamina es transformada en noradrenalina por la enzima beta-hidroxilasa en el interior de las vesculas presinpticas.

3. Receptores:
beta1 y beta2: alta concentracin en neuronas. Ligados a protenas Gs. alfa1B y alfa1D : Ligados a protena Gp. alfa1A : Ligado a protena Gi/Go, incrementan los niveles de Ca++ intraneuronal alfa2: Acoplados a protenas Gi. Inhiben la liberacin de NA en las terminales nerviosas.

4. Transportador :
El transportador de noradrenalina es una protena de membrana con 12 dominios intramembranales que permite la recaptacin presinptica de noradrenalina y de dopamina. Curiosamente, la dopamina es el mejor sustrato para este transportador. La [3H]Nisoxetina es un potente agente selectivo utilizado para marcar los sitios de transporte de la noradrenalina. Alta densidad de este compuesto se ha observado en regiones del cerebro de rata que contienen una alta densidad de somas o terminales noradrenrgicas como el locus coeruleus y los ncleos

hipotalmicos. Estudios con anticuerpos para el transportador confirman su presencia en membranas axonales y dendrticas (cerca a los sitios de liberacin y respuesta). Un locus genmico humano para el transportador de noradrenalina ha sido identificado en el cromosoma 16q12.2 (Barker & Blakely, 1995). Cerca de un 80% de la noradrenalina captada por el transportador de NA ingresa a las vesculas presinpticas para ser reutilizada, dejando slo un 20% para ser desaminado por la MAO mitocondrial axoplsmica.

5. Acciones:
Participa en el sistema de control sueo-vigilia, humor exaltado, disminucin de la conducta agresiva, incremento de la memoria y el aprendizaje (pico de accin = 3 p.m.). Una moderada activacin del locus coeruleus (LC) se acompaa de un procesamiento ptimo de la informacin, mientras altas tasas de disparo pueden llevar a un pobre desempeo en circunstancias que requieren atencin sostenida. Lesiones de las proyecciones ascendentes desde el LC permiten concluir que una baja actividad del LC puede promover la atencin a lo contextual, mientras una actividad elevada puede facilitar la atencin sostenida (Foote & Aston-Jones, 1995).

6. Patologa:
Se han encontrado alteraciones en los niveles sinpticos y en las tasas de disparo de las clulas del LC en la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, mana y depresin (se ha mencionado que las alteraciones endocrinas dependen del factor liberador de corticotropina [CRF] el cual puede causar permanente activacin del LC llevando a una alteracin en la respuesta a estmulos sensoriales breves). Por otro lado, el estrs agudo incrementa la tasa de disparo de las neuronas noradrenrgicas del LC, disminuye el contenido de noradrenalina (NA) en el cerebro e incrementa el nivel extracelular de NA. Tras una exposicin crnica al estrs, los niveles de NA cerebral se incrementa debido a un cambio compensatorio consistente en un incremento en la sntesis de NA (ms que en su liberacin). Adicionalmente, el estrs incrementa la expresin de la tirosina hidroxilasa en los cuerpos celulares del LC. La NA tambin participa en la actividad modulatoria del dolor y la analgesia. La activacin del LC se ha asociado a la antinocicepcin por sus proyecciones a la mdula espinal y los receptores alfa2. Todas las drogas (de abuso) afectan la descarga del LC, tal es el caso de la nicotina, la cocana, los anfetamnicos (inicialmente depletando NA y luego inhibiendo la descarga a travs de autoreceptores alfa2, si se administran dosis elevadas) (Valentino & Aston-Jones, 1995). La noradrenalina es un neurotransmisor involucrado en funciones como el control del ciclo sueo-vigilia, exaltacin del nimo, incremento de la memoria y el aprendizaje. Las neuronas noradrenrgicas tienen su soma (cuerpo) a nivel del locus coeruleus, un ncleo ubicado en una porcin del tallo cerebral llamada protuberancia. Estas neuronas poseen axones que se proyectan a diferentes regiones cerebrales como la corteza, la regin lmbica, la formacin reticular y la mdula espinal. La noradrenalina es sintetizada a partir de la dopamina por la enzima beta-hidroxilasa, en el interior de las vesculas presinpticas. La noradrenalina se une a varios tipos subtipos de receptores alfa y beta. Los receptores beta 1 y beta 2 se encuentran en altas concentraciones a nivel de neuronas postsinpticas del sistema nervioso central (SNC); los receptores alfa1A incrementan los niveles de Ca++ intraneuronal y favorecen la liberacin de neurotransmisores, mientras los receptores alfa2 se comportan como autoreceptores e inhiben la liberacin de noradrenalina en las terminales nerviosas. La noradrenalina es recaptada por un transportador que se encuentra en la mayor parte de las terminales nerviosas del sistema noradrenrgico. Cerca de un 80% de la noradrenalina captada por el transportador de noradrenalina ingresa a las vesculas presinpticas para ser reutilizada, dejando slo un 20% para ser destruido por la MAO ubicada en la neurona presinptica.

1. Vas:
origen: formacin reticular del tallo cerebral proyeccin: hipotlamo, tlamo, vas pticas, ganglios basales, hipocampo, corteza (sistema reticular activante).

2. Sntesis:
Unin de Colina, recaptada por un transportador activo dependiente de Na+, ms acetilCoA proveniente de la mitocondria por accin de la acetilcolina transferasa.

3. Receptores:

Muscarnicos (disminuyen la formacin de AMPc e incrementan el recambio de fosfatidilinositol bifosfato) y nicotnicos (GMPc) (cuya secuencia aminoacdica fue la primera en determinarse por Noda et al. en 1983)[FIG 9]. Los receptores nicotnicos pueden dividirse en subtipos de baja, alta y superalta afinidad. Cinco (5) receptores muscarnicos (m) han sido identificados en el cerebro humano (Levey, 1994): m1: Se ubican principalmente en elementos postsinpticos en varias regiones de la corteza cerebral (neuronas piramidales), del hipocampo y la amgdala (35-60%), en el striatum (35-40%) y en el tlamo y otras regiones de la base del cerebro en menor cantidad. Ligado al sistema intracelular fosfoinositol. m2: Son los receptores ms ampliamente distribuidos y se ubican en terminales axnicas presinpticas en las regiones corticales (neuronas no piramidales) y el hipocampo, con altos niveles en la corteza occipital (15-35%), el striatum (15-20%) y el tlamo, entre otras. Por su localizacin y su relacin con protena Gi, participan en la regulacin de la liberacin de acetilcolina y otros neurotransmisores. m3 y m5: Se encuentran en poca cantidad (5-10% del total) en varias regiones cerebrales (el m3 a nivel de terminales presinpticas del striatum). m4: Se encuentran como el ms abundante subtipo en el striatum (45%), asociados a la va de salida "directa" y a sinpsis que reciben impulsos de aminocidos excitatorios de la corteza y el tlamo; tambin se hallan en la corteza y el hipocampo (15-20%).

4. Acciones:
Induccin del sueo REM, facilitacin de la memoria, control neuromuscular del movimiento. La nicotina tiene diversos efectos psicofarmacolgicos, como el incremento del umbral, sedacin / relajacin, funcionamiento cognitivo y supresin del apetito. Acciones en el hipocampo, la corteza cerebral y el tlamo pueden revelar efectos de mejora en la memoria y la atencin. Grupos celulares de neuronas colinrgicas (Ch1 - Ch4) son particularmente sensibles a los estmulos novedosos y a la relevancia motivacional de esos estmulos. El bloqueo muscarnico con escopolamina atena la respuesta cortical P-300 ante estmulos novedosos, mientras la lesin en animales del grupo celular Ch4 puede causar trastornos severos de la memoria (Mesulam, 1995). Adems de disminuir el deterioro cognitivo, la nicotina puede tener acciones neuroprotectoras al prevenir la prdida de neuronas dopaminrgicas presinpticas del sistema nigro-estriatal, lo cual podra deberse a la activacin de factores transcripcionales como neurotropina (Arneric et al., 1995).

5. Patologa:
Disminucin de receptores muscarnicos en la vejez, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington y esquizofrenia (un 88% de los esquizofrnicos son fumadores, posiblemente por el efecto restaurador de los estmulos auditivos [P50] de la nicotina); aumento en depresin, alcoholismo. A pesar del efecto neuroprotector de la nicotina ya descrito, esta sustancia puede conducir a un fenmeno de reforzamiento caracterizado por adaptacin al estrs (efecto ansioltico por incremento en la liberacin de supuestas sustancias benzodiacepnicas endgenas), incremento de la capacidad cognitiva y euforia subjetiva, que pueden ser de un gran potencial adictivo (Arneric et al., 1995).

1. Vas:
origen: Ncleos del rafe dorsal (neuronas B6 y B7) y medio (neuronas B5 y B8) del tallo cerebral contienen los cuerpos neuronales que dan origen a las proyecciones serotoninrgicas ascendentes. El ncleo del rafe dorsal se localiza en la porcin ventral de la sustancia gris periacueductal, conteniendo el mayor nmero de neuronas serotoninrgicas del cerebro (unas 165 mil en humanos). El ncleo del rafe medio est localizado en la porcin central de la protuberancia (Tork, 1990). Las neuronas B5 y B8 que establecen conexiones con la corteza, giro dentado y el sistema lmbico parecen ser las ms involucradas en la regulacin de los estados mentales y emocionales (Molliver, 1987), mientras las neuronas B6 y B7 proveen inervaciones en el striatum (Tork, 1990). Las neuronas serotoninrgicas del rafe establecen mltiples contactos con otras neuronas, modulando su respuesta. As, inhiben las neuronas noradrenrgicas del locus coeruleus y regulan el nmero y funcin de los receptores b-adrenrgicos (Graham-Smith, 1992). Las neuronas dopaminrgicas poseen receptores

serotoninrgicos que controlan a liberacin de dopamina en el cerebro medio, el striatum y el ncleo accumbens (Meltzer, 1992). Adicionalmente, las neuronas serotoninrgicas poseen receptores glucocorticoides que alteran la transcripcin gentica, siendo importantes en los mecanismos de modulacin de la respuesta al estrs (Leonard, 1993). En sntesis, la interaccin entre los subsistemas serotoninrgicos y otros neurotransmisores permite la accin reguladora de la serotonina en funciones tan diversas como el nimo, el estado de alertizacin, el pensamiento, la cognicin, el apetito, el ciclo sueo-vigilia, la nocicepcin, las funciones endocrinas y los ritmos circadianos y estacionales (Meltzer, 1989 ; Graham-Smith, 1992). proyeccin: locus coeruleus, hipocampo (giro dentado), sistema lmbico, hipotlamo, tlamo, striatum, neocortex, cerebelo y mdula espinal (Mansour, 1995). Altos niveles de serotonina se han detectado en estructuras diferentes al cerebro como el plexo mientrico, plaquetas, tiroides y clulas enterocromafines.

2. Sntesis:
Depende de la recaptacin activa de triptfano por una bomba en un proceso altamente competido con otros aminocidos. Luego es metabolizado por la triptfano-5-hidroxilasa convirtindose en 5-hidroxitriptfano, que a su vez es metabolizado por la descarboxilasa de aminocidos aromticos en 5-hidroxitriptamina (serotonina). El exceso en el almacenamiento de serotonina o de disponibilidad de triptfano, a diferencia de las catecolaminas, no inhibe la accin de la triptofano-5-hidroxilasa [FIG 10].

3. Receptores:
Al menos unos 14 subtipos de receptores serotoninrgicos (5-HT) han sido identificados hasta la fecha (Cowen, 1991; Ruat et al., 1993 ; Mansour, 1995 ; Dubovsky & Thomas, 1995) subdivididos en 3 clasificaciones: 1) familia 5-HT1 y otros (5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E y 5-HT1F, 5-HT4, 5-HT6 y 5-HT7) que utilizan seales de transduccin medidas por protena G y poseen una alta afinidad por la serotonina (Adham et al., 1993); 2) familia 5-HT2 (5-HT2A y 5-HT2C) que usan seales de transduccin mediadas por fosfoinositol; 3) receptores 5-HT2B y 5-HT3, los cuales interactan con canales inicos alterando la conductancia de los iones. Los receptores serotoninrgicos somatodendrticos son tipo 5-HT1A; los autoreceptores presinpticos son de tipo 5HT1D y modulan la liberacin de serotonina. A nivel postsinptico, los receptores 5-HT1A son prominentes en las regiones lmbicas y los 5-HT2 en regiones motoras (Dubovsky, 1995). Entre los ms importantes estn (Tecott, 1995): 5-HT1A: Las mayores densidades de este receptor se encuentran en clulas neuronales postsinpticas a nivel de sistema lmbico, hipotlamo, tallo cerebral, en la regin hipocmpica CA1, ncleo amigdaloide y en corteza entorrinal, donde altas densidades se han encontrado en mayor proporcin en vctimas de suicidio no violento. Tambin conforman autoreceptores y receptores somatodendrticos a nivel del ncleo del rafe, inhibiendo el disparo de neuronas serotoninrgicas cuando son estimulados (Chalmers & Watson, 1991). Sin embargo, cuando se administran antidepresivos en forma crnica, aunque se observa un "up-regulation", son desensibilizados y permiten una mayor liberacin de serotonina (Welner et al., 1989 ; Shader et al., 1997). Se acoplan a protenas Gi, ligadas a canales de K+, por lo que conducen a la hiperpolarizacin de la membrana celular e incrementan los niveles de AMPc basal disminuyendo los de AMPc estimulado. Debido a la inhibicin de la actividad neuronal poseen propiedades ansiolticas y antidepresivas (en modelos animales). Son codificados por el gen G21 localizado en el cromosoma 5 (Fargin et al., 1988). La Buspirona es un agonista parcial de este receptor. 5-HT1B: En terminales neuronales (autoreceptores) de ratas, ratones y hmster a nivel de rafe, hipocampo (CA1), striatum (globus pallidus), neocortex y corteza entorrinal (capa IV), sustancia nigra (pars reticulada) en neuronas no dopaminrgicas, en el colculo superior y neocortex (Voigt et al., 1991). Su estmulo inhibe la liberacin de serotonina y otros neurotransmisores como los de acetilcolina y glutamato. Se une a protena Gi. Han sido implicados en la regulacin del apetito, ansiedad, agresin y comportamiento sexual. 5-HT1D: Corresponde al subtipo 5-HT1B encontrado en animales (los roedores presentan ambos subtipos). Dos genes humanos para los receptores 5-HT1D han sido clonados : 5-HT1Dalfa (correspondiente al receptor 5-HT1D de los roedores) y el 5-HT1Dbeta, que exhiben una homologa del 93% (Weinshank et al., 1992). Han sido detectados en vasos sanguneos intracraneanos del rbol de la arteria cartida primitiva, vasos piales y durales, activando la vasoconstriccin. El Sumatriptn, un agonista con alta afinidad por estos receptores, es utilizado en el tratamiento de la migraa por la activacin de estos receptores en los vasos sanguneos cerebrales. Tambin se

encuentran en terminales de neuronas donde al ser estimulados inhiben la liberacin de serotonina (autoreceptores) (hipocampo, striatum y amgdala). Unido a protena Gi. 5-HT1E : Fueron inicialmente definidos en la corteza humana y el striatum, , donde se detectan los ms altos niveles. Exhibe una homologa de secuencia con los receptores 5-HT1D (64%), y por lo tanto es un inhibidor de la adenilciclasa (Gi). Su funcin no ha sido an determinada. 5-HT1F : Acoplado a protena Gi. Comparte el 70% de la informacin gentica con el 5-HT1E. Se ha detectado en neuronas pre y postsinpticas de corteza, hipocampo, tlamo, rafe dorsal, tubrculo olfatorio y striatum. Sitio de unin para el Sumatriptn (antimigraoso) (Voigt et al., 1991 ; Adham et al., 1993 ; Ruat et al., 1993). 5-HT2A y 5-HT2B: El clsico receptor 5-HT2 ha sido renombrado como 5-HT2A. El 5-HT2B era llamado 5-HT2F. Se encuentran principalmente en clulas postsinpticas de la capas I y V-a (cinco-a) del neocortex, hipocampo, ncleo accumbens, ncleo y tubrculo olfatorio y ganglios basales (Mengod et al., 1990). Tambin en arterias, plaquetas, pulmones, tracto gastrointestinal (r. 5-HT2B) y mdula espinal, llevando a vasoconstriccin, agregacin plaquetaria, broncoconstriccin, alucinaciones (como las producidas por el d-LSD) y comportamiento agresivo. Los receptores 5-HT2A parecen estar ubicados adicionalmente en neuronas dopaminrgicas facilitando la liberacin de dopamina en las terminales nerviosas por las anfetaminas (accin psicotognica) y en interneuronas GABArgicas (Owens & Risch, 1995; Mansour, 1995). Se unen a protena Gp y dos fases de respuesta han sido identificadas con el receptor 5-HT2A : una fase de despolarizacin lenta asociada con una reduccin de la conductancia del K+ y una fase de posthiperpolarizacin controlada por canales de potasio dependientes de calcio. Han sido implicados en la regulacin del sueo y en la mediacin de los efectos alucingenos del LSD (cido lisrgico dietilamida). Un "down-regulation" de estos receptores ha sido correlacionada con un efectivo tratamiento antidepresivo (Yates et al., 1990). Alteraciones en los receptores 5-HT2A han sido observadas en la enfermedad de Alzheimer y esquizofrenia. Los antipsicticos atpicos como la Clozapina y la Risperidona son potentes antagonistas de estos receptores y del 5-HT2C. 5-HT2C (5-HT1C): Receptor acoplado a protena Gp (ligada a la hidrlisis del fosfoinositol). En clulas postsinpticas del plexo coroides, subiculum, hipotlamo, rafe dorsal, sustancia nigra, ncleo accumbens, corteza cingulada, sistema lmbico, hipocampo ventral, septum, amgdala, locus coeruleus, tlamo y ganglios basales. El m-CPP, un metabolito de la Trazodona, que estimula varios receptores serotoninrgicos, tiene efectos estimulantes en el estado de nimo, supresin del apetito, incremento en la produccin de LCR, un efecto modulador del sueo, inhibicin de la locomocin, elevacin de la temperatura, erecciones peneanas y efectos ansiolticos en roedores. En humanos, en cambio, la estimulacin de receptores 5-HT2C produce ansiedad y exacerba los sntomas de pacientes con trastorno de pnico y trastornos obseso-compulsivos. Posee una marcada homologa estructural con el receptor 5-HT2A (69% de homologa en los aminocidos ubicados en los dominios transmembrana), lo que oblig a su reubicacin (antes se denominaba 5-HT1C) (Humphrey et al., 1993). 5-HT3: Ligado a canales inicos de Na+ y K+ pre y postsinpticos, produciendo efectos despolarizantes excitatorios rpidos (Derkach et al., 1989). Se encuentra en las terminales sensitivas del nervio vago en el tracto gastrointestinal y cerebro (neuronas pre y postsinpticas de cortex, hipocampo, amgdala, rafe dorsal, rea postrema, corteza entorrinal y regin lmbica (Voigt et al., 1991 ; Adham et al., 1993 ; Ruat et al., 1993 ; Tecott et al., 1993). Su activacin lleva al incremento de la liberacin de dopamina en las vas mesolmbica y nigroestriatal. Se ha visto una expresin transitoria del receptor en un nmero de regiones proliferativas del cerebro anterior y la sustancia nigra, sugiriendo un papel en la diferenciacin celular y en la migracin a estas estructuras y muchas otras ms como columna vertebral, extremidades y dientes. Ondansetrn se ha utilizado para la emesis producida por la quimioterapia al bloquear los receptores 5-HT3 en el rea postrema o en regiones entricas. Tambin se ha propuesto una funcin en la modulacin de la nocicepcin por su localizacin en terminales aferentes primarias en el asta dorsal y por los efectos analgsicos de los agonistas del receptor. Los antagonistas del receptor, por otra parte, funcionan como ansiolticos y mejoran la funcin cognitiva en modelos de roedores y primates. Una utilidad potencial se ha observado con el uso de antagonistas 5-HT3 en el manejo de los sntomas de abstinencia de nicotina, cocana, etanol y benzodiacepinas. 5-HT4 :

Receptor postsinptico a nivel del colculo superior, tubrculo olfatorio, sustancia nigra, ncleo accumbens, hipocampo, corteza frontal, sistema lmbico y ganglios basales. Acoplado a protena Gs. Estimula la protenkinasa A, inhibiendo los canales de K+. En neuronas piramidales del hipocampo, la activacin del receptor causa una respuesta excitatoria lenta y en el sistema nervioso entrico, facilita la liberacin de acetilcolina, jugando un papel importante en la peristalsis. 5-HT5 : Se ha localizado en neuronas postsinpticas de hipocampo, corteza, tlamo, cerebelo y puente (Erlander et al., 1993), pero sin poderse establecer el sistema de segundo mensajero empleado en clulas transfectadas. Presenta 2 subtipos : 5-HT5A y 5-HT5B con una homologa cercana al 70%. 5-HT6: Se localiza exclusivamente en el sistema nervioso central, sobre todo en neuronas postsinpticas del striatum, sistema lmbico, hipocampo y regiones corticales. La Clozapina y la Loxapina exhiben alta afinidad por estos receptores. Acoplado a protena Gs. 5-HT7 : Se localiza en neuronas pre y postsinpticas del hipotlamo, tlamo, hipocampo, amgdala, cerebelo y ncleo del rafe, donde se acopla a protena Gs (Voigt et al., 1991 ; Adham et al., 1993 ; Ruat et al., 1993). Interviene en la regulacin serotoninrgica de los ritmos circadianos y sus antagonistas bloquean los efectos del ncleo supraquiasmtico. El LSD tiene alta afinidad por este receptor. La administracin de varios antidepresivos (Amitriptilina, Clomipramina, Maprotilina y Mianserina) incrementa los niveles de AMPc dependiente del receptor 5-HT7 (Shimizu et al., 1996).

4. Transportador :
La administracin de Imipramina tritiada ([3H]Imipramina), [3H]Paroxetina, [3H]Citalopram y [3H]Nitroquipazina revela sitios de unin en preparaciones de membrana de cerebros de rata y otras especies, as como en tejidos perifricos y plaquetas. La Imipramina unida a los sitios de unin en el cerebro y las plaquetas es desplazada por otros ADT y por los ISRS. Estos sitios de unin corresponden a las bombas recaptadoras de serotonina, ubicadas en la membrana axonal y en el soma de amgdala, tlamo, hipotlamo, regin CA3 del hipocampo, sustancia nigra, locus coeruleus y ncleos del rafe, que confirman la alta colocalizacin de las terminales serotoninrgicas en ncleos noradrenrgicos y dopaminrgicos (sitios de alta regulacin). Un locus genmico humano para el transportador de serotonina ha sido identificado en el cromosoma 17q11.1-17q12 (Langer et al., 1980 ; Barker & Blakely, 1995). En pacientes deprimidos no medicados se aprecia una disminucin del Bmx de los sitios de unin en el transportador de serotonina y una disminucin de la captacin de serotonina plaquetaria, permitiendo suponer la existencia de una sustancia endgena de alta afinidad por la bomba recaptadora que sea capaz de controlar el mecanismo de captacin de serotonina. Esta sustancia permitira monitorear el impacto del tratamiento antidepresivo y podra servir de marcador biolgico en estados depresivos (Poirer et al., 1986). Desafortunadamente, mltiples pptidos han sido propuestos, algunos similares a la alfa-1glicoprotena cida, pero sin que hasta el momento se hayan obtenido resultados definitivos.

5. Acciones:
Control del sueo-vigilia, induccin del sueo REM, sueo de ondas lentas, inhibicin de la memoria, aumento del umbral del dolor, humor exaltado, regulacin del apetito, de la conducta agresiva y sexual (pico de accin = 78 a.m.) (Montgomery & Fineberg, 1989).

6. Patologa:
El metabolismo de la serotonina se ve seriamente alterado en la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, depresin, alcoholismo, suicidio, esquizofrenia, trastornos de personalidad, ansiedad, bulimia, obesidad, trastorno obseso-compulsivo y agresin impulsiva (Petty et al., 1996). Los medicamentos que afectan la funcin de la serotonina se emplean para tratar varias afecciones: migraa (Pizotifeno, Sumatriptn, Metisergida), ansiedad (Buspirona), depresin, trastorno obseso-compulsivo y obesidad (ISRS, Mianserina) (Lpez-Ibor, 1988; 1992). La serotonina es un neurotransmisor involucrado en funciones como el control del ciclo sueo-vigilia, la exaltacin del nimo, disminucin de la sensibilidad al dolor, la regulacin del apetito, de la conducta agresiva y sexual. Los ncleos del rafe dorsal y medio ubicados a nivel del tallo cerebral contienen los cuerpos neuronales que dan origen a las proyecciones serotoninrgicas que van al cerebro. Establecen conexiones con la corteza y el sistema lmbico, involucrndose en la regulacin de los estados mentales y emocionales. Adicionalmente, las neuronas

serotoninrgicas establecen mltiples contactos con otras neuronas, modulando su respuesta. As, inhiben las neuronas noradrenrgicas del locus coeruleus y regulan el nmero y funcin de los receptores beta-adrenrgicos. Adems, las neuronas dopaminrgicas poseen receptores serotoninrgicos que controlan la liberacin de dopamina en el striatum. En sntesis, la interaccin entre la serotonina y otros neurotransmisores le permite poseer una accin reguladora en funciones tan diversas como el nimo, el estado de alertizacin (nivel adecuado de conciencia), el pensamiento, el apetito, el ciclo sueo-vigilia, la nocicepcin (percepcin del dolor), las funciones endocrinas y los ritmos circadianos (llamdos tambin el reloj biolgico del organismo). La serotonina proviene del triptfano por la accin de la triptfano-5-hidroxilasa. Al menos unos 14 subtipos de receptores serotoninrgicos (5-HT) han sido identificados hasta la fecha. Los receptores serotoninrgicos somatodendrticos (que se ubican en el cuerpo de la neurona y que disminuyen el nmero de impulsos nerviosos, son tipo 5-HT1A. Los autoreceptores presinpticos que disminuyen la liberacin de serotonina al espacio sinptico y que se encuentran en la membrana presinptica, son de tipo 5-HT1D. A nivel postsinptico, por otro lado, los receptores 5-HT1A y los receptores 5-HT2 son los ms prominentes. Los receptores 5-HT2 han sido asociados con sntomas depresivos y de ansiedad. Tambin se han detectado alteraciones de estos receptores en la enfermedad de Alzheimer y esquizofrenia. Los antipsicticos atpicos como la Clozapina, la Olanzapina y la Risperidona son potentes antagonistas de estos receptores.

1. Vas:
Las neuronas GABArgicas hacen parte de un extenso y difuso sistema de regulacin (interneuronas) que interacta con los sistemas aminrgicos ya mencionados. El GABA se encuentra en el citoplasma de numerosas neuronas del SNC, sobre todo, en la sustancia nigra, el ncleo caudado, el globus pallidus, el putamen y la corteza cerebral. Clulas GABArgicas tipo enmaraadas, en forma de cesta y axo-axnicas, median ritmos de disparo especficos (oscilaciones de 40 Hz) fundamentales para los ensamblajes neuronales funcionales en la neocorteza y el hipocampo (Costa, 1996).

2. Sntesis:
El GABA es un cido orgnico derivado del cido glutmico por accin de la glutamato descarboxilasa y piridoxina (vitamina B6) como cofactor. Los niveles de la enzima o del GABA no se ven afectados por la concentracin de GABA o glutamato (Javitt & Zukin, 1995).

3. Receptores:
Los receptores del GABA y de la ACh son similares, conocindose tres tipos del primero : A, B y C (Javitt & Zukin, 1995). complejo inico GABA-A: Es el ms importante y abundante receptor de ligandos inhibitorios en el cerebro humano. El complejo GABAA que constituye un canal de Cl-, tiene varias isoformas a partir de varias subunidades y subtipos de stas: alfa1alfa6, beta1-beta3, gamma1-gamma2 y delta1. Se requieren dos copias de las subunidades alfa y beta para obtener un complejo inico funcional (tetrmero). Los sitios de reconocimiento para el GABA son encontrados en las subunidades beta, mientras la participacin de una subunidad gamma2 le confiere al complejo sensibilidad a las BZD (Schofield et al., 1987). El complejo inico GABAA recibe informacin no slo del GABA y las BZD, sino tambin de otras sustancias como picrotoxina y barbitricos ; mientras el etanol y los esteroides neuroactivos modulan su respuesta. El GABA activa el canal directamente permitiendo la entrada de Cl - a la clula siguiendo un gradiente de concentracin y conduciendo a una disminucin en el potencial de accin. Los sitios de unin benzodiacepnicos (tipo 1 y 2) pueden comportarse como positivos o negativos moduladores alostricos de la accin del GABA, prolongando o acortando la duracin de la apertura del canal, pero sin la capacidad de abrir el canal directamente (Vicini et al., 1986). Existen otros receptores benzodiacepnicos no relacionados con el complejo GABA-A llamados perifricos o mitocondriales, que se ubican en las clulas gliales y neuronas especializadas como la corteza adrenal, testculos, riones, hgado y clulas tumorales, que facilitan la translocacin del colesterol intramitocondrial a esteroides y poseen una alta afinidad por el Diazepam (Ballenger, 1995). La presencia de receptores para las BZD a nivel cerebral sugiere la existencia de ligandos naturales que modulan estos receptores, agrupados con el nombre de endozepinas (Rothstein et al., 1992), las cuales juegan un rol importante en los procesos de memoria y aprendizaje y en procesos patolgicos como la encefalopata heptica (Mullen et al., 1990) y el estupor idioptico recurrente, caracterizado por episodios de estupor o coma sin que medien sustancias txicas o lesiones del SNC (Rothstein et al., 1992)[FIG 11]. GABA-B:

Se ubican presinpticamente en terminales GABA y glutamato y postsinpticamente en clulas hipocmpicas. Su concentracin es mayor a nivel del cuerno dorsal de la mdula espinal. Modulan las cascadas de segundos mensajeros e inhiben los canales de Ca++ dependientes de voltaje disminuyendo la liberacin de neurotransmisores presinpticos. A nivel del hipocampo activan canales de K+ y llevan a la hiperpolarizacin.

4. Acciones:
El aumento de la concentracin de este cido a nivel sinptico posee una accin relajante sobre las fibras musculares estriadas. Adems, el GABA inhibe la sobreexcitacin nerviosa a nivel de las neuronas piramidales de la corteza, las alteraciones de la conducta y la actividad epileptognica, lo que le confiere un valor importante como sedante, relajante, anticonvulsivante y ansioltico. Las vas GABArgicas que van del striatum a la sustancia nigra sirven de reguladoras a las vas dopaminrgicas en sentido inverso, por lo que controlan los movimientos extrapiramidales y pueden ser lesionadas por los antipsicticos a largo plazo. Otras vas van del striatum al globus pallidus inhibiendo el ncleo subtalmico e impidiendo la aparicin de movimientos coreiformes (Javitt & Zukin, 1995).

5. Patologa:
Su disfuncin est presente en entidades como la Enfermedad de Huntington, epilepsia, discinesia tarda, Enfermedad de Parkinson y Trastornos del sueo. Se ha detectado una disminucin en el nmero y anormalidades en la distribucin de neuronas GABArgicas de la corteza (lmina cortical supragranular) en esquizofrenia con un incremento en la densidad de receptores GABA.

1. Vas:
el glutamato es el principal neurotransmisor en la cclea, retina, bulbo olfatorio y clulas piramidales de la corteza cerebral; participa en vas tlamocorticales y corticoestriales (con efectos antagnicos a las vas nigroestriales dopaminrgicas) y en vas internas del hipocampo (regin CA3).

2. Sntesis:
El estmulo glutamargico parece ser necesario para la realizacin de mltiples funciones de tipo excitatorio. El glutamato no cruza la barrera hematoenceflica, es sintetizado en las terminales nerviosas proveniente del alfaketoglutarato y la deaminacin de la glutamina por accin de la glutaminasa localizada en la mitocondria y favorecida por la presencia de Ca++; se almacena en las vesculas presinpticas, y su liberacin es mediada no slo por la despolarizacin neuronal, sino tambin por la retroalimentacin positiva que permite que una molcula de glutamato liberada al unirse con un receptor presinptico, induzca la liberacin de otras molculas. El control en la sntesis sin embargo se debe a la concentracin de glutamato y de amonio (Javitt & Zukin, 1995). 3. Receptores (Kalb, 1995): NMDA (subunidades NMDAR1 y NMDAR2A - 2D): Su activacin slo por estmulos de alta frecuencia produce la apertura de canales de Ca++ (que lleva a la sntesis de xido ntrico) y Na+ con despolarizaciones prolongadas de hasta 500 milisegundos. Para su activacin no slo requiere de la unin de 2 molculas de glutamato al receptor sino tambin de la unin de un modulador alostrico como la glicina en un sitio ubicado en el canal de Ca++, contrarrestando as el bloqueo ejercido por el Mg++ a nivel del mismo durante la transmisin sinptica normal (Mayer et al., 1984 ; Nowak et al., 1984 ; Johnson & Ascher, 1987 ; Greenamyre & Porter, 1994). La activacin del receptor NMDA es fundamental para procesos relacionados con el aprendizaje y la retencin de informacin a largo plazo. Sin embargo, su activacin patolgica por excesiva liberacin de glutamato, produce brotes hipersincrnicos de poliespigas (fenmeno "Kindling" o de aprendizaje epilptico inducido) y facilita los procesos de muerte neuronal (Choi, 1988). Su inactivacin puede llevar a sntomas psicticos por lo que se presume una importante participacin en el mecanismo patolgico de la esquizofrenia (hipofuncionalidad); desafortunadamente hay pocas evidencias de la eficacia de los agonistas glutamatrgicos en esa enfermedad (Owens & Risch, 1995). AMPA (GluR1 - GluR4): Produce la apertura de canales rpidos de Na+, K+ y Ca++ y pueden ser activados por estmulos de baja frecuencia a diferencia de los NMDA. Para GluR2 slo permeabilidad al Na+ (Keinanen et al., 1990). Kainato (GluR5 - GluR7 y KA1 - KA2): Su activacin genera un efecto similar al que se produce por excitacin del primer tipo de receptor AMPA, pero no es afectado por el zinc. La permeabilidad al Ca++ es para versiones terminadas en GluR5 y GluR6. trans-ACPD (metabotrpico : mGluR1 - mGluR6):

mGluR1 y mGluR5 actan sobre la protena Gp, produciendo la movilizacin intracelular de Ca++ y activacin de la protenkinasa C. Su activacin conduce a una excitacin lenta con posible potenciacin a largo plazo. Los otros receptores mGluR inhiben la adenilciclasa. Un estudio reciente sobre la actividad del receptor mGluR1 en neuronas dopaminrgicas del cerebro medio, permiti observar que el glutamato no slo se comporta como un neurotransmisor excitatorio ; una rpida elevacin y breve duracin del glutamato liberado en la sinpsis puede mediar un efecto inhibitorio por el aumento de la conductancia de K+ (Fiorillo & Williams, 1998).

4. Acciones:
A travs de la despolarizacin de larga duracin de los receptores NMDA, se postula que podra estar implicado en funciones de memoria, aprendizaje y plasticidad neuronal, as como en la gua de la migracin neuronal, sinaptognesis, representacin espacial y auto-organizacin cortical en edades tempranas del desarrollo (Komuro & Rakic, 1993 ; Bliss & Collingridge, 1993). Una sustancial evidencia indica que los receptores mGluRs tienen papel importante en el desarrollo de la plasticidad. Su activacin adems, puede tener efectos neuroprotectores o neurotxicos (Cotman et al., 1995).

5. Patologa:
La lesin de vas corticoestriales y corticotalmicas podra participar en las alteraciones propias de la esquizofrenia. La lesin de vas hipocmpicas (regin CA3) puede ser importante en la etiologa de la demencia. La entrada masiva de Ca++ permitida por los receptores de glutamato cuando se estimulan excesivamente, podra conducir a una excitotoxicidad con lesin y muerte neuronal (principalmente en la vida temprana) como la apreciada en la esclerosis lateral amiotrfica, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington o enfermedad de Alzheimer (Coyle & Puttfarcken, 1993). El bloqueo de receptores NMDA o su disfuncin o disregulacin puede permitir a expresin de esquizofrenia en individuos constitucionalmente predispuestos (Choi, 1988). Es un aminocido no esencial en la dieta proveniente de la serina y del glioxilato, abundante a nivel de la materia gris de la mdula espinal donde se comporta como inhibidor de la excitabilidad de las motoneuronas a travs de las interneuronas. Al SNC slo accede por difusin pasiva a travs del LCR pues no atraviesa la barrera hematoenceflica. Interacta con dos tipos de receptores unidos a canales inicos (Cl -) constituidos por tres subunidades a y dos subunidades b: 1) inhibitorio (o sensitivo a la estricnina) y 2) sitio de reconocimiento para la glicina en receptores NMDA (no sensibles a la estricnina) (Greenamyre & Porter, 1994), donde podra atenuar los sntomas negativos y cognitivos de la esquizofrenia en sujetos resistentes a los antipsicticos. Adems de la glicina, la b-alanina, taurina, L-alanina, L-serina y prolina muestran alguna afinidad. El bloqueo con estricnina del receptor inhibitorio lleva a excitacin y convulsiones. Se ha demostrado una recaptacin dependiente de Na+ y de alta afinidad en clulas de la gla y neuronas, a nivel de la corteza, cerebelo, hipotlamo, retina y tallo cerebral (Javitt & Zukin, 1995). Los neuropptidos son cadenas de una extensin variable aunque corta (entre 2 y menos de 90 aminocidos). Un pptido mayor de 90 aminocidos hace parte ya del grupo de las protenas. Se sintetizan en el aparato de Golgi como precursores sometidos a la accin de varias enzimas que finalmente dan lugar a uno o varios pptidos. Como neurotransmisores tienen diversas funciones como el comportamiento, termoregulacin, apetito, sed, sexo, sueo, locomocin, memoria, aprendizaje, desarrollo neural y respuestas al estrs y al dolor. Pueden actuar por mucho ms tiempo que las catecolaminas ya que no son tan rpidamente degradados o recaptados. Son degradados por peptidasas de diferentes clases, pero en algunos casos los fragmentos resultantes pueden conservar alguna actividad. Muchos autores sin embargo, cuestionan la participacin de los neuropptidos en las funciones previamente mencionadas, ya que no atraviesan la barrera hematoenceflica en cantidades suficientes y se requieren cantidades elevadas (nanomoles) que no son las encontradas normalmente con los neuropptidos (picomoles). Pero debe tenerse en cuenta que un efecto puede ser desencadenado por uno o ms neuropptidos que interactan con mltiples receptores; adicionalmente los segundos mensajeros podran ser comunes y aunque el inicio de accin es ms lento, la actividad es ms prolongada que con las monoaminas (minutos vs. segundos). Se encuentran en el hipotlamo en altas concentraciones (TRH, CRF, somatostatina y neurotensina), en el hipocampo - giro dentado (somatostatina), en neuronas dopaminrgicas (neurotensina), en neuronas serotoninrgicas (TRH, sustancia P), y en neuronas GABA (somatostatina). Participan adems en varas vas como la amgdalomesenceflica [ncleo parabraquial] (neurotensina, somatostatina, CRF), ncleo parabraquial-

amgdala (neurotensina) y en locus coeruleus-hipotlamo (CRF). Por su ubicacin (hipotlamo) participan en la retroalimentacin de diferentes ejes neuroendocrinos y a menudo siguen ritmos circadianos. Los neuropptidos tambin se unen a receptores para producir sus efectos ; receptores que de la misma manera que los aminrgicos, deben interactuar con diferentes segundos mensajeros (AMPc, GMPc, protenkinasa A y C, fosfatidil inositol, diacilglicerol y Ca++-calmodulina). Algunos neuropptidos interactan con canales de Na+, Ca++ y K+, permitiendo su apertura o cierre. Participan en diferentes entidades psiquitricas; la somatostatina y el CRF se han encontrado reducidos en las interneuronas de la corteza cerebral y en LCR en pacientes con enfermedad de Alzheimer, al parecer por elevadas concentraciones de somatostatina-peptidasa. En pacientes con melancola, la CRF y la TSH se encuentran incrementadas en LCR. En esquizofrenia no se han detectado alteraciones mayores; sin embargo la neurotensina puede estar severamente alterada en esquizofrenia, e incluso incrementada, cuando se administra un tratamiento con antipsicticos (Nemeroff, 1991). Las encefalinas son los pptidos opioides ms ampliamente distribuidos en el sistema nervioso (interneuronas en el cuerno dorsal de la mdula, striatum, caudado, putamen, globus pallidus, sistema lmbico, ncleo del tracto solitario). Actan sobre diferentes tipos de receptores : mu , delta (inhiben el AMPc y activan canales de K+) y kappa (inhibe canales de Ca++). En cuanto a sus efectos clnicos, los receptores m se especializan en analgesia, euforia e indiferencia ante el estrs anticipado. Los receptores delta ubicados en el sistema lmbico producen efectos de euforia, pero cuando se ubican en otras localizaciones producen analgesia y sedacin. Los kappa al ser estimulados producen un efecto antitusgeno, analgsico y sedativo. Los receptores sigma no son verdaderos receptores opioides ; son estimulados por la fenciclidina (PCP) y son contribuyen a los efectos disfricos y alucinatorios que acompaan la administracin de dicha sustancia y que han sido atribuidos en primera instancia a la transmisin serotoninrgica (Reisine, 1994). Los receptores son cadenas polipeptdicas que atraviesan varias veces la membrana celular formando asas y cubriendo as una importante extensin. Los aminocidos que conforman el sitio de unin se ubican en la cara extracelular. Se calcula que existe DNA humano para codificar hasta 5000 receptores diferentes y menos del 10% son ahora conocidos (Kenakin, 1996). An as, las concentraciones de los receptores en el SNC se miden en el rango fentomolar (picomoles del receptor por gramo de tejido). Los receptores pueden ser detectados y medidos en forma indirecta por tcnicas autoradiogrficas o imagenolgicas [PET] (estudios con radioligandos que permiten localizar sus sitios de unin), por tcnicas inmunohistoqumicas (que localizan las protenas del receptor) o por deteccin de su RNAm en tcnicas de hibridizacin in situ (que permiten una localizacin selectiva de los cuerpos celulares que producen los RNAm). Adems, los receptores humanos pueden ser transfectados en otras clulas para estudiar su comportamiento en un medio diferente. Los receptores pueden ubicarse en el telodendrin (autoreceptores), en el soma neuronal o sus dendritas (somatodendrticos) y en la clula postsinptica; algunos se ubican a nivel intracelular como los receptores de hormonas (Wilcox & Gonzlez, 1995). Los receptores tienen una especificidad de unin por un ligando particular en virtud de su conformacin molecular (sitios de alta afinidad). Esto no implica que el ligando no pueda unirse a otros receptores con una menor afinidad (unin no especfica), produciendo efectos diversos o bloqueando la accin de otros ligandos. Para determinar la afinidad ligando-receptor se utilizan medidas como el Bmx., que se refiere a la capacidad mxima de unin en proporcin directa con la densidad de receptores estimada, y la constante de disociacin (Kd), la cantidad necesaria de un ligando natural para desplazar a un ligando marcado, previamente administrado, de la mitad de los receptores que ocupa (Dean et al., 1993). Se han identificado varias superfamilias de receptores: ligados a los canales inicos, asociados a una protena G, con accin proten-tirosinkinasa (PTK), con actividad enzimtica intrnseca (tipo fosfatasa o kinasa que activan GMPc o se autofosforilan en un sitio cataltico como la insulina o los factores de crecimiento (FC)) y receptores intracelulares (para hormonas lipoflicas pequeas como esteroides, tiroxina o cido retinoico). Tambin se han detectado receptores para inmunomoduladores. Los canales inicos estn presentes en las membranas celulares en baja cantidad. Son utilizados por los neurotransmisores que conducen a rpidos cambios postsinpticos y median el flujo de informacin detallada como los patrones de tipo sensorial, la asociacin entre modalidades sensoriales o la respuesta motora. Estn conformados por cinco subunidades en forma de una estructura pentamrica circular con un poro en el centro. La subunidad a ha sido identificada como el sitio de unin de la acetilcolina en el receptor nicotnico. A su vez, las

subunidades estn conformadas por cuatro secuencias intramembranales (M1-M4), por grupos amino y carboxi terminales. Un simple cambio en la conformacin del canal lo abre, permitiendo el flujo de millones de iones por segundo a travs de la membrana plasmtica. Existen canales inicos ligados a los cambios de voltaje en la membrana, otros unidos a ligandos intracelulares como el Ca++, AMPc, GMPc o cido araquidnico y otros regulados por la activacin de receptores ligados a protena G, que al descomponerse en subunidad a o subunidad bg los activa (G-alfa al canal de K+Ach y G-betagamma al canal de K+ATP, p.ej.) (Wickman & Clapham, 1995). La acetilcolina (receptor nicotnico), serotonina (r. 5-HT3) y el glutamato, respectivamente, permiten el paso de Na+, K+ y Ca++ a travs de la membrana (canales inicos) con la consiguiente despolarizacin. El GABA-A y la glicina permiten el paso de Cl - con la subsecuente hiperpolarizacin (Dean et al., 1993). Estos receptores constan de una cadena polipeptdica que contiene siete secuencias intramembranales que forman a hlices de 22 a 24 residuos hidrofbicos, enlazados por seis asas, tres de ellas en el espacio extracelular y otras tres a nivel del citosol. Adems poseen dos secuencias terminales, una con un grupo amino extracelular (NH2) y otra con un grupo carboxi intracelular (COO-). La tercera asa (intracelular, entre la quinta y sexta secuencia intramembranal) y el grupo terminal COO-, interactan con la protena G en el citosol (Manji, 1992 ; Dean et al., 1993). Por otro lado, la interaccin con el ligando se hace a travs de 1) los residuos de serina en la quinta secuencia intramembranal que interactan con el anillo catecol de las catecolaminas o el grupo indol de la serotonina por medio de puentes de hidrgeno ; 2) con el residuo aspartato en la tercera secuencia intramembranal que se une al grupo amino de las monoaminas por medio de un enlace inico y, 3) con un residuo fenilalanina en la sexta secuencia intramembranal que se une al anillo catecol por interaccin hidrofbica (Strader et al., 1994). La unin del ligando al receptor permite la activacin de una protena ligada a la membrana celular llamada protena G por su unin a nucletidos de guanina : GDP y GTP. Esta protena es un heterotrmero conformado por la asociacin de las subunidades G-alfa y G-betagamma (Manji, 1992). En el estado inactivo, la subunidad Galfa de la protena G encierra en su interior una molcula de GDP, la cual no puede ser liberada por el impedimento fsico impuesto por el contacto estrecho de la subunidad G-betagamma. El receptor activado provoca la disociacin de las subunidades de la protena G y la salida del GDP. Luego el GTP se une al complejo receptor - G-alfa y provoca un cambio conformacional que permite la liberacin de la subunidad G-alfa y su unin al GTP formando un complejo G-alfa - GTP. Ya libre el complejo G-alfa - GTP puede interaccionar con la adenilciclasa o la fosfolipasa C para iniciar la cascada de segundos mensajeros (Iiri et al., 1998). Las protenas G estn ligadas a cuatro cascadas de segundos mensajeros que pueden funcionar en forma individual o en forma interactuante confirindole una mayor complejidad a la accin : 1) protenas G ligadas a canales y que regulan su permeabilidad ; 2) ligadas al AMPc o al GMPc ; 3) ligadas al sistema fosfatidil inositol y, 4) ligadas a fosfolipasas que hidrolizan fosfolpidos de membrana a cido araquidnico (Neer & Clapham, 1988). Los receptores pueden clasificarse segn el tipo de protena G con la que se acoplan (Nicoll, 1988 ; Simon et al., 1991 ; Birnbaumer, 1992). La sububidad Gs-alfa pertenece a la superfamilia de protenas intracelulares GTPasas. La primera de estas protenas en ser aislada fue Ras. Esta, no tiene las tres subunidades de la protena G, pero es similar a la Gs-alfa. Se une a los receptores para factor de crecimiento y, al igual que la protena G, se une a un GDP en su forma inactiva y al GTP en su forma activa. Otra diferencia entre Ras y Gs-alfa es que la primera requiere de una protena de activacin GTPasa (GAP) para ejercer su accin sobre el segundo mensajero, mientras la Gs-alfa es capaz por si sola de hidrolizar el GTP y activar el segundo mensajero (como si tuviese la GAP incluida) (Boune et al., 1990). Los receptores tirosnkinasa (RTK) son abundantes en el cerebro. Entre ellos estn: el receptor de insulina, del factor de crecimiento epidrmico y del factor de crecimiento de origen plaquetario. La unin del ligando a estos receptores los dimeriza y permite la autofosforilacin de su dominio cataltico intracelular rico en residuos de tirosina, estimulando su actividad tirosnkinasas indispensable en la regulacin de la proliferacin celular, la diferenciacin celular, la supervivencia celular y los ajustes en el metabolismo celular. Tambin han sido implicados en los mecanismos de carcinognesis cuando la unin de los factores de crecimiento se hace con receptores mutantes que mantienen activada la cascada de seales intracelulares asociada a ellos. El dominio intracelular fosforilado se acopla a protenas adaptadoras como GRB2 que asocian al RTK con otras molculas de seal, o lo hace directamente activando enzimas como la Ras, la fosfolipasa C y la fosfatidilinositol-3 kinasa (Fantl et al., 1993).

Como se ha mencionado, los receptores pueden ubicarse en la membrana presinptica (autoreceptores), en el soma neuronal o sus dendritas (somatodendrticos) y en la clula postsinptica; algunos se ubican a nivel intracelular como los receptores de hormonas. Los receptores son protenas que atraviesan las membranas celulares estableciendo un punto de transmisin de la informacin proveniente del exterior a travs de los neurotransmisores y otros ligandos. Por ligando se entiende toda molcula capaz de interactuar con un receptor determinado en virtud de su estructura. Los receptores tienen una especificidad de unin por ciertas molculas, lo que lleva a catologar a los neurotransmisores o a diferentes ligandos como de alta o baja afinidad segn puedan unirse bien o no a los receptores. Esto no descarta la posibilidad de que el ligando que es muy afn para un neurotransmisor, no pueda unirse a otros receptores con una menor afinidad. Para determinar la afinidad ligando-receptor se mide la capacidad mxima de unin en proporcin directa con la cantidad de receptores estimada. Existen varios tipos de receptores. Algunos se encuentran unidos a canales inicos, que como se puede deducir al unirse el ligando al receptor permite la apertura del canal y por lo tanto la entrada de un in. La despolarizacin es un buen ejemplo, ya que la corriente nerviosa se propaga a travs del axn cuando el sodio (un in) ingresa por un canal al interior de la clula cambiando su potencial elctrico. Otros receptores no se encuentran unidos a ningn canal, simplemente atraviezan la membrana celular y establecen contacto con protenas que se encuentran en el interior de la clula (como la protena G). La unin del ligando a estos receptores permite que ellos entren en contacto con la protena G activndola y posteriormente se va a producir el desencadenamiento de una cascada de eventos que son descritos ms adelante. Estos eventos terminan con la modulacin de la expresin del material gentico que se encuentra en el ncleo de las neuronas. En resumen, los neurotransmisores que se encuentran almacenados en las vesculas presinpticas de las neuronas, son liberados ante un estmulo nervioso. En el espacio sinptico se unen a diferentes tipos de receptores y luego son degradados por enzimas o son reintroducidos a las vesculas presinpticas en espera de un nuevo estmulo. La unin del neurotransmisor con el receptor produce diferentes respuestas segn la localizacin del receptor (el rea cerebral donde se encuentra, si es presinptico o postsinptico), el nmero (densidad) y la sensibilidad de los receptores y su asociacin a canales inicos o a protenas intraneuronales como la proetna G.

En los 60s se dan los primeros pasos en el conocimiento de los mecanismos intraneuronales ; ya en ese entonces se presuma la existencia de eventos intranucleares, como la activacin de la RNA polimerasa y la fosforilacin de protenas nucleares, debido a cambios en la actividad de la adenilciclasa y el AMPc. Se conoca entonces que eventos como el estrs, la actividad motora, administracin de corticosterona o ACTH tenan repercusiones en el RNA y la sntesis de protenas cerebrales : "Impulsos generados en el SNC por un estmulo a nivel de la superficie del receptor durante un entrenamiento cambia el potencial de membrana de muchas neuronas y lleva a cambios en la fosforilacin de las protenas nucleares, en la metilacin de las bases del DNA o en ambas ; as, la modificacin de la expresin gentica podra darse, llevando a la activacin de la RNA polimerasa, produccin de RNAm, formacin de polisomas y sntesis de protenas particulares involucradas en la conectividad sinptica" (Horn et al., 1973). El concepto de oncogene, por ejemplo, originado con el descubrimiento de ciertos elementos genticos virales que son responsables de la habilidad de los retrovirus para formar tumores, fue ampliado solamente a mediados de los 70s con el reconocimiento de varios de esos genes virales y la funcin en las seales de transduccin de las protenas que codificaban (Krontiris, 1995). En los aos 60 se dan los primeros pasos en el conocimiento de los mecanismos que operan dentro de las neuronas. Antes de estos hallazgos se crea que la neurona slo serva para recibir y enviar corrientes elctricas a travs de sus prolongaciones gracias a la entrada masiva de sodio. Pero luego, se descubri que el ncleo de la neurona era esencial no slo en su supervivencia sino tambin en su adecuado funcionamiento. Se conoca entonces que eventos como el estrs, la actividad motora o la administracin de corticosterona tenan repercusiones en la sntesis de RNA y de protenas neuronales. Esto permiti afirmar que ciertos impulsos generados en el sistema nervioso central (SNC) por la accin de un estmulo, provocan cambios en la produccin de protenas neuronales y por lo tanto en el funcionamiento de las neuronas. El concepto de transduccin se refiere a la presencia de un sistema de molculas al interior de la neurona, que tras la interaccin de los neurotransmisores con los receptores, se van activando hasta permitir la expresin de ciertos genes en el material gentico (DNA) de la neurona. La activacin

de estas molculas, que vamos a seguir llamando segundos mensajeros, se logra por un proceso llamado fosforilacin, donde las molculas tras la adicin de un tomo de fsforo pasan de un estado de reposo a un estado activo. En otras palabras, cuando el neurotransmisor se une a su receptor a nivel de la membrana de la neurona, se produce la fosforilacin de gran cantidad de molculas al interior de la neurona que por estar activadas facilitan la expresin de uno o ms genes en el material gentico ubicado en el ncleo de la neurona. El concepto de transcripcin hace referencia a la capacidad de convertir la activacin de los segundos mensajeros (fosforilacin) en la expresin de ciertos genes. El sistema de segundos mensajeros est conformado por molculas activadas por la accin de enzimas efectoras. Est conformado por molculas hidrosolubles (adenosn-monofosfato cclico [AMPc], inositol-1,4,5- trifosfato [IP3] e iones de Ca++) y liposolubles (xido ntrico [NO-] y metabolitos del cido araquidnico como prostaglandinas [PGs] y eicosanoides), y tiene como fin la amplificacin del estmulo nervioso en la clula postsinptica y la regulacin de sus respuestas a corto o largo plazo. Posee adems, una va de remocin de los sustratos activados. La amplificacin del estmulo nervioso es posible porque la unin de un ligando con su receptor activa un centenar de protenas G, las cuales a su vez, activan diferentes enzimas efectoras como la adenilciclasa y la fosfolipasa C que permiten la formacin de gran cantidad de segundos mensajeros como AMPc o IP3, respectivamente (Post, 1992 ; Wilcox & Gonzlez, 1995). El sistema de segundos mensajeros posee varios principios fundamentales: 1) convergencia, en la que la estimulacin de varios neurotransmisores es condensada e integrada en la accin de pocos segundos mensajeros (Ross, 1989); 2) la latencia-duracin de la accin, en la que la actividad del segundo mensajero determina la naturaleza temporal de la respuesta celular; 3) accin de las protenkinasas que conduce, a travs de la fosforilacin de varias protenas, a cambios en el metabolismo celular o su expresin gentica; 4) participacin de la va de regulacin, que altera la habilidad de hormonas, neurotransmisores, drogas y frmacos para estimular una accin, al cambiar los niveles de los segundos mensajeros. La fosforilacin de protenas por medio de la transferencia de un fosfato del ATP a sus residuos de serina o treonina, permite la regulacin de la conductancia de los canales inicos, la sensibilidad de los receptores, la actividad del sistema de segundos mensajeros, la liberacin de neurotransmisores desde las vesculas presinpticas, la regulacin de la forma, estructura y crecimiento de los procesos neuronales, la sntesis de protenas a nivel ribosomal y la transcripcin gentica. Prcticamente, cada tipo de protena neuronal posee regiones con concentraciones de cargas negativas y positivas, que al ser fosforiladas forman nuevas interacciones atractivas o repulsivas que cambian la conformacin de la protena y/o activan funciones enzimticas. La fosforilacin adems, crea "puertos" en las protenas afectadas (docking sites) con el fin de reclutar otras protenas con las cuales nuevos elementos activados de las vas intracelulares puedan interactuar (Krontiris, 1995). Como puede apreciarse, la fosforilacin representa el mayor mecanismo molecular de la plasticidad neuronal, ya que prcticamente cualquier tipo de protena puede ser sometida a dicho proceso. Sin embargo, no es la nica forma de modificar covalentemente las protenas ; existen otras vas como la ribosilacin, acetilacin, carboximetilacin, sulfatacin y glicosilacin, que sin embargo, no llegan a tener la importancia de la fosforilacin como mecanismo regulador del estmulo sinptico (Hyman & Nestler, 1993b).

1. AMPc :
El AMPc es el sistema de segundos mensajeros que media las acciones de varios receptores aminrgicos en SNC y otros rganos, receptores para la ACTH en las glndulas suprarrenales y receptores de FSH en ovarios, entre otros (Duman & Nestler, 1994). Cuando el receptor es estimulado, se producen cambios en la protena Gs asociada consistentes en la unin a una molcula de GTP (que reemplaza a la de GDP presente durante la inactivacin por ser ms abundante) y a la disociacin de la subunidad alfa de la betagamma, asociados en la protena G inactiva. La disociacin separa la protena G del receptor y disminuye la afinidad de ste por otros agonistas. La subunidad alfa de la protena G unida al GTP interactan entonces con la adenilciclasa, una enzima de membrana que contiene 2 dominios, cada uno con 6 secuencias intramembranales, asociados a dos subunidades catalticas encargadas de la formacin del AMPc a partir de una molcula de ATP. El AMPc se une en una proporcin de 4:2 con la protenkinasa A (PKA), una protena tetramrica con 2 subunidades regulatorias y 2 catalticas, que tras la unin con el AMPc se disocian. Las 2 subunidades catalticas disociadas utilizan el ATP para fosforilar una variedad importante de protenas (a nivel de residuos de serina, treonina y tirosina) encargadas del funcionamiento celular, aumentando o disminuyendo su actividad : receptores (que pierden afinidad por su agonista [desensibilizacin]), canales inicos (que no pueden ser activados) y protenas intranucleares que

interactan con genes especficos (Hyman & Nestler, 1993 ; Wickman & Clapham, 1995). La regulacin del AMPc se efecta por medio de varias fosfodiesterasas que lo transforman en AMP inactivo, por la accin de la GTPasa sobre el GTP unido a la subunidad a y por la modulacin ejercida por la subunidad bg sobre la a (Simon et al., 1991 ; Wickman & Clapham, 1995 ; Kenakin, 1996). Las protenas fosforiladas recuperan su estado inicial por medio de la accin de varias fosfatasas (Hyman & Nestler, 1993). La protena Gi participa de la va inhibitoria controlando niveles de AMPc por unin de agonistas a receptores alfa2 adrenrgicos, D2 y 5-HT1A. La activacin de la protena Gi conduce a la reasociacin de las subunidades de la protena Gs, desactivndola (Gilman, 1989 ; Simon et al., 1991).

2. Inositol trifosfato y Diacilglicerol :


Otro mecanismo de fosforilacin es el que depende de la activacin de la protena Gp (Gq, G11, Go) o RTK, que promueven la accin de la fosfolipasa C (PLC) sobre el fosfatidil inositol-4,5-bifosfato (PIP2) a nivel de la membrana, dando como resultado el inositol-1,4,5-trifosfato (IP3) y el diacilglicerol (DAG). El IP3, al ser hidrosoluble, tiene la capacidad de viajar por el citoplasma y unirse a receptores especficos de canales inicos en el retculo endoplsmico a travs de los cuales se libera entre un 30% a 50% de su contenido de Ca++ al citoplasma, el cual, unido a la calmodulina en una proporcin 4 : 1, forma un complejo que activa las protenkinasas I, II y III dependientes del mismo para permitir la fosforilacin de protenas (CAM-kinasa). La accin del IP3 puede ser contrarrestada por la administracin de Flunarizina, por la interaccin de la subunidad bg de la protena G con la calmodulina o por cationes monovalentes como Na+ o Li+ que antagonizan el K+ necesario para la apertura del canal de Ca++ del retculo endoplsmico. En esta va igualmente se aprecia la autorregulacin del sistema, no slo por la fosforilacin del receptor del IP3 por medio del AMPc, sino tambin por la movilizacin del Ca++ a depsitos insensibles a IP3 y el aumento en el metabolismo de ste ltimo (Berridge & Irvine, 1989 ; Simon et al., 1991). As mismo, esta cascada es regulada por altos niveles de Ca++ que inhiben la accin del IP3, o por la hidrlisis que convierte el IP3 en IP2 y finalmente restablece los niveles de PIP2, o por la conversin de IP3 a IP4 que permite la entrada de Ca++ a los depsitos. Cuando la va del IP3 es activa se aprecian rpidas oscilaciones ms que un estado de excitacin continua (un exceso de Ca++ podra ser txico para las clulas) (Rasmussen, 1989 ; Berridge, 1993 ; Wilcox & Gonzlez, 1995). Por otro lado, el DAG, unido al Ca++, activa la protenkinasa C (PKC) a nivel de la membrana ; sta, en presencia de ATP fosforila una amplia variedad de sustratos entre los que se encuentran los receptores (llevndolos a desacoplarse con su protena G respectiva), diversos factores de transcripcin o inhibidores de la transcripcin (como aquellos que impiden la accin del NFkB, el cual hace parte de la cascada estimulada por los factores de crecimiento (RTK)). La PKC es uno de los mayores mediadores de seales generadas en estmulos externos (unin neurotransmisor receptor). Existen varias isoformas de PKC con una distribucin heterognea en el cerebro (mayores niveles en las terminales nerviosas presinpticas), que junto con otras kinasas regulan la plasticidad sinptica. Cada isoforma puede exhibir distintas funciones celulares (Manji et al., 1991). El DAG se degrada por accin enzimtica a glicerol (sustrato para la formacin de nuevas molculas de PIP2).

3. Otros sistemas :
Otros sistemas de segundos mensajeros tambin activan protenkinasas especficas ; tal es el caso del GMPc, el cual es posiblemente activado por receptores de hormonas, xido ntrico (el cual activa la guanilil-ciclasa), monxido de carbono y neurotransmisores, en estrecha relacin con canales inicos y con la fosforilacin de protenas a nivel del cerebelo o de clulas gliales (Dawson & Snyder, 1994 ; Schwartz & Kandel, 1995). Los factores neurotrpicos, caracterizados por su papel en el desarrollo neuronal estimulando el crecimiento de los procesos neuronales, atraer los conos de crecimiento y por soportar la supervivencia neuronal, se dividen en varias superfamilias : factor de crecimiento neural (NGF), factor neurotrpico derivado del cerebro (BDNF) (Berde, 1989) y neurotrofina 3 entre otros (Hohn et al., 1990). Tras la unin de NGF con su receptor, el complejo es incorporado por endocitosis y transportado al soma neuronal por transporte axonal retrgrado rpido, para unirse a RTK (tipo A, B o C), activar las tirosnkinasas y fosforilar protenas en residuos tirosina especficos. El NGF promueve la supervivencia de neuronas colinrgicas en el ncleo basal de Meynert, las mismas que se comprometen en la enfermedad de Alzheimer, mientras el BDNF soporta la supervivencia de las neuronas dopaminrgicas de la sustancia nigra cuya prdida conlleva a la enfermedad de Parkinson (Hyman et al., 1991). Los RTK pueden interactuar con molculas de sealizacin a travs de intermediarios como el GRB2, o pueden hacerlo directamente sobre protenas como Ras, una GTPasa que transduce seales de los RTK a otras enzimas con capacidad serina/treonina kinasa (s/tK) como Raf-kinasa, MEK o MAPkinasa. Ras-GTP se une al dominio Nterminal de Raf formando el complejo Ras-Raf, el cual tiene la propiedad de activar otras enzimas s/tK como

MEK. Esta continua la cascada activando la MAPkinasa (mitogen-activated PK), la cual tiene la capacidad de fosforilar diferentes factores de transcripcin que regulan la expresin gentica (O'Dell et al., 1991 ; Boyuski & McCormick, 1993 ; Blenis, 1993 ; Duman et al., 1995).

1. Factores de transcripcin (terceros mensajeros):


La habilidad de las clulas para regular la expresin gentica permite mantener su funcin normal y adaptarse al entorno. Esto se logra por medio de los factores intracelulares de transduccin y transcripcin de seales que permiten amplificar o modular cada estmulo que impacta la membrana celular, sus receptores y canales inicos. Entre los factores de transduccin encontramos los ya mencionados AMPc y Ca++ (IP3 y DAG), con sus respectivas protenkinasas. stas ltimas, una vez activadas (por medio de la separacin de sus subunidades catalticas) interactan con protenas llamadas factores de transcripcin, como el CREB (cyclic AMP response binding proteins), los cuales a su vez tienen una gran afinidad por secuencias de DNA llamadas elementos cisreguladores (Ptashne, 1989). Los factores de transcripcin integran la informacin de las secuencias promotoras de los genes y los factores de transduccin para controlar la tasa de expresin gentica. El primer factor de transcripcin caracterizado fue CREB, pero en la actualidad han sido clonados al menos otros 10, entre los que se cuentan CREM I y II, ATF1-ATF6, Fos y Jun, los cuales poseen diferentes funciones: CREB, CREMt y ATF1 median la activacin transcripcional, mientras que CREMa, b y g y los miembros del gen CREB-2 actan como antagonistas de la transcripcin inducida por el AMPc. Los diferentes factores de transcripcin son capaces de heterodimerizarse (acoplarse) entre s en ciertas combinaciones, lo que demuestra la versatilidad de la respuesta transcripcional a las seales de transduccin (Brindle et al., 1993; Sassone-Corsi, 1995). El 80% de los factores de transcripcin pueden tener uno de estos 4 diseos estructurales: 1) hlice-giro-hlice, que contiene 3 a-hlices separados por secuencias cortas de aminocidos cargados positivamente y que son importantes en el desarrollo embrionario de los organismos multicelulares; 2) dedo de zinc, contiene un ion zinc unido a dos pares de residuos de cistena o histidina en las cadenas laterales que tienen una configuracin similar a un dedo y son tiles para la dimerizacin. Los receptores de hormonas esteroideas y tiroides tienen esta estructura general ; 3) hlice-asahlice, consistente en a-hlices unidas por secuencias alargadas que forman asas tiles para la dimerizacin y que hace parte de protenas que se unen a genes activadores de la inmunoglobulina y la miognesis; 4) cierre de leucina, que consiste en una a-hlice extendida en la cual el aminocido leucina se encuentra cada 7 posiciones en forma peridica. Los factores de transcripcin que responden al AMPc o al Ca++ pertenecen a ste ltimo diseo, y contienen 2 regiones independientes : 1) la caja de fosforilacin (P-box) y sus dominios adyacentes (Q1 y Q2) donde se da la activacin transcripcional por medio de la fosforilacin de los residuos de serina por las protenkinasas y 2) un dominio bZip (basic leucine zipper) conformado por un cierre de leucina para la dimerizacin y un dominio bsico (rico en residuos de lisina y arginina) que establece el contacto con el DNA (Gonzlez & Montminy, 1989 ; Tobin, 1994 ; Papavassiliou, 1995). Un coactivador, el CBP (CREB-binding protein), interacta con la P-box del CREB para facilitar la iniciacin de la transcripcin por la RNA polimerasa II (Kwok et al., 1994).

2. Elementos cis-reguladores :
Los elementos cis-reguladores son secuencias especficas del DNA tambin llamadas sitios de unin o sitios de consenso que permiten promover o regular la expresin de varios genes; sin ellos ningn gen podra ser expresado (Rosenthal, 1994). El ATF (activating transcription factor) es un elemento cis-regulador que est presente en los promotores tempranos de los adenovirus, en genes que se caracterizan por una rpida y transitoria expresin (0.5 a 2 horas) ante ciertos estmulos ambientales como neurotransmisores, hormonas, citocinas, eicosanoides, prostaglandinas, luz UV, ciruga, estrs o drogas, y que por ello son llamados genes de respuesta temprana o inmediata (cIEG, cellular immediate-early gene), entre los que se encuentran fos, jun, junD, fra1 y junB (Mitchell & Tjian, 1989). La transcripcin de los genes fos y jun depende del incremento en los niveles intracelulares de Ca++ y en parte tambin, de la activacin de CREB por la PKA (va del AMPc) (Sheng et al., 1990; 1991). La MAPkinasa tambin puede inducir la transcripcin de genes de respuesta temprana al fosforilar el factor de complejo ternario (TCF) que asociado a 2 molculas de SRF (serum-response factor) interacta con el DNA en el sitio SER. Otros elementos cis-reguladores que se ubican entre los ms estudiados son el CRE (cyclic AMP responsive element) y el TRE (tetradecanoyl-phorbol-acetate response element), que difieren en una sola base de guanina en lo que respecta a su secuencia (TGACGTCA y TGACTCA, respectivamente); el primero es sitio de unin para el CREB y el otro es el sitio de unin de heterodmeros de la familia de factores de transcripcin AP-1

(Fos y Jun). Un gran nmero de genes contienen la secuencia CRE; tal es el caso de genes que conducen a la produccin de proencefalina, tirosina hidroxilasa y PIV entre otros. En el caso del TRE, el gen de la prodinorfina (Kouzarides & Ziff, 1988 ; Turner & Tjian, 1989).

3. Transcripcin :
La mayora de las clulas eucariticas, adems de poseer elementos cis-reguladores como los ya mencionados, poseen sitios "promotores" que suelen contener la secuencia TATA embebida en una larga secuencia de consenso (25 bp, "pares de bases"). El "TATA box" (segmento con la secuencia TATA) se une a los factores de transcripcin en su dominio bZip para interactuar con una RNA polimerasa, ya sea incrementando o disminuyendo la transcripcin (produccin de RNAm) o produciendo cambios estables en la estructura de cromatina (DNA). Estos cambios en la estructura de cromatina pueden producir cambios a largo plazo en la tasa de transcripcin al alterar la accesibilidad de un gen particular al aparato transcripcional (Tobin, 1994). Posterior al incremento de la accin de la RNA polimerasa por los factores de transcripcin, y tomando como ejemplo el cfos, una vez es activado este gen, el RNAm "dirige" la fabricacin de la protena Fos en los ribosomas del retculo endoplsmico. La protena Fos puede dimerizarse consigo misma o con protenas de otros protooncogenes ; el dmero regresa al ncleo donde se une a sitios especficos del DNA involucrados en la iniciacin de otros procesos de transcripcin gentica (genes tempranos o tardos) que conducen a la sntesis de nuevos pptidos, hormonas, protenas, factores de crecimiento, protenkinasas, enzimas, neurotransmisores o receptores. La accin conjunta de Fos y Jun es ms efectiva que la accin independiente de cada uno, pues actan como reguladores el uno del otro; tanto es as, que el c-jun aparece como un factor de transcripcin positivo y el jun-B como representante de funciones negativas o represivas (Post, 1994).

4. Mecanismos de represin de la transcripcin:


Por otro lado, la inhibicin, y por tanto la modulacin de la expresin gentica, se lleva a cabo por un proceso de defosforilacin por accin de las proten-fosfatasas especficas (PP-1 y PP-2A en el caso de CREB) (Hagiwara et al., 1992) o por la accin de pequeos elementos (protenas) cis-reguladores como el ICER (inducible cyclic AMP early repressor), que son producidos por la unin de factores de transcripcin con el gen CREM (cyclic AMP responsive element modulator). Los ICER, una vez formados a nivel ribosomal, forman homodmeros o heterodmeros que se dirigen a un sitio de unin CRE y bloquean la transcripcin inducida por el AMPc en una forma ms significativa que la obtenida por accin de CREMa y CREMb, protenas igualmente producidas tras la interaccin gen CREM - factor de transcripcin. Una caracterstica importante de los ICER es su inductibilidad (son activados por CREB, CREMt y ATF1) sin mediacin de la fosforilacin (carecen de P-box), lo que los convierte en la nica protena cuya funcin es regulada por su concentracin celular. En clulas no estimuladas los niveles de ICER estn por debajo del umbral de deteccin. Adems, los ICER son capaces de autoregularse al unirse vidamente al gen CREM inhibiendo su propia transcripcin (Foulkes et al., 1991; Molina et al., 1993). Recientemente se est trabajando en un nuevo aspecto de la transduccin de seales: el intercambio entre las diferentes vas. Se crea que los receptores que trasmiten seales a travs del segundo mensajero AMPc eran independientes de otras va como la del ras (el primer oncogene implicado en el cncer humano). Sin embargo, algunas vas de AMPc parecen inhibir la seal dependiente de la protena Ras y con ello el crecimiento de algunas clulas al interrumpir las seales mitognicas del oncogn y su protena (Krontiris, 1995). Para la activacin inicial del sistema AMPC, se requiere la unin de los neurotransmisores a su receptor (1). Dicha unin activa la protena G, la cual a su vez estimula la actividad de la AC asociada a la membrana (2). sta convierte el ATP en AMPc (3), lo que permite la disociacin de la PKA en subunidades catalticas y reguladoras (4). Las unidades catalticas de la PKA migran al ncleo donde fosforilan y activan los factores transcripcionales como CREB, CREM y cIEG (5). La atenuacin de los factores puede darse por accin de las fosfatasas nucleares (6). Para la induccin de la transcripcin parece precisarse de un cofactor el CBP (CREB binding protein) (7) que permite la interaccin de los factores con el sitio de consenso CRE ubicado en los promotores de genes de respuesta al AMPc (8). Los factores fosforilados tambin activan la transcripcin del promotor CREM (9), el cual a su vez conduce a un rpido incremento en los niveles de protenas ICER, que reprimen la transcripcin inducida por el AMPc (10). La cada en los niveles de ICER lleva a la liberacin de la represin y permite un nuevo ciclo de activacin transcripcional. El sistema de segundos mensajeros est conformado por molculas que se activan tras la accin de enzimas fosforiladoras. Estas molculas pueden ser hidrosolubles y liposolubles, y tienen como fin la amplificacin del

estmulo nervioso en la clula postsinptica. Entre las molculas hidrosolubles encontramos el adenosnmonofosfato cclico [AMPc], el inositoltrifosfato [IP3] y los iones de Ca++. Entre las liposolubles, el xido ntrico [NO-] y las prostaglandinas [PGs]. [1]. AMPc (AMP cclico): El AMPc es el sistema de segundos mensajeros que media las acciones de varios receptores en el SNC y otros rganos. Cuando el receptor metabotrpico es estimulado, se producen cambios en la protena G consistentes en la disociacin (separacin) de sus subunidades a y bg. La disociacin separa la protena G del receptor. La subunidad a de la protena G interacta con la enzima adenilciclasa, encargada de la formacin del AMPc a partir de una molcula de ATP (adenosn trifosfato). A su vez, el AMPc se une a la protenkinasa A (PKA) y la activa. La PKA activada fosforila una variedad importante de protenas encargadas del funcionamiento celular, aumentando o disminuyendo su actividad : receptores, canales inicos y protenas intranucleares que interactan con genes especficos. [2]. Inositol trifosfato y Diacilglicerol : Otra protena G, diferente a la del AMPc, al ser activada promueve la accin de otra enzima, la fosfolipasa C (PLC). La PLC acta sobre el fosfatidil inositol bifosfato (PIP2) y lo convierte en inositol trifosfato (IP3) y en diacilglicerol (DAG). El IP3 se une a receptores especficos de canales inicos en el retculo endoplsmico, un enorme depsito de Ca++ en el interior de la clula, permitiendo la liberacin de entre un 30% a 50% de su contenido de este in al citoplasma. El Ca++ activa las protenkinasas I, II y III para permitir la fosforilacin de protenas. Por otro lado, el DAG, tambin se une al Ca++, activando otra enzima, la protenkinasa C (PKC), la cual fosforila una amplia variedad de protenas como receptores. La PKC es uno de los mayores mediadores de seales generadas en estmulos externos (unin neurotransmisor - receptor). Mecanismos de transcripcin: La habilidad de las clulas para regular su expresin gentica permite mantener su funcin normal y adaptarse al entorno. Esto se logra por medio de las molculas encargadas de la transduccin y transcripcin de seales que permiten amplificar o modular cada estmulo que impacta la membrana celular, sus receptores y los canales inicos. Entre los factores de transduccin encontramos los ya mencionados AMPc y Ca++ (IP3 y DAG), con sus respectivas protenkinasas. stas ltimas, una vez activadas interactan con protenas llamadas factores de transcripcin, los cuales a su vez tienen una gran afinidad por distintos genes ubicados en el DNA. Los factores de transcripcin despus de activar o reprimir la expresin de ciertos genes permiten la formacin de RNA mensajeros (material gentico que lleva una copia del gen original) y estos a su vez, permiten la formacin de nuevas protenas en los ribosomas. Aunque este sistema complejo de transduccin y transcripcin de seales, est organizado en forma tan secuencial que cada paso parece indispensable para el siguiente, debe tenerse en cuenta que es ciertamente flexible y ha estado sometido a los avatares de la evolucin. Las secuencias de DNA de los elementos reguladores de la transcripcin resultan de la selectiva ventaja que estas secuencias podran ofrecer para la expresin temporal de genes estructurales adyacentes (Tobin, 1994). La complejidad en la expresin gentica que se logr por medio de la evolucin pudo haber resultado no slo de la duplicacin, divergencia y separacin de exones (fraccin de DNA leda por la RNA polimerasa) por intrones (fraccin de DNA no transcrita) de los genes existentes, sino tambin de un proceso de recomposicin que gener factores con nuevas propiedades (Brenner, 1988). Por otro lado, sin embargo, es posible encontrar que el AMPc est presente como mensajero intracelular no slo en humanos y mamferos, sino tambin en invertebrados como la Aplysia, conservndose a pesar de la evolucin (Sassone-Corsi, 1995). Los oncogenes pueden encontrarse en diferentes especies de vertebrados e invertebrados, como es el caso del oncogene ras (un acrnimo para el sarcoma de la rata) que fue conservado por la evolucin en organismos muy diferentes al ser humano (Krontiris, 1995). La mayora de lo que conocemos acerca de las funciones de las protenas cerebrales se basa en varias tcnicas : el anlisis electrofisiolgico de canales inicos y receptores expresados recombinantemente, la hibridizacin in situ que permite la identificacin del RNAm, la amplificacin de RNA, ms sensible que la anterior y que permite la identificacin de protenas expresadas en baja cantidad y la reaccin en cadena de la polimerasa (PCR), una tcnica sensible y rpida para detectar DNA (Monyer & Lambolez, 1995). La habilidad de una sustancia o

frmaco para generar una respuesta a partir de la unin al receptor es denominada eficacia y no est relacionada con la afinidad por el receptor. Los agonistas del receptor (activadores del receptor) poseen una estructura qumica parecida a la del transmisor y tiene, al unirse con el receptor postsinptico especfico, el mismo efecto que el transmisor (Buspirona). Sin embargo, la unin agonista-receptor tambin conduce a una desensibilizacin o "down-regulation" del receptor debido a su fosforilacin por accin de la protenkinasa C (mecanismo de retroalimentacin negativa) (Dean et al., 1993). A nivel de receptores presinpticos los agonistas ejercen un efecto opuesto (antagnico). Los antagonistas del receptor (inhibidores del receptor) son sustancias que, gracias a la similitud de la estructura qumica con la de los transmisores, pueden unirse al receptor, pero son incapaces de activarlo (Atropina). La accin de los antagonistas, contrario a lo que podra pensarse, no conduce a una sensibilizacin de los receptores e incluso puede llevar tambin a una desensibilizacin. La diferencia estriba en la capacidad de inducir un "up-regulation" (Dean et al., 1993). Un medicamento puede tener tambin, una accin directa sobre el cuerpo celular de la neurona, modificando sus caractersticas elctricas e influyendo, por tanto, sobre la conduccin de los impulsos nerviosos (curare). Sin embargo las modificaciones en la neurobiologa de los trastornos psiquitricos y su tratamiento van ms all de estos hallazgos iniciales, involucran mecanismos intracelulares que conducen en ltimo trmino a la modificacin de la funcin y estructura neuronal. Post hizo mencin a la transduccin del estrs psicosocial en la neurobiologa de los trastornos afectivos recurrentes; se partir de estos hallazgos para comprender los cambios a largo plazo que suceden en aquellos y que podran servir de ilustracin para los trastornos psiquitricos en general (Post, 1992). El primer episodio de trastorno afectivo, manaco o depresivo, est significativamente ms asociado a estresores psicosociales que episodios que ocurren en etapas posteriores de la enfermedad. Existen descubrimientos recientes en neurobiologa que indican que la estimulacin elctrica y qumica y los estresores psicosociales afectan la expresin gentica, de tal manera que los eventos agudos pueden conducir a efectos a largo plazo. Por otro lado, varios estudios retrospectivos con pacientes afectivos confirman a travs de diferentes escalas como la Paykel Life Events o la entrevista semiestructurada de Brown-Harris, que en los primeros episodios existe en mayor proporcin un evento vital que precede al episodio, cuando se comparan con episodios sucesivos, con significancia estadstica y en muestras de pacientes que van desde 78 hasta 267 individuos. El estudio del NIMH corrobora que los pacientes con un episodio "sensible al medio ambiente", han tenido pocos episodios previos comparado con los que tienen episodios "autnomos" (p <0.05). Existe tambin un estudio prospectivo de Mendlewicz et al. quienes encontraron ms estresores psicosociales en asociacin con la emergencia de un episodio depresivo en sujetos que no han experimentado episodios previos (Post, 1992). Post, utiliza un modelo no homlogo, el modelo Kindling (de adaptacin) utilizado para explicar la recurrencia de las crisis convulsivas en ausencia de medicacin, de aparicin espontnea y en ausencia de gatillos electrofisiolgicos, para abordar el incremento de los episodios afectivos en ausencia de factores desencadenantes. La activacin de las vas neurolgicas produce no slo eventos agudos asociados con rpidas alteraciones en el disparo neuronal y las adaptaciones neuronales a corto plazo, sino tambin una serie de eventos que tienen consecuencias a largo plazo para el organismo a travs de cambios intracelulares en la transcripcin gentica con induccin de factores de transcripcin como protooncogenes, en un proceso que puede tomarse das, meses o aos. Los genes de manifestacin temprana como fos y jun tienen un inicio de accin rpido que desencadena una cascada biolgica que lleva a la modificacin en la produccin de neurotransmisores, receptores y pptidos. Incluso eventos estresantes menores son capaces de inducir protooncogenes c-fos (Post, 1992). Sobre el efecto del tratamiento psicolgico o farmacolgico en estos mecanismos intracelulares, implica tener en cuenta que algunos cambios representan el proceso patolgico primario y requieren disminucin, pero otros representan mecanismos compensatorios y requieren su aumento. La respuesta al tratamiento psicofarmacolgico depende de la etapa y el curso longitudinal del trastorno afectivo. La mayora de los tratamientos en psiquiatra deben administrarse en forma repetida para que induzcan cambios a largo plazo y relativamente estables. Con respecto a la psicoterapia, Post postula, basado en los hallazgos mencionados, que las terapias psicodinmicas por estar basadas en la "memoria representacional" (sistema lmbico) pueden ser apropiadas para episodios iniciales de depresin mayor o disforias relacionadas con un evento estresante, pero en episodios recurrentes de emergencia espontnea, el uso de terapias cognitivocomportamentales e interpersonal pueden ser ms apropiadas por la utilizacin de "memorias de hbito" (Post, 1992). Un hallazgo importante ha sido el de la migracin de los "rastros de memoria" (RNAm de c-fos) a diferentes reas cerebrales. As, en monos rhesus, la "memoria representacional" puede depender de sustratos lmbicos", pero la "memoria de hbito" se localiza luego en sustratos estriatales (Post, 1992). Las intervenciones farmacolgicas, en ese sentido, podran requerir tambin una diferenciacin en funcin de la etapa de evolucin

de la enfermedad, de tal manera que medicamentos que fueron eficaces en etapas tempranas pueden no serlo en etapas posteriores (Post, 1993). La sensibilizacin puede ser prevenida con la instauracin temprana y continua de medicamentos como el Litio o los antidepresivos, ya que la suspensin del tratamiento lleva a una menor respuesta cuando es reinstaurado por una mayor reaccin de los sistemas intracelulares a eventos estresantes de similar magnitud al inicial o por un fenmeno similar al "Kindling" que lleva a la activacin espontnea de los mismos (Post, 1992). La expresin normal de los cIEG puede verse dramticamente incrementada despus de la aplicacin de varios tipos de estmulos como traumas quirrgicos, convulsiones (se puede detectar RNAm a nivel del gyrus dentado en la amgdala en animales sometidos a convulsiones tipo Kindling), intervenciones neurofarmacolgicas, estimulacin sensorial y cambios comportamentales (Hunt et al., 1987 ; Dragunow & Robertson, 1987 ; Manji et al., 1995 ; Hyman & Nestler, 1996). Ahora se sabe que la activacin noradrenrgica, dopaminrgica, colinrgica, glutamargica y opioide, por PIV o factores de crecimiento, inducen c-fos a travs del sistema de segundos mensajeros en regiones especficas del cerebro; as, la deprivacin de agua incrementa el c-fos en el hipotlamo, el dolor a nivel de la mdula espinal y el tlamo. Adicionalmente, se puede observar RNAm de c-fos a nivel del gyrus dentado en pacientes con convulsiones tipo Kindling. Las alteraciones a largo plazo incluyen tambin niveles de TRH, encefalinas y CRH, lo que podra explicar las alteraciones hormonales vistas en los pacientes con trastornos afectivos (Post, 1992). El tipo, magnitud y repeticin del evento estresante puede ser crtico para los efectos a largo plazo. Adicionalmente, la calidad del estresor afecta sistemas neurales especficos. Estos eventos pueden tener diferentes consecuencias cognitivas, comportamentales y neurobiolgicas. Existen dos tipos de sensibilizacin de los sistemas neurales que conduce a la reaparicin de episodios, el mecanismo asociado con la vulnerabilidad del paciente y el que se deriva del episodio afectivo como tal y que conduce a las transformaciones biolgicas ya mencionadas (Post, 1992). Como se ha mencionado, hasta hace dos dcadas era poco lo que se conoca sobre los mecanismos de transduccin y transcripcin de seales intraneuronales. El mecanismo de accin de los medicamentos disponibles en psiquiatra, por ejemplo, se limitaba tan slo a la descripcin de los cambios sinpticos de las catecolaminas. Los neuropptidos y los aminocidos prcticamente no se conocan como neurotransmisores. Actualmente, la investigacin farmacolgica est basada en la produccin de psicofrmacos cada vez ms selectivos, no slo sobre diferentes tipos de receptores, sino tambin sobre los subtipos de stos. Sin embargo, poco esfuerzo se ha realizado para desarrollar frmacos que acten sobre segundos mensajeros. Esto no se refiere a los hallazgos relativamente recientes sobre el mecanismo de accin de varios psicofrmacos, en especial el Litio y los antidepresivos. Neurotransmisores como la adenosina (un inhibidor de la liberacin de neurotransmisores a nivel presinptico), o elementos que hacen parte del sistema de segundos mensajeros como el ATP y el xido ntrico (que sirve como mensajero interneuronal y utiliza la va del GMPc), son considerados, entre otros, como parte de la farmacologa del siglo XXI. Con respecto a la etiologa de los trastornos psiquitricos, los aos venideros permitirn quiz encontrar marcadores biolgicos que permitan diagnosticar con mucha certeza o puntualidad enfermedades multimodales como las esquizofrenias y las depresiones o posiblemente ms especficas como el trastorno obseso-compulsivo (Snyder, 1995).

Conceptos bsicos de psicofarmacologa


La psiquiatra al hacer parte de la historia general de la medicina, ha estado involucrada en el intento de "curar" los trastornos que le competen. En el mundo primitivo, donde la enfermedad mental obedeca a concepciones animistas (pensamiento mgico), la forma de curacin deba estar acorde a las mismas, y se utilizaban rituales practicados por mdicos-brujos o shamanes con el uso de plantas medicinales con efectos psicotrpicos, sedantes y alucingenos (tabaco, yag, ayahuasca, coca, chamico, hongos). Adicionalmente, los indios chocoes del Urab usaban unas jaulas rituales para encerrar los pacientes agitados y los Kogui usaban el mtodo de la confesin y purificacin. Por otro lado, la medicina occidental que prevalece en nuestros das, tiene sus orgenes en la introduccin del mtodo clnico-emprico por Hipcrates, dejando de un lado las creencias mgicas. Esto permite el desarrollo de la clasificacin de enfermedades y de su respectivo tratamiento. Esta concepcin se ve reforzada en el Renacimiento con Johan Weyer (1515-1588), considerado el "primer psiquiatra moderno"; por E. Kant, quien en 1798 hizo una clasificacin de las enfermedades mentales y por Flix Platter (1536-1614), quien publica

el primer tratado de enfermedades mentales (Rosselli, 1968). Hasta el siglo XVIII, los enfermos mentales fueron confinados con criminales, mendigos e indigentes. El trabajo de Pinel en Francia y Tuke en Inglaterra llev a replantear el concepto de "desviacin social", prevalente hasta entonces. Pinel crey que el comportamiento deteriorado observado en estos pacientes no slo se deba a la enfermedad en s, sino tambin al tratamiento que reciban. As, surgi una nueva forma de "tratamiento moral" que condujo a la liberacin de los enfermos psiquitricos de las instituciones o crceles donde estaban confinados. A mediados del siglo XIX, el tratamiento se bas en la persuasin, la discusin racional y la interaccin interpersonal con participacin de la familia, y aunque se presentaron reportes de "significativas tasas de cura", los pacientes sufran frecuentes recadas y deban ser rehospitalizados en los asilos dispuestos para este tipo de pacientes. Al final del siglo XIX y comienzos del XX, y como resultado de la urbanizacin marcada, la inmigracin y la revolucin industrial, la demanda de cuidados institucionales aument rpidamente con la subsecuente expansin de los hospitales estatales; los psiquiatras perdieron el inters por el "tratamiento moral" y dedicaron sus esfuerzos a la descripcin y clasificacin de sntomas y a la bsqueda de etiologas orgnicas de varias formas de enfermedades mentales, desapareciendo con ello la estrecha relacin entre los pacientes y el grupo de mdicos (la "edad oscura" [18901950]). Los mtodos teraputicos con los que se contaba hasta finales del siglo pasado eran la sujecin o restriccin fsica, mtodos de sugestin e hipnosis. La farmacologa psiquitrica se limitaba en ese entonces a hipnticos como el paraldehido, el hidrato de cloral, el sulfonal..., bromuro de hioscina como antipsictico, morfina para la psicosis manaca, picrotoxina como antidepresivo. A comienzos del siglo XX slo se contaba con procedimientos rudimentarios, algunos de ellos con cierto grado de eficacia, pero con enormes riesgos para el pacientes como los comas insulnicos para el tratamiento de la esquizofrenia (Sakel, 1933), la tonoclonoterapia cardiozlica para la esquizofrenia agitada (Von Meduna, 1935), el electrochoque que reemplaz al cardiozol (Cerletti y Bini, 1938), y la psicociruga para enfermedades mentales crnicas (Egas Mons, 1936). Despus de la segunda guerra mundial, especialmente a partir de 1952 con el advenimiento de los psicofrmacos, se produce una "medicalizacin" de la psiquiatra y se impone un enfoque ms biologista como el que conocemos en la psiquiatra actual. Se abren nuevamente las puertas de los hospitales psiquitricos y se crean diversos programas teraputicos como el Marlborough Program con clubes sociales de pacientes, centros de atencin de da o noche y programas de rehabilitacin que permiten el manejo ambulatorio de estos pacientes. En Estados Unidos, el nmero de pacientes hospitalizados decreci en dos tercios en 20 aos (de 559 mil en 1955 a 191 mil en 1975) (Bachrach, 1984). A pesar de que las fenotiazinas haban sido desarrolladas por Bernthsen en 1883 en un intento por encontrar alternativas de preparacin del azul de metileno, su aplicacin clnica slo vino a darse a comienzos del S. XX como antisptico urinario (Van Kammen & Marder, 1995). Los comienzos de la psicofarmacologa se remontan al redescubrimiento de las fenotiazinas en 1947 por Paul Charpentier en su bsqueda de nuevos antihistamnicos y a los trabajos de Henry Laborit en 1949, un cirujano francs que intent disminuir los efectos de la ansiedad preoperativa, el estrs quirrgico y el shock postoperatorio con la administracin de antihistamnicos (como la Prometazina) ms otros frmacos, lo que l llam un "cocktail ltico" o tambin "terapia de hibernacin". Esta mezcla causaba hipotermia y sedacin y una sensacin de indiferencia y tranquilidad (ataraxia) que permita una mayor tolerancia a las cirugas mayores. Simone Courvoiser et al. descubrieron que la Clorpromazina posea un marcado efecto sedativo con baja toxicidad. Laborit descubri que los pacientes tratados perioperatoriamente con Clorpromazina se encontraban muy relajados y tranquilos. Comparti su experiencia con un grupo de psiquiatras que evidenciaron un efecto calmante en pacientes agitados. Los psiquiatras Delay & Deniker fueron motivados por Laborit a utilizar la Clorpromazina en ocho pacientes psicticos. En tres das stos se vieron significativamente recuperados de sus alucinaciones auditivas (Pletscher, 1991). Flgel en 1953 la clasific como neurolptico, por su capacidad para producir efectos secundarios a nivel del SNC, pero Brooks en 1956 sugiri que los efectos teraputicos no dependan de la disfuncin extrapiramidal (Stanilla & Simpson, 1995). Previo al descubrimiento de la Clorpromazina como antipsictico, la Reserpina (extractada de la planta Rauwolfia Serpentia de la India, frica y Sudamrica) fue el primer medicamento en ser utilizado con fines antipsicticos. En 1931, Sen y Bose reportaron su efecto teraputico en hipertensin y mana. Hugo Bein logr extractar la Reserpina de la planta y la comercializ justo antes de la aparicin de la Clorpromazina. Pletscher et al. descubrieron en 1956 que la Reserpina tena la capacidad de depletar en forma prolongada la serotonina cerebral, lo cual explicaba su efecto tranquilizante en la esquizofrenia. Sin embargo, los efectos depresores y el alto riesgo suicida que acompa a su administracin (10%) la condenaron al desuso relativo. Luego de la Reserpina y la Clorpromazina aparecieron la Perfenazina y la Flufenazina y en 1957 Paul Janssen sintetiz la primera butirofenona (R1187) a partir del analgsico Norpetidina y luego el Haloperidol fue

sintetizado en 1958 por Hermans. Aunque a la Metoclopramida, un derivado del antiarrtmico Procainamida, se le han asignado propiedades antipsicticas leves, se ha utilizado como antiemtico. El Sulpiride, un derivado, fue propuesto inicialmente para uso en gastroenterologa, pero luego fueron descubiertas sus propiedades antipsicticas en 1960. La Clozapina fue lanzada al mercado en 1965, pero sus efectos atpicos slo vinieron a apreciarse en 1989 ; en parte por su descontinuacin en 1975 debido a la incidencia de agranulocitosis en Finlandia. En 1992 es lanzado la Risperidona y en 1997 la Olanzapina (Van Kammen & Marder, 1995). En 1800 se llev a cabo el descubrimiento de dos nuevos minerales, petalite y spodumene, en una isla cercana a Estocolmo en Suecia. Una pequea parte del petalite permaneci sin identificar hasta 1817 cuando Arfwedson descubri un nuevo lcali al que denominaron "lithion". En 1843 Alexander Ure demostr que un clculo vesical de cido rico perda peso al ser colocado en una solucin carbonatada de litio. Posteriormente, Trousseau y Haig afirmaban que la mana y la depresin dependan de inbalances en los niveles de cido rico. El dans Carl Lange inform en 1886 que una mezcla que contena litio era eficaz en la profilaxis de la depresin y su hermano Fritz en 1894, ampli la indicacin al manejo de episodios depresivos agudos. En EUA, Hammond lo utiliz en el manejo de los episodios manacos. Sin embargo, estos reportes no tuvieron eco en el cuerpo mdico de la poca y el litio termin siendo parte en pequeas cantidades de una bebida mineral llamada "Lithia Beer". Posteriormente fue utilizado como antihipertensivo y como sustituto de la sal comn con resultados fatales, siendo retirado del mercado en 1949, todo producto que lo contena debido a informes de intoxicacin severa (Hanlon et al., 1949). Por esa poca, el australiano John Cade redescubri el efecto antimanaco del Litio al reportar un efecto calmante en animales de laboratorio. Esto lo anim a tratar un paciente con una mana crnica de 5 aos de evolucin con recuperacin completa. El paciente sin embargo, muri debido a una intoxicacin. A comienzos de los 60s, Schou dio el impulso definitivo para que el litio fuese considerado el medicamento de eleccin en el manejo de las crisis manacas y la profilaxis del trastorno afectivo bipolar (Jefferson & Greist, 1995). A mediados de este siglo (1952) aparecieron frmacos con actividad tuberculosttica in vivo como la Isoniazida, la cual se encontr casualmente en el proceso de sntesis de las semicarbazonas, tambin tuberculostticas. Se sintetizaron despus algunos derivados como la Iproniazida (1953) con los que se pretenda mejorar an ms el efecto antimicrobiano. En esa poca Zeller et al., descubrieron que la Iproniazida era un potente inhibidor de la MAO cerebral y que tena la capacidad de revertir la accin depresora de la Reserpina al atenuar la deplecin de la serotonina cerebral. En 1954, Bloch et al. (1954) observaron que los pacientes tuberculosos tratados con Iproniazida se tornaban eufricos y a veces exaltados, lo que les llev a proponerlo en el manejo de pacientes con depresin. Sin embargo los resultados en estudios posteriores fueron desalentadores, posiblemente por la inclusin errnea de pacientes y la duracin insuficiente del tratamiento. Se concluy en aqul entonces que la psicoestimulacin se deba ms a propiedades anfetamnicas que antidepresivas. Luego, Kline et al. (1958) llevaron a cabo un estudio mejor diseado en pacientes con depresin crnica con un promedio de 20 aos de hospitalizacin. Al cabo de varias semanas un 70% de ellos mostr una mejora notable. Sin embargo, este hallazgo vino a ser empaado por varios casos de necrosis heptica aguda y por la descripcin del "sndrome del queso" debido al aumento de la tiramina de la dieta que provocaba crisis hipertensivas (Pletscher, 1991). En Estados Unidos y Suecia fueron raramente prescritos (ms con el advenimiento de los antidepresivos tricclicos), pero en Gran Bretaa llegaron a ser extremadamente populares especialmente a mediados de los 70s, con el desarrollo de derivados no hidraznicos de menor hepatotoxicidad (Pare, 1985). A partir de 1987 se inici el desarrollo de inhibidores selectivos de la MAO-A (casi sin efecto tiramnico) que han permitido la reincorporacin de este tipo de medicamentos en el armamentario teraputico de varios pases europeos. En 1889 se sintetiz lo que constituira el ncleo de la estructura qumica de los ADT, el Iminodibenzil; pero solamente en 1948, se evaluaron ms de 40 derivados del Iminodibenzil buscando posibles efectos antihistamnicos, antiparkinsonianos, analgsicos y sedantes (Baldessarini, 1990). En 1950, Roland Kuhn, mdico jefe de un hospital psiquitrico suizo prob un antihistamnico de la compaa Geigy con fines hipnticos, el G22150. Esta sustancia era similar a la Clorpromazina, pero posea muchos efectos adversos. Kuhn experiment luego, en 1956, con el G22355 y observ que los pacientes deprimidos mejoraban significativamente (Kuhn, 1958). Este hallazgo no fue aceptado inicialmente por la comunidad mdica norteamericana, pero la eficacia demostrada por estudios adicionales, la ausencia de efectos adversos fatales y el descubrimiento del rol de las monoaminas en la depresin, llevaron a su uso generalizado (Pletscher, 1991). Otros medicamentos de ms reciente descubrimiento han venido ofreciendo un enorme abanico de posibilidades teraputicas que obliga al clnico a conocer ciertos detalles de su farmacologa con el fin de ofrecer la mejor alternativa a sus pacientes. El barbital fue el primer barbitrico, introducido para la prctica clnica en 1903. En 1953 el Meprobamato remplaz a los barbitricos como hipntico

de eleccin y en 1961, el Clordiazepxido fue la primera benzodiacepina lanzada al mercado. En 1935 fue sintetizada la anfetamina y en 1937 se describieron sus propiedades paradjicas en nios con trastornos del comportamiento por Bradley. La Tacrina fue sintetizada en 1945, pero su capacidad de inhibir la acetilcolinesterasa slo fue descubierta en 1953 y su eficacia en la demencia de tipo Alzheimer desde 1986. El Bupropin fue sintetizado en 1966 pero slo vino a ser aprobado en 1985. La Carbamazepina (con una estructura similar a la de la Imipramina) fue aprobada inicialmente para el manejo de la neuralgia del trigmino en 1968. El cido Valproico fue usado inicialmente como vehculo de otras sustancias que estaban siendo evaluadas por sus propiedades anticonvulsivantes. Su uso comenz en 1964 y sus propiedades antimanacas se describieron desde 1966. Los ISRS fueron descubiertos a comienzos de los 70s, pero su comercializacin slo se produjo en 1988 con el lanzamiento de la Fluoxetina. En la actualidad, la psicofarmacologa ocupa cada vez ms un lugar preponderante en el manejo de los pacientes con trastornos psiquitricos por la aparicin permanente de nuevos medicamentos psicotrpicos, ms fruto de la ingeniera molecular, que del descubrimiento azaroso de las propiedades de sustancias desconocidas. Contribuyen a la importancia de la psicofarmacologa el desarrollo de tcnicas diagnsticas que estn permitiendo avanzar en el develamiento de las bases biolgicas de la mayora de los trastornos psiquitricos y los avances en la ingeniera gentica, que llevan a la creacin de bancos de datos de estructuras tridimensionales como receptores, enzimas o factores de transduccin de seales, que van a permitir la sntesis de sustancias cada vez ms especficas. Estos avances estn llevando a un cambio de actitud y hbitos teraputicos de la mayora de los especialistas en psiquiatra. Datos de la APA entre 1988 y 1989, muestran que un tercio de los psiquiatras en EUA prescriben medicamentos a por lo menos un 46.7% de sus pacientes ambulatorios, otro tercio entre el 46.7% y 84.6% y el resto a ms del 84.6% de sus pacientes. Este ltimo grupo est compuesto principalmente por psiquiatras jvenes (Thompson, 1992 ; Olfson et al., 1994). Existen mltiples fuentes de informacin sobre los perfiles farmacolgicos de los medicamentos, entre las que se cuentan aquellas financiadas por la industria farmacutica (PLM en Colombia, p.ej.). Sin embargo existen otras publicaciones mucho ms confiables que permiten un acercamiento idneo al tema en cuestin. Vale la pena destacar las monografas que publica anualmente la USP-DI (The United States Pharmacopeia Dispensing Information) desde 1980 en 2 volmenes (Drug Information for the Health Care Provider y Advice for the Patient) (USP-DI, 1997); estas son revisadas por comisiones de especialistas de la FDA. Adicionalmente, un gran nmero de publicaciones mensuales, bimensuales o trimestrales inundan las bibliotecas, ya sea en forma impresa o electrnica. Vale la pena destacar algunas que se caracterizan por su imparcialidad, seriedad y sobre todo, por un comit editorial de reconocido prestigio en el rea de la psicofarmacologa : Psychopharmacology, Psychopharmacology (Berlin), Neuropsychopharmacology, Journal of Clinical Psychopharmacology, Psychopharmacology Bulletin, European Clinical Psychopharmacology, Clinical Therapeutic Pharmacology...

La farmacologa es el estudio de sustancias que ejercen una accin sobre los seres vivos; tales sustancias son llamadas frmacos o principios activos, por ejercer un efecto teraputico en el individuo que las consume. Su estudio tradicionalmente se ha dividido en 2 fases : la farmacocintica y la farmacodinamia, las cuales se analizan a continuacin. La farmacocintica es la ciencia que matemticamente describe el movimiento y curso en el tiempo de un frmaco en fases que comprenden absorcin, distribucin, biotransformacin y excrecin de un medicamento, con el fin de optimizar la farmacoterapia en trminos de seguridad y eficacia. Utiliza varios modelos para explicar el movimiento de una sustancia en el organismo. En el modelo monocompartimental se asume un slo espacio en el que se establece el equilibrio entre lo que entra y lo que sale. Pero los modelos multicompartimentales, a pesar de su mayor complejidad, son los que ms se ajustan a la realidad, pues tiene en cuenta que el medicamento administrado no slo sufre procesos de absorcin y eliminacin, sino tambin el de distribucin a diferentes rganos (Shargel & Andrew, 1993 ; Burgeois, 1995 ; Grebb, 1995 ; Ciraulo et al., 1995 ; Goodman & Gilman, 1996 ; Klassen, 1996).

1. Absorcin:
La absorcin se describe como el movimiento de una sustancia desde el sitio de administracin hasta el sitio donde va a ser medida. Los frmacos que se administran por V.O. se desintegran y disuelven en los jugos gstricos antes de la absorcin (lo que ha sido llamado fase farmacutica). La absorcin oral depende de la

concentracin del frmaco, de su liposolubilidad, del pH intestinal y gstrico, de la motilidad intestinal y del rea de absorcin. Todo frmaco posee propiedades diferentes de desintegracin (conversin a grnulos), disgregacin (en partculas) y disolucin (en iones o molculas), las que dependen tambin del excipiente que acompaa al principio activo. La absorcin propiamente dicha se refiere a la capacidad de un frmaco para difundirse a travs de una serie de membranas y llegar al torrente sanguneo. Las membranas celulares son bicapas lipdicas cuya permeabilidad depende del volumen, la carga elctrica, el coeficiente de particin aceite-agua (liposolubilidad de la sustancia a ser absorbida), el gradiente de concentracin y la temperatura. La difusin a travs de una membrana puede hacerse a travs de un transporte pasivo como en el caso de pequeas molculas solubles en agua que siguen la difusin de sta a travs de pequeos poros y depende del gradiente de concentracin, o a travs de un proceso facilitado por un portador (una protena) que depende de la concentracin, la carga elctrica, el pH y el potencial transmembrana, o por un proceso activo en el que por medio de pinocitosis o de la utilizacin de canales intramembranales dependientes de pH, el principio activo puede acceder al interior de las clulas intestinales y posteriormente al torrente sanguneo. El pH del medio (intestinal o celular), determina la concentracin de las formas inicas y no inicas de una sustancia. A mayor pH, mayor ionizacin de los cidos y a menor pH, mayor ionizacin de las bases (la mayora de los psicofrmacos son bases dbiles). A su vez, los cidos se ubican en mayor concentracin en el medio alcalino y las bases en un medio cido debido a que en tales medios predominaran sus formas inicas las cuales no logran atravesar las membranas (secuestro inico). Las interacciones absortivas resultan en un compromiso de la tasa de absorcin ms que en una disminucin de la cantidad absorbida. La absorcin alterada de un frmaco es importante principalmente para aquellos que son administrados en dosis nica, por pequeos perodos de tiempo o en forma intermitente. Cuando se administran frmacos en forma crnica el efecto en la tasa de absorcin no es tan significativo. La tasa de absorcin de un frmaco determina la rapidez de aparicin (tmx.) y magnitud de los picos de concentraciones plasmticas (Cmx). La va de administracin influye significativamente en la tasa de absorcin, la cual es ms alta con frmacos de administracin intravenosa > va pulmonar > va rectal > va intramuscular (deltoides y vasto externo) > va oral > va subcutnea > va dermatolgica. La absorcin puede determinar la presencia de significativas interacciones medicamentosas. Los anticidos que contienen magnesio y aluminio se une a la Clorpromazina formando un complejo insoluble, disminuyndose la cantidad de principio activo disponible para la absorcin. En una serie de veinte pacientes con dosis estables de Clorpromazina, la administracin simultnea de anticidos redujo la excrecin urinaria de Clorpromazina en un 10% a 45% (Forrest et al., 1970). La administracin oral de hierro tericamente podra reducir la absorcin de varios psicofrmacos. Los psicofrmacos con efectos anticolinrgicos pueden disminuir la motilidad gastrointestinal, incrementado el tiempo de exposicin de los frmacos administrados concomitantemente a la mucosa intestinal y por lo tanto su absorcin (Belknap & Nelson, 1993). La absorcin se describe como el movimiento de una sustancia desde el sitio de administracin hasta el sitio donde va a ser medida. Los frmacos que se administran por V.O. se desintegran y disuelven en los jugos gstricos antes de la absorcin (lo que ha sido llamado fase farmacutica). La absorcin oral depende de la concentracin del frmaco, de su liposolubilidad, del pH intestinal y gstrico, de la motilidad intestinal y del rea de absorcin. Todo frmaco posee propiedades diferentes de desintegracin (conversin a grnulos), disgregacin (en partculas) y disolucin (en iones o molculas), las que dependen tambin del excipiente que acompaa al principio activo. La absorcin propiamente dicha se refiere a la capacidad de un frmaco para difundirse a travs de una serie de membranas y llegar al torrente sanguneo. Dicha difusin puede realizarse por procesos de transporte pasivo (sin consumo de energa), transporte facilitado (a travs de una protena ubicada en la membrana celular, sin consumo de energa) o por transporte activo (a travs de bombas [protenas] que consumen energa en forma de ATP). El principio activo puede acceder al interior de las clulas intestinales y posteriormente al torrente sanguneo. La absorcin alterada de un frmaco es importante principalmente para aquellos que son administrados en dosis nica, por pequeos perodos de tiempo o en forma intermitente. Cuando se administran frmacos en forma crnica el efecto en la tasa de absorcin no es tan significativo. La tasa de absorcin de un frmaco determina la rapidez de aparicin (tmx.) y magnitud de los picos de concentraciones plasmticas (Cmx). La va de administracin influye significativamente en la tasa de absorcin, la cual es ms alta con frmacos de administracin intravenosa > va pulmonar > va rectal > va intramuscular (deltoides y vasto externo) > va oral > va subcutnea > va dermatolgica. La absorcin puede determinar la presencia de significativas interacciones medicamentosas. Los psicofrmacos con efectos anticolinrgicos (antidepresivos tricclicos, Clozapina, Quetiapina, Biperideno,

Benztropina) pueden disminuir la motilidad gastrointestinal, incrementado el tiempo de exposicin de los frmacos administrados concomitantemente a la mucosa intestinal y por lo tanto su absorcin.

2. Biotrasformacin (metabolismo o aclaramiento):


Los xenobiticos son qumicos exgenos, usualmente liposolubles, que requieren ser convertidos en molculas hidrosolubles para eliminarse del organismo. Esto se logra mediante la accin enzimtica de los diferentes tejidos. Sus efectos pueden ser benficos (conversin de profrmacos en frmacos activos) o deletreos (formacin de metabolitos txicos). Cada frmaco puede tener un perfil farmacocintico diferente : La farmacocintica linear no depende de la dosis administradas o de las concentraciones plasmticas alcanzadas por poseer una va metablica no saturable o mltiples vas metablicas, de tal manera que un cambio en la dosificacin produce un cambio proporcional en los niveles plasmticos. En otras palabras, al duplicarse la dosificacin se duplican la Cmx. y el AUC. Por el contrario, la farmacocintica no linear se caracteriza por saturacin del metabolismo o la induccin enzimtica, dependiendo de la dosis administrada o las concentraciones plasmticas (este es el caso de psicofrmacos como la Carbamazepina, la Paroxetina y la Ziprasidona). Dicho de otra manera, los frmacos que son metabolizados en proporcin a la cantidad acumulada en el cuerpo siguen una cintica linear o de primer orden, mientras aquellos donde la misma cantidad es metabolizada por hora, independiente de la dosis administrada, siguen una cintica no linear o de orden cero. La biotrasformacin puede darse a travs de cualquiera de los tejidos corporales, pero existen rganos con una accin metablica predominante, el hgado, los pulmones, el intestino y los riones. La accin metablica genera metabolitos activos o inactivos o transforma profrmacos en compuestos activos a travs de la accin enzimtica de las mitocondrias y microsomas hepticos. Las enzimas que metabolizan xenobiticos se encuentran principalmente en el microsoma (retculo endoplsmico), mitocondrias, citosol, membrana plasmtica o cubierta nuclear del hgado (microsomas > mitocondrias) > pulmn, piel, mucosa nasal, ojo, tracto gastrointestinal > rin, adrenales, pncreas, bazo, corazn, cerebro... Una forma de determinar la tasa metablica de un rgano como el hgado es a travs del aclaramiento, el cual relaciona la concentracin del frmaco con la tasa de eliminacin en un rgano y determina la eficiencia del mismo para remover el frmaco del organismo. El aclaramiento total es la suma de los aclaramientos de diferentes rganos (Cltotal = Clheptico + Clrenal + ...). El aclaramiento es expresado en trminos de volumen (de sangre aclarada) por unidad de tiempo. Para determinarlo :

Cl = b x VD Cl = D / ABC
La biotransformacin a nivel heptico se da por medio de 2 tipos de reaccin: Reaccin de fase I (funcionalizacin): Oxidacin, reduccin e hidrlisis, a travs de la exposicin o introduccin de un grupo funcional (-OH, -NH2, -SH o -COOH). La hidrlisis consiste en la particin de una molcula por la adicin de una de agua. Es llevada a cabo por enzimas como las carboxilesterasas (responsables de la transesterificacin de la cocana en presencia de etanol a etilcocana, un compuesto altamente txico), las peptidasas y las hidrolasas epxido (encargadas del metabolismo del 10,11-epxido de Carbamazepina). La reduccin permite la conversin de sustituyentes nitro (NO2) a grupos amino (-NH2), entre otros. Est conformada por azoreduccin y nitroreduccin (metabolismo del Clonazepam a 7-aminoclonazepam), carbonilreduccin (que convierte el Haloperidol en Haloperidol reducido), disulfidoreduccin (convierte el Disulfiram en un sulfihidrilo), sulfxidoreduccin, N-oxidoreduccin, quinona reduccin y dehalogenacin. La oxidacin es llevada a cabo por enzimas hepticas pertenecientes a la superfamilia de la citocromo P450 (ver ms adelante) y est compuesta por procesos de hidroxilacin, dealquilacin y sulfoxidacin. La hidroxilacin conduce a la adicin de un grupo hidroxilo (-OH) y se utiliza en el metabolismo de psicotrpicos como Alprazolam, Midazolam, Triazolam, desmetildiazepam, barbitricos, Carbamazepina, Fenitona, Desipramina, Imipramina y Propranolol, entre otros. La dealquilacin est relacionada con la remocin de un grupo metil (-CH3) o etil (-CH2-CH3) unido a un tomo de oxgeno (O), nitrgeno (N) o azufre (S) de la molcula. Se utiliza en el metabolismo de Clordiazepxido, Diazepam, Flurazepam, Prazepam, Amitriptilina, Fluoxetina, Imipramina y Sertralina, entre otros. La Clorpromazina sufre un proceso metablico de sulfoxidacin, con la adicin de un oxgeno (O) a un azufre (S). La oxidacin adems, permite la oxidoreduccin de alcoholes por accin de la alcohol deshidrogenasa (ADH) y la acetaldehido deshidrogenasa (ALDH). El etanol se oxida a acetaldehido por la ADH (hgado > pulmn, rin y mucosa gstrica). Una ADH atpica (con predominio de la subunidad b2), capaz de oxidar etanol ms activamente, est presente en un 85% de los orientales vs. un 10% de los occidentales, permitiendo una gran formacin de acetaldehido en los orientales. Sin embargo, un 45% a 53% de los orientales son deficientes en ALDH tipo 2 que permite convertir el acetaldehido

en cido actico llevndolos a experimentar una descarga autonmica similar a la producida tras el consumo de Disulfiram. La nicotina es metabolizada por la ADH en cotinina. Otras enzimas oxidativas son las monoaminoxidasas que permiten la deaminacin oxidativa de aminas primarias a amonio y aldehido. Se encuentran a nivel mitocondrial en el hgado, rin, intestino, plaquetas y tejido neuronal. Son fuente de perxidos (H2O2). La MAO-A metaboliza tiramina, dopamina, noradrenalina, adrenalina, triptamina, serotonina y Haloperidol (convertido a un metabolito piridnico neurotxico). Reaccin de fase II (biosntesis): Se da por enzimas ubicadas en el citosol. Conducen a un incremento de la hidrofilicidad de los xenobiticos facilitando su excrecin por rin o bilis segn sea su tamao (exc. acetilacin y metilacin). Se lleva a cabo mediante la conjugacin con un cido: glucurnido, actico, sulfrico, aminocidos. La glucuronidacin es la va de mayor actividad metabolizadora. Se lleva a cabo en el retculo endoplsmico del hgado, rin, intestino, piel, cerebro, bazo y mucosa nasal. Adems de los xenobiticos son conjugados tambin compuestos endgenos como la bilirrubina, las hormonas tiroideas y esteroideas. La metilacin es una va comn pero menor de biotransformacin de xenobiticos. Tiene la facultad de disminuir la hidrosolubilidad de stos. Utiliza como factor la S-adenosilmetionina (SAMe). Las reacciones de metilacin convierten la SAMe en Sadenosilhomocistena. Tienen como sustrato a catecolaminas y otras aminas aromticas. La catecol-ometiltransferasa (COMT) conduce a la o-metilacin de catecolaminas y se ubica en el citosol ; es codificada por un solo gen que sigue las leyes mendelianas y por ende se aprecia un polimorfismo gentico. La acetilacin permite la biotransformacin de xenobiticos que contienen una amina aromtica (r-NH2) o un grupo hidrazina (R-NH-NH2). Produce metabolitos poco hidrosolubles. La reaccin es catalizada por N-acetiltransferasas (NAT1 y NAT2) que se encuentran en el citoplasma de hepatocitos principalmente. La NAT2 metaboliza frmacos que han sido biotransformados por reacciones de tipo I como Nitrazepam, Clonazepam, Fenelcina, cafena e Isoniazida. Se ha documentado un polimorfismo gentico (un 67% de los latinoamericanos son acetiladores rpidos). Biodisponibilidad: Cantidad de frmaco administrado por va oral, por ejemplo, que alcanza la circulacin sistmica (ms all de la circulacin portal) con respecto a la alcanzada con la va intravenosa (100% de biodisponibilidad) y promedio de la concentracin plasmtica sobre el intervalo de tiempo estudiado. Se calcula por medio de la razn entre el rea bajo la curva (ABC) del preparado oral y el ABC del preparado I.V. Si la razn (f) es igual a 1, se dice que el medicamento tiene completa biodisponibilidad y no sufre alteracin heptica (Greenblatt et al., 1996). El rea bajo la curva (ABC, en ingls AUC), es aquella que se encuentra al correlacionar las concentraciones plasmticas alcanzadas por un frmaco a una dosis determinada a lo largo del tiempo y hace referencia a la cantidad total absorbida. Es tambin un predictor de la concentracin plasmtica en el estado de equilibrio durante la administracin crnica de un frmaco (Nuwer et al., 1990). La biodisponibilidad depende de la presentacin farmacutica, de la desintegracin y disolucin del frmaco, del pH gastrointestinal, de la motilidad gastrointestinal, del estado de la flora intestinal, de la secresin biliar, de la administracin concomitante con alimentos, del efecto de primer paso y de variables tales como la edad, la posicin corporal y la actividad fsica tras la administracin de la sustancia, de la presencia de una patologa cardiovascular (que compromete la perfusin intestinal) y del embarazo. La administracin intramuscular puede ser considerada equivalente a la intravenosa en este contexto (con excepcin de la Fenitona, el Diazepam y el Clordiazepxido) (Greenblatt & Koch-Weser, 1976), pero la gran mayora de los psicofrmacos tienen una biodisponibilidad oral considerablemente menor que la unidad ; esto es debido a una absorcin incompleta (poco frecuente) y a la extraccin presistmica, la cual involucra el metabolismo dado en la mucosa gastrointestinal (por enzimas CYP3A) y el metabolismo de "primer paso" heptico (Thummel et al., 1996). As, el valor f de biodisponibilidad absoluta, sera igual a 1 menos el rango de extraccin, el cual depende del aclaramiento de una dosis intravenosa del frmaco en evaluacin sobre el flujo sanguneo heptico [f = 1 - CLIV / FSH]. Los medicamentos con un alto aclaramiento heptico exhibirn pues una menor biodisponibilidad oral ; tal es el caso para los antipsicticos, ADT, ISRS y algunas BZD como Triazolam y Midazolam. El Diazepam, Desmetildiazepam, Alprazolam y Trazodone, por el contrario, exhibirn poca extraccin presistmica por uno o ambos mecanismos (Greenblatt et al., 1996). El metabolismo se puede saturar y un frmaco prolongar la vida media de otro o disminuirla. El efecto de primer paso se refiere al fenmeno que se presenta despus de la administracin oral de un frmaco en el que un metabolismo parcial o total elimina una cantidad importante de sta durante su primer paso por el hgado. La accin bacteriana en el lumen intestinal, las enzimas de la pared intestinal y el tejido pulmonar contribuyen al

efecto de primer paso. Esto conduce a una disminucin de la biodisponibilidad y a una disminucin de la respuesta teraputica. Citocromo p-450: El sistema enzimtico citocromo P450 (CYP450), es una superfamilia de hemoprotenas con ms de 30 isoformas identificadas en varios tejidos humanos y que participan en el metabolismo de xenobiticos (enzimas xenobiticas ubicadas en el retculo endoplsmico o microsoma) y sustratos endgenos como prostaglandinas, cidos grasos y esteroides (enzimas esteroidognicas ubicadas a nivel mitocondrial). Adems de la metabolizacin de xenobiticos, hormonas esteroideas, cidos . Los xenobiticos son qumicos exgenos, usualmente liposolubles, que requieren ser convertidos en molculas hidrosolubles para eliminarse del organismo. Esto se logra mediante la accin enzimtica de los diferentes tejidos. Sus efectos pueden ser benficos (conversin de profrmacos en frmacos activos) o deletreos (formacin de metabolitos txicos). Cada frmaco puede tener un perfil farmacocintico diferente : Aquellos con farmacocintica linear no ven modificado su perfil farmacocintico cuando se administran a diferentes dosificaciones o cuando se alcanazan diferentes concentraciones plasmticas, ya que poseen una va metablica no saturable o mltiples vas metablicas, de tal manera que un cambio en la dosificacin produce un cambio proporcional en los niveles plasmticos. Por el contrario, aquellos con farmacocintica no linear se caracterizan por la saturacin de su metabolismo o la induccin enzimtica y las dosis administradas o las concentraciones plasmticas alcanzadas afectarn su perfil farmacocintico (este es el caso de psicofrmacos como la Carbamazepina, la Paroxetina y la Ziprasidona). La biotrasformacin puede darse a travs de cualquiera de los tejidos corporales, pero existen rganos con una accin metablica predominante, el hgado, los pulmones, el intestino y los riones. La accin metablica genera metabolitos activos o inactivos o transforma profrmacos en compuestos activos a travs de la accin enzimtica de las mitocondrias y microsomas hepticos. La biotransformacin a nivel heptico se da por medio de 2 tipos de reaccin: [1]. Reaccin de fase I (funcionalizacin): Oxidacin, reduccin e hidrlisis, a travs de la exposicin o introduccin de un grupo funcional (-OH, -NH2, -SH o -COOH). La hidrlisis consiste en la particin de una molcula por la adicin de una de agua. La reduccin permite la conversin de sustituyentes nitro (-NO2) a grupos amino (-NH2), entre otros. La oxidacin es llevada a cabo por enzimas hepticas pertenecientes a la superfamilia de la citocromo P450 (ver ms adelante) y est compuesta por procesos de hidroxilacin, dealquilacin y sulfoxidacin. La hidroxilacin conduce a la adicin de un grupo hidroxilo (-OH), la dealquilacin est relacionada con la remocin de un grupo metil (-CH3) o etil (-CH2CH3) y la sulfoxidacin consiste en la adicin de un oxgeno (O) a un azufre (S). Otras enzimas oxidativas son las monoaminoxidasas que permiten la deaminacin oxidativa de aminas primarias a amonio y aldehido. Se encuentran a nivel mitocondrial en el hgado, rin, intestino, plaquetas y tejido neuronal. Son fuente de perxidos (H2O2). [2]. Reaccin de fase II (biosntesis): Se da por enzimas ubicadas en el citosol. Conducen a un incremento de la hidrofilicidad de los xenobiticos facilitando su excrecin por rin o bilis segn sea su tamao (exc. acetilacin y metilacin). Se lleva a cabo mediante la conjugacin con un cido: glucurnido, actico, sulfrico, aminocidos. [3]. Biodisponibilidad oral: Cantidad de frmaco administrado que alcanza la circulacin sistmica (ms all de la circulacin portal) con respecto a la alcanzada con la va intravenosa (100% de biodisponibilidad). Se calcula por medio de la razn entre el rea bajo la curva (ABC) del preparado oral y el ABC del preparado I.V. Si la razn (f) es igual a 1, se dice que el medicamento tiene completa biodisponibilidad y no sufre transformacin heptica. El rea bajo la curva (ABC, en ingls AUC), es aquella que se encuentra al correlacionar las concentraciones plasmticas alcanzadas por un frmaco, a una dosis determinada, a lo largo del tiempo y hace referencia a la cantidad total absorbida. Es tambin un predictor de la concentracin plasmtica en el estado de equilibrio durante la administracin crnica de un frmaco. La biodisponibilidad depende de la presentacin farmacutica, de la desintegracin y disolucin del frmaco, del pH gastrointestinal, de la motilidad gastrointestinal, del estado de la flora intestinal, de la secresin biliar, de la administracin concomitante con alimentos, del efecto de primer paso y de variables tales como la edad, la posicin corporal y la actividad fsica tras la administracin de la sustancia, de la presencia de una patologa cardiovascular (que compromete la perfusin intestinal) y del embarazo. La gran mayora de los psicofrmacos tienen una biodisponibilidad oral considerablemente menor que la unidad ; esto es debido a una absorcin incompleta (poco frecuente) y a la extraccin presistmica, la cual involucra el metabolismo dado en la

mucosa gastrointestinal (por enzimas CYP3A4) y el metabolismo de "primer paso" heptico por diferentes enzimas. Los medicamentos con un alto aclaramiento heptico exhibirn una menor biodisponibilidad oral ; tal es el caso de los antipsicticos, ADT (antidepresivos tricclicos), ISRS (inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina) y algunas BZD (benzodiacepinas) como Triazolam y Midazolam. El efecto de primer paso se refiere al fenmeno que se presenta despus de la administracin oral de un frmaco en el que un metabolismo parcial o total elimina una cantidad importante de ste durante su primer paso por el hgado. La accin bacteriana en el lumen intestinal, las enzimas de la pared intestinal y el tejido pulmonar contribuyen al efecto de primer paso. Esto conduce a una disminucin de la biodisponibilidad y eventualmente, a una disminucin de la respuesta teraputica. [4]. Citocromo p-450: El sistema enzimtico citocromo P450 (CYP450), es una superfamilia de hemoprotenas con ms de 30 isoformas identificadas en varios tejidos humanos y que participan en el metabolismo de xenobiticos y sustratos endgenos como prostaglandinas, cidos grasos y esteroides. Sin embargo, las enzimas de la CYP450 tambin pueden dar origen a metabolitos txicos y carcinognicos. Siete de estas enzimas tienen relevancia teraputica por ser las responsables del metabolismo de la mayora de los frmacos. Las isoenzimas CYP450 representan uno de los ms importantes sistemas de defensa presentes desde los orgenes de los ancestros del hombre que las desarrollaron evolutivamente con el fin de protegerse contra xenobiticos potencialmente peligrosos a los cuales se exponan rutinariamente en su hbitat. El trmino P450 se basa en la identificacin de unas protenas hepticas que contienen hem (la misma estructura que posee la hemoglobina), el cual produce un pico espectrofotomtrico en 450 nm. Las enzimas del sistema CYP450 se designan con un nmero arbigo [para identificar 12 familias], una letra [para identificar las subfamilias] y otro nmero arbigo [para identificar al producto gentico nico]. Las familias de CYP comparten el 40% a 55% del material gentico. Las subfamilias comparten ms del 55%. Entre las isoformas ms abundantes en los microsomas hepticos estn : CYP3A (28.8%), CYP2C (18.2%), CYP1A2 (12,7%), CYP2E1 (6.6%), CYP2A6 (4%), CYP2D6 (1.5%) y CYP2B6 (0.2%). Entre las ms importantes asociadas al metabolismo heptico de frmacos estn : CYP1A2, CYP2C9/10, CYP2D6 y CYP3A4. Las reacciones metablicas catalizadas por la citocromo p450 muestran una marcada variabilidad interindividual y, algunas veces, intraindividual, llevando a grandes diferencias en los niveles plasmticos en estado de equilibrio que alcanzan diferentes sujetos con dosis similares. Una mutacin gentica o la inhibicin en la expresin o actividad de una enzima CYP puede llevar a toxicidad o a una exagerada respuesta farmacolgica. Una duplicacin del gen o la induccin de la sntesis o estimulacin de una enzima CYP conducen a una disminucin del efecto teraputico. Adicionalmente, los frmacos, alimentos (espinacas, carnes asadas al carbn), consumo de drogas (alcohol, cigarrillo) o enfermedades (hipo e hipertiroidismo, diabetes, estados inflamatorios), pueden alterar el funcionamiento de las enzimas CYP450. Para determinar las enzimas involucradas en el metabolismo de los diferentes frmacos y su perfil inhibitorio hacia las mismas, se han desarrollado mtodos in vitro. La extensin y el mecanismo de inhibicin (competitivo o no competitivo) puede ser evaluado por parmetros de inhibicin como la constante de inhibicin (Ki) o la mitad de la mxima concentracin inhibitoria (IC50). Sin embargo, la evaluacin de la tecnologa disponible y la interpretacin de los resultados obtenidos puede ser difcil. La comparacin de las Ki fuera del contexto del modelo in vitro es de valor limitado. Teniendo en cuenta que muchas vas metablicas son mediadas por ms de una enzima CYP, es preciso determinar la contribucin relativa de cada enzima para predecir el grado de interaccin con los inhibidores de las CYP. A menudo se observa que el metabolismo es llevado a cabo por dos o ms enzimas, una de ellas con alta afinidad por el compuesto pero de baja capacidad, y otra de baja afinidad pero alta capacidad. La CYP3A3/4 parece ser la enzima que realiza este ltimo papel. Los estudios in vivo proporcionan un acercamiento ms fidedigno al proceso metablico de un compuesto, ya que permite incluir un gran nmero de variables de tipo farmacocintico, gentico y comportamental (hbitos de consumo de alimentos u otras sustancias). La interaccin frmaco-frmaco a nivel de su metabolismo (CYP450) es particularmente relevante en aquellos pacientes tratados con varios frmacos (especialmente si tienen la propiedad de inhibir mltiples vas metablicas), en ancianos y debilitados o con enfermedad heptica o renal, o cuando se utilizan frmacos con una va nica de metabolizacin. El potencial de la interacciones metablicas se incrementa cuando la terapia farmacolgica es iniciada, incrementada, interrumpida o descontinuada. Bajo condiciones clnicas tpicas, las mejores estrategias para reducir el riesgo de las interacciones metablicas incluyen : 1) usar el menor nmero de frmacos y las dosis eficaces ms bajas ; 2) indagar por sensibilidad a ciertas clases de frmacos como ADTs o antipsicticos (CYP2D6), antihistamnicos, macrlidos o triazolobenzodiacepinas (CYP3A3/4), Warfarina (2C9) o Diazepam (CYP2C19), o por el consumo de cafena o cigarrillo (CYP1A2) ; 3) considerar la posibilidad de

interaccin frmaco-frmaco cuando el paciente experimente eventos adversos o se aprecie un cambio en sus signos vitales, tras la adicin de un nuevo frmaco ; 4) monitorear los frmacos a travs de la determinacin de niveles plasmticos y 5) evaluar el estado renal, heptico o cardaco durante las evaluaciones iniciales para permitir una adecuada valoracin de los cambios venideros.

3. Distribucin:
Es la medida del espacio disponible en el organismo (ms all del compartimiento plasmtico) para albergar el frmaco. En otras palabras, determina el volumen que ocupara el frmaco si la cantidad total en el organismo estuviera a igual concentracin que en el plasma. Se habla de volumen de distribucin aparente (VD), ya que los datos obtenidos a travs de las frmulas matemticas no corresponden a valores reales sino a valores hipotticos que permiten comprender el grado de distribucin del frmaco a los tejidos. El volumen de distribucin se disminuye si el frmaco se une fuertemente a las protenas plasmticas (UAP), lo que lo retiene en el espacio vascular (VD = 0.06 Lt/kg.). Si se presenta un paso a travs del endotelio capilar pero no de las membranas celulares, en este caso por baja UAP, pero baja liposolubilidad, la distribucin alcanza el espacio intercelular nicamente (VD = 0.2 Lt/kg.). Cuando el frmaco logra atravesar las membranas celulares y es captado por los tejidos, el volumen de distribucin es tan amplio que los valores se consideran "sobrestimados" (VD > 1 Lt /kg.). En caso de frmacos con alta UAP y VD elevados, la constante de afinidad por las primeras debe ser bajo. Todos los psicofrmacos son bases dbiles altamente liposolubles que tienen un alto volumen de distribucin debido a su capacidad de atravesar la barrera hematoenceflica. La determinacin del volumen de distribucin de un frmaco se obtiene mediante la razn de su cantidad administrada o dosis (D) y su concentracin plasmtica inicial (Co), si se utiliza un modelo monocompartimental [VD = D/Co], o mediante la razn entre el aclaramiento renal (Cl) y la pendiente de la fase de eliminacin (b) [VD = Cl/b] si el modelo es bicompartimental. Los frmacos viajan libremente en el plasma o unidas a protenas (albmina para frmacos cidos y alfa glicoprotenas para los bsicos). Los frmacos libres (fraccin libre) se distribuyen a los tejidos por medio de la difusin, la cual depende de la concentracin del frmaco, del coeficiente de difusin, de las caractersticas de la membrana y la tasa de perfusin de cada tejido {adrenales (550 ml/100 gr./min.) > riones (450) > tiroides (400) > hgado (95) > intestinos (75) > corazn [en estado basal] (70) > cerebro (55)}. La acumulacin del frmaco depende de la tasa de perfusin y de la afinidad del tejido por el frmaco. La UAP es un proceso reversible (enlaces como puentes de hidrgeno o fuerzas de Van der Waals) o irreversible (enlaces covalentes). El frmaco que est unido a la protena es usualmente inactivo. La UAP est determinada por la concentracin y las propiedades del frmaco, la calidad y cantidad de protena, la constante de asociacin frmaco-protena, las interacciones medicamentosas (competicin o alteracin de la afinidad de la protena) y la condicin fisiopatolgica del paciente. La Warfarina, la cual se une ampliamente a protenas, puede ser desplazada por psicofrmacos que se unan a ellas, como antidepresivos (exc. Venlafaxina) y benzodiacepinas. Sin embargo, en la prctica el efecto de tal interaccin parece ser de poca significancia en pacientes jvenes saludables, ya que la Warfarina desplazada es sometida rpidamente a metabolizacin y distribucin tisular, mantenindose una fraccin libre estable. La UAP aumenta la duracin del efecto, pues la sustancia unida no sufre procesos de filtracin glomerular y se libera a medida que se aclara la que est en forma de fraccin libre. La albmina se encuentra en concentraciones de 35 a 50 gr./Lt., tiene una vida media de 18 das y tiene preferencia por frmacos cidos (aniones). La alfa-glicoprotena tiene preferencia por frmacos bsicos como los psicofrmacos (aniones) y se encuentra a concentraciones de 0.4 a 1 gr./Lt., pero por ser un reactante de fase aguda exhibe una gran variabilidad intraindividual en sus niveles plasmticos, incrementndose con situaciones de estrs como episodios depresivos o psicticos, conduciendo a una disminucin de la fraccin libre y de la eficacia de antidepresivos o antipsicticos (Ereshefsky et al., 1986). Las lipoprotenas (especialmente cuando se satura la albmina), las inmunoglobulinas y los eritrocitos son tambin capaces de unirse a frmacos. La unin a los glbulos rojos est en relacin inversa a la unin a la albmina. La albmina se une tambin a la bilirrubina, las hormonas, los cidos grasos, al triptfano... y es responsable de la presin osmtica que mantiene el volumen intravascular. La distribucin es inicialmente mayor en corazn, riones y encfalo (dependiendo de la capacidad del medicamento de atravesar la barrera hematoenceflica [ver ms adelante], del flujo sanguneo cerebral y de la afinidad por receptores cerebrales), y menor en msculo y tejido graso; pero luego, la redistribucin equilibra la concentracin en todos los tejidos. La enfermedad heptica (que conduce a una menor sntesis de protenas y a una menor calidad de la protena), el catabolismo proteico (en caso de trauma o ciruga), la distribucin de lquidos hacia el espacio extracelular (en caso de quemaduras) y la enfermedad renal, son factores que disminuyen la concentracin de protenas plasmticas y permite niveles de

fraccin libre mucho mayores, trayendo como consecuencia un mayor riesgo de toxicidad. La enfermedad renal terminal, por ejemplo, puede alterar la UAP del Diazepam (de un 99% a un 94%), del Oxazepam (95% a 88%), del Pentobarbital (66% a 59%), del fenobarbital (55% a concentraciones muy bajas), de la Fenitona (90% a 80%), del Tiopental (72% a 44%), del triptfano (75% a valores muy bajos) y del cido Valproico (85% a menos). Sin embargo la UAP de la Clorpromazina (98%), de la Desipramina (92%), de la Maprotilina (90%), la Imipramina (95%), Pimozide (98%), Haloperidol (95%) o Nortriptilina (94%), no se ven afectadas, ya que los niveles de alfa-glicoprotenas permanecen ms estables (Shargel & Andrew, 1993). Barrera hematoenceflica : La barrera hematoenceflica (BHE) se encuentra en todos los vertebrados y desde el primer trimestre de gestacin en la especie humana. Se caracteriza por la presencia de uniones estrechas entre las clulas epiteliales de los capilares cerebrales, los cuales carecen por lo tanto de poros. Adicionalmente se encuentran prolongaciones de los astrocitos que cubren completamente la red de capilares cerebrales con excepcin de algunos sitios como la hipfisis, la glndula pineal y el plexo coroides. Esto impide el paso de pequeas molculas, pptidos y frmacos que logran penetrar a otros tejidos. Las sustancias liposolubles de bajo peso molecular o aquellas que presentan afinidad por mecanismos transportadores localizados en la BHE, logran acceder al parnquima cerebral. Las caractersticas morfolgicas del endotelio capilar cerebral son debidas a factores trficos (pptidos) producidos por los astrocitos. Esto pudo demostrarse ante el hallazgo que capilares del msculo de rata adquiran las caractersticas de la BHE al ser puestos en contacto con tejido cerebral. Para el transporte de sustancias no liposolubles o de gran tamao el endotelio utiliza varios mecanismos. El transporte mediado por un transportador permite el acceso de la glucosa al cerebro y de nutrientes como el cido lctico, colina, arginina, adenosina o adenina y de hormonas tiroideas. Estos transportadores pueden ser regulados por caractersticas medioambinetales como el incremento o la disminucin de la glucosa, p.ej. (down-regulation o up-regulation respectivamente). Estos transportadores poseen las caractersticas de saturabilidad, estereoespecificidad, competicin e inhibicin o induccin propias de otros sistemas similares. El transporte mediado por receptor permite el transporte de pptidos circulantes como la insulina (transcitosis), la activacin de seales intracelulares o la alteracin de la permeabilidad a nutrientes, agua o protenas plasmticas. El transporte mediado por protenas plasmticas permite la interaccin de stas con el endotelio capilar el cual induce cambios conformacionales transitorios en el sitio de unin del ligando modificando su constante de disociacin (KD). Esto ha conducido a la revaluacin de modelos farmacocinticos que sostienen que slo la fraccin libre puede ser transportada a travs de la membrana. Se han definido varias estrategias para la administracin de frmacos no liposulubles al tejido cerebral. Algunas son invasivas como la infusin carotdea de un medio hipertnico (glucosa) o la infusin intraventricular (de poca eficacia pues el frmaco es rpidamente derivado al seno venoso sin ingreso al parnquima cerebral). La terapia con liposomas, profrmacos liposolubles o formacin quimrica de dos pptidos (uno con alta solubilidad) por un enlace covalente, parecen ser promisorias (Pardridge, 1988). Es la medida del espacio disponible en el organismo (ms all del compartimiento plasmtico) para albergar el frmaco. En otras palabras, determina el volumen que ocupara el frmaco si la cantidad total en el organismo estuviera a igual concentracin que en el plasma. Se habla de volumen de distribucin aparente (VD), ya que los datos obtenidos a travs de las frmulas matemticas no corresponden a valores reales sino a valores hipotticos que permiten comprender el grado de distribucin del frmaco a los tejidos. El volumen de distribucin se disminuye si el frmaco se une fuertemente a las protenas plasmticas (UAP), lo que lo retiene en el espacio vascular (VD = 0.06 Lt/kg.). Si se presenta un paso a travs del endotelio capilar pero no de las membranas celulares, en este caso por baja UAP, pero baja liposolubilidad, la distribucin alcanza el espacio intercelular nicamente (VD = 0.2 Lt/kg.). Cuando el frmaco logra atravesar las membranas celulares y es captado por los tejidos, el volumen de distribucin es tan amplio que los valores se consideran "sobrestimados" (VD > 1 Lt /kg.). Todos los psicofrmacos son bases dbiles altamente liposolubles que tienen un alto volumen de distribucin debido a su capacidad de atravesar la barrera hematoenceflica. Los frmacos viajan libremente en el plasma o unidas a protenas (albmina para frmacos cidos y alfa glicoprotenas para los bsicos). El frmaco que est unido a la protena es usualmente inactivo. La UAP est determinada por la concentracin y las propiedades del frmaco, la calidad y cantidad de protena, la constante de asociacin frmaco-protena, las interacciones medicamentosas (competicin o alteracin de la afinidad de la protena) y la condicin fisiopatolgica del paciente. La UAP aumenta la duracin del efecto, pues la sustancia unida no sufre procesos de filtracin glomerular y se libera a medida que se aclara la que est en forma de fraccin libre. Sin embargo, en la prctica el efecto de tal

interaccin parece ser de poca significancia en pacientes jvenes saludables, ya que el frmaco desplazado es sometido rpidamente a metabolizacin y distribucin tisular, mantenindose una fraccin libre estable. La distribucin es inicialmente mayor en corazn, riones y encfalo (dependiendo de la capacidad del medicamento de atravesar la barrera hematoenceflica [ver ms adelante], del flujo sanguneo cerebral y de la afinidad por receptores cerebrales), y menor en msculo y tejido graso; pero luego, la redistribucin equilibra la concentracin en todos los tejidos. La enfermedad heptica (que conduce a una menor sntesis de protenas y a una menor calidad de la protena), el catabolismo proteico (en caso de trauma o ciruga), la distribucin de lquidos hacia el espacio extracelular (en caso de quemaduras) y la enfermedad renal, son factores que disminuyen la concentracin de protenas plasmticas y permite niveles de fraccin libre mucho mayores, trayendo como consecuencia un mayor riesgo de toxicidad. Barrera hematoenceflica : La barrera hematoenceflica (BHE) se encuentra en todos los vertebrados y desde el primer trimestre de gestacin en la especie humana. Se caracteriza por la presencia de uniones estrechas entre las clulas epiteliales de los capilares cerebrales, los cuales carecen por lo tanto de poros. Adicionalmente se encuentran prolongaciones de los astrocitos que cubren completamente la red de capilares cerebrales. Esto impide el paso de pequeas molculas, pptidos y frmacos. Las sustancias liposolubles de bajo peso molecular o aquellas que presentan afinidad por mecanismos transportadores localizados en la BHE, son las nicas que logran acceder al parnquima cerebral.

4. Excrecin:
Comprende varias vas: Renal: Filtracin glomerular (principalmente fraccin libre), secrecin tubular (transporte activo a nivel del tbulo contorneado proximal), reabsorcin tubular, depuracin o aclaramiento [clearance] (medida del frmaco excretado por unidad de tiempo = entre 0 y 650 ml/min.). Biliar: Eliminacin por heces o reabsorcin en intestino delgado (circulacin enteroheptica). Otras: Lctea, sudor, saliva, lgrimas. A comienzos del S. XX se afirmaba que el transporte (secresin tubular) se daba en un slo sentido. Dese 1949 se discuti la posibilidad de que los compuestos orgnicos secretados pudiesen estar sujetos a reabsorcin. Finalmente se concluy que el transporte en ambas direcciones dependa de la difusin pasiva de elementos no ionizados y por lo tanto del pH (el cual si es elevado altera la eliminacin de las bases dbiles como los psicotrpicos), mientras la secresin tena un mecanismo activo para cidos y bases orgnicas dbiles. Adems de la filtracin glomerular, los cidos y bases dbiles sufren un proceso de secresin en el tbulo contorneado proximal que requiere energa, es susceptible a inhibicin metablica, tiene una capacidad limitada de transporte, es utilizado por varias sustancias (competitivo) y puede ser inhibido por agentes farmacolgicos. La difusin pasiva, en cambio, depende del gradiente de concentracin de especies no polares determinado por el pH urinario, la tasa de flujo urinario y el flujo sanguneo renal. La difusin pasiva es el mecanismo utilizado para la reabsorcin, la cual suele darse en una porcin del tbulo distal a la secresin. La reabsorcin de partculas cargadas (iones) se produce a travs de poros paracelulares permeables al agua y otras sustancias de bajo peso molecular. Existen mecanismo secretores para cidos y bases orgnicas que no dependen del pH ni de la polaridad de las sustancias. Para frmacos que siguen una cintica de primer orden, el tiempo que toman para que sus niveles plasmticos disminuyan en un 50% se ha denominado vida media (t1/2). Este parmetro permite establecer algunas veces la dosificacin adecuada de un frmaco (con cintica de primer orden o declinacin exponencial de los N.P. que significa que la tasa de eliminacin es proporcional a la cantidad de frmaco en el cuerpo). Es un indicador del tiempo necesario para alcanzar el estado de "meseta o equilibrio" despus de iniciado un tratamiento y permite conocer el tiempo necesario para la remocin de un principio activo. La t1/2 se calcula dividiendo el logaritmo natural de 2 (0.693) por la pendiente de la fase de eliminacin (b) [t1/2 = 0.693/b]. El estado de meseta (o los niveles plasmticos en estado de equilibrio) es aqul que se presenta cuando las concentraciones plasmticas se vuelven estables. Un 50% de la eventual concentracin en estado de equilibrio se alcanza con una vida media, 90% con 3.3 vidas medias y ms de un 97% con 5 vidas medias. Los niveles plasmticos en estado de equilibrio dependen de la biodisponibilidad y el metabolismo de un frmaco, pero no de sus distribucin. En cambio, la vida media es influenciada tanto por el metabolismo como por la distribucin. As,

en sujetos de edad, donde la proporcin de grasa corporal es ms alta, el estado de meseta es similar al de los adultos jvenes, pero la vida media suele ser mayor con la misma dosis. Mecanismo de accin y efectos de la interaccin frmaco-rgano blanco que conducen a un efecto teraputico y a los efectos secundarios. Hasta el S.XIX, la teraputica se basaba en la administracin de extractos derivados de plantas sin juicio racional alguno sobre el efecto que los mismos producan en el organismo. Esta confianza en los productos naturales prosper hasta los aos 20s cuando los primeros compuestos sintticos fueron introducidos. Paul Ehrlich insista en que la accin de los frmacos debera conocerse en trminos de interacciones qumicas entre los frmacos y los tejidos. Desafortunadamente el empirismo clnico y la prctica de los principios homeopticos de Hahnemann (lo similar cura lo similar y la actividad se incrementa con la dilucin) siguen teniendo vigencia hoy en da. Virchow en el siglo XIX afirmaba : "La teraputica es un estado emprico llevado a cabo por doctores y clnicos prcticos, y es por medio de una combinacin con la fisiologa que ella puede llegar a ser una ciencia". Las molculas farmacolgicas deben ejercer un efecto en uno o ms constituyentes celulares para producir una respuesta farmacolgica. En muchos casos se requiere que las molculas no sean uniformemente distribuidas en todo el organismo y que se unan a constituyentes particulares de las clulas. El conocimiento de estas interacciones particulares es la esencia de la farmacodinamia. En la interaccin de los frmacos participan cuatro tipos de protenas reguladoras : enzimas, molculas transportadoras, canales inicos y receptores. Durante la fase farmacocintica se describi la interaccin con las clulas absortivas, protenas plasmticas y las enzimas hepticas. El mecanismo de accin de los diferentes frmacos puede determinarse a travs de trabajos de experimentacin in vitro e in vivo, en tejidos animales o humanos. Los avances en la biologa molecular y las tcnicas de neuroimgenes han permitido ir conociendo la forma como se comportan los diferentes psicofrmacos ante su sitio de interaccin. Inicialmente, por ejemplo, los receptores eran clasificados segn su interaccin con un ligando radiomarcado. Hoy se cuentan con tcnicas de clonacin molecular que permiten conocer la secuencia aminoacdica de los receptores y protenas intracelulares y conocer con ms detalle la presencia de subtipos de receptores con diferentes funciones. La International Union of Pharmacological Sciences (IUPHAR) es el organismo conformado por un grupo de expertos que definen la clasificacin de los receptores de acuerdo a su perfil farmacolgico, molecular y bioqumico.

1. Comportamiento de los receptores :


Comportamiento intrnseco : Se refiere a las propiedades bsicas del receptor (R) segn sus diferentes estados conformacionales (activo [Ra] o inactivo [Ri]). Los receptores metabotrpicos tienen una proclividad a interactuar espontneamente con muchas protenas G (vide infra) sin necesidad de acoplarse a un ligando, produciendo una respuesta con activacin de sistemas de transduccin intracelular (los receptores opioides pueden formar complejos con GO, Gi2 y Gi3 en clulas gliales). Los frmacos pueden alterar ese comportamiento intrnseco. Si un frmaco (F) tiene una afinidad selectiva por Ri, disminuir la actividad espontnea del receptor (Kenakin, 1996). Comportamiento interactivo : Se refiere al efecto de la interaccin entre un receptor transfectado y una clula diferente a la de su origen. Se presentan efectos de la clula sobre el receptor que modifican su capacidad de interactuar con un ligando (frmaco). Esto se debe a la ausencia de una protena G apropiada para su actividad o una estequeometra aberrante de la misma. Interaccin ligando-receptor : Hace referencia a los cambios que se suscitan en un receptor o en el sistema transduccional de una clula tras la interaccin del receptor con un ligando especfico. La interaccin puede darse a travs de enlaces inicos, puentes de hidrgeno, fuerzas de Van der Waals, interacciones hidrfobas o enlaces covalentes. Varios modelos han sido propuestos para describir matemticamente esa interaccin, todos ellos basados en la observacin de que dicha interaccin tiende a equilibrarse con el tiempo, encontrndose una proporcin entre receptores y ligandos en forma disociada y en forma asociada que depender de sus concentraciones. La constante de equilibrio (KA) define una proporcin igual a 1 en la que el 50% de los receptores estn ocupados por el ligando. La interaccin del ligando por el receptor tambin depende de su afinidad, siendo la KA ms baja a mayor afinidad. El nmero total de sitios de unin o receptores (Bmx) (pmol/mg) puede ser determinado a partir de la KA y la concentracin de frmaco unido (Fu) y no unido (Fnu) por la ecuacin de Langmuir:

Bmx = Fu x KA + Fu

Fnu
Hasta 1957 se utiliz el modelo clsico para explicar la interaccin entre un frmaco y un receptor: F + R FR. Este modelo sin embargo, es insuficiente porque desconoce la participacin de la protena G (G) en el comportamiento de los receptores metabotrpicos y porque desconoce el acoplamiento espontneo del receptor con la protena G. Terry Kenakin a propuesto recientemente un modelo (el complejo cbico ternario) para determinar la interaccin de un ligando con un receptor metabotrpico. El modelo permite establecer el efecto del ligando en el receptor dependiendo de su comportamiento intrnseco (I.). Tambin permite establecer el efecto de la protena G en la activacin del receptor (II.) y finalmente, permite determinar el efecto del ligando en la unin del receptor a la protena G (III.). As, se logran determinar diferentes constantes de afinidad que darn cuenta de la eficacia de un frmaco en un rgano blanco (Kenakin, 1996) [FIG 2].

2. Eficacia de los frmacos :


El concepto de eficacia no se refiere slo a la propiedad de un frmaco para promover una respuesta fisiolgica "positiva" ; es la propiedad del frmaco que modifica la subsecuente interaccin de los receptores con otras protenas de membrana (un cambio en el estado del complejo RG). Existen tres tipos de eficacia o respuesta ante la interaccin de un frmaco con un receptor, recientemente definidas. Un frmaco agonista positivo puede ser antagonista o agonista inverso dependiendo del sistema celular en el que se encuentren (Kenakin, 1996): Eficacia de orden "cero" : atribuida al efecto de un antagonista neutral. Un -antagonista neural no modifica en forma alguna las proporciones de Ri y de Ra, ni altera la interaccin del receptor con la protena G (FRG = RG), pero bloquea los efectos de un agonista (desplaza la curva efecto-concentracin a la derecha ; en otras palabras, para encontrar el mismo efecto se debe haber una mayor concentracin del agonista positivo). Previo al descubrimiento del vide infra, muchos frmacos eran catalogados como antagonistas en virtud de su falta de eficacia en sistemas quiescentes (no constitucionalmente activos). Ahora, muchos antagonistas (como los b-bloqueadores y los antipsicticos (bloqueadores de receptores D2 y/o D4) deben ser clasificados ahora como agonistas inversos cuando provocan cambios en un sistema receptor constitutivamente activo sin ser agonistas positivos. Existen varios tipos de antagonismo : 1) competitivo reversible, en el que la tasa de disociacin del antagonista es lo suficientemente alta para que la adicin de un agonista conduzca a un nuevo equilibrio ; 2) competitivo irreversible, cuando el antagonista se disocia lentamente o nada del receptor al ser administrado un agonista. En este caso los antagonistas poseen grupos reactivos que forman enlaces covalentes con el receptor (p.ej. IMAOs no selectivos) ; 3) no competitivo, cuando el antagonista bloquea algn punto de la cadena de eventos que conducen a la produccin de una respuesta por accin de un agonista. Eficacia positiva : aquella dada por un agonista positivo que interacta con los mecanismos de amplificacin para alcanzar un cambio observable. Claro est que la no observacin de ese cambio no indica siempre prdida de eficacia y puede ser debida a que el sistema es inadecuado para observarla. Un agonista positivo es aqul que puede favorecer el cambio conformacional del receptor de Ri a Ra, permitiendo un acople a otras protenas G (RaG) y el incremento de aKF. El agonismo puede ser selectivo o no dependiendo de la capacidad del agonista para dirigir el "trfico" de seales hacia una protena G especfica o no. El agonismo positivo puede ser total o parcial dependiendo de la afinidad del frmaco por el complejo RaG y de su capacidad para iniciar los cambios transduccionales que lleven a la respuesta esperada. Eficacia negativa : debida al efecto de agonistas inversos en sistemas de receptores constitutivamente activos (vide infra) (RaG). Un agonista inverso provocar una disminucin de la actividad constitutiva del complejo RaG. El agonismo inverso, al igual que el positivo, tambin puede ser bloqueado por antagonistas neutrales. El descubrimiento de la actividad constitutiva sugiere una posibilidad etiolgica para entidades psiquitricas como la esquizofrenia, donde el incremento de receptores D4 puede dar cuenta de un vide infra mayor que en sujetos sanos y explicara la eficacia de los antipsicticos atpicos, los cuales no deberan considerarse entonces como bloqueadores dopaminrgicos, sino como agonistas inversos de los receptores D4. Esto tambin abre la posibilidad de que se presente un "up-regulation" de estos receptores y por lo tanto una disminucin de la eficacia negativa, efecto que an no se ha demostrado con Clozapina y afines. 3. Efectos adversos e interacciones medicamentosas (Nierenberg & Cole, 1991): La accin de los diferentes frmacos no es slo de tipo teraputico; muchos de ellos poseen interacciones con otros receptores o sitios de accin que dan lugar a la aparicin de efectos secundarios no deseables, muchas veces

intolerables, y que obligan a la suspensin o cambio del plan teraputico. Una reaccin adversa puede ser definida como una reaccin a un frmaco o a una combinacin de frmacos que no era esperada, potencialmente peligrosa y que puede presentarse incluso a dosis teraputicas. Cuando las reacciones son esperables se denominan efectos colaterales, no siendo siempre indeseables. Las dosis elevadas (muchas veces injustificadas) suelen ser la primera causa de aparicin de efectos adversos. Hasta un 75% de los efectos adversos son relacionados con las dosis y son tericamente prevenibles (Melmon, 1971). La politerapia y los tratamientos prolongados tambin contribuyen a una mayor presentacin de efectos adversos. Los grupos de pacientes susceptibles est constituido por ancianos, nios, embarazadas (en especial litio y anticonvulsivantes), pacientes con enfermedad sistmica o trauma encefalocraneano, presencia de estresores psicosociales y presencia de una enfermedad psiquitrica asociada a la que ha requerido el tratamiento (Gerner, 1993). A pesar de las mltiples publicaciones sobre los efectos adversos de cualquier frmaco y de la determinacin de sus niveles de toxicidad en estudios de animales (ndice teraputico), la incidencia de efectos adversos no puede ser prevista con precisin en un individuo, pues dependen en buena medida del grado de susceptibilidad del paciente debido a las caractersticas inmunolgicas particulares y al polimorfismo gentico que determina las diferencias observadas entre los individuos en el metabolismo de un frmaco (reacciones idiosincrsicas). Algunos de los efectos adversos ms comunes son causados por el bloqueo de los receptores muscarnicos o de otros receptores monoaminrgicos y muchas interacciones medicamentosas de tipo farmacodinmico pueden explicarse por la accin sobre sistemas similares u opuestos (Richelson, 1991 ; Grebb, 1995): Por bloqueo muscarnico: Boca seca, visin borrosa (por la cicloplejia que lleva a midriasis), retencin urinaria, constipacin, delirium, disturbios eyaculatorios, glaucoma, taquicardia sinusal, hipertermia... Los efectos anticolinrgicos de la Atropina o la Benztropina pueden ser potenciados por la administracin de ADT. El sndrome colinrgico puede presentarse si varios de estos medicamentos son utilizados concomitantemente. Los sntomas pueden incluir delirium, retencin urinaria, hipertensin, taquicardia, hipertermia, disminucin de la salivacin, sudoracin disminuida y reduccin del peristaltismo. La administracin de Fisostigmina, un medicamento que inhibe las colinestrasas, incrementa la concentracin de acetilcolina y disminuye el bloqueo muscarnico. Desafortunadamente la Fisostigmina puede causar asistolia, especilamente si en el EKG se aprecia un bloqueo cardaco o un QRS prolongado (Pentel & Peterson, 1986). Por bloqueo dopaminrgico (D2): Hiperprolactinemia, disfuncin menstrual, disfuncin sexual, acatisia, distona, parkinsonismo, discinesia tarda, sndrome neurolptico maligno. El efecto antagonista dopaminrgico (o agonista inverso) de los antipsicticos puede ser contrarrestado con la administracin de dopaminrgicos como Levodopa. Por bloqueo alfa1-adrenrgico: Mareo (predisposicin a cadas y eventuales fracturas o hematomas subdurales en ancianos), hipotensin postural, vrtigo, taquicardia refleja. Potenciacin del efecto antihipertensivo del Prazosn y Terazosn. Por bloqueo alfa2-adrenrgico : Priapismo, bloqueo de los efectos antihipertensivos de la Clonidina y a-metildopa. Por bloqueo de los canales rpidos de sodio : Enlentecimiento de la repolarizacin, alteraciones de la conduccin intracardaca, reduccin de arritmias a bajas concentraciones del frmaco inhibidor, arritmias y convulsiones a dosis elevadas del frmaco inhibidor. Por bloqueo histaminrgico: Hipotensin, sedacin, ganancia de peso, potenciacin de sustancias con efecto depresor del SNC. Por estmulo de receptores 5-HT2 : disfuncin sexual, ansiedad, disturbios del sueo, mioclonus nocturno, acatisia. Por estmulo de receptores 5-HT3 : Nuseas y vmitos, diarrea (a nivel del intestino o del rea postrema en tallo cerebral). Por incremento de los niveles sinpticos de serotonina : sndrome serotoninrgico (asociacin de IMAOs con ISRS, Clomipramina o Trazodona). El sndrome serotoninrgico se describi inicialmente en los pacientes que consuman triptfano en grandes dosis y consiste en un estado de confusin, inquietud motora, mioclonus, hiperreflexia, diaforesis, estremecimientos y temblor. Al parecer es debido a la estimulacin de receptores 5-HT1A (Smith & Prockop, 1962). La Metisergida, un antagonista no selectivo de la serotonina se ha utilizado con xito en el control del sndrome serotoninrgico.

Incluso el Propranol, el cual tiene un efecto antagonista del receptor 5-HT1A se ha mostrado eficaz (Guze & Baxter, 1986). Por incremento de los niveles sinpticos de noradrenalina : Temblores, inquietud, taquicardia, diaforesis, disfuncin eyaculatoria. El efecto presor de la noradrenalina puede incrementarse tras la administracin de ADT (especialmente aminas secundarias) o Venlafaxina o de inhibidores selectivos de la recaptacin de noradrenalina como Reboxetina. Por agonismo sobre el complejo GABA : Efectos depresores del SNC. El alcohol puede potenciar el efecto depresor de las benzodiacepinas, barbitricos y narcticos. Las interacciones medicamentosas se presentan cuando un frmaco altera la respuesta del paciente a otro frmaco. Es clnicamente significativa cuando incrementa o disminuye la eficacia, o cuando incrementa o disminuye la toxicidad de uno o ms de los frmacos involucrados. La presentacin de interacciones es variable segn los estudios realizados y los frmacos evaluados, con un rango amplio que va del 2% al 70% (Belknap & Nelson, 1993). Las interacciones que dependen de las caractersticas farmacocinticas de los frmacos fueron analizadas en sus respectivas fases. Las interacciones farmacodinmicas son mediadas por receptores o debidas a respuestas fisiolgicas.

4. ndice teraputico :
Matemticamente se ha definido como la diferencia entre la exposicin efectiva mnima y la mxima exposicin tolerable a un frmaco. Un medicamento de ndice teraputico estrecho es aqul en el que pequeos cambios en las concentraciones sistmicas llevan a marcados cambios en las respuestas farmacodinmicas. La FDA acepta que un medicamento posee un ndice teraputico estrecho cuando la diferencia entre la dosis letal media (DL50) y la dosis efectiva media (DE50) es menor de dos y cuando el uso seguro y efectivo de un frmaco requiere una cuidadosa titulacin y monitoreo. Medicamentos como el Litio, Carbamazepina, Clonidina, Fenitona y cido Valproico, de amplio uso en psiquiatra, son considerados como frmacos de ndice teraputico estrecho (Levy, 1988).

Despus de los mltiples casos de focomelia por ingesta de la Talidomida en las primeras semanas de embarazo a comienzos de la dcada de los 60s, se crearon enmiendas que exigen la suficiente investigacin farmacolgica y toxicolgica en animales antes que un compuesto pueda ser probado en el ser humano. Los datos de estos estudios deben ser sometidos a la FDA (Food and Drug Administration) para su aprobacin en EUA. Los costos para el desarrollo de nuevos psicofrmacos se han incrementado en los ltimos aos, merced a la gran cantidad de requerimientos exigidos por las autoridades que regulan la investigacin y comercializacin de estos medicamentos, principalmente en EUA y Europa. En los EUA, por ejemplo, el costo para el desarrollo de un psicofrmaco pas de $121 millones de dlares entre 1963 y 1975 a $279 millones de dlares entre 1970 y 1982. Esto est comenzando a ser un factor que disminuye los incentivos en investigacin de nuevas molculas, al punto que en el caso de los psicofrmacos el nmero de molculas sometidas a aprobacin por la FDA tuvo un ligero descenso en los ltimos 10 aos (1980 a 1990) con respecto a dcadas anteriores. Ms si se tiene en cuenta que el tiempo empleado hasta su comercializacin (si resultara ser eficaz) se ha incrementado en forma sustancial tambin (de 8 aos a 14 aos segn los perodos de tiempo ya mencionados ; un incremento de 3.7 meses por ao). A esto suma la incertidumbre sobre el perfil de eficacia y seguridad de las diferentes molculas sometidas a evaluacin. Slo una de cada cinco molculas sometidas a evaluacin en los EUA alcanzar la aprobacin definitiva para su comercializacin. En el caso de los psicofrmacos slo una de cada cincuenta ser aprobada (DiMasi et al., 1994). En el caso de los psicofrmacos el panorama es poco halagador, en especial si se comparan los costos y tiempo invertido en su desarrollo con los de otros frmacos. El tiempo y los costos invertidos en cada una de las fases documentadas ms adelante es superior en forma significativa para los psicofrmacos (155.2 meses vs. 146.6 meses). Lo nico que garantiza la supervivencia del proceso de investigacin y desarrollo de psicofrmacos es el enorme mercado mundial para estos productos, el cual ha pasado de $2 mil millones de dlares en 1986 a $4.4 mil millones de dlares en 1991, lo que significa un crecimiento a una tasa anual del 17% [42% en el caso de los antidepresivos] (DiMasi & Lasagna, 1995). El proceso de aprobacin de un nuevo frmaco en los EUA por la FDA consta de varias fases. La evaluacin en cada fase puede culminar antes de que la siguiente comience o sobreponerse a ella:

1. Ensayos preclnicos:
Estudios in vitro y ensayos en animales de compuestos que se han identificado como potencialmente efectivos. Tiene una duracin = 1 a 3 aos. A pesar de lo mencionado, que el desarrollo y aprobacin de psicotrpicos toma ms tiempo que el de otras molculas en investigacin, en esta fase los estudios con psicotrpicos se adelantan en una forma ms acelerada en la FDA (29.5 meses vs. 36.9 meses, respectivamente) (DiMasi & Lasagna, 1995).

2. Ensayos clnicos:
Estudios en seres humanos una vez se han cumplido algunos requisitos de los estudios preclnicos. Duracin = 2 a 10 aos (promedio = 66.8 meses). En el caso de los psicotrpicos el tiempo promedio de duracin de los ensayos clnicos es de 94.1 meses. Consta de varias fases : Fase 1: Ensayo en voluntarios normales para determinar la seguridad inicial, efectos biolgicos, metabolismo y cintica. Fase 2: Ensayos en pacientes seleccionados para determinar eficacia teraputica, intervalo de dosificacin, cintica y metabolismo. Fase 3: Ensayos en un gran nmero de pacientes seleccionados para determinar seguridad y eficacia.

3. Revisin del NDA (New Drug Application):


Formulario para la aprobacin de una sustancia, con una duracin = 2 meses a 7 aos (promedio = 2.6 aos), aunque aumentando su duracin en 1 mes cada 3.3 aos. El tiempo total invertido para la aprobacin en los EUA en el caso de los psicofrmacos va desde 6.4 meses para Clomipramina (teniendo en cuenta que slo vino a ser aprobada slo 20 aos despus a su lanzamiento en Europa y se le clasific como frmaco de alta prioridad) hasta 135.8 meses para el Pimozide (aprobado slo en 1984) (DiMasi & Lasagna, 1995). Durante este tiempo, los medicamentos deben seguir siendo administrados con el fin de mantener los registros de investigacin y poder detectar efectos adversos adicionales. El suministro se suspende al cabo de los dos aos de ser aprobado el NDA o cuando la investigacin es descontinuada (Robinson & Prien, 1995).

4. Vigilancia posterior a la puesta en venta (Fase 4):


Lanzamiento y confirmacin de la eficacia, en pacientes a los que se le administra el frmaco como terapia, para detectar reacciones adversas, formas de utilizacin del frmaco y descubrir indicaciones adicionales. El nmero de pacientes que han sido expuestos a un nuevo medicamento durante un programa de ensayo clnico (fases 1 a 3) son relativamente pocos, unos cientos. La mayora de estos pacientes han sido expuestos al agente por menos de 3 meses y han sido evaluados exhaustivamente con el fin de garantizar un adecuado estado fsico y prevenir en lo posible el mayor nmero de interacciones. Estos hechos reducen la posibilidad de detectar efectos adversos raros, los cuales slo llegan a ser aparentes cuando el frmaco es comercializado. La superacin de tales etapas no asegura nada con respecto a la eficacia o perfil de seguridad de un frmaco, ya que los estudios en animales no siempre pueden generalizarse a humanos, los datos in vitro no necesariamente replican los resultados obtenidos en condiciones in vivo, los reportes de casos aislados pueden contener errores y los estudios en condiciones agudas no son relevantes para situaciones crnicas (Grebb, 1995). Un aspecto adicional a tener en cuenta es la puesta en venta de genricos que no garantizan el perfil de eficacia y tolerancia descrito para el producto original (equivalencia teraputica). En nuestro pas ningn laboratorio productor de genricos lleva a cabo estudios de disolucin in vitro y biodisponibilidad en vivo que garanticen la bioequivalencia de su producto con el de marca. La presencia del miligramaje indicado no garantiza la adecuada farmacocintica del producto, pues influyen factores tales como la compresin de las partculas, el vehculo asociado y la presentacin. La FDA admite que la biodisponibilidad de un frmaco (ABC) puede variar seguramente en un 20% (80% a 120%) por lo menos en el 80% de los individuos (regla 80% / 80%), pero esto no garantiza la eficacia y tolerancia del producto pues no existen estudios al respecto (especialistas en epilepsia aceptan tan slo un rango de +/-10% y el USP-DI habla de un rango entre 93% y 107%). Algunos genricos pueden presentar AUC similares a los productos originales, por lo que la medicin de la Cmx y el t.mx seran ms adecuados en trminos de bioequivalencia. El rango de biodisponibilidad entre anticonvulsivantes genricos y los medicamentos con nombre comercial vara entre 74% y 142% (Nuwer et al., 1990). La sustitucin de un anticonvulsivante de marca con un genrico puede significar la adicin de costos debido a un mayor nmero de visitas al mdico tratante (con el fin de ajustar las nuevas dosis) y nuevas determinaciones de niveles sanguneos (American Academy of Neurology). Existen reportes de irrupcin

de nuevas crisis convulsivas e incremento de la frecuencia de las mismas o toxicidad tras sustitucin por un genrico (Sachdeo & Belendiuk, 1987 ; MacDonald, 1987).

La decisin de administrar psicofrmacos en embarazo depende de la relacin riesgo-beneficio que se obtenga segn la magnitud del trastorno, los riesgos de la suspensin del tratamiento que se vena administrando previamente y el tipo de frmaco a ser utilizado. En caso de tomarse la decisin de utilizar el medicamento, ste debe ser administrado en dosis mayores a las usuales en el segundo y especialmente en el tercer trimestre del embarazo, debido a los cambios fisiolgicos que operan en estos perodos : incremento del metabolismo heptico, mayor dilucin plasmtica y menor unin a protenas (Altshuler & Hendrick, 1996). La teratognesis se asocia con la exposicin fetal a los medicamentos durante las primeras 12 semanas de gestacin, cuando la formacin de los rganos ocurre. La incidencia de malformaciones congnitas en los EUA es de 2 a 2.5%, lo cual puede servir como un patrn de referencia para asegurar si un medicamento induce o no malformaciones (Nelson & Holmes, 1989). Los sndromes perinatales se refieren a un amplio rango de sntomas fsicos y comportamentales evidentes al poco tiempo del nacimiento por la administracin de medicamentos durante el perodo preparto y suelen ser de corta duracin (Altshuler et al., 1996). La teratogenicidad comportamental se refiere al potencial de algunos medicamentos de inducir anormalidades comportamentales a largo plazo en nios expuestos in tero (Vorhees et al., 1979). La FDA publica cada ao, basndose en un sistema de categoras, la clasificacin de los diferentes frmacos en cuanto a su seguridad de uso en el embarazo (Stowe & Nemeroff, 1995): 1) Categora A: estudios controlados en humanos no muestran riesgo para el feto. 2) Categora B: hallazgos en animales muestran algn riesgo pero estudios en humanos no; o si no hay estudios en humanos adecuados, los estudios en animales son negativos. 3) Categora C: hallazgos en animales positivos para riesgo fetal sin adecuados estudios en humanos. Sin embargo, los beneficios potenciales pueden justificar el riesgo potencial. 4) Categora D: evidencia positiva de riesgo para el feto pero no existe una terapia alternativa segura. Los beneficios potenciales pueden justificar el riesgo. 5) Categora X: contraindicado en embarazo. Existen terapias alternativas ms seguras.

1. Antipsicticos :
La exposicin durante el primer trimestre de embarazo a fenotiazinas de baja potencia (con cadenas alifticas de 3 carbones como la Clorpromazina) se asocia a un mayor nmero de malformaciones no identificadas consistentemente (incidencia de 2.4% vs. 2% de la poblacin general). El uso del Haloperidol en la hiperemsis gravdica no se asoci a ningn incremento en el riesgo de malformaciones (Altshuler et al., 1996). Los sndromes perinatales en infantes de madres que toman antipsicticos en el perodo perinatal se caracterizan por inquietud motora, temblor, hipertonicidad, movimientos anormales y dificultad para la succin, y pueden durar hasta 10 meses desapareciendo en su totalidad finalmente. No se ha evidenciado alteraciones comportamentales o en el I.Q. en nios cuyas madres recibieron neurolpticos durante el embarazo (Altshuler et al., 1996).

2. Estabilizadores del nimo :


A finales de los 60s varios reportes indicaron que los nios expuestos durante el primer trimestre del embarazo al Litio tenan un mayor riesgo de presentar anomalas cardiovasculares (5 veces ms) y especficamente la anomala de Ebstein (0.7%, 140 a 400 veces ms) que la poblacin general (Schou et al., 1973). Recientes estudios epidemiolgicos confirman la asociacin aunque en una menor proporcin (0.1%, 10 a 20 veces ms que la poblacin general) (Jacobson et al., 1992 ; Cohen et al., 1994). El sndrome del beb flcido ha sido descrito tras la administracin de Litio durante el perodo de parto, caracterizado por cianosis, hipotonicidad y letargia, pero las alteraciones en el desarrollo y en el comportamiento no han sido demostradas (Schou, 1976). Los anticonvulsivantes conducen a mayores tasas de malformaciones que en la poblacin general. La exposicin a Carbamazepina durante el primer trimestre se ha asociado a espina bfida (0.5% a 1% vs. 0.03% en la poblacin general) (Rosa, 1991). La exposicin a cido Valproico igualmente se ha asociado al mismo trastorno (1% a 5%) (Jeavons, 1982 ; Omtzigt et al., 1992). Dichas tasas son dosis dependientes y por ello se ha sugerido que de ser indispensable el uso de stos frmacos en embarazo, el riesgo puede ser disminuido con la administracin de dosis bajas (Omtzigt et al., 1992). Otros autores sostienen que la disminucin de los niveles de cido flico dan cuenta en buena medida de la aparicin de espina bfida (Dansky et al., 1992 ; Wegner & Nau, 1992), aunque

ningn estudio ha demostrado que la administracin de folato disminuye tal riesgo (MRC Vitamin Study Research Group, 1991). Tambin se han descrito malformaciones menores como orejas rotadas, puente nasal deprimido, elongacin del labio inferior e hipoplasia de las uas (Gaily & Granstrom, 1992). No se han demostrado efectos adversos con la Carbamazepina en el desarrollo neurocomportamental (medido por el I.Q.) en nios expuestos a la Carbamazepina o Fenitona durante el embarazo (Scolnik et al., 1994).

3. Benzodiacepinas :
El riesgo de paladar hendido para los neonatos expuestos a BZD durante el primer trimestre de embarazo es de 2.4 veces ms que para la poblacin general (Aarskog, 1975). Con Alprazolam el riesgo puede ser de hasta 12 veces ms (0.7% vs. 0.06% para la poblacin general) (St. Clair & Schirmer, 1992). En animales el Clonazepam parece exhibir el menor potencial teratognico que la Carbamazepina, Fenobarbital, Primidona o Etosuximida ; en humanos (a dosis de 0.5 a 3 mg./da) no se apreciaron malformaciones o efectos en el neonato (Altshuler et al., 1996). La exposicin a BZD durante el momento del parto puede conducir a hipotona, disminucin de la succin, disregulacin de la temperatura corporal y bajo puntaje en el Apgar (Whitelaw et al., 1981).

4. Antidepresivos :
Teniendo en cuenta que casi un 10% de mujeres embarazadas presenta un episodio de depresin mayor o menor, la utilizacin de antidepresivos en este grupo de pacientes se hace indispensable, ya sea como mantenimiento o ante la aparicin de un episodio durante el embarazo. En cuanto a la eleccin de antidepresivos en el embarazo, la FDA (Food & Drug Administration) recomienda la utilizacin en primera instancia de frmacos ubicados en la categora B (Maprotilina, Fluoxetina, Sertralina), o en su defecto frmacos de la categora C (Desipramina, Doxepina), dejando como ltimo recurso los ubicados en categora D (Amitriptilina, Imipramina, Nortriptilina). En trminos generales ningn antidepresivo est contraindicado en embarazo ; sus efectos teratognicos y neurotxicos son prcticamente inexistentes (Stowe & Nemeroff, 1995). La administracin prenatal de ADT es relativamente segura, sin embargo, deben tenerse en cuenta los reportes de anormalidades en los grupos expuestos a Imipramina que llevan a algunos autores a alertar sobre su posible teratogenicidad (Kuenssberg & Knox, 1972 ; Banister et al , 1972 ; Idanpaan-Heikkila & Saxen, 1973). Se han descrito tambin sndromes de abstinencia con los ADT en neonatos de madres que los recibieron durante el perodo del parto, y consistentes en irritabilidad, inquietud y convulsiones (Eggermont, 1973 ; Webster, 1973 ; Cowe et al., 1982). La exposicin a Fluoxetina durante el embarazo parece ser absolutamente segura, pues no se ha reportado hasta la fecha ninguna malformacin por causa de su administracin. Un estudio realizado por Pastuszak y colaboradores con 128 mujeres embarazadas utilizando una dosis diaria promedio de 25.8 mg. / da (0.19 mg / kg. / da [+/- 0.1 mg / kg.) y durante el primer trimestre del embarazo, no mostr efecto alguno en la incidencia de malformaciones comparado con el grupo placebo, ni de trastornos relacionados con el parto (Pastuszak et al., 1993). No se ha demostrado toxicidad comportamental alguna con los antidepresivos, aunque una desensibilizacin de los receptores adrenrgicos, una hipersensibilidad de los receptores dopaminrgicos y un "down-regulation" de receptores serotoninrgicos han sido descritos en estudios animales tras la exposicin fetal a ADT (Jason et al., 1981) y anormalidades en la densidad y sensibilidad de los receptores serotoninrgicos en animales tras la exposicin a Fluoxetina (Cabrera & Battaglia, 1994) no corroborados en humanos. Con respecto a la administracin de antidepresivos durante la lactancia, Wisner et al. llevaron a cabo una revisin al respecto, en la que concluyen : 1) Amitriptilina, Nortriptilina, Desipramina, Clomipramina, Dotiepina y Sertralina son recomendables en el tratamiento de mujeres lactantes, ya que los niveles sricos detectados en los infantes con estos compuestos son bajos o no detectables y no existe evidencia de acumulacin. 2) Los infantes mayores de 10 semanas de edad presentan un bajo riesgo para presentar efectos adversos debido a los ADT. 3) Han sido descritos efectos adversos con Doxepina (depresin respiratoria) y Fluoxetina (clicos). 4) Aunque un estudio de seguimiento a 9-36 meses apunta al desarrollo normal de los infantes alimentados por madres que toman antidepresivos, otros estudios se desarrollan en perodos de seguimiento muy cortos, lo que no permite sacar conclusiones definitivas sobre el efecto de tales medicamentos en el desarrollo de los infantes. 5) La decisin de alimentar o no al beb por parte de una madre que ingiere antidepresivos depende de varios factores (riesgobeneficio), sin poderse ofrecer absolutas recomendaciones (Wisner et al., 1996). Se ha sugerido que la mujer secreta menos cido gstrico que el hombre, lo cual puede explicar las diferencias de sexo en la absorcin. Una disminucin en la secrecin cida podra disminuir la absorcin de cidos dbiles e incrementar la absorcin de bases dbiles (psicotrpicos, p.ej.), ya que un medio menos cido permite una mayor

proporcin de bases en formas no ionizadas y por ende con mayor capacidad de atravesar la bicapa lipdica de las clulas intestinales (mayor absorcin). Lo contrario se dara para los cidos dbiles. Adicionalmente, algunos estudios, no replicados, sugieren que altos niveles de progesterona (embarazo, fase luteal) podran retardar el vaciamiento gstrico y disminuir la cantidad de frmaco absorbido (Yonkers et al., 1992). La proporcin de masa corporal y tejido adiposo puede afectar la distribucin del frmaco. Las mujeres, en general, tienen una proporcin de masa corporal vs. tejido adiposo ms baja. Aquellos frmacos muy liposolubles (psicotrpicos en general) pueden exhibir un mayor volumen de distribucin en las mujeres, a una mayor vida media y a mayores niveles plasmticos. Esta situacin hipottica, sin embargo, no ha sido adecuadamente estudiada (Yonkers et al., 1992). Aunque no existen estudios que lo demuestren, el incremento en la retencin de lquidos que se presenta durante la fase terminal del ciclo menstrual puede conducir a una dilucin de los frmacos llevando a una disminucin de los niveles plasmticos. Por otro lado, la actividad de la monoaminoxidasa puede disminuirse por accin estrognica e incrementarse por la progesterona (Klaiber et al., 1979), lo que podra explicar la aparicin de sndromes depresivos en la fase terminal del ciclo menstrual, y demandara, por otro lado, el ajuste en la dosificacin de antidepresivos, ms an si su mecanismo de accin involucra la inhibicin de la enzima. Pero la administracin de hormonas ovricas exgenas tambin puede afectar el metabolismo de los medicamentos. Ellinwood et al., por ejemplo, encontraron que aquellas mujeres que toman anticonceptivos orales y una dosis estndar de Diazepam pueden tener niveles plasmticos elevados de ste ltimo durante el perodo de suspensin de los anticonceptivos (Ellinwood et al., 1983).

1. Antipsicticos :
Varios investigadores han encontrado niveles de respuesta a los antipsicticos ms elevados en mujeres que en hombres posiblemente por un mayor aclaramiento heptico de los hombres y, quiz, por el efecto antidopaminrgico de los estrgenos ; ellas requieren por lo tanto una menor dosificacin. Todo esto se ha reportado controlando variables como edad y peso. Desafortunadamente no se han medido niveles plasmticos que corroboren los hallazgos clnicos. Los estudios han sido llevados a cabo con Flufenazina, Fluspirilene (depot), Tiotixeno, Pimozide y Clorpromazina (Yonkers et al., 1992). Esto explicara adems las diferencias encontradas en los efectos adversos de los antipsicticos. La discinesia tarda es mucho mayor en mujeres postmenopasicas (quienes tendran una supersensibilidad de receptores D2 mucho mayor) que en mujeres jvenes o en hombres (Chouinard et al., 1980).

2. Litio :
En algunos reportes de caso se han encontrado niveles plasmticos de Litio ms elevados en la fase postmenstrual que en la premenstrual, pero un estudio de 14 mujeres sin trastorno bipolar no mostr tales diferencias entre la fase folicular y la luteal en conjunto, aunque varias de ellas mostraron algn grado de diferencia fsica (Chamberlain et al., 1990). Esto abre la posibilidad de recomendar niveles plasmticos de Litio en las distintas fases del ciclo menstrual para correlacionarlos con la clnica y as poder establecer dosis adecuadas que permitan una mejor respuesta y un menor nmero de efectos adversos como el hipotiroidismo (ms comn en mujeres) (Hurwitz, 1969 ; Parry, 1989).

3. Benzodiacepinas :
El Diazepam, el cual es metabolizado por oxidacin a nivel heptico tiene una mayor tasa de aclaramiento en mujeres jvenes que en hombres o mujeres mayores de 62 aos de edad (MacLeod et al., 1979 ; Greenblatt et al., 1980a). Los anticonceptivos orales disminuyen la absorcin (Ellinwood et al., 1983) y el aclaramiento de las BZD, particularmente de aquellas que son glucuronizadas como el Temazepam y Oxazepam (Greenblatt et al., 1980 b; Smith et al., 1983).

4. Antidepresivos :
Davidson & Pelton evaluaron la eficacia de los ADT y los IMAOs en tres tipos de depresin atpica. Las mujeres deprimidas con ataques de pnico tuvieron una respuesta ms favorable a los IMAOs que a los ADT, mientras los hombres respondieron mejor a los ADT. Para Raskin las mujeres con menos de 40 aos de edad responden menos a la Imipramina que los hombres o las mujeres de mayor edad (Yonkers et al., 1992). Estas diferencias de sexo no parecen deberse a diferencias en los niveles plasmticos de los ADT (Burrows et al., 1974 ; Ziegler & Biggs, 1977). Estudios con otros antidepresivos son muy pocos. Greenblatt y colaboradores, encontraron que el volumen de distribucin del Trazodone fue mayor en mujeres y ancianos, aunque la disminucin en el aclaramiento fue significativa slo en hombres de edad (Greenblat et al., 1987).

Diferentes grupos de investigacin como el de Lin y colaboradores en el Harbor-UCLA Medical Center y sus contrapartes en China, Japn y Europa, han desarrollado varios trabajos de investigacin para determinar el efecto de la raza en los principios farmacolgicos de los psicofrmacos. Debe tenerse en cuenta que adems de los estudios farmacolgicos, otros aspectos tnicos como las actitudes hacia la medicacin, la expresin de la sintomatologa, la respuesta familiar y social a la psicopatologa, as como las actitudes del mdico pueden contribuir a la varianza tnica (Napoliello, 1997):

1. Antipsicticos :
Una alta frecuencia de efectos secundarios extrapiramidales y una mayor elevacin en los niveles de prolactina es evidenciable en asiticos cuando se comparan con los caucsicos y los afroamericanos. Los chinos muestran concentraciones plasmticas un 40% a 50% ms latas que las de los caucsicos, negros e hispanos a dosis similares.

2. Litio :
Las dosis teraputicas y las concentraciones plasmticas de Litio parecen ser ms bajas en asiticos que en caucsicos. Estudios con afroamericanos y afrocaribeos sugieren requerimientos de dosis mucho ms bajas que las de los caucsicos. Los negros muestran rangos glbulos rojos / plasma ms elevados, sugiriendo una actividad en el contratransporte Li+ - Na+ en la membrana celular menos eficiente.

3. Benzodiacepinas :
Los americanos asiticos metabolizan stos frmacos en forma mucho ms lenta que los caucsicos, muestran tasas ms lentas de aclaramiento, ms altos valores de Cmx. Y ABC y una mayor vida media de eliminacin. Los afroamericanos tambin parecen ser ms sensibles a las BZD (principalmente Adinazolam).

4. Antidepresivos :
Los afroamericanos parecen alcanzar altas concentraciones plasmticas de ADT como la Amitriptilina y Nortriptilina, en comparacin con los americanos caucsicos, incluso utilizando esquemas basados en mg./kg. Los americanos hispanos experimentan mayor eficacia y toxicidad con los ADT a dosis ms bajas que los caucsicos no hispanos. Los asiticos requieren tambin dosis ms bajas pues presentan altos y tempranos picos en las concentraciones plasmticas y mayores ABC. En el anciano los fenmenos de disolucin y absorcin de los frmacos se ven alterados por aumento del pH gstrico, disminucin del vaciamiento gstrico y disminucin del flujo esplnico, que sin embargo son de poca significancia clnica. El aclaramiento heptico en los ancianos se ve significativamente disminuido por disminucin del flujo sanguneo heptico (principalmente las reacciones de fase I), pero en este caso si es evidente un efecto clnico tras la administracin de dosis usuales de varios psicofrmacos que sufran metabolismo de tipo oxidativo como el Diazepam, ADT, antipsicticos y anticonvulsivantes. Dosis menores a las recomendadas en adultos jvenes son recomendadas. Adicionalmente, se puede presentar un fenmeno de acumulacin tisular y de mayor distribucin por el incremento de tejido graso, principalmente en mujeres, que sin embargo se ve parcialmente compensada por un aumento en los niveles de alfa-glicoprotenas (protenas sanguneas que se unen a los frmacos bsicos como los psicofrmacos). Finalmente, la funcin renal se deteriora en un 1% por ao desde los 20 aos de edad y en los ancianos el compromiso sueles ser cercano a un 66%, observndose disminucin de la filtracin glomerular, disminucin del flujo sanguneo renal, disminucin de la secresin tubular, disminucin en la acidificacin de la orina y disminucin del aclaramiento renal en casi un 50%. As pues, frmacos que se excretan en orina y de bajo ndice teraputico, como el litio, podran ser acumulados y presentarse sntomas de toxicidad an a dosis usuales previas (Shargel & Andrew, 1993). La adherencia al tratamiento es definida como la extensin a la cual el paciente lleva a cabo el rgimen de prescripcin. La adherencia al tratamiento ("compliance") es fundamental para la adecuada evolucin del tratamiento, para la prevencin de efectos adversos por incremento, disminucin o suspensin de la dosificacin y para evitar las interacciones medicamentosas que puedan sobrevenir de la suspensin o adicin de otro frmaco, contemplado o no por el prescriptor. Existen varias razones por las que un paciente no se adhiere al tratamiento (Fawcett, 1995). Entre ellas se incluyen : 1) rechazo del paciente a tomar la medicacin por la culpa que le produce el saberse enfermo de un trastorno psiquitrico, 2) carencia de comentarios esperanzadores en torno al efecto teraputico esperable con la medicacin, 3) seguimiento insuficiente, prdida de continuidad en el cuidado

del paciente, 4) rgimen de tratamiento complejo, 5) costos elevados de atencin y medicacin, 6) presencia de enfermedades crnicas, 7) sntomas comrbidos como ataques de pnico, ansiedad severa, abuso de drogas o alcohol, 8) percepcin de los efectos teraputicos en forma inapropiada (pensar que los medicamentos prescritos pueden ser susceptibles de abuso o dependencia, 9) no hacer nfasis en la importancia de la toma consistente de la medicacin, 10) carencia de una relacin emptica entre el mdico y el paciente, 11) medicaciones que deben fraccionarse en varias tomas al da, 12) efectos adversos intolerables. Varias estrategias se han diseado para mejorar la adherencia del paciente al tratamiento (Lin et al., 1995 ; Kaplan, 1997): 1) educar a los pacientes acerca de la naturaleza de los trastornos psiquitricos, instruir sobre los mecanismos de accin de los psicofrmacos y sobre el tiempo necesario para lograr la recuperacin del episodio actual y para mantener el efecto profilctico sin mayores riesgos de recurrencia, 2) hacer nfasis en la toma puntual y constante de la medicacin, 3) discutir con el paciente tratamientos alternos, 4) darle relevancia a la creacin de una relacin emptica con el paciente, 5) advertir sobre el tiempo indispensable para la aparicin de los efectos teraputicos, 6) insistir en el mantenimiento de la ingesta de la medicacin a pesar de la recuperacin de los sntomas, 7) crear un clima de confianza para que el paciente se sienta autorizado a consultar cualquier duda con su mdico.

La introduccin del placebo en la investigacin clnica constituy un paso fundamental en el desarrollo del mtodo experimental en medicina. Sin embargo, su utilizacin plantea serios problemas ticos. La palabra placebo viene del latn placere (complacer). Incorporada inicialmente en la liturgia catlica, la palabra pas luego a un contexto profano donde se utilizaba para describir la forma de actuar de cortesanos, aduladores y personas complacientes. En 1785 aparece su primera definicin en el Motherby's New Medical Dictionary. Se le describa como mtodo o medicina banal. En 1811 el Hooper's Medical Dictionary lo relaciona con toda medicacin prescrita ms para complacer al enfermo que para serle til. En 1950, Berg, A.D. disocia los conceptos placebo y efecto placebo para describir el efecto que posee toda intervencin teraputica per se, ms all del efecto esperado y que se define como el cambio que se induce en la enfermedad de un paciente atribuible al carcter simblico de la intervencin teraputica (de Abajo & Gracia, 1997). Sin embargo, an hoy en da la palabra placebo generalmente se acompaa de una connotacin negativa, pues es considerado propio de terapeutas deshonestos. Debe asumirse entonces que el efecto placebo es a menudo inevitable y hace parte integral del tratamiento ; las interacciones entre un terapeuta y su paciente pueden tener un profundo efecto en las percepciones de ste y las consecuencias de su respuesta al tratamiento. Se evidencia pues, la necesidad de conocer mejor las influencias del placebo y disear estudios controlados que sean relevantes al mundo real del tratamiento clnico (Weiner & Weiner, 1996). El placebo por mecanismos no muy bien conocidos puede ocasionar respuestas de tipo teraputico o efectos adversos. La respuesta o efecto placebo est constituida por percepciones subjetivas de los pacientes debido a su administracin. Sin embargo existen estudios en los que se determinan parmetros objetivos como la medicin de hormonas que se modifican tras la administracin del placebo, lo cual podra explicarse por elevaciones de sustancias endgenas tras la estimulacin o expectacin del evento (recibir un pldora, p.ej.) (Weiner & Weiner, 1996). De todos modos, la respuesta al placebo es de corta duracin (pocas semanas), como se demuestra en pacientes con patologas crnicas, donde se presenta una reaparicin de la sintomatologa al cabo de poco tiempo (Rabkin et al., 1990). La relacin mdico-paciente puede ser de gran trascendencia no slo para lograr la adherencia del paciente al tratamiento, sino para la consecucin de mayores resultados (efecto placebo). La prescripcin entusiasta del mdico puede favorecer una mayor respuesta teraputica. Las variaciones genticas y fisiolgicas pueden influir tambin en una mayor respuesta al placebo. Las mujeres y los pacientes de raza negra son ms influenciables. Aspectos culturales, sociales y geogrficos son igualmente determinantes, as como percepciones influenciadas por experiencias previas relevantes que llevan a una anticipacin del efecto esperado (respuesta condicionada). Estudios controlados demuestran que dos cpsulas de placebo pueden ser ms efectivas que una sola y que el color del medicamento tambin puede favorecer o desfavorecer la respuesta (Weiner & Weiner, 1996). En nios y adolescentes con trastorno depresivo mayor, se encuentra que un mayor porcentaje de ellos responden al placebo en comparacin con los adultos, con tasas casi similares entre los que recibieron placebo y los que recibieron ADT (Puig-Antich et al., 1987 ; Geller et al., 1992). Las reacciones adversas debidas al placebo (efecto nocebo) se presentan no slo durante estudios farmacolgicos, sino incluso en evaluaciones transversales de sujetos sanos que no consumen frmaco alguno en ese momento, como lo demuestran dos

estudios realizados en estudiantes de la Universidad de Filadelfia en 1968 (donde slo un 16% no haba experimentado sntomas propios de efectos secundarios a medicamentos en las ltimas 72 horas) (Reidenberg & Lowenthal, 1968) y en una universidad de Alemania en 1996 (donde slo un 11% no presentaba sintomatologa alguna). La presentacin de sntomas era ms comn en sujetos con rasgos de personalidad especficos, mayor nerviosismo y mayor neuroticismo (Meyer et al., 1996). Los sntomas ms frecuentes fueron : fatiga, incapacidad para concentrarse e irritabilidad, en el caso del primer estudio, y fatiga, congestin nasal y cefalea en el otro. Estos hallazgos sugieren la necesidad de caracterizar ms estrechamente a los sujetos que hacen parte de investigaciones clnicas en fase I. El placebo se utiliza en varias situaciones : 1) durante el perodo previo a la administracin de frmacos ("perodo de lavado"), usualmente de 2 semanas. 2) como un control al medicamento en estudio (estudios comparativos doble-ciego). 3) despus del tratamiento, en pruebas A-B-A (tambin llamadas N1 o estudios de caso) para determinar si la respuesta encontrada en un paciente particular es por el frmaco activo o por efecto de la evolucin propia de la enfermedad (Weiner & Weiner, 1996). Para que un experimento sea vlido se requiere llevar a cabo un proceso de control o validez interna de la situacin experimental que nos permita asegurar que el efecto sobre las variables dependientes es consecuencia de la manipulacin de las variables independientes. Para ello se debe controlar la influencia de otras variables ajenas al experimento (que no sean de inters para el mismo). La validez interna se alcanza mediante la utilizacin de varios grupos de comparacin (mnimo dos, uno experimental y otro de control) y la equivalencia de los grupos en todo, excepto en la manipulacin de las variables independientes. Para lograr la equivalencia de los grupos se utiliza mtodos como la asignacin aleatoria, el apareamiento o la estratificacin aleatorizada (Robinson & Prien, 1995). Si la validez interna da cuenta de la confiabilidad de los resultados, la validez externa tiene que ver con qu tan generalizables son esos resultados a situaciones no experimentales y a otros sujetos o poblaciones. Depende que la muestra sea lo menos seleccionada posible, que las condiciones del contexto experimental no sean diferentes a la manera como se aplica regularmente el tratamiento, que no se administren tratamientos mltiples, especialmente si hay interaccin entre un frmaco y otro, por ejemplo, y que los resultados puedan ser replicados. Desafortunadamente, varios estudios aleatorizados con psicofrmacos han probado que la generalizacin de los resultados es limitada y que existe una gran discrepancia entre los hallazgos de los estudios y la rutina clnica. Licht et al. (1997), encontraron varias dificultades para la generalizacin de resultados de un estudio controlado aleatorizado con 27 pacientes manacos quienes recibieron dos combinaciones de psicofrmacos diferentes. Al comparar estos pacientes con los que haban sido excluidos encontraron que los pacientes no cooperativos suelen ser excluidos, que las diferencias entre los incluidos y los excluidos se daban en variables que afectan la respuesta, que algunos criterios de exclusin estn relacionados con el desarrollo del episodio y que los pacientes refractarios estn sobrerrepresentados. Cuando se opta por la utilizacin del placebo (activo o inactivo) o de otro psicofrmaco a comparar, pueden utilizarse diversos diseos para controlar el sesgo impuesto por la apreciacin subjetiva del paciente y la evaluacin condicionada del investigador. La utilizacin del placebo en el grupo control es preferible a la utilizacin de un psicofrmaco estndar, ya que en este caso se presenta una gran dificultad para controlar los factores que no son especficos del tratamiento y la muestra debe ser muy grande para poder evaluar la hiptesis que un tratamiento no difiere del otro. El placebo activo es aquella sustancia con efectos farmacolgicos irrelevantes para la entidad tratada, pero que puede reforzar la creencia sobre el poder de la medicacin, alcanzndose respuestas mayores que las encontradas con un placebo inactivo. El efecto adverso del placebo activo puede interpretarse como un efecto teraputico. Los diseos experimentales que utilizan el placebo o un frmaco estndar para el grupo control pueden dividirse en : Ciego simple: Donde los participantes no conocen si estn incluidos en el grupo experimental o en el control. El investigador si conoce ambos grupos. Estos estudios son poco confiables toda vez que el investigador, al conocer el tipo de tratamiento administrado al paciente, puede sesgar su evaluacin y por lo tanto, los resultados. Doble ciego: Donde el investigador y los participantes no conocen a que grupo pertenece el sujeto. Se elimina as el sesgo del observador en el ciego simple y la posibilidad de errores tipo I (falsos positivos, o la alta proporcin de respondedores al placebo) y tipo II (falsos negativos, debido a los no respondedores a la sustancia activa). Este tipo de estudios, tiles para establecer la eficacia de un medicamento, son difciles de realizar ; imponen una carga a los pacientes quienes dan su consentimiento informado y saben que son sujetos de investigacin, pero con

la incertidumbre propia del estudio. Tales investigaciones son a menudo costosas y requieren una gran poblacin de pacientes y de tiempo. Una modalidad en este tipo de estudios es el diseo cruzado o "cross-over", en el que los miembros de un grupo (p.ej. los que reciben una sustancia activa) pasan a asumir las funciones del otro grupo control (p.ej. los que reciben placebo) despus de un perodo de experimentacin. Este diseo permite reducir el tamao de la muestra e incrementa el poder estadstico, pero se ve limitado por el "efecto secuencia", aqul efecto proveniente de la primera fase que persiste al iniciar la segunda. Se ha propuesto como el diseo apropiado para estudios de fase I donde se busca determinar los parmetros farmacocinticos (Robinson & Prien, 1995). Triple ciego: Ni el sujeto, ni el observador, ni el que analiza los resultados conocen a que grupo pertenece el sujeto. Es el mtodo que elimina ms posibilidades de error, pero tambin el que ms esfuerzo y costos requiere. En estudios psicofarmacolgicos la magnitud de los efectos tienden a ser modestos y la varianza es sustancial, haciendo difcil mostrar un efecto claro del tratamiento. Adems, la duracin del tratamiento (semanas o meses) y el curso variable y crnico de los trastornos psiquitricos, imponen la realizacin preferencial de estudios doble-ciego, controlados con placebo de grupos paralelos. Cuando no sea posible utilizar placebo por razones ticas, un estudio de dosis fijas podra alcanzar una significativa confiabilidad, ya que una diferencia en la eficacia de las diferentes dosis podra interpretarse como respuesta al tratamiento. Las experiencias de los pacientes, el reporte de sntomas fsicos, la mejora sintomtica y los efectos adversos pueden ser influenciados por las expectativas y las actitudes de los pacientes que hagan parte de un estudio clnico. Las expectativas se refieren a los esquemas cognitivos que guan al paciente en la bsqueda y organizacin de la informacin. Las expectativas permiten el procesamiento de grandes cantidades de informacin, pero tambin pueden conducir a distorsiones del material recopilado. Las expectativas pueden comprometer la precisin con la cual los pacientes perciben y recuerdan datos interpersonales o incluso ms objetivos. Incluso, pueden influenciar los pensamientos y el juicio de los investigadores. Las expectativas son el principal mecanismo que subyace al efecto placebo. El paciente puede selectivamente atender y reportar ciertos eventos consistentes con sus expectativas. El consentimiento informado puede ser en algunos casos la causa de tales expectativas, ya que el paciente es conciente de los efectos adversos esperables y podra incluso detectar la presencia del placebo ante la ausencia de los mismos. Adems, las expectativas no medidas pueden contribuir al ruido (error de varianza) en el sistema, minimizando el poder para detectar los efectos verdaderos del frmaco (Swartzman & Burkell, 1998). Varios estudios en psiquiatra son ejemplo de la influencia de las expectativas en los resultados. En un estudio doble-ciego con Moclobemida se ha observ que la "afectividad negativa" (referida a veces como "neuroticismo") se asoci a respuestas placebo adversas (Davis et al., 1995). Los pacientes e incluso los mdicos y colaboradores de un trabajo clnico pueden usar los efectos adversos para develar el doble-ciego. Muchos estudios han mostrado como al final del proceso, los pacientes pueden determinar correctamente en que grupo se encontraban (Brownell, 1982). En diseos cruzados ("cross-over"), el impacto de las expectativas es an ms evidente, ya que el paciente puede detectar el cambio de un grupo a otro y responder de acuerdo a sus expectativas, especialmente si los datos a registrar son predominantemente subjetivos. Para evitar este inconveniente, los investigadores deberan evitar informar al paciente de la fecha de cambio de grupo, o incluso podran informar que en algn momento se podra administrar un placebo sin precisar las caractersticas del diseo. Algunos autores han propuesto el modelo placebobalanceado en el que es posible manipular las expectativas tanto como el agente farmacolgico en estudio. Es posible evaluar estas caractersticas y usarlas como controles estadsticos, permitiendo caracterizar los subgrupos de pacientes que ms se ha beneficiado de los elementos especficos del tratamiento y aquellos que son ms dados a experimentar efectos adversos especficos e inespecficos. Adems se sugiere la utilizacin de escalas que permitan predecir la magnitud de las expectativas de los pacientes en estudio ; tal es el caso de la "Drug Attitude Inventory" diseada especficamente para estudios con antipsicticos y que permite predecir la adherencia de los pacientes con esquizofrenia. La "The Beliefs about Medicine Questionarie" puede ser utilizada en un mayor nmero de estudios. El use de placebos activos, que simulan los efectos adversos de los medicamentos activos, puede ser igualmente, una adecuada estrategia para controlar el efecto de las expectativas (Swartzman & Burkell, 1998). Una revisin de 75 estudios con antidepresivos entre 1958 y 1972, doble-ciego placebo controlados, mostr que los medicamentos fueron superiores al placebo en el 63% de los mismos (43 de 68 estudios), pero cuando se analizaron los estudios realizados con un placebo activo (Atropina), la superioridad se observ en 1 solo estudio de los 7 disponibles (14%). El autor sin embargo advierte que la Atropina puede tener efectos antidepresivos (Thomson, 1982). Estudios previos sugieren que las acciones colinrgicas a nivel central pueden

jugar un papel en la depresin y que los anticolinrgicos pueden mejorar esta condicin (Janowsky et al., 1972 ; Snyder & Yamamura, 1977).

La eficacia se refiere a la capacidad de una medida de servir a un propsito en condiciones controladas. La efectividad es lo mismo que eficacia, slo que se refiere a las condiciones naturales (estudios naturalsticos de fase IV, por ejemplo, en el caso de los frmacos). La eficiencia hace referencia al mximo rendimiento logrado con el menor nmero de insumos o recursos disponibles. Un frmaco (tratamiento) se considera eficaz cuando prolonga la vida de los pacientes o mejora la calidad de la misma. La eficacia no se mide por los efectos bioqumicos o biolgicos, sino por la relacin entre el beneficio clnico que produce un frmaco (tratamiento) en la poblacin y los riesgo derivados de su uso. La eficacia clnica se documenta con estudios clnicos controlados que comparan una poblacin de pacientes recibiendo el frmaco (grupo experimental) y otros que no lo reciben, reciben un placebo o un tratamiento diferente (grupo control). Se precisa una distribucin al azar de los pacientes en los dos grupos de tratamiento previo consentimiento informado. La seleccin de los pacientes se establece a travs de rigurosos criterios de inclusin y exclusin que definen la poblacin del ensayo y su representatividad respecto a la poblacin general. Los criterios de evaluacin de la eficacia y la seguridad del frmaco en estudio hacen referencia a instrumentos (escalas) de evaluacin o exmenes de laboratorio de indiscutida relevancia clnica y fcil determinacin. El tamao de la muestra se calcula para evitar dos tipos de error : a o falso positivo y b o falso negativo. Se acepta que el azar medido con a, sea el responsable del efecto observado en un 1% (p = 0.01) o 5% (p = 0.05). En otras palabras, la probabilidad de que el frmaco sea el responsable del efecto encontrado sera del 99% o 95%, respectivamente ; un resultado considerado estadsticamente significativo. La potencia del estudio hace referencia al error b, y es adecuada cuando el azar no tenga una probabilidad mayor del 10% a 20% de ocultar un beneficio del tratamiento experimental. La potencia sera entonces del 90% y 80%, respectivamente (Bertele & Garattini, 1997). Existen estrategias para disminuir la magnitud del error a y b. En el primer caso, la aleatorizacin de la muestra, en la asignacin del grupo experimental o control, es eficaz. El poder, por otra parte, puede incrementarse aumentando la muestra o el tamao del efecto. Aumentar la muestra es algo costoso y dispendioso, mientras la utilizacin de instrumentos de seguimiento altamente confiables o un mayor nmero de aplicaciones de estos, reduce las medidas de error y los costos (Leon et al., 1995). La evaluacin del impacto epidemiolgico de la administracin de psicofrmacos se lleva a cabo mediante parmetros extractados de la epidemiologa y de tcnicas de anlisis de la estadstica. Estos conceptos pretenden ser slo ilustrativos. Una mayor profundizacin del tema exige la consulta de textos especializados. El riesgo se define como la probabilidad que los miembros de un grupo especfico desarrollen un trastorno en particular durante un perodo determinado, y es calculado en forma de razn (1:100; 1:1000; 1:10.000 o 1:100.000). La expresin del clculo del riesgo es la incidencia, proporcin de casos nuevos de un trastorno especfico en un grupo delimitado durante un perodo determinado. Para entidades de carcter crnico se utiliza el concepto de prevalencia, proporcin de casos nuevos y viejos de cierto trastorno en un grupo delimitado y en un lapso de tiempo determinado. El factor de riesgo es el atributo evitable de un subgrupo de la poblacin, que debido a ese factor presenta una mayor incidencia de un trastorno determinado en comparacin con otros subgrupos. La identificacin de factores de riesgo es fundamental para efectuar la llamada prevencin primaria (la que se realiza antes de la aparicin del trastorno) (Guerrero et al., 1981). El riesgo relativo (RR) hace referencia a la razn existente entre el riesgo de los tratados / riesgo de los controles, o a la razn entre la incidencia de episodios en los tratados (et) y la incidencia de episodios en los controles (ec) [RR = et / ec] (Bertele & Garattini, 1997). En el caso de un tratamiento con un antidepresivo que reduzca del 15% al 5% el nmero de episodios suicidas durante un episodio depresivo mayor, se vera que el RR = (5/100) / (15/100) = 0.05 / 0.15 = 0.33. Esto significa que el riesgo de los pacientes tratados es del 33% con respecto al grupo control. La reduccin del riesgo relativo (RRR) se calcula mediante la diferencia entre la incidencia de episodios en los controles y la incidencia de episodios en los tratados en proporcin a la incidencia de episodios entre los controles [RRR = (ec - et) / ec] (Bertele & Garattini, 1997). Para el ejemplo anterior, RRR = (0.15 - 0.05) / 0.15 = 0.10 / 0.15 = 0.66. La reduccin del riesgo sera entonces del 66%. La reduccin del riesgo relativo absoluto (RRA) se obtiene de la diferencia entre la incidencia de episodios en los controles y la incidencia de episodios en los tratados [RRA = ec - et] (Bertele & Garattini, 1997). En el ejemplo, RRA = 0.15 - 0.05 = 0.10 (10%). Esto significa que de cada cien pacientes

tratados, tendremos 10 episodios menos que en relacin a los del grupo control. El nmero de pacientes que se deben tratar para evitar un episodio es el recproco del RRA (1 / RRA). En el ejemplo : 1 / 0.10 = 10. Los intervalos de confianza (IC) definen el rango en el cual el valor de la reduccin del riesgo puede encontrarse en por lo menso un 95% de los casos si el ensayo fuese repetido varias veces. La determinacin de riesgo, relativo o absoluto, guarda correlacin con los intervalos de confianza. Los intervalos de confianza son estimados segn la frmula : IC95% = +/- 1,96 {raz cuadrada de [ec (1 - ec) / nc + et (1 - et) / nt]} donde nc y nt son el nmero de pacientes (aleatorizados) del grupo control y del grupo de tratamiento experimental. El 1,96 corresponde a las 2 desviaciones estndar (DE) que definen el rea en la campana de Gauss que contiene el 95% de las probabilidades (Bertele & Garattini, 1997). Si el intervalo de confianza fuese determinado para un 99% (DE > 2.5), el valor sera de 2,576. Si asumimos el ejemplo mencionado y se tienen 150 pacientes en cada grupo : IC95% = +/- 1,96 {raz cuadrada de [0.15 (1 - 0.15) / 150 + 0.05 (1 - 0.05) / 150]} = +/- 0.067 o +/- 6.7% Esto quiere decir que si se repitiese cien veces el ensayo clnico, en al menos un 95% se observara un valor para RRA del 10% +/- 6.7 (entre 4.3% y 16.7%). Para disminuir el intervalo de confianza sera necesario aumentar el nmero de pacientes en cada grupo.

Niveles plasmticos en psicofarmacologa


Hacia una psicofarmacologa racional
Los exmenes de laboratorio son exploraciones de diversa ndole que permiten evaluar posibles alteraciones propias del trastorno de un paciente en estudio. Los exmenes de laboratorio en psiquiatra se dividen en cinco grupos: bioqumicos, imagenolgicos, electrofisiolgicos, genticos y neuroendocrinos. Cualquiera sea la tcnica a emplear, sta debe ser sensible y/o especfica. La sensibilidad de un examen se refiere a la capacidad de identificar verdaderos positivos, mientras la especificidad, a la capacidad de excluir falsos positivos. El incremento en la sensibilidad generalmente disminuye la especificidad y viceversa. Sin embargo si la prevalencia de un trastorno es baja se prefiere un examen de alta sensibilidad y si el paciente presenta varios signos y sntomas comunes a varios trastornos, un examen de alta especificidad (Rosse et al, 1995). La medicin de niveles plasmticos (NP), aspecto central de esta revisin, adems de sensibilidad y especificidad debe caracterizarse por la precisin y exactitud (Greenblatt et al, 1982). Para Greden (1993), los exmenes de laboratorio en psiquiatra usualmente tienen alta sensibilidad y especificidad en trabajos de investigacin, pero no as en la prctica clnica y por tal razn, son considerados, errneamente, poco tiles y onerosos. El propsito debera ser, ms bien, la estandarizacin adecuada de las tcnicas e instrumentos de laboratorio que permitan, en el mbito de la prctica clnica, obtener resultados confiables y replicables en apoyo de las decisiones que un clnico debe emprender. Cada vez contamos con ms aparatos y tcnicas instrumentales que permiten aspirar a un futuro, no muy lejano, en el que la psiquiatra se gue ms por la constatacin que por la intuicin. La clnica seguir siendo el baluarte fundamental que es hoy en da, pero podr ser ms eficiente con el apoyo de los estudios paraclnicos. Hasta finales de los sesenta, y an hoy en da, especialmente en pases no industrializados, la dosis de los medicamentos se ha establecido por la presencia de una respuesta clnica o de los efectos adversos. Si los efectos adversos se presentan, la dosis es reducida y si la eficacia es subptima, en ausencia de efectos adversos, la dosis se aumenta. Pero esta aproximacin puede ser inadecuada cuando los efectos adversos del psicofrmaco no se relacionan con las dosis, cuando no existe una relacin entre el incremento de la dosis y la respuesta teraputica o cuando los parmetros de eficacia son ambiguos. El xito o el fracaso de cualquier tratamiento farmacolgico dependern de un nmero de factores como un correcto diagnstico (de baja confiabilidad en psiquiatra) y la seleccin apropiada del frmaco y su dosificacin. Sin embargo, es frecuente apreciar una ausencia de relacin entre la dosis y el efecto de un frmaco, lo que obliga a pensar en la variabilidad de los pacientes.

Moody et al (1967) fueron los primeros en descubrir que la variabilidad interindividual en la respuesta antidepresiva estaba en proporcin directa a las diferencias encontradas en los NP de sujetos a los que se les administraba la misma dosis de un antidepresivo tricclico (ADT). Las diferencias en los NP entre pacientes que reciben dosis similares de Desipramina o Nortriptilina, por ejemplo, pueden ser tan amplias como 36 veces (Gram & Fredricson-Overo, 1975 ; Matuzas et al, 1982 ; Weller et al, 1982). Esta variabilidad puede deberse a diferencias en la tasa metablica de los individuos a estudiar (variaciones entre 5 y 10 veces) y a los efectos de enfermedades concomitantes, de la raza, la edad o el sexo que alteren la absorcin, el aclaramiento y el volumen de distribucin de un frmaco. Las interacciones medicamentosas, la falta de cumplimiento (en frmacos de uso crnico principalmente), los factores genticos y medioambientales tambin son causa de prdida de relacin entre las dosis y el efecto farmacolgico. La importancia de los factores genticos en la variabilidad de los NP fue mostrada en estudios tempranos de mellizos y de familias. Los mellizos monocigticos alcanzaban similares NP con la misma dosis de Nortriptilina, pero dichos niveles podan ser diferentes hasta en una mitad de los mellizos dicigticos (Alexanderson et al, 1969). Los cambios relacionados con la edad suelen ser significativos en el metabolismo y aclaramiento de los ADTs. Los nios metabolizan y eliminan los ADTs ms eficazmente que los adultos jvenes y todava ms eficazmente que los pacientes geritricos (Ziegler & Biggs, 1977 ; Thompson et al, 1983; Geller et al, 1987; Preskorn et al, 1982; 1983; Puig-Antich et al, 1987; Weller et al, 1982; Wilens et al, 1993b). Incluso a las dosis diarias elevadas de 5 mg/kg de Desipramina, se ha observado que una minora de nios tienen NP moderados de 200 ng/ml o menos, valores que suelen ser alcanzados con dosis de 2.5 mg/kg en adultos (Biederman et al, 1989). Adicionalmente, una disminucin transitoria en el metabolismo de algunos medicamentos puede presentarse unos meses antes de la pubertad, lo cual puede deberse a la competicin entre los psicofrmacos y las hormonas sexuales por las enzimas hepticas (Hughes and Preskorn, 1989). En ancianos se presenta una disminucin del metabolismo heptico que contribuye a incrementar los NP de ciertos psicofrmacos. Un estudio compar un grupo de 23 pacientes con esquizofrenia que tenan un promedio de edad de 50 aos con un grupo de 9 pacientes con sntomas psicticos que tenan 80 aos en promedio. En la muestra total, la edad se relacion negativamente con la dosis de Haloperidol (p <0.001) y positivamente con la razn entre NP de Haloperidol / dosis (p < 0.05) (Lacro et al, 1996). Con respecto a la influencia del sexo en la variabilidad, debe tenerse en cuenta que muchos estudios experimentales con frmacos para determinar la dosificacin se llevan a cabo con sujetos masculinos, obviando la menor secrecin de cido gstrico en las mujeres que puede aumentar la absorcin de bases dbiles como los psicofrmacos. La menor proporcin de masa corporal versus tejido adiposo de las mujeres aumenta la distribucin de sustancias liposolubles como los psicofrmacos y los cambios en los niveles de hormonas ovricas durante el ciclo pueden llevar a retencin de lquidos (con la consecuente mayor dilucin de los frmacos) y a alteraciones en el metabolismo de xenobiticos (Yonkers et al, 1992). Varios investigadores han encontrado niveles de respuesta a los antipsicticos ms elevados en mujeres que en hombres posiblemente por un mayor aclaramiento heptico de stos y, quiz, por el efecto antidopaminrgico de los estrgenos; ellas requieren por lo tanto una menor dosificacin. Todo esto se ha reportado controlando variables como edad y peso. En la mayora de estos estudios, llevados a cabo con Flufenazina, Fluspirilene (depot), Tiotixeno, Pimozide y Clorpromazina, no se han medido NP que corroboren los hallazgos clnicos (Yonkers et al, 1992), pero un estudio con 72 sujetos (27 mujeres y 45 hombres) que recibieron Clozapina mostr que los NP en sujetos masculinos alcanzaron slo el 75% de la magnitud de los NP observados en las mujeres (p = 0.0468) a pesar de recibir las mismas dosis (Haring et al., 1989b). Por otro lado, tambin se han encontrado diferencias en la prevalencia de efectos adversos de los antipsicticos entre los sexos. La discinesia tarda es mucho mayor en mujeres postmenopasicas (quienes tendran una supersensibilidad de receptores D2 mucho mayor) que en mujeres jvenes o en hombres, lo que las hace ms vulnerables a NP elevados de antipsicticos (Chouinard et al, 1980). En algunos reportes de caso se han encontrado NP de Litio ms elevados en la fase postmenstrual que en la premenstrual, y aunque un estudio de 14 mujeres sin trastorno bipolar no mostr tales diferencias entre la fase folicular y la luteal en conjunto y slo se observ un menor grado de diferencia fsica (Chamberlain et al, 1990), queda abierta la posibilidad de recomendar niveles plasmticos de Litio en las distintas fases del ciclo menstrual para relacionarlos con la clnica y as poder establecer dosis adecuadas que permitan una mejor respuesta y un menor nmero de efectos adversos como el hipotiroidismo (ms comn en mujeres) (Hurwitz, 1969 ; Parry, 1989). En la segunda mitad del embarazo, por otro lado, se presentan cambios fisiolgicos que exigen un incremento en las dosis y los NP: 1) la disminucin de la capacidad de unin protena-ligando, 2) incremento del metabolismo heptico, 3) disminucin en la motilidad gastrointestinal inducida por la progesterona, que reduce la tasa de absorcin y 4) aumento del volumen de

distribucin. El aclaramiento del Litio durante este perodo aumenta en un 30% a 50% y la dosis debe aumentarse para restablecer los NP deseados (Knott & Reynolds, 1990). Un estudio con ADTs durante el embarazo mostr que la dosis final fue 1.3 a 2 veces la dosis requerida cuando la paciente no estaba embarazada. Los datos de los NP apoyan la observacin clnica (Wisner et al, 1993). La influencia de la raza, el sexo, la edad y los factores genticos y medioambientales son ilustrados en forma conjunta con un estudio que involucra la accin de la CYP1A2, una enzima del sistema de la citocromo p450 que se encarga del metabolismo de la cafena, el estradiol, algunos ADTs y antipsicticos y de la Clozapina, entre otros (DeVane, 1994 ; Schmider et al, 1996). La enzima es adems inducida (activada) por el consumo de cigarrillo (Kappas et al., 1976) e inhibida por la Fluvoxamina (Phisicians Desk Reference, 1996) y su actividad es menor en mujeres y en sujetos de raza negra (Relling et al., 1992). Los NP de Clozapina, un medicamento metabolizado por la CYP1A2, fueron determinados en 148 pacientes psiquitricos y se observ que los sujetos masculinos alcanzaban slo el 69.3% de los NP de las mujeres, mientras los NP de los fumadores correspondan al 81.8% de los NP de los no fumadores. El efecto del cigarrillo en la reduccin de los NP fue ms notorio en los sujetos masculinos. En este estudio la edad tambin fue determinante, ya que se observaron significativas diferencias entre los pacientes con edades entre los 18 y 35 aos y aquellos con edades entre los 45 y 54 aos, los cuales tenan mayores NP (p <0.01) (Haring et al, 1989a). Finalmente, debe tenerse en cuenta que debido a la alta variabilidad interindividual, la distribucin de los NP de un grupo de pacientes en estudio puede ser tan amplia que impida sacar conclusiones a partir de los anlisis matemticos. En este caso se recomienda la transformacin de los valores a una escala logartmica. Un estudio con 24 pacientes con esquizofrenia que recibieron 43.8 mg mensuales en promedio de Flufenazina decanoato mostr una gran variabilidad entre los NP de los pacientes (r = 0.26). Igualmente, no se pudo observar ninguna relacin entre la dosis corregida por peso corporal y los NP (r = 0.33). Los NP de Flufenazina tampoco se relacionaron con el grado de control clnico al utilizar la escala de sntomas negativos (SANS) o la de sntomas positivos (SAPS) o la suma de ambas (r = 0.23, 0.19 y 0.31, respectivamente). Pero, cuando los valores fueron transformados a una escala logartmica (en procura de mejorar la normalidad de la distribucin de los NP), se observaron relaciones significativas entre el grado de control clnico (con las tres escalas) y los NP (r = 0.45 para SANS, r = 0.47 para la suma de SANS y SAPS) (Miller et al., 1995).

La determinacin de NP en estado de equilibrio (NPEE), aquellos que se obtienen con 5 vidas medias de un frmaco y que permanecen estables con la administracin continua del mismo, permitira realizar los ajustes necesarios para obviar la variabilidad interindividual y alcanzar la respuesta teraputica, algo poco probable en funcin de las dosis totales o relacionadas con el peso del paciente (Azarnoff, 1974). Los NP se refieren a la concentracin de una frmaco en el suero y elementos no celulares de la sangre como las protenas plasmticas. Se diferencian de los niveles sanguneos (N.Sa.) en que estos ltimos incluyen adems la concentracin del frmaco en los elementos celulares como eritrocitos o leucocitos, y se diferencian de los niveles sricos (N.Se.), en que en estos slo se mide la concentracin de la fraccin libre, que aunque es la responsable del acceso final al sitio de accin por parte del frmaco, no da cuenta del que est unido a protenas (UAP). La importancia de las protenas plasmticas como la albmina y la glicoprotena cida a1 se debe a que regulan los niveles de fraccin libre circulante de los frmacos, ya que por el equilibrio entre los diversos compartimentos corporales, el frmaco UAP se constituir en la nueva fraccin libre (Greenblatt et al, 1982; Coccaro et al, 1987). Los ADTs, por ejemplo, a pesar de su alta UAP, exhiben una mnima variacin en la fraccin libre entre los individuos, siempre y cuando no se presenten condiciones mdicas como enfermedades inflamatorias, cncer, hipolipoproteinemias, enfermedades hepticas o renales, crisis depresivas o psicticas, que elevan las concentraciones de la glicoprotena cida a1 (que se comporta como un reactante de fase aguda), o como la vejez que disminuye las concentraciones de albmina, llevando a una disminucin o aumento de la fraccin libre, respectivamente (Piafsky & Borga, 1977 ; Danon & Chen, 1979; Amsterdam et al, 1980 ; Thompson et al, 1983 ; Ereshefsky et al, 1986). La determinacin de NPEE, como se haba mencionado, no debe sustituir la evaluacin clnica en parmetros como la respuesta teraputica, los efectos adversos o la toxicidad, pero es til en el diseo de regmenes de dosificacin seguros y eficaces, permite evaluar la biodisponibilidad, el cumplimiento y prevenir o controlar interacciones medicamentosas (Levy, 1974). Los NPEE, en el caso de frmacos con farmacocintica lineal (aquellos donde el incremento en la dosificacin se relaciona con el incremento de los NP), estn en funcin de las caractersticas de la forma farmacutica, la dosis administrada, la fraccin absorbida, la

biodisponibilidad, la vida media de eliminacin, el volumen de distribucin, la tasa metablica, los intervalos de dosificacin y la excrecin. Entre ms larga sea la vida media de un frmaco, por ejemplo, ms tiempo debe esperarse para la determinacin de sus NPEE (Amsterdam et al, 1980). En frmacos con farmacocintica no lineal, por el contrario, el cambio en los NP no es proporcional al cambio en la dosis o la fraccin absorbida, debido a procesos de transporte intestinal o renal saturables o a un sistema metablico enzimtico limitado o a alteraciones en la UAP. En este caso la determinacin de NPEE, los cuales se alcanzaran mucho tiempo despus de las cinco vidas medias del frmaco, suelen ser de poco valor (Levy, 1974). Para Preskorn (1993a), la medicin de NPEE de psicofrmacos est indicada en aquellos que cumplan con las siguientes caractersticas farmacocinticas y farmacodinmicas : 1) inicio de respuesta tardo, 2) estrecho ndice teraputico, 3) mltiples acciones, 4) gran variabilidad interindividual en el metabolismo, 5) dificultad para la deteccin temprana de toxicidad y 6) relacin entre NPEE y respuesta bien definida en trminos de eficacia, tolerabilidad y toxicidad. nicamente los ADTs, el Bupropin, los anticonvulsivantes, el Litio y los antipsicticos poseen una buena parte de estas caractersticas. Sin embargo, la determinacin de NPEE est plenamente justificada cuando se busca incrementar la eficacia, reducir el riesgo de toxicidad, disminuir los costos (al mejorar la adherencia al tratamiento por eficacia percibida se disminuyen el nmero de visitas ambulatorias y el nmero de das de hospitalizacin) y evitar problemas mdico-legales (por el riesgo potencial de toxicidad en metabolizadores lentos) (Preskorn & Fast, 1991). Incluso, si no se ha demostrado la relacin entre NPEE y respuesta clnica, la medicin de NPEE puede ser til para evaluar el cumplimiento del paciente en trminos de toma inadecuada, suspensin o cambio por un genrico de diferente biodisponibilidad, o para hacer seguimiento de un frmaco con un estrecho ndice teraputico o con un inicio de accin tardo (Stern & Walters, 1983). Con respecto al cumplimiento, se sabe que ms del 70% de los pacientes suele fallar en el consumo del 25% a 50% de la dosis prescrita cuando esta es fraccionada en varias tomas al da versus un 7% cuando el rgimen es de una sola toma al da. El uso del monitoreo de NP puede ayudar a identificar los pacientes que fallan en el cumplimiento (Stewart & Cluff, 1972). Muchos factores han sido relacionados con dificultades de cumplimiento: duracin y complejidad del rgimen de tratamiento, nivel de confianza en el mdico, carencia de soporte y seguimiento, gravedad de la enfermedad, efectos adversos, prdida de soporte social, nivel educativo y uso concomitante de drogas (abuso y dependencia) (Preskorn & Fast, 1991). En casos de ingesta masiva de psicotrpicos, los NP permiten estimar la cantidad ingerida e identificar el frmaco. Permiten adems, decidir el momento apropiado para reiniciar el psicofrmaco en caso de que se opte por continuar el mismo (Rubin et al, 1985). En trabajos de investigacin de psicofrmacos la deteccin de NP permite detectar problemas de cumplimiento, metabolizadores lentos o rpidos, problemas farmacocinticos, interacciones medicamentosas, seleccionar una dosis ptima para futuros trabajos, y establecer mejores guas para la titulacin de dosis en la prctica clnica.

La razn por la cual los NPEE de la mayora de los psicofrmacos suelen relacionarse con los efectos teraputicos y/o adversos, es que los mismos son altamente predictivos de la concentracin tisular (cerebral) del frmaco (Rubin et al, 1985; Preskorn & Fast, 1991). La intensidad del efecto de un frmaco es dependiente de su concentracin en el sitio de accin. Para muchos frmacos se ha demostrado una relacin entre los NP y los niveles en lquido cefalorraqudeo (LCR) o su interaccin con receptores cerebrales o perifricos (Hanin et al, 1985; Nordin et al, 1985). Sin embargo, en algunas ocasiones, adecuados NP no garantizan una adecuada concentracin en tejido cerebral o si lo hacen, no garantizan un adecuado efecto del frmaco. La prdida de relacin entre los NP y el efecto teraputico o toxicolgico puede deberse a : interaccin frmaco-receptor de carcter irreversible o modificada por factores patolgicos, tiempo prolongado para el equilibrio entre diferentes compartimentos corporales, incremento de los niveles de la fraccin libre, accin predominante de un metabolito no medido, medicin inadecuada del efecto teraputico o del trastorno (diagnstico inadecuado), inclusin de pacientes resistentes a tratamientos previos o no homogneos y la administracin de mezclas racmicas (Azarnoff, 1974 ; Vesell, 1974 ; Preskorn, 1993a). Adems, para detectar la relacin entre los NP de un psicofrmaco y la respuesta clnica, los pacientes necesitan ser tratados con dosis fijas. Los estudios de dosis variables tienden a producir aparentes ventanas teraputicas (Van Putten et al, 1991a). Algunos estudios aleatorizan pacientes en dos o tras rangos de NP, ajustando las dosis segn la informacin del laboratorio. Este

diseo puede poseer un alto poder estadstico, pero la existencia de una relacin entre la respuesta clnica y el NP puede perderse si los rangos definidos basados en previos estudios no son apropiados.

Varios mtodos para la medicin de NP de psicofrmacos han sido descritos desde 1960. La mayora de ellos requiere la extraccin del frmaco del medio biolgico (usualmente plasma u orina) antes de su anlisis por medio de solventes orgnicos y cambios de pH en caso de extracciones en fase lquida o por medio de extractores al vaco en caso de extracciones en fase slida. En el caso de los antidepresivos y los antipsicticos los cuales son bases muy liposolubles, la utilizacin de un solvente orgnico como n-hexano a un pH elevado permite su extraccin del medio biolgico (fase acuosa) al solvente y luego, a un pH bajo, se logra la re-extraccin de la mezcla de sustancias a un medio acuoso que es finalmente el que se inyectar en el equipo. Los equipos empleados para analizar el extracto se basan en tcnicas de espectrofluorimetra, anlisis de dilucin de derivados de istopos, cromatografa gaseosa (CG), cromatografa lquida de alto desempeo (HPLC en ingls) o radioinmunoensayo, entre otros. Los primeros estudios utilizaron espectrofotometra de Amitriptilina, Nortriptilina, Imipramina o Desipramina, pero sin suficiente sensibilidad para el anlisis de las concentraciones de stos frmacos. Las tcnicas fluorimtricas, aunque ms sensibles, tuvieron poca especificidad por la interferencia que ocasionaban los metabolitos. Debido a la dificultad para analizar frmacos con NP tan bajos como los psicofrmacos (por su alto volumen de distribucin), la cromatografa de gas (CG) y la cromatografa lquida de alto desempeo(HPLC en ingls) se han utilizado para la medicin de stos desde 1975, encontrndose alta sensibilidad, especificidad, precisin y exactitud. Sin embargo, la CG es mucho ms dispendiosa, menos exacta para frmacos termolbiles y con poca capacidad para detectar metabolitos hidroxilados que la HPLC (Watson & Stewart, 1975). La sensibilidad requerida para los anlisis de rutina de la mayora de psicofrmacos es aproximadamente 1 a 5 ng/ml y el nivel de precisin requerido es de +/- 5% a 10% sobre el rango de concentracin total (Scoggins et al, 1980). Las tcnicas cromatogrficas utilizan los mismos principios fisicoqumicos de la cromatografa descrita por Michael Tsweet en 1903, el cual, utilizando una pipeta con arena logr separar los compuestos de la clorofila que exhiban diferentes coloraciones. Las tcnicas cromatogrficas permiten la separacin de compuestos y en ocasiones su identificacin a travs de detectores. Para ello se precisa de una mezcla con las sustancias a separar, una fase estacionaria (para la separacin) y una fase mvil (con la que es transportado el extracto). La fase estacionaria puede ser un slido o un lquido y la fase mvil un gas o un lquido. En la figura 2 se observan los componentes esenciales de un equipo moderno de cromatografa: Un recipiente con la fase mvil (lquido o gas) la cual es bombeada a una columna; el inyector, que permite la introduccin extracto; la fase mvil utilizada por el extracto para recorrer la columna donde los compuestos son separados y el detector que permite, segn diferentes metodologas, identificar las caractersticas de cada compuesto, las cuales son registradas finalmente en una computadora en forma de grficas que confrontan los tiempos de retencin en la columna de cada compuesto con su magnitud. Varios estudios demuestran que el tiempo para tomar la muestra influye en la determinacin de los NP, pero rara vez con significancia clnica. An as, se recomienda que la muestra debe tomarse en la maana, 12 a 16 horas despus de la ltima toma (o previo a la dosis de la maana cuando se utiliza un esquema de varias dosis al da) y cuando el paciente lleve mnimo 5 das con una dosis estable (Ziegler et al, 1977a, 1977b, 1978a ; Risch et al, 1981). La muestra debe ser colectada en tubos que no contengan trisbutohexitil fosfato y debe ser centrifugada en las primeras 24 horas con el fin de separar los elementos celulares del resto del plasma. El plasma separado debe luego congelarse a -20oC si la medicin de los NP se va a realizar luego de 5 das (Scoggins et al, 1980). La presencia de heparina en los tubos (por su capacidad de desplazar sustancias bsicas liposolubles de la glicoprotena cida a1 y de las lipoprotenas) ha sido materia de controversia. Mientras el estudio de Orsulak et al (1984) muestra que los niveles de antidepresivos obtenidos con estos tubos permite la deteccin de NP similares a los tubos sin este anticoagulante, Amitai et al (1993) encuentran que la disminucin de la glicoprotena cida a1 afecta los NP de Amitriptilina debido a su alta unin a esta protena y a su escasa unin a la albmina. La medicin de NPEE de psicofrmacos es un procedimiento de laboratorio poco utilizado en nuestro medio. En pases europeos y en norteamrica su uso es ms difundido, aunque su utilidad contina siendo motivo de debate. En general, la determinacin de NPEE est indicada en aquellos pacientes que presentan un inicio de respuesta tardo, que estn consumiendo un frmaco de estrecho ndice teraputico como el Litio y los anticonvulsivantes o

cuya relacin entre NPEE y respuesta est bien definida en trminos de eficacia, tolerabilidad y toxicidad. Tambin est indicada en pacientes que hagan parte de grupos tnicos con alta tasa de prevalencia de metabolizadores lentos para ciertas enzimas hepticas como la CYP1A2, la CYP2C19 o la CYP2D6. nicamente los ADTs (Amitriptilina, Nortriptilina, Imipramina, Desipramina), el Bupropin, los anticonvulsivantes (Carbamazepina y Valproato), el Litio, el Alprazolam y los antipsicticos (Clorpromazina, Haloperidol, Flufenazina, Perfenazina, Clozapina y posiblemente Trifluoperazina, Sulpiride, Tiotixeno y Olanzapina), tienen suficientes estudios que permiten evidenciar un rango. La presencia de una relacin curvilnea en la mayora de estos psicofrmacos, con una marcada respuesta teraputica entre dos niveles umbrales (uno superior y otro inferior), justifica ampliamente la utilizacin del monitoreo de NP de psicofrmacos, amn de los efectos adversos que parecen relacionarse apropiadamente con los NP de muchos de ellos. En sntesis, la determinacin de NPEE est plenamente justificada cuando se busca incrementar la eficacia, reducir el riesgo de toxicidad, disminuir los costos (al aumentar la adherencia) y evitar problemas mdico-legales (Preskorn & Fast, 1991). Incluso, si no se ha demostrado la relacin entre NPEE y respuesta clnica, la medicin de NPEE puede ser til para evaluar el cumplimiento del paciente en trminos de toma inadecuada, suspensin o cambio por un genrico de diferente biodisponibilidad, para evaluar pacientes que no respondan a las dosis orales usuales, en aquellos con prescripcin de varios medicamentos que eventualmente pudiesen interactuar entre s y en casos de intoxicacin o sobredosis. En trabajos de investigacin de psicofrmacos la deteccin de NP permite detectar problemas de cumplimiento, metabolizadores lentos o rpidos, problemas farmacocinticos, interacciones medicamentosas, seleccionar una dosis ptima para futuros trabajos, y establecer mejores guas para la titulacin de dosis en la prctica clnica (Preskorn, 1993a). Esta revisin permite concluir que la prctica emprica de incrementar o disminuir las dosis de un psicofrmaco de acuerdo a la ausencia de una adecuada respuesta teraputica o a la presencia de efectos adversos indeseables o riesgosos para el paciente, es inadecuada. Existe suficiente evidencia, aunque no tanta como quisiramos, para justificar la solicitud de diferentes exmenes paraclnicos en psiquiatra. En la bsqueda de una prctica racional de la psicofarmacologa, los psiquiatras y farmaclogos precisamos de herramientas de trabajo que nos permitan objetivar, en la medida de lo posible, nuestro abordaje clnico, buscando ante todo el bienestar de nuestros pacientes. Es inadmisible a la luz de los conocimientos actuales que se sigan precribiendo altas dosis de antipsicticos en un intento obsoleto de "neuroleptizacin", mucho ms cuando no se solicita o no se puede solicitar la determinacin de NP. El manejo a partir de parmetros clnicos, poco fiables como se ha sealado, en el caso de pacientes que son medicados con Litio, anticonvulsivantes o antidepresivos tricclicos (si se trata de nios o pacientes geritricos), los expone a un gran riesgo de toxicidad y cualquier complicacin en ese sentido podra tener implicaciones legales. Espero que esta revisin permita crear un espacio para la discusin sobre la importancia de las ayudas paraclnicas en psiquiatra, de la cual surjan exigencias claras para los entes gubernamentales correspondientes que permitan la reglamentacin y puesta en marcha de polticas claras sobre el manejo racional de los psicofrmacos. Los laboratorios de farmacologa de las diferentes universidades y de los ministerios de salud de cada pas deben implementar la tecnologa necesaria para este fin, en procura de asitir al clnico en sus decisiones y de fomentar la investigacin en estos tpicos. Las asociaciones de psiquiatra y farmacologa de cada pas deberan emprender acciones que busquen capacitar a sus miembros en la adecuada utilizacin del monitoreo de psicofrmacos. Si esta y otras ayudas paraclnicas fuesen contempladas por la mayora de los clnicos en nuestros pases, podramos aspirar a un mejor uso de los psicofrmacos y a una desestigmatizacin de la psiquiatra como especialidad para la formulacin de medicamentos que atentan contra la calidad de vida del sujeto.

Esquizofrenia y trastornos psicticos


Etiopatogenia y teraputica
La percepcin es la forma como el individuo capta lo que sucede a su alrededor ; pero la percepcin slo es significativa cuando en un campo de sensaciones se reconoce algo familiar, lo que no quiere decir que no se captan las percepciones no significativas. Implica tambin el ser capaz de diferenciar entre lo propio y lo externo,

aunque el mismo observador puede ser un objeto de percepcin de s mismo. La percepcin no se limita nicamente a objetos reales, ya que la imaginacin o fantasa puede ser tambin objeto de conciencia. La fantasa es voluntaria y puede darse en forma combinada con las percepciones reales (Sims, 1988). Existen varias alteraciones de la percepcin : La alucinacin consiste en una percepcin caracterizada por la ausencia de un estmulo externo, con claridad perceptual comparable a la de los objetos reales y experimentada en forma involuntaria (Slade, 1978) e indistinguible de la percepcin normal, aunque no compartida por otros. Las pseudoalucinaciones no tienen correlato en el mundo externo, se ubican en espacio subjetivo interno, pero sin llegar a ser fantasas pues carecen de la voluntariedad con que se producen stas ltimas. El paciente es consciente de la subjetividad de las mismas. Las alucinosis consisten en la percepcin sin objeto, pero con conciencia de irrealidad en muchas ocasiones, y proveniente del medio externo (propia de intoxicaciones por alcohol, cocana y epilepsia del lbulo temporal). Las ilusiones son deformaciones de una percepcin real proveniente del mundo externo, con o sin conciencia de irrealidad y la autoscopia es una percepcin visual en que el sujeto se aprecia a s mismo en otro lugar, pero reconoce que ello es fruto de su mente aunque pudiera tomar la forma de una alucinacin visual (Sims, 1988). El delirio es el trastorno bsico en el contenido del pensamiento, que puede comprometer incluso el juicio del individuo, pero con la preservacin de su capacidad de pensar en forma lgica; los delirios (delusiones) son ideas o creencias falsas (para el entrevistador ms no para el paciente) que surgen a partir de diversos procesos patolgicos (pobreza intelectual, falta de informacin y estado de nimo alterado) y que no pueden ser corregidas, pues son irreductibles para el paciente por su conviccin y certeza subjetiva. No son de ninguna manera una burla o un engao del paciente a los que le rodean como lo sugiere el origen latino de la palabra inglesa delude. Para Jaspers (1959) el delirio es una visin alterada de la realidad manifestada siempre como un juicio patolgicamente falsificado, y consta de 3 componentes o "caractersticas externas" : 1) certeza subjetiva, 2) incorregibilidad y 3) carcter absurdo y errneo expresado por otras personas (el problema de la imposibilidad del contenido es que muchos delirios pueden coincidir con eventos reales o corresponder a creencias de tipo religioso). Su origen estara dado por un cambio en la personalidad debido a la enfermedad misma, crendose una condicin para el desarrollo de una atmsfera delirante sobre la cual la intuicin delirante aparece (Jaspers, 1962). Para Schneider (1959), la percepcin delirante es la clave para el conocimiento de la naturaleza de la experiencia delirante. El enfoc su reflexin a la experiencia esquizofrnica : ideas de influencia, insercin del pensamiento, transmisin del pensamiento y percepciones delirantes [sntomas de primer orden] (Schneider, 1959). Para Berrios, los delirios son "actos del habla" que pierden los elementos estructurales necesarios para contar como creencias y cuyo contenido carece de significado o expresin simblica, ya que es un fragmento de informacin tomado al azar (Berrios, 1991). Las ideas delirantes se clasifican en varios tipos de contenido variable pero con caractersticas comunes; a diferencia de la forma la cual es dictada por el tipo de trastorno, el contenido es determinado por aspectos emocionales, sociales y culturales del paciente: paranoides, de grandiosidad, celotpicas, hipocondracas, msticas, erotomanacas (de Clrambault), de pasividad, y de malidentificacin (sndrome de Capgras, sndrome de Frgoli, intermetamorfosis y sndrome de los dobles subjetivos) (Andreasen, 1979). (ver captulo de trastornos psicticos) La esquizofrenia es un trastorno psictico crnico que afecta el funcionamiento afectivo, intelectual y comportamental, y se caracteriza por aislamiento, excentricidad, disminucin del cuidado personal, afecto embotado, lenguaje vago o metafrico, pensamiento mgico, prdida de la capacidad asociativa (trastorno del pensamiento), conducta extraa, estupor, retraimiento social, pasividad continuada, estereotipias, alucinaciones, convicciones delirantes, simbolismo, incoherencia, neologismos, mutismo, ecolalia, verbigeracin, manerismos, ecopraxia, obediencia automtica, negativismo, deterioro del aspecto, respuestas emocionales pobres, anhedonia, sensibilidad incrementada a la estimulacin sensorial o emocional, prdida de los lmites del yo, variabilidad... (American Psychiatric Association, 1994). Recientemente, con las nuevas tcnicas diagnsticas e imagenolgicas, se ha propuesto considerar a la entidad como un trastorno heterogneo que constituye la suma de varias enfermedades referidas como "las esquizofrenias" (Andreasen et al., 1995). A pesar de la descripcin por parte de los griegos de la sintomatologa deteriorante de la esquizofrenia, sta no es retomada hasta el siglo XVIII. Kraepelin en 1907, afirmaba que "el dficit primario de la Dementia praecox es la destruccin de las fuentes principales de la volicin secundario a una patologa de la corteza frontal, a un proceso de degeneracin neuronal" y describi los dos principales eventos patofisiolgicos del trastorno: el debilitamiento

de las actividades emocionales y de la volicin, y la prdida de la unidad interna de las actividades intelectuales, emocionales y volitivas. En 1911 E. Bleuler reconoce que la demencia no es una caracterstica usual de la Dementia praecox y sugiere el trmino de esquizofrenia (escisin de la mente); introduce adems el concepto de sntomas fundamentales (las cuatro "A": asociaciones anormales, afecto anormal, ambivalencia y autismo) y accesorios (delirios y alucinaciones) (Carpenter & Buchanan, 1995). Sin embargo, con Bleuler, el empirismo clnico se hunde en el subsuelo del psicologismo freudiano que aboca al abandono del rigor diagnstico y, con ello, al descuido de los juicios mdicos (Colodrn, 1983). Adolf Meyer, por otra parte, consideraba que la esquizofrenia es un trastorno reactivo a los eventos cotidianos, pero reconoce la importancia de la predisposicin biolgica. En esta teora se basa el DSM-I que hace referencia a las "reacciones esquizofrnicas". El DSM-II hace nfasis en los disturbios del pensamiento y el comportamiento. Para el DSM-III y el DSM-III-R, la confiabilidad fue el objetivo ms importante (Lipton & Cancro, 1995) [FIG 1]. Etiologa an poco conocida, asumindose que hay interaccin de predisposicin gentica con influencias medioambientales normales o extraordinarias ; la dificultad estriba en establecer si la esquizofrenia es un trastorno del neurodesarrollo, con un mayor cmulo de evidencia (Weinberger, 1987 ; Syvlahti, 1994), o un trastorno neuropatolgico.

1. Heredabilidad
Estudios en gemelos muestran tasas de concordancia del 30-80% (48%) en monocigticos y del 0-17% en dicigticos, lo que sugiere una heredabilidad del 60% (Kendler, 1983; McGue, 1992) ; estudios de pedigree parecen soportar un patrn de herencia multifactorial mas que un modelo gentico simple, a pesar que algunos estudios de linkage han informado la participacin del locus 6p24-22 (brazo corto del cromosoma 6) en un cuarto de familias con muchos miembros esquizofrnicos y en el 58% de pares de hermanos esquizofrnicos (Peltonen, 1995). Estudios de linkage que muestran la participacin del cromosoma 5q11-13 y 11q no han sido replicados. Llama la atencin, sin embargo, que los genes que codifican los receptores D2 y D4, cuya alteracin est fuertemente vinculada a la fisiopatogenia de la esquizofrenia, se localizan en el cromosoma 11 (Seeman & Van Tol, 1994). Estudios de marcadores biolgicos han encontrado una asociacin entre HLA-A9 y esquizofrenia tipo paranoide pero no ha sido confirmado (Sherrington et al., 1988 ; Crowe et al., 1991; Wang et al., 1993). Si se asume que la esquizofrenia es un trastorno influenciado por muchos genes que se expresa despus de superarse cierto umbral (usualmente en la adolescencia), esto conduce a pensar que lo que denominamos esquizofrenia es una expresin fenotpica de un espectro o continuum que va desde trastornos de menor severidad como el esquizoide hasta una esquizofrenia con predominio de sntomas negativos, p.ej. (McGuffin et al., 1987). Cerca del 10% de adoptados quienes tienen un padre biolgico esquizofrnico en un estudio finlands, mostraron alguna forma de psicosis contra slo un 1% en los controles (Tienari et al., 1994). Por otro lado, las formas severas de esquizofrenia son ms heredables (tipo II > tipo I) (Dworkin & Lenzenweger, 1984). Adicionalmente, ms de cuarenta estudios han demostrado que la esquizofrenia es familiar (Kendler, 1988). El primer estudio de adopcin en esquizofrenia con 47 adultos adoptados hijos de madres esquizofrnicas y un grupo control mostr que el riesgo de presentar la enfermedad es mayor para las familias de esquizofrnicos que para la poblacin general (Heston, 1966). As, la expectacin para los hermanos del paciente de presentar la enfermedad es de 8.7-11.5% [9%] (0 a 1.2% para los controles); para los hijos de un padre (madre) esquizofrnico, 7% a 16.6% [13%] (p < 0.025) ; para los hijos de dos padres esquizofrnicos, hasta 46% ; para los padres de un esquizofrnico, 5% a 6% (debido a la baja tasa reproductiva de los esquizofrnicos); para parientes de primer grado, 9% (8 a 10 veces ms que los controles) y para parientes de segundo grado, 2-4% (Heston, 1966 ; Rosenthal et al., 1971 ; Kendler, 1988 ; Kety et al., 1994). La mayor severidad del trastorno en la madre esquizofrnica conduce a una mayor presentacin de esquizofrenia en sus hijos (hasta 16%) segn un estudio dans con 200 hijos de madres esquizofrnicas (Parnas et al., 1993). En dichas familias es tambin frecuente la presentacin de otras psicosis (6% de riesgo), entidades como trastornos esquizotpicos o de personalidad esquizoide, uso incrementado de sustancias psicoactivas (cannabis, p.ej.) y trastorno de personalidad paranoide (Gershon et al., 1988 ; Varma & Sharma, 1993; American Psychiatric Association, 1994). Por otro lado, un hijo de madre esquizofrnica adoptado por adultos sin la enfermedad, tiene un alto riesgo de desarrollarla (Rosenthal et al., 1975), pero un hijo de padres normales que sea adoptado por esquizofrnicos no presenta tal elevacin en el riesgo (Wender et al., 1977).

2. Hallazgos anatmicos

Tanto los mecanismos genticos como los factores medioambientales pueden llevar a alteraciones en la migracin celular y en la citoarquitectura cerebral (Carpenter & Buchanan, 1995). La hiptesis del desarrollo cortical de Feinberg, propone, a partir de estudios animales, que las conexiones corticales normales requieren un perodo previo de sobreproduccin de sinpsis, la cual dar paso a su normalizacin en la adolescencia ; evento poco registrado en esquizofrnicos donde se presenta una alteracin en el alineamiento y conexiones de neuronas corticales (Feinberg, 1990). Otros factores implicados en la gnesis del trastorno son el compromiso de la mielinizacin, en especial en la adolescencia cuando ocurre un significativo aumento a nivel de la lmina medular superior subyacente al hipocampo la cual recibe mltiples aferentes del cngulo y la corteza entorrinal y se proyecta a su vez al hipocampo. Si un defecto est latente, los axones glutamargicos predominantes conduciran a un aumento de la actividad excitatoria por incremento de la mielinizacin (Benes et al., 1989; 1994). Adicionalmente, situaciones de estrs conduciran a una liberacin de glucocorticoides (cortisol), cuyos receptores se encuentran en gran cantidad a nivel de la capa II de la corteza del cngulo, aumentando el dao excitotxico por marcada liberacin de dopamina en la corteza prefrontal. En cuanto a las neuroimgenes, la nica anormalidad bien establecida es el aumento de los ventrculos laterales y del tercer ventrculo, pero los hallazgos ms promisorios parecen encontrarse en las estructuras lmbicas del lbulo temporal (amgdala e hipocampo) y tlamo (Chua & McKenna, 1995). As pues, y en apoyo de teoras que sostienen que el trastorno pude derivarse de complicaciones perinatales que llevan a la hipoxia y comprometen el desarrollo de regiones cerebrales como el hipocampo (Parnas et al., 1982), se encuentra en la TAC un aumento en el tamao de los ventrculos laterales (75% de los pacientes) y III ventrculo (83% de los pacientes) (relacionado con alucinaciones auditivas persistentes [Cullberg & Nybck, 1992]), disminucin del 5% a 10% en la densidad del hemisferio izquierdo con atrofia cortical en un 10-35% de los pacientes y atrofia del vermis cerebeloso, ampliacin de los surcos corticales y de las fisuras (Kleinman & Hyde, 1993). En la RM, adems de confirmarse el aumento de los ventrculos laterales, se aprecia disminucin del tamao de las amgdalas (hipocampo) y tlamo, menor volumen de la corteza prefrontal y temporal (sustancia gris) y anormalidad en la conexin lmbico-cortical (Weinberger et al., 1979; Andreasen, 1988 ; Suddath et al., 1989; Breier et al., 1992; Shenton et al., 1992 ; Buchanan et al., 1993), sugiriendo un trastorno degenerativo en el que la muerte neuronal podra jugar un rol central (Benes, 1995), lo cual podra estar relacionado con los trastornos cognitivos, la pobre respuesta al tratamiento y el pronstico negativo (Weinberger et al., 1980; Williams et al., 1983). En la tomografa por emisin de positrones (PET) se ha visualizado hipofrontalidad metablica cortical medial y dorsolateral, hipofuncin de regiones lmbicas y paralmbicas, aumento de la actividad del lbulo temporal izquierdo y corteza occipital, aumento del flujo sanguneo en el globus pallidus izquierdo y aumento de los receptores dopaminrgicos en el ncleo caudado, pero ninguna de estas lesiones es especfica para esquizofrenia (Weinberger, 1987 ; Weinberger & Berman, 1988; Liddle et al., 1992 ; Tamminga et al., 1992 ; Siegel et al., 1993). El compromiso de los lbulos frontales en la PET puede explicar las alteraciones cognitivas observadas en la mayora de pacientes esquizofrnicos. Bachneff argumenta que los sntomas negativos y las anormalidades cognitivas son secundarios a la hipofuncin de los lbulos frontales y que los sntomas positivos son atribuibles a la hiperperfusin de los mismos y una sobreactivacin recproca de los sistemas dopaminrgicos subcorticales (Bachneff, 1991). El EEG suele ser normal. En estudios postmortem se han encontrado anormalidades en el rea prefrontal, amgdala, hipocampo, giro parahipocmpico, corteza temporal y corteza entorrinal con prdida celular, mal alineamiento de las clulas, disminucin en el nmero y tamao neuronales en ausencia de gliosis y alteraciones en la expresin de protenas citoesquelticas en regin CA1 y en la capa cortical II, sugiriendo un dao prenatal ya que la migracin celular desde la zona marginal prxima a los ventrculos a la corteza cerebral se completa en el quinto mes de embarazo (Bogerts et al., 1985; Brown et al., 1986; Benes et al., 1987a; 1991a; 1991b; Conrad et al., 1991 ; Carpenter & Buchanan, 1994). La alteracin predominante en la capa II de la corteza de sujetos esquizofrnicos puede estar relacionada con insultos prenatales que alteran el proceso de migracin celular y que alteran la conectividad durante el desarrollo tardo (Akbarian et al., 1993 ; 1995). Las neuronas GABA de la capa II y las serotoninrgicas alcanzan su diferenciacin morfolgica en el primer ao postnatal, a diferencia de las clulas piramidales que lo hacen en el perodo preparto, lo que las hace ms susceptibles al trauma perinatal y a la excitotoxicidad mediada por receptores NMDA para glutamato. Las neuronas dopaminrgicas por el contrario, continan su proceso de maduracin hasta la adultez joven. El putamen, caudado, ncleo accumbens y ncleo dorsomedial del tlamo se encuentran normales en tamao, pero con disminucin del dimetro neuronal (Bogerts et al., 1985; Pakkenberg, 1990). Tambin se ha reportado disminucin en la densidad de las capas corticales V (cngulo), VI (prefrontal), III (motora) y en especial de la II (cngulo) a expensas de las interneuronas de tipo

GABArgico lo que explicara las marcadas alteraciones en la modulacin inhibitoria de las clulas de proyeccin tlamocorticales y corticocorticales (piramidales). La disminucin en el nmero de clulas GABArgicas de la capa II del cngulo (down-regulation) conduce a una marcada hipersensibilidad que lleva a un porcentaje de unin del neurotransmisor al receptor GABA-A muy superior al de otras capas (84%) [p = 0.0005 vs. controles] y a una inhibicin en la recaptacin de GABA (Benes et al., 1986; 1991b). Akbarian et al., utilizaron tcnicas de hibridacin in situ postmortem en los cerebros de 10 sujetos esquizofrnicos y de 10 controles para determinar el nmero de neuronas que expresan el RNAm para la cido glutmico descarboxilasa [GAD] (implicada en la sntesis de GABA), encontrando un bajo nmero de neuronas con niveles detectables de RNAm y GAD en la corteza prefrontal de los esquizofrnicos sin prdida de neuronas GABArgicas como tal. Adicionalmente, cuando se examina el espacio incrementado entre los agregados neuronales de los sujetos con esquizofrenia por la disminucin interneuronal, se aprecia un nmero de fibras (axones de disposicin vertical de neuronas glutamargicas), en una cantidad 78% mayor que en sujetos normales (p < 0.0025), que ascienden a travs de la capa II y de la porcin superior de la capa III, hacia la capa I cortical, soportando la idea de excesivas conexiones excitatorias que culminan en las dendritas de las clulas piramidales en esta ltima capa ; esto en contraposicin a los hallazgos de disminucin de niveles de glutamato en LCR de pacientes esquizofrnicos (Benes et al., 1987b; 1995). Esto podra deberse a un brote de axones (reinervacin glutamargica) en respuesta a la lesin de fibras durante los primeros aos de vida) (Stevens, 1992). Pero, autores como Tsai et al. no encontraron aumento en la transmisin excitatoria a nivel del cngulo e incluso recalcan el efecto negativo que la hiperactividad dopaminrgica tendra sobre la neurotransmisin glutamargica (Tsai et al., 1995). Selemon et al., encuentran una densidad neuronal incrementada (por disminucin del espesor de la corteza) en el rea prefrontal 9 a nivel de las capas III o IV con reduccin de la capa V (17% ms alta que en los controles normales y con trastorno esquizoafectivo) y en el rea occipital 17 (10%) en cerebros de esquizofrnicos. La disminucin del espesor podra deberse a las pocas conexiones entre las neuronas (rboles dendrticos, sinpsis y ramificaciones axonales) sin la prdida de neuronas propiamente dicha. 3. Alteraciones de vas neuronales (disbalance de neurotransmisores) Se ha podido demostrar, desde el punto de vista fisiopatolgico, que la esquizofrenia ms que un incremento generalizado de la actividad dopaminrgica es un trastorno caracterizado por una actividad asimtrica con un relativo incremento de la actividad dopaminrgica en el putamen y otras regiones subcorticales (aumento de receptores D2 y de su sensibilidad) que lleva a los sntomas positivos delirante-alucinatorios (neuronas A10) y una relativa disminucin de la actividad dopaminrgica en regiones corticales prefrontales (desde el rea tegmental ventral del mesencfalo al cortex prefrontal dorsolateral y lbulo temporal anteromedial del hemisferio dominante) responsable de los sntomas negativos (neuronas A10 carentes de autoreceptores) (Farde et al., 1990 ; Siegel et al., 1993 ; Reynolds, 1994). Una reduccin en los niveles plasmticos de tirosina (el precursor de la dopamina), una disminucin en la tasa de influjo de tirosina al SNC y una reduccin en la utilizacin neta de tirosina en el cerebro ha sido encontrada en sujetos esquizofrnicos (subtipo no precisado) en un estudio con PET (Wiesel et al., 1991). En estudios post-mortem de sujetos esquizofrnicos se ha podido demostrar una densidad de receptores D2 + D3 15% mayor que la de sujetos normales (19.1 pmol/gr. vs. 16.3) y una densidad de receptores D4 6 veces mayor que en controles (10.2 pmol/gr. vs. 1.7). Esto obliga a considerar el papel de los receptores D4 en las manifestaciones de la esquizofrenia (Seeman et al., 1993). Otros estudios previos, sin embargo, no encontraron diferencias entre las densidades promedio de receptores D2 entre esquizofrnicos y controles (Martinot et al., 1990 ; 1991). Los receptores D1 son igualmente importantes, toda vez que parecen mantener a los receptores D2 en un estado de baja afinidad (Seeman et al., 1989). La mayor cantidad de receptores D2 se encuentra a nivel de los ganglios basales (caudado, putamen y nucleus accumbens), principalmente en el hemisferio derecho (Kleinman & Hyde, 1993). Con la edad la densidad de receptores D2 disminuye en forma ms acelerada que la de los sujetos de edad, explicando la mejora clnica encontrada en los sujetos esquizofrnicos de edad (Seeman, 1995). Las neuronas A9 constituyen las vas nigroestriatales responsables de los efectos extrapiramidales de los antipsicticos clsicos. Las lesiones de vas dopaminrgicas mesocorticales resultan en el incremento de la actividad dopaminrgica en el sistema lmbico, sugiriendo que la corteza prefrontal provee una retroalimentacin inhibitoria a las estructuras lmbicas. Otra teora menciona la existencia de varios circuitos paralelos que conectan la corteza con el tlamo a travs de los ganglios basales, entre los que se cuentan el dorsolateral prefrontal (sntomas negativos) y el del cngulo anterior (sntomas positivos) (Carpenter & Buchanan, 1995). Ha sido sugerido que los individuos con esquizofrenia usan drogas de abuso en un intento por automedicar sus sntomas (Dixon et al., 1990 ; 1991). Lehman y colegas (1989) han mencionado dos hiptesis sobre la

automedicacin. La primera y ms general hiptesis sugiere que las drogas psicoestimulantes pueden reducir los sntomas negativos, los trastornos cognitivos, la pobre autoestima y los efectos extrapiramidales y la acatisia producida por los antipsicticos ; efectos producidos por el incremento de la transmisin dopaminrgica de las vas mesocorticales y nigroestriatales (Knudsen & Wilmar, 1984 ; Bowers et al., 1990 ; Goldberg et al., 1991 ; Serper et al., 1995). En contraste, la otra y ms especfica hiptesis sugiere una relacin entre los efectos farmacolgicos de las sustancias y el tipo de sntomas manifestados por los sujetos esquizofrnicos. Lieberman y colaboradores (1990), concluyen que los mecanismos implicados en las psicosis idiopticas o por consumo de sustancias psicoactivas, son similares e involucran una alteracin de las vas dopaminrgicas. A pesar de los hallazgos sobre disfuncin del sistema dopaminrgico (especialmente a nivel de receptores), no se han demostrado alteraciones en los niveles de HVA en LCR en pacientes esquizofrnicos (Garner et al., 1984). Tan slo un estudio ha informado niveles menores en 4 de 6 esquizofrnicos con atrofia cerebral (Van Kammer et al., 1983). Otros neurotransmisores se ven alterados tambin, observndose un incremento de la noradrenalina y elevacin del MHPG a nivel del LCR en la fase aguda y una disminucin de este neurotransmisor cuando se hacen presentes los sntomas negativos (el antagonismo alfa1 que exhiben algunos antipsicticos tiene acciones moduladoras en neuronas dopaminrgicas A10 mesolmbicas) (Lake et al., 1980 ; Pickar et al., 1990). El GABA, que tiene un efecto inhibitorio, es modulado por la dopamina y la serotonina; las proyecciones dopaminrgicas establecen contactos sinpticos con las clulas GABA por medio de receptores D1 y D2, llevando a una inhibicin de la liberacin del ese neurotransmisor. Los niveles de GABA en LCR no han arrojado hallazgos consistentes en pacientes esquizofrnicos ; algunos autores no encuentran diferencias con sujetos controles (Gerner & Hare, 1981 ; Gerner et al., 1984), mientras otros informan niveles ms bajos tanto en esquizofrnicos como en esquizoafectivos (Van Kammer et al., 1982). Los receptores 5-HT2A estn involucrados en la mediacin de los efectos serotoninrgicos en las neuronas GABA; a diferencia del 5-HT1A que se localiza preferencialmente en las neuronas piramidales (Benes, 1995). Las vas serotoninrgicas (5-HT2 y 5-HT3) que van desde ncleos del rafe medio hasta la corteza frontal y temporal, amgdala, hipotlamo, tlamo, ganglios basales, cerebelo y mdula tambin presentan alteraciones, de tal manera que los efectos inhibitorios sobre la dopamina se ven comprometidos. En esquizofrenia tipo II o con alargamiento ventricular se encuentra disminucin del 5-HIAA en LCR, incremento en la serotonina plaquetaria y disminucin de la recaptacin plaquetaria de serotonina (Potkin et al., 1983 ; Laruelle et al., 1993 ; Leysen et al., 1994; Carpenter & Buchanan, 1994). El dficit serotoninrgico se ha asociado a la disfuncin cognitiva y a las alteraciones del neurodesarrollo. Contrario a estos informes, otros autores han encontrado un incremento en los niveles de 5-HIAA en LCR (Sedvall & Wode-Helgodt, 1980 ; Gerner et al., 1984). En estudios postmortem se ha encontrado un dficit en la liberacin de glutamato mediada por receptores NMDA y un aumento en la recaptacin de ese neurotransmisor a nivel de la corteza prefrontal y de ganglios basales en sujetos esquizofrnicos (Tsai et al., 1995). Los receptores NMDA son hipersensibles o numerosos por alteracin en la eliminacin de conexiones sinpticas transitorias durante el desarrollo neuronal, y mediaran un insulto neuronal durante el desarrollo del trastorno y/o un eventual estado de hipofuncionalidad en el que se encontraran reducidos los niveles de glutamato (Harrison et al., 1991 ; Tsai et al., 1995). La disfuncin o disregulacin de la transmisin mediada por el receptor NMDA puede ocurrir en esquizofrenia y contribuir a la generacin de sntomas positivos, negativos y cognitivos. Las vas glutamatrgicas se encuentran en estrecha relacin con las dopaminrgicas. Su dficit explica en parte la hiperdopaminergia mesolmbica que a su vez desestimula la accin talmica sobre las percepciones provenientes del entorno (mecanismo alucinatorio). La hiperdopaminergia mesocortical (tambin explicada en parte por la hipoglutamatergia) permite entender el mecanismo que conduce a los sntomas negativos por desestimulacin de estructuras lmbico-corticales como la cngulo-cortical. Adems se encuentran incrementos en la feniletilamina (amina endgena), disminucin de niveles de la MAO plaquetaria, incremento en los niveles de aldolasa (60-80%), aumento de la hormona del crecimiento (por antagonismo dopaminrgico) y disminucin de receptores muscarnicos en el hipocampo que han sido propuestos como marcadores para la confirmacin por laboratorio de la entidad, pero sin resultados confiables. La colecistocinina se encuentra disminuida en el sistema lmbico, en la regin CA1 del hipocampo, giro parahipocmpico y en la corteza temporal en sntomas negativos; modula neuronas A10 al igual que la neurotensina y la metencefalina (Wyatt et al., 1995).

4. Otras alteraciones (dficits neurocognitivos)


Se pueden presentar trastornos del sueo con aumento de la latencia y despertares frecuentes, disminucin del sueo No REM y de la latencia del REM. Es conocido que en los esquizofrnicos se encuentra un dficit en el procesamiento sensorial, manifestado por una disminucin de la supresin de los potenciales evocados posterior a

estmulos auditivos repetitivos. En el estudio de Griffith et al, la normalizacin de la supresin de los potenciales evocados se logr cuando el paciente alcanz un sueo de ondas lentas, pero no cuando su patrn EEG continuaba desincronizado. Estos hallazgos soportan la importancia de abordar los trastornos del sueo del paciente esquizofrnico, toda vez que la cantidad de estmulos sensoriales (auditivos), pueden ser mejor controlados cuando se alcanzan etapas ms profundas del sueo (NREM) (Gillis, 1993). Estudios en ratas muestran que los antipsicticos antagonistas D1 (en investigacin) incrementan el nmero de episodios REM, mientras que los antagonistas D2 atpicos como el Remoxipride, no afectan las fases del sueo. El Haloperidol incrementa la duracin total del sueo a expensas del sueo NREM, sin alterar el sueo REM y los antagonistas dopaminrgicos no selectivos como la Clorpromazina y la Clozapina, disminuyen el nmero de episodios y la duracin del REM (Ongini et al., 1993). Una alta prevalencia de signos neurolgicos ("signos blandos") han sido descritos en pacientes esquizofrnicos (particularmente en formas no paranoides, curso crnico, desarrollo pobre o sntomas negativos) (Owens & Johnstone, 1980): agrafestesia, movimientos coreiformes leves, trastornos en la marcha, anormalidades autonmicas (midriasis, palmas hmedas, taquicardia moderada y presin sistlica levemente por encima de lo normal), reflejos primitivos (glabelar, de prensin, de bsqueda), apraxia, astereognosis, discriminacin derecha-izquierda pobre, disadiadococinesia (trastorno en la habilidad para realizar movimientos rpidos alternantes), parpadeo frecuente (que disminuye a medida que mejora el trastorno) y disminucin de los movimientos sacdicos (movimientos oculares rpidos anormales para el seguimiento continuo de un objeto en movimiento sin mover la cabeza [60-80% de los pacientes y hasta un 40% en los parientes de primer grado vs. 8% de la poblacin general] (Levy et al., 1993 ; American Psychiatric Association, 1994 ; Lipton & Cancro, 1995). El compromiso frecuentemente observado de la memoria, la atencin y las funciones ejecutivas implican una alteracin de la corteza prefrontal y estructuras del lbulo temporal medial : Los pacientes no parecen focalizar ni sostener la atencin y son fcilmente distrables por estmulos externos e internos (todos los estmulos son igualmente relevantes). Su tasa de aprendizaje, su capacidad de consolidacin, codificacin y evocacin de recuerdos (memoria episdica, de trabajo y explcita) son ms pobres que en los sujetos controles. Su capacidad de generar e implementar planes, de solucionar problemas o de desempearse adecuadamente en la prueba WCST (Wisconsin Cards Scale Test) en los tems de abstraccin, cambio de categora o respuestas de retroalimentacin, est alterada (Knable et al., 1995). La cognicin anormal es ahora reconocida como la caracterstica central de estos pacientes (Braff et al., 1991). Muchas de las alteraciones cognitivas se observan desde la fase prodrmica. Estudios con el paradigma de imprimacin semntica, el cual postula que una palabra puede ser reconocida en su significado ms rpidamente cuando se ha presentado otra de la misma categora previamente, han demostrado que el pensamiento desorganizado de los pacientes esquizofrnicos muestra el efecto de un resultado altamente contraintuitivo debido al incremento de efectos de imprimacin semntica indirecta (identificacin de estmulos asociados incorrectamente con otros de categoras diferentes ; p.ej. "limn - dulce") (Spitzer et al., 1993). Esto puede explicarse por el hecho que en las redes semnticas, un rango seal - ruido elevado (modulado por neuronas dopaminrgicas mesocorticales) es equivalente a un mayor nivel de atencin, mientras un rango bajo, como en los esquizofrnicos, implica una alteracin en el enfoque de la atencin con respecto a una categora dada (Cohen & Servan-Schreiber, 1993). Un estudio con 66 pacientes esquizofrnicos (DSM-III-R) fue diseado para estudiar la relacin entre 7 signos neurolgicos frontales descritos por Luria y alteraciones cognitivas por medio de una exhaustiva batera neuropsicolgica. El estudio mostr que el 97% de los pacientes presentaba al menos un signo frontal, los cuales no dependan de variables como la edad, la educacin, edad de inicio, duracin de la enfermedad, dosis de antipsicticos o antiparkinsonianos, pero si se relacionaban con el valor total de la escala SANS para sntomas negativos. En la mayora de test neuropsicolgicos se encontr un pobre desempeo, este s influenciado por el nivel educativo, la edad avanzada y la duracin de la enfermedad (Palabras que comienzan con "P", Informacin, Vocabulario, Similaridades, Apareamiento de Dgitos y Objetos). Se encontr adems una estrecha correlacin entre los test neuropsicolgicos y los signos frontales (exc. Apareamiento de Objetos) cercana al 22% (estadsticamente significativa) (Cuesta et al., 1996).

5. Factores medioambientales
Un estudio con mellizos monocigticos en el que slo uno de cada par presentaba esquizofrenia encontr pocas diferencias en la historia vital, excepto ms complicaciones al nacimiento y anormalidades neurolgicas en los enfermos (Mosher et al., 1971). Adicionalmente, un estudio en los hijos de los mellizos no esquizofrnicos demostr una incidencia de esquizofrenia y otros trastornos psicticos similar a la de los hijos de los esquizofrnicos (Gottesman & Bertelsen, 1989). Existen varias hiptesis sobre el efecto del entorno en la gnesis

del trastorno como complicaciones gestacionales o perinatales con hipoxia subsecuente y factores neuroinmunovirolgicos. La infeccin por influenza durante el segundo trimestre del embarazo, supone un riesgo 2 a 3 veces mayor para esquizofrenia en el feto que la infeccin sufrida durante el primer o tercer trimestre del embarazo, debido a que en el segundo trimestre varias regiones del cerebro como el lbulo temporal y la corteza frontal tienen su mayor desarrollo (Takei et al., 1995 ; Kunugi et al., 1995) ; sin embargo, esto no ha podido ser replicado por dos estudios que examinan la epidemia de 1957 (McGrath & Castle, 1995). Las teoras virales incluyen varios modelos: infeccin retroviral que se incorpora al DNA del hospedero, infeccin viral activa por virus lentos con manifestaciones varios aos despus del contagio, virus que colonizan normalmente el cerebro humano pero que son patgenos en individuos predispuestos y respuesta autoinmune inducida por el virus. Teniendo en cuenta que varios infantes con complicaciones perinatales desarrollan esquizofrenia se ha postulado que tal situacin puede conducir a hipoxia de regiones cerebrales muy sensibles como el hipocampo, la corteza cerebral y los ganglios basales (Cannon et al., 1993). Tambin se han mencionado la nutricin prenatal inadecuada, el estrs ambiental y psicosocial (Norman & Malla, 1993) y hasta las enfermedades del odo medio (riesgo relativo de 1.92) (Mason & Winton, 1995). Un estudio realizado con hermanos medios de adoptados esquizofrnicos (madres o padres diferentes), el cual es til para evaluar la participacin de factores medioambientales (prenatales), mostr que el 16% de los hermanos medios fueron esquizofrnicos contra slo 3% de los controles, independiente del gnero del padre comn (Kety, 1987). El peso de estos hallazgos es relativizado por el estudio de Jablensky & Eaton (1995) en el que se muestra a la influencia gentica como el principal factor de riesgo de la esquizofrenia. Para Greden (1993), los exmenes de laboratorio en psiquiatra usualmente tienen alta sensibilidad y especificidad en trabajos de investigacin, pero no as en la prctica clnica y por tal razn, son considerados, errneamente, poco tiles y onerosos. El propsito debera ser, ms bien, la estandarizacin adecuada de las tcnicas e instrumentos de laboratorio que permitan, en el mbito de la prctica clnica, obtener resultados confiables y replicables en apoyo de las decisiones que un clnico debe emprender. Cada vez contamos con ms aparatos y tcnicas instrumentales que permiten aspirar a un futuro, no muy lejano, en el que la psiquiatra se gue ms por la constatacin que por la intuicin. La clnica seguir siendo el baluarte fundamental que es hoy en da, pero podr ser ms eficiente con el apoyo de los estudios paraclnicos. Hasta finales de los sesenta, y an hoy en da, especialmente en pases no industrializados, la dosis de los medicamentos se ha establecido por la presencia de una respuesta clnica o de los efectos adversos. Si los efectos adversos se presentan, la dosis es reducida y si la eficacia es subptima, en ausencia de efectos adversos, la dosis se aumenta. Pero esta aproximacin puede ser inadecuada cuando los efectos adversos del psicofrmaco no se relacionan con las dosis, cuando no existe una relacin entre el incremento de la dosis y la respuesta teraputica o cuando los parmetros de eficacia son ambiguos. El xito o el fracaso de cualquier tratamiento farmacolgico dependern de un nmero de factores como un correcto diagnstico (de baja confiabilidad en psiquiatra) y la seleccin apropiada del frmaco y su dosificacin. Sin embargo, es frecuente apreciar una ausencia de relacin entre la dosis y el efecto de un frmaco, lo que obliga a pensar en la variabilidad de los pacientes. El inicio del trastorno suele ser insidioso con cambios comportamentales y alteraciones en todas las reas funcionales (personal, social y ocupacional), aunque en ocasiones aparece sbitamente. Este perodo prodrmico puede durar semanas o aos antes del inicio del primer episodio agudo, generalmente por la presencia de un evento desencadenante. Las fases de prodromos o sntomas residuales pueden exhibir sntomas negativos acompaados de ligeros sntomas positivos con ideaciones poco usuales de proporciones no delirantes (ideas de referencia o pensamiento mgico), tener experiencias perceptuales inusuales sin alucinaciones marcadas, con lenguaje vago pero comprensible y comportamiento peculiar pero no desorganizado. Otras fases propias del trastorno son la de progresin, estabilizacin y recurrencias (Lieberman et al., 1996). Durante los episodios el paciente puede mostrarse con una apariencia descuidada, aislamiento y prdida de la motivacin. Los trastornos en el pensamiento ms frecuentes son la prdida de asociaciones (pensamiento ilgico o bizarro con inhabilidad para desarrollar un contexto semntico correcto para una palabra), incomprensibilidad, bloqueo del pensamiento (seguido de un silencio que dura segundos o minutos), pobreza de contenido, inhabilidad para emplear conceptos abstractos (como interpretacin de proverbios), aprosodia, neologismos e ideas de referencia. El afecto tambin se ve afectado encontrndose una disminucin en las respuestas emocionales (indiferencia, apata, superficialidad emocional), respuestas inapropiadas o incongruentes, emociones bizarras y mayor sensibilidad a eventos traumticos o estresantes. En cuanto al comportamiento, se pueden apreciar estereotipias, manerismos, ecopraxia,

negativismo, catalepsia... La percepcin se ve igualmente alterada con presencia de alucinaciones (las auditivas son las ms frecuentes en esquizofrenia y se experimentan como voces que se dirigen al paciente, familiares o no, o como voces que hablan entre s del paciente, sin que sean reconocidas como parte del pensamiento del individuo), delirios (principalmente referenciales, de grandiosidad, de influencia y persecutorias) y sensaciones perceptuales inusuales (Lipton & Cancro, 1995). El concepto de sntomas positivos y negativos fue originalmente introducido por Reynolds (1828-1896); luego Hughlings-Jackson, un neurlogo del siglo XIX sugiri que los sntomas positivos como los delirios y alucinaciones, representan un fenmeno de liberacin por la prdida de un "regulador cortical superior", y que los sntomas negativos, tales como la abulia y el aplanamiento emocional, son debidos a la "disolucin" o prdida generalizada de los centros superiores (Berrios, 1985 ; von Knorring & Lindstrom, 1995). Cuando los conceptos de dementia praecox y esquizofrenia fueron introducidos por Kraepelin y Bleuler respectivamente, el nfasis fue puesto en los sntomas negativos. Despus de la introduccin de los sntomas de "primer orden" por Schneider el nfasis cambi a los sntomas positivos (von Knorring & Lindstrom, 1995). Kurt Schneider dividi los sntomas principales en dos categoras (Schneider, 1959): * Primera categora: Experiencias delirantes que incluyen la audicin de pensamientos propios en voz alta, voces que hablan del paciente (alucinaciones) o que comentan sus actos; vivencias de pasividad (acciones o sensaciones corporales impuestas desde afuera); imposicin, supresin o transmisin del pensamiento; percepcin delirante y atribucin de una significado especial a las percepciones propias de forma delirante. Actualmente dichos sntomas, antes considerados patognomnicos, son considerados como no especficos y se han asociado con anormalidades en el lbulo temporal izquierdo (Caine et al., 1995), pero conservan su valor cuando ante la duda diagnstica, puede permitir cierto grado de certeza (Bland & Orn, 1980). * Segunda categora: perplejidad, trastornos del afecto y el juicio, embotamiento, apata, prdida de insight, aislamiento, trastornos perceptivos, ideas delirantes... Posteriormente, Strauss et al., proponen un tercer tipo, las relaciones desorganizadas, que en compaa de los sntomas negativos son de mayor significancia pronstica, segn ellos (Strauss et al., 1974). Finalmente, Crow (1980) divide los sntomas que caracterizan al trastorno asumiendo que constituyen tipos diferentes de esquizofrenia, pero sin tener en cuenta que la mayora de los pacientes exhiben una sintomatologa mixta (Crow, 1980) ; incluso a partir de esta dicotomizacin, Kay et al. introducen una escala para evaluar tales sntomas, la PANSS (Positive And Negative Syndrome Scale) (von Knorring & Lindstrom, 1995):

1. Tipo I (lmbico):
Sntomas positivos que reflejan un exceso o distorsin de las funciones normales (comportamiento bizarro o catatnico, logorrea, desorganizacin conceptual, trastornos perceptivos alucinatorios o ideativos delirantes, desconfianza y experiencias de pasividad), de inicio tardo (mayores de 25 aos), curso agudo, reversible, de buena respuesta al tratamiento con antipsicticos tpicos por la hiperactividad dopaminrgica subcortical sobre receptores D2 (Weinberger, 1987). Reportes recientes muestran a travs de estudios neuropsicolgicos una relacin entre este tipo de sntomas y dficits en el lbulo temporal izquierdo.

2. Tipo II (corteza):
Sntomas negativos que reflejan una disminucin o prdida de las funciones normales (lenguaje pobre, trastornos ideoverbales con desorganizacin conceptual, bloqueos y neologismos, trastornos afectivos como embotamiento emocional, aplanamiento, trastornos comportamentales con disminucin del cuidado personal, disminucin de la motivacin, aislamiento social, disprosexia, hipoactividad motora, apata y abulia), de inicio temprano (menores de 25 aos) y curso crnico, irreversible, con respuesta pobre al tratamiento con antipsicticos convencionales (Meltzer et al., 1986). Los sntomas negativos, a diferencia de los positivos, predicen un pobre desarrollo (p < 0.05 a p < 0.005) y pueden, por s mismos, predisponer a la presencia de sntomas positivos (p < 0.01) (Hwu et al., 1995). Esto explicara en parte, los hallazgos de Quinlan et al., quienes encontraron un incremento a largo plazo de los sntomas positivos en 109 pacientes esquizofrnicos ambulatorios al cabo de 24 meses de seguimiento (Quinlan et al., 1995). En cuanto a la respuesta de los sntomas negativos con los antipsicticos atpicos como la Clozapina y el Risperidone, existen diferentes posiciones ; aquellas que utilizan criterios laxos y encuentran respuestas favorables y las otras con criterios ms precisos (descartando efectos adversos de antipsicticos, sntomas psicticos positivos, depresin postpsictica y falta de estmulos por hospitalizacin crnica) mostrando poca respuesta a cualquier tipo de antipsictico (Mller, 1995). Los sntomas negativos que se presentan desde el inicio de la enfermedad con una rpida progresin sugieren un pronstico pobre (Fenton & McGlashan, 1991). Algunos trabajos afirman que tales sntomas se deben a cambios estructurales en el ncleo

caudado (derecho) e hipofrontalidad (corteza prefrontal) (Weinberger, 1987). Estos pacientes tienen ms bajos niveles de funcionamiento premrbido durante la adolescencia temprana. El aislamiento social y el empobrecimiento del lenguaje no deben ser considerados como sntomas negativos si son consecuencia de los sntomas positivos (Wolkin et al., 1992; Kibel et al., 1993). Nancy Andreasen et al., retomando la propuesta de Strauss et al., sugieren la presencia de tres grupos de sntomas (dimensiones naturales) que conforman 3 tipos de sndromes: positivo (distorsin de la realidad), negativo (pobreza psicomotora) y desorganizado (Strauss et al., 1974 ; Andreasen et al., 1990). As pues, los sntomas positivos se subdividen en dos dimensiones, una compuesta por delirios y alucinaciones, mientras otra esta compuesta por lenguaje desorganizado, comportamiento desorganizado y afecto inapropiado. Los sntomas negativos no son subdivididos, pero Andreasen et al., encuentran una alta correlacin entre alogia y trastornos de la atencin no slo en este grupo, sino tambin en aquellos pacientes con sntomas desorganizados cuando se emplean mtodos de "anlisis de factor" para determinar cules tems de un grupo estn altamente correlacionados con otro. Ms an, llaman la atencin acerca que la alogia se puede subdividir en pobreza del lenguaje y pobreza del contenido, ya que en la primera se presenta una limitacin en la produccin del lenguaje (sntoma negativo) y en la otra, un lenguaje abundante en cantidad pero carente de significado (sntoma positivo y desorganizado) (Andreasen et al., 1995). Ya Bilder et al., haban mencionado a la alogia como parte de un "factor desorganizado" acompaada de dficits neuropsicolgicos ms estrechamente asociados a ste que al "factor negativo" (Bilder et al., 1985). Con respecto al pronstico y evolucin, los sntomas positivos y desorganizados mejoran considerablemente ms que los negativos, que no slo estn presentes desde el primer episodio, tienden a ser ms estables y resistentes al tratamiento. Los pacientes tienden a mantener su patrn de sntomas incluso cuando se presenta disminucin en la severidad de los mismos ; adems, los cambios ocurridos en un grupo de sntomas no se correlacionan con los de otros grupos (Arndt et al., 1995 ; Eaton et al., 1995). Para Mayerhoff et al., sin embargo, los sntomas negativos son predominantemente secundarios a los positivos y ms bajos en prevalencia y severidad en el primer episodio que en pacientes con esquizofrenia crnica y mltiples episodios (Mayerhoff et al., 1994). Otros sntomas que se presentan en la esquizofrenia son disturbios en el patrn de sueo, prdida del apetito, dificultad para la concentracin, confusin, desorientacin, disfuncin cognitiva, trastornos de memoria, prdida de insight, despersonalizacin, desrealizacin... (American Psychiatric Association, 1994). Los delirios y alucinaciones interfieren con la escuela o la actividad laboral. La experiencia cotidiana cambia dramticamente y la autoestima decrece acompaada de deterioro funcional. La relacin con familiares y amigos puede sufrir tambin, con una experiencia de soledad y alienacin. Debe tenerse en cuenta adems, que hasta un 50% de los pacientes esquizofrnicos presentan intentos suicidas y 10% acometen suicidio. La depresin es sumamente frecuente en pacientes con esquizofrenia, acompaando a los sntomas psicticos o durante el perodo de resolucin de sntomas. Bajo tales circunstancias la calidad de vida es marcadamente afectada. Los pacientes experimentan un "sufrimiento subjetivo" como resultado de la severidad de sus sntomas (Packer, 1994). En este contexto, la medicacin antipsictica puede por un lado paliar tal sufrimiento, o puede llevar a la disforia que producen los efectos secundarios; el terapeuta deber pues, sopesar los beneficios de la reduccin de sntomas vs. los efectos secundarios intolerables. Por otro lado, se estima que entre un 15.4% a 25% y un 50% a 64.7% de los pacientes con esquizofrenia abusan del consumo de alcohol o sustancias psicoactivas en algn momento de su enfermedad, constituyndose en la principal comorbilidad del trastorno (Mueser et al., 1990 ; Buckley et al., 1994). Alcohol, marihuana y los estimulantes son las sustancias de mayor abuso por parte de los sujetos esquizofrnicos, mientras los opiceos o sedantes son infrecuentemente utilizados como drogas de primera eleccin (Mueser et al., 1990 ; Dixon et al., 1991). Cuffel y colaboradores (1993) encontraron en 231 sujetos con esquizofrenia identificados en el estudio ECA un consumo cercano al 31% de alcohol y cannabis. El uso fuerte de cannabis ha demostrado ser un factor capaz de conducir a la recada a pacientes esquizofrnicos y en una muestra de 24 pacientes, el abuso de cannabis se present durante al menos un ao antes de la aparicin de los sntomas psicticos (Linszen et al., 1994). Andreasson y colaboradores (1987) examinaron una cohorte de 45.570 conscriptos suecos, encontrando que el riesgo relativo de desarrollar esquizofrenia despus de los 15 aos de seguimiento fue de 6 veces mayor para los que reportaron un alto uso de cannabis (p < 0.05). Por otro lado, la remisin de los trastornos por uso de sustancias puede reducir muchos de estos eventos adversos como es sugerido por estudios que muestran diferencias clnicas entre individuos severamente enfermos con un trastorno de inicio temprano por uso de sustancias y aquellos sin una historia de tal uso (Perkins et al., 1986). Breakey y colaboradores encontraron que el inicio de esquizofrenia puede ser acelerado hasta en 4 aos por el consumo de psicoactivos (19 vs. 23 aos de edad, p = 0.002) (Boutros & Bowers, 1996). Aunque basados en estudios aislados, se ha afirmado que un pequeo

porcentaje de las mujeres con esquizofrenia mejoran de su sintomatologa durante el embarazo, pero es poco claro cules son las variables demogrficas o clnicas que predicen tal eventualidad (McNeil et al., 1984). El Diagnstico diferencial debe establecerse con Trastornos psicticos debidos a condicin mdica general, delirium o demencia, trastornos psicticos inducidos por sustancias, trastornos afectivos con rasgos psicticos, trastorno esquizoafectivo, trastornos del afecto con rasgos catatnicos, trastorno bipolar, trastorno esquizofreniforme, trastorno psictico breve, trastorno delirante, trastornos profundos del desarrollo (autismo), trastornos de personalidad esquizotpica, esquizoide o paranoide y trastornos de la infancia como el dficit de atencin / hiperactividad y trastornos de comunicacin; hipoglicemia, sndromes de Wernicke y Korsakoff (Manschreck, 1981). El pronstico de la esquizofrenia es relativamente bueno en inicio agudo con factores precipitantes, buena historia social y laboral premrbida, aparicin en edades tardas, sntomas afectivos concomitantes (depresin), en el tipo paranoide, paciente casado(a), historia familiar de trastornos afectivos, presencia de subtipo I y uso de estimulantes como precipitante de la enfermedad. Por otro lado, el pronstico es malo en inicio insidiosos sin factores precipitantes, pobre historia social y laboral premrbida, edad de aparicin temprana, comportamiento autstico, en el tipo hebefrnico o indiferenciado, signos y sntomas neurolgicos, subtipo II y ausencia de sntomas afectivos. Este pronstico se aprecia en un tercio de los pacientes, requiriendo hospitalizacin crnica un 10% de ellos (Kelley et al., 1992 ; Hfner et al., 1993). Cerca del 60-70% de los individuos con esquizofrenia no llegan a casarse y tienen limitados contactos sociales y engrosan las listas de desempleados (70%). La expectativa de vida de individuos con esquizofrenia es ms corta que la de la poblacin general (10 aos menor), por factores como el alto riesgo suicida (10% lo cometen principalmente en los primeros 10 aos de la enfermedad y en hombres con el tipo paranoide), mayor incidencia de actos violentos (12.7% de pacientes) y la comorbilidad con trastornos relacionados con sustancias en casi un 50% de los pacientes ingresados a centros urbanos en los EUA (Lipton & Cancro, 1995; American Psychiatric Association, 1994). Los pacientes con mayor nmero de episodios y menor tiempo de tratamiento con antipsicticos tienen menor probabilidad de remisin completa que aquellos con menor nmero de episodios psicticos y tratamiento antipsictico de ms de 1 ao de duracin. Inicio antes de los 45 aos (75% entre los 15-25 aos y 30% antes de los 18 aos). Las edades pico de aparicin suelen ser de 15-25 aos en hombres, diferente a las mujeres, que presentan una aparicin ms tarda del trastorno entre 25-35 aos, incluso con un segundo pico de aparicin entre los 45-79 aos (posiblemente debido a los efectos antidopaminrgicos de los estrgenos); se ha observado adems, que la enfermedad se inicia con sntomas negativos en un 70%, 2 a 6 aos preadmisin a un centro psiquitrico, y los positivos, 2 aos antes; ambos se acumulan exponencialmente (Regier et al., 1984 ; Loranger, 1984 ; Lewis, 1989; Mayer et al., 1993). La presentacin en nios, con inicio entre los 5 y 6 aos de edad es poco comn y se caracteriza porque los delirios y alucinaciones (principalmente visuales) son menos elaboradas. La aparicin temprana se asocia a mayor trastorno psicosocial y peor pronstico y la tarda a sntomas depresivos y autonmicos y delirios paranoides, pero menor cantidad de sntomas negativos y desorganizados. Prevalencia: 0.85-1.5% (de 600 mil a 2 millones de casos anuales nuevos en el mundo) (Regier, 1988). En Colombia el Estudio de Salud Mental con una muestra de 15.045 entrevistados revela una prevalencia a lo largo de la vida de 1.4% sin diferencias entre los sexos, con picos de mayor prevalencia en individuos entre los 30 - 37 aos (2.3%) y en mayores de 61 aos (2.9%), lo cual no se correlaciona adecuadamente con estudios internacionales previos (Torres & Montoya, 1997). La esquizofrenia est considerada entre una de las 10 enfermedades que produce mayor grado de discapacidad. Los costos de la esquizofrenia son cercanos a US$20.000/ao/paciente, siendo las hospitalizaciones el principal generador del gasto total. La enfermedad es ms frecuente en hombres jvenes, seguido por las mujeres y luego por hombres mayores; los primeros desarrollan una forma severa de la enfermedad con dficits premrbidos manifiestos ; esto podra deberse al efecto de los estrgenos en la actividad dopaminrgica (Maggi & Prez, 1985). Mayor presentacin en reas urbanas e industrializadas; los individuos con esquizofrenia en pases en vas de desarrollo tienen un curso ms agudo y una mejor recuperacin que aquellos de naciones industrializadas, posiblemente por una menor presentacin de "emociones expresadas" en sus familias y una mayor tendencia a la somatizacin (Jenkins & Karno, 1992). Ms comn en grupos socioeconmicos pobres, al parecer debido al compromiso de sus habilidades con la subsecuente prdida del poder adquisitivo y de sus nichos sociales; el 33 a 50% de los individuos sin hogar en EUA tienen diagnstico de esquizofrenia y cerca del 25% de todas las camas hospitalarias

estn ocupadas por esquizofrnicos (World Health Organization, 1973 ; Len, 1989; Torrey & Bowler, 1990; Castle et al., 1993; Pickar, 1995). Finalmente, cabe decir que la familia del esquizofrnico en algunos casos, se caracteriza por un alto grado de emociones expresadas: hipercriticismo, desilusin, hostilidad, preocupacin extrema, sobreenvolvimiento y sobrecompromiso emocional, con una comunicacin ineficaz. Esto podra ser ms una consecuencia que una causa de esquizofrenia. Los diferentes subtipos de esquizofrenia actualmente aceptados por el DSM-IV, se derivan de la antigua clasificacin de E. Bleuler, quien subdivida la enfermedad en simple, hebefrnica, catatnica y paranoide (Fenton & McGlashan, 1991). El subtipo simple, caracterizado por una prdida gradual de la ambicin y conduccin sin ideas delirantes o alucinaciones persistentes, es ahora considerado por el DSM-IV como trastorno deteriorativo simple apareciendo como un apndice.

1. Catatnico:
Marcado disturbio psicomotor con negativismo, estupor catatnico, mutismo, rigidez, obediencia automtica, catalepsia (tendencia a sostener determinadas posiciones) y flexibilidad crea (el sujeto se puede colocar en cualquier posicin permaneciendo en ella por largo tiempo), ecopraxia. En algunos pacientes se manifiesta con excitacin catatnica con agitacin, estereotipias, conducta violenta y ecolalia sin propsito alguno y sin desencadenantes medioambientales. Los sntomas catatnicos pueden responder parcialmente a la administracin de Lorazepam, 2 mg S.L. (Hyman, 1988 ; American Psychiatric Association, 1991). Hearst et al. (1971) reportaron que tres cuartas partes de una muestra de pacientes con diagnstico de esquizofrenia catatnica presentaban un curso favorable despus de salir del hospital, tanto que al ao slo un tercio requiri rehospitalizacin. Ellos encontraron que una historia familiar de esquizofrenia era infrecuente en la mayora de los pacientes analizados, por lo que concluyeron que la esquizofrenia catatnica no era un diagnstico clnicamente significativo (Abrams & Taylor, 1976). En cuanto al diagnstico diferencial, el mismo Kahlbaum haba dicho con anterioridad que la catatona era un "complejo sintomtico" caracterizado por negativismo psictico, catalepsia, mutismo, estereotipias, verbigeracin y sntomas musculares. Kraepelin y Bleuler reconocieron tambin que la catatona podra presentarse en otras entidades diferentes a la esquizofrenia, en especial cuando no estaban presentes signos como delirios, alucinaciones y sentimientos de influencia o las cuatro "As" (autismo, ambivalencia y alteraciones en asociaciones y el afecto) respectivamente (Gelenberg, 1976).

2. Desorganizado:
De inicio temprano y mal pronstico. Se caracteriza por habla desorganizada, comportamiento desorganizado y afecto plano o inapropiado; adicionalmente, euforia insulsa, ideas delirantes pobres y fragmentarias, conducta pueril, apariencia descuidada, desinhibicin sexual, apetito aumentado. Los delirios o alucinaciones si se presentan son fragmentarias y sin coherencia. Se asocia a personalidad premrbida pobre, inicio temprano e insidioso, y curso continuo sin remisiones significativas (American Psychiatric Association, 1994).

3. Paranoide:
Forma tpica, la ms diagnosticada. Con ideas delirantes prominentes o alucinaciones auditivas en un contexto de relativa conservacin del funcionamiento cognitivo y afectivo. Los delirios son de tipo persecutorio, de grandiosidad o ambas; pueden ser mltiples, pero usualmente organizadas en torno a un tema coherente. Las alucinaciones estn relacionadas con el contenido delirante. Otras caractersticas son la ansiedad, miedo, retraimiento y la argumentacin. Los temas persecutorios pueden predisponer al individuo al suicidio, y la combinacin de ideas persecutorias y de grandiosidad, a la violencia. Presenta mayor respuesta al tratamiento y una edad tarda de aparicin (American Psychiatric Association, 1994).

4. Residual:
Cuando habiendo un episodio previo de esquizofrenia, no se encuentran prominentes sntomas positivos como delirios, alucinaciones, lenguaje desorganizado o comportamiento desorganizado. La presencia del trastorno es evidenciada por sntomas negativos o dos o ms sntomas positivos atenuados. Representa una transicin entre un episodio agudo y una remisin completa. Sin embargo puede manifestarse en forma prolongada por varios aos, con o sin exacerbaciones agudas. El objetivo del tratamiento se dirige a tres objetivos: 1) el manejo agudo de la psicosis con gradual reduccin de alucinaciones y delirios, eventualmente la reduccin de los trastornos del pensamiento y mejora de un amplio

rango de sntomas como apata; 2) mejora de la calidad de vida del paciente y 3) recuperacin del funcionamiento laboral, interpersonal y de actividades de la vida diaria. Desde finales de los 50s se cuenta con una serie de medicamentos (antipsicticos) para el control de los sntomas de la esquizofrenia. Los nuevos antipsicticos tambin llamados atpicos (por no producir efectos extrapiramidales) superan ampliamante a los antipsicticos clsicos en el logro de los objetivos 2 y 3. Hasta un 70 a 90% de los pacientes con esquizofrenia u otros trastornos psicticos, tendrn una significativa mejora clnica o disminucin de la sintomatologa cuando se tratan con dosis adecuadas de antipsicticos por suficiente tiempo. Debe esperarse unas 4 a 6 semanas antes de considerar que un tratamiento antipsictico determinado ha fallado. Estudios recientes sugieren que 10 a 30 mg./da de Haloperidol o su equivalente, son suficientes para tratar la mayora de pacientes con esquizofrenia, sin requerirse de las dosis elevadas por va parenteral propuestas anteriormente (neuroleptizacin rpida), las cuales pueden incluso llevar a una pobre respuesta o a efectos adversos como distonas, acatisia y delirium que pueden ser interpretados como empeoramiento del cuadro o que pueden afectar la adherencia al tratamiento. Coopens et al. (1991) evaluaron la ocupacin de receptores D2 en 6 sujetos esquizofrnicos considerados mal respondedores quienes seguan bajo tratamiento infructuoso con antipsicticos diferentes. Todos ellos tenan un bloqueo del receptor superior al 95%. Desafortunadamente un 10% a 20% de los esquizofrnicos requerirn dosis ms elevadas (Baldessarini et al., 1988; Wing, 1990 ; Van Putten et al., 1990 ; Kane & Marder, 1993); en caso de agitacin marcada que no sea controlada con tales dosis de antipsicticos se prefiere la adicin de BZD (Wolkowitz & Pickar, 1991). En la mayora de las ocasiones se requiere hospitalizacin inicialmente (Nijdam, 1988). Una vez estabilizado el paciente (4 semanas aproximadamente), se puede disminuir la dosis a su ms bajo nivel teraputico (5 mg./da de Haloperidol o su equivalente o 12.5 - 25 mg. de Flufenazina decanoato cada 2 semanas) siempre y cuando sea posible brindar un estrecho monitoreo al paciente o cuando su historia indica que una recada no llevar a un comportamiento peligroso para l y los que le rodean. Las dosis bajas incrementan la vulnerabilidad del paciente a los efectos devastadores de una recurrencia (Schooler, 1991). La medicacin debe ser administrada por 1 o 2 aos despus de la fase activa y de la salida del hospital, aunque algunos autores propugnan por la administracin indefinida ante un primer episodio para prevenir las consecuencias sociales y neurobiolgicas de las exacerbaciones repetidas (Strauss & Carpenter, 1978). En pacientes que han recibido regmenes de corta duracin y han presentado una o ms recurrencias, se recomienda administrar el antipsictico durante 5 aos, pero vigilando la aparicin de efectos secundarios (sedacin, ganancia de peso, sntomas extrapiramidales y discinesia tarda) (Manschreck, 1983; Levinson et al., 1990). Las formas inyectables de antipsicticos tipo depot son efectivas en muchos pacientes y son una alternativa a los problemas de adherencia presentes con los antipsicticos orales de administracin diaria. La estrategia de tratamientos intermitentes y asesoramiento intensivo, con suspensiones regulares y reinicio ante la aparicin de los primeros sntomas del trastorno (ansiedad, insomnio, tensin) propuesta por Carpenter & Heinrichs (1983), ha mostrado ser ineficaz pues conduce a altos niveles de recurrencias (Kane et al., 1986). Marder et al. al evaluar la respuesta de pacientes esquizofrnicos a bajas dosis de mantenimiento (Flufenazina decanoato, 5 a 10 mg. cada 2 semanas), encontraron que los sntomas prodrmicos precedan una exacerbacin psictica en slo un 37% de los casos ; incluso, hasta un 52% de los pacientes con prodromos no desarrollaron un episodio psictico an a falta de la medicacin (Marder et al., 1994). La medicacin produce respuestas significativamente mejores y menos rehospitalizaciones en comparacin a otros tipos de tratamiento. La suspensin del antipsictico conduce a una descompensacin psictica al cabo de 1 ao en las dos terceras partes de los pacientes. Estudios a 1 ao o 2 aos comparando terapia de mantenimiento con antipsicticos vs. placebo muestran tasas de recurrencia de 0 vs. 41% y 46% vs. 62% respectivamente (Kane et al., 1982 ; Crow et al., 1986). Una revisin de 66 estudios con 4.365 pacientes en total, mostr que la tasa de recurrencias acumulada al cabo de 9.7 meses fue de 53% en pacientes con suspensin de los antipsicticos y de slo 16% en los que permanecan en tratamiento (Gilbert et al., 1995). A pesar de ello, y an sin suspender la medicacin, entre un 0 y un 40% de los pacientes recaen (influyendo para ello el medio que rodea al paciente, el olvido o el rechazo de la medicacin, la naturaleza de la enfermedad y la intolerancia a los efectos secundarios) (Nijdam, 1988; Ventura et al., 1992). Hasta la fecha, los estudios realizados sobre la efectividad o eficacia de los antipsicticos en el manejo a largo plazo con antipsicticos no permite asegurar la conveniencia de uno u otro procedimiento. Un metanlisis sobre el desarrollo de la esquizofrenia o dementia praecox, identific 821 estudios entre 1895 y 1992 y utiliz los datos de 320 de ellos, segn los criterios de inclusin propuestos por los autores, con 51.800 sujetos. Slo un 40.2% mejoraron despus de 5.6 aos ; pero, la proporcin de pacientes que lo hicieron entre 1956 y 1985 fue del 48.5% vs. 35.4% de los tratados entre 1895 y 1955, probablemente por la aparicin de los antipsicticos y por la ampliacin del concepto de esquizofrenia. Sin

embargo, en la ltima dcada (1985 a 1995), la tasa de desarrollo favorable disminuy a 36.4% quiz por la reaparicin de los conceptos diagnsticos estrechos (Hegarty et al., 1994). Son hallazgos que predicen un pronstico favorable un funcionamiento premrbido adecuado, el estar casado (sobre todo en los hombres), una presentacin florida, medicacin ininterrumpida, el sexo femenino y un corto intervalo entre los sntomas comportamentales y los psicticos (Lipton & Cancro, 1995). Los predictores de recada o recurrencia son la edad joven, dosis de mantenimiento de antipsicticos elevada, y hospitalizaciones cortas (Gilbert et al., 1995). Algunos autores han encontrado que los pacientes cuyo inicio del trastorno se presenta a edades tempranas, muestran una respuesta poco satisfactoria al tratamiento (Realmulto et al., 1984). Sin embargo, Spencer y colaboradores encontraron en 12 de 16 nios entre los 5 y 11 aos de edad con diagnstico de esquizofrenia, una superioridad del Haloperidol (0.02 a 0.12 mg./kg./da) sobre el placebo (estudio doble-ciego controlado y crossover) en los valores de la BPRS (p = 0.003) y en sntomas como ideas de referencia, ideacin persecutoria, trastornos del pensamiento y alucinaciones (Spencer et al., 1992). Al reanalizar sus datos, encontraron que los respondedores presentaban una edad de inicio ms tarda, tenan mayor edad que los no respondedores y tenan mayores valores de I.Q. (Spencer & Campbell, 1994). El tratamiento farmacolgico debe acompaarse de otro tipo de intervenciones como la psicoterapia grupal y familiar y mtodos de entrenamiento de habilidades sociales por rehabilitacin vocacional (terapia ocupacional), rehabilitacin cognitiva y manejo de recursos (economa de fichas, p.ej.), debido a que el tratamiento con antipsicticos no conduce a la mejora de los sntomas neurocognitivos (los cuales son independientes de la sintomatologa) y del desempeo social per se o incluso pueden agravarlos inicialmente (Bellack & Mueser, 1993). Al parecer, las emociones expresadas inciden en el nmero de recadas (48 vs. 21% de pacientes con familias con bajas emociones expresadas) (Kavanagh, 1992). Sin embargo, Hogarty et al. evidenciaron ciertas dificultades metodolgicas de estudios previos y no encontraron diferencias en el nmero de hospitalizaciones cuando se comparaban estos pacientes con el grupo de aquellos sin emociones expresadas (Hogarty et al., 1991). La psicoterapia individual de soporte que le permita al paciente tolerar cierta autonoma e interaccin, se logra dando atencin al discurso del paciente para comprender cmo percibe el mundo circundante, sin querer persuadirlo de las ideas delirantes, ni mofarse del contenido de las mismas, pues constituyen parte de la realidad psquica del paciente. Adicionalmente debe indagarse por lo que siente el paciente, siendo flexibles en la duracin de la entrevista y en el estilo de la misma (Kane & Marder, 1993). La refractariedad es un problema comn en esquizofrenia, especialmente coin los antipsicticos clsicos con los que no es posible lograr una buena adherencia al tratamiento ni un efecto neurobioqumico adicional al antidopaminrgico. En casos de refractariedad al tratamiento o presentacin deteriorante de sntomas negativos, se emplea como alternativa, con aceptables resultados, la Clozapina (Breier et al., 1994). ste medicamento tambin ha probado ser efectivo tambin en pacientes preadolescentes y adolescentes con esquizofrenia refractarias al tratamiento con antipsicticos convencionales y a una dosis promedio de 366.7 mg./da durante por lo menos 3 meses (Birmaher et al., 1992 ; Frazier et al., 1994 ; Gordon et al., 1994). Con Risperidona la respuesta en jvenes ha sido igualmente satisfactoria con poca presentacin de efectos adversos (leve parkinsonismo y sedacin) (Findling et al., 1996). Otras opciones en el manejo de los sntomas negativos incluyen antipsicticos a bajas dosis como Amisulpride, Sulpiride, Pipotiazina y Flufenazina y agonistas dopaminrgicos como Levodopa, anfetaminas y Bromocriptina, teniendo en cuenta que estos ltimos pueden agravar o hacer reaparecer los sntomas delirante-alucinatorios (Lindenmayer, 1995). Incluso antidepresivos como la Fluoxetina a dosis de 20 mg./da han mostrado alguna eficacia, sin que se conozca razn para ello (Goff et al., 1991). Esto tal vez se deba a las dificultades diagnsticas para diferenciar sntomas negativos de la desesperanza propia de los sujetos esquizofrnicos (mal llamada depresin post-psictica). Los efectos benficos, significativamente superiores, de los antipsicticos atpicos sobre los clsicos, han sido atribuidos a su accin serotoninrgica, aunque muchos autores dirigen su atencin actualmente a la interaccin con receptores D4. Algunos de los efectos de la serotonina en el sistema dopaminrgico pueden ser mediados en forma indirecta a travs de la modulacin del GABA y el sistema colinrgico (Dewey et al., 1993). Como resultado de lo anterior, los agonistas serotoninrgicos, los precursores de serotonina y los ISRS incrementan la inhibicin del sistema dopaminrgico; por el contrario, los agonistas 5-HT1A (presinpticos) y los antagonistas 5-HT2 (aunque en forma limitada) desinhiben el sistema dopaminrgico, permitiendo una accin antipsictica de los antagonistas D2 libre de efectos extrapiramidales (Hicks, 1990). Los sntomas negativos estn relacionados con el grado de hipofrontalidad (vas mesocorticales) (Weinberger & Berman, 1988), de tal manera que el incremento de dopamina en esta rea cerebral podra conducir a su disminucin. Por esta razn, frmacos que inhiben la funcin serotoninrgica pueden desinhibir la transmisin dopaminrgica en la corteza prefrontal y mejorar los sntomas negativos

(Svensson et al., 1995). La combinacin de antipsicticos no es ms efectiva que las dosis adecuadas de un slo agente. La adicin de Litio a un agente antipsictico en pacientes refractarios puede ser til cuando hay presencia de un trastorno afectivo o agitacin (Donaldson et al., 1986). Casos especiales como la catatona excitada y la agitacin severa se manejan con antipsicticos, o preferentemente con BZD. La TEC requiere de ms estudios para confirmarse como alternativa valida en pacientes esquizofrnicos con elementos catatnicos o en aquellos refractarios a la medicacin. Los trastornos afectivos en esquizofrenia son comunes y se asocian a un pobre desarrollo, a un mayor nmero de recadas y recurrencias y a una alta tasa de suicidios. En pacientes esquizofrnicos deprimidos y esquizoafectivos la adicin de un antidepresivo al antipsictico puede ser menos efectivo que el manejo con el antipsictico solo. En caso de sntomas maniformes, el Litio y la Carbamazepina, o el uso de Clozapina o Risperidone parecen ser efectivos (Azorin, 1995). En 1999 fueron publicadas las guas recomendadas por un consenso de 57 expertos en el manejo farmacolgico de la esquizofrenia, 62 expertos en el manejo psicosocial y 185 expertos en aspectos relacionados con administracin, finanzas y polticas. Estas estn organizadas de tal manera que las recomendaciones pueden ser consultadas segn el tipo de paciente y la fase del tratamiento en la cual se encuentra (McEvoy et al., 1999): Gua 1 (tratamiento inicial para un episodio agudo): Los expertos recomiendan iniciar con un antipsictico atpico como primera alternativa en un primer episodio psictico (con sntomas positivos predominantes asociados o no a sntomas negativos). Los atpicos son tambin de primera eleccin cuando no se presenta una recada o recurrencia en un paciente tratados con antipsicticos convencionales. En caso de no adherencia a las formas orales, los expertos recomiendan un antipsicticos de depsito. Gua 2 (inadecuada respuesta al tratamiento antipsictico inicial): Para los sntomas positivos o negativos persistentes al manejo con antipsicticos convencionales (por 3 a 8 semanas como mnimo en caso de muy poca o ninguna respuesta o 5 a 12 semanas en caso de respuesta parcial), se recomienda como primera opcin el cambio a un atpico. En caso de no respuesta a un atpico la recomendacin es incrementar las dosis o cambiar a otro atpico. Si la respuesta inadecuada se mantiene a pesar de varios intentos con 2 o ms atpicos, se recomienda el uso de Clozapina. Gua 3A y 3B (estrategias para reducir el abuso de sustancias y la no adherencia al tratamiento): En el caso de abuso de sustancias los expertos recomiendan el mantenimiento de las mismas dosis del antipsictico, prefirindose el uso de un atpico, asociado a un programa para el manejo del diagnstico dual. En caso de no adherencia, se recomienda escojer el antipsictico con mejor perfil de eventos adversos (gua 5) o el uso de un antipsictico de depsito, ms la educacin a la familia y al paciente, y un servicio de tratamiento asertivo comunitario. Gua 4 (Eleccin de medicacin en situaciones especiales): En caso de agresin y violencia el antipsictico recomendado es la clozapina o un antipsictico convencional de alta potencia (asociados a Valproato si es necesario). En caso de insomnio se prefiere olanzapina (asociada o no a benzodiacepinas, trazodona, difenhidramina o hidroxicina); en disforia, olanzapina u otro atpico (con opcin de asociar un ISRS); en comportamiento suicida, olanzapina u otro atpico (opcin: ISRS); en abuso de sustrancias, atpicos; en problemas cognitivos, risperidona u olanzapina; en consumo compulsivo de agua, clozapina. Gua 5 (seleccin de medicamentos para prevenir la aparicin de eventos adversos): Pra prevenir la aparcin de sedacin, los expertos recomiendan el uso de risperidona o ziprasidona; para prevenir la ganacia de peso, risperidona o ziprasidona; para prevenir los efectos extrapiramidales, clozapina, quetiapina, olanzapina o ziprasidona; las alteraciones cognitivas se previenen con cualquier atpico, segn los expertos; los efectos anticolinrgicos con risperidona o ziprasidona; los efectos sexuales adversos con quetiapina, olanzapina, ziprasidona o clozapina; los efectos adversos cardiovasculares con risperidona u olanzapina; la discinesia tarda con cloazpina, quetiapina, olanzapina y ziprasidona, el SNM con olanzapina o clozapina; la bradicinesia y rigidez muscular con olanzapina o quetiapina y la acatisia con olanzapina, quetiapina o beta-bloqueadores. Gua 6 (la fase de mantenimiento): La duracin de la terpaia antipsictica debe ser de unos 12 a 24 meses para pacientes con un primer episodio, a partir de la resolucin del episodio. El tratamiento a largo plazo (o de por vida) se propone cuando el diagnstico de esquizofrenia se ha establecido claramente por mltiples episodios y/o sntomas persistentes. La dosis de mantenimiento recomendada es la misma que se utiliz en el control del episodio agudo. Las terapias intermitentes no son recomendadas. Los antipsicticos de depsito se recomiendan para pacientes con pobre introspeccin y negacin de la enfermedad. En caso de depresin postpsictica se recomienda adicionar un ISRS

por al menos 6 meses, educar al paciente, rehabilitarlo y darle un soporte a travs del contacto con otros pacientes. Los expertos recomiendan tambin monitorear estrechamente la aparicin de sntomas prodrmicos de recurrencia y los eventos adversos en cada visita, la discinesia tarda cada 4 meses en caso de antipsicticos convencionales o cada 6 meses en caso de atpicos o cada 9 meses en caso de clozapina. El monitoreo de niveles plasmticos puede ser ocasionalmente til cuando no hay cumplimiento. Gua 7A y 7B (dosis recomendadas): Los expertos recomiendan un rango de dosis en la fase de mantenimiento para los antipsicticos ms prescritos en EUA: haloperidol (5-10 mg/da), flufenazina (5-10), perfenazina (16-24), tioridazina (300), olanzapina (10-20), quetiapina (300-400), risperidona (4-6), ziprasidona (80-120) y clozapina (400). En caso de utilizar antipsicticos de depsito las dosis recomendadas son: haloperidol (50-175 mg/mes) y flufenazina (12.5-37.5 mg cada 2 a 3 semanas). Gua 8A y 8B (recomendaciones de cambio a otro antipsictico): Los expertos consideran que la presencia de sntomas extrapiramidales persistentes que no responden al tratamiento, la presencia de otros eventos adversos severos, el riesgo de discinesia tarda, la persistencia de sntomas positivos o negativos, las recurrencias a pesar de la adherencia al tratamiento y la persistencia de problemas cognitivos, son factores que estn a favor del cambio de un antipsictico a otro. Igualmente, el deseo de mejorar el nivel de funcionamiento y la preferencia del paciente o la familia son factores de cambio. El cambio puede hacerse en forma sbita (deteniendo el anterior antipsictico e inciando el nuevo a dosis plenos al da siguiente) o en forma gradual (disminuyendo paulatinamente las dosis del anterior antipsictico e inciando con dosis graduales o plenas del nuevo). El mtodo sbito tiene las ventajas de la simplicidad, la reduccin del riesgo de error en la dosificacin y la reduccin del riesgo en los efectos adversos. Sin embargo, los expertos prefieren los mtodos de reduccin gradual porque disminuyen el riesgo de recurrencia o sntomas de descontinuacin. El cambio de clozapina a otro antipsictico debe ser siempre gradual, dicen los expertos. Otras condiciones que obligan al cambio gradual son: historia de violencia o agresin, historia de riesgo suicida, cursos sebero de la enfermedad, dosis elevadas del antipsictico previo y cambio de un antipsictico a clozapina. Gua 9A y 9B (servicos hospitalarios y transicionales): la hospitalizacin est indicada en aquellos pacientes que representan un riesgo de lesin a otros, que tiene un riesgo suicida, que tengan una severa desorganizacin, con sntomas psicticos agudos o un riesgo de lesin accidental. La misma debe durar 1 a 2 semanas como mnimo (guas 10 y 17). Una vez sea dado de alta, el paciente debe tener una primera cita no ms all de la primera semana. Gua 10A, 10B, 10C y 10D (servicios ambulatorios): Para un paciente con un primer episodio se puede considerar una hospitalizacin intensiva parcial y posteriormente una rehabilitacin psiquitrica. Las citas con el mdico y otros profesionales de la salud deben ser la base del tratmiento para este tipo de pacientes con un promedio de 1 a 5 contactos semanales inicialmente y 1 a 4 contactos por mes posteriormente. Este tipo de paciente puede vivir independientemente o con su familia y el soporte incluye el monitoreo de sus sntomas, la asistencia en la obtencin de la medicacin, la educacin para l y su familia, asistencia para la obtencin de recursos y servicios y una terapia individual orientada al soporte. Para un paciente severamente alterado e inestable se requiere de 1 a 5 contactos semanales indefinidamente. Este tipo de paciente debe vivir en un hogar transicional con otros pacientes al salir de la hospitalizacin y en un lugar donde pueda ser supervisado y apoyado constantemente durante la fase de mantenimiento. Para un paciente moderadamente alterado e inestable por momentos se requiere de 1 a 5 contactos semanales inicialmente y 1 a 4 contactos por mes posteriormente. Este tipo de paciente debe vivir en un lugar donde pueda ser supervisado y apoyado constantemente durante la fase de mantenimiento. Finalmente, para un paciente levemente alterado y a menudo estable se requiere de 1 a 5 contactos semanales inicialmente y un contacto cada 1 a 3 meses posteriormente. Este tipo de paciente puede vivir con su familia o en forma independiente. Gua 11 (trabajo con la familia): Para pacientes hospitalizados se debe procurar un contacto estrecho con la familia con el fin de obtener ms datos de la historia del paciente, cordinar los recursos financieros y locativos que van a ser necesarios e iniciar la psicoeducacin. En pacientes ambulatorios la familia debe ser referidda a un grupo de apoyo y se pueden organizar sesiones familiares enfocadas en la resolucin de problemas. Gua 12 (evaluacin psicosocial y planeacin): Los expertos recomiendan la evaluacin de las habilidades y el soporte que el paciente tiene en relacin al logro de sus metas. La alianza teraputica es indispensable antes de implementar servicios de tipo psicosocial. La

implementacin requiere colaborar con el paciente y la familia para identificar objetivos y planes de trabajo, asegurar la continuidad de la asistencia clnica y evitar mltiples cambios a la vez. Gua 13 (diagnstico diferencial): Antes de hacer un diagnstico de esquizofrenia es necesario descartar la presencia de otros diagnsticos que cursan con sintomatologa psictica: 1) trastorno psictico debido a una condicin mdica general, delirium o demencia; 2) trastorno psictico o delirium debido al consumo de sustancias; 3) trastorno esquizoafectivo (con sntomas afectivos significativos); 4) trastorno afectivo con caractersticas psicticas (los sntomas psicticos se presentan exclusivamente durante los perodos de alteracin del nimo); 5) trastorno esquizofreniforme (sntomas psicticos de 1 a 6 meses de duracin); 6) trastorno psictico breve (sntomas psicticos de menos de 1 mes de duracin); 7) trastorno delirante (delirios no bizarros en ausencia de alucinaciones, comportamiento o lenguaje desorganizado o sntomas negativos); 8) trastornos del desarrollo (de inicio temprano [antes de los 3 aos en autismo] en ausencia de alucinaciones o delirios prominentes); 9) trastornos de personalidad esquizotpica, paranoide o esquizoide (ausencia de sntomas psicticos definidos). Gua 14A, 14B y 14C (evaluacin mdica): Los exmenes de laboratorio recomendados para pacientes con un primer episodio son: tamizaje de drogas, qumica sangunea, hematologa y urianlisis (tambin pueden solicitarse un test de embarazo, EKG, TAC o RM, electroencefalograma, evaluacin neuropsicolgica y evaluacin psicolgica general). Para pacientes en fase de mantenimiento es necesario obtener el peso y la talla, medir la presin arterial y hacer controles hemticos regulares. En todos los pacientes con esquizofrenia los expertos consideran que es necesario descartar obesidad, comportamiento de riesgo para HIV, consumo de cigarrillo, hipertensin, diabetes y problemas cardiovasculares. Gua 15 (financiamiento y organizacin de cuidados mdicos): Los expertos consideran que el manejo de cuidados mdicos para el paciente a cargo de entidades regionales o lacales es inapropiado. Ellos recomiendan mejorar los vnculos entre los mdicos especialistas y los de cuidados primarios como la mejor manera de lograr la integracin entre la salud mental y el cuidao mdico general. Gua 16 (costo-eficacia): Los expertos recomiendan estrategias para obtener medicamentos de alta calidad, costo-eficaces, niveles de atencin costo-eficaces y mtodos de evaluacin de costos directos e indirectos que comparan diferentes regmenes de medicacin. Gua 17A y 17B (determinando el tipo de cuidado que el paciente requiere): Para pacientes con episodios agudos, una hospitalizacin breve (1 da a 3 semanas) es lo recomendable. En pacientes muy inestables se requiere una hospitalizacin intermedia (3 a 8 semanas) y en pacientes inestables con sntomas refractarios, largas hospitalizaciones de ms de 8 semanas. Gua 18 (servicios comunitarios): Servicios ambulatorios como el tratamiento comunitario asertivo, el manejo de caso intensivo (10 a 25 pacientes por manejador), la hospitalizacin parcial de corto plazo y los servicios de rehabilitacin, son recomendados por los expertos para pacientes que salen de un servicio de hospitalizacin. Otros servcios como la estabilizacin de la crisis en 24 horas, los servicios residenciales y la continuidad del cuidado con citas cercanas a la salida del hospital (2 das a 1 semana), son tambin recomendados. Gua 19 (medidas de logros): Las medidas ms apropiadas para evaluar la calidad de los cuidados en la perspectiva de los logros del paciente son: el funcionamiento en actividades de la vida diaria, vocacin y relacin familiar, la percepcin de calidad de vida del paciente, la percepcin del paciente se los beneficios y problemas de la medicacin o psicoterapia, los aspectos de seguridad y la satisfaccin del paciente y la familia con los servicios de salud mental. Psicosis se define como un trastorno mental mayor de origen orgnico o emocional en el cual la capacidad de la persona para pensar, responder emocionalmente, recordar, comunicarse, interpretar la realidad y comportarse apropiadamente, estn tan alteradas que interfiere con la capacidad de enfrentar las demandas cotidianas de la vida (APA, 1984). Debe sospecharse ante el uso de palabras, ideas o comportamientos inusuales o cuando el contenido afectivo no concuerda con el comportamiento. Tambin son propias de la psicosis, las ideas delirantes y las alucinaciones (usualmente auditivas). La psicosis en el DSM-III-R fue definida como "una alteracin marcada en el juicio de realidad y en la creacin de nueva realidad". Los sntomas psicticos incluan delusiones, alucinaciones, lenguaje incoherente, trastorno del pensamiento formal y comportamiento bizarro. El trastorno que

por excelencia representa el concepto de psicosis es la esquizofrenia(s). Sin embargo, desde comienzos de siglo se ha reconocido la presencia de otras entidades diagnsticas que cursan con trastornos del contenido del pensamiento sin cumplir los criterios propios de la esquizofrenia(s). Las observaciones de Bonhoeffer quien hablaba de reacciones exgenas y de Bleuler quien sealaba las curaciones sin defecto de los cuadros esquizofrnicos tpicos, obligan a aceptar la presentacin de entidades mixtas (psictico - afectivas) como parte de un espectro entre esquizofrenia y trastornos afectivos o a considerar stas formas atpicas como categoras independientes de tales trastornos como lo propusieron Schroeder y Kleist. ste ltimo desarrollo el concepto de psicosis marginales o autnomas, las cuales dividi en grupos y subgrupos con su correspondiente sustrato cerebral patolgico, pero basado en el mtodo anatomoclnico de su maestro Wernicke. Por otro lado, Leonhard intent fundamentar en criterios heredobiolgicos la autonoma de las que el llam psicosis bipolares o cicloides (psicosis de la motilidad, confusionales y de angustia-felicidad), las cuales, segn l, se caracterizan por un curso fsico que oscila entre dos polos opuestos de cuadros polimorfos sin sntomas residuales tras la remisin. Leonhard tambin describe otros cuadros clnicos como la catatona peridica, la parafrenia afectiva y la catafasia, tambin cursando sin defecto. En Europa este tipo de psicosis marginales se ubica en el grupo de las psicosis circulares, mientras en Estados Unidos se las clasifica como formas esquizoafectivas (Colodrn, 1983). Los alemanes a mediados de siglo identificaron una serie de cuadros clnicos similares a la esquizofrenia (esquizofreniformes, esquizomorfos, esquizopsicosis) que no cursaban con el deterioro de la aquella. Para ellos era preciso distinguir entre la esquizofrenia hereditaria, los cursos esquizoides y las pseudoesquizofrenias exgenas. Los franceses, por un camino muy diferente, diferencian las esquizofrenias paranoides crnicas de las enfermedades delirantes crnicas de estructura parafrnica (que se mueven entre el mundo real y el mundo delirado) y paranoide (con delusiones estructuradas y poco bizarras) y de las enfermedades delirantes agudas como la psicosis aguda esquizomorfa La palabra "paranoia" fue utilizada por los griegos a partir de races que traducan lo "subyacente" o el "si mismo"; Hipcrates la utiliz para referirse al delirium y otros autores posteriormente la asociaron a locura e insanidad mental. El concepto de paranoia fue utilizado por Kahlbaum en 1863 para definir una serie de trastornos caracterizados por la presencia de un sistema delirante fijo en ausencia de alucinaciones y deterioro de la personalidad. Posteriormente habl de parafrenia como un trastorno en el que si podan presentarse alucinaciones pero sin el deterioro de otros trastornos como la dementia praecox. Kraepelin diferenci los trastornos paranoides de la demencia praecox y describi varias subcategoras de las cuales paranoia y parafrenia ganaron amplia aceptacin. Sin embargo, el concepto de paranoia ha sido revaluado ahora por el DSM-IV pues se ha vuelto sinnimo de suspicacia y hace ms referencia a los delirios de persecucin exclusivamente (Manschreck, 1995a ; Munro, 1995).

1. Definicin:
Desarrollo sbito o gradual de delirios (delusiones) sistematizadas, no bizarras, relacionadas con acontecimientos posibles que el paciente interpreta errneamente y que perduran en el tiempo (de al menos 1 mes de duracin [3 para el CIE-10]); sin alucinaciones o trastorno ideoverbal, con respuesta emocional congruente y apropiada con el contenido del delirio. En el caso de las ideas sobrevaloradas, las mismas no tienen la firmeza e incorregibilidad de los delirios (American Psychiatry Association, 1994). Jaspers haba utilizado varios criterios para referirse a las delusiones: 1) subjetividad, 2) incorregibilidad y 3) imposibilidad realstica. El concepto de "percepcin delirante" de Kurt Schneider y las descripciones actuales de los delirios incongruentes con el estado de nimo fueron clasificados como delirios primarios ; Los delirios secundarios corresponderan a aquellos debidos a alteraciones del afecto (depresin psictica, mana) o de la personalidad. Actualmente la subdivisin entre delirios primarios y secundarios es poco acogida por la dificultad para su definicin y por la vaguedad del concepto de trastornos funcionales (delirios secundarios) vs. trastornos orgnicos (delirios primarios) (Manschreck, 1995b). Personalidad intacta con poca evidencia de trastorno mental ante la ausencia de circunstancias estresantes ; algunos son definidos como asociales, excntricos o fanticos. El paciente construye por racionalizacin, un sistema cuya lgica formal no est alterada, pero que parte de premisas absurdas aunque concebibles en la vida real. No hay introspeccin, y la contradiccin del delirio es asumida con rabia y desdeo, reflejando algn grado de grandiosidad en muchos casos (Munro, 1995). En algunos casos puede haber compromiso del desempeo en diferentes reas de funcionamiento como el trabajo, aunque la vida social y marital puede estar ms comprometida que el funcionamiento intelectual y ocupacional. Muchos individuos con trastorno delirante

presentan nimo irritable o disfrico, como una reaccin a sus creencias delirantes; especialmente en los tipos persecutorio o celotpico, puede darse marcada agresividad o comportamiento violento. Una pequea proporcin de pacientes desarrollan sntomas depresivos postpsicticos durante su fase de recuperacin que requieren la adicin de un antidepresivo al tratamiento con antipsicticos (Munro, 1995). Las dificultades de tipo legal pueden acompaar al trastorno delirante de tipo persecutorio, celotpico y erotomanaco. Puede asociarse a otros trastornos mentales como Depresin mayor, trastorno obseso-compulsivo, trastorno dismrfico corporal y trastornos de personalidad evitativa, paranoide y esquizoide. Inicia en forma gradual o aguda en edades medias o tardas de la vida, aunque puede presentarse en jvenes, sin evento desencadenante confirmable (Munro, 1995). El tipo persecutorio es el ms comn. El curso es variable, con remisiones y recadas o cronificacin; slo un 322% se clasificarn posteriormente como esquizofrnicos y un 6% como afectivos. Al parecer el tipo celotpico es de mejor pronstico que el paranoide, as como los que tienen inicio temprano y agudo, con presencia de factores desencadenantes. La parafrenia fue definida por Kraepelin como un trastorno emparentado con la dementia praecox y consistente en delirios y alucinaciones persistentes, pero con un menor compromiso de las emociones y la volicin y sin el deterioro tpico de la esquizofrenia. En la parafrenia los delirios pierden la organizacin lgica de los trastornos delirantes, no estn encapsulados y aislados del resto de la personalidad y son menos frecuentemente monotemticos, pero el test de realidad es mejor que para un esquizofrnico. Inician en edades medias o tardas, pero puede ocurrir en edades tempranas (Munro, 1995).

2. Etiologa:
Algunos estudios han encontrado que el trastorno delirante es ms comn entre parientes de individuos con Trastornos de personalidad evitativa y paranoide, pero la mayora no han podido demostrar una historia familiar del trastorno, lo que sugiere una carencia de transmisin gentica. Se ha encontrado una anormalidad a nivel de regiones subcortical o temporolmbicas ms que a nivel cortical, ya que en enfermedades con prominente dao cortical, los delirios son pobremente formados, relativamente simples y a menudo persecutorios (p.ej. enfermedad de Alzheimer) ; en cambio, las lesiones de los ganglios basales llevan a delirios ms complejos y menos asociados a trastornos cognitivos (Cummings, 1985). En los hombres especialmente, parece haber historia de abuso de sustancias o trauma craneano, La respuesta al Pimozide en varios subtipos de trastorno delirante hace pensar en un mecanismo comn para los mismos de tipo dopaminrgico (Munro, 1995). Los factores desencadenantes incluyen la sordera, ceguera, aislamiento social, la inmigracin reciente y la edad avanzada (Manschreck, 1995b). Desde la perspectiva cognitiva, varias hiptesis se han lanzado intentando explicar la patognesis del trastorno : 1) un patrn de motivacin desviado en un sistema cognitivo intacto, 2) un defecto cognitivo que trastorna la capacidad del paciente para sacar conclusiones vlidas de la evidencia (trastorno del razonamiento), sto sin embargo no ha sido demostrado an, y 3) procesos cognitivos intactos, pero con los delirios explicando experiencias anormales (hiptesis de la experiencia anmala de Maher) ; estudios empricos, han reportado que las anomalas de las experiencias (por dficits de la atencin) se correlacionan con la presencia de delirios en formas diversas (Manschreck, 1995b).

3. Diagnstico diferencial:
En los casos revisados por Berson, 61% (78 casos de 133 en total) fueron diagnosticados como esquizofrnicos, 13% como manaco-depresivos y 24% como poseedores de un trastorno orgnico; 57% eran mujeres con un rango de edad amplio (12 a 78 aos). En el 31% de los casos los delirios se referan al esposo o esposa, 46% a los parientes de primer grado y 4% al paciente mismo (Berson, 1983). Otros diagnsticos diferenciales a establecer son : Delirium; demencia (delirios simples y de tipo persecutorio con alteraciones cognitivas y de memoria); trastorno psictico debido a condicin mdica general; trastorno psictico inducido por sustancias (anfetaminas, alucingenos, Fenciclidina, cocana, cannabis, alcohol, Metilfenidato, Levodopa); esquizofrenia; trastorno esquizofreniforme; trastorno esquizoafectivo; trastornos afectivos con rasgos psicticos; trastorno psictico inducido; trastorno psictico breve (delirios multitemticos no encapsulados); hipocondriasis; trastorno dismrfico corporal, trastorno obseso-compulsivo; trastorno de personalidad paranoide (Munro, 1995). Algunos delirios son poco frecuentes y bizarros, ms comunes en esquizofrenia y trastornos neuropsiquitricos; los delirios de sustitucin o malidentificacin son ms comunes en lesiones cerebrales posteriores (parietoccipitales) del hemisferio derecho (Cummings, 1985): Capgras: Conviccin que un individuo, principalmente un miembro familiar, ha sido remplazado por un impostor de apariencia idntica. La anormalidad es delirante y no alucinatoria. Frgoli: Un persecutor o un familiar es capaz de asumir la apariencia de otros. Intermetamorfosis: Un familiar puede cambiar a voluntad su apariencia.

Licantropa: El paciente tiene la conviccin que peridicamente se convierte en un animal. Eutoscopia: El paciente tiene la conviccin de tener un mellizo o una copia de s mismo. Dorian Gray: El paciente tiene la conviccin que los otros cambian mientras el permanece con la misma edad. Cotard: El paciente presenta delirios nihilistas como tener la conviccin que nada existe, que el mundo se va a acabar...

4. Epidemiologa:
Los trastornos delirantes suelen presentarse en mayores de 20 aos de edad y menores de 90 aos (40 aos en promedio), sin diferencia en cuanto a proporcin en mujeres y hombres (rango masculino / femenino = 0.85). Prevalencia: 0.03%. Hasta 1 a 2 % de los pacientes hospitalizados. A pesar del tratamiento, hasta el 30-50% de los pacientes puede cronificarse. La prevalencia puede ser mayor, toda vez que muchos pacientes permanecen con un nivel relativamente adecuado de funcionamiento social y otros no se consideran enfermos mentales como para ver a un psiquiatra (Manschreck, 1995a ; Munro, 1995).

5. Tratamiento:
Raramente se efecta a solicitud del mismo paciente. Se debe emprender un abordaje directo de las creencias del paciente, sin intentar rebatirlas, pero no darle a entender que se comparten (Manschreck, 1995b). Se puede ofrecer una terapia que le permita al paciente convivir ms adecuadamente, sin mayor perturbacin en sus relaciones interpersonales, con su trastorno delirante. Debe procurarse la delimitacin de los factores estresantes desencadenantes y ayudar al paciente a desarrollar respuestas alternativas a los mismos. Pueden usarse antipsicticos a bajas dosis como Haloperidol, 2 mg / da o Pimozide en caso de marcado cuadro delirante (Opler, 1991). En los ancianos puede tardar hasta 4 semanas en apreciarse resultados por la disminucin de neuronas colinrgicas; incluso, en estos pacientes se recomienda un antipsictico de baja potencia como la Tioridazina, 1030 mg / da divididos en 3 dosis. Munro los divide en 3 tipos: delirios de infestacin (parasitosis o sndrome de Ekbom), dismorfofobia y delirios de mal olor corporal (Bromosis) o halitosis.

1. Trastorno dismrfico corporal:


Definicin : Descrito en primera instancia por Morselli en 1886 con el trmino Dismorfofobia. Consiste en una ideacin delirante, o quiz ms bien obsesiva, en relacin a tener defectos en la apariencia fsica o en funciones corporales, como pene o pechos pequeos, prdida de cabello, deformidad nasal, arrugas, acn... ; como anotaban Stekel, W. (1949) y McKenna, P.J. (1984), la dismorfofobia abarca pensamientos psicticos y no psicticos y usualmente consiste en ideas sobrevaloradas (Birtchnell, 1988). La preocupacin suele ser por una parte corporal, aunque puede manifestarse por varias; puede ser definida o vaga e incluso adquirir caractersticas obseso - compulsivas, como ya lo haban anotado Kraepelin y Pierre Janet a comienzos de siglo; el trastorno dismrfico corporal podra ser una variante egosintnica del TOC. Esto lleva al paciente a visitas mdicas frecuentes, a dedicar varias horas al da en pensar en las supuestas deformidades y a comportamientos repetitivos y ritualsticos como la medicin y comparacin (91%), chequeo frecuente en el espejo (83%) [aunque algunos los evitan], camuflaje de sus supuestas deformidades (63%), solicitud larvada de reafirmacin (41%) y pellizcado de la piel (28%) (Phillips, 1991 ; Phillips et al., 1995). Para aclarar la inquietud de si el Trastorno dismrfico corporal y su variante delirante son el mismo o diferentes trastornos, se realiz un estudio con 100 pacientes consecutivos a los que se les hizo diagnstico con criterios DSM-IV. No se encontraron diferencias en las variables examinadas entre los pacientes delirantes y los no delirantes, sugirindose que la variante delirante puede ser una forma de mayor gravedad (Phillips et al., 1994). Etiopatogenia y sintomatologa : Phillips et al., observaron una cohorte de 30 pacientes con trastorno dismrfico corporal, encontrando que sus preocupaciones tienen caractersticas definidas como obsesiones por el DSM-II-R (eran intrusivas, recurrentes y persistentes) ; igualmente apreciaron comportamientos con caractersticas compulsivas como el chequeo frecuente ante el espejo o el peinarse repetidamente. Adicionalmente encontraron que hasta un 97% de la cohorte experimentaba evitacin de actividades sociales u ocupacionales por el temor a las burlas que suponan se presentaran por sus mnimos o imaginados defectos y un 50% exhiban claros criterios de fobia social no relacionada con el trastorno que estudiaban (Phillips, 1993 ). Este mismo grupo de trabajo encontr igualmente, una alta proporcin de depresin mayor (93%), trastornos psicticos (33%) y trastornos de ansiedad en general

(73%) (Phillips, 1993 ; Phillips et al., 1995). Sin embargo, otro estudio en 54 pacientes con diagnstico de fobia social, 32 con diagnstico de ansiedad generalizada, 53 con diagnstico de TOC, 47 con diagnstico de trastorno de pnico, 42 con diagnstico de depresin mayor y 33 controles, revel que el trastorno dismrfico corporal fue ms frecuente en pacientes con fobia social (11%) y TOC (8%). La prevalencia fue baja o nula en los otros grupos de pacientes ; esto estara ms de acuerdo con la hiptesis que este trastorno puede compartir elementos etiolgicos con el TOC y la fobia social (Brawman-Mintzer et al., 1995). La respuesta parcial con inhibidores de la recaptacin de serotonina, hace pensar no slo en una posible etiopatogenia relacionada con las vas serotoninrgicas, sino que puede reforzar la hiptesis que el trastorno dismrfico corporal hace parte del espectro de los trastornos obseso-compulsivos (Hollander et al., 1989 ; Guggenheim & Smith, 1995). Diagnstico : Preocupacin con un defecto en la apariencia imaginario. Si una ligera anomala fsica est presente, la persona la aprecia en forma excesiva. La preocupacin causa significativa alteracin en el funcionamiento de reas tan importantes como la social u ocupacional. La preocupacin no es debida a otro trastorno mental como Anorexia nerviosa, p.ej. Epidemiologa : El trastorno puede iniciar desde los 15 aos de edad (usualmente a los 30 aos), con un promedio de duracin de 18 aos e igual frecuencia de presentacin en hombres y mujeres. El paciente puede reconocer su apreciacin como equivocada, pero el curso suele cronificarse. Suele asociarse a ideas o delirios de referencia (73%), evitacin de actividades sociales o laborales (97%) e intentos suicidas (17% a 29%). Hasta un 58% de los pacientes requieren hospitalizacin y un 30% permanecen encerrados en sus casas. Tratamiento : En cuanto al tratamiento, los pacientes generalmente responden poco a cirugas, tratamientos dermatolgicos o dentales y medicaciones psicotrpicas (excepto ISRS o Clomipramina con los que logran en ms de la mitad de los casos una respuesta parcial o completa) (Hollander et al., 1989 ; Guggenheim & Smith, 1995).

2. Delirios de infestacin:
La parasitosis delirante es otro tipo de trastorno delirante tipo somtico consistente en la inconmovible creencia de estar infestado por organismos vivos. Es una condicin notoriamente persistente, aunque poco comn. Munro la describa como una forma de psicosis hipocondraca monosintomtica en la que la personalidad est preservada. El Pimozide de acuerdo a Munro es n tratamiento especfico para este trastorno, a partir de datos tomados de reportes de casos y series clnicas ; estudios sistemticos abiertos o doble-ciego no se han realizado. Sin embargo, la especificidad del Pimozide no ha sido probada y por el contrario, otros antipsicticos como el Haloperidol, la Tioridazina o el Risperidone tambin han demostrado ser eficaces (de Len et al., 1992 ; Safer et al., 1997).

3. Trastorno psictico inducido (Folie Deux):


Sistema delirante compartido por dos o ms personas, con delirios persecutorios generalmente. Es de presentacin rara, en personas discapacitadas que dependen de otro(s), principalmente mujeres con un delirio establecido. La esquizofrenia es probablemente el diagnstico ms comn del primer caso, aunque tambin pueden presentarse trastornos delirantes o afectivos con rasgos psicticos. Puede darse tambin entre varios individuos, especialmente en situaciones familiares en las cuales el padre o la madre constituyen el caso primario y los nios adoptan las creencias de los padres. En cualquier caso, la persona con el trastorno psictico inducido presenta una menor alteracin en su comportamiento y creencias que el caso primario (American Psychiatric Association, 1994). Este trastorno demuestra como el contenido de la falsa creencia es dictado por circunstancias medioambientales y sociales, pero la precisa forma de los sntomas vara de acuerdo a la naturaleza de la enfermedad. As, las "vctimas" de la foli a deux exhibirn ideas deliroide, ideas sobrevaloradas o malinterpretaciones, pero no muestran verdaderos delirios o percepciones delirantes (Soni & Rockley, 1974). Con respecto al tratamiento se ha observado una recuperacin variable. Lo ms empleado es la separacin de la persona sumisa de la dominante, procurando asistencia psicoteraputica que le permita compensar las prdidas relacionales. Los antipsicticos pueden ser tiles. Caracterizado por ansiedad, inquietud motora, confusin y a veces comportamiento agresivo-destructivo, trastorno del pensamiento con incoherencia, ideas delirantes, trastorno del afecto y del juicio y desorientacin, secundarios o no a estrs psicosocial sin causa orgnica conocida, pero ms comn en pacientes con trastorno de

personalidad existente (paranoide, histrinico, narcisista, esquizotpico o borderline) o con experiencias estresantes previas. Pueden presentarse adicionalmente: perplejidad, conducta extraa, afecto inapropiado, disminucin de la introspeccin, depresin leve, suicidio. Aparece en la adolescencia o adultez joven, con un promedio de inicio hacia finales de los 20s o comienzos de los 30s. Se requiere para su diagnstico una completa remisin de todos los sntomas y el retorno al nivel premrbido de funcionamiento antes de cumplirse un mes de haberse iniciado el trastorno (American Psychiatric Association, 1994). Desde la definicin de Karl Jaspers (1913) de psicosis reactiva, varios trminos se han utilizado para denominar al trastorno, pero siempre en relacin a eventos desencadenantes: Psicosis histrica, Bouffe dlirante, psicosis psicognica, esquizofrenia reactiva, esquizofrenia de buen pronstico, psicosis cicloide, psicosis transitoria y psicosis atpica (Siris & Lavin, 1995). Para su diagnstico es preciso descartar hipo o hipertiroidismo, enfermedad de Cushing o Addison, consumo de alcohol o drogas psicoactivas, epilepsia y trastornos de personalidad borderline o esquizotpica; trastornos psicticos debidos a condicin mdica general o al consumo de sustancias; trastorno esquizofreniforme, delirante o del afecto con rasgos psicticos; trastorno facticio; simulacin. Para el CIE-10 existe un Trastorno Psictico Agudo y Transitorio, que se caracteriza por un inicio agudo (menor de 2 semanas) con sntomas esquizofrnicos, sin que medie necesariamente un evento desencadenante y de resolucin completa en uno a tres meses. En cuanto al tratamiento, la hospitalizacin podra ser un recurso en los primeros das de aparecido el trastorno. Haloperidol a dosis bajas ms un anticolinrgico. Las BZD son una alternativa. No se requieren dosis de mantenimiento de antipsicticos. Sntomas similares a esquizofrenia, pero que se resuelven antes de los 6 meses y duran ms de 1 mes (incluyendo prodromos y fase residual). Si el trastorno persiste por ms de 6 meses, el diagnstico puede ser cambiado a esquizofrenia. Su prevalencia es de 0.2% y se observa en menos de un 5% de todos los pacientes que presentan su primer episodio de psicosis. Aproximadamente un tercio de los individuos con el trastorno se recuperan en un perodo menor a 6 meses y reciben como diagnstico definitivo el de Trastorno esquizofreniforme, pero los otros dos tercios, progresan a esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo (American Psychiatric Association, 1994). Gabriel Langfeldt (1939) fue el primero en utilizar el trmino, utilizndolo para diferenciar a estos sujetos de los esquizfrenicos, pues notaba que tenan un mejor desarrollo sin un curso deteriorante (Bergen, et al., 1990). Existen algunas evidencias que relacionan al trastorno esquizofreniforme con los trastornos afectivos: mayor patologa de este tipo en parientes de primer grado, supresin anormal de la dexametasona, aplanamiento de la respuesta del TSH a la estimulacin con TRH y respuesta de la GH a la estimulacin con Apomorfina. La respuesta a los antipsicticos es ms rpida que en los pacientes con esquizofrenia. An as, se requiere hospitalizacin y administracin de antipsicticos por 3 a 6 meses. Psicoterapia individual, grupal y terapia familiar.

1. Definicin:
Combinacin de sntomas depresivos o manacos por espacio de 2 semanas y de 1 semana respectivamente, con alucinaciones o delusiones (sntomas de esquizofrenia) que deben presentarse no slo acompaadas, sino tambin independientes por espacio de 2 semanas, de tal manera que un episodio esquizoafectivo debe durar al menos 1 mes. Una presentacin caracterstica del trastorno esquizoafectivo es aquella en la que marcadas alucinaciones auditivas y delusiones paranoides de tipo persecutorio se presentan 2 meses antes del inicio de un prominente episodio depresivo mayor y persisten con l por espacio de 3 meses ms; luego el individuo se recupera del episodio depresivo pero continua con los sntomas psicticos por otro mes antes de la recuperacin total. Como se anota, la duracin del episodio depresivo (o manaco), debe abarcar una "sustancial porcin del tiempo total que dura el episodio esquizoafectivo", por lo que un individuo que desarrolle un episodio depresivo mayor en una fase de remisin de una esquizofrenia de larga data, no podra cumplir esta condicin y se le diagnosticara como trastorno depresivo no especificado segn el DSM-IV o como depresin postpsictica. El trmino "psicosis esquizoafectivas" fue utilizado por primera vez por Jacob Kasanin (1933), para referirse a un grupo de 9 pacientes jvenes con sntomas afectivos y esquizofrnicos, de rpido inicio, de pocas semanas a meses de duracin y recuperacin satisfactoria con un buen ajuste social e industrial, que no cumplan con los criterios enunciados por Kraepelin para Dementia praecox o de enfermedad manaco-depresiva (Kasanin, 1994 [reprint]). El DSM-I (1952) y el DSM-II (1968), ubicaron al trastorno como un subtipo de esquizofrenia. Posterior a la publicacin del RDC (Research Diagnostic Criteria) en 1975, la cual divida al trastorno esquizoafectivo en subtipo

esquizofrnico y subtipo afectivo (actual depresin psictica), el DSM-III-R incluy el diagnstico en su clasificacin (Siris & Lavin, 1995). An se mantiene vigente el desacuerdo sobre donde ubicar a este trastorno, proponindose: 1) que es una variante de esquizofrenia (soportado por estudios familiares, en los que los parientes de primer grado de estos pacientes desarrollaban posteriormente esquizofrenia en una proporcin similar a los parientes de pacientes con esquizofrenia, y en un TSD anormal y adecuada respuesta de la TSH al estmulo con TRH); 2) que es una variante de un trastorno afectivo (por estudios familiares que muestran una mayor presentacin de este tipo de trastornos en los parientes de primer grado); 3) que es un trastorno diferente a la esquizofrenia y a los trastornos afectivos (por la disparidad de los resultados de diferentes estudios familiares y neurobioqumicos). As pues, la mayora de autores apoyan la visin Kraepelineana que la esquizofrenia y los trastornos afectivos son biolgicamente distintos, algunos considerando que el trastorno esquizoafectivo, por su inestabilidad clnica, pueda tratarse ms bien de una variante fenotpica (Lapierre, 1995). Otros sugieren que la esquizofrenia y las psicosis afectivas se desarrollan en un continuum ("psicosis nica"), con el trastorno esquizoafectivo en un punto intermedio (Taylor, 1992). Usualmente hay compromiso marcado del desempeo social y ocupacional, dificultades con el autocuidado y alto riesgo de suicidio; son individuos ms propensos a presentar Trastorno depresivo mayor en forma pura o esquizofrenia o trastorno esquizofreniforme. Puede ser precedido por trastornos de personalidad esquizotpico, esquizoide, borderline o paranoide. Es de aparicin temprana e insidiosa sin factores precipitantes. El pronstico suele ser pobre cuando se asocia a antecedentes familiares de esquizofrenia ; sin embargo, es en general mejor que para esquizofrenia y algo peor que para los trastornos del afecto (Samson et al., 1988 ; American Psychiatric Association, 1994). Aproximadamente 20% a 30% de los pacientes mostrarn un curso deteriorante ; el resto presentar unos 6 a 7 episodios en un perodo de 25 aos, con un 20% de su vida dedicado a hospitalizaciones (Grossman et al., 1991 ; Keck et al., 1994). El componente gentico del trastorno est confirmado por el gran riesgo que presentan los parientes de estos individuos de presentar diferentes trastornos afectivos (40% vs. 25% para parientes de individuos con trastorno bipolar, 20% para los de trastorno unipolar y menos del 10% en controles) (Gershon et al., 1982). En el New York High-Risk Project, los sujetos con alto riesgo para trastornos afectivos por tener un familiar con un trastorno de tal naturaleza, desarrollaron un trastorno esquizoafectivo en el 9.8% de los casos. El riesgo para los parientes de pacientes con esquizofrenia o controles fue menor de 1.9% y 1.1% respectivamente (Erlenmeyer-Kimling et al., 1995).

2. Epidemiologa:
Relativamente poco es conocido sobre la epidemiologa del Trastorno esquizoafectivo debido a la multiplicidad de criterios diagnsticos y enfoques que sobre el mismo se tienen. Los datos existentes sobre la prevalencia e incidencia del trastorno corresponden a estudios de series consecutivas de pacientes hospitalizados y ambulatorios, pero no de estudios en la poblacin general (Robins et al., 1984). Datos extractados de diversos estudios permiten concluir que el trastorno tiene una mayor presentacin en mujeres que en hombres (63% a 71% vs. 29% a 37%) (Marneros et al., 1990), en especial en el subtipo depresivo, con un riesgo relativo de para desarrollar el trastorno de 6.8 en las primeras. Tambin se ha descrito un inicio en la adolescencia o la adultez joven similar o levemente superior a la esquizofrenia (especialmente en varones), pero ms temprano comparado con trastornos unipolar y bipolar (Clayton, 1982 ; Marneros et al., 1990). Prevalencia de 12.6 por mil a 6 meses (Torrey, 1987) y de 16 +/- 12% en poblaciones clnicas (Keck et al., 1994), para un rango con la esquizofrenia de 1 : 2. El tipo bipolar, ms frecuente que el depresivo en general (12.5% vs. 8%), es ms comn en jvenes adultos, mientras el tipo depresivo lo es en adultos mayores. Con respecto a la presencia de factores precipitantes, existe controversia entre varios estudios sobre una mayor presentacin de los mismos en el trastorno esquizoafectivo cuando se compara con esquizofrenia y depresin. El nivel sociocultural parece ser similar al de los trastornos afectivos y superior al encontrado en esquizofrenia. El riesgo suicida en estos pacientes parece ser similar al de aquellos con trastornos afectivos.

3. Tratamiento:
En la mana esquizoafectiva se recomienda la combinacin Litio y antipsicticos a la administracin de cada medicamento en forma individual (Biederman et al., 1989), tanto para el episodio agudo como para la profilaxis, aunque esto ltimo no ha sido evaluado por trabajos controlados (Goodnick & Meltzer, 1984). La TEC puede ser una alternativa, al igual que la Carbamazepina y el cido Valproico solos o asociados a antipsicticos (Okuma et al., 1989 ; McElroy & Keck, 1993). En el manejo profilctico el Litio debe mantenerse en niveles de 0.6 mEq/Lt o ms, intentando la suspensin paulatina de los antipsicticos ; aunque en muchos casos stos se precisan en forma indefinida (Brockington et al., 1978 ; Biederman et al., 1979). ltimamente, con el advenimiento de los

antipsicticos atpicos como la Clozapina, se han llevado a cabo varios estudios en pacientes con Trastorno esquizoafectivo que muestran una respuesta igual o superior a la encontrada en pacientes esquizofrnicos, incluso a largo plazo, pero con una respuesta menor a la de aquellos pacientes con trastorno bipolar y caractersticas psicticas (McElroy et al., 1991). En la depresin esquizoafectiva puede utilizarse una combinacin de un antidepresivo y un antipsictico o antidepresivos tipo Amoxapina (Keck et al., 1994), pero otros estudios muestran que la adicin de un antidepresivo enlentece la respuesta de los antipsicticos e incluso puede causar una activacin del trastorno del pensamiento (Gershon et al., 1962). Se prefiere entonces, iniciar con un antipsictico ms un anticolinrgico, dejando el antidepresivo para aquellos pacientes con respuesta inadecuada de los sntomas afectivos (Siris, 1993).

1. Definicin:
Trastornos descritos por primera vez por Vctor Marc en 1858 quien descubri que los sntomas se presentaban en correlacin con los cambios anatmicos y fisiolgicos manifiestos despus del parto, pero sin hacer mencin de las an no evidentes influencias endocrinas. Desafortunadamente sistemas de clasificacin como el DSM-I en 1952, recomendaba no incluir el trmino postparto en ninguna nomenclatura psiquitrica y sugera ms bien se clasificara segn los sntomas predominantes. Luego en 1980, Ian Brockington hizo un llamado para abordar el estudio de este trastorno y se crea la Marc Society (Parry, 1995). El estudio epidemiolgico realizado por Kendell y colaboradores con los registros de 54.087 pacientes de Edimburgo que dieron a luz entre 1970 y 1982, permiti observar que un nmero sustancial de las pacientes con sntomas psicticos no llenaban criterios para un trastorno reconocido segn criterios del RDC, y deban ser ubicadas en la categora residual de psicosis funcionales no especificadas (Kendell et al., 1987) ; las psicosis puerperales difieren desde el punto de vista fenomenolgico y el curso de la enfermedad de los trastornos afectivos (Hays & Douglass, 1984). Sin embargo, otros autores muestran evidencia clnica que la mayora de las pacientes con psicosis puerperales tienen criterios de investigacin para trastornos afectivos y evidencia gentica que soporta la hiptesis que la mayora de estas pacientes tienen un trastorno afectivo bipolar precipitado por el parto (Whalley et al., 1982 ; Winokur, 1988). Los sndromes postparto entre los que se encuentra la psicosis postparto, comprenden tambin la depresin postparto y el "blues" (Kendell et al., 1987; Cox et al., 1993 ; Wisner et al., 1994): Psicosis postparto : Se presenta en los primeros 3 a 14 das postparto y se manifiesta como confusin, despersonalizacin, insomnio, delirium y prominentes pero transitorias alucinaciones y delirios referenciados al neonato (como creer que est posedo por el diablo, o que tiene poderes especiales o que est destinado para un terrible fin), que pueden dar luego paso a una depresin o mana (40%), con una duracin no mayor de 2 a 3 meses. Sntomas leves a moderados de tipo depresivo se pueden presentar hasta en el 50% de las mujeres en un perodo de postparto ; un 10% a 12% tienen sntomas consistentes con un depresin mayor (Cooper et al., 1982). Depresin postparto : Se presenta en forma moderada o severa con inicio insidioso despus de la segunda o tercera semana o en la mayora de los casos (80%) despus de la sexta semana, con sntomas tales como insomnio (disminucin de la etapa 4) y labilidad emocional que progresa a un estado caracterizado por excesiva fatiga, sntomas melanclicos e irritabilidad. Pueden presentarse ideacin suicida, pensamientos obsesivos de violencia hacia el beb, prdida de concentracin, agitacin psicomotora, trastornos de ansiedad previos, crisis de pnico y desinters en el neonato. La duracin promedio es de 6 a 9 meses. Una depresin postparto puede ser un evento aislado en la vida de una mujer, puede hacer parte de una serie de episodios depresivos presentes tras cada parto o hacer parte de una depresin mayor recurrente (Davidson & Robertson, 1984). "Blues" : No es considerado un trastorno, se caracteriza por llanto, irritabilidad y labilidad emocional que se presenta despus del tercer da postparto y se resuelve espontneamente a la semana. El diagnstico diferencial debe realizarse con el Sndrome de Sheehan o necrosis de la hipfisis anterior, en el que el compromiso hormonal tambin radica en la disminucin de cortisol y de tiroxina en ltimo trmino. El hipotiroidismo postparto puede llevar tambin a una depresin principalmente entre el cuarto y quinto mes. Otros trastornos a descartar son la ansiedad generalizada, el trastorno obseso-compulsivo, la ciclotimia, trastornos esquizofreniformes y el sndrome de Cushing.

2. Etiologa:

Existen algunos estudios que pretenden confirmar los cambios hormonales como responsables del trastorno, pero sin mayor evidencia directa. La circulacin, la masa y la actividad secretoria de la hipfisis est marcadamente disminuida en los das previos al parto, lo que lleva a una serie de alteraciones hormonales: tanto el cortisol plasmtico como la tiroxina, elevados en el momento del parto, caen despus del tercer da; la disminucin del cortisol conduce a una estimulacin de los centros autonmicos del hipotlamo sensibles a los cambios plasmticos de la hormona y de los centros de la vigilia ; la cada de los estrgenos circulantes o la hiperprolactinemia conducen a una hipersensibilidad de los receptores dopaminrgicos a nivel hipotalmico como lo sugiere la elevacin de la GH entre el cuarto y quinto da postparto debido a la estimulacin dopaminrgica (Wieck et al., 1991 ; Meakin et al., 1995). Estos cambios explican sntomas tales como la ansiedad marcada, el insomnio, la depresin y los sntomas psicticos (Harris, 1993; Pedersen et al., 1993). No es posible determinar si los factores psicosociales contribuyen igualmente a la aparicin del trastorno, pues los estudios epidemiolgicos no muestran concordancia en los hallazgos que mujeres solteras, cuyo parto fue por cesrea o de escasos recursos socioeconmicos tienen ms altas tasas de presentacin del trastorno (Kendell et al., 1987).

3. Epidemiologa:
El riesgo de presentar una psicosis postparto es mayor en los primeros 30 das, en primparas con antecedentes de trastornos del afecto (trastorno bipolar I) o esquizofrenia y en multparas con episodios de depresin postparto previos (30-50% de recurrencia, que puede llegar a ser del 100% en aquellas pacientes que tambin tienen historia previa de depresin mayor); la incidencia es de 10-15% aproximadamente; la psicosis postparto tiene una incidencia de 1 por cada 500-1000 partos, con incremento de la frecuencia en partos posteriores. El "blues" se puede presentar hasta en un 50-80% de las maternas. Debe tenerse en cuenta que aunque el trastorno se presenta en las primeras semanas o meses, el riesgo persiste hasta por 1 a 2 aos despus del parto (Kendell et al., 1987 ; Cox et al., 1993 ; Meakin et al., 1995). El riesgo de recurrencias o recadas es bajo y se encuentran pocos casos de trastornos psiquitricos en los familiares de las pacientes con psicosis postparto. El parto es posiblemente un evento lo suficientemente potente para precipitar un episodio psictico en mujeres con una moderada predisposicin gentica a enfermedades afectivas (Platz & Kendell, 1988).

4. Tratamiento:
Las depresiones postparto leves, sin elementos psicticos o suicidas, pueden ser manejadas ambulatoriamente. Sin embargo, en casos severos o con sntomas psicticos predominantes, si no se brinda tratamiento se corre el riesgo de suicidio o infanticidio (hasta en un 4% de las maternas con psicosis postparto). En estos casos se requiere la hospitalizacin (la cual puede durar hasta 11 semanas, pero podra acortarse con el uso de la TEC) y la instauracin de antipsicticos como Haloperidol, 2-5 mg / da o ms, para la sintomatologa delirante por espacio de 6 meses (Guscott & Steiner, 1991). Esto muchas veces permite la resolucin del cuadro psictico que suele dar paso a los sntomas depresivos; en este caso se utilizan antidepresivos tipo ISRS o TEC; los parches de estrgeno han demostrado ser efectivos en la depresin postparto. Las BZD se utilizan en pocas ocasiones en caso de agitacin e insomnio, tipo Lorazepam, 0.5 mg c / 4 a 6 horas. El Litio ha demostrado ser til no slo para el control de sntomas manacos, sino tambin para el tratamiento profilctico en pacientes con historia de trastornos afectivos no puerperales (quienes tienen un alto riesgo de presentar el trastorno particularmente en la forma de mana); sin embargo requiere de la suspensin de la alimentacin materna y de estricta vigilancia por el riesgo de inducir hipotiroidismo postparto (Stewart, 1988).

Las alucinaciones pueden ocurrir en cualquier modalidad sensorial, pero las alucinaciones olfatorias son sugestivas de epilepsia del lbulo temporal. El diagnstico no debe ser realizado si el paciente reconoce que tales alucinaciones son debidas a la condicin mdica general. Las delusiones [poco complejas y sistematizadas cuando se acompaan de un trastorno cognitivo] pueden involucrar una gran variedad de temas, siendo el ms frecuente el de contenido persecutorio; las delusiones religiosas tambin se han asociado a epilepsia del lbulo temporal. Individuos con lesiones del lbulo parietal derecho pueden llegar a desarrollar un contenido delirante en el cual se desconocen los eventos relacionados con el lado contralateral del cuerpo, la heminegligencia. Una gran variedad de afecciones mdicas generales podran hacer sospechar el trastorno: afecciones neurolgicas (delirium, tumores, ECV, enfermedad de Alzheimer [a veces antes de la manifestacin del deterioro cognitivo], demencia vascular, enfermedad de Huntington, epilepsia del lbulo temporal, esclerosis mltiple, lesin del nervio auditivo, migraa, sarcoidosis, infecciones o traumatismos del sistema nervioso central), afecciones endocrinas (hiper e

hipotiroidismo, hiper e hipoparatiroidismo, hipoadrenocorticismo), afecciones metablicas ( hipoxia, hipercapnia, hipoglicemia, enfermedad de Wilson), disbalance hidroelectroltico, enfermedad heptica o renal y trastornos autoinmunes (LES). En cuanto al consumo de sustancias, este diagnstico puede ser realizado en presencia de intoxicacin o abstinencia slo cuando los sntomas psicticos sean tan severos como para requerir atencin clnica independiente. Las sustancias que pueden llevar a estos sntoma psicticos prominentes durante una intoxicacin pueden ser: alcohol, anfetaminas, cannabis, cocana, alucingenos, inhalantes, opioides (Meperidina), sedantes, hipnticos, ansiolticos... Durante la abstinencia las sustancias que ms pueden llevar al trastorno son: alcohol, sedantes, hipnticos y ansiolticos.... El trastorno usualmente remite en un da, pero puede tener mayor duracin (en especial luego del consumo elevado de anfetaminas, PCP y cocana). Otros medicamentos que pueden llevar al trastorno son: anestsicos, analgsicos, anticolinrgicos, anticonvulsivantes, antihistamnicos, antihipertensivos, antimicrobianos, medicaciones cardiovasculares, antiparkinsonianos, agentes quimioteraputicos (Ciclosporina, Procarbazina), corticoesteroides, medicaciones gastrointestinales, relajantes musculares, AINEs, antidepresivos, Disulfiram, Pseudoefedrina... Entre las toxinas se encuentran: anticolinesterasas, insecticidas organofosforados, monxido de carbono, dixido de carbono, gasolina, pintura... (American Psychiatric Association, 1994).

Antipsicticos
La efectividad de los antipsicticos se asociaba inicialmente con la capacidad para producir efectos adversos a nivel del SNC (rigidez), por lo que inicialmente fueron llamados neurolpticos (Flgel, 1953). Pero Brooks en 1956 sugiri que los efectos teraputicos no dependan de la disfuncin extrapiramidal (Stanilla J & Simpson G. Textbook of psychopharmacology. American Psychiatric Press. Washington, 1995). Hoy en da, la aparicin de nuevos antipsicticos llamados atpicos precisamente por carecer de tales efectos, ha demostrado la irrelevancia de tal apelativo. El relanzamiento de Clozapina en 1989 en la mayora de los pases del mundo luego de su descontinuacin en 1975 (excepto en Colombia y en Argentina), acompaado de la gran eficacia mostrada por esta molcula en esquizofrenia refractaria en estudios que se continuaron desarrollando tras su retiro, incentiv el desarrollo de nuevos antipsicticos. La absorcin de los antipsicticos por va I.M. es ms rpida(0.5 - 1 hora) que por va oral (2 a 6 horas). La biodisponibilidad es mayor por va parenteral (IM o IV). La cafena, los anticidos, el cigarrillo y los alimentos alteran la biodisponibilidad de la va oral. Atraviesan adecuadamente la barrera hematoenceflica (excepto el Sulpiride). Son metabolizados en el hgado y eliminados por orina. Muchos metabolitos son activos. Los nios metabolizan estas sustancias ms rpidamente que los adultos, pero requieren niveles plasmticos ms bajos para la eficacia (Whitaker A & Rao U. Psychiatr Clin North Am 1992; 15:243-276). Los niveles plasmticos tienen cierta utilidad clnica para identificar no respondedores. t.mx. = 30 min. a 1 hora (I.M.) y 2-6 horas (V.O.); alcanzan el estado de equilibrio o meseta a los 3-5 das (7-14 das con Sertindole). Vd = entre 10 y 35 Lt / kg. (en el caso de la Clozapina, la Ziprasidona y el Risperidone es mucho ms bajo = 1 a 5 Lt / kg.). Vida media promedio = 10-35 horas (puede ser tan alta como 105 horas en el caso de la Clozapina o de 200 horas con Sertindole). La U.A.P. es elevada en la mayora de los antipsicticos (exc. Quetiapina = 83%). Antipsicticos como Olanzapina, Flufenazina, Haloperidol, Aripiprazol y Sertindole pueden administrarse una sola vez al da, pero Tiapride, Loxapina, Tioridazina, Perfenazina, Clorpromazina, Risperidone, Clozapina y Quetiapina deben administrarse en dosis divididas [FIG. 1]. Al iniciarlos, se produce un incremento del cido homovalnico (HVA) en lquido cefalorraqudeo por un incremento en el recambio de dopamina debido al bloqueo de los receptores dopaminrgicos. Posteriormente se produce una disminucin en el recambio y la tasa de disparo de las neuronas dopaminrgicas con la aparicin de los efectos antipsicticos (Davidson et al. Arch Gen Psychiatry 1991; 48:910). Bloquean competitivamente los receptores dopaminrgicos D2 en un 65 - 85%, en el sistema lmbico y corteza, llevando a efectos antipsicticos teraputicos y a efectos adversos como la hiperprolactinemia (en el caso de los

antipsicticos tpicos, la Risperidona y el Amisulpride) y el extrapiramidalismo(Farde L et al. Arch Gen Psychiatry 1992; 49:538-544). Estos efectos estn relacionados con la afinidad por diferentes tractos dopaminrgicos como el A9 (nigroestriatal), A10 (mesolmbico) y A12 (tuberoinfundibular) [FIG. 2], as como de la unin relativa de los antipsicticos a los receptores D2 en el tracto nigroestriatal (Seeman P, et al. Mol Psychiatry 1998; 3:123-134; Lawler C, et al. Neuropsychopharmacology 1999; 20:612-27; Corbett R, et al. CNS Drug Reviews 1997; 3:120-47[FIG. 3]. Las afinidades de los APs por diferentes receptores segn su constante de inhibicin (Ki) expresada en nanomoles se presenta en la siguiente tabla. En fondo negro se aprecian los receptores sobre los que cada uno de estos medicamentos presenta mayor afinidad (menor Ki) y en gris los que presentan moderada afinidad (Schotte et al., 1996; Bymaster et al., 1996a; and Arnt and Skarsfeldt, 1998. Other data from Clineschmidt et al., 1979; Coupet and Szuchs-Myers, 1981; Inoue et al., 1997; Kato et al., 1990; Meltzer, et al., 1989; Peroutka and Snyder, 1980; Perry et al., 1983; Roth et al., 1992; and Van Tol et al., 1991. Iloperidone from Subramanian; aripiprazole in part from Lawler et al., 1999; Jordan S et al., 2002;.Yokai et al., 2002) [FIG. 4]. Antagonismo D2 = efecto sobre sntomas positivos [todos los antipsicticos]; Agonismo 5-HT1A: efecto deletreo en cognicin [Aripiprazol]; Antagonismo 5HT2A: efecto favorable en cognicin por normalizacin del funcionamiento NMDA [todos los atpicos y clorpormazina]; Antagonismo 5-HT2C: aumento del apetito [clozapina, olanzapina]; Antagonismo alfa 1: efecto sedante y mejora de memoria de trabajo bajo estados de estrs [todos los antipsicticos atpicos]; Antagonismo alfa 2: hipotensin [risperidona]; Efecto anticolinrgico central: compromiso de funciones cognoscitivas [clozapina]; Antagonismo H1: sedacin, aumento de apetito [atpicos y clorpromazina]; Antagonismo 5-HT6: elevacin de acetilcolina en espacio sinptico en corteza prefrontal e hipocampo (mejora cognoscitiva)[olanzapina y clozapina] (Bymaster FP, et al. Neuropsychopharmacology 1996;14:87-96; Schotte A, et al. Psychopharmacology (Berl) 1996;124:57-73; Lawler C, et al. Neuropsychopharmacology 1999;20:612-27; Corbett R, et al. CNS Drug Reviews 1997;3:120-47). A veces, dosis elevadas llevan a la disminucin del efecto teraputico por la propiedad de "ventana teraputica". Estos es particularmente vlido para Haloperidol, cuya ventana teraputica va de 5 a 12 ng./ml. (Volavka J, et al. Arch Gen Psychiatry 1995; 52:837-845). Sin embargo, otros autores como Doddi et al., no encuentran relacin alguna entre los niveles plasmticos y el curso clnico en esquizofrenia (Doddi S, et al. J Clin Psychopharmacol 1994; 14:187-195). Los antipsicticos en general, poseen actividad psicolptica, con mejora de los sntomas positivos, normalizacin de la actividad psicomotora y actividad ansioltica (ataraxia). Los antipsicticos atpicos se han asociado adems con el control de sntomas negativos (primarios y secundarios), sntomas depresivos, disfuncin cognoscitiva y comportamiento suicida. An no se conoce con precisin el mecanismo por el cual los APs ejercen sus efectos sobre diversos sntomas de la esquizofrenia y en algunos casos de los trastornos del afecto y ansiedad. Sin embargo, la selectividad sobre vas dopaminrgicas A10 (mesolmbicas) reduce el riesgo de extrapiramidalismo (SEP & DT); el bloqueo de los efectos antagonistas de receptores glutamtrgicos NMDA como el polvo de ngel (PCP = fenciclidina), explica el efecto sobre sntomas positivos, negativos y cognoscitivos; el aumento de acetilcolina en hipocampo y corteza prefrontal, la mejora cognoscitiva; el aumento de serotonina y noradrenalina en corteza prefrontal (CPF), la mejora en sntomas depresivos; el aumento de la expresin de genes de respuesta temprana como el c-fos en la misma rea cerebral confirma los efectos de estos medicamentos ms all del clsico sistema mesolmbico dopaminrgico y efectos ms recientemente descubiertos como la inhibicin de la recaptacin de monoaminas y el agonismo parcial podran explicar la mejora en depresin y la baja tasa de sntomas extrapiramidales, respectivamente

- No necesariamente aprobadas por las entidades regulatorias de cada pas, pero con algn grado de evidencia publicado. Esquizofrenia (episodios agudos y mantenimiento) Trastornos delirantes Episodios manacos agudos [clsicos, mixtos o por ciclado rpido] (Haloperidol, Olanzapina, Risperidona, Quetiapina, Aripiprazol, Ziprasidona)

Trastorno de la Tourette Psicosis inespecficas Depresiones psicticas (asociados a un antidepresivo) Psicosis txicas y orgnicas (delirum) Enfermedad de Huntington Retardo mental (agresividad) Trastorno esquizoafectivo Autismo Balismo Hipo crnico intratable (haloperidol) Anestesia (Droperidol) Trastorno obseso-compulsivo refractario a ISRS Trastorno de personalidad limtrofe Abuso y dependencia a alcohol y cocana Trastornos comportamentales asociados a las demencias La descontinuacin abrupta de los antipsicticos incrementa los riesgos de recadas y recurrencias. Embarazo; las Butirofenonas y Butilpiperidinas, son las ms seguras. No deben usarse Fenotiazinas alifticas. La Clozapina es ubicada en categora B por la FDA pero debe tenerse precaucin en el tercer trimestre por la hipotensin que produce. Los otros antipsicticos atpicos se ubican en la categora C. Discrasias sanguneas. Solicitar recuento de clulas sanguneas (granulocitos, con el uso de antipsicticos de baja potencia y Clozapina). Trastornos cardiovasculares. Las fenotiazinas alifticas producen hipotensin y se ha demostrado una asociacin entre el uso de tioridazina, aertindol, ziprasidona y quetiapina (asociada a un inhibidor de la CYP3A4) con prolongaciones significativas del intervalo QTc. Se sugiere solicitar un EKG de base en pacientes de edad y en aquellos con antecedentes cardiovasculares. la clozapina se ha asociado a cardiomiopata. Enfermedad de Parkinson. Debido a los efectos extrapiramidales se recomienda utilizar dosis muy bajas de antipsicticos atpicos (preferiblemente Quetiapina) y evitar a toda costa el uso de convencionales. Hiperglicemia y diabetes mellitus. Algunos reportes de caso sugieren la asociacin de antipsicticos atpicos con la aparicin de hiperglicemia y diabetes mellitus. Sin embargo, debido a la alta prevalencia de DM II en pacientes con esquizofrenia y trastorno bipolar y al aumento de dicha condicin en la poblacin general, se requieren ms estudios para confirmar dicha asociacin. Epilepsia y otros trastornos convulsivos. La clozapina disminuye en forma significativa el umbral convulsivo. Glaucoma, hipertrofia prosttica, retencin urinaria. Trastornos hepticos y renales (usualmente transitorios); solicitar pruebas de funcin heptica y renal. No es recomendable combinar antipsicticos. Ningn estudio ha probado la eficacia de la combinacin de antipsicticos en pacientes refractarios a la monoterapia. Por el contrario, dichas combinaciones se asocian a un mayor nmero de ventos adversos y costos. Existe un riesgo potencial de interacciones medicamentosas cuando los antipsicticos son administrados concomitantemente con alcohol, antidepresivos, anticonvulsivantes, benzodiacepinas, tabaco o antiarrtmicos. Presentan un ndice teraputico alto, pero deben darse dosis bajas en ancianos y pacientes con hepatopatas. Los eventos adversos de los medicamentos antipsicticos podran dividerse en trmios genrales en dos grupos: Aquellos propios de los antipsicticos de primera generacin [Trastornos del movimiento como distona, bradicinesia, temblor, acatisia, coreatetosis; Anhedonia; Sedacin; Ganancia de peso moderada; Disregulaciones de la temperatura, poiquilotermia: fro en ambientes fros, clido en ambientes clidos; Hiperprolactinemia, con galactorrea y amenorrea en mujeres y ginecomastia en hombres, disminucin de la funcin sexual en ambos gneros; Hipotensin postural; Manchas/quemaduras solares; Prolongacin del intervalo QTc, riesgo de arritmias potencialmente fatales (con tioridazina)], y aquellos que caracterizan en mayor o menor medida a los antipsicticos de segunda generacin [Moderada a severa ganancia de peso (con olanzapina y clozapina); Diabetes mellitus ?; Hipercolesterolemia (hipertrigliceridemia); Sedacin; Trastornos del movimiento moderados (risperidona, aripiprazol, ziprasidona); Hipotensin postural; Hiperprolactinemia (con risperidona); Convulsiones

(con clozapina); Salivacin nocturna (con clozapina); Agranulocitosis (con clozapina); Miocarditis (con clozapina); Opacidades oculares (con clozapina)] (Freedman. NEJM 2003; 349:1738-1749). Los sntomas extrapiramidales (SEP) se presentan hasta en un 75% de los pacientes que reciben antipsicticos convencionales (Casey DE. Int Clin Psychopharmacol 1995; 10:105-114). Puede tener un efecto negativo significativo en el tratamiento, por una pobre aceptacin por parte del paciente (46% de los casos), exacerbacin de sntomas psiquitricos, violencia e incluso riesgo suicida (Van Putten T et al. Arch Gen Psychiatry 1981; 38:187). Los SEP Debido al bloqueo del 75% a 80% de los receptores D2 en cuerpo estriado e inactivacin de las neuronas dopaminrgicas en sustancia nigra que resulta en un incremento relativo en la actividad colinrgica (Snyder S et al. Arch Gen Psychiatry 1974; 31:146). Otros neurotransmisores implicados en el funcionamiento y equilibrio de los ganglios basales son el glutamato, el GABA, la serotonina, la noradrenalina, la histamina, la colecistocinina, la somatostatina, la oxitocina, la sustancia P y la dinorfina (Borison RL. J Clin Psychiatry 1978; 48(suppl.):7-12). Adicionalmente se ha encontrado una disminucin en los niveles sricos de Ca++, ion fundamental en la funcin del sistema colinrgico y en el metabolismo de la dopamina (Stanilla J & Simpson G. Textbook of psychopharmacology. American Psychiatric Press. Washington, 1995). Ayd, en ms de 3000 pacientes esquizofrnicos tratados por espacio de 6 aos, encontr una prevalencia del 38% para SEP similar a la informada posteriormente por Chakos et al. (Ayd FJ. JAMA 1961; 175:1054-1060; Chakos MH et al. Psychopharmacol Bull 1992; 28:81-86). Sin embargo, no todos los antipsicticos convencionales conllevan altas tasas de extrapiramidalismo. Un estudio mostr una ausencia casi completa de este tipo de eventos en un grupo de pacientes tratados con Tioridazina (178 mg./da en promedio) (Realmulto GM, et al. Am J Psychiatry 1984; 141:440-442). En general, la incidencia acumulativa de SEP se incrementa a medida que se prolonga el tratamiento con antipsicticos clsicos. Los SEP por uso de antipsicticos pueden observarse tan pronto como en la primera semana en el siguiente orden de aparicin: distona > parkinsonismo > acatisia. El tratamiento de los SEP consiste en seguir una serie de pasos: 1) disminucin de las dosis de antipsicticos (poco recoendable); 2) sustituir por un antipsictico atpico de bajo riesgo extrapiramidal (primera opcin); 3) adicionar un agente anticolinrgico (esperar inicio de respuesta a los 3-10 das); 4) adicionar Amantadina en combinacin con los anticolinrgicos o como agente nico; 5) Adicionar BZD o beta-bloqueadores en caso de acatisia; 6) suspensin del antipsictico en caso de manifestaciones extrapiramidales severas como sndrome neurolptico maligno o distonas agudas. La profilaxis con antiparkinsonianos desde el inicio de la terapia con antipsicticos clsicos se utiliza en pacientes con altas dosis de antipsicticos, administracin I.M., gnero masculino y trastornos afectivos. El tiempo de administracin debe ser mnimo de 10 das a 2 meses. La incidencia de distona aguda con el uso de antipsicticos convencionales puede ser reducida en forma significativa con el uso de anticolinrgicos profilcticos en poblaciones de riesgo como los menores de 35 aos de edad (Keet et al, Arch Gen Psychiatry 1993). La administracin de medicacin anticolinrgica no est, sin embargo, exenta de riesgos y los pacientes pueden presentar desde visin borrosa y boca seca hasta reaparicin de la sntomatologa psictica, cuadros delirantes severos y compromiso de la funcin cognoscitiva (Cahan RB & Parrish DD. Am J Psychiatry 1960; 116; Klett CJ & Caffey E. Arch Gen Psychiatry 1972; 26:374; Van Putten T. Arch Gen Psychiatry 1974; 31:6772; Johnstone et al. Psychological Medicine 1983; 13:513-527). El desarrollo de los SEP es significativamente mayor con los llamados antipsicticos potentes (incisivos) como el Haloperidol y la Flufenazina (Sweet C. Am J Psychiatry 1975; 132:532-534). La edad, el gnero y el tiempo de administracin tambin se constituyen en factores determinantes de la incidencia de SEP. Se ha demostrado que la capacidad de los antipsicticos atpicios de ser bien tolerados respecto a estos eventos adversos radica en varios factores como inhibir en mayor proporcin la tasa de disparo de neuronas dopaminrgicas tipo A10 (mesocorticales) que la de neuronas dopaminrgicas tipo A9 (nigroestriales), la disminucin de la neurotransmisin serotoninrgica por antagonismo 5-HT2A y una mayor capacidad de disociacin tras la unin antagonista con el receptor D2.

1. Distonas agudas:
Son movimientos incoordinados por espasmos musculares y posturas anormales de las extremidades, de los cuales el paciente es consciente; se presentan principalmente en hombres jvenes (31% vs. 2% en pacientes entre 60 y 80 aos) (Addonizio G & Alexopoulus GS. Am J Psychiatry 1988; 145:869-871). Los sitios ms comunes de presentacin son en su orden la boca (trismus, apertura involuntaria, protrusin y torsin lingual), ojos o nuca (tortcolis, crisis oculogiras) y tronco; en los nios se presentan ms frecuentemente a nivel de extremidades (Sweet C. Am J Psychiatry 1975; 132:532-534). Tambin pueden presentarse espasmo larngofarngeo con

disfagia, disfona y disnea... Estos sntomas aparecen en los primeros 4-7 das al uso de dosis iniciales elevadas o aumentos sbitos de la medicacin o por una reduccin de la medicacin usada para tratar (prevenir) los sntomas agudos extrapiramidales (agentes anticolinrgicos, p.ej.). Posiblemente se deben a un estado de hipodopaminergia aguda a nivel de los ganglios basales o a un disbalance entre el recambio presinptico de dopamina y el bloqueo de los receptores postsinpticos. Son tambin ms frecuentes en pacientes con hipoparatiroidismo o hipocalcemia (Arana GW et al. Am J Psychiatry 1988; 145:993-996). La profilaxis con anticolinrgicos parece, por este motivo, justificada en hombres jvenes que van a recibir antipsictcios convencionales (en todo caso siempre es preferible el tratamiento con antipsicticos atpicos). El anticolinrgico usado como medida profilctica puede ser descontinuado despus de varios meses de tratamiento antipsictico sin que esto suponga la reaparicin de la distona (Klett CJ & Caffey E. Arch Gen Psychiatry 1972; 26:374). Frecuencia: 2.3-10% (Ayd FJ. JAMA 1961; 175:1054-1060). Tratamiento: Difenhidramina, 25-50 mg I.M. o V.O.; Diazepam, 20-30 mg I.V.; Biperideno, 1 ampolla I.M. o I.V. lenta; Benztropina, 1-2 mg I.V. o I.M (vida media de 12-15 horas). En nios puede ser ms recomendable la disminucin de las dosis que el empleo de anticolinrgicos o puede darse Benztropina a dosis de 1-2 mg./da.

2. Acatisia:
El efecto adverso ms frecuente, manifestado como sentimiento de agitacin e inquietud motora de miembros inferiores con dificultad para permanecer sentado (Braude WM et al. Br J Psychiatry 1983; 143:139). Aparece entre 5 a 60 das del inicio o incremento de la medicacin o de la reduccin de los frmacos utilizados para prevenir o controlar los sntomas extrapiramidales agudos (anticolinrgicos, p.ej.) (Van Leeuwen AM. In Criteris for the choice of neuroleptics, 1988). Frecuencia: 23% (McCreadie, 1992); 76% de los estudiados por Van Putten con Haloperidol presentaron acatisia al completar una semana de tratamiento; con Tiotixeno se encontr un porcentaje acumulativo a las 4 semanas del 63% (Van Putten T et al. Arch Gen Psychiatry 1984; 41:1036). Las mayores tasas de presentacin de acatisia con el uso de antipsicticos respecto a las tasas de extrapiramidalismo en general, se debe a que para la presentacin de acatisia slo se requiere bloquear el 60% a 65% de los receptores D2, lo cual es incluso ms bajo que el porcentaje de bloqueo para obtener el efecto antipsictico deseado (65% a 75%) (Seeman P. In Psychopharmacology : Fourth generation of progress. Raven, N.Y. 1995). En algunos casos la sensacin es tan molesta para el paciente que puede llevarlo a un intento suicida o actos agresivos (Drake RE & Ehrlich J. Am J Psychiatry 1985; 142:499-501). Los pacientes pueden exhibir los movimientos tpicos de acatisia pero sin la disforia subjetiva (pseudoacatisia). En casi un 50% de los casos, la acatisia crnica o la pseudoacatisia puede asociarse a discinesias orofaciales o de extremidades (Barnes TR & Braude WM. Arch Gen Psychiatry 1985; 42:874-878). Con los antipsicticos de segunda generacin las tasas de acatisia reportados son variables, siendo aripiprazol y ziprasidona los medicamentos que ms se asocian a este evento adverso, aunque sin la magnitud de lo descrito con los convencionales. Tratamiento: Biperideno, Diazepam y beta bloqueadores como Propranolol, 30-120 mg./da (Atenolol y Metoprolol son menos efectivos por su menor lipofilicidad) (Lipinski JF et al. Am J Psychiatry 1984; 141:412415). Las neuronas noradrenrgicas modulan la funcin de los ganglios basales. La disminucin en la tasa de recambio de las neuronas noradrenrgicas que se proyectan al sistema lmbico y los ganglios basales desde el locus coeruleus por el bloqueo de receptores b-adrenrgicos, explica la eficacia del Propranolol en los pacientes con acatisia. El antagonismo de estos receptores conduce a un incremento en la tasa de disparo de las neuronas dopaminrgicas (Lipinski JF et al. J Clin Psychopharmacol 1988; 8:409-416).

3. Parkinsonismo:
Presentacin despus de la segunda a cuarta semana de tratamiento de rigidez muscular (en rueda dentada o continua), con fascies en mscara, salivacin, micrografa, habla montona, fatiga y temblor de reposo (que afecta extremidades, cabeza, boca o lengua a un ritmo de 3 a 6 ciclos/seg). Frecuencia: 15-30% (McCreadie, 1992), principalmente en mujeres de edad que reciben tratamiento con antipsicticos convencionales(Marder S & Van Putten T. In Textbook of psychopharmacology. American Psychiatric Press. Washington, 1995). La acinesia, una disminucin de la espontaneidad en las expresiones faciales, el habla o los movimientos corporales con ineptitud social, prdida de inters y aplanamiento afectivo, puede llevar a un diagnstico errado de esquizofrenia con predominio de sntomas negativos o de depresin psictica (Rifkin A. J Clin Psychiatry 1987; 48(suppl.):3-6); sin embargo, la presencia de sedacin y la disminucin o ausencia en el cruce de piernas durante la entrevista permiten sospechar este efecto adverso (Van Putten T & Marder SR. J Clin Psychiatry 1987; 48(suppl.):13-19). El sndrome del conejo es una variante del

parkinsonismo que es descrita como un efecto extrapiramidal de inicio tardo presente en menos del 5% de los pacientes que reciben antipsicticos por largo tiempo. Se caracteriza por movimientos regulares y rpidos de la musculatura oral y masticatoria. Responde adecuadamente a los agentes antiparkinsonianos (Casey DE. Psychiatr Clin North Am 1993; 16:589-611). Tratamiento: Biperideno, 2-6 mg/da; Trihexifenidilo, 4-15 mg/da; es necesario adems, disminuir las dosis o cambiar a un antipsictico atpico (con excepcin de risperidona a dosis mayores de 6 mg/da). Algunos consideran que es recomendable el uso profilctico de rutina de anticolinrgicos concomitantemente, en especial en hombres jvenes que reciben antipsicticos de alta potencia (Arana GW et al. Am J Psychiatry 1988; 145:993996). Un metanlisis de 13 estudios en pacientes con esquizofrenia, mostr que el uso de anticolinrgicos fue mayor con haloperidol y risperidona que con olanzapina y quetiapina (Leucht S, et al. Schizophr Res. 1999;35:5168) [FIG. 12]. La Amantadina prob tener menos efectos en la memoria principalmente en ancianos, que el Trihexifenidilo y la Benztropina (McEvoy JP. J Clin Psychiatry 1987; 48(suppl.):20-23). Efecto secundario ms grave y a menudo irreversible, antecedido por otros SEP, que requiere de un tratamiento con antipsicticos previo de al menos 3 meses y una persistencia de los movimientos por espacio de 4 semanas mnimo para su diagnstico (Marder S & Van Putten T. In Textbook of psychopharmacology. American Psychiatric Press. Washington, 1995). Consiste en movimientos coreiformes, atetsicos o rtmicos (estereotipados), de carcter involuntario y tics orales (sndrome buco-linguo-masticador), de inicio insidioso y que llevan a trastornos en la deglucin y el habla, problemas respiratorios [discinesia respiratoria, con ritmo irregular y respiraciones poco profundas], anomalas en la marcha, posturas anormales, disminucin de peso (por hiperactividad), fracturas, ansiedad, depresin y suicidio. Se presenta principalmente en mujeres de edad avanzada (mayores de 50 aos) (Smith JM & Baldessarini RJ. Arch Gen Psychiatry 1980; 37:1368-1373), o en pacientes con trastornos vasculocerebrales o de los ncleos basales, o en pacientes con trastornos afectivos que se tratan con antipsicticos convencionales, o en aquellos con historia de extrapiramidalismo temprano y en tratamientos prolongados. Tambin influye el uso de dosis altas y la disminucin o suspensin del tratamiento en forma abrupta (Kane JM et al. Psychopharmacol Bull 1984; 20:387-389; Morgenstern H & Glazer WM. Arch Gen Psychiatry 1993; 50). La presencia de diabetes mellitus parece contribuir al desarrollo del trastorno en el 54.1% de los diabticos que consumen antipsicticos vs. 25.6% para los no diabticos (Woerner MG et al. Am J Psychiatry 1993; 150:966-968), pero estos datos no han podido ser validados por estudios recientes. Las discinesia de retiro aparecen en las primeras 6 semanas de suspensin del antipsictico y desaparecen en los 4 meses siguientes. Son ms comunes en gente joven y deben tomarse como una advertencia de un riesgo importante de discinesia tarda (Gualtieri CT et al. Psychopharmacol Bull 1982; 18:62-65). Los movimientos no se presentan durante el sueo o sedacin y se pueden someter a control voluntario, agravndose con el estrs y el miedo; a veces son transitorios, principalmente en jvenes, con duracin de 2 a 3 meses; el curso suele ser progresivo y la mayor parte de las veces, irreversible. Se deben probablemente a un incremento en la densidad y sensibilidad de los receptores D2 en cuerpo estriado por la inhibicin que ejercen los antipsicticos y a disminucin de la actividad del cido glutmico descarboxilasa en la sustancia nigra. Tambin han sido implicados la disfuncin del sistema GABArgico y la alteracin del balance dopamina/acetilcolina en el striatum (Ebadi M & Srinivasan SK. Pharmacol Rev 1995; 47:575-604; Maragakis & Rothstein. Arch Neurol 2001 ; 58:365-70). Frecuencia: 16% a 21% (Woerner MG et al. J Clin Psychopharmacol 1991; 11:34-42). La prevalencia podra ser del 5% al ao, 10% a los 2 aos, 15% a los 3 aos y 18.5% despus de 4 aos, aumentando al 40% despus de 8 aos de tratamiento continuo con antipsicticos convencionales (Kane JM et al. Psychopharmacol Bull 1986; 22:254; Kane JM, 1995). En pacientes geritricos, sin embargo, la prevalencia promedio es cercana al 19%: 16% en tratamientos menores de 3 meses (riesgo relativo = 1.62), 29% de 3 a 12 meses (r.r. = 2,89), 30% de 1 a 10 aos (r.r. = 3.08) y 41% en usos mayores a 10 aos (r.r. = 4.11) (Sweet RA et al. Arch Gen Psychiatry 1995; 52:478-486; Jeste et al, 2000). Finalmente, es importante tener en cuenta que la discinesia orofacial no siempre es consecuencia del uso de Antipsicticos. Los pacientes con esquizofrenia pueden presentar tasas de Discinesia Tarda de aparicin espontnea cercanas al 15% (Fenton et al. Br J Psychiatry 1997; 171:265-268). Por otro lado, los pacientes con trastornos afectivos presentan un riesgo 2 veces mayor de discinesia tarda que aquellos con diagnstico de esquizofrenia.

Tratamiento: Pobre respuesta al tratamiento paliativo. Debe suspenderse el antipsictico convencional y ser remplazado inmediatamente con uno atpico, como clozapina u olanzapia, que incluso podran llevar a una reduccin sustancial de los sntomas disquinticos (Glazer WM et al. Br J Psychiatry 1990; 157:585-592; Spivak B. et al. J Clin Psychiatry 1997; 58:318-322; Jeste D. American Psychiatric Association's 53rd annual Institute on Psychiatric Services, 2001). En cuanto a otros medicamentos se consideran como alternativas la alfa-metil-dopa, que depleta las vesculas presinpticas con Dopamina, L-dopa, 2-3 gr./da, Bromocriptina o Pergolida (reducciones del trastorno en slo el 20% de los pacientes) (Jeste W. Arch Gen Psychiatry 1982; 39:803-816), Pindolol, Nifedipina y Verapamilo (?) (Kushnir SL & Ratner JT. Am J Psychiatry 1989; 146:1218-1219; Stedman TJ et al. J Clin Psychopharmacol 1991; 11:43-47), vitamina E (32.5% de mejora vs. 3% con placebo) (Adler LA et al. Am J Psychiatry 1993; 150:1405-1407) y la melatonina (Arch Gen Psychiatry. 2001;58:1049-1052). El efecto benfico de la vitamina E, aunque cuestionado por varios autores, parece depender de sus propiedades antioxidantes, por lo que se recomienda ms su administracin como profilctico para prevenir los efectos neurotxicos de los antipsicticos (Lohr et al. Schizophr Bull 1988; 14:291-296). La Amantadina dada en combinacin con antipsicticos puede tener un efecto benfico en la discinesia tarda, a dosis de 300 mg/da o ms; teniendo en cuenta siempre el riesgo de incrementar la severidad del cuadro psictico. Trastorno de vas dopaminrgicas de aparicin rpida (horas a das) por la prescripcin de altas dosis de antipsicticos convencionales de alta potencia, por ascensos rpidos en la dosificacin en pacientes jvenes (< 40 aos)(80%) o por la adminsitracin concomitante de Clozapina con Litio y Prolixn con Haloperidol en pacientes con diagnstico de trastornos afectivos (Kellam AM. Br J Psychiatry 1990; 157:169-173). Se manifiesta con hipertermia, disfuncin autonmica (sudoracin de rpida desaparicin, piel plida, estremecimiento), hipertona muscular y delirium (sntomas cardinales); adicionalmente, disfagia, temblor, incontinencia, taquicardia, hipertensin arterial, mutismo, disartria, convulsiones, estupor y coma (Adityanjee MD et al. Br J Psychiatry 1988; 153:107-111). Se debe a un bloqueo de receptores dopaminrgicos en el cuerpo estriado, hipotlamo y mdula espinal que resulta en alteraciones en la termognesis regulada por la contraccin muscular, en la disipacin del calor y en la disautonoma, respectivamente. Tambin se atribuye a anormalidades en la funcin mitocondrial a nivel del endotelio vascular que dara cuenta de la alteracin de la barrera hematoenceflica, causa de los sntomas neurolgicos observados ene estos pacientes (Ebadi M & Srinivasan SK. Pharmacol Rev 1995; 47:575-604). Puede llevar a acidosis metablica, deshidratacin, shock cardiovascular, coagulopata, mioglobinuria (con insuficiencia renal aguda secundaria), falla respiratoria (por tromboembolismo pulmonar), lesiones cerebelosas (por hipertermia), elevaciones de las transaminasas hepticas, secrecin inadecuada de Hormona Antidiurtica (ADH), Creatinfosfocinasa (CPK) mayor de 1000 U/Lt y leucocitosis (Marder S & Van Putten T. Antipsychotic medications. Textbook of psychopharmacology. American Psychiatric Press. Washington, 1995). Incidencia: < 0.9% de los pacientes con trastorno neurolptico. Ms frecuente en hombres (2:1) y pacientes jvenes, incluso ha sido descrito en nios (Merry SN et al. J Am Acad Child Psychiatry 1986; 25:284-286). Un 30% de los pacientes pueden presentar recurrencias del SNM, lo que obligara al uso exclusivo de antipsicticos atpicos una vez se presente el primer evento. Mortalidad: Ha venido en disminucin; con una incidencia del 76% en los 60s, 22.7% en los 70s y 14.9% en los 80s (Shalev A et al. J Clin Psychiatry 1989; 51:18). Tratamiento: Suspender antipsictico; vigilar la funcin cardiovascular y renal; corregir disbalances electrolticos; tratar la fiebre; aplicar hielo y masajes. El soporte farmacolgico se basa en administrar b-bloqueadores (para disminuir el cronotropismo cardaco), bicarbonato o carbonato de calcio (para alcalinizar la orina y prevenir la polimerizacin de la mioglobina en los tbulos renales y por ende la falla renal), calcioantagonistas como el Dantrolene sdico, 25-100 mg c/8-12 horas por 2 semanas (0.8-2.5 mg/kg c/6 horas I.V.) (para controlar la hipertona muscular, teniendo precaucin de no administrarlo en pacientes con insuficiencia respiratoria), dopaminrgicos como la Bromocriptina, 2.5 mg c/12 horas hasta 10 mg c/8 horas por un mximo de 2 semanas, o la L-dopa o Amantadina y benzodiacepinas. Los anticolinrgicos se contraindican porque pueden interferir con la disipacin del calor (Belknap SM & Nelson JE. In Pharmacokinetics and therapeutic monitoring of psychiatric drugs. Thomas Books. Springfield, 1993). La TEC se utiliza para el manejo de los sntomas psicticos durante un episodio de SNM.

Leucocitosis, leucopenias (hasta de 3000 clulas/mm3), pancitopenia, trastorno de la funcin plaquetaria, anemia leve, agranulocitosis (0.1-1/1000, en especial con clozapina). Asistolia, hipotensin ortosttica, taquicardia (con fenotiazinas alifticas). Sedacin (por el bloqueo H1 a nivel central, con fenotiazinas alifticas, clozapina, olanzapina y quetiapina). Disminucin del umbral convulsivo (fenotiazinas alifticas y clozapina). Cefalea, sntomas anticolinrgicos (boca seca, leo paraltico, retencin urinaria, glaucoma, visin borrosa)(con fenotiazinas alifticas y clozapina). Aumento de peso, hiperglicemia y diabetes(?) (con antipsicticos atpicos como clozapina, olanzapina, quetiapina y risperidona). Este es un evento adverso que ha suscitado varias revisiones de bases de datos. La mayora de estas revisiones son retrospectivas, con muchos sesgos en la exclusin de variables que pudiesen llevar a interpretaciones errneas de los resultados y usualmente auspiciados por compaas farmacuticas. En los estudios que utilizaron la base de datos del sistema de veteranos en EUA, los APs de nueva generacin parecen no diferenciarse de los convencionales en cuanto a la incidencia de DM. Sin embargo, los pacientes menores de 60 aos de edad muestran una incidencia ligeramente mayor de DM con los nuevos APs que alcanza a ser estadsticamente significativa (Allison DB et al. Am J Psychiatry 1999; 156:1686-1696; Sernyak. Am J Psychiatry 2002; 159:561-566; Kroeze et al. Neuropsychopharmacology 2003; 28:519-526; Cunningham F et al. Presented at the International Society for Pharmacoepidemiology and the International Society of Pharmacovigilance, in Philadelphia on August 24, 2003). Prueba inmunolgica de embarazo positiva (falso positivo), impotencia (por disminucin de la testosterona), disminucin del deseo sexual y amenorrea (por supresin de niveles de FSH y LH y accin antidopaminrgica), ginecomastia y galactorrea (por hiperprolactinemia) (con antipsicticos conveniconales incisivos, amisulpiride y risperidona)(Kleinberg et al. J Clin Psychopharmacol 1999; 19:5761). Hepatopata (con el uso crnico de fenotiazinas)(Marder & Van Putten, 1995). Hipotensin ortosttica por bloqueo alfa-1 que se presenta principalmente con el uso de fenotiazinas alifticas y piperidnicas y risperidona, por lo que se recomienda el uso de muy bajas dosis en ancianos y en pacientes en tratamiento antihipertensivo.) Arritmias (por repolarizacin) con aumento del QTc, ondas T invertidas o bfidas o aplanadas, ondas U, aumento del PR y depresin del ST (tioridazina, ziprasidona, sertindol y quetiapina con el uso de un inhibidor de la CYP3A4). Cardiomiopata (miocarditis) (clozapina)(Coulter DM et al. BMJ 2001; 322:1207-1209). Acinesia ("apata por psicolepsia")(haloperidol y otros incisivos convencionales) (Marder & Van Putten, 1995) estructuras qumicas (1)y (2). Los antipsicticos al ser comparables en su efecto teraputico sobre sntomas positivos, pueden ser intercambiados entre s, teniendo en cuenta la potencia comparativa con 100 mg de Clorpromazina como se esquematiza en el siguiente cuadro. Se caracterizan por una estructura de 3 anillos y difieren entre ellas en las sustituciones realizadas en la posicin 10 de la estructura qumica (Dagadakis, 1993; Marder & Van Putten, 1995).

1. Alifticas:
Baja potencia (menor efecto sobre receptores D2), pocos efectos extrapiramidales (3.5%) en comparacin con los antipsicticos convencionales incisivos, producen sedacin e hipotensin. Llevan a incremento del apetito y del peso, a dermatitis y pigmentacin de la piel (Clorpromazina, Tioridazina), convulsiones, ictericia benigna alrgica (0.1-0.5%) que se presenta 1 a 5 semanas despus de iniciado el tratamiento, arritmias (tioridazina). Adems, pueden llevar a trastornos sexuales por efecto atropnico y bloqueador alfa-1 y agranulocitosis. La Clorpromazina inhibe los sistemas de respiracin celular NADH-ubiquinona oxi-reductasa que protegen la funcin mitocondrial y puede tener un efecto neurotxico. Al darlas con Biperideno se requieren dosis ms altas.

CLORPROMAZINA [Largactil]
caractersticas y farmacocintica: Primer antipsictico (1952), sintetizado inicialmente como un frmaco para disminuir la ansiedad preoperatoria por Paul Charpentier y utilizado por Henri Laborit. Tiene 2 metabolitos activos (ms de 100 en total), la N desmetil - Clorpromazina y la 7 - hidroxiclorpromazina. La absorcin de la clorpromazina se produce rpida y

completamente en 2-4 horas. Se une a protenas en un 90%. Su vida media en sujetos normales es de 10 horas. El 35% se elimina por orina, y el medio de eliminacin principal es por va biliar. Se puede observar ocasionalmente un fenmeno de acumulacin, sobre todo en tratamientos prolongados. indicaciones: Esquizofrenia y otras psicosis (especialmente paranoia), mana e hipomana. Excitacin, agitacin psicomotora, conducta violenta o peligrosamente impulsiva. Es utilizado como ayudante en el manejo a corto plazo de estas condiciones: Hipo intratable, nusea y vmitos en enfermedades terminales (ante falla o ausencia de otras drogas), induccin de hipotermia, esquizofrenia y autismo infantil. dosis: La dosis siempre deber ser individualizada. Flucta entre 25 y 500 mg cada 24 horas, y la dosis de mantenimiento se encuentra por lo general entre 75 y 150 mg cada 24 horas. efectos adversos: Hipotensin arterial, depresin miocrdica, sncope, discinesia, eritema, urticaria, fotosensibilidad, discrasias sanguneas, convulsiones, tortcolis, sndrome extrapiramidal, acatisia, rigidez, sialorrea, hipotensin ortosttica, sedacin y/o somnolencia, sequedad de boca, retencin urinaria. Constipacin y aun leo paraltico. Sndrome neurolptico maligno: Las manifestaciones son: hipotermia, palidez, sntomas neurovegetativos; en presencia de cualquiera de ellos es imperativo suspender el medicamento. Este sndrome se puede presentar con todos los neurolpticos. Prolongacin del intervalo QT. Priapismo (rara vez ha sido reportado en pacientes tratados con clorpromazina). Las fenotiacinas pueden anular la respuesta a la gonadorrelina, debido al aumento de las concentraciones sricas de prolactina. Las fenotiacinas pueden producir resultados falso-positivos o falsonegativos en las pruebas de embarazo, segn la prueba utilizada. Puede producirse la secrecin de la hormona adrenocorticotropa (ACTH). El uso de las fenotiacinas puede producir resultados falso-positivos en las pruebas de bilirrubina. precauciones: Depresin de la mdula sea. Comas barbitricos y/o alcohlicos, glaucoma, prostatitis, consumo de bebidas alcohlicas, hipersensibilidad a las fenotiacinas, discrasias sanguneas, insuficiencia heptica y renal, arteriosclerosis cerebral, hipotensin o hipertensin arterial, epilepsia no tratada y parkinsonismo. Como con otros neurolpticos, en muy raras ocasiones se han reportado casos de prolongacin del intervalo QT. Precauciones en individuos que manejen vehculos y/o maquinaria. La seguridad del uso de las fenotiacinas durante el embarazo, no est bien establecida. Adminstrese valorando los posibles beneficios para la madre, sobre los potenciales riesgos para el feto. Los neurolpticos cruzan la barrera placentaria; la gran mayora de los estudios realizados han demostrado que son seguros tanto para la madre como para el feto si se emplean ocasionalmente y a dosis bajas. El uso seguro de neurolpticos en madres lactando no est bien establecido. Se ha detectado su presencia en bajas concentraciones en la leche materna. Los neurolpticos elevan los niveles de prolactina, por lo que puede haber un cierto riesgo en pacientes con cncer de mama previamente diagnosticado. Un aumento de neoplasma mamario se detect en roedores, despus del uso crnico de neurolpticos. Sin embargo, los estudios efectuados no han demostrado una asociacin entre el uso crnico de estos frmacos y los tumores mamarios. Se han observado aberraciones en espermatozoides en roedores. Reportes espordicos de defectos congnitos, son ampliamente desvirtuados por el gran nmero de estudios que demuestran que no existe correlacin entre el frmaco y el defecto. Este tipo de frmaco es aparentemente no teratognico, sin embargo, su uso cercano al trmino del embarazo puede causar hipotensin en la madre y efectos secundarios (sndrome extrapiramidal, ictericia) en el recin nacido. La posibilidad de dao neurolgico permanente no puede ser excluida. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GNERO: Potencializacin del efecto de los hipotensores, de los antihipertensivos, de los depresores del SNC y de los hipnticos, tranquilizantes, anestsicos y analgsicos. Los anticidos disminuyen la absorcin del neurolptico, el anticido se debe administrar por lo menos una hora antes o dos horas despus del neurolptico. Con litio se puede presentar desorientacin. La ictericia colestsica y el dao heptico, principalmente de tipo colestsico o mixto, se han reportado en raras ocasiones en pacientes tratados con clorpromazina.

LEVOMEPROMAZINA [Sinogn]
farmacocintica:

Metabolito activo, la N- desmetillevopromazina. Las concentraciones sricas mximas se obtienen entre 1 y 3 horas, por va oral y por va I.M. entre 30 y 90 minutos. Pueden disminuir si hay alimento en el estmago y por la administracin concomitante de anticolinrgicos. Distribucin: es amplia en tejidos, las concentraciones alcanzadas en cerebro pueden ser 4 5 veces la plasmtica. Se une a protenas en un 90%. En general, los agentes antipsicticos y sus metabolitos se acumulan en el cerebro, pulmones y en otros tejidos con gran afluencia de sangre. Metabolismo: Se metaboliza en el hgado y se excreta en orina y heces, en relacin recproca entre las cantidades excretadas por cada va. La vida media de eliminacin ocurre entre 10 y 20 horas. Menos del 1% es eliminado sin cambio. Excrecin: Se puede observar un fenmeno de acumulacin, sobre todo en tratamientos prolongados. Experimentalmente, la levomepromazina se caracteriza por invertir la hipotensin adrenalnica, inhibe los efectos excitomotores de la adrenalina. Por el contrario, es dbilmente activa con respecto a la noradrenalina. Presenta una accin antiemtica a dosis pequeas. indicaciones: Fenotiaznico con radical aliftico, con accin sedante. Es un antipsictico sedante, indicado en excitacin psicomotora (estados manacos, delirios). Esquizofrenias agudas y crnicas, psicosis crnicas alucinatorias y/o interpretativas, con las que cursan con agresividad. dosis: La dosis es individual y deber ajustarse a cada caso particular de cada cuadro clnico: Va oral: La dosis vara de 25 a 300 mg/24 horas. Conviene iniciar el tratamiento con dosis bajas y aumentarlas progresivamente hasta alcanzar la dosis ptima. Una vez obtenido el efecto teraputico, disminuir gradualmente hasta llegar a la dosis mnima eficaz. I.M.: La dosis diaria oscila entre 25 y 100 mg repartidos en 3 4 inyecciones de 25 mg cada una. precauciones y efectos adversos: Puede presentarse somnolencia e hipotensin ortosttica, sobre todo, los primeros das de tratamiento, sntomas que disminuyen o desaparecen con el tiempo. A dosis altas puede presentarse hipotensin acompaada de lipotimias, por lo que se recomienda reposo absoluto y vigilancia mdica. Discrasias sanguneas, convulsiones, hiperprolactinemia. Sequedad de boca, retencin urinaria. Las reacciones secundarias como tortcolis, extrapiramidales, acatisia, son menos frecuentes. Ictericia, sndrome neurolptico maligno (hipotermia, palidez, problemas vegetativos, en presencia de cualquiera de ellos es imperativo suspender el tratamiento). Este sndrome se puede presentar con todos los neurolpticos. Depresin miocardiaca, sncope, parkinsonismo, discinesia, eritema, urticaria, fotosensibilidad, alteraciones oculares. Las fenotiazinas pueden producir: anulacin de la respuesta a la gonadorrelina debido al aumento de las concentraciones sricas de prolactina. Resultados falsopositivos o falso-negativos en pruebas inmunolgicas de embarazo. Reduccin de la secrecin de la hormona ACTH (prueba de metirapona). Resultados falso-positivos en pruebas de bilirrubina en orina. PRECAUCIONES: Depresin de la mdula sea, insuficiencia heptica y renal, hipersensibilidad a los componentes de la frmula, glaucoma, otros depresores del SNC, discrasias sanguneas, dao heptico, arteriosclerosis cerebral, hipotensin y/o hipertensin arterial severa, ingestin de bebidas alcohlicas, coma, epilepsia no tratada, enfermedad de Parkinson, primer trimestre del embarazo. Como con otros neurolpticos, en muy raras ocasiones han sido reportados casos de prolongacin del intervalo QT. En individuos que manejan vehculos o aparatos de precisin, pacientes seniles con riesgo de colapso cardiovascular, embarazo. Tratamientos mayores a 30 das, efectuar biometra hemtica. Atraviesa la barrera placentaria, sin embargo, estudios indican que es seguro para la madre y el feto si son usados ocasionalmente y a dosis bajas, por lo que se recomienda su uso nicamente cuando sea estrictamente necesario y cuando el beneficio sea mayor para la madre que el dao potencial para el producto. No deber ser empleado durante la lactancia, ya que ha sido detectado en la leche materna. Los neurolpticos elevan los niveles de prolactina, por lo que puede haber un cierto riesgo en pacientes con cncer de mama previamente diagnosticado. Un aumento de neoplasmas mamarios se detect en roedores despus del uso crnico de neurolpticos. Sin embargo, estudios efectuados no han demostrado una asociacin entre el uso crnico de estos frmacos y los tumores mamarios. Aberraciones en espermatozoides y esperma han ocurrido en roedores. Los neurolpticos cruzan la barrera placentaria, la gran mayora de los estudios hechos han encontrado que son seguros tanto para la madre como para el producto, si se emplean ocasionalmente y a dosis bajas, reportes espordicos de defectos congnitos, son ampliamente desvirtuados por el gran nmero de estudios que demuestran que no existe correlacin entre el frmaco y el defecto. Sin embargo, su uso cercano al trmino del embarazo puede causar hipotensin en la madre y efectos secundarios (sndrome extrapiramidal, ictericia) en el recin nacido. La posibilidad de dao neurolgico no puede ser excluida.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GNERO: Potencializacin de los hipotensores, antihipertensivos, depresores del SNC, de los hipnticos, barbitricos, tranquilizantes, anestsicos, analgsicos; con anticidos se disminuye la absorcin del neurolptico, por lo que el anticido se debe administrar por lo menos una hora antes, o dos horas despus del neurolptico; con litio puede provocar desorientacin.

2. Piperidnicas:
Antipsicticos de mediana potencia con muy pocos efectos extrapiramidales(0.6%) y con accin sobre receptores 5-HT2.

TIORIDAZINA [Melleril]
farmacocintica: Presenta 2 metabolitos ms activos que la misma sustancia por accin de la CYP2D6 : sulfxido y N desmetiltioridazina Absorcin: La tioridazina es rpidamente absorbida del tracto gastrointestinal. Las concentraciones plasmticas mximas se alcanzan 2-4 horas despus de su ingesta. La biodisponibilidad sistmica promedio es de aproximadamente 60% y existe una variabilidad interpaciente considerable en la exposicin. Distribucin: Su unin a protenas es alta (ms de 95%) y el compuesto tiene un volumen relativo de distribucin de 10 l/kg. La tioridazina atraviesa la placenta y pasa a la leche materna. La tioridazina y sus metabolitos principales (sulforidazina y mesoridazina) atraviesan la barrera hematoenceflica y puede ser detectada en el lquido cefalorraqudeo (LCL). Las proporciones LCR a plasma de los dos metabolitos son mayores que aquellas del compuesto madre, indicando que ambos contribuyen significativamente a la actividad antipsictica del frmaco. Biotransformacin: La tioridazina es oxidada extensamente en hgado por el citocromo P-450 2D6. Es metabolizada principalmente a una cadena lateral sulfozina (mesoridazina) y a una cadena lateral sulfona (sulfxido), las cuales poseen propiedades farmacodinmicas similares a las del compuesto madre, a un anillo sulfxido no psictico que tiene efectos cardiovasculares y a un metabolito N-desmetilo con una funcin menos clara. Eliminacin: Su excrecin es principalmente en las heces (50%) pero tambin por va renal (menos de 4% como frmaco sin cambio alguno y alrededor del 30% como metabolitos). La vida media de eliminacin plasmtica es aproximadamente de 10 horas. indicaciones: Tioridazina debe ser usado slamente en pacientes con esquizofrenia crnica o exacerbaciones agudas que no hayan respondido adecuadamente al tratamiento con el curso apropiado de frmacos antipsicticos, ya sea por efectividad insuficiente o la inhabilidad de alcanzar la dosis efectiva debido a las reacciones adversas provocadas por dichos frmacos. dosis: Antes de iniciar el tratamiento con tioridazina debe realizarse un ECG para excluir a los pacientes con enfermedad cardiovascular preexistente. La dosis y el horario de la ingesta del frmaco deber ser ajustado individualmente de acuerdo con la naturaleza y la severidad de los sntomas. Se recomienda que la dosis inicial deba corresponder al lmite inferior de los rangos mencionados abajo y aumentado gradualmente hasta que se alcance el nivel efectivo completo. La dosis diaria total es generalmente administrada en 2 a 4 dosis divididas. Los comprimidos de liberacin prolongada no deben ser masticados. Esquizofrenia y otros episodios agudos: Episodios agudos en adultos psicticos hospitalizados: 100-600 mg/da hasta un mximo de 800 mg/da. Esquizofrenia crnica: 100-600 mg/da en pacientes hospitalizados; 50-300 mg/da en pacientes ambulatorios. En pacientes de bajo peso, en pacientes con disfuncin heptica o renal, se recomienda una dosis inicial particularmente baja seguida por incrementos pequeos. Generalmente, se requiere de 2 a 3 semanas para demostrar inequvocamente los efectos positivos en pacientes esquizofrnicos hospitalizados. El beneficio mximo puede requerir de 6 semanas hasta 6 meses para desarrollarse en pacientes crnicamente psicticos. En contraste, la mejora de los pacientes agudamente psicticos puede ser observado en 24 a 48 horas. La dosis ptima de frmacos antipsicticos algunas veces es difcil de determinar y puede ser necesaria la flexibilidad del tratamiento con dosis que se ajusten a los cambios clnicos. Esto tambin puede ayudar a reducir la incidencia de efectos secundarios. Cuando se descontina el tratamiento, se recomienda una disminucin gradual de la dosis durante varias semanas, ya que la suspensin abrupta de frmacos neurolpticos puede causarle, a algunos pacientes con dosis altas o aquellos que han utilizado el frmaco durante largos periodos, nusea, vmito, alteracin gstrica, temblor, mareo, ansiedad, agitacin e insomnio, as como signos discinticos transitorios. Estos pueden falsamente presagiar el inicio de un episodio depresivo o psictico. efectos adversos:

Como otras fenotiazinas, los efectos colaterales son dosis-dependientes y generalmente representan efectos farmacolgicos exagerados. Los eventos adversos son leves y transitorios dentro de los rangos de dosis recomendados. Aquellos que son ms severos han sido observados primordialmente a dosis ms altas; a dosis ms bajas su frecuencia es muy baja y los efectos colaterales como los sntomas extra-piramidales o alteraciones sanguneas son muy raras. Sistema nervioso central: Muy comn: sedacin y somnolencia. Comn: mareo. Poco comn: confusin, agitacin, alucinaciones, irritabilidad, cefalea. Raro: pseudoparkinsonismo, convulsiones, sntomas extrapiramidales (temblores, rigidez muscular, acatisia, discinesia, distona), hipercinesia, discinesia tarda. Muy raro: depresin, insominio, pesadillas, reacciones psicticas, sndrome neurolptico maligno. Sistema nervioso autnomo/efectos anticolinrgicos: Comn: sequedad de boca, visin borrosa, alteraciones de la acomodacin, congestin nasal. Poco comn: nusea, vmito, diarrea, estreimiento, prdida del apetito, retencin urinaria o incontinencia. Raro: palidez, temblor. Muy raro: leo paraltico. Sistema cardiovascular: Comn: hipotensin ortosttica. Poco comn: cambios de ECG como la prolongacin del intervalo QT, taquicardia. Raro: arritmias. Muy raro: Torsades de pointes y paro cardiaco, ambos pueden dar como consecuencia la muerte, y muerte sbita. Sistema endocrino: Comn: galactorrea. Poco comn: amenorrea, irregularidades menstruales, cambios de peso, alteraciones en la ereccin, inhibicin de eyaculacin. Raro: priapismo. Muy raro: distensin mamaria, edema perifrico. Sangre: Raro: leucopenia, agranulocitosis, trombocitopenia. Muy raro: anemia, leucocitosis. Hgado: Poco comn: anormalidades de las enzimas hepticas. Raro: hepatitis. Piel: Raro: dermatitis, erupciones de la piel, urticaria, rash alrgico, fotosensibilidad. Otros: Raro: edema parotdeo, hipertermia, depresin respiratoria. Han sido reportados casos raros de retinopata pigmentaria despus del tratamiento a largo plazo, principalmente en pacientes que reciben dosis que exceden la dosis mxima recomendada de 800 mg/da. precauciones: CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a los componentes de la frmula, depresin grave del sistema nervioso central, antecedentes de discrasias sanguneas. Antecedentes de padecimientos hematolgicos serios (por ejemplo, depresin de la mdula sea). Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad como la fotosensibilidad severa o hipersensibilidad a otras fenotiazinas. Alteraciones cardiacas severas, especialmente arritmias clnicamente relevantes, por ejemplo, Torsades de pointes, sndrome congnito de QT largo. La comedicacin con frmacos que prolongan el intervalo QTc. La comedicacin con inhibidores selectivos de recaptura de serotonina (ISRS) u otros frmacos metabolizados por el citocromo P-450 2D6. PRECAUCIONES GENERALES: Padecimientos extrapiramidales: Una gran variedad de sndromes neurolgicos, en particular involucrando al sistema extrapiramidal, ocurren posterior al uso de varios frmacos antipsicticos: distona aguda, acatisia, parkinsonismo y discinesia tarda. Aunque el riesgo con la tioridazina parece ser relativamente bajo y virtualmente ausente al nivel ms bajo de dosificacin, los sntomas extrapiramidales pueden ocurrir, especialmente con dosis muy altas. Discinesia tarda: Se han reportado en raras ocasiones casos de discinesia tarda en pacientes recibiendo tioridazina. Aunque no se ha mostrado una asociacin clara entre el desarrollo de este sndrome y la duracin del tratamiento antipsictico, deber considerarse la descontinuacin o disminucin a la dosis mnima efectiva en pacientes que desarrollan signos y sntomas de discinesia tarda durante el tratamiento. Dichos sntomas pueden empeorar o hasta ocurrir despus de la descontinuacin del tratamiento. Sndrome Neurolptico Maligno (SNM): Este sndrome ha sido reportado en casos muy raros, en asociacin con tioridazina. El SNM es un padecimiento potencialmente mortal caracterizado por rigidez muscular, hipertermia, alteracin de la conciencia y disfuncin autonmica (pulso o presin arterial irregular, taquicardia, diaforesis y disritmias cardiacas). Los signos adicionales pueden incluir niveles aumentados de creatinina fosfocinasa, mioglobinuria (rabdomilisis) e insuficiencia renal aguda. En casos donde se desarrolla el SNM y en pacientes con fiebre alta inexplicada sin manifestaciones clnicas adicionales de SNM, debe ser descontinuado. Si un paciente requiere de tratamiento antipsictico despus de la recuperacin del SNM, la reintroduccin de la terapia farmacolgica deber ser considerada con cuidado, ya que se han reportado reincidencias de SNM. Umbral de las convulsiones: Muchos frmacos neurolpticos, incluyendo la tioridazina, pueden disminuir el umbral de convulsiones e inducir patrones de descarga en el EEG que estn asociados con los padecimientos convulsivos epilpticos. Enfermedad cardiovascular: Cierto cuidado deber tenerse en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular, en especial en ancianos y en aquellos con insuficiencia cardiaca congestiva, trastornos de la conduccin, arritmias, sndrome congnito de QT largo o labilidad circulatoria (vase Contraindicaciones). Antes de iniciar el tratamiento deber realizarse un ECG para excluir a los pacientes con enfermedad cardiovascular preexistente. El aumento en el intervalo QT, paro cardiaco, arritmias cardiacas y las

raras arritmias de Torsades de pointes han sido reportadas que estn asociadas con la tioridazina; algunos casos aislados han sido fatales. Estos cambios estn ms relacionados con dosis altas y ocurren ms probablemente cuando los niveles sricos de potasio son bajos. Reportes ocasionales han implicado la terapia con fenotiazinas en algunos casos de muerte sbita. Aunque esos casos retrospectivos son difciles de interpretar, los casos aislados de muerte sbita en individuos jvenes aparentemente sanos pueden ser directamente atribuibles a las arritmias cardiacas posterior al tratamiento con tioridazina. OTRAS PRECAUCIONES: Propiedades anticolinrgicas: Debido a sus propiedades anticolinrgicas, deber ser utilizado con cuidado en pacientes con antecedentes de presin intraocular aumentada, glaucoma de ngulo cerrado, retencin urinaria (por ejemplo, hipertrofia prosttica) y estreimiento crnico. Padecimientos hepticos: En pacientes con enfermedad heptica, se requiere del monitoreo de la funcin heptica. Presin arterial: La hipotensin ortosttica es observada frecuentemente en pacientes que estn tomando tioridazina. Cuando se inicia el tratamiento es aconsejable revisar la presin arterial, en especial en ancianos y en pacientes con hipotensin postural o de circulacin lbil. Alcohol: Debido a que el alcohol puede potenciar el riesgo de reacciones hepatotxicas, insolacin, acatisia, distona u otros padecimientos del SNC, su consumo durante el tratamiento con tioridazina deber evitarse. Tolerancia: Se ha reportado la tolerancia a los efectos sedantes de las fenotiazinas y la tolerancia cruzada entre los frmacos antipsicticos. La tolerancia tambin puede ser subyacente al fenmeno clnico de las disfunciones emergentes de la suspensin. Efectos en la habilidad para manejar o utilizar mquinas: Los pacientes debern ser avisados que posiblemente tendrn episodios de visin borrosa, mareo y otros sntomas del SNC (vase Precauciones generales), en el caso de los pacientes que manejen carros, operen maquinaria o realicen cualquier otra actividad que requiera estar alerta. Los pacientes debern ser avisados que el alcohol u otros frmacos pueden potencializar estos efectos. No se han realizados estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Estudios de embriotoxicidad en animales han fracasado en mostrar un efecto teratognico. El frmaco deber ser utilizado durante el embarazo slo si los beneficios potenciales a la madre son mayores a los riesgos posibles al feto. La tioridazina atraviesa la placenta y pasa a la leche materna, posiblemente causando somnolencia y un mayor riesgo a distona y a discinesia tarda en el lactante. Por lo tanto, deber evitarse el uso de tioridazina durante la lactancia. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GNERO: Metabolismo del citocromo P-450 2D6: La tioridazina es metabolizada por el citocromo P-450 2D6 y es en s un inhibidor de esta va. Por lo tanto, los efectos de tioridazina pueden ser aumentados y prolongados por frmacos que inhiben la isoforma P-450, como la cimetidina, fluoxetina, paroxetina, otros ISRS, moclobemida. La comedicacin con stos frmacos est contraindicada. Antidepresivos tricclicos: Est contraindicada la comedicacin con frmacos metabolizados por la isoenzima P-450 2D6. La comedicacin ocasiona un incremento en los niveles plasmticos de antidepresivos tricclicos y/o fenotiazinas. Como resultado de ello, se han reportado arritmias cardiacas en pacientes tomando tioridazina y antidepresivos tricclicos concomitantemente. Antipsicticos: La comedicacin con frmacos metabolizados por la isoenzima P-450 2D6 est contraindicado. Antiepilpticos: Las fenotiazinas, incluyendo tioridazina, pueden disminuir el umbral de convulsiones. Los niveles sricos de fenitona puede aumentar o disminuirse con el uso de tioridazina y quiz se requiera de un ajuste de dosis. El uso concomitante de carbamazepina no tiene efecto alguno en el nivel srico de la tioridazina o carbamazepina. Barbitricos: El uso concomitante de fenotiazinas puede resultar en niveles sricos disminuidos de ambos frmacos y en una mayor respuesta si uno de los frmacos es retirado. Antihipertensivos y bloqueadores beta: Como resultado de la inhibicin del metabolismo, la comedicacin con fenotiazinas puede causar un aumento en las concentraciones plasmticas de cada medicamento, posiblemente resultando en hipotensin severa, arritmias cardiacas o efectos colaterales del SNC. Anticoagulantes: La comedicacin con fenotiazinas puede causar un mayor efecto hipoprotrombinmico, presumiblemente debido a la competencia enzimtica, requirindose el monitoreo cuidadoso de la protrombina plasmtica. Depresores del SNC: Las fenotiazinas pueden potenciar los efectos de alcohol y otras sustancias depresoras del SNC como las benzodiazepinas, maprotilina o anestsicos en general. Inhibidores de la MAO: Su uso concurrente puede prolongar e intensificar los efectos sedantes y anticolinrgicos del inhibidor de la MAO o las fenotiazinas. Litio: Complicaciones neurotxicas severas, efectos colaterales extrapiramidales y episodios de sonambulismo han sido descritos en pacientes tratados concomitantemente con litio y fenotiazinas, incluyendo la tioridazina. Agentes anticolinrgicos: El uso concomitante con fenotiazinas puede exacerbar los efectos colaterales anticolinrgicos, incluyendo las psicosis similares a las causadas por atropina, estreimiento severo e leo adinmico y efectos hiperpirticos potencialmente conllevando a una insolacin. Se requiere supervisin cercana y ajuste de dosis cuando es administrado concomitantemente con

otros frmacos como antihistamnicos, antidepresivos tricclicos o compuestos similares a la atropina. Agentes antiparkinsonianos: Los efectos de levodopa y tioridazina pueden ser inhibidos cuando estos frmacos son utilizados concomitantemente. Vasoconstrictores adrenrgicos: Debido a su accin adrenoltica, las fenotiazinas pueden disminuir el efecto presor de los vasoconstrictores adrenrgicos. Quinidina: La administracin concomitante con tioridazina puede conllevar a una depresin miocrdica. Antiarrtmicos/alargamiento del intervalo QT: Ya que las fenotiazinas, pueden inducir cambios electrocardiogrficos como el alargamiento del intervalo QT, la comedicacin con otros frmacos que prolonguen el intervalo QTc, est contraindicada. Diurticos tiazdicos: El uso concomitante de las fenotiazinas y los diurticos tiazdicos pueden resultar en hipotensin severa y la hipocaliemia inducida por diurticos puede potencializar la cardiotoxicidad inducida por tioridazina. Antidiabticos: Las fenotiazinas afectan el metabolismo de carbohidratos, por lo tanto, interfieren el control de pacientes diabticos. Anticidos, agentes antidiarreicos: Estos frmacos pueden disminuir la absorcin gastrointestinal de las fenotiazinas administradas por va oral.

PIPOTIAZINA [Piportil L4]


farmacocintica: La presentacin oral se absorbe rpidamente (> 40%). Vida media 7-8 horas. La presentacin L4 es un neurolptico fenotiacnico con accin prolongada. La pipotiazina bioformada, el principio activo del L4, se libera lenta y gradualmente en el sitio de inyeccin, por hidrlisis del ster. La diferencia principal entre la pipotiazina y su ster palmtico radica en la cintica de accin, la cual permite el cambio de una dosis oral administrada diariamente a una dosis intramuscular administrada cada 4 semanas. L4 se elimina por la orina y sobre todo por las heces va excrecin biliar, en forma de pipotiazina bioformada. indicaciones: fenotiacnico indicado en psicosis crnicas, particularmente: esquizofrenia, independientemente del cuadro clnico, psicosis alucinatoria crnica, estados crnicos de alucinaciones colricas o interpretacionales. dosis: 25-100 mg I.M. c / 4 semanas. 10 - 20 mg / da V.O. efectos adversos: La intensidad de ciertas reacciones adversas vara de acuerdo a las propiedades farmacolgicas de cada neurolptico. Al inicio del tratamiento con dosis bajas: Disfuncin autnoma: Hipotensin ortosttica. Efectos anticolinrgicos como boca seca, estreimiento, visin borrosa, retencin urinaria. Reacciones neuropsiquitricas: Sedacin o somnolencia que es ms marcada al inicio del tratamiento. Indiferencia, reacciones de ansiedad, cambios de humor. Con dosis altas: Discinesia temprana (tortcolis espasmdica, crisis oculgiras, trismus, etc.). La discinesia tarda puede presentarse durante la terapia prolongada. Los frmacos antiparkinsnicos anticolinrgicos son ineficaces y pueden exacerbar los sntomas. Sndrome extrapiramidal: Ascinesia acompaada o no de hipertona y, particularmente, aliviada por frmacos antiparkinsnicos anticolinrgicos. Hipercinesiahipertona, excitacin motora. Acatisia. Trastornos metablicos y endocrinos: Impotencia, frigidez. Hiperprolactinemia; amenorrea, galactorrea, ginecomastia. Aumento de peso. Desregulacin trmica. Hiperglucemia; deterioro de la tolerancia a la glucosa. En raras ocasiones y no dependientes de la dosis: Reacciones cutneas: Reacciones cutneas alrgicas. Fotosensibilizacin. Trastornos hematolgicos: Casos raros de agranulocitosis: se recomienda realizar biometras hemticas frecuentes. Leucopenia. Trastornos oftalmolgicos: Disminucin del tono ocular. Depsitos parduscos sobre el segmento anterior del ojo, debido a la acumulacin del frmaco, por lo general, sin efectos sobre la visin. Otras: Serologa positiva para anticuerpos antinucleares sin lupus eritematoso clnicamente manifiesto. Posibilidad de ictericia colestsica. precauciones: PRECAUCIONES GENERALES: Sndrome maligno neurolptico: El tratamiento debe ser descontinuado inmediatamente en caso de fiebre inexplicable, debido a que esto puede ser un sntoma de sndrome maligno neurolptico, el cual ha sido descrito con la terapia neurolptica y cuyas manifestaciones clnicas incluyen palidez, hipertermia y disfuncin autnoma. Aun cuando este efecto de los neurolpticos puede ser de origen idiosincrsico, los factores predisponentes incluyen la deshidratacin o las enfermedades cerebrales orgnicas. En caso de fiebre o infeccin, debe realizarse un hemograma, debido a que se ha reportado que se presenta agranulocitosis. Precauciones para su uso: Debido a que puede variar la susceptibilidad individual a los derivados de la pipotiazina, se recomienda valorar la eficacia y tolerabilidad en cada paciente, iniciando la terapia con dosis bajas en un hospital, y continuando el tratamiento en el paciente ambulatorio bajo estrecha supervisin mdica.

Debe supervisarse estrechamente y monitorearse el EEG en los pacientes epilpticos, debido a una posible disminucin del umbral epilptico. El consumo de alcohol no es aconsejable durante el tratamiento. Puede ser usado con precaucin en los pacientes con enfermedad de Parkinson que requieren terapia neurolptica. Tambin debe tenerse precaucin cuando se administra a: sujetos de edad avanzada, debido a su mayor susceptibilidad a la sedacin e hipotensin ortosttica; pacientes con enfermedades cardiovasculares graves, debido a alteraciones de parmetros electrofisiolgicos y hemodinmicos (especialmente hipotensin); pacientes con insuficiencia renal y/o heptica, debido al riesgo de sobredosis. Los pacientes, especialmente los que conducen vehculos u operan maquinaria, deben ser prevenidos sobre el riesgo de somnolencia asociado con este frmaco en especial al inicio del tratamiento. RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Embarazo: Estudios experimentales realizados en animales no han demostrado evidencia de potencial teratognico. La teratogenicidad de la pipotiazina no ha sido evaluada en humanos. En lo que concierne a otras pipotiazinas, los resultados de diferentes estudios epidemiolgicos prospectivos han sido contradictorios en lo que respecta al riesgo de malformaciones. No se cuenta con datos relacionados con el efecto del tratamiento neurolptico durante todo el embarazo, sobre el desarrollo del cerebro del feto. En los recin nacidos de madres que recibieron tratamiento prolongado con dosis altas de neurolpticos, se ha descrito lo siguiente en raras ocasiones: trastornos gastrointestinales asociados a las propiedades atropnicas de las fenotiacinas (distensin abdominal, etc.). sndrome extrapiramidal. Por consiguiente, si existe potencial teratognico, parece ser bajo. Es razonable tratar de limitar la duracin del tratamiento durante el embarazo. En el embarazo avanzado es preferible, si es posible, reducir la dosis tanto de los neurolpticos, especialmente aquellos con actividad prolongada, como de los frmacos antiparkinsnicos, los cuales potencian los efectos atropnicos de los neurolpticos. La funcin neurolgica y gastrointestinal debe ser monitoreada en el recin nacido. Lactancia: En ausencia de datos sobre la excrecin en la leche humana, no se recomienda amamantar durante el tratamiento. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GNERO: Combinaciones de frmacos contraindicadas: Levodopa: Existe antagonismo recproco entre la levodopa y los neurolpticos. Los pacientes con sndrome extrapiramidal que estn recibiendo terapia neurolptica no deben ser tratados con levodopa, ya que sta puede causar inhibicin y prdida de la actividad neurolptica; en su lugar debe usarse un frmaco anticolinrgico. Si es necesaria la terapia neurolptica en los pacientes con enfermedad de Parkinson tratados con levodopa, es ilgico continuar la administracin de levodopa debido a que exacerba los trastornos psicticos, y no puede actuar sobre los receptores que se encuentran bloqueados por los neurolpticos. Combinaciones de frmacos no recomendadas: Alcohol: Se acenta el efecto sedante de los neurolpticos (vase Precauciones generales). Se recomienda evitar el consumo de bebidas alcohlicas y de medicamentos que contengan alcohol. Guanetidina y sustancias relacionadas: Se inhibe la actividad antihipertensiva de la guanetidina, debido a la inhibicin de la captura de guanetidina por las fibras nerviosas simpticas, su sitio de accin. Es aconsejable usar otro frmaco antihipertensivo. Sultoprida: Se incrementa el riesgo de arritmias ventriculares, particularmente de las taquiarritmias helicoidales, debido a efectos electrofisiolgicos aditivos. Combinaciones de frmacos a ser tomadas en cuenta: Antihipertensivos (todos): Se incrementa de manera aditiva la actividad antihipertensiva y el riesgo de hipotensin ortosttica. Para la guanetidina, ver arriba. Otros depresores del sistema nervioso central: Como los derivados de la morfina (analgsicos y antitusivos), la mayora de los antihistamnicos H1, los barbitricos, las benzodiacepinas, los ansiolticos no-benzodiacepnicos, la clonidina y sustancias relacionadas: se incrementa la depresin del sistema nervioso central, lo cual puede tener consecuencias serias, especialmente cuando se conduce u opera maquinaria. Atropina y otras sustancias atropnicas: Como el antidepresivo imipramina, la mayora de los antihistamnicos H1, los frmacos antiparkinsnicos anticolinrgicos, los espasmolticos de atropina y la disopiramida; se acentan los efectos atropnicos indeseables (retencin urinaria, estreimiento, sequedad de boca, etc.). contraindicaciones: Hipersensibilidad a la pipotiazina o a los componentes de la frmula. Riesgo de glaucoma de ngulo cerrado. Riesgo de retencin urinaria debida a trastornos uretroprostticos. Enfermedad de Parkinson. Historia de agranulocitosis, porfiria. Asociacin con levodopa (vase Interacciones medicamentosas y de otro gnero).

3. Piperaznicas:
Frmacos ms incisivos, con mayores efectos extrapiramidales (7%) y alto riesgo de discinesia tarda. Ventana teraputica alta. Tienen accin sobre vas nigro-estriales mayor que sobre vas mesolmbicas. Con pocos efectos antimuscarnicos y autonmicos.

FLUFENAZINA [Prolixin]
farmacocintica: Decanoato de flufenazina 25 mg/ml en aceite de ssamo. Decanoato de flufenazina es un derivado esterificado de la triflurometil fenotiazina. Es un agente antipsictico muy potente, de accin marcadamente prolongada. La presentacin depot decanoato (amp.) tiene una vida media de 7 a 10 das y de 14 das despus de varias dosis.El comienzo de la accin aparece entre las 24 y 72 horas despus de la inyeccin con el efecto mximo entre 48 y 96 horas, mantenindose la eficacia teraputica por 3 a 4 semanas. UAP: 91-99%. La presentacin oral tiene una absorcin errtica y variable. Tiene un metabolito activo, el 7-hidroxiflufenazina. indicaciones y dosis: Flufenazina es un medicamento aprobado para el uso de pacientes con esquizofrenia y otros trastornos psicticos. Dosis de 2-20 mg./da divididos en 2 tomas (presentacin oral) y 12.5-50 mg. I.M. c/ 2 a 3 semanas (presentacin depot) han demostrado ser las ms apropiadas. Las mayores respuestas se obtienen con niveles plasmticos por encima de 0.69 ng./ml. y dosis superiores a 0.2 a 0.5 mg./kg/da. Dosis an mayores no ofrecen resultados adicionales y si en cambio, mayores efectos adversos de tipo extrapiramidal. precauciones: Similares a la Clorpromazina. Riesgo en embarazo: Categora C. No usar en menores de 6 aos. El consumo de cigarrillo incrementa las tasas de aclaramiento de las presentaciones oral y depot en un 100%.

PERFENAZINA [Trilafn]
farmacocintica: La concentracin oral tiene una absorcin errtica y variable. La I.M. se absorbe ms rpidamente. UAP : 9199%. Se metaboliza en el hgado (CYP2D6) y se excreta por rin. indicaciones y dosis: Este medicamento est indicado en alteraciones emocionales con predominio de ansiedad y tensin psicomotora y otras manifestaciones de estrs, sin afectar la agudeza y claridad mental. Posee una mayor potencia psicotrpica que otras fenotiacinas. Ayuda en el control de la ansiedad ligada a desrdenes orgnicos, como colitis, cefalea tensional, prurito rebelde, dermatosis, artritis y sensibilidad. Dolor refractario a los analgsicos comunes y drogadiccin. La perfenacina posee accin sobre todos los niveles del sistema nervioso central, particularmente el hipotlamo, y demuestra tener propiedades ansiolticas, antipsicticas y antiemticas. A dosis bajas es eficaz en el control de manifestaciones de ansiedad, tensin y estados de sobreactividad psicomotora. En dosis elevadas, estas preparaciones se indican en el manejo de desrdenes psicticos. La posologa debe individualizarse y ajustarse de acuerdo con la gravedad de la afeccin y a la respuesta obtenida. Como los sntomas extrapiramidales aumentan en frecuencia y gravedad con el aumento de la dosis en perfenacina, se debe administrar la dosis eficaz mnima. Como neurolptico las dosis varan de 5 a 90 mg, fraccionado en tres dosis. En trastornos emocionales y neurosis de ansiedad, de 5 a 10 mg repartidos en tres dosis en nios de 5 aos, de 2 a 5 mg; en nios de 5 a 12 aos, de 5 a 10 mg fraccionados. En ancianos administrar un 30-50% de la dosis recomendada. Existe una presentacin de depsito la cual puede usarse a dosis de 50-200 mg (mximo 300) c/ 2 semanas I.M. contraindicaciones y precauciones: Est contraindicado en pacientes comatosos o muy aturdidos y en pacientes tratados con dosis elevadas de depresivos del SNC (barbitricos, alcohol, narcticos, analgsicos o antihistamnicos), en presencia de discrasias sanguneas, depresin de la mdula sea o lesin heptica y en pacientes que han demostrado hipersensibilidad a los componentes o a compuestos similares. Estados depresivos de origen psquico o producidos por frmacos y en pacientes con signos de depresin de la mdula sea. Insuficiencia heptica y renal, coma, epilepsia no tratada. Puede usarse durante el embarazo, durante la lactancia o mujeres en edad de quedar embarazadas, solamente si los beneficios potenciales para la madre justifican los riesgos potenciales para el feto o lactante. La perfenacina se excreta rpidamente en la leche materna. No se ha establecido la seguridad y eficacia en nios menores de 12 aos de edad. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Puede provocar la aparicin de manifestaciones neurolgicas y extrapiramidales. Raramente provoca efectos de tipo neurovegetativo. Depresin miocrdica, hipotensin arterial, sncope, parkinsonismo, acatisia, disquinesia, fotosensibilidad, alteraciones oculares, discrasias sanguneas y convulsiones. Entre otros efectos adversos asociados con fenotiacinas se encuentran sntomas extrapiramidales como parkinsonismo, discinesia y acatisia, reacciones de hipersensibilidad, especialmente discrasias sanguneas, ictericia y reacciones dermatolgicas. Las reacciones extrapiramidales ms comunes con las fenotiacinas

piperacnicas que otros efectos adversos, pueden generalmente controlarse con el uso concomitante de agentes antiparkinsonianos y/o reduciendo la posologa. Otros efectos secundarios asociados con las fenotiacinas incluyen efectos sobre el SNC, efectos adversos sobre el comportamiento, efectos autonmicos, alrgicos, endocrinos, cardiovasculares, hematolgicos, hepticos, dermatolgicos y oculares. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GNERO: La administracin concomitante de fenotiacinas puede potenciar los efectos depresores sobre el SNC de los opiceos, barbitricos u otros sedantes, anestsicos, tranquilizantes y alcohol (etanol). Puede aumentar los efectos depresivos de la respiracin causados por la meperidina (y otros analgsicos opiceos). Cuando las fenotiacinas se usan concomitantemente con drogas depresoras del SNC, debe evitarse la sobredosis. Las fenotiacinas pueden disminuir la presencia de convulsiones en individuos susceptibles. La administracin concomitante de perfenacina y difenilhidantona puede causar inhibicin del metabolismo de la difenilhidantona. La administracin concomitante de fenotiacina puede potenciar los efectos anticolinrgicos de la atropina, drogas antidepresoras tricclicas y antihistamnicos. Puede ocurrir potenciacin de los efectos anticolinrgicos de los insecticidas organofosfricos en pacientes a tratamiento con fenotiacinas que estn expuestos a estos insecticidas. Los barbitricos y otros agentes sedantes y anticonvulsivos que inducen enzimas metabolizantes de drogas microsmicas pueden aumentar el metabolismo de la fenotiacina. El uso concomitante de fenotiacina con guanetidina en enfermos hipertensos controlados, puede dar como resultado una exacerbacin de la hipertensin despus de varios das de administracin. Recprocamente, el uso concomitante de fenotiacinas con metildopa y agentes bloqueadores de los receptores beta-adrenrgicos administrados contra la hipertensin, puede resultar en efectos hipotensores aditivos. Las fenotiacinas pueden bloquear o revertir el efecto vasopresor de la epinefrina. Para el tratamiento de hipotensin significativa inducida por fenotiacina debe usarse norepinefrina (levarterenol) o fenilefrina. La administracin concomitante de fenotiacinas por va oral y anticidos, caf, t, bebidas a base de cola y pectinatos debe evitarse ya que puede disminuir la absorcin de la fenotiacina.

TRIFLUOPERAZINA [Stelazine]
farmacocintica: Despus de la administracin oral, se absorbe fcilmente, presentando un pico plasmtico mximo entre las 2 y 4 horas. La administracin concomitante de anticidos o anticolinrgicos disminuye la absorcin de trifluoperazina, siendo recomendable espaciar en dos horas la administracin de ambos medicamentos; una situacin similar ocurre con el consumo de cafena (v.gr. caf o t), debiendo espaciar la administracin del medicamento y estas bebidas tambin por dos horas. La unin con protenas plasmticas es de un 90%. Atraviesa la barrera hematoenceflica. La vida media de eliminacin es de aproximadamente, 12.5 horas. La trifluoperazina es metabolizada en hgado, siendo sus principales metabolitos la 7-hidroxitrifluoperazina, el sulfxido de trifluoperazina y el N4 xido de trifluoperazina. La eliminacin se realiza por va urinaria fundamentalmente. indicaciones y dosis: Medicamento que est indicado en psicosis esquizofrnicas, en trastornos de la conducta, trastornos psicosomticos, trastornos limtrofes de la personalidad y como ansioltico y antiemtico en dosis bajas. La dosis deber ajustarse de acuerdo con la gravedad de los sntomas y la respuesta del individuo. La dosis recomendada depende del estado patolgico a tratar, se sugieren los siguientes esquemas como gua: De 15 a 40 mg/da en el tratamiento del brote esquizofrnico agudo, fraccionado en 2 3 tomas. En casos rebeldes puede ser til emplear hasta 80 mg/da. De 5-15 mg/da, en 2 3 tomas, como dosis de mantenimiento. La dosis de 15 mg/da (mnima recomendable para un paciente agudo), puede ser insuficiente, por lo que deben intentarse dosis mayores. Dosis superiores a 80 mg/da no han demostrado ser superiores en cuanto a eficacia clnica. Al evaluar la eficacia antipsictica de acuerdo con las concentraciones plasmticas de trifluoperazina, se encontr que la mejor eficacia antipsictica estaba en el rango entre 1 y 2.3 mg/ml. contraindicaciones y precauciones: Est contraindicado en los estados comatosos o en las depresiones muy pronunciadas provocadas por medicamentos depresores del SNC. Tambin est contraindicado en presencia de discrasias sanguneas, depresin de la mdula sea y en trastornos hepticos preexistentes, as como en insuficiencia renal, epilepsia no tratada y enfermedad de Parkinson. Aunque no se ha demostrado efecto teratognico y al igual que con la mayora de los medicamentos, su uso en el embarazo queda bajo responsabilidad del mdico. Igualmente debe evitarse su uso durante la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Empleando la posologa que se recomienda, los efectos secundarios observados han sido poco frecuentes. Se ha presentado somnolencia, reaccin que con frecuencia desaparece despus de uno o dos das de tratamiento. Uno de los efectos secundarios ms frecuentes durante la administracin de trifluoperazina son los sntomas extrapiramidales, fundamentalmente acatisia. Tambin se han observado reacciones cutneas ligeras y varias reacciones de carcter idiosincrsico, como resequedad de la boca, insomnio, amenorrea, fatiga, debilidad muscular, lactorrea, visin borrosa y nuseas. Aunque es extremadamente rara, con dosis bajas puede aparecer discinesia tarda persistente en algunos pacientes con tratamiento a largo plazo o al suspender el tratamiento. El riesgo parece ser ms elevado en pacientes ancianos, especialmente mujeres, o con dosis altas, en algunos casos parece ser irreversible. Con dosis altas, puede presentarse agranulocitosis, neutropenia, anemia, ictericia colestsica y hepatitis, aunque con la trifluoperazina estos efectos son leves. Tambin podra presentarse hipotensin arterial, depresin miocrdica, sncope, convulsiones y parkinsonismo. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GNERO: No debe administrarse barbitricos, opiceos, alcohol, sedantes o depresores del SNC, ya que puede potencializar el efecto sedante de estas sustancias. La trifluoperazina disminuye su absorcin al administrarse conjuntamente con anticidos, colinrgicos, caf o t. Con el tratamiento es posible que aumente la actividad fsica y mental del paciente. A pesar de que el medicamento reduce la ansiedad y el dolor en el caso de los pacientes con angina de pecho, al aumentar la actividad fsica, se puede producir dolor ms intenso. Por lo tanto, si se presenta este tipo de interaccin, debe suspenderse el medicamento. Aunque tiene una escasa accin anticolinrgica, debe emplearse con precaucin en pacientes cardipatas, con hipertrofia de prstata y glaucoma. Caracterizadas por un anillo fenil sustituido. Medicamentos de alta potencia, con mayor efecto extrapiramidal (16%) y ventana teraputica alta, pero con pocos efectos anticolinrgicos y menor riesgo ocular, heptico y hematolgico.

HALOPERIDOL [Haldol]
farmacocintica: Los niveles plasmticos pico se presentan dentro de las 2 a 6 horas de la dosis oral. Despus de la administracin oral, la biodisponibilidad del frmaco es de 60-70%. La vida media plasmtica (de eliminacin terminal) es 24 horas (rango: 12-38) despus de la administracin oral. Se ha sugerido que se requiere un rango de concentracin plasmtica desde 4 g/l a un lmite superior de 20 a 25 g/l para obtener una respuesta teraputica. Cruza la barrera hematoenceflica. La unin a protenas plasmticas es 92%. La excrecin ocurre con las heces (60%) y en la orina (40%). Cerca del 1% ingerido se excreta sin cambios en la orina. El volumen de distribucin en el estado estable es alto (7.9 2.5 l/kg). Existe una gran variabilidad interindividual, pero escasa intraindividual, en las concentraciones plasmticas y en la mayora de los parmetros farmacocinticos. Como muchos otros frmacos que se metabolizan en el hgado, esta variabilidad se explica parcialmente por la actividad de la va metablica de oxidacin/reduccin reversible. Otras vas metablicas incluyen N-dealquilacin oxidativa y glucuronizacin. Los metabolitos carecen de actividad neurolptica. Reduce el trnsito intestinal y el vaciado gstrico, pudiendo alterar la absorcin de otros medicamentos administrados concomitantemente. El metabolismo es heptico, con un metabolito de menor actividad, Haloperidol reducido, que a su vez es reconvertido en Haloperidol (Beresford & Ward, 1987). Esto explica que en algunos casos la vida media del Haloperidol halla excedido las 100 horas (Ereshefsky et al., 1984). El MTPT es un compuesto que se transforma en n-metil-4-fenilpiridium, un compuesto neurotxico que acta sobre las mitocondrias de las neuronas dopaminrgicas del rea tegmental ventral y la sustancia nigra. El Haloperidol es de estructura similar al MPTP y se oxida a tetrahidorpiridium haloperidol, ste a su vez se convierte en haloperidol dihidropiridioum y finalmente se forma el haloperidol piridium, un compuesto igualmente neurotxico. As, cuando se utiliza el Haloperidol a largo plazo se corre el riesgo de provocar un efecto neurotxico sobre las neuronas dopaminrgicas del rea tegmental ventral y la sustancia nigra (Klaasen, 1996). HALOPERIDOL IM: Los niveles plasmticos pico se presentan 20 minutos despus de la administracin intramuscular. La vida media plasmtica (de eliminacin terminal) es 21 horas (rango: 13-36) despus de la administracin intramuscular.La presentacin inyectable se puede utilizar por va I.V. o I.M. Esta ltima tiene el inconveniente de la errtica absorcin, prefirindose el msculo deltoides, de la inyeccin repetida y del enmascaramiento de las enzimas musculares en casos de I.A.M.

HALOPERIDOL DECANOATO: liberacin lenta y sostenida de haloperidol. Las concentraciones en plasma aumentan gradualmente, llegando generalmente a su nivel mximo 3 a 9 das despus de la inyeccin y disminuyendo posteriormente, con una vida media aparente de 3 semanas. Los niveles plasmticos constantes se alcanzan en 2 a 4 meses en pacientes que reciben inyecciones mensuales. La farmacocintica despus de una inyeccin intramuscular se relaciona con la dosis. La relacin entre la dosis y el nivel plasmtico de haloperidol es lineal para una dosis menor de 450 mg. Se ha sugerido que se requiere un rango de concentracin plasmtica desde 4 g/l a un lmite superior de 20 a 25 g/l para obtener una respuesta teraputica. El haloperidol cruza fcilmente la barrera hematoenceflica. La unin a protenas plasmticas es de 92%. El haloperidol se metaboliza en el hgado y se excreta en la orina (40%) y heces (60%). Cerca del 1% de la dosis se excreta sin cambio en la orina. El decanoato es un ster de haloperidol y cido decanoico, y como tal, un antipsictico de depsito perteneciente al grupo de las butirofenonas. Se libera gradualmente del tejido muscular, y es hidrolizado lentamente a haloperidol libre, penetrando as a la circulacin. farmacodinamia : El bloqueo del receptor D2 en la presentacin de depsito fue tan marcado en la primera semana como el encontrado con la presentacin oral, pero las 3 semanas siguientes fue mucho menor sin suponer recadas, lo que hace pensar en que este bloqueo no tiene que ser constante para prevenirlas (Nyberg et al., 1995), y por el contrario puede significar menor nmero de efectos adversos como se constata en la prctica con esta presentacin. Los efectos antidopaminrgicos perifricos, explican la actividad anti-nusea y vmito (a travs de la zona quimiorreceptora gatillo), la relajacin de los esfnteres gastrointestinales e incremento en liberacin de prolactina (a travs de la inhibicin de la actividad del factor inhibidor de la prolactina, PIF, a nivel de la adenohipfisis). indicaciones: Como un agente antipsictico en Esquizofrenia aguda y crnica, Paranoia, Confusin aguda, alcoholismo (psicosis de Korsakoff), Alucinaciones hipocondriacas, Alteraciones de la personalidad: Paranoide, esquizoide, conducta antisocial, limtrofe y otras personalidades. Como un agente anti-agitacin psicomotora: Manas, demencia, retardo mental, alcoholismo, personalidad compulsiva, paranoide, histrinica y otras. Agitacin, agresividad, alteraciones de conducta y carcter en nios y ancianos. Movimientos coreicos. Como coadyuvante en el tratamiento de dolor crnico severo. Como un antiemtico en: Nusea y vmito de orgenes diversos. til en tics, Trastorno de la Tourette, enfermedad de Huntington, tartamudez, hipo intratable, delirium y psicosis puerperal, entre muchas otras. La va I.V. produce menor nmero de efectos adversos de tipo extrapiramidal, aunque esto podra deberse a la administracin concomitante de benzodiacepinas y beta-bloqueadores en diversos estudios. Esta presentacin tambin puede usarse en forma de infusiones continuas (3 a 25 mg./hora) en caso de pacientes agitados crticamente enfermos, con poco riesgo de complicaciones, las cuales son muy ocasionales: temblor, arritmia auricular con bloqueo de tercer grado intermitente y prolongacin del QT y taquicardia ventricular (Riker et al., 1994). El haloperidol decanoato est indicado como tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia crnica y otras psicosis. Tambin se indica en el tratamiento de otros problemas mentales o de conducta, donde la inquietud psicomotora requiere tratamiento de mantenimiento. dosis: Las dosis sugeridas son slo promedios y siempre se debe tratar de ajustar la dosis a la respuesta del paciente. Esto generalmente implica un aumento en la fase aguda y una reduccin gradual en la fase de mantenimiento para poder determinar la dosis mnima efectiva. Las dosis altas se deben administrar slo en pacientes cuya respuesta sea pobre a dosis bajas. Adultos como agente antipsictico en fase aguda (Episodios agudos de esquizofrenia, delirium tremens, paranoia, confusin aguda, psicosis de Korsakov y paranoia aguda): 5-10 mg I.V. o I.M. cada hora hasta lograr el control del sntoma o un mximo de 60 mg/da. Cuando se administra por va oral, se podra necesitar casi el doble de la dosis arriba citada. Fase crnica: Esquizofrenia crnica, alcoholismo crnico, trastornos crnicos de la personalidad: 1-3 mg va oral, 3 veces al da; se puede incrementar a 10-20 mg 3 veces al da, dependiendo de la respuesta. Como un agente anti-agitacin psicomotora en la fase aguda (Mana, demencia, alcoholismo, trastornos de la personalidad, alteraciones de conducta y carcter, movimientos coreicos): 5-10 mg I.V. o I.M. Fase crnica: 0.5-1 mg oral, 3 veces al da; se puede incrementar a 2-3 mg 3 veces al da si se requiere para obtener respuesta. Como adyuvante en terapia de dolor crnico: 0.5-1 mg oral, 3 veces al da; se puede ajustar en caso necesario. Como antiemtico en vmito central inducido: 5 mg I.V. o I.M. Profilaxis de vmito postoperatorio: 2.5-5 mg I.V. o I.M. al final de la ciruga. En pacientes ancianos: Se debe iniciar el tratamiento con la mitad de la dosis indicada para adultos y ajustarse de acuerdo a los resultados si se considera necesario. En

nios: 0.1 mg/3 kg de peso corporal, va oral, 3 veces al da; se puede ajustar si es necesario. La inyeccin de haloperidol decanoato se propone para uso en pacientes con psicosis crnica que requieran de una terapia antipsictica parenteral prolongada. Estos pacientes debern ser previamente estabilizados con medicamentos antipsicticos antes de considerar el cambio a decanoato. Se usa solamente en adultos y ha sido formulado para proveer terapia por un mes en la mayora de pacientes, despus de una inyeccin intramuscular profunda en la regin gltea. Debido a que la administracin de volumenes mayores de 3 ml es molesta para el paciente, dicho volumen no es recomendable. Haloperidol decanoato no debe ser administrado por va endovenosa. La dosis inicial individual depender de la severidad de la sintomatologa y de la cantidad de frmaco oral requerida para mantener al paciente antes de iniciar la terapia de depsito. Se recomienda que la dosis inicial de 10 a 15 veces la dosis previa de haloperidol oral por da. Para la mayora de los pacientes, esto significa iniciar con una dosis de 25 a 75 mg. La dosis mxima inicial no debe exceder de 100 mg. Dependiendo de la respuesta individual, la dosis se puede incrementar gradualmente 50 mg hasta que se obtiene un efecto teraputico ptimo. Generalmente la dosis mensual ms apropiada es 20 veces la dosis diaria de haloperidol oral. Durante el ajuste de dosis, o episodios de exacerbacin de sntomas psicticos, la terapia con haloperidol decanoato se puede complementar con haloperidol solo. El intervalo usual entre las inyecciones es de 4 semanas. Sin embargo, la variacin en la respuesta del paciente dictar la necesidad de un ajuste del intervalo de dosis. Uso en ancianos y pacientes debilitados: Se recomienda iniciar con dosis pequeas, como 12.5 mg-25 mg cada 4 semanas, incrementando solamente la dosis de acuerdo a la respuesta del paciente. precauciones y eventos adversos: Estado comatoso, depresin del sistema nervioso central debido al alcohol y otros frmacos depresores, enfermedad de Parkinson, hipersensibilidad conocida, lesin de los ganglios basales. No se ha mostrado un aumento significativo de anomalas fetales en estudios en una poblacin amplia. Se han reportado casos aislados de defectos congnitos despus de la exposicin fetal mayormente en combinacin con otros frmacos. Slo deber ser usado durante el embarazo si los beneficios anticipados justifican los riesgos potenciales para el feto. Se excreta en la leche materna. Si se considera esencial el uso de haloperidol, se debern evaluar los beneficios de la lactancia contra los riesgos potenciales. Sntomas extrapiramidales se han observado en nios con alimentacin al pecho en mujeres tratadas con haloperidol. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las reacciones adversas con dosis bajas (1 a 2 mg diarios) han sido poco frecuentes, leves y transitorias. En pacientes que reciben dosis altas, se han observado reacciones adversas con mayor frecuencia. Los efectos neurolgicos son los ms comunes. Sntomas extrapiramidales: Como con todos los neurolpticos pueden ocurrir sntomas extrapiramidales por ejemplo: temblor, rigidez, hipersalivacin, bradicinesia, acatisia, distona aguda. Medicamentos antiparkinsonianos de tipo anticolinrgico se pueden prescribir si son necesarios, pero no se deben prescribir rutinariamente como medidas de prevencin. Disquinesia tarda: Como con todos los agentes antipsicticos, la disquinesia tarda puede aparecer en algunos pacientes que se encuentren bajo tratamiento a largo plazo, o despus de suspender el mismo. El sndrome se caracteriza principalmente por movimientos rtmicos involuntarios de la lengua, cara, boca o mandbula. Estas manifestaciones pueden ser permanentes en algunos pacientes. El sndrome puede ser enmascarado cuando el tratamiento es reinstituido, cuando se incrementa la dosis o cuando se cambia a otro medicamento antipsictico. El tratamiento debe ser suspendido lo ms pronto posible. Sndrome neurolptico maligno: Como otros antipsicticos, se ha asociado con sndrome neurolptico maligno (SNM), una rara respuesta idiosincrtica que se caracteriza por hipertermia, rigidez muscular generalizada, inestabilidad autonmica, conciencia alterada. La hipertermia es comnmente el signo ms temprano de este sndrome. Se debe suspender inmediatamente el tratamiento antipsictico, e instituir terapia de soporte apropiada y un cuidadoso monitoreo. Otros efectos sobre el SNC: Se han reportado ocasionalmente otros efectos incluyendo: depresin, sedacin, agitacin, mareo, insomnio, cefalea, confusin, vrtigo, convulsiones tipo gran mal y exacerbacin aparente de sntomas psicticos. Sntomas gastrointestinales: Se han reportado nusea, vmito y prdida del apetito. Pueden presentarse cambios de peso. Efectos endocrinos: Los efectos hormonales de los frmacos neurolpticos antipsicticos incluyen hiperprolactinemia, que puede causar galactorrea, ginecomastia, oligo o amenorrea. Se han reportado muy raramente casos de hipoglucemia y de sndrome de secrecin inapropiada de ADH. Efectos cardiovasculares: Se han reportado taquicardia e hipotensin ocasionales. Prolongacin del intervalo QT y/o arritmias ventriculares se han reportado muy raramente, predominantemente durante el uso parenteral. Estos efectos pueden ocurrir con mayor frecuencia con el uso de dosis altas y en pacientes con predisposicin. Varios: Ha habido reportes ocasionales de disminucin leve y transitoria de los eritrocitos. Se han reportado raramente agranulocitosis y

trombocitopenia, usualmente cuando hay asociacin con otro medicamento. Se han reportado casos aislados de anormalidades del funcionamiento heptico o de hepatitis, mayormente colestsica. Excepcionalmente hay reacciones de hipersensibilidad como erupcin cutnea, urticaria y anafilaxis. Otros efectos secundarios reportados ocasionalmente son: constipacin, visin borrosa, boca seca, retencin urinaria, priapismo, disfuncin erctil, edema perifrico, diaforesis, salivacin y pirosis y alteraciones en la regulacin de la temperatura corporal. Se han reportado raros casos de muerte sbita sin explicacin en pacientes psiquitricos recibiendo frmacos antipsicticos. La naturaleza de la evidencia no permite determinar el papel de contribucin del medicamento, si es que existi. Efectos sobre la habilidad en el manejo de automvil y uso de equipo: Puede presentarse cierto grado de sedacin o algn trastorno en el estado de alerta, particularmente con dosis altas y al inicio del tratamiento y se pueden potencializar con el alcohol. Se debe recomendar a los pacientes que no manejen automviles, ni operen maquinaria durante el tratamiento hasta que se conozca la susceptibilidad al mismo. interacciones medicamentosas : Puede incrementar la depresin del sistema nervioso central producida por otros frmacos depresores, incluyendo alcohol, hipnticos, sedantes o analgsicos potentes. Se ha reportado un efecto incrementado al SNC cuando se combina con metildopa. Puede alterar el efecto antiparkinsoniano de la levodopa. Inhibe el metabolismo de los antidepresivos tricclicos, incrementando as los niveles plasmticos de estos frmacos. En estudios farmacocinticos se han reportado incrementos de medio a moderado en los niveles de haloperidol, cuando el haloperidol se ha administrado concomitantemente con los siguientes medicamentos: quinidina, buspirone, fluoxetina. Puede ser necesario reducir la dosis de haloperidol. Cuando un tratamiento prolongado con medicamentos de induccin enzimtica como carbamazepina, fenobarbital, rifampicina es aadido a la terapia con haloperidol el resultado es una reduccin significativa de los niveles plasmticos de haloperidol. De esta forma, durante un tratamiento combinado, la dosis deber ajustarse cuando sea necesario. Despus de suspender estos medicamentos puede ser necesario reducir la dosis de haloperidol. En raras ocasiones los siguientes sntomas fueron reportados durante el uso concomitante de litio y haloperidol: Encefalopata, sntomas extrapiramidales, discinesia tarda, sndrome neurolptico maligno, trastornos del tallo cerebral, sndrome agudo cerebral y coma. La mayora de estos sntomas fueron reversibles. An es una controversia el saber si estos casos representan una entidad clnica diferente. Sin embargo, se recomienda que en pacientes que se traten concomitantemente con litio y haloperidol, la terapia debe suspenderse de inmediato si se presentan estos sntomas. Se ha reportado antagonismo del efecto anticoagulante de la fenindiona. Puede antagonizar la accin de la adrenalina y otros agentes simpaticomimticos y puede revertir la disminucin de presin arterial que producen los agentes bloqueadores adrenrgicos, como la guanetidina. Potentes; causan poca sedacin y ninguna hipotensin, pero si un extrapiramidalismo medio.

PIMOZIDA [Orap]
farmacodinamia: Antagonista Dopa puro. Inhibe la recaptacin de dopamina y bloquea los canales de calcio tipo L (Sallee et al., 1994). farmacocintica: Despus de la administracin oral se absorbe ms del 50% de la dosis de pimozida. Los niveles plasmticos mximos se producen, generalmente, a las 6 u 8 horas (rango = 4-12 horas) despus de la administracin. Pimozida parece pasar por un significativo primer paso metablico. Pimozida se metaboliza extensamente, primeramente por N-dealquilacin en el hgado. Se han identificado dos metabolitos mayores: 1-(4-piperidil)-2benzimidazolina y 4,4-bis(4-fluorofenil) cido butrico. Estos metabolitos no poseen actividad antipsictica. Solo una pequea fraccin de pimozida se excreta sin metabolizar por la orina. La mayor va de eliminacin de los metabolitos es la renal. La vida media de eliminacin de pimozida en pacientes esquizofrnicos es de aproximadamente 55 horas. Existe una variacin interindividual de ms de 10 veces en el rea bajo la curva de nivel plasmtico de pimozida y un grado de variacin equivalente en los niveles plasmticos mximos entre los pacientes estudiados. El significado de esto no est clarificado, ya que existen pocas correlaciones entre nivel plasmtico y hallazgos clnicos. indicaciones:

Se aconseja el uso de pimozida en psicticos crnicos, en aquellos que responden al efecto antipsictico especfico; como medicacin de base para el tratamiento antipsictico de mantenimiento a largo plazo como para promover, restaurar o mantener una integracin social ptima. Tambin se aconseja su uso como tratamiento inicial en pacientes ambulatorios y en aquellos que se internan por primera vez, as como en re-internados, siempre que la agitacin psicomotriz, la agresividad o la ansiedad severa no constituyan el (los) sntoma(s) predominante(s). Tambin se recomienda en pacientes con psicosis borderline, con una conducta social inadaptada y requiriendo mejora o estabilizacin de su integracin social. Otras indicaciones: Hipocondra monosintomtica (trastorno delirante somatoforme), neuralgia del trigmino, trastorno de la Tourette (con o sin TDAH concomitante (Sallee et al., 1994). dosis: En todos los pacientes se recomienda una sola dosis diaria por la maana. Dado que la respuesta individual a las drogas antipsicticas es variable, la dosis debe ser individualmente determinada y es mejor iniciarla y titularla bajo estricta supervisin mdica. Adultos: La dosis inicial recomendada en pacientes con esquizofrenia crnica es de 2 a 4 mg/da, con incrementos semanales de 2 a 4 mg hasta obtener un satisfactorio efecto teraputico o hasta la aparicin de excesivos efectos adversos. La dosis de mantenimiento promedio es de 6 mg por da con un rango habitual de 2 a 12 mg diarios. La dosis diaria mxima es de 20 mg. Los pacientes debern ser controlados regularmente para asegurar que la dosis efectiva mnima sea la empleada. Pacientes de edad avanzada: La dosis de mantenimiento es la misma que en adultos pero se recomienda comenzar con la mitad de la dosis para adultos. Nios: La dosis recomendada es la mitad de la de los adultos. La experiencia en nios menores de 3 aos es muy limitada. precauciones y eventos adversos: Se contraindica el uso de pimozida en depresin del SNC, estados comatosos, y en aquellos pacientes con conocida hipersensibilidad a pimozida. No debera administrarse en aquellos pacientes con trastornos depresivos o con sindrome de Parkinson. Se contraindica en pacientes con un intervalo QT congenitamente prolongado y en pacientes con antecedentes de arritmia cardaca. Por lo tanto se recomienda un ECG previo al tratamiento para exclur estas situaciones. Est contraindicado el uso concomitante con drogas inhibidoras de CYP 3A4 como antimicticos azlicos, inhibidores de proteasas antivirales y antibiticos macrlidos. Tambin se contraindica el uso concomitante con drogas inhibidoras de CYP 2A6 como la quinidina. La inhibicin de uno o ambos sistemas del citocromo P450 puede resultar en un incremento de la concentracin samgunea de pimozida y aumentar la posibilidad de una prolongacin del intervalo QT. EFECTOS ADVERSOS: Sntomas Extrapiramidales: Al igual que con todos los neurolpticos, pueden producirse sntomas extrapiramidales tales como temblor, rigidez, hipersalivacin, bradiquinesia, acatisia, distona aguda. Se pueden prescribir, segn necesidad, drogas antiparkinsonianas de tipo anticolinrgico, pero stas no debern indicarse rutinariamente como medida preventiva. Disquinesia tarda: Como con todos los antipsicticos, la disquinesia tarda puede aparecer en algunos pacientes con tratamiento de larga duracin o despus de la interrupcin del tratamiento. El sindrome se caracteriza principalmente por movimientos rtmicos involuntarios de la lengua, cara, boca mandbula. En algunos pacientes, las manifestaciones pueden ser permanentes. El sindrome puede quedar enmascarado cuando se reinstituye el tratamiento, cuando se aumenta la dosis o cuando se cambia a otro antipsictico. El tratamiento debe discontinuarse tan pronto como sea posible. Sindrome de hipertermia maligna: Al igual que con otros antipsicticos, ha sido asociado con sindrome de hipertermia maligna: una respuesta idiosincrtica caracterizada por hipertermia, rigidez muscular generalizada, inestabilidad autonmica, alteracin de la conciencia. En general, la hipertermia constituye un signo precoz de este sindrome. El tratamiento antipsictico debe discontinuarse inmediatamente y se deben instituir adecuadas medidas de sostn y monitoreo cuidadoso. Otros efectos a nivel del SNC: Estos se han reportado ocasionalmente e incluyen: somnolencia, insomnio, ansiedad, cefaleas, cambios en el ECG y, en asociacin con otros antipsicticos, convulsiones tipo gran mal. Efectos endocrinos: Los efectos hormonales de los neurolpticos incluyen hiperprolactinemia, la cual puede causar galactorrea, ginecomastia, oligo o amenorrea e impotencia. Muy raramente, se han reportado casos de hiponatremia debidos a Sindrome de Secrecin Inadecuada de Hormona Antidiurtica (SSIHA) o polidipsia psicgena. Efectos cardiovasculares: Muy raramente puede producirse hipotensin. La prolongacin del intervalo Q-T y/o arritmias ventriculares han sido raramente reportados, y predominantemente se observan con altas dosis y en pacientes predispuestos. Miscelneas: Son excepcionales las reacciones de hipersensibilidad tales como rash cutneo. Otros efectos adversos reportados son: mareos o vrtigo,

debilidad, sequedad bucal, sudoracin excesiva, disrregulacin de la temperatura corporal y sntomas gastrointestinales, tales como nuseas y constipacin. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: Puede, en forma dosis-dependiente, deteriorar el efecto antiparkinsoniano de la levodopa. La pimozida se metaboliza principalmente va el sistema enzimtico del citocromo P450 subtipo 3A4 (CYP 3A4) y en menor medida va el subtipo CYP 2A6. Los datos obtenidos "in vitro" indican que inhibidores especialmente potentes del sistema enzimtico CYP 3A4 como antimicticos azlicos, inhibidores de proteasas antivirales y antibiticos macrlidos dado que producirn inhibicin del metabolismo de pimozida dando como resultado niveles plasmticos de pimozida marcadamente elevados. Los datos in vitro tambin indican que la quinina disminuye el metabolismo CYP 2D6-dependiente de pimozida. Elevados niveles de pimozida pueden incrementar el riesgo de prolongacin del intervalo QT. Los posibles efectos aditivos del uso concomitante de otras drogas conocidas por prolongar el intervalo QT (otros antipsicticos, algunas drogas antiarrtmicas) debera ser considerado en aquellos pacientes que reciben tratamiento a largo plazo. Los disturbios electrolticos, preferentemente hipokalemia, tambin deben ser considerados como un factor de riesgo. Tienen una estructura qumica de 3 anillos similar a las fenotiazinas, pero con un carbono sustituido por un tomo de nitrgeno. El ismero cis tiene una mayor potencia que el ismero trans. Frmacos de extrapiramidalismo medio (4.1%), con efecto hipotensor, anticolinrgico, sedativo y antiserotoninrgico.

FLUPENTIXOL [Fluanxol]
farmacocintica y farmacodinamia: La administracin oral produce niveles sricos mximos despus de aproximadamente 4 horas (lmite 2-6 horas). La biodisponibilidad del medicamento administrado por va oral se reduce debido al metabolismo de primer paso. La biodisponibilidad es de 40.0%. Los niveles estables se alcanzan en promedio a los 7 das. La concentracin plasmtica promedio para 5 mg de flupentixol es de aproximadamente 1.7 ng/ml en muestras de 24 horas. El volumen de distribucin aparente es de 14.1 l/kg, lo que indica una marcada localizacin tisular y su unin a protenas es de aproximadamente 99%. La vida media biolgica es de 35 horas aproximadamente y la depuracin renal es de 0.29 l/min. El decanoato de cis(z)-flupentixol es un profrmaco que libera el frmaco activo en el organismo. El profrmaco se disuelve en viscoleo y se aplica por inyeccin intramuscular. En el momento de ser inyectado, el vehcu- lo oleoso se dispersa, separndose en pequeas gotitas. El decanoato se libera del aceite por difusin y es hidrolizado inmediatamente, o bien se distribuye hasta cierto punto y posteriormente se hidroliza. Tras la administracin repetida del decanoato de cis(z)-flupentixol en viscoleo a los pacientes, las curvas de concentracin srica se mantienen uniformes. La concentracin srica mxima de cis(z)-flupentixol en los pacientes se alcanza al final de la primera semana despus de la inyeccin. Teniendo una vida media estimada de tres semanas (lo que refleja su liberacin depot), se logran condiciones estables despus de su administracin repetida durante aproximadamente tres meses. Debido a la abundante adhesin de cis(z)-flupentixol a los tejidos, el aparente volumen de distribucin se ha calculado cercano a 14.1 l/kg. La principal excrecin se da en heces, que no es producto de una absorcin deficiente sino que depende de la excrecin biliar. Al igual que otros antipsicticos, el flupentixol bloquea los receptores de la dopamina (DA) y presenta un alto grado de afinidad por los receptores D2 y una afinidad moderada por los receptores D1. Cuando se administra a dosis altas (5 a 20 mg al da), el flupentixol ejerce un fuerte efecto antisictico. Su efecto sedante es dbil, incluso despus de la administracin a dosis altas. Debido a su efecto bloqueador de los receptores de la dopamina, el tratamiento con flupentixol conducir a un aumento del metabolismo de la DA, el cual puede ser predominante respecto al bloqueo de los receptores post-sinpticos a dosis bajas. El metabolismo aumentado de la DA podra explicar el efecto positivo de flupentixol en el estado de nimo. indicaciones: Est indicado para el tratamiento de la esquizofrenia crnica y sicosis pa- ranoicas con sntomas como alucinaciones, delirios paranoicos y alteraciones del pensamiento, acompaadas de apata, anergia y aislamiento. dosis: La dosis debe ajustarse individualmente de acuerdo a la condicin. En general, dosis bajas deben ser usadas inicialmente e incrementarse hasta alcanzar el nivel efectivo ptimo tan rpidamente como sea posible, basado en la respuesta teraputica. La dosis inicial es de 5 a 15 mg/da, dividida en dos o tres dosis al da; se puede incrementar a 40 mg/da si es necesario. La dosis de mantenimiento por lo general es de 5 a 20 mg/da, que puede

administrarse en una sola por la maana. Intramuscular: En el tratamiento de mantenimiento, el rango de dosis normalmente es de 20-40 mg (1-2 ml), cada 2 a 4 semanas. Algunos pacientes podrn requerir dosis ms altas, o intervalos entre las inyecciones ms cortos. La tolerabilidad local es buena. La dosis y el intervalo entre inyecciones de- ber ajustarse individualmente de acuerdo con la respuesta teraputica. Cuando se cambie de flupentixol oral a tratamiento de mantenimiento con Fluanxol Depot , habr de utilizarse la siguiente gua: 1 mg de Fluanxol oral al da x 4 = mg de Fluanxol Depot I.M. cada 2 semanas. El flupentixol oral debe continuarse durante la primera semana despus de la primera inyeccin, pero en menor dosis. Las dosis subsecuentes e intervalos entre las inyecciones deben ajustarse de acuerdo con la respuesta del paciente. contraindicaciones y eventos adversos: No se recomienda en casos de pacientes excitables o hiperactivos, ya que su efecto activador puede conducir a que se excedan estas caractersticas. Como con todos los antipsicticos, vigilar la posibilidad de un sndrome maligno; deber usarse con precaucin en pacientes con antecedentes de sndrome convulsivo; enfermedades hepticas y cardiovasculares. Si el paciente ha sido tratado previamente con otros antipsicticos, stos debern retirarse gradualmente. Los pacientes sujetos a teraputicas de larga duracin tienen que evaluarse peridicamente. Su uso est contraindicado durante el embarazo y la lactancia. No se han reportado efectos mutagnicos, teratognicos o sobre la fertilidad. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Neurolgicos: Pueden ocurrir sntomas extrapiramidales, durante la fase inicial del tratamiento. En la mayora de los casos, las reacciones colaterales pueden ser controladas satisfactoriamente con la reduccin de la dosificacin y/o frmacos antiparkinsonianos. El uso profilctico rutinario de medicacin antiparkinsoniana no es recomendado. Puede ocurrir muy ocasionalmente discinesia tarda en pacientes que reciben tratamiento a largo plazo. Los frmacos antiparkinsonianos no alivian estos sntomas. Reduccin en la dosificacin o si es posible la descontinuacin de la terapia es recomendada. Squicas: Insomnio transitorio, especialmente cuando el paciente es cambiado de un neurolptico sedante. A dosis elevadas un efecto sedante puede ocurrir en el paciente ocasional. Autonmicos y cardiovasculares: Muy raros, dentro del rango de dosificacin teraputica. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GNERO: A dosis altas puede intensificar la respuesta a los efectos del alcohol, los barbitricos y otros depresores del SNC. No debe administrarse en forma simultnea con guanetidina o compuestos de accin similar, ya que los neurolpticos pueden bloquear el efecto antihipertensor de dichos compuestos. Puede reducir la accin de la levodopa y de los frmacos adrenrgicos. El uso simultneo de la metoclopramida y la piperazina aumentan el riesgo de presentacin de sntomas extrapiramidales. No se recomienda su uso en pacientes excitables o muy activos, ya que el efecto activante puede llevar a una exageracin de estas caractersticas.

ZUCLOPENTIXOL [Clopixol]
farmacocintica: Despus de la administracin oral de zuclopentixol, la biodisponibilidad es de alrededor de 44%. Se alcanza la mxima concentracin en plasma en 4 horas, aproximadamente. El zuclopentixol se excreta en pequeas cantidades en la leche. La excrecin se realiza principalmente en las heces, aunque tambin en algn grado en la orina. La vida media de eliminacin es de alrededor de 20 horas. La administracin con alimentos aumenta la absorcin y la biodisponibilidad en un 26%. Metabolizado ampliamente por la CYP2D6 (gran riesgo de interacciones medicamentosas). Los tioxantenos son extremadamente sensibles a los cambios del aclaramiento metablico por administracin concomitante de otros medicamentos y las interacciones medicamentosas son muy frecuentes (Ereshefsky, 1996). Los metabolitos estn desprovistos de actividad psicofarmacolgica. I.M. aguda: Despus de la inyeccin de acetato de zuclopentixol ocurre la separacin enzimtica de su componente activo zuclopentixol ms cido actico. En un periodo de 24 a 48 horas se alcanza la concentracin mxima en plasma con un promedio aproximadamente de 36 horas despus de la inyeccin, luego la curva en plasma declina con bastante lentitud. Tres das despus de la inyeccin, el nivel en plasma es de aproximadamente un tercio del mximo. Los metabolitos de zuclopentixol estn desprovistos de actividad neurolptica. La excrecin se realiza principalmente en las heces, aunque tambin en algn grado en la orina. DEPOT: Despus de inyectar el decanoato de zuclopentixol sobreviene una separacin enzimtica de su componente activo: zuclopentixol ms cido decanoico. Los metabolitos de zuclopentixol estn desprovistos de actividad neurolptica. La excrecin se realiza principalmente en las heces, aunque tambin en algn grado en la orina. La concentracin mxima en plasma de zuclopentixol se alcanza hacia el final de la primera semana

posterior a la inyeccin. La curva de concentracin en plasma declina exponencialmente con una vida media de 19 das, reflejando el ndice de liberacin de Depot. Farmacocinticamente, una dosis de 200 mg cada 2 semanas de DEPOT es equivalente a una dosis oral diaria de 25 mg. farmacodinamia: Tiene accin antagonista sobre receptores D1 y D2. Aunque el bloqueo sobre receptores D1 ha sido postulado como un efecto protector contra discinesia tarda, un estudio no logr demostrar diferencias entre el Zuclopentixol y el Haloperidol (Lublin et al., 1991). indicaciones y dosis: Esquizofrenia crnica y aguda y otras psicosis, especialmente en sntomas como alucinaciones, delirios, trastornos del pensamiento, as como agitacin, inquietud, hostilidad y agresividad. Fase maniaca de la enfermedad maniaco-depresiva. Retraso mental asociado con hiperactividad psicomotora, agitacin, violencia y otros trastornos de la conducta. Demencia senil con ideas paranoicas, confusin y/o desorientacin o trastornos de la conducta. La dosis diaria debe ajustarse en forma individual, segn la condicin. En general, dosis ms pequeas deben utilizarse en un principio, aumentndose hacia un nivel de eficacia ptimo lo ms rpidamente posible, basndose en la respuesta teraputica. Tratamiento oral: En general, 10-50 mg/da. En casos moderados a graves se inicia con 20 mg/da aumentando, si es necesario, 10-20 mg cada 2-3 das hasta llegar a 75 mg o ms por da. Esquizofrenia crnica y otras psicosis crnicas: Dosis de mantenimiento de 20-40 mg/da. Agitacin en pacientes oligofrnicos: 6-20 mg/da, si es necesario aumentar a 25-40 mg/da. Agitacin y confusin en pacientes seniles: 2-6 mg/da (administracin preferentemente en las ltimas horas del da). Si es necesario, aumentar a 1020 mg/da. Existe una preparacin parenteral para el manejo de emergencias, otra de depsito de efecto corto (48 a 72 horas cada 48 a 72 horas) y una presentacin de depsito prolongada (dosis de 200 a 600 mg cada 4 semanas). Intramuscular profunda: Se administra por inyeccin intramuscular en el cuadrante superior externo de la regin gltea. La dosis deber ajustarse de manera individual, segn la condicin del paciente. El rango de dosis debe estar entre 50-150 mg (1-3 ml) I.M., repitiendo la dosis si es necesario, de preferencia con un intervalo de 2 a 3 das. En unos pocos pacientes puede ser necesaria una inyeccin adicional a las 24 48 horas siguientes a la primera inyeccin. En el tratamiento de mantenimiento con DEPOT, el rango de dosis normalmente debe ser de 200-400 mg (1-2 ml) cada dos a cuatro semanas. Unos pocos pacientes pueden necesitar dosis ms altas o intervalos ms cortos entre las dosis. Para cambiar de zuclopentixol oral (tabletas o gotas) a DEPOT: 1 mg de oral por da x 8 = 1 mg DEPOT cada dos semanas. Debe continuarse con oral (tabletas o gotas) durante la primera semana despus de la primera inyeccin, aunque con dosis disminuidas. Cambio a DEPOT de IM agudo: Concomitantemente con la ltima inyeccin aguda (50-100 mg), deber administrarse de 200-400 mg (1-2 ml) de CLOPIXOL DEPOT, repitindose cada dos o cuatro semanas. Pueden necesitarse dosis ms altas o intervalos ms cortos. Pueden mezclarse en la misma jeringa y aplicarse como una sola inyeccin. contraindicaciones y efectos adversos: Est contraindicado su uso en intoxicaciones agudas con alcohol, barbitricos y opiceos; estados comatosos, hipersensibilidad a los tioxantenos, colapso circulatorio, depresin del SNC de cualquier causa, discrasias sanguneas o depresin medular, feocromocitoma, porfirias, glaucoma, riesgo de retencin urinaria en pacientes uretroprostticos, insuficiencia heptica y/o renal. Como con todos los antipsicticos, vigilar la posibilidad de un sndrome maligno; deber usarse con precaucin en pacientes con antecedentes de sndrome convulsivo; enfermedades hepticas y cardiovasculares. Si el paciente ha sido tratado previamente con otros antipsicticos, stos debern retirarse gradualmente. Los pacientes sujetos a teraputicas de larga duracin, tienen que evaluarse peridicamente. Su uso est contraindicado durante el embarazo y la lactancia. No se han reportado efectos mutagnicos, teratognicos o sobre la fertilidad. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Neurolgicos: Sedacin, somnolencia, discinesias precoces (tortcolis espasmdica, crisis oculgiras, trismus, etc.) que ceden a la administracin de un antiparkinsoniano anticolinrgico. Sndrome extrapiramidal, discinesias tardas. Vegetativos: Hipotensin ortosttica, sequedad de boca, constipacin, alteraciones de la acomodacin y retencin urinaria. Endocrinos y metablicos: Impotencia, frigidez, amenorrea, galactorrea, ginecomastia, hiperprolactinemia y aumento de peso. interacciones medicamentosas: La ingesta de alcohol incrementa el efecto sedante de los neurolpticos. Se ha reportado antagonismo recproco entre levodopa y los neurolpticos. No est recomendado asociarlo con otros depresores del SNC como derivados morfnicos (analgsicos y antitusivos), la mayor parte de los antihistamnicos H1, barbitricos, benzodiazepinas, otros tranquilizantes adems de las benzodiazepinas y clonidina. El efecto antihipertensor y riesgo de hipotensin

ortosttica de captopril y enalapril es incrementado por los neurolpticos. Pueden potencializarse los efectos anestsicos generales. El uso concomitante de metoclopramida y piperazina aumenta el riesgo de sntomas extrapiramidales. La posibilidad de interaccin con sales de litio puede existir. No asociar con frmacos que produzcan leucopenia. Poco efecto extrapiramidal, efecto antiD2 a dosis muy elevadas.

SULPIRIDA [Ekilid]
farmacocintica: El sulpiride es absorbido del tracto gastrointestinal. Su biodisponibilidad es baja y sujeta a variaciones interindividuales. Se distribuye rpidamente en los tejidos, sin embargo, su paso por la barrera hematoenceflica es pobre. Menos del 40% de sulpiride se une a protenas plasmticas y tiene una vida plasmtica media de 7 a 9 horas. Es excretado por la orina, bsicamente el producto sin modificar. indicaciones: Ansiedad, trastorno de somatizacin (150 mg). Como antipsictico, se promueve como "neurolptico bimodal" con efectividad en sntomas positivos a dosis elevadas (antiproductivas: 800-1600 mg/da), por su actividad antidopaminrgica con unin a receptores D2 pre- y postsinpticos y en sntomas negativos a dosis bajas (desinhibitorias: 200-600 mg/da), por su unin a receptores D2 presinpticos, incrementando la transmisin dopaminrgica. dosis: Estados depresivos: 100 a 200 mg (2 a 4 cpsulas) al da, en dos tomas. Sndrome vertiginoso: 150 a 300 mg (3 a 6 cpsulas) al da, en 2 tomas. Esquizofrenia: 200-1600 mg/da divididos en 3 a 4 tomas (5-10 mg/kg/da). precauciones y eventos adversos: Hipersensibilidad a los componentes de la frmula. Pacientes con diagnstico o sospecha de feocromocitoma. Debe ejercerse precaucin en los siguientes casos: Sndrome neurolptico maligno: Como con cualquier neurolptico, la presencia de hipertermia inexplicable puede indicar la aparicin de sndrome neurolptico maligno. En este caso debe suspenderse la medicacin hasta que el origen de la fiebre sea identificado. Epilepsia: Debe administrarse con precaucin a pacientes epilpticos en virtud de que el sulpiride reduce el umbral convulsivo y produce alteraciones leves del EEG. Enfermedad de Parkinson: El sulpiride agrava los sntomas de la enfermedad e interfiere en la accin de la levodopa. Hipertensin arterial: El sulpiride puede producir crisis hipertensivas debido al efecto potencial dopaminrgico. Trastornos endocrinos: Especialmente hipofisarios. Insuficiencia renal: Debido a su eliminacin renal. En los ancianos: La sensibilidad al producto est aumentada. Neoplasia mamaria: Debido a la estimulacin potencial del tejido mamario por aumento de la prolactina. Aunque los estudios de teratognesis no mostraron toxicidad fetal y tampoco se han registrado malformaciones en tantos aos de uso clnico, debe evitarse la administracin de sulpirida en las primeras 16 semanas del embarazo y durante la lactancia. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Neurolgicas: Sedacin o somnolencia; discinesia precoz (tortcolis espasmdica, crisis oculgiras, trismus y sndrome extrapiramidal), que disminuye con la administracin de un antiparkinsoniano anticolinrgico; discinesia tarda, que puede presentarse durante cualquier tratamiento prolongado con neurolpticos, no controlable con anticolinrgicos, que pueden exacerbar los sntomas. Endocrinas y metablicas: Hiperprolactinemia, que puede causar amenorrea, galactorrea, ginecomastia, impotencia o frigidez. Autnomas: Crisis hipertensivas en pacientes hipertensos o portadores de feocromocitoma, o hipotensin ortosttica. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GNERO: Puede potenciar los efectos sedantes del alcohol, hipnticos, tranquilizantes, anestsicos, antihistamnicos y presentar efecto aditivo a antihipertensivos, causando ocasionalmente hipotensin ortosttica. No es aconsejable su asociacin a la levodopa, por ser un antagonista.

AMISULPRIDA [Solian]
farmacocintica y farmacodinamia: Presenta dos picos de absorcin: un primer pico que es alcanzado rpidamente, una hora despus de la administracin del producto, y un segundo pico, que es alcanzado tres o cuatro horas despus de la administracin. Las concentraciones plasmticas correspondientes son respectivamente de 39 + 3 y 54 + 4 ng/ml

despus de la administracin de una dosis de 50 mg. El volumen de distribucin es de 5.8 l/kg. La tasa de fijacin a protenas plasmticas es dbil (16%) y no permite prever interacciones medicamentosas por fijacin a estas protenas. La biodisponibilidad absoluta es de 48%. Es dbilmente metabolizado; se han identificado dos metabolitos que representan 4% de la cantidad total eliminada. Despus de la administracin repetida, no se acumula y los parmetros farmacocinticos no son modificados. La vida media de eliminacin es alrededor de 12 horas despus de una administracin oral. Es eliminado en forma inalterada en la orina. El 50% de la dosis administrada por va I.V. es eliminada en la orina, principalmente en el curso de las primeras 24 horas (90% de la excrecin urinaria). La depuracin renal es del orden de 330 ml/min. Una comida rica en glcidos disminuye significativamente el AUC, el Tmx y la Cmx; en tanto que, una comida rica en grasas no modifica estos parmetros. La influencia de estos resultados durante la prctica clnica de rutina se desconoce. No es necesario reducir la dosis en los pacientes con insuficiencia heptica. En pacientes con insuficiencia renal la vida media no se modifica, mientras que la depuracin total est reducida en un factor de 2.5 a 3. El AUC aumenta 2 veces en los pacientes afectados de insuficiencia renal leve y casi 10 veces en casos de insuficiencia renal moderada. Sin embargo, la experiencia es limitada y no existen datos disponibles para dosis superiores a 50 mg. Es dbilmente dializable. En el sujeto de edad avanzada, mayor a 65 aos, los datos farmacocinticos disponibles muestran un aumento de 10 a 30% en Cmx, T y AUC, despus de una dosis nica de 50 mg. No hay ningn dato disponible sobre estos parmetros despus de administrar dosis repetidas. Es un antipsictico de la clase de las benzamidas sustituidas. Su perfil farmacodinmico se caracteriza por una afinidad selectiva y predominantemente sobre los subtipos de receptores dopaminrgicos D2 y D3 del sistema lmbico, mientras que est desprovisto de tal afinidad por los subtipos D1, D4 y D5. A diferencia de los antipsicticos clsicos y otros atpicos, no tiene afinidad por los receptores serotoninrgicos ni por otros receptores de tipo histamnicos, colinrgicos y adrenrgicos. Adems, no se une a los sitios sigma. A dosis altas, segn los estudios realizados en animales, bloquea preferentemente las neuronas dopaminrgicas del sistema mesolmbico comparado con los del sistema estriatal. Esta afinidad especfica podra explicar los efectos antipsicticos predominantes comparados con sus efectos extrapiramidales. A dosis bajas, bloquea preferentemente los receptores presinpticos dopaminrgicos D2/D3, lo que podra explicar su accin sobre los sntomas negativos. En un estudio controlado doble ciego versus haloperidol, que incluy a 191 pacientes esquizofrnicos agudos, amisulprida estuvo asociado a una mejora de la sintomatologa negativa secundaria, significativamente superior a la del producto de comparacin. indicaciones y dosis: Tratamiento de las psicosis, en particular, de los trastornos esquizofrnicos agudos y crnicos, caracterizados por sntomas positivos (como delirio, alucinaciones, trastornos del pensamiento) y/o sntomas negativos (como embotamiento afectivo, retraimiento emocional y social), incluso cuando los sntomas negativos son predominantes. En trminos generales, la administracin debe ser por va oral; en una sola toma al da si la dosis diaria es menor o igual a 400 mg y en 2 tomas al da si es mayor de 400 mg. Episodios psicticos agudos: Al inicio del tratamiento la dosis recomendada es de 400 a 800 mg/da, la dosis mxima no deber exceder de 1,200 mg/da. Luego la dosis debe ser mantenida o se adaptar en funcin de la respuesta del paciente. En todos los casos, la dosis para el tratamiento de mantenimiento debe ser establecida individualmente con la dosis mnima eficaz. Esquizofrenia (sntomas negativos a bajas dosis [50-300 mg./da; p < 0.02 comparado con placebo] (Boyer et al., 1995). Episodios mixtos con sntomas positivos y negativos: Al inicio del tratamiento la dosis ser la que permita controlar los sntomas positivos, o sea, de 400 a 800 mg/da. Luego la dosis debe ser adaptada individualmente en funcin de la respuesta del paciente, con el fin de obtener la dosis mnima eficaz. Distimia y/o "sndrome deficitario no-psictico" (respuesta rpida desde la primera semana, similar en magnitud a la Imipramina, a la Amineptina y a la Amitriptilina y superior al placebo y a la Viloxacina a dosis de 50 mg./da) (Costa-e-Silva, 1990 ; Widlocher et al., 1990 ; Len & Len, 1993). contraindicaciones y efectos adversos: Hipersensibilidad a alguno de los componentes de la frmula. Tumores dependientes de prolactina como el adenoma hipofisario por prolactina y el cncer mamario. Feocromocitoma, ya que se han sealado accidentes hipertensivos graves con los medicamentos antidopaminrgicos como ciertas benzamidas, en los portadores de feocromocitoma. Insuficiencia renal grave (DEPcr < 10 ml/min). Nios menores de 15 aos, dada la ausencia de datos clnicos concernientes a esta edad. Lactancia. Al igual que con otros antipsicticos, se puede presentar un sndrome maligno caracterizado por hipertermia, rigidez muscular, trastornos neurovegetativos, alteracin de la conciencia y aumento de la creatininfosfocinasa. En caso de hipertermia, particularmente con dosis diarias altas, debe descontinuarse cualquier tratamiento antipsictico. Prolonga, de manera dosis-dependiente, el intervalo QT.

Este efecto, conocido por potencializar el riesgo de aparicin de trastornos graves del ritmo ventricular del tipo torsades de pointes (taquicardia ventricular polimorfa), aumenta por la presencia de una bradicardia, una hipopotasemia o un QT largo congnito o adquirido (asociacin con un medicamento que aumenta el intervalo QTc). Por lo tanto, cuando la situacin clnica lo permite, antes de cualquier administracin conviene asegurarse de la ausencia de factores que puedan favorecer la aparicin de este trastorno del ritmo como: bradicardia inferior a 55 latidos por minuto, hipopotasemia, alargamiento congnito del intervalo QT y tratamiento en curso con un medicamento susceptible de provocar bradicardia marcada (< 55 latidos/minuto), hipopotasemia, disminucin de la velocidad de conduccin intracardiaca o alargamiento del espacio QTc. Se recomienda practicar un ECG en el balance inicial de los pacientes que deban ser sometidos a un tratamiento a largo plazo con un neurolptico. Debido a la eliminacin renal del producto, en los pacientes con insuficiencia renal se recomienda reducir la posologa. Los pacientes con antecedentes de crisis convulsivas deben ser controlados estrechamente cuando reciban tratamiento con amisulprida, ya que los neurolpticos son conocidos por disminuir el umbral epileptgeno. Debe utilizarse con precaucin en pacientes de edad avanzada debido a su mayor sensibilidad (sedacin e hipotensin) y en los parkinsonianos, en los cuales el producto no deber emplearse a menos que el tratamiento neurolptico sea indispensable. En la clnica no hay datos suficientemente pertinentes para evaluar un eventual efecto de malformacin o fetotxico de amisulprida administrado durante el embarazo; en consecuencia, como medida de prudencia, es preferible no utilizarlo durante el embarazo. El uso durante la lactancia est contraindicado, dada la ausencia de datos sobre su paso a la leche materna. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Aumento de la prolactinemia (reversible con la interrupcin del tratamiento) que clnicamente puede provocar galactorrea, amenorrea, ginecomastia, tensin mamaria, impotencia y frigidez. Aumento de peso. Pueden presentarse sntomas extrapiramidales (temblores, hipertona, sialorrea, acatisia, hipocinesia), que generalmente son moderados con las dosis de mantenimiento y parcialmente reversibles con un tratamiento antiparkinsoniano anticolinrgico. La frecuencia de los sntomas extrapiramidales (que son dosis-dependientes) es muy baja en los pacientes que reciben dosis entre 50 y 300 mg/da para el tratamiento de los sntomas deficitarios predominantes. En los estudios realizados, los pacientes tratados con amisulprida han presentado una incidencia ms baja de sntomas extrapiramidales que los pacientes tratados con haloperidol. Ocasionalmente se presentan somnolencia y trastornos gastrointestinales como estreimiento, nuseas, vmito y sequedad de boca. Muy raramente se han informado casos de distona aguda (tortcolis espasmdica, crisis oculgiras, trismus), que es reversible con un tratamiento antiparkinsoniano anticolinrgico; discinesias tardas caracterizadas por movimientos involuntarios de la lengua y/o de la cara, sobre todo despus de la administracin prolongada, en donde los antiparkinsonianos anticolinrgicos no actan o pueden provocar una mayor gravedad; hipotensin y bradicardia, alargamiento del intervalo QT, excepcionalmente casos de torsades de pointes, reacciones alrgicas, crisis convulsivas y sndrome maligno. interacciones: No debe asociarse con levodopa, debido al antagonismo recproco de sta con los neurolpticos. En caso de sndrome extrapiramidal inducido por el neurolptico, no tratarlo con levodopa (por estar bloqueados los receptores dopaminrgicos por los neurolpticos), si no utilizar un anticolinrgico. En los parkinsonianos tratados con levodopa, en caso de necesitar un tratamiento con neurolpticos, no es lgico proseguir la dopaterapia, ya que sta agrava los trastornos psicticos y no puede actuar sobre los receptores bloqueados por los neurolpticos. No se aconseja la asociacin con alcohol, debido a que ste incrementa el efecto sedante de los neurolpticos y la alteracin de la vigilia puede tornar peligrosa la conduccin de vehculos y la utilizacin de mquinas, por lo cual, debe evitarse la ingestin simultnea de bebidas alcohlicas y de medicamentos que contengan alcohol. Se debe tener cautela en la administracin concomitante con medicamentos antihipertensores, debido a su efecto antihipertensor y aumento del riesgo de hipotensin ortosttica (efecto aditivo), y con otros depresores del sistema nervioso central: antidepresivos sedantes, derivados morfnicos (analgsicos y antitusgenos), antihistamnicos H1, sedantes, barbitricos, ansiolticos, clonidina y sustancias emparentadas, hipnticos, metadona, talidomida, por aumento de la depresin central y alteracin de la vigilia que puede tornar peligrosa la conduccin de vehculos y la utilizacin de mquinas.

TIAPRIDE [Tiapridal]
farmacocintica:

Se absorbe en un 75% tras administracin I.M. o V.O. La presencia de alimentos incrementa la absorcin oral en un 29%. La mayor parte se excreta sin metabolizarse por la orina. Metabolitos escasos por demetilacin y Noxidacin (Steele et al., 1993). farmacodinamia: Benzamida con accin antagnica selectiva sobre receptores D2 (no dependientes de la adenilciclasa) sensibilizados debido a la disminucin previa de dopamina en el sistema lmbico (hipocampo), con dbil afinidad por los receptores de la zona estriada. Es capaz de desplazara la dopamina de su unin con el receptor. Ha sido descrita una dbil afinidad por receptores serotoninrgicos (5-HT3) y GABArgicos (sigma) (Steele et al., 1993). indicaciones: Agitacin psicomotriz, discinesia tarda, enfermedad de Huntington, tics, sndrome de fatiga crnica (?), ansiedad geritrica (inicio de accin, 14 das), ansiedad por abstinencia alcohlica y reduccin de la bsqueda y consumo del alcohol (Shaw et al., 1994). Tambin es una alternativa en analgesia (cefalea resistente a otros tratamientos) (Steele et al., 1993). dosis: En estados de agitacin senil, 200-300 mg/da durante 1-2 meses divididos en 3 tomas (encontrndose superior al placebo, Lorazepam [3 mg./da], Clorpromazina [18.75 a 75 mg./da] o Meprobamato [800 mg./da]. En delirio y predelirio, se recomiendan 400-1200mg/da (mx. 1800 mg) (Steele et al., 1993). efectos adversos: Somnolencia, agitacin, discinesia, problemas digestivos, mareo. Las reacciones extrapiramidales (4%) y la somnolencia (6.7%) se presentan ms frecuentemente en ancianos que en la poblacin general (Steele et al., 1993). contraindicaciones: Enfermedad de Parkinson, embarazo, lactancia, feocromocitoma, insuficiencia renal (disminuir las dosis). Tienen una estructura de tres anillos

LOXAPINA [Loxitn]
farmacodinamia: Es el nico tricclico antipsictico (es similar estructuralmente a la Amoxapina). Tiene actividades bloqueadoras en receptores D3 > D2, H1, 5-HT2 y alfa adrenrgicos (Benkert & Wetzel, 1994). farmacocintica: Se absorbe rpidamente por V.O. (la sedacin ocurre a los 30 minutos). Es metabolizada en el hgado, formando pocos metabolitos activos (8-hidroxiloxapina y 8-hidroxiamoxapina) cuya vida media es de 9 y 30 horas respectivamente (Vanelle et al., 1994). dosis: Va oral en adultos, inicial: 25 mg./ da en 2 tomas inicialmente, hasta 60-100 mg / da (Mx. 250 mg / da). La dosis puede aumentarse rpidamente en un espacio de 7-10 das hasta lograrse el control de los sntomas. En mantenimiento: Si es posible la dosis debe reducirse a 20-60 mg/da. Va I.M.: 12.5-50 mg cada 4-6 hr; una vez se logre el control cambiar a la va oral (usualmente en 5 das). indicaciones: Est especialmente indicada en esquizofrenia paranoide. Una reciente revisin de Cohrane concluye que en comparacin con el placebo, la loxapina es antipsictica con un perfil de efectos adversos similar al de los antipsicticos convencionales, siendo tan eficaz como stos a corto plazo (4-12 semanas). Datos heterogneos muy limitados sugieren que, administrada por va intramuscular (I.M.), la loxapina puede ser por lo menos tan sedante como el haloperidol y tiotixeno I.M. (Fenton et al., 2004) contraindicaciones y eventos adversos: Contraindicada en pacientes con historial de trastornos convulsivos. Debe usarse con precaucin en pacientes con enfermedades cardiovasculares. No se ha establecido su seguridad en embarazo, lactancia o en menores de 16 aos de edad. Los pacientes geritricos pueden experimentar hipotensin ortosttica, efectos anticolinrgicos, sedativos y de tipo extrapiramidal. Otros eventos adversos son: Taquicardia, hipertensin, hipotensin, mareos y sncope.

MOLINDONA [Mobn]
farmacocintica: En estudios clnicos y de EEG con humanos, el efecto antipsictico se parece estar relacionado con la accin directa de molindona sobre el sistema reticular activante ascendente. Molindona se absorbe y metaboliza rpidamente. tmax = 1.5 horas. efecto farmacolgico = 24-36 horas. Molindona presenta 36 metabolitos reconocidos y slo un 2-3% de la molindona se excreta sin metabolizarse en orina y heces. dosis: Las dosis iniciales y de mantenimiento deben ser individualizadas. Usualmente se inicia con dosis de 50-75 mg/da, con incrementos de 100 mg/da al cabo de 3 a 4 das. Un incremento de dosis hasta 225 mg/da puede ser requerido en pacientes con sintomatologa severa. En pacientes geritricos las dosis deben ser menores. En cuanto al mantenimiento, existen 3 esquemas propuestos: 1) Leve = 5 mg-15 mg tres a cuatro veces al da; 2) Moderado = 10 mg-25 mg; y 3) Severo = 225 mg/day. indicaciones: Molindona est indicado en el manejo de la esquizofrenia, lo cual se estableci en estudios clnicos con pacientes nuevos hospitalizados y crnicos hospitalizados, y en esquizofrnicos agudos. contraindicaciones y precauciones: Est contraindicado en depresin severa del SNC por alcohol, barbitricos, narcticos, etc.) o en estados comatosos. Precauciones: Discencia Tarda, Sndrome Neurolptico Maligno, embarazo (Molindone no posee estudios en pacientes embarazadas), lactancia y uso en menores de 12 aos. Molindone contiene metabisulfito de sodio que puede producir sntomas anafilcticos o alrgicos en pacientes susceptibles (asmticos). eventos adversos e interacciones medicamentosas: No se han reportado potenciales interacciones con Molindona. Los eventos adversos ms comunes son: somnolencia, depresin, hiperactividad, euforia, acatisia, acinesia, distonas, discinesia tarda, visin borrosa, taquicardia, nauseas, boca seca, salivacin, retencin urinaria, constipacin, leve aumento de peso, cambios transitorios en las ondas T del EKG. Meltzer & Nash clasificaron los antipsicticos de acuerdo a su afinidad por receptores 5-HT2A v.s. D2, llamando a los que tenan actividad antiserotoninrgica, antipsicticos atpicos (Meltzer, 1991). Sin embargo, muchos autores han cuestionado que las propiedades atpicas de estos antipsicticos se deban al bloqueo serotoninrgico, y en cambio, han propuesto que la accin diferencial sobre vas dopaminrgicas A9 (nigroestriatales) y A10 (mesolmbicas) y la afinidad por el receptor D2 sean los responsables de las mismas (Gerlach, 1991 ; Corbett et al., 1993; Benkert & Wetzel, 1994; Vanelle et al., 1994; Seeman et al., 2000). Esto lo hacen partiendo de la observacin de que la Risperidona, el cual tambin ha sido considerado un antipsictico atpico, a dosis mayores de 6 mg./da produce sntomas extrapiramidales en un 30% de los pacientes, los cuales se van incrementando progresivamente con la elevacin de las dosis hasta alcanzar un 50% con 16 mg./da, sugiriendo que el bloqueo de receptores 5-HT2 tiene una ventana protectora muy pequea. Adems, la Ritanserina, un antagonista de receptores 5-HT2 no logra antagonizar la catalepsia en ratas causada por el bloqueo de receptores D2 con Raclopride (Seeman, 1995). Actualmente se considera que un antipsictico atpico debe exhibir las siguientes propiedades: 1) disminuir los sntomas psicticos, 2) disminuir los sntomas negativos, 3) disminuir los dficits neurocognitivos, 4) ser eficaz en pacientes refractarios, 5) pocos efectos extrapiramidales, 6) poca incidencia de discinesia tarda, 7) sin efectos en los niveles de prolactina. La acatisia, el trastorno cognitivo y emocional, son probablemente las razones ms importantes para la prdida de aceptacin de los antipsicticos clsicos por los pacientes; 35% de stos rechazan la medicacin por los efectos extrapiramidales, as los mdicos slo lo aprecian en un 7% de ellos (Hoge et al., 1990).

CLOZAPINA [Leponex]
farmacocintica: La absorcin de clozapina administrado por va oral es de 90-95%, ni la velocidad ni la magnitud de la absorcin se ven influidas por los alimentos. La clozapina est sujeta a un metabolismo moderado de primer paso, lo que se traduce en una biodisponibilidad absoluta de 50-60%. En estado estable cuando se administra 2 veces al da, los niveles plasmticos mximos se obtienen al cabo de 2.1 horas en promedio (intervalo: 0.4-4.2 horas), el volumen de distribucin es de 1.6 l/kg. La clozapina se une a las protenas plasmticas en 95% aproximadamente. Su

eliminacin es bifsica, con una vida media final de 12 horas (intervalo: 6-26 horas). Despus de dosis nicas de 75 mg, la vida media terminal fue de 7.9 horas; aument a las 14.2 horas al alcanzarse un estado estable tras la administracin diaria de 75 mg en por lo menos 7 das. Con un aumento de dosis de 37.5 mg a 75 mg y 150 mg administrada dos veces al da se observaron resultados linealmente proporcionales a aumentos de dosis en las concentraciones plasmticas/tiempo del rea bajo la curva, as como en las concentraciones plasmticas mnima y mxima. La clozapina se metaboliza casi por completo antes de la excrecin. De sus metabolitos principales, slo el desmetilo es activo. Sus acciones farmacolgicas se asemejan a las de la clozapina, pero son considerablemente ms dbiles y de ms corta duracin. Slo se detectan pequeas cantidades del frmaco inalterado en la orina y en las heces. Aproximadamente 50% de la dosis administrada se excreta en forma de metabolitos por la orina y 30% por las heces. Tiene un metabolito activo desmetilado (Norclozapina) va CYP1A2 en un 70% (Bertilsson et al., 1994)). Tambin utiliza la va de la CYP3A4 (Ki = 99 mM), la CYP2E1 y la CYP2D6 (Ki = 199 mM) para su metabolismo, aunque en menor proporcin. El aclaramiento de la Clozapina es afectado por la vejez (la t1/2 se incrementa en un 68% en hombres y en un 42% en mujeres), por lo que se recomienda una disminucin de las dosis. Los niveles plasmticos en estado de equilibrio son un 40% a 50% mayores en mujeres que en hombres y se sugiere dar dosis menores en mujeres. En pacientes con nefropatas no es necesario realizar ajustes de dosis (Ereshefsky, 1996). farmacodinamia: Diboroxazepina con efecto sedante (unin alta a receptores H1), hipotensor (receptores alfa1) y anticolinrgico (antimuscarnico ; cinco veces ms que el efecto anti-D2). Es un antagonista casi selectivo de las neuronas dopaminrgicas A10 en el sistema mesolmbico con una ocupacin ms diversa de receptores dopaminrgicos: D1 (menor que la de los antipsicticos clsicos), D2 (80-90%), D3 (rango D2/D3 unas 5 veces ms bajo que el del Haloperidol) y D4 (15 veces ms que D2), versus una dbil unin parcial (40-50% vs. 65-90% de los antipsicticos clsicos) a los receptores D2 en striatum (neuronas A9 de la va nigroestrial) (pocos efectos extrapiramidales y discinesia tarda); lo anterior se apoya en el incremento de la tasa de disparo de las neuronas dopaminrgicas del rea tegmental ventral (mesencfalo) sin incrementar la de las que se ubican en la sustancia nigra como lo hace el Haloperidol (Farde et al., 1992; Owens & Risch, 1995; Svensson et al., 1995). Existe evidencia adicional que la Clozapina puede incrementar preferencialmente la actividad y el metabolismo de dopamina en la corteza prefrontal; esto sumado a la disminucin de la actividad de dopamina en el ncleo accumbens explicara su efecto sobre sntomas negativos y positivos respectivamente (Owens & Risch, 1995). Es adems, antiserotoninrgico (antagonismo de receptores 5-HT2) con rangos de afinidad 5-HT2A / D2 de al menos 1.1. A nivel de la corteza frontal, la ocupacin de receptores 5-HT2A puede llegar a ser de hasta un 80-90% segn estudios realizados con PET. Y aunque el efecto sobre receptores 5-HT2 es importante, la presentacin baja de sntomas extrapiramidales parece estar ms en relacin con la baja saturacin de receptores D2 (20% a 67%) vs. una saturacin superior al 75% a 80% requerido para la presentacin de tales sntomas (Meltzer et al., 1989 ; Farde, et al., 1992 ; Farde & Nordstrom, 1992). La afinidad es tambin ms alta para receptores 5-HT2C que para D2. La unin a receptores 5-HT3, ms alta que la de los antipsicticos clsicos, no parece tener efecto importante en sntomas psicticos (Owens & Risch, 1995). indicaciones: Esquizofrenia resistente (20% de los pacientes) con respuesta parcial o nula a otros tratamientos (mnimo con 2 antipsicticos a dosis y por perodos adecuados) ofreciendo mejora en un 30% a 40 %; sntomas negativos primarios y secundarios como acinesia y depresin; intolerancia a otros antipsicticos por sntomas extrapiramidales. Mana aguda o trastorno esquizoafectivo (sola o adicionada al Litio, cido Valproico o antidepresivos [preferiblemente ISRS]). Discinesia tarda (Lieberman et al., 1991 ; MsElroy et al., 1991 ; Carpenter et al., 1995). Depresin y desesperanza, con disminucin significativa del comportamiento suicida (Meltzer & Okayli, 1995) y depresin psictica refractaria a TEC. La Clozapina ha demostrado ser eficaz en la recuperacin de algunas funciones cognitivas de los pacientes con esquizofrenia y en la mejora de su calidad de vida. dosis: Las siguientes recomendaciones aplican para todas las indicaciones: La dosis debe ser ajustada individualmente. Se deber administrar a cada paciente la dosis mnima efectiva. El ajuste de la dosis est indicada en pacientes que reciben frmacos que interactan con clozapina como son las benzodiacepinas o inhibidores de la recaptura de serotonina (vase Interacciones medicamentosas y de otro gnero). Se recomiendan las siguientes dosis para la administracin oral. Tratamiento inicial: Es conveniente iniciar la administracin con 12.5 mg (medio

comprimido de 25 mg) una o dos veces el primer da, seguido de uno o dos comprimidos de 25 mg el segundo da. Si se tolera bien, puede aumentarse lentamente la dosis diaria incrementando de 25 a 50 mg hasta alcanzar una dosis de 300 mg/da en un plazo de dos o tres semanas. A partir de entonces, si fuera necesario, se podra aumentar ms la dosis diaria en incrementos de 50 mg a 100 mg dos veces a la semana o, mejor an, a intervalos semanales. Uso en ancianos: Es recomendable iniciar el tratamiento particularmente con dosis bajas (12.5 mg como dosis nica al primer da de tratamiento) e ir aumentando la dosis gradualmente a razn de 25 mg/da. Intervalo teraputico de dosis: En la mayora de los pacientes se puede esperar una eficacia antipsictica con 300450 mg/da repartidos en varias tomas. Algunos pacientes pueden ser tratados con dosis ms bajas o necesitar dosis de hasta 600 mg/da. La dosis total diaria puede repetirse de forma desigual, siendo la mayor dosis ingerida a la hora de acostarse. Dosis mxima: Con el fin de obtener un completo beneficio teraputico, algunos pacientes pueden requerir dosis ms altas, en cuyo caso se permiten aumentos prudentes (por ejemplo, sin sobrepasar de los 100 mg por aumento) hasta 900 mg/da, con dosis superiores a 450 mg/da debe tenerse presente la posibilidad de que aumente la incidencia de reacciones adversas (sobre todo convulsiones). Dosis de mantenimiento: Despus de alcanzar el mximo beneficio teraputico, muchos pacientes pueden mantenerse eficazmente con dosis inferiores. Por tanto, se recomienda reajustar cuidadosamente la dosis mediante una disminucin progresiva. El tratamiento debe mantenerse durante 6 meses como mnimo. Si la dosis diaria no excede de 200 mg, puede ser suficiente una administracin nica por la noche. Final del tratamiento: Si se tiene previsto terminar el tratamiento, se recomienda reducir gradualmente la dosis durante un periodo de una o dos semanas. Si fuese necesaria una interrupcin repentina (por ejemplo, debido a leucopenia), deber observarse cuidadosamente al paciente ante la posibilidad de recurrencia de los sntomas psicticos y de sntomas colinrgicos relacionados, como cefalea, nusea, vmito y diarrea. Reanudacin del tratamiento: Cuando han transcurrido ms de 2 das desde la ltima toma el tratamiento debe reiniciarse con 12.5 mg (medio comprimido de 25 mg), una o dos veces durante el primer da. Si esta dosis se tolera bien, puede reajustarse la dosis hasta el nivel teraputico ms rpidamente que lo recomendado para el tratamiento inicial. No obstante, en todo paciente que present previamente paro cardiaco o respiratorio con el tratamiento inicial (vase Precauciones generales) y pudo posteriormente alcanzar la dosis teraputica, el reajuste de la dosis debe realizarse con extremo cuidado. Cambio de un antipsictico previo a la administracin de clozapina: Se recomienda suspender primero ste, mediante disminucin progresiva de la dosis durante un periodo de aproximadamente una semana. Una vez transcurridas 24 horas desde que el antipsictico se retir por completo, puede iniciarse el tratamiento con clozapina en la forma descrita anteriormente. En general, se recomienda no asociar clozapina con otros antipsicticos. El control ptimo de los sntomas positivos se obtiene a los 6 a 12 meses de terapia en la mitad de los pacientes que no respondieron a los antipsicticos clsicos, aunque se aprecian respuestas en las primeras semanas al alcanzarse dosis teraputicas. Los sntomas negativos muestran una remisin paulatina (14% de los pacientes en las primeras 3 semanas, 34% a las 8 semanas y 41% a las 18 semanas) que se hace ms evidente en terapias a largo plazo hasta de 3.5 aos (Breier et al., 1994). Un tercio de los pacientes refractarios a otros antipsicticos no mostrar beneficio alguno con este tratamiento. Si a los 2 a 4 meses no se presenta respuesta alguna, se recomienda suspender el tratamiento pues los costos y efectos adversos no lo justificaran (Carpenter et al., 1995). efectos adversos: Hematolgicas: El desarrollo de la granulocitopenia y agranulocitosis es un riesgo inherente al tratamiento. Aun cuando suele ser reversible al interrumpir el frmaco, la agranulocitosis puede resultar en sepsis y sta puede ser mortal. En la mayora de los casos (aproximadamente 85%) se presenta durante las primeras 18 semanas de tratamiento. Debido a la necesidad de interrumpir inmediatamente la administracin del frmaco para evitar el desarrollo de agranulocitosis potencialmente mortal, es absolutamente imprescindible el monitoreo del recuento leucocitario (vase Medidas especiales precautorias en Precauciones generales). Puede presentarse leucocitosis y/o eosinofilia inexplicadas, particularmente durante las primeras semanas de tratamiento. Muy raramente puede causar trombocitopenia. Sistema nervioso central: Fatiga, somnolencia y sedacin son los efectos secundarios observados con mayor frecuencia y tambin suelen presentarse mareo o cefalea. Puede producir cambios en el EEG, incluyendo la aparicin de complejos espiga-onda. Disminuye el umbral de convulsin en una relacin dosis dependiente y puede inducir contractura mioclnica o crisis generalizadas. Estos sntomas ocurren con mayor probabilidad con un incremento rpido de dosis y en pacientes con epilepsia preexistente. En este caso, debe disminuirse la dosis y si es necesario iniciar el tratamiento anticonvulsivante. Conviene evitar la carbamazepina debido a la posibilidad de mielosupresin y con los dems frmacos antiepilpticos debe tenerse en cuenta la posibilidad de una interaccin farmacocintica. En raros casos puede causar confusin, inquietud,

agitacin y delirio. Pueden presentarse sntomas extrapiramidales, pero son ms leves y menos frecuentes que los observados con los antipsicticos clsicos. Se han reportado rigidez, temblor y acatisia, pero la distona aguda no es un efecto secundario del tratamiento. En raros casos se ha reportado discinesia tarda en pacientes que han sido previamente tratados con otros agentes antipsicticos, por lo que no ha sido directamente atribuible al tratamiento con clozapina. Los pacientes que han desarrollado discinesia tarda con otros antipsicticos han mejorado con clozapina. Se han descrito casos aislados de sndrome neurolptico maligno en pacientes tratados con clozapina, ya sea solo o en asociacin con litio y otros frmacos psicoactivos. Sistema nervioso autnomo: Se han descrito boca seca, visin borrosa, trastornos de la sudacin y regulacin de la temperatura. La sialorrea es un efecto secundario relativamente frecuente. Sistema cardiovascular y aparato respiratorio: Pueden presentarse taquicardia e hipotensin postural con o sin sncope, particularmente durante las primeras semanas de tratamiento. Con menor frecuencia, puede aparecer tambin hipotensin. En casos aislados se ha descrito colapso profundo circulatorio (vase Otras medidas de precaucin en Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro gnero). Pueden aparecer alteraciones en el ECG y se han descrito casos aislados de arritmias, pericarditis y miocarditis (con o sin eosinofilia), algunos de los cuales han sido fatales. En consecuencia, los pacientes tratados con clozapina en quienes presenten taquicardia que persiste durante el reposo, acompaado de arritmias, respiracin entrecortada o signos y sntomas de falla cardiaca, se deber considerar el diagnstico de miocarditis y si esto se confirma, deber descontinuarse el tratamiento. Se han recibido muy pocos reportes de cardiomiopata; si la cardiomiopata es diagnosticada, el tratamiento debe ser descontinuado, a menos que el beneficio sobrepase el riesgo del paciente. En casos raros, se ha reportado tromboembolismo. Aparato respiratorio: En casos aislados con o sin colapso circulatorio, se ha presentado depresin o paro respiratorio (vase Precauciones generales e Interacciones medicamentosas). Raramente ha ocurrido la broncoaspiracin de alimentos en pacientes que presentan disfagia o como consecuencia de sobredosis aguda. Aparato gastrointestinal: Puede presentarse nusea, vmito, constipacin y raramente leo. Tambin puede presentarse una elevacin transitoria y asintomtica de las enzimas hepticas y raramente hepatitis o ictericia colestsica. Muy raramente se puede presentar hepatitis necrtica fulminante. Si se presenta ictericia, el tratamiento debe descontinuarse. Como un evento raro, el tratamiento con clozpaina puede asociarse con disfagia, una posible causa de broncoaspiracin. Ha habido reportes de aumento del tamao de la glndula partida. En raros casos se ha reportado pancreatitis aguda. Aparato genitourinario: Se han descrito tanto incontinencia como retencin urinaria y en algunos reportes priapismo. En casos aislados se ha reportado nefritis intersticial aguda. Diversos: Puede presentarse hipertermia benigna, sobre todo durante las primeras semanas del tratamiento. Se han descrito casos aislados de reacciones cutneas. En raras ocasiones se ha reportado hiperglucemia severa, en ocasiones conllevando a cetoacidosis/coma hiperosmolar en pacientes sin antecedentes de hiperglucemia (vase Precauciones). Raramente se han reportado incrementos en los valores de CPK. En algunos pacientes con tratamiento prolongado se ha observado un notable aumento de peso. Es bien sabido que entre los pacientes psiquitricos, que reciben o no medicacin antipsictica convencional, se producen muertes sbitas inexplicables. Se han descrito casos aislados de este tipo de pacientes tratados con clozapina. precauciones: Medidas especiales precautorias: Debido a la asociacin de clozapina con agranulocitosis, las siguientes medidas precautorias son obligatorias. No debe utilizarse concomitantemente con frmacos que se sabe tienen un efecto sustancial en deprimir la funcin de la mdula sea. Adems, el uso concomitante con antipsicticos de depsito de larga duracin deber evitarse debido a la imposibilidad de remover estos medicamentos del organismo rpidamente en situaciones en que se requieran, los cuales pueden ser potencialmente mielosupresores (por ejemplo, granulocitopenia). Pacientes con antecedentes de alteraciones primarias de mdula sea debern ser tratados slo si el beneficio sobrepasa el riesgo. Deber revisarse cuidadosamente por el hematlogo antes de iniciar el tratamiento con clozapina. Pacientes en los cuales la cuenta leucocitaria es baja por neutropenia tnica benigna deben ser considerados especialmente y ser valorados previamente por un hematlogo antes de iniciar el tratamiento con clozapina. Cuenta leucocitaria y monitoreo de neutrfilos absolutos: Antes de iniciar el tratamiento deber realizarse la cuenta de clulas leucocitarias y cuenta diferencial durante los 10 das previos a iniciar el tratamiento para asegurarse que slo pacientes con cuenta leucocitaria y cuenta absoluta de neutrfilos normal (CL mayor o igual a 3,500/mm y CAN mayor o igual a 2,000/mm) recibirn este medicamento. Despus de iniciar el tratamiento, la CL y si es posible la CAN debern ser monitoreadas semanalmente durante las primeras 18 semanas y despus al menos mensualmente a lo largo de todo el tratamiento y un mes despus de la descontinuacin de clozapina. En cada consulta mdica, se recordar al paciente contactar a su mdico tratante si

se presentara alguna clase de infeccin, fiebre, dolor de garganta o cualquier otro sntoma de resfriado. Se deber realizar inmediatamente CL con diferencial si se presentara cualquier sntoma o signo, o si ocurriese alguna infeccin. En caso de CL baja/CAN: Durante las primeras 18 semanas de tratamiento, si la CL est entre 3,500/mm y 3,000 mm y/o si la CAN est entre 2,000 mm y 1,500/mm se debern realizar evaluaciones hematolgicas 2 veces por semana. Despus de las 18 semanas, se debern realizar evaluaciones hematolgicas 2 veces por semana, si la CL est entre 3,000/mm y 2,500/mm y/o si la CAN est entre 1,500/mm y 1,000/mm. Adems, si durante el tratamiento la CL cae de una manera significativa desde la basal, se deber repetir la cuenta leucocitaria con diferencial. Una cada sustancial se define como la cada simple de 3,000 mm o ms de la CL o cadas acumuladas de 3,000 mm o ms en 3 semanas. Inmediatamente se deber descontinuar el tratamiento con clozapina, si la CL es menor a 3,000/mm o la CAN es menor a 1,500 mm durante las primeras 18 semanas de tratamiento, y si la CL es menor a 2,500/mm o la CAN es menor de 1,000/mm despus de las primeras 18 semanas de tratamiento se deber realizar CL con diferencial diaria y los pacientes debern ser monitoreados cuidadosamente, si se presentan sntomas de resfriado, algn sntoma sugestivo e infeccin. Adems de la descontinuacin, se requiere evaluacin hematolgica hasta la recuperacin. Si se descontina clozapina y se presenta una cada adicional en la CL debajo de 2,000/mm y/o en granulocitos debajo de 1,000/mm se requerir manejo por hematlogo. Si es posible, el paciente deber ser referido a una unidad hematolgica especializada, con aislamiento y administracin de GM-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos y macrfagos) o GCSF (factor estimulante de colonias de granulocitos) deber ser indicado. Se recomienda que la terapia con factor estimulante de colonias sea descontinuado cuando la cuenta de neutrfilos haya regresado a un nivel por encima de 1,000/mm. En aquellos pacientes en quienes se haya descontinuado clozapina como resultado de diferencia en la CL, no debern ser reexpuestos a clozapina. Se recomienda la confirmacin de valores hematolgicos realizando 2 cuentas sanguneas en 2 das consecutivos; sin embargo, clozapina deber descontinuarse despus de la primer cuenta sangunea. Interrupcin de la terapia por razones no hematolgicas: En pacientes que han estado en tratamiento por ms de 18 semanas y que interrumpieron su tratamiento por ms de 3 das pero menos de 4 semanas, se deber monitorear la CL y si es posible la CAN semanalmente por 6 semanas ms. Si no hay anormalidades hematolgicas, el monitoreo deber ser a intervalos no mayores de 4 semanas. Si se ha interrumpido el tratamiento por 4 semanas o ms se requerir monitoreo hematolgico durante las siguientes 18 semanas de tratamiento. Otras precauciones: En pacientes en los que se presenta eosinofilia (vase Reacciones secundarias y adversas) se recomienda descontinuar el tratamiento con clozapina, si la cuenta de eosinfilos se encuentra por arriba de 3,000/mm y se reiniciar el tratamiento slo si la cuenta de eosinfilos disminuy a 1,000/mm. En caso de presentarse trombocitopenia (vase Reacciones secundarias y adversas) se recomienda descontinuar el tratamiento con clozapina, si la cuenta plaquetaria cae por debajo de 50,000/mm. Durante el tratamiento puede aparecer hipotensin ortosttica, con o sin sncope. Raramente (en alrededor de un caso por cada 3,000 pacientes tratados con cloapina) puede presentarse colapso que puede ser profundo, en ocasiones acompaado de paro cardiaco y/o respiratorio. Estas reacciones son ms probables durante la fase de titulacin inicial, en asociacin con incrementos rpidos de la dosis, en algunos casos aislados han aparecido incluso despus de la primera dosis. Los pacientes que inician el tratamiento con clozapina requieren una estrecha supervisin mdica. Taquicardia que persiste durante el descanso, acompaada por arritmias, respiracin entrecortada o signos y sntomas de insuficiencia cardiaca, pueden ocurrir raramente durante el primer mes del tratamiento y muy raramente posteriormente. La ocurrencia de estos signos y sntomas requieren de una urgente valoracin diagnstica de miocarditis, especialmente durante el periodo de titulacin. Si se confirma el diagnstico de miocarditis, clozapina deber descontinuarse. Ms avanzado el tratamiento, muy raramente pueden aparecer los mismos signos y sntomas y pueden ser relacionados con cardiomiopata. Una investigacin adicional puede ser realizada y si se confirma el diagnstico, el tratamiento deber ser interrumpido a menos que el beneficio sobrepase claramente el riesgo del paciente. La posibilidad de miocarditis debe considerarse en pacientes que recibiendo clozapina presenten fatiga inexplicable, disnea, taquipnea, fiebre, dolor torcico, palpitaciones, otros signos y sntomas de insuficiencia cardiaca o hallazgos electrocardiogrficos como anormalidades en el segmento ST, onda T o arritmias. La taquicardia, asociada al tratamiento con clozapina, se ha notado en pacientes con miocarditis, por lo tanto, la taquicardia durante el primer mes de tratamiento justifica un estrecho monitoreo de otros signos de miocarditis. Se recomienda ante sospecha de miocarditis, la pronta descontinuacin del tratamiento con clozapina. Aquellos pacientes que hayan presentado la sospecha de miocarditis inducida por clozapina no debern ser reexpuestos. En los pacientes con antecedentes de convulsiones o con trastornos cardiovasculares, renales o hepticos (nota: los trastornos hepticos, renales o cardiovasculares

graves son una contraindicacin), el primer da debe administrarse una dosis inicial nica de 12.5 mg, aumentando posteriormente la dosis en forma lenta y en pequeos incrementos. Los pacientes con alteraciones hepticas preexistentes estables pueden ser tratados con clozapina, pero requieren de pruebas de funcionamiento heptico en forma regular. En los pacientes que presentan durante el tratamiento sntomas de una posible alteracin heptica como nuseas, vmito y/o anorexia, se deben realizar inmediatamente pruebas de funcionamiento heptico. Si la elevacin de los valores es clnicamente relevante o si se presenta ictericia, el tratamiento debe descontinuarse. El medicamento puede administrarse nuevamente, slo cuando las pruebas de funcionamiento heptico hayan regresado a sus valores normales. En estos casos, las pruebas de funcionamiento heptico deben ser monitoreadas estrechamente despus de la reintroduccin del frmaco. Dado que clozapina posee actividad anticolinrgica que puede producir efectos indeseables en el cuerpo, se requiere de supervisin, cuidadosa a los pacientes con hipertrofia prosttica y/o glaucoma de ngulo cerrado. Probablemente debido a sus propiedades anticolinrgicas, clozapina ha sido asociada con varios grados de disfuncin de peristaltismo intestinal, oscilando desde el estreimiento hasta la obstruccin intestinal, impactacin fecal e leo paraltico. En raras ocasiones, estos casos han sido mortales. Durante el tratamiento con clozapina los pacientes pueden presentar elevaciones transitorias de la temperatura por arriba de 38C, siendo esto ms frecuente en el transcurso de las tres primeras semanas de tratamiento. Esta fiebre es por lo general benigna. En ocasiones puede asociarse con un aumento o descenso en la cifra de leucocitos. Los pacientes con fiebre deben ser valorados cuidadosamente para descartar la posibilidad de una infeccin subyacente o la aparicin de agranulocitosis. En caso de fiebre elevada, deber considerarse la posibilidad de sndrome neurolptico maligno (SNM). En raras ocaciones, se ha reportado hiperglucemia severa, a veces conllevando a la cetoacidosis/coma hiperosmolar durante el tratamiento en pacientes sin antecedentes previos de hiperglucemia. Una relacin causal no se ha definido de manera definitiva con el uso de clozapina. No se ha estudiado el efecto de clozapina sobre el metabolismo de la glucosa en pacientes con diabetes mellitus. La posibilidad de intolerancia a la glucosa debe considerarse en pacientes que desarrollen sntomas de hiperglucemia, como polidipsia, poliuria, polifagia o debilidad. En pacientes con hiperglucemia significativa emergente al tratamiento, deber considerarse la descontinuacin de clozapina. Debido a que clozapina puede causar sedacin y aumento de peso, y por lo tanto aumentar el riesgo de tromboembolismo, debe evitarse la inmovilizacin del paciente. Uso en nios: No se ha establecido la seguridad y eficacia en nios. Uso en ancianos: Se recomienda iniciar tratamiento con dosis particularmente bajas (12.5 mg administrados una vez al da el primer da) y limitar incrementos de dosis a 25 mg/da. Puede ocurrir hipotensin ortosttica y han habido reportes aislados de taquicardia. Pacientes ancianos, especialmente aquellos con compromiso de la funcin cardiovascular, pueden ser ms susceptibles a estos efectos. Los pacientes ancianos pueden tambin ser susceptibles a los efectos anticolinrgicos de clozapina, como la retencin urinaria y estreimiento. Uso en el embarazo: Los estudios de reproduccin en animales no han demostrado indicios de alteracin de la fertilidad o dao fetal atribuibles a la clozapina. Sin embargo, no se ha comprobado la innocuidad del empleo de clozapina en las mujeres embarazadas. Por tanto, el frmaco slo debe utilizarse en el embarazo si el beneficio esperado supera claramente el riesgo potencial. Uso en la lactancia: Los estudios en animales indican que la clozapina se excreta en la leche materna, en consecuencia las madres tratadas con clozapina no debern amamantar a sus hijos. contraindicaciones: Hipersensibilidad conocida a la clozapina o a cualquiera de los componentes de la frmula. Antecedentes de granulocitopenia o agranulocitosis txica o idiosincrtica (con excepcin de granulocitopenia/agranulocitosis por quimioterapia previa). Alteraciones funcionales de la mdula sea. Epilepsia no controlada. Psicosis alcohlica u otras psicosis txicas, intoxicaciones medicamentosas y estados comatosos. Colapso circulatorio y/o depresin del SNC de cualquier etiologa. Alteraciones renales y cardiacas severas (por ejemplo, miocarditis). Enfermedad heptica activa asociada con vmito, anorexia o ictericia; enfermedad heptica progresiva, insuficiencia heptica. interacciones medicamentosas: Interacciones relacionadas con la farmacodinamia: No debe utilizarse simultneamente con frmacos potencialmente mielosupresores (vase Precauciones generales). Clozapina puede potenciar los efectos centrales del alcohol, de inhibidores de la MAO y depresores del SNC, como narcticos, antihistamnicos y benzodiacepinas. Se aconseja especial precaucin cuando se inicia el tratamiento en pacientes que reciben o han recibido recientemente una benzodiacepina o cualquier frmaco psicotrpico, ya que estos pacientes pueden tener un mayor riesgo de colapso circulatorio el cual en raras ocasiones puede ser profundo y puede llevar al paro cardiaco y/o respiratorio. Debido a la posibilidad de efectos aditivos, es fundamental la precaucin a la hora de

administrar de forma concomitante medicamentos con efectos anticolinrgicos, hipotensores o depresores respiratorios. El uso concomitante de litio u otros agentes activos del sistema nervioso central pueden incrementar el riesgo de sndrome neurolptico maligno. Debido a sus propiedades anti-alfa-adrenrgicas, clozapina puede reducir el efecto de incremento en la presin arterial de norepinefrina y de otros agentes alfa-adrenrgicos y revertir el efecto presor de epinefrina. Han habido reportes raros pero serios de convulsiones, incluyendo la aparicin de convulsiones en pacientes no epilpticos y casos aislados de delirio cuando se coadministra con cido valproico. Es posible que estos efectos se deban a una interaccin farmacodinmica, pero su mecanismo no ha sido determinado. Interacciones relacionadas con la farmacocintica: La clozapina es sustrato de muchas isoenzimas del CYP 450, en particular del 1A2 y 3A4. El riesgo de interacciones metablicas causadas por efecto de una isoforma individual se ve minimizado. Sin embargo, se debe tener precaucin en pacientes que reciban tratamiento concomitante con otros frmacos que son inhibidores o inductores de estas enzimas. No se han observado interacciones clnicamente relevantes con frmacos como antidepresivos tricclicos, fenotiazinas y antiarrtmicos tipo Ic, los cuales se sabe se unen al citocromo P-450 y 2D6. La administracin concomitante de frmacos que se conoce inducen a las enzimas del citocromo P-450 pueden disminuir los niveles plasmticos de clozapina. Frmacos que se conoce inducen la actividad de 3A4 y con interacciones reportadas con clozapina incluyen a la carbamacepina, fenitona y a la rifampicina. Inductores conocidos de 1A2 incluyen, por ejemplo, al omeprazol y a la nicotina. En casos de supresin repentina de abuso de nicotina, se pueden incrementar las concentraciones plasmticas de clozapina, lo que ocasiona un incremento en los efectos adversos. No se han reportado hasta la fecha interacciones con omeprazol. La administracin concomitante de frmacos que se sabe inhiben la actividad de las isoenzimas del citocromo P-450 pueden incrementar los niveles plasmticos de clozapina. Frmacos que se sabe inhiben la actividad de las isoenzimas principales involucradas en el metabolismo de la clozapina y con interacciones reportadas incluyen a la cimetidina, a la eritromicina (3A4) y a la fluvoxamina (1A2). Inhibidores potentes del CYP3A, como los antimicticos azoles y los inhibidores de proteasa pueden aumentar potencialmente las concentraciones plasmticas de clozapina; sin embargo, hasta la fecha no se han reportado interacciones. Las concentraciones plasmticas de clozapina aumentan con la ingesta de cafena (1A2) y disminuyen en casi 50% posterior a un periodo de 5 das sin cafena. Se han reportado elevaciones en los niveles plasmticos de clozapina en pacientes que reciben el frmaco en combinacin con inhibidores selectivos de recaptura de serotonina como paroxetina, setralina o fluoxetina.

RISPERIDONA [Risperdal]
farmacocintica: Se absorbe casi por completo despus de la administracin oral, alcanzando una concentracin plasmtica mxima dentro de la primera-segunda hora. Su absorcin no es alterada por la comida, por lo que su administracin puede ser con o sin los alimentos. Es metabolizado por el citocromo P-450 IID6 a 9-hidroxirisperidona la cual posee una actividad farmacolgica similar a la risperidona. La risperidona y la 9-hidroxirisperidona juntas, forman la fraccin antipsictica activa. Otra va metablica es la N-dealquilacin. Despus de la administracin oral en pacientes psicticos, risperidona se elimina con una vida media de aproximadamente 3 horas. La vida media de eliminacin de 9-hidroxi-risperidona y de la fraccin del antipsictico activo es de 24 horas. El estado estable de risperidona se alcanza en la mayora de los pacientes en aproximadamente un da. El estado estable de la 9-hidroxi-risperidona se alcanza entre 4 a 5 das despus de iniciar la dosificacin. Las concentraciones plasmticas son proporcionales a la dosis dentro del rango teraputico. Se distribuye rpidamente. El volumen de distribucin es de 1-2 l/kg. En plasma, se une a la albmina y alfa 1-glicoprotena cida. La unin a protenas plasmticas de risperidona es de 88%, y para 9-hidroxi-risperidona es de 77%. Una semana despus de la administracin, el 70% de la dosis se excreta en la orina y 14% en las heces. En la orina, la risperidona y la 9-hidroxi-risperidona representan el 35-45% de la dosis. El resto son metabolitos inactivos. Un estudio de dosis nica mostr concentraciones plasmticas activas ms altas y una eliminacin ms lenta en pacientes de edad avanzada y en pacientes con insuficiencia renal. Las concentraciones plasmticas fueron normales en pacientes con insuficiencia heptica. Existe ahora una presentacin de depsito en la que el principio activo es encapsulado en microesferas hechas de un polmero biodegradable que requieren refrigeracin. Las microesferas son de 75 micrones en tamao y se mezclan con 2 cc de solucin acuosa y requieren de una aguja especial para su inyeccin (de unos 6 cm). Las microesferas se degradan por hidrlisis en el msculo glteo durante unas 3 semanas y mnateniendo un esado de equilibrio sobre 8 semanas. El tmax alcanzado con la presentacin de depsito es similar a la forma oral, pero el Cmax es significativamente ms bajo. Reduce las

fluctuaciones plasmticas en un 36.8% (Lasser et al. Presented at the 155th annual meeting of the APA; May 18 23, 2002; Philadelphia, Pa). Dosis de 75 mg de depsito son equiparables a 6 mg/da de la forma oral. farmacodinamia: Derivado benzisoxazole. Potente antagonista de receptores 5-HT2A, con predominio sobre el antagonismo de receptores D2 y D3 (20, 50 y 22 veces ms que la Clozapina respectivamente, pero con similar afinidad por receptores D4), principalmente a nivel cortical, estriatal, cerebeloso y mesolmbico en su orden, lo que le confiere una potente actividad antipsictica (inicio de respuesta entre el 1o y 2o mes) y una posible eficacia antidepresiva (Hillert et al., 1992 ; Borison et al., 1992). Tiene una afinidad por receptores D2 de aproximadamente la mitad de la del Haloperidol en vas mesolmbicas y de un tercio a un quinto por receptores D2 en vas nigroestriatales (por el antagonismo serotoninrgico). Sin embargo, tiene una mayor afinidad por receptores 5-HT2 (170 veces ms), alfa1, alfa2 y H1 que ste (Leysen et al., 1994 ; Kapur et al., 1995; Nyberg et al., 1995). A dosis de 6 mg./da, presenta una mayor ocupacin de receptores 5-HT2A (cercana al 80%) que de receptores D2 (74% a 83%) con mayores efectos sobre sntomas negativos; pero si la dosis es mayor, se presentan efectos extrapiramidales dependientes de la dosis por un mayor bloqueo de receptores D2, que pueden llegar a ser similares a los del Haloperidol cuando se alcanzan dosis cercanas a 16 mg./da (McEvoy, 1994 ; Schooler, 1994 ; Kapur et al., 1995). Como 1 mg. de Risperidona es suficiente para bloquear el 50% de los receptores D2 en striatum, altas dosis pueden bloquear un porcentaje de los mismos a niveles cercanos para producir sntomas extrapiramidales. Con respecto al control de los sntomas negativos con la Risperidona, los estudios son controversiales (Borison, 1992), pero el marcado antagonismo 5-HT2A fue encontrado como causante de una ligera activacin de neuronas dopaminrgicas con una modesta liberacin de dopamina en el ncleo accumbens y la corteza prefrontal (Leysen et al., 1994). A diferencia de la Clozapina, no se une a receptores muscarnicos. indicaciones: Est indicado en el tratamiento de pacientes con esquizofrenia, incluyendo primer episodio de psicosis, exacerbaciones esquizofrnicas agudas, esquizofrenia crnica, trastornos bipolares y otras condiciones psicticas que cursen con signos positivos como: alucinaciones, delirios, ilusiones, alteraciones del pensamiento, hostilidad y/o sntomas negativos, como por ejemplo: aplanamiento afectivo, abandono emocional y social, disminucin de la expresin, pobreza en el lenguaje. En el tratamiento de la esquizofrenia, tambin puede aliviar sntomas afectivos (depresin, sentimientos de culpa, etc.). Tambin se indica como terapia para la prevencin de recadas (exacerbaciones agudas) en pacientes con esquizofrenia crnica. En adicin, tambin se indica para el tratamiento de trastornos de la conducta en pacientes con demencia en quienes sntomas como agresividad (arranques verbales, violencia fsica), trastornos en la actividad (agitacin, vagabundeo) o sntomas psicticos son prominentes. Tambin se indica como terapia adjunta con estabilizadores del humor o como monoterapia en el tratamiento de episodios maniacos asociados con trastornos bipolares. Estos episodios son caracterizados por sntomas como humor elevado, expansivo o irritable, autoestima elevada, disminucin en la necesidad de sueo, verborrea, fuga de ideas, distractibilidad o falta de juicio incluyendo comportamiento agresivo o disruptivo. Tambin se indica en el tratamiento de trastornos de conducta o comportamiento disruptivo en nios, adolescentes y adultos con coeficiente intelectual bajo o retardo mental en los cuales el comportamiento destructivo es importante (por ejemplo agresin, impulsividad y comportamiento autodestructivo). dosis: Esquizofrenia: Cambio desde otros antipsicticos: Cuando es mdicamente apropiado, se recomienda una disminucin gradual del tratamiento previo. Tambin si es mdicamente apropiado, cuando se cambia a los pacientes de antipsicticos de depsito, se inicia la terapia en lugar de la siguiente inyeccin programada. La necesidad de continuar la medicacin antiparkinsoniana debe ser reevaluada peridicamente. Adultos: Puede ser administrado una o dos veces al da. Los pacientes deben iniciar con 2 mg al da. La dosis puede ser incrementada al segundo da a 4 mg. Esta dosis puede ser mantenida sin cambios o individualizarse si es necesario. La mayora de los pacientes obtienen beneficios con dosis diarias entre 4 y 6 mg. Puede ser apropiado en algunos pacientes una fase de dosificacin ms lenta e iniciar con dosis menores de inicio y mantenimiento. Las dosis superiores a 10 mg al da no han demostrado mayor eficacia que las dosis bajas y pueden causar sntomas extrapiramidales. No se ha evaluado la seguridad en dosis mayores a 16 mg al da, por lo tanto, este nivel de dosis no deber emplearse. Se puede agregar una benzodiazepina cuando se requiera de sedacin adicional. Pacientes de edad avanzada: Se recomienda una dosis inicial de 0.5 mg dos veces al da. Este esquema de dosis se puede ajustar en forma individual con incrementos de 0.5 mg dos veces al da hasta alcanzar 1 a 2 mg dos veces al da. Suele ser bien tolerado en pacientes de edad avanzada. Nios: La experiencia en esquizofrenia es escasa en nios menores

de 15 aos. Padecimientos renales y hepticos: Se recomienda una dosis inicial de 0.5 mg dos veces al da. Este esquema de dosis se puede ajustar en forma individual con incrementos de 0.5 mg dos veces al da hasta alcanzar 1 a 2 mg dos veces al da. Deber emplearse con precaucin en este grupo de pacientes, hasta obtener mayor experiencia con su uso. Trastornos del comportamiento en pacientes con demencia: Se recomienda iniciar con una dosis de 0.25 mg dos veces al da. Esta dosis puede ser ajustada individualmente con incrementos de 0.25 mg dos veces al da, no ms frecuentemente que al da siguiente, si es necesario. La dosis ptima en la mayora de los pacientes es de 0.5 mg dos veces al da. Sin embargo, algunos pacientes pueden beneficiarse con dosis superiores a 1 mg dos veces al da. Una vez que se ha alcanzado la dosis adecuada para el paciente, se puede considerar el administrar la dosis necesaria una vez al da. Terapia adjunta o monoterapia en fase de mana del trastorno bipolar: Se recomienda iniciar con una dosis de 2 mg una vez al da. Esta dosis puede ser ajustada individualmente con incrementos de 2 mg/da no ms frecuentemente que al da siguiente. La mayora de los pacientes alcanza un beneficio con dosis entre 2 y 6 mg/da. Trastornos de conducta y otros comportamientos disruptivos: Sujetos con peso > 50 kg: Se recomienda iniciar con una dosis de 0.5 mg una vez al da. Esta dosis puede ser ajustada individualmente, si es necesario, por incrementos de 0.5 mg/da no ms frecuentemente que al da siguiente. La dosis ptima es 1 mg al da para la mayora de los pacientes. Sin embargo, algunos pacientes pueden beneficiarse con 0.5 mg una vez al da, mientras que otros pueden requerir 1.5 mg una vez al da. Sujetos con peso < 50 kg: Se recomienda iniciar con una dosis de 0.25 mg una vez al da. Esta dosis puede ser ajustada individualmente, si es necesario, por incrementos de 0.25 mg/da no ms frecuentemente que al da siguiente. La dosis ptima es 0.5 mg al da para la mayora de los pacientes. Sin embargo, algunos pacientes pueden beneficiarse con 0.25 mg una vez al da, mientras que otros pueden requerir 0.75 mg una vez al da. La experiencia es escasa en menores de 5 aos. En el caso del depsito, dosis de 50 y 75 mg/da han demostrado ser superiores al placebo. Dosis de 25 mg/da son tambin eficaces pero en menor medida que las dosis mencionadas. efectos adversos: Es generalmente bien tolerado y en muchos casos ha sido difcil diferenciar los efectos adversos de los sntomas propios del padecimiento. Los efectos secundarios observados se enlistan a continuacin: Comunes: Insomnio, agitacin, ansiedad, cefalea. La sedacin ha sido ms frecuentemente en nios y adolescentes que en adultos. Menos comunes: Somnolencia, fatiga, mareos, problemas de concentracin, constipacin, dispepsia, nusea/vmito, dolor abdominal, visin borrosa, priapismo, disfuncin en la ereccin, disfuncin en la eyaculacin, disfuncin orgsmica, incontinencia urinaria, rinitis, rash y otras reacciones alrgicas. Presenta una menor propensin a desarrollar sntomas extrapiramidales que los neurolpticos clsicos. Sin embargo, en algunos casos pueden presentarse los siguientes sntomas extrapiramidales: tremor, rigidez, hipersalivacin, bradicinesia, acatisia, distona aguda, los cuales son usualmente leves y reversibles. Esto se logra reduciendo la dosis y/o en caso necesario, empleando medicamentos antiparkinsonianos. Se han observado ocasionalmente: hipotensin (incluyendo hipotensin ortosttica), taquicardia (incluyendo taquicardia refleja) o hipertensin (vase Precauciones generales). Puede inducir un incremento dosis-dependiente en la concentracin plasmtica de prolactina. Las posibles manifestaciones asociadas son: galactorrea, ginecomastia, alteraciones en el ciclo menstrual y amenorrea. Aumento de peso (vase Precauciones generales), edema ha sido observado durante el tratamiento. Como con otros antipsicticos, ocasionalmente en pacientes psicticos, se han reportado casos de intoxicacin por agua, debido a polidipsia o al sndrome de secrecin inapropiada de la hormona antidiurtica (SSIHA), discinesia tarda, sndrome neurolptico maligno, alteraciones en la regulacin de la temperatura corporal y convulsiones. El t negro puede afectar la absorcin de risperidona Solucin. Otros alimentos no alteran la absorcin de risperidona Solucin o tabletas. Depsito: Eventos adversos durante estudios doble-ciego se reportaron en el 61% de los pacientes. Los ms comunes fueron: ansiedad, insomnio, psicosis y cefalea. No se observaron diferencias en extrapiramidalismo, ganancia de peso o alteraciones de laboratorio respecto a la risperidona oral. precauciones: Est contraindicado en aquellos pacientes con hipersensibilidad conocida al producto. Depresin grave por alcoholismo o por depresores del SNC, pacientes comatosos o Parkinson. PRECAUCIONES GENERALES: Debido a la actividad alfa-bloqueadora, puede presentarse hipotensin (ortosttica), especialmente durante el periodo inicial de ajuste de dosis. Debe emplearse con precaucin en pacientes con padecimientos cardiovasculares conocidos (por ejemplo, insuficiencia cardiaca, infarto al miocardio, anormalidades de la conduccin, deshidratacin, hipovolemia o enfermedades cerebrovasculares), y la dosis deber ser ajustada gradualmente como se recomienda (vase Dosis y va de administracin). Deber considerarse una reduccin de

la dosis en caso de hipotensin. Los frmacos con propiedades antagonistas de los receptores de la dopamina se han asociado con la induccin de discinesia tarda caracterizada por movimientos rtmicos involuntarios, predominantemente de la lengua y/o cara, se ha reportado que la presencia de sntomas extrapiramidales es un factor de riesgo para el desarrollo de discinesia tarda. Si los signos o sntomas de la discinesia tarda aparecen, deber considerarse la descontinuacin de todos los frmacos antipsicticos. El sndrome neurolptico maligno, caracterizado por hipertermia, rigidez muscular, inestabilidad autonmica, conciencia alterada y niveles de CPK elevados han sido manifestados con el uso de los neurolpticos. En este caso, todos los frmacos antipsicticos debern descontinuarse. Se recomienda revisar las indicaciones especiales para la posologa en la seccin de Dosis y va de administracin cuando se utilice en pacientes en edad avanzada, con padecimientos renales o hepticos y en pacientes con demencia. Se sabe que los neurolpticos clsicos reducen el umbral de convulsiones. Se deber tener precaucin cuando se traten pacientes con epilepsia. Se podr sugerir a los pacientes eviten el consumo excesivo de alimentos a fin de reducir la posibilidad de aumento de peso. Efectos sobre la habilidad para manejar y usar maquinaria: Puede interferir con actividades que requieran alerta mental. Asimismo, los pacientes deben ser advertidos de no manejar o utilizar maquinarias hasta que se conozca la susceptibilidad individual. No ha sido establecida la seguridad de risperidona durante el embarazo. Aunque en animales de experimentacin, la risperidona no ha mostrado toxicidad reproductiva directa, fueron observados algunos efectos indirectos mediados por prolactina y del SNC. No han sido notados efectos teratognicos de la risperidona en ningn estudio. Por lo tanto, slo debe ser usado en el embarazo si los beneficios sobrepasan los riesgos. En estudios en animales, la risperidona y la 9-hidroxi-risperidona se excretan en la leche. Tambin ha sido demostrado que risperidona y la 9hidroxi-risperidona son tambin excretados en la leche humana. Por lo tanto, las pacientes que estn tomando risperidona no debern dar alimentacin al seno materno. interacciones medicamentosas: Los riesgos de administrar risperidona en combinacin con otros medicamentos no han sido evaluados sistemticamente. Dado los efectos primarios en el SNC, ste deber ser usado con precaucin en combinacin con otros frmacos de accin central. Puede antagonizar los efectos de la levodopa y otros agonistas de la dopamina. Carbamazepina ha mostrado una disminucin de la actividad de la fraccin antipsictica de risperidona. Efectos similares pueden observarse con otros inductores de enzimas hepticas. Al descontinuar la carbamazepina u otros inductores de enzimas hepticas la dosis de risperidonadebe ser revaluada y si es necesario disminuida. Las fenotiazinas, los antidepresivos tricclicos y algunos beta-bloqueadores, pueden incrementar las concentraciones plasmticas de risperidona, pero no las de la fraccin antipsictica. Fluoxetina puede incrementar la concentracin plasmtica de risperidona pero en menor grado la fraccin antipsictica. Cuando se administra junto con otros frmacos con alta unin a protenas, no existe un desplazamiento clnicamente relevante de cualquiera de los 2 medicamentos de las protenas plasmticas.

OLANZAPINA [Zyprexa]
farmacocintica: La olanzapina se absorbe bien despus de su administracin oral alcanzando concentraciones plasmticas mximas entre las 5 y las 8 horas. La absorcin no se modifica con los alimentos. Las concentraciones plasmticas de olanzapina fueron lineales y proporcionales a la dosis, en los estudios que evaluaron dosis de 1 a 20 mg. La olanzapina se metaboliza en el hgado a travs de vas de conjugacin y de oxidacin. El metabolito circulante ms importante es el 10-N-glucurnido que tericamente no atraviesa la barrera hematoenceflica. Las enzimas CYP1A2 y CYP2D6 del citocromo P-450 contribuyen a la formacin de los metabolitos N-desmetil y 2hidroximetil, que en los estudios en animales, manifestaron una actividad farmacolgica in vivo significativamente menor que la olanzapina. La actividad farmacolgica predominante es de la olanzapina original. Despus de la administracin oral, la vida media de eliminacin promedio de olanzapina en sujetos sanos fue de 33 horas (21 a 54 horas del 5o al 95o percentil) y la depuracin plasmtica promedio fue de 26 l/hora (12 a 47 l/hora del 5o al 95o percentil). La farmacocintica de olanzapina vari con relacin a tabaquismo, sexo y edad. Vida media (horas)1) No fumadores = 38.6; Fumadores = 30.4; 2) Mujeres = 36.7 ; Hombres = 32.3; 3) Ancianos (> 65 aos) = 51.8; No ancianos = 33.8. Aunque el tabaquismo, el sexo y en menor grado la edad pueden afectar la vida media y la depuracin de olanzapina, la magnitud del impacto de esos factores es pequea en comparacin con la variabilidad general entre individuos. No hubo diferencias significativas en el promedio de la vida media de eliminacin o en la depuracin plasmtica de olanzapina en pacientes con insuficiencia renal severa en comparacin con sujetos con funcin renal normal. Aproximadamente el 57% de la olanzapina radiomarcada se

excreta en la orina, principalmente en forma de metabolitos. En pacientes fumadores con disfuncin heptica leve presentaron disminucin en la depuracin en forma similar a los sujetos sanos no fumadores. La unin a protenas plasmticas de la olanzapina fue de aproximadamente el 93% sobre el rango de concentracin de alrededor de 7 hasta aproximadamente 1,000 ng/ml. La olanzapina se une predominantemente a albmina y a la glucoprotenaa1-cida. En un estudio con sujetos caucsicos, japoneses y chinos, no hubo diferencias en los parmetros farmacocinticos entre las tres poblaciones. La isoforma CYP2D6 del citocromo P-450 no afecta el metabolismo de la olanzapina. Existe una presentacin I.M. de olanzapina. La principal diferencia con la presentacin oral la presenta la tasa de absorcin. Olanzapina IM alcanza un tmax (15 min.) y un Cmax (~5 veces) superior al de la presentacin oral. Tambin existe una combinacin de olanzapina y fluoxetina (Symbyax) para el tratamiento de la depresin bipolar y con datos adecuados de eficacia en depresin refractaria y psictica. Fluoxetina (a dosis de 60 mg/da) causa un leve aumento en el Cmax (16%), un leve aumento en el AUC (17%) y una disminucin ene le aclaramiento de la olanzapina(16%). La vida media de ambos compuestos no se ve modificada con la combinacin. Aunque el mecanismo de accin de la combinacin no se conoce detalladamente, estudios en animales demuestran un incremento en los niveles cerebrales de tres monoaminas: serotonina, dopamina y noradrenalina. farmacodinamia: La olanzapina es un agente antipsictico que demuestra poseer un perfil farmacolgico amplio en un nmero de sistemas de receptores. En los estudios preclnicos la olanzapina mostr afinidades por receptores serotoninrgicos 5-HT2A/C, 5 HT3, 5HT6; dopaminrgicos D1, D2, D3, D4, D5; muscarnicos M1-M5; a1 adrenrgicos e histaminrgicos H1. Los estudios sobre el comportamiento realizados con olanzapina en animales, indican un antagonismo colinrgico, serotoninrgico (5 HT) y dopaminrgico, consistente con el perfil de unin a los receptores. La olanzapina demostr una mayor afinidad in vitro hacia los receptores de serotonina 5 HT2, as como una mayor actividad in vivo de serotonina 5 HT2 comparada con la afinidad y la actividad hacia los receptores D2 de la dopamina. Los estudios electrofisiolgicos demostraron que la olanzapina redujo selectivamente la excitacin de las neuronas dopaminrgicas mesolmbicas (A 10), mientras que tena un escaso efecto sobre las vas estriadas (A 9) involucradas en la funcin motora. En un estudio indicativo de actividad antipsictica, la olanzapina redujo la respuesta de anulacin condicionada a dosis inferiores a las que producen catalepsia, efecto indicativo de reacciones motoras secundarias. A diferencia de otros agentes antipsicticos, la olanzapina aument la respuesta en un ensayo ansioltico. En los dos estudios contra placebo y en dos de los tres estudios comparativos, controlados, con ms de 2,900 pacientes esquizofrnicos que presentaban sntomas positivos y negativos, la olanzapina se asoci a una mejora estadsticamente significativa tanto de los sntomas negativos como de los positivos. La accin sobre receptores muscarnicos M1 (va antagonismo de receptores 5HT6), explica posiblemente su efecto en pacientes refractarios a otros antipsicticos y su efecto sobre funciones cognoscitivas. indicaciones: La olanzapina est indicada para el tratamiento agudo y de mantenimiento de la esquizofrenia y de otras psicosis en las que son predominantes los sntomas positivos (ilusiones, alucinaciones, trastornos en el pensamiento, hostilidad y desconfianza) y/o sntomas negativos (disminucin afectiva, aislamiento emocional y social, pobreza de lenguaje). La olanzapina mejora tambin los sntomas afectivos secundarios frecuentemente asociados con la esquizofrenia y con otras alteraciones relacionadas. Con un tratamiento continuo, la olanzapina es eficaz en el mantenimiento de la mejora clnica de aquellos pacientes que muestran una respuesta inicial al mismo. La olanzapina est indicada para el tratamiento de mana aguda o episodios mixtos en trastorno bipolar, con o sin caractersticas psicticas, con o sin un curso cclico rpido. dosis: Esquizofrenia y trastornos relacionados: La dosis inicial recomendada de olanzapina es de 10 mg administrados una vez al da, la cual se puede administrar independientemente de las comidas dado que su absorcin no se afecta por los alimentos. El rango de dosificacin de olanzapina vara de 5 a 20 mg por da. La dosis diaria se debe ajustar en funcin del estado clnico del paciente. Slo se recomienda aumentar la dosis por encima de la dosis habitual de 10 mg, despus de realizar una evaluacin clnica adecuada. Mana aguda asociada con trastorno bipolar: La dosis inicial recomendada de olanzapina es de 15 mg administrados una vez al da, la cual se puede administrar independientemente de las comidas dado que su absorcin no se afecta por los alimentos. El rango de dosificacin de olanzapina vara de 5 a 20 mg por da. La dosis diaria se debe ajustar en funcin del estado clnico del paciente. Slo se recomienda aumentar la dosis por encima de la dosis habitual de 15 mg, despus de realizar

una evaluacin clnica adecuada y por lo general se debe realizar en intervalos no menores de 24 horas. Consideraciones generales para dosificacin en poblaciones especiales: En pacientes geritricos una dosis de inicio inferior a 5 mg diarios puede considerarse cuando la situacin clnica lo justifica. Se debe considerar una dosis inicial de 5 mg para pacientes con insuficiencia renal severa o insuficiencia heptica moderada. Se debe considerar disminuir la dosis de inicio en pacientes que presentan una combinacin de factores (sexo femenino, edad geritrica, no fumadores), los cuales pueden disminuir el metabolismo de la olanzapina. La olanzapina no se ha estudiado en menores de 18 aos de edad. Olanzapina IM ha demostrado ser eficaz en pacientes agitados con esquizofrenia, mania clsica o mizta y pacientes con demencia. Despus de la primera inyeccin de 10 mg la mayora de los pacientes lograron un control de la agitacin al cabo de las primeras 2 horas (condiferencias significativas versus haloperidol IM desde los 15 minutos post-inyeccin). contraindicaciones y precauciones: La olanzapina est contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida al medicamento o a alguno de los componentes de la frmula. No existen estudios adecuados ni bien controlados sobre la utilizacin de olanzapina en las mujeres embarazadas. Las pacientes deben ser advertidas para que notifiquen a su mdico si quedan embarazadas o si tienen intencin de embarazarse mientras estn en tratamiento con olanzapina. Debido a la limitada experiencia en humanos, este frmaco slo se debe utilizar durante el embarazo cuando los posibles beneficios justifiquen el posible riesgo para el feto. La olanzapina se excret en la leche de las ratas tratadas. No se sabe si se produce secrecin de olanzapina a travs de la leche humana. Se debe aconsejar a las pacientes en tratamiento con olanzapina el no amamantar a sus hijos. Sndrome neurolptico maligno (SNM): El SNM, un sndrome potencialmente fatal, se asocia con medicamentos antipsicticos, incluyendo olanzapina. Las manifestaciones clnicas del SNM son hiperpirexia, rigidez muscular, alteracin del estado mental y evidencia de inestabilidad del sistema nervioso autnomo (pulso o presin arterial irregulares, taquicardia, diaforesis y arritmias cardiacas). Los signos adicionales pueden incluir elevacin de la creatinfosfocinasa, mioglobinuria, (rabdomilisis) e insuficiencia renal aguda. Las manifestaciones clnicas del SNM o la aparicin de fiebre elevada sin manifestaciones clnicas del SNM obligan a la interrupcin de todos los frmacos antipsicticos, incluida la olanzapina. Discinesia tarda (DT): En estudios comparativos con haloperidol con una duracin mayor de 6 semanas, la olanzapina se asoci con una incidencia estadstica y significativamente menor de discinesia derivada del tratamiento. Sin embargo; debido a que el riesgo de discinesia tarda aumenta con la exposicin a los medicamentos antipsicticos por largo plazo, se debe considerar la reduccin de la dosis o la suspensin del tratamiento en caso de que aparezcan signos o sntomas de discinesia tarda en un paciente. Estos sntomas pueden empeorar con el tiempo o incluso aparecer despus de la suspensin del tratamiento. Efectos sobre la capacidad para conducir y manejar maquinaria: Se debe aconsejar a los pacientes que extremen las medidas de precaucin al manejar maquinaria, incluyendo vehculos de motor, mientras estn en tratamiento con olanzapina ya que sta puede producir somnolencia. Accidentes cerebrovasculares y muerte en pacientes geritricos con demencia fueron mayores en el grupo de pacientes tratados con olanzapina versus placebo en 5 estudios dobleciego. la presencia de varios factores de riesgo en ambos grupos dificulta el establecimiento de una relacin causal. En depresin bipolar, la combinacin de olanzapina y fluoxetina se utiliza a una dosis inicial de 6 mg/25 mg por da, pudiendo incrementarse hasta dosis de 12mg/50mg por da. efectos adversos: Los nicos efectos adversos muy frecuentes (> 10) asociados con el uso de olanzapina en los estudios clnicos, fueron somnolencia y aumento de peso. Las concentraciones plasmticas de prolactina se elevaron en el 34% de los pacientes tratados con olanzapina, pero dichas elevaciones fueron leves y transitorias (promedio final no por arriba del lmite superior normal y sin diferencia estadsticamente significativa en comparacin con placebo) y las manifestaciones clnicas asociadas (por ejemplo, ginecomastia, galactorrea y agrandamiento de mamas) fueron raras. En la mayora de los pacientes, los niveles volvieron a lo normal sin suspender el tratamiento. Los eventos adversos comunes (<10% y >1%) asociados con el uso de olanzapina en los estudios clnicos incluyeron vrtigo, acatisia, aumento del apetito, edema perifrico, hipotensin ortosttica, boca seca y constipacin. Efectos adversos en poblaciones especiales: Un efecto adverso muy frecuente (>10%) asociado con el uso de olanzapina en estudios clnicos en pacientes con demencia del tipo Alzheimer es marcha anormal. Otros eventos adversos considerados como poco frecuentes o raros fueron: Reaccin de fotosensibilidad, Bradicardia, Hipotensin ortosttica, Constipacin, Boca seca, aumento transitorio de enzimas hepticas, Incremento del apetito, coma diabtico, Cetoacidosis diabtica, Hiperglucemia, Edema perifrico, Marcha anormal, Acatisia, Mareos,

Convulsiones, Erupcin cutnea, Priapismo, Incremento en la prolactina, Eosinofilia, Leucopenia, Trombocitopenia. interacciones medicamentosas: El metabolismo de la olanzapina puede verse afectado por los inhibidores o inductores de las isoformas del citocromo P-450, especficamente con actividad CYP1A2. La depuracin de olanzapina se increment con el tabaquismo y la coadministracin de carbamacepina. El tabaquismo y la carbamacepina inducen actividad de CYP1A2. Los inhibidores potentes conocidos de la actividad CYP1A2 pueden disminuir la depuracin de olanzapina. La olanzapina no es un inhibidor potente de la actividad CYP1A2. La farmacocintica de la teofilina, un medicamento metabolizado principalmente por CYP1A2, no se ve alterada por la olanzapina. En estudios clnicos realizados con dosis nicas de olanzapina, no se hizo evidente la inhibicin del metabolismo de imipramina o su metabolito desipramina (CYP2D6, CYP3A, CYP1A2), warfarina (CYP2C19), teofilina (CYP1A2) o diazepam (CYP3A4, CYP2C19). Olanzapina no exhibi interaccin al administrarse de manera concomitante con litio o biperiden. Las concentraciones en estado estable de olanzapina no tuvieron efecto sobre la farmacocintica del etanol. Sin embargo, pueden ocurrir efectos aditivos farmacolgicos como un incremento en la sedacin cuando se ingieren etanol y olanzapina en forma concomitante. La administracin de dosis nicas de anticidos (aluminio, magnesio) o cimetidina no afect la biodisponibilidad oral de olanzapina. La administracin concomitante de carbn activado redujo la biodisponibilidad oral de olanzapina entre un 50 y 60%. La fluoxetina (dosis nica de 60 mg o dosis diaria de 60 mg durante 8 das) ocasiona una media de incremento del 16% en la concentracin mxima de olanzapina y una media de disminucin del 16% en la depuracin de olanzapina. La magnitud del impacto de este factor es pequea en comparacin con la variabilidad total entre individuos, por lo que no se acostumbra recomendar en forma rutinaria la modificacin de la dosis. Los estudios in vitro utilizando microsomas hepticos humanos mostraron que olanzapina tiene poco potencial para inhibir la glucuronidacin de valproato, la cual es su va metablica principal. Lo que es ms; se encontr que el valproato tiene poco efecto sobre el metabolismo de la olanzapina in vitro. Por lo tanto; es poco probable la interaccin farmacocintica clnicamente significativa entre olanzapina y valproato. La absorcin de la olanzapina no se ve afectada por los alimentos. En estudios in vitro con microsomas hepticos humanos, la olanzapina mostr un bajo potencial para inhibir las isoformas del citocromo P-450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A.

SERTINDOL [Serdolect]
farmacocintica: presenta una absorcin lenta (cercana a las 10 horas), con una vida media variable que puede llegar a ser hasta 200 horas. Su volumen de distribucin es muy amplio (20 a 40 horas). Se metaboliza en dehidrosertindole (CYP2D6), norsertindole (CYP3A4) y otros metabolitos hidroxilados, todos ellos prcticamente inactivos (Ereshefsky, 1996). El aclaramiento del Sertindole disminuye con el tiempo, posiblemente debido a un incremento en la biodisponibilidad sistmica por saturacin del metabolismo de la mucosa intestinal mediado por CYP3A). En pacientes con hepatopatas se requiere disminuir las dosis en un 50%. Sus niveles plasmticos en estado de equilibrio son un 20% mayores en mujeres que en hombres (de poco significado clnico). Tiene poca excrecin renal y puede administrarse sin ajustes de dosis en pacientes con nefropatas (Ereshefsky, 1996). Su potente efecto bloqueador alfa-adrenrgico es mitigado significativamente por su largo tiempo de absorcin. dosis e indicacin: En pacientes con esquizofrenia sertindol fue superior al placebo y comparable al haloperidol, asocindose a menos trastornos del movimiento que haloperidol pero con ms ganancia de peso, rinitis y posiblemente disfuncin sexual masculina. En la revisin de Cochrane los problemas cardacos fueron evidentes (Intervalos QTc de al menos 500 mseg.) incluso en los ensayos aleatorios (Lewis et al, 2004). Dosis de 12-24 mg./da (no requieren ajuste en ancianos). N.P. = 0.16 mM/mLt. contraindicaciones y precauciones: Sertindole es un antipsictico atpico que se piensa provoca una menor incidencia de efectos secundarios extrapiramidales a dosis efectivas clnicamente que los medicamentos antipsicticos tpicos. En diciembre de 1998, Lundbeck Ltd., los fabricantes de sertindole, suspendieron voluntariamente la disponibilidad del medicamento debido a preocupaciones acerca de arritmia cardiaca y muerte cardiaca repentina asociada con su uso. Sertindole por lo tanto ha sido retirado del mercado, pendiente de discusin con la Autoridad Reguladora Europea (European Regulatory Authority) acerca de su seguridad cardiaca.

interacciones medicamentosas: Las dosis del Sertindole (por ser un sustrato para la CYP3A) deben ser incrementadas hasta en un 50% cuando se administra concomitantemente con anticonvulsivantes (IC50 = 200 mM) diferentes al cido Valproico, con Eritromicina, bloqueadores de los canales de calcio (IC50 = 200 mM), Ketoconazol o Itraconazol (IC50 = 2 mM). El cigarrillo, un inductor de la CYP1A2 disminuye los niveles plasmticos en un 25% a pesar de que no se ha demostrado la utilizacin de esta va para el metabolismo del Sertindole. La Paroxetina, la Fluoxetina y la Quinidina son potentes inhibidores de la CYP2D6 (IC50 = 1.25-2 mM), incrementado sus niveles plasmticos en 2 a 3 veces. La Cimetidina aumenta los niveles plasmticos en un 50% (Ereshefsky, 1996).

QUETIAPINA [Seroquel]
farmacocintica: Quetiapina se absorbe bien y tiene un amplio metabolismo despus de la administracin oral. Los principales metabolitos en el plasma humano no tienen una actividad farmacolgica importante. La administracin con alimentos no afecta considerablemente la biodisponibilidad de quetiapina. La vida media de eliminacin de quetiapina es de aproximadamente siete horas. Quetiapina se une a las protenas plasmticas aproximadamente en 83%. La farmacocintica de quetiapina es lineal y no difiere entre hombres y mujeres. La depuracin media de quetiapina en personas de edad avanzada es aproximadamente 30 a 50% menor que la registrada en adultos de 18 a 65 aos. La depuracin plasmtica media de quetiapina disminuy en aproximadamente 25% en sujetos con insuficiencia renal severa (depuracin de creatinina inferior a 30 ml/min/1.73 m2), pero los valores individuales se encuentran dentro de los lmites normales. Quetiapina se metaboliza ampliamente por el hgado, ya que despus de la administracin de quetiapina marcada radiactivamente, el compuesto original representa menos del 5% de las sustancias relacionadas con el medicamento detectadas en la orina y las heces. Alrededor del 73% de la radiactividad se excreta en la orina y el 21% en las heces. La depuracin plasmtica promedio de quetiapina est reducida en aproximadamente el 25% en los sujetos con insuficiencia heptica (cirrosis alcohlica estable). Debido a que quetiapina es metabolizada extensivamente por el hgado, se esperan niveles ms altos en la poblacin con insuficiencia heptica, y un ajuste en la dosificacin puede ser requerida en estos pacientes (vase Dosis y va de administracin). Las investigaciones in vitro establecieron que la CYP3A4 es la principal enzima del citocromo P-450 que interviene en el metabolismo de quetiapina. Se determin que quetiapina y varios de sus metabolitos son inhibidores dbiles de las actividades de las enzimas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4 del citocromo P-450 humano, pero nicamente con concentraciones por lo menos de 10 a 50 veces superiores a las alcanzadas con el rango de dosis efectivo de 300 a 450 mg al da en seres humanos. Sobre la base de estos resultados in vitro, es poco probable que la administracin concomitante de quetiapina con otros medicamentos produzca una inhibicin clnicamente significativa del metabolismo del otro medicamento por las enzimas del citocromo P-450. Presenta la vida media ms corta de todos los antipsicticos (6.88 horas). Se transforma en unos 20 metabolitos (va sulfoxidacin y oxidacin por CYP3A4), la mayora inactivos ; el ms importante es la 7-hidroxiquetiapina, el cual es activo. farmacodinamia: Presenta un significativo bloqueo a-adrenrgico y de receptores H1. Se une poco a otro tipo de receptores. Quetiapina no produce hipersensibilidad de los receptores D2 de dopamina despus de la administracin crnica. Quetiapina slo produce una ligera catalepsia cuando se administran dosis eficaces para bloquear los receptores D2. Quetiapina es selectiva hacia el sistema lmbico. Despus de la administracin crnica, bloquea la despolarizacin de las neuronas mesolmbicas A10, ms no la de las neuronas nigroestriatales A9 que contienen dopamina. Los estudios clnicos demostraron que quetiapina es eficaz cuando se administra dos veces al da, aunque la vida media farmacocintica de quetiapina es de aproximadamente siete horas. Esto fue confirmado por los resultados de un estudio basado en la tomografa con emisin de positrones (PET), en el cual se determin que con quetiapina, la ocupacin de los receptores 5-HT2 y D2 se mantiene durante un periodo de hasta 12 horas. indicaciones: En esquizofrenia, la Quetiapina ha demostrado ser tan eficaz como el Haloperidol en el control de sntomas positivos. Sin embargo, dos estudios no pudieron demostrar una mayor eficacia de la Quetiapina comparada con la Clorpromazina y el haloperidol en el control de sntomas negativos y en otro estudio comparativo con placebo, la eficacia contra sntomas negativos fue inconsistente (incluso con dosis tan altas como 750 mg/da) (p < 0.1). Estudios adicionales slo reportan mejoras marginalmente significativas en sntomas negativos cuando se

compara con placebo. No ha sido evaluada en el tratamiento a largo plazo. Recientemente se aprob el uso de quetiapina en mana aguda como monoterapia y en combinacin con otros eutimizantes. dosis: Debe administrarse dos veces al da con o sin alimentos. Adultos: La dosis diaria total durante los primeros cuatro das de tratamiento es de 50 mg (da 1), 100 mg (da 2), 200 mg (da 3) y 300 mg (da 4). A partir del da 4 en adelante la dosis debe titularse al rango de dosis efectiva de 300 a 450 mg al da. Sin embargo, puede ajustarse en funcin de la respuesta clnica y de la tolerancia de cada paciente entre 150 y 750 mg al da. Pacientes de edad avanzada: Al igual que otros antipsicticos, debe usarse con precaucin en las personas de edad avanzada, en particular al principio del periodo de administracin. Con respecto a los pacientes jvenes, puede ser necesario reducir la velocidad de ajuste de la dosis, as como la dosis teraputica diaria, segn la respuesta clnica y la tolerancia de cada paciente. La depuracin plasmtica media de quetiapina disminuy entre 30 y 50% en sujetos de edad avanzada con respecto a sujetos jvenes. Nios y adolescentes: No se han evaluado la seguridad y la eficacia en nios y adolescentes. Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis. Insuficiencia heptica: Quetiapina se metaboliza ampliamente en el hgado. Por lo tanto, debe usarse con precaucin en pacientes con insuficiencia heptica conocida, sobre todo al principio del periodo de administracin. Los pacientes con insuficiencia heptica deben iniciar con 25 mg/da. La dosis debe ser aumentada diariamente en incrementos de 25-50 mg/da hasta alcanzar una dosis efectiva, segn la respuesta clnica y la tolerancia de cada paciente. precauciones y efectos adversos: Enfermedades concomitantes: Debe administrarse con precaucin en pacientes con enfermedades cardiovasculares o enfermedades vasculares cerebrales conocidas u otros estados que predisponen a la hipotensin. Puede causar hipotensin ortosttica, sobre todo durante el periodo inicial de ajuste de la dosis. Crisis epilpticas: En los estudios clnicos controlados no se encontr una diferencia en la incidencia de crisis epilpticas entre quetiapina y placebo. Al igual que con otros antipsicticos, se recomienda tener precaucin al tratar a pacientes con antecedentes epilpticos. Discinesia tarda: En los estudios clnicos controlados la incidencia de sntomas extrapiramidales no fue diferente de aquella registrada con placebo, dentro de la gama de dosis teraputicas recomendadas. Sndrome maligno neurolptico: El tratamiento antipsictico se ha asociado con el sndrome maligno neurolptico. Sus manifestaciones clnicas abarcan hipertermia, alteracin del estado mental, rigidez muscular, inestabilidad autnoma y aumento de las concentraciones de fosfocinasa de creatina. Efectos en la habilidad para conducir u operar maquinaria: En vista de sus efectos fundamentales sobre el sistema nervioso central, quetiapina puede interferir con las actividades que exigen un estado de alerta. Por lo tanto, debe recomendarse a los pacientes que eviten conducir y operar mquinas hasta que se determine su sensibilidad individual al medicamento. Embarazo: No se ha establecido la seguridad y la eficacia de quetiapina durante el embarazo humano. Lactancia: Se desconoce el grado de excrecin de quetiapina en la leche humana. Por lo tanto, debe recomendarse a las mujeres que abandonen la lactancia durante el tratamiento. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: El tratamiento puede provocar astenia leve, boca seca, rinitis, dispepsia o estreimiento. Tambin puede presentarse somnolencia, generalmente durante las primeras dos semanas de tratamiento, la cual suele resolverse sin que sea necesario interrumpir la administracin de quetiapina. En casos muy raros se ha informado de hipersensibilidad, incluido angioedema. Al igual que otros antipsicticos, puede conducir a un aumento de peso limitado e hiperglicemia. Como otros antipsicticos que bloquean los receptores adrenrgicos a1, puede causar hipotensin ortosttica, asociada con mareo, taquicardia, y en algunos pacientes con sncope en particular durante el periodo inicial de ajuste de la dosis. Se han comunicado algunos casos de crisis epilpticas en pacientes tratados con quetiapina, aunque en los estudios clnicos controlados, su frecuencia no fue superior a la observada en pacientes tratados con placebo. Se han reportado casos raros de priapismo. interacciones medicamentosas: En vista de los efectos bsicos de quetiapina sobre el sistema nervioso central, debe tenerse precaucin al combinarlo con medicamentos de accin central y con alcohol. Cuando se administr quetiapina en forma concomitante con litio, no se modific la farmacocintica de este ltimo. La farmacocintica de quetiapina no fue alterada significativamente despus de la administracin concomitante con antipsicticos, risperidona o haloperidol; sin embargo, la administracin concomitante con tioridazina ocasiona un incremento en la eliminacin de quetiapina. Quetiapina no dio lugar a una induccin de los sistemas de enzimas hepticas que intervienen en el metabolismo de antipirina. Sin embargo, en un estudio de dosis mltiple para evaluar la farmacocintica de quetiapina administrada antes y durante el tratamiento con carbamazepina (inductor de la

enzima heptica), mostr que la administracin concomitante incrementa significativamente la eliminacin de la quetiapina. Este incremento en la depuracin reduce la exposicin sistmica (medida con ABC) a un porcentaje del 13% de la exposicin durante la administracin de la quetiapina sola; aunque efectos mayores se vieron en algunos pacientes. Debe tomarse en cuenta que la dosis mxima recomendada diaria de quetiapina es de 750 mg y tratamientos continuos a dosis mayores slo pueden ser considerados de acuerdo a la evaluacin del riesgobeneficio en cada paciente y al potencial riesgo de cataratas observadas en estudios con animales en dosis equivalentes a 800 mg/da en humanos. La coadministracin de quetiapina con otro inductor de la enzima microsmica (fenitona) tambin caus aumento en la depuracin de creatinina. En pacientes que reciben en forma concomitante quetiapina y fenitona u otros inductores de enzimas hepticas (por ejemplo, carbamazepina, barbitricos, rifampicina), puede ser necesario aumentar las dosis de quetiapina para mantener el control de los sntomas psicticos. Puede ser necesario disminuir la dosis de quetiapina si se suspende la administracin de fenitona o carbamazepina u otro inductor de las enzimas hepticas y se reemplaza por un medicamento no inductor (por ejemplo, valproato sdico). La CYP3A4 es la principal enzima del citocromo P-450 que interviene en el metabolismo de quetiapina. La farmacocintica de quetiapina no se modific despus de la administracin concomitante con cimetidina, un inhibidor conocido de las enzimas del P-450. Sin embargo se ha descrito una prolongacin significativa del QTc con la administracin concomitante de inhibidores de la CYP3A4. Se recomienda disminuir la dosis durante la administracin concomitante con medicamentos inhibidores potentes de CYP3A4 (como antimicticos, azoles y antibiticos macrlidos). La farmacocintica de quetiapina no fue alterada significativamente despus de la coadministracin con los antidepresivos imipramina (inhibidor conocido de la CYP2D6) o fluoxetina (inhibidor conocido de CYP3A4 y CYP2D6). En un estudio de dosis mltiple en voluntarios sanos para evaluar la farmacocintica de quetiapina al ser administrada antes y durante el tratamiento con ketoconazol, la coadministracin result con un aumento en la Cmx media y el ABC de quetiapina del 235 y 522%, respectivamente, con una disminucin correspondiente en la depuracin oral media del 84%. La vida media promedio de quetiapina se aumenta de 2.6 a 6.8 horas, pero el Tmx promedio no tuvo cambio. Debe tenerse consideraciones especiales en pacientes ancianos y debilitados; ya que los primeros como en el caso de los pacientes con insuficiencia heptica el metabolismo estar reducido en 30-50% y en el caso de los pacientes debilitados hay una tendencia a tener ms medicamento libre activo a nivel plasmtico, por lo cual en cualquiera de estos casos ser necesario iniciar el ajuste de dosis con 25 mg/da e ir aumentando de la misma forma paulatinamente. De tal manera que al alcanzar la dosis teraputica, sta seguramente ser ms baja que la usual en esta clase de pacientes. Ante todo se deber considerar el riesgo-beneficio de manera individual en todos los pacientes.

ZIPRASIDONA [Geodon]
farmacocintica y farmacodinamia: Ziprasidona tiene una elevada afinidad con los receptores de dopamina tipo 2 (D2) y una afinidad sustancialmente mayor para los receptores de serotonina tipo 2A (5HT2A). Ziprasidona tambin interacta con los receptores de serotonina 5HT2C, 5HT1D y 5HT1A, con los cuales sus afinidades son iguales o mayores que para los receptores D2. Ziprasidona tiene afinidad moderada con los acarreadores de serotonina neuronal y de norepinefrina. Ziprasidona demuestra moderada afinidad para los receptores de histamina H(1) y alfa(1). Ziprasidona tiene afinidad insignificante para los receptores muscarnicos M(1). Mediante tomografa por emisin de positrones (TEP) se demostr que el bloqueo de los receptores, a las 12 horas de administrar dosis nicas de 40 mg, fue mayor de 80% para los receptores de serotonina tipo 5HT2A y mayor de 50% para los receptores tipo D2. Propiedades farmacocinticas: Despus de la administracin oral de dosis repetidas de ziprasidona con alimentos, se observaron tpicamente concentraciones mximas 6 a 8 horas despus de administrar el medicamento. Ziprasidona exhibe cintica lineal en el rango de dosis teraputicas de 40-80 mg, dos veces al da, en pacientes que han consumido alimentos. Con ingesta de alimentos, la biodisponibilidad absoluta de una dosis de 20 mg es del 60%. La absorcin de la ziprasidona disminuye aproximadamente 50% cuando se administra en ayunas. La administracin del medicamento 2 veces al da permite que se obtenga el estado de equilibrio a los 3 das. La exposicin sistmica en estado de equilibrio se relaciona con la dosis. En estado de equilibrio, la vida media de eliminacin terminal de ziprasidona es de aproximadamente 6.6 horas, despus de su administracin oral. El aclaramiento sistmico promedio de ziprasidona administrada por va intravenosa es de 7.5 ml/min/kg y el volumen de distribucin es de aproximadamente 1.5 l/kg. Ziprasidona se une ampliamente (> 99%) con las protenas plasmticas y esta unin parece ser que es independiente de la concentracin del frmaco. Ziprasidona

tiene un extenso metabolismo despus de su administracin oral, con slo una pequea cantidad excretada en la orina (< 1%) o en las heces (< 4%) como frmaco sin cambios. Ziprasidona es aclarada principalmente por 3 vas metablicas con la formacin de 4 principales metabolitos circulantes, sulfxido de benzisotiazol piperazina (SBP), sulfona de SBP, sulfxido de ziprasidona y S-metil-dihidroziprasidona. Aproximadamente, 20% de la dosis es excretada en la orina, y aproximadamente 66% en las heces. La ziprasidona sin cambios representa aproximadamente 44% del material relacionado con el frmaco, presente en el suero. Estudios in vitro indican que CYP3A4 constituye el principal metabolismo oxidativo de ziprasidona. Cuando se estudiaron in vitro la ziprasidona, S-metil-dihidroziprasidona y sulfxido de ziprasidona, compartieron propiedades que permiten predecir su efecto sobre la prolongacin del QTc. S-metil-dihidroziprasidona es eliminada principalmente por excrecin fecal y su metabolismo es catalizado por CYP3A4. Sulfxido es eliminado principalmente mediante extraccin renal y por un metabolismo secundario catalizado por CYP3A4. En un estudio de fase I, el inhibidor de CYP3A4, ketoconazol (400 mg/da) elev las concentraciones sricas de ziprasidona aproximadamente < 40%. En el Tmx esperado de ziprasidona, la concentracin srica de S-metil-dihidroziprasidona, se elev aproximadamente 55% durante el tratamiento con ketoconazol. No se observaron prolongaciones adicionales del QTc. No se observaron diferencias clnicas significativas en la farmacocintica de ziprasidona despus de su administracin oral en sujetos jvenes o ancianos, de sexo masculino o femenino. La evaluacin farmacocintica de las concentraciones sricas de ziprasidona en pacientes a los que se les administr el medicamento por va oral no revelaron ninguna diferencia farmacocintica significativa entre fumadores y no fumadores. No se han observado marcadas diferencias farmacocinticas con ziprasidona oral en pacientes con insuficiencia renal moderada a severa comparativamente con sujetos con funcionamiento renal normal. Se desconoce si se elevan las concentraciones sricas en estos pacientes. En pacientes con insuficiencia heptica leve a moderada (Child-Pugh A o B), las concentraciones sricas de ziprasidona despus de su administracin por va oral fueron 30% mayores y la vida media de eliminacin terminal fue alrededor de 2 horas ms prolongada que en sujetos normales. La biodisponibilidad de ziprasidona administrada por va intramuscular es de 100%. Despus de la administracin intramuscular de dosis nicas, las concentraciones plasmticas pico se presentan tpicamente a los 30 minutos posteriores a la dosis y la vida media promedio (t) es de aproximadamente 3 horas. La exposicin al frmaco se incrementa de modo relacionado a la dosis y despus de 3 das de administracin intramuscular, se observa poca acumulacin. La depuracin sistmica promedio de ziprasidona administrada por va intravenosa es de 7.5 ml/min/kg y el volumen de distribucin es de aproximadamente 1.5 l/kg. Ziprasidona se une ampliamente (> 99%), con las protenas plasmticas y esta unin parece ser que es independiente de la concentracin del frmaco. indicaciones: Ziprasidona est indicada para el manejo de la esquizofrenia y de otros trastornos psicticos, as como para el mantenimiento de la mejora clnica y la prevencin de recidivas durante el tratamiento de continuidad. La eficacia de ziprasidona para el tratamiento de los sntomas positivos y negativos de la esquizofrenia se demostr en estudios controlados con medicamento activo y con placebo 4 y 6 semanas en pacientes hospitalizados que experimentaron exacerbacin de la enfermedad. En pacientes a los que les administraron 60 y 80 mg de ziprasidona dos veces al da, se demostraron mejoras clnicamente significativas (p < 0.05) en el contro de la sintomatologa depresiva de pacientes con esquizofrenia. La presentacin I.M. est aprobada en el control agudo de los estados de agitacin en pacientes psicticos. Se observ reduccin del estado de agitacin relacionado con la dosis, con inicio de mejora significativa en fases tan tempranas como 15 minutos despus de la aplicacin intramuscular. dosis: Uso en adultos: La dosis recomendada es de 40 mg dos veces al da, para tomarse con los alimentos. La dosis diaria puede subsecuentemente ajustarse en base al estado clnico individual, hasta un mximo de 80 mg dos veces al da. Si est indicado, la dosis mxima recomendada puede obtenerse tan tempranamente como al 3er. da de tratamiento. Uso en nios: No se han establecido la seguridad ni la eficacia en menores de 18 aos. Uso en ancianos: No es necesario efectuar ajustes de la dosis en pacientes ancianos (mayores de 65 aos). Uso en pacientes con insuficiencia renal: No es necesario efectuar ajustes de la dosis en pacientes con disminucin de la funcin renal. Uso en pacientes con insuficiencia heptica: En pacientes con insuficiencia heptica leve a moderada, debe considerarse la administracin de dosis menores. No se tiene experiencia en pacientes con insuficiencia heptica severa, por lo que la ziprasidona debe usarse con precaucin en este grupo de pacientes (vase Farmacocintica y farmacodinamias, Propiedades farmacocinticas). Uso en pacientes fumadores: No es necesario efectuar ajustes de la dosis en pacientes fumadores. En cuanto a la presentacin I.M., la dosis

recomendada es de 10-20 mg por razn necesaria hasta una dosis mxima de 40 mg por da. Las dosis de 10 mg pueden administrarse cada 2 horas; las dosis de 20 mg pueden administrarse cada 4 horas hasta un mximo de 40 mg/da. La administracion intramuscular de ziprasidona por ms de 3 das consecutivos, no se ha estudiado, as como tampoco la transicin de ziprasidona I.M. a la va oral. precauciones: Intervalo QT: En virtud de la posible prolongacin del intervalo QT relacionado con la ziprasidona al igual que con otros antipsicticos, se sugiere evaluar antes de su administracin otras alternativas de tratamiento. Ziprasidona ocasiona una prolongacin leve a moderada del intervalo QT. En estudios clnicos antes de su comercializacin, en las bases de datos para la formulacin oral la frecuencia de prolongacin del intervalo QTc mayor a 500 mseg fue de 2 en 3,095 (0.06%) pacientes tratados con ziprasidona y de 1 en 440 (0.23%) pacientes que recibieron placebo. Algunos frmacos, incluyendo a los antiarrtmicos de clases I y III, que prolongan el intervalo QT ms de 500 mseg, se han asociado con Torsades de pointes, una arritmia que pone en peligro la vida. La bradicardia, desequilibrio hidroelectroltico, o la administracin concomitante de otros medicamentos que prolongan el intervalo QT puede incrementar el riesgo de presentacin de esta arritmia. Por lo tanto, se debe emplear ziprasidona con precaucin en pacientes con estos factores de riesgo. Si se observan o se tienen informes de sntomas cardiacos sugestivos de arritmias, procede llevar a cabo una evaluacin diagnstica cardiaca. Si el intervalo QTc es mayor de 500 mseg, se recomienda interrumpir el tratamiento. Sndrome neurolptico maligno (SNM): En estudios clnicos antes de su comercializacin, no se reportaron casos de SNM en pacientes a los que se les administr ziprasidona. El SNM, complejo potencialmente fatal, se ha reportado en asociacin con el uso de medicamentos antipsicticos. Las manifestaciones clnicas de SNM comprenden hiperpirexia, rigidez muscular, alteracin del estado mental y evidencia de inestabilidad autonmica (pulso o presin arterial irregulares, taquicardia, diaforesis y arritmia cardiaca). Algunos sntomas adicionales pueden incluir elevacin de la creatinina fosfocinasa, mioglobulinuria (rabdomilisis) e insuficiencia renal aguda. Si el paciente desarrolla signos y sntomas indicativos de SNM o tiene fiebre elevada inexplicable, sin manifestaciones clnicas adicionales de SNM, debe interrumpirse la administracin de todos los medicamentos antipsicticos, incluyendo la ziprasidona. Discinesia tarda: Como ocurre con otros medicamentos antisicticos, existe el potencial de que ziprasidona, despus de un tratamiento prolongado, ocasione discinesia tarda y otros sndromes extrapiramidales tardos. Si aparecen signos y sntomas de discinesia tarda, debe considerarse una disminucin de la dosis del medicamento o su retiro. Convulsiones: Al igual que con otros antipsicticos, se recomienda precaucin al tratar a pacientes con antecedentes de convulsiones. Frmacos que actan sobre SNC/alcohol: Debido a los efectos primarios de la ziprasidona sobre el SNC, se debe tener precaucin con su uso en combinacin con otros frmacos que actan sobre el SNC, incluyendo alcohol y medicamentos que actan sobre los sistemas dopaminrgico y serotoninrgico. Efectos sobre la capacidad para manejar vehculos de motor o utilizar maquinaria: Al igual que otros medicamentos psicoactivos, ziprasidona puede ocasionar somnolencia. Se debe advertir al paciente para que ponga especial cuidado al operar maquinaria peligrosa, inclusive automviles, hasta que stos tengan la certeza razonable de que la ziprasidona no los afecta adversamente. Embarazo: No se han conducido estudios en mujeres embarazadas. Por lo tanto, a las mujeres en edad frtil que se les prescriba ziprasidona, se les debe aconsejar el uso de algn mtodo adecuado para el control de la fertilidad. Debido a que la experiencia en humanos es limitada, no se recomienda la administracin de ziprasidona durante el embarazo, a menos que el beneficio esperado para la madre sea mayor que el riesgo potencial para el feto. Lactancia: No se sabe si ziprasidona se excreta en la leche materna. Se debe aconsejar a las pacientes que eviten la lactancia, si se encuentran bajo tratamiento con ziprasidona. eventos adversos e interacciones medicamentosas: Generalmente, ziprasidona es bien tolerada. En estudios a corto plazo controlados con placebo, la frecuencia de eventos adversos asociados con el uso de ziprasidona (ocurrieron con una frecuencia > 3% y fueron mayores que con placebo) se menciona a continuacin: Astenia. Sndrome extrapiramidal (parkinsonismo). Nuseas. Somnolencia. Trastornos respiratorios (inclusive sndrome tipo gripal). La frecuencia de convulsiones fue rara, ocurri en menos del 1% de los pacientes tratados con ziprasidona. En estudios clnicos doble ciego, controlados con medicamento activo, la escala de trastornos del movimiento, medicin compuesta de sntomas extrapiramidales fue estadsticamente significativa (p < 0.05) y favorable para ziprasidona en comparacin con haloperidol y risperidona. Se observaron cambios comparables en las escalas de Simpson Agnus y en la de acatisia de Barnes en pacientes que recibieron ziprasidona y en los que tomaron placebo. Adems, la frecuencia reportada de acatisia y el uso de medicamentos anticolinrgicos fue mayor en los pacientes a los que se les

administr haloperidol y risperidona comparativamente con aquellos con ziprasidona. La frecuencia de ganancia de peso corporal en corto plazo, a las 4 y 6 semanas, se incluy como evento adverso, con dosis fija de ziprasidona en estudios controlados con placebo; fue menor e idntica en pacientes a los que se les administr ziprasidona o placebo (en ambos casos 0.4%). Hubo un leve incremento en el promedio del peso corporal en pacientes que fueron tratados con ziprasidona (0.5 kg), pero no en los pacientes con placebo. En un estudio con duracin de 1 ao, controlado con placebo, se observ disminucin promedio de 1 a 3 kg de peso en los pacientes a los que se les administr placebo. Hubo elevaciones transitorias de prolactina con la administracin crnica de ziprasidona. En un estudio con duracin de 52 semanas, controlado con placebo, la frecuencia de abandono del tratamiento debido a eventos adversos fue similar en pacientes tratados con ziprasidona y en pacientes con placebo. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GNERO: Efectos de ziprasidona sobre otros medicamentos: usando microsomas de hgado de humanos se demostr que ziprasidona no tuvo efectos inhibitorios sobre CYP1A2, CYP2C9 o CYP2C19. La concentracin de ziprasidona necesaria para inhibir CYP2D6 Y CYP3A4 in vitro, es al menos 1,000 veces mayor que las concentraciones libres que pueden esperarse in vivo. No es probable que ziprasidona ocasione interacciones clnicas de importancia que puedan ser mediadas por estas enzimas. Dextrometorfano: En consistencia con los resultados in vitro, un estudio en voluntarios sanos demostr que ziprasidona no altera el metabolismo de dextrometorfano mediado por CYP2D6 para la formacin de su principal metabolito, dextrorfano. Contraceptivos orales: La administracin de ziprasidona no resulta en cambios significativos en la farmacocintica de los estrgenos (etinilestradiol, sustrato de CYP3A4) o compuestos que contienen progesterona. Litio: La administracin simultnea de ziprasidona no tiene efectos sobre la farmacocintica de litio. Unin a las protenas: Ziprasidona se une extensamente a las protenas plasmticas. La unin in vitro de ziprasidona con las protenas del plasma, no se afect por warfarina o propranolol, 2 medicamentos con fuerte unin a las protenas, as como tampoco ziprasidona alter la unin de estos medicamentos en el plasma de humanos. De esta forma, el potencial de interacciones medicamentosas con ziprasidona, debido a competencia, es poco probable. Efectos de otros medicamentos sobre la ziprasidona: Ziprasidona es metabolizada por la aldehdo oxidasa y en un grado menor por CYP3A4. No se sabe de la existencia de inhibidores o inductores clnicamente importantes de la aldehdo oxidasa. Ketoconazol (400 mg/da), potente inhibidor de CYP3A4, produjo un incremento de aproximadamente 35% en la exposicin a ziprasidona (ABC y Cmx). Carbamazepina en dosis de 200 mg dos veces al da, inductor de CYP3A4, produjo disminucin de 36% en la exposicin a ziprasidona. Estos cambios, producidos por ketoconazol o carbamazepina, es poco probable que tengan importancia clnica. Cimetidina, inhibidor inespecfico de CYP, no afect significativamente la farmacocintica de ziprasidona. Anticidos: Dosis repetidas de anticidos conteniendo aluminio -y magnesiono afectaron la farmacocintica de la ziprasidona. Benzotropina, propranolol, lorazepam: La evaluacin farmacocintica de las concentraciones sricas de ziprasidona de pacientes en estudios clnicos, no revel evidencias de interacciones clnicamente significativas con benzotropina, propranolol o lorazepam.

ARIPIPRAZOL [Abilify]
farmacocintica: La actividad de aripiprazol se debe principalmente al compuesto madre, aripiprazol. La vida media de eliminacin de aripiprazol es alrededor de 75 horas. Las concentraciones en estado de equilibrio se alcanzan 14 das despus de administrar la primera dosis. La acumulacin de aripiprazol es predecible con dosis mltiples. En estado de equilibrio la farmacocintica de aripiprazol es proporcional a la dosis. No hay variacin diurna de la disposicin de aripiprazol y de su metabolito activo, el OPC-14857. Este metabolito predominante en el plasma humano, el OPC-14857, tiene una afinidad similar por los receptores D2 que el compuesto madre.Aripiprazol se absorbe bien despus de la administracin oral, y las concentraciones mximas en plasma ocurren de 3 a 5 horas despus de dar la dosis. La biodisponibilidad oral absoluta de la formulacin de la tableta oral es de 87%. La biodisponibilidad de aripiprazol no se afecta con la administracin de alimentos. Aripiprazol se distribuye ampliamente, el volumen de distribucin promedio es de 4.9 l/kg. En concentraciones teraputicas, aripiprazol se une a las protenas del suero en ms del 99%, principalmente a la albmina. Aripiprazol no alter la farmacocintica ni la farmacodinamia de la warfarina unida firmemente a la protena, lo que indica que no ocurri desplazamiento de la warfarina, desde las protenas. Aripiprazol sufre un mnimo metabolismo presistmico. Aripiprazol se metaboliza extensamente en el hgado mediante mltiples vas de biotransformacin y experimenta mnimo metabolismo presistmico. Aripiprazol se metaboliza principalmente mediante tres vas de biotransformacin:

deshidrogenacin, hidroxilacin y N-desalquilacin. De acuerdo con estudios in vitro, las enzimas CYP3A4 y CYP2D6 son las responsables de la deshidrogenacin y la hidroxilacin de aripiprazol y la N-desalquilacin es catalizada por la enzima CYP3A4. Aripiprazol es la mitad predominante del frmaco en la circulacin sistmica. En estado de equilibrio, el metabolito activo OPC-14857 representa alrededor de 39% del rea bajo la curva de aripiprazol en el plasma. Despus de una sola dosis oral de aripiprazol marcado con [C14], aproximadamente, 27% y 60% de la radiactividad administrada se recupero en la orina y en las heces, respectivamente. Menos del 1% del aripiprazol, fue excretado sin cambios en la orina y aproximadamente 18% de la dosis oral fue recuperada sin cambio en las heces. La depuracin total de aripiprazol del cuerpo es de 0.7 ml/min/kg, la cual se lleva a cabo principalmente en el hgado. Poblaciones especiales: Por lo general, no se requiere ajustar la dosificacin a causa de la edad del paciente, el gnero, la raza, el antecedente de tabaquismo o del estado de la funcin heptica o renal. Ancianos: No hubo diferencias en la farmacocintica de aripiprazol entre los sujetos ancianos sanos y los sujetos adultos ms jvenes, no hubo ningn efecto detectable de la edad en un anlisis farmacocintico de la poblacin de pacientes esquizofrnicos. Gnero: No hubo diferencias en la farmacocintica de aripiprazol entre los sujetos masculinos y femeninos sanos, y no hubo un efecto detectable del gnero en un anlisis farmacocintico de la poblacin de pacientes esquizofrnicos. Raza: La evaluacin farmacocintica de la poblacin no ha revelado diferencias significativas relacionadas con la raza en la farmacocintica de aripiprazol. Tabaquismo: La evaluacin farmacocintica de la poblacin no ha revelado evidencia de un efecto clnicamente significativo del tabaquismo sobre la farmacocintica de aripiprazol. Dao renal: Las caractersticas de la farmacocintica del aripiprazol y del OPC-14857 son similares en los pacientes con enfermedad renal grave, comparados con los sujetos jvenes sanos. Dao heptico: Un estudio de sujetos con diversos grados de cirrosis heptica (clase A, B y C de Child-Pugh) no revel un efecto significativo del deterioro heptico sobre la farmacocintica de aripiprazol y de OPC-14857. farmacodinamia: Aripiprazol mostr una gran afinidad por los receptores D2 y D3 de la dopamina, 5-HT1A y 5-HT2A de la serotonina y una afinidad moderada por los receptores D4 de la dopamina, 5-HT2C y 5-HT7 de la serotonina, a1adrenrgicos y H1 de la histamina. Aripiprazol tambin mostr una afinidad de unin moderada para los sitios de recaptacin de serotonina y una afinidad muy baja por los receptores muscarnicos. Aripiprazol mostr propiedades antagonistas en modelos animales de hiperactividad dopaminrgica y propiedades agonistas en modelos animales de hipoactividad dopaminrgica. La interaccin con otros receptores diferentes a la dopamina y la serotonina puede explicar algunos de los otros efectos clnicos de aripiprazol. indicaciones: est indicado para el tratamiento de los episodios agudos de esquizofrenia y para el mantenimiento de la mejora clnica con una terapia continua y de los trastornos esquizoafectivos. Tambin existen estudios de eficacia en mana aguda como monoterapia o en asociacin a otros eutimizantes. dosis: La dosis inicial y de mantenimiento recomendada con aripiprazol es de 15 mg/da, administrada una vez al da sin tomar en consideracin las comidas. En los estudios clnicos se ha establecido, que dosis de 15-30 mg al da, son efectivas. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con dao renal, dao heptico (clase A, B y C de ChildPugh). No se ha establecido la eficacia y seguridad en pacientes menores de 18 aos. No se requiere ajuste de dosis en sujetos > 65 aos, aunque la experiencia en esta poblacin es limitada. Se debe tomar en consideracin la posibilidad de reducir la dosis diaria en pacientes que toman mltiples medicamentos concomitantes que inhiben las enzimas CYP3A4 y CYP2D6. efectos adversos: Los eventos que ocurrieron en 1% o ms de los pacientes tratados con aripiprazol (dosis > 2 mg/da) y cuya incidencia en los pacientes tratados con aripiprazol fue mayor que en aqullos tratados con placebo fueron: Cefalea, Astenia, Dolor en extremidades, Dolor, Infeccin, Fiebre, Edema perifrico, Hipotensin ortosttica, Taquicardia, Dispepsia, Nusea, Vmito, Constipacin, Boca seca, Mialgia, Insomnio, Ansiedad, Aturdimiento, Somnolencia, Acatisia, temblor, Nerviosismo, Aumento de la salivacin, Rinitis, Faringitis, Infeccin de vas respiratorias altas, Tos, Sinusitis, Exantema, Visin borrosa, Dismenorrea. Efectos indeseables que se conoce, se asocian a la terapia con antipsicticos, tambin se han reportado en asociacin con aripiprazol, incluyendo raros reportes de sndrome neurolptico maligno, y la presencia inusual de discinesia tarda o convulsiones. En los estudios controlados con placebo, la incidencia de eventos adversos relacionados a sntomas extrapiramidales (por ejemplo, eventos de distona, parkinsonismo, acatisia y discinesia) en el grupo de aripiprazol fue comparable a la

del grupo con placebo y sustancialmente menor a la incidencia en el grupo con haloperidol, en un estudio controlado con haloperidol que tuvo una duracin de 52 semanas. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GNERO: Teniendo en cuenta los efectos primordiales de aripiprazol sobre el SNC, debe tenerse precaucin cuando se tome Abiligize* en combinacin con otros frmacos que actan a nivel central. Se debe evitar el consumo de alcohol concomitantemente. Debido a su antagonismo con los receptores a1-adrenrgicos, aripiprazol tiene el potencial de aumentar el efecto de ciertos frmacos antihipertensivos. No se report efecto alguno sobre la farmacocintica de aripiprazol cuando se administr junto con una comida rica en grasas. Aripiprazol se metaboliza por mltiples vas que involucran las enzimas CYP2D6 y CYP3A4. En los estudios clnicos con voluntarios sanos, inhibidores potentes de la CYP2D6 (quinidina) y de la CYP3A4 (ketoconazol), disminuyeron la depuracin oral de aripiprazol en 52 y 38%, respectivamente. Se puede esperar que otros potentes inhibidores de las CYP2D6 y el CYP3A4, tengan el mismo efecto. Aunque no se han conducido estudios clnicos con mltiples drogas que inhiban la CYP2D6 y la CYP3A4, se debe tomar en consideracin la posibilidad de reducir la dosis diaria, en pacientes especficos, que estn tomando mltiples medicamentos concomitantes que inhiban las enzimas CYP2D6 y CYP3A4. Aripiprazol no se metaboliza por las enzimas CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 y 2E1 in vitro, sugiriendo que son improbables las interacciones con otros medicamentos u otros factores (como el tabaquismo) que inhiben o inducen estas enzimas. La coadministracin de litio o valproato con aripiprazol a 30 mg una vez al da, no tiene efectos clnicamente significativos sobre la farmacocintica de aripiprazol. En los estudios clnicos, aripiprazol a dosis de 10-30 mg/da, no tuvo efectos significativos sobre el metabolismo de sustratos del CYP2D6 (dextrometorfano), CYP2C9 (warfarina), CYP2C19 (omeprazol, warfarina) y del CYP3A4 (dextrometorfano). Adems, aripiprazol y su principal metabolito en humanos, el OPC-14857, no mostr potencial para alterar in vitro el metabolismo mediado por CYP1A2. Es improbable que aripiprazol cause interacciones medicamentosas importantes mediadas por estas enzimas. contraindicaciones y precauciones: est contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad al aripiprazol o a cualquiera de sus excipientes. Precauciones generales: Durante el tratamiento antipsictico, la mejora en las condiciones clnicas del paciente puede tomar algunos das o semanas. Los pacientes deben monitorizarse estrechamente durante este periodo. Suicidio: La posibilidad de un intento de suicidio es inherente a las enfermedades psiquitricas, por lo que la vigilancia cercana de los pacientes de alto riesgo debe acompaar al tratamiento farmacolgico. La prescripcin de aripiprazol deber hacerse por la menor cantidad de tabletas que permita un buen manejo del paciente, con el propsito de disminuir el riesgo de una sobredosis. Discinesia tarda: El riesgo de discinesia tarda se incrementa con la exposicin a largo plazo en el tratamiento antipsictico, si aparecen signos y sntomas de discinesia tarda, se debe considerar la reduccin de la dosis o la suspensin del tratamiento. Estos sntomas pueden sufrir un deterioro temporal o incluso un empeoramiento, despus de la suspensin del tratamiento. Sndrome neurolptico maligno: Se ha reportado un complejo de sntomas potencialmente fatales al cual se le ha denominado sndrome neurolptico maligno (SNM), que se asocia con la administracin de los frmacos antipsicticos, entre los cuales se incluye el aripiprazol. Las manifestaciones clnicas del SNM son: hiperpirexia, rigidez muscular, alteracin del estado mental y evidencia de inestabilidad autnoma (pulso o presin arterial irregulares, taquicardia, diaforesis y arritmia cardiaca). Otros signos que tambin se pueden presentar son la elevacin de la creatinina-fosfocinasa, mioglobinuria (rabdomilisis) e insuficiencia renal aguda. Si un paciente desarrolla signos o sntomas indicativos de SNM, o se presenta con fiebre inexplicable sin manifestaciones clnicas adicionales de SNM, todos los medicamentos antipsicticos, deben ser suspendidos. Convulsiones: Al igual que con otros frmacos antipsicticos, aripiprazol se debe administrar con cautela en los pacientes con antecedentes de crisis convulsivas o en condiciones asociados a stas. Hipotensin ortosttica: Debido a su potencial antagonismo a los receptores a1adrenrgicos, el aripiprazol puede asociarse con hipotensin ortosttica. La incidencia de reacciones adversas asociadas con hipotensin ortosttica en los estudios clnicos de corto plazo controlados con placebo incluy: hipotensin ortosttica (placebo, 0.7%; aripiprazol, 1.8%); mareo o aturdimiento ortosttico (placebo, 0.7%; aripiprazol, 0.7%); y sncope (placebo, 0.7%; aripiprazol, 0.6%). La hipotensin ortosttica ocurri en 1.3% (55/4199) de los pacientes tratados con aripiprazol durante los estudios clnicos previos a la comercializacin. Aripiprazol debe administrarse con cautela en los pacientes con enfermedad cardiovascular conocida (antecedentes de infarto del miocardio o de cardiopata isqumica, insuficiencia cardiaca o trastornos de la conduccin), enfermedad vascular cerebral o en condiciones que puedan predisponer a los pacientes a la hipotensin (deshidratacin, hipovolemia y el tratamiento con medicamentos antihipertensivos). Regulacin de la

temperatura corporal: Se ha atribuido a los agentes antipsicticos la disrupcin de la capacidad del cuerpo para reducir la temperatura central. Se aconseja tener cuidado cuando se prescribe aripiprazol a los pacientes que experimentan algunas condiciones que pueden contribuir a una elevacin de la temperatura corporal central, por ejemplo, el ejercicio extenuante, la exposicin al calor extremo, la ingestin de medicacin concomitante con actividad anticolinrgica o alguna condicin que pueda conducir a la deshidratacin. Disfagia: Los trastornos de la motilidad del esfago y la aspiracin han sido asociados al consumo de los frmacos antipsicticos. El aripiprazol y otros frmacos antipsicticos deben administrarse con precaucin en los pacientes que tienen riesgo de neumona por aspiracin. Efecto sobre la capacidad de manejar o al operar maquinaria: Al igual que con otros antipsicticos, se debe tener precaucin cuando se maneje maquinaria riesgosa, incluyendo a los vehculos de motor, hasta que exista una certeza razonable de que aripiprazol no tiene ningn efecto sobre sta. Embarazo: No existen estudios bien controlados de aripiprazol en mujeres embarazadas. Se debe asesorar a los pacientes para que notifiquen a su mdico si se embarazan o si intentan embarazarse durante el tratamiento con aripiprazol. Debido a que la experiencia en humanos es limitada, se debe usar en el embarazo, slo si el beneficio esperado justifica el potencial riesgo para el feto. Trabajo de parto y parto: No se conoce el efecto de aripiprazol sobre el trabajo de parto y el parto. Lactancia: Aunque aripiprazol se excret en la leche de las ratas durante la lactacin, no se conoce si aripiprazol o sus metabolitos se excretan en la leche humana. Se recomienda que las mujeres que reciben aripiprazol no amamanten.

Trastorno Depresivo Mayor y otros trastornos depresivos


Etiopatogenia y teraputica
El nimo se entiende como el estado emocional o experiencia afectiva predominante. El afecto como el sentimiento asociado a la idea o la expresin de las emociones del paciente. Igualmente importante es saber diferenciar conceptos como emociones (experiencias afectivas de corta duracin), nimo (experiencia ms duradera: das a meses) y temperamento (experiencia afectiva determinada genticamente pudiendo durar aos o dcadas). La vida afectiva podra ser definida entonces, como un conjunto de estados que el individuo vive de forma propia (subjetiva), que marcan su personalidad y su conducta (trascienden) y se expresan generalmente en forma polarizada (alegra vs. tristeza; placer vs. dolor). Las emociones bsicas son universales como lo demuestran diferentes estudios en los que se observa que las expresiones faciales para ciertas emociones son reconocidas en todas las culturas, sugiriendo que no son un resultado del aprendizaje. Los bebs humanos exhiben expresiones de rabia, miedo, alegra, tristeza, sorpresa o disgusto desde su primer ao de vida. Esto sugiere que diferentes redes neurolgicas deben dar cuenta de diferentes emociones primarias en humanos (Lane et al., 1997). Varios modelos han sido propuestos para definir los correlatos neuroanatmicos de las emociones. Se ha sugerido que las emociones bsicas se encuentran localizadas en el hemisferio derecho, o que las emociones de valencia positiva son mediadas por el hemisferio izquierdo, mientras las de valencia negativa en el derecho (Sackeim et al., 1982). Sin embargo, diferentes estudios no soportan la idea de una separacin hemisfrica de las emociones, ni de sus valencias. En un estudio se indujo tristeza a un grupo de voluntarios sanos pidindoles que recordaran momentos tristes y, a travs de evaluacin imagenolgica funcional, se detect que la actividad cerebral en la corteza orbitofrontal bilateral se incrementaba (Pardo et al., 1993). Otros autores estudiaron la alegra y la tristeza en 11 mujeres sanas combinando los recuerdos personales con la exhibicin de imgenes representativas de tristeza o alegra. La tristeza fue asociada con un incremento bilateral de la actividad en el cngulo anterior, en la corteza prefrontal medial y en la corteza temporal medial, as como en el tallo cerebral, el tlamo y el caudado/putamen. La alegra en cambio fue asociada con una disminucin de la actividad en corteza prefrontal derecha y regiones temporo-parietales (George et al., 1995). Finalmente, un estudio con 20 mujeres sanas, con un procedimiento similar al anterior, mostr que la tristeza se asocia con actividad incrementada en corteza prefrontal medial, tlamo, tallo cerebral, caudado y putamen. Adicionalmente, se encontr un incremento en la actividad cerebral regional en la corteza insular anterior durante la exposicin a recuerdos tristes o a imgenes que

evocan tristeza. La corteza orbitofrontal, concluyen otros autores, participa en la integracin de la informacin acerca de los mecanismos de recompensa y castigo asociados con diferentes tipos de emociones (Lane et al., 1997).

El trastorno depresivo mayor se caracteriza por uno o varios episodios depresivos severos que llevan a cambios marcados del funcionamiento previo, a veces con delirios y alucinaciones relacionados o no con el estado afectivo. Hipcrates (460-357 a.C.), quien plante que las enfermedades mentales "no eran debidas a fuerzas sobrenaturales o mgicas", describi la melancola como una de las enfermedades mentales ms importantes e indic que se produca por un desequilibrio de los fluidos humanos (bilis negra) y se caracterizaba por un estado de "aversin a los alimentos, desnimo, insomnio, irritabilidad e inquietud", de tal manera que "un temor o depresin que se prolongan significa una melancola". El concepto de salud y enfermedad para los griegos se basaba en la armona de los 4 humores: sanguneo (que en exceso llevaba a la mana), melanclico, colrico (bilis amarilla, hoy concebido como trastorno de personalidad borderline) y flemtico (similar al trastorno de personalidad evitativa). Para los romanos, el consumo excesivo de vino, las perturbaciones del alma debido a las pasiones como el amor y los disturbios en los ciclos de sueo, contribuan a la presencia de melancola; adems el otoo se consideraba estacin propicia para la enfermedad. En 1621, el psiquiatra ingls Robert Burton (15771640) public el libro "The Anatomy of Melancholia" y consideraba al trastorno como una enfermedad universal, a veces sin causa aparente o debida a la dieta, al alcohol, a los ritmos biolgicos y a perturbaciones de las pasiones como el amor intenso. Consideraba a los temperamentos melanclico y sanguneos como sustratos de la melancola. Jean-Philippe Esquirol (1772-1840) fue el primer psiquiatra moderno en sugerir que la alteracin primaria del afecto puede encontrarse en muchas formas de depresin o psicosis paranoides relacionadas. Lleg a considerar a la melancola como una forma de locura parcial. Kraepelin fue el primero en agrupar todas las formas de melancola y mana en el trmino de enfermedad manaco-depresiva. Para l todas las formas tenan una base hereditaria comn, se alternaban una a otra, permitan intervalos libres de sntomas, recurran y podan presentarse juntas en un mismo episodio. Fue Adolf Mayer el primero en considerar que tanto factores biolgicos como medioambientales contribuan a la aparicin de los trastornos depresivos. l utiliza el trmino depresin, pues melancola haca referencia a causas puramente biolgicas (Akiskal, 1995). As, el trmino "depresin" denota un grupo de condiciones que van desde una respuesta disfrica a eventos medioambientales adversos hasta un sndrome mdico caracterizado por un nimo depresivo constante acompaado de sntomas fisiolgicos de aparicin espontnea en algunas ocasiones. La "respuesta disfrica" fue definida en dcadas pasadas como "depresin reactiva" o "depresin neurtica", mientras el cuadro definido de sintomatologa depresiva de aparicin espontnea fue llamado "depresin endgena" (lo que hoy conocemos como trastorno depresivo mayor tipo melanclico). En el primer caso se postulaba un mayor efecto de la psicoterapia y en el otro, de la farmacoterapia (Bielski & Friedel, 1976). Hoy en da esta subdivisin ha sido revaluada y se asume que los trastornos depresivos son diferentes psicopatolgica y biolgicamente a los trastornos de ajuste.

1. Gentica:
Se han hecho muchos estudios para determinar la participacin gentica en la etiologa de este trastorno y su espectro de manifestaciones. Winokur et al. llevaron a cabo un estudio familiar de 100 pacientes unipolares hospitalizados y encontraron que el riesgo para trastornos afectivos fue mayor en los parientes de primer grado de pacientes con inicio temprano (< 40 aos de edad) y que las mujeres con un inicio temprano del trastorno tienen una mayor probabilidad de tener parientes con alcoholismo y sociopata. Los autores concluyen que estos hallazgos son compatibles con la transmisin de un gen dominante, pero el hecho de encontrar antecedentes familiares positivos tanto en pacientes con inicio temprano como en aquellos con inicio tardo, sugieren o un grado de penetrancia variable del gen o ms bien, un patrn de herencia de tipo polignico (Winokur et al., 1971). Durante dcadas el mayor riesgo de depresin mayor en mujeres llev a suponer la participacin de un gen dominante en el cromosoma X, pero estudios con marcadores del DNA no lo pudieron confirmar y la transmisin de padre a hijo(a), frecuente tanto en trastorno unipolar como bipolar, es un argumento en contra para dicha hiptesis (Hebebrand, 1992). Estudios con mellizos revelan rangos de concordancia entre el 40%-43% para monocigticos y entre el 11%-18% para dicigticos (Allen, 1976; Bertelsen et al., 1977). Otros reportan rangos

del 33% vs 14% cuando se presentan menos de 3 episodios y del 59% vs. 14% con 3 o ms episodios (Bertelsen et al., 1977). Tasas ms elevadas han sido reportadas por Wender y colaboradores, con 76% para monocigticos y 19% para dicigticos; sin embargo las tasas de los monocigticos caen a un 67% cuando estos han sido adoptados por diferentes familias (Bertelsen, 1985; Wender et al., 1986). Los nios con un pariente de primer grado que tenga enfermedad afectiva tienen 2 veces ms posibilidad de desarrollar un trastorno afectivo que la poblacin general, y aquellos que tienen dos parientes con el trastorno aumentan su riesgo en 4 veces. En un sentido inverso, los trastornos psiquitricos son ms prevalentes entre los parientes de nios deprimidos: los trastornos afectivos mayores son 6 y media veces ms frecuentes en parientes de primer grado y 3 y media veces en parientes de segundo grado. Adems, el diagnstico de trastorno afectivo fue 3 veces ms grande en las madres que en los padres de los 100 casos de depresin en nios estudiados. En trminos de porcentaje, los parientes de primer grado de los pacientes con trastorno depresivo mayor presentan un riesgo del 2.7% para trastorno bipolar y 15.6% para trastorno unipolar (9% en hombres y 14% en mujeres) vs. 3.7% para trastorno unipolar en controles (Nurnberg & Gershon, 1992). Debe tenerse en cuenta que el inicio temprano del trastorno indica una forma severa de mayor penetrancia gentica (Weissman et al., 1984; 1992). La depresin mayor es 2 veces ms comn en hijos de padres que presentan su primer episodio depresivo antes de los 20 aos (Weissman et al., 1988a). Pero, en aquellos padres cuyo primer episodio es posterior a los 40 aos, el riesgo para los hijos no es superior al de la poblacin general (Price et al., 1987). Por otro lado un estudio con mujeres mellizas con depresin leve mostr tasas de concordancia del 49% para monocigticas y del 42% para dicigticas, lo que habla de una menor influencia gentica y una mayor participacin de factores medioambientales (Kendler et al., 1992). Las depresiones ms severas muestran una mayor influencia gentica (McGuffin et al., 1996).

2. Hallazgos neuroanatmicos y neuroimagenolgicos:


Los intentos por determinar las estructuras anatmicas implicadas en la produccin de los sntomas de los trastornos afectivos se basan en estudios de pacientes con trastornos afectivos secundarios y en estudios imagenolgicos de pacientes con trastornos afectivos primarios. En pacientes con lesiones por trauma craneoenceflico (TEC), el compromiso del lbulo frontal derecho ha sido asociado ms frecuentemente con depresin (Lishman, 1968). Estos datos contrastan con el compromiso del lbulo frontal izquierdo observado en pacientes con enfermedad cerebrovascular (ECV) (Starkstein & Robinson, 1989). An no se han postulado explicaciones convincentes para tal diferencia, pero otro tipo de aproximaciones conducen a sealar la depresin secundaria a TEC como un caso particular. Estudios con RM han mostrado que las reas del tallo cerebral, del vermis superior y posterior del cerebelo, la mdula, el caudado, el putamen y el lbulo temporal, son significativamente ms pequeas en los pacientes deprimidos, mientras se aprecia un aumento en los ventrculos cerebrales con hiperintensidades en la subcortical, regin periventricular, caudado y ganglios basales (Coffey et al., 1990; Rabins et al., 1991; Doraiswamy et al., 1992; Shah et al., 1992; Krishnan et al., 1992; Cummings, 1993). Adicionalmente, la corteza prefrontal ventral se ha observado reducida en el volumen de la materia gris en el 48% de los pacientes unipolares (Drevets et al., 1997). En pacientes de edad con trastorno depresivo mayor (depresin geritrica) y en pacientes con depresin psictica se encuentran alteraciones en la TAC con aumento en el tamao de los ventrculos laterales (Jacoby & Levy, 1980) y del tercer ventrculo, atrofia de los surcos corticales y del cerebelo (Iacono et al., 1988; Drevets, 1994). Estudios con PET y SPECT y activacin cerebral farmacolgica (m-CPP, Fenfluramina) o neuropsicolgica, revelan una disminucin del metabolismo frontotemporal (polo temporal anterior bilateral), hipofrontalidad (corteza orbitofrontal izquierda, prefrontal anterolateral dorsal izquierda y corteza prefrontal subgenual), hipometabolismo de ganglios basales e hipoperfusin de lbulos parietales y occipitales (Buchsbaum et al., 1984; Baxter et al., 1989; Martinot et al., 1990; Baxter, 1991; Mann et al., 1996; Drevets et al., 1997). El compromiso de la corteza prefrontal fue recientemente evaluado con tcnicas de mayor resolucin como el PET con ubicacin estereotxica. En este estudio, el metabolismo en la corteza prefrontal subgenual izquierda de unipolares no medicados por ms de 4 semanas se observ disminuido en un 12.2% con respecto a los controles (p < 0.025). El volumen de materia gris de esta corteza tambin fue evaluado encontrndose una reduccin del 18% con respecto a los controles (p < 0.0002). Un perodo posterior de tratamiento por 3.2 +/- 3.5 meses no produjo cambios en la anormalidad anatmica. La corteza prefrontal subgenual tiene extensas conexiones con estructuras involucradas en el comportamiento emocional como la amgdala, el hipotlamo lateral, el ncleo accumbens y los ncleos aminrgicos del tallo cerebral (Drevets et al., 1997). Se ha encontrado tambin una reduccin en el tamao del giro parahipocmpico derecho en estudios post-mortem (Kleinman & Hyde, 1993).

3. Neurotransmisores y receptores:

Al parecer, el principal mecanismo implicado es la disminucin de aminas biognicas (noradrenalina, serotonina y dopamina) y los efectos que tal disminucin conlleva a nivel de las neuronas postsinpticas, quienes por carecer de un estmulo adecuado, no conducen a la activacin necesaria de enzimas y genes que garantizan un estado eutmico. Las neuronas serotoninrgicas parten del rafe medio y las noradrenrgicas del locus coeruleus a nivel del tallo cerebral, proyectndose a diferentes estructuras del cerebro anterior, amgdala, hipocampo, hipotlamo, cuerpos mamilares, ncleo accumbens y corteza cerebral; esto explicara los sntomas asociados a la depresin como prdida del apetito, insomnio, prdida del inters, disminucin de la concentracin y comportamiento o ideacin suicida, cuando se comprometen tales proyecciones neuronales (Kleinman & Hyde, 1993). A pesar de ello an no se ha podido demostrar, despus de ms de tres dcadas, que la deficiencia o exceso de tales aminas biognicas sea necesario o suficiente para la presentacin de los trastornos del estado de nimo (Akiskal, 1995). Se ha demostrado que el 5-HIAA (cido 5-hidroxi-indol-actico), metabolito de la serotonina, est significativamente disminuido en el LCR de pacientes deprimidos y que los receptores de 5-HT2 estn incrementados en las plaquetas y en la membrana postsinptica de neuronas del lbulo frontal de los pacientes deprimidos (en especial de aquellos con comportamiento suicida) (Coopen et al., 1972; Asberg et al., 1976; 1984; Traskman et al., 1981; Brown et al., 1982; Mann et al., 1986; Kleinman & Hyde, 1993; Pandey et al., 1994). Adicionalmente se han detectado anormalidades en los transportadores de serotonina a nivel plaquetario consistentes en un nmero reducido y un dficit en el transporte del neurotransmisor. El compromiso del transportador de serotonina a nivel plaquetario da cuenta de su su alteracin a nivel cerebral, ya que la similitud de los transportadores plaquetarios y neuronales ha sido demostrada en humanos (Nemeroff et al., 1994). Por lo tanto se sospecha que los pacientes deprimidos presentan una deficiencia funcional de la actividad serotoninrgica presinptica. Estudios evaluando especficamente el rol de la serotonina en la etiologa de la depresin muestran que sta indolamina induce un incremento en la concentracin plasmtica de prolactina tras la administracin de Fenfluramina, L-triptfano o Clomipramina en sujetos sanos, pero en pacientes deprimidos se observa un aplanamiento de tal respuesta, debido posiblemente a un funcionamiento inapropiado de receptores 5-HT1C o 5HT2 (este hallazgo se postula como un marcador biolgico promisorio) (Siever et al., 1984; Lpez-Ibor, 1992). Varios estudios han estimado una disminucin en la actividad serotoninrgica central cercana a un 30% en pacientes depresivos, sugiriendo un dficit en la captacin de aminocidos (Coccaro et al., 1989). Agreen et al. (1991) estudiaron 6 sujetos con depresin, tanto en sus fases activas como de recuperacin, con 5hidroxitriptofano radiomarcado. Encontraron una ms baja captacin del precursor de serotonina (de un 30%) a nivel cerebral en estos pacientes, tanto en su fase activa como de recuperacin, que en sujetos controles. Pero el compromiso del sistema serotoninrgico parece no ser slo en la produccin de la serotonina, sino tambin en su recuperacin. Lewis & McChesney (1985), utilizando Imipramina radiomarcada, observaron una disminucin en la unin del medicamento a los transportadores de serotonina a nivel plaquetario. Con respecto al papel de la noradrenalina, se ha encontrado que los niveles del metabolito 3 metoxi-4-hidroxifenilglicol (MHPG) en orina estn disminuidos nicamente durante los episodios (Post et al., 1973) y especialmente en los pacientes con marcado retardo psicomotor e insomnio tardo (Samson et al., 1994), pero sin ser un hallazgo constante en todos los pacientes, lo que lo hace un dbil marcador biolgico de estado (Maas et al., 1972; Gerner et al., 1984). Sin embargo, otros autores sostienen lo contrario al encontrar altas correlaciones entre los bajos niveles de MHPG en orina y la respuesta a Imipramina (Maas et al., 1972; Fawcett et al., 1972; Beckmann & Goodwin, 1975; Rosenbaum et al., 1980; Janicak et al., 1986), Nortriptilina (Hollister et al., 1980) y Maprotilina (Rosenbaum et al., 1980). Esto ha permitido incluso postular tres tipos de depresiones segn el nivel de MHPG en orina: subtipo I (bajos niveles pretratamiento por disminucin en la sntesis o liberacin de noradrenalina con mejores respuestas a la Imipramina, Desipramina, Nortriptilina o Maprotilina), subtipo II (niveles intermedios, con produccin y liberacin normal de noradrenalina pero alteraciones en otras vas neuronales) y subtipo III (altos niveles por liberacin elevada de noradrenalina debida a alteraciones en receptores postsinpticos y a un incremento de la actividad colinrgica y de la liberacin de CRH; con mejores respuestas a Amitriptilina o Alprazolam) (Schildkraut et al., 1978; Schatzberg et al., 1982; Mooney et al., 1988). Por otro lado, Janowsky y col. descubrieron que las neuronas colinrgicas son antagonistas de las catecolaminrgicas y por ello deben mantener un adecuado equilibrio para el control del estado de nimo. Los frmacos con propiedades colinrgicas pueden inducir depresiones o exacerbarlas y disminuir la intensidad de los episodios manacos, sugirindose que los pacientes deprimidos pueden tener una hipersensibilidad en los receptores colinrgicos y que por ello responderan satisfactoriamente a cualquier tipo de ADT (Janowsky et al., 1972). En cuanto a los receptores, varios estudios han demostrado una hipersensibilidad de los receptores a2 plaquetarios en pacientes

deprimidos(Garca-Sevilla, 1989). El tratamiento con antidepresivos ha sido asociado a una disminucin en la densidad y sensibilidad de estos receptores. Otros autores, sin embargo, han encontrado un efecto opuesto, una disminucin en la sensibilidad de los receptores a2 plaquetarios, hallazgo confirmado por el aplanamiento en la liberacin de la hormona del crecimiento (GH) y que se normaliza tras la administracin de Desipramina (Siever & Uhde, 1984; Kafka & Paul, 1986; Piletz, 1991). Desde finales de los sesentas se conoca que la deficiencia serotoninrgica produce sntomas depresivos (Lapin & Oxenkrug, 1969). Prange formul la hiptesis que el dficit de serotonina permite la expresin de los estados depresivo o manaco mediados por catecolaminas (Prange et al., 1974). Las neuronas serotoninrgicas al ser estimuladas por diferentes mecanismos parecen desinhibir a las noradrenrgicas, lo que conduce a una desensibilizacin de receptores adrenrgicos postsinpticos b y presinpticos a2. Desde esta perspectiva, un disbalance en el tono de los sistemas serotoninrgicos y catecolaminrgicos sera el responsable del cuadro clnico de la depresin, ms que una anormalidad de uno u otro (Grahame-Smith., 1989; Lpez-Ibor, 1992). Soportando lo anterior, se ha encontrado una disminucin en el nmero de receptores b-adrenrgicos a nivel de los linfocitos y del hipocampo en algunos pacientes deprimidos (Crow et al., 1984). Este dato sin embargo debe ser mirado con cautela, toda vez que se ha reportado su incremento en los tejidos cerebrales cuando el paciente ha cometido suicidio (Green et al., 1995). La participacin de otros sistemas de neurotransmisin en la depresin ha sido menos estudiada. D'haenen & Bossuyt informaron de un incremento en la densidad de receptores D2 en pacientes deprimidos, soportando la hiptesis que la hipofuncin dopaminrgica puede jugar un rol en los trastornos depresivos (D'haenen & Bossuyt, 1994). Esta hiptesis es igualmente soportada por algunos informes de disminucin del cido homovanlico (HVA), el metabolito de la dopamina, en el LCR de pacientes con depresin (Kasa et al., 1982). La disminucin de la actividad GABArgica y la disminucin del GABA en LCR, puede jugar un papel en la regulacin de la respuesta de los receptores a las catecolaminas, en la tasa de disparo de las neuronas noradrenrgicas y en la tasa de disparo y sntesis de dopamina y serotonina (Gold et al., 1980; Gerner & Hare, 1981; Gerner et al., 1984).

4. Alteraciones neuroendocrinas:
En el trastorno depresivo tambin se encuentran alteraciones en diversos ejes neuroendocrinos y de los pptidos hipotalmicos que controlan la hipfisis anterior, pues es sabido que el sistema lmbico y los neurotransmisores clsicos (serotonina, noradrenalina, dopamina y acetilcolina) regulan al hipotlamo (Martin, 1973). Los primeros artculos sobre psiconeuroendocrinologa ya mostraban la relacin entre los sistemas de neurotransmisin y la liberacin hormonal a nivel hipotalmico e hipofisiario. La secresin basal de ACTH y CRH (hormona liberadora de corticotropina) es incrementada por estmulos colinrgicos y serotoninrgicos y es disminuida por la accin dopaminrgica; la respuesta de la GH (hormona del crecimiento) es significativamente incrementada por agentes serotoninrgicos y noradrenrgicos; los niveles elevados de prolactina se han observado tras la administracin de 5-hidroxitriptofano y el bloqueo dopaminrgico, y la dopamina y la noradrenalina incrementan la secrecin de TRH (hormona liberadora de tirotropina), mientras la serotonina lo inhibe (Ettigi & Brown, 1977). Se ha informado elevacin de la TRH, aumento de la CRH y por ende de cortisol, disminucin de la FSH (hormona folculo estimulante), de la LH (hormona luteinizante), de la testosterona y de la melatonina, que reflejan un trastorno secundario del eje hipotlamo-hipfiso-adrenal (HHA) y del eje hipotlamo-hipfiso-tiroideo (HHT) (Boyce, 1985; Heinze et al, 1990; Kasper et al., 1990; Rubin et al., 1992). El cortisol es liberado de las glndulas suprarrenales en forma peridica con 7 a 9 picos al da, con mayores niveles sanguneos en tempranas horas de la maana (2 a.m. y 9 a.m.) como consecuencia de la liberacin de pulsos de CRH en hipotlamo (Ettigi & Brown, 1977). Cerca de un 40% a 50% de los pacientes con depresin endgena exhiben una resistencia a la supresin del eje HHA cuando se administra Dexametasona, aunque esta alteracin suele revertirse con la desaparicin de los sntomas depresivos (Brown et al., 1979) (ver ms adelante "test de supresin de la Dexametasona"). Aunque inicialmente se pens que las concentraciones elevadas de cortisol en sujetos deprimidos eran consecuencia de factores no especficos como el estrs (Gold et al., 1988), hoy se sabe que estos pacientes, especialmente aquellos con depresin melanclica y psictica, presentan un estado de hipercortisolemia secundaria al incremento de CRH por una posible alteracin en la retroalimentacin de cortisol a nivel hipotalmico por disminucin en el nmero de receptores para glucocorticoides (Carpenter & Bunney, 1971; Sachar et al., 1973; Banki et al., 1987; 1988). Estos efectos son mediados por la accin de los sistemas noradrenrgico y serotoninrgico sobre el eje HHA; particularmente sobre neuronas hipocmpicas e hipotalmicas que contienen hormona liberadora de corticotropina (CRH) (Delbende et al., 1992). La conexin entre el sistema noradrenrgico y la CRH no es slo en un sentido (con aumento de la liberacin de noradrenalina en el cortex e hipocampo tras el estmulo de la CRH liberada por el estrs), sino tambin en sentido inverso, con liberacin de CRH ante la infusin de noradrenalina y

serotonina en clulas hipotalmicas e hipocmpicas (Curtis, 1997). Aunque la relacin entre hipercortisolemia y depresin mayor puede explicar la alta incidencia de este trastorno en pacientes con enfermedad de Cushing, en un estudio de Kling, M.A., los niveles de CRH y de ACTH en LCR, fueron significativamente menores en pacientes con enfermedad de Cushing comparados a los de pacientes con depresin mayor (p < 0.01) o controles (p < 0.001). Estos datos sugieren que las diferencias en la secrecin de CRH y los defectos en los receptores perifricos para corticoesteroides pueden explicar las diferentes formas de presentacin de los sndromes disfricos vistos en depresin mayor y en la enfermedad de Cushing: la melancola se asocia frecuentemente a ansiedad, insomnio y anorexia, mientras que la enfermedad de Cushing, a hiperfagia, fatiga e inercia (Kling, 1991). Los receptores para la CRH no slo se encuentran a nivel hipofisiario, tambin se hallan en altas concentraciones a nivel del locus coeruleus incrementando el recambio de noradrenalina y dopamina. En los pacientes con depresin mayor estos receptores se encuentran disminuidos en nmero debido a las altas concentraciones de la hormona, lo que puede comprometer la tasa de recambio de las catecolaminas. Un nivel de cortisol alto, tanto en sangre como en LCR, as como una disminucin de la densidad de receptores CRH en la corteza prefrontal, se encuentra ms frecuentemente en pacientes con intentos suicidas (Nemeroff et al., 1988; Lpez-Ibor, 1992). La accin inhibitoria de los corticoesteroides sobre la retroalimentacin rpida de la secrecin de ACTH inducida por el estrs, est disminuida en pacientes deprimidos, debido quiz a la disminucin de los receptores para corticoesteroides en el SNC (Ritchie et al., 1990; Young, 1991). Esto se traduce en una liberacin marcada y constante de CRH que lleva a una mayor secrecin de ACTH (con aumento del volumen y la longitud del lbulo anterior de la hipfisis) que a su vez conduce a una hipertrofia adrenocortical en el 70% de los sujetos deprimidos aproximadamente (Zis & Zis, 1987; Krishnan, 1991; Nemeroff et al., 1992; Rubin et al., 1995). Los antidepresivos y la TEC permiten el retorno de los niveles plasmticos normales de glucocorticoides y del volumen de las glndulas suprarrenales (Nemeroff & Krishnan, 1993; Rubin et al., 1995). Un interesante estudio realizado por Pope & Katz muestra que los atletas usuarios de esteroides (anablicos) presentan sndromes afectivos (depresin, mana o hipomana) en mayor proporcin (23%) que los atletas no expuestos (p < 0.01) (Pope & Katz, 1994). Las relaciones entre la actividad del eje HHA y los niveles de monoaminas ha sido poco estudiada. El 5-hidroxitriptofano incrementa los niveles de cortisol post-TSD, lo que permite postular que la serotonina puede jugar un papel muy importante en la estimulacin de la secrecin basal de cortisol (Maes et al., 1991). A su vez, la administracin de Dexametasona puede incrementar significativamente las concentraciones plasmticas de dopamina y HVA en sujetos sanos (Wolkowitz et al., 1985). La respuesta disminuida de la TSH (hormona tiroestimulante) a la TRH exgena que se observa en un 25%-30% de los sujetos deprimidos y que se correlaciona positivamente con la severidad de la depresin, podra deberse a una hipersecrecin crnica de TRH que desensibiliza los receptores hipofisiarios tirotrpicos y los lleva a una disminucin en su nmero (Ehrensing et al., 1974; Loosen & Prange, 1982; Banki et al., 1988; Nemeroff & Krishnan, 1993). Sin embargo, Extein (1981) tambin ha reportado una respuesta exagerada del TSH al TRH en un 15% de pacientes deprimidos con valores normales de T3, T4 y TSH previos [hipotiroidismo grado III] (Nathan et al., 1995). Se ha reportado tambin en sujetos deprimidos, una mayor presencia de anticuerpos antimicrosomales tiroideos y/o anticuerpos antitiroglobulina, que podran sugerir una tiroiditis autoinmune no sintomtica como una posible etiologa (Nemeroff et al., 1985). La respuesta observada con pequeas dosis de T3 o de TRH para la potenciacin de la terapia antidepresiva, podra apoyar esta hiptesis (Kastin et al., 1972; Prange et al., 1973), pero otros autores no pudieron reproducir estos resultados (Coppen et al., 1974). La GH se secreta a nivel de la hipfisis en pulsos que son ms elevados en las primeras horas de la noche (sueo de ondas lentas) o en situaciones de estrs y en forma dependiente de la estimulacin de receptores a2 postsinpticos y de la hormona liberadora de la hormona del crecimiento (GRH). En sujetos deprimidos se presenta una secrecin mayor de la GH principalmente en horas de vigilia y disminucin en horas de la noche (incremento del sueo REM) (Nemeroff & Krishnan, 1993). Los sujetos deprimidos presentan tambin un aplanamiento de la respuesta de la GH a la GRH, a la Clonidina (un agonista de receptores a2 postsinpticos), al 5-hidroxitriptofano y a la TRH. Adems, Dinan & Barry informaron que la respuesta de la GH a la administracin oral de desmetilimipramina estaba disminuida en sujetos deprimidos (Dinan & Barry, 1990), mientras Gruen et al. reportaron una respuesta aplanada a la hipoglicemia inducida por insulina en mujeres postmenopusicas deprimidas (Gruen et al., 1975). La respuesta aplanada de la GH a Clonidina se mantiene incluso despus de la remisin de los sntomas depresivos, sugiriendo que la medicin de los niveles de esta hormona podran servir como un marcador de rasgo. Sin embargo, Thakore & Dinan encontraron que todos los pacientes deprimidos que recibieron Fluoxetina en un estudio comparativo con

placebo, mostraron un incremento en la liberacin de GH inducida por Dexametasona, pudiendo establecer que la recuperacin clnica estaba asociada a dicho incremento (marcadorde estado) (Thakore & Dinan, 1995).

5. Alteraciones del sistema inmune:


Aproximadamente un 54% de los pacientes deprimidos pueden exhibir ttulos incrementados de anticuerpos antifosfolpidos (autoinmunidad?) (Maes, 1993). Otras anormalidades inmunolgicas encontradas en pacientes deprimidos han sido una disminucin en la respuesta proliferativa de los linfocitos a la estimulacin de mitgenos (hallazgos poco consistentes) (Schleifer et al., 1984), una disminucin de la actividad de las clulas naturales asesinas y una disminucin en la respuesta proliferativa de los linfocitos a la estimulacin de mitgenos (hallazgos poco consistentes). Las alteraciones del sistema inmune en la depresin mayor no parecen ser un correlato biolgico especfico de estos trastornos, sino que pueden presentarse asociadas a otras variables caractersticas de los pacientes depresivos como la edad y la gravedad de los sntomas.

6. Relevancia de los estresores sociales:


Las teoras biopsicosociales sostienen que factores psicolgicos, biolgicos y sociales convergen en dficits reversibles en los sustratos dienceflicos de placer y recompensa. As, las prdidas objetales, la disminucin de la autoestima, el desarrollo de esquemas cognitivos negativos o la desesperanza aprendida, aunque no determinan por s mismas la aparicin de un trastorno depresivo, pueden modificar su expresin y conducir a un inicio ms temprano, episodios ms severos, comorbilidad con trastornos de personalidad y mayores intentos suicidas. Los estresores sociales a su vez son importantes como factores desencadenantes en los episodios iniciales del trastorno, al punto que casi un 75% de los pacientes con trastorno depresivo mayor tipo melanclico han experimentado un evento estresante (prdida de un ser querido, p.ej.) en los meses precedentes al inicio de su enfermedad (Swann et al., 1990; Kendler et al., 1993; Akiskal, 1995). Los aspectos psicolgicos podran conducir a alteraciones neuroqumicas y neurofisiolgicas en el cerebro que resultaran en alteraciones significativas en el balance de neurotransmisores, por lo que una intervencin teraputica que se acompae de un tratamiento psicosocial tendr ms xito en prevenir las recadas y en mejorar la aceptacin de la medicacin por parte del paciente. Post y colaboradores, p. ej., citan varios estudios que documentan que la prdida de un padre o cualquier otra separacin estresante en la infancia, puede no estar asociada a un episodio de depresin mayor, pero predispone a la emergencia de un episodio de tal naturaleza ms adelante (Post et al., 1986). Para Brown & Harris, en casi 3/4 partes de los casos de primer episodio depresivo ha existido un agente provocador de importancia etiolgica, representado por un acontecimiento vital estresante. En episodios posteriores (ms de dos) es menos evidente la presencia de un evento desencadenante (Swann et al., 1990; Blazer, 1995). Un estilo de vida adverso como embarazo en la adolescencia, relaciones interpersonales violentas y un sistema de soporte econmico y emocional pobre pueden contribuir a la aparicin de los trastornos depresivos (MacGregor, 1995). Un estudio llevado a cabo con 113 sujetos sanos entre los 26 y 62 aos de edad, en el que se evaluaron 16 eventos vitales negativos mayores, mostr que los mismos influyen ms en la salud mental (trastornos del espectro afectivo) que en la salud fsica de los sujetos, soportando ademsla percepcin de que tanto los factores biolgicos (herencia), como los psicolgicos (personalidad inestable) y los sociales (eventos vitales negativos) se relacionan con la aparicin de sintomatologa depresiva (Cui & Vaillant, 1996). Los sntomas propios del trastorno depresivo mayor se definen como (Akiskal, 1995): Afecto deprimido (en el 100% de los casos) que tiende a ser menos severo en horas de la tarde. indicado por un reporte subjetivo (sentimientos de tristeza o vaco) o por observacin de otros (apariencia triste). En nios y adolescentes puede verse como nimo irritable (APA, 1994). Anhedonia o inhabilidad para experimentar placer y emociones normales como llorar. Se diferencia del aplanamiento afectivo del paciente con esquizofrenia en que la anhedonia se vivencia como egodistnica y se exterioriza el malestar. Alteraciones psicomotoras en forma de agitacin o retardo (bradipsiquia); este ltimo manifestndose por postura decada, fatiga, disminucin de la fluidez verbal y aumento de la latencia de respuestas, sentimiento que el tiempo pasa lentamente, rumiacin de pensamientos, indecisin y disminucin de la concentracin. El estupor puede presentarse con compromiso en las funciones biolgicas elementales como la alimentacin. La presentacin de fatiga como sntoma aislado se ha asociado a la aparicin posterior de depresin en hombres (Dryman & Eaton, 1991).

Alteraciones cognitivas con ideas de deprivacin y prdida, baja autoestima, marcado autoreproche y culpa, desesperanza y pesimismo y recurrentes pensamientos de muerte e ideas suicidas; a veces, en casos severos, pueden presentarse ideas delirantes congruentes o no con el estado de nimo. Insomnio (80-85% de los casos) con despertar temprano por adelantamiento del ciclo sueo-vigilia (5 p.m. a 2 a.m. p.ej.), disminucin del nmero e intensidad de los husos del sueo y de las fases 3 y 4 con disminucin de las ondas delta; tambin disminucin de la latencia del REM e incremento del mismo en la primera mitad. La remisin aparente de la sintomatologa sin disminucin del acortamiento de la latencia del REM puede significar un gran riesgo de recada. El insomnio como sntoma aislado se ha asociado a la aparicin posterior de depresin en mujeres (Dryman & Eaton, 1991). Disminucin del apetito y disfuncin sexual por el compromiso hipotalmico en la depresin. La serotonina modula los centros hipotalmicos que regulan el apetito, y conjuntamente con la noradrenalina regula las diferentes fases del funcionamiento sexual. Ideacin suicida en un 60% de los pacientes, intentos suicidas en un 20% y suicidio en un 10-15% de los pacientes (75% de los que tienen un primer intento lo vuelven a presentar ms adelante). Los pensamientos e intentos suicidas estn relacionados con la disminucin del 5-HIAA en LCR e incremento de los receptores 5HT2 postsinpticos (Isometsa et al., 1994). Entre 68 pacientes deprimidos se identific una distribucin bimodal de los niveles de 5-HIAA en LCR; los pacientes con bajos niveles intentaron ms el suicidio que aquellos con niveles altos (Asberg et al., 1976). Adems, se ven implicados tambin, un aumento del MHPG (metabolito de la noradrenalina) y del cortisol y disminucin del HVA (metabolito de la dopamina). El NIMH Collaborative Program en la psicopatologa de la depresin incluy 954 pacientes con trastornos afectivos. Al cabo de 8 aos de seguimiento el 3% haban cometido suicidio. Nueve caractersticas clnicas fueron asociadas a ste: ataques de pnico, ansiedad severa, concentracin disminuida, insomnio global, abuso de alcohol moderado, anhedonia severa, desesperanza, ideacin suicida e intentos previos (Fawcett et al., 1990). En otro estudio, sntomas tales como insomnio, autonegligencia y trastornos de memoria se encuentran en mayor proporcin en pacientes deprimidos con intentos suicidas que en pacientes deprimidos que no se suicidan (Roy, 1993). Un estudio realizado por Roy, muestra que slo un 41% de los pacientes con depresin que cometieron suicidio reciban tratamiento al momento de la muerte, pero slo un 45.9% de stos reciba dosis apropiadas (18.8% del total) (Roy, 1982). El riesgo de suicidio es menos pronunciado durante el episodio agudo severo de depresin mayor, "pero cuando la inhibicin psicomotora mejora, el paciente posee ya la energa para cometer el acto suicida" (Kraepelin). Trastornos en memoria reciente, debido a una limitada capacidad de atencin, consumida con pensamientos obsesivoides. Los pacientes deprimidos tienen dficits en adoptar una estrategia activa de agrupamiento semntico que les impide recordar adecuadamente una lista de aleatorizada de palabras (Weingartner et al., 1981). Su memoria de desempeo a menudo mejora en las pruebas de reconocimiento, compensando la dificultades de evocacin. Los trastornos de memoria pueden estar presentes en ms del 50% de los pacientes, con un 28.6% clasificando como demencia subcortical en anlisis de funcin discriminativa (Delis, 1993). Para el diagnstico de un trastorno depresivo mayor se requiere de la presencia de alteraciones cognitivas, psicomotrices, afectivas y vegetativas. El trastorno generalmente se presenta en forma de episodios que duran 3 a 12 meses sin tratamiento (8 meses en promedio) y recidivan cada 5 aos (56-76%) con 5 episodios en promedio a lo largo de la vida; cerca de dos tercios de los casos pueden resolverse completamente, incluso sin consecuencias para su status econmico cuando los episodios son leves o moderados (Kovacs et al., 1984). Dos tercios de los pacientes con Trastorno depresivo mayor presentarn recurrencias en algn momento de su vida, con sntomas residuales de intensidad variables entre los episodios. Las mujeres desarrollan ms depresiones recurrentes con episodios ms prolongados (Pajer, 1995). El mayor riesgo de recurrencia puede depender tambin de: historia familiar, inicio temprano, sntomas melanclicos, distimia, edad mayor en episodio actual, persistencia de las alteraciones en la polisomnografa... (Frank et al., 1984). Es sabido que el diagnstico de depresin mayor va mucho ms all del cumplimiento de los criterios de los diferentes sistemas de clasificacin diagnstica. Slo los clnicos avezados con amplia formacin en psicopatologa y fenomenologa pueden llegar a detectar aquellos casos que pasan desapercibidos para otros. La depresin puede acompaarse de quejas somticas comunes (anorexia, fatiga, insomnio, afecciones gastrointestinales y quejas vagas de dolor) que pueden enmascarar el cuadro de base y llevar al subdiagnstico. Existen estudios que indican la existencia de un nivel subptimo de deteccin (50% a 60% de stos pacientes) de

la depresin en la atencin primaria (Eisenberg, 1992; Tiemens et al., 1996). La experiencia y la capacidad de apreciar sntomas y signos sutiles no pueden adquirirse por medio de la utilizacin de escalas (incluso aquellas dirigidas al mdico general) o exmenes de laboratorio, pero los mismos si pueden mejorar el porcentaje de deteccin en la prctica mdica general y en la consulta especializada. Existen varias pruebas de laboratorio que permiten aclarar el diagnstico de depresin, pero que son poco especficas y no permiten obtener una certeza significativa, por lo que suelen ser utilizadas ms que todo en investigacin.

1. Prueba de supresin con Dexametasona (TSD):


En depresin mayor hay una hipersecresin de la hormona liberadora de corticotropina (CRH), a diferencia de la enfermedad de Cushing, lo que conduce a un incremento en la liberacin de ACTH, a un aumento del tamao de las suprarrenales y a una mayor liberacin de cortisol. El TSD es un estudio del eje hipotlamo-hipfiso-adrenal, que consiste en la administracin de 1 mg de Dexametasona oral la noche anterior (11 p.m.) a la medicin de cortisol que se efecta a las 3 p.m. y 11 p.m. del da siguiente. La medicin de cortisol a las 11 p.m. es la de mayor sensibilidad, mientras la medicin a las 3 p.m. es ms especfica, pero los 3 horarios encontrados en la literatura para la toma de la muestra (7 a.m., 3 p.m. y 11 p.m.) son similares en trminos de eficiencia diagnstica (Thompson et al., 1992). Rush et al., en un estudio con 487 pacientes con trastorno unipolar y bipolar lograron determinar que la medicin de los niveles de cortisol a las 4 p.m. y a las 11 p.m. permiten detectar el 91% de los pacientes con resultados anormales en las 3 tomas, mientras la medicin a las 8 a.m. slo permite detectar el 30% de los pacientes con TSD anormal (Rush et al., 1996). Se considera anormal cuando los valores de cortisol son mayores a 4 mgr./dl. (TSD no supresor) (Rush et al., 1983). El TSD en pacientes deprimidos (tipo melanclico) es uno de las pruebas ms documentadas y es mencionada como un "marcador de estado" ms no de rasgo, toda vez que los valores tienden a revertirse con un adecuado tratamiento (Carroll, 1982). Permite observar los trastornos depresivos como un continuum de mayor a menor severidad, ya que es positivo en el 95% de los pacientes con depresin psictica, en el 78% de los pacientes con depresin melanclica, en el 48% de los pacientes con depresin mayor sin melancola y slo en el 14% de aquellos con sntomas depresivos aislados (Nemeroff, 1995). Presenta una sensibilidad del 40-50% (67%-78% en depresin psictica y trastorno bipolar mixto) y una especificidad del 90% con respecto a los controles, pero disminuye al 77% si se compara con sujetos distmicos y a 52%-65% en pacientes con psicosis agudas y mana (Brown et al., 1979; Arana et al., 1985; Braddok, 1986; Nemeroff & Krishnan, 1993). El TSD no es especfico para depresin, se ha documentado una aplanamiento en los niveles de cortisol con el TSD en otros trastornos como el TOC, trastorno de pnico, anorexia nervosa, demencia, esquizofrenia, trastorno de personalidad limtrofe, trastorno esquizoafectivo, bulimia, abstinencia alcohlica, mana, depresin post-ECV, psicosis atpicas y otros trastornos sistmicos no psiquitricos (hepatopatas, diabetes incontrolada, infecciones agudas, ICC. Hasta un 3%a 6% de los sujetos controles normales en estos estudios exhibe un TSD no supresor y medicamentos como Fenitona, barbitricos y Carbamazepina puede dar falsos positivos (Carrol et al., 1976; Arana et al., 1985; Carrol, 1985; Green et al., 1995; Rush et al., 1996). Haskett et al. (1989) sugieren que una tasa incrementada de no supresin con el TSD en pacientes no deprimidos recin hospitalizados puede ser debida al estrs. Se apoyan en que la alteracin desaparece luego de repetir la prueba a la semana de la hospitalizacin. Esta prueba permite observar no slo la influencia de la administracin de Dexametasona en los niveles de cortisol, sino tambin en los de b-endorfinas, los cuales estn altamente correlacionados con los de cortisol (p = 0.0002), pudiendo ser ms sensibles y especficos para realizar el diagnstico de melancola (Maes, 1990). Existen tambin informes de medicin de niveles de cortisol postTSD en saliva con tasas similares de respuesta (Galard et al., 1991). En cuanto a la validez de la prueba a diferentes edades, se ha dicho que los nios y adolescentes presentan similares hallazgos a los adultos, aunque algunos autores encuentran tasas de no supresin del 50% en estos grupos (vs. 65% en adultos) (Casat et al., 1989). Por otro lado, Meyers et al, estudiando pacientes ancianos con depresin mayor, encontr que un 60% de los sujetos fueron no supresores antes del tratamiento con antidepresivos y slo un 17% despus del mismo. Los resultados del TSD se normalizaron en un 75% de los no supresores iniciales (Meyers et al., 1993). El TSD es adems predictivo del riesgo suicida y de la respuesta al tratamiento. Pacientes supresores en un episodio tienden a ser supresores en los prximos. La no supresin persistente despus de instaurado un tratamiento, predice un pobre pronstico tanto en adultos como en nios (Greden et al., 1983; Weller et al., 1986; Ribiero et al., 1993). La no supresin persistente, sin embargo, predice tambin una mayor respuesta a los antidepresivos (Preskorn et al., 1987) y descarta la posibilidad de respuesta al placebo (Ribiero et al., 1993). La prueba tiene poco valor como tamizaje de pacientes deprimidos, pero es til para clarificar algunos diagnsticos (Green et al., 1995), pero podra ser de gran valor en la clarificacin del tipo de depresin (segn criterios del RDC), ya que exhibe una

especificidad del 89.9% en la deteccin de episodios depresivos mayores de caractersticas endogenomrficas (Rush et al., 1996). Otros autores han propuesto medir la respuesta de la hormona del crecimiento (GH) a la Dexametasona como medida indirecta de respuesta a los antidepresivos; a mayor incremento en la GH, mayor recuperacin clnica (Thakore & Dinan, 1995). La importancia de esta prueba de laboratorio podra ser confirmada adems, por el efecto antidepresivo que ha mostradola administracin de un breve curso de Dexametasona (4 mg./da por 4 das) en el 37% de 19 pacientes que participaron de un estudio comparativo con placebo, con el que a su vez slo se obtuvieron tasas de respuesta en el 6% de 18 pacientes (Arana, et al., 1995). 2. Disminucin de la latencia del REM (otras alteraciones del sueo): Recientes investigaciones han encontrado alteraciones en los ritmos circadianos de temperatura, actividad y ciclo sueo-vigilia regulados estrechamente por la liberacin de hormonas hipotalmicas en sujetos deprimidos (Akiskal, 1995). La disminucin de la latencia del REM se presenta en un 60% a 70% de los pacientes, constituyndose en una prueba de mayor sensibilidad que el TSD, al punto que una alteracin en los patrones de sueo puede predecir una recada en un paciente con el trastorno depresivo mayor (Ford & Camerow, 1989). El acortamiento en la latencia del REM es a < 45 minutos, cuando en sujetos normales es en promedio unos 90 minutos (a mayor depresin, mayor acortamiento). En general, entre un 80% y un 90% de los pacientes deprimidos experimentan algn tipo de trastorno del sueo, con ms de un 80% presentando dificultad para conciliar el sueo y un 70% dificultad en permanecer dormidos o con despertares muy tempranos. Otros hallazgos son: latencia del sueo prolongada (pasando de 20 a 50 minutos en promedio), despertares frecuentes, disminucin del sueo NREM (etapas 3 y 4), incremento en la actividad del REM (en el nmero de movimientos oculares) con inversin de la fase REM (mayor durante la primera mitad del sueo) (Ford & Camerow, 1989). Una latencia del REM disminuida se asocia con pobre respuesta al placebo y respuesta positiva a los ADT (Coble et al., 1979).

3. Disminucin del 5-HIAA en LCR:


El cido 5-hidroxi-indol-actico es el metabolito de la serotonina, que tambin se aprecia disminuido en pacientes con intento suicida y agresividad. Varios autores han encontrado que los bajos niveles de 5-HIAA en LCR podran predecir la respuesta de pacientes deprimidos a Zimeldina, Clomipramina, Imipramina y Nortriptilina (Charney et al., 1995).

4. Prueba de estimulacin con TRH:


Es un marcador de rasgo (no todos los pacientes retornan a valores normales despus de la mejora clnica) que puede tener un valor pronstico e indicar cules pacientes requerirn la adicin de T3. Deben evaluarse con anterioridad el riesgo de bipolaridad y los anticuerpos tiroideos (ya que 8% de los pacientes deprimidos presentan trastorno tiroideo con disminucin de la TSH). En un 20% a 70% de estos pacientes deprimidos se aprecia una respuesta disminuida a la TRH (hormona liberadora de tirotropina) (Asnis et al., 1981; Goodnick et al., 1989). El procedimiento consiste en instalar una lnea I.V. en la maana y medir el TSH basal; luego, el TRH es inyectado y mltiples mediciones de TSH se realizan a los 30, 60 y 90 minutos. La prueba tiene una sensibilidad del 89% y una especificidad del 95%. Sin embargo, el aplanamiento de los niveles de TSH tras la administracin de TRH tambin ha sido informado en pacientes con mana, anorexia nervosa, trastorno de personalidad limtrofe y alcoholismo. Tiene adems un valor pronstico, segn algunos autores, con pocas recurrencias en los prximos seis meses en casi 93% de los casos cuando los valores son mayores de 2 mU / ml, y con recurrencias de hasta el 83% cuando son inferiores a dicho valor (Green et al., 1995). El trastorno depresivo mayor se presenta principalmente en mayores de 40 aos con inicio entre los 25 aos (50%) y los 40 aos (algo ms temprano en las mujeres); en mayores de 60 aos hay menor proporcin de primeros episodios (10%) (Blazer, 1995). La depresin es la causa ms frecuente de consulta en el sistema de atencin primaria en salud (Blacker & Clare, 1987). La probabilidad acumulada de un primer episodio de depresin hasta los 70 aos de edad fue de 27% en hombres y 45% en mujeres en un estudio realizado en Suecia (The Lundby Study, 1982) (Rorsman et al., 1990). En EUA, un estudio urbano report que aproximadamente 6.8% de la poblacin tena un trastorno depresivo significativo (4.3% depresin mayor y 2.5% depresin menor) (Weissman & Myers, 1978). El estudio ECA encontr un porcentaje similar con 10 millones de individuos padeciendo el trastorno. En adicin, 6 millones de personas (4% de la poblacin adulta) estn sufriendo de distimia. Estos 2 grupos diagnsticos totalizan 10.5% de la poblacin adulta en los EUA (Mendels, 1992). Este mismo estudio permiti establecer unas tasas de prevalencia mensual de 1.8% y de prevalencia a lo largo de la

vida de 4.9% para depresin mayor (Regier et al, 1988). Un estudio ms reciente realizado en Estados Unidos revela cifras mucho ms elevadas que las anteriores, con una prevalencia del 10% en cualquier ao de la vida y del 17% en algn momento de la vida (Kessler et al., 1994; Blazer et al., 1994). Cada generacin sucesiva nacida despus de la segunda guerra mundial tiene ms altas tasas de depresin, lo cual puede deberse a un sistema de diagnstico y registro ms confiable y preciso, a un mayor nmero de consultas o a la participacin de factores medioambientales (como la violencia y la pobreza) (Burke et al., 1991). Sin embargo en el estudio del ECA realizado entre 1980 y 1984 con 20 mil pacientes de Estados Unidos, no se encontr asociacin alguna entre el nivel socioeconmico y la depresin mayor (Robins et al., 1981). En Colombia el Estudio de Salud Mental con una muestra de 15.045 entrevistados revela una prevalencia a lo largo de la vida de 19.6% para depresin mayor (criterios DSM-IV), siendo sorprendente que no hubo mayores diferencias entre los sexos (20.7% para mujeres y 18.3% para hombres), con dos picos de mayor prevalencia en individuos mayores de 61 aos (25.2%) y en individuos entre los 25 - 29 aos (24.1%) (Torres & Montoya, 1997). Desde el informe de Weissman & Klerman (1977), se conoce que el trastorno es 2 veces ms frecuente en mujeres que en hombres en algn momento de la vida (10-25% vs. 5-12%) al parecer por factores biolgicos tales como mayores niveles de MAO cerebral, equilibrio tiroideo precario y eventos que permiten el desequilibrio hormonal como el postparto, la fase luteal y la menopausia, lo cual no ha sido demostrado (Akiskal, 1995). El riesgo de depresin postparto en mujeres con historia previa de depresin mayor es del 25% y un estado de nimo bajo previo al parto puede predecir un pobre desarrollo del perodo postparto. stas pacientes podran beneficiarse de la reintroduccin de antidepresivos durante el tercer trimestre o durante el puerperio temprano sin dar espera a la aparicin de un nuevo episodio depresivo (Wisner & Wheeler, 1994). Las tasas de prevalencia de depresin en mujeres embarazadas son cercanas al 10% y por ende similares a las mujeres no grvidas (O'Hara, 1986), lo que descarta la nocin que el embarazo protege a las mujeres de los episodios depresivos como lo afirmaban Brandt & Mackenzie (Lpez-Ibor, 1992). El trastorno depresivo mayor puede presentarse asociado a otros trastornos como: trastorno de pnico (31.4%) (Coryell, 1990; Maser, 1990), trastorno obseso-compulsivo (11.4%), drogodependencia, anorexia nervosa, bulimia nervosa, trastornos de personalidad [42% de los pacientes] (borderline, obseso-compulsivo, dependiente, histrinico)... Adems, se puede asociar a condiciones mdicas generales crnicas: diabetes, infarto del miocardio, carcinomas, ECV... A pesar que la depresin mayor es el trastorno mdico de mayor prevalencia a nivel mundial y que puede ser eficazmente manejada con diferentes intervenciones en la mayora de los casos, el reconocimiento de la misma (especialmente por mdicos no psiquiatras) y la inversin economica de los gobiernos para su adecuado control y prevencin, son mnimos comparados con otras entidades menos frecuentes como la hipertensin arterial y menos tratables como el cncer y el SIDA. En cuanto a los predictores de curso, respuesta y gravedad de la depresin mayor se sabe que: 1) los sntomas depresivos previos, que incluso no conforman una entidad nosolgica, predisponen al primer episodio de trastorno depresivo mayor en ms de un 50% de los casos (Akiskal, 1995). 2) A mayor nmero de episodios, mayor riesgo de recada y severidad (Post et al., 1986). 3) Un episodio actual prolongado o severo (principalmente en ancianos) se acompaa muchas veces de refractariedad al tratamiento (Keitner et al., 1992). Las tasas de mortalidad por causa del trastorno depresivo mayor son mucho mayores en individuos mayores de 55 aos. 4) Entre ms corto sea el lapso desde el inicio del episodio hasta el inicio del tratamiento, ms posibilidades de recuperacin (Keller et al., 1982a; 1982b). Igualmente, entre menos cambios deban hacerse al tratamiento farmacolgico inicial, ms posibilidades de permanecer libre de recurrencias. 5) La comorbilidad con TOC implica un peor pronstico, pero disminuye el riesgo de suicidio (Lpez-Ibor, 1993). 6) Un TSD (test de supresin a la Dexametasona) no supresor post-tratamiento, refleja un alto riesgo de recada y un alto riesgo de suicidio (Greden et al., 1983; Weller et al., 1986; Ribiero et al., 1993). 7) La ausencia de tratamiento de mantenimiento incrementa el riesgo de recada y recurrencia (Keller et al., 1982a; 1982b). 8) Coryell et al. encontraron en un estudio prospectivo a 6 aos con parientes de pacientes con trastornos afectivos mayores, que los individuos que tienen un episodio depresivo mayor no tratado, experimentan ms dificultades psicosociales que los que no presentan tales episodios (Coryell et al., 1995).

9) Los trastornos de personalidad, la depresin doble y alto nmero de hospitalizaciones previas contribuyen a una inadecuada respuesta a los tratamientos antidepresivos convencionales (Keitner et al., 1992). Un episodio depresivo mayor suele manejarse en primera instancia con un antidepresivo (episodios de poca severidad pueden beneficiarse de una intervencin psicoteraputica. En la fase de manetenimiento, los antidepresivos solos o asociados a psicoterapia pueden disminuir el riesgo de recurrencias. En caso de episodios refractarios al tratamiento, la asociacin de antidepresivos con otros frmacos o la terapia electroconvulsiva (TEC) pueden ser de gran utilidad.

1. Farmacolgico:
Todos los antidepresivos son igualmente eficaces en general segn diversos estudios. Sin embargo, ltimamente se ha propuesto que en caso de depresiones leves o moderadas, los antidepresivos de pocos efectos secundarios como los RIMA (Inhibidores reversibles de la Monoaminoxidasa) o los ISRS (inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina) deberan proponerse como frmacos de primera eleccin pues alcanzan tasas de efectividad en el episodio agudo hasta del 80%, son mejor tolerados por los pacientes y se registran mayores tasas de adherencia (Baldessarini, 1989). Hay alguna evidencia epidemiolgica que los ADT, administrados crnicamente, pueden inducir incrementos en arritmias cardacas e incrementar las tasas de mortalidad de pacientes con arritmias preexistentes (Glick et al., 1995). Sin embargo, en algunas ocasiones la presencia de esos efectos adversos puede ser til, como en pacientes agitados o insomnes donde podra preferirse un antidepresivo sedante (Tollefson, 1993). El tiempo requerido para apreciar los primeros signos de mejora es tan corto como una semana con cualquier antidepresivo, pero para apreciar una recuperacin significativa del trastorno depresivo (por lo menos una reduccin del 50% en los valores iniciales utilizando cualquier escala para depresin) se requieren entre 3 y 4 semanas. La recuperacin completa slo (puntaje inferior a 7 en la escala de Hamilton) suele verse al cabo de 6 a 8 semanas. El tratamiento debe tener una duracin no inferior a 6 meses a dosis plenas, ya que el mayor riesgo de recurrencia se presenta entre los 4 y 6 meses posteriores a la recuperacin sintomtica inicial en caso de pacientes con primer episodio (50% de riesgo para recadas y recurrencias) (Prien & Kupfer, 1986; Consensus Development Panel, 1988; Frank et al., 1990). La suspensin del tratamiento puede estar indicada al cabo de 6 meses en pacientes con un primer episodio que hayan tenido una remisin completa de la sintomatologa (Thase, 1992). Para prevenir las recurrencias, debe iniciarse precozmente el tratamiento del episodio agudo, principalmente en pacientes con trastorno bipolar, distimia o depresin mayor previa. Si se llegara a presentar una recurrencia, la administracin del antidepresivo que fue til en episodios previos o en familiares del paciente con el mismo trastorno, es lo recomendado. Hay bastante evidencia de que existe un componente gentico para la eficacia a un antidepresivo especfico (Glick et al., 1995). Sin embargo, tambin se ha observado que aquellos pacientes que han respondido adecuadamente a un antidepresivo y detienen la medicacin, respondern menos cuando sta sea reinstaurada en caso de una recurrencia (Post, 1992b). Cuando el tratamiento tiene una duracin aproximada de 1 ao, la tasa de recurrencias es del orden del 26% al 35% (vs. 59% con placebo) (Bielski & Friedel, 1976; Georgotas et al., 1989; Doogan & Caillard, 1992; Post, 1993). Cuando se hizo la sustitucin a placebo durante el primer ao de tratamiento en pacientes que venan siendo manejados con Sertralina (Doogan & Caillard, 1992) y Fluoxetina (Montgomery et al., 1988), se encontraron tasas de recurrencia tan altas como un 57%. Frank, y luego Kupfer, encontraron que con la administracin de Imipramina por espacio de 3 a 5 aos a dosis plenas, la tasa de recada fue de 20% a 30% vs. 70% con dosis bajas de Imipramina y 80% con placebo (Frank et al., 1990, 1993; Kupfer et al., 1992). Los pacientes con episodios depresivos previos, que se han presentado en intervalos inferiores a los dos aos y medio entre uno y otro, son candidatos a recibir una profilaxis continuada de al menos 3 a 5 aos (Charney et al., 1995). En un estudio naturalstico con 537 pacientes deprimidos (289 tratados con ADTs, 66 con IMAOs, 137 con ISRS y 45 sin medicacin) con 5 aos de seguimiento, se demostr que la medicacin (cualquiera sea el antidepresivo), es superior al placebo para prevenir las recurrencias (38% con medicacin vs. 84% con placebo). Sin embargo, y debido a mltiples factores, las tasas de prevencin de recurrencias con los antidepresivos declinan paulatinamente con los aos: 86% en el primero, 61% en el segundo y 38% a los 5 aos (Tomaszewska et al., 1997). En general puede decirse que slo el 50% de los pacientes obtendrn una recuperacin total luego de un adecuado tratamiento, un 30%, una recuperacin parcial y un 20% se cronificarn (Lee & Murray, 1988). Por otro lado, en niveles de atencin primaria el tratamiento de los pacientes con trastornos depresivos suele ser inadecuado lo cual lleva a que las tasas de respuesta mencionada sean an menores a nivel de experiencia clnica (ms all de lo observado con estudios

farmacolgicos controlados). Las depresiones de larga duracin, en especial cuando se han presentado mltiples recurrencias o persisten sntomas subsindrmicos, son ms resistentes al tratamiento y requieren terapia de mantenimiento a largo plazo con antidepresivos a dosis plenas (Cassano et al., 1983; Prien et al., 1984; Keller et al., 1984; 1986; Frank et al., 1993). La profilaxis permanente se utiliza en pacientes con 3 o ms episodios en un perodo de 2 a 5 aos, con 2 o ms si es mayor de 40 aos y con 1 slo episodio severo en mayores de 50 aos, usando la misma dosis que produjo la remisin del episodio agudo. Son opcionales para profilaxis permanente criterios como historia familiar de depresin unipolar o TAB y el potencial suicida (Post, 1993). Se puede intentar una suspensin a los 5 aos, disminuyendo lentamente (50% en 1 a 2 aos) si el paciente est asintomtico. En caso que se presenten fluctuaciones anmicas, reiniciar dosis plenas de por vida (Goodwin & Jamison, 1990). Los pacientes con gran riesgo suicida, con trastornos mdicos asociados, ausencia de familia o necesidad de TEC, deben ser hospitalizados inicialmente. Post, basado en la importancia de los eventos estresantes en la aparicin de los episodios iniciales de depresin en el curso de un trastorno afectivo unipolar, propone que los episodios tempranos sean manejados con ADT, mientras los posteriores pueden responder mejor a los IMAOs, aceptando la presuncin de que los primeros son ms eficaces en depresiones severas (Post, 1992a). Swann et al. compararon la respuesta a Desipramina (un ADT) y Fenelzina (un IMAO) en un estudio doble-ciego con 43 pacientes con depresin unipolar recurrente, y encontraron que los hombres tienen una respuesta ligeramente mayor con ambos medicamentos que las mujeres (p < 0.08), sin diferencia entre ellos (Swann et al., 1997). Oros estudio de Joyse et al., demostr que existe una diferencia en el tratamiento de mantenimiento entre un medicamento noradrenrgico como la Nortriptilina y uno serotoninrgico como la Fluoxetina, favoreciendo a esta ltima, y que esta diferencia era observada especialmente con las mujeres. Las mujeres parecen tener respuestas algo diferentes a los antidepresivos, debido en parte a alteraciones farmacocinticas como menor secrecin de cido gstrico, trnsito intestinal ms lento y mayor grasa corporal que incrementa el volumen de distribucin. Adems, la progesterona y los estrgenos pueden incrementar o disminuir la actividad de la MAO y de varias enzimas de la citocromo P450 respectivamente, alterando la vida media de los medicamentos (Yonkers et al., 1992).

2. Terapia combinada (psicofrmacos - psicoterapia):


En algunos casos puede ser conveniente adems, asociar un proceso psicoteraputico basado en la terapia interpersonal (de Klerman) o cognitiva, en especial en pacientes con alto grado de severidad, ideacin suicida, presencia de delirios o ausencia de mejora. Segn Appleton, la asociacin de tratamiento farmacolgico y psicoteraputico, previene la aparicin de recadas en depresiones no melanclicas con conflictos psicosociales subyacentes, sin que ninguno de los dos interfiera con la accin del otro (Appleton & Davis, 1985). La psicoterapia interpersonal ha sido asociada con un significativo incremento en el tiempo en el cual el paciente se encuentra libre del episodio depresivo sin medicacin (tiempo de supervivencia de casi 2 aos vs. 5 meses sin la asistencia psicoteraputica). En muchos estudios, la terapia combinada fue superior a la psicoterapia en un 39%, y en otros, la terapia combinada fue superior a la farmacolgica en un 40%. En el 60% restante, y tratndose de depresiones menores ambulatorias, la psicofarmacologa y la psicoterapia son similares en eficacia (Evans et al., 1992). En el estudio de Frank con pacientes unipolares y durante un perodo de tres aos, se compararon los resultados de Imipramina sola, Imipramina ms psicoterapia interpersonal, psicoterapia interpersonal sola, psicoterapia interpersonal ms placebo y placebo solo; los pacientes que recibieron Imipramina sola o Imipramina ms psicoterapia interpersonal mostraron una mejora significativamente mayor que los que recibieron otras modalidades de tratamiento. Los autores concluyen que la psicoterapia puede ser til para reducir los ndices de recurrencia (Frank et al., 1991). En un estudio realizado por el NIMH, la farmacoterapia result superior a la psicoterapia en el tratamiento de la depresin moderada a grave, siendo similar el resultado en depresiones leves, pero incluso en este ltimo caso, la recuperacin fue ms rpida con la farmacoterapia (Elkin et al., 1989). En el estudio de Mintz, J. et al con pacientes deprimidos y compromiso laboral, la respuesta con medicacin fue superior al placebo (p < 0.001) y a la psicoterapia (p < 0.008) (Mintz et al., 1992). La terapia de resolucin de problemas (6 sesiones) tambin ha mostrado ser efectiva en tratamientos a corto plazo (12 semanas) cuando se compara con Amitriptilina o placebo en pacientes con depresin mayor atendidos en el sistema primario de salud (Mynors-Wallis et al., 1995). Diversos estudios han mostrado que los antidepresivos producen respuestas ms significativas que otros abordajes en depresiones melanclicas, en especial si estn presentes el retardo psicomotor, la anhedonia y la prdida de inters (Paykel, 1972; Simpson et al., 1976); las alteraciones en el sueo o el apetito no parecen ser tan predictivas de respuesta con los antidepresivos como se sospechaba antes (Joyce & Paykel, 1989). En las depresiones no melanclicas los resultados de diversos estudios son variables, con menores respuestas en distimia y depresiones secundarias o asociadas a otros trastornos psiquitricos (Keller et al. 1982a;

1982b; 1983; 1984). Cuando se asocian a trastornos de personalidad las depresiones responden poco a los antidepresivos tricclicos; en este caso se prefieren los IMAOs o los ISRS (Bielski & Friedel, 1976; Hirschfeld et al., 1986). Por otro lado, la presencia de sntomas ansiosos concomitantes ha determinado tradicionalmente la escogencia de un antidepresivo "sedante"; sin embargo hay poco soporte para este postulado. Un metanlisis en el que se compara la Fluoxetina con ADT o placebo en 3183 pacientes con depresin mayor, muestra una superioridad en la respuesta de los pacientes con depresin ansiosa y no ansiosa con la Fluoxetina vs. placebo (p < 0.05) y una respuesta equiparable a la de los ADT (Tollefson et al., 1994).

3. Manejo de la depresin refractaria al tratamiento:


Alrededor de un 10 a 30% de casos son refractarios a las teraputicas antidepresivas convencionales (ADTs) y entre un 60% y 75% no lograrn la recuperacin completa (Akiskal, 1982; Kocsis et al., 1995). Adicionalmente, un 20% a 44% de los pacientes tratados con ISRS tendr recurrencias (Cain, 1992). Para hablar de una depresin refractaria se requiere (Nolen et al., 1993): 1o) tratamiento prolongado sin resultado (cercano a un ao). 2o) tratamiento que no modifica el curso. 3o) falta de respuesta a antidepresivos a dosis correctas espontneo (equivalente a 150 mg./da de Imipramina dados durante 4 a 6 semanas) o TEC con tendencia a la recada. Amsterdam et al., encontraron en su estudio con 149 pacientes de una unidad para el diagnstico de la depresin de la Universidad de Pennsylvania con diagnstico actual de trastorno depresivo mayor segn DSM-III-R, que aquellos que eran refractarios al tratamiento presentaban ms comnmente un diagnstico de depresin unipolar (73% vs. 38% de los no refractarios)(p = 0.002), un episodio crnico de ms de 2 aos de duracin (51% vs. 3%) (p< 0.0001), una edad ms tarda de inicio de la enfermedad (p < 0.0001), pocos episodios previos (p < 0.0001) y pocos tratamientos farmacolgicos previos (p = 0.04). Sorprendentemente el grupo de refractarios al tratamiento era conformado por sujetos ms jvenes (38 +/- 10 aos vs. 47 +/- 9 aos) (p = 0.004) (Amsterdam et al., 1994). Esto contrasta con otros estudios en los que los factores de riesgo para recurrencias hacan referencia a la edad mayor, al gnero femenino y al mayor nmero y gravedad de episodios previos (Post et al., 1986; Klerman & Weissman, 1989; Pajer, 1995). Otros factores que influyen son las diferencias en el metabolismo de las drogas, eficacia selectiva de algunos frmacos hacia particulares subtipos de depresin, la aceptacin por parte del paciente de la medicacin y una adecuada dosis y duracin del tratamiento (Nierenberg & Amsterdam, 1990; Nemeroff, 1991). Con respecto al ltimo punto, una dosis apropiada se considera aquella que es equivalente a 200 a 300 mg./da de Imipramina o 90 mg./da de Fenelzina por al menos 6 a 9 semanas para la recuperacin de sntomas depresivos (Quitkin, 1985; Georgotas et al., 1987) y hasta por 5 aos para prevencin de episodios futuros en pacientes con mltiples episodios depresivos previos. La refractariedad debe diferenciarse de situaciones que no permiten la mejora como: incumplimiento, error diagnstico (trastorno de personalidad borderline o depresin orgnica, p.ej.), uso de medicamentos que tienen interaccin con los antidepresivos (hipnosedantes, cigarrillo, anticonvulsivantes, contraceptivos orales), falta de respuesta a tratamientos alternativos a los ADT como heterocclicos, IMAO's, ISRS y dosis y duracin del tratamiento insuficientes, como lo demuestra un estudio en el que pacientes considerados como refractarios al cabo de 8 semanas de tratamiento con 20 mg./da de Fluoxetina, mejoraron ms significativamente con el aumento de la dosis a 40-60 mg./da, que a la adicin de Litio o Desipramina (Fava et al., 1994). La presentacin de aparentes "resistencias" al tratamiento subyace usualmente en inadecuados planes teraputicos debido a dosis inadecuadas, a la falta de cumplimiento del paciente, a la inadecuada duracin del tratamiento y a la variabilidad farmacocintica que se traduce en niveles plasmticos inadecuados (Keller et al., 1982c). Cuando se ha demostrado una verdadera refractariedad al tratamiento, se utilizan las siguientes estrategias: Antidepresivos por va intravenosa como Dibenzepina, Clomipramina o Maprotilina, logrndose hasta 61% de remisiones; en el caso de la Clomipramina, dos estudios demuestran la efectividad de la presentacin parenteral en la disminucin de los valores de la escala de Hamilton, iniciando con un bolo de hasta 200 mg. I.V. y un inicio del efecto antidepresivo al cabo de cinco das en el 35% de los pacientes (Pollock et al., 1986; 1989). El Litio puede adicionarse a ADT (de Montigny et al., 1981; 1983), a IMAOs (Tranilcipromina) (Price et al., 1985) o a Fluoxetina (ISRS) (Pope et al., 1988; Katona et al., 1995; Bauer et al., 1996) o darse como tratamiento nico, con niveles sricos entre 0.6 - 0.8 mEq / Lt. (hasta 48% de buenos resultados sin mayor incremento de efectos secundarios) (Joffe et al., 1993; Stein & Bernadt, 1993; Bauer et al., 1996), posiblemente por el incremento en la transmisin serotoninrgica que ejercera el mismo (de Montigny et al., 1993), con una latencia de respuesta de hasta 3 semanas (Fava et al., 1994).

Los antidepresivos pueden asociarse a estimulantes del SNC como las anfetaminas o el Metilfenidato; los pacientes que mejor responden a tal asociacin son los que sufren de distimia, depresiones unipolares crnicas, depresin secundaria (SIDA, p.ej.) y pacientes geritricos depresivos, posiblemente por el incremento de dopamina en el espacio sinptico (Wharton et al., 1971; Flemenbaum, 1971; Drimmer et al., 1983; Feighner et al., 1985; Vallejo, J., 1993; Klein, 1995). Tambin puede ser til aadir T3 (20 a 50 mcgr./da) a los ADT, pues dicha hormona incrementa la sensibilidad del receptor adrenrgico y puede llevar a la respuesta a casi 2 tercios de los pacientes refractarios (Prange et al., 1969; Wheatley, 1972; Schwartz et al., 1984 ; Joffe et al., 1993). Se ha sugerido que el cambio de un antidepresivo por otro antidepresivo con un perfil diferente al que se utiliz en un comienzo (p.ej. Fluoxetina por Desipramina o viceversa) es eficaz en algunos pacientes con depresin refractaria, pero la validez de tal accin ha sido cuestionada (Nolen et al., 1988; Amsterdam et al., 1994). Otra estrategia es utilizar IMAOs. Swann et al., encontraron en un estudio doble-ciego con 43 pacientes con depresin unipolar recurrente que altos valores en la HAM-D o en el nmero de hospitalizaciones previas se asocian a una pobre respuesta en general, pero que la respuesta con Desipramina es ms pobre al ser comparada con la Fenelzina (Swann et al., 1997). Sunderland et al., encontraron buenos resultados comparados con el placebo al utilizar dosis altas de Selegilina (60mg./da) en pacientes ancianos refractarios a otros tratamientos (Sunderland et al., 1994). Una estrategia ms es la combinacin de antidepresivos tricclicos como Amitriptilina con un RIMA o un IMAO como Fenelzina. Tambin se ha propuesto la asociacin Fluoxetina con antidepresivos tricclicos (Weilburg et al., 1989) o heterocclicos a bajas dosis (Zajecka et al., 1995). Un tratamiento alternativo lo constituyen la adicin de antipsicticos (Reserpina) o Clonidina que desensibilizan receptores, Carbamazepina, hierro (esencial en la sntesis de monoaminas) o estrgenos (Vallejo, 1993). Las dietas altas en carbohidratos aumentan la liberacin del Triptfano del msculo. Tambin son utilizadas la terapia lumnica y la deprivacin del sueo (disminucin del REM) (Vallejo, 1993). Un estudio en el que se utiliz PET demostr que la deprivacin de sueo tiene claros efectos funcionales en regiones anatmicas especficas que explican su efecto antidepresivo(disminucin de la HAM-D): tlamo, corteza frontal medial y giro frontal superior (Dube et al., 1996). La Terapia electroconvulsiva (TEC) es tambin una excelente alternativa para las depresiones refractarias, aunque siendo poco efectiva en la depresin atpica (Charney et al., 1995). La psicociruga, leucotoma lmbica, ha demostrado tener utilidad en pacientes con depresiones refractarias con marcada discapacidad y riesgo suicida, encontrndose tasas reportadas de mejora de hasta un 78% de los pacientes intervenidos (Cosgrove & Rauch, 1995). Algunos pacientes con trastorno depresivo mayor exhiben caractersticas adicionales a las expuestas previamente, lo que les confiere una respuesta al tratamiento y un pronstico diferente:

1. Trastorno depresivo mayor con caractersticas melanclicas


La Asociacin Psiquitrica Americana ha mantenido dentro de la clasificacin del DSM-IV el diagnstico de trastorno depresivo mayor con caractersticas melanclicas. Para este diagnstico se requieren los criterios establecidos para el trastorno depresivo mayor y caractersticas adicionales que hacen referencia a una mayor severidad y endogenicidad (prdida de reactividad a estmulos antes llamativos). El concepto de endgeno y reactivo fue utilizado ampliamente hasta finales de los 70s. y se buscaba diferenciar aquellos cuadros depresivos con poca participacin de aspectos psicosociales, alteracin marcada de pruebas biolgicas y mayor respuesta a los antidepresivos (depresin endgena), de los que se presentaban en respuesta a situaciones psicosociales claramente determinadas, con pocas alteraciones en pruebas biolgicas y de mayor respuesta a las psicoterapias (depresin reactiva). Otros sntomas que caracterizan este subtipo de depresin mayor son: empeoramiento matutino, insomnio temprano (al menos 2 horas antes de lo usual), marcado retardo o agitacin psicomotora, anorexia significativa o disminucin de peso (ms del 5% del peso corporal en 1 mes y excesiva o inapropiada culpa. En un grupo de pacientes con depresin melanclica sin tratamiento se observ una concentracin plasmtica de serotonina mucho ms baja que la de los pacientes deprimidos sin melancola (p < 0.008), y una tendencia a la disminucin en las concentraciones de 5-HIAA en plasma aunque no significativa. Esta alteracin no estaba relacionada con la severidad del trastorno depresivo. Por otro lado, la concentracin de serotonina a nivel plaquetario se encontr elevada en estos pacientes posiblemente por un aumento en el nmero de

transportadores de serotonina o una mayor actividad de los mismos (Prez et al., 1998). Esta hiptesis contraviene lo observado con pacientes deprimidos no melanclicos donde se ha descrito una disminucin en el nmero y funcin de los transportadores de serotonina plaquetarios (Nemeroff et al., 1994). Una propuesta alterna, que no da explicacin al incremento en la serotonina plaquetaria, se refiere a una disminucin en la actividad de la triptfano-hidroxilasa, lo cual parece depender de la existencia de polimorfismos de la enzima (cuyo gen se encuentra en el cromosoma 11) (Nielsen et al., 1994). La disminucin de la actividad de la triptfano hidroxilasa tambin se correlaciona con bajos niveles de 5-HIAA en LCR tanto en pacientes suicidas como en deprimidos melanclicos (Asberg et al., 1984; Nielsen et al., 1994). Los pacientes con melancola responden bien a los antidepresivos, pero poco a los tratamientos psicosociales solos (54% vs. 23%) (Paselow et al., 1992). El retardo psicomotor, la falta de reactividad afectiva y la anhedonia, son consideradas caractersticas que predicen una buena respuesta a la TEC o a los antidepresivos (Rush & Weissenburger, 1994). Altas concentraciones de serotonina intraplaquetarias (> 800 ng./ml.), por otro lado, predicen en el 92% de los casos, una pobre respuesta despus de 6 semanas de tratamiento con antidepresivos serotoninrgicos (slo un 17% de respuesta en los que recibieron Clomipramina, Fluvoxamina o Tianeptina), ms no con medicamentos inhibidores de la monoaminoxidasa (Fenelzina y Brofaromina) (p < 0.004). El incremento en las dosis de los antidepresivos serotoninrgicos permiti la recuperacin de los pacientes que no haban mejorado al cabo de la sexta semana (Prez et al., 1998).

2. Trastorno depresivo mayor estacional


Se caracteriza por episodios depresivos que comienzan en el otoo o invierno y remiten en la primavera. Con metabolismo anormal de la melatonina por poca exposicin solar y con ausencia de estresores sociales y psicolgicos. Mnimo durante los ltimos 2 aos, sin episodios NO estacionales ocurriendo durante este perodo. Adicionalmente, los episodios estacionales superan en nmero mayor de 3 : 1 a los episodios NO estacionales durante la vida del individuo (Dittmann et al., 1994). Obviamente, la prevalencia es mayor cuanto ms extrema sea la latitud. Los episodios poseen criterios para depresin mayor o depresin atpica (65-85%) que se caracteriza por hiperfagia, hipersomnia, anergia, ganancia de peso, apetencia por carbohidratos y enlentecimiento psicomotor (Michalon, 1993). Son frecuentes los antecedentes familiares de alcoholismo y depresin mayor. Pueden presentarse tambin como parte de un trastorno bipolar II, ms que bipolar I. Se ha postulado, a partir de estudios fisiolgicos y farmacolgicos, que la alteracin de la secrecin de melatonina es la causa principal de la aparicin de este trastorno. La melatonina en los humanos es vital para la configuracin del ciclo sueo-vigilia y la liberacin hormonal que del mismo se desprende (ritmos circadianos); es producida en la glndula pineal a partir de la transferencia de un grupo metlico al grupo OH del anillo indlico de la N-acetilserotonina por accin de la enzima hidroxi-indol-O-metiltransferasa (HIOMT). La HIOMT tiene un ritmo circadiano con niveles mximos (90 micromoles) a las 12 horas solares y mnimos (10 micromoles) a las 24 horas en la glndula pineal. La estimulacin actnica (por la luz) disminuye su sntesis, mientras que la oscuridad la promueve (Thaln et al., 1995a). La melatonina tambin puede ser afectada por frmacos que alteran su produccin como b-bloqueadores y benzodiacepinas (Carney et al., 1983). Schlager llev a cabo un estudio con Propranolol 60 mg./da administrado en horas de la maana a 33 pacientes con depresin invernal, encontrando que el 73% mostraban remisin del cuadro clnico permanecan libres de sntomas durante la fase de mantenimiento comparados con 23 pacientes manejados con placebo. Estos hallazgos, segn el autor, son consistentes con la hiptesis que la duracin de la secrecin de melatonina nocturna juega un importante papel durante las estaciones en humanos (Schlager, 1994). Algunos estudios han llevado al conocimiento del papel de la N-acetil-5-metoxitriptamina, derivada de la serotonina y encargada de sincronizar la actividad biolgica del medio interno con el fotoperodo (Carney et al., 1983). El tratamiento consiste en terapia lumnica (sol) por 20 minutos a las 8 a.m. o luz artificial a la altura de los ojos (10 mil lux) por 35 a 40 minutos al da con respuesta a los 7 das superior a la obtenida con placebo o por pacientes con trastorno depresivo no estacional y cercana a 57-80% (Blehar & Rosenthal, 1989; Thaln et al., 1995b; Meesters et al., 1995). La administracin matutina de la terapia lumnica adelanta la fase de la melatonina mientras la vespertina la retrasa, pero esto no tiene importancia desde el punto de vista teraputico toda vez que la respuesta es similar a cualquier hora de administracin (Thaln et al., 1995a; Meesters et al., 1995). Los efectos secundarios ms comunes de la terapia lumnica son: cefalea (19%), cansancio ocular (17%) y ahogo (14%) (Levitt et al., 1993). Algunos antidepresivos con accin serotoninrgica como los IMAOs o los ISRS han mostrado niveles variables de efectividad (O'Rourke et al., 1989; Moscovitch et al., 1995).

3. Trastorno depresivo mayor con caractersticas catatnicas

Los trastornos afectivos mayores son probablemente la causa ms comn de catatona aguda, y contrario a lo que se sostena en la primera mitad de este siglo, la esquizofrenia es una causa rara (Abrams & Taylor, 1976; Hyman, 1988). Morrison encontr que de una gran muestra de pacientes catatnicos tomada de los registros de un hospital, 16% padecan un trastorno afectivo, con recuperaciones al ao de seguimiento de hasta un 40% sin ningn tratamiento. Muchos otros reportes confirman la no especificidad de los sntomas catatnicos; Karl Ludwig Kahlbaum en su monografa Die Katatonie (1874) deca que en la mayora de los casos la enfermedad (catatona) se manifiesta en forma inicial con un cuadro clnico de melancola fcilmente reconocible. Kraepelin en su libro Dementia praecox and paraphrenia observ que los fenmenos catatnicos se presentan en diferentes condiciones y por lo tanto no constituyen una entidad independiente; en 1919 indicaba que 47% de los ataques catatnicos comenzaban con una fase depresiva, siendo mejor la recuperacin en este tipo de pacientes con ratas de hasta el 33%. Para Bleuler, "como una regla, los sntomas catatnicos se mezclan con las condiciones manacas y melanclicas, en algunas instancias a tal grado que los sntomas catatnicos dominan el cuadro clnico y uno puede hablar de catatona manaca o melanclica" (Abrams & Taylor, 1976). Partiendo de la presencia de signos motores como mutismo, estereotipia, posturismo, catalepsia, obediencia automtica, negativismo, ecolalia / ecopraxia o estupor, Abrams & Taylor estudiaron 56 pacientes durante 14 meses, encontrando que slo 7% satisfacan los criterios del RDC (Research Diagnostic Criteria) para esquizofrenia, mientras dos tercios presentaban un trastorno afectivo (62% mana y 9% depresin endgena). El 22% restante tenan etiologa orgnica como causa de la catatona (epilepsia, psicosis txica, encefalitis, degeneracin alcohlica y psicosis inducida por drogas). Adicionalmente, la respuesta al tratamiento no tuvo relacin directa con el nmero de signos motores encontrados en cada paciente, que para los pacientes con trastornos afectivos fue de 3.7 caractersticas catatnicas en promedio (Abrams & Taylor, 1976). El tratamiento ms efectivo para la catatona debida a trastornos afectivos es la TEC; sin embargo se reserva para pacientes en riesgo de deshidratacin o muerte, que no acepten la va oral o que no respondan a otros tratamientos con antidepresivos. Tratamientos alternativos (dirigidos especficamente a la alteracin motora) pueden ofrecerse con antipsicticos no sedativos como el Haloperidol, a dosis iniciales de 5 mg c/12 horas V.O. o I.M. o Perfenazina, 16 mg dos veces al da (Gelenberg & Mendel, 1977; Abrams & Taylor, 1977; Hyman, 1988).

4. Trastorno depresivo mayor con caractersticas atpicas


Se caracteriza por la presencia de sntomas atpicos que no son usualmente encontrados en la mayora de los pacientes con trastorno depresivo mayor: remisin temporal en respuesta a ciertos estmulos (reactividad del nimo), insomnio de conciliacin, hipersomnia, empeoramiento vespertino, incremento del apetito y peso, aumento de la libido, ansiedad asociada, labilidad afectiva, disforia, marcada adinamia, hipersensibilidad al rechazo e inicio temprano (jvenes)... (Davidson et al., 1982; Liebowitz et al., 1988). La alteracin del sueo debido al insomnio de conciliacin conduce a irritabilidad, hipersomnolencia y fatiga diurna. Tiene una prevalencia de alrededor del 0.7% (es el subtipo ms comn de depresin mayor en pacientes ambulatorios), posiblemente ms comn en mujeres [75%], pero al parecer sin diferencias en la raza, estado civil o nivel socioeconmico (Horwart et al., 1992). Los sujetos presentan una edad de inicio del cuadro ms temprana, con episodios caracterizados por su corta duracin, mayor recurrencia, ms angustia asociada, ms comorbilidad y ms retardo psicomotor. Se asocia a mayores tasas de abuso o dependencia de sustancias psicoactivas y trastornos por somatizacin en comparacin con la depresin mayor sin rasgos atpicos. Tambin se asocia a trastornos de personalidad evitativa, pasivo-agresiva y obseso-compulsiva, a trastornos de ansiedad como la fobia social y al trastorno bipolar II y III (Abrams & Taylor, 1980; Robertson et al., 1996). Con respecto al tratamiento, los medicamentos de primera eleccin son los IMAOs (Fenelzina) o la Moclobemida, los cuales han probado ser superiores a los ADTs (Liebowitz et al., 1984; 1988 ; Quitkin et al., 1991; CAD, 1993; Lonnqvist et al., 1994). La Fluoxetina u otros ISRS podran ser tan tiles como los IMAOs, pero faltan estudios confirmatorios (Liebowitz et al., 1988; Quitkin et al., 1990; Pande et al., 1996).

5. Depresin geritrica
Se presenta 4 veces ms con respecto a la poblacin general con prevalencias de 14.6% en mujeres y 6.8% en hombres (27% en total)(Blazer, 1987). Por otro lado, el porcentaje de suicidios es 15 veces mayor en mayores de 65 aos (Lehman, 1980) y los pacientes suelen cronificarse. El inicio tardo del primer episodio depresivo es el ms estrecho predictor de cronicidad; los trastornos neurolgicos o mdicos latentes contribuyen a las bajas tasas de recuperacin observadas en la depresin geritrica (Alexopoulos et al., 1996). Esto es debido principalmente a la disponibilidad funcional disminuida de los neurotransmisores y a las prdidas psicosociales propias de la edad como prdida del esposo(a) y amigos, trabajo, status social y capacidades fsicas y mentales (Dewey et al., 1993).

Sin embargo, otro grupo de investigadores encuentra que hay muy poca relacin entre el soporte social y la recuperacin y sugieren que la depresin geritrica es una entidad autnoma y de menor respuesta a los factores psicosociales (Alexopoulos et al., 1996). El diagnstico podra ofrecer algn grado de dificultad, ya que los cambios de nimo y la disforia son menos frecuentes que la anergia, la anhedonia, la prdida de apetito y las dificultades en el sueo. Los trastornos cognitivos o de memoria pueden ser marcados y conducir al diagnstico errado de demencia. Un cuadro depresivo frecuentemente se manifiesta como un aparente compromiso global de las funciones intelectuales como elaboracin verbal, acceso a la informacin aprendida y uso de las estrategias de aprendizaje por compromiso de estructuras subcorticales moduladoras y estructuras corticales prefrontales (pseudodemencia depresiva). El lenguaje pausado, la lentitud en la marcha, el aplanamiento del afecto y la disminucin del inters que involucra actividades personales y sociales en ausencia de disforia, apuntan ms a un cuadro demencial en sus primeras etapas (Tollefson & Holman, 1993). El 43% de los ancianos deprimidos que presentan sntomas demenciales reversibles en su primer episodio depresivo, tienen 4.7 veces ms posibilidad de desarrollar una demencia permanente. El inicio tardo, la severidad, el grado de retardo psicomotor y la presencia de sntomas psicticos asociados a sntomas demenciales, suelen progresar a un cuadro de demencia irreversible (Alexopoulos et al., 1996). A pesar de lo anterior, la depresin puede acompaar la demencia; 27.1% de pacientes con Alzheimer pueden presentar depresin en especial en los perodos iniciales (Cummings, 1990). En la enfermedad de Alzheimer el sntoma ms comn de depresin es el llanto espontneo, acompaado de trastornos del sueo, ansiedad, suspicacia y agitacin. Con respecto al tratamiento, es imprescindible tener en cuenta que en el paciente geritrico acontecen cambios fisiolgicos que alteran el perfil de las drogas como disminucin del metabolismo heptico y del aclaramiento renal, incremento de la proporcin de grasa con riesgo de acumulacin de sustancias lipoflicas, disminucin de las protenas con incremento de la porcin libre de la droga, disminucin de la absorcin intestinal y del vaciamiento gstrico (Finch & Katona, 1993). El uso de antidepresivos tricclicos como la Desipramina o la Nortriptilina (con niveles sricos de 80-120 ng. / ml) dan tan buenos resultados como los antidepresivos heterocclicos, los ISRS (en especial los de vida media corta como la Sertralina), la Moclobemida (Nair et al., 1995) o el Bupropin e incluso la terapia electroconvulsiva. Otros ADT, los demetilados, presentan gran cantidad de efectos secundarios y riesgos como el delirium (1.53% con Amitriptilina), hipotensin ortosttica, trastornos de la memoria, arritmias y convulsiones y por ello estn relativamente contraindicados en este grupo de pacientes. En algunos casos se puede precisar nicamente de medidas de apoyo o psicoterapia interpersonal (Reynolds et al., 1992; Stoudemire, 1993). Altas dosis de Selegilina parece ser un tratamiento efectivo en la depresin geritrica resistente a otros tratamientos y en la que acompaa a la enfermedad de Parkinson, aunque perdiendo su selectividad sobre la MAO-B (Sunderland et al., 1994). El tratamiento con antidepresivos debera darse por al menos 2 aos, sino indefinidamente. El pronstico a largo trmino del tratamiento de la depresin geritrica es generalmente favorable (mejora hasta en un 83.7%), pero el riesgo de suicidio y recurrencia (> 30% al ao de tratamiento), especialmente si hay una historia de enfermedad mdicas concomitantes, antecedentes de infarto agudo del miocardio o de depresiones sevras (NIH, 1992; Old age depression group, 1993; Alexopoulus et al., 1996).

Trastorno depresivo menos severo que la depresin mayor en cuanto a la intensidad de los sntomas, pero ms persistente en el tiempo (ms de 2 aos). Es una depresin crnica de inicio temprano (adolescencia) e insidioso con sntomas que se presentan en forma episdica, separados por perodos de eutimia (bienestar) de pocos das. Adems del afecto depresivo, el paciente experimenta otros sntomas como alteraciones del sueo, fatiga, prdida de la autoestima, trastornos de la concnetracin y sentimientos de desaprobacin. Sntomas como el retardo psicomotor y las alteraciones en el apetito y la libido, propios del trastorno depresivo mayor, no son frecuentes. A pesar de su menor severidad, los pacientes recurren en mayor proporcin a la utilizacin de los servicios mdicos, incluso cuando se le compara con otras patologas como H.T.A., diabetes, enfermedad coronaria, artritis, lumbalgias, enfermedades pulmonares o trastornos gastrointestinales (Well et al., 1989). Los sntomas suelen ser el principal motivo de consulta, ms que la depresin como tal: debilidad, malestar, letargia, fatiga, trastornos de concentracin, disminucin de la autoestima, sentimientos de desesperanza. Prevalencia: 3.1% (Weissman et al., 1988b), con disminucin en mayores de 65 aos: 1-1.5%; el estudio ECA mostr tasas de prevalencia a un mes y a lo largo de la vida de 3.3% (Regier et al., 1988). Es ms comn en mujeres jvenes de mayor nivel socioeconmico con estrs crnico desencadenado por prdidas agudas (3:1). Aunque la edad de aparicin (o ms

bien de diagnstico) se ha determinado entre los 20 a 30 aos de edad, la mayora de autores afirma que este trastorno hace su irrupcin en la niez pero es poco diagnosticado. Incluso, el DSM-IV hace referencia a la distimia en nios, la cual se caracteriza por afecto irritable durante 1 ao como mnimo y la asociacin a trastornos de atencin, conducta, aprendizaje, R.M. y abuso sexual. Este trastorno en el adolescente (expresado como irritabilidad mayor de 1 ao) puede interferir con su adaptacin social y culminar en un trastorno depresivo mayor, con un riesgo de 5.5 veces mayor que aquellos que no padecen distimia. Adems, puede asociarse al abuso de drogas (29.8%), trastornos de personalidad (limtrofe, histrinica, narcisstica, evitativa y dependiente) (51%), depresin mayor (38.9%) y trastornos de ansiedad (46.2%) (Weissman et al., 1988b; American Psychiatric Association, 1994). La asociaciacin a un trastorno depresivo mayor se denomina depresin doble, considerada una comorbilidad de alto riesgo suicida, mayor utilizacin de servicios de hospitalizacin y pobre respuesta al tratamiento (Keller et al., 1983; 1992). Un 60% de los pacientes presentan episodios de depresin mayor breve en forma recurrente y un 12% la expresa como manifestacin nica (pura), especialmente cuando es de inicio tardo (Finlanson, 1989). No ha sido posible determinar si es un trastorno funcional u orgnico, pero se encuentran antecedentes familiares, cambios EEG durante el sueo (incremento en la densidad del REM, disminucin de la latencia del REM, disminucin del sueo de ondas lentas y alteracin en la continuidad del sueo), alteraciones del eje hipotlamo-hipofisiario (TRH-TSH) y cambios en el ritmo circadiano que se correlacionan con los hallazgos en depresin mayor (Ariaga et al., 1990; Howland & Thase, 1991; Rihmer & Szadoczky, 1993; LpezIbor et al., 1994). Antes de su inclusin en las diversas clasificaciones, las depresiones crnicas de inicio insidioso, solan considerarse como trastornos de personalidad o neurosis y no se trataban farmacolgicamente. El DSM II (1968) la denominaba depresin neurtica (reactiva) y se adscriba al trastorno de personalidad ciclotmica, recomendndose por tanto un manejo psicoteraputico (Freeman, 1994). Sin embargo, los frmacos activos han demostrado ser superiores al placebo (2 a 3.75 veces) en todos los ensayos clnicos realizados desde 1985, especialmente con Ipsapirona (antagonista 5-HT2), Imipramina, Desipramina, Moclobemida, Amisulpride y Fluoxetina (Versiani et al., 1992; Kocsis, 1988, 1993; Hellerstein et al., 1993; Akiskal, 1993; Lapierre, 1994; Friedman et al., 1995). Tal respuesta al tratamiento farmacolgico puede ser difcil (51% obtienen una respuesta pobre o nula al mismo), pero cuando se hace presente suele ser adecuada y se recomienda utilizarlo de por vida. La Moclobemida se recomienda a una dosis de 300-750 mg / da (10 mg./kg./da) y es igualmente til en depresin doble (Lecubrier, 1992; Versiani et al., 1992). La psicoterapia cognitiva no previene las recurrencias y debe acompaarse de la adminsitracin de antidepresivos (Lpez-Ibor et al., 1994). Consiste en sntomas depresivos, somticos y comportamentales presentes en la mayora de los ciclos menstruales, ocurriendo en la ltima semana de la fase luteal y remitiendo a los pocos das de haber terminado la menstruacin. No constituyen un empeoramiento de trastorno depresivo mayor, trastorno de pnico, trastorno distmico o trastorno de personalidad alguno. El Trastorno disfrico premenstrual (TDPM) es una manifestacin de mayor severidad del sndrome prementrual, con sntomas afectivos predominando sobre los sntomas somticos. Los sntomas pueden ser tan severos que alteren el rendimiento escolar u ocupacional. Se han mencionado tasas de prevalencia variables: 2% a 9%. El inicio suele ser antes de los 30 aos, tendiendo a empeorar con la edad o con el nmero de embarazos, pero resolvindose espontneamente despus de los 45 aos o la menopausia. Para su diagnstico el DSM-IV ha propuesto varios criterios de investigacin que incluyen la presencia de un afecto depresivo, ansioso y/o lbil, irritabilidad, disminucin del inters, letargia, hiperfagia (con marcada apetencia por carbohidratos), alteraciones del sueo, sensacin de prdida de control y diversos sntomas fsicos (American Psychiatric Association, 1994). A pesar de todo, no existen estudios concluyentes que permitan considerarlo como un trastorno diferente, ya que las mujeres que presentan este cuadro suelen presentar tambin altas tasas de trastorno depresivo mayor a lo largo de su vida. Incluso, varios factores biolgicos de tipo hormonal (cortisol, p.ej.) que se encuentran alterados en los pacientes con trastorno depresivo mayor se encuentran tambin alterados en el trastorno disfrico premenstrual (Halbreich & Endicott, 1985). Por otro lado, debe tenerse en cuenta que un 75% a 80% de las mujeres reportan sntomas afectivos aislados durante esta fase. Otros autores sostienen sin embargo, que el TDPM es una entidad clnica totalmente diferente al TDM y se basan en estudios genticos, de niveles de neurotransmisores, en la respuesta ms rpida a ISRS y en la resolucin espontnea de la sintomatologa con la menstruacin, la ooforectoma o la menopausia. El TDPM se considera un resultado de las interacciones entre las hormonas ovricas y los neurotransmisores (5-HT y GABA). Los estrgenos y la progesterona pueden hacer fluctuar los niveles de 5-HT y la progesterona puede alterar la conformacin y funcin de los receptores GABArgicos. La recaptacin de serotonina en plaquetas est elevada en la fase luteal temprana

pero disminuida en fase luteal tarda. Otras alteraciones encontradas incluyen un incremento de los niveles de prolactina (que no cambian tras la administracin de agonistas serotoninrgicos como triptofano o buspirona y disminucin de la secresin nocturna de melatonina (principalmente en la fase luteal) (Gitlin & Pasnau, 1989; Yatham et al., 1989). Adems, se ha descrito un leve hipotiroidismo en estas pacientes y un desplazamiento del ritmo de secrecin tiroidea hacia la izquierda (inicio ms temprano) (Parry, 1996). Los tratamientos propuestos son mltiples, todos con resultados variables y algunos con poca significancia estadstica o mtodos de estudio poco confiables. El tratamiento del sndrome prementrual suele hacerse a base de cambios dietarios (evitar cafena, alcohol, carbohidratos altamente refinados, sal y adicin de vitamina B6 y B12), ejercicio, terapias de corte cognitivo-comportamental y medicamentos como antidepresivos serotoninrgicos, benzodiacepinas, bromocriptina e incluso analgsicos. En el caso del TDPM, slo los ISRS y los anlogos de la hormona liberadora de gonadotropinas han demostrado en forma consistente ser eficaces en el control de la sintomatologa. Los ISRS se han adminsitrado a dosis estndares continuas o intermitentes (los ltimos 7-15 das del ciclo) con tasas de respuesta > 65% y superiores al placebo): Fluoxetina, a dosis de 20 mg./da (Wood et al., 1992; Messiha, 1993; Steiner et al., 1995; Su et al; 1997) y Sertralina, 50-150 mg./da (Yonkers et al., 1995). Otros frmacos cuentan con estudios controlados con placebo con resultados positivos pero no replicados: Clonidina, Progesterona, Alprazolam (usado 8 a 12 das antes de la menstruacin a dosis de 0.25 a 4 mg / da), Naltrexona (administrada entre los das 9 y 18 del ciclo en los que se produce el incremento y la cada de las b-endorfinas) y Fenfluramina (por la liberacin de serotonina, al parecer etiolgicamente relevante en la expresin de sntomas afectivos premenstruales con hallazgos de disminucin en la concentracin plaquetaria) (Gitlin & Pasnau, 1989; Rausch, 1993; Freeman et al., 1995). La Buspirona ha sido propuesta como una alternativa a partir de los estudios que afirman que el sndrome premenstrual puede deberse en buena medida a alteraciones en la funcin de receptores 5-HT1A, que explicara la presentacin de migraas, ansiedad, depresin e irritabilidad (Yatham et al., 1989). Los progestgenos, las vitaminas E y A y los anticonceptivos orales han mostrado resultados inconsistentes, muchas veces similares al placebo. El Busereln (un agonista de la hormona liberadora de gonadotropinas) ha mostrado ser efectivo pero puede llevar alteraciones menstruales y a osteoporosis. Trmino acuado a partir de los estudios epidemiolgicos en adultos jvenes en Zurich, pero que haba sido descrito por Kraepelin como "una serie de transiciones ininterrumpidas de melancola en la cual el curso es indefinido con fluctuaciones y remisiones irregulares". En un estudio transcultural en la prctica general de 14 centros de diversos pases llevado a cabo por la World Health Organization, los anlisis preliminares parecen soportar la existencia de este tipo de depresin en otras culturas (Angst & Hochstrasser, 1994). Se caracteriza por la presentacin de episodios de depresin mayor de 2 das a dos semanas de duracin (1 a 3 das en el 90% de los casos), una vez por mes en los ltimos 12 meses (en el 50% de los casos los episodios recurren cada 2 semanas y el intervalo intercrtico es irregular) y no asociados con los ciclos menstruales, ni a antecedentes de episodios depresivos mayores, ni a criterios para trastorno distmico. Cuando se asocia a depresin mayor se denomina Depresin combinada. Los pacientes pueden presentar trastorno de personalidad o abuso de sustancias psicoactivas (Angst et al., 1990; Baldwin & Rudge, 1993). Prevalencia (1 ao): 5% a 9% (11% entre 20 y 30 aos de edad). Igual prevalencia por sexos con un rango de 1.1 (vs. 1.5 para depresin mayor). Al menos un 16% de la poblacin general sufre alguna vez en su vida de DBR. En familiares las tasas de prevalencia son del 7.4% por ao y de 14.7% a lo largo de la vida. La edad de inicio est entre 17 y 29 aos segn diferentes estudios. Treinta por ciento de pacientes con trastorno afectivo estacional sufrirn este trastorno (Angst & Hochstrasser, 1994). Los pacientes con DBR presentan un alto ndice suicida, 14% a 22% (30% en depresin combinada) (Baldwin & Rudge, 1993). El curso del trastorno es variable. De todos los pacientes que presentan una DBR, 53% no presentarn un diagnstico de depresin en por lo menos 7 aos posteriores. Un 29% continuarn presentando el trastorno, 13% desarrollarn una depresin mayor sola, 6% presentarn una depresin combinada y 4% presentarn un triple diagnstico (DBR + depresin mayor + distimia o depresin menor) (Angst & Hochstrasser, 1994). El tratamiento adecuado an no ha sido establecido. Algunos autores informan respuestas parciales con ISRS, RIMA y Trifluoperazina en compaa de diferentes tcnicas psicoteraputicas, que permiten la mejora de los sntomas como impulsividad, intolerancia a la frustracin, sensacin de vaco o aburrimiento y labilidad emocional. Llama la atencin que los comportamientos suicidas en estos pacientes suelen responder poco a los ISRS (Baldwin & Rudge, 1993).

La depresin psictica (delirante) es una forma severa de trastorno afectivo caracterizada por delirios o alucinaciones (Kendler, 1991; Schatzberg & Rothschild, 1992a). Charney & Nelson realizaron un clculo de la frecuencia de los sntomas psicticos a partir de 54 pacientes con el trastorno y reportaron: ideas delirantes paranoides (54%), de culpa (50%), somticas (30%), nihilistas (7%), alucinaciones auditivas (20%), visuales (7%) y olfatorias (4%) (Charney & Nelson, 1981). A pesar de que el DSM-IV (APA, 1994) considera la depresin psictica como una manifestacin de severidad del trastorno depresivo mayor, existe un gran debate de vieja data sobre si este trastorno es un sndrome distinto o un subtipo severo de depresin; los estudios que han tratado de demostrar que la depresin psictica es un tipo de depresin endgena con sntomas ms severos han fallado en su propsito (Schatzberg & Rotschild, 1992a). Estos intentos por separar la entidad no son recientes y desde los aos 20 se hace mencin de la depresin con sntomas psicticos como entidad diferente. Algunos autores piensan que la depresin delirante o psictica debe ser considerada como una entidad clnica diferenciada, cualitativamente diferente del trastorno depresivo mayor; para ello se apoyan en un modelo categorial y en los hallazgos de importantes diferencias en cuanto a la clnica, hallazgos biolgicos, diferente respuesta farmacolgica y consistencia del diagnstico a travs del tiempo. Otros se apoyan en un modelo dimensional para argumentar que los sntomas psicticos representaran una forma de severidad del mismo trastorno depresivo mayor (Guze et al., 1975; Frances et al., 1981; Kocsis et al., 1990). En general, los pacientes con depresin psictica siguen un patrn de enfermedad crnica y presentan un alto nmero de reingresos durante el primer ao post-hospitalizacin por causas psiquitricas o mdicas generales (Robinson & Spiker, 1985; Johnson et al., 1991; Coryell et al., 1996). La depresin delirante afecta a un 10 a 25% de los pacientes con depresin mayor. La depresin psictica tambin es de mayor prevalencia en el sexo femenino, con proporciones del 73.1% versus 26.9% en favor del sexo femenino en un estudio con 52 pacientes con depresin delirante (Aronson et al., 1988). Los pacientes con depresin psictica presentan altas tasas de no supresin del cortisol en la prueba (test) de supresin con dexametasona (TSD) en la mayora de estudios (60% vs. 16% en no delirantes) (Schatzberg et al., 1983; Arana, 1983; Contreras et al., 1996). Sin embargo, los altos niveles de cortisol post-dexametasona no reflejan un efecto especfico evidenciable en los sntomas psicticos, ya que los estudios de Schatzberg con pacientes esquizofrnicos, muestran niveles de cortisol por debajo de los encontrados en los pacientes deprimidos, permitiendo sospechar que tal elevacin es ms debida al componente afectivo que al psictico en el caso de la depresin psictica. La activacin del sistema dopaminrgico en depresin psictica, no evidenciable en la depresin no psictica, est demostrada por estudios que encuentran una elevacin de la dopamina plasmtica no conjugada y del HVA en el LCR en los pacientes con el trastorno mencionado en primera instancia (p < 0.001) (Schatzberg et al., 1983). El desarrollo de las delusiones es posiblemente debido a los efectos de la hipercortisolemia en los sistemas dopaminrgicos que lleva a un incremento en los niveles de dopamina cerebral en ratas y de cido homovanlico (HVA) en el LCR de humanos. Los pacientes con depresin psictica tienen altos niveles de 5-HIAA en LCR, incluso en estrecha correlacin con los niveles de HVA (p < 0.001) (AbergWistedt & Bertilsson, 1985). Estudios recientes demuestran que la serotonina exhibe una accin reguladora dopaminrgica al inhibir la liberacin de dopamina a travs de receptores 5-HT2A y al desplazar a la misma de neuronas catecolaminrgicas (Owens & Craig Risch, 1995). As, los antagonistas 5-HT2A (Altanserina) y los agonistas 5-HT1A (que inhiben las neuronas rafe-nigriales por medio de autoreceptores) o las lesiones de las proyecciones serotoninrgicas (Dray et al., 1978), producen una desinhibicin de neuronas dopaminrgicas en el cerebro medio con modestos incrementos en la liberacin (Ennis et al., 1981) y posiblemente en la sntesis de dopamina (Spampinato et al., 1985) en el ncleo accumbens y la corteza prefrontal (Nedergaard et al., 1988). Las neuronas serotoninrgicas originadas en los ncleos del rafe dorsal (B6 y B7) se dirigen a los ganglios basales (striatum) en forma independiente a las neuronas originadas en los ncleos del rafe medio (B5 y B8) que se dirigen al sistema lmbico (hipocampo) (Mansour et al., 1995). Durante el sueo se presenta una disminucin de las ondas lentas del sueo, incremento de la etapa 1, disminucin de la etapa 4, disminucin de la latencia del REM, reduccin del porcentaje de sueo REM y menor actividad del REM, posiblemente por la hiperactividad funcional del sistema dopaminrgico central. La TEC es considerada el tratamiento de eleccin en pacientes con depresin psictica, con tasas de respuesta cercanas a un 80% y un 88% (Glassman et al., 1975; Charney & Nelson, 1981). En cuanto al tratamiento con antidepresivos, la mayora de estudios concluye que la respuesta es mayor cuando se asocian a antipsicticos (67% a 83% versus 23% a 47% con antidepresivos solos y 19% con antipsicticos solos) (Spiker et al., 1985; Chan et al., 1987; Kocsis et al., 1990; Schatzberg, 1992) ; sin embargo, los estudios de Howart & Grace (1985) y de Quitkin et al. (1978), cuestionan la duracin y las dosis empleadas en la mayora de los trabajos con ADT solos en depresin psictica, e informan respuestas satisfactorias con

Imipramina a dosis mayores de 200 mg / da y con una latencia cercana a las 6 semanas. Spiker analiza las posibles razones para una mejor respuesta a la terapia combinada, y considera se debe a alteraciones en los sistemas dopaminrgico y noradrenrgico en la depresin delirante y a que las fenotiazinas elevan los niveles plasmticos de los ADT (Spiker et al., 1985). La eficacia de la combinacin radicara en el bloqueo de la hiperdopaminergia y a la correccin del dficit de noradrenalina y serotonina (Nelson & Bowers, 1978). Para Rothschild et al., el uso de un ISRS puede proporcionar ventajas adicionales debido a que la actividad del sistema serotoninrgico en la depresin delirante est incrementada y a que el riesgo elevado de suicidio se podra prevenir mejor con este tipo de medicamentos. Adicionalmente, su estudio mostr que Fluoxetina en combinacin con Perfenazina, posee un perfil de efectos secundarios mejor que el de la combinacin Amitriptilina y Perfenazina (Rothschild et al., 1993). La administracin a corto plazo de la Fluoxetina disminuye la dopamina, el HVA y el 5-HIAA en el cerebro de ratas. Para De Bellis et al., Fluoxetina puede restaurar la comunicacin normal entre los sistemas serotoninrgico y dopaminrgico a nivel central (De Bellis et al., 1993). La Paroxetina tambin ha sido evaluada en combinacin con neurolpticos (Zotepina o Haloperidol) en un estudio de observacin clnica llevado a cabo en pacientes hospitalizados quienes encontraron una mejora del 50% (criterio de respuesta) en un 57% de los pacientes al cabo de 21 das, con menor presentacin de efectos secundarios de tipo anticolinrgico evidenciables en la combinacin de ADTs y antipsicticos (Wolfersdorf et al., 1995). Lo nico que ha sido demostrado en forma unnime y contundente, es la nula respuesta al placebo en los pacientes de los grupos controles de todos los estudios realizados hasta la fecha. Este hallazgo contrasta con la respuesta obtenida con el placebo en pacientes con depresin no delirante: 0 vs. 30% (p < 0.02) (Glassman & Roose, 1981) y 0 vs. 13.3% (Spiker et al, 1985). En cuanto al mantenimiento hay consenso en los diferentes estudios que la mejor manera de evitar las recadas es administrando terapia farmacolgica (antidepresivos solos o antidepresivos ms antipsicticos) o TEC continuada, ya sea despus de una TEC o de un tratamiento farmacolgico en fase aguda. La prevencin de recadas a un ao parece ser ms significativa con la TEC continuada (42% vs. 95% con farmacoterapia), pero con el inconveniente de su alto costo (3 sesiones mensuales por 10 meses como mnimo) (Petrides et al., 1994). Varios trabajos se han llevado a cabo para evaluar el efecto de varios antidepresivos como monoterapia en la depresin psictica, pero con pobres resultados a excepcin de la Amoxapina, la cual fue de eficacia similar a la combinacin Amitriptilina ms Perfenazina, con tasas de respuesta de 82% y 85% respectivamente (Anton & Burch, 1990). La Clozapina a dosis de 500 mg. / da produjo remisin en un paciente con depresin psictica refractaria a otros medicamentos y a TEC (Dassa et al., 1993). Entre los ISRS, la Fluvoxamina (Gatti et al., 1996) y la Sertralina (Zanardi et al., 1996) han demostrado ser eficaces sin asociarse a antipsicticos en el manejo de la depresin delirante. La monoterapia con Fluoxetina parece ser igualmente eficaz en el control de los episodios de depresin psictica. Los trastornos psiquitricos son ms prevalentes en pacientes con afecciones mdicas generales, y los mismos pueden afectar la evolucin de dichas afecciones (Stoudemire, 1995). Debido a que es difcil determinar cules sntomas son propios de la enfermedad subyacente y cules propios de la depresin, es preciso llevar a cabo una cuidadosa evaluacin de mltiples factores para establecer el diagnstico de depresin secundaria y evitar el riesgo de subdiagnosticar o sobrediagnosticar. Una consideracin es la presencia de una asociacin temporal entre el inicio, exacerbacin o remisin de la condicin mdica general con el trastorno afectivo. Los pacientes con este trastorno pueden exhibir una frecuencia elevada de trastornos del afecto previamente a la aparicin de la condicin mdica general, lo que lleva a postular la presencia de una predisposicin hacia la patologa afectiva. La incidencia de un episodio depresivo mayor en pacientes con cncer, ECV, enfermedad de Parkinson, IAM y otras patologas no psiquitricas suele ser mucho mayor que la observada en la poblacin general, lo que indica que estas patologas comprometen seriamente el equilibrio neuroqumico responsable del mantenimiento de la eutimia. La utilizacin de ciertos medicamentos tambin puede incrementar el riesgo de un episodio depresivo mayor, especialmente en pacientes predispuestos. El pronstico de la entidad es variable, siendo mejor en condiciones tratables como el hipotiroidismo y pobre en entidades terminales como el carcinoma pancretico metastsico. La depresin puede presentarse hasta en el 22 a 33% de pacientes hospitalizados por causas mdicas no psiquitricas, En estos casos se ha documentado la necesidad de una evolucin satisfactoria rpida, proponindose la utilizacin de frmacos estimulantes como la Dextroanfetamina o el Metilfenidato mientras inicia la accin de los antidepresivos (Wilson, 1993).

1. ECV (enfermedad cerebrovascular)

Parece predisponer a la depresin en un 30 a 47% de los afectados (Finklestein et al., 1982); cifra que puede incrementarse a medida que transcurre el tiempo desde el episodio cerebrovascular (hasta 2 aos despus). La mitad de los afectados presenta episodios con una duracin mayor de 1 ao (Morris et al., 1993). Ms comn en lesiones del hemisferio izquierdo (polo anterior), especialmente en pacientes con atrofia subcortical preexistente (Starkstein & Robinson, 1989). El compromiso del hemisferio derecho (corteza orbital derecha) se asocia con sntomas manacos como la euforia y a sntomas inespecficos como la indiferencia, placidez y minimizacin de las secuelas (Robinson et al., 1984; Robinson et al., 1985; Sinyor et al., 1986; Robinson et al., 1988). Los pacientes con depresin post-ECV tienen 3.4 veces ms riesgo de morir (Morris et al., 1993). La correlacin entre el tamao de la lesin y principalmente la ubicacin de la misma sugieren como factor etiolgico el compromiso de vas neuronales que se relacionan con el estado afectivo y la preexistencia de una vulnerabilidad; por otro lado la severidad de la depresin no siempre se correlaciona con la magnitud de la discapacidad secundaria, lo que sugiere que no se debe a una simple reaccin psicolgica por la prdida funcional (Caine et al., 1995). El diagnstico se dificulta muchas veces por la presencia frecuente de alteraciones severas del lenguaje (afasias), labilidad emocional inapropiada y anosognosia; por este motivo, deben tenerse en cuenta sntomas tales como ansiedad, agitacin, disminucin del apetito o peso, insomnio, poca cooperacin con los programas de rehabilitacin, falta de cuidado personal, deterioro de un dficit neurolgico ya estable, TSD anormal y sntomas somticos inespecficos (Ross & Rush, 1981; Lipsey et al., 1985).

2. Otras patologas neurolgicas


Alta prevalencia de depresin se reporta en entidades como la enfermedad de Parkinson con tasas cercanas al 29% a 50% y debida posiblemente a reduccin de los niveles de serotonina cerebral como lo sugiere la disminucin de su metabolito en LCR y manifestada como sentimientos de tristeza, desesperanza, culpa, inutilidad, ideacin suicida y desinters y otros sntomas como irritabilidad, trastornos de memoria, insomnio, prdida de apetito y sntomas somticos (Mayeux et al., 1984; Schiffer et al., 1988; Cummings, 1992). Hasta una cuarta parte de los pacientes con enfermedad de Parkinson presentan prodromos de sntomas depresivos previos al desarrollo de las alteraciones motoras (Mayeux et al., 1986). La enfermedad de Wilson (27% de los pacientes) (Dening & Berrios, 1989), la esclerosis mltiple (Reischies et al., 1988), la enfermedad de Huntington (Caine & Shoulson, 1983), la enfermedad de Alzheimer y el compromiso del SNC por el VIH son causas frecuentes de depresin secundaria. Los traumas craneoenceflicos, el hematoma subdural, las infecciones cerebrales (meningitis, encefalitis, HIV, sfilis) y los estados postictales, deben ser tenidos en cuenta. Con respecto a los tumores cerebrales, un estudio clsico con 530 pacientes mostr una prevalencia del 46%, independiente de la localizacin del tumor. De los pacientes con compromiso de lbulo temporal, 24% tenan sntomas afectivos (Keschner et al., 1936). De los pacientes con epilepsia, un 19% a 50% presentan sndromes afectivos, especialmente cuando la epilepsia es de origen temporal (generalmente lbulo temporal derecho).

3. Cncer
Un estudio multicntrico se realiz con 215 pacientes de servicios de oncologa seleccionados al azar. Utilizando el sistema de clasificacin del DSM-III, se pudo detectar que el 47% presentaba algn tipo de trastorno psiquitrico asociado; principalmente trastornos de ajuste con nimo depresivo, de ansiedad o mixto (68% de los pacientes). La depresin mayor se encontr en el 13% de los pacientes (Derogatis et al., 1983). Son de consideracin los tumores cerebrales primarios, el cncer pancretico y el cncer de pulmn. Debe tenerse en cuenta que los pacientes con cncer tienen dos veces ms riesgo de suicidio que la poblacin general. El diagnstico diferencial con un trastorno de ajuste, con los sntomas propios del cncer o los tratamientos empleados para el mismo, es indispensable. La depresin disminuye la funcin inmunitaria y permite la progresin del cncer.

4. Enfermedades cardacas
La prevalencia de depresin mayor en pacientes que han sufrido un infarto del miocardio hace 6 a 12 meses es del 20% al 30%. La depresin mayor constituye un factor de riesgo para mortalidad de equiparables proporciones a una disfuncin del ventrculo izquierdo y a una historia de infarto del miocardio anterior.

5. Trastornos endocrinos
Enfermedad de Cushing (86% de los pacientes con este trastorno se deprimen debido al incremento de glucocorticoides), enfermedad de Addison, hiper e hipotiroidismo, hiper e hipoparatiroidismo, falla ovrica o testicular, sndrome de enfermedad eutiroidea, hipo e hiperglicemia.

6. consumo de medicamentos u otras sustancias

Los antihipertensivos que depletan las vesculas presinpticas de noradrenalina o que impiden su liberacin, se han asociado a la presentacin de sndromes depresivos ; entre ellos estn la a-metil-dopa, Reserpina, Guanetidina, Clonidina (por su accin agonista a2 presinptica a nivel central) y b-bloqueadores a dosis altas (con menor incidencia para Atenolol y Nadolol por su baja lipofilicidad y poca afinidad por el SNC). En tales casos se sugiere el cambio a un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina que incluso ha mostrado tener efectos antidepresivo. Otros medicamentos que pueden llevar a la depresin son los antihistamnicos tipo H2 (por un mecanismo de accin desconocido), los agentes anticolinrgicos como la Atropina, el Trihexifenidil y la Benztropina (cuyo sostenimiento puede culminar en el desarrollo de alucinosis visuales y delirium), los corticoesteroides (al parecer dosis-dependiente y desde la primera semana de tratamiento), los esteroides anablicos (22%), los anticonceptivos orales (5-7% en forma de depresin atpica y relacionado con la concentracin de progesterona del preparado que al parecer incrementa la accin de la MAO), danazol (20% en forma de depresin ansiosa), AINEs (letargia, disminucin de la concentracin, anhedonia y apata, dosisdependientes). Entre las drogas de abuso se incluyen la intoxicacin por alcohol e hipnosedantes y la abstinencia a la nicotina, cafena, alcohol e hipnosedantes, cocana, marihuana y anfetaminas.

7. Deficiencias nutricionales
Varias investigaciones han reportado una asociacin entre deficiencia de cido flico y depresin. Un tercio de los pacientes hospitalizados y una alta proporcin de pacientes psiquitricos tienen una deficiencia de folatos en especial ante diagnsticos como depresin y demencia. En la mayora de los casos, el dficit se ha debido al trastorno psiquitrico per se (dieta pobre, tratamientos [anticonvulsivantes, p.ej.], hospitalizacin prolongada), pero en otros un trastorno metablico primario debe ser sospechado (Carney, 1967). Un estudio con 34 pacientes con anemia megaloblstica mostr que la asociacin neuropsiquitrica ms frecuente a la deficiencia de folato fue el trastorno afectivo (56% de los casos) (Shorvon et al., 1980). Otro estudio encontr un nivel de folato inferior a 150 ng./ml. en las clulas rojas en el 32% de 52 pacientes severamente deprimidos, en estrecha relacin con los niveles de 5-HIAA en LCR (Bottiglieri et al., 1988). La desnutricin y el dficit de vitaminas B12, B6, B2 y B1 tambin se han asociado a la aparicin de sintomatologa depresiva.

8. Otras causas
Mononucleosis infecciosa [ver Sndrome de fatiga crnica en captulo de trastornos psicosomticos], infecciones sistmicas (sepsis), infeccin urinaria, pneumona, sfilis, TBC, enfermedad de Lyme, colagenosis, trastornos hidroelectrolticos, ICC, falla heptica o renal. El TRATAMIENTO DE LA DEPRESION SECUNDARIA debe proponerse a partir de las causas establecidas de la sintomatologa depresiva: En la enfermedad cerebrovascular el tratamiento intensivo est justificado para facilitar la terapia rehabilitadora; para tal efecto, se han hecho estudios de eficacia con Nortriptilina de escasos efectos colaterales ortostticos, pero con el riesgo de producir delirios (Lipsey et al., 1983; 1984). Tambin se utiliza la terapia electroconvulsiva (TEC), Trazodone, ISRS y el uso de psicoestimulantes como el Metilfenidato. Los antidepresivos noradrenrgicos han probado ser menos eficaces que los serotoninrgicos en este tipo de pacientes. En los trastornos convulsivos: Desipramina, IMAOs, ISRS (evitando la Maprotilina, Clomipramina y Bupropin) (Trimble, 1978; Jick et al., 1983; Settle, 1992). En el Sndrome cerebral orgnico: ISRS, Bupropin y Trazodone. En la enfermedad de Parkinson: Bupropin, Amitriptilina, Doxepina y TEC. Los antidepresivos mejoran los sntomas motores de la enfermedad, ms por modulacin de la transmisin aminrgica en ganglios basales que por efectos anticolinrgicos de los ADT (Goetz et al., 1983; Brown, 1975). En pacientes con enfermedad de Huntington: Imipramina, IMAOs, TEC (Whittier et al., 1962). En patologas cardiovasculares se recomienda el uso de ISRS o Bupropin; de los ADT slo se aceptan la Nortriptilina o la Desipramina. En enfermedad acidopptica o diarrea crnica: Doxepina o Trimipramina (por sus propiedades anti-H2). En constipacin crnica: ISRS, Bupropin, Trazodone. En pacientes con disfuncin sexual el Bupropin es el frmaco de eleccin. La Nefazodona y la Mirtazapina pueden ser prescritos en aquellos pacientes con disfuncin sexual debida a otros antidepresivos. En glaucoma o enfermedad prosttica: ISRS, Trazodone, Maprotilina, Bupropin y Desipramina. Los pacientes con cncer podran beneficiarse del incremento del apetito y peso que producen los ADT, pero la calidad de vida y el nivel de funcionamiento es superior con antidepresivos tipo ISRS que con los ADTs. Est

demostrado que el tratamiento de la depresin en estos pacientes mejora su sintomatologa, su calidad de vida, la funcin inmune y el tiempo de supervivencia (McDaniel et al., 1995).

Antidepresivos
Moduladores de vas aminrgicas
Segn Olfson & Klerman, y a partir de datos de la National Ambulatory Medical Care Survey de los aos 1980, 1985 y 1989 de consultas en mayores de 18 aos practicadas por especialistas en psiquiatra, el nmero de visitas que incluy la prescripcin de un antidepresivo pas de 2.5 millones en 1980 a 4.7 millones en 1989 (de 17.9% a 30.4% de todas las visitas) (Olfson & Klerman, 1993). En Gran Bretaa el nmero de prescripciones para el tratamiento de la depresin aument en un 33% desde 1993 a 1995 (Donoghue et al., 1996). La preferencia por antidepresivos ha sufrido enormes cambios con el advenimiento de los ISRS. El porcentaje de prescripciones de ISRS pas del 3% en 1991 a 70% en 1996 [FIG. 1]. A pesar del incremento referido, en la actualidad, millones de pacientes deprimidos no reciben tratamiento apropiado o son maldiagnosticados, y adicionalmente al sufrimiento individual, se presentan miles de muertes por suicidio, incremento en la morbilidad y mortalidad por enfermedades mdicas cuyo curso puede agravarse con la depresin (hipertensin, diabetes, artritis, enfermedades pulmonares y trastornos gastrointestinales), trastornos en la vida familiar y prdidas econmicas de millones de dlares (Mendels, 1992).

1. Antidepresivos tricclicos (ATCs)


Buena absorcin oral, con niveles plasmticos pico de 2 a 6 horas, alta unin a protenas y tejidos, biodisponibilidad del 50% a 60% en promedio, metabolismo heptico por oxidacin (microsomal), desmetilacin (CYP1A2, CYP2C19 y CYP3A3/4), hidroxilacin aromtica (CYP2D6) y conjugacin del metabolito hidroxi (activo), que vara de un individuo a otro (metabolizadores lentos o rpidos) (Lane, 1996a ; Harvey & Preskorn, 1996). Menos del 5% se excretan sin cambio. La enfermedad heptica, la disfuncin ventricular cardaca derecha (congestin heptica) y la intoxicacin alcohlica (que reduce el metabolismo heptico, a diferencia de la administracin crnica) pueden alterar el metabolismo de estos medicamentos (Glassman et al., 1983 ; Weller & Preskorn, 1984). Los niveles plasmticos (N.P.) permiten establecer dosis teraputicas ya que son compatibles con niveles cerebrales. Deben tomarse en la maana, 10 a 14 horas despus de la ltima dosis y cuando el paciente lleve mnimo 5 das con una dosis estable. Niveles adecuados slo han podido ser establecidos para Imipramina, Nortriptilina y Desipramina (Greden, 1993; American Psychiatric Association, 1985). Sin embargo varios estudios confirman tambin la utilidad de la determinacin de N.P. con Amitriptilina (cuando se descartan aquellos con una muestra poblacional inadecuada) (Boyer & Lake, 1987). La determinacin de los N.P. debe hacerse no slo para el frmaco administrado sino tambin para sus metabolitos demetilados e hidroxilados, los cuales tambin poseen actividad farmacolgica y logran penetrar adecuadamente al tejido cerebral (Nelson et al., 1983). El reporte de los niveles debe hacerse con la sumatoria de todos ellos y sus proporciones, las cuales podran tener alguna importancia teraputica en el caso de las aminas terciarias. La relacin entre los N.P. y respuesta cuando sus valores son graficados sigue un patrn lineal para Imipramina y Desipramina (a mayor dosis administrada y por ende mayores N.P., mayor efecto teraputico) y uno curvilneo para Nortriptilina y Amitriptilina, lo que sugiere un rango de N.P. teraputicos ("ventana teraputica") para estos dos ltimos. La determinacin de los N.P. est justificada por el hecho que los pacientes que consumen ADTs exhiben una variabilidad de hasta 30 veces en la tasa de aclaramiento heptico, de tal manera que una dosis similar puede producir diferentes concentraciones (subteraputicas, teraputicas o txicas) segn el paciente. Por otro lado, los ADTs exhiben una farmacocintica lineal en la mayora de los pacientes, de tal forma que los cambios en la dosificacin se correlacionan con los cambios en los niveles plasmticos. El trastorno de la funcin ventricular cardaca izquierda y de la funcin heptica disminuye el aclaramiento de los ADTs, mientras el trastorno de la funcin renal disminuye el aclaramiento de los metabolitos hidroxilados de los ADTs (Preskorn, 1993).

2. Inhibidores de la monoaminoxidasa irreversibles (IMAOs)

Presentan una absorcin rpida por va oral, con un t.mx entre 1 y 3 horas. La hipotensin ortosttica y la fatiga vespertina son efectos adversos de los IMAOs que se relacionan con el tiempo de mayores niveles plasmticos (especialmente con Tranilcipromina) (Mallinger et al., 1986). Aunque su vida media promedio es de slo 2 a 4 horas, pueden administrarse una sola vez al da debido a que sus efectos biolgicos sobre la enzima monoaminoxidasa son irreversibles. Se requiere una inhibicin del 80% de las MAOs para alcanzar la mxima respuesta antidepresiva (Davidson et al., 1978). Adems, estos medicamentos tiene una farmacocintica no lineal, siendo capaces de inhibir su propio metabolismo (Robinson et al., 1980). Sus metabolitos son estructural y fisiolgicamente similares a las anfetaminas y son responsables de algunos efectos estimulantes de los IMAOs, especialmente despus de su ingestin. Entre los metabolitos del L-deprenil se incluyen : L-anfetamina, L-metanfetamina, N-L-propragilanfetamina y N-desmetildeprenil (Koller & Giron, 1990). La Fenelcina se convierte en b-feniletilamina y cido fenilactico (Preskorn, 1993).

3. Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS)


Todos los ISRS tienen una buena absorcin por va oral, aunque lenta (t.mx. = 4-8 horas) (Preskorn, 1993). El efecto de los alimentos sobre la absorcin es poco, salvo para la Sertralina que es mejor absorbida en presencia de ellos. La Paroxetina, y en menor medida la Fluoxetina, poseen farmacocintica no lineal debido a la capacidad de inhibir su propio metabolismo (CYP2D6), por lo que su vida media inicial puede incrementarse. La Norfluoxetina, el metabolito activo de la Fluoxetina, parece tener una cintica lineal a diferencia del compuesto original (Benfield et al., 1986 ; Kaye et al., 1989 ; Preskorn, 1993). Este perfil farmacocintico no lineal puede tener la ventaja de evitar las recurrencia en pacientes con bajo cumplimiento o de evitar o disminuir el sndrome de retiro por antidepresivos, pero puede significar tambin la necesidad de un mayor perodo de lavado cuando se opta por cambiar a otro medicamento. La UAP es mayor del 90%, pero debido a que la afinidad a las protenas plasmticas es poca, son desplazadas fcilmente por otros medicamentos de mayor afinidad como la Warfarina (Bergstrom, 1994). En pacientes ancianos los niveles plasmticos de Paroxetina y Fluoxetina pueden duplicarse en comparacin a sujetos saludables menores de 65 aos. Los niveles plasmticos de Sertralina pueden incrementarse en un 40%.

4. Antagonistas 5-HT2 y antidepresivos de accin dual


Este grupo incluye medicamentos con accin sobre la recaptacin de serotonina y antagonismos de receptores 5HT2 (Trazodone, Nefazodone) y medicamentos que inhiben tanto la recaptacin de serotonina como de noradrenalina (Venlafaxina, Milnacipram). Desde el descubrimiento de los psicofrmacos en la dcada de los 50s, se present una variada y extensa evidencia que soportaba la hiptesis que los antidepresivos tricclicos actuaban sobre las catecolaminas (principalmente noradrenalina) incrementndolas o potencindolas a nivel central y permitiendo la estimulacin comportamental o la excitacin y un efecto antidepresivo en el hombre (Schildkraut, 1965). Se propona entonces que algunas, si no todas las depresiones, se asocian a una absoluta o relativa deficiencia de catecolaminas, particularmente noradrenalina ; y que la elacin estaba asociada al exceso de tales aminas. Estudios con animales utilizando Iproniazida (el primer IMAO) mostraban una estimulacin comportamental que fue atribuida a la elevacin de noradrenalina cerebral ms que a la de serotonina. Se saba adems que la Imipramina interfera con la recaptacin de noradrenalina en tejidos perifricos y provea un mecanismo para la "sensibilizacin de las sinpsis adrenrgicas centrales". A pesar de ello, se dejaba abierta la posibilidad, basados en la fenomenologa clnica, que la depresin no representaba una entidad homognea nica, y que efectos simultneos de las indolaminas, otras aminas, hormonas y cambios inicos participaban tambin en la bioqumica de los trastornos del afecto. La hiptesis del falso receptor fue el primer intento por trascender las fronteras de la sinpsis, pues propona que el hipottico defecto en la depresin no subyaca en una alteracin en la sntesis o metabolismo de catecolaminas, sino a nivel del receptor, el cual era bloqueado por un "falso transmisor" o una sustancia inhibitoria (Klerman, 1967). Posteriormente, y en apoyo a la teora catecolaminrgica, se observ que algunos antidepresivos disminuan la funcin de los autoreceptores a2-adrenrgicos presinpticos encargados de regular la tasa de recambio de las catecolaminas (Davis & Menkes, 1982 ; Charney et al., 1983), la mayora disminuan la densidad y funcin de los receptores b-adrenrgicos postsinpticos (Schultz et al., 1981) y casi todos incrementaban el nivel de respuesta de los receptores a1-adrenrgicos postsinpticos (Menkes et al., 1983), pero sin precisarse el significado de estos hallazgos. Se observaba tambin que algunos antidepresivos podan

disminuir la unin de la dopamina a los receptores D1 en reas lmbicas y la funcin de autoreceptores dopaminrgicos, incrementando la sensibilidad de receptores D2 en ncleo accumbens (Chiodo & Antelman, 1980 ; Willner, 1983 ; Gessa, 1996). En 1975, Vetulani & Sulser ya haban descubierto que los tratamientos antidepresivos administrados en forma crnica producan subsensibilidad de la actividad de la adenilciclasa acoplada a receptores b-adrenrgicos cerebrales, acompaada usualmente por una disminucin en la densidad de tales receptores (Vetulani & Sulser, 1975). Estos hallazgos fueron posteriormente corroborados (Banerjee et al., 1976). Sin embargo, es slo en los 80s cuando el equipo de Rasenick, M.M. comienza a estudiar el efecto de la administracin a largo de plazo de antidepresivos en mecanismos post-receptor como la GTP, la adenilciclasa (Menkes et al., 1983) y la protena Gs (Ozawa & Rasenick, 1989). La participacin de la serotonina y sus receptores en la etiopatogenia de la depresin slo vino a ponerse de manifiesto con estudios posteriores. Los ms recientes permitieron observar adems, que ante la deplecin de triptfano (precursor de la serotonina) slo aquellos pacientes manejados con inhibidores de la recaptacin de serotonina experimentaban una transitoria recada de los sntomas depresivos, a diferencia de los manejados con inhibidores de la recaptacin de noradrenalina selectivos como Desipramina (Delgado et al., 1990). Desde el punto de vista sinptico, los ms importantes efectos de los antidepresivos consisten en el bloqueo de la recaptacin de neurotransmisores, el bloqueo de ciertos receptores y la inhibicin de la monoaminoxidasa A en el caso de los IMAOs. El bloqueo sostenido de la recaptacin de monoaminas por ADTs, ISRS, Bupropin, Reboxetina o Venlafaxina, disminuye los efectos de los neurotransmisores en algunos de sus receptores debido a fenmenos de desensibilizacin y "down-regulation" (disminucin de la afinidad y el nmero de receptores, respectivamente) (Richelson, 1991). El bloqueo de receptores (principalmente H1, a2, 5-HT2A o D2) por los ADTs, Nefazodona, Trazodona o Mirtazapina, puede dar cuenta del efecto antidepresivo o de efectos adversos no relacionados con la accin antidepresiva. Los efectos sinpticos agudos (por incremento del neurotransmisor a nivel sinptico o por el bloqueo de algunos receptores) se presentan rpidamente, pocas horas despus de la administracin del antidepresivo, a diferencia del efecto teraputico que se presenta al cabo de 2 a 6 semanas como se ver ms adelante. El bloqueo de la recaptacin de los neurotransmisores por diversos antidepresivos puede medirse en trminos de potencia (fuerza de inhibicin expresada en nanomoles [nM]) y selectividad (especificidad de unin determinada por el cociente entre las potencias de inhibicin de noradrenalina y serotonina y viceversa) (Hyttel, 1994). Aunque existe claridad sobre la participacin de la noradrenalina y la serotonina en la patofisiologa de la depresin, no se conoce la naturaleza exacta de los roles jugados por estos neurotransmisores ni su interrelacin (Richelson, 1991). La reduccin de los precursores aminrgicos o de las enzimas que participan en la produccin de las monoaminas, ha sido uno de los medios ms utilizados para evaluar la participacin de los diferentes neurotransmisores en la gnesis de los trastornos depresivos y se proponen como un medio apropiado para determinar diferentes subtipos de depresin mayor de acuerdo al compromiso de uno de uno u otro neurotransmisor. Miller et al., con el propsito de determinar si la reduccin rpida de las catecolaminas induce una reaparicin de los sntomas depresivos en pacientes en fase de remisin, estudiaron 19 pacientes con depresin mayor (DSM-III-R) quienes reciban un tratamiento antidepresivo (Desipramina, Mazindol, Fluoxetina o Sertralina). Segn el tipo de antidepresivo, los pacientes hicieron parte del grupo de noradrenrgicos (N) (n = 9) o de serotoninrgicos (S) (n = 10). Se les administr en forma aleatorizada y doble-ciego, a-metilparatirosina, un inhibidor de la tiroxina hidroxilasa que conduce a disminucin de las catecolaminas sin afectar los niveles de serotonina, a dosis de 1 gramo, 3 veces al da. Este trabajo mostr que la a-metilparatirosina produjo una reaparicin de los sntomas depresivos desde el primer da de administracin en los pacientes N, no observable en los pacientes del grupo S. Los autores concluyeron que los efectos de la a-metilparatirosina en los sntomas depresivos se deben a los diferentes mecanismos de accin de los antidepresivos utilizados que afectan la funcin de sistemas neuronales diferentes (Miller et al., 1996). Sin embargo, aunque los antidepresivos exhiben diferentes mecanismos de accin en lo que respecta al tipo de sistema monoaminrgico utilizado, estudios clnicos han demostrado que aquellos pacientes que no responden a una clase de antidepresivos, en general, no respondern a otra clase (Joyce & Paykel, 1989 ; Charney et al., 1995). Un estudio llevado a cabo con sujetos sanos y con pacientes deprimidos sin medicacin, mostr que la a-metilparatirosina o la deplecin de triptfano no producen alteraciones en el afecto de los sujetos normales, ni cambios en la sintomatologa de los pacientes deprimidos (Delgado et al., 1994). La anormalidad primaria de la depresin puede ser la de un sistema neuronal altamente regulado por los diferentes sistemas monoaminrgicos (Duman et al., 1995) y la accin de los antidepresivos trasciende ms all de la accin sobre uno u otro sistema aminrgico (Rasenik, 1996). Un estudio de 1982 mostr que la desensibilizacin de los receptores b-adrenrgicos por la administracin de Desipramina poda ser

bloqueada por la lesin del sistema serotoninrgico (Brunello et al., 1982). La disminucin de la densidad de receptores b-adrenrgicos ("down-regulation") es inducida no slo por sustancias que inhiben la recaptacin de noradrenalina, sino tambin por aquellas que inhiben la recaptacin de serotonina (Schultz, 1976). El downregulation de los receptores b-adrenrgicos depende una va noradrenrgica y serotoninrgica conservadas (Sulser, 1987). Otro estudio ms reciente, evalu la accin de varios antidepresivos (Amitriptilina, Clomipramina, Maprotilina y Mianserina) sobre astrocitos de rata, y prob que la administracin crnica de los mismos, a pesar de divergir en su mecanismo de accin primario (Clomipramina es ms serotoninrgico, Maprotilina ms noradrenrgico y Amitriptilina y Mianserina actuando sobre ambos sistemas), conduce al incremento del AMPc mediado por el receptor 5-HT7, el cual se localiza especialmente en las regiones lmbicas y corticales, dejando abierta la posibilidad que pueda servir como medida de la eficacia de cualquier tipo de antidepresivo (Shimizu et al., 1996). Otro estudio en ratas muestra que varios antidepresivos de diferente perfil disminuyen la potencia de la glicina para impedir la unin de un antagonista de alta afinidad con su sitio de unin en el receptor NMDA (Paul et al., 1994). Estos resultados concuerdan con los hallazgos de metabolitos de monoaminas en LCR de pacientes en tratamiento con antidepresivos. Los ADTs (Amitriptilina, Desipramina, Clomipramina e Imipramina) disminuyen las concentraciones de 5-HIAA y de MHPG, aunque no de HVA, en LCR, indicando que tienen accin sobre ambos sistemas de neurotransmisin inhibiendo la recaptacin de monoaminas e impidiendo su destruccin por la MAO (Bowden et al., 1985 ; Potter et al., 1985 ; Martensson et al., 1991). Pero incluso, los agentes ms selectivos como los ISRS (Fluoxetina), disminuyen tambin en forma significativa los niveles de 5HIAA y de MHPG en LCR en pacientes con depresin mayor (De Bellis et al., 1993). Estos hallazgos permiten postular que los diferentes grupos de antidepresivos utilizan vas dismiles para producir su efecto (el cual puede verse alterado con la manipulacin de esas vas), pero que el trastorno depresivo mayor va ms all de la alteracin de una u otra va aminrgica y que son las estructuras diana de esas vas a nivel lmbico y procenceflico las que finalmente se vern afectadas por las alteraciones de las neuronas aminrgicas ubicadas en los ncleos del tallo cerebral. En otras palabras, y teniendo en cuenta la colocalizacin de las vas aminrgicas, no es la alteracin de un ncleo en particular a nivel del tallo cerebral (locus coeruleus, sustancia nigra o rafe medio) el que determina la respuesta a uno u otro antidepresivo, es la capacidad modulatoria de estos medicamentos a nivel intraneuronal en las estructuras diana la que permite modificar la expresin neuronal, independientemente del neurotransmisor implicado en su mecanismo primario de accin (Tamayo, 1997). La revisin de Hyman & Nestler permite ahondar ms en estos conceptos. Ellos sostienen que la accin de los antidepresivos, al incrementar en primera instancia la serotonina o la noradrenalina a nivel sinptico, consiste en "estimular" los mecanismos homeostticos anormales de las neuronas produciendo adaptaciones teraputicas que llevan a alteraciones sustanciales y duraderas en la funcin neuronal y por lo tanto, a un nuevo estado funcional (Hyman & Nestler, 1996). Con la administracin prolongada de antidepresivos o terapia electroconvulsiva se presentan significativas adaptaciones como la disminucin en el nmero de receptores b-adrenrgicos postsinpticos y 5HT1A presinpticos (desensibilizacin y "down-regulation") y normalizacin de las tasas de disparo de las neuronas aminrgicas (Schultz et al., 1981 ; de Montigny et al., 1990 ; Hyman & Nestler, 1996). El efecto de los antidepresivos sobre el nmero y sensibilidad de los receptores, ms que constituir su mecanismo de accin, sirve como un marcador de la adaptacin neuronal, explicando adems, su largo perodo de latencia teraputica (3 semanas aproximadamente) (Hyman & Nestler, 1996). Los mecanismos por los cuales los antidepresivos regulan la expresin de RNAm de los receptores b-adrenrgicos y serotoninrgicos parecen depender del sistema AMPc, pues la administracin crnica de antidepresivos conduce a la translocacin nuclear de la protencinasa A (PKA), a la activacin de factores de transcripcin tipo CREB y a un incremento de la transcripcin de genes de respuesta inmediata como fos (Nestler & Duman, 1995). As pues, los antidepresivos parecen no tener diferentes acciones antidepresivas a pesar de sus evidentes diferencias en la accin a corto plazo. Esto se debe a la confluencia de esos mecanismos iniciales sobre diferentes neurotransmisores en un nico y comn mecanismo intraneuronal dependiente de la activacin de la PKA. Por ello, Rasenik sugiere que la transduccin de seales mediada por la accin de la protena G sobre la adenilciclasa representa una clave en la solucin del interrogante sobre el mecanismo de accin de los antidepresivos. Afirma que para obtener alguna respuesta teraputica se requiere de la administracin del antidepresivo por ms de 21 das, tiempo en el cual se producen cambios en los sistemas intraneuronales de transduccin de seales dependientes de AMPc (Rasenik, 1996). Un hallazgo adicional, que se viene estudiando en los ltimos aos, agrega un nuevo elemento en el intento por comprender el mecanismo de accin de los antidepresivos. Se ha encontrado que los efectos crnicos de los antidepresivos probablemente varan con las regiones cerebrales, con una mayor rapidez en la desensibilizacin de las neuronas del tallo

cerebral, pero un cambio ms lento y sostenido a nivel cortical (Petty et al., 1996). Esto ha sido probado a travs de varios estudios preclnicos donde la administracin de Fluvoxamina, Sertralina, Clomipramina y Tranilcipromina conduce a un incremento rpido de la serotonina a nivel de los ncleos del rafe pero no a nivel de la corteza frontal y slo una administracin crnica de estos medicamentos lleva a concentraciones elevadas de serotonina en ambas reas. Una posible explicacin de este efecto inhibitorio es que el intenso bloqueo de la recaptacin de serotonina a nivel somatodendrtico permite que la serotonina estimule intensamente los receptores 5-HT1A somatodendrticos. Las reas corticales contienen relativamente pocos sitios de recaptacin de serotonina, mientras la sustancia nigra y los ncleos del rafe (reas somatodendrticas) poseen una alta capacidad para la recaptacin de serotonina (Fuxe et al., 1983). Los receptores 5-HT1A cumplen una funcin inhibitoria en la tasa de disparo de las neuronas serotoninrgicas y la sntesis de serotonina. Es slo la exposicin crnica de los receptores 5-HT1A a la serotonina la que permite, por medio de su desensibilizacin y de la activacin de la triptfano-hidroxilasa, el incremento de serotonina en las reas de proyeccin (Moret & Briley, 1992 ; Shader et al., 1997). Basados en esta hiptesis, varios estudios con ratas han explorado las posibles ventajas de la administracin de un serotoninrgico (Citalopram) en combinacin con un antagonista 5-HT1A (metiotepina). Esto permiti observar niveles significativamente ms altos en las reas de proyeccin en forma ms rpida que en aquellos animales que recibieron Citalopram nicamente (Invernizzi et al., 1992). Por otro lado, en dos estudios abiertos con una muestra pequea de pacientes deprimidos que nunca haban sido tratados y en pacientes resistentes al tratamiento, la administracin conjunta de ISRS o IMAOs con Pindolol, un b-bloqueador con efecto antagonista sobre receptores 5-HT1A, condujo a una ms rpida respuesta en ambos tipos de pacientes y permiti incrementar el pobre efecto antidepresivo en los resistentes (Artigas et al., 1994 ; Blier & Bergeron, 1995). Estos hallazgos deben ser observados teniendo en cuenta que otros estudios refutan la eficacia de la adicin del Pindolol a los ISRS en cuanto a una respuesta ms rpida. Adems, en estos estudios se hace mencin a los eventos iniciales en el mecanismo de accin de los antidepresivos, ya que la desinhibicin de las neuronas serotoninrgicas tras la desensibilizacin de los receptores 5-HT1A va a traer consigo un marcado incremento de serotonina en los espacios sinpticos y luego este incremento conducir a la desensibilizacin de receptores postsinpticos. Sigue entonces la pregunta, es la desinhibicin del sistema serotoninrgico la da cuenta del efecto antidepresivo?, o son los procesos postsinpticos (activacin de la expresin gentica y desensibilizacin de receptores postsinpticos como 5-HT2) los que realmente explican la respuesta antidepresiva? Es muy probable que tanto los efectos a corto como a largo plazo sean responsables del efecto teraputico, pero unos no pueden ser aislados de otros. As, el mecanismo de accin de los antidepresivos podra ser planteado como una secuencia de eventos : 1) incremento de noradrenalina y/o serotonina en el espacio sinptico por inhibicin de los transportadores (en el caso de los inhibidores de la recaptacin de aminas), 2) estmulo y posterior desensibilizacin de autoreceptores 5-HT1A o a2 que inhiben las tasas de disparo de las neuronas serotoninrgicas y noradrenrgicas, 3) incremento de serotonina y noradrenalina en el espacio sinptico tras la desensibilizacin y disminucin de los receptores 5-HT1A y a2 que permiten un incremento de las tasas de recambio de las neuronas aminrgicas, 4) estimulacin de receptores postsinpticos diversos, 5) activacin de los mecanismos intraneuronales de transcripcin y transduccin de seales, 6) desensibilizacin de receptores 5-HT2 y b-adrenrgicos que ms que constituir el mecanismo de accin de estos medicamentos, son marcadores de su actividad, 7) expresin de genes comprometidos en el mantenimiento del nimo normal. Otros mecanismos propuestos apuntan a las supuestas ventajas que tendran los antidepresivos que interactan con mltiples sistemas neurotransmisores. Estudios preclnicos sugieren que el uso combinado de un agente noradrenrgico y uno serotoninrgico puede incrementar la concentracin de serotonina en el lbulo frontal en un mayor nivel que cuando se utiliza el serotoninrgico solo (Bel & Artigas, 1996). En un estudio con 14 pacientes deprimidos de 4 semanas de duracin, se observ que aquellos tratados con Fluoxetina ms Desipramina tenan una ms rpida y completa respuesta que el grupo tratado con Desipramina sola. La combinacin parece conducir a este tipo de respuesta por el estmulo de heteroreceptores a1 y a2 en el soma de neuronas serotoninrgicas del rafe medio que incrementan la tasa de recambio de la serotonina y la liberacin de la misma en las reas de proyeccin (Nelson et al., 1991 ; Shader et al., 1997). Este hallazgo parece soportado por algunos estudios, ms no todos, realizados con Venlafaxina que muestran una ms rpida disminucin de los sntomas depresivos en pacientes melanclicos (Clerc et al., 1994). Adicionalmente, Clomipramina (con accin sobre ambos sistemas de neurotransmisin) fue ms eficaz como antidepresivo que Citalopram en un estudio a 5 semanas en pacientes con depresin severa y que Paroxetina en un estudio a 6 semanas en pacientes con depresin melanclica (DUAG, 1990). Queda por confirmar si los ADTs y Venlafaxina son realmente ms eficaces en depresiones melanclicas que los ISRS, ya

que diversos estudios realizados con pacientes con depresiones leves a moderadas no muestran diferencia alguna entre estos antidepresivos con respecto a la eficacia o la rapidez de inicio de accin (George & Lydiard, 1991 ; Entsuah et al., 1995 ; Costa e Silva, 1998). Por ahora un hallazgo de laboratorio permite entender, provisionalmente, las causas de tales diferencias proviene de un estudio con sujetos deprimidos melanclicos en los que altas concentraciones de serotonina intraplaquetarias (> 800 ng./ml.) predijeron, en el 92% de los casos, una pobre respuesta despus de 6 semanas de tratamiento con antidepresivos serotoninrgicos (slo respondieron 17% de los que recibieron Clomipramina, Fluvoxamina o Tianeptina). Las tasas de respuesta fueron mucho mayores en aquellos pacientes que recibieron medicamentos inhibidores de la monoaminoxidasa (Fenelzina y Brofaromina) (p < 0.004). El incremento en las dosis de los antidepresivos serotoninrgicos permiti la recuperacin de los pacientes que no haban mejorado al cabo de la sexta semana. La explicacin a tal diferencia es motivo de especulacin, pero podra corresponder a la existencia de variantes allicas en el gen del transportador de serotonina el cual podra ser mucho ms activo y abundante en los pacientes con depresin melanclica. As se entendera las bajas concentraciones de serotonina plasmtica y las altas concentraciones de serotonina intraplaquetaria encontradas en estos pacientes (Prez et al., 1998). La cantidad de mecanismos antidepresivos propuestos no se detiene en las hiptesis planteadas previamente. Se conoce adems que la interaccin de los neurotransmisores, en mayor cantidad por la accin inicial de los antidepresivos, con interneuronas GABArgicas y glutamargicas en la corteza prefrontal medial, conduce a un mayor nmero de procesos regulatorios que enlentecen el proceso de cambio teraputico, pero a su vez lo consolidan (Petty et al., 1996). Por otro lado, los antidepresivos incrementan la expresin de receptores para glucocorticoides, disminuyen la expresin de tirosina-hidroxilasa (enzima indispensable en la formacin de noradrenalina) y AMPc a nivel de neuronas del locus coeruleus (inhibiendo su tasa de disparo) e incrementan la expresin de los factores neurotrpicos derivados del cerebro (FNDC). El pretratamiento a largo plazo con antidepresivos, por ejemplo, conduce al bloqueo del efecto estresante inducido por la tirosina-hidroxilasa (Melia et al., 1992). Estos efectos sealan que los antidepresivo no slo modifican la expresin neuronal, sino tambin la actividad del eje hipotlamo-hipfiso-adrenal (HHA). El incremento producido en el nmero de receptores para glucocorticoides (RGs) a nivel hipotalmico por accin de los antidepresivos permite el retorno del eje HHA a niveles de actividad normales (Seckl & Fink, 1992). La Desipramina, en dos estudios diferentes, condujo a un incremento en el RNAm de RGs en ratones transgnicos con actividad alterada de los RGs. Este efecto se produjo incluso en aquellos ratones con destruccin del sistema noradrenrgico por medio de la neurotoxina DSP4 (Pepin et al., 1992 ; Rossby et al., 1995). La administracin de Amitriptilina y la TEC tambin incrementaron los niveles de RGs hipocmpicos pero luego de 2 semanas de administracin (Seckl & Fink, 1992 ; Przegalinski et al., 1993). La administracin de ISRS, por otro lado, produce un incremento en la CRH a nivel de la hipfisis, y agonistas del receptor 5-HT1A como Buspirona e Ipsapirona, incrementan la ACTH y el cortisol (Delbende et al., 1992).

1. Antidepresivos tricclicos
Bloquean la recaptacin de aminas neurotransmisoras en forma no selectiva (incrementan las catecolaminas como serotonina y noradrenalina); pero despus de un tratamiento prolongado, las concentraciones de las aminas retornan paulatinamente a la normalidad y se producen una disminucin en la sensibilidad y el nmero de receptores a1, a2, b y 5-HT2 (Potter, 1984). Bloquean los receptores muscarnicos (M1), histaminrgicos (H1 ms que H2), a1-adrenrgicos y dopaminrgicos (D2) responsables de los efectos adversos : constipacin, visin borrosa y boca seca (M1) ; ganancia de peso y somnolencia (H1) ; mareo, hipotensin y somnolencia (a1) y leves efectos extrapiramidales (D2) (Richelson, 1982) (ver seccin de efectos adversos ms adelante). Inhiben los canales de sodio y la propagacin del impulso nervioso a dosis elevadas (concentraciones 10 veces ms elevadas que las teraputicas). A este efecto se le atribuyen las arritmias cardacas potencialmente fatales, al igual que sus efectos analgsicos en neuropatas perifricas (Halper & Mann, 1988 ; Stahl, 1998). La magnitud de los trastornos de conduccin depende de la concentracin del ADT a nivel plasmtico y en el msculo cardaco (Petit et al., 1977). Los pacientes con enfermedad cardaca, particularmente alteraciones de la conduccin, pueden beneficiarse de un esquema de dosificacin con varias tomas al da para disminuir la magnitud de la Cmx. y las consecuencias a nivel cardaco (Preskorn, 1993). El efecto teraputico aparece slo a las 2 a 3 semanas, al parecer el tiempo que requieren las neuronas postsinpticas para la creacin de nuevos receptores o la modificacin de sus propiedades en sus membranas, a partir del estmulo continuo con una mayor cantidad de neurotransmisores derivados de la accin farmacolgica ("hiptesis de la sensibilidad del receptor por la accin antidepresiva") (de Montigny & Blier, 1994).

Adicionalmente reducen la actividad de la adenilciclasa en el sistema lmbico y por ende de AMPc y PKC ("down-regulation") (Manji et al., 1991).

2. Inhibidores de la monoaminoxidasa
En 1957, la Iproniazida, un potente inhibidor de la enzima monoaminoxidasa, mostr efectos significativos en la elevacin del estado de nimo. Desde entonces varios IMAOs han sido usados como efectivos antidepresivos. Los IMAOs no selectivos aumentan los niveles sinpticos de la tiramina (por incremento en la absorcin intestinal), la noradrenalina, dopamina, y serotonina, al inhibir la accin de las enzimas monoaminoxidasa A y B en forma irreversible y NO competitiva. La tiramina no conjugada es metabolizada al cido parahidroxifenilactico (HPAA) en un 87% por la MAO en la mucosa intestinal, el hgado y las neuronas noradrenrgicas. Otras vas menores de inactivacin son la conjugacin con sulfato (13%) (Bieck et al., 1993). Esta inhibicin irreversible y poco selectiva a dosis antidepresivas, a sido denominada inhibicin "suicida", ya que nuevas enzimas deben ser sintetizadas para restaurar la actividad. Para generar las MAOs no inhibidas hasta niveles normales se requiere un lapso cercano a 7 a 10 das despus de suspendido el IMAO (Mann et al., 1989). La Moclobemida y la Brofaromina son selectivas para la Monoaminoxidasa A en forma reversible, (IMAR) con accin sobre la serotonina principalmente y sobre la noradrenalina y dopamina, lo que permite utilizarlos a dosis teraputicas (450 a 600 mg./da en el caso de la Moclobemida) sin el riesgo de una reaccin hipertensiva, incluso ante comidas abundantes en tiramina si el medicamento es administrado posterior a ellas (Amrein et al., 1993). Adicionalmente, el porcentaje de la sensibilidad presora de la tiramina tras la administracin de estos antidepresivos fue incrementado y regres posteriormente a la normalidad al cabo de los siguientes perodos : 3 a 8 das para los IMAR ; 4 semanas para la Tranilcipromina y ms de 11 semanas para la Fenelzina y la Clorgilina (Bieck et al., 1993).

3. Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina


Los ISRS poseen una prdida de afinidad por los receptores, incluyendo los de la serotonina. Todos los ISRS son similares, ya que inhiben en forma potente y selectiva la recaptacin de serotonina, diferencindose tan slo en su perfil farmacolgico. La inhibicin de la recaptacin de serotonina incrementa la serotonina, principalmente a nivel del rea somatodendrtica (donde existe un mayor nmero de transportadores) (Blier et al., 1987). La administracin crnica de los ISRS permite el incremento sostenido de la serotonina en el rea somatodendrtica llevando a la desensibilizacin de los receptores 5-HT1A somatodendrticos, conduciendo a una desinhibicin de la tasa de disparo de las neuronas serotoninrgicas a nivel de las reas de proyeccin. Finalmente se produce la desensibilizacin de los receptores postsinpticos que puede contribuir a las acciones teraputicas de los ISRS (Charney et al., 1981 ; Blier et al., 1987 ; Blier et al., 1990 ; Cowen, 1991 ; Insel, 1992 ; Mann et al., 1996). El Renantimero de la Fluoxetina parece antagonizar los r. 5-HT2C de relevancia clnica poco conocida (Warrington, S.J.). La desinhibicin de la vas serotoninrgicas hacia la corteza prefrontal dara cuenta del efecto antidepresivo, mientras la desinhibicin de las proyecciones a los ganglios basales explicara el efecto antiobsesivo (Insel, 1992 ; Baxter et al., 1992). La proyecciones al sistema lmbico e hipocampo le confieren su efecto antipnico (Gorman et al., 1989) y sobre el hipotlamo, su efecto antibulmico (Walsh & Devlin, 1995). Interactan poco con receptores a1, a2, b, H1, H2, Dopa, GABA-B y muscarnicos, aunque la Paroxetina tiene una importante afinidad por receptores colinrgicos (10-7 x 1/Kd = 0.93 ; 15 veces mayor a la de la Fluoxetina [0.05] y casi similar a Imipramina [1.1]) (Heym & Koe, 1988 ; Richelson, 1994). Paroxetina exhibe una afinidad significativa por receptores muscarnicos, lo que puede ser importante en el riesgo de descontinuacin (Lane, 1996b). La Sertralina inhibe ms la recaptacin de dopamina que de noradrenalina, presenta una dbil afinidad por receptores a1 y exhibe afinidad por receptores s, de inters en esquizofrenia y otras psicosis. Se han reportado efectos opuestos de la Fluoxetina y Sertralina sobre la dopamina, disminuyendo su transmisin o sensibilizando los receptores dopa mesolmbicos e incluso conduciendo a efectos adversos como extrapiramidalismo y galactorrea; estos hallazgos no se han reportado con Fluvoxamina (Benfield et al., 1986 ; Benfield & Ward, 1986 ; Lesaca, 1996). El efecto de los ISRS sobre los parmetros del sueo es similar en general, con reduccin de la fase REM y disminucin del sueo de ondas lentas (Sharpley & Cowen, 1995). La mejora progresiva de las alteraciones del sueo porpias de la depresin mayor es similar entre la mayora de los ISRS y los ADTs.

Los ADT poseen una estructura qumica similar, con una estructura bsica formada por tres anillos (Dibenzepina), que no posee actividad alguna. Se clasifican en aminas terciarias, los cuales poseen un nitrgeno terminal desmetilado y presentan mayores efectos adversos que las aminas secundarias, los cuales presentan un nitrgeno terminal monometilado y son ms potentes inhibidores de la recaptacin de Noradrenalina. La Maprotilina, aunque posee una estructura tetracclica posee similares propiedades a los ADTs (Potter, 1984 ; Springhouse Corporation, 1997; USP-DI, 1997).

1. Dosificacin
Iniciar con 50-75 mg y realizar incrementos de 25-50 mg. cada 2-3 das hasta alcanzar una dosis de 100-150 mg./da (dosis promedio); si a las 2 a 3 semanas no hay respuesta continuar el aumento hasta alcanzar las dosis mximas permitidas de 300-350 mg de Imipramina o su equivalente (3.5 mg./kg.). Con Nortriptilina se requiere un monitoreo plasmtico por poseer una ventana teraputica. El riesgo de toxicidad se alcanza con dosis 2 a 6 veces mayores a las teraputicas (Potter et al., 1995). Administrarlos inicialmente 2 a 3 veces al da y posteriormente al acostarse en toma nica, teniendo en cuenta el riesgo de hipotensin postural, que puede llevar a cadas y fracturas en ancianos. Un estudio empleando una estrategia de dosis de mantenimiento con dosis ms bajas que las empleadas en terapia aguda mostr una disminucin de la eficacia de la Imipramina en la prevencin de las recurrencias en comparacin con las dosis plenas (Prien et al., 1984). Otro estudio en el cual la eficacia de dosis plenas o bajas de Imipramina fueron comparadas, confirm los hallazgo previos (Frank et al., 1993). La sobredosis con ADT puede producir sntomas de toxicidad anticolinrgica y cardaca. Una dosis de 1 gr. de Amitriptilina, Imipramina o Doxepina, produce severas reacciones txicas en adultos, y dosis que excedan los 2 gramos pueden ser fatales (Preskorn & Irwin, 1982). Los ADTs han sido clasificados segn el ndice de toxicidad fatal y de acuerdo al nmero de muertes por sobredosis entre 1975 y 1985 en Gran Bretaa. Los que poseen un perfil noradrenrgico como la Desipramina, Amitriptilina (46.9 muertes por milln de prescripciones), Nortriptilina (40.8) o Maprotilina (35.7) se ubican entre los ms letales, a diferencia de los ms serotoninrgicos como la Mianserina (6.2), Trazodone (11.0) y la Clomipramina (10.6) (Cassidy & Henry, 1987 ; Montgomery et al., 1989). Mianserina fue superior a la Amitriptilina en la disminucin tanto de la ideacin suicida como de los intentos suicidas (Inman, 1988). El uso de Maprotilina, en cambio, se acompaa de mayor nmero de intentos suicidas y de agresin, en estrecha correlacin con niveles incrementados de MHPG en LCR (Montgomery et al., 1992). Cuando se comparan los ADT con otros antidepresivos, el nmero de muertes por milln en Inglaterra y Gales entre 1960 y 1991 fue de 34.14 (81.6% para Amitriptilina y Dotiepina) vs. 13.48 para IMAOs, 6.19 para antidepresivos atpicos y 2.02 para ISRS. Un ndice de toxicidad fatal de 80.2 ha sido calculado para Desipramina (Cassidy & Henry, 1987). Los pacientes deben ser hospitalizados para un monitoreo cardaco continuo (un QRS ancho es un signo presuntivo de sobredosis). Los sntomas aparecen entre 1 y 4 horas despus de la ingestin masiva : depresin respiratoria, choque, arritmias auriculares y ventriculares, hipertermia, agitacin, ataxia, delirium y coma. Tambin se aprecia midriasis, nistagmus, hiperreflexia tendinosa, temblor, mioclonus, movimientos coreoatetsicos, parlisis vesical y convulsiones. El tratamiento de la sobredosis con ADTs consiste en medidas de soporte general: correccin de la acidosis (que permite la disminucin de la fraccin libre por recuperacin de la afinidad a las protenas plasmticas), asistencia ventilatoria si se requiere, lquidos endovenosos a necesidad y lavado gstrico (en las primeras 6-8 horas despus de la ingestin). Las arritmias cardacas pueden manejarse con Lidocana, Propranolol o Fenitona. El Diazepam puede ser usado en el control de las convulsiones (Preskorn & Irwin, 1982; Nierenberg, & Cole, 1991 ; Jarvis, 1991).

2. Efectos adversos
Efectos anticolinrgicos: El bloqueo de los receptores muscarnicos se presentan con casi todos los ADTs. Este bloqueo explica la frecuente aparicin de sntomas como sequedad de boca (que favorece la aparicin de caries dental), ganancia de peso (de unos 7 kg. en 6 meses en el caso de la Amitriptilina) (Berken et al., 1984), sudoracin, visin borrosa (debido a un trastorno en la acomodacin), estreimiento, retencin urinaria, precipitacin de una crisis glaucomatosa (por midriasis), cefalea, irritabilidad, disfuncin sexual y alteraciones cardiovasculares (Nierenberg & Cole, 1991). Adicionalmente, los efectos anticolinrgicos crnicos de los ADTs pueden llevar al paciente a suspender el tratamiento. La tasa de descontinuacin de los ADTs (tipo aminas terciarias) como Imipramina puede ser 3 veces mayor que la tasa de descontinuacin de los ISRS (22% vs. 7% respectivamente) (Preskorn, 1995). La Pilocarpina [BETANECOL], un derivado sinttico de la colina que acta

sobre receptores muscarnicos en forma agonista, ha demostrado ser efectivo en el manejo de los sntomas anticolinrgicos de la Nortriptilina, siendo superior al placebo. La disfuncin sexual se caracteriza por disminucin de la libido y disfuncin erctil debido a la accin anticolinrgica [exc. Desipramina]) (Sovner, 1984 ; Steele & Howell, 1986 ; Sorscher, 1986 ; Segraves, 1992 ; Balon et al., 1993). Tambin se ha descrito el compromiso de la eyaculacin tanto pos su efecto anticolinrgico como por su efecto bloqueador de receptores a1 (con Clomipramina principalmente) (Harrison et al., 1986). Imipramina , Clomipramina y Nortriptilina han sido implicadas en la aparicin de orgasmo femenino inhibido (Gross, 1982 ; Sorscher, 1986 ; Segraves, 1987). Efectos cardiovasculares: Los efectos cardiovasculares de los ADTs dependen en buena medida de la dosis administrada (por encima de 3.5 mg./kg.), de niveles plasmticos elevados y de anormalidades en la conduccin cardaca preexistentes. Los ADTs estabilizan la membrana neuronal y como tal poseen propiedades antiarrtmicas tipo Ia (quinidnico). Sin embargo a dosis elevadas pueden llevar a arritmias supra y ventriculares debido a su efecto bloqueador en la conduccin distal (ndulo aurculoventricular). Pueden dar adems, taquicardia (incremento de 10 a 20 latidos / min.), palpitaciones, bloqueo A.V., bloqueo de rama derecha y alteraciones electrocardiogrficas diversas como aplanamiento de la onda T, cambios en el ST-T e incrementos del QT (mayor a 1/3 del R-R) y del PR (mayor de 0.2 seg.). Un incremento del QRS (mayor de 0.1 seg.) es el mejor indicador de la toxicidad que puede llevar al bloqueo aurculoventricular . El QTc (corregido) es til tambin para tal fin [QTc = QT / R-R]; sus lmites normales son de 0.46 seg. en los hombres y 0.47 seg. en las mujeres) (Rudorfer & Young, 1980; Glassman & Bigger, 1981 ; Halper & Mann, 1988; Biederman et al., 1989 ; Dalack et al., 1991 ; Glassman et al., 1993). Debe tenerse en cuenta que los pacientes deprimidos exhiben una depresin en la variabilidad de la frecuencia cardaca y una reduccin en la variabilidad de la presin sangunea, debidas a una disminucin de la respuesta vagal y simptica respectivamente. La eficacia de los antidepresivos va ms all del control de los sntomas afectivos, ya que se ha reportado adems un incremento en la variabilidad de la frecuencia cardaca (Balogh et al., 1993). Sin embargo, las propiedades anticolinrgicas de los ADTs (Imipramina), incrementan la frecuencia cardaca pero disminuyen la variabilidad de la misma en respuesta a estmulos ambientales. La disminucin de la variabilidad de la presin arterial, por otro lado, apunta a la inhibicin de los mecanismos de control simptico cardiovascular (efecto anti-a1) (Glassman & Bigger, 1981). Lo anterior es importante toda vez que los ADT no normalizan las cifras tensionales o la frecuencia cardaca, incluso las agravan (Tulen et al. 1996). La FDA recomienda no exceder las dosis de 5 mg./kg./da de Imipramina o Desipramina en nios por el riesgo de muerte sbita (Hayes et al., 1975). Los ADTs estn relativamente contraindicados en pacientes con trastornos cardiovasculares como infarto agudo del miocardio o bloqueo cardaco o en tratamiento con Quinidina, Lidocana o Fenitona o en pacientes con alto riesgo suicida. La Doxepina ha demostrado ser el ADT ms seguro desde el punto de vista cardiovascular ya que produce alteraciones mnimas en el registro electrocardiogrfico y puede administrarse con seguridad en la mayora de pacientes con alteraciones cardiovasculares preexistentes (Luchins, 1983 ; Roose et al., 1991a). Hipotensin postural: Presente en 20% de los pacientes y consistente en una disminucin de 25 mmHg en la presin arterial diastlica en promedio. Debida a bloqueo a1-adrenrgico asociado a la respuesta cronotrpica disminuida que acompaa a la depresin y que es mediada por receptores b1. La hipotensin ortosttica previa al tratamiento (con cambios mayores a 15 mmHg) es un buen predictor de su aparicin (Glassman et al., 1979). Constituye un alto riesgo en pacientes ancianos con ICC, en los que se recomienda la Nortriptilina u otro antidepresivo no tricclico (Glassman et al., 1993). Efectos antihistaminrgicos: consistentes en sedacin, mareo, fatiga e incremento de peso (Nierenberg & Cole, 1991). Efectos neurolgicos: Temblor, parestesias, neuropata perifrica, extrapiramidalismo, mioclonas, trastornos de memoria y alucinaciones visuales y auditivas (Nierenberg & Cole, 1991). La acatisia ha sido observada con la administracin de Imipramina, Desipramina, Clomipramina, Amitriptilina y Amoxapina y se ha manejado adecuadamente con Propranolol o suspensin del antidepresivo. Las distonas y las discinesias tardas irreversibles han sido observadas con Amitriptilina, Imipramina y Clomipramina y el parkinsonismo con la administracin de Imipramina (Gill et al., 1997). Los ADT pueden inducir convulsiones en todas las edades (Trimble, 1978), con una frecuencia de 0.1% a 0.9%, en forma dosis dependiente y segn el tipo de ADT utilizado (ms riesgo con Maprotilina y menos riesgo con Desipramina o Doxepina) (Ojemann et al., 1983). Una historia personal o familiar de epilepsia, un EEG anormal o una lesin cerebral severa son factores de riesgo para su presentacin (Lowry & Dunner, 1980).

Delirium por ADT: Un estado confusional (llamado por algunos psicosis txica atropnica) tambin puede ocurrir con el tratamiento antidepresivo hasta en el 8% de los pacientes durante las 2 primeras semanas (hasta 3.75% en prepberes y 6% en adultos, principalmente en ancianos), caracterizado por inquietud y trastornos del sueo que progresa a trastornos de memoria, agitacin, desorientacin, insomnio marcado, mioclonas, convulsiones, acidosis metablica, hiperpirexia, depresin respiratoria y en ltima instancia a estados delirantes (Davies et al., 1971 ; Livingston et al., 1983 ; Preskorn et al., 1990). Se presenta con niveles plasmticos mayores de 300 a 450 ng./ml. El delirium suele ser interpretado como empeoramiento del episodio depresivo lo que puede conducir a un escalamiento de las dosis y al agravamiento del cuadro. Toxicidad comportamental: Consistente en la precipitacin de un episodio manaco y de un patrn de ciclaje rpido (en especial si hay antecedentes familiares o historia personal de episodios manacos o hipomanacos) (Wehr & Goodwin, 1987). La induccin farmacolgica de hipomana en adolescentes deprimidos es un excelente predictor del diagnstico de un trastorno afectivo bipolar por su alta especificidad (Strober & Carlson, 1982). La toxicidad comportamental se presenta en un 4% de los adolescentes y hasta en un 9% de los adultos (donde el cambio de polaridad se da ms hacia la hipomana que hacia la mana) (Strober & Carlson, 1982 ; Wehr & Goodwin, 1987). Un estudio en el que se examinaron los datos de trabajos con varios antidepresivos, publicados o no, mostr que la mana secundaria al uso de los mismos fue ms comn en pacientes con depresin bipolar que usaban ADTs, con tasas de incidencia del 11.2%. A diferencia de los ADTs, los ISRS condujeron a mana secundaria a su uso en una proporcin similar a la encontrada con los sujetos que recibieron placebo (4.2%) (Peet, 1994). Sntomas de abstinencia: Algunos autores han descrito un rebote colinrgico por remocin del bloqueo muscarnico al cabo de 12 horas de suspensin del medicamento, que puede incluir malestar gastrointestinal, trastornos del sueo, acatisia o parkinsonismo, arritmias cardacas e incluso mana o hipomana (activacin paradjica), que ceden con la reinstauracin del ADT (Dilsaver et al., 1983 ; Dilsaver & Greden, 1984 ; Geller et al., 1987 ; Ceccherini-Nelli et al., 1993 ; Rosen et al., 1993).

3. Interacciones medicamentosas
Los ADTs utilizan todas varias vas del sistema de la citocromo P450 destinadas al metabolismo de xenobiticos (2D6, 3A4, 1A2, 2C19) y cualquier administracin concomitante con otros medicamentos o sustancias que utilicen estos sistemas enzimticos o los inhiban pueden conducir a diferentes grados de interaccin medicamentosa y a la aparicin o incremento de efectos adversos indeseables. Otro tipo de interacciones se presentan por la accin bloqueadora de los ADTs sobre diferentes receptores que puede potenciar o inhibir, el efecto de medicamentos con mecanismos de accin similares o diferentes, respectivamente. Por esta razn, no se recomienda el uso concomitante de los ADTs con antihipertensivos de accin central (disminucin del efecto antihipertensivo), simpaticomimticos y antiarrtmicos, anticolinrgicos, antihistamnicos, antipsicticos (el Haloperidol y las fenotiazinas pueden bloquear el metabolismo de los ADT y elevar sus niveles plasmticos y viceversa), IMAO's (riesgo de presentacin de un sndrome serotoninrgico y en casos severos aparicin de hiperpirexia y convulsiones), Cimetidina (puede bloquear el metabolismo de los ADTs y elevar sus niveles plasmticos hasta en un 80%), Metilfenidato (bloquea el metabolismo de los ADTs), Metadona (dobla los niveles plasmticos de Desipramina), Warfarina (puede incrementarse la actividad anticoagulante) y agentes vasoconstrictores (por potenciacin de su efecto) (Gram et al., 1974; Amsterdam et al., 1981). Los ADTs potencian los efectos depresores sobre el SNC del alcohol y las BZDs, debido a sus efectos antihistamnicos (particularmente con aminas terciarias) (Hindmarch et al., 1983). La Fluoxetina y la Paroxetina aumentan los niveles plasmticos de los ADTs en 2 o 4 veces por disminucin de su depuracin. La Carbamazepina, los barbitricos y el cigarrillo disminuyen los niveles plasmticos de los ADTs por induccin enzimtica (Shoaf, 1991).

Imipramina
farmacologa: Absorcin rpida por va oral; Metabolito activo: Nortriptilina. La 10-hidroxilacin es llevada a cabo por la CYP2D6, mientras la N-desmetilacin (que da origen a la Nortriptilina) se realiza por intermedio de la CYP1A2 principalmente, y la CYP3A3/4 y la CYP2C19 en menor medida (Harvey & Preskorn, 1996). Aumenta la serotonina y la noradrenalina en el espacio sinptico por bloqueo de su transportador y bloquea, en orden de mayor a menor magnitud, receptores H1 y H2 > muscarnicos > a1 > 5-HT2 (Hall & Ogren, 1991 ; Richelson, 1991).

indicaciones: Varios estudios comparativos confirman su utilidad en el manejo del episodio y profilaxis del trastorno depresivo mayor (Mann et al., 1981 ; Cohn & Wilcox, 1985 ; Shaw et al., 1986 ; Reimherr et al., 1990 ; Cohn et al., 1991) [FIG. 8]. Se ha utilizado con xito en el manejo profilctico de la migraa (72% de efectividad) con dosis promedio de 36 mg./da (Stoica & Enulescu, 1993). Tambin ha sido evaluada con resultados satisfactorios en trastorno de pnico (Ballenger, 1986), trastorno de estrs posttraumtico (Davidson et al., 1990), depresin en nios (Weinberg et al., 1973), dolor por neuropata perifrica, sndrome de fibromialgia (Carette et al., 1986) y enuresis (10-20 mg al acostarse) (Rapoport et al., 1980). efectos adversos: Adems de los ya mencionados, debe tenerse en cuenta la posibilidad de disfuncin eyaculatoria por accin (afinidad) sobre receptores 5-HT2 y disminucin de la ereccin peneana nocturna por accin antiadrenrgica a (Kowalski et al., 1985). La Amitriptilina causa un empeoramiento de las medidas de actividad del SNC, una marcada sedacin (comparada con otros ADTs) y una disminucin en el rendimiento (respuesta sensoriomotriz a un estmulo crtico). Por ello se considera un medicamento con alto nivel de toxicidad conductual (Hindmarch, 1988).

Clomipramina
farmacologa: Rpida absorcin despus de su administracin oral. Metabolito activo: desmetilclomipramina, el cual es un inhibidor de la recaptacin de noradrenalina a diferencia del compuesto original y tiene una vida media superior a 3 semanas (McTavish & Benfield, 1990). La 8-hidroxilacin de la Clomipramina se lleva a cabo por la CYP2D6, pero an no se conoce la enzima que lleva a cabo la N-desmetilacin (Harvey & Preskorn, 1996). Los niveles plasmticos del metabolito son ms elevados que el compuesto original (40 a 85%) en el estado de equilibrio a dosis de 75 mg./da (lo inverso ocurre con la administracin por va intramuscular o intravenosa) (Sallee et al., 1989). Incrementa la serotonina por inhibicin de la recaptacin y bloquea, en orden de mayor a menor magnitud, receptores 5-HT2 > H1 > muscarnicos y a1. (Hall & Ogren, 1991 ; Richelson, 1991 ; Jackson et al., 1994). indicaciones: La Clomipramina ha demostrado ser eficaz en el manejo de la depresin mayor y depresin atpica siendo ligeramente superior en algunos estudios comparativos con Moclobemida (Larsen et al., 1991 ; Guelfi et al., 1992) o igual respuesta a la obtenida con Fluoxetina (Ginestet, 1992) o Paroxetina (Guillibert et al., 1989). La severidad del episodio depresivo no limita la tasa de respuesta de la Clomipramina (Collins, 1973). Antes del lanzamiento de los ISRS era el nico medicamento realmente eficaz en pacientes con trastorno obsesocompulsivo con tasas de respuesta cercanas al 70%, sin embargo los mayores efectos adversos lo han llevado a ser considerado de segunda eleccin despus de los ISRS (Hollander et al., 1991 ; Koran et al., 1996). El efecto teraputico se presenta a los 20-40 das, (principalmente en el control de las compulsiones). El tratamiento debe administrarse indefinidamente toda vez que su suspensin permite la reaparicin de la sintomatologa inicial (Thoren et al., 1980; Pato et al., 1988 ; Leonard et al., 1989 ; Jackson et al., 1994). Estudios con neuroimgenes han mostrado una reduccin del hipermetabolismo en caudado y corteza orbitofrontal en pacientes con TOC tratados con Clomipramina (Benkelfat et al., 1990 ; Swedo et al., 1992). La Clomipramina tambin ha sido utilizada con xito en el trastorno de pnico (Jobson et al., 1978 ; Gloger et al., 1981 ; 1989 ; McTavish & Benfield, 1990 ; Modigh et al., 1992), trastorno de ansiedad generalizada (a dosis de 250 mg./da) (Wingerson et al., 1992), trastorno de estrs posttraumtico (Chen, 1991), trastorno autstico (Gordon et al., 1993), enuresis (Fournier et al., 1987), cefalea tensional y otros dolores, al activar las vas serotoninrgicas descendentes originadas en la sustancia gris periacueductal (Langemark et al., 1990), trastorno disfrico premenstrual (a dosis de 25 a 75 mg./da siendo superior al placebo [p < 0.001]) (Eriksson et al., 1990 ; Sundblad et al., 1992), onicofagia (Leonard et al., 1991) y tricotilomana (con mantenimiento de la respuesta hasta en un 40% de los pacientes al cabo de 4 aos) (Swedo et al., 1989 ; Swedo, 1993). efectos adversos: Es uno de los ADT ms arritmognicos; puede llevar a convulsiones en un 0.48% a 2.1% con dosis mayores de 200 mg. a 300 mg. respectivamente (Trimble, 1978 ; Rosenstein et al., 1993). Otros efectos adversos comunes son anorgasmia pasajera (98%) (Monteiro et al., 1987), boca seca (80%), temblor (53%), mareo (53%), somnolencia (49%), constipacin (44%), nauseas (27%), cefalea (24%), sudoracin (24%), trastorno en eyaculacin (18%),

insomnio (17%), dispepsia (15%), midriasis (14%), nerviosismo (14%), retencin urinaria (13%), hipotensin ortosttica (6%) y palpitaciones (4%) (de Veaugh-Geiss et al., 1991). interacciones: La administracin concomitante con IMAOs puede llevar a crisis hipertensiva (deben dejarse unos 14 das sin Clomipramina antes o despus de su uso). La administracin concomitante con Moclobemida, Fluoxetina y Fluvoxamina puede llevar a un sndrome serotoninrgico (Spigset et al., 1993). La biodisponibilidad y grado de analgesia de la Morfina es incrementado por la Clomipramina (Ventafridda et al., 1987). Las BZDs, Cimetidina, ISRS o Haloperidol pueden incrementar sus niveles plasmticos, y el cigarrillo y los barbitricos, disminuirlos (Jackson et al., 1994).

Amoxapina
farmacologa: Compuesto tricclico dibenzoxacepnico. Rpida y completa absorcin por va oral. Metabolitos activos: 8hidroxiamoxapina (vida media = 30 horas) y 7-hidroxiamoxapina (vida media = 4 horas). Incrementa la noradrenalina a nivel central por inhibicin de su recaptacin y tiene una dbil accin bloqueadora de la recaptacin de serotonina. Bloquea, en orden de mayor a menor magnitud, receptores 5-HT2 > H1 > a1 > D2 (Richelson, 1991). indicaciones: Metabolito N-demetilado de la Loxapina (potente antipsictico), tanto que 100 mg equivalen a 0.5-1 mg de Haloperidol y por ello es til en depresin postpsictica, o depresin mayor con sntomas psicticos (Anton & Burch, 1990). Hay reportes de recadas tempranas (Mason, 1990). efectos adversos: Levemente sedante, arritmognico (flutter auricular ; bloqueo cardaco), puede llevar a convulsiones intratables en caso de sobredosis (a una tasa dos veces superior a la de la Maprotilina [24.5%] y ocho veces mayor que la de los ADT [3%]). Puede producir acatisia, distonas agudas y discinesia tarda por la accin anti-D2 (Steele, 1982). Tambin se han reportado sntomas anticolinrgicos e hipotensin ortosttica y galactorrea, amenorrea y disfuncin eyaculatoria. Los pacientes geritricos son ms susceptibles a desarrollar discinesia tarda y sntomas extrapiramidales; en ellos debe iniciarse con 25 mg / da.

Maprotilina
farmacologa: Antidepresivo tetracclico con absorcin lenta pero completa por va oral. Metabolito activo: desmetilmaprotilina (Wells & Gellenberg, 1981). Es selectivo (ms no potente) inhibidor de la recaptacin de noradrenalina, lo que lleva al incremento de la misma. Bloquea, en orden de mayor a menor magnitud, receptores H1 y a1 (Richelson, 1991). Tiene moderados efectos anticolinrgicos y cardiotxicos, pero la incidencia de convulsiones es una de las ms altas en comparacin con los dems antidepresivos (de Jonghe et al., 1991). indicaciones: En general, la Maprotilina es un eficaz antidepresivo para cualquier grado de severidad de depresin mayor. Incluso, en un estudio doble ciego con pacientes con trastornos depresivos graves, la mejora clnica con Maprotilina fue evidente al final de la primera semana, a diferencia de la Amitriptilina (Wells & Gellenberg, 1981 ; Stier et al., 1982). efectos adversos: Mayor efecto cardiotxico (quinidnico) con bloqueo cardaco e hipotensin ortosttica. Puede conducir a la presencia de convulsiones, un efecto dosis dependiente hasta en el 12.2% de los pacientes (Dessain et al., 1987). Tambin se han reportado acn severo, sedacin marcada y ganancia de peso. Junto con otros ADTs de perfil noradrenrgico, la Maprotilina se ubica entre los antidepresivos con mayor letalidad cuando se ingiere con fines suicidas (Cassidy & Henry, 1987 ; Montgomery et al., 1989). El uso de Maprotilina se acompaa de mayor nmero de intentos suicidas y de agresin, en estrecha correlacin con los niveles incrementados de MHPG en LCR (Montgomery et al., 1992).

1. Indicaciones
Los IMAOs fueron inicialmente considerados como menos eficaces que los ADTs en depresin endgena. Algunos autores no encontraban diferencia alguna entre estos medicamentos y el placebo (Greenblatt et al., 1964 ;

Raskin et al., 1974). Estos hallazgos se debieron a las dosis mximas utilizadas de slo 60 mg./da. Cuando las dosis fueron incrementadas ms all de este lmite, los IMAOs demostraron ser tan eficaces como los ADTs en el manejo de la depresin endgena (McGrath et al., 1986). Hoy se afirma que los IMAOs son eficaces en pacientes con depresin mayor que no responden a otros antidepresivos [20% a 30% de los pacientes] o con componente de agitacin marcado o anergia (Quitkin et al., 1979 ; Pare, 1985 ; Nolen et al., 1993). En estos casos de depresiones resistentes a otros antidepresivos, la combinacin de los IMAOs con ADTs parece sugerir una ms rpida y pronunciada eficacia que la monoterapia (Spiker & Pugh, 1976 ; Razani et al., 1983 ; Pare, 1985). En pacientes con trastorno depresivo mayor subtipo melanclico (depresin melanclica), Fenelcina mostr ser tan eficaz como en aquellos casos de depresin mayor no melanclica (McGrath et al., 1986; Vallejo et al., 1987). Inicialmente se afirmaba que los IMAOs eran menos eficaces en depresin endgena que en depresin atpica, un diagnstico similar al que se conoce hoy en da. Posteriormente diferentes estudios mostraron que la eficacia de los IMAOs en este tipo de depresin era mayor al de otro tipo de antidepresivos (71% de respuesta vs. 50% con ADT vs. 28% con placebo) (West & Dally, 1959 ; Liebowitz et al., 1984 ; Quitkin et al., 1988 ; Liebowitz et al., 1988 ; Quitkin et al., 1991a; 1991b). Otros autores, sin embargo, no confirmaron estos hallazgos y encontraron tasas de eficacia para la Amitriptilina similares a las de la Fenelcina. Aunque los pacientes con sntomas de pnico o ansiedad asociados respondieron mejor al IMAO (Ravaris et al., 1980). En pacientes con depresin bipolar algunos autores observaron que la respuesta en este tipo de depresin es mayor a la de los antidepresivos ADTs (Quitkin et al., 1981 ; Himmelhoch et al., 1991). En pacientes con distimia, Fenelcina tambin es eficaz, siendo superior al placebo y a la Imipramina (Vallejo et al., 1987). La Selegilina se ha propuesto en la depresin resistente a otros antidepresivos en ancianos, a dosis de 20 a 40 mg./da, dosis con las cuales es preciso conservar las precauciones dietarias (Sunderland et al., 1994). La Fenelcina es eficaz en el trastorno de pnico, exhibiendo tasas de respuesta del 50-60% (Quitkin et al., 1991b). En otro estudio la Fenelcina fue superior al placebo y a la Imipramina en pacientes con trastorno de pnico y sntomas fbicos, especialmente en la prevencin del comportamiento evitativo y la disfuncin social (Sheehan et al., 1980). En pacientes con trastorno obseso-compulsivo se observ un marcada eficacia con rpido inicio del efecto teraputico con Tranilcipromina (Jenicke, 1981 ; 1983). Con Fenelcina tambin se han descrito respuestas adecuadas a dosis de 90 mg./da) (Jain et al., 1970 ; Isberg, 1980 ; Jenicke et al., 1983 ; Vallejo et al., 1992). La Fenelcina es eficaz en pacientes con fobia social, con tasas de respuesta mayores al 50% (Tyrer et al., 1976 ; Gelernter et al., 1991 ; Versiani et al., 1988 ; 1992 ; Liebowitz et al., 1986 ; 1992 ; Marshall et al., 1994). En pacientes con bulimia, Fenelcina permiti la reduccin de los vmitos en 4 de 9 pacientes y la suspensin total en los otros 5 (Walsh et al., 1984). En un estudio con 50 pacientes la frecuencia de vmitos se redujo en un 5% con placebo y en un 64% con Fenelcina. En este estudio sin embargo, 9 de los 31 pacientes tratados con Fenelcina debieron suspender la medicacin por la aparicin de hipotensin ortosttica (Walsh et al., 1987). En nios con hiperactividad, la Fenelcina, Clorgilina y Tranilcipromina fueron tan eficaces como la Dextroanfetamina y la respuesta teraputica se present desde los primeros das de administracin, posiblemente por los metabolitos anfetamnicos de los IMAOs (Zametkin et al., 1985). En pacientes con narcolepsia resistente al tratamiento, los IMAOs tambin han demostrado su eficacia (Wyatt et al., 1971). La Selegilina, un inhibidor irreversible de la monoaminoxidasa B, ha demostrado ser eficaz en el control de los sntomas de la enfermedad de Parkinson de reciente inicio (Tetrud & Langston, 1989 ; Parkinson Study Group, 1989). A dosis de 5-10 mg./da no se acompaa de los riesgos hipertensivos de los otros IMAOs. Pero a dosis mayores de 20 mg./da la selectividad por la MAO-B desaparece (Schulz et al., 1989). El medicamento no debe ser combinado con otros IMAOs por el riesgo de hipotensin severa (Dingemanse, 1993). El tratamiento de IMAOs irreversibles con L-dopa est contraindicado por el riesgo de crisis hipertensivas. Este efecto parece ser menor cuando L-dopa se administra con un inhibidor de la descarboxilasa perifrica (Teychenne et al., 1975).

2. Efectos adversos
Hipotensin postural por bloqueo a1 y liberacin de noradrenalina y adrenalina en el ncleo del tracto solitario. Es un efecto dependiente de la dosis que puede ser manejado con ingesta de sal y Fludrohidrocortisol y soportes elsticos en miembros inferiores (Callingham, 1993). El uso concomitante de IMAOs e ISRS puede conducir a la presentacin del sndrome serotoninrgico. Esto slo se presenta con los IMAOs irreversibles ya que la inhibicin de la MAO-A y la MAO-B es esencial para el desarrollo del sndrome (Dingemanse, 1993 ; Callingham, 1993). Aunque varios autores sugieren esperar unas 2

semanas antes de la iniciacin de un ADT tras la suspensin del IMAO o viceversa, otros afirman que el riesgo de recurrencia no justifica la ausencia del antidepresivo durante este perodo. En una revisin con 432 pacientes que fueron cambiados a un IMAO tras estar recibiendo un ADT, ninguno de los 78 que utiliz ambos antidepresivos durante el proceso de cambio present efectos adversos de consideracin (Kahn et al., 1989). Con ISRS se sugiere esperar unas 2 semanas si el cambio es a favor de stos o 5 semanas si el cambio se realiza de Fluoxetina a IMAOs. Trastornos en la eyaculacin y orgasmo que responden al manejo con Ciproheptadina o Pilocarpina (Balon et al., 1993). Con los IMAOs tambin se presentan sntomas de tipo anticolinrgico (ya descritos en la seccin de ADTs), insomnio, sntomas extrapiramidales (parkinsonismo) (Teusink et al., 1984) y elevacin de las transaminasas en un 3-5% de los pacientes (que pueden indicar el comienzo de toxicidad heptica, especialmente con derivados hidraznicos como la Fenelcina). Crisis hipertensiva aguda (1% a 20%), acompaada de cefalea occipital, taquicardia, nuseas y vmito, aprehensin, inquietud y sudoracin, cuando se da una sobredosis o se ingieren concomitantemente alimentos o sustancias ricas en tiramina (Blackwell et al., 1967). El incremento en la liberacin de noradrenalina por la inhibicin de la MAO-A en forma irreversible, se ve potenciado por la actividad simptica indirecta de la tiramina que lleva a una mayor liberacin de catecolaminas, produciendo vasoconstriccin perifrica con hipertensin arterial secundaria. Las interacciones clnicamente relevantes se presentan cuando la ingesta de tiramina es mayor de 10 mg (Folks, 1983). Los alimentos ricos en tiramina estn conformados por : quesos aejos (Herkimer Cheddar) [tiene 200 veces ms tiramina que los pltanos y 60 veces ms que el aguacate], vino tinto, cerveza, sopas empacadas, salsa de soya, pescado enlatado, hgado de pollo o res, salami, caf, chocolate, habas, pltanos (la cscara tiene 10 veces ms tiramina que la pulpa), espinacas, levadura, yoghurt, caviar, aguacate, higos, uvas pasas. Varios medicamentos tambin se contraindican porque incrementan los efectos noradrenrgicos de los IMAOs y pueden igualmente conducir a una crisis hipertensiva : anfetaminas, Efedrina, L-dopa, ADTs, Reserpina, Meperidina, a-metildopa, Fenilefrina, Guanetidina. La crisis hipertensiva se desarrolla en unos 20 minutos a 1 hora despus del consumo del alimento y debe tratarse rpidamente con Nitroprusiato de Na+, Fentolamina [REGITINE], 5 mg. (bloqueador a-adrenrgico) o Nifedipina para el control de la H.T.A.; Propranolol en taquicardia; Dantrolene, 2.5 mg./kg. V.O. o I.V. cada 6 horas, en hipertermia; Clorpromazina, 50-100 mg I.M. y luego, 100 mg V.O. en caso de agitacin. A pesar de la severidad de la crisis hipertensiva, la interaccin entre los IMAOs y las aminas simpaticomimticas ha sido exagerada. Tres millones y medio de pacientes tomaron Tranilcipromina hasta 1970 presentndose slo 100 casos de hemorragia intracraneal y menos de 20 muertes (comparables a los datos de ADTs). La muerte se calcula en cerca de 0.010.02% con Tranilcipromina (Belknap & Nelson, 1993). Los peligros del uso combinado de IMAOs y ADTs para el manejo de la depresin resistente ha sido exagerado tambin, ya que esta terapia puede ser de gran eficacia y seguridad cuando ciertas precauciones son tenidas en cuenta : 1) inicio progresivo del IMAO una vez el tratamiento con el ADT ya ha sido instaurado con anterioridad), 2) manejo de dosis mnimas, 3) evitar el uso de Clomipramina (por el riesgo de sndrome serotoninrgico) y 4) evaluar estrechamente funcin cardiovascular (White & Simpson, 1981).

3. IMAOs tipo A reversibles Moclobemida


farmacocintica: Frmaco derivado de los alcaloides Harmala, sintetizado en 1972 buscando un compuesto hipolipemiante (Haefely et al., 1993). Rpida absorcin gastrointestinal (t.mx. de 0.5 a 2 h) y buena penetracin de la barrera hematoenceflica. Biodisponibilidad oral del 60-80% con una unin a protenas del 50% (Schoerlin & Guentert, 1990). Metabolismo heptico que da origen a 19 metabolitos prcticamente inactivos principalmente a travs de reacciones de oxidacin e hidroxilacin (CYP2C19) (Gram et al., 1995). La Moclobemida inhibe la actividad de las enzimas CYP2D6, CYP2C19 y CYP1A2, pero sin que la misma sea de relevancia clnica (Holford et al., 1994). Slo 1% se elimina en la orina como compuesto original. Vida media de 1-4 horas, pero debido a que la administracin repetida resulta en concentraciones plasmticas ms altas de las esperadas (farmacocintica no lineal) y a que el efecto inhibitorio sobre la MAO-A de 12 a 16 horas y hasta 3 das, puede administrarse 2 veces al da, o incluso hasta 1 vez al da (Amrein et al., 1989 ; Callingham, 1993). Los parmetros farmacocinticos no

varan significativamente en ancianos despus de la administracin durante 14 das a dosis de 300 mg./da (Schoerlin & Guentert, 1990). farmacodinamia: Inicialmente, la inhibicin de la enzima MAO-A es de tipo competitivo y cambia ms tarde a una accin mixta, eventualmente de tipo no competitivo. La recuperacin de la enzima puede darse por accin competitiva debido a la presencia de varios sustratos como la tiramina. Como la tiramina no logra penetrar la barrera hematoenceflica, la MAO-A central contina siendo inhibida durante al menso 24 horas. La MAO-B slo es inhibida in vitro con altas concentraciones del frmaco (Haefely et al., 1993). La inhibicin de la MAO-A es de similar magnitud a la de los IMAOs clsicos irreversibles (67%) pero sin el efecto acumulativo de stos y con recuperacin del metabolismo de las monoaminas al cabo de 24 horas. Mientras los IMAOs irreversibles incrementan las concentraciones de tiramina en 10 a 30 veces, la Moclobemida slo las incrementa en unas 4 veces, un incremento de poca relevancia clnica que no obliga al manejo dietario concomitante (Laux, 1990). Esta inhibicin lleva al incremento de noradrenalina, dopamina y serotonina (el de mayor incremento) con una consecuente disminucin en los metabolitos MHPG, HVA y 5-HIAA, aunque tambin se ha postulado una disminucin en la recaptacin de monoaminas en las neuronas monoaminrgicas y gliales (Haefely et al., 1993). indicaciones: La Moclobemida ha sido estudiada en pacientes con depresin atpica mostrando una eficacia superior (no estadsticamente significativa) a la presentada por la Fluoxetina en las escalas de MADRS y CGI (67% de respuesta vs. 55% con Fluoxetina) (Lonnqvist et al., 1994). Otros estudios apuntan tambin a tasas de respuesta mayores en distimia con respecto al placebo y tasas de recurrencia mucho menores (40% vs. 9% con placebo) (Botte et al., 1990 ; Nazar et al., 1992 ; Lapierre, 1994 ; Petursson, 1995). En pacientes con depresin mayor se han encontrado respuestas similares (del orden del 65%) a Fluoxetina, Imipramina, Desipramina, Amitriptilina, Clomipramina, Doxepina y Tranilcipromina en cuanto a eficacia incluso a las dosis mnimas de 300 mg./da (Larsen et al., 1984 ; Heinze & Snchez, 1987 ; Baumhackl et al., 1989; Heinze et al., 1989; Versiani et al., 1989 ; Gabelic & Kuhn, 1990; Rossel & Moll, 1990 ; Williams et al., 1993 ; Guelfi et al., 1992 ; Rimon et al., 1993 ; Philipp et al., 1993 ; Lonnqvist et al., 1994 ; Geerts et al., 1995 ; Lecrubier et al., 1995). Un estudio con 485 pacientes mostr adems que la Moclobemida es eficaz en el manejo profilctico del trastorno depresivo mayor. En el estudio se observ una recuperacin completa de los pacientes (el puntaje en la HAM-D pas de 25 a 7.8 puntos) la cual se mantuvo por espacio de 1 ao con tasas de recurrencia de slo 14.8% a los 12 meses y de 12.2% adicional a los 18 meses (Moll et al., 1995). En el estudio de Guelfi et al. (1992), Moclobemida fue comparada con Clomipramina en un formato doble-ciego por 6 a 12 meses. La mejora fue observada y mantenida en el 87% de los pacientes tratados con Moclobemida y en el 66% de los pacientes con Clomipramina. Tambin se han hecho estudios con pacientes que presentan una depresin secundaria a epilepsia o a enfermedad cerebrovascular (en este ltimo caso la Moclobemida contribuye adems a una recuperacin mayor de las funciones neurolgicas ya que impide, como todos los IMAOs, la deaminacin oxidativa de las monoaminas liberadas, previniendo el consumo de oxgeno y la formacin de iones perxido, amonio y aldehido (Haefely et al., 1993)). En pacientes con depresin geritrica ha sido postulado como medicamento de eleccin por su efecto neuroprotector y su baja incidencia de efectos adversos. Su eficacia es comparable a la de la Fluvoxamina, Imipramina, Mianserina y Maprotilina (Nair et al., 1995). Finalmente, un metanlisis permiti observar que las tasas de respuesta con Moclobemida fueron ms altas en depresin doble (76%), depresin unipolar (endgena) y distimia (66%), seguida por depresin bipolar (57%), depresin "neurtica" (52%) y depresiones "reactivas" (43%) en 2371 pacientes de 38 estudios doble-ciego ; en todos ellos se aplic la HAM-D de 17 tems y se evidenci mayor respuesta en los pacientes con altos puntajes y mayor sensibilidad en las subescalas de ansiedad/agitacin (Angst et al., 1993). En algunos estudios se ha podido observar un inicio de accin ms rpido con Moclobemida que con los antidepresivos con que se compara como Fluoxetina (Geerts et al., 1995) o Maprotilina (Vaz-Serra et al., 1995). Esto no ha sido demostrado consistentemente (Rimon et al., 1993). Otros trastornos donde se ha observado algn grado de respuesta con Moclobemida : Trastorno de pnico, depresin mixta [depresin mayor + fobia social, a dosis de 600 mg/da (Behnke, K.)], fobia social (Versiani et al., 1992 ; Bisserbe & Lepine, 1995), demencia temprana (efecto neuroprotector con incremento de la funcin cognitiva (Haefely et al., 1993)) y pacientes deprimidos con trastornos cardiovasculares. dosis: Un estudio confirm la experiencia clnica que indicaba que dosis de 300 mg./da eran insuficientes para la remisin completa de los sntomas depresivos. En 8 de 13 pacientes con depresin mayor que no respondi con

un ADT, fue necesario incrementar las dosis de Moclobemida a 450 mg./da y en 3 pacientes fue necesario utilizar dosis mayores (Carl & Laux, 1990). Varios estudios confirman la eficacia de dosis mayores de 450 mg./da (Versiani et al., 1989 ; Guelfi et al., 1992), pero ninguno de los estudios con dosis fijas permite afirmar que esta dosis sea superior a la de 300 mg./da propuesta en estudios de fase III . La dosificacin debe fraccionarse en 2 a 3 tomas al final de las comidas, (Gagiano et al., 1995). En cuanto a la sobredosis, con 7200 mg se ha observado agitacin, agresividad y cambios conductuales pero ningn caso de muerte. efectos adversos: Nuseas (7.2% a 9.5%), mareo (7.9% a 9.8%), insomnio (7.2% a 7.4%) fueron los nicos efectos adversos superiores en presentacin al placebo ; la cefalea (13.1%) y el insomnio (9.8%) fueron superiores en presentacin a los ADTs (Versiani et al., 1989 ; Heinze, G. et al., 1989 ; Chen & Ruch, 1993). En un estudio comparativo con Doxepina en pacientes con depresin mayor, la Moclobemida fue asociada ms significativamente con mejora del deseo sexual (41.6% vs. 8.8%) y ausencia de alteracin en la ereccin, eyaculacin u orgasmo (Philipp et al., 1993). Este medicamento, a diferencia de los otros inhibidores de las monoaminoxidasas, no causa hepatotoxicidad, ni interacta con alimentos o frmacos y tiene un ndice teraputico alto. Puede iniciarse a los pocos das de suspendido el antidepresivo previo. Es mejor tolerado que otros antidepresivos, sin llevar a la supresin del sueo REM (aunque progresivamente lo reduce), ni a incremento alguno de peso (Moll et al., 1995). Adems, presenta menores efectos anticolinrgicos que los ADT, menor riesgo de hipotensin o efecto "queso" que los IMAOs irreversibles (Lavian et al., 1993) y parece llevar a una mayor estimulacin del funcionamiento sexual de los pacientes deprimidos. La tasa de suicidios se estima en 3 por 10 mil pacientes/ao, pero an no se ha dado un solo reporte sobre muerte por sobredosis ; stas se presentan por ingesta concomitante de ADT o alcohol (Chen & Ruch, 1993). En pacientes con nefropatas no es preciso realizar ajustes de medicacin. Pero, debido a su gran aclaramiento heptico, en pacientes con hepatopatas se requiere la disminucin de las dosis (Schoerlin & Guentert, 1990). interacciones medicamentosas: Por carecer de efecto irreversible en la inhibicin de la MAO-A, la Moclobemida puede administrarse en forma segura con ISRS o ADT en forma concomitante o tan pronto son suspendidos aquellos (Joffe & Bakish, 1994 ; Dingemanse et al., 1995), pero teniendo en cuenta que su administracin concomitante con dosis elevadas de Citalopram o Clomipramina pueden conducir a un sndrome serotoninrgico fatal (Neuvonen et al., 1993). Medicamentos como Digoxina, anticonceptivos orales, Nifedipina, Hidroclorotiazida, Ibuprofn, Cimetidina, Fluoxetina, Fluvoxamina, Metoprolol y Fenilefrina, exhiben algn grado de interaccin medicamentosa con la Moclobemida (Amrein et al., 1993). La administracin concomitante de Selegilina y Moclobemida puede incrementar el riesgo de una crisis hipertensiva ya que la sensibilidad a la tiramina pasa de 2 a 8 ; una sensibilidad que, sin embargo, sigue siendo inferior a la de los IMAOs irreversibles con 25. Es preciso tener un perodo de lavado de 2 semanas despus de la descontinuacin de Selegilina antes de iniciar tratamiento con Moclobemida (Dingemanse, 1993).

Brofaromina
farmacocintica: De absorcin relativamente rpida por va oral (t.mx. de 1.5 a 4 h). Se une en un 95% a 98% a las protenas plasmticas. Es eliminada por O-demetilacin de su grupo metoxi aromtico. Posteriormente es conjugado a un derivado glucurnico. Tiene una vida media de 12 a 15 horas (Schoerlin & Basel, 1990). farmacodinamia: Es un IMAO-A selectivo y reversible, con capacidad de inhibir la recaptacin de serotonina (a dosis 10 a 30 veces ms altas que las requeridas para la inhibicin de la enzima y en forma cinco veces menos potente que la Fluoxetina) (Waldmeier et al., 1993a); al parecer ms efectiva que la Moclobemida en tal propsito, y con una vida media 2 veces mayor. Su interaccin con diferentes receptores es dbil o nula. La Brofaromina se une firmemente a la enzima, inhibindola en mayor medida que la Moclobemida, pero es fcilmente desplazada de su sitio de unin por la dopamina o serotonina liberadas endgenamente (Waldmeier et al., 1993b). El efecto inhibitorio sobre la MAO-A es de 8 das (Callingham, 1993). indicaciones: Depresin mayor, encontrndose tan efectiva como la Imipramina, Tranilcipromina y Fenelzina y superior al placebo, con menos efectos adversos de tipo anticolinrgico y autonmico (Chouinard et al., 1993). En depresin resistente al tratamiento, tuvo un efecto igual o superior al de la Tranilcipromina y al de la adicin del Litio a otro

antidepresivo (Chouinard et al., 1993 ; Nolen et al., 1993). En trastorno de pnico es igual de efectiva a la Clomipramina, con menores efectos adversos y superior a esta en agorafobia (Bakish et al., 1993). Fue similar en eficacia a la Fluvoxamina en otro estudio comparativo doble-ciego (van Vliet et al., 1996). En fobia social se alcanzan respuestas del 79% vs. 26% con placebo (Liebowitz et al., 1993).

1. Indicaciones comunes
El efecto de los ISRS en diferentes trastornos psiquitricos parece deberse a su accin desensibilizadora a largo plazo sobre receptores 5-HT1A presinpticos, que permite una mayor liberacin de serotonina a nivel de corteza prefrontal (efecto antidepresivo), ganglios basales (efecto antiobsesivo), sistema lmbico e hipocampo (efecto antipnico) e hipotlamo (efecto antibulmico). (Rosenbaum, 1997). Para lograr una suficiente cantidad de serotonina en el espacio sinptico, los ISRS deben inhibir entre el 70% y 80% de los transportadores para serotonina disponibles a nivel somatodendrtico y en el telodendrin (Lemberger et al., 1985). Trastornos depresivos: Los ISRS son eficaces en el manejo de la depresin mayor, recurrente o de episodio nico, en la depresin bipolar, distimia, depresin atpica y depresin geritrica. Desde hace tres dcadas, se viene resaltando la importancia de la neurotransmisin serotoninrgica en la fisiopatologa de la depresin y en el mecanismo y accin de las frmacos antidepresivos. Varios estudios han revelado que: (1) en los pacientes deprimidos disminuyen las concentraciones cerebrales de serotonina y disminuyen las de 5-HIAA en el LCR; (2) se encuentran alteraciones en los receptores serotoninrgicos pre y postsinpticos en el SNC; (3) alteraciones en la funcin perifrica de la serotonina a nivel plaquetario (en la recaptacin), en la densidad de receptores 5-HT2 plaquetarios y en el contenido sanguneo de serotonina; (4) todos los antidepresivos conocidos, virtualmente incrementan la eficacia de la neurotransmisin serotoninrgica en el SNC; (5) en pacientes que muestran remisin del cuadro, una rpida deplecin de la serotonina resulta en una recada clnica; y (6) todos los bloqueadores conocidos de la recaptacin de serotonina han demostrado ser efectivos antidepresivos. Varios estudios muestran efectos teraputicos comparativamente similares entre ISRS y ADTs y entre ISRS y otros antidepresivos (Bupropin, Maprotilina, Mianserina, Nomifensina y Trazodona), sin importar la severidad del trastorno depresivo mayor (Nystrom et al., 1987 ; Montgomery, 1989 ; Dunner et al., 1992 ; Ginestet, 1992 ; Pande & Sayler, 1993 ; Song et al., 1993 ; Montgomery et al., 1994a). Aberg-Wistedt (1989) revis 16 estudios dobleciego con unos 2214 pacientes, en los que se demostr que los ISRS son superiores al placebo y Preskorn (1993), revis 28 estudios doble-ciego con 2784 pacientes, en los que los ISRS fueron igual de eficaces a los ADT en 24 de ellos, superiores en 3 e inferiores slo en 1. Algunos predictores de respuesta con los ISRS son : depresin de inicio tardo o ausencia de respuesta a ADT (Cronholm et al., 1977); curso crnico (Nystrom & Hallstrom, 1985); bajos niveles de 5-HIAA y HVA en LCR (Cronholm et al., 1977) y bajos niveles de recaptacin de serotonina en plaquetas (Nystrom et al., 1986). Las tasas de recurrencia de los ISRS (efecto profilctico) son mucho menores a las reportadas con placebo en varios metanlisis : Sertralina (46% vs. 13% ; p < 0.001) (Doogan & Caillard, 1992), Paroxetina (43% vs. 16% ; p < 0.01) (Eric, 1991), Fluoxetina (57% vs. 26% ; p < 0.01) (Montgomery et al., 1988). Depresin melanclica: Existe evidencia para afirmar que los ISRS son menos eficaces que los ADTs en depresin melanclica (eficacia del 8%-30% vs. 57-63% respectivamente) (DUAG, 1990 ; Roose et al., 1991b), pero igualmente hay estudios que no han reportado diferencia alguna (eficacia del 40%-70% con ISRS, 61% con ADTs y 25%-41% con placebo) (Heiligenstein et al., 1994 ; Peselow et al., 1992 ; Pande & Sayle, 1993; Malt et al., 1995) [FIG. 9]. Un metanlisis de 55 estudios doble-ciego ha demostrado que los ADTs y los ISRS tienen una eficacia similar en el tratamiento de la depresin en ambulatorios, pero en pacientes con depresin severa hospitalizados, los ADTs son significativamente ms eficaces (Anderson & Tomenson, 1994). Aunque los trabajos que soportan una mayor eficacia de los ADTs se toma como parmetro de la misma la reduccin del puntaje de la HAM-D a < 8, debe tenerse en cuenta que las escalas que evalan depresin mayor como la HAM-D fueron desarrolladas para trabajos con ADT terciarios, los cuales por su efecto sedativo y la ganancia de peso pueden llevar a interpretaciones errneas de los resultados (Preskorn, 1993). Depresin ansiosa (mixta): Varios estudios controlados que demuestran la eficacia de los ISRS superior a la evidenciada con el placebo y similar a la de los ADTs en casos de depresin mayor con caractersticas ansiosas, utilizando varias escalas de medicin de la ansiedad como la escala de Covi para la ansiedad (ECA), el factor ansiedad/somatizacin de la escala de HAM-D o la escala de Hamilton para ansiedad (HAM-A). Los estudios han

sido llevados a cabo con Fluoxetina (Cohn & Wilcox, 1985), Sertralina (Amin et al., 1989), Fluvoxamina (Laws et al., 1990) y Paroxetina (Claghorn, 1992 ; Kiev, 1992 ; Rickels et al., 1992). Depresin psictica: Aunque la combinacin de ISRS con antipsicticos probado ser tan eficaz como la combinacin ADT - antipsicticos para el control de la depresin psictica, estudios recientes sealan que la administracin en forma de monoterapia de estos medicamentos puede ser suficiente para la respuesta con menor incidencia de efectos adversos (Schatzberg, 1992). Esto ha sido explorado con Sertralina (Zanardi et al., 1996), Fluvoxamina (Gatti et al., 1996) y Fluoxetina (Tamayo, 1996). El efecto posiblemente radica en la accin inhibitoria sobre la liberacin de dopamina ejercida por la interaccin de la serotonina con los heteroreceptores 5HT2A (Tamayo, 1996). Trastorno obseso-compulsivo: Inicialmente los ISRS como Fluoxetina, Fluvoxamina y Sertralina se consideraban como un tratamiento alternativo en pacientes refractarios a la Clomipramina o con intolerancia a sus efectos adversos (Owen, 1992). Esto se haca basado en un metanlisis que sugera que la Clomipramina poda ser ms efectiva que los ISRS en el tratamiento del TOC con tasas de eficacia del 60% vs. 44% para ISRS y tasas de reduccin del puntaje de la Y-BOCS del 39% para Clomipramina y del 20%-27% para ISRS (Greist et al., 1995a). Actualmente son propuestos como los medicamentos de eleccin en este trastorno por la menor tasa de abandonos de los pacientes y similar eficacia a la Clomipramina con tasas de respuesta entre 20% y 40% (Tollefson et al., 1994c ; Greist et al., 1995a). Trastorno de pnico: La mayor cantidad de estudios se ha llevado a cabo con Paroxetina, Fluvoxamina y Fluoxetina en su orden. Estos tres ISRS han demostrado ser tan eficaces como los ADTs (Imipramina en el control de las crisis de pnico (Schneier et al., 1990 ; Hoehn-Saric et al., 1993 ; Oehrberg et al., 1995) [FIG. 10].

2. Dosificacin
Los ISRS exhiben una curva plana cuando se confrontan en un grfico la dosis con la respuesta antidepresiva, por lo que el incremento de la dosificacin (en caso de ser necesaria) slo debe hacerse luego de unas 4 semanas con dosis estables (Altamura et al., 1988 ; Doogan & Caillard, 1988 ; Dunner & Dunbar, 1992). En pacientes con cirrosis la vida media de todos los ISRS se duplica. En el caso de la Fluoxetina pasa de 2 das a 7 das y se recomienda reducir la dosis en un 50% (Schenker et al., 1988 ; Bergstrom et al., 1993). En pacientes con disfuncin renal, el rea bajo la curva (AUC) de la Paroxetina se incrementa significativamente (100%), pero no la de los otros ISRS (Doyle et al., 1989). La vida media de Fluoxetina y Norfluoxetina no se modifican significativamente en pacientes con insuficiencia renal tras la administracin de dosis nicas (Aronoff et al., 1984). En ancianos los niveles plasmticos del Citalopram (Fredericson et al., 1985), la Paroxetina (Kaye et al., 1989) y la Fluoxetina (Lemberger et al., 1985) pueden incrementarse en un 100% comparados con los de sujetos jvenes tras administrar dosis similares. Los niveles de Sertralina se incrementan en un 40% y los de Fluvoxamina permanecen inalterados. Desde el lanzamiento de la Fluoxetina al mercado, algunos autores han venido haciendo referencia a la importancia de evaluar ms a fondo el hecho que bajas dosis del medicamento pueden ser igualmente efectivas a las dosis altas inicialmente recomendadas por estudios basados en el incremento progresivo de las dosis (Wernicke et al., 1988 ; Beasley et al., 1990 ; Fava et al., 1992 ; Claghorn et al., 1996). Se ha propuesto la existencia de una ventana teraputica para Fluoxetina, considerando que dosis mayores o iguales a 60 mg./da son menos eficaces que dosis de 20 a 40 mg./da y sin mayor diferencia al placebo (Wernicke et al., 1988 ; Cain, 1992 ; Alan et al., 1993). Incluso, dosis tan bajas como 10 mg./da han mostrado ser tan eficaces como 20 mg./da en estudios a corto plazo (6 semanas de duracin) (Gram, 1994), contrario a lo que afirman otros autores (Altamura et al., 1988). Un incremento innecesario de las dosis podra significar tan slo, segn lo anterior, un incremento en los efectos adversos (insomnio, disminucin de la libido, ansiedad, extrapiramidalismo). Dornseif et al., mostraron en un estudio prospectivo con Fluoxetina que las dosis de 60 mg./da no ofrecan ventajas sobre dosis de 20 mg./da cuando los pacientes no respondan a esta ltima (50% de reduccin de la sintomatologa) al cabo de 3 semanas. Los autores sealan que la mejora que se produjo luego de 5 semanas en los pacientes con 60 mg./da fue observada tambin en aquellos con 20 mg./da y correspondi ms a la duracin del tratamiento que a la dosificacin misma (Dornseif et al., 1989). Sin embargo, no todos los estudios sustentan estas aproximaciones y algunos autores afirman que el incremento en las dosis puede permitir la mejora de hasta un 66% de pacientes que recurren con dosis habituales. En un estudio con 41 pacientes con depresin mayor tratados con Fluoxetina, 20 mg./da por 8 semanas sin respuesta, pudo demostrarse que el incremento de las dosis a 40 o 60 mg./da llev a su recuperacin clnica (Fava et al., 1994). Un estudio con 82 pacientes utilizando la HAM-D mostr que de

aquellos pacientes que no respondan a las 2 semanas a 20 mg./da de Fluoxetina slo un 36.8% tendran respuesta a las 8 semanas ; el estudio sin embargo no permita el incremento de las dosificaciones (Nierenberg et al., 1995). Un estudio naturalstico con 588 pacientes deprimidos que recibieron Fluoxetina mostr que la dosis media diaria inicial pas de 21 +/- 6 mg. en promedio a 26 +/- 12 mg. luego de nueve visitas al prescriptor (20% de incremento). El incremento en el promedio se debi a que un 5.7% de los pacientes requirieron dosis mayores. Un 2.6% requiri una disminucin de las dosis. En general las dosis de Fluoxetina en el mbito naturalstico no requieren mayores cambios con respecto a las dosis iniciales sugeridas. El estudio no profundiza sobre el efecto teraputico de la Fluoxetina en aquellos pacientes que requirieron mayores dosis (Gregor et al., 1994). En pacientes con TOC, sin embargo, las dosis propuestas de Fluoxetina suelen estar entre 40 y 80 mg./da, sugiriendo un mecanismo diferente, exclusivamente dependiente de la disfuncin serotoninrgica, en la fisiopatologa del TOC. Dosis de 20 mg./da son sustancialmente menos eficaces (Tollefson et al., 1994c). Estudios con Sertralina muestran que 50 mg./da producen concentraciones plasmticas que llevan una inhibicin cercana al 80% de la recaptacin de serotonina plaquetaria, porcentaje requerido para una adecuada respuesta antidepresiva segn estudios realizados con Fluoxetina (Lemberger et al., 1985); una inhibicin mayor se traduce slo en un incremento de los efectos adversos. Dosis de 50 mg./da han mostrado ser ms efectivas que el placebo en algunos estudios doble-ciego y naturalsticos en la mayora de los pacientes con depresin mayor con tasas de eficacia del 59% (superior al placebo ; p < 0.001) (Thompson et al., 1994), 65% (eficacia comparable a Fluoxetina) (Aguglia et al., 1993), 76% (similar a Fluoxetina) (Bennie et al., 1995) y 63% (superior al placebo ; p < 0.001) (Doogan & Caillard, 1991). Sin embargo, en el estudio de Olie et al. (1994), slo un 48% de los pacientes tuvo con 50 mg./da de Sertralina para lograr el efecto teraputico, y en un estudio doble-ciego que incluy 30 pacientes con depresin mayor (HAM-D > 22), las dosis de 50, 100 y 200 mg./da no probaron ser estadsticamente diferentes al placebo en cuanto a la respuesta antidepresiva, aunque hubo una tendencia mayor a la mejora con una eficacia similar en las tres dosificaciones (Amin et al., 1989). Estos hallazgos no desconocen sin embargo, que algunos pacientes pueden presentar una velocidad de aclaramiento del frmaco mucho mayor al del promedio de la poblacin, y que por lo tanto requerirn dosis mayores (Preskorn, 1993). La frecuencia de ajustes en la dosificacin puede ser de 2 o 3 veces lo necesario para la Fluoxetina (Gregor, 1994). En el estudio naturalstico ya mencionado, tambin se evaluaron los cambios de dosificacin de Sertralina en 57 pacientes con depresin mayor. La dosis media inicial pas de 57 +/- 25 mg. en promedio a 110 +/- 65 mg. luego de nueve visitas al prescriptor ; un incremento 2.6 veces mayor al que requirieron los pacientes tratados con Fluoxetina. El incremento promedio se debi a que un 14.7% de los pacientes requirieron dosis mayores. Este estudio permite observar que aunque las dosis iniciales propuestas de 50 mg./da son eficaces para la gran mayora de pacientes, la titulacin de las dosis es requerida en casi un 15% de los mismos (Gregor et al., 1994). En pacientes con TOC los hallazgos sobre la dosificacin apropiada son tambin muy controvertidos. La Sertralina se ha propuesto como el ISRS ms econmico para el manejo de los pacientes con TOC debido a que dosis de 50 mg./da ha probado ser eficaz en un estudio multicntrico con 325 pacientes, tanto en el control inicial de los sntomas como en el mantenimiento de la respuesta durante un ao (Greist et al., 1995b ; 1995c). Sin embargo, en otros estudios, la mayora de los pacientes requiere dosis mayores de hasta 200 mg./da (Chouinard, 1992). Dosis extremas (200400 mg./da) han sido asociadas a pobre respuesta. Respuestas adecuadas con Paroxetina se obtienen con dosis mayores o iguales a 20 mg./da. Un estudio de dosis fijas con 10 mg./da de Paroxetina demostr que con esta dosis es ineficaz como antidepresivo (Dunner & Dunbar, 1992). Un estudio a largo plazo con 99 pacientes deprimidos usando 40 mg./da de Paroxetina, demostr que una vez lograda la recuperacin del episodio depresivo es preciso mantener dosis teraputicas similares a las utilizadas en el perodo agudo. En los pacientes que recibieron dosis de 20 mg./da como mantenimiento el 51.5% de los pacientes presentaron recurrencias comparado con slo el 23.5% de los que continuaron recibiendo 40 mg./da (Franchini et al., 1998). La dosis de inicio de Fluvoxamina es de 50 mg./da inicialmente. La titulacin a dosis mayores (teraputicas) debe hacerse progresivamente para prevenir la aparicin de nuseas. Existe poca evidencia que dosis mayores a 150 mg./da den una eficacia adicional (Wilde et al., 1993). En TOC las dosis recomendadas suelen ser mucho mayores, entre 150 y 300 mg./da. En un estudio multicntrico doble-ciego controlado con placebo con 650 pacientes, las dosis mayores de 40 mg./da de Citalopram produjeron respuestas significativamente diferentes al placebo (61%-72% vs. 34%-42%) (P < 0.001). Dosis de 20 mg./da no alcanzaron una respuesta significativamente diferentes al placebo (Data on file, Lundbeck). Sin embargo, estudios posteriores muestran que las dosis de 20 mg./da parecen ser tan eficaces

como las de 40 mg./da en la mayora de los pacientes (Montgomery et al., 1993). Un metanlisis mostr que la dosis mnima eficaz es de 20 mg./da. En estudios comparativos entre ISRS y otros antidepresivos y entre todos los ISRS existentes en el mercado, muestras que la mayora de los antidepresivos requieren de titulacin en las primeras semans hasta observar el efecto teraputico. esto puede poner en peligro la adherencia al tratamiento y la prescripcin de las dosis teraputicas adecuadas.

3. Efectos adversos
El primer ISRS comercializado fue la Zimelidina, pero varios casos de Guillain-Barre asociados al uso de este medicamento, obligaron a su retiro del mercado. La mayora de los efectos adversos de los ISRS disminuyen o desaparecen a medida que transcurre la terapia. El estmulo inicial sobre receptores 5-HT2 es responsable de efectos colaterales como ansiedad (proyecciones a hipocampo y sistema lmbico), disturbios del sueo (por proyeccin a neuronas colinrgicas del tegmento ventral), mioclonus nocturno, acatisia (proyecciones a ganglios basales) y disfuncin sexual (proyecciones ascendentes a hipotlamo y proyecciones descendentes a mdula espinal). Debido a un t.mx. prolongado (4-8 horas), la estrategia de cambiar la hora de la toma a la maana es poco til para disminuir el impacto sobre el sueo (Preskorn, 1993). La disfuncin sexual se presenta hasta en el 9% a 24% de los pacientes (Segraves, 1992). Estos efectos suelen disminuir o desaparecer con la desensibilizacin de esos receptores tras la administracin sostenida del medicamento (Gorman et al., 1989 ; Stahl, 1994 ; Marder & Van Putten, 1995 ; Dorsey et al., 1996). Algunos autores incluso han demostrado que la administracin de antidepresivos puede mejorar las alteraciones del funcionamiento sexual propios de los pacientes con depresin mayor. La Ciproheptadina posee acciones anti5-HT2 y a dosis de 8 mg. 1.5 horas antes del intercurso sexual permite una adecuada funcin eyaculatoria ; sin embargo, se ha reportado una reaparicin de los sntomas depresivos (McCormick & Brotman, 1990 ; Feder, 1991 ; Segraves, 1993). Con Yohimbina, 5.4 mg. 3 veces al da o 2.7-16.2 mg. antes del intercurso sexual se han reportado significativas mejoras, pero los pacientes suelen tolerar poco los efectos adversos como ansiedad, insomnio y nauseas (Jacobsen, 1992 ; Hollander & McCarley, 1992). La Amantadina a dosis de 100-200 mg./da mejor la disfuncin sexual causada por Fluoxetina en 5 de 7 pacientes (Balogh et al., 1992) . Un estudio con 31 pacientes tomando Fluoxetina mostr que el cambio a otro antidepresivo como el Bupropin permiti la mejora en la funcin sexual en 29 de los pacientes (Walker et al., 1993). Otras estrategias se apoyan en los cambios de dosificacin. As, tomar la Fluoxetina da por medio o suspender la Sertralina el da de la relacin sexual, ha dado resultados satisfactorios sin mayor compromiso de la respuesta teraputica (Patterson, 1993 ; Rothschild, 1995). En el caso de las nuseas, la gran disponibilidad de serotonina en el espacio sinptico, puede llevar a la activacin de todos los subtipos de receptores, entre ellos el 5-HT3 a nivel del centro del vmito en tallo cerebral (rea postrema) y a nivel del tracto digestivo (Levitt et al., 1993). La Cisaprida, que acta como antagonista 5HT3, as como agonista 5-HT4 se puede usar a dosis de 5 mg. 2 veces al da con buenos resultados; su accin podra estar a nivel de las neuronas aferentes viscerales y/o en el rea postrema (base del IV ventrculo) (Bergeron & Blier, 1994). En una revisin de reportes de caso se encontr que la acatisia es el efecto adverso de tipo extrapiramidal ms frecuente entre los pacientes que consumen ISRS, con una tasa de presentacin del 45%, seguida por distona (28%), parkinsonismo (14%) y estados similares a discinesia tarda (11%). La acatisia se present ms en sujetos jvenes, mientras los otros efectos se presentaron principalmente en ancianos (Leo, 1996). Adems de la edad, los niveles plasmticos elevados, la exposicin previa a antipsicticos y los pacientes con compromiso de las vas nigroestriatales u otra patologa del SNC, incrementan la vulnerabilidad de los pacientes a este tipo de efectos adversos (Fallon & Liebowitz, 1991 ; Leo, 1996). En pacientes con parkinsonismo se ha observado un agravamiento de la sintomatologa (temblor y bradicinesia) con el uso de Fluoxetina a dosis variables (Bouchard et al., 1989 ; Steur, 1993). Estos efectos se deben a la interaccin entre las vas serotoninrgicas que se proyectan a los ganglios basales (provenientes del rafe dorsal) y las vas dopaminrgicas nigroestriatales. El incremento de serotonina por bloqueo de la recaptacin a nivel de ganglios basales, permite su interaccin con heteroreceptores 5-HT2 ubicados en las terminales y las reas somatodendrticas de las neuronas dopaminrgicas, impidiendo la sntesis y liberacin de dopamina. La disminucin de dopamina es la responsable final de los efectos extrapiramidales observados con los ISRS (Soubrie et al., 1984 ; Power & Cowen, 1992 ; Prisco & Esposito, 1995 ; Dewey et al., 1995 ; Ichikawa & Meltzer, 1995). La Sertralina es el ISRS con menor incidencia de efectos extrapiramidales, esto podra deberse a su dbil efecto inhibidor sobre la recaptacin de serotonina (Richelson, 1994). La distona por ISRS suele ceder a la administracin de agentes anticolinrgicos (Dave, 1994 ; Shihabuddin & Rapport, 1994 ; Gill et al., 1997), mientras la acatisia lo hace a los b-bloqueadores (Lipinski et al.,

1989 ; Fleischhacker, 1991 ; Gill et al., 1997), benzodiacepinas (Amsterdam et al., 1994 ; Gill et al., 1997) o suspensin de la medicacin (Gill et al., 1997). La discinesia tarda verdadera, y no aquellos estados de discinesias reversibles subagudas de aparicin temprana, no mejora con la suspensin del ISRS (Budman & Bruun, 1991 ; Arya & Szabadi, 1993). Algunos autores asociaban los ISRS (especialmente tras el lanzamiento de Fluoxetina) a tendencias suicidas y agresin con pensamientos suicidas recurrentes, intrusivos y persistentes por espacio de 10 das a tres meses, en especial si se daba una administracin concomitante con ADTs en el tratamiento de pacientes no respondedores (6.5%). Algunos casos se presentaron como consecuencia de la acatisia (Teicher et al., 1990; Masand et al., 1991; Wirshing et al., 1992 ; Linnoila & Virkkunen, 1992; Kapur et al., 1992). Sin embargo, esto ha sido rebatido por varios estudios (Fava & Rosenbaum, 1991; Beasley et al., 1992 ; Goldstein et al., 1993; Tollefson et al., 1994b). Beasley, C.M. por ejemplo, realiz un estudio comparativo entre Fluoxetina, placebo y antidepresivos tricclicos para evaluar la incidencia de ideacin o actos suicidas; la incidencia en la emergencia de actos suicidas fue de 0.3%, 0.2% (p = 0.533) y 0.4% (p = 0.780) respectivamente. La incidencia en la emergencia de ideacin suicida fue de 1,2%, 2.6% (p = 0.042) y 3.6% (p = 0.001) respectivamente. La incidencia de empeoramiento de ideacin suicida fue de 15.3%, 17.9% (p = 0.141) y 16.3% (p = 0.542) respectivamente. Por el contrario, la incidencia en la mejora de la ideacin suicida fue ms significativa con los dos tipos de antidepresivos que el placebo: 72.2%, 54.8% (p < 0.001) y 69.8% (p = 0.296) respectivamente (Beasley et al., 1991b). Contrario a los postulados iniciales, la tendencia actual es asociar el uso de estos frmacos con una reduccin sustancial de la impulsividad y el comportamiento suicida. La combinacin de antidepresivos con accin serotoninrgica (ISRS, Clomipramina, IMAOs, Nefazodona, Venlafaxina) o su asociacin a L-triptfano puede llevar a la presentacin de un sndrome serotoninrgico, el cual se desarrolla en un perodo de minutos o semanas despus de la adicin del segundo frmaco serotoninrgico, al parecer por el bloqueo del receptor 5-HT1A a nivel central no dependiente de la dosis (Pope et al., 1985 ; Feighner et al., 1990). Consiste en inquietud motora (45% de los pacientes exhibindola), confusin (42%), mioclonas (34%), hipomana (21%), y en menor medida : irritabilidad, hostilidad, diaforesis, dolor abdominal, diarrea, rigidez, hipertermia, hiperreflexia, taquicardia, hiper o hipotensin, temblor y delirium. En forma severa puede manifestarse como hipertermia marcada, shock cardiovascular y muerte (Sternbach, 1991b). La administracin de Propranolol, que posee acciones bloqueadoras sobre receptores 5-HT1A, puede mejorar la sintomatologa (Guze & Baxter, 1986). Otros autores han propuesto tambin la participacin de receptores 5-HT2 y receptores dopaminrgicos (en forma indirecta), ya que la Ciproheptadina, un antagonista serotoninrgico (a dosis de 8-16 mg./da) (Lappin & Auchincloss, 1994) y la Clorpromazina, han mostrado efectos benficos en este sndrome (Neuvonen et al., 1993). En casos leves la suspensin de los medicamentos lleva a su desaparicin al cabo de 12 a 24 horas. Debe diferenciarse del sndrome neurolptico maligno teniendo en cuenta que ste ltimo tiene un modo de inicio ms lento (das) y se acompaa de hipocinesia, rigidez y estupor. La induccin de mana con ISRS es un evento mucho menos frecuente que con ADTs, especialmente si se trata de pacientes con depresin unipolar. En el caso de pacientes con depresin bipolar, los ADTs conducen al cambio de polaridad al 11.2% de los pacientes, mientras los ISRS al 3.7%, una cifra que se presenta similar a la del placebo (4.2%) (Peet, 1994). Adicionalmente, para algunos autores la mana secundaria a los ISRS es mucho menos severa que la mana espontnea (Simpson & DePaulo, 1991 ; Stoll et al., 1994). Sin embargo, en un estudio con una poblacin de 184 pacientes de un instituto psiquitrico, fueron identificados 11 casos de mana por administracin de ISRS, dando una incidencia del 6%. Adicionalmente los episodios de mana fueron calificados como severos por los mdicos tratantes (Howland, 1996). La hiperprolactinemia y la hiponatremia son efectos adversos detectados ocasionalmente con los ISRS, pero esto se debe posiblemente a que los exmenes de laboratorio que permiten su deteccin no son solicitados regularmente (Urban & Veldhuis, 1991 ; Bronzo & Stahl, 1993 ; Spigset & Mjrndal, 1997). Algunos estudios, por otro lado, no encuentran alteraciones significativas de los niveles de prolactina (Salzman et al., 1993). La hiperprolactinemia puede deberse a la estimulacin de receptores 5-HT2A/2C (Coccaro et al., 1996) siendo las mujeres ms sensibles al efecto de los antidepresivos sobre la prolactinemia (Cooper et al., 1981). La hiponatremia es probablemente causada por el sndrome de secrecin inadecuada de hormona antidiurtica. En ratas la hormona antidiurtica es estimulada por la estimulacin serotoninrgica de receptores 5-HT2A/2C (Prgola et al., 1993). ltimamente se ha venido estudiando el efecto de la descontinuacin de los ISRS en el 0.06% a 5.1% de los pacientes que vienen siendo tratados en forma profilctica (por ms de 2 meses) para diversos trastornos y

suspenden estos medicamentos en forma abrupta (Coupland et al., 1996). Estas reacciones deben diferenciarse de los sntomas de abstinencia que se han descrito con ADTs e IMAOs y que se atribuyen a su potencia anticolinrgica. Sntomas como mareo y ataxia, sudoracin, nuseas, insomnio y sueos vvidos, temblor, fatiga y mialgias, alteraciones perceptuales (parestesias) y confusin se han descrito con la descontinuacin abrupta de Paroxetina (Keuthen et al., 1994 ; Barr et al., 1994). Los autores han atribuido este efecto a la accin anticolinrgica de la Paroxetina y a su relativa corta vida media que permite la disminucin rpida de los niveles cerebrales del antidepresivo (Lane, 1996b). Estos sntomas han sido reportados principalmente con Paroxetina (20%) y con Fluvoxamina (14%) al cabo de 24 horas de ser suspendidas (Black et al., 1993b ; Oehrberg et al., 1995 ; Coupland et al., 1996) y en menor medida con Fluoxetina 9 das despus (Einbinder, 1995) y con Sertralina (Louie et al., 1994). Los sntomas del sndrome de descontinuacin tambin se han reportado para Trazodone (Montalbetti & Zis, 1988) y Venlafaxina (Rauch et al, 1996 ; Farah & Laurer, 1996). Otros sntomas que han sido reportados incluyen : sudoracin, diarrea, agitacin, irritabilidad, parestesias y sntomas extrapiramidales. El cuadro suele ser leve y de desaparicin espontnea (a los 12 das aproximadamente) (Coupland et al., 1996). La reiniciacin del mismo ISRS o de un ISRS de vida media larga (Fluoxetina) suele ser eficaz para su control (Lane, 1996b). Segn un metanlisis con 42 estudios, los ISRS se acompaan de una tasa de descontinuacin por efectos adversos ms baja que los ADTs (14.9% vs. 19% ; diferencia en proporciones del 0.68 (p < 0.01)). Tomando nicamente los estudios doble-ciego controlado (7 en total), las tasas de descontinuacin son del 19% para los ISRS y del 27% para los ADTs (diferencia en proporciones del 0.63 (p < 0.01) (Montgomery et al., 1994a). Entre los ISRS, las tasas de descontinuacin por efectos adversos varan de acuerdo a la dosificacin empleada. As, para Fluoxetina es del 8% con 20 mg./da, 12% con 40 mg./da y 30% con 60 mg./da (Wernicke et al., 1987); para Sertralina es del 11% con 50 mg./da, 16% con 100 mg./da y 36% con 200 mg./da (versus 4% con placebo) (Preskorn & Lane, 1995) y para Paroxetina del 26% con 20 mg./da, 33% con 30 mg./da y 26% con 40 mg./da (Dunner & Dunbar, 1992). Un estudio de farmacovigilancia con los datos de 1577 pacientes tratados con Fluoxetina y 1209 pacientes tratados con Sertralina mostr que 31.4% de los pacientes tratados con Sertralina reportaban uno o ms efectos adversos (principalmente dificultades urinarias [riesgo relativo de 9.1 con respecto a Fluoxetina], sexuales [R.R de 6.5], neurolgicas [no presentes en pacientes con Fluoxetina] y dermatolgicas [R.R. 3.9]) comparado con el 19.7% de los pacientes tratados con Fluoxetina. Los pacientes con Fluoxetina reportaron ms significativamente efectos como aumento de peso y rabia o agresin [ambos con un R.R. de slo 0.5]. La presencia de estos efectos adversos caus la descontinuacin del 5.1% del tratamiento en los pacientes con Sertralina y del 2.1% en los pacientes con Fluoxetina (p < 0.001) (Fisher et al., 1995). En un estudio previo de farmacovigilancia mostr que los pacientes tomando Sertralina presentaban ms efectos adversos como irritabilidad, cefalea y somnolencia que los pacientes tomando Fluoxetina (Aguglia et al., 1993).

4. Interacciones medicamentosas
Los ISRS en grado variable la CYP2D6. Varios estudios han mostrado que dosis teraputicas de Paroxetina y Fluoxetina, a diferencia de dosis bajas de Sertralina, elevan los niveles plasmticos de Desipramina, un ADT que utiliza en forma selectiva la va de la CYP2D6 para su metabolismo. La inhibicin de la CYP2D6 por citalopram y fluvoxamina es escasa o nula. El rea bajo la curva (ABC) de la Desipramina (un sustrato de la CYP2D6) fue incrementada en un 580% tras la administracin de Fluoxetina y en slo un 23% en los sujetos sanos que tomaron Sertralina. Sin embargo, Sproule et al., afirman que la magnitud de la inhibicin de dicha enzima por la Sertralina es variable, y depende de la actividad enzimtica del paciente (pobre o rpido metabolizador) y de la dosis del frmaco (la que suele ser baja en la mayora de estudios con sujetos sanos) (Sproule et al., 1997). La Fluvoxamina es el ISRS con mayor capacidad de inhibicin enzimtica. El uso de medicamentos con metabolismo a travs de la CYP1A2, la 2C19, la 2C9 y la 3A4, debe tomar en consideracin la capacidad de inhibicin dela fluvoxamina sobre estas enzimas.

Fluoxetina
farmacologa: Antidepresivo bicclico de la familia de las fenilpropilaminas. Se administra en forma de compuesto racmico en el que ambos enantimeros (S y R) son potentes inhibidores de la recaptacin de serotonina, pero el Senantimero es el ms potente en la inhibicin de la CYP2D6 (Stevens & Wrighton, 1993). Tiene una biodisponibilidad oral del 72% (Benfield et al., 1986). Cruza rpidamente la barrera hematoenceflica y se distribuye en la leche materna, aunque en concentraciones menores al 1% de las encontradas en el plasma

materno (Benfield et al., 1986 ; Isenberg, 1990). Su metabolismo (por accin de la CYP2D6 principalmente) da como resultado un metabolito activo, la desmetilfluoxetina o norfluoxetina (DeVane, 1994 ; Harvey & Preskorn, 1995 ; Shader et al., 1996). La Fluoxetina y su metabolito se conjugan con cido glucurnico y se eliminan por rin en un 60% (Lemberger et al., 1985 ; Benfield et al., 1986). indicaciones: La Fluoxetina es eficaz en el manejo de la depresin mayor leve a moderada y la profilaxis de las misma (Messiha, 1993b ; Montgomery et al., 1988 ; Montgomery, 1989), a dosis de 20-40 mg/da (dosis mayores de 60 mg./da no muestran diferencias significativas con placebo) (Wernicke et al., 1988). Dosis menores pueden utilizarse ante la presencia de efectos adversos por la hiperestimulacin serotoninrgica con respuestas igualmente satisfactorias (Cain, 1992), especialmente en pacientes deprimidos con trastorno de pnico concurrente. Un metanlisis en el que se compara la Fluoxetina con ADT o placebo en 3183 pacientes con depresin mayor, muestra que la respuesta a la Fluoxetina es superior al placebo (p < 0.05) y es equiparable a los ADT (Tollefson et al., 1994a). En depresin severa, Fluoxetina ha sido tan eficaz como los ADTs en pacientes con puntuaciones > 25 en la HAM-D (Stokes, 1993). En un metanlisis de 19 estudios doble-ciego aleatorizados que comparaban Fluoxetina con placebo o un ADT, las tasas de respuesta y remisin en los pacientes con depresin severa (HAMD > 25) fueron similares entre los grupos que recibieron antidepresivos. Llama la atencin que en este estudio las tasas de remisin fueron de slo un 27% en promedio con antidepresivos vs. un 18% con placebo (Pande & Sayler, 1993). Deben esperarse 2 a 4 semanas (6 a 8 en pacientes resistentes) para el inicio de la accin teraputica. Sin embargo, Nelson et al. han postulado que al combinarse con Desipramina se presenta una ms rpida regulacin de los receptores b1. Esta regulacin se correlaciona con una mejora cercana al 42% en la primera semana y 60% en la segunda semana, superiores a las obtenidas con Desipramina sola (20% y 30% respectivamente) (Nelson et al., 1991). A pesar de esto, la combinacin de Fluoxetina con ADTs puede incrementar el riesgo de alcanzar niveles plasmticos de los ADTs cercanos a la toxicidad (Vaughan, 1988 ; Aranow et al., 1989 ; Ciraulo & Shader, 1990; Wilens et al., 1992 ). Fluoxetina ha sido comparada con otros antidepresivos (principalmente ADTs) a partir de los informes de varios estudios, sin que se haya detectado diferencia alguna con respecto al tiempo de inicio de la accin teraputica (George & Lydiard, 1991). En pacientes con depresin refractaria al tratamiento con ADTs se han informado tasas de respuesta hasta del 56%, un valor elevado si se tiene en cuenta que las tasas de respuesta en pacientes respondedores a otros antidepresivos es del 76% (Messiha, 1993b). Solyom & Gibson reportaron una buena respuesta a la Fluoxetina en varios pacientes refractarios a muchos tratamientos farmacolgicos previos e incluso a la TEC (Solyom & Gibson, 1990). Tambin se ha propuesto la asociacin Fluoxetina con antidepresivos tricclicos (Weilburg et al., 1989) o heterocclicos a bajas dosis (Zajecka et al., 1995). Por otro lado, en un estudio doble-ciego con 100 pacientes con depresin crnica (> a 2 aos de duracin), Fluoxetina fue ms eficaz que Imipramina (33% vs. 20% de respuesta) (Reimherr et al., 1984). En distimia la Fluoxetina demostr ser ms eficaz que los ADTs en cuanto a la calidad del funcionamiento socio-ocupacional (Akiskal, 1993). En estudios abiertos la tasa de eficacia de la Fluoxetina en distimia fue del 70% (Rosenthal et al., 1992). Un estudio doble-ciego controlado con placebo con 35 pacientes distmicos sin depresin mayor concomitante mostr una proporcin de respondedores ms significativa en el grupo de Fluoxetina que en el grupo placebo despus de 8 semanas de tratamiento (Hellerstein et al., 1993). Un estudio reciente, multicntrico, mostr que el porcentaje de respondedores fue dos veces ms alta en el grupo de Fluoxetina (65.9%) que en el grupo placebo (30.6%) (P < 0.0001). Entre pacientes que no alcanzaron respuesta con 20 mg./da, el aumento de la dosificacin a 40 mg./da produjo tasas de remisin del 53% (Vanelle et al., 1997). En depresin bipolar los estudios no son concluyentes, pero se ha encontrado una respuesta superior a la Imipramina y al placebo con menor riesgo cambio de polaridad (induccin de mana) (Simpson & DePaulo, 1991 ; Zornberg & Pope, 1993). En depresin psictica la Fluoxetina asociada a un antipsictico es igualmente eficaz a la combinacin de ADTs y antipsicticos, pero con mayores niveles de tolerabilidad (Rothschild et al., 1993). El tratamiento en forma de monoterapia est an en fase de experimentacin, pero un informe preliminar con 4 casos sugiere un efecto similar al de la terapia combinada (Tamayo, 1996). En depresin geritrica la Fluoxetina a demostrado ser superior al placebo tanto en la respuesta a corto plazo (p = 0.014) como en el mantenimiento de la remisin (p = 0.008). Los efectos son notorios en la evolucin de las alteraciones cognitivas y el retardo psicomotor (Feighner et al., 1988 ; Tollefson & Holman, 1993). En depresin atpica Fluoxetina fue comparada con Imipramina con reducciones de 7 puntos aproximadamente en la HAM-D en ambos grupos sin diferencia significativa (Stratta et al., 1991). La Fluoxetina igualmente ha probado ser eficaz en el trastorno disfrico premenstrual ; incluso un estudio demostr que los

efectos teraputicos se mantenan con el uso a largo plazo (Stone et al., 1991 ; Wood et al., 1992 ; Pearlstein & Stone, 1994 ; Steiner et al., 1995). Varios estudios muestran la efectividad de la Fluoxetina en depresin secundaria a anabolizantes esteroideos, alcoholismo y cocana con dosis de 20-80 mg/da (Messiha, 1993b ). Los ISRS como Fluoxetina han mostrado ser tiles en incrementar el nmero de das de abstinencia, disminuir el consumo de alcohol y el deseo de consumo tanto en sujetos deprimidos como en los que no lo estn y que presentan una "baja dependencia" (7 tragos / da en promedio) o se ubican dentro de la categora de "bebedores sociales" (Naranjo et al., 1987 ; 1990 ; 1992). Pero la significancia clnica de estos estudios ha sido cuestionada debido a que no se incluyeron pacientes con dependencia al alcohol marcada, a que las reducciones en el consumo fueron modestas (menor al 17%) y con tendencia a desaparecer y a la corta duracin de los estudios (2 semanas aproximadamente) ; lo que si parece disminuir en forma consistente es el deseo y bsqueda del alcohol (Kranzler et al., 1995). La Fluoxetina ha mostrado disminuir la bsqueda y el uso de cocana en estudios abiertos (Batki et al., 1993). En la adiccin a los opiceos, la Fluoxetina ha demostrado ser til en la disminucin de la bsqueda de la sustancia (efecto "craving") (Maremmani et al., 1992), sin interactuar con otros medicamentos utilizados con tal propsito como la Metadona. En trastorno de pnico la mayora de los 16 pacientes de un estudio abierto report una disminucin franca en la recurrencia de nuevas crisis de pnico con dosis bajas. Sin embargo, un 30% de los pacientes presentaron una alta sensibilidad a la Fluoxetina con dosis mayores a 27 mg./da en promedio, manifestada como nerviosismo, agitacin, inquietud e insomnio y debida posiblemente a la estimulacin de receptores 5-HT2 postsinpticos. Estos efectos dieron cuenta de una elevada tasa de abandonos (50%) (Gorman et al., 1987). Otro estudio con 25 pacientes utiliz dosis ms bajas al inicio con titulaciones ms lentas encontrndose tasas de eficacia del 76% y ms bajas tasas de abandonos (16%) (Schneier et al., 1990). Por esta razn se recomienda iniciar con 2.5-10 mg./da hasta alcanzar la dosis teraputica (similar a depresin mayor) (Gorman et al., 1987 ; Schneier et al., 1990). Estudios adicionales han confirmado la eficacia de la Fluoxetina en trastorno de pnico (Evans et al., 1986 ; Giesecke, 1990). Fluoxetina mostr en pacientes con trastorno de estrs posttraumtico una reduccin de la sintomatologa (especialmente perplejidad y sntomas de hiperalertizacin) en un estudio doble-ciego con respecto al placebo al cabo de 5 semanas. La respuesta a la Fluoxetina fue mejor en las vctimas de traumas civiles que en vctimas de traumas relacionados con el combate en guerra (van der Kolk et al., 1994). Un estudio abierto con Fluoxetina mostr igualmente su eficacia en el TEPT (Nagy et al., 1991). En fobia social la respuesta ha sido satisfactoria con dosis entre 20 y 40 mg./da (van Ameringen et al., 1993). Para el manejo del trastorno obseso-compulsivo se administran dosis de 40-80 mg./da (60 mg. han mostrado la mayor eficacia). Ms de la mitad de los pacientes con TOC severo presenta una reduccin de los puntajes del Y-BOCS por debajo de 20 al cabo de 5 semanas, siendo superior al placebo con cualquier dosis (p < 0.001) (Levine et al., 1989; Jenicke et al., 1989 ; Pigott et al., 1990 ; Solyom et al., 1991; Riddle et al., 1992 ; Tollefson et al., 1994c). La Fluoxetina mostr adems efectos sinrgicos cuando se asoci a Fenfluramina en 6 de 7 pacientes refractarios o que respondan a la monoterapia (Hollander et al., 1990). En el 81% de los pacientes con el trastorno de Gilles de la Tourette condujo a la atenuacin de la sintomatologa a dosis de 10-40 mg por 4 a 20 semanas, con recurrencia de los tics tan pronto se suspende el medicamento. El efecto es debido probablemente a la disminucin indirecta de la actividad dopaminrgica. La Fluoxetina puede ser utilizada como un frmaco complementario a los antipsicticos o como una alternativa para los pacientes refractarios a los mismos. (Como & Kurlan, 1991). Un 29%-53% de los pacientes con tricotilomana experimentan una mejora parcial a dosis de 80 mg./da (Messiha, 1993b) ; datos que no fueron corroborados sin embargo, por un estudio doble ciego controlado durante 6 semanas (Christenson et al., 1991) y uno doble-ciego controlado y cruzado con placebo por 12 semanas (Streichenwein & Thornby, 1995). Los efectos teraputicos de la Fluoxetina tambin se han observado con pacientes que presentan trastornos de la alimentacin. En anorexia nervosa se ha encontrado disminucin de los pensamientos obsesivos acompaantes, disminucin de los sntomas depresivos y ganancia de peso; sin embargo, se requieren estudios controlados para definir su utilidad. En bulimia nervosa y obesidad la Fluoxetina a dosis de 60 mg./da es til no slo por el control de la ingesta compulsiva de alimentos (significativamente mayor a la del placebo (p = 0.0002)) (FBNC Study Group, 1992 ; Levine et al., 1992 ; Goldstein et al., 1995), sino tambin por la disminucin de peso en pacientes obesos, pues hay evidencia que en la obesidad estn involucrados mecanismos serotoninrgicos en el hipotlamo medio que controlan la saciedad y el consumo de carbohidratos (Goldbloom & Olmsted, 1993). Sin embargo, el efecto puede disminuir a partir del tercer o cuarto mes (Marcus et al., 1990; Wise, 1992). La Fluoxetina tambin ha probado ser eficaz en otros trastornos tan diversos como migraa (profilaxis) (Adly et al., 1992), parafilias (fetichismo, exhibicionismo, voyeurismo) (Kafka & Prentky, 1992), adicciones sexuales no paraflicas (masturbacin compulsiva, dependencia a la pornografa) (Messiha,

1993b), fibrositis (Geller, 1989), trastorno de personalidad limtrofe (Coccaro et al., 1990 ; Markovitz et al., 1991 ; Cornelius et al., 1991), autoagresin en retardo mental (Messiha, 1993b), sntomas negativos de la esquizofrenia tipo II (Goff et al., 1991; Schooler, 1994), hipocondriasis en ausencia de sntomas depresivos marcados (Fallon et al., 1993), cataplejia y parlisis del sueo (Baker & Hesla, 1991) y fibromialgia (Finestone & Ober, 1990 ; Ahles et al., 1991). La Fluoxetina tambin ha sido til en pacientes autistas con TOC y pobre control de impulsos (Cook et al., 1992) y en la reduccin de los sntomas de TDAH (Barrikman et al., 1991).. efectos adversos y precauciones (Messiha, 1993a ; Preskorn, 1995): Los efectos adversos son dosis dependientes y estn ausentes en un 57.4% de los pacientes (en comparacin con el 31.8% de los pacientes que toman Clomipramina y el 22.5% con Amitriptilina) (Beasley et al., 1993; Beasley et al., 1993). La tasa de descontinuacin por efectos adversos no es diferente a la del placebo cuando Fluoxetina se administra a dosis de 5 a 40 mg./da (8% aproximadamente), pero dosis mayores de 60 mg./da pueden elevar estas tasas de descontinuacin a 26% (Wernicke et al., 1988). A continuacin se mencionan los principales efectos adversos en orden de frecuencia y como tasas de incidencia ajustadas a las del placebo : nuseas (11%) (por estimulacin de receptores 5-HT3), nerviosismo que cede al Alprazolam por un corto perodo de administracin (10.3%) (Amsterdam et al., 1994), prdida del apetito y peso durante las primeras 6 semanas (de un 5% del peso corporal en casi el 7.2 a 13% de los pacientes) (Benfield et al., 1986), insomnio (6.7%), polaquiuria (6.1%), somnolencia (5.9%), fatiga (5.6%), temblor (5.5%), diarrea (5.3%), cefalea (4.8%), sudoracin excesiva (4.6%), boca seca (3.5%), rash (2.7%), dispepsia (2.1%), disminucin de la libido (1.6%) (Balon et al., 1993), constipacin (1.2%), disturbios visuales (1%), mana - hipomana (0.5-1%) (Venkataraman et al., 1992) y escasos efectos extrapiramidales como acatisia (posiblemente por la activacin de receptores 5-HT2 y la reduccin de la actividad dopaminrgica), distona y discinesias, principalmente en pacientes ancianos, en pacientes tratados con antipsicticos y eventualmente en pacientes con enfermedad de Parkinson (por activacin de receptores 5-HT1B en las terminales dopaminrgicas de ganglios basales, cerebelo y sustancia nigra) (Bouchard et al., 1989 ; Lipinski et al., 1989 ; Baldessarini & Marsh, 1990 ; Caley & Friedman, 1992 ; Dave, 1994 ; Leo, 1996). La Fluoxetina induce alteraciones en el patrn de sueo y en los registros polisomnogrficos, con incremento en las ondas a y disminucin de la actividad b, disminucin en el sueo REM e incremento en la latencia del sueo (Wernicke, 1985 ; Beasley et al., 1991a). Adems pueden presentarse fiebre, rinitis, tartamudeo, tics oculares, prdida del cabello, dolor musculoarticular, trastornos respiratorios, hiponatremia (en ancianos o deshidratados), sndrome de la enfermedad del suero (rash cutneo acompaado de sensacin urente en dedos, manos o brazos, proteinuria, leucocitosis, aumento de transaminasas, fiebre y dolor articular), dolor precordial, excitacin sexual, incremento de la prolactina y hasta delirios (Narayan et al., 1995). En nios y adolescentes tratados con Fluoxetina han sido descritos algunos efectos comportamentales como inquietud motora, excitacin disfrica (agitacin, inquietud, desasosiego), insomnio, sueos vvidos, desinhibicin y afecto irritable y agresivo con gestos autodestructivos (Jafri & Greenberg, 1991 ; Matthews et al., 1991). En pacientes con trastornos cardiovasculares no se ha demostrado efectos tales como hipotensin ortosttica, ni alteracin de la conduccin cardaca, pero algunos reportes sealan la aparicin de bradicardia, sncope, fibrilacin auricular, taquicardia supraventricular e hipotensin (Riddle et al., 1990). La Fluoxetina puede incrementar los tiempos de sangrado por inhibir la agregacin plaquetaria y se han reportado casos de petequias, equmosis e incluso melenas ; efectos que parecen ser dosis-dependientes (Alderman et al., 1992). La Fluoxetina parece ser responsable de exacerbaciones de la enfermedad pulmonar fibrocstica (McKenzie & Risch, 1995). Aunque posee un ndice teraputico alto, dosis elevadas (por encima de 1000 mg./da) se pueden acompaar de inquietud, agitacin, convulsiones, hipomana, nauseas y vmitos severos, y se manejan adecuadamente con carbn activado y anticonvulsivantes (Lavin et al., 1988 ; Borys et al., 1992). No est recomendado el uso en embarazo o lactancia, aunque no se conozca teratogenicidad en ratas ni en humanos [categora B] (Pastuszak et al., 1993), ni paso a la leche materna (Isenberg, 1990). interacciones medicamentosas (Cavanaugh, 1990; Brosen & Skjelbo, 1991 ; Messiha, 1993a): La Fluoxetina tiene la capacidad de inhibir fuertemente la CYP2D6 y en forma moderada la CYP3A3/4 y la CYP2C19 (Jeppesen et al., 1996). Despus del uso prolongado, la Fluoxetina mantiene su inhibicin sobre la CYP2D6 por espacio de 4 a 6 semanas despus de ser suspendida, y cualquier frmaco que sea desmetilado, hidroxilado, desalquilado o sulfoxidado puede incrementar sus niveles plasmticos. En el caso de los ADTs, la inhibicin de la CYP2D6 compromete el proceso de hidroxilacin, mientras la desmetilacin puede verse afectada en menor medida por la inhibicin de la CYP3A4 y CYP2C (Bergstrom et al., 1992 ; DeVane, 1994). La Fluoxetina tambin puede alterar el metabolismo del Haloperidol (Goff et al., 1991), Clozapina (Centorrino et al.,

1994 ; Kingsbury & Puckett, 1995), Pimozida, Flufenazina (Ciraulo & Shader, 1990), calcioantagonistas (Sternbach, 1991a), betabloqueadores (Walley et al., 1993 ; Drake & Gordon, 1994), Ciclosporina (Horton & Bosner, 1995) y Quinidina. Adicionalmente a la inhibicin de su metabolismo, la Fluoxetina puede incrementar efectos adversos de los antipsicticos como parkinsonismo y acatisia, debido a la disminucin del recambio ("turnover") de la dopamina relacionado con el incremento de la actividad serotoninrgica de las proyecciones a la sustancia nigra (Tate, 1989 ; Levinson et al., 1991; Goff et al., 1991). Debe tenerse precaucin en el uso concomitante de algunas BZDs como Diazepam (Lemberger et al., 1988) y Alprazolam (Greenblatt et al., 1992), por incremento de sus niveles plasmticos (inhibicin de la CYP2C19). Este efecto no se ha evidenciado con Clonazepam (que se metaboliza por nitroreduccin), ni con Triazolam (metabolizado en buena parte por la CYP3A3/4 intestinal), ni con BZDs que se metabolizan por conjugacin como Temazepam, Oxazepam o Lorazepam (Greenblatt et al., 1992). Cuando se asocia a dosis mayores de 1000 mg de Carbamazepina, puede presentarse diplopia, visin borrosa, temblor y vrtigo, por desplazamiento de los sitios de unin a las protenas e inhibicin del metabolismo oxidativo de la Carbamazepina (CYP3A4) (Grimsley et al., 1991). Con Fenitona tambin ha sido descrita la interaccin por inhibicin de la CYP3A4 y de la CYP2C Fluoxetina (con elevacin de los niveles de Fenitona en un 161%) (Shader et al., 1994 ; DeVane, 1994). Eleva los niveles plasmticos de cido Valproico (Sovner & Davis, 1991). La Fluoxetina antagoniza los efectos de la Buspirona o puede aumentar su actividad serotoninrgica (Markovitz et al., 1990). La Fluoxetina no parece interactuar significativamente con la Warfarina, Fenitona y la Tolbutamida por no inhibir la accin enzimtica de CYP2C9. Su afinidad por las protenas plasmticas (a-glicoprotenas) es alta pero dbil (Rowe et al., 1978 ; Bergstrom et al., 1988 ; Jackson et al., 1994 ; Ford et al., 1997). Cuando se asocia a IMAOs, a Litio o a triptfano puede conducir a un sndrome serotoninrgico; se recomienda un perodo de "lavado" de 5 semanas antes de iniciar el IMAO y de 2 semanas si se realiza el cambio inverso (Sternbach, 1991b). Con el Litio pueden desencadenarse signos de intoxicacin o neurotoxicidad en algunos casos, especialmente cuando el Litio se inicia en primer trmino y a dosis mayores de 1200 mg./da.

Sertralina
farmacologa: Absorcin gradual y completa por va oral. La biodisponibilidad de las presentaciones en cpsulas puede verse modestamente reducida en un 28% por lo que se ha recomendado su administracin con alimentos (Preskorn & Lane, 1995). Tiene metabolismo heptico a travs de la CYP2D6 y CYP3A3/4 (Doogan & Caillard, 1988 ; Heym & Koe, 1988 ; Crewe et al., 1992 ; DeVane, 1994 ; Preskorn et al., 1994 ; Shader et al., 1996) con formacin de un metabolito activo, N-desmetilsertralina, 8 veces menos potente que la molcula madre, el cual tiene una vida media de 62-104 horas y metabolizado por los mismos sistemas enzimticos (Heym & Koe, 1988 ; Shader et al., 1996). Aunque presenta una induccin enzimtica en un 5%, la Sertralina exhibe concentraciones plasmticas estables al cabo de una semana, proporcionales a las dosis administradas (farmacocintica lineal). Su coeficiente de variacin de las concentraciones plasmticas es de slo un 38%, en comparacin con 71% para Paroxetina, 44% para Fluoxetina y 42% para Norfluoxetina (Preskorn, 1993). Es 4 veces ms potente que la Fluoxetina y 3 ms que la Fluvoxamina en la capacidad de inhibir el transportador de serotonina. indicaciones: Un estudio de Doogan & Caillard confirman la efectividad de la Sertralina en depresin mayor, tanto en su fase aguda como en el mantenimiento cuando se le compara con el placebo, con tasas de prevencin de las recadas del 46% vs. 13% con placebo (Doogan & Caillard, 1992). Otros estudios confirman la eficacia profilctica de la Sertralina (Montgomery et al., 1991). La respuesta teraputica es comparable a la que se obtiene con Fluoxetina (Aguglia et al., 1993 ; Bennie et al., 1995). Tambin se ha comparado con Amitriptilina y placebo exhibiendo resultados similares a la primera y superiores al segundo (Reimherr et al., 1990). La depresin geritrica ha sido motivo especial de estudio con Sertralina por su perfil de seguridad (menor compromiso del funcionamiento cognitivo), el escaso nmero de interacciones medicamentosas y por ser de similar eficacia a los ADTs como Amitriptilina y Nortriptilina o a otros ISRS como Fluoxetina (Cohn et al., 1990 ; Murdoc & McTavish, 1992 ; Newhouse & Ritcher, 1994 ; Coffey et al., 1995). En depresin ansiosa ha demostrado igualmente ser eficaz (Lapierre, 1991). En depresin crnica exhibi una tasa de respuesta similar a la de la Imipramina (63% vs. 54.5%) en un estudio doble-ciego llevado a cabo con 242 pacientes (Schatzberg et al., 1995). La Sertralina tambin ha demostrado ser eficaz sin asociarse a antipsicticos en el manejo de la depresin delirante (Zanardi et al., 1996). En el manejo del trastorno disfrico premenstrual, Sertralina ha probado ser mejor que el placebo en la

reversin de la sintomatologa depresiva, en la recuperacin del funcionamiento laboral y familiar (Yonkers et al., 1995). En distimia, un estudio doble-ciego controlado con placebo con 310 pacientes encontr que Sertralina es ms efectiva que el placebo en la reduccin del puntaje en la escala de HAM-D (44.9% vs. 32.8% [p < 0.05]) (Guelfi & Wiseman, 1995). Varios estudios doble ciego controlados con placebo muestran que la Sertralina a dosis de 50-200 mg/da por espacio de 8 y 12 semanas, fue efectiva y superior al placebo (p < 0.05) en el tratamiento del trastorno obseso-compulsivo a dosis entre 50 y 200 mg./da (Chouinard et al., 1990 ; Chouinard, 1992 ; Greist et al., 1995b) ; sin embargo, otro estudio doble-ciego cuestiona la eficacia del medicamento en este trastorno (Jenicke et al., 1990a). Estudios comparativos con otros antidepresivos muestran que Sertralina es tan eficaz como la Clomipramina en el TOC, aunque con menores efectos secundarios y menores tasas de abandono (27% con Clomipramina vs. 11% con Sertralina) (Bisserbe et al., 1995). En fobia social ha demostrado ser efectiva en un estudio doble ciego controlado y cruzado con placebo por 10 semanas (Katzelnick et al., 1995). Sertralina, aunque en menor medida que la Paroxetina, mostr ser eficaz en el tratamiento del trastorno de pnico (Bertani et al., 1997). Un estudio multicntrico de 12 semanas de duracin, doble-ciego y con dosis fijas demostr que 50 mg.,/da de Sertralina son eficaces en la reduccin de la frecuencia de los ataques de pnico (p <0.05) y en el tiempo dedicado a la ansiedad anticipatoria (DuBoff et al., 1995). Otros trastornos donde se ha probado algn grado de eficacia con la administracin de Sertralina son : pedofilia, bulimia nervosa, trastornos de personalidad con componente impulsivo-agresivo, trastorno de Tourette y tricotilomana (Lane, 1995), disminucin del "craving" y el uso de cocana (Kosten et al., 1992). efectos adversos y precauciones (Preskorn, 1995): La presentacin de efectos adversos depende estrechamente de la dosificacin. Las tasas de descontinuacin de Sertralina son del 11% (con 50 mg./da), 16% (100 mg./da) y 36% (200 mg./da) comparadas con el 4% del placebo (Fabre et al., 1995). Los efectos adversos ms comunes en orden de frecuencia son : nauseas (14.3%), eyaculacin retardada (13.3%), diarrea (8.4%), temblor (8%), insomnio (7.6%), somnolencia (7.5%), boca seca (7%), sudoracin (5.5%), mareo (5%), nerviosismo (4.4%), trastornos gastrointestinales (dispepsia 3.2%), fatiga (2.5%), constipacin (2.1%), disturbios visuales (2.1%), palpitaciones (1.9%), cefalea (1.3%), disminucin del apetito (1.2%), disminucin de peso (1 a 2 libras), mana - hipomana (0.4%), disminucin del cido rico en sangre (accin uricosrica). No altera la capacidad psicomotriz, ni la vigilia, ni lleva a hipotensin o arritmias, (Reimherr et al., 1990 ; Cohn et al., 1991). En ratas y conejas no hubo evidencia de teratogenicidad, pero se observ osificacin retardada en los fetos de ratas y conejos a dosis 2.5 a 10 veces mayores a la concentracin mxima en humanos y disminucin en la supervivencia fetal. La Sertralina no debe ser usada en embarazo (categora B) o lactancia. No tiene efectos mutagnicos y tiene un gran margen de seguridad en sobredosis. Estudios en ratas mostraron aparicin de carcinomas hepatocelulares, adenomas hepticos y foliculares del tiroides y adenocarcinomas uterinos a dosis entre 10-40 mg/kg. Las dosis deben ser disminuidas en insuficiencia heptica (USP-DI, 1997). interacciones medicamentosas: No debe darse con IMAO's (ni 14 das antes, ni despus), ni con Triptfano o Fenfluramina, ya que podra conducir al Sndrome serotoninrgico (esto no ocurre con Moclobemida con la que se han hecho estudios de administracin concomitante sin efectos adversos mayores (Joffe & Bakish, 1994)). Puede interactuar con ADTs (Lydiard et al., 1993 ; Barros & Asnis, 1994), Diazepam (Preskorn, 1993), antipsicticos, Quinidina y Carbamazepina. Debe tenerse cuidado con la interpretacin de varios artculos que aseguran que la interacciones de la Sertralina con otros medicamentos que utilizan la va de la CYP2D6 es despreciable, ya que los datos son extractados de pacientes que reciben tan slo 50 mg./da, una dosis mucho ms baja que la clnicamente efectiva (100 a 150 mg./da) propuesta por varios autores (Cohn et al., 1990 ; Reimherr et al., 1990). La extensin de la inhibicin de la CYP2D6 con Sertralina debe alcanzar significancia clnica a dosificaciones ms elevadas, aunque de menor magnitud que la observada con Fluoxetina y Paroxetina a dosis convencionales (Preskorn & DeVane, 1996 ; Alderman et al., 1997). Con la Cimetidina se disminuye significativamente la depuracin de Sertralina y las concentraciones plasmticas se elevan en un 24% (Ereshefsky et al., 1996). Tanto el Diazepam (en un 13%) como la Tolbutamida (en un 16%), disminuyen su aclaramiento al se administrados con Sertralina. Sin embargo, la Sertralina no parece tener efecto en la depuracin de Warfarina o Fenitona (Rapeport, 1996).

Fluvoxamina
farmacologa:

Absorcin oral completa no afectada por los alimentos. Posee 11 metabolitos inactivos fruto de la accin enzimtica de la CYP1A2 en mayor medida y de la CYP2C19 y CYP3A4 en menor medida (DeVane, 1994; Lane et al., 1995 ; Harvey & Preskorn, 1995 ; Shader et al., 1996). Exhibe un patrn de cintica lineal. indicaciones: En pacientes con depresin mayor, Fluvoxamina ha probado ser igualmente efectiva a la Imipramina y superior al placebo en varios estudios doble-ciego (Domnguez et al., 1985 ; Lapierre et al., 1987 ; March et al., 1990 ; Wilde et al., 1993 ; Claghorn et al., 1996). La eficacia se ha probado adems en el manejo profilctico del trastorno (Franchini et al., 1997). En depresin ansiosa fue tan eficaz que el Lorazepam en un estudio doble-ciego (Laws et al., 1990). La Fluvoxamina ha demostrado ser eficaz sin asociarse a antipsicticos en el manejo de la depresin delirante (Gatti et al., 1996). Un estudio con 10 mujeres mostr que la Fluvoxamina tambin puede ser eficaz en la disminucin de los sntomas del trastorno disfrico premenstrual (principalmente irritabilidad, ansiedad, sentimiento de prdida de control y disminucin del inters y las actividades usuales) a dosis de 100 mg./da (Freeman et al., 1996). En trastorno obseso-compulsivo, a dosis de 100 a 300 mg./da, se han reportado tasas de respuesta de hasta un 56% al cabo de 10 semanas de tratamiento (> 25% de disminucin del puntaje del Y-BOCS) (Perse et al., 1988 ; Goodman et al., 1989 ; Jenicke et al., 1990b ; Freeman et al., 1994 ; Koran et al., 1996). En un estudio comparativo, de 23 pacientes con trastorno de pnico que recibieron Fluvoxamina (240 mg./da en promedio) 57% de estos experiment una mejora significativa luego de 4 semanas de tratamiento, comparado con el 40% de respuesta para los 20 pacientes que recibieron terapia cognitiva y 22% para los 23 que recibieron placebo (Black et al., 1993a). En otro estudio, Fluvoxamina, 150 mg./da, demostr ser superior al placebo y similar a la Brofaromina, un IMAO reversible (van Vliet et al., 1996). Otro estudio utilizando 208 mg./da en promedio mostr una significativa disminucin en las crisis de pnico comparado con placebo (Hoehn-Saric et al., 1993). En trastorno de pnico con agorafobia (en combinacin con exposicin in vivo o con terapia cognitiva) fue igualmente eficaz (de Beurs et al., 1995), as como en pacientes con trastorno de pnico acompaado por depresin moderada a severa (Spiegel et al., 1996). Fluvoxamina tambin ha mostrado ser eficaz en los pacientes con trastorno de estrs posttraumtico, especialmente en el control de sntomas como remembranzas, evitacin, hiperalertizacin y perplejidad (Marmar et al., 1996). efectos adversos: Nuseas (12.1%), cefalea (5%), somnolencia (4%), mareo (4%), boca seca (3.9%), insomnio (3%), astenia (2.5%), diarrea (2.1%), dispepsia (1.6%), temblor (1.5%), eyaculacin retardada (1.4%), palpitaciones (1%), disminucin del apetito (0.7%) (Data in files, Duphar). interacciones medicamentosas: La Fluvoxamina inhibe fuertemente la CYP1A2 y puede inhibir en forma moderada la CYP3A3/4 y la CYP2C19 (Jeppesen et al., 1996). Inhibe el metabolismo e incrementa los niveles plasmticos de Digoxina (en un 65%) (Benfield & Ward, 1986 ; Hollister, 1994), Warfarina (en un 60%) (Benfield & Ward, 1986 ; Hollister, 1994), Propranolol (hasta en 5 veces) (Benfield & Ward, 1986), Diltiazem, Teofilina, Clozapina (Hiemke et al., 1994 ; Dumortier et al., 1996), Haloperidol (Daniel et al., 1994 ), Terfenadina, Astemizol (Hollister, 1994), Alprazolam, Bromazepam, Diazepam (Perucca et al., 1994 ), Amitriptilina, Clomipramina (inhibicin de la N-desmetilacin) (Maskall & Lam, 1993 ; Vandel et al., 1995), BZDs y Carbamazepina (Fritze et al., 1991). Por induccin de la CYP1A2, los fumadores mantienen niveles plasmticos de Fluvoxamina un 23% menores que los no fumadores (van Harten et al., 1992).

Paroxetina
farmacologa: Compuesto fenilpiperidnico cuya absorcin es lenta pero completa sin alteracin por alimentos. Tiene una importante extraccin de primer paso, saturable, a travs del citocromo CYP2D6. Se metaboliza extensamente por oxidacin dando formacin a un metabolito catecol (M2) el cual sufre luego procesos de metilacin y glucoronidacin (Crewe et al., 1992 ; Sindrup et al., 1992 ; Tulloch & Johnson, 1992 ; Preskorn et al., 1994 ; Shader et al., 1996), lo que dificulta el clculo de su biodisponibilidad. Esto significa que posee una cintica no linear ; su vida media se incrementa de 10 horas con la primera administracin hasta 20 horas en estado de equilibrio (Dechant & Clissold, 1991 ; Sindrup et al., 1992). No tiene metabolitos activos, pero el M2 es un potente inhibidor de la CYP2D6. En ancianos la vida media y el ABC pueden incrementarse, pero hay una sustancial superposicin cuando se comparan el perfil farmacocintico en ancianos y jvenes (Schne & Ludwig, 1993; 1994).

indicaciones: Ha demostrado ser superior al placebo e igualmente eficaz a la Imipramina en el control de la depresin mayor (Paselow et al., 1989 ; Ohrenberg et al., 1992; Dunbar et al., 1993). En un estudio doble-ciego comparativo con Paroxetina en pacientes geritricos con depresin mayor, se registraron diferencias significativas a las 3 semanas (p = 0.03) y a las 6 semanas (p = 0.03) con disminucin de ms del 50% en el puntaje total de la escala de HAMD y en el MMSE en favor de la Paroxetina, mejorando la funcin cognitiva de tales pacientes y siendo bien tolerada por los mismos; adems la funcin cognitiva tuvo una mayor mejora (Schne & Ludwig, 1994). La eficacia se ha probado adems en estudios a largo plazo (hasta 28 meses) (Claghorn & Feighner, 1993 ; Duboff, 1993 ; Franchini et al., 1998). En depresin delirante la Paroxetina tambin ha sido evaluada en combinacin con neurolpticos (Zotepina o Haloperidol) con tasas de mejora en un 57% de los pacientes al cabo de 21 das, con menor presentacin de efectos secundarios de tipo anticolinrgico evidenciables en la combinacin de ADTs y antipsicticos. Tambin se han hecho estudios sobre su utilidad en fobia social generalizada, con buena tolerancia y eficacia durante 6 meses por lo menos (Stein et al., 1996). En trastorno de pnico condujo a una reduccin significativamente mayor de los ataques de pnico cuando, asociada a terapia cognitiva, fue comparada con placebo y la misma terapia sola (Oehrberg et al., 1995). En otro estudio, sin asociacin a terapia cognitiva, fue significativamente superior al placebo, especialmente a dosis de 40 mg./da. El 86% de los pacientes tomando esta dosis no volvieron a presentar ataques de pnico durante las 10 semanas que dur el estudio. Con 20 mg./da las tasas de respuesta fueron de 65%, mientras con placebo fueron del 50% (Ballenger et al., 1998). Varios estudios ms confirman a la Paroxetina como un medicamento eficaz en el trastorno de pnico (Judge et al., 1993 ; Bertani et al., 1997). En trastorno obseso-compulsivo varios estudios han demostrado la utilidad de Paroxetina, con dosis cercanas a 60 mg./da (Greist et al., 1995a). En 8 pacientes con eyaculacin prematura Paroxetina condujo una mayor mejora clnica que los 7 que recibieron placebo, a una dosis de 20 mg./da. efectos adversos (Preskorn, 1995) : Los efectos adversos son dosis dependientes. Las tasas de descontinuacin con Paroxetina se incrementan con dosis mayores : 15% (10 mg./da), 18% (20 mg./da), 28% (30 mg./da) vs. 12% con placebo (Dunner & Dunbar, 1992). Los efectos ms comunes son (Paxil Prod Info, 2001): nuseas (23-26%), somnolencia (19-24%), eyaculacin retardada (13-28%), mareos (11-14%), fatiga (10%), anorgasmia (10%), disfuncin erctil e impotencia (10%), sudoracin (9%), insomnio (13-24%), temblor (8-11%), boca seca (9-18%), constipacin (516%), nerviosismo (5-9%), disminucin del apetito (4-6%), diarrea (9-12%), disminucin de la libido (3-12%), cefalea(18%). Otros autores han reportado efectos adversos diversos como prdida de peso, escalofros, hipertensin arterial, sncope, edema, amnesia, trastorno de concentracin, labilidad emocional, vrtigo, tos, rinitis y prurito(Dechant & Clissold, 1991). Al igual que los pacientes que toman Sertralina, los que usan Paroxetina pueden beneficiarse de cortos perodos de 1 o 2 das de suspensin en caso de disfuncin sexual sin la prdida de la eficacia teraputica (Rothschild, 1995). La Paroxetina est contraindicada en embarazo y lactancia (aunque no es mutagnico, ni teratognico [categora B]). No hay estudios sobre su seguridad en menores de 18 aos (Dechant & Clissold, 1991). interacciones medicamentosas: La Paroxetina puede aumentar los niveles plasmticos de Fenitona (en un 12%) y Prociclidina (en un 39%), mientras que la Cimetidina incrementa el ABC de la Paroxetina en un 50% (Ereshefsky et al., 1996). Inhibe el metabolismo de los ADTs (Brosen et al., 1993), Perfenazina (Ozdemir et al., 1996), Pimozide (Horrigan & Barnhill, 1994), betabloqueadores, Verapamilo y Quinidina por su fuerte interaccin inhibitoria con la CYP2D6 (Jeppesen et al., 1996). No se ha descrito interaccin alguna con Antipirina, Digoxina, Tranilcipromina o Warfarina (Bannister et al., 1989). Aunque el metabolismo de la Carbamazepina no se ve afectado por su administracin concomitante con Paroxetina, los niveles de sta ltima pueden verse disminuidos (Stoudemire, 1996).

Citalopram
farmacologa: Absorcin completa por va oral no alterada por alimentos. El Citalopram es administrado como una mezcla racmica, en la que los S-enantimeros son ms potentes inhibidores del transportador de serotonina y constituyen slo el 35% de los niveles plasmticos totales del Citalopram (Rochat et al., 1995). Su va metablica primaria es la desmetilacin a desmetilcitalopram (vida media = 49 horas), dependiente de la actividad de la CYP2C19, mientras el metabolismo del desmetilcitalopram a didesmetilcitalopram (vida media = 102 horas) se

lleva a cabo a travs de la CYP2D6 (Sindrup et al., 1993). Los metabolitos son prcticamente inactivos. Citalopram es 300 veces ms selectivo para inhibir la recaptacin de serotonina que la Clomipramina (Hyttel, 1994), ya que tiene muy poco efecto en la recaptacin de noradrenalina. indicaciones: El primer reporte de la eficacia de Citalopram provino de un estudio abierto (Gottlieb et al., 1980). Cinco aos despus un estudio controlado con Mianserina comprob la eficacia antidepresiva del Citalopram (de Wilde et al., 1985). En un metanlisis con cinco estudios Citalopram fue comparado con 4 ADTs (Imipramina, Clomipramina, Amitriptilina y Nortriptilina) en varios pacientes con depresin mayor. No se encontr diferencia alguna en las tasas de respuesta (Shaw et al., 1986). La eficacia igualmente ha sido similar cuando se compara Citalopram con Maprotilina (Bouchard et al., 1987). Otro metanlisis de los estudios clnicos controlados (publicados o no) mostr que el Citalopram era superior al placebo e igual a los tricclicos en el manejo del trastorno depresivo mayor (Bech & Cialdella, 1992). Otro estudio comparativo confirm la eficacia de 25 y 48 mg./da de Citalopram con respecto a 120 mg./da de Imipramina. Las tasas de remisin completa (HAM-D < 7) al cabo de 6 semanas fueron de 41%, 43% y 35% respectivamente y la disminucin de por lo menos el 50% del puntaje se logr en el 66%, 71% y 63% respectivamente. La respuesta teraputica se mantuvo durante los 6 meses adicionales que dur el estudio (Rosenberg et al., 1994). La eficacia del Citalopram en depresin mayor ha sido demostrada tambin en sujetos con demencia, en los que no slo hubo una disminucin de los sntomas depresivos, tambin se observ mejora de las funciones cognitivas (Gottfries et al., 1992). La respuesta a corto plazo con Citalopram se mantiene durante 24 semanas en la mayora de 147 pacientes que recibieron 20 mg. o 40 mg., sin diferencias entre los grupos activos, pero con un nmero de recurrencias significativamente menor que en el grupo placebo (8-12% vs. 31%) (Montgomery et al., 1993). El nico estudio que mostr una eficacia del Citalopram en depresin severa inferior al de un ADT (Clomipramina) fue realizado por el "Danish University Antidepressant Group" utilizando un criterio de remisin completa (HAM-D < 7) despus de 5 semanas de tratamiento. Clomipramina, 150 mg./da, permiti la remisin completa en el 60% de los pacientes, mientras Citalopram, 40 mg./da lo hizo slo en el 28% (p < 0.01) (DUAG, 1986). Citalopram ha sido estudiado adems en el control de la agresividad en pacientes esquizofrnicos crnicos hospitalizados con comportamiento disruptivo (Vartianen et al., 1995) y fue evaluado en pacientes con trastorno de pnico en un estudio abierto con adecuados resultados (Humble & Wistedt, 1992). Un estudio abierto con 29 pacientes obseso-compulsivos mostr que Citalopram es tan eficaz como los otros ISRS en este trastorno con tasas de respuesta del 76% a dosis de 40 mg. y 60 mg./da (Koponen et al, 1997). efectos adversos: Insomnio (6.3%), cefalea (4.9%), somnolencia (3.9%), astenia (3.5%), sudoracin (3.2%), alteraciones visuales (3.2%), nuseas (3%), boca seca (2.8%), constipacin (2.2%), palpitaciones (2.1%), mareos (2.1%), temblor (2.1%). Tambin se ha reportado disminucin del deseo sexual y disfuncin orgsmica (Koponen et al, 1997). En un estudio realizado con mayores de 65 aos se registraron efectos adversos slo en el 37% de los pacientes versus 25% de los que recibieron placebo (Nyth et al., 1992). Se han descrito tres casos fatales (por suicidio) debido a la presentacin de un sndrome serotoninrgico severo al combinar Citalopram con Moclobemida (Neuvonen et al., 1993). interacciones medicamentosas: A pesar de que el Citalopram no inhibe en forma significativa la actividad de ninguna de las enzimas de la CYP450 (Sindrup et al., 1993 ; Jeppesen et al., 1996), a dosis de 40 mg./da puede conducir a un incremento en los niveles plasmticos de Desipramina del orden del 50% (Gram et al., 1993). Citalopram no indujo alteracin de los niveles plasmticos de otros ADTs como Amitriptilina o Nortriptilina (Baettig et al., 1993). Con la Cimetidina se disminuye significativamente la depuracin de Citalopram y las concentraciones plasmticas se elevan en un 43% (Ereshefsky et al., 1996).

Bupropion
farmacocintica: Estructura qumica relacionada con las anfetaminas y dietilpropin (aminocetona unicclica). Rpida absorcin por va oral. t.mx = 2 horas. UAP = 80-85%; vida media de eliminacin bifsica = 1.5 y 14 (8-24) horas. Tiene un pronunciado mecanismo de primer paso y 3 metabolitos: hidroxibupropin (de efecto antidepresivo al inhibir la recaptacin de noradrenalina), treohidroxibupropin y eritrobupropin (Lai & Schroeder, 1983). El hecho que

los niveles plasmticos de Desipramina se incrementen el doble tras la administracin concomitante de Bupropin, sugiere un efecto inhibitorio de ste sobre la CYP2D6 (Shad & Preskorn, 1997). farmacodinamia: Incrementa la dopamina a nivel central al inhibir dbilmente su recaptacin y tiene modestos efectos en la recaptacin de noradrenalina y de serotonina (Golden et al., 1988b). Su efecto antidepresivo no est relacionado con la "down-regulation" de los receptores b-postsinpticos. Se ha informado de baja respuesta cuando se presentan niveles elevados de HVA en LCR o de su metabolito hidroxibupropin en sangre (> 1250 mgr./ml.) (ventana teraputica ?). No tiene actividad anticolinrgica, ni sedativa, ni sobre la conduccin cardaca; no lleva a hipotensin ortosttica. El efecto antidepresivo suele aparecer a las 2 a 3 semanas (Golden et al., 1988a). Nofzinger, E.A. encontr en un estudio EEG una disminucin en la latencia del REM y un incremento en el sueo REM en hombres deprimidos con este tratamiento ; resultados sorprendentes teniendo en cuenta la accin de otros antidepresivos y de la terapia cognitivo-comportamental sobre estos parmetros (Nofzinger et al., 1995). indicaciones: Depresin severa con marcada inhibicin psicomotora e hipersomnia (resultados similares a los encontrados con Fluoxetina) (Feighner et al., 1991) ; TAB II (cicladores rpidos), sin desarrollo de mana, como terapia aguda o de mantenimiento (Haykal & Akiskal, 1990) ; depresiones resistentes ; dficit de atencin/hiperactividad en nios y adultos (Casat et al., 1989 ; Wender & Reimherr., 1990) ; sndrome de fatiga crnica (Goodnick et al., 1990) ; fobia social ; depresin geritrica o asociada a demencia y disminucin del "craving" durante la abstinencia a la nicotina (Goldstein, 1998). dosis: 150-300 mg/da en 2 a 3 tomas (nunca sobrepasar los 450 mg/da). Dosis de 300 mg./da se asocian a reducciones mayores del 50% en la escala de HAM-D en el 51% de los pacientes y dosis de 450 mg./da en el 60% a 70% (Lineberry et al., 1990). efectos adversos: La administracin de Bupropin se acompaa de convulsiones en el 0.48% de los pacientes (4 veces ms que con otros antidepresivos), un efecto que se presenta en forma dosis-dependiente (> 300 mg./da y administrados en una sola toma). La dosis de cada toma no debe exceder los 150 mg. y las tomas deben estar separadas por lo menos 4 horas (Davidson, 1989). La administracin de una forma de liberacin prolongada disminuye el riesgo de convulsiones (Settle, 1998). El efecto noradrenrgico explica la aparicin de efectos adversos como inquietud, agitacin, ansiedad e insomnio (2%) (Settle, 1998). Tambin se presentan boca seca, cefalea/migraa, nuseas, vmito, constipacin, temblor, prdida de peso de 2.5 kg. (en un 25% por disminucin del apetito) e irregularidades menstruales. Pueden presentarse sntomas psicticos como alucinaciones y delirios con incremento del HVA en LCR (Golden et al., 1985, Tollefson, 1991). No produce alteraciones electrocardiogrficas (Roose et al., 1991b), ni disfuncin sexual (Gardner & Johnston, 1985) y es relativamente seguro en sobredosis. En pacientes con hipertensin preexistente puede elevar las cifras tensionales (Roose et al., 1991b). contraindicaciones: Epilepsia, anorexia y bulimia nervosa (aunque se ha descrito su utilidad en estos pacientes (Horne et al., 1988)), antecedentes de TEC, tumores cerebrales, interrupcin reciente de BZDs u otros depresores del SNC o con medicamentos que disminuyan el umbral convulsivo. precauciones: Presencia de hepatopata o nefropata, as como enfermedad cardaca (arritmias) (Roose et al., 1991b).Uso concomitante de antipsicticos, antiparkinsonianos, alcohol, otros antidepresivos, IMAO's, Litio (toxicidad y convulsiones en pocos pacientes) y Fluoxetina (riesgo de delirium y convulsiones) (Davidson, 1989). Sin embargo, algunos autores han propuesto que cuando los pacientes no responden o no toleran los efectos adversos de los ISRS, el Bupropin puede ser adicionado para incrementar la respuesta teraputica y disminuir los efectos adversos como la disfuncin sexual (Segraves, 1993). Riesgo en embarazo: Categora B.

Trazodona
farmacocintica:

Derivado triazolopiridnico. Buena absorcin por va oral. Metabolismo heptico por hidroxilacin, oxidacin y N-oxidacin (CYP2D6). Menos del 1% se elimina por orina sin metabolizarse. El metabolito activo (mclorofenilpiperazina o m-CPP) tiene una vida media de 4-14 horas con concentraciones cerebrales ms elevadas que las plasmticas. farmacodinamia: Inhibidor dbil de la recaptacin de serotonina in vitro y antagonista de receptores serotoninrgicos 5-HT2A y 5HT2C perteneciente al grupo de los SARI (serotonin-2 antagonist/reuptake inhibitors) (Marek et al., 1992); bloquea los receptores H1, a2 presinpticos y a1 postsinpticos, siendo un sedante inductor del sueo (incrementa las etapas 3 y 4, el tiempo total de sueo y la latencia del REM sin alterar la fase REM) (Mouret et al., 1988). No exhibe efecto anticolinrgico superior al placebo, ni efectos sobre la presin arterial o la funcin coronaria. Incluso, disminuye la presin intraocular (Gershon et al., 1981). Su metabolito (m-CPP) exhibe propiedades agonistas 5-HT1C y es antagonista de receptores a2-adrenrgicos (Kennett & Curzon, 1988), lo que explica sus efectos ansiognicos (exacerbacin de crisis de pnico en pacientes con trastorno de pnico (Kahn et al., 1988); exacerbacin de sntomas obseso-compulsivos en pacientes con TOC (Zohar et al., 1987 ; Hollander et al., 1988)). indicaciones: Trastorno depresivo mayor (episodio agudo y mantenimiento, excepto si hay severo retardo psicomotor), con tasas de respuesta del 62% en promedio (reduccin > 50% en la HAM-D) comparable a la Imipramina (54%), Amitriptilina (74%), Fluoxetina (62.3%), Desipramina, Dotiepina y Doxepina y efecto superior al placebo (33%)) (Mann et al., 1981 ; Davis & Vogel, 1981 ; Schatzberg, 1987 ; Gershon et al., 1991 ; Beasley et al., 1991); trastorno obseso-compulsivo (??)(Prased, 1984), insomnio transitorio o asociado al consumo de Fluoxetina o Bupropin (Rosenthal, 1994); ansiedad (a dosis bajas como 50 mg./da, superior a los ADT) (Brogden et al., 1981 ; Schatzberg, 1987) ; bulimia (Pope & Hudson, 1987); depresin refractaria (aunado a IMAOs) ; dolor crnico (neuropata diabtica, cefalea tensional, extraccin dental, contraccin esofgica anormal) (Fabre, 1989) y comportamiento agresivo en pacientes con lesin cerebral (Pinner & Rich, 1988). dosis: 150 - 300 mg./da en varias tomas (iniciar con dosis de 50 mg./da), despus de una comida para evitar el mareo que puede producirse ; en ancianos utilizar dosis de 75-100 mg/da en depresiones agitadas con insomnio. Debido a que la titulacin es necesaria en la mayora de los pacientes y la misma puede tomarse varios das, muchos mdicos perciben al Trazodone como un antidepresivo menos eficaz (Potter et al., 1991). Es un frmaco seguro en sobredosis (tiene una vida media corta y un alto ndice teraputico). efectos adversos: Bradicardia (proarrtmico ? : existen reportes de fibrilacin auricular y otras arritmias (ventriculares), as como evidencia de trastornos de conduccin y bloqueos cardacos) (Janowsky et al., 1983 ; Schuckit, 1987), hipotensin ortosttica (se puede minimizar con la ingesta en las comidas o al acostarse), priapismo (1/800-6000) una a dos semanas despus de su inicio, que se puede manejar con inyecciones intrapeneanas de epinefrina pues se debe a un antagonismo alfa adrenrgico (Scher et al., 1983 ; Warner et al., 1987 ; Thompson et al., 1990); mana (Warren & Bick, 1984 ; Knobler, 1986), discinesia, trastornos gastrointestinales (constipacin) (4.9%), vrtigo, leucopenia , neutropenia, sedacin (6.26% a 9.5% ; otros la informan hasta en la mitad de los pacientes que lo toman) (Beasley et al., 1991), mareos (3.44% a 6.1%), prdida del balance y la coordinacin (1.1%), visin borrosa (1.1%), boca seca (2.45% a 4.5%), edemas (0.98%) (Agnoli et al., 1984 ; Schuckit, 1987 ; Fisher et al., 1993). precauciones: Riesgo en embarazo: Categora C. No debe darse en menores de 18 aos. Interacta con Fenitona y el alcohol potenciando sus efectos depresores sobre el SNC. Su combinacin con otros agentes serotoninrgicos puede conducir a la aparicin del sndrome serotoninrgico. interacciones medicamentosas: El Trazodone inhibe el efecto hipertensivo de la Clonidina. En un paciente con administracin concomitante de Paroxetina y Trazodone se presentaron efectos txicos como agitacin, trastornos cognitivos, hiperreflexia, mioclonus y temblor (Reeves & Bullen, 1995).

Nefazodona
farmacocintica:

Compuesto fenilpiperaznico de estructura similar al Trazodone. Rpida y completa absorcin por va oral. Biodisponibilidad baja (15% a 23%) por mecanismo de primer paso extenso saturable con la administracin crnica, lo que resulta en grandes elevaciones de los niveles plasmticos en tratamientos a largo plazo. Metabolismo heptico por medio de la citocromo CYP3A4 principalmente y CYP2D6 en menor medida (Ketter et al., 1995 ; Shader et al., 1996): hidroxinefazodona (vida media = 2-4 horas ; potente antagonista 5-HT2), mclorofenilpiperazina [m-CPP] (vida media = 4-9 horas) y desmetilhidroxinefazodona (vida media = 18-33 horas) (Eison et al., 1990 ; Taylor et al., 1995). farmacodinamia: Antagonista de receptores 5-HT2 postsinpticos (al igual que la hidroxinefazodona, su metabolito) con poca afinidad por los receptores a1 (menor riesgo de priapismo que el Trazodone, con una IC50 = 144 mM vs. 23 mM), a2 y b. Carece de efecto antihistamnico (H1). Ejerce una dbil inhibicin de la recaptacin de serotonina (25 veces ms dbil que la Fluoxetina) y noradrenalina. Incrementa el sueo de ondas lentas y la fase REM (Sharpley & Cowen, 1995). indicaciones: Depresin mayor (tasas de respuesta de 72%) inicial o recurrente, sin importar la severidad (Feighner et al., 1989 ; Rickels et al., 1994 ; Fontaine et al., 1994). Tambin indicada en depresin ansiosa o agitada (por bloqueo de receptores 5-HT2), insomnio, dolor y migraa (efecto anti 5-HT2) y en trastorno disfrico de la fase luteal (Freeman et al., 1994). dosis: 300-500 mg / da en 2 tomas. Iniciar con 50 mg./da, pudiendo hacer incrementos semanales de 100 a 200 mg./da (Dubovsky & Thomas, 1995). Parece tener una ventana teraputica. efectos adversos: Mareo (23%), astenia, somnolencia, confusin, visin borrosa, boca seca, nuseas, constipacin e hipotensin (2.6%). Sin embargo, un estudio naturalstico con 16 pacientes diagnosticados con depresin mayor (DSM-IV), revel un mayor porcentaje en lo referente a hipotensin (43%) (D'Mello et al., 1997). Carece de los efectos adversos propios de los ISRS como la funcin sexual por bloquear los receptores 5-HT2 (Stoudemire, 1996). interacciones medicamentosas: Interaccin con Terfenadina, Astemizol, Cisaprida, Alprazolam, Triazolam (elevacin de sus niveles plasmticos aproximadamente 4 veces) (Greene et al., 1995 ; Barbhaiya et al., 1995 ; Ereshefsky, 1996) y Carbamazepina (Ashton & Wolin, 1996) por bloqueo de su metabolismo a travs de la CYP3A3/4. No debe utilizarse concomitantemente con IMAOs, ISRS o Venlafaxina. Debido a la larga vida media de la norfluoxetina, se recomienda no administrar Nefazodona hasta 4 semanas despus de la suspensin de Fluoxetina, toda vez que el m-CPP es metabolizado por la CYP2D6 y su incremento podra traducirse en efectos txicos (propiedades ansiognicas) (Marino et al., 1996).

Venlafaxina
farmacocintica: Compuesto bicclico no relacionado con la estructura de ningn otro antidepresivo. Absorcin del 92% (Schweizer et al., 1991). Metabolito activo por accin de la citocromo CYP2D6: O-desmetilvenlafaxina (UAP = 30%; vida media = 9 a 11 horas) (Otton et al., 1994 ; Shader et al., 1996). La N-desmetilacin a travs de la CYP3A3/4 es una va menor que da origen a la N-desmetilvenlafaxina (Ketter et al., 1995). farmacodinamia: Inhibidor no selectivo de la recaptacin de serotonina (IC50 = 0.21 mM), noradrenalina (IC50 = 0.64 mM) y en menor medida de dopamina (IC50 = 2.8 mM) (al igual que su metabolito), sin efectos muscarnicos, aadrenrgicos o antihistamnicos (Schweizer et al., 1991 ; Montgomery, 1993 ; Dubovsky & Thomas, 1995). Pertenece al grupo de los SNRI (serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor). A dosis bajas el medicamento se comporta como un ISRS, pero a dosis medias la accin dual se hace evidente. A dosis muy elevadas, la inhibicin de la recaptacin de dopamina suele ocurrir (Bolden-Watson & Richelson, 1993). indicaciones:

En pacientes hospitalizados con depresin mayor tipo melancola fue ligeramente superior en eficacia a la Fluoxetina, con disminucin en el puntaje de las escalas MADRS y HAM-D estadsticamente significativa a las semanas 4 y 6 (p < = 0.05) (Clerc et al., 1994). Ha demostrado ser efectiva en pacientes ancianos y en el amplio espectro de subtipos de depresin mayor, que va desde el retardo psicomotor hasta la agitacin. Un rpido efecto clnico debe ser an ms estudiado; en general las respuestas rpidas se han visto con altas dosis. A dosis mayores de 200 mg./da, sin embargo, la eficacia de la Venlafaxina se disminuye por la gran frecuencia de efectos adversos, que lleva a la suspensin del psicofrmaco en muchos pacientes (Preskorn, 1994). Venlafaxina ha mostrado ser promisoria en el tratamiento de la depresin refractaria (Khan et al., 1991 ; Schweizer et al., 1991) y en la prevencin de la recadas al cabo de 1 ao (Feighner, 1993). efectos adversos: nuseas (6%), somnolencia (3%), insomnio (3%), mareos (3%), sudoracin, cefalea, inquietud motora y alteraciones en la eyaculacin. Las nuseas suelen resolverse en las primeras 1 a 3 semanas de terapia. Tambin pueden presentarse constipacin, sudoracin, nerviosismo y trastornos en la eyaculacin. Un pequeo nmero de pacientes experimentan incrementos en la presin sangunea dosis dependientes (<3% con <100 mg/da ; 5% a 7% entre 100 y 300 mg/da y 13% con > 300 mg/da vs. 2% con placebo). Las cifras tensionales deben determinarse cada semana mientras se titulan las dosis en pacientes con hipertensin preexistente y en pacientes que requieran dosis mayores de 150 mg/da (Schweizer et al., 1991 ; Feighner, 1994). precauciones: Sus propiedades dopaminrgicas podran significar un problema para pacientes con trastorno afectivo bipolar o con depresin psictica. La vida media de eliminacin de la Venlafaxina puede incrementarse en un 30% y su metabolismo puede disminuirse en un 50% en pacientes con cirrosis heptica. La vida media de la Odesmetilvenlafaxina se incrementa en un 50% en estos pacientes. Igualmente, en pacientes con nefropatas (tasa de filtracin glomerular entre 10 y 70 ml/min.), la vida media de la Venlafaxina se incrementa hasta en un 50% (Stoudemire, 1996). interacciones medicamentosas (Ereshefsky et al., 1996) : No debe administrarse con IMAOs o ISRS (riesgo de sndrome serotoninrgico o una crisis hipertensiva). Con la Cimetidina se disminuye significativamente la depuracin de Venlafaxina (en un 43%) y las concentraciones plasmticas se elevan en un 60%. Las interacciones de Venlafaxina con frmacos metabolizados a travs de la CYP2D6 son modestas en metabolizadores rpidos debido a la baja potencia inhibitoria sobre esta enzima. La Venlafaxina incrementa el aclaramiento oral y el volumen de distribucin del Diazepam, disminuyendo su rea bajo la curva (ABC). Esta interaccin no parece tener importancia clnica, ya que la Venlafaxina no exacerba los efectos psicomotores inducidos por el Diazepam. No altera significativamente las concentraciones plasmticas de Carbamazepina o su metabolito.

Milnacipram
farmacocintica: Derivado del ciclopropano con 4 enantimeros. Se comercializa la forma CIS(Z) cuyo ismero dextrgiro (F2207) posee mayor actividad. Presenta una rpida y completa absorcin por va oral (> 90%). Tiene un volumen de distribucin amplio (5 Lt./kg.). Se metaboliza por conjugacin sin interactuar con el sistema citocromo p450. No posee metabolitos activos (Briley et al., 1996). farmacodinamia: Inhibe la recaptacin de noradrenalina y serotonina sin afinidad alguna por receptores. Como caracterstica particular, conduce a la desensibilizacin de receptores a2, sin comprometer la afinidad de receptores b o 5-HT2. Como la mayora de los antidepresivos, su efecto teraputico se acompaa de la disminucin de la latencia del sueo e incremento del sueo total (Briley, 1997). indicaciones: Estudios iniciales en pacientes con depresin mayor mostraron que Milnacipran es efectivo en la recuperacin y remisin de la sintomatologa. Aunque estudios recientes propenden por una dosis de 50 mg. cada 12 horas, los primeros muestran que 200 mg./da son ms efectivos que 50 y 100 mg./da. Los autores encontraron una relacin linear entre dosis y eficacia, pero debe aclararse que el esquema posolgico empleado fue el de una sola toma al da (von Frenckell et al., 1990). Estudios ms recientes confirman la eficacia de Milnacipran en depresin mayor, con tasas de respuesta mayores a 65% en el caso de la depresin moderada a severa. Esto se ha demostrado en estudios controlados con placebo, donde Milnacipran es estadsticamente superior en efectividad (p < 0.01)

(Lecrubier et al., 1996). Estudios comparativos con Imipramina y Clomipramina demostraron igual eficacia con respecto al Milnacipran en el tratamiento de depresiones moderadas o severas (Kasper et al., 1996). Estudios comparativos con ISRS han arrojado resultados contradictorios que plantean mltiples interrogantes sobre la superioridad de los antidepresivos de accin dual sobre los ISRS. Un estudio inicial de Ansseau et al. compar Fluoxetina con Milnacipran 100 mg./da (aunque en una sola toma diaria !) en pacientes con depresin severa (HAM-D > 30). Fluoxetina fue superior a Milnacipran en la reduccin del puntaje (p = 0.002) con un 61.3% de respuesta vs. 40% con Milnacipran (Ansseau et al., 1994). Sin embargo, un metanlisis de Lpez-Ibor, en el que inexplicablemente se agrupan los datos de dos estudios no publicados con Fluoxetina y Fluvoxamina, como si se tratase de la misma medicacin, se concluye que Milnacipran es superior a los ISRS en depresin severa. El estudio afirma que la tasa de respuesta de los pacientes con ISRS fue de slo 49% (vs. 61.3% encontrada por Ansseau) y la de aquellos que recibieron Milnacipran fue de 64%. Los datos de Fluoxetina y Fluvoxamina observados por separado no permiten observar una diferencia estadsticamente significativa entre estos ISRS y Milnacipran. El estudio permite observar adems, que el inicio de la respuesta antidepresiva del Milnacipran es similar a la de otros antidepresivos, sin que pueda confirmarse que el mecanismo de accin dual conduzca a un inicio de respuesta ms temprano (Lpez-Ibor et al., 1996). Con respecto a otras indicaciones, slo se ha publicado un estudio sobre la eficacia de Milnacipran en trastorno de pnico, con reduccin de las crisis de pnico en el 70% de los pacientes utilizando dosis de 100 y 150 mg./da en una sola toma (Ansseau et al., 1991). efectos adversos: Cefalea (8.4%), boca seca (7.9%), vrtigo (3.2%), sudoracin (3%), disuria (2.1%) e hipotensin ortosttica (disminucin mayor de 20 mmHg) (21% vs. 34% con ADT). Entre 4006 pacientes tratados con Milnacipran en los estudios de fase III, se presentaron 14 casos de suicidio y 49 intentos suicidas (similar a lo observado en pacientes que recibieron ADT, en proporcin) (Puech et al., 1997). Conduce a un aumento moderado y transitorio de la presin arterial y la frecuencia cardaca en animales y humanos (Pouzzo & Leonard, 1996). precauciones: En pacientes con insuficiencia renal, los niveles plasmticos se incrementan en forma proporcional al grado de insuficiencia. La farmacocintica del Milnacipran no se altera significativamente en pacientes con hepatopatas. No se ha apreciado teratogenicidad, ni mutagenicidad en estudios con animales (Pouzzo & Leonard, 1996). interacciones medicamentosas: Potencia los efectos cardiotxicos de la Digoxina segn estudios hechos en animales. No interacta con Litio a pesar de su excrecin preferentemente renal. Al administrarse concomitantemente con CBZ, sus niveles plasmticos disminuyen en un 20% por efecto de la induccin enzimtica (Pouzzo & Leonard, 1996).

Mianserina
farmacocintica: Los metabolizadores pobres de Debrisoquina exhiben altas concentraciones plasmticas de Mianserina y su metabolito, desmetilmianserina, lo que sugiere un metabolismo dependiente de CYP2D6 para ambos. Ms an, el metabolismo por CYP2D6 parece exhibir un grado importante de estereoselectividad con una mayor, con una mayor eliminacin del enantimero S(+) en metabolizadores rpidos de Debrisoquina (Dahl et al., 1994). farmacodinamia: Antidepresivo tetracclico del grupo de los a2 antagonistas o NaSSA (noradrenergic, antihistaminergic and specific serotoninergic antidepressant), aunque de predominio noradrenrgico. Antagonista de los receptores 5HT1A, 5-HT2, H1, a1 y a2 (Besancon et al., 1993). indicaciones: til en Trastorno obseso-compulsivo y en depresin recurrente (Kishimoto et al., 1993). dosis: 20-60 mg/da (50-150). efectos adversos: Inductor de hipertensin arterial y sedacin. Puede llevar a anemia aplstica y agranulocitosis. Deprime significativamente las erecciones peneanas nocturnas (Kowalski et al., 1985). La Mianserina causa un empeoramiento de las medidas de actividad del SNC, una marcada sedacin (comparada con otros ADTs) y una

disminucin en el rendimiento (respuesta sensoriomotriz a un estmulo crtico). Por ello se considera un medicamento con alto nivel de toxicidad conductual (Hindmarch, 1988).

Mirtazapina
farmacodinamia: Compuesto tetracclico del grupo de los a2 antagonistas o NaSSA. Bloquea receptores a2 presinpticos (incrementando la liberacin de noradrenalina) y receptores a2 postsinpticos ubicados en neuronas serotoninrgicas (incrementando la liberacin de serotonina) (Haddjeri et al., 1995). Exhibe tambin un dbil efecto bloqueador en la recaptacin de serotonina y noradrenalina y sobre receptores 5-HT2A y 5-HT3, a1 presinpticos, H1, D2 y muscarnicos (Claghorn et al., 1987 ; de Boer, 1996). indicaciones: Trastorno depresivo mayor, en especial si se asocia a ansiedad, agitacin, insomnio, ataques de pnico o prdida marcada de peso (Smith et al., 1990 ; Tulen et al., 1996). Dolor y migraa (efecto 5-HT2). dosis: 69 +/- 18 mg./da (N.P. = 69 mgr./Lt.) (Tulen et al., 1996). efectos adversos: Tiene mnimos efectos adversos y carece de acciones adversas sobre la funcin sexual, o el aparato gastrointestinal por su accin bloqueadora de receptores 5-HT2 y 5-HT3 respectivamente. Adems, carece de efectos adversos sobre el aparato cardiovascular, a diferencia de su anlogo la Mianserina (Smith et al., 1990 ; Tulen et al., 1996). Puede producir hipersomnia extrema, retardo psicomotor, enlentecimiento cognitivo y aumento de peso (Stahl, 1997).

Reboxetina
farmacocintica: La Reboxetina es una mezcla racmica de dos enantimeros, siendo el S-enantimero el de mayor actividad inhibitoria. Tiene una farmacocintica lineal con una absorcin oral rpida y completa (que puede incrementarse con los alimentos), un t.mx de 2 horas, un volumen de distribucin amplio, una unin a protenas del tipo cido alfa1-glicoprotena (como la mayora de los psicofrmacos) = 96%, una biodisponibilidad superior al 60% y una vida media de eliminacin de 12.5 horas. Es ampliamente metabolizada por las monoxigenasas hepticas (principalmente por la CYP3A4), pero carece de efectos inhibitorios en las enzimas de la citocromo p450 (Dostert et al., 1997). Excrecin renal = 76% (Edwards et al., 1995; Pellizzoni et al., 1996). Tiene similitud estructural con la viloxazina (un ADT que tiene efectos cardiovasculares deletreos). farmacodinamia: Reboxetina es un inhibidor selectivo de la recaptacin de noradrenalina en las terminales neuronales que conduce a un aumento inicial en las concentraciones de noradrenalina a nivel sinptico y a cambios a largo plazo consistentes en desensibilizacin y down-regulation de receptores beta-adrenrgicos postsinpticos y de los autoreceptores alfa2 adrenrgicos que finalmente llevan a un estado de normalizacin de la transmisn adrenrgica. El down-regulation de los receptores beta-adrenrgicos se ha postulado como un marcador de eficacia antidepresiva por algunos estudios (Dostert et al., 1997; Riva et al., 1989; Edwards et al., 1995). indicaciones: Reboxetina ha demostrado ser eficaz en varios estudios doble-ciego controlados con placebo en el tratamiento a corto plazo del trastorno depresivo mayor en pacientes hospitalizados y ambulatorios. La tasa de respuesta (reduccin mayor al 50% en la HAMD) es del 56% a 74%, siendo similar a la de los otros antidepresivos. En estudios comparativos con Imipramina, Desipramina y Fluoxetina, Reboxetina demostr ser igualmente eficaz en el control de los episodios depresivos. En estudios a largo plazo (12 meses de tratamiento) el 75% de los pacientes con Reboxetina se mantienen en remisin (versus el 45% de los pacientes recibiendo placebo (Montgomery, 1997). Dos estudios sugieren que Reboxetina podra ser superior a Fluoxetina en el tratamiento de los pacientes con depresin severa y en la mejora de sntomas aislados como la motivacin y el funcionamiento social (segn los autores por el efecto teraputico de la accin noradrenrgica sobre la anergia y la fatiga asociadas a la depresin (Healy & McMonagle, 1997). dosis:

8-10 mg/da (divididos en dos tomas) (Berzewski et al., 1997). efectos adversos: Los siguientes efectos adversos han sido observados en pacientes en tratamiento con Reboxetina en forma ms significativa que aquellos recibiendo placebo: vrtigo (2%), taquicardia (5%), impotencia (5%), retencin urinaria (5%), insomnio (14%), sudoracin (14%), constipacin (17%) y boca seca (27%). En un estudio comparativo con Fluoxetina, Reboxetina condujo a un mayor nmero de abandonos por intolerancia a efectos adversos (12% vs 7%), encontrndose adicionalmente sntomas como enrojecimiento facial (3%), parestesias (6% vs 1%), hipotensin (14% vs 6%), retencin urinaria (6% vs 0.5%), constipacin (18% vs 5%) y boca seca (28% vs 7%). Los efectos adversos ms frecuentes con Fluoxetina fueron: somnolencia (5% vs 1%), diarrea (8% vs 2%) y nauseas (26% vs 16%). En estudios a largo plazo se han observado adems: rash (2%), hipertensin arterial (3%), retencin urinaria (4%) y constipacin (8%). En forma significativa se han detectado alteraciones en el ritmo cardaco con respecto al placebo (6% vs 1%) o a la Imipramina (8.4% vs 4.2%), especialmente taquicardia [con aumentos hasta del 20% en la frecuencia cardaca] (Mucci, 1997; Berzewski et al., 1997). Tambin se ha observado una reduccin de las concentraciones de potasio en plasma en ancianos tras administracin prolongada (Edwards et al., 1995; Anon, 1997).El riesgo suicida y las tasas de convulsiones con reboxetina son reportadas como similares al placebo y la Fluoxetina, sin embargo un estudio report dos suicidos con la administracin de Reboxetina (Berzewski et al., 1997). Se requieren ms estudios que permitan demostrar un perfil diferente al de otros antidepresivos noradrenrgicos, caracterizados por una tasa de riesgo suicida mucho mayor. interacciones medicamentosas: La administracin concomitante con derivados del ergot (para la migraa) puede conducir a elevacin de la presin arterial. La administracin con diurticos tiazdicos puede llevar a hipokalemia. Contraindicaciones: Se requiere extrema precaucin en pacientes con hepatopatas y nefropatas y est contraindicado en embarazadas y lactantes. Se requiere estrecha supervisin en pacientes con TAB, retencin urinaria, hiperplasia de prstata, glaucoma e historia de epilepsia. Aunque los pocos estudios relacionados no relacionan la molcula con un incremento en la tasa de suicidios debe tenerse precausin en pacientes con alto riesgo suicida por los antecedentes de mayores tasas suicidas con medicamentos noradrenrgicos (Montomery et al., 1996).

S-adenosil-L-metionina(SAMe)
farmacocintica: Se prefiere la administracin parenteral, toda vez que la administracin oral es de pobre absorcin y sufre extenso metabolismo de primer paso. Vida media = 100 minutos. t.mx. = 3 a 5 horas. farmacodinamia: La SAMe es el dador ms importante de metilos libres activos, especialmente en la sntesis y metabolismo de varias aminas bigenas. Se origina de la combinacin de la adenina cedida por el ATP y la metionina. La concentracin de la SAMe es mayor en rganos donde los procesos de transmetilacin biolgica tienen gran importancia; en la sustancia blanca del encfalo la cantidad es reducida, pero en el bulbo, mesencfalo, corteza cerebral, ncleos de la base y sustancia nigra, es mayor. La SAMe administrada exgenamente, atraviesa la barrera hematoenceflica y favorece la formacin de derivados O-metilados de las catecolaminas. Incrementa los valores de 5-HIAA en el LCR (efecto serotoninrgico) y de HVA al cabo de unas 2 semanas (Bottiglieri et al., 1984 ; Carney et al., 1989a). La SAMe incrementa la sensibilidad de los receptores noradrenrgicos centrales (Alvarez et al., 1987). Por otro lado, se postula que al normalizar la adenosil-metionin-transferasa eritrocitaria (disminuida en la depresin y normalizada con antidepresivos), posee un efecto teraputico en algunas formas de depresin (Bottiglieri et al., 1984 ; Smythies et al., 1986). indicaciones: Depresin mayor (en especial asociada a tendencias suicidas o retardo psicomotor), siendo tan eficaz como los ADT (Clomipramina y Amitriptilina) y superior al placebo (p = 0.02), pero actuando ms rpidamente que ellos, en 4 a 14 das de iniciada la terapia, con una respuesta total del 61% y sin evidencia de toxicidad o efectos colaterales intensos. Puede asociarse a los antidepresivos convencionales buscando un inicio de respuesta ms temprano (Agnoli et al., 1976 ; Miccoli et al., 1978 ; Alvarez et al., 1987 ; Carney et al., 1989b; Janicak et al., 1989), artritis reumatoidea acompaada de depresin severa (Caruso, 1984). Intoxicacin alcohlica. dosis:

100-200 mg I.M. o I.V. en 1 0 2 aplicaciones y en ciclos de 20 a 30 das (dosis mxima = 12 mg / kg. / da) o 400600 mg en 2 a 3 tomas V.O. (mximo = 1600 mg). efectos adversos: Puede llevar a episodio manaco. contraindicaciones: Insomnio, feocromocitoma, mana / hipomana, insuficiencia renal.

Trastornos Afectivos Bipolares


Etiopatogenia y teraputica
Los antiguos griegos ya hacan mencin a un estado de locura delirante con nimo exaltado. Soranus en el primer siglo antes de nuestra era, ya haba notado la relacin entre estos estados y la melancola, e incluso describi los episodios mixtos. Pero fue Aretaeus de Capadocia el que hizo la conexin entre los dos episodios: "la melancola es el principio y parte de la mana" ..."algunos pacientes despus de ser melanclicos tienen brotes de mana... de manera que la mana es una posible variedad del estar melanclico". Kraepelin fue el primero en agrupar todas las formas de melancola y mana en el trmino de enfermedad manaco-depresiva. Para l todas las formas tenan una base hereditaria comn, se alternaban una a otra, permitan intervalos libres de sntomas, recurran y podan presentarse juntos en un mismo episodio. Uno de los grandes aportes de Kraepelin fue diferenciar la enfermedad manaco-depresiva de la "demencia praecox" ; adems, fue uno de los primeros en sealar que el estrs psicolgico puede precipitar los episodios iniciales de mana y que los episodios posteriores ocurren de forma espontnea. Bleuler (1924) se aparta de Kraepelin al plantear que la relacin entre la enfermedad manaco depresiva y la demencia praecox consista en que hacan parte de un continuum sin una lnea clara de demarcacin. Adolfo Meyer crea que la psicopatologa surga de interacciones "biopsicosociales". Esta conceptualizacin se ve reflejada en el DSM I (1952) con la inclusin del trmino "reaccin manaco depresiva". En 1957 Leonhard observ que algunos pacientes tenan historia tanto de depresin como de mana, mientras que otros solo tenan historia de depresin ; posteriormente not que los pacientes con historia de mana (aquellos a los cuales llam bipolares) tenan una alta incidencia de mana en sus familias cuando los comparaba con aquellos que tenan solamente historia de depresin (a los cuales llam monopolares). La distincin bipolar - unipolar fue formalmente incorporada en el sistema americano DSM-III en 1980. Luego, Dunner et al. en 1976, sugieren subdividir el Trastorno bipolar : tipo I, pacientes con historia de mana lo suficientemente severa como para requerir hospitalizacin (muchos de estos cuadros se acompaan de sntomas psicticos) y tipo II, que tienen una historia de hipomana adems de tener una historia previa de depresin mayor que requiri hospitalizacin (Goodwin & Jamison, 1990 ; Akiskal, 1995a).

1. Gentica
Parece haber una alteracin gentica ligada a un gen autosmico dominante en el brazo corto del cromosoma 11 encontrada en la poblacin Amish de Pennsylvania (Egeland et al., 1987), pero sin estudios posteriores que hayan replicado tal hallazgo y con un reanlisis posterior que mostr la desaparicin de la evidencia para el linkage (Kelsoe et al., 1989). Tambin se han encontrado alteraciones en el cromosoma Xq27-Xq28 segn Baron et al. (1987) (hallazgos no soportado por otros estudios) y en el centrmero del cromosoma 18 (DePaulo, 1994). La mayora de los autores acepta hoy en da que el trastorno afectivo bipolar es una enfermedad gentica que exhibe una heterogeneidad gentica no allica, con diferentes genes afectados en diferentes individuos pero produciendo un trastorno clnico similar (Nathan et al., 1995). La transmisin del trastorno bipolar no depende del sexo del paciente. Un estudio de "linkage" gentico encontr que la anticipacin (una disminucin en la edad de inicio y un incremento en la severidad de la enfermedad con generaciones sucesivas) se present en la muestra de 34 familias (McInnis et al., 1993). Es ms frecuente entre monocigticos (80% para bipolar I y 78% para bipolar II)

que entre dicigticos (20%). Las tasas de concordancia para depresin bipolar fueron del 62% para monocigticos (vs. 43% para depresin unipolar) y del 8% en dicigticos (vs. 18% para depresin unipolar) (Bertelsen et al., 1977). El estudio de Allen muestra igualmente que las tasas de concordancia son superiores en la depresin bipolar que en la unipolar para monocigticos y dicigticos, con un 72% vs. 40% y un 40% vs. 11% respectivamente (Allen, 1976). Un 50% de los pacientes tienen antecedentes familiares de trastorno afectivo. En parientes biolgicos de pacientes adoptados la tasa de trastornos bipolares es de 7% y de depresin unipolar del 21% vs. 0% y 2%% para los controles respectivamente (Mendlewicz & Rainer, 1977). Esto sugiere una base gentica similar para estos 2 trastornos. Pero tambin se ha demostrado que tanto el trastorno ciclotmico como los cicladores rpidos, estn relacionados genticamente con el trastorno bipolar, ampliando an ms el espectro de trastornos afectivos con una base gentica comn (Nurnberger & Gershon, 1992). En un estudio con hijos de mellizos monocigticos discordantes para depresin bipolar mostr que la influencia gentica era similar a pesar del fenotipo con tasas de prevalencia del 10% en ambos grupos (Bertelsen, 1985). Un nio con un padre bipolar tiene un 27% de riesgo de desarrollar un episodio manaco, y con los 2 padres afectados, un 50 a 75% de riesgo; adems de un 20-40% de riesgo para presentar otros trastornos del afecto. El riesgo de padecer la enfermedad entre hermanos de enfermos es del 19% y en los hijos de pacientes con trastorno bipolar, del 22% contra un 1% de la poblacin general (4-24% para trastorno bipolar I y 1-5% para trastorno bipolar II) (American Psychiatric Association., 1994a). Los casos de episodios manacos predominantes de comienzo precoz parecen tener un superior riesgo gentico, ya que el porcentaje de parientes de primer grado con la enfermedad es del 20-30% si el paciente es nio, pero disminuye al 10% si es adolescente y se ubica en el 3-14% si es adulto. El riesgo de presentar trastorno unipolar entre los parientes de primer grado del individuo con trastorno bipolar es de 11.7%, lo cual contrasta con el riesgo para depresin bipolar (menor de 1%) entre los parientes de pacientes unipolares. Esto, sumado al hecho que el TAB tiene un mayor riesgo de presentacin familiar, ha llevado a postular que el TAB es la forma ms severa de un continuum que tiene como polo opuesto la manifestacin subsindrmica de sntomas depresivos. As el TAB y el trastorno unipolar haran parte del mismo trastorno con diferentes grados de severidad pero con una base gentica comn.

2. Hallazgos anatmicos
Cuando se presentan lesiones estructurales que llevan a sntomas manacos, stas se ubican generalmente a nivel de la regin basotemporal, estructuras paratalmicas y lbulo frontal medial inferior (Cummings, 1995). Estudios con PET de pacientes que desarrollaron mana despus de una lesin cerebral revelan un metabolismo reducido en la porcin inferior del lbulo temporal derecho (Starkstein et al., 1990). En la TAC se ha encontrado atrofia cerebelosa (Lippman et al., 1982); en la RM, disminucin bilateral del lbulo temporal medial (controversial) (Altshuler et al., 1991), aumento de los ventrculos laterales (o rango ventrculo/cerebro aumentado) principalmente en varones y de carcter progresivo (debido tal vez al efecto de la hipercortisolemia que conduce a disminucin de los receptores de glucocorticoides y a la muerte celular) (Swayze et al., 1990 ; Andreasen et al., 1990 ; Altshuler, 1993) e hiperintensidades subcorticales (Dupont et al., 1990). En la PET se ha documentado una disminucin de la actividad cerebral durante la fase depresiva a nivel de lbulos frontales, cngulo, caudado y tlamo (Baxter et al., 1985 ; 1989). El compromiso de la corteza prefrontal fue recientemente evaluado con tcnicas de mayor resolucin como el PET con ubicacin estereotxica. En este estudio, el metabolismo en la corteza prefrontal subgenual de bipolares se observ disminuido en un 16.3% con respecto a los controles (p < 0.025). En los pacientes manacos el metabolismo se increment significativamente con respecto al grupo control (p < 0.05), los bipolares deprimidos y los unipolares (P < 0.01). El volumen de materia gris de esta corteza tambin fue evaluado encontrndose una reduccin del 39% con respecto a los controles (p < 0.0002). Los autores sostienen adems que las alteraciones en el TAB no estn confinadas a la corteza prefrontal subgenual y que adems se ha observado una disminucin del volumen de la amgdala izquierda y un alargamiento del tercer ventrculo (Drevets et al., 1997).

3. Neurotransmisores
Desde el punto de vista bioqumico, los trastornos bipolares se deben a un desequilibrio adrenrgico-colinrgico con disfuncin del hemisferio no dominante y elevacin de los niveles de noradrenalina a nivel sinptico (Janowsky et al., 1972). Los niveles de MHPG en orina suelen encontrarse elevados durante un episodio manaco, en especial cuando son desencadenados por una situacin estresante, pero cuando el episodio del trastorno bipolar I es depresivo, tales niveles son ms bajos incluso que los hallados en pacientes con depresin unipolar (Wilk et al., 1972 ; Halaris, 1978; Swann et al., 1983 ; 1990 ; Schatzberg et al., 1989). La disminucin intraneuronal de sodio se postula tambin como otro mecanismo implicado en la aparicin de los episodios manacos, ya que

conduce a un estado inestable de hiperexcitabilidad neurofisiolgica (Akiskal, 1995a). La concentracin de Ca++ intracelular libre se encuentra elevada en plaquetas y linfocitos de pacientes manacos y deprimidos bipolares, lo que no es evidenciable en pacientes unipolares, controles o bipolares eutmicos (Dubovsky et al., 1992). Se ha demostrado tambin el aumento de MHPG en LCR de los pacientes manacos comparado con el grupo control y con los pacientes depresivos. La mitad de los estudios hablan de una aumento de HVA en LCR en la mana, los otros no encuentran una diferencia significativa (Gerner et al., 1984). En cuanto al 5-HIAA en LCR, no se ha demostrado diferencia con el grupo control, ni tampoco al compararlo con un grupo de pacientes con depresin. En los estados mixtos se encuentran dos grupos segn los niveles en LCR: uno que semeja a los del grupo de depresin y el otro al grupo de mana pura. Adems, al igual que en la depresin y en la mana, se observa que los niveles de 5-HIAA son menores segn algunos estudios (Goodwin & Jamison, 1990), pero similares a los niveles de los sujetos controles para otros (Gerner et al., 1984). Aunque no se han encontrado diferencias significativas al comparar los pacientes manacos con los controles al medir el GABA en LCR, en diversos experimentos con animales se ha demostrado cmo la estimulacin elctrica con una intensidad subumbral y de manera repetida llega a producir convulsiones espontneas. Este se ha considerado un modelo anlogo para explicar la tendencia a la recurrencia y el hecho que los episodios posteriores de un paciente con TAB tienden a ser cada vez ms espontneos con poca o ninguna mediacin de eventos desencadenantes. Tambin a nivel experimental, se ha visto como la Carbamazepina, el cido Valproico y la TEC inhiben el Kindling (los disparos repetitivos) en neuronas cultivadas, lo que ha reforzado esta hiptesis acerca de la fisiopatologa del TAB (Post, 1992b ; 1992c).

4. Hallazgos endocrinos
En estos pacientes tambin se han encontrado alteraciones en el eje hipotlamo-hipfiso-tiroideo, con respuesta exagerada de la TSH a la TRH (Loosen & Prange, 1982). Por otro lado, varios autores han encontrado una alta prevalencia de hipotiroidismo en pacientes bipolares con ciclaje rpido (60% a 90%) y resistentes al tratamiento (Cowdry et al., 1983 ; Bauer et al., 1990). Las concentraciones plasmticas y en LCR de cortisol se encuentran elevadas, presentndose tambin una no supresin de los glucocorticoides plasmticos despus de la administracin de dexametasona (Evans & Nemeroff, 1983; Godwin et al., 1984). Los cambios en el afecto constituyen el ncleo de la enfermedad bipolar. Episodios alternantes de mana (hipomana) o depresin o mixtos, de 3 a 6 meses de duracin que recidivan cada 2 aos en promedio. A los 5 aos el 75% de los pacientes ha tenido un episodio recidivante, principalmente pacientes con TAB tipo I [1.5 veces ms] ; la polaridad del primer episodio y el recidivante es concordante en un 80.8% (Faedda et al., 1993). El nmero promedio de episodios manacos mayores en un paciente con trastorno bipolar a lo largo de su vida sin tratamiento es de 8 a 9 (Goodwin & Jamison, 1990). Los episodios manacos son el sello del TAB. A pesar de la alternancia con los episodios depresivos (el episodio manaco se presenta como manifestacin nica en menos del 10% de los casos), no podra hablarse de TAB sin su presencia (episodios hipomanacos en el caso del TAB tipo II). Winokur & Tsuang encontraron que el 90% o ms de los pacientes manacos se mostraban hiperactivos, tenan una disminucin de la necesidad de sueo, o tenan aumento de la fluidez verbal (Winokur & Tsuang, 1975). La autoestima estaba aumentada entre un 70-80% (incluida la grandiosidad) y el 75-100% de los pacientes presentaban algn grado de desinhibicin (sexual o social). Entre el 90-100% de los pacientes presentaban distraibilidad. Las ideas delirantes se presentan en un 48% de los casos, de los cuales aproximadamente la mitad son de tipo grandioso, 1/4 a 1/3 son de tipo persecutorio y solamente un 4-15% de experiencias de pasividad (Carlson & Goodwin, 1973). En promedio el 15% de los pacientes presenta alucinaciones predominantemente auditivas, menos frecuentemente visuales y excepcionalmente olfatorias. Un 58% de los pacientes presentaban historia de sntomas psicticos y hasta un 18% presentaban trastornos del pensamiento o sntomas Schnaiderianos de primer orden (Bond, 1980 ; Coryell et al., 1990). Otros sntomas comunes son : comportamiento errtico y desinhibido (promiscuidad, gasto excesivo de dinero...), baja tolerancia a la frustracin, anorexia y disminucin de peso, hiperexcitabilidad, euforia, apetito sexual incrementado, ropas coloridas y mal combinadas (inatencin a la apariencia personal), actitud amenazante, fuga de ideas, graforrea, lenguaje incoherente por momentos con tangencialidad, neologismos, circunstancialidad y juicio alterado con negacin de la enfermedad, comportamiento impulsivo y labilidad afectiva. Puede acompaarse de sntomas catatnicos (estupor, mutismo, negativismo, y posturismo) o de sntomas depresivos en forma concomitante. En algunos casos, el disturbio puede manifestarse como irritabilidad (McElroy et al., 1992). Carlson & Goodwin realizaron un estudio descriptivo longitudinal de 20 pacientes con mana sin tratamiento, para observar su curso, dividiendo esta en tres estados basados

principalmente en los cambios del afecto: en el estado 1, se destacaba la euforia (aumento de la actividad psicomotora, labilidad afectiva, irritabilidad) como afecto predominante, con expansividad y grandiosidad. En el estado 2 prevalecan la ira y la irritabilidad, mayor actividad psicomotora y presin del habla hasta una fuga de ideas evidente con aumento de la desorganizacin del estado cognoscitivo ; las preocupaciones iniciales con tendencias persecutorias y de grandiosidad adquirieron, durante ste estado, una calidad delirante. En el estado 3, presente en el 70% de los pacientes, predomin un estado de desespero, de terror y, en general, un afecto experimentado como disfrico, acompaado de una actividad psicomotora ms bizarra. El proceso de pensamiento, que inicialmente era difcil de seguir, alcanz la magnitud de incoherencia con prdida de asociaciones. Algunos pacientes presentaron delirios bizarros, alucinaciones, desorientacin en tiempo lugar y pocos tuvieron ideas de autoreferencia. La secuencia de progresin sintomtica fue consistente en todos los pacientes. La velocidad en que un paciente puede llegar hasta un estado 3 es variable, en algunos se instaura en horas, mientras que en otros se alcanza en varios das. La observacin contino hasta la desaparicin de los sntomas, la cual presentaba en forma regresiva el mismo orden de estadios. Llama la atencin que aquellos pacientes que presentaron un estado 3 no tuvieron una mayor frecuencia de recadas que los pacientes que alcanzaron el estado 2 durante el seguimiento (Carlson & Goodwin, 1973). El primer episodio de un paciente con TAB puede ser manaco, hipomanaco, mixto o depresivo. Hasta dos tercios de los pacientes con TAB presentan un episodio depresivo como primera manifestacin del trastorno. Este episodio depresivo suele darse con caractersticas atpicas como retardo psicomotor e hipersomnia, durando unas pocas semanas o meses. Cuando el episodio depresivo presenta caractersticas psicticas o se da en edades tempranas (pubertad) o es secundario a un parto, la predictibilidad de un curso bipolar es mayor an. El otro tercio de los pacientes exhibe un episodio manaco psictico severo con caractersticas esquizofreniformes como primera manifestacin. En algunos casos, un trastorno distmico o ciclotmico puede preceder por aos al TAB (Akiskal, 1995a). La edad de inicio para el primer episodio manaco es cercana a los 20 aos [15 a 19 aos] (a veces antes de los 7 o despus de los 70 (Tohen et al., 1994)), duran de pocas semanas a varios meses (3 a 6), siendo ms abruptos y cortos que los episodios depresivos mayores. En el adolescente la mana es a menudo caracterizada por estados afectivos mixtos, de rpido ciclaje, irritabilidad (ms que nimo exaltado) y psicosis (Carlson & Strober, 1978). Aunque algunos pacientes experimentan slo episodios manacos, la mayora terminar por presentar uno o ms episodios depresivos y un tercio presentarn episodios mixtos (Akiskal, 1995a). En un 50-60% de los casos un episodio depresivo mayor precede o sigue a un episodio manaco inmediatamente, sin aparecer un perodo de eutimia. El episodio depresivo de los trastornos bipolares suele ser ms corto que los episodios de los pacientes con trastorno unipolar ; se presenta con caractersticas ms atpicas como hipersomnia y retardo psicomotor, con un inicio ms temprano e intervalos ms cortos entre un episodio y otro (Goodwin & Jamison, 1990). Los estresores psicosociales estn implicados en la aparicin de los primeros episodios en un 60% de los casos, pero pasan a ser poco importantes para el desencadenamiento de episodios posteriores (36%) (Ellicott et al., 1990 ; Post, 1993). El episodio manaco tambin puede ser desencadenado por el tratamiento con antidepresivos, en especial con ADT (Imipramina, Desipramina); la incidencia es menor cuando se utilizan los ISRS (Paroxetina, Sertralina [3.7% vs. 11.2% con ADT]), el Bupropin o la Tranilcipromina (Himmelhoch et al., 1991 ; Peet, 1994). El curso del TAB es variable, pero en general los ciclos pueden hacerse ms cortos con cada recurrencia, es decir que los episodios se vuelven ms frecuentes con el paso del tiempo, aunque se alcanza cierta estabilidad en la frecuencia luego de 3 a 5 episodios. Prcticamente todos los pacientes bipolares presentarn recurrencias de su enfermedad, siendo excepcional el paciente que presenta un solo episodio a lo largo de su vida. Hasta hace un tiempo se consideraba al trastorno bipolar como una enfermedad benigna, tal vez por una mala interpretacin acerca de su mejor pronstico frente a la esquizofrenia enunciado por Kraepelin ; sin embargo, hoy es claro que este mejor pronstico no implica benignidad, ya que el trastorno bipolar es una enfermedad de caractersticas severas y, en un numero importante de las veces, de curso "maligno" con pobre respuesta al tratamiento y dficits cognitivos persistentes hasta en el 5% a 34% de los casos (Harrow et al., 1990). Un 25% o ms de los pacientes con TAB I siguen un curso crnico dominado por recurrentes episodios manacos y poca aceptacin de la medicacin. Los episodios mixtos pueden apreciarse en un 30-40% de estos pacientes con un curso prolongado (Akiskal, 1995a). Solomon et al. han calculado que un paciente pasa en promedio 125 meses enfermo durante toda su vida, pierde hasta 14 aos de su vida productiva, en el 50% de los casos no alcanza un adecuado status laboral, tiene una probabilidad del 10% de cometer suicidio y puede tener un pronstico sombro a largo plazo (Solomon et al., 1995). Segn un meta-anlisis efectuado por Goodwin & Jamison con 28 estudios sobre el suicidio en pacientes con TAB, ste se presenta en el 18.9% de los pacientes. El 25 a 50% de los pacientes bipolares intentan alguna

forma de suicidio alguna vez en la vida y por lo menos una quinta parte de todos los pacientes lo logran. El 90% de los intentos revisten suficiente gravedad como para requerir hospitalizacin. El 82% de los pacientes bipolares deprimidos presentan ideacin suicida. Los pacientes bipolares tipo II tienen un riesgo mayor de cometer suicidio que los pacientes bipolares tipo I y hasta el 50% de los pacientes con mana mixta se suicidan. En general las mujeres (15-48%) presentan mayor porcentaje de intento de suicidio que los hombres (4-27%), pero los hombres consuman el suicidio con mayor frecuencia que las mujeres (Goodwin & Jamison, 1990 ; Disalver et al., 1994). Por otro lado, el abuso de alcohol es observado en el 35% a 50% de los pacientes con trastorno bipolar y hasta en el 46% de los pacientes con TAB I (31% con dependencia al alcohol) (60% en promedio). Estas tasas son ampliamente superiores a las encontradas en la poblacin general (2.6% a 15.7%) o en los pacientes deprimidos (18%) (Ross et al., 1988 ; Regier et al., 1988, 1990 ; Brady & Lydiard, 1992). Las mujeres con TAB II abusan ms del alcohol que aquellas con TAB I (12% vs. 0%). Una elevada tasa de alcoholismo en los familiares de pacientes con TAB I no ha sido demostrada, a diferencia de los pacientes con TAB II (Dunner et al., 1979). La mayora de los pacientes bipolares que consumen alcohol afirman que la sustancia disminuye la sintomatologa afectiva, especialmente si cursan con un episodio mixto o son cicladores rpidos (Himmelhoch et al., 1976). La mayora de pacientes bipolares usa cocana (11 veces ms que la poblacin general), principalmente cuando se encuentran en estado manaco. Las tasas de abuso parecen ser el doble para los pacientes con TAB II cuando se comparan con aquellos que presentan TAB I (Regier et al., 1990). Akiskal et al, estudiando rasgos de personalidad en test de autoreporte en 559 pacientes con depresin mayor, encontr que los que se convirtieron en bipolares I (3.9%) presentaban caractersticas similares a los unipolares, mientras los bipolares II (8.6%) presentaban un inicio ms temprano de los episodios depresivos (25.4 aos vs. 31.3), altas tasas de abuso de drogas (22.9% vs. 11.4%), mayores episodios depresivos (3.5 vs. 2.2), trastornos ocupacionales, maritales o educacionales y actos antisociales menores (Akiskal et al., 1995b). En total se pueden presentar ms de 10 episodios durante la vida de un paciente no tratado, que hacen su irrupcin ms frecuentemente a medida que progresa la enfermedad, pero estabilizndose en duracin despus del cuarto a quinto episodio (Goodwin & Jamison, 1990). Aunque poco se conoce del curso del TAB durante el embarazo, se conoce que puede haber una modesta reduccin en el nmero de episodios y hospitalizaciones durante el embarazo, pero con un incremento de casi 8 veces en el primer mes postparto y de 2 veces entre el 2o. y el 12o. mes postparto (Altshuler et al., 1996). La recada en este perodo demanda un tratamiento agresivo con hospitalizacin, reinstauracin de estabilizadores del nimo e incluso TEC. El trastorno afectivo bipolar I es el ms diagnosticado de todos los subtipos, aunque no necesariamente el ms frecuente. Esto posiblemente se debe a la severidad de sus episodios y a a la frecuente necesidad de intervencin urgente y hospitalizacin durante las crisis. Es adems el prototipo del trastorno afectivo bipolar, tal como lo describiese Kraepelin por primera vez. Se caracteriza por la presencia de episodios manacos (de diversos grados de severidad) que suelen alternarse con episodios depresivos mayores (Akiskal, 1995a). El trastorno afectivo bipolar II puede ser ms comn que el TAB I, pero menos diagnosticado. Hasta un 30% de los pacientes con un trastorno depresivo mayor inicialmente diagnosticado puede culminar con este nuevo diagnstico (Akiskal et al., 1995b). Se diferencia del TAB I por la ausencia de episodios manacos y la presencia de episodios hipomanacos que suelen alternarse con episdios depresivos mayores. Los episodios hipomanacos sin depresin acompaante son muy raros. Aunque es motivo de controversia, los diferentes estudios han mostrado una tendencia a un peor pronstico en el paciente con TAB II (vs. TAB I), situacin que puede ser secundaria al subdiagnstico (especialmente con los episodios hipomanacos) y a las dificultades teraputicas que esto conlleva (Georgotas & Cancro, 1988). El trastorno afectivo bipolar III es una entidad en estudio an no aceptada por las clasificaciones nosolgicas actuales, caracterizada por depresin recurrente sin hipomana espontnea, pero con temperamento hipertmico (hedonismo, elocuencia, optimismo, condiciones de liderazgo); la presencia de bipolaridad es ms sutil, pero los antecedentes familiares de bipolaridad hacen pensar que algunas expresiones fenotpicas de depresin unipolar (10-20%) son en realidad un trastorno bipolar desde el punto de vista de genotpificacin (Akiskal, 1995a ; 1996). El trastorno ciclotmico es una forma menos severa del trastorno bipolar con inicio insidiosos y episodios de depresin leve (subsindromal) e hipomana, pero con alto riego suicida y altas tasas de depresin personal y familiar y menor respuesta al tratamiento. Es una condicin difcil de validar si la irritabilidad es lo nico apreciable en la clnica (Akiskal, 1994). El temperamento hipertmico no ha sido estudiado sistemticamente, debido a que estos sujetos rara vez buscan ayuda y aunque tienen caractersticas hipomanacas intermitentes y tendencia a dormir poco, no se presenta un compromiso significativo de sus actividades sociales. El curso es

mayor o igual de 2 aos, con infrecuentes perodos de eutimia. El episodio depresivo dura en promedio 2 a 3 das y el hipomanaco, 1 a 8 das. El 80% de los pacientes experimenta ms de 12 episodios por ao. Se presenta en mayores de 16 a 24 aos, principalmente en mujeres, con una prevalencia cercana al 5% (Goodwin & Jamison, 1990). Es frecuente el abuso de drogas (sedantes, alcohol) [50%]. Un gran porcentaje desarrolla un trastorno bipolar II (cerca de un 30%) (American Psychiatric Association., 1994a). La incidencia del trastorno afectivo bipolar (TAB) se ha calculado en 9-15.2 / 100mil / ao para hombres y en 7.4-32 / 100mil / ao para mujeres. La prevalencia a lo largo de la vida, segn el estudio ECA (Epidemiological Catchment Area) realizado por el Instituto de Salud Mental de los Estados Unidos es del 0.8% para trastorno bipolar I y 0.5% para trastorno bipolar II, con igual proporcin entre ambos sexos (principalmente en el tipo I) (Robins et al., 1984 ; Regier et al., 1988). El National Comorbidity Survey, que utiliz criterios del DSM-III-R, revel tasas de prevalencia de TAB I de 1.6% (Kessler et al., 1994). En Colombia el Estudio de Salud Mental con una muestra de 15.045 entrevistados revela una prevalencia a lo largo de la vida de 1.2% para TAB I y 0.5% para TAB II sin diferencias entre los sexos, con un pico de mayor prevalencia para TAB I en individuos entre los 20 24 aos (2.0%) (Torres & Montoya, 1997). Edad de inicio: 15 a 19 aos, siendo poco comn antes de los 12 aos de edad (Goodwin & Jamison, 1990). Varios estudios retrospectivos sugieren que un 20% a 40% de los pacientes con TAB han experimentado su primer episodio durante la adolescencia (Loranger & Levine, 1978), cifras que incluso pueden incrementarse ms si se tiene en cuenta que el primer episodio suele ser depresivo en el 60% de stos pacientes (Carlson & Strober, 1978). Sin embargo, el diagnstico temprano es poco frecuente porque los episodios suelen ser malinterpretados como trastorno de conducta, esquizofrenia, depresin u otros trastornos (Bowden & Sarabia, 1980). Un 10% de todos los pacientes bipolares sufren su primer episodio de depresin mayor o mana despus de los 50 aos de edad. Casi un tercio de los casos de mana de inicio tardo se han asociado a hipertiroidismo o a una enfermedad neurolgica (enfermedad cerebrovascular con compromiso de la corteza frontal derecha, epilepsia, trauma cerebral, demencia o enfermedad neoplsica) (Stone, 1989 ; Shulman et al., 1992 ; Young & Klerman, 1992). Medicamentos como corticoesteroides, levodopa, antidepresivos y broncodilatadores tambin pueden ser causa de mana secundaria y la farmacoterapia con Litio u otro estabilizador del nimo puede ser necesaria (Chou, 1991). En los ancianos los sntomas incluyen confusin, irritabilidad, paranoia y trastornos de la concentracin. A diferencia del trastorno unipolar, el nivel socioeconmico alto se convierte en un factor de riesgo en algunos casos; otros factores de riesgo son el divorcio, la soledad y una historia familiar positiva. El primer episodio en hombres suele ser manaco y en las mujeres, depresivo. Se ha encontrado que aquellos pacientes que nicamente han presentado episodios manacos tienen un mejor pronstico que aquellos que presentan adicionalmente episodios depresivos. El peor pronstico se evidencia en los pacientes con episodios mixtos o en cicladores rpidos (Blazer, 1995). Un 15% a 20% de los pacientes se convertirn en cicladores rpidos (Dunner & Fieve, 1974). Hasta el presente, la clasificacin clnica del trastorno afectivo bipolar est ampliamente basada en el curso de la enfermedad. Subtipos de trastornos bipolares tales como ciclaje rpido, ciclaje estacional y mana de inicio temprano o tardo pueden ser usados para diferenciar grupos de pacientes posiblemente con diferentes trastornos neurobiolgicos (Clothier et al., 1992).

1. Episodio mixto (mana disfrica)


Kraepelin us un modelo que describa el comportamiento en tres reas mayores : afecto, pensamiento y psicomotricidad. l postul que la enfermedad manaco-depresiva puede afectar stas reas en una forma diversa, de tal manera que una persona poda tener una combinacin de comportamientos manacos o depresivos en cada una de stas reas pudiendo clasificarse en un estado mixto diferente : mana depresivo/ansiosa, depresin excitada, mana con pobreza de pensamiento, estupor manaco, depresin con fuga de ideas o mana inhibida. Para Kraepelin los estados mixtos eran los de peor pronstico en sus estudios longitudinales (Clothier et al., 1992). El episodio mixto puede ser definido como la presencia simultnea de sntomas manacos y depresivos. Su aparicin es ms frecuente en individuos jvenes y en mayores de 60 aos con trastorno bipolar y son ms comunes en hombres que en mujeres ; en pacientes manacos hospitalizados su tasa de prevalencia puede ser del 40% a 60% (Murphy & Biegel, 1974). Su comienzo es ms gradual que el de un episodio manaco puro y puede evolucionar a partir de un episodio manaco o de un episodio depresivo (71% de las veces) o ser la primera

manifestacin. Se ha observado una predominancia de polaridad depresiva en el episodio subsecuente al estado mixto (57%) (McElroy et al., 1992). Pueden durar desde pocas semanas a varios meses y remitir a un perodo con pocos o ningn sntoma de episodio depresivo mayor, pero generalmente da paso a un cuadro crnico y recurrente en el que los pacientes exhiben un mayor riesgo por el consumo de sustancias de abuso con poca respuesta al tratamiento (Calabrese et al., 1996). Se caracteriza por disforia, rabia, ataques de pnico, habla apresurada, agitacin, ideacin suicida, insomnio severo, grandiosidad, hipersexualidad, ideas de persecucin y confusin (American Psychiatric Association., 1994b). La presentacin de sntomas depresivos y manacos se encuentra en una combinacin que es inestable, no es fija en duracin ni en tiempo. Diferentes trabajos estiman una porcentaje de mana disfrica dentro del total de la muestra de pacientes manacos, que varia desde un 31% hasta un 67% [40.1% en promedio] (Post et al., 1989 ; Goodwin & Jamison, 1990 ; Ebert, 1993). La mana disfrica parece pertenecer a un subtipo de mana de mayor severidad. Estos pacientes tienen un mayor nmero de hospitalizaciones durante el curso de la enfermedad y mayor grado de depresin en las escalas de Hamilton para depresin durante el punto ms severo del cuadro. Desde la perspectiva bioqumica algunos datos demuestran un aumento de norepinefrina en el LCR, igual al de otros pacientes manacos, adems de una correlacin directa con el grado de ansiedad y disforia. En la era prefarmacolgica, Kraepelin al describir estos cuadro estableci un pobre pronstico a largo plazo, lo cual es similar a nuestra poca, es decir, los pacientes disfricos presentan un pobre pronstico al tratamiento con Litio. Se ha encontrado una respuesta al Litio en mana pura de hasta en un 90% de los pacientes, mientras en la mana disfrica de un 28% (Secunda et al., 1987). La Carbamazepina podra ser la alternativa en estos casos, sola o asociada al Litio o al cido Valproico (Post et al., 1989).

2. Ciclaje rpido
Un 15% a 20% de los pacientes, principalmente mujeres (70%-90%, quiz por el efecto de las hormonas gonadales sobre el ciclo circadiano), con trastorno bipolar son cicladores rpidos, ya que presentan 4 o ms episodios de depresin, mana o hipomana al ao, a veces sin perodos de eutimia. Algunas veces el nmero de episodios es muy elevado y pueden presentarse incluso fases de das u horas (ciclaje ultrarpido y ultraultrarpido) (Dunner & Fieve, 1974 ; Goodwin & Jamison, 1990). El ciclado rpido se presenta ms tardamente en la enfermedad (80%) y se inicia ms frecuentemente con un episodio depresivo. No parece haber un patrn familiar en su presentacin (Coryell et al., 1992). Son factores que favorecen su aparicin el hipotiroidismo, la menopausia, las epilepsias del lbulo temporal, el retardo mental, el consumo de sustancias psicoactivas y medicaciones antidepresivas. Existe alguna controversia sobre este ltimo punto, toda vez que algunos estudios han demostrado que los antidepresivos no parecen inducir el ciclaje rpido y que tal eventualidad se presenta en individuos con dicha tendencia (acortamiento de los perodos intercrticos) antes del tratamiento (Bauer et al., 1994). A pesar de esto, se acepta que el riesgo de ciclaje rpido es del 15%-20% con ADT, especialmente si el pacientes es del gnero femenino (30% vs. 12% en hombres), presenta un TAB tipo II y es joven (Altshuler et al., 1995). La presentacin de tales ciclos acortados puede darse desde el inicio del trastorno o a medida que evoluciona. Este tipo de manifestacin del TAB se asocia ms a una mayor morbilidad y mortalidad que las formas clsicas del trastorno. Los pacientes exhiben ms comorbilidad (trastornos de ansiedad, abuso de sustancias, trastorno de personalidad limtrofe e hipotiroidismo) y tienen un mayor riesgo suicida (Fawcett et al., 1990 ; Calabrese et al., 1996). El ciclaje rpido es ms resistente a la farmacoterapia con el Litio (cerca de un 72% a 82% de los pacientes no responden a esta sal (Calabrese et al., 1993 ; Dunner & Fieve, 1974)), respondiendo mejor a la Carbamazepina con tasas de respuesta del 32% para depresin y 52% para mana con adicin temporal de antipsicticos, antidepresivos y a menudo Litio (Post et al., 1983a ; Lerer et al., 1987 ; Calabrese et al., 1994). El cido Valproico ha mostrado igualmente una mayor respuesta que el Litio en cicladores rpidos tanto en el manejo agudo como profilctico de los episodios manacos ; sin embargo ha mostrado una pobre a moderada respuesta como antidepresivo (di Constanzo & Schifano, 1991 ; Calabrese et al., 1993).

3. Mana confusional
Antes en la era prefarmacolgica, la mana confusional tena un inters slo descriptivo, ahora adquiere un inters como subtipo de las formas transversales de presentacin de la mana pura. La mana confusional es considerada una de las variaciones ms atpicas, pues junto a los sntomas afectivos y motores, aparecen desorientacin temporoespacial y alucinaciones visuales vvidas no secundarias a factores txicos o metablicos (Lipkin et al., 1970). El posturismo y el negativismo han sido reportados en mana, as como un estado confusional crnico (pseudodemencia). El tono afectivo es muy oscilante, pudiendo variar desde la euforia hasta la disforia intensa. La actividad psicomotora se hace muy bizarra : los sujetos se arrastran, husmean, hacen intentos impulsivos de

suicidio, se quitan la ropa y pierden completamente la asociacin ideativa (Ramrez & Gonzlez, 1989). Bond utiliza como criterios clnicos para distinguirla de otras manas, los siguientes (Bond, 1980): * Comienzo agudo con o sin signos de irritabilidad, insomnio o aislamiento emocional * Presencia de sntomas manacos o hipomanacos en algn momento de la crisis * Desarrollo de signos y sntomas de delirium * Antecedentes personales de mana o depresin * Antecedentes familiares de enfermedad afectiva * Respuesta al tratamiento convencional de la mana * Presentacin intermitente

4. Mana psictica
Un primer episodio psictico en un individuo suele corresponder en su mayora (55%) a un Trastorno bipolar I. Hasta un 50% de los episodios manacos estn acompaados de una idea delirante, 15% de una alucinacin y 20% de un trastorno formal del pensamiento. Las ideas delirantes pueden ser de grandeza (47%), de persecucin (18%), o Schneiderianas. La mana psictica con delirios incongruentes con el estado de nimo tiene un mal pronstico y poca respuesta al Litio ; en estos casos se recomienda el uso de la Clozapina (Goodwin & Jamison, 1990).

5. Mana secundaria
Cuando un paciente sin historia de trastorno afectivo llega a presentar un episodio manaco por primera vez a los 40 aos de edad o ms, se debe descartar la presencia de un factor orgnico o el consumo de sustancias psicoactivas o medicamentos (Dunner, 1992). Igualmente, cuando los sntomas manacos se presentan en un prepber, es ms factible encontrar una alteracin neurolgica (Blacker & Tsuang, 1992). Krauthamer y Klerman hacen una revisin de casos de mana secundaria reportados en la literatura dentro de los cuales se excluyeron aquellos con antecedente personal o familiar de trastorno afectivo y aquellos casos de mana confusional. Se encontraron pacientes con mana secundaria a: esteroides, estimulantes del sistema nervioso central y derivados (anfetaminas, Fenmentrazine, Metilfenidato, cocana, Levodopa e IMAOs como la Isoniazida y la Procarbazina), toxinas, causas metablicas (post-hemodilisis y postoperatorio), infecciones (postinfluenza, fiebre Q, neurosfilis y postencefalitis), neoplasias (meningioma parasagital, espongioblastoma polar y craneofaringioma) y epilepsias (despus de reseccin quirrgica de un aneurisma de la arteria basilar). Dentro de las caractersticas clnicas de estos pacientes se encontr que los episodios ocurran a una edad promedio de 41 aos y tenan una historia familiar negativa en parientes de primer grado para TAB, indicando que se trata de una entidad nosolgica diferente (Krauthamer & Klerman, 1978). Otras entidades mdicas que pueden manifestarse como mana son hipertiroidismo, enfermedad de Cushing, LES, artritis reumatoidea, postparto, esclerosis mltiple, sarcoidosis cerebral, enfermedad de Huntington, enfermedad de Wilson, traumatismos craneoenceflicos, ECV, crisis parciales complejas, tumores dienceflicos, migraa, dficit de vitamina B12, cido flico, niacina y tiamina, anoxia, hemodilisis, hidrocefalia de presin normal, enfermedad cerebelosa familiar, enfermedad de Lyme, sndrome de Wolfram y SIDA. Las alteraciones de la conciencia y los dficits cognitivos que incluyen desorientacin, trastornos mnsicos y disminucin de la capacidad intelectual y el juicio, permiten hacer el diagnstico diferencial (Krauthamer & Klerman, 1978). De los trastornos neurolgicos, las lesiones del lado derecho y de la lnea media estn ms frecuentemente relacionadas con mana secundaria. Una TAC o una RM deben ordenarse en todos aquellos pacientes que presenten un primer episodio de mana, tengan un curso deteriorante, una historia de TEC o presenten hallazgos clnicos neurolgicos anormales. Un EEG puede ser til para validar el diagnstico de un trastorno convulsivo como las crisis parciales complejas o el delirium que pueden parecerse a una mana (Werder, 1995). Otras sustancias o medicamentos que pueden conducir a un episodio manaco por intoxicacin, abstinencia o efectos estimulantes sobre el SNC son esteroides, IECAs, Bromocriptina, antidepresivos o intoxicacin con Mercurio... Deben descartarse tambin trastornos relacionados con el consumo de sustancias, comportamiento antisocial, trastornos de personalidad (limtrofe), trastorno psictico breve (American Psychiatric Association., 1994b). El tratamiento puede disminuir la morbilidad y mortalidad asociadas al trastorno, al disminuir la frecuencia, severidad y consecuencias psicosociales de los episodios y al mejorar el funcionamiento psicosocial entre los mismos. El episodio manaco puede durar ms de 3 meses sin tratamiento, con una posibilidad de recurrencia del 45%. El tiempo de duracin del tratamiento con el mismo medicamento est tambin relacionado con las tasas de

recadas. En el caso del Litio las recadas son ms frecuentes en terapias de meses (12) que en terapias prolongadas (2 a 5 aos). La forma de descontinuacin de la terapia con Litio determina tambin la aparicin de las recadas, siendo ms frecuentes en la descontinuacin rpida (< 2 semanas) que en la gradual (2 a 4 semanas) con tasas de 2.8 para episodio manaco y 5.4 para depresin (Faedda et al., 1993). Se calcula que slo un tercio de los individuos con TAB reciben tratamiento. Existen algunas variables que predicen una pobre respuesta a los medicamentos antimanacos: edad de inicio tarda, una ms larga duracin de la enfermedad, sntomas subsindrmicos intercrticos y un pobre soporte psicosocial. El gnero masculino, el estado civil, los trastornos de personalidad, el subtipo (I o II) y una frecuencia de episodios estable tambin se han sealado como predictores de una pobre respuesta pero sus implicaciones son menos claras. Para una adecuada evaluacin del curso de la enfermedad, Post propone realizar una "carta vital" en la que se engloben datos como tipo de episodio, evento vital, medicamentos y dosis prescritos y tiempo de psicoterapia si la hay. Esta carta permite apreciar en una sola mirada el curso de la enfermedad del paciente, pudiendo determinarse no slo la evolucin de la misma, sino tambin la respuesta al tratamiento y las combinaciones implementadas.Sntomas como cambios en los patrones de sueo, o inicio de actividades poco usuales pueden indicar la posible aparicin de un episodio manaco en un paciente al que se le ha diagnosticado este trastorno. En el sentido inverso tambin, se postula que la deprivacin de sueo agrava el cuadro manaco (Wehr, 1989). El manejo incluye una intervencin farmacolgica (tanto durante el episodio como en forma preventiva), la terapia electroconvulsiva en algunos casos, la instauracin de patrones de actividad diaria y el abordaje psicoteraputico individual y grupal. La educacin sobre el trastorno y la identificacin temprana de los episodios es fundamental para la colaboracin del paciente y su familia en la terapia, ya que la negacin del trastorno o su severidad, en especial durante el estado manaco, o los cuidados que rigen el manejo farmacolgico a largo plazo y sus efectos secundarios, pueden conducir a la suspensin del tratamiento (American Psychiatric Association., 1994a). Entre los medicamentos utilizados se encuentran aquellos que estabilizan el afecto (acciones antimanacas y antidepresivas) como Litio, Carbamazepina y Valproato, antimanacos nicamente como Haloperidol, Clozapina y otros antipsicticos, antidepresivos y otros que son considerados atpicos: Verapamilo, Clonazepam, Lorazepam, Clonidina, tiroxina y Flunarizina. Los episodios manacos agudos son frecuentemente de tal severidad que requieren hospitalizacin, en especial si se acompaan de sntomas psicticos, comportamiento suicida u homicida, abuso de sustancias, poca colaboracin con el tratamiento, entorno poco favorable, complicaciones mdicas o psiquitricas adicionales o la falta de respuesta al tratamiento no hospitalario. En vista que los moduladores del afecto pueden tomarse entre 2 a 3 semanas para alcanzar una respuesta completa, muchos pacientes pueden requerir la asociacin de benzodiacepinas o antipsicticos en casos de extrema agitacin o sntomas psicticos (Bakker, 1988 ; Kane, 1988 ; Chouinard, 1989). Los antipsicticos son tiles en aquellos pacientes que se presentan con fuga de ideas delirios de grandeza, agitacin psicomotora y combatividad (Kane, 1988). Algunos autores consideran que los antipsicticos tambin poseen una accin antimanaca o estabilizadora del nimo por la disminucin en la intensidad y frecuencia de los episodios manacos, lo cual es controvertido en el manejo profilctico, asocindose incluso a episodios depresivos ms severos y prolongados y al ciclaje rpido (McElroy et al., 1996). La utilizacin de antipsicticos atpicos como la Clozapina y la Olanzapina ha permitido obtener un adecuado resultado en el control agudo y de mantenimiento de los episodios manacos y depresivos. La Clorpromazina, fue ensayada por Kurt Schneider por vez primera para el tratamiento de un paciente manaco, en 1951. En Estados Unidos, donde an no conoca el Litio, se convirti en el tratamiento de eleccin para la mana aguda. El Haloperidol, introducido en 1960, fue preferido en muchos casos por producir menor hipotensin y sedacin, siendo an recomendado a dosis no mayores de 10 mg./da ante la presencia de sntomas severos particularmente cuando el paciente exhibe hiperactividad severa o sntomas psicticos (Prien et al., 1972 ; Klein et al., 1984 ; Chou, 1991 ; Rifkin et al., 1994 ; Dubovsky & Buzan, 1997). Dosis mayores de Haloperidol pueden conducir a la presentacin de discinesia tarda o a psicosis de abstinencia por supersensibilidad de receptores dopaminrgicos al disminuir las dosis abruptamente o al ser suspendido. En caso de requerirse una mayor sedacin, en lugar de incrementar la dosis del antipsictico, se sugiere la adicin de una BZD como el Lorazepam (Busch et al., 1989). En pacientes con episodios manacos recurrentes con marcada irritabilidad y potenciales consecuencias para su vida o la de los otros, puede intentarse asociar antipsicticos a largo plazo a la administracin de Litio, teniendo en cuenta el riesgo de desarrollo de discinesia tarda (Prien & Gelenberg, 1989). En estos casos, los antipsicticos de depsito permiten una reduccin significativa en la frecuencia de los episodios manacos (White et al., 1993 ; Littlejohn et al., 1994). La Clozapina, sola o asociada al Litio, puede tener un efecto antimanaco tanto en pacientes psicticos como en no psicticos resistentes a los antipsicticos clsicos, a dosis de 25 a 90 mg./da.

Estos pacientes toleran menos el incremento acelerado de las dosis y presentan varios efectos secundarios : hipersialorrea, sedacin, mareo, ganancia de peso e incontinencia urinaria (Banov et al., 1994 ; Zarate et al., 1995 ; Calabrese et al., 1996). En un estudio con 14 pacientes bipolares con elementos psicticos y resistentes o intolerantes al tratamiento convencional, 86% mostraron una moderada o marcada respuesta con Clozapina despus de 6 o ms semanas de tratamiento (McElroy et al., 1991). Los pacientes con mana disfrica o cicladores rpidos parecen responder particularmente bien a este medicamento (Calabrese et al., 1991 ; Suppes et al., 1992). Resultados similares se han observado con Olanzapina en pacientes con mana clsica (Tohen et al., 1999), cicladores rpidos (Tohen et al., 1999) y en refractarios al tratamiento convencional con estabilizadores del estado de nimo (Sharna & Piston, 1999). A diferencia del haloperidol y de la Clozapina, la mayora de los pacientes tratados con Olanzapina han mostrado un perfil de tolerabilidad favorable con reduccin de la sintomatologa extrapiramidal persistente. Con Risperidona los resultados son muy contradictorios, pues algunos autores sostienen que es eficaz a bajas dosis en el control de los sntomas manacos (Tohen et al., 1996), mientras otros han reportado casos de aumento de tales sntomas (Kock & Kessler, 1996). El efecto antimanaco de los antipsicticos atpicos no depende exclusivamente del control de la sintomatologa psictica, sino ms bien del control de los sntomas afectivos per se. Las BZD se utilizan en el control de la agresividad, en la normalizacin del sueo y en la hiperactividad motora, permitiendo reducir la dosis de antipsicticos utilizados para tal fin y acortar la duracin de esos hallazgos clnicos, aunque con poca incidencia en la presentacin de efectos extrapiramidales de los antipsicticos asociados (Busch et al., 1989). Aunque algunos afirman que el Clonazepam pueden tener algn efecto antimanaco (especialmente en pacientes con taquilalia, hiperactividad, agitacin, intrusividad, hipersexualidad, violencia y ansiedad) (Chouinard, 1988), un estudio mostr que a dosis de 11.3 mg./da por 14 das no tuvo ningn efecto en la severidad de la enfermedad, a diferencia del Lorazepam el cual demostr ser efectivo en los mismos pacientes (Bradwejn et al., 1990). El Clonazepam o el Lorazepam no son efectivos en el manejo a largo plazo del trastorno bipolar debido a la taquifilaxia y a la tolerancia desarrollada en tratamientos prolongados, pero pueden ser tiles en los episodios agudos asociados a los estabilizadores del nimo (Browne, 1978 ; Aronson et al., 1989 ; Bradwejn et al., 1990). La dependencia a benzodiacepinas ocurre en slo un 0.3% de los pacientes manacos comparado con el 12% de los pacientes con trastornos de ansiedad (Schmidt et al., 1989). El Litio, cuyos efectos antimanacos se conocen desde 1949, ha sido considerado como el tratamiento farmacolgico primario de los pacientes con trastornos bipolares, pero desde 1970 los otros moduladores del afecto se consideran alternativas de primera lnea, con tasas de respuesta similares. El Litio, la CBZ y el Valproato son efectivos hasta en el 70% a 80% de los pacientes con mana aguda y hasta en el 65% a 75% cuando se usan como profilaxis del TAB (Post & Weiss, 1989). La TEC se reserva para aquellos pacientes que no responden a la medicacin, que no toleran sus efectos secundarios, que no pueden acceder a ella por sus contraindicaciones, que la prefieren o cuando se necesita una respuesta rpida (Mukherjee et al., 1994). Cerca de un 50-80% de los pacientes responden al Litio, con mantenimiento de la mejora a los 2 aos en slo la mitad de los mismos (Maj et al., 1989). En adolescentes las tasas de respuesta al Litio son del 50% a 60% durante la fase aguda (Youngerman & Canino, 1978), tasa que puede incrementarse en la edad adulta como lo muestra un estudio doble-ciego con 36 pacientes que no respondieron al Litio durante sus episodios de la adolescencia pero que en la adultez muestran una significativa mejora (Pope et al., 1991). Debe tenerse en cuenta que aquellos con mayor severidad, con episodios mixtos (Keller et al., 1986), con una transicin continua de un episodio depresivo a uno manaco, consumo concomitante de sustancias de abuso (Reiger et al., 1988), presentacin secundaria a condiciones mdicas generales (Kahn et al., 1988), cicladores rpidos (Dunner et al., 1976), o presentacin o exacerbacin de otras patologas como acn, psoriasis, disfuncin cognitiva, insuficiencia renal o tiroidea, podran responder mejor a la Carbamazepina (Post et al., 1989) o al Valproato (20 mg./kg./da) (Prien & Gelenberg, 1989 ; Calabrese & Delucchi, 1990 ; Bowden et al., 1994); sin embargo, la revisin de Calabrese y colaboradores revela que los nicos predictores que parecen favorecer al Valproato y a la Carbamazepina sobre el Litio son los episodios mixtos y los cicladores rpidos (Calabrese et al., 1996). Por otro lado, aunque el Valproato presenta una accin antimanaca desde el quinto da de administracin con efectividad comparable al Litio, la Carbamazepina ha mostrado una tasa de respuesta variable cuando se compara con el Litio en episodios manacos puros (Lerer et al., 1987; Lusznat et al., 1988 ; Goodwin & Jamison, 1990 ; Dardennes et al., 1995). Algunos pacientes son refractarios al Litio, (20% a 40%) ya sea por ausencia total de respuesta o por controlar nicamente la mana o la depresin o por la aparicin de tolerancia o refractariedad inducida por suspensin del tratamiento profilctico (Post et al., 1992a), o por niveles plasmticos de mantenimiento inferiores a 0.6 mEq./Lt. (Gelenberg et al., 1989). La mana es la tercera indicacin ms comn para terapia electroconvulsiva (TEC) (Small et al., 1988) y est

indicada en aquellos pacientes que no respondan al tratamiento farmacolgico, que requieran un rpido inicio del efecto antimanaco o que estn en embarazo. Los pacientes con depresin bipolar, estados mixtos, psicticos, catatnicos, comprometidos mdicamente o con comportamiento suicida severo son candidatos de primera opcin a la TEC. Black et al., reportaron que 78% de los pacientes con episodio manaco tratados con TEC "mejoraron marcadamente", al igual que el 62% de los pacientes con litemias mayores de 0.9 mEq./Lt. Slo un 37% de los pacientes que no recibieron ningn tratamiento mejoraron (p < 0.05). Sin embargo, 68.8% de los pacientes que no respondieron al Litio, si lo hicieron posteriormente a la TEC (Black et al., 1987). En un estudio prospectivo a 8 semanas, 34 pacientes con episodio manaco en curso fueron asignados aleatorizadamente a recibir Litio a niveles teraputicos o 9 sesiones de TEC bilateral con TEC de mantenimiento posterior. Todos los pacientes que recibieron TEC mejoraron ms rpidamente que los que recibieron Litio, especialmente si el episodio era de caractersticas mixtas o severas. Despus de 8 semanas, sin embargo, no hubo diferencias significativas entre los dos grupos de pacientes (Small et al., 1988). En otro estudio, 13 de 22 pacientes que no respondieron inicialmente a Litio, tuvieron completa remisin con TEC, mientras ninguno de los 9 que continuaron recibiendo Litio y Haloperidol lo hicieron (Schnur et al., 1992). En una revisin de seis estudios retrospectivos y dos prospectivos, Mukherjee et al. encontraron una "marcada mejora clnica" con TEC en 78% de 400 pacientes manacos en estudios de caso tempranos, "remisin o marcada mejora" en 85% de 150 pacientes de estudios retrospectivos y una "remisin clnica" en 77% de 39 pacientes de los dos estudios prospectivos (Mukherjee et al., 1994). Sin embargo, en 24 pacientes cicladores rpidos refractarios al Litio, Wehr et al. no encontr respuesta al tratamiento con TEC (Wehr et al., 1988). La aplicacin bilateral de los electrodos es superior a la aplicacin unilateral y de similar eficacia al tratamiento con Litio ; aunque es posible apreciar algn grado de respuesta cuando la aplicacin unilateral se lleva a cabo con un mayor distanciamiento de los electrodos y un incremento en la densidad de la corriente (Mukherjee et al., 1994). En cuanto al nmero de sesiones de TEC requeridas para lograr la remisin, una revisin encuentra utilidad en siete a diez sesiones para la mayora de los pacientes (Black et al., 1987). La TEC de mantenimiento debe ser aplicada cada mes, logrndose tasas de recurrencia de slo un 12% luego de 6 aos de administracin regular, lo que contrasta con el 45% a 80% de los pacientes que recaen tras la descontinuacin de la TEC (Karliner & Wehrheim, 1965). En el episodio manaco se han hecho estudios tambin sobre la efectividad del Verapamilo (calcioantagonista), pero slo en aquellos respondedores al Litio, por lo que no sera una alternativa en pacientes refractarios sino ms bien en pacientes que no toleren el Litio (Bratman, 1983 ; Giannini et al., 1984). La Flunarizina, un bloqueador de canales de Ca++, a dosis de 10 mg./da y niveles sricos entre 34 y 91 ng./ml. prob ser efectiva en una paciente de 36 aos con ms de 20 episodios y poca respuesta y marcada intolerancia al Litio (Lindelius & Nilsson, 1992). La Lamotrigina y el Gabapentn, dos nuevos anticonvulsivantes, han sido aprobados slo como tratamientos complementarios en la epilepsia refractaria con poca efectividad como monoterapias, ya que no previenen el fenmeno kindling, pero incrementan la intensidad del estmulo necesaria para producirlo (Mattson, 1995; Messenheimer, 1995). En el trastorno bipolar, estos nuevos anticonvulsivantes han mostrado resultados contradictorios. En los episodios depresivos es imprescindible la reduccin o suspensin del antipsictico que se est administrando concomitantemente, ya que esta sola medida puede conducir a la disminucin de los sntomas depresivos. En pacientes que no estn recibiendo antidepresivos puede hacerse un intento con Litio, el cual ha demostrado ser el ms eficaz de los moduladores del afecto para controlar el episodio depresivo, aunque con menor respuesta que la Imipramina (Fieve et al., 1968; Zornberg & Pope, 1993). Los anticonvulsivantes pueden ser una alternativa menos eficaz, aunque algunos pacientes responden bien a CBZ (Post et al., 1983b) o cido Valproico (McElroy et al., 1992). En pacientes que no responden a estos medicamentos, su asociacin con Litio puede ser eficaz (Post et al., 1989; Kramlinger & Post, 1989; Calabrese & Delucchi, 1990). En casos severos o que no respondan a las medidas mencionadas, los estabilizadores del afecto pueden asociarse a antidepresivos como el Bupropin (Haykal & Akiskal, 1990; Sachs et al., 1993; 1994), IMAOs o los ISRS (Paroxetina o Fluoxetina) con monitora estricta. Hasta un 12% de los pacientes que reciben ADT, un 2.2% de los que reciben Paroxetina y un 3.7% de los que reciben Fluoxetina o Sertralina pueden desarrollar una mana secundaria que obliga a su suspensin. El riesgo puede disminuirse significativamente con la administracin concomitante de Litio (Zornberg & Pope, 1993 ; Peet, 1994 ; Altshuler et al., 1995). Incluso, la Fluoxetina (Cohn et al., 1989) y la Tranilcipromina (Himmelhoch et al., 1991) demostraron ser superiores a la Imipramina en el manejo de la depresin bipolar. En pacientes con episodios leves o autolimitados, la psicoterapia podra ser suficiente para acompaar el tratamiento inicial (American Psychiatric Association., 1994a). En casos de depresin bipolar recurrente puede mantenerse el antidepresivo acompaando a los estabilizadores del estado de nimo, aunque ningn estudio ha precisado el

tiempo de mantenimiento del mismo. En caso de refractariedad a la adicin de Bupropin o un ISRS, los IMAOs a altas dosis o la TEC se consideran como primera alternativa ; en algunos casos es preciso la adicin de otro estabilizador del estado de nimo. La TEC puede administrarse teniendo en cuenta que el Litio o los anticonvulsivantes deben ser suspendidos previamente para luego reiniciarlos (Goodwin & Jamison, 1990). Los episodios mixtos deben manejarse con moduladores del afecto como el Valproato o la Carbamazepina, solos o asociados al Litio (evitar los antidepresivos) ; Zubenko et al. informa buenos resultados con la Clonidina en pacientes con episodios mixtos con una rpida y completa remisin y recada al suspender la medicacin, sin desarrollo de sntomas depresivos (Zubenko et al., 1984). Los cicladores rpidos deben ser evaluados con pruebas tiroideas y medicarse con Carbamazepina sola o en asociacin al Litio, con reducciones del nmero de episodios de hasta el 65% (Lipinski & Pope, 1982 ; Kishimoto et al., 1983 ; Post et al., 1983a ; di Constanzo & Schifano, 1991) y L-tiroxina (0.025 a 0.5 mg./da) o Liotironina en caso de encontrarse una funcin tiroidea disminuida (Stancer & Persad, 1982 ; Bauer & Whybrow, 1990 ; Berstein, 1992). Otros tratamientos propuestos y evaluados son el Haloperidol decanoato (Lowe, 1985), el cido Valproico (McElroy et al., 1988), el Verapamilo (Wehr & Goodwin, 1979), la deprivacin de sueo repetitiva (Roy-Byrne et al., 1984) y la Clorgilina, un IMAO-A en asociacin al Litio (Potter et al., 1982). El tratamiento del trastorno ciclotmico se realiza a base de Litio, 0.7-1 mEq / Lt. por 2 a 4 aos, anticonvulsivantes, TEC, antidepresivos y antipsicticos por cortos perodos. Los ADT administrados por ms de 6 semanas pueden doblar la tasa de hipomana en sujetos predominantemente distmicos (Akiskal et al., 1977 ; Goodwin & Jamison, 1990). Bajas dosis de Valproato demostraron ser efectivas en un estudio abierto para el manejo de la ciclotimia, con niveles sricos inferiores a 50 mgr./ml. y dosis de inicio de tan slo 250 mg./da (Jacobsen, 1993). Las mujeres en edad reproductiva deben tener un esquema de planificacin adecuado, teniendo en cuenta que los anticonceptivos orales pueden interactuar con la Carbamazepina, que incrementa su metabolismo. El uso de los estabilizadores del afecto durante el primer trimestre del embarazo, puede traer serias consecuencias para el feto, como malformaciones cardacas en el caso del Litio, defectos del tubo neural o craneofaciales con Carbamazepina o Valproato. En estas pacientes se recomienda el tratamiento psicoteraputico o la TEC. En los siguientes trimestres, las dosis de la medicacin deber ser evaluada por los cambios farmacocinticos. Se recomienda descontinuar la medicacin das antes del parto para minimizar los efectos txicos en el neonato (American Psychiatric Association., 1994a). El tratamiento profilctico comenzado de manera temprana reduce la morbilidad a largo plazo ; debe llevarse a cabo en todo paciente con alta posibilidad de recurrencia, o en los que una recurrencia traera consecuencias peligrosas para s mismo y los dems o en pacientes con predominio de cuadros manacos o cicladores rpidos. El paciente que necesita ser hospitalizado una vez al ao o cada dos aos, claramente necesitara un tratamiento profilctico, pues segn Schou, hasta el 73% presentarn recadas cuando no reciben este tratamiento (Schou, 1979). Menos claro es sin embargo, la necesidad de profilaxis en pacientes con un baja frecuencia de episodios, aunque Angst & Groft, concluyeron segn sus estudios que dos episodios previos son el mejor indicador de necesidad de tratamiento profilctico. Zarin & Pass 1987, van ms all y deciden dar tratamiento profilctico por 5 aos a todo paciente que presente un episodio manaco previo, para disminuir la incidencia de recada (Mander & Loudon, 1988). Sin embargo, con tratamiento adecuado, slo 15% de los pacientes se recuperan totalmente, 50-60% parcialmente y 30% se cronifican y deterioran socialmente. Para aquellos pacientes que presentan una recada de tipo afectivo recibiendo monoterapia con litio, la terapia combinada puede ofrecer una mejor alternativa (Peselow et al., 1994). En casos intratables, la tractotoma del subcaudado ha demostrado ser efectiva en un 50% a 60% de esos pacientes, los cuales si bien no se vuelven asintomticos, responden ms a la medicacin y presentan episodios menos severos (Poynton et al., 1987 ; Lovett & Shaw, 1987 ; Bridges et al., 1994). Es indispensable la implementacin de estrategias psicoeducativas (las llamadas clnicas de pacientes afectivos) y psicoteraputicas (psicoterapia de apoyo) para garantizar la adherencia o cooperacin con el tratamiento por parte del paciente, sus familiares y su medio laboral (Schou, 1989). Los efectos adversos y la posibilidad de dar una atencin rpida y efectiva a estos, es una de las variables que influyen de manera definitiva en la adherencia al tratamiento. Es importante mantener un medio ambiente libre de estmulos fuertes y estresores, y promover la realizacin de ejercicios. En conclusin, existe evidencia suficiente para recomendar la terapia psicofarmacolgica profilctica con litio por un mnimo de 3 aos en los pacientes que presenten un episodio manaco que indique TAB, la farmacoterapia combinada en caso de pobre respuesta y la necesidad de un apoyo psicoeducativo y psicoteraputico constante para el paciente bipolar (Goodwin, 1994). En el 2000 fueron publicadas las guas recomendadas por un consenso de 58 expertos para el manejo del trastorno bipolar ; stas estn organizadas de tal

manera que las recomendaciones pueden ser consultadas segn el tipo de paciente y la fase del tratamiento en la cual se encuentra (Sachs et al., 2000): TRATAMIENTO DE LA MANIA - Gua 1 (Estrategia inicial para el primer episodio manaco): La estrategia preferidas por los expertos para el manejo de la mana eufrica es el uso de un estabilizador del nimo (EA) solo o asociado a una benzodiacepina (BZD). En el caso de la hipomana, se propone el uso del EA solo, en mana con psicosis el EA con un antipsictico (AP) y en mana disfrica o mixta, un EA solo. Con respecto a los EA, los expertos sostienen que el Divalproato (en mana psictica y mixta) y el Litio (en mana eufrica e hipomana) siguen siendo las piedras angulares del tratamiento. La Carbamazepina permanece como la primera alternativa, la Lamotrigina como opcin de segundo orden y el Gabapentin como tercera lnea de escogencia. El topiramato y los bloquedores de calcio se proponen slo para refractarios a otras terapias y los AP (olanzapina, tpicos de alta potencia y risperidona en mana psitica y olanzapina en mana eufrica)como monoterapia son mencionados como alternativas y su uso de primera lnea es an considerado para pacientes en tratamiento con un EA. TRATAMIENTO DE LA MANA - Gua 2 (pasos en caso de una respuesta inicial inadecuada para el primer episodio manaco): En caso de respuesta parcial, el litio y el divalproato se proponen como los medicamentos a adicionarse al medicamento incial. En caso de resistencia, los pacientes con mana psictica podran beneficiarse de una sesin de TEC o la adicin de carbamazepina o clozapina; en caso de mana severa no psictica, de la adicin de carbamazepina o el cambio a TEC, y en caso de sntomas moderados o leves residuales, la adicin de carbamazepina. El topiramato y la nimodipina se proponen como alternativas en estos pacientes. TRATAMIENTO DE LA MANA - Gua 3 (tratamiento de mantenimiento luego de un episodio manaco): Mantener el EA usado en la fase aguda (litio o divalproato o su combinacin) y eventualmente aadir olanzapina o risperidona. En caso de una reaparicin de sntomas manacos, el incremento de las dosis del litio o la adicin de otro EA es el procedimiento preferido. TRATAMIENTO DE LA MANA - Gua 4 (dosis y duracin de los EA): En caso de mana aguda, las dosis (niveles plasmticos) propuestas para los EA son: 1) Carbamazepina = 6.1 - 12.6 g/ml (iniciando con 400 mg/da). 2) cido Valproico = 58.9 - 120 g/ml (iniciando con 20 mg/kg/da de Divalproato). 3) Gabapentin = 1200 - 3200 mg/da (iniciando con 700 mg/da). 4) lamotrigina = 100 - 300 mg/da (iniciando con 25 mg/da). 5) litio = 0.7 - 1.2 mEq/l (iniciando con 900 mg/da). 6) tiagabine = 12 - 32 mg/da (iniciando con 4 mg/da). 7) topiramato = 125 - 400 mg/da (iniciando con 50 mg/da). En caso de mantenimiento las dosis o niveles plasmticos correspondientes son: 1) 5.7 - 10.8 g/ml; 2) 56.6 - 109 g/ml; 3) 900 - 2700 mg/da; 4) 100 - 250 mg/da; 5) 0.6 - 1.1 mEq/l; 6) 12 - 24 mg/da; 7) 125 - 350 mg/da. Aunque no mencionado en el Consenso, las dosis mnimas de antipsicticos recomendadas son: Haloperidol, 10 mg/da y olanzapina, 15 mg/da. TRATAMIENTO DE LA DEPRESIN BIPOLAR - Gua 5 (tratamiento del primer episodio de la depresin mayor bipolar): En casos de depresin psictica severa los expertos prefieren el uso de un EA + un antidepresivo (AD) + un AP (olanzapina o risperidona) o en su defecto, TEC. Si la depresin es severa pero no psictica, un EA + un AD y en casos de depresin leve o moderada, un EA solo (litio, divalproato [no bien estudiado en estos episodios] o lamotrigina). Los AD recomendados para depresin bipolar severa con o sin psicosis son: venlafaxina, bupropion y paroxetina; en caso de depresin severa sin psicosis, bupropion, paroxetina, sertralina, venlafaxina y citalopram, y en caso de depresin leve a moderada, bupropion. En casos refractarios sugieren adicionar un EA si el paciente no est tomando ninguno, o cambiar el AD, adicionar T3, adicionar un estimulante o un antipsictico atpico, o usar fototerapia en depresin estacional. La duracin del tratamiento antidepresivo debe ser entre 9 y 23 semanas en depresin severa y entre 8 y 20 semanas en depresin moderada. La duracin del tratamiento con un antipsictico debe ser entre 7 y 22 semanas, segn los expertos en consenso. En caso de un episodio depresivo inmediatamente despus del primer episodio manaco, los expertos recomiendan adicionar lamotrigina, un AD o un EA al medicamento inicial. TRATAMIENTO DE LA DEPRESIN BIPOLAR - Gua 6 (respuesta inadecuada): Si no se da una respuesta adecuada con el uso de un EA solo, adicionar un AD. Si se viene utilizando un EA + un AD, cambiar el AD o adicionar litio. En caso de sntomas psicticos concomitantes, si se viene utilizando un EA + un AP, adicionar un AD o litio. Si se requiere cambiar el AD, los expertos proponen: 1) bupropin por ISRS, 2) ISRS por bupropin, 3) venlafaxina por bupropin o ISRS, 4) mirtazapina por bupropin, ISRS o venlafaxina, 5) IMAOs por bupropin (con 2 semanas de lavado), 6) nefazadona o tricclicos (ATC) por bupropin, ISRS o venlafaxina. En caso de requerirse un cambio en el EA, 1) divalproato por litio, 2) litio por divalproato, carbamazepina o lamotrigina, 3) carbamazepina por litio, 4) lamotrigina por litio, 5)gabapentin por litio.

TRATAMIENTO DE LOS CICLADORES RPIDOS - Gua 7 (tratamiento de cicladores rpidos): Si el episodio actual es manaco, un EA; si es manaco pero la respuesta es pobre, adicionar un segundo EA; si es depresivo, un EA, si es depresivo pero con respuesta inadecuada a la asociacin EA + AD, adicionar un segundo EA detiendo el uso del AD. En cuanto al medicamento de eleccin para pacientes cicladores rpidos, los expertos recomiendan al divalproato en todos los casos. El litio y la carbamazepina se proponen como los EA preferido para adicin. Los AP atpicos son mencionados como alternativas. Tambin se mencionan las hormonas tiroideas, el topiramato y la terapia lumnica en casos de depresin estacional. OTROS TPICOS - Gua 8 (seleccin de medicamentos para pacientes bipolares que han recibido un diagnstico de otro trastornos psiquitrico previamente): Para depresin unipolar agitada (depresin bipolar), se recomienda el uso de litio solo. Para esquizofrenia (mana psictica), divalproato o litio asociados a un antipsictico. Para trastorno de personalidad limtrofe + distimia (bipolar II deprimido), divalproato o litio solos. Para dficit de atencin/hiperactividad (bipolar II hipomanaco), divalproato o litio solos. USO DE HORMONAS TIROIDEAS - Gua 9 (estrategias, duracin y dosis): Se recomienda la combinacin de hormonas tiroideas con un AD y una duracin de 4 - 11 semanas inicialmente. Un perodo de 6 a 12 meses debe procurarse si el tratamiento inicial es efectivo (75% recomiendan uso indefinido). T3 es preferido a T4 en fase aguda y T4 en fase de mantenimiento. Se sugiere monitorear las densidad sea peridicamente. MANEJO DE PROBLEMAS ESPECIALES - Gua 10 (ganancia de peso, apego al tratamiento, condiciones mdicas no psiquitricas asociadas): En caso de aumento de peso con litio o divalproato, la dieta y el ejercicio son las estrategias preferidas por los expertos, dejndose el uso adicional de topiramato como segunda lnea. En caso de aumento de peso por AP atpicos, sugieren el cambio a otro AP atpico o disminucin de la dosis (?); la adicin de topiramato es nuevamente propuesto como segunda lnea. En cuanto al apego al tratamiento slo mencionan la soliictud frecuente de niveles plasmticos y el uso de AP de depsito como alternativa. En cuanto al control especfico de sntomas recomiendan: 1) insomnio = divalproato, AP atpico, 2) agitacin psicomotora = divalproato, AP atpico, 3) retardo psicomotor = litio, 4) marcada agresividad = divalproato. En condiciones psiquitricas comrbidas: 1) trastorno de pnico = divalproato, gabapentin, 2) trastorno de estrs post-traumtico = divalproato, 3) abuso de alcohol = divalproato, 4) abuso de drogas = divalproato. En caso de problemas mdicos no psiquitricos: 1) insuficiencia renal = divalproato, AP atpico o carbamazepina, 2) enfermedad heptica = litio, 3) enfermedad cardaca = divalproato, 4) lesin cerebral = divalproat0, 5) pacientes preocupados con la ganancia de peso = carbamazepina, lamotrigina. En caso de mujeres que desean embarazarse o estn en primer trimestre y requieren medicacin los expertos proponen el uso de AP convencionales. En caso de segundo trimestre de embarazo, litio o AP convencionales. En nios y adolescentes femeninas los expertos prefieren al litio, en adolescentes masculinos al divalproato o al litio y en ancianos, al divalproato o a un AP atpico.

Antimanacos
Eutimizantes (estabilizadores del estado de nimo)
A pesar de su descubrimiento en 1817, el Litio slo vino a ser visto como un efectivo antimanaco y como un profilctico del trastorno manaco-depresivo desde los trabajos del mdico australiano John Cade en 1949 y de Schou en 1954, confirmando las observaciones iniciales de Cade; desde entonces su uso se increment al punto que hoy permanece como el tratamiento ms ampliamente usado en el trastorno afectivo bipolar (Schou et al., 1970 ; Goodwin & Jamison, 1990 ; Jefferson, 1990), estimndose que en los pases ms industrializados hasta un 0.13% a 0.18% de la poblacin lo consume (Manji et al., 1995a ; Johnson & McFarland, 1996). Sin embargo las tasas de prevalencia del TAB (1%) y el porcentaje de pacientes que podran beneficiarse del tratamiento con Litio (70%) permiten deducir que ste est siendo subutilizado pues se esperara que hasta un 0.7% de la poblacin lo consumiera (Johnson & McFarland, 1996). En un estudio realizado con mujeres que presentan una enfermedad bipolar tpica, el Litio ha aumentado su esperanza de vida en 6.5 aos, ha restablecido 10 aos de su actividad cotidiana perdida y ha eliminado 8.5 aos de complicaciones mdicas y psiquitricas (Gelenberg, 1988). El Litio se encuentra en diferentes presentaciones farmacolgicas segn el pas donde se comercializa. Existen preparados de rpida absorcin (carbonato de litio) y de liberacin prolongada (LITHOBIDTM, ESKALITHTM...).

Los iones de Litio constituyen slo el 10% a 20% del contenido de estas formulaciones (8.12 mEq de Litio por cada 300 mg. de carbonato de litio). Una completa disociacin de las sales de litio en sus iones se produce tras su administracin oral, lo que permite una rpida absorcin por difusin pasiva. Slo una pequea fraccin es transportada activamente por mucosa intestinal en intercambio con Na+ (Kilts, 1998). Se recomienda tomar despus de una comida con abundante agua, para prevenir la accin laxativa, disminuir las molestias gastrointestinales (nuseas y diarrea) y los temblores en extremidades y aumentar la absorcin. Adems un estado de deshidratacin podra incrementar los niveles plasmticos de Litio con dosis similares (USP-DI, 1997). No se une a protenas plasmticas y tiene una distribucin similar al del volumen corporal total. Se alcanzan concentraciones estables a los 4 das (5-7) con una magnitud similar a las plasmticas en corazn y tejido pulmonar ; en clulas rojas, leche materna, msculo y LCR las concentraciones son aproximadamente la mitad de las plasmticas, mientras en saliva, cerebro y glndula tiroides las concentraciones son ms elevadas que las plasmticas (Schou & Amdisen, 1973 ; Ward et al., 1993 ; Kilts, 1998). No es metabolizado por ninguna va y no posee acciones inhibitorias o estimulantes del sistema de la citocromo P450. Se excreta por va renal en un 95%, pero es reabsorbido en un 80% a nivel del tbulo contorneado proximal, compitiendo con la diuresis del Na+ (ya que poseen un radio inico de hidratacin similar); debe administrarse por lo tanto con una dieta rica en sal. Por va fecal se elimina 1% y por sudor 4-5%. Los diurticos tiazdicos incrementan los niveles plasmticos en un 3050% (American Psychiatric Association, 1994 ; Kilts, 1998). Los obesos tienen un mayor aclaramiento del Litio con un menor volumen de distribucin, por lo que requieren dosis mayores (Reiss et al., 1994). En individuos de raza negra la vida media puede ser ms larga (Bowman & Nurnberger, 1993). En nios la vida media de eliminacin es similar a la observada en adultos (Vitiello et al., 1988). En embarazo, la tasa de filtracin glomerular de la mujer se incrementa y la depuracin de creatinina se dobla, lo que conduce a una mayor excrecin del Litio (Llewellyn et al., 1998).

Farmacocintica de los eutimizantes (estabilizadores del estado de nimo)


El Litio es ms eficaz en el manejo profilctico del trastorno afectivo bipolar que en el manejo agudo del episodio manaco, ya que su accin slo viene a observarse al cabo de 7 a 10 das (Goodwin & Jamison, 1990). Este perodo de latencia se debe a que los efectos teraputicos del Litio involucran la activacin y modulacin de una serie de protenas intraneuronales como se profundizar ms adelante. Con la administracin aguda se postula que el Litio compite con el Na+ para ingresar a la clula a travs de canales de Na+ dependientes de voltaje solamente en neuronas activas, por lo que se producen grandes concentraciones de Litio intracelular (unas 5 a 10 veces ms altas que en el exterior de esas neuronas activas). Sin embargo, este evento parece poco relevante en los efectos a antimanacos del Litio (Lenox et al., 1998). La actividad de la bomba Na+-K+ ATPasa parece estar disminuida en pacientes con depresin unipolar o bipolar, conduciendo a una retencin de Na+ y Ca++ intraneuronal y una disminucin del gradiente electroqumico necesario para una futura despolarizacin. Con la administracin crnica dell Litio se produce un incremento en la actividad de la bomba en membranas de eritrocitos con la consecuente disminucin del Na+ y el Ca++ intraeritrocitarios en pacientes bipolares. Los eritrocitos pueden ser utilizados como un modelo perifrico para evaluar el transporte de Litio a travs de la membrana, ya que los niveles intraeritrocitarios de Litio parecen correlacionarse ms adecuadamente con las concentraciones en tejido cerebral (Lenox et al., 1998). En cuanto a los neurotransmisores, los efectos antidepresivos del Litio estn en relacin con el incremento de serotonina a las 2 a 3 semanas en el SNC (hipocampo, hipotlamo, corteza parietal) por accin sobre diversos niveles (sntesis [aumento de la recaptacin de triptfano], almacenamiento, catabolismo, liberacin, recaptacin, receptores e interaccin receptor-efector). Sobre los receptores somatodendrticos 5-HT1A el catin produce una disminucin de su sensibilidad permitiendo un incremento neto de la liberacin del neurotransmisor por cada impulso, sin afectar los receptores postsinpticos (Hotta & Yamawaki, 1988). Con respecto a la noradrenalina, estudios preclnicos sugieren que el Litio reduce la actividad de la adenilciclasa (AC) estimulada por receptores beta-adrenrgicos y que en forma crnica facilita la liberacin de noradrenalina tras la desensibilizacin de autoreceptores alfa2, pero bloquea la hipersensibilizacin de los receptores beta como consecuencia de la deplecin noradrenrgica. En otras palabras, el Litio disminuye, inicialmente, y modula, posteriormente, los efectos propios de la estimulacin de receptores beta-adrenrgicos (Lenox et al., 1998). El Litio aumenta el recambio de dopamina en el eje tuberoinfundibular, pero disminuye la hipersensibilidad de los receptores dopaminrgicos al parecer responsables en parte del desarrollo de los episodios manacos, sin alterar su densidad; estas acciones no son efectuadas directamente sobre los receptores

sino a travs de mecanismos intracelulares (Gallager et al., 1978). Puede aumentar la liberacin de acetilcolina tras su administracin crnica a ratas como lo demuestra la potenciacin de las convulsiones inducidas por un agonista muscarnico, las cuales son a su vez atenuadas tras la administracin de mioinositol (Tricklebank et al., 1991). Adems, bloquea el desarrollo de hipersensibilidad de los receptores colinrgicos muscarnicos. El Litio normaliza los niveles plasmticos y de LCR del GABA en pacientes bipolares y unipolares, previamente disminuidos (Berretini et al., 1982 ; 1986), y eleva los niveles de GABA a nivel de striatum, amgdala e hipotlamo (Gottesfeld et al., 1971). Otros neuropptidos como las metencefalinas, las leucoencefalinas, las dinorfinas y las taquicininas son incrementados a nivel de los ganglios basales, el ncleo accumbens y el striatum con hiposensibilizacin de receptores opiceos presinpticos, explicando posiblemente un efecto secundario comn, el temblor (USP-DI, 1997 ; Lenox et al., 1988). Como se ha mencionado, el Litio no ejerce su accin directamente sobre la densidad de los receptores. Hallazgos muy importantes de los ltimos aos con respecto al mecanismo de accin del Litio sealan que ste catin acta sobre mecanismos de transduccin intraneuronal que partcipan de la va del fosfatidil inositol y el AMPc. Los cambios provocados por la administracin crnica de Litio van ms all de los cambios mediados por la unin de un agonista a un receptor, e involucran niveles de protena G acopladas a la adenilciclasa (AC) (Gs y Gi) o a la fosfolipasa C (PLC) (Gp). En estado inactivo la protena Gs (estimulante ligada a la va del AMPc) se caracteriza por tres subunidades (alfa, beta, gamma) ; una de ellas, alfa, contiene en su interior una molcula de GDP. Tras la activacin del complejo receptor-protena Gs, la subunidad a se separa de las otras y el GDP es remplazado por GTP, un proceso que requiere de la presencia del ion Mg++. El Litio (a altas concentraciones) compite con el Mg++ impidiendo la activacin de la protena Gs y por lo tanto la de la adenilciclasa (Avissar et al., 1988). Por otro lado, el Litio ejerce un efecto opuesto en la protena Gi (inhibitoria ligada a la va del AMPc), incrementndola. Este aumento en la concentracin de la protena Gi conduce a la reasociacin de las subunidades de la protena Gs, inactivndola (Post et al., 1992b). En sntesis, el Litio administrado crnicamente a niveles teraputicos, disminuye la actividad de la va del AMPc por disminucin de la actividad de la Gs y por aumento en la concentracin de la Gi. Este mecanismo explicara algunos efectos adversos del Litio como el hipotiroidismo eutiroideo y la diabetes inspida nefrognica, pues la tirotropina y la vasopresina actan por la va de la AC (Lenox et al., 1998). Sin embargo, los efectos inhibitorios del tratamiento crnico con Litio sobre la AC del cerebro de rata no son reversados tras la administracin de Mg+ +, pero si por altas concentraciones de GTP, sugiriendo que la actividad del Litio sobre el sistema del AMPc es de una magnitud e importancia mucho menor que aquella ejercida sobre el sistema del inositol fosfato, el cual se describe a continuacin (Mork & Geisler, 1989). Cuando se administra Litio, inicialmente se produce una inhibicin no competitiva de la enzima inositol monofosfatasa en un 50%, siempre y cuando se encuentre en concentraciones teraputicamente relevantes a nivel cerebral (Nahorski et al., 1991). Adems, el Litio interfiere con el reciclaje del inositol y conduce, por lo tanto, a la disminucin del fosfatidilinositol 4,5-bifosfato de la membrana celular y de sus metabolitos, el inositol trifosfato (IP3) y el diacilglicerol (DAG) (Post et al., 1992b). Estos efectos se observan en vas neuronales ms con mayor actividad y son bloqueados por la administracin concomitante de mioinositol exgeno (Tricklebank et al., 1991). La va del fosfatidil-inositol es activada por estmulo de receptores muscarnicos (M1, M3), noradrenrgicos (a1), serotoninrgicos (5-HT2), histaminrgicos (H1), glutamatrgicos (NMDA, kainato), sustancia P y hormona liberadora de tirotropina (TRH) (Post et al., 1992b). Sin embargo, a pesar del mecanismo de accin del Litio propuesto, varios estudios han mostrado que diversos tipos de clulas difieren en la regulacin de los niveles de inositol, por lo que la accin crnica del Litio debe ir ms all de la simple deplecin del inositol (Manji et al., 1995b). La exposicin aguda al Litio facilita un nmero de respuestas mediadas por la PKC como la liberacin de catecolaminas y serotonina, mientras que la exposicin crnica resulta en una "downregulation" de las isoformas a y e de PKC (Lenox et al., 1998). Como la activacin de la PKC facilita la liberacin de neurotransmisores, la administracin crnica de Litio conducir a una disminucin de la transmisin sinptica. La funcin de varias protenas G puede ser modificada en forma indirecta por el Litio a travs de la fosforilacin inducida por la PKC. La administracin crnica del catin lleva a la disminucin de los RNAm de varias protenas G, posiblemente a travs de cambios transcripcionales mediados por la fosforilacin de factores de transcripcin a cargo de la PKC. La accin del Litio sobre las protenas G puede servir para explicar su efecto profilctico a largo plazo (Manji et al., 1995b). La accin crnica del Litio sobre la PKC va ms all de disminuir la liberacin de neurotransmisores, regula tambin la activacin de factores de transcripcin preexistentes (CREB) y de genes de respuesta temprana (c-fos) (Kalasapudi et al., 1990), que modulan la expresin gentica de protenas crticas en la regulacin de la funcin sinptica como la MARCKS (myrostoylated alanine-rich C-kinase substrate) que ha sido implicada en los procesos neuronales

asociados con la reestructuracin del citoesqueleto y la sealizacin relacionada con la neuroplasticidad (Lenox et al., 1996). El Litio administrado en forma crnica reduce en forma marcada la concentracin de MARCKS en hipocampo y por lo tanto regula la sealizacin aberrante en el cerebro de pacientes bipolares (Lenox et al., 1992). La administracin crnica tambin conduce a cambios en genes de expresin de pptidos neuromoduladores (prodinorfina, preprotaquinina y neuropptido Y) y de receptores de hormonas (glucocorticoide tipo II) (Lenox et al., 1998). En sntesis, la accin del Litio permite la regulacin de las vas de transduccin de seales en regiones crticas del cerebro. Tanto el efecto antimanaco (alcanzado en das o semanas) como el antidepresivo (en semanas) pueden mantenerse indefinidamente sin desarrollar tolerancia e incluso un tiempo despus de suspendida la terapia, ya que el Litio se acumula en la clula siendo su remocin menos eficiente que la del Na+ (American Psychiatric Association, 1994). Los procesos biolgicos responsables de las manifestaciones clnicas de depresin y mana pueden ser debidos a una inhabilidad para aplicar una serie de respuestas compensatorias apropiadas necesarias para mantener la homeostasis a nivel del sistema lmbico y de otras estructuras asociadas con l. As mismo, estos estudios tambin abren la inquietud para la bsqueda de una(s) protena(s) aberrantes debidas a un defecto gentico y responsable(s) de las manifestaciones del trastorno bipolar (Manji et al., 1995a). El USP-DI, Drug Information for the Health Care Professional, en su 17a edicin de 1997, menciona varias indicaciones posibles para este catin (USP-DI, 1997): Tratamiento episdico del trastorno afectivo bipolar: En pacientes con episodios manacos o depresivos en curso se ha observado una respuesta parcial o completa hasta en un 60% a 80% de todos los pacientes, con una latencia de inicio de respuesta de 5 a 10 das y requirindose de 6 a 8 semanas para una respuesta completa en los respondedores (Stokes et al., 1971 ; Taylor & Abrams, 1981 ; Goodwin & Jamison, 1990). En muchas ocasiones se asocia a antipsicticos durante la primera semana (Shopsin et al., 1971; Goodwin & Zis, 1979 ; Goodnick & Meltzer, 1984) y/o a BZDs (Lorazepam o Clonazepam) (Manji et al., 1995a). Aunque la percepcin general es que los antipsicticos son superiores al Litio en el manejo del episodio manaco, estudios realizados hace 3 dcadas haban mostrado todo lo contrario, con tasas de respuesta del 74% para los pacientes con Litio y del 22% para aquellos tratados con antipsicticos (Johnson et al., 1968). Los antipsicticos son tiles bsicamente porque controlan la actividad motora y los sntomas psicticos ms rpido que el Litio (Goodwin & Jamison, 1990). Profilaxis del trastorno afectivo bipolar: Un 29% a 34% (algunos hablan del 61%) de los pacientes que toman Litio experimentan recurrencias de episodios manacos vs. un 81% a 100% de los que reciben placebo (p < 0.001) (Schou, 1979b ; Kane et al., 1982 ; Goodwin & Jamison, 1990 ; Hirschfeld et al., 1994). Dicho de otra manera, un 55% a 63% de los pacientes con cuadros bipolares mostrarn una adecuada respuesta al litio como profilctico (vs 21% con placebo) (Appleton & Davis, 1980 ; Prien et al., 1984) y, en un perodo de 2 aos, cerca del 58% de los pacientes con TAB que tuvieron una respuesta inicial al litio y lo continan tomando, estarn protegidos de una recurrencia (Stallone et al., 1973). El Litio tambin ha demostrado ser eficaz en el control del trastorno ciclotmico (Peselow et al., 1982). Cuando el Litio es descontinuado, el 80% a 90% de los pacientes presentan recurrencias en los dos primeros aos (un 50 % al cabo de 3 meses) y la morbilidad afectiva y el riesgo suicida se incrementan marcadamente durante varios meses, especialmente si la suspensin es abrupta (4.7 veces mayor riesgo de recurrencia que la suspensin lenta) (Suppes et al., 1991 ; Faedda et al., 1993). El estudio retrospectivo de 1.594 pacientes con Litio para el tratamiento del trastorno bipolar durante 6 aos (administracin usualmente irregular), mostr que aquellos que suspendieron la medicacin mostraban ms altas tasas de hospitalizacin psiquitrica (Johnson & McFarland, 1996). En un estudio con 161 pacientes con trastornos bipolares quienes fueron tratados con Litio durante 4.2 +/- 3.1 aos, se observ que el catin redujo la morbilidad en un 80% con respecto a los niveles pretratamiento medidos por el nmero de episodios por ao (p < 0.0001) y la proporcin de tiempo en estado de enfermedad (p < 0.0001). El tiempo en que los pacientes permanecieron sin un nuevo episodio manaco o depresivo fue menor con la rpida descontinuacin del Litio como lo mostr el estudio de Faedda y colaboradores (5 veces menor que con la descontinuacin gradual), y las reducciones del riesgo de mana (4.4 veces) y depresin (3.4 veces) despus de la suspensin gradual fueron mayores. Se descubri adems, que a medida que pasaba el tiempo desde la suspensin gradual vs. la abrupta, las diferencias en el porcentaje de pacientes que se mantenan libres de recurrencia se acrecentaron (3.3 veces para el primer ao [72.9% vs. 22.1%], 8.28 veces para el segundo ao [43.9% vs. 5.3%] y 20.4 veces para el tercer ao [36.8% vs. 1.8%] ; al quinto ao, hasta un tercio de los pacientes con suspensin lenta permanecan estables). Lo que es altamente preocupante es que el patrn de ciclaje previo al tratamiento se modific luego de la suspensin abrupta, acortndose los

intervalos intercrticos. Aunque no hubo diferencias en la suspensin abrupta para los tipos I y II de TAB, los pacientes con TAB tipo II se beneficiaron mucho ms que los pacientes con TAB tipo I con la descontinuacin lenta (2.44 veces ms tiempo de eutimia) (Baldessarini et al., 1996). En algunos individuos se ha identificado un fenmeno potencial de refractariedad luego de la suspensin ; as, pacientes con adecuado control del TAB debido a la administracin prolongada de Litio, que luego descontinan el tratamiento por diversas causas, no responden a la reinstauracin del Litio cuando se presenta un episodio recurrente (Post et al. 1992a ; Maj et al., 1995). Gelenberg y colegas encontraron que los sujetos con ms de tres episodios afectivos no responden bien a la terapia de mantenimiento con Litio, estableciendo una relacin directa entre el nmero de episodios y la respuesta al medicamento : pobre desarrollo = 7.7 episodios previos en promedio; regular desarrollo = 5.3 episodios previos y buen desarrollo = 3.8 episodios previos (Gelenberg et al., 1989 ; O'Connell et al., 1991). En algunos pacientes se requiere la adicin de otros compuestos como anticonvulsivantes ; esto es particularmente comn en pacientes con episodios afectivos mixtos (Clothier et al., 1992)), cicladores rpidos (donde un 72% a 82% no responden al Litio solo (Dunner & Fieve, 1974)), episodios de gran severidad, farmacodependientes, compromiso neurolgico asociado o aquellos que hacen una secuencia depresin - mana - normalidad (Goodwin & Jamison, 1990 ; Clothier et al., 1992). Varios autores han enunciado los predictores de buena respuesta al Litio : mana eufrica o grandiosa, mana con rasgos psicticos consistentes con el afecto, antecedente familiar de mana, ausencia de rasgos de personalidad "neurtica", personalidad premrbida ciclotmica, regreso a la normalidad entre los episodios de la enfermedad, secuencia episdica mana - depresin - eutimia, comienzo rpido de una depresin retardada, red social y familiar de apoyo adecuadas, relacin Litio glbulos rojos : plasma elevada, aumento del rango de potencial evocado, buena respuesta inicial en los primeros 6-12 meses, test de supresin de Dexametasona negativo, presencia del antgeno M en el grupo sanguneo MNS y disminucin de la respuesta de prolactina a la hipoglicemia (Grof et al., 1993 ; Abouh-Saleh, 1993). Son predictores de pobre respuesta : enfermedad bipolar con ciclado rpido o presencia de sntomas subsindrmicos entre los episodios, respuesta inicial pobre, comienzo lento de depresin crnica o atipicidad (patrn en el que el episodio depresivo antecede al manaco), mana orgnica (asociada a causas neurolgicas, farmacolgicas, endocrinolgicas, metablicas y neoplsicas), alcoholismo y farmacodependencia, depresin secundaria, hipotiroidismo, deficiencia de folato, rasgos psicticos no consistentes con el afecto, efectos adversos subjetivos marcados, episodio mixto (sntomas depresivos y manacos entremezclados), mana en estado 3 (afecto disfrico, actividad psicomotora bizarra, pensamiento incoherente con prdida de asociaciones, delirios bizarros, alucinaciones y desorientacin en tiempo lugar), rasgos paranoides o destructivos, antecedente familiar de esquizofrenia o alcoholismo, enfermedad depresiva severa, mana con bajos niveles de MAO plaquetaria y posiblemente una baja prevalencia de trastorno bipolar entre los familiares (Abouh-Saleh, 1993 ; Calabrese et al., 1996). ltimamente, la respuesta profilctica a largo plazo con litio ha sido cuestionada por varios autores europeos y americanos, quienes a travs de estudios controlados y naturalsticos sostienen que despus de 2 aos el medicamento va perdiendo la capacidad de mantener a los pacientes en estado de eutimia, requirindose la asociacin o el remplazo por otros estabilizadores del estado de nimo. Moncrieff en una revaluacin de los trabajos placebo controlados con Litio para el Trastorno manaco-depresivo, afirma que a pesar del amplio uso del catin, no se ha dado una reduccin en el nmero de admisiones por episodios afectivos y que varios estudios naturalsticos no encuentran diferencias en el curso de los pacientes que toman Litio con aquellos que no lo hacen (Moncrieff, 1995). Esto es igualmente afirmado por otros autores, quienes sostienen que al cabo de 2 aos slo un 33% de los pacientes permanecen libres de recurrencias (Shapiro et al., 1989 ; Marker & Mander, 1989 ; Harrow et al., 1990 ; Maj et al., 1991). Incluso, otros van ms all, postulando que independiente del tratamiento farmacolgico utilizado, las recurrencias de los episodios afectivos se presentarn en un 50% de los pacientes durante el primer ao, en el 70% durante 4 aos y en el 90% a los 5 aos (Tohen et al., 1990). Winokur y colaboradores afirman que despus de 5 aos de farmacoterapia el nmero de recurrencias promedio por ao ser de 0.6 (Winokur et al., 1993). Sin embargo, el hecho que el Litio sea an el medicamento ms utilizado a nivel mundial en el control de los pacientes con TAB se debe en buena medida a los estudios de otros autores que no aceptan los hallazgos de los anteriores y que han encontrado, por el contrario, una respuesta satisfactoria a largo plazo. Estos investigadores ponen en duda los resultados de aquellos estudios que niegan la eficacia del litio como profilctico a largo plazo, ya que, segn ellos, adolecen de mltiples limitaciones metodolgicas, tales como muestras de pacientes poco homogneas (inclusin de pacientes esquizoafectivos), duracin insuficiente de algunos de esos estudios (menor a 2 aos), inclusin de pacientes que venan recibiendo litio previamente, ausencia de monitoreo plasmtico (algunos de ellos) y desconocimiento de efectos adversos e inconvenientes tales como problemas cognitivos y de memoria, poliuria,

ganancia de peso y temblor, bajos niveles plasmticos y bajos rangos de litio intraeritrocitario / litio plasmtico (< 0.3), que dan cuenta de la suspensin de la medicacin o de su uso inadecuado, lo que obviamente afecta las conclusiones de un estudio a largo plazo que pretende evaluar el efecto profilctico del litio en condiciones de consumo apropiadas (Baastrup et al., 1970 ; Melia, 1970 ; Coppen et al., 1971 ; Prien et al., 1973a ; 1973b ; Stallone et al., 1973 ; Prien & Gelenberg, 1989 ; Suppes et al., 1991 ; Guscott & Taylor, 1994 ; Goodwin, 1995 ; El-Mallakh, 1996 ; Maj et al., 1998). Esto explica por qu la prdida de respuesta profilctica del litio vara entre 26.1% a 70.5% (41.2% en promedio) segn los diferentes estudios (Denicoff et al, 1997a). Mander, por ejemplo, compar retrospectivamente 29 pacientes con diagnstico de mana que haban descontinuado el Litio con 50 pacientes que nunca lo haban hecho. El primer grupo mostr una alta tasa de recurrencias en los primeros tres meses de la abstinencia (Mander, 1986). La gran dificultad estriba aparentemente en el tratamiento a largo plazo, ya que estudios de ms de 2 aos de seguimiento muestran tasas de recurrencias superiores al 50% ; sin embargo, el nmero de sujetos que permanece en remisin sigue siendo estadsticamente ms elevado para aquellos tratados con Litio que para los que reciben placebo (Prien et al., 1973a ; Stallone et al., 1973). Adicionalmente, las tasas de suicidio son menores en los que consumen Litio (Mller-Oerlinghausen et al., 1992). La disminucin del efecto profilctico con el tiempo (aunque diferente al placebo) no es slo observada con el Litio. Un estudio naturalstico prospectivo a 5 aos evalu el riesgo de recurrencias con diferentes estabilizadores del nimo en 82 pacientes con trastorno bipolar. Las tasas fueron similares : del 37% al ao y del 73% a los 5 aos, con un 66% exhibiendo mltiples recurrencias (manacas o depresivas) no debidas, aparentemente, a la toma inadecuada de la medicacin, ni al consumo de dosis inadecuadas (litemias entre 0.7 y 0.89 mEq/Lt, dosis de Carbamazepina de 700-999 mg./da y dosis de cido Valproico de 1250-1499 mg./da. Slo un 17% de los pacientes estaban completamente eutmicos al final del estudio y un 15% estuvo ms de la mitad del seguimiento con sntomas marcados. El tiempo medio de supervivencia fue calculado en slo 2.92 aos. Se observ adems que la disfuncin ocupacional (en el caso de los episodios manacos), la disfuncin familiar (en los episodios depresivos), el mayor nmero de episodios previos, el patrn de ciclaje rpido y posiblemente un manejo agresivo con la medicacin (no explicado por los autores), predicen una ms rpida recada. (Gitlin et al., 1995). La asuncin de que los anticonvulsivantes son mejores que el Litio en cicladores rpidos no tiene soporte en investigaciones comparativas (Maj et al., 1998). Al parecer la mejor alternativa para los pacientes que no responden adecuadamente con la monoterapia de alguno de los estabilizadores del nimo es el tratamiento combinado (Peselow et al., 1994). Un estudio cruzado con seguimiento a 3 aos evalu la respuesta al Litio (1 ao), a CBZ (1 ao) y su combinacin (1 ao) en 54 pacientes con TAB y fue seguido por otra fase de un ao en la que a aquellos que no obtuvieron respuesta (24 pacientes) se les suministr Valproato ms Litio. Un ao adicional con terapia triconjugada (Litio + CBZ + Valproato) les fue ofrecido a aquellos que an permanecan sin responder (7 pacientes). Un 50 % de los pacientes exhibieron respuesta en la primera fase de 3 aos ; del 50% restante un 33.3% respondieron tras la asociacin Litio + Valproato y un 38.9% de los que seguan sin responder lo hizo al triconjugado. Los autores concluyeron que los porcentajes acumulativos de respuesta fueron : 33% para los que tomaban Litio, 42.9% con CBZ, 50% con Litio + CBZ, 59.5% con Valproato ms Litio y 61.9% con los tres (Denicoff et al., 1997b). Podra concluirse que el tratamiento profilctico con un estabilizador del estado de nimo (Litio o anticonvulsivantes) comenzado de manera temprana reduce la morbilidad a largo plazo. Los pacientes con mana clsica o tpica, con historia familiar de mana, tienen mayores probabilidades de respuesta al tratamiento y a la profilaxis con Litio en adultos (Maj et al., 1984) y nios (DeLong & Aldershof, 1987). Para Schou, los pacientes que necesitan ser hospitalizados una vez al ao o cada dos aos, necesitarn un tratamiento profilctico ; de lo contrario, hasta un 73% de estos presentarn recadas (Schou, 1979a). Existe evidencia suficiente para recomendar la terapia profilctica con Litio por un mnimo de 3 aos en los pacientes que presenten un solo episodio manaco (Goodwin, 1994). El problema no consiste en si el Litio es suficientemente bueno en condiciones clnicas ordinarias ; el problema est en saberlo usar mejor (Maj et al., 1998). Tratamiento de la depresin unipolar: El Litio es eficaz en el manejo de la depresin unipolar resistente o no a otros tratamientos (Peselow et al., 1982); el efecto antidepresivo slo llega a ser evidente luego de 3 a 4 semanas y es superior en pacientes bipolares (79%) que en unipolares (36%) (Goodwin & Jamison, 1990). Cuando el Litio es usado para potenciar el efecto de un antidepresivo, su inicio de accin clnica parecer ser ms rpido que cuando es usado como agente nico (Kramlinger & Post, 1989). La respuesta puede ser hasta en un 50% de los pacientes en 1 a 2 semanas cuando se asocia a un rgimen antidepresivo previo no eficaz, al parecer por el incremento en la funcin serotoninrgica (de Montigny et al., 1983). Para los europeos el Litio es tan efectivo en la enfermedad afectiva unipolar recurrente como en la profilaxis de la enfermedad bipolar (Schou, 1989).

Trastorno esquizoafectivo: el Litio presenta tasas del 78-81% de efectividad en el control del episodio manaco o hipomanaco en estos pacientes, en especial si los delirios son congruentes con el estado de nimo. La respuesta comienza a apreciarse desde la segunda semana, siendo superior a los antipsicticos utilizados como monoterapia, pero sin poderse prescindir de estos (Delva. & Letemendia, 1982; Goodnick & Meltzer, 1984). En esquizofrenia la respuesta estuvo condicionada a la presencia de sntomas negativos y a la ausencia de trastornos esquizofreniformes en la familia (Schexnayder et al., 1995). Agresividad: En pacientes con trastorno en el control de impulsos y marcada agresividad se ha observado una significativa reduccin en la agresin impulsiva, utilizando niveles plasmticos similares a los requeridos en el trastorno bipolar y debido posiblemente al incremento de la funcin serotoninrgica (Coccaro et al., 1989). En nios se ha reportado eficacia en la disminucin de la agresividad que acompaa diversos trastornos como el retardo mental, autismo o trastorno de conducta, tras la administracin de Litio (Campbell & Cueva, 1995). Profilaxis de la cefalea acuminada o en racimos: Este trastorno se presenta debido a los cambios en las concentraciones de serotonina plaquetaria y de histamina. El Litio, a dosis de 900 mg/da y niveles plasmticos similares a los utilizados en la profilaxis del trastorno afectivo bipolar, permite apreciar una respuesta satisfactoria en un 41% de los pacientes con una latencia de respuesta de 3 semanas (Bussone et al., 1990). Tratamiento de la neutropenia: La disminucin significativa y riesgosa del conteo de granulocitos asociada a quimio o radioterapia o al tratamiento con Carbamazepina, AZT o Clozapina puede prevenirse o tratarse con la administracin del Litio durante varias semanas a dosis similares a las utilizadas en TAB (Silverstone, 1998). El Litio incrementa el nmero de clulas hematopoyticas pluripotenciales, progenitores de granulocitos y progenitores de megacariocitos (Kramlinger & Post, 1990 ; Ozdemir et al., 1994 ; Manji et al., 1995a). Efecto antiviral: Aunque este efecto no es aceptado para fines teraputicos, un estudio demostr que el Litio es eficaz para inhibir la replicacin del DNA viral en el caso de infecciones genitales recurrentes por herpes virus simple (Amsterdam et al., 1990). Otras posibles indicaciones del Litio que cuentan con pocos estudios pero que parecan prometedoras son la drogodependencia con estimulantes, el trastorno afectivo bipolar II y la ciclotimia (Peselow et al., 1982). El Litio posee el ms estrecho ndice teraputico de todas las medicaciones utilizadas en psiquiatra, por lo que se precisa el control regular de sus niveles plasmticos. La dosificacin es tan slo una gua para alcanzar ciertos niveles de litemia, pero debe tenerse en cuenta la variabilidad individual en la distribucin y excrecin del catin. El Litio es encontrado solamente como un elemento traza en el cuerpo humano (2.5 mEq/Lt), y por lo tanto las litemias de sujetos que no consuman el catin deben ser reportadas como negativas. * Inicial: Hospitalizar al paciente e iniciar con 900-1200 mg/da en 2 a 3 tomas (mximo 2700 mg/da) y dar tratamiento mnimo por 4 semanas segn la necesidad del paciente y su historia. Otro mtodo no utilizado en nuestro medio consiste en obtener niveles plasmticos a las 24 horas tras una dosis inicial de 600 mg. y mediante un normograma predecir la dosis diaria de Litio que permite, con una precisin del 60% a 90%, mantener niveles de litemia entre 0.6 y 1.2 mEq./Lt. El inconveniente de este mtodo est cifrado en el estrecho ndice teraputico del Litio que pone en riesgo de intoxicacin o subdosificacin a un porcentaje importante de pacientes (10% a 40%) (Cooper et al., 1973 ; Perry et al., 1983 ; Zetin et al., 1986). Litemia al 5o. da (niveles estables) = 1-1.5 mEq/Lt. (0.8-1.2). En caso de necesitarse un incremento rpido o en sospecha de intoxicacin solicitar litemia antes. Deben practicarse litemias cada semana o cada que se ajustan las dosis, hasta estabilizarlas (10-14 das aproximadamente para apreciar el efecto antimanaco), y luego cada 15, 30 o 60 das segn el paciente, y 12 horas despus de la ltima toma. En pacientes que cambian a la forma de liberacin prolongada, se pueden detectar incrementos del 10-26% en los niveles plasmticos a las 12 horas (Jefferson, 1990). Se ha demostrado que los afroamericanos acumulan altas cantidades de Litio en los eritrocitos, llevndolos a presentar altas tasas de efectos adversos. En los pacientes de raza negra es recomendable la medicin de la relacin litio intraeritrocitario / litemia (Strickland et al., 1995). * Mantenimiento: 600-1500 mg./da divididos en 3 a 4 tomas (por cada 300 mg. se incrementa la litemia en 0.2 mEq/Lt.; 300 mg. c/ 6-8h puede llevar a niveles de 0.5-1 mEq/Lt). La administracin de una sola toma al da es una alternativa vlida para el consumo de la medicacin, pero puede acompaarse de mayores efectos adversos (Muir et al., 1989 ; Bowden et al., 1991). Los preparados de liberacin prolongada podran ser mejor tolerados por la disminucin del Cmx., pero sus ventajas con respecto a diminuir las fluctuaciones diurnas de la litemia y los efectos adversos no ha sido establecida an (Kilts, 1998). En menores de 12 aos las dosis usuales para alcanzar niveles teraputicos se calculan en 900 mg./m2 o 30 mg./kg./da (Tueth et al., 1998). Rey et al.

observaron que los niveles de litio en LCR aumentan un 50% entre la primera y la tercera semana de tratamiento con litio a dosis constantes (Goodwin & Jamison, 1990). Litemia preventiva = 0.8-1.0 mEq/Lt. tomada 8-12 horas despus de la ltima toma (cifras menores de 0.4-0.6 mEq/Lt. no son teraputicas y pueden llevar a la presentacin de sntomas subsindrmicos o a un nmero de recadas hasta 3 veces mayor (Gelenberg et al., 1989 ; Keller et al., 1992)). En un estudio prospectivo con 402 pacientes con TAB I en tratamiento profilctico con Litio, el 88% de los que tuvieron litemias por debajo de 0.5 mEq./Lt. en slo un 10% de los chequeos, presentaron una reduccin de al menos 50% en el tiempo total de hospitalizacin y 43% no tuvieron recurrencias (Maj et al., 1998). En fase depresiva del trastorno bipolar mantener las litemias por encima de 0.8 mEq / Lt. (tanto en fase aguda como en forma profilctica). La determinacin de los niveles de Litio en saliva ha sido propuesto como el mtodo apropiado para el seguimiento de cierto tipo de pacientes como los nios, por ser menos invasivo. Pero, a pesar de correlacionarse adecuadamente con los niveles plasmticos y ser incluso menos costoso que la determinacin de la litemia, presenta mucha variabilidad inter e intrapaciente (Verghese et al., 1977 ; Ward et al., 1993). Estudios realizados en la dcada del 70, apuntaban a que la determinacin de los niveles de Litio intraeritrocitario (IEC) es un mtodo ms sensible y confiable que los niveles plasmticos para el monitoreo de pacientes en la fase de mantenimiento. Un estudio con 46 pacientes manaco-depresivos ambulatorios tratados con Litio por varios aos, mostr que un consistente gradiente de concentracin entre el contenido de Litio IEC y plasmtico (30.5%) en los 16 pacientes que se encontraban en remisin (r = 0.77 ; p < 0.001). Por el contrario, en los 16 pacientes que se encontraban en fase manaca el gradiente IEC/plasma del Litio fue de 19% (r = 0.323), a pesar que los niveles de litemia entre estos dos grupos de pacientes eran similares (0.795 vs. 0.755). Estos 16 pacientes manacos, una vez en remisin, mostraron un gradiente de concentracin similar al de aquellos pacientes en remisin (27.3%) (r = 0.68). Este estudio adicionalmente, mostr que 3 pacientes unipolares con un episodio depresivo en curso tenan un gradiente de concentracin mayor del 40% (contrario a lo observado con los pacientes manacos) que se redujo al 30% una vez se produjo la remisin del episodio. El estudio permite concluir que las litemias de estos pacientes manejados por varios a aos con Litio no son el mtodo adecuado para evaluar la aparicin o recuperacin de los episodios manacos y depresivos, ni permiten evaluar el riesgo de toxicidad, pues se describe el caso de una paciente con litemias de 1.1 mEq/Lt con un cuadro de neurotoxicidad. El gradiente de concentracin fue del 61.6% y se redujo al 30% con la desaparicin de los sntomas y signos neurolgicos (Elizur et al., 1972). Otros autores han destacado igualmente la importancia de este tipo de monitoreo ya que la concentracin de Litio IEC es el mejor predictor de las concentraciones cerebrales de Litio por la presencia en membranas plasmticas de glbulos rojos y neuronas del cotransportador Na+/Li+ (Alvarez, 1983 ; Amsterdam et al., 1988). Hinderling en una revisin reciente, considera que no determinar la cintica de los frmacos en los eritrocitos es una oportunidad perdida, ya que el conocimiento de la particin de un frmaco entre los eritrocitos y el plasma permite escoger el fluido biolgico apropiado para su monitoreo (sangre total, plasma o suero), la prediccin in vitro de la distribucin del frmaco in vivo y la determinacin de la unin del frmaco a las protenas plasmticas, entre otros. Con los antipsicticos Butaperazina, Haloperidol y Tioridazina, las concentraciones IEC se correlacionan mejor con los efectos teraputicos que las plasmticas ; igual ocurre con los metabolitos de los ADTs con respecto a la toxicidad en la conduccin cardaca y con el Litio con respecto a reacciones adversas y toxicidad (Hinderling, 1997). Sin embargo, el mtodo tiene la desventaja de requerir un horario preciso para la determinacin siguiendo la ltima ingesta y no parece ser muy preciso cuando los niveles plasmticos son bajos (Sgut et al., 1995). Se ha llegado a afirmar que el mismo posee tantas variables que sera poco prctico en el ejercicio clnico habitual (Lippmann et al., 1983). En algunos reportes de caso se han encontrado niveles plasmticos de Litio ms elevados en la fase postmenstrual que en la premenstrual, pero un estudio de 14 mujeres sin trastorno bipolar no mostr tales diferencias entre la fase folicular y la luteal en conjunto, aunque varias de ellas mostraron algn grado de diferencia fsica (Chamberlain et al., 1990). Esto abre la posibilidad de recomendar niveles plasmticos de Litio en las distintas fases del ciclo menstrual para correlacionarlos con la clnica y as poder establecer dosis adecuadas que permitan una mejor respuesta y un menor nmero de efectos adversos como el hipotiroidismo (ms comn en mujeres) (Hurwitz, 1969 ; Parry, 1989). * Descontinuacin: La abstinencia de la medicacin en pacientes bipolares con tratamiento de mantenimiento con Litio los conduce a altas tasas de recurrencia, particularmente de mana, en los primeros 6 a 12 meses despus de la descontinuacin. Una tasa de recurrencia cercana al 50% se presenta en las primeras 2 a 10 semanas despus de la descontinuacin en pacientes bipolares tratados durante unos 30 meses. Los pacientes con TAB I tienen un 1.5 veces mayor riesgo de recurrencia que los pacientes con TAB II en un perodo de 5 aos (Suppes et al., 1991). Un

estudio compara la suspensin abrupta del Litio con la progresiva en 64 pacientes con diagnstico de Trastorno bipolar y en tratamiento por 18 a 120 meses (promedio de 3.6 aos) tras bienestar en el 67% de ellos. En 5 aos de seguimiento, el 75% present alguna recada, pero la misma fue de aparicin ms rpida cuando el Litio se suspendi en menos de 2 semanas, generalmente antes del ao de suspensin; en contraste con la suspensin paulatina de casi 4 semanas, que present una tasa de recurrencia en tiempo de 2 a 5 aos (Faedda et al., 1993). Debe tenerse en cuenta la teora Kindling, ya que una vez se recae es difcil lograr una respuesta al tratamiento nuevamente. Estn presentes hasta en un 75% de los pacientes que consumen el Litio. Slo una tercera parte de los pacientes evaluados en un estudio realizado con una comunidad, se mantenan adheridos al tratamiento con sus dosis prescritas inicialmente ; el resto utilizaban dosis subteraputicas o haban abandonado el tratamiento (Guscot & Taylor, 1994). Los efectos adversos frecuentes con el Litio se pueden controlar parcialmente con una disminucin de las dosis y de los niveles plasmticos a valores de 0.68 mEq/Lt en promedio (Schou, 1989) o con la instauracin de preparados de liberacin prolongada. La Cmx. obtenida con los preparados de absorcin rpida es la responsable de los efectos adversos (nuseas, alteraciones cognitivas y temblor fino) y la toxicidad con Litio, especialmente cuando la dosis total diaria se administra en una sola toma (Persson, 1977). Antes de iniciar el tratamiento, solicitar pruebas tiroideas (T4 y TSH, repitiendo cada 6 meses), niveles de clulas sanguneas, electrolitos (Ca++ y P srico en menores de 12 aos), BUN y creatinina (depuracin de creatinina > 100 ml. / min.) cada 3 meses inicialmente, EKG (en mayores de 40 aos), prueba inmunolgica de embarazo (b-HCG) y control de peso cada 3 meses (Kaplan, 1991 ; American Psychiatric Association, 1994 ; Jefferson, 1995 ; USP-DI, 1997). El EEG revela enlentecimiento del trazado, disminucin del REM, incremento de la latencia del REM e incremento del sueo de ondas lentas (Werder, 1995). Deben controlarse la funcin renal (cada ao) y tiroidea (antes y anualmente), efectuar EKG, b-HCG (antes del inicio) y controles hemticos (HLG y sed.) como ya se haba mencionado. La determinacin de la creatinina puede no ser el medio ms fidedigno para la estimacin de la funcin renal. En pacientes con enfermedades crnicas debilitantes o en mayores de 65 aos o en pacientes donde se desconozca la funcin renal, es recomendable la estimacin de la depuracin de creatinina usando la frmula propuesta por Cockroft & Gault :

Cl = (140 - edad) x peso en kg. 72 x creatinina srica en mg/dl


* en mujeres disminuir un 15% Se pueden presentar efectos adversos dependientes de las dosis (litemias) o idiosincrticos. Un estudio seala una diferencia hasta de un 30% menos en la presentacin de efectos adversos, en pacientes con litemias promedio de 0.68 mEq./Lt. al compararlos con aquellos cuyo promedio era de 0.85 mEq./Lt (Schou, 1989). Entre los efectos adversos ms comunes se encuentran (Schou, 1989 ; Goodwin & Jamison, 1990; Jefferson, 1990): * Polidipsia [35.9%] y poliuria [30.4%] que obliga a descartar una diabetes inspida nefrognica por una respuesta renal disminuida al estmulo de la hormona antidiurtica (vasopresina). Se requiere bajar la dosis de Litio en un 50% y dar un diurtico tipo Amilorida, 5-10 mg. c/12 horas ms suplementos de potasio (Jefferson, 1990). En un 10-20% de los pacientes tratados por ms de 10 aos pueden presentarse nefritis intersticial, atrofia tubular o esclerosis glomerular y acidosis tubular renal, pero son cambios inespecficos reversibles que no conducen a un compromiso de la funcin renal. Estos efectos al parecer, se disminuyen con la administracin del ion en una sola toma diaria (DePaulo et al., 1986 ; Schou, 1989 ; Manji et al., 1995a). Otros autores sin embargo, han evidenciado un riesgo de sndrome nefrtico y falla renal (Wood et al., 1989). * Los trastornos cognitivos [28.2%] (memoria, procesos asociativos, razonamiento semntico, capacidad creativa) se han reportado como la principal causa de abandono de la medicacin por parte del paciente, pero los estudios han mostrado resultados contradictorios, al punto que Schou encontr que ms del 75% de pacientes artistas afirm en su estudio que la medicacin increment o no cambi su productividad creativa ; estas quejas cognitivas corresponden a la atribucin que el paciente ha hecho a los perodos hipomanacos, como de ser fuente de creatividad (Schou, 1979a ; Manji et al., 1995a). En nios que toman Litio tampoco se detectaron trastornos en la atencin, el funcionamiento cognitivo y el aprendizaje (Platt et al., 1984). * La neurotoxicidad causada por el Litio puede ir desde el trastorno cognitivo, de memoria, dificultad para la concentracin, confusin, debilidad, temblor y letargia, hasta el delirium, ataxia, convulsiones, coma y muerte, y puede presentarse ms frecuentemente en pacientes con dao neurolgico previo o en aquellos que toman CBZ

concomitantemente (Shukla et al., 1984). Aunque la administracin concomitante de Litio y antipsicticos ha sido propuesta por algunos como causa de neurotoxicidad (Baastrup et al., 1976), esto no ha sido replicado por otros estudios (Goldney & Spence, 1986). Los antipsicticos y los anticonvulsivantes son preferidos en pacientes manacos con demencia, enfermedad cerebelosa y otras patologas del SNC. En cuanto a otras entidades neurolgicas, el Litio produce temblor fino [15%] que cede a b-bloqueadores (Propranolol, 10-20 mg. antes de cada toma) y debilidad muscular al inhibir la sntesis y liberacin de Acetilcolina, alterando la despolarizacin y la repolarizacin de la placa motora terminal, lo que lo hace poco aconsejable para el paciente con Miastenia Gravis. Al disminuir la sntesis de dopamina a nivel central puede exacerbar una enfermedad de Parkinson preexistente, de tal manera que para aquellos pacientes que estn recibiendo L-dopa, se prefiere la Carbamazepina. El Litio produce aumento de las ondas delta, disminucin de la duracin del perodo REM y aumento de la latencia REM. * Incremento de peso (de 2 a 12 kilos) [18.9%] que se produce en los primeros 6 a 12 meses y puede deberse a varias causas : la retencin de fluidos que induce edema, polidipsia que conduce a ingesta de bebidas de alto contenido calrico, hipotiroidismo inducido o exacerbado por el Litio, efectos sobre el metabolismo de carbohidratos y lpidos o aumento del apetito) (Chen & Silverstone, 1990). * El Litio prolonga el tiempo de recuperacin del nodo sinusal, por lo que se pueden apreciar cambios reversibles del EKG (aplanamiento e inversin de la onda T y aumento del QRS, por sustitucin del K+). Se han descrito arritmias supraventriculares y ventriculares debidas al Litio casi siempre en pacientes con enfermedad cardaca preexistente y en un menor porcentaje, nuevas arritmias en pacientes sin historia previa. * Schou en 1968 encontr que la terapia con Litio induce bocio benigno difuso hasta en el 3.6% de los pacientes (Schou et al., 1968). Datos recientes hablan de prevalencias de hipotiroidismo en 5-35% de los pacientes, en especial si son mujeres y despus de 6-18 meses de tratamiento; puede estar relacionado con los cicladores rpidos (Jefferson, 1990 ; Perrild et al., 1990). En un 2% a 30% de pacientes se pueden detectar autoanticuerpos tiroideos, disminucin de la tiroxina srica y niveles elevados de TSH posiblemente debido a la disminucin en el acople de la hormona con el receptor (Maarbjerg et al., 1987 ; Manji et al., 1995a). Se maneja con Tiroxina y la descontinuacin del Litio permite la desaparicin del problema. * Nauseas, vmitos, anorexia, diarrea y dolor abdominal que se presentan al comienzo del tratamiento, especialmente cuando se da el pico de concentracin plasmtica del litio y son de carcter transitorio. * Efectos idiosincrsicos: coloracin azulosa, dolor en los dedos, enfriamiento de extremidades, pseudotumor cerebri (manifestado como cansancio, dolor ocular, cefalea, nusea, vmito, tinnitus y que puede llevar a ceguera por atrofia ptica), neutropenia o leucocitosis, hiperglicemia e incremento de la hormona paratiroidea y Ca++ srico (con disminucin de la densidad sea en nios, aunado por el remplazo del Ca++ por el ion Li+) (Franks et al., 1982), empeoramiento de las opacidades del cristalino, reduccin de la acomodacin, degeneracin macular senil, nistagmus vertical, papiledema, irritacin ocular y exoftalmos. Reacciones alrgicas cutneas, exacerbacin de la psoriasis, acn, prdida del cabello, sedacin o letargia, leucocitosis con neutrofilia, disminucin de la libido. Entre los factores que predisponen a estos efectos adversos se encuentran la disminucin en la filtracin glomerular por edad avanzada o insuficiencia renal, trastorno cerebral orgnico, vmito, diarrea, uso de diurticos, baja ingesta de sodio y embarazo (Manji et al., 1995a). Los nios, particularmente los que tienen algn tipo de alteracin cerebral (autismo y retardo mental), parecen ser ms sensibles a los efectos adversos del Litio (Campbell et al., 1991). Cuando es temprana se manifiesta como temblor marcado, leve ataxia, nuseas, diarrea, visin borrosa, vrtigo, confusin, rigidez en rueda dentada e incremento de los reflejos osteotendinosos. Se sospecha severidad cuando el paciente exhibe marcado temblor en las manos (intencional, con el movimiento), somnolencia, inquietud, mareo, lenguaje arrastrado (disartria), visin borrosa, tinnitus, vrtigo, nuseas, vmito, diarrea severa, poliuria, hiperreflexia, espasmos musculares, ataxia, nistagmus, letargia, prdida de concentracin, estupor o coma, convulsiones, arritmias ventriculares, signos neurolgicos focales y daos neurolgicos que pueden ser irreversibles. * Diagnstico: Litemia mayor de 1.5-2 mEq / Lt. La diferencia en la relacin litio intracelular y plasmtico es importante en la determinacin de la toxicidad, pues en las reacciones txicas varia la concentracin de litio intracelular y no la concentracin extracelular (Goodwin & Jamison, 1990). Litemias mayores de 3.5 mEq/Lt. conducen usualmente a la muerte (Kilts, 1998).

* Tratamiento: El tratamiento para la toxicidad leve es la descontinuacin del litio por 48 horas con hidratacin adecuada. En caso de intoxicacin severa o ingesta masiva (envenenamiento con Litio), hospitalizar, practicar lavado gstrico si la ingesta masiva es aguda, medir litemia cada 3 horas hasta llevar las concentraciones a < 1 mEq/Lt, lquidos abundantes I.V. (S.S. al 0.9%), diurticos (Manitol o Acetazolamida), hemodilisis intermitente (principalmente indicada en Litemia mayor de 4 mEq / Lt), Bicarbonato de Na+. La mortalidad de los pacientes con trastornos afectivos recurrentes en tratamiento a largo plazo con Litio no es ms alta que la de la poblacin general. En un estudio con 471 pacientes, la mortalidad total de pacientes en tratamiento inicial con Litio fue el doble de la encontrada en la poblacin general (dato informado como no significativo), pero la mortalidad debido al suicidio fue 16 veces ms elevada. Sin embargo, la mortalidad durante el tratamiento a largo plazo fue igual a la de la poblacin general (Mller-Oerlinghausen et al., 1992 ; 1994). * En pacientes geritricos el aclaramiento del Litio se disminuye al igual que su volumen de distribucin, colocndolos en un mayor riesgo de intoxicacin que los sujetos jvenes. Adicionalmente los efectos neurotxicos del Litio son mucho ms frecuentes en este grupo de edad. Se recomienda utilizar bajas concentraciones plasmticas cuando sea indispensable su utilizacin (Jefferson, 1983). * En caso de falla renal crnica estable, el Litio podra usarse cautelosamente basndose en la determinacin de la depuracin de creatinina. Una reduccin de la dosis es propuesta si la depuracin de creatinina es menor de 50 ml./min. (Lippmann et al., 1981). * Con excepcin de la terapia electroconvulsiva, el Litio puede ser la ms segura alternativa para el tratamiento del trastorno afectivo bipolar durante el embarazo (Llewellyn et al., 1998). El Litio ha sido clasificado por la FDA en categora D ya que durante varios aos se han venido dando reportes de asociacin entre el uso del Litio en el primer trimestre del embarazo y la anomala de Ebstein, una rara malformacin cardaca (implantacin baja de la vlvula tricspide) que se presenta en 1 de cada 20.000 nacidos vivos. En el registro internacional de nios cuyas madres recibieron Litio durante el embarazo, 11.1% presentaron anomalas congnitas (la tasa es de 2% a 4% en EUA para nios cuyas madres no recibieron medicamentos en el embarazo (Stowe & Nemeroff, 1995)). Ocho por ciento (8%) presentaron significativos problemas cardiovasculares y 2.7% la anomala de Ebstein (Schou, 1976). Un estudio de cohortes en Suecia encontr que el 6.8% de los nios expuestos al Litio en el primer trimestre presentaban una malformacin cardaca congnita, pero ninguno la anomala de Ebstein. Slo un 0.9% de las madres bipolares que no recibieron el tratamiento con Litio tuvieron un hijo con malformacin cardaca (Kallen & Tandberg, 1983). Sin embargo, otros estudios no corroboran la asociacin entre el consumo del Litio en el embarazo y una mayor tasa de anomalas congnitas. En un estudio prospectivo controlado 2.7% de los nios expuestos al Litio presentaron malformaciones congnitas (slo se present 1 caso entre 148 de anomala de Ebstein) ; sta tasa fue similar a la encontrada en el grupo control (Jacobson et al., 1992). Otro estudio evaluando 208 casos de nios con anomala de Ebstein no encontr asociacin alguna entre este trastorno y el consumo de Litio en el primer trimestre del embarazo (Cohen et al., 1994). Una revisin de estudios recientes permite concluir que el riesgo de malformaciones cardiovasculares con la exposicin al Litio durante el primer trimestre del embarazo es menor de lo que se pensaba inicialmente, aunque sigue siendo ms elevado que en la poblacin general (0.05% a 0.1% ; unas 10 a 20 veces mayor) (Cohen & Altshusler, 1997). Otras alteraciones observadas en los nios de madres expuestas al Litio son el bocio benigno , la diabetes inspida, el hipotiroidismo y el sndrome del "floppy baby", presente en el momento del parto y caracterizado por cianosis e hipotonicidad y letargia (Schou, 1976 ; Cohen et al., 1994). Para mujeres con historia de episodios manacos aislados de leve a moderada severidad y largos perodos intercrticos o con diagnstico de TAB II es posible sugerir una disminucin gradual de la dosis de Litio antes de la concepcin o durante el primer trimestre (la circulacin teroplacentaria no se establece sino hasta el da 13 de la concepcin). Durante el segundo y tercer trimestre puede reinstaurarse incrementando las dosis y dndolo en 4 a 6 tomas debido al aumento de su excrecin. Si por el contrario, la embarazada cuenta con una historia de episodios manacos intensos y frecuentes, el Litio debe ser mantenido a la dosis mnima efectiva (por encima de 0.6 mEq./Lt.). De ser posible, la monoterapia es preferible, pero en caso de requerirse el asocio de otro medicamento, optar por un antipsictico durante el primer trimestre. Estas mujeres deben incluirse en un programa de embarazo de alto riesgo y se les debe practicar una ecografa transvaginal en las primeras 16 a 18 semanas de gestacin para evaluar el corazn fetal (Llewellyn et al., 1998). * La sal debe ser disminuida luego en un 25% a 30% antes del parto para minimizar la toxicidad en el feto, como parte de un plan que consiste en abundante hidratacin y leve disminucin de las dosis de Litio. No est justificada la suspensin del Litio el da del parto. El Litio debe ser mantenido en el puerperio con el fin de

minimizar el riesgo de una recada postparto (mana o depresin), el cual se ha calculado en un 30% a 50% (Brockington et al., 1981 ; Cohen et al., 1994 ; 1995). * El Litio no se recomienda en pacientes con leucemia, deshidratacin severa, psoriasis, epilepsia, parkinsonismo y cualquier otro sndrome cerebral orgnico, diabetes mellitus (favorece la unin de la insulina con su receptor aumentando el riesgo de hipoglicemia), hipotiroidismo, hiperparatiroidismo e infecciones severas con alta sudoracin y fiebre (por el riesgo de deshidratacin). * Los AINEs incrementan los niveles plasmticos del Litio por disminucin de su aclaramiento renal ; efecto probablemente debido a la inhibicin de la liberacin de aldosterona en las glndulas suprarrenales y a la sntesis de prostaglandinas a nivel tubular que disminuye el flujo sanguneo renal y la excrecin renal (Frolich et al., 1979). El incremento es de un 50% con Indometacina y de un 20% con Naproxn, Piroxicam e Ibuprofn. Los salicilatos, el Sulindac y el Acetaminofn tienen efectos mnimos (Ragheb et al., 1980). * Los diurticos tiazdicos y la Furosemida en menor medida, aumentan en forma dosis dependiente las litemias. Debido a que disminuyen la reabsorcin del sodio en los tbulos contorneados distales, el relativo dficit de sodio conduce a un incremento compensatorio en la reabsorcin proximal de sodio, y por ende de Litio, llevando a una disminucin cercana al 50% de la excrecin renal del catin. (Himmelhoch et al., 1977 ; Crabtree et al., 1991). * a-metildopa, b-bloqueadores, tetraciclinas, Metronidazol, los relajantes musculares, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y una baja ingesta de sodio, incrementan los niveles plasmticos del ion por retencin a nivel renal (Chou, 1991). Por el contrario, medicamentos como tetraciclinas, anticonvulsivantes, anticidos, bloqueadores de los canales de calcio, Teofilina, Acetazolamida, cafena o Aminofilina, pueden incrementar la excrecin renal de litio. * El consumo excesivo de sal o el consumo de bicarbonato de sodio, bajan sus niveles. Por el contrario, una restriccin diettica del Na+ puede inducir un estado de avidez por ste que lleva a su mayor reabsorcin a nivel tubular proximal. El Li+ acompaa al Na+ en su proceso de reabsorcin (Demers et al., 1971). * Los ISRS en combinacin con Litio podran llevar al sndrome serotoninrgico. * Las fenotiazinas disminuyen la absorcin oral, aumentan el Li+ intracelular y pueden llevar a extrapiramidalismo y delirium. La administracin de Litio con Haloperidol puede llevar a toxicidad neurolgica (confusin, desorientacin, alucinaciones visuales, ilusiones y diplopia) o a mayores efectos extrapiramidales, especialmente en pacientes con patologa neurolgica. Sin embargo, no se ha visto que a las dosis recomendadas se presenten tales efectos (Goldney & Spence, 1986 ; Schou, 1989). Aunque la neurotoxicidad disminuye con la suspensin de los medicamentos, algunos pacientes presentan daos permanentes del cerebelo y el sistema extrapiramidal, con discinesia severa e irreversible (Cohen & Cohen, 1974). Los esquizofrnicos son ms vulnerables a la neurotoxicidad con Litio y el efecto antidopaminrgico del catin puede conducir a una recurrencia de las discinesia tarda cuando el Litio es iniciado o reintroducido (Beitman, 1978). La neurotoxicidad parece ser exclusiva del Haloperidol, evidenciada en el EEG como respuestas fticas anormales y disminucin de la actividad alfa posterior. En un estudio prospectivo 5 de 11 pacientes con Haloperidol y litio desarrollaron EEG anormales, vs. 0 de 10 pacientes con litio y otros antipsicticos. * Cuando se administra en asociacin a terapia electroconvulsiva puede conducir a neurotoxicidad con confusin y desorientacin marcadas. Sin embargo, Cohen et al. sugieren una introduccin temprana del Litio durante el tratamiento de TEC para evitar la recada y teniendo en cuenta la latencia de respuesta de la medicacin . * Puede aumentar el efecto bloqueador de la conduccin cardaca proporcionado por la Quinidina y la Digoxina. Los anticonvulsivantes han mostrado ser invaluables para un cuarto a un tercio de pacientes manacos que no responden completamente al Litio o en un 25% a 50% de los que lo descontinan por sus efectos adversos. Un estudio que recoge los datos de un Centro Mdico en Palo Alto muestra como se ha venido dando una disminucin en la prescripcin del Litio en los ltimos aos ; pasando de ser el tratamiento de eleccin en el 84% de los casos de TAB a slo un 43% y dando paso a la CBZ y al cido Valproico (18% y 25% de prescripciones, respectivamente)

1. farmacocintica

Posee una estructura similar a la Imipramina. Su absorcin es lenta, errtica e impredecible por V.O. (principalmente en dosis vespertinas), alcanzando su Cmx. a las 4 a 6 horas (Wilder, 1992). Posee una biodisponibilidad del 75% a 85% que mejora con la administracin concomitante con alimentos (McElroy & Keck, 1995). Su metabolismo es heptico (97%) a travs de la CYP3A3/4 (y muy poco de la 2C8), dando lugar a un metabolito tan activo como el compuesto original pero ms neurotxico, CBZ-10,11-epxido, que a su vez se metaboliza por glucuronidizacin. Tiene una vida media inicial de hasta 3 das, pero en tratamientos prolongados es menor o igual a 20 horas (5-26) por la autoinduccin enzimtica, cuya mxima actividad se da a las 3 a 4 semanas de iniciado el tratamiento y persiste hasta por 2 a 3 meses. La vida media del metabolito es de 5-8 horas. Se une a las protenas plasmticas (albmina) en un 73%-88% aproximadamente y tiene una amplia distribucin a tejidos. Las concentraciones plasmticas estables se alcanzan despus de 2 semanas (principalmente con preparaciones de liberacin lenta); en LCR se alcanzan concentraciones del orden de 17-31% de las plasmticas. En leche materna alcanza concentraciones entre el 25 y 60% de las plasmticas. Se elimina por orina en un 72%, siendo slo un 3% eliminado como compuesto no metabolizado ; en ancianos el aclaramiento renal puede reducirse en un 40% (Shaw, 1988; Sillanp et al., 1993 ; USP-DI, 1997).

2. farmacodinamia
En los primeros das de administracin bloquea los canales de Na+ dependientes de voltaje tipo 2 disminuyendo el influjo de sodio e inhibiendo las descargas repetitivas de alta frecuencia o potenciales de accin en una forma dependiente de voltaje, frecuencia y uso. Puede inhibir la tasa de disparo de un foco epilptico sin comprometer la actividad de las neuronas normales. Adems disminuye la liberacin de neurotransmisores por inhibicin del flujo de Ca++ en el botn sinptico (mediado tal vez por receptores benzodiacepnicos perifricos), alterando la tasa de disparo del locus coeruleus y disminuyendo la liberacin de glutamato, p.ej. Esto explica que sus efectos en el control del dolor, la neuralgia del trigmico y los trastornos convulsivos se presenten en las primeras 24 a 48 horas del inicio de su administracin (Post, 1988). Se ha observado tambin un incremento en la conductancia del potasio, lo que podra contribuir a sus efectos anticonvulsivantes (Post et al., 1992b). La CBZ tambin tiene efectos en los receptores benzodiacepnicos de tipo perifrico que se se localizan en la membrana mitocondrial y parecen modular el flujo de calcio o el transporte de colesterol en clulas gliales del SNC y se asocian a su actividad anticonvulsivante en convulsiones tipo kindling en la amgdala (Post et al., 1992b). Esto difiere del efecto anticonvulsivante de las BZD, las cuales ejercen su accin sobre receptores BDZs de tipo central ligados al complejo GABA (Tallman et al., 1980). Estudios en animales han demostrado que la administracin repetida de CBZ antes de la induccin de convulsiones tipo kindling en amgdala resulta en el desarrollo de tolerancia no slo para CBZ sino tambin para otros anticonvulsivantes. Este efecto de tolerancia cruzada no es apreciable con la administracin posterior de Diazepam. Su efecto antimanaco depende de mecanismos diferentes a los anticonvulsivantes, ya que el mismo no se produce a los pocos das de iniciado el tratamiento, sino al cano de varias semanas. La CCZ tiene la capacidad de incrementar la acetilcolina en el striatum, disminuir el recambio de dopamina, disminuir la liberacin de noradrenalina, el recambio de GABA y la actividad del AMPc y el GMPc, lo que podra ser relevante para sus efectos antimanacos. La CBZ exhibe acciones similares a las del Litio como disminucin de la tiroxina (T4), incremento en los niveles de sustancia P, la disminucin de la respuesta del AMPc a la noradrenalina y dopamina, la disminucin del GMPc y el incremento de la serotonina y de la respuesta de los rceptores GABAB en hipocampo. La importancia de estos mecanismos comunes es an desconocida, ms an si se tiene en cuenta que otras acciones son opuestas (disminucin de la TSH, de la respuesta del receptor 5HT2 y de la actividad de la protena Gi y ausencia de actividad sobre el sistema fosfatidil inositol).

3. indicaciones
Frmaco anticonvulsivante desarrollado en los 50s, con reporte de sus efectos antimanacos desde 1971 en Japn. La CBZ tradicionalmente ha sido prescrita para pacientes con epilepsia (crisis parciales simples y complejas y tnico-clnicas generalizadas, pero no ausencias), bulimia, traua encfalo-craneano, diabetes inspida central, dolor del miembro fantasma, neuralgias del trigmino y glosofarngeo, neuropatas perifricas, detoxificacin por consumo de estimulantes y alcoholismo (Sillanp et al., 1993). En el manejo agudo de los episodios manacos la CBZ ha demostrado ser tan eficaz como el Litio, pudiendo ser medicamento de primera eleccin cuando se presenta intolerancia al Litio, cuando hay historia o hallazgos de disfuncin renal, cuando se presentan estados mixtos, en pacientes con marcada impulsividad y alto riesgo suicida o en cicladores rpidos (en especial cuando el ciclo consiste en mana-depresin-eutimia) (Watkins et al., 1987 ; Ballenger, 1988a ; Dardennes et al., 1995). En mana aguda se cuentan ms de 11 estudios doble-ciego que demuestran que CBZ es superior al placebo y similar al Litio (Dardennes et al., 1995) y a los antipsicticos

(Brown et al., 1989). Su efecto teraputico se hace evidente desde las primeras 2 semanas y alcanzan tasas de reduccin de sntomas, segn diversas escalas, superiores al 50%. Incluso en casos de mana psictica, trastorno esquizoafectivo o trastorno esquizofreniforme se mostr superior al Litio en efectividad (80% vs. 50%) (Placidi et al., 1986 ; Lerer et al., 1987; Lusznat et al., 1988; Small, 1990; Small et al., 1991). Para otros autores, la Carbamazepina ha mostrado una tasa de respuesta ms baja que el Litio en episodios manacos puros (Lerer et al., 1987; Goodwin & Jamison, 1990) y puede llevar a altas tasas de descontinuacin debido a los efectos adversos o prdida de eficacia (Frankenburg et al., 1988). La Carbamazepina tambin exhibe respuestas similares al Litio en el manejo profilctico segn estudios controlados (Placidi et al., 1986 ; Lusznat et al., 1988 ; Post et al., 1990). Sin embargo, en un metanlisis de 4 ensayos clnicos que comparan la eficacia de CBZ con Litio en la profilaxis del TAB se concluye que la CBZ no presenta una adecuada eficacia profilctica (Dardennes et al., 1995). Por otro lado, en aquellos pacientes con respuesta adecuada durante uno o dos aos existe el riesgo de taquifilaxia, con recurrencias en casi la mitad de los pacientes (Kishimoto et al., 1983). En el manejo de la depresin bipolar y unipolar, Post et al. encontraron respuesta marcada al tratamiento en 34% de pacientes resistentes a otras terapias y 24% de respuesta leve; el tiempo requerido para este efecto teraputico fue superior al necesario en mana (4-6 semanas) (Post et al., 1985). Otros autores han encontrado tambin respuestas satisfactorias en las depresiones resistentes, sola o asociada al Litio (Kramlinger & Post, 1989; Small, 1990; Cullen et al., 1991). Tambin se indica en sntomas psiquitricos secundarios a epilepsia, trastornos esquizoafectivos, esquizofrenia, mana atpica (de inicio temprano, sin antecedentes familiares, ni depresin) y convulsiones estimuladas por el consumo de cocana (Shaw, 1988; Sillanp et al., 1993 ; USP-DI, 1997). En pacientes con mana refractaria puede asociarse al cido Valproico, pero teniendo en cuenta que los niveles plasmticos del metabolito epxido se incrementan, lo que exigira la determinacin de sus niveles plasmticos adicionalmente (Mattson, 1995). La Carbamazepina tambin ha probado ser efectiva asociada al Litio en el manejo de pacientes con trastorno afectivo bipolar refractario al Carbonato de litio solo, con reducciones de hasta un 83% en el nmero de episodios (Post et al., 1980 ; Bocchetta et al., 1997).

4. dosis
En pacientes con epilepsia o episodio manaco, iniciar con 400 mg./da (6-8 mg./kg./da) e ir incrementando la dosis paulatinamente en 200 mg cada pocos das hasta alcanzar dosis cercanas a 800-1000 mg./da (14-16 mg./kg./da) divididos en 2 a 3 tomas. La administracin en una sola toma de la dosis diaria incrementa significativamente la presentacin de efectos adversos. La relacin entre los NPEE y la respeusta anticonvulsivante tambin ha sido motivo de muchas controversias y muchos estudios exhiben grandes dificultades metodolgicas. A pesar de ello se ha llegado al acuerdo que los NPEE deben encontrarse entre 5 y 12 mgr./ml., los cuales deben determinarse a las 3, 6 y 9 semanas de iniciada la terapia debido a la autoinduccin enzimtica que reduce los N.P. iniciales en un 30% a 50%. El rango teraputico ha sido determinado a partir de estudios en epilepsia ; en TAB los estudios se dividen entre encontrar una utilidad de los niveles plasmticos para la prediccin de respuesta (Okuma et al., 1989) y aquellos que no la encuentran (Simhandl et al., 1993). Para el tratamiento de los episodios manacos, y posiblemente para su profilaxis, las dosis apropiadas de Carbamazepina estn entre 600 y 1200 mg./da, lo que corresponde a N.P. entre 8 y 10 mgr./ml.

5. efectos adversos
Es recomendable realizar un hemograma completo antes de iniciar la terapia (si el recuento de blancos es menor a 4000/mm3, pedir diferencial) y luego cada 2 semanas en los primeros 2 meses, para finalmente solicitarlo cada 2 a 3 meses. Tambin es importante solicitar pruebas de funcin heptica y renal, determinar los niveles de hierro srico y calcio, solicitar BUN, uroanlisis, electrolitos, EKG y examen oftalmolgico. Los efectos adversos ms comunes son mareos, ataxia, nistagmus, fatiga, visin borrosa, diplopia, nuseas y vmitos, que son dosis dependientes y se presentan en un 30-50% de los pacientes. La neurotoxicidad, presente hasta en un 20% de los pacientes que la consumen, pueden resultar de niveles elevados de Carbamazepina o su epxido (Levy & Kerr, 1988). Adems se han reportado casos de discinesia con niveles plasmticos de 9-12 mgr./ml. en asocio con Litio y pacientes con historia previa de enfermedad del SNC, pero no en el tratamiento individualizado (Shukla et al., 1984 ). Otros efectos adversos de importancia son la anemia aplstica (0.5/100 mil hab. vs. 0.2/100 mil hab. en la poblacin general) y la agranulocitosis (granulocitos < 1500 en 1/20 mil a 300 mil pacientes, no relacionada con la dosis y que se presentan en un 80% de los casos en los 2 primeros meses de tratamiento) (Pellock, 1987 ; Shaw, 1988; Sillanp et al., 1993 ; Tohen et al., 1995 ; USP-DI, 1997). La leucopenia transitoria se presenta en un 10%

de los pacientes al inicio del tratamiento, suele resolverse en los primeros cuatro meses, a veces sin requerirse suspensin del tratamiento. De 977 pacientes del McLean Hospital entre 1989 y 1993 tratados con Carbamazepina, 2.1% presentaron leucopenia (en 16 casos fue moderada y en 5, severa). El tiempo para alcanzar el 50% de riesgo fue de 16 das, y la recuperacin ocurri a los 6 das de suspensin de la Carbamazepina. La leucopenia moderada se defina por conteos de clulas blancas entre 3,000-4,000/mm3 y la severa con < 3,000/mm3. Con Valproato, la ocurrencia de leucopenia fue de 0.4% y con antidepresivos tricclicos, 0.3%. As, la ocurrencia de leucopenia con Carbamazepina fue de 6.9 a 7.3 veces ms alta que con Valproato y ADT respectivamente. Las mujeres al parecer, presentan un mayor riesgo de desarrollar leucopenia (Tohen et al., 1995). La asociacin de Carbamazepina con Litio podra enmascarar los signos iniciales de agranulocitosis debido a la leucocitosis inducida por el Litio (Kramlinger & Post, 1990). Tambin se han observado cefalea, alopecia, efectos cardiovasculares (bloqueo aurculoventricular) y respiratorios, sexuales, musculoesquelticos, metablicos y hormonales (disminucin de los niveles de TSH y T4, secrecin inadecuada de la hormona antidiurtica e incremento de la secrecin de cortisol urinario libre), pancreatitis, trombocitopenia (puede causar sangrado cuando se asocia a anticonceptivos)(10-12%), rash (10%), sedacin, hepatitis y/o elevacin de las enzimas hepticas (5-15%) y dermatitis exfoliativa. La hiponatremia (6-31%) es una complicacin tarda ms comn en ancianos, y depende de la retencin de agua debido al efecto antidiurtico de la Carbamazepina (Ballenger, 1988b). La sobredosis puede ser fatal, especialmente cuando se presentan ingestiones mayores de 6 gramos o se alcanzan niveles plasmticos mayores de 80 mmol./Lt. Se acompaa de nistagmus, oftalmoplejia, signos extrapiramidales y cerebelosos, trastornos de conciencia, convulsiones y disfuncin respiratoria (Shaw, 1988; Sillanp et al., 1993 ; USP-DI, 1997). Por tener actividad anticolinrgica leve debe evitarse en lo posible en pacientes con glaucoma de ngulo estrecho (Werder, 1995).

6. contraindicaciones
La CBZ no debe ser utilizada en lo posible en pacientes con bloqueo aurculoventricular, enfermedad cardiovascular (ICC y enfermedad coronaria), porfiria, recuento de clulas blancas menor de 3000/mm3, hematocrito menor de 32% o eritrocitos menores de 4 millones/mm3, plaquetas menores de 100 mil/mm3, hemoglobina menor de 11% (Shaw, 1988; Sillanp et al., 1993 ; USP-DI, 1997). La exposicin durante el primer trimestre del embarazo a la CBZ se ha asociado a la presentacin de espina bfida en el 0.5% a 1% de fetos (15 veces ms frecuente que en la poblacin general), posiblemente por accin del metabolito epxido (Hughes et al., 1991 ; Rosa, 1991), debido a su gran capacidad de atravezar la "barrera" placentaria. El papel del suplemento de cido flico previo a la concepcin es poco claro (Llewellyn et al., 1998), pero algunos autores han demostrado que la administracin de cido folnico durante el embarazo redujo el riesgo de incidencia de defectos del tubo neural en nios genticamente susceptibles cuyas madres consumieron Fenitona (Zhu & Zhou, 1989). Otras malformaciones han sido atribuidas a la CBZ : menor circunferencia craneal, bajo peso al nacer, defectos craneofaciales, hipoplasia de las uas, retardo en el desarrollo y espina bfida en el feto. A pesar de lo anterior, la FDA la ubica en la categora C. En ratas ha mostrado efectos carcinognicos (tumores hepatocelulares y testiculares).

7. interacciones medicamentosas
Su concentracin se disminuye si se usa concomitantemente con Fenitona, Fenobarbital o Teofilina. Su concentracin se incrementa con el uso concomitante de Eritromicina u otros antibiticos macrlidos (20% a 40%), Verapamilo, Isoniazida, Diltiazem, Cimetidina, Propoxifeno, Litio, cido Valproico, Fluoxetina, Fluvoxamina, Viloxacina, Imipramina, Nicotinamida, Ciclosporina, Fenitona y Danazol. En monoterapia con CBZ, la proporcin de sta con respecto a su metabolito CBZ-10,11-epxido es de 10 : 1, pero cuando se administra con cido Valprocico, la proporcin disminuye a 2 : 1, incrementando el riesgo de efectos neurotxicos (Wilder, 1992). La CBZ no se debe utilizar concomitantemente con IMAO's y se requiere suspender el consumo de stos 2 semanas antes de iniciar la CBZ. La Carbamazepina disminuye los niveles de Haloperidol por induccin de su metabolismo, BZD (excepto Clonazepam), cido Valproico, Warfarina, Etosuximida, Doxiciclina, Teofilina, corticoesteroides, Fenobarbital, Fenitona, anticonceptivos orales (con fallas contraceptivas bien documentadas (Mattson et al., 1986 )) y de antidepresivos tricclicos, e incrementa los de Clomipramina y Digoxina.

1. farmacocintica

El Divalproato Sdico (mezcla en iguales proporciones de cido Valproico y Valproato Sdico) y el cido Valproico (AV), se caracterizan por una serie de diferencias en los parmetros farmacocinticos ms no en su mecanismo de accin. La absorcin (que puede verse alterada por alimentos) es rpida en el caso del AV, mientras con Divalproato es de 3 a 8 horas. La biodisponibilidad del AV es cercana al 100% con todas las presentaciones. La UAP (albmina) del AV es del 70% a 95%. Con el incremento de los niveles plasmticos del AV se observa un incremento exponencial de la fraccin libre por saturacin de las protenas de unin. Por otro lado, la UAP se incrementa cuando el paciente ingiere la medicacin con na dieta baja en grasas. El metabolismo heptico se lleva a cabo por glucuronizacin y por b-, w-, y w-1-oxidacin (CYP 3A4) dando lugar a varios metabolitos que se comportan como toxinas : y 4-en-AV y 2,4-en-AV. Cuando estos metabolitos se acumulan pueden conducir a la esteatosis microvesicular, a la necrosis heptica y a veces, a la muerte. Una va alterna, la de la b-oxidacin mitocondrial, utilizada ampliamente en el metabolismo de cidos grasos, produce otros 3 metabolitos, de los cuales el 2-en-AV es activo. El AV puede disminuir los niveles de carnitina por el bloqueo de esta va metablica mitocondrial, poninedo en riesgo de hiperamonemia y encefalopata a los pacientes con sndromes deficitarios de carnitina (raro).

2. farmacodinamia
El efecto antiepilptico y antimanaco del Divalproato se debe posiblemente a cambios en el metabolismo del GABA, inhibiendo las enzimas que llevan a su catabolismo, incrementando su liberacin, disminuyendo su recambio, activando la glutamato-descarboxilasa e incrementando la densidad de los receptores GABAB (Lerer, 1985 ; McElroy et al., 1988). Tambin se ha observado una disminucin en la entrada de Na+ a la neurona por estabilizacin de los canales de sodio, un incremento en la salida del K+ y una inhibicin de los canales de Ca++ tipo T (Post et al., 1992b). La exposicin crnica al Valproato resulta en una "downregulation" de las isoformas a y e de PKC, similar a lo observado con el tratamiento crnico con carbonato de litio.

3. indicaciones
Fue sintetizado por primera vez en 1882 y utilizado como un solvente orgnico de otros medicamentos. Sus propiedades antiepilpticas fueron descubiertas en 1963 por Meunier y el primer uso del Valpromide (un profrmaco tipo amida del Valproato) como antimanaco fue en 1966 por Lambert et al. (McElroy et al., 1992). Episodio manaco. En estudios no controlados, un 63% de los pacientes manacos con trastorno bipolar o esquizoafectivo experiment una significativa respuesta, aproximadamente a las 1 a 2 semanas de alcanzados los niveles plasmticos de 50 mgr./ml., siendo mantenida por perodos que iban de varios meses a ms de 10 aos (McElroy et al., 1992). Un estudio retrospectivo con 6 pacientes bipolares de rpido ciclaje, que presentaban un episodio manaco refractario al Litio y a neurolpticos, mostr una marcada disminucin de los sntomas agudos y una parcial o completa remisin al ser instaurado un tratamiento con Valproato con niveles que oscilaron entre 74 y 79 mg./Lt. (McElroy et al., 1988). Los estudios controlados son consistentes con los hallazgos de los anteriores, con un 62% de los pacientes exhibiendo una moderada a marcada reduccin de los sntomas manacos (mayor al 50%) al cabo de 1 a 3 semanas de iniciado el tratamiento. Slo un 25% de los pacientes tratados con placebo mejoraron en el estudio de Bowden et al. (p < 0.025) (Freeman et al., 1992; Bowden et al., 1994). En un estudio doble-ciego controlado con placebo, la efectividad del Valproato es superior al placebo durante el episodio manaco con una tasa de mejora del 54% en sntomas manacos (vs. 5% de los tratados con placebo [p = 0.003]), al cabo de slo 1 a 4 das de alcanzados los niveles de 50 mgr./ml. El Valproato es particularmente efectivo en sntomas como nimo elevado, disminucin de la necesidad de sueo, excesiva actividad, elacin/grandiosidad y psicosis (Pope et al., 1991). Otro estudio doble-ciego controlado con placebo encontr que el Valproato fue superior en eficacia al placebo desde el da 15 de tratamiento (60% vs. 26% ; p < 0.05 ; escala YMRS) en 43 pacientes con TAB en los que la terapia con Litio fall o no fue tolerada, utilizando dosis promedio de 2402 mg./da y niveles plasmticos promedio entre 75 y 125 mgr./ml. Otro estudio doble-ciego utiliz al Litio como control activo encontrndose tasas de respuesta similares (51% para Litio y 58% para Valproato) y superiores al placebo (29% ; p < 0.05 ; escala MRS) (Abbott Laboratories, data on file. 1996). Sin embargo, el estudio que compara directamente Valproato con Litio, mostr una tasa de respuesta mayor con el catin que con el anticonvulsivante (Goodwin & Jamison, 1990). El Valproato puede ser superior al Litio en episodios de mana mixta con altos niveles de disforia (tasas de respuesta del 87%) (McFarland et al., 1990 ; Calabrese & Delucchi, 1990 ; Calabrese et al., 1992 ; Clothier et al., 1992) y cicladores rpidos (incluso por perodos mayores a 25 meses) (Emrich et al., 1981 ; McElroy et al., 1987 ; McElroy et al., 1988 ; Calabrese & Delucchi, 1989 ; Calabrese & Delucchi, 1990). El espectro de eficacia del Valproato en pacientes cicladores rpidos ha sido determinado para manejo episdico y profilctico del TAB I

(sin manas severas o psicticas, ni depresin, ni incremento en la frecuencia de los episodios durante el tratamiento) en pacientes que no han recibido Litio previamente y con antecedentes familiares y en el manejo episdico o profilctico del TAB II. Los episodios manacos severos predicen, paradjicamente una buena respuesta antidepresiva. El trastorno de personalidad limtrofe (presente en el 27% de stos pacientes) se acompaa de una pobre respuesta (Calabrese et al., 1993). Los pacientes con TAB secundario a S.C.O. (Kahn et al., 1988), TEC (Stoll et al., 1994), retardo mental (Sovner, 1989), con anormalidades en el EEG (McElroy et al., 1987 ; Stoll et al., 1994) o epilepsia (Stoll et al., 1994) pueden responder mejor al Valproato que a cualquier otro estabilizador del estado de nimo e incluso que los pacientes que no presentan hallazgos cerebrales anormales (24.3% de marcada respuesta versus 43.6% de los pacientes con hallazgos neurolgicos anormales) (p = 0.04) (Stoll et al., 1994). Se utiliza solo, asociado o posterior al uso del Litio para la prevencin del trastorno bipolar y el trastorno esquizoafectivo (Prien & Gelenberg, 1989 ; Calabrese & Delucchi, 1990). A pesar de ello, varios estudios han afirmado que un diagnstico de trastorno esquizoafectivo tipo bipolar se asocia a una menor respuesta del Valproato (45%) comparado con un diagnstico de TAB (67%) (McElroy et al., 1987). La accin preventiva del Valproato en pacientes con TAB puede llegar a ser tan alta como 72% a 95% y en mana mixta del orden del 94% (Calabrese & Delucchi, 1990 ; Calabrese et al., 1992). El patrn de anlisis de un estudio realizado en 78 pacientes bipolares de ciclaje rpido muestra que 40% de los que tuvieron una respuesta antimanaca profilctica con Valproato tuvieron una respuesta antidepresiva marcada. Sin embargo, entre los pacientes con una marcada respuesta antidepresiva al Valproato, 91% tuvieron una marcada respuesta antimanaca, lo que descubre la pobre respuesta del Valproato en la prevencin de episodios depresivos cuando se compara con su efecto antimanaco preventivo (Calabrese et al., 1992). Puede requerir la asociacin de un antidepresivo en la fase depresiva, pues se considera menos efectivo en esta fase con tasas de respuesta inferiores a 47% en pacientes cicladores rpidos. Sin embargo, su efecto profilctico como antidepresivo es superior ya que en el mismo grupo de pacientes la prevencin de episodios depresivos fue del 77% (Calabrese & Delucchi, 1990 ; Calabrese et al., 1992). Los efectos antimanacos del Valproato pueden incrementarse con la asociacin de otros estabilizadores del estado de nimo como Litio, Carbamazepina, hormona tiroidea y antipsicticos (McElroy et al., 1992). Como antiepilptico exhibe propiedades anti - Kindling, siendo efectiva en crisis de ausencia, en mioclonas, espasmos infantiles, convulsiones febriles y tnico-clnico generalizadas (primarias y secundarias), crisis parciales y con generalizacin secundaria (USP-DI, 1997).

4. dosis
Diversos autores concuerdan en que inicialmente se utilicen dosis de 20 mg./kg./da en 3 tomas y para el sostenimiento, hasta 60 mg./kg./da (750-3800 mg./da en una sola toma en caso de Valproato). Una agresiva titulacin de la dosis de Valproato para alcanzar las concentraciones teraputicas al comienzo del tratamiento puede incrementar las oportunidades de respuesta al medicamento. A partir de estudios de Valproato en pacientes epilpticos (Gram et al., 1979), confirmados con los estudios realizados en pacientes bipolares (McElroy et al., 1988 ; Pope et al., 1991 ; McElroy et al., 1992 ; Freeman et al., 1992; Bowden et al., 1994 ; Abbott Laboratories, data on file. 1996 ; Frances et al., 1996), se ha determinado que los niveles plasmticos deben encontrarse entre 50-125(150) mgr./ml. con el fin de saturar las protenas plasmticas, los cuales pueden ser alcanzados desde las primeras 24 horas sin mayores efectos adversos (McElroy et al., 1992 ; Keck et al., 1993). Los niveles plasmticos del frmaco pueden determinarse a partir de los 3 a 4 das (Mattson, 1995). Niveles de Valproato menores de 50 mgr./ml. podran tener alguna utilidad en pacientes con ciclotimia, pero no son eficaces en pacientes con TAB I y II, donde una supresin completa requiri niveles entre 50 y 100 mgr./ml. en un estudio abierto prospectivo con 16 pacientes diagnosticados como TAB II, llevando al autor a concluir que puede haber una correlacin entre la severidad del trastorno bipolar y los niveles plasmticos de Valproato (Jacobsen, 1993). Bowden et al., estudiaron el efecto de diferentes niveles plasmticos de Valproato en 65 pacientes hospitalizados con mana aguda y criterios diagnsticos para trastorno bipolar segn el RDC utilizando la escala MRS (Mania Rating Scale). Medidas farmacocinticas sugieren una relacin entre los niveles plasmticos y de respuesta del Valproato (Bowden et al., 1996). Los niveles de Valproato superiores a 45 mgr./ml. alcanzados en los primeros 5 das de iniciado el tratamiento fueron unas 2 a 7 veces ms eficaces que niveles inferiores en reducir en un 20% la subescala de sndrome manaco y de comportamiento e ideacin de la MRS en los pacientes estudiados. As mismo, el nimo elevado, la actividad incrementada y la hiperactividad motora tambin mejoraron con tales niveles plasmticos. Los pacientes que alcanzaron niveles plasmticos superiores a 45 mgr./ml. despus del

quinto da presentaron una tendencia a la mejora al final del estudio (21 das). Los niveles mayores de 125 mgr./ml. se asociaron con una gran frecuencia de efectos adversos (nausea = 27.3% ; vmito = 18.2% y sedacin = 18.2%) (Bowden et al., 1996). En pacientes con ciclotimia, Jacobsen encontr respuestas con los niveles ms bajos (Jacobsen, 1993). La sobredosis puede llevar a somnolencia, bloqueo cardaco y eventualmente coma, y se maneja con hemodilisis y/o Naloxona.

5. efectos adversos
El Valproato es generalmente bien tolerado y tiene una baja incidencia de efectos adversos especialmente cuando se compara con Litio (en lo que se refiere a los trastornos cognitivos, con tasas de suspensin del 6% vs. 11% con Litio) (Bowden et al., 1994) y otros anticonvulsivantes (Beghi et al., 1986). Entre los efectos adversos ms frecuentes se han documentado las nuseas (23%), dispepsia, anorexia, diarrea, vmito (14%) (que se manejan con un anti-H2 como Famotidina o que disminuyen cuando se cambia el cido Valproico por Divalproato Sdico) (Wilder et al., 1983), somnolencia (19%), temblor en manos (en pacientes que toman ms de 30 mg./kg./da, pero manejable con betabloqueadores) (Karas et al., 1983), ataxia, vrtigo (16%), incremento de peso (hasta 44%), cada de pelo transitoria que responde al zinc (2.6% a 12%), elevacin de transaminasas y hepatopata necrotizante fatal idiosincrtica (necrosis y esteatosis) que puede ceder con la inmediata suspensin del anticonvulsivante. Esta hepatotoxicidad fatal por cido Valproico es rara y se presenta en los primeros 3 meses de tratamiento con una incidencia de 1 : 600 para los menores de 2 aos de edad, posiblemente debida a una hipersensibilidad a los metabolitos del frmaco (como el 4-en-VPA) que conduce a la alteracin en el metabolismo de los cidos grasos y la inhibicin de la b-oxidacin. Se caracterizada por disminucin de la alertizacin, vmito, hemorragia (con elevacin del tiempo de protrombina y el TPT), convulsiones, anorexia, edema, ictericia y elevacin de la TGO. Son factores de riesgo para su presentacin : ser joven, tener alteraciones del desarrollo, trastornos metablicos y administracin concomitante con otros antiepilpticos (Bryant & Dreifuss, 1996). Aunque se ha sugerido un efecto sinrgico de la combinacin Valproato + CBZ (Ketter et al., 1992), sta puede traer mayores efectos txicos. Pueden presentarse ocasionalmente leucopenia y trombocitopenia reversibles. Algunos recomiendan controles hepticos y sanguneos cada 6 meses con suspensin del Valproato en caso de elevaciones mayores de las transaminasas 2 a 3 veces los valores normales, pero pudiendo reinstaurarse tras la normalizacin (McElroy et al. 1992). Tambin se ha documentado hipercortisolemia debida al incremento del GABA que altera la retroalimentacin que sobre el CRF tienen los corticoesteroides adrenales (Jones et al., 1981). El Valproato causa adems, disminucin en T4 y T3 sin cambios en la TSH posiblemente por desplazamiento de las hormonas tiroideas de las protenas plasmticas e inhibicin del TRH a nivel hipotalmico (Fichsel & Knopfle, 1978).

6. interacciones medicamentosas
Los niveles plasmticos del cido Valproico pueden disminuir con la administracin concomitante de Carbamazepina, Fenobarbital y Fenitona e incrementarse con Aspirina (hasta 4 veces) o Fluoxetina. Puede incrementar los niveles plasmticos de Fenobarbital (en un 25% a 68%), Primidona, CBZ y ADT. Puede disminuir los niveles plasmticos de la Fenitona. Debe tenerse estricto control con el uso concomitante de anticoagulantes (incrementa los efectos anticoagulantes de la Aspirina y la Warfarina), IMAO's, depresores del SNC o Clonazepam (alto riesgo de provocar un status convulsivo tipo ausencia) (McElroy et al., 1992 ; Janicak, 1993 ; Werder, 1995). AV no tiene efecto importante en el metabolismo de los anticonceptivos orales y puede ser usado concomitantemente (Wilder, 1992).

7. precauciones
Riesgo en embarazo: Categora D. Puede causar defectos en el tubo neural cuando se utiliza durante el primer trimestre. La espina bfida es una manifestacin usual de los defectos del cierre del tubo neural y se presenta hasta en el 1% a 5% de los fetos de madres que consumen Valproato en el primer trimestre de embarazo. Por ser teratognico y conducir a defectos en el tubo neural del embrin en formacin, se recomienda solicitar niveles de b-hCG en suero a toda mujer en edad reproductiva (Lindout & Schmidt, 1986 ; Werder, 1995). El efecto teratognico del AV ha sido atribuido a la formacin de radicales libres durante el metabolismo microsomal. El Av depleta el selenio, un elemento necesario para la formacin de la glutatin peroxidasa que posee acciones antioxidantes. La administracin de cido folnico durante el embarazo puede prevenir o reducir la incidencia de los defectos del tubo neural causados por la Fenitona (Zhu & Zhou, 1989 ; Wilder, 1992). Lactancia: El cido Valproico, el cual alcanza concentraciones de slo un 5% a 10% de las plasmticas en leche materna, es el medicamento de eleccin cuando se opta por dar un estabilizador del estado de nimo a una mujer bipolar que desea amamantar a su beb (American Academy of Pediatrics, 1994).

1 farmacocintica
Es un 10-keto anlogo de la Carbamazepina, con una estructura qumica y un perfil clnico similar (Friis et al., 1993), pero diferentes propiedades farmacocinticas, pues no induce el metabolismo heptico del sistema citocromo p450, ni utiliza la oxidacin. Es metabolizada a 10-hidroxioxcarbazepina, metabolito activo sin produccin del 10, 11 epxido y por ello, sin autoinduccin. Se absorbe en casi un 100% ; su administracin con alimentos mejora la biodisponibilidad del metabolito activo en casi un 16%. t.mx. = 4 horas. Vida media = 8 a 26 horas. El metabolito se UAP en un 40% a 50% y se elimina por va renal conjugndose con glucurnido (Faigle & Menge, 1990 ; Grant & Fauds, 1992).

2. indicaciones
til en convulsiones tnico-clnicas generalizadas y convulsiones parciales. En el manejo de la mana aguda es superior al placebo y comparable al Haloperidol y al Litio despus de 14 das de tratamiento (McElroy & Keck, 1995).

3. dosis
900-1200 mg./da (18 mg./kg./da) divididos en 2 a 3 tomas con o despus de las comidas ; la dosis puede incrementarse en 300 mg. cada 3 das hasta el control de los sntomas o la aparicin de diplopia o ataxia. En nios se recomiendan dosis de 10 mg./kg./da. Los niveles plasmticos deben ubicarse en 80 mmol / Lt en promedio.

4. efectos adversos
Tiene menor efecto neurotxico que la Carbamazepina por la no produccin de metabolitos epxido. Cansancio, cefalea, mareos y ataxia, reacciones alrgicas, leucopenia moderada e hiponatremia (23%, principalmente en ancianos). La Oxcarbazepina no tiene efectos aparentes sobre la memoria en voluntarios sanos y permite la mejora en el rendimiento psicomotor y la concentracin cuando se compara con el placebo (Curran et al., 1991). La Oxcarbazepina est contraindicada en pacientes con bloqueo aurculoventricular. Un fenmino de alergia cruzada a la Oxcarbazepina se produce en el 25% de los pacientes alrgicos a la Carbamazepina.

5. interacciones medicamentosas
Disminuye la eficacia de los anticonceptivos orales y aumenta la concentracin srica de Fenitona y cido Valproico en un 20% a 30%. No debe administrarse con IMAOs.

1. farmacologa
Tiene una moderada unin a protenas y no induce su propio metabolismo. Estudios in vitro han postulado que la Lamotrigina disminuye la liberacin de glutamato al activar canales de Na+ dependientes de voltaje en su fase refractaria. Estabilizando la neurona presinptica e inhibiendo la liberacin patolgica de glutamato. El glutamato incrementa los niveles de Ca++ intracelular por medio de los receptores NMDA y sus efectos sobre el sistema de segundos mensajeros del inositol trifosfato. Un exceso en los niveles de glutamato es considerado como la causa de la resistencia del tratamiento contra la epilepsia por efectos tipo kindling. La Lamotrigina tiene propiedades anti-kindling y por ello se ha considerado de gran utilidad en los TAB resistentes al tratamiento con un slo anticonvulsivante. Sobre los efectos depresivos de la Lamotrigina, varios estudios plantean que en la depresin se presentan anormalidades en el sistema glutamargico y sugieren que el complejo del receptor NMDA sirve como una va final comn de la accin antidepresiva del medicamento (Paul et al., 1994). Los antagonistas NMDA tambin producen un "down-regulation" de los receptores beta adrenrgicos a una magnitud similar a la de la Imipramina (Paul et al., 1992). Adicionalmente, la Lamotrigina tiene un efecto dopaminrgico, al parecer por el bloqueo de los receptores NMDA.

2. indicaciones
Tratamiento adjunto para epilepsia parcial y generalizada refractarias con significativa mejora en la calidad de vida (Smith et al., 1993).Trastorno afectivo bipolar resistente (tipo I y II) en fase manaca, mixta o depresiva (respuesta antidepresiva o estabilizadora del nimo). En un estudio con pacientes bipolares refractarios se encontr una marcada mejora en el 44% de los pacientes pertenecientes al grupo deprimido y una moderada a marcada respuesta en el 76% de los pacientes con mana o episodios mixtos (Calabrese et al., 1996). Otro estudio encontr una tasa de respuesta del 50% en pacientes resistentes al tratamiento previo y quienes presentaban un episodio depresivo o mixto.

3. dosis

100 a 250 mg. (dosis para respondedores con TAB = 141 mg. en promedio). Algunos pacientes requieren hasta 400 mg./ da para alcanzar una buena respuesta antidepresiva. Iniciar con 25 mg. (1 o 2 veces / da), incrementndola en 25 o 50 mg. cada 1 a 2 semanas. Si el paciente viene tomando Valproato iniciar con 12.5 mg./da con incrementos similares (Smith, 1996).

4. efectos adversos
Mareo (38%), ataxia (22%), visin doble (28%), visin borrosa (16%), sedacin (14%) y cefalea (29%), agitacin, ansiedad, problemas de concentracin, confusin, labilidad emocional, irritabilidad o mana (Smith, 1996). A diferencia de otros anticonvulsivantes, no trastorna las funciones psicomotoras o de memoria. Puede conducir a un severo rash cutneo hasta en el 10% de los pacientes que la consumen a dosis elevadas desde el inicio sola o concomitantemente con Valproato. La Lamotrigina puede tener un robusto efecto antidepresivo y estabilizador del estado de nimo, pero puede tambin precipitar un cambio de polaridad a un episodio manaco. Adems, los medicamentos que bloquean receptores NMDA o que tiene un efecto antidopaminrgico pueden conducir a un episodio psictico (Sporn & Sachs, 1997). No se ha evidenciado teratogenicidad alguna en estudios animales ni en reportes de caso en humanos. Sin embargo no se recomienda su uso en embarazo (Categora C) (Leppik, 1994).

5. interacciones medicamentosas
No tiene interaccin alguna con el Litio, pero debe darse a dosis elevadas cuando se asocia a CBZ, pues sus niveles plasmticos disminuyen por la induccin enzimtica de la CBZ. El Valproato, al contrario, puede doblar los niveles plasmticos de Lamotrigina, mientras sta puede reducir los niveles de Valproato en un 25%. El Fenobarbital y la Primidona reducen los niveles de Lamotrigina en un 40% (Smith, 1996).

1. farmacocintica
Derivado papavernico, perteneciente a la clase de las fenilalquilaminas. A pesar de su rpida absorcin, slo un 20-35% del frmaco alcanza la circulacin por el mecanismo de primer paso. Se metaboliza por D-dealquilacin y O-desmetilacin a 12 metabolitos. El norverapamil presenta algo de actividad y tiene una vida media de 10 horas (Shaw, 1988; USP-DI, 1997).

2. farmacodinamia
El Ca++ intracelular est involucrado en la regulacin de varios procesos que participan en los trastornos afectivos bipolares (accin sobre la PKC y liberacin de neurotransmisores) y se encuentra elevado en plaquetas y linfocitos de pacientes con TAB (Dubovsky et al., 1982 ; 1992). El Verapamilo interacta con el canal de Ca++ dependiente de potencial tipo L, presente en regiones cerebrales ricas en sinpsis, impidiendo su apertura y la entrada del ion en la neurona (Dubovsky & Buzan, 1997). El Verapamilo fue el primer calcioantagonista que demostr ser efectivo en pacientes con un episodio manaco (Dubovsky et al., 1982). No se ha presentando en los estudios realizados hasta hoy reporte alguno de taquifilaxia. El Verapamilo exhibe varias propiedades del Litio : interfiere con el intercambio Na+ - Ca++ (El-Mallakh & Jaziri, 1990), inhibe la liberacin de TSH, inhibe la ADH y bloquea la actividad de la adenilciclasa (Giannini et al., 1984). Antagoniza la dopamina y tiene efecto anticonvulsivante (Sachs, 1989); bloquea los receptores serotoninrgicos centrales y potencia los efectos antinociceptivos de la morfina (Sandyk & Gillman, 1986).

3. indicaciones
Angina pectoris, hipertensin arterial, taquiarritmias supraventriculares (antiarrtmico clase IV), migraa, dismenorrea, enfermedad de Raynaud, insulinomas. En el manejo de la mana aguda ha mostrado respuestas satisfactorias similares y a veces superiores a las alcanzadas con Litio en varios reportes de caso, estudios no controlados y estudios doble-ciego, sin reportes de taquifilaxia o abstinencia (Dubovsky et al., 1982 ; Giannini et al., 1984 ; Brotman et al., 1986 ; Sachs, 1989 ; Garza-Trevio et al., 1992) ; sin embargo, en ocho pacientes con episodio manaco o hipomanaco resistentes al Litio, no mostr respuesta alguna (Giannini et al., 1985 ; Barton & Glitin, 1987). Un estudio ms reciente en 40 pacientes con mana segn criterios del DSM-IV, aleatorizado y doble-ciego, mostr que la respuesta con Litio era superior a la del Verapamilo en la BPRS, MRS (Mania Rating Scale), GAF y CGI (p < 0.05) (Walton et al., 1996). La adicin de Verapamilo al Litio puede ser til en algunos pacientes que no responden al Litio solo, pero debe tenerse en cuenta el riesgo de neurotoxicidad elevada cuando se asocia a ste a la Carbamazepina (McPhee et al., 1986 ; Brotman et al., 1986). Parece ser una interesante alternativa en pacientes bipolares que requieren de antidepresivos para evitar la aparicin del episodio hipomanaco o en aquellos que suspenden el Litio por la aparicin de efectos adversos (Giannini et al., 1984).

Otras indicaciones en psiquiatra podran ser las discinesias tardas (Kushnir & Ratner, 1989), el trastorno de Tourette, disfemia y corea de Huntington. Puede ser una alternativa en embarazo (Goodnick, 1993).

4. dosis
240-480 mg/da divididos en 2 a 3 tomas (iniciar con 80 mg). El inicio del efecto se presenta a partir de las 2 semanas de tratamiento (El-Mallakh & Jaziri, 1990).

5. efectos adversos
Mareo, enrojecimiento cutneo, taquicardia y nausea (por vasodilatacin). Puede causar bradicardia sinusal o bloqueo auriculoventricular (por disminucin de la despolarizacin espontnea del nodo sinoauricular en pacientes con cardiopata o hipertensin). Efectos de ms rara presentacin son : constipacin, somnolencia, tos, hipotensin, inhibicin de la hormona antidiurtica, parkinsonismo, cefalea y fatiga (Dubovsky, 1995). Un estudio naturalstico advierte sobre la posibilidad que los bloqueadores de canales de Ca++ puedan promover la aparicin de cncer en individuos de avanzada edad, al interferir con la apoptosis, proceso dependiente de Ca++ (Pahor et al., 1996); sin embargo, in vitro, el Verapamilo inhibe la proliferacin de tumores (Dubovsky & Buzan, 1997).

6. contraindicaciones
Hipotensin severa, bloqueo A.V. de 2o o 3er grado, sndrome del seno enfermo, ICC, cardiomiopata hipertrfica, trastorno heptico o renal, sndrome de Wolf-Parkinson-White.

7. interacciones medicamentosas
No debe administrarse concomitantemente con betabloqueadores, Digoxina (aumenta sus niveles plasmticos), otros antihipertensivos, antiarrtmicos, Carbamazepina (aumenta los niveles de sta), antipsicticos (mayor riesgo de parkinsonismo) o Litio (neurotoxicidad, coreoatetosis, parkinsonismo, bradicardia, disminucin de los niveles de ste) (Weinrauch et al., 1984). Riesgo en embarazo: Categora C (USP-DI, 1997).

Trastornos de ansiedad
Trastorno caracterizado por ansiedad excesiva en intensidad, duracin o frecuencia, de presentacin casi diaria, acompaada de una preocupacin por mantenerse alejado del evento temido que interfiere con las actividades diarias. Durante el curso del trastorno el foco de atencin puede variar de un tpico a otro (American Psychiatric Association, 1994). Se asocia a tensin muscular, dolores musculares, temblor, sentimiento de sacudida, espasmos, inquietud, desasosiego o hasta inhibicin psicomotriz o estupor. En algunas culturas, la ansiedad puede manifestarse predominantemente a travs de sntomas somticos, pero en otras a travs de sntomas cognitivos. En nios y adolescentes la ansiedad puede comprometer el desempeo escolar y deportivo y manifestarse como preocupacin excesiva por eventos catastrficos o marcado perfeccionismo. Debe diferenciarse del miedo o estrs en el que un agente externo pone en juego defensas psquicas biolgicas (ver ms adelante), mientras que en la ansiedad se presenta un sentimiento inmotivado de temor e incertidumbre, aprehensin y tensin frente a una amenaza no identificada que compromete el funcionamiento del individuo e implica una reduccin de la libertad personal (Andrade, 1992). La ansiedad normal, no excesiva y de carcter adaptativo, sirve para movilizar las operaciones defensivas del organismo, es la base del aprendizaje y de la motivacin para obtener placer y evitar el sufrimiento. Reaccin autonmica (aumento del tono simptico) y del eje hipotlamo-hipfiso-adrenal con liberacin de catecolaminas incrementada, as como alteracin de niveles de neurotransmisores, con elevacin de serotonina y dopamina y disminucin del GABA, a nivel de la corteza temporal, lbulo occipital, locus coeruleus y corteza prefrontal e hiposensibilidad de receptores alfa 2 presinpticos plaquetarios (y posiblemente postsinpticos). Las extensas conexiones entre el sistema reticular y el vermis cerebeloso apuntan a la posibilidad que tambin estn implicados en la regulacin autonmica de la tensin y ansiedad. Los estudios de sueo registran un aumento en la latencia del sueo con aumento de las etapas I y II, disminucin del sueo profundo, disminucin del REM y del tiempo total de sueo (Ayuso, 1992). Parece existir algn componente gentico modesto, aunque otros estudios no han encontrado evidencia (Torgersen, 1983 ; Kendler et al., 1992a). Sin embargo, cerca de un 20% de

los parientes de primer grado de un paciente con trastorno de ansiedad generalizada sufren del mismo trastorno (vs. 5% de la poblacin general), pero sin mayor riesgo para trastorno de pnico (Noyes et al., 1987). Un individuo con un trastorno de ansiedad tiene un riesgo incrementado de tener otro trastorno de ansiedad o depresin (Bowman & Nurnberger, 1993). Los estudios con PET muestran incremento del flujo sanguneo cerebral y del metabolismo cuando el paciente presenta sntomas leves a moderados de ansiedad, pero se produce vasoconstriccin ante sntomas severos. La ansiedad produce hiperventilacin, reduccin del CO2 y disminucin del flujo sanguneo cerebral. Desde la teora cognitiva, el Trastorno de ansiedad generalizada se desarrolla a partir de la colocacin de los recursos de atencin en una amenaza, fcil acceso y obtencin rpida de informacin relacionada con la amenaza, autoconciencia o excesiva preocupacin acerca de cmo lo perciben los otros a uno mismo, exagerado y excesivo miedo a las sensaciones corporales asociadas con ansiedad y un trastorno para percibir los grados de estrs o la dificultad de una tarea (Papp & Gorman, 1995). El Trastorno de ansiedad generalizada ha sido definido por la APA a travs del sistema de clasificacin del DSMIV. Sin embargo, este diagnstico es muy controvertido por la frecuente comorbilidad con otros trastornos psiquitricos y por la dificultad para establecer los lmites entre la ansiedad como sntoma acompaante de otros trastornos y la ansiedad como diagnstico per se. Cerca de dos tercios de los pacientes con un diagnstico de trastorno de ansiedad generalizada tienen un diagnstico adicional del eje I (fobia social, distimia). Algunas entidades mdicas pueden presentarse con sntomas de ansiedad: Sndrome carcinoide (H.T.A. y aumento de 5HIAA y catecolaminas en orina), hipertiroidismo (T3 y T4 elevados, exoftalmos en casos severos), hiperparatiroidismo (aumento de Ca++ srico y hormona paratiroidea y disminucin de fosfato [P]), prolapso de vlvula mitral (ecocardiografa), arritmias (EKG), insuficiencia coronaria o infarto agudo del miocardio (dolor pectoral tipo punzada y cambios patolgicos en el EKG), porfiria aguda (porfobilingeno en orina), epilepsia del lbulo temporal (EEG), Feocromocitoma (cido vanililmandlico en orina), hipoglicemia (menor de 50 mg / dl), vrtigo, supresin de sustancias psicoactivas o intoxicacin con anfetaminas o antidepresivos, Cushing (cortisol plasmtico elevado y test de supresin de dexametasona positivo), sndrome de hiperventilacin, depresin, sndrome confusional, tetania, marcado consumo de nicotina, cafena y cocana, tumores cerebrales (a nivel del lbulo temporal derecho y tercer ventrculo), TEC, ECV, migraa, encefalitis, esclerosis mltiple, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Wilson e hipoxia; el uso de Lidocana y penicilina procanica tambin pueden inducir ansiedad (Jarrell & Ballenger, 1993 ; Cummings, 1995). Con respecto a la depresin, ambas entidades presentan una comorbilidad significativa (25% a 35%): un tercio de pacientes con ansiedad presentan depresin y un quinto de los pacientes con depresin presentan ansiedad (ansiedad y depresin mixtas segn CIE-10, caracterizada por depresin mayor y fobia social, la cual se maneja con RIMAs o ISRS, o con asocio de antidepresivos y BZD) (Ayuso, 1992 ; Tyrer et al., 1992). Esto ha llevado a algunos autores a proponer que se consideren estos trastornos como diferentes manifestaciones de una ditesis subyacente (dos expresiones fenotpicas de un mismo genotipo); y se apoyan en anlisis genticos multivariados de mujeres que sufren de depresin y trastorno de ansiedad generalizada y que sugieren una vulnerabilidad gentica para ambos trastornos (Kendler et al., 1992a). Un estudio familiar mostr, sin embargo, que cuando se seleccionan los pacientes ansiosos no deprimidos, sus parientes tienen un marcado riesgo para ansiedad pero no para depresin (Noyes et al., 1987). Debe tenerse en cuenta, que otra posible explicacin a estas tasas de comorbilidad es el frecuente hallazgo del National Comorbidity Survey que tener 2 o ms trastornos psiquitricos es ms comn que slo tener uno (80% de los que informaron un trastorno psiquitrico tiene al menos otro y ms del 50% de los trastornos se encontraron en el 14% de la poblacin) (Kessler et al., 1994). El alto grado de comorbilidad entre ansiedad y trastornos depresivos afecta la decisin teraputica y el establecimiento de pronsticos (Andrade, 1992). La escala de Hamilton para valorar sntomas de ansiedad (HAM-A), tambin permite diferenciar este trastorno de la depresin, e incluso determinar su severidad y evaluar la respuesta del paciente a la decisin teraputica (ver captulo de evaluacin). Los trastornos de personalidad se pueden presentar hasta en un 50% de los pacientes (vs. 10% de la poblacin general). El Trastorno de ansiedad generalizada puede ocurrir en al menos un 2% a 3% de la poblacin general (Weissman et al., 1978). Segn el estudio ECA, la tasa prevalencia a un ao es de 2.5% a 8%, siendo ms comn en mujeres (3 : 2) y jvenes. El National Comorbidity Study revela tasas de prevalencia a lo largo de la vida de 5.1% (Kessler et al., 1994). En Colombia el Estudio de Salud Mental con una muestra de 15.045 entrevistados revela una

prevalencia a lo largo de la vida de 3.1% con mayor predominancia en el sexo femenino (3.5% vs. 2.6%) (Torres & Montoya, 1997). Puede coexistir con depresin (35-52%) y abuso de sustancias psicoactivas (31%). Hasta un 25% de los pacientes de atencin primaria tienen sintomatologa ansiosa como un componente clnico significativo de su condicin (Ayuso, 1992). Se utilizan BZD de accin prolongada por corto tiempo a dosis comparables a 15 a 25 mg./da de Diazepam. Algunos estudios muestran que el 50-70% de los pacientes con ansiedad generalizada tratados por 4 a 6 semanas con BZD, mantienen la mejora clnica durante varias semanas despus de suspendido el tratamiento; la tolerancia al efecto ansioltico casi nunca se presenta. En el grupo de pacientes que necesitan tratamiento farmacolgico prolongado, no hay evidencia del desarrollo de tolerancia a las acciones ansiolticas de las BZD (Rickels & Schweizer, 1990). La Buspirona, 30-60 mg./da, por su inicio lento de accin teraputica de hasta 3 a 4 semanas suele ser ms utilizada en tratamientos prolongados con tasas de respuesta de hasta un 60% a 80% (Goldberg & Finnerty, 1979 ; Rickels et al., 1982 ; Wheatley, 1982 ; Cohn & Wilcox, 1986). El Diazepam tiene ms efectividad en reducir los sntomas somticos y la Buspirona, aquellos sntomas relacionados con problemas interpersonales y cognitivos.Los antidepresivos son iguales o mejor en eficacia que las BZD en el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada. Se recomiendan a las dosis empleadas para trastorno de pnico y depresin (Kahn et al., 1986 ; Rickels et al., 1993a), como es el caso de la Clomipramina que demostr ser til en 5 de 10 pacientes al cabo de 8 semanas y a dosis de 250 mg./da (Wingerson et al., 1992). Los antidepresivos serotoninrgicos (ISRS) han demostrado ser eficaces tanto en la depresin sin sntomas de ansiedad como en la depresin ansiosa. Son tiles tambin la psicoterapia breve de corte dinmico, cognitiva o comportamental (psicoeducacin, terapias de relajacin, reentrenamiento de la respiracin, tcnicas de inundacin).

Jacob Mendes en 1860 durante la guerra civil Americana, utiliz el termino "corazn irritable" para referirse a un cuadro caracterizado por dolor en el pecho, palpitaciones y otros signos cardacos en ausencia de lesiones cardacas. Freud hizo referencia a la "neurosis de ansiedad" caracterizada por irritabilidad, expectacin ansiosa, vrtigo, parestesias, espasmos cardacos, sudoracin y dificultades respiratorias, e incluso hizo relacin de este ataque con la agorafobia. En las clasificaciones categoriales slo viene a reconocerse el Trastorno de pnico como una entidad independientes desde 1980 con la publicacin del DSM-III (Fyer et al., 1995). Se caracteriza por la presencia de recurrentes e inesperados ataques de pnico, los cuales no se asocian a una situacin desencadenante (viajar, ir a tiendas, restaurantes, elevadores o encontrarse en medio de una multitud (Uhde et al., 1991)), acompaados de varios sntomas somticos como dificultad para respirar, palpitaciones y mareo. Al menos dos ataques son necesarios para el diagnstico, pero la mayora de individuos presentan ms. La frecuencia y severidad de los ataques de pnico vara ampliamente pudiendo presentarse episodios amplios libres de las mismas o presentarse stas en forma de ataques con sntomas limitados (Geraci & Uhde, 1992). Un temor asociado a los ataques es que el paciente puede pensar que tiene una entidad seria que comprometer su vida, a pesar de algunas evaluaciones mdicas que la descartan y de la explicacin clara de lo que se padece, y por otro lado el temor a "volverse loco" o a perder el control. Son discretos perodos de miedo intenso o aprehensin que puede durar varios minutos. Pueden ser inesperados como en el trastorno de pnico, o presentarse durante la exposicin o anticipacin de una situacin temida como en las fobias. Los ataques de pnico no son exclusivos del trastorno de pnico, pueden presentarse tambin en otros trastornos de ansiedad, en trastornos del afecto y en algunas intoxicaciones o sndromes de abstinencia. En algunos pacientes, los ataques se asocian a ciertas situaciones como utilizar un servicio de transporte pblico, estar en una fila, quedarse solo...(American Psychiatric Association, 1994). Un estudio con automonitoreo continuo en 94 pacientes con trastorno de pnico y agorafobia permiti establecer algunas caractersticas de los ataques : 1) ocurren predominantemente en situaciones no fbicas, 2) son ms severos en la noche que en el da, 3) el patrn de sntomas, incluso en el mismo individuo puede ser altamente variable, y 4) un sustancial nmero de ataques (40%) no presenta el nmero de sntomas requeridos por el DSM-III-R (de Beurs et al., 1994).

Miedo de estar en lugares o situaciones de las cuales puede ser difcil escapar o recibir ayuda; debido a esto, el paciente evita estar solo o en espacios cerrados o abiertos o viajar solo y asume un comportamiento evitativo que domina la vida del individuo. Puede presentarse sola o acompaando un trastorno de pnico. Un estudio familiar indica que el trastorno de pnico y la agorafobia estn relacionados (componente gentico), pero no se encontr relacin entre el trastorno de pnico y la ansiedad generalizada (Noyes et al., 1986). La severidad de los ataques de pnico, el nmero de ataques y una alta ansiedad anticipatoria han sido asociados con el desarrollo fbico (Buller et al., 1986). La presencia de agorafobia ha llevado a varios autores a proponer 2 subtipos de trastorno de pnico, uno con agorafobia y otro sin ella: Los pacientes con trastorno de pnico y agorafobia presentan ataques de pnico ms severos, tienen una edad de inicio ms temprana, una mayor duracin de la enfermedad, sntomas ms severos, mayor discapacidad y mayor comorbilidad con otros trastornos psiquitricos del eje I y II (Noyes et al., 1990). Adems, slo los pacientes con ataques de pnico y agorafobia son sensibles a la infusin con bicarbonato (lo que hablara de un severo compromiso en la alarma de sofocacin) (Gorman et al., 1989b). Cuando se presenta en forma aislada suele aparecer entre los 15 a 30 aos, manejando el paciente una ansiedad flotante entre los episodios; el curso del trastorno es fluctuante (si dura ms de 1 ao). Prevalencia: 12.6%. Es ms comn en mujeres (4 : 1) (American Psychiatric Association, 1994). La agorafobia tiene un componente hereditario importante, ya que los parientes de un individuo que la padece, tiene dos veces ms riesgo de presentarla comparado con la poblacin general (Bowman & Nurnberger, 1993). Cuatro etapas del trastorno de pnico han sido reportadas: 1o. Ataques de pnico repentinos con disnea, palpitaciones, dolor torcico, oleadas de calor y fro... y finalmente miedo y parestesias. 2o. Aparece luego la ansiedad anticipatoria (temor a sufrir nuevos ataques), con marcado monitoreo de las sensaciones corporales internas como el movimiento intestinal o el ritmo cardaco. 3o. Temor a los lugares donde se presentan los ataques o de los cuales es difcil salir o encontrar ayuda (conducta de evitacin). 4o. Finalmente, agorafobia (70%), principalmente en aquellos individuos con ataques de pnico caracterizados por dolor torcico, temblor, disnea y miedo (Kielholz & Adams, 1983). En adicin a la preocupacin por los ataques de pnico y sus consecuencias, muchos individuos reportan tambin sentimientos de ansiedad intermitentes que no responden a una situacin determinada. Aunque los pacientes con trastorno de pnico no presentan alteraciones significativas en el patrn de sueo, existe una variante de presentacin en la que los ataques de pnico se presentan cuando el sujeto se encuentra en la transicin de las etapas 2 y 3, posiblemente por elevacin de los niveles de CO2 (Mellman & Uhde, 1989). Otra variante est presente en algunas mujeres durante el perodo premenstrual, en el que la disminucin de progesterona lleva a una elevacin en los niveles de CO2 tres das antes de la menstruacin. Esto explica tambin por qu las mujeres en embarazo se encuentran protegidas contra los ataques de pnico, los cuales se exacerban en el perodo postparto a menos que la madre d lactancia a su hijo (Halbreich et al., 1986). El diagnstico diferencial debe hacerse con la ansiedad debida a una afeccin mdica general o al consumo de sustancias, trastorno de estrs posttraumtico, fobia social o simple, trastorno obseso-compulsivo, ansiedad de separacin, trastorno delirante y ansiedad generalizada. Los pacientes con sospecha de Trastorno de pnico deben ser evaluados exhaustivamente con varios exmenes de laboratorio que permiten descartar una afeccin mdica general: hematocrito y hemoglobina, electrolitos, urea, creatinina, calcio srico, EKG de 24 horas (Holter), ecocardiografa, EEG (en caso de alucinaciones olfatorias, desorientacin o prdida de conciencia), TAC o MRI (si se sospecha esclerosis mltiple o lesiones intracerebrales que ocupan espacio), porfobilingeno, 5-HIAA y MHPG en orina de 24 horas (para descartar sndrome carcinoide o feocromocitoma), pruebas tiroideas.

1. Heredabilidad :
La incidencia del trastorno de pnico es de un 22-25% en los parientes de primer grado de un individuo con dicho trastorno, comparado con tan slo el 2% en controles (Crowe et al., 1983); la incidencia familiar llega a ser del 61-67%. Si el individuo afectado presenta trastorno de pnico y depresin concomitantes, el riesgo en los familiares se ve incrementado para depresin, trastornos de ansiedad y alcoholismo (Bowman & Nurnberger, 1993). En gemelos monocigticos las tasas de concordancia son del 31% vs. 10% en dicigticos (Torgersen, 1983). Aunque se ha sugerido una posible relacin con el locus de la alfa-haptoglobulina en el cromosoma 16q22, esto no ha podido ser replicado (Crowe et al., 1990).

2. Hallazgos fisiolgicos :
Desde el punto de vista fisiopatolgico, se han documentado gran cantidad de hiptesis, algunas de ellas con hallazgos contradictorios. La hiptesis del lactato se sustenta en la observacin clnica que los pacientes con ansiedad crnica tiene una tolerancia disminuida al ejercicio lo que lleva a pensar en una anormalidad en el metabolismo del lactato (Pitts & McClure, 1967). La administracin intravenosa de lactato de Na+ conduce a la presentacin de ataques de pnico en 50% a 70% de los individuos con Trastorno de pnico vs. 10% de los sujetos controles (Liebowitz et al., 1984). Adicionalmente se ha descubierto que el grupo de pacientes que reaccionan al lactato tienen una mejor respuesta al tratamiento que los que no lo hacen (Gorman et al., 1994). Posteriormente, Grosz & Farmer indicaron que el ion lactato no se relacionaba directamente con las crisis, debindose stas a la conversin del mismo en bicarbonato de sodio, lo que produca una alcalosis (Grosz & Farmer, 1972). Pero, en estudios recientes se ha encontrado que el lactato de Na+ produce efectos panicognicos ms por su capacidad de inducir vasodilatacin cerebral actuando como seal para la alarma de sofocacin al igual que el CO2 y no por su metabolismo a bicarbonato, el cual administrado perifricamente no es suficiente para inducir una hipercapnia cerebral (Klein, 1993). Por otro lado, los ataques pueden ser precipitados por inhalacin de CO2 al 5%, 7.5% y 35% en el 50% a 80% de los pacientes (debido a la activacin de barorreceptores y quimioreceptores perifricos que envan la seal de una seria disfuncin autnoma a nivel medular [ncleo del tracto solitario], de la protuberancia [locus coeruleus] y del sistema lmbico [sensacin de miedo]) (Griez et al., 1990). Una elevacin en la pCO2 sugiere que la sofocacin es inminente, de all la hipersensibilidad de estos pacientes a las concentraciones elevadas de dixido de carbono. Lo anterior no confirma que el lactato o el CO2 sean siempre panicognicos, pues el ejercicio que lleva a una hiperlactatemia no tiene la capacidad de inducir un ataque de pnico, ya que provee informacin que neutraliza el monitoreo de la sofocacin (es por ello que los ataques de pnico culminan en una accin de huida que suele abortarlos) (Klein, 1993). La hiperreactividad de los pacientes a los efectos de la Yohimbina (antagonista a2) y los efectos negativos sobre el sistema cardiovascular a la Clonidina (agonista a2) sealados en algunos estudios, indican que stos pacientes pueden tener una disregulacin de los receptores a2 -adrenrgicos (Charney & Heninger, 1986a). La Yohimbina (YOCON), marihuana, cafena, anfetaminas y L-dopa, pueden estimular directamente la actividad noradrenrgica llevando a una crisis de pnico (Gorman et al., 1994). Otros neurotransmisores que han sido implicados en la etiologa del Trastorno de pnico son la serotonina (que disminuye la respiracin estimulada por el CO2) (Charney et al., 1987), la colecistocinina (con niveles disminuidos en LCR en respuesta a la sensibilizacin del receptor de CCK en el SNC (Lydiard et al., 1992; Bradwejn et al., 1991), los opiceos (que disminuyen la sensibilidad a la sofocacin) (Klein, 1993) y la adenosina (de all los efectos ansiognicos de la cafena y metilxantinas, quienes ejercen un efecto antagonista en el receptor de la adenosina) (Boulenger et al., 1984). Se ha documentado tambin la alteracin en la sensibilidad de los receptores benzodiacepnicos, en especial a nivel del locus coeruleus derecho (Nutt et al., 1990; Roy-Byrne et al., 1990). Sin embargo Klein considera que lo que desencadenan estos compuestos es miedo y no pnico, con activacin del eje hipotlamohipfiso-adrenal. Tal es as, que los antidepresivos con accin antipnico no bloquean los ataques desencadenados por Yohimbina o cafena, caso en el cual el Diazepam es ms efectivo (Klein, 1993). Para Westberg et al., la activacin del eje HHA con la subsecuente elevacin de cortisol y anormal TSD, est en relacin con la agorafobia y no con el ataque de pnico en s. Una evidencia objetiva de hiperactividad simptica (niveles normales o discretamente elevados de noradrenalina o de ACTH en respuesta a la administracin de CRH) o hipofuncionamiento del sistema parasimptico ha sido difcil de documentar en estudios controlados (Rappaport et al., 1989; Stein & Asmundson, 1994 ; Bertani et al., 1997); la taquicardia presente en los pacientes con trastorno de pnico se ha considerado como un artefacto de la situacin experimental y atribuible a la ansiedad anticipatoria (Roth et al., 1992). En apoyo a esta teora, estaran los hallazgos de recuperacin de diversas medidas cardiovasculares (derivadas espectrales de la variabilidad de la frecuencia cardaca, respuesta de la presin arterial a la posicin supina y normalizacin de niveles de noradrenalina plasmtica) tras la mejora clnica con Imipramina o terapia cognitiva que sugeriran cambios en la modulacin barorrefleja (Middleton & Ashby, 1995). La administracin de CO2 al 35% en forma frecuente conduce a la habituacin y desaparicin de los ataques de pnico. Las medicaciones efectivas en el trastorno de pnico disminuyen la sensibilidad al CO2. Existe una interesante hiptesis integrativa formulada por Klein, D.F., sustentada por la revisin de varios artculos que permiten afirmar que el Trastorno de pnico es debido a seales errneas sobre falta de aire que alteran el monitoreo de la sofocacin por el cerebro (sistema de alarma de sofocacin) y conllevan a una sensacin de disnea e hiperventilacin consecuente. El trastorno de pnico es frecuente entre pacientes con

enfermedades respiratorias o apneas del sueo. Otros sntomas como las palpitaciones, a diferencia de la disnea, pueden presentarse tambin en los pacientes con trastorno de ansiedad generalizada (Klein, 1993). Una hiptesis como la disminucin en el umbral de la alarma de sofocacin explicara tambin el efecto panicognico de la hipoxia en ausencia de hipercapnia, e ira ms all de la accin de quimioreceptores que detectan la elevacin del CO2. La hiperventilacin crnica, los suspiros y bostezos que llevan a una profunda inspiracin, disminuyen abruptamente los niveles de CO2, lejos del umbral de la alarma de sofocacin. Los antidepresivos como la Imipramina pueden normalizar el umbral de la alarma de sofocacin, por ello son utilizados en el asma y los sndromes de hiperventilacin (Klein, 1993 ; Briggs et al., 1993). En este sentido, un estudio con Imipramina en 63 pacientes con trastorno de pnico con agorafobia de 8 semanas de duracin, revel que el miedo, la sensacin de desrealizacin y los sntomas respiratorios (disnea y sofoco), exhiben el ms alto grado de diferenciacin temprana entre las dosis efectivas e inefectivas de la droga, mientras palpitaciones, escalofros y sudoracin tienen un efecto ms pronunciado despus de las 4 semanas de tratamiento (Mavissakalian, 1996).

3. Neuroimgenes :
En la evaluacin con PET y SPECT se aprecia un incremento asimtrico del flujo sanguneo cerebral a nivel del rea parahipocmpica derecha y prefrontal inferior en pacientes que no presentaban crisis alguna durante el examen (Reiman et al., 1989 ; Gorman et al., 1989a). El MRI revela mayor nmero de anormalidades a nivel del lbulo temporal en pacientes con trastorno de pnico comparados con controles sanos. En este sentido, existen varios informes de casos en los que se sugiere una disfuncin del lbulo temporal derecho o parietal derecho asociada a crisis parciales complejas que se manifiestan a travs de crisis de ansiedad (no propiamente crisis de pnico) (Devinsky et al., 1989 ; Alemayehu et al., 1995). Las anormalidades EEG en pacientes con ataques de pnico atpicos involucran a ambos lbulos temporales (Endlund et al., 1987). Inicia a los 20 aos generalmente; algunos antes de los 10 aos (6-13%) y otros entre los 15-19 aos (30%);un pico entre los 35 y 40 aos puede apreciarse. Prevalencia: 1.6-3.5% (aunque un 7% de la poblacin experimenta al menos un ataque de pnico) (Kessler et al., 1994) y 2% a 6% (Myers et al., 1984). En los Estados Unidos, un estudio epidemiolgico inform una prevalencia a lo largo de la vida de 1.6% para trastorno de pnico no complicado, 12.6% para trastorno de pnico con agorafobia y 2.8% para trastorno de pnico con fobia social concomitante (Eaton et al., 1994). En Colombia no existen datos confiables sobre la prevalencia del trastorno. El trastorno puro es de igual presentacin en hombres y mujeres y se diagnostica dos veces ms que cuando se cuando se presenta con agorafobia; en este caso, la proporcin es mayor en las mujeres (3 : 1). Se puede presentar un trastorno depresivo concomitante en un 40-80% de los pacientes (con mayor riesgo suicida por el temor a la prdida del control); adems, los pacientes con historia de depresin presentan sntomas ms severos y de presentacin matutina o temprano en la tarde. La depresin suele anteceder al trastorno de pnico en casi un tercio de los individuos (Breier et al., 1984). La comorbilidad con otros trastornos de ansiedad es tambin comn, especialmente si hay agorafobia asociada: la misma agorafobia se encuentra en el 6% a 60% de los pacientes (Klerman, 1992); la fobia social ha sido reportada en 15-30% de los individuos, el trastorno obseso-compulsivo en 8-10%, la fobia simple en 10-20% y el trastorno de ansiedad generalizado en un 25% (American Psychiatric Association, 1994). Algunos autores afirman que el trastorno de pnico empeora durante el embarazo (Northcott & Stein, 1994), pero esto es rebatido por otros (Villeponteaux et al., 1992). En sta situacin se recomienda la disminucin y suspensin de las BZD, si el cuadro clnico lo permite ; en caso contrario, la administracin de BZD no debe considerarse como una contraindicacin absoluta. Algunos trastornos somticos se asocian frecuentemente con el trastorno de pnico: la experiencia clnica y recientes reportes (NIMH-EAC) sugieren que hay una alta prevalencia de sntomas gastrointestinales (sndrome de colon irritable) (Lydiard et al., 1994) e hipocondriasis (Keller & Baker, 1992) ; 15-38% de los pacientes presentan prolapso de vlvula mitral (v.s. 55.3% de la poblacin general) (Warshaw et al., 1993). Finalmente, los pacientes con trastorno de pnico tienes ms altas tasas de morbilidad que la poblacin general presentando marcada discapacidad laboral, disfuncin social, salud deficiente, mayores atenciones por urgencias, abuso de alcohol e intentos suicidas con un riesgo cercano al 20%. Los pacientes con Trastorno de pnico suelen ser menos tolerantes a los efectos secundarios de los medicamentos, los cuales se interpretan como seales de alarma ; por ello se recomienda iniciar con dosis bajas, esperando entre 3 y 6 semanas para apreciar un efecto antipnico y antifbico (Noyes et al., 1986). Los sntomas de evitacin

fbica suelen mejorar un tiempo despus que los otros sntomas del trastorno de pnico. Los medicamentos que han sido considerados como primera opcin para el manejo del trastorno son los antidepresivos, con resultados variables: La Imipramina ha sido la ms usada y la ms investigada desde que fue utilizada para tal fin por Klein & Fink en 1962 (Klein & Fink, 1981). El estudio del pnico llevado a cabo en 14 pases en 1992 con 1.168 pacientes, utiliz Imipramina (155mg.), Alprazolam y placebo ; al final del estudio las medicaciones activas fueron superiores al placebo, sin diferencia entre ambas, pero con un menor nmero de recadas en el grupo que tomaba Alprazolam (Marks et al., 1992). La Imipramina debe ser iniciada con dosis bajas de 10 a 25 mg para evitar la "respuesta de activacin" presente hasta en el 18% de los pacientes y consistente en inquietud, sudoracin, palpitaciones, ansiedad... (Zitrin et al., 1978) e irse incrementando gradualmente hasta una dosis de 150 a 300 mg./da o 1.5 a 3 mg./kg./da (N.S. = > 140 ng./ml.) (Aronson, 1987 ; Mavissakalian & Perel, 1995). Dosis elevadas de Imipramina y Alprazolam se requieren para reducir la evitacin fbica (Lesser et al., 1992 ; Mavissakalian & Perel, 1995). Pueden esperarse respuestas marcadas del orden del 74% con Imipramina ms terapia comportamental vs. slo un 20% con placebo (Zitrin et al., 1980 ; 1983). Los hallazgos clnicos con Imipramina han sido corroborados en laboratorio por disminucin de las crisis inducidas con CO2 a pacientes con trastorno de pnico (Woods et al., 1990). Tambin se han documentado resultados favorables con Desipramina, en especial si se obtienen niveles plasmticos de 100 a 150 mcgr./ml. (Mavissakalian et al., 1984 ; Ballenger, 1991). La Fenelzina ha demostrado ser tan efectiva como la Imipramina pudiendo iniciar con 15 mg./da hasta llegar a dosis de 75-90 mg./da, as como la Tranilcipromina, 30-50 mg./da, la Brofaromina (Garcia-Borreguero et al., 1991 ; Bakish et al., 1993 ; van Vliet et al., 1996) y la Clomipramina, 10-75 mg./da, la cual debe iniciarse a muy bajas dosis porque puede agravar la ansiedad en la primera semana (Gloger et al., 1981 ; 1989). Con Clomipramina se realiz un estudio comparativo con Imipramina y placebo, encontrndose una reduccin significativa de los ataques de pnico a las 4 semanas vs. 8 semanas con Imipramina (p = 0.0004), disminucin de los ataques de ansiedad en los perodos intercrticos (p < 0.002) y mantenimiento de la eficacia al cabo de 12 a 24 meses (McTavish & Benfield, 1990). Otro estudio controlado con placebo mostr que la Clomipramina es ms efectivo y potente que la Imipramina en el Trastorno de pnico en cuanto a la magnitud de los ataques (p < 0.001), el nmero de ataques (p < 0.002) y la ansiedad entre los ataques (p < 0.0002) (Modigh et al., 1992). La serotonina tiene un papel importante en los mecanismos que median las crisis de pnico, posiblemente por disminuir la respiracin estimulada por CO2 y porque se ha demostrado un incremento en la recaptacin de serotonina tras la administracin de lactato o la inhalacin de CO2 (Lingjaerde, 1985). Existen varios estudios que demuestran la eficacia de varios ISRS: La Fluoxetina, iniciando con dosis bajas (5 a 10 mg./da) (Gorman et al., 1987 ; Schneir et al., 1990), Sertralina, aunque en menor medida que la Paroxetina (Bertani et al., 1997), Paroxetina (Judge et al., 1993 ; Oehrberg et al., 1995 ; Bertani et al., 1997 ; Ballenger et al., 1998) y Citalopram (Humble & Wistedt, 1992). La Fluvoxamina, 150 mg./da, demostr ser superior al placebo y a la terapia cognitiva (Hoehn-Saric et al., 1993 ; Black et al., 1993 ; van Vliet et al., 1996). Incluso, Boyer sugiere, a partir de un metanlisis sobre el tamao del efecto a travs de los estudios, que los ISRS pueden ser ms eficaces que los ADTs o las BZDs en el control del trastorno de pnico (Boyer, 1995). Amitriptilina y Nortriptilina podran ser tambin efectivos (Ballenger, 1986). El Trazodone se ha mostrado menos efectivo que la Imipramina o el Alprazolam (Charney et al., 1986b). Medicamentos como la Desipramina, el Bupropin o la Maprotilina, que carecen de efecto serotoninrgico no son efectivos (Sheehan et al., 1983). La Brofaromina fue ms efectiva que la Clomipramina en la reduccin de los puntajes de agorafobia en un trabajo doble-ciego comparativo con 93 pacientes (Bakish et al., 1993). En general, el tratamiento farmacolgico del trastorno de pnico permite la disminucin del nmero de ataques a lo largo de la vida. As, 61% de los pacientes en un estudio naturalstico a 4 aos presentaron ocasionales ataques de pnico con la medicacin, 16.7% evitacin fbica, 7.9% discapacidad laboral, 8.7% discapacidad familiar y 13.9% discapacidad social. La duracin prolongada del trastorno y la evitacin fbica severa antes de instaurar el tratamiento fueron predictores de un pronstico desfavorable (Katschnig et al., 1995). Los antidepresivos pueden asociarse a BZD para el control de la ansiedad anticipatoria: Alprazolam, iniciando con 0.25 a 0.5 mg cada 8 horas, e incrementando 0.25 a 0.5 mg / da hasta alcanzar dosis de mantenimiento que oscilan entre 2 y 8 mg / da repartidos en 4 tomas, demostr ser ms efectivo que el placebo en la reduccin de los ataques de pnico (50% vs. 28%) (Ballenger et al., 1988) ; esta efectividad se mantiene al cabo de 6 meses como lo muestra un estudio comparativo con Imipramina y placebo, sin necesidad de incrementar las dosis (Schweizer et al., 1993). El Alprazolam tambin se ha mostrado eficaz en reducir el nmero de ataques de pnico precipitados por inhalacin de CO2 al 35% (10% vs. 70% con placebo) (Sanderson et al., 1994). Pero, aunque otros estudios muestran la buena respuesta al Alprazolam sin efecto de tolerancia a largo

plazo, la descontinuacin del mismo conduce a la reaparicin de sntomas (Rickels et al., 1993b; Nutt, 1998). El Diazepam a dosis de 20 a 60 mg./da parece ser tan efectivo como el Alprazolam pero produce sedacin marcada (Dunner et al., 1986). El Clonazepam tambin se ha mostrado tan efectivo como el Alprazolam incluso en la prevencin de crisis de pnico inducidas por la inhalacin de CO2, con la ventaja de su vida media larga, debiendo iniciarse con 0.25 mg. cada 12 horas hasta alcanzar dosis de 1 a 3 mg / da en 1 o 2 tomas (dosis mxima : 6 mg) (Beckett, A. et al., 1986 ; Tesar et al., 1991). En pacientes que presentan sntomas de abstinencia con Alprazolam es preferible cambiarlos a Clonazepam (Patterson, 1990). Tambin se utilizan terapia de relajacin, tcnicas de control respiratorio (de Beurs et al., 1995), terapias de exposicin y tcnicas cognitivas que han demostrado ser efectivas en reducir los ataques de pnico y la evitacin. La aplicacin apropiada de la terapia cognitivo-comportamental requiere de un cuidadoso anlisis de las cogniciones y comportamientos del paciente, de la prctica de cogniciones alternativas y exposicin a las situaciones temidas en forma gradual. La mayora de las intervenciones cognitivas requieren de unas 12 a 20 sesiones de 1 hora repartidas en 3 a 6 meses, con sesiones de seguimiento para prevenir la recada (Barlow, 1990). En pacientes refractarios a los ADT o ISRS solos, puede asociarse la terapia cognitivo-comportamental. Incluso, un estudio de Bruce et al., permiti observar como aquellos pacientes con tratamiento cognitivo-comportamental presentaron menos episodios de ansiedad anticipatoria, menor intensidad en los mismos, menor nmero de pensamientos catastrficos, menor discapacidad y un gran sentido de control personal de sus emociones cuando fue descontinuado el Alprazolam, a diferencia de aquellos que slo tomaban la BZD ; al punto que los pacientes que recibieron terapia cognitivo-comportamental permanecieron al cabo de 3 a 6 meses sin droga en una proporcin 13.5 veces superior a aquellos que no la recibieron (Bruce et al., 1995). Despus de un perodo libre de sntomas de 6 a 12 meses, se puede hacer un intento de reduccin de la medicacin; un 20% a 80% de los pacientes puede recaer (Ballenger, 1992) y requerir entonces un tratamiento prolongado, a veces con adicin de dosis bajas de 0.5-1 mg / da de Alprazolam o Clonazepam a la terapia con antidepresivos, sin que esto suponga el desarrollo de un patrn de abuso a BZD (Rifkin et al., 1989). La terapia cognitivo-comportamental puede ser til para iniciar la descontinuacin de las BZD (Otto et al., 1993). Luego de 6-10 aos post-tratamiento, cerca del 30% de los individuos se habr recuperado completamente, 40-50% mejorarn pero continuarn con alguna sintomatologa y el restante 20-30%, continuarn igual o empeorarn. Algunos predictores de una buena respuesta al tratamiento son : 1) mejora temprana del nmero de ataques de pnico espontneos ; 2) bajos niveles en el HAM-A y HAM-D ; 3) bajos niveles de sntomas fbicos ; 4)ausencia de trastorno de personalidad comrbido (Albus et al., 1990). Los pacientes que no responden al tratamiento tienen un alto puntaje en el Fear Questionaire, lo que habla de un mayor nmero de sntomas fbicos comrbidos.

Janet en 1903 dividi las fobias en 3 tipos : corporales, a objetos y situacionales. La subdivisin de Marks en 1966 en agorafobia, fobia simple y fobia social, dio origen a las clasificaciones actuales del DSM y el CIE. El paciente evita situaciones sociales en las que se siente escrutado por otros por temor a la humillacin (a hacer algo embarazoso) cuando habla, come, orina, escribe o contesta preguntas en frente de otros. Ante tales situaciones presenta una respuesta ansiosa persistente durante toda la presentacin de las mismas, reconociendo que su temor es irrazonable. Los pacientes suelen consultar tan slo en primera instancia a los 15 a 30 aos (a pesar de ser tan incapacitante). En menores de 18 aos, slo se hace el diagnstico si los sntomas persisten por ms de 6 meses. Los individuos con fobia social suelen presentar adems hipersensibilidad a la crtica, rechazo a las evaluaciones, dificultad en ser asertivo, y baja autoestima o sentimientos de inferioridad. El temor puede manifestarse en las evaluaciones indirectas por parte de otros como un examen o test. La ansiedad acompaa las situaciones en las que el individuo se debe presentar ante otros (manos fras, temblor, voz desvanecida), as como una pobreza en las relaciones interpersonales (pobre contacto ocular) (Liebowitz et al., 1985). En nios, puede manifestarse como llanto, rabietas, inmovilidad, apego a una persona familiar e interacciones inhibidas (a veces mutismo) presentes no slo con adultos, sino tambin con otros nios de su edad. Subtipos: Generalizada (68%), cuando el temor se relaciona con varias situaciones sociales como asistir a reuniones sociales, tratar con figuras de autoridad, hablar a extraos y preguntar direcciones, entre otras. Circunscrita (32%) : hablar en pblico o ante extraos (42.1%), comer en pblico (24.7%), escribir en pblico, usar servicios sanitarios pblicos o ser el centro de atencin (Uhde et al., 1991 ; Lewis, 1994). Manuzza et al., encontraron una buena confiabilidad en el diagnstico de fobia social generalizada como diagnstico independiente (k = 0.69) (Manuzza et al., 1995). Muchos pacientes con fobia

social tambin presentan criterios para un trastorno de personalidad evitativa, depresin y abuso de sustancias (Liebowitz et al., 1985). Incluso en su forma no complicada, o aunque no se presente con un trastorno comrbido, la fobia social se ha asociado a altas tasas de ideacin suicida, bajo porcentaje de matrimonios (37% de individuos con fobia social no generalizada y 64% de individuos con fobia social generalizada no estaban casados en la muestra poblacional de Manuzza et al.), bajo nivel de educacin, dependencia econmica y dependencia para la bsqueda de ayuda, lo que lleva a altos niveles de discapacidad social (Schneier et al., 1992 ; Wells et al., 1994 ; Manuzza et al., 1995). En un 35-38% de los pacientes se presenta en comorbilidad con depresin [Trastorno depresivo mayor de caractersticas atpicas (36% de individuos con fobia social generalizada y 13% con fobia social no generalizada) o distimia (15%)], en un 25% con alcoholismo (ms frecuente en fobia social generalizada), en un 13% con abuso de drogas, en un 60% con trastorno de personalidad evitativa, en un 59% con fobia simple y en un 5.2% con trastorno de personalidad dependiente (5.2%). No ha podido determinarse una etiologa especfica para las fobias, pero existen varias teoras que de alguna manera explican las posibles causas del trastorno: evolucionarias (etolgicas), por mecanismos clsicos de condicionamiento y modelamiento, factores cognitivos, hipersensibilidad al rechazo y al criticismo (por mediacin dopaminrgica y serotoninrgica?) (Liebowitz et al., 1992 ; Tancer, 1993) e hiperreactividad simptica mediada por receptores beta-adrenrgicos (Liebowitz et al., 1985). Sin embargo, los ejes hipotlamo-hipfisoadrenal e hipotlamo-hipfiso-tiroideo son comparables en respuesta a los sujetos controles cuando se someten a estimulantes como el CRH y TRH respectivamente (Tancer et al., 1990; Potts et al., 1991). Se ha hipotetizado que las emociones actan como reforzadores negativos de patrones de comportamiento que incrementan la probabilidad de supervivencia del organismo. La original liberacin de las emociones ante los estmulos est relacionada con reflejos de supervivencia bsicos del hipotlamo ; sin embargo, estos reflejos pueden ser condicionados por asociacin con estmulos neutros. As, en ausencia de la liberacin original del estmulo, estas emociones aprendidas incrementan la frecuencia del comportamiento orientado a la supervivencia. La estimulacin aversiva evoca una respuesta emocional negativa que invita al organismo a escapar de la misma y a evitar cualquier estmulo asociado en un futuro. Si esos estmulos son inevitables, se produce una reaccin de estrs (Richardson, 1993). Otros autores plantean que la inhibicin conductual, reaccin consistente en temor intenso a personas, sitios u objetos poco familiares, puede ser de gran riesgo para la presentacin de varios trastornos de ansiedad como agorafobia y fobia social (Rosenbaum et al., 1994). Desde el punto de vista gentico, Abby Fyer et al. encontraron un riesgo relativo de presentar un trastorno de ansiedad 3 veces ms grande para los parientes de primer grado de un sujeto con fobia social que para el de los pacientes controles (Fyer, et al., 1994). El trastorno de ansiedad ms frecuentemente encontrado en los parientes de primer grado de individuos con fobia social generalizada es la fobia social misma (16% vs. 6% de los controles (p < 0.05), que puede aumentar a 36% cuando se incluyen todos los familiares) (Manuzza et al., 1995). Aunque la gentica juega un importante papel, no lo hace en la magnitud de otros trastornos psiquitricos, dejando a las situaciones medioambientales como principales generadores. La concordancia en gemelos monocigticos es de slo un 40% para las fobias en general (23.3% para la agorafobia, 25% para las fobias simples y 24.4% para la fobia social) (Rosenbaum et al., 1994). Kendler encontr igualmente, tasas de concordancia del 24% para monocigticos y del 15% para dicigticos. La fobia social es un trastorno crnico de larga duracin e inicio en la niez (14 +/- 7 aos), aunque con edades de inicio tan variables como 4 a 5 aos y 39 a 40 aos, siendo ms tempranas en individuos con fobia social generalizada (10.9 aos) (Manuzza et al., 1995). Prevalencia: 0.9% a 1.7% en hombres y 2.6% para mujeres (Myers et al., 1984 ; Lewis, 1994). La incidencia anual fue estimada en 9/1000 segn el ECA study (Wells et al., 1994). En Colombia el Estudio de Salud Mental con una muestra de 15.045 entrevistados revela una prevalencia a lo largo de la vida de 3.8% para fobias en general con mayores tasas de prevalencia en mujeres (6.7% vs. 1.2%). Terapia cognitivo-comportamental con reentrenamiento cognitivo, desensibilizacin sistemtica y entrenamiento en relajacin (Heimberg & Barlow, 1991). Desde el punto de vista farmacolgico se han utilizado los IMAOs reversibles o no como primera alternativa: La Fenelzina, a dosis de 45 a 60 mg./da ha demostrado ser superior al placebo y a los betabloqueadores (64% vs. 23% y 30% respectivamente) (Liebowitz et al., 1988 ; 1992) y de similar eficacia a la Moclobemida (Versiani et al., 1992) y a la terapia cognitivo-comportamental (Gelernter et al.,

1991). La Moclobemida a dosis de 600 mg./da, ha mostrado tambin efectividad superior al placebo (54% vs. 13%) (Versiani et al., 1992); la Tranilcipromina se ha usado a dosis de 45 mg./da.(Versiani et al., 1988 ; Liebowitz et al., 1992 ; Marshall et al., 1994). Los ISRS se han utilizado cuando el trastorno se presenta en comorbilidad con trastorno depresivo [Depresin mixta]), aunque podran ser efectivos en fobia social pura (Black et al., 1992 ; Katzelnick et al., 1995). El Alprazolam (3 a 8 mg./da) y Clonazepam (5 mg./da por 6 meses), se han utilizado con resultados de mejora moderada a marcadamente superiores al placebo (Lydiard et al., 1988 ; Reiter et al., 1990 ; Davidson et al., 1993a, 1994), Propranolol, 10-40 mg. 30 minutos antes de la situacin fbica en fobia social no generalizada da buenos resultados (Marshall et al., 1994).

El paciente evita un objeto o situacin reconocida por el individuo como irracionalmente atemorizadora, que despierta en l una reaccin ansiosa desproporcionada en su presencia o cuando anticipa su encuentro. Lejos de l (o ella), el sujeto no presenta ansiedad. Las fobias simples tambin pueden involucrar aspectos como prdida de control, pnico y desfallecimiento en presencia del objeto o situacin atemorizadora. En pocas ocasiones la persona intenta enfrentarlo, pero a costa de una marcada ansiedad. Si la fobia no conduce a un marcado malestar o no interfiere significativamente con su funcionalidad, el diagnstico no deber hacerse. Se presenta desde la infancia o en la adultez; la edad de inicio vara de acuerdo al tipo de fobia: 7 aos para la fobia animal, 9 aos para la fobia a contenidos hemticos, 12 aos para la fobia dental, 20 aos para la claustrofobia y la agorafobia (st, 1987). En nios se manifiesta como llanto, rabietas, inmovilidad o apego. Los nios a menudo no reconocen que el temor es irrazonable y expresan poco malestar por tener una fobia simple. Es ms comn en mujeres que en hombres (especialmente los tipos animal y medioambiental) (2 : 1); una proporcin inversa se encontr para la fobia a las alturas segn el estudio ECA. El componente familiar se encuentra en el 73% de los pacientes con fobia social vs. el 29% de los sujetos controles, con tendencia a la presentacin de la misma fobia de los padres. El riesgo es pues del 31% para los parientes de primer grado vs. 11% para los controles (Fyer et al., 1990). Prevalencia: es el trastorno ms frecuente segn el estudio ECA con tasas a 6 meses del 4.5% a 11.8% (Myers et al., 1984) y >6% en 1 mes (Regier et al., 1988). La fobia a los contenidos hemticos tiene una prevalencia de 3% a 4.5% segn st, con una proporcin similar para hombres y mujeres y marcados antecedentes familiares, y es la nica que se acompaa de hipotensin ms que de elevacin de la presin arterial. TEMORES FBICOS MS FRECUENTES (Vallejo, 1991) * Acrofobia: Temor a los lugares altos * Aigmofobia: a los objetos puntiagudos * Algofobia: al dolor * Apitofobia: a las abejas * Brontofobia: a los truenos * Ceraunofobia: a los relmpagos * Cinofobia: a los perros * Cliptofobia: a los espacios pequeos * Dismorfofobia: a la deformidad * Dromofobia: a cruzar las calles * Entomofobia: a los insectos * Ereutofobia: a ruborizarse * Fobofobia: a sufrir angustia * Gefirofobia: a cruzar los puentes * Gelofobia: a los gatos * Misofobia: al contagio * Muridofobia: a los ratones * Neofobia: a lo nuevo * Nictalofobia: a la noche * Nosofobia: a las enfermedades * Ofidiofobia: a las serpientes * Queimofobia: a las tempestades * Tafiofobia: a ser enterrado vivo * Tanatofobia: a la muerte * Teniofobia: a los gusanos (lombrices) * Traumatofobia: a tener un accidente * Zoofobia: a los animales Terapia de exposicin gradual al elemento fbico, con ejecucin de tcnicas de relajacin y de respiracin. El tratamiento con realidad virtual promete ser una alternativa en el manejo de las fobias especficas. Diez pacientes con acrofobia participaron en un estudio de 8 semanas con un tratamiento de exposicin utilizando la tecnologa de la realidad virtual. Este grupo mejor significativamente en medidas de ansiedad y evitacin asociadas a la exposicin a las alturas en comparacin con 7 pacientes que estaban en lista de espera (Rothbaum et al., 1995).

El TOC fue descrito en primer trmino por Esquirol en 1838 y fue considerado como una variante o un prodromo de la esquizofrenia por Westphal y Bleuler (Insel & Akiskal, 1986). A comienzos del siglo XX, Pierre Janet report los primeros intentos de manejo de los pacientes con TOC utilizando tcnicas comportamentales, lo que llev al desarrollo de tcnicas de exposicin y prevencin de respuesta para reducir los rituales compulsivos (Jenike, 1995). Se caracteriza por ideas, pensamientos, impulsos o imgenes intrusivos, repetitivos e inapropiados, no propios de la vida cotidiana, sobre contaminacin, duda, disfuncin corporal, orden-simetra, agresin, sexualidad, temas religiosos (escrupulosidad), somticas, miscelneas, mltiples... (obsesiones), reconocidas como propias por el paciente, que causan gran malestar o ansiedad y persisten a pesar de los intentos por evitarlos o neutralizarlos. Las obsesiones suelen acompaarse de comportamientos ritualistas o conductas repetitivas (compulsiones) y/o actos mentales (pensamientos compulsivos) de verificacin, lavado / limpieza, conteo, repeticin, ordenancismo, atesoramiento... en un intento por neutralizar el malestar o ansiedad que generan aquellas o prevenir la ocurrencia de un evento temido. Sin embargo, las compulsiones ms que liberar de la ansiedad al paciente, eventualmente producen ms malestar ya que no tienen un objetivo diferente al de tratar de neutralizar las obsesiones o al de llevar a cabo una serie de acciones estereotipadas y rgidas sin motivo conocido; tal malestar es particularmente evidente cuando el individuo reconociendo lo irrazonable de sus actos, intenta controlarlos. En algunos pacientes los pensamientos negativos son tan intensos e intrusivos que son percibidos como voces interiores acusatorias o imperativas (pseudoalucinaciones). Un 80% de los pacientes presenta obsesiones y compulsiones; cerca del 15% slo obsesiones y el resto compulsiones sin obsesiones identificables (Jenike, 1995). Aunque un grupo de pacientes usualmente tienen conciencia de lo inapropiado de sus temores y lo excesivo de sus rituales y por ello estn convencidos que lo que temen no va a ocurrir (40%), otros tienen algunas ideas sobrevaloradas con incertidumbre o incluso cierto nivel de certidumbre que las consecuencias temidas se presentarn (56%). Un 4% pueden estar absolutamente convencidos de la ocurrencia de los eventos temidos y cabran en el subtipo "TOC con pobre insight" (ideas delirantes de tipo obsesivo) (Insel & Akiskal, 1986 ; Foa & Kozak, 1995). La evitacin fbica, adicionalmente, puede complicar el cuadro clnico y est relacionada con el tipo de obsesin o compulsin (los pacientes por ejemplo, pueden evitar tocar los pomos de las puertas, dar la mano, manejar dinero y usar baos pblicos). Adems de los criterios diagnsticos del DSM-IV o de versiones anteriores, existen una gran cantidad de escalas para el diagnstico o seguimiento del trastorno. La ms representativa sin duda es la Y-BOCS (Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale), la cual ofrece un listado de sntomas para obsesiones y compulsiones y permite cuantificar la magnitud del trastorno (Goodman et al., 1989b). Utilizando la Y-BOCS, Foa & Kozak encontraron en 431 pacientes con TOC, segn criterios del DSM-III-R, que un 80% presentaban compulsiones comportamentales y mentales (compulsiones mixtas), un 20% compulsiones comportamentales solas y un 1% compulsiones mentales solas (Foa & Kozak, 1995). Es importante hacer diagnstico diferencial con otros trastornos del eje I y II que cursan con alguna sintomatologa obseso-compulsiva y que adems pueden presentarse en forma comrbida: trastorno de ansiedad generalizado, trastornos afectivos con elementos obsesivos, esquizofrenia y otros trastornos psicticos, fobia especfica, trastorno de personalidad obseso-compulsiva, hipocondriasis, trastorno dismrfico corporal, anorexia, trastorno de despersonalizacin, parafilias, tricotilomana, juego patolgico, cleptomana, compra compulsiva, trastornos por tics, trastorno de Tourette, corea de Sydenham y autismo (Baer et al., 1990 ; Pigott et al., 1994 ; Hollander & Wong, 1995 ; Liebowitz, 1997). El TOC constituye un modelo de trastorno neuropsiquitrico por la cohesividad de la sintomatologa, la evidencia de alteraciones serotoninrgicas a nivel del SNC (los receptores 5-HT1D juegan un importante rol en la patognesis del trastorno), la disfuncin de las vas tlamo-orbitostriatales y la participacin de factores traumticos o infecciosos en algunos casos (Liebowitz, 1997). La disregulacin serotoninrgica ha sido considerada como la principal causa del TOC en base a estudios farmacolgicos (con Clomipramina) y a los elevados niveles de 5-HIAA en LCR. Sin embargo, los estudios genticos del TOC son contradictorios debido a diferentes criterios diagnsticos y a no incluir grupos control. No existen datos de adopcin en el TOC, y aunque estudios de mellizos sugieren alguna influencia gentica las muestran suelen ser pequeas. Otro inconveniente es la utilizacin de aproximaciones dimensionales ms que categoriales que no permiten apreciar con precisin las

tasas de concordancia para TOC exclusivamente. Clifford y colaboradores encontraron una modesta heredabilidad en una muestra de mellizos no seleccionados. Debido a la naturaleza egodistnica del trastorno en sus fases iniciales y a que los pacientes suelen esconder su sintomatologa de los dems, se crea hace algunos aos que la prevalencia del trastorno era tan baja como 0.05%, pero estudios ms recientes muestran una prevalencia tan alta como 0.9% a 2.2% (Rapoport, 1989 ; Swedo et al., 1989). En Colombia el Estudio de Salud Mental con una muestra de 15.045 entrevistados revela una prevalencia a lo largo de la vida de 3.6% sin diferencias entre los sexos, con dos picos de mayor prevalencia en individuos entre los 50 - 60 aos (6.2%) y en individuos entre los 20 y 24 aos (4.6%). La edad promedio para el inicio de los sntomas es 15 aos (10 a 23 aos), pero los pacientes slo inician la bsqueda de tratamiento a los 24 aos en promedio (se ha estimado que slo un 20% de los individuos con TOC estn en tratamiento (Rasmussen & Eisen, 1992)). Segn datos de la Escuela de Salud Pblica de la Universidad de Harvard, el TOC constituye la 10a causa de discapacidad en el mundo despus de la depresin mayor, el uso de alcohol, el trastorno bipolar y la esquizofrenia entre otros (Liebowitz, 1997). Aunque no ha sido confirmado, un estudio ha documentado la asociacin de embarazo con el inicio del TOC en el 52% de las mujeres estudiadas (Neziroglu et al., 1992). La comorbilidad con otros trastornos psiquitricos es frecuente en los pacientes con TOC. La depresin, fobia especfica, fobia social, trastornos de alimentacin, abuso o dependencia al alcohol, el trastorno de pnico y el trastorno de Tourette figuran entre los ms frecuentes trastornos comorbidos del TOC. La primera aproximacin farmacolgica al tratamiento del TOC fue con la administracin de Clomipramina (150 a 300 mg./da), el cual ha probado ser el frmaco ms efectivo en el manejo del TOC para la atenuacin de los pensamientos obsesivos y reduccin de los rituales compulsivos), siendo superior al placebo (60% vs. 5% de respuesta), a otros ADT y posiblemente a los ISRS (Koran et al., 1996). Su efectividad est basada posiblemente en su accin serotoninrgica, como lo demuestran estudios comparativos con Desipramina (Leonard et al., 1988 ; 1989 ; 1991). La mejora sin embargo, est limitada a la continuidad de la medicacin (Pato et al., 1988). La Fluoxetina, 40-80 mg./da (Jenike et al., 1989 ; Pigott et al., 1990 ; Tollefson et al., 1994), Fluvoxamina, 150-300 mg./da (Perse et al., 1988b ; Goodman et al., 1989a ; 1990b; Jenike et al., 1990), Sertralina, 50-225 mg./da (Chouinard et al., 1990 ; Greist et al., 1995b) y Paroxetina, hasta 60 mg./da, han sido estudiados con buenos resultados tambin para el tratamiento del trastorno, pero con menores efectos secundarios y menores tasas de abandono (27% con Clomipramina vs. 11% con Sertralina) en un estudio doble ciego (Bisserbe et al., 1995 ; Greist et al., 1995a). Los ISRS demuestran una eficacia que se correlaciona estrechamente con la dosis utilizada. Aunque la Buspirona mostr ser tan efectiva como la Clomipramina en un estudio (Pato et al., 1991), otros no han encontrado respuesta alguna con aquella. En pacientes con lentitud obsesiva primaria (un tipo de obsesin de simetra y precisin, la respuesta a los medicamentos es pobre, siendo una alternativa los IMAOs). Casi siempre, cuando las medicaciones efectivas en TOC son descontinuadas, la recada ocurre rpidamente (Pato et al., 1988). En casos refractarios o con respuesta parcial, se ha reportado que la Fenfluramina incrementa los efectos teraputicos de la Fluoxetina, la Fluvoxamina y la Clomipramina (Hollander et al., 1990). Los antipsicticos han sido recomendados en el tratamiento del TOC en pacientes con trastorno de personalidad esquizotpica o tics asociados o refractarios a los antidepresivos, debido a las alteraciones encontradas en el sistema dopaminrgico: Clozapina, 25 mg./da, con incrementos cada 2 semanas hasta 100 mg./da, Pimozide, Sulpiride o Haloperidol (Goodman et al., 1990a ; McDougle et al., 1990 ; 1994 ; Austin et al., 1991). La mejora se presenta en las primeras 10 a 18 semanas de tratamiento con dosis mxima tolerada con una magnitud de respuesta que oscila entre el 30% a 60% (Zak et al., 1988 ; Deveaugh-Geiss et al., 1989); las recadas son frecuentes al suspender el tratamiento (Pato et al., 1988 ; Leonard et al., 1991). En algunos pacientes refractarios se utiliza adicionalmente el Litio, 600-900 mg./da o L-triptfano, entre otros (Rasmussen, 1984). El Clonazepam y el Alprazolam han sido usados con algn efecto (Tollefson, 1985 ; Hewlett et al., 1990 ; 1992). La terapia comportamental (exposicin in vivo, exposicin imaginaria y prevencin de respuesta (habituacin) o reduccin de rituales), sola o asociada al tratamiento farmacolgico, se lleva a cabo por medio de un plan autoprescrito de jerarquas de menor a mayor grado de dificultad y ansiedad, con la monitora del terapeuta quien sugiere tcticas de copia para permitir la tolerancia al malestar hasta que la ansiedad disminuya ; "el nfasis est siempre en ayudar al paciente a ayudarse a s mismo" (Greist, 1994). Inicialmente la exposicin y prevencin de respuesta debe durar al menos 1 hora diaria. Los beneficios de la terapia comportamental usualmente persisten por varios meses o aos (Marks et al., 1980 ;

1988 ; O'Sullivan et al., 1991 ; Cottraux et al., 1990 ; Orloff et al., 1994). En lavadores y chequeadores las mejoras objetivas iniciales son de 60% a 85%, y a largo plazo de 50% en el 80% de los pacientes (Steketee et al., 1982). No est claro si el componente cognitivo proporciona algn efecto adicional ms all del efecto obtenido por la terapia comportamental, an as el paciente debe conocer los principios de exposicin y ritual de reduccin/prevencin (Perse, 1988a ; Marks, 1981). Los pacientes que responden a la terapia comportamental tienen una reduccin en el metabolismo del caudado (Baxter et al., 1992). Ciertos estudos han demostrado la ventaja de la terapia comportamental en TOC leve con respecto a los antidepresivos serotoninrgicos (Greist, 1999). Por otro lado, varios estudios han mostrado que la combinacin de Clomipramina y terapia del comportamiento facilita la aceptacin de sta ltima por parte del paciente y produce una mayor respuesta que la terapia comportamental sola, al menos a corto plazo (Marks et al., 1980 ; 1988 ; O'Sullivan et al., 1991). Adems se utiliza la psicociruga en casos intratables (0.5% de los pacientes) por medio de la lesin quirrgica de reas orbitomediales (leucotoma lmbica) y del cngulo (cingulotoma anterior) y con mejoras sustanciales al cabo de unos meses en dos tercios de los pacientes (60%) y alguna mejora en el 20-30% (Jenike et al., 1991 ; Mindus, 1992 ; Cosgrove & Rauch, 1995). El estudio de Baer et al., en 18 pacientes refractarios mostr menores tasas de respuesta : 25% a 30% de mejora significativa con cingulotoma y 17% de respuesta parcial, con pocas complicaciones (Baer et al., 1995). La principal complicacin son las convulsiones que pueden controlarse fcilmente con Fenitona o Carbamazepina. En 1997 fueron publicadas las guas recomendadas por un consenso de 69 expertos para el manejo del TOC ; stas estn organizadas de tal manera que las recomendaciones pueden ser consultadas segn el tipo de paciente y la fase del tratamiento en la cual se encuentra. Gua 1A Y 1B (seleccin de la estrategia de tratamiento inicial): Iniciar con terapia cognitivo-comportamental (TCC) en la mayora de los pacientes, especialmente nios prepberes o adolescentes y adultos con un TOC leve (Y-BOCS = 10 a 18) ; la medicacin es de primera eleccin en el paciente adolescente o adulto con un TOC severo (Y-BOCS > 30). Una alternativa muy favorecida por los expertos es el inicio combinado de la TCC y un ISRS, el cual es eficaz, de inicio rpido y bien tolerado. La TCC ha demostrado ser de efecto ms durable que la medicacin en caso de suspensin del tratamiento. Gua 2A y 2B (seleccin de las tcnicas cognitivo-comportamentales especficas): La TCC consta de tcnicas de exposicin y prevencin de respuesta y terapia cognitiva. Los temores de contaminacin, los rituales de simetra, conteo / repeticin y atesoramiento y las urgencias agresivas, responden mejor a las tcnicas de exposicin y prevencin de respuesta, mientras la escrupulosidad, la culpa moral y la duda patolgica, responden mejor a las tcnicas cognitivas. El tratamiento ambulatorio debe ser semanal como mnimo, individual y de unas 13 a 20 sesiones en promedio. Considerar la adicin de terapia familiar cuando sea apropiado. Gua 3 (seleccin de una estrategia de medicacin especfica): Los ISRS son los medicamentos que se ubican como primera eleccin por su excelente perfil de tolerabilidad (Fluvoxamina y Fluoxetina fueron los ms recomendados por los expertos). Si no se presenta una respuesta adecuada a dosis promedio para TOC, deben llevarse a dosis mximas en un perodo de 4 a 9 semanas y esperar unas 8 a 13 semanas para evaluar su respuesta. Se considerar la posibilidad de cambiar a otro ISRS si no se da respuesta satisfactoria luego de 4 a 6 semanas con dosis mximas. Gua 4A y 4B (cundo es posible an esperar mejora): Es preciso considerar oportunamente la adicin de la TCC o del ISRS o la modificacin de la tcnica o del antidepresivo en caso de poca respuesta. En pacientes mayores o muy enfermos la adicin de los ISRS a la TCC debe ser temprano. Si no hay respuesta con las dosis mximas de 2 o 3 ISRS combinados con TCC, se sugiere el cambio a Clomipramina. Si sta ltima no permite una mayor respuesta puede considerarse la adicin de otra medicacin basndose en las caractersticas asociadas al TOC. Gua 5 (estrategias para el paciente refractario al tratamiento): En TOC de gran severidad es preciso considerar el cambio de TCC, el aumento de las medicaciones o medidas heroicas como la Clomipramina I.V. (Koran et al., 1994), la TEC si el paciente tiene una depresin concomitante o la neurociruga (Jenike & Rauch, 1994). Gua 6 (estrategias de tratamiento para la fase de mantenimiento): Citas mensuales durante 3 a 6 meses luego de la TCC o un ISRS y una adecuada recuperacin ; la medicacin debe continuarse por espacio de 1 a 2 aos y luego descontinuarla gradualmente (25% cada 2 meses). Considerar

el uso de medicacin a largo plazo luego de 3 a 4 recadas leves o moderadas o de 2 a 4 recadas severas a pesar de un adecuado tratamiento. Gua 7 (minimizacin de los efectos secundarios de la medicacin): Escoger un ISRS antes que la Clomipramina y titular las dosis segn la respuesta del paciente teniendo en cuenta el tiempo de respuesta a esperar y la tolerabilidad a los efectos adversos. En caso de insomnio, acatisia o nuseas puede considerarse la posibilidad de cambiar a Clomipramina. Gua 8 (tratamiento del TOC complicado por enfermedades psiquitricas comrbidas): Debe hacerse una evaluacin cuidadosa, teniendo en cuenta que muchas veces que la comorbilidad va a determinar el tipo de tratamiento de inicio : en trastorno de Tourette, TCC + ISRS + antipsicticos ; en TDHA, TCC + ISRS + psicoestimulantes ; en trastorno bipolar, TCC + estabilizador del estado de nimo (+ ISRS) ; en trastorno de conducta, antisocial o desafiante, TCC + ISRS + terapia familiar ; en esquizofrenia, ISRS + antipsictico ; en trastorno de ansiedad, TCC + ISRS + Clonazepam. Gua 9 (tratamiento del TOC complicado por embarazo o enfermedades no psiquitricas comrbidas): En embarazo es posible recomendar el uso de TCC sola, pero considerando el rango riesgo-beneficio [En caso de usar medicacin preferir Fluoxetina por la seguridad durante el embarazo y porque se evita el riesgo de hipotensin ortosttica y convulsiones neonatales en el momento del parto (Cowe et al., 1982)]. En pacientes con patologa cardaca o renal puede optarse por la TCC sola o asociada al ISRS. Gua 10 (farmacoterapia para las condiciones del "espectro TOC"): Tener en cuenta que el trastorno dismrfico corporal y la bulimia responden a los ISRS, al igual que la tricotilomana y la hipocondriasis ; el trastorno en el control de impulsos y los tics tienden a tener poca respuesta.

Desarrollo de sntomas caractersticos (disociativos o ansiosos) ante un estresor extremadamente traumtico. Los individuos tiene una respuesta emocional disminuida, a menudo expresada como incapacidad para disfrutar situaciones placenteras previo al evento y frecuentes sentimientos de culpa. Pueden experimentar dificultades en la concentracin, sentimientos detallados de las partes de su cuerpo, experiencias de irrealidad del mundo o dificultad para recordar detalles especficos del evento traumtico (amnesia disociativa). Adicionalmente, al menos uno de los tems de trastorno de estrs posttraumtico estn presentes. Presentan un alto riesgo para desarrollar un trastorno de estrs posttraumtico y la impulsividad y el comportamiento de alto riesgo pueden aparecer despus del trauma. Los sntomas son experimentados durante o inmediatamente despus del trauma, durando al menos 2 das y resolvindose a las 4 semanas despus; si los sntomas persisten por ms de un mes (70% a 90% de los individuos), debe hacerse un diagnstico de estrs postraumtico. Estmulos estresantes de muchos tipos producen marcados incrementos en la funcin noradrenrgica cerebral, de tal manera que el locus coeruleus al inervar regiones lmbicas como hipotlamo, hipocampo y amgdala, y a la corteza cerebral, transmite la activacin noradrenrgica para la elaboracin de respuestas adaptativas al estrs. Por otro lado, el estrs agudo tambin incrementa la liberacin de dopamina y su metabolismo en varias regiones cerebrales, aunque la corteza prefrontal medial parece ser particularmente vulnerable al estrs de baja intensidad o de breve duracin. Adems, los niveles de pptidos opiceos endgenos se elevan y llevan a la anestesia evidenciable despus de un trauma o estrs agudo incontrolable (Charney et al., 1993). El eje hipotlamohipfiso-adrenal, tambin hace parte de la respuesta al estrs agudo, el cual lleva al incremento de ACTH y corticosterona. Finalmente, el factor liberador de corticotropina (CRF) incrementa sus concentraciones a nivel de la amgdala, hipocampo y locus coeruleus ante situaciones de estrs, llevando a tasas de disparo incrementadas en neuronas noradrenrgicas del locus coeruleus y al incremento del metabolismo de dopamina a nivel de la corteza prefrontal.

Desde el siglo pasado los sndromes traumticos se enmarcaron en diferentes aproximaciones etiolgicas; Oppenheim los consideraba de origen orgnico y Charcot, de origen psicolgico. Con el advenimiento de las

teoras psicoanalticas, las neurosis traumticas fueron vistas como el resultado de la reactivacin de un conflicto no resuelto en una persona predispuesta. Con la primera guerra mundial el trastorno fue denominado "corazn de soldado" por la marcada respuesta a la epinefrina que presentan estos pacientes. En la segunda guerra mundial, adopt los nombres de " fatiga operacional " y " neurosis de combate ". El DSM-I hace mencin de las reacciones intensas al estrs y las divide en los tipos civilizado y de combate. En el DSM-II el trastorno fue incorporado a los trastornos de ajuste de la vida adulta y no se consideraba la presentacin crnica del mismo. El DSM-III fue el primero en utilizar el trmino de Trastorno de estrs posttraumtico considerando que el mismo se deba a un proceso natural de adaptacin a situaciones extraordinariamente adversas, no dependiendo de la vulnerabilidad constitucional; el DSM-III-R requera que la experiencia traumtica superara la experiencia humana usual (Davidson, 1995 ; N.C.A., 1995 [editorial]). Se presenta en los 3 primeros meses siguientes a un trauma precipitante nico (situaciones traumticas extremas o catastrficas) o despus de eventos traumticos repetidos, que llevan al paciente a evitar estmulos asociados, a reexperimentar el suceso traumtico y a presentar un incremento en la respuesta autonmica simptica. Sin embargo, tambin pueden presentarse alteraciones de memoria de tipo amnesia disociativa en forma de brechas que cubren minutos a das (Bremner et al., 1993a) o alteraciones en la memoria explcita (memoria visual o verbal que permite la recuperacin rpida de informacin dada por listas de palabras o hechos) (Bremner et al., 1993b). El temor condicionado, la sensibilizacin comportamental y una falla en la extincin pueden ser importantes en la persistencia y reexperimentacin de memorias traumticas y sensibilidad a los estresores. Ciertos eventos que estn emocionalmente cargados se acompaan de un incremento de la memoria de las circunstancias personales y detalles centrales del evento con poco recuerdo de los detalles perifricos (Bremner et al., 1996). El individuo hace permanentes esfuerzos para evitar pensamientos, sentimientos o conversaciones acerca del evento traumtico, pero la capacidad del evento traumtico para revivir memorias traumticas y "flashbacks", hace pensar en un trastorno de los mecanismos involucrados en la reduccin de respuesta o extincin del estmulo, que de ser apropiado, permitira el enmascaramiento de la memoria aversiva original (Charney et al., 1993). Como los eventos que ms generan el trastorno suelen ser los relacionados con guerras, torturas, actos violentos, trauma fsico o sexual... el individuo puede experimentar una gran culpa por haber sobrevivido a tales situaciones mientras sus compaeros no. La personalidad previa del paciente es normal, pero despus del evento traumtico, pueden presentarse trastornos en la modulacin del afecto, comportamiento autodestructivo e impulsivo, sntomas disociativos, referencias somticas, sentimientos de inefectividad, desesperanza, de permanente dao, prdida de creencias previas, relaciones interpersonales afectadas... La anterior reaccin puede resolverse en los prximos tres meses (la mitad de los casos), mientras en otros tiende a cronificarse e incluso a tornarse severa (trastorno de ansiedad atpico). La mayora de los sntomas se resuelven al cabo de 2 aos. Horowitz propuso un modelo para el TEPT considerando a los sntomas del trastorno como una continuacin de los fenmenos traumticos agudos normales y la falla para la restitucin de este proceso ; adems, la severidad y cronicidad de los sntomas estaran en relacin con la magnitud del trauma (Brett & Ostroff, 1985). Sin embargo, la heterogeneidad de las respuestas agudas al trauma implica que ciertas respuestas puedan ser adaptativas, mientras otras sean maladaptativas. Las alteraciones se dan en los planos emocional, psicomotriz o cognitivo o en varios de ellos. Este trastorno puede incrementar el riesgo en el 50% a 90% de los individuos de presentar un trastorno de pnico, agorafobia, TOC, fobia social, fobia simple, trastorno depresivo mayor, trastorno de somatizacin y trastornos relacionados con el uso de sustancias, que no existan antes del evento traumtico. En nios pueden darse juegos repetitivos en los cuales los temas o aspectos del trauma son expresados, pesadillas acerca del evento o sntomas fsicos como dolores abdominales o cefaleas (Pynoos et al., 1987). Una historia de abuso fsico en la infancia increment el riesgo de desarrollar un TEPT en la adultez en veteranos de la guerra de Vietnam. Entre las causas se han sugerido los factores cognitivos, sentimientos de culpa o vergenza, ndices de procesamiento de informacin anormales (con alteraciones para discriminar entre lo relevante y lo irrelevante, entre lo seguro y lo inseguro), aumento del tono simptico (el incremento en la respuesta noradrenrgica ante estmulos estresantes repetidos ha sido asociada con la hiposensibilidad de autoreceptores a2 adrenrgicos y disminucin en la densidad de receptores b postsinpticos, disminucin en la densidad de receptores a2 adrenrgicos plaquetarios y elevacin en la excrecin de noradrenalina en orina de 24 horas), disminucin de la funcin serotoninrgica central (la serotonina previene la percepcin de estmulos neutrales como traumticos), alteraciones endocrinas (hipercortisolemia aguda por desensibilizacin de receptores a nivel hipotalmico

[ausencia de respuesta a la retroalimentacin], e hipocortisolemia crnica, con exagerada supresin del cortisol plasmtico tras la administracin de dexametasona) y anormalidades del sistema opioide (que tendra relacin con los componentes disociativos y con la reexposicin compulsiva a los eventos traumticos) (McFarlene, 1989; Pitman et al., 1990; Yehuda et al., 1991; 1993 ; Southwick et al., 1993; Charney et al., 1993). Algunos eventos especficos se han asociado con el trastorno de estrs posttraumtico: crimen violento, trauma sexual, abuso fsico crnico, combate militar, desastres naturales o fabricados, duelos complicados e inesperados, accidentes y cautiverio (Breslau et al., 1991). Sin embargo, los crmenes violentos resultan en una mayor incidencia de TEPT (19% a 75%) que los desastres naturales, siempre y cuando no sean vivenciados en forma prolongada, ya que de esta manera se produce una sustancial reduccin en las tasas de prevalencia (Yehuda et al., 1995). Resnick et al., demostraron que las mujeres con historia de abuso sexual fueron tres veces ms susceptibles a desarrollar un TEPT posteriormente (Resnick et al., 1995). Por otro lado, las alteraciones en el REM y la hipersensibilidad a los ruidos fuertes, se han considerado factores crticos en el desarrollo de las pesadillas y de los recuerdos diurnos en relacin al evento traumtico (Ross et al., 1989; Butler et al., 1990). El TEPT puede comprometer el funcionamiento de la amgdala, locus coeruleus, tlamo, ncleo accumbens, striatum e hipocampo (regiones CA2 y CA3). El estrs agudo conduce a la activacin de las neuronas del locus coeruleus por activacin del CRF (factor liberador de corticotropina). Un estudio con RMN en 22 veteranos de la guerra de Vietnam muestra una disminucin del 12% en el volumen del hipocampo, mientras otro una disminucin del 8% en el hipocampo derecho nicamente, lo que explicara las alteraciones en la memoria explcita de estos pacientes. Se hipotetiza que tal disminucin puede deberse al dao sufrido por esa estructura ante el hipercortisolismo marcado que se produce durante el evento estresante (McEwen et al., 1992 ; Stein & Uhde, 1995 ; Bremner et al., 1995). El estrs, el dolor y la ansiedad, p.ej., conducen a la liberacin de vasopresina y ACTH, que de llegar a ser muy intensas (como en el Trastorno de estrs postraumtico) pueden conducir a una liberacin excesiva de cortisol y al dao de las neuronas piramidales hipocmpicas, debido a la inusual concentracin de receptores para glucocorticoides que posee esta estructura y a la expresin reducida de factores de crecimiento neuronal en dicha regin que en otras circunstancias se comportaran como protectores del dao neuronal (Kandel & Kupfermann, 1995 ; Smith et al., 1995). Los neurotransmisores y neuropptidos liberados durante el estrs afectan el aprendizaje y la memoria. La administracin de norepinefrina en la amgdala despus de una tarea de aprendizaje influye en la capacidad retentiva en forma de una "U" invertida : la retencin es incrementada con moderadas dosis (0.2 mgr.) y alterada con altas dosis (0.5 mgr.) (Liang et al., 1990). La sensibilizacin o incremento en la magnitud de respuesta a estmulos condicionados, depende de sistemas noradrenrgicos por la liberacin de noradrenalina a nivel de corteza prefrontal medial y sistemas de tipo dopaminrgico por medio de receptores D1, y alteracin en la regulacin de la sustancia P o los receptores GABAA, NMDA u opiceos sobre las neuronas dopaminrgicas (Charney et al., 1993). La dopamina y la acetilcolina incrementan la formacin de la memoria (Gasbarri et al., 1993), al igual que los antagonistas opiceos como la Naloxona, mientras los agonistas opiceos trastornan la retencin (Introini-Collison et al., 1989). Los GABA antagonistas como la bicuculina trastornan la retencin de la memoria tras ser administrados a nivel de la amgdala ; los GABA agonistas tienen el efecto opuesto. El estrs crnico sostiene la activacin de tales neuronas (induccin de genes de respuesta temprana) siempre y cuando se exponga el animal a un estmulo neutro previamente asociado al estrs. De lo contrario, se producir una disminucin en la respuesta del fos por la disminucin en la produccin de AMPc y en el nmero de receptores a1 y b-adrenrgicos ("down-regulation") (Nestler & Duman, 1995). Aunque el TEPT es mucho ms alto en los que han experimentado una situacin traumtica, se ha detectado que el mismo se presenta ms en aquellos individuos con mayores tasas de psicopatologa en sus familias, especialmente trastornos de ansiedad (McFarlene, 1989 ; Davidson et al., 1989). Un estudio de mellizos quienes fueron veteranos de la guerra de Vietnam encontr influencia gentica para el TEPT. Ms frecuente en mujeres (2 : 1) de cualquier edad, con separacin de sus padres a temprana edad, con trastornos de ansiedad o depresin previos y trastorno de personalidad antisocial familiar. Prevalencia: 1% a 14% en la comunidad y 3% a 58% en poblaciones de alto riesgo. La prevalencia a lo largo de la vida es de 1% a 9% en la poblacin general, del 15% en pacientes psiquitricos hospitalizados y de 3.6% a 75% en la poblacin de alto riesgo (Breslau et al., 1991 ; Saxe et al., 1993 ; American Psychiatric Association, 1994). El National Comorbidity Study menciona una prevalencia del 7.6% (Kessler et al., 1994). En Colombia el Estudio de Salud Mental con una muestra de 15.045 entrevistados revela una prevalencia a lo largo de la vida de 4.3% siendo ms

frecuente en hombres (6.8% vs. 1.9%), con un pico de mayor prevalencia en individuos entre los 25 - 29 aos (8.9%) (Torres & Montoya, 1997). A pesar de la definicin del trastorno, tales cifras permiten asumir que la ocurrencia de TEPT siguiendo un evento traumtico es la excepcin ms que la regla ; el TEPT es relativamente raro teniendo en cuenta la prevalencia de los traumas en la vida cotidiana. Un estudio mostr que del 39% de los individuos (1007 jvenes) expuestos a un trauma slo un 23.6% desarrollaron un TEPT a lo largo de su vida. En 1988, Friedman afirmaba que "no existe una buena evidencia sobre la eficacia de cualquier medicamento disponible en el TEPT" (Friedman, 1988). Sin embargo, Imipramina fue superior al placebo en el tratamiento de veteranos combatientes de la guerra de Vietnam, con mayores efectos en los sntomas intrusivos (Frank et al., 1988 ). Amitriptilina permiti reducir la sintomatologa de veteranos de la guerra de Vietnam y de la II guerra mundial especialmente en los sntomas de evitacin (Davidson et al., 1990). Los IMAOs (Fenelzina, 71 mg./da) parecen ser ms efectivos que los ADTs (Imipramina, 240 mg./da) en sntomas como pesadillas, aparicin sbita de recuerdos traumticos ("flashbacks") y recolecciones intrusivas, pero no en sntomas de evitacin, de obsesin o intrusin (Hogben & Cornfield, 1981 ; Davidson et al., 1987 ; Frank et al., 1988), con excepcin de la Clomipramina que ha demostrado tambin ser til en todos los sntomas mencionados a dosis de 100 a 150 mg./da (Chen, 1991). Estudios con ADTs de accin noradrenrgica como Desipramina no informan diferencias significativas en la tasa de respeusta con respecto al placebo (Reist et al., 1989). Estudios con ISRS han confirmado la eficacia de los medicamentos serotoninrgicos en el TEPT. La Fluoxetina mostr una reduccin de la sintomatologa (especialmente perplejidad y sntomas de hiperalertizacin) en un estudio doble-ciego con respecto al placebo al cabo de 5 semanas. La respuesta a la Fluoxetina fue mejor en las vctimas de traumas civiles que en vctimas de traumas relacionados con el combate en guerra (van der Kolk et al., 1994). Un estudio abierto con Fluoxetina mostr igualmente su eficacia en el TEPT (Nagy et al., 1991) y un estudio doble-ciego reciente demostr tambin una mayor eficacia y mayores tasas de recuperacin con Fluoxetina que con placebo desde la primera semana de tratamiento (Connor et al., 1999). Fluvoxamina tambin ha mostrado ser eficaz en el control de sntomas como remembranzas, evitacin, hiperalertizacin y perplejidad en 10 de 11 sujetos de un estudio abierto a 10 semanas (Marmar et al., 1996). Utilizando diferentes escalas de evaluacin, Trazodone, Bupropin, Propranolol, Clonidina, Tioridazina, Buspirona, Ciproheptadina, Naltrexona, Carbamazepina, Litio, cido Valproico, Alprazolam o Clonazepam han sido evaluados tambin con resultados promisorios (Fitchner et al., 1997); la terapia de exposicin puede alcanzar resultados tan satisfactorios como los presentados por los medicamentos; otras aproximaciones son el entrenamiento con inoculacin de estrs, terapia implosiva, desensibilizacin sistemtica (in vivo o por imaginacin), terapia grupal, terapia de relajacin. Cerca de un 30% de los pacientes se recuperan completamente, 40% continan con sntomas leves, 20% con sntomas moderados y 10% permanecen sin cambio o empeoran. Los antidepresivos pueden tener una latencia de casi 8 semanas para mostrar alguna respuesta, y el mantenimiento debe durar 1 ao por lo menos (Solomon et al, 1992). Una alta intensidad de exposicin al trauma original y la depresin de base, son malos predictores de respuesta a la Amitriptilina. En caso de sntomas psicticos, hipervigilancia o severa impulsividad, pueden ser prescritos los antipsicticos.

Trastorno definido como entidad independiente en el DSM-IV. Consiste en el desarrollo de una respuesta comportamental patolgica continua (denominada por algunos como estrs) a un estresor psicosocial que altera el funcionamiento social o vocacional y que se encuentra en un rango de experiencia normal como matrimonio, prdida del trabajo, divorcio... Hans Selye defini el estrs como un sndrome que provoca una respuesta inesperada del organismo a un estmulo ambiental; como un desequilibrio percibido entre las demandas y la capacidad del individuo para llevarlas a cabo cuando son importantes las consecuencias del fracaso (Seward, 1993). Aparece usualmente en los primeros 3 meses de la situacin estresante y no dura ms all de 6 meses generalmente. Puede acompaarse de depresin, ansiedad, inhibicin, fatiga, cefalea, dolor de espalda, trastorno del comportamiento o aislamiento. Es ms frecuente en adolescentes y en pacientes con trastorno de personalidad histrinica por su marcada labilidad emocional.

Resulta de la superposicin del contexto ambiental, la vulnerabilidad del individuo y la situacin o condicin iniciadora (estresante). La escala de Holmes-Rahe de sucesos de la vida reciente (positivos y negativos) da un valor a los mismos segn su capacidad para ser generadores de estrs (Seward, 1993). Generalmente no necesita tratamiento farmacolgico, y una psicoterapia breve puede ser til, lo mismo que algunas tcnicas de relajacin; el desarrollo de un plan de accin minimiza el estrs del individuo. Ocasionalmente las benzodiacepinas ayudan a disminuir el estrs y a restablecer el sueo (Dagadakis, 1993). En aquellos con curso crnico tratar los riesgos secundarios. Existen tcnicas para la reduccin del estrs como el entrenamiento asertivo, la solucin de conflictos, el desarrollo de habilidades para tomar decisiones y resolver problemas, el establecimiento de objetivos y prioridades, el entrenamiento en habilidades interpersonales, manejo del tiempo, psicoterapia y tratamiento psicofarmacolgico (antidepresivos o ansiolticos).

Ansiolticos, sedantes e hipnticos


Las BZD estn entre las medicinas ms corrientemente prescritas en el mundo. En el ao 1985, se prescribieron 61 millones de recetas en los Estados Unidos (4% de todas las prescripciones), encontrndose seis BZD entre los 25 productos ms prescritos (Ruiz, 1992). Tienen metabolismo heptico (solicitar pruebas hepticas previas). Aunque pueden provocar induccin enzimtica, este efecto es de poca significancia clnica en humanos. Se absorben bien por V.O. alcanzando picos plasmticos entre los 30 minutos y las 8 horas. Alta biodisponibilidad y liposolubilidad. Atraviesan fcilmente la barrera hematoenceflica por su alta liposolubilidad (DeVane et al., 1991). Usar por va I.V. en casos muy especficos. En caso de va I.M., utilizar el msculo deltoides; las nicas BZD que tienen una absorcin predictible por esta va son el Midazolam y el Lorazepam. En sujetos obesos o en ancianos su actividad puede prolongarse por la unin a tejido graso y disminucin del metabolismo heptico respectivamente (Harvey, 1985). Los niveles plasmticos tienen poca correlacin con la respuesta teraputica. Esto slo ha podido demostrarse con Alprazolam, aunque un estudio encontr prdida de tal correlacin al cabo de 8 semanas de administracin (Lesser et al., 1992; Greenblatt et al., 1993). Facilitan la transmisin gabargica y disminuyen el recambio de algunos neurotransmisores como noradrenalina, serotonina, acetilcolina y dopamina, lo que contribuye a su efecto sedativo y ansioltico (Harvey, 1985). Al incrementar la actividad del receptor de BZD (sitio-w), estrechamente en contacto con el complejo inico GABAA, permiten una mayor activacin de los canales de Cl- por el GABA o sus agonistas (muscimol, p.ej.), permitiendo que el ion fluya al interior de la membrana, inhibiendo la excitabilidad neuronal. Tambin se ha sugerido un incremento en la concentracin de Ca++ intraneuronal dependiente de la conductancia de K+ (Tallman et al., 1980). La modulacin del complejo inico GABAA por parte de las BZD provocan cambios en la actividad elctrica cerebral: en la vigilia, disminuyen las ondas alfa e incrementan las delta (efecto hipntico) y las beta (principalmente en reas frontal y rolndica (diferente a los barbitricos). En el sueo, incrementan la actividad beta, disminuyen la latencia de inicio y el nmero de despertares, disminuyen las fases 1, 3, 4 y la cantidad total de sueo REM e incrementan la fase 2 y el nmero de ciclos de sueo REM. Al ser suspendidas abruptamente pueden llevar a un efecto de rebote con incremento de la fase REM y presentacin de pesadillas y sueos extremadamente bizarros (Ballenger, 1995). Los receptores de BZD son de dos tipos : los w1, con alta afinidad por las betacarbolinas (pptidos endgenos) y las triazolopiridazinas como Quazepam, Halazepam y Zolpidem. Son los ms comunes en el cerebelo y corteza cerebral y participan en la mediacin del sueo. Los w2 influyen en la cognicin, memoria y control motor. Se hallan principalmente a nivel de la corteza (accin anticonvulsivante), hipocampo y amgdala (accin ansioltica), y en menor cantidad en el tlamo y base del cerebro (accin sedativa). Adems actan sobre los receptores presentes en el eje hipotlamo-hipfiso-adrenal, inhibiendo la secrecin de ACTH, cortisol, TSH y prolactina, que se liberan en respuesta al estrs. En el cerebelo

conducen a ataxia y relajacin muscular (tambin por efecto medular); y en el procencfalo e hipocampo tienen efectos sobre la memoria (Zorumski & Isenberg, 1991). ltimamente se ha estado trabajando en el desarrollo de agonistas parciales que posean efectos ansiolticos, pero sin sedacin ni sndrome de abstinencia como es el caso del Abecarnil (Ballenger, 1991). Endoscopias, cateterismos Ansiedad generalizada (BZD de vida media intermedia o larga y de inicio de accin rpido). Preanestesia y postquirrgicos Sndromes convulsivos (epilepsia) y status epilptico (Diazepam) Relajantes musculares (Diazepam) Alcoholismo agudo (fase de abstinencia) Induccin y/o mantenimiento del sueo (en insomnio por ansiedad, con BZD de vida media corta y de rpido inicio de accin; tambin tiles en pesadillas, terrores nocturnos y sonambulismo por la disminucin de la fase 4). Ansiedad anticipatoria en Trastorno de pnico (Alprazolam, Clonazepam, Lorazepam, Diazepam). Ansiedad por retirada del respirador Reaccin aguda al estrs sndromes dolorosos de corta duracin Enfermedades psicosomticas (colon irritable) Agitacin senil psicomotriz Delirium (como auxiliar de los antipsicticos : Diazepam, Clordiazepxido o Lorazepam I.V.) Reacciones distnicas agudas o mioclnicas (Diazepam, Clonazepam). Infarto agudo del miocardio, Diazepam, 2-10 mg, 2 a 4 veces al da (disminuye la excitacin simptica protegiendo al paciente de la arritmia cardaca sbita). Agitacin de cualquier naturaleza (mana, psicosis...), Lorazepam I.M., Clonazepam. Laxitud muscular A dosis convencionales no producen efectos importantes en el sistema cardiorespiratorio; incluso en sobredosis suelen ser seguras y no producen marcada depresin respiratoria (por el incremento compensatorio del volumen corriente) siempre y cuando no se combinen con otros depresores del SNC como el alcohol (Greenblatt et al., 1977 ; Finkle et al., 1979). La depresin respiratoria y/o hipotensin y taquicardia se presentan ms que todo con dosis preanestsicas de Midazolam, especialmente si se combina con grandes dosis de Fentanilo. Disminucin de la agudeza mental y de las habilidades motoras (Las BZD se asocian a un riesgo 4.9 veces mayor de accidentalidad automotriz que el de los sujetos controles) (Skegg et al., 1979). Agitacin paradjica (Diazepam, Clordiazepxido) Sedacin, somnolencia Potenciacin de los efectos de barbitricos o alcohol o antidepresivos. Prpura no trombocitopnica Fotosensibilidad (visin borrosa) Despertar prematuro con insomnio de rebote (Triazolam, Midazolam). Ataxia con dosis altas o en ancianos y mayor riesgo de cadas (el riesgo se incrementa en 1.8 veces). Las BZD de vida media corta no exhiben este riesgo (Ray et al., 1987), pero se asocian a un significativo deterioro de las habilidades psicomotoras (Smiley, 1987). Pueden ser teratognicas (paladar hendido) Alergias cutneas y cefaleas La amnesia antergrada (relacionada con aspectos biogrficos) se presenta 1 a 3 horas despus de la toma de BZD de accin corta principalmente como en el caso del Triazolam por compromiso de la transferencia de datos a las reas corticales hipocmpicas donde son almacenados (memoria episdica), sin compromiso de la memoria inmediata, ni de la retrgrada; (Rosser, 1988; Greenblatt et al., 1991). Presentan menor riesgo de abuso y dependencia que los barbitricos. Las BZD de vida media larga prcticamente no presentan fenmeno de tolerancia y el riesgo de abuso es mnimo, pero pueden acumularse (Rosser, 1988). Estos fenmenos no parecen deberse a un cambio en el nmero de receptores para BZD en el complejo inico GABAA (down-regulation), sino ms bien a una desensibilizacin de los mismos (Gallager et

al., 1984). El riesgo de abuso y dependencia es mayor en BZD de vida media corta administradas a dosis elevadas. Lorazepam, Alprazolam, Triazolam y Diazepam son de mayor riesgo que Oxazepam, Clorazepato y Clonazepam (Griffiths et al., 1990). Aunque un estudio en pacientes que consuman Lorazepam y Alprazolam por ms de tres meses para trastornos de ansiedad diversos no revel sndrome alguno de abstinencia en el proceso de descontinuacin (Romach et al., 1995), un estudio a largo plazo (1 ao) en usuarios de BZD con suspensin abrupta al cabo de dicho lapso, revel que un 57% de aquellos que consuman BZD de vida media corta presentaron sntomas de abstinencia contra un 27% de los que consuman BZD de vida media larga (Rickels et al., 1990). Los sntomas de abstinencia se caracterizan por ansiedad, insomnio, fotosensibilidad, audiosensibilidad, taquicardia, hipertensin sistlica leve, temblor, cefalea, sudoracin, dolor abdominal o convulsiones (Roy-Byrne & Hommer, 1988).

Sndrome de apnea obstructiva del sueo Miastenia gravis Insuficiencia respiratoria Hepatopata (disminuir la dosis). Insuficiencia renal (disminuir la dosis en un tercio por disminucin de la albmina). Glaucoma de ngulo estrecho Embarazo y lactancia (Categora D) Menores de 18 aos (?) Est demostrado que los alcohlicos y sus parientes cercanos tienen un mayor riesgo de abuso de BZD (tolerancia cruzada) y por ello debe evitarse la prescripcin de estos psicofrmacos en tales pacientes (Ciraulo et al., 1989). Uso concomitante con Cimetidina o Disulfiram pues disminuyen el metabolismo de las BZD (Ruffalo & Thompson, 1980); anticonceptivos orales, Isoniazida, Fluoxetina, sustancias psicoestimulantes, Propranolol, Cloranfenicol, Alopurinol, que incrementan la vida media (disminuir las dosis de la BZD) (Rosser, 1988). Para iniciar tratamiento, dar la mitad de la dosis promedio e ir incrementando en un 25% la dosis cada 2 das hasta la mejora. Revisar cada 2 a 4 meses. Para suspender, disminuir el 25% cada 3 das. La interrupcin brusca puede dar ataxia, parestesias, depresin, insomnio, despersonalizacin e incremento de la sensibilidad a estmulos. Las BZD de vida media corta se deben dar en forma intermitente al suspender la administracin continua (Shader & Greenblatt, 1993). Por todo lo anterior, deben darse las dosis ms bajas posibles, evitando utilizarlas como hipnticos por ms de 10 noches y como ansiolticos por ms de 5 semanas, en especial si se utiliza Alprazolam, Triazolam o Lorazepam y en pacientes con Trastorno de pnico (uso crnico) o con trastorno de personalidad pasivo-agresiva, histrinica, somatoforme o astnica. Las BZD son clasificadas en tres grupos segn la duracin de su accin. Se mencionarn slo aspectos no contemplados en los apartes anteriores :

1. De accin corta:
Son las BZD que ms posibilidad tiene de desarrollar sndrome de abstinencia. Su vida media en promedio es inferior a 5 horas; suelen implicarse en intentos suicidas y poseen metabolitos activos. Triazolam farmacocintica: Metabolito activo por accin de la CYP3A3/4 : alfa hidroxitriazolam (vida media = 3-8 h). farmacodinamia: Rpido inicio de accin; no altera el sueo REM; disminuye la fase 4, pero incrementa el tiempo total de sueo disminuyendo el nmero de despertares durante el mismo. indicaciones: Hipntico. Preanestsico. dosis: 0.125-0.5 mg/da precaucin:

Mayores reacciones paradojales (insomnio de rebote) y amnesia antergrada. No debe darse concomitantemente con Ketoconazol o Itraconazol debido a la competicin enzimtica (CYP3A) que podra conducir a un incremento de los niveles plasmticos de los azoles y por ende a un alto riesgo de arritmias cardacas (Varhe et al., 1994). Midazolam farmacocintica: Alta liposolubilidad. Metabolito activo por hidroxilacin (CYP3A3/4): alfa-hidroximidazolam (vida media = 1 h). indicaciones: Hipntico potente, preanestsico. dosis: 3.25-15 mg/da; 0.15-0.2 mg/kg (nios) precaucin: Puede dar amnesia antergrada. No debe darse concomitantemente con Ketoconazol, Itraconazol o Rifampicina debido a la competicin enzimtica (CYP3A3/4) que podra conducir a un incremento de los niveles plasmticos de los azoles y por ende a un alto riesgo de arritmias cardacas o a la disminucin significativa de los niveles plasmticos y del efecto teraputico de la BZD por la administracin de Rifampicina concomitante (Olkkola et al., 1994 ; Backman et al., 1996). Brotizolam farmacocintica: Metabolito activo: 1-metilhidroxibrotizolam. farmacodinamia: No modifica las etapas 3 y 4 del sueo NREM. Aparentemente sin modificacin del sueo REM (Kim, et al., 1993). indicaciones: Hipnosedante; preanestesia. dosis: 1/2 a 1 comprimido al acostarse.

2. De accin intermedia:
Tienen una vida media promedio de 6 a 12 horas. Oxazepam farmacocintica: Inicio de accin lento indicaciones: Ansioltico; de eleccin en ancianos y pacientes con trastornos renales o hepticos. dosis: 30-60 mg/da en 3 tomas. Lorazepam farmacocintica: Metabolito inactivo: glucurnido. indicaciones: Ansioltico potente; puede ser til en Trastorno de pnico; seguro en ancianos, nefrpatas y hepatpatas, pero presenta grandes riesgos de sndrome de abstinencia. dosis: 0.5-6 mg/da (2 mg) V.O. o S.L. (0.05 mg/kg/da). Mximo 10 mg I.M. (absorcin rpida constante = 1.5 horas) o I.V. Alprazolam farmacocintica: Metabolito: alfa-hidroxialprazolam por la 4-hidroxilacin llevada a cabo a travs de la CYP3A3/4. Vida media = 10-12 horas. indicaciones:

Trastorno de pnico (solo o asociado) (Chouinard et al., 1982 ; Ballenger et al., 1988 Schweizer et al., 1988 ; Charney & Woods, 1989); ansioltico potente (Munjack et al., 1989); ansiedad asociada con sntomas depresivos (sensibiliza los receptores 5-HT2) (Hoehn-Saric et al., 1988). dosis: En ansiedad, 0.25-0.5 mg 3 veces / da; en trastorno de pnico, 1.5-6 mg/da (mximo 8 mg) divididos en 3 a 4 tomas. precauciones: Debido a su metabolismo por la CYP3A3/4, debe tomarse con precaucin en paciebntes que reciben concomitantemente Ketoconazol, Terfenadina, macrlidos o Nefazodone. Temazepam indicaciones: Hipntico con sedacin residual mnima (leve en las maanas). Imita el sueo fisiolgico y por ello se acerca al hipntico ideal. dosis: 15-30 mg/da. Flunitrazepam farmacocintica: Metabolito activo: N-desmetilnitrazepam (vida media = 31 horas; efecto hipntico = 8 horas). Metabolito inactivo: 7-aminoflunitrazepam (vida media = 23 horas). indicaciones: Hipntico, sedante, preanestsico. dosis: 1-4 mg/da (mximo 6) por mximo 4 semanas. En ancianos utilizar 0.5 mg. precauciones: Amnesia antergrada, pero sin sntomas de abstinencia. Clonazepam farmacocintica: Tiene una biodisponibilidad oral del 80%. Puede generar autoinduccin moderada. Semetaboliza por nitrorreduccin, lo que permite su administracin con la mayora de psicofrmacos sin que se presentes efectos de acumulacin (Greenblatt et al., 1992). Utiliza el mismo metabolismo del Nitrazepam, el cual ha mostrado ser seguro en pacientes ancianos o con cirrosis heptica (Greenblatt et al., 1985). farmacodinamia: Efecto GABA modulador al unirse a las subunidades especficas del receptor GABAA. indicaciones: Hipntico, sedante potente, anticomicial; Trastorno de pnico (solo o asociado) a dosis de 3-6 mg/da; Trastorno bipolar resistente (profilaxis y episodio manaco) a dosis de 2-16 mg/da; Trastorno de Tourette, detoxificacin de BZD, T.O.C., mioclonas nocturnas, agitacin, agresividad (Chouinard et al., 1983) y discinesia tarda. dosis: 1.5-10 mg/da (mximo 20) en 2 a 3 tomas (iniciar con 0.5 mg c/12 horas) (0.07-1 mg./kg./da). Niveles plasmticos en epilepsia mioclnica = 15-75 ngr./ml. efectos adversos: Ataxia, sedacin, disfuncin sexual. precauciones: Evitar su uso concomitante con IMAO's, anticoagulantes y anticonvulsivantes.

3. De accin prolongada:
Vida media promedio de ms de 12 horas (50-120 horas por sus metabolitos). Tienden a acumularse con repetidas dosis, lo que incrementa el riesgo de sedacin diurna y disminucin de concentracin y memoria. Suelen ser de baja potencia. Flurazepam farmacocintica:

Profrmaco. Metabolitos activos: N-hidroxietilflurazepam (vida media = 2 horas) y N-desalquilflurazepam (vida media = 47-100 horas). farmacodinamia: El porcentaje de sueo REM se disminuye, con un incremento en la etapa 2 del NREM y reduccin de la 3 y 4. indicaciones: Hipntico. dosis: 15-45 mg/da (30) precauciones: Como hipntico, el efecto puede prolongarse en el da. Usar con cuidado en ancianos. Sndrome de retiro menos severo. Clorazepato farmacocintica: Profrmaco. Metabolito activo: Desmetildiazepam (vida media = 30-210 horas). indicaciones: Ansioltico dosis: 20 mg/da (10-50). precauciones: No usar en pacientes con aclorhidria, ni anemia perniciosa, ni con anticidos. Diazepam farmacocintica: Altamente liposoluble (alcanzando niveles sanguneos elevados en forma rpida y concentraciones estables en 510 das - efecto de acumulacin) al igual que sus metabolitos activos: desmetildiazepam (por N-demetilacin) y Temazepam (vida media = 10 horas) (por 3-hidroxilacin). El desmetildiazepam, a su vez, se convierte por 3hidroxilacin en Oxazepam (vida media = 4-15 horas). El aclaramiento plasmtico del Diazepam y el desmetildiazepam es ms bajo en metabolizadores pobres de S-mefenitona que en metabolizadores rpidos. As, la N-demetilacin del Diazepam y la hidroxilacin del desmetildiazepam son catalizadas por la CYP2C19 en un 57%, mientras la CYP3A3/4 se encarga del 43% restante (Schmider et al., 1996). La hidroxilacin del Diazepam a Temazepam es catalizada por la CYP3A3/4 (Bertilsson et al., 1989). La CYP1A2 tambin est implicada en el metabolismo del Diazepam, toda vez que su administracin concomitante con Fluvoxamina disminuye su aclaramiento. indicaciones: Relajante muscular; en tratamiento de supresin de drogas psicotrpicas. Anticomicial. Ansioltico. Trastorno de pnico (Noyes et al., 1984). dosis: 5-40 mg/da como ansioltico en 2 a 4 tomas. 10 mg / da como hipntico. La administracin I.M. o I.V. puede repetirse cada 3 a 4 horas; la dosis en nios es de 0.04-0.2 mg / kg. Clordiazepxido farmacocintica: Primera BZD. Metabolitos activos: Desmetildiazepxido (vida media = 10-18 horas); Demoxepam (vida media = 14-95 horas) y Desmetildiazepam. Poco potencial de abuso por inicio lento de accin. indicaciones: Ansioltico. Se ha descrito alguna utilidad en depresiones ansiosas, asociado a Amitriptilina, 10 mg/da. til en detoxificacin alcohlica. dosis: 15-100 mg/da. En caso de sntomas de abstinencia severos, 50-100 mg I.V. cada 2 a 4 horas si es necesario. Bromazepam farmacocintica: Metabolito activo: 3-hidroxibromazepam (vida media mayor de 20 horas). indicaciones:

Ansioltico (sin ser hipntico, ni miorelajante); fobias y agresin (0.15 mg/kg). dosis: 1.5-12 mg/da Prazepam farmacocintica: Profrmaco: se convierte en Desmetildiazepam (pico mximo de concentracin srica a las 6 horas de administracin) indicaciones: Ansioltico dosis: 10-60 mg/da Quazepam farmacocintica: Metabolitos activos: 2-oxoquazepam y N-dealquil-2-oxoquazepam (desalquilflurazepam) (vidas medias = 39 y 73 horas respectivamente). indicaciones: Hipntico dosis: 7.5-15 mg / da

Zopiclona farmacocintica: Absorcin rpida (90%).La vida media puede incrementarse en 2 a 3 horas ms en los ancianos y puede llegar a ser de 11 horas en cirrticos. Metabolitos hepticos inactivos. Excrecin renal (75%). farmacodinamia: Hipntico no BZD del tipo de las ciclopirrolonas que se fija a los receptores BZD w-1 y w-2 del cerebro, con poca somnolencia diurna, similar al placebo e inferior a la producida por el Temazepam. Produce disminucin de la latencia del sueo y de la etapa 1 menor que la producida por BZD (Fleming et al., 1988). Incrementa el tiempo total de sueo, sin afectar la arquitectura de las etapas 3 y 4. Aumenta la latencia del REM y disminuye su duracin (Kim et al., 1993). efectos adversos: Puede dar trastornos de memoria antergrada durante el primer da de tratamiento. Potencia la accin sedantehipntica de los barbitricos, alcohol y BZD. No produce sntomas de abstinencia an despus de administraciones superiores a 3 semanas. No afecta la funcin respiratoria central o perifrica. Los efectos adversos ms frecuentemente reportados fueron : Nusea - vmito (4.2%), Boca seca (8.4%), Sabor amargo (15.1%). dosis: 3.75-7.5 mg/da (4.5 mg) en la noche. Sin diferencias en su efecto hipntico cuando se compara con Nitrazepam, Flunitrazepam, Triazolam o Temazepam (Wheatley, 1985). Zolpidem farmacocintica: Tiene un rpido comienzo de accin (superior al del Triazolam y Temazepam) (Rush & Griffiths, 1996). farmacodinamia: Es una imidazopiridina no relacionada con las BZD, pero se une selectivamente a los sitios w-1 de los receptores benzodiacepnicos. No produce tolerancia ni insomnio de rebote e incrementa las fases II, III y IV sin afectar el sueo REM (Shlarf et al., 1994).Sin embargo, un estudio comparativo con Triazolam y Temazepam revel similares efectos sobre el aprendizaje, memoria y ejecucin a estos compuestos (Rush & Griffiths, 1996). indicaciones:

Insomnio transitorio (mximo por 20 das) y geritrico. Su uso prolongado puede estar asociado a los mismos inconvenientes de las benzodiacepinas. Un estudio comparativo con Alprazolam en 122 pacientes con trastorno de ansiedad generalizada, mostr una menor presentacin de sndromes de abstinencia a dosis de 150 mg./da (divididos en 3 tomas) (p = 0.044). El medicamento en general fue bien tolerado (Frattola et al., 1994). dosis: 10 a 20 mg en la noche. precauciones: Puede llevar a sedacin residual al da siguiente y potenciar los efectos sedantes del alcohol. Amobarbital sdico farmacocintica: Como todos los barbitricos, se deriva del cido barbitrico (2,4,6-trioxohexahidropirimidina). Se absorbe rpidamente por estmago cuando se administra por va oral. Se metaboliza a nivel heptico por oxidacin, produciendo metabolismos inactivos que se excretan rpidamente por orina. Puede llevar a la induccin enzimtica cuando se administra en forma crnica (Rall, 1993). farmacodinamia: Incrementa los procesos inhibitorios del SNC mediados por el GABA, con accin sobre el sistema reticular activante mesenceflico. No desplaza a las BZD de su receptor, incrementa su afinidad por el mismo, ya que acta directamente sobre el ionforo de Cl- dependiente de receptores GABAA incrementando la duracin de su apertura (a diferencia de las BZD que incrementan slo la frecuencia de apertura) (Nishino et al., 1995). Disminuye la latencia del sueo, incrementa la etapa 2 y disminuye las etapas 3 y 4. Prolonga adems, la latencia del REM y disminuye el nmero de ciclos y la duracin total del mismo. indicaciones: Hipntico (actualmente de poco uso para esta indicacin) y preanestsico; induce el sueo en un tiempo de 20-60 minutos, con un efecto que dura unas 4 horas. Puede ser usado parenteralmente para producir una relajacin que facilite la entrevista psiquitrica, para permitir la disminucin del trastorno por experiencias negativas previas y es til en el diagnstico de catatona al conducir a la movilizacin de estos pacientes (McCall et al., 1992). dosis: 65-200 mg antes de dormir; 6 mg/kg/da en nios. En la forma parenteral (I.M. o I.V.) pueden utilizarse hasta 500 mg. efectos adversos: Por ser un supresor de la respiracin a nivel del tallo cerebral, puede causar depresin respiratoria fatal a dosis teraputicas en pacientes con apnea del sueo. Se contraindica en pacientes con porfiria, por incrementar la sntesis de porfirina como todos los barbitricos. Se requiere gran precaucin en pacientes con trastornos hepticos por la posibilidad de llevar a una sobredosis. En pacientes consumidores crnicos, la suspensin abrupta puede llevarlos a presentar ansiedad, agitacin, temblor y convulsiones. En caso de sobredosis (10 veces la dosis hipntica usual) la muerte puede ocurrir en un 0.5% a 10% de los casos (Rall, 1993). Puede producir disforia paradjica, hiperactividad y alteracin cognitiva. Como todos los barbitricos, difiere de las BZD en su alto poder adictivo, alto grado de tolerancia y dependencia y su bajo ndice teraputico. Puede afectar el metabolismo de los anticoagulantes, anticonvulsivantes, corticoides, ACTH, estrgenos y progesterona (anticonceptivos orales), antidepresivos heterocclicos. Meprobamato farmacocintica: Perteneciente a los carbamatos. Baja unin a protenas plasmticas. La vida media inicial se incrementa a 24 a 48 horas con la administracin crnica. farmacodinamia: Causa depresin del SNC ms no anestesia, llevando a suprimir comportamientos en respuesta a eventos adversos previos en animales. Deprime los reflejos espinales polisinpticos ms que los monosinpticos (accin ms selectiva que a de los barbitricos). Tiene propiedades anticonvulsivantes similares a la Etosuximida, pudiendo agravar las convulsiones tnico-clnicas generalizadas. No se conocen receptores especficos para su accin; se postula que puede actuar a travs de la inhibicin del complejo BZD-GABA-ionforo de cloro, pero al parecer su unin al receptor BZD es cinco veces menor de lo requerido para la inhibicin competitiva con las BZD. Otros postulan que la accin central del Meprobamato est asociada con la potenciacin de la liberacin de adenosina

endgena, al inhibir su recaptacin; esto explicara los efectos depresores del SNC y de los reflejos espinales. Finalmente, tambin se ha postulado su accin sobre el recambio de noradrenalina a nivel cerebral, disminuyen el estrs asociado al incremento de sta. indicaciones: Ansioltico, comparable a las BZD y superior al placebo (Rickels et al., 1988). dosis: 400 mg a la hora de acostarse (hipntico); iniciar con 200 - 400 mg / da e incrementar en caso de ser necesario. La dependencia fsica se ha observado con dosis tan bajas como 3200 mg / da. Actualmente se deja como ltimo recurso cuando las BZD u otros ansiolticos han fallado (Cole & Yonkers, 1995). precauciones: Al formar un bezoar a nivel del estmago, en caso de sobredosis el paciente puede presentar fluctuaciones del estado de conciencia por disolucin del bezoar. La dosis letal es de 12.000 mg (30 tabletas) (Rall, 1993). Mayor riesgo de adiccin que las BZD y los barbitricos. El sndrome de abstinencia se caracteriza por ansiedad, intranquilidad, debilidad, delirium y convulsiones.

Buspirona farmacocintica: Rpida y completa absorcin por va oral (que disminuye cuando se administra con alimentos) (Mattila et al., 1982). Biodisponibilidad limitada por el primer paso metablico. t.mx = 40-90 minutos. UAP = 95%; vida media = 2.5 (2-11) horas. Inicio de accin de hasta 7 semanas. Tiene metabolismo heptico por hidroxilacin; metabolitos activos: 5-hidroxibuspirona y 1-pirimidil-piperazina [1-PP] (que posee 1/4 de la actividad de la molcula original, pero ms por efecto antagonista a2 noradrenrgico a nivel del locus coeruleus que serotoninrgico, lo que posiblemente contribuye al empeoramiento del trastorno de pnico cuando se administra esta medicacin) (Tollefson et al., 1991). Eliminacin renal: 29-63% y fecal: 18-38% (Eison & Temple, 1986). farmacodinamia: Agonista de receptores 5-HT1A somatodendrticos en las neuronas serotoninrgicas del rafe medio disminuyendo las tasas de disparo espontneas de stas (Meller et al., 1990), lo que conduce a la disminucin de serotonina y sus metabolitos en el ncleo estriado, el hipocampo y el septum. La Buspirona puede tambin hiperpolarizar clulas piramidales hipocmpicas inhibiendo su disparo. El efecto acumulativo de reduccin de los impulsos serotoninrgicos al hipocampo y reas lmbicas y corticales parece explicar los efectos comportamentales de las azapironas en algunos modelos animales de ansiedad (Taylor, 1989). La Buspirona tiene tambin una moderada afinidad por receptores D2, puede elevar los niveles de prolactina y probablemente de la hormona del crecimiento (Riblet et al., 1982 ; Meltzer et al., 1983). Tiene efectos similares al de los antagonistas del GABA (diferentes a las BZD) (Skolnick & Paul, 1982) e incrementa la actividad de neuronas noradrenrgicas en el locus coeruleus (diferente a las BZD); por lo tanto, tiene poco efecto sobre la funcin psicomotora o cuando se asocia al alcohol, sin producir sndrome de abstinencia, ni dependencia fsica (Moskowitz & Smiley, 1982 ; Mattila et al., 1982 ; Cole et al., 1982); carece de efecto sedante (1/3 menor que las BZD), anticonvulsivante y relajante muscular, al activar la noradrenalina (Riblet et al., 1982 ; Eison & Temple, 1986). indicaciones: Tratamiento alternativo a las BZD del trastorno de ansiedad generalizada cuando se presenta marcada sensibilidad a los efectos sedativos (con efectos similares al Diazepam, Clorazepato, Alprazolam y Lorazepam) (Goldberg & Finnerty, 1979 ; 1982 ; Feighner et al., 1982 ; Schweizer et al., 1982 ; Rickels et al., 1982 ; 1988), pero es de eleccin en pacientes donde los sntomas ansiosos son de tipo cognitivo ms que somtico (siendo en esto muy superior al Diazepam y al Clorazepato) : hostilidad, rabia, preocupacin, dificultad en la concentracin, depresin y fatiga (Rickels et al., 1982 ; Goldberg & Finnerty, 1982) ; o en pacientes ansiosos con enfermedades pulmonares [Buspirona ha sido dada a pacientes con apnea del sueo con una disminucin significativa en el nmero de apneas por hora y mejora en todas las medidas de sueo (Mendelson et al., 1991) y no deprime la respuesta ventilatoria hipercpnica (al CO2) como si lo hace el Diazepam] (Rapoport et al., 1991). A pesar de la adecuada sustentacin de la eficacia de la Buspirona como ansioltico en numerosos estudios controlados, para muchos clnicos sigue existiendo la duda sobre si el frmaco es igual de eficaz a las BZD. Esto posiblemente se

debe al progresivo inicio de su actividad (debe esperarse la respuesta en un perodo de 3 a 4 semanas (Pecknold et al., 1989)), a que su eficacia es dependiente de la dosis (la cual debe ser titulada hasta llegar a niveles de 20 mg./da como mnimo) y a que el paciente tiene poca adherencia a un tratamiento en el que se requieren varias tomas al da. Sin embargo, el trastorno de ansiedad generalizada es de curso crnico y recurrente, lo cual exige una terapia prolongada en la mayora de los casos con el consabido riesgo de abuso o adicin a las BZD y de un sndrome de abstinencia ante la suspensin abrupta, lo cual no ha sido evidenciado con Buspirona. Un estudio muestra que un 65% pacientes que fueron asignados al grupo de Clorazepato seguan experimentando la necesidad de consumir el ansioltico al cabo de 40 meses, versus ningn paciente asignado al grupo de Buspirona (Feighner, 1987 ; Rickels & Schweizer, 1990). Puede usarse concomitantemente con BZD en casos resistentes, insomnio severo y al inicio, mientras se logra la respuesta a la Buspirona (Udelman & Udelman, 1990), pero teniendo en cuenta que la respuesta subjetiva a la Buspirona en estos pacientes ser menos favorable que la de aquellos que nunca han recibido BZD. La eficacia de la Buspirona puede incrementarse con el tiempo; un estudio abierto a largo plazo en pacientes con trastorno de ansiedad generalizada, mostr incremento de la mejora clnica de un 50% a los 3 meses a un 70% a los 6 meses, aunque con una tasa de recadas elevada (Feighner, 1987); sin embargo, la suspensin del medicamento puede no requerir adicin de otras sustancias o su reiniciacin hasta por varias semanas (Rickels et al., 1988). Por el efecto noradrenrgico de su metabolito activo, la 1pirimidinilpiperazina, puede tener eficacia en pacientes con alcoholismo y alto nivel de ansiedad (en la detoxificacin y en la prevencin del consumo), incluso en forma directamente proporcional a los niveles sanguneos de dicho metabolito (Kranzler & Myers, 1989 ; Tollefson et al., 1991). Incluso, ha sido asociada a reduccin de la ansiedad comn en pacientes alcohlicos, que en algunos casos los lleva a la recada posterior a la abstinencia (Kranzler et al., 1994). El consumo de cigarrillo se puede disminuir tambin, a pesar que el paciente no exhiba sntomas de ansiedad previos al inicio del tratamiento ; el paciente puede experimentar reduccin de la ansiedad de abstinencia y de la fatiga (Gawin et al., 1989). En un estudio placebo controlado doble ciego, se evidenci un efecto antidepresivo superior al placebo (65% vs. 28%) con dosis promedio de 57 mg. / da en 143 pacientes con depresin mayor y al menos moderadas cantidades de ansiedad (HAM-A > 15) (Rickels et al., 1991) ; sin embargo, debido a la ausencia de publicaciones que comparen Buspirona con un antidepresivo es poco prudente recomendarlo para tal fin. Otros autores encuentran apropiado el uso de la Buspirona en el manejo de la depresin refractaria como medicamento adicional al antidepresivo convencional, ya que se ha demostrado su efecto incrementador de la respuesta (Jacobsen, 1991 ; Joffe & Schuller, 1993). Una tercera opcin, con pocos trabajos que la sustenten es el uso de la Buspirona en depresin ansiosa, donde parece ser efectiva no slo en los sntomas ansiosos, sino tambin en los depresivos a dosis altas (Fabre, 1990 ; Rickels et al., 1991). Otra indicacin sugerida es el tratamiento de la discinesia tarda, extrapiramidalismo y acatisia inducidos por antipsicticos, con altas dosis de Buspirona (entre 80 y 180 mg./da), posiblemente debido a la disminucin de la supersensibilidad de los receptores D2 a travs de su efecto agonista parcial (D'Mello et al., 1989 ; Moss et al., 1993). Su efecto es similar al de la Amantadina para controlar la catalepsia inducida por antipsicticos (Goff et al., 1991). La Buspirona puede tener efectos favorables en pacientes agitados con demencia (Tiller et al., 1988 ; Gelenberg, 1994), lesin cerebral (Yudofsky et al., 1990 ; Gualtieri, 1991), autismo (Realmuto et al., 1989) o retardo mental (Ratey et al., 1989 ; 1991). El estudio comparativo de Liebowitz et al., revel que la Buspirona haba sido efectiva en el control de la fobia social en dos tercios de los 80 pacientes que ingresaron al estudio ; en el mismo, el Atenolol no fue superior al placebo. Las dosis van de 30 a 60 mg / da (Liebowitz et al., 1991 ; Schneier et al., 1993). la Buspirona es poco eficaz para bloquear los sntomas de abstinencia por BZD, e incluso podra incrementar la ansiedad ; los efectos ansiolticos de la Buspirona son menores en pacientes con historia de descontinuacin reciente de BZD (Schweizer et al., 1982). En el TOC los resultados son divergentes ; Pato et al. encontraron que los pacientes tratados con Buspirona (60 mg./da) exhiban tasas de respuesta (reduccin del 20%) similares a los que tomaban Clomipramina (Pato et al., 1991). Otros autores la descubrieron eficaz como medicamento adicional a la Fluoxetina (Markovitz et al., 1990 ; Jenike et al., 1991). Sin embargo, estos estudios no han sido replicados o han sido cuestionados por otros donde incluso se menciona empeoramiento del cuadro clnico (Jenike & Baer, 1988 ; Tanquary & Masand, 1990 ; Pigott et al., 1992 ; McDougle et al., 1993 ; Grady et al., 1993). dosis: 15-30 mg/da (60 mg./da) divididos en 3 tomas. Iniciar con 5 mg. 3 veces al da y luego adicionar 5 mg. cada dos das hasta alcanzar dosis de 15 mg. 3 veces al da. Este proceso puede tomar unas 2 semanas y se lleva a cabo con el fin de disminuir los efectos adversos.

efectos adversos: Seis efectos adversos son estadsticamente de mayor incidencia con Buspirona que con placebo : Mareo 30 minutos despus de la ingestin (15%), nuseas (8%), cefalea (6%), nerviosismo (5%) e insomnio (2%). Otros efectos menos frecuentes son la disforia o sedacin a dosis mayores de 30 mg/da que mejoran con el tiempo de administracin, excitabilidad, fotopsias, parestesias, sudoracin, boca seca, diarrea, taquicardia, dolor pectoral, confusin, depresin mental, efectos neurolgicos y musculoesquelticos, fiebre, visin borrosa, disminucin de la concentracin, bostezos, tinnitus, irritabilidad gstrica, pesadillas, fatiga... (Newton et al., 1982 ; Gelenberg, 1994 ; USP-DI, 1997). Al ser comparada con las BZD, todos los estudios coinciden en que no se presenta trastorno alguno en las funciones cognitivas en el rango teraputico con Buspirona, ya sea en pacientes ansiosos o en voluntarios sanos (Moskowitz & Smiley, 1982). En un estudio comparativo se demostr que mientras el Lorazepam causaba un significativo y sostenido trastorno en las habilidades motoras, el equilibrio y la memoria, Buspirona slo produjo un breve y modesto efecto en la memoria (Sellers et al., 1992). interacciones medicamentosas: No dar con IMAO's por el riesgo de hipertensin arterial (Ciraulo & Shader, 1990a). No dar concomitantemente con Digoxina, Ciclosporina o Disulfiram (riesgo de mana ?) (Iruela et al., 1991). Al darse con Diazepam, incrementa los niveles plasmticos de Desmetildiazepam en un 20%. Su administracin concomitante con antipsicticos puede disminuir los efectos extrapiramidales de stos, pero puede incrementar sus niveles plasmticos a un 26% como en el caso del Haloperidol (Baughman, 1994). Puede reversar la disfuncin sexual causada por los ISRS (Goff et al., 1991 ; Gelenberg, 1994), sin que se presenten interacciones peligrosas entre estos compuestos por la accin bimodal de la Buspirona; incluso puede potenciar el efecto antidepresivo de los ISRS (Joffe & Schuller, 1993). precauciones: No es carcinognica, ni mutagnica, ni teratognica, ni adictiva (Cole et al., 1982). Riesgo en embarazo: Categora B. Puede excretarse por leche. Debe tenerse cuidado en pacientes con insuficiencia heptica o renal. Tandospirona farmacodinamia: Posee una alta afinidad y selectividad por receptores 5-HT1A. Se une tanto a los receptores somatodendrticos como a los postsinpticos con la misma afinidad. Acta como un agonista completo de los autoreceptores 5HT1A somatodendrticos y como agonista parcial de los postsinpticos (Godbout et al., 1991). indicaciones: Potente ansioltico y dbil antidepresivo (distimia). Eficacia similar a la Buspirona a pesar de poseer un mayor efecto serotoninrgico (Eison, 1990).

Drogodependencia
hay un vicio que la mayor parte de m aborrece, y deseara encontrarme con el flujo de la justicia, por la cual yo no podra abogar, pero que deseo; por la cual yo no debera abogar, pero lo hago

La dependencia a las drogas es una enfermedad crnica, de frecuentes recurrencias que depende de una predisposicin biolgica y de los efectos prolongados de las drogas sobre el cerebro y se caracteriza por la bsqueda y el uso compulsivo de la droga, el cual tiene mayor prioridad que otro comportamiento con mayor valor en el pasado del sujeto. Desafortunadamente existe una gran brecha entre los hallazgos cientficos sobre la adiccin a drogas y la percepcin del pblico en general. Los sujetos con adiccin a drogas son vistos como gente "mala" o "dbil" carentes de moral. Muchos creen que el problema es nicamente de tipo social y que por ello debe ser manejado mediante el sistema judicial o a travs de programas que distan mucho de los hallazgos cientficos, sin tener en cuenta la importancia del manejo psiquitrico y los programas de educacin y prevencin debidamente diseados. Esta brecha se debe principalmente a la latencia normal en la transferencia de la informacin cientfica en leyes y propuestas que garanticen un manejo adecuado del problema y como dira Alan Leshner : "es el tiempo de remplazar la ideologa con la ciencia" (Leshner, 1997). En EUA, por ejemplo, las polticas para el control del abuso de drogas se han basado en esquema punitivo y se han invertido ms de 16 billones de dlares en programas para la reduccin del suministro. Sin embargo, esto no ha reducido la disponibilidad de las drogas en las calles, nicamente ha llevado al incremento en su costo, haciendo el negocio

ms rentable an. La experiencia holandesa con la despenalizacin de la marihuana no muestra tasas de incremento en su demanda diferentes a la de otros pases como EUA y Noruega, quienes tienen prohibida su comercializacin (MacCoun & Reuter, 1997). Se debe partir que el concepto de droga se refiere a aquellas sustancias con capacidad de producir abuso o dependencia y que las sustancias que se utilizan con fines teraputicos son denominadas frmacos o medicamentos. El trmino sustancia psicoactiva no es del todo preciso, pues se refiere a todas aquellas sustancias con capacidad para producir cambios psquicos no necesariamente asociados a adiccin. El consumo de drogas no es un problema reciente, incluso en la Biblia aparecen ya algunas descripciones sobre el efecto del alcohol. En el Cdigo de Hammurabi aparecen algunas legislaciones sobre drogas embriagantes. Los egipcios consuman opio y una sustancia fermentada a la que gravaban con impuestos (uso institucionalizado). En la India, se beba el "soma" y en Grecia el "nepente". Incluso, puede decirse que el alcohol ha sido la droga histrica de Occidente, mientras que en el Oriente lo son los derivados del Cannabis y la adormidera que llegaron a Europa en el S. XVIII y se generalizaron a mediados del S.XIX, en especial con la invencin de tcnicas modernas de administracin (Freixa, 1984). La "bondad o peligrosidad" de cada droga depende no slo de sus efectos fisiolgicos, sino tambin de factores econmicos, polticos e ideolgicos, del xito en la masificacin que cada una haya tenido en el presente siglo, de las crisis sociales, familiares o presiones comerciales (Crdoba, 1991). La utilizacin ritual de ciertas sustancias no ha supuesto siempre problemas de drogodependencia ya que estos dependen ms de los intereses polticos y comerciales que de los aspectos culturales que invisten a esas sustancias. Existen factores de riesgo en la infancia que pueden predisponer a la drogodependencia y que al ser evaluados (escala ERI) permiten la implementacin de pautas de control (especialmente en la relacin paterno-filial). Tales factores de riesgo son (Newcomb et al, 1986): 1) Pobre rendimiento acadmico 2) Falta de religiosidad 3) Psicopatologa 4) Comportamientos sociopticos (Trastorno de conducta) 5) Impulsividad 6) Uso temprano de alcohol (con permisividad parental) 7) Pobre autoestima 8) Pobre relacin con los padres 9) Uso de drogas entre amigos 10) Uso de drogas entre adultos Las drogas que actan a nivel del SNC pueden clasificarse segn los efectos producidos en el mismo: el alcohol, los sedantes e hipnticos y los ansiolticos, tienen un efecto depresor; la cocana, anfetaminas y alucingenos, uno estimulante. Las rutas de administracin son variadas, siendo la aspiracin y la inyeccin intravenosa las que llevan ms rpidamente a los efectos, y por lo tanto a un mayor riesgo de intoxicacin y a un patrn de comportamiento que conduce a la dependencia o al abuso. En algunos individuos es posible detectar un consumo de varias drogas al mismo tiempo, con el objeto de potenciar los efectos de una de ellas o de aliviar los sntomas que la acompaan o los propios de la abstinencia. Por otro lado, se ha demostrado en diversos estudios epidemiolgicos la alta tasa de actos delictivos y violencia en sujetos bajo el efecto de drogas, en especial accidentes de trnsito y homicidios y por el consumo de alcohol, marihuana y cocana. En Estados Unidos se calcula una prevalencia de consumo a lo largo de la vida del orden del 6% (American Psychiatric Association, 1994). En Colombia se estima un consumo global de drogas del 6.5% en 1996 que muestra un incremento con respecto a aos anteriores, con una prevalencia de consumo a lo largo de la vida del 12.3% en Antioquia, la regin geogrfica ms afectada (Direccin Nacional de Estupefacientes, 1996). Se presenta en todos los estratos de cualquier sociedad y a cualquier edad. Sin embargo, son ms susceptibles los individuos entre los 16 a 19 aos (mujeres) y entre los 20 a 24 aos (hombres) que proceden de una familia desintegrada, con antecedentes de drogodependencia; adems con bajo nivel escolar, desempleado, deprimido (40%), con trastornos de personalidad (antisocial, limtrofe, narcisista) o que pertenezca a un grupo donde haya un consumidor (American Psychiatric Association, 1994). El consumo adictivo de las sustancias que actan sobre el SNC, conducen adicionalmente a una alteracin en la salud general. La malnutricin u otras condiciones mdicas generales puede resultar de inapropiadas dietas e higiene personal. La intoxicacin o la abstinencia pueden asociarse a traumas debidos a la incoordinacin motora o al trastorno del juicio. El uso de drogas intranasales puede conducir a erosin del tabique nasal. El uso de estimulantes puede llevar a alteraciones cardiovasculares como arritmias, infartos, ECV o dificultades respiratorias. El uso de jeringas contaminadas puede causar infeccin con el VIH, hepatitis, ttano,

malaria, vasculitis, septicemia, endocarditis bacteriana y fenmenos emblicos. Adicionalmente, el consumo de tales drogas puede conducir a comportamientos agresivos con lesin a otras personas o a s mismo; tanto que estos individuos tienen un riesgo de casi un 10% de cometer suicidio (American Psychiatric Association, 1984). Las drogas ingeridas durante el embarazo, conducen a malformaciones o trastornos en el desarrollo del feto o a sndrome de abstinencia en el neonato. Un problema adicional, que ha venido ganando inters en los ltimos aos es el del diagnstico dual, en el que un sujeto con un trastorno psiquitrico (esquizofrenia, depresin, trastorno bipolar, trastorno de personalidad...) presenta un abuso o dependencia concomitante a drogas. La asociacin del uso de drogas con la presentacin de signos y sntomas psiquitricos conducen frecuentemente a un dilema diagnstico. Existen varias posibles explicaciones para la conexin entre el uso de drogas y el inicio de sntomas psiquitricos : 1) las manifestaciones psiquitricas pueden ser atribuidas al consumo de la droga, caso en el cual se hablara de un trastorno psiquitrico inducido por drogas ; 2) el consumo de una droga puede develar un trastorno psiquitrico para el cual el paciente est predispuesto ; 3) el consumo de una droga puede exacerbar un trastorno psiquitrico preexistente y 4) la conexin puede ser coincidencial. El concepto de diagnstico dual est bien establecido en Norteamrica, ms no as en otros lugares del mundo, y se refiere a la coexistencia de un trastorno psiquitrico mayor asociado al abuso o dependencia a una droga (Smith & Hucker, 1994). Se estima que entre un 15.4% a 25% y un 50% a 64.7% de los pacientes con esquizofrenia abusan del consumo de alcohol u otro tipo de drogas en algn momento de su enfermedad, constituyndose en la principal comorbilidad del trastorno (Mueser et al., 1990 ; Buckley et al., 1994). El Epidemiological Catchment Area Study (ECA) sugiere que las tasas de abuso de drogas a lo largo de la vida entre los pacientes con trastornos psiquitricos puede ser tan alta como un 87% para aquellos con trastorno de personalidad antisocial, 56% para aquellos con trastornos bipolares, 47% para aquellos con esquizofrenia y 32% para aquellos con trastornos depresivos (Regier et al., 1990). Altas tasas de abuso de drogas son particularmente altas en hombres jvenes con enfermedades psiquitricas crnicas viviendo en reas urbanas marginadas (Drake & Wallach, 1989) y en pacientes con esquizofrenia de bajo nivel socioeconmico y una historia familiar de abuso de drogas (Tsuang et al., 1982 ; Drake & Wallach, 1989 ; Mueser et al., 1990). La comorbilidad del uso de drogas (en especial cannabis y alcohol) y enfermedades mentales severas como la esquizofrenia suele acompaarse de serias complicaciones como aparicin ms temprana del primer episodio psictico, incrementadas tasas de violencia, suicidio, abandono del tratamiento, exacerbacin de los sntomas psicticos, refractariedad a los antipsicticos, mayor uso de los servicios de emergencia, mayores tasas de recadas y hospitalizacin psiquitrica (Treffert, 1978 ; Andreasson et al., 1989 ; Drake & Wallach, 1989 ; Pulver et al., 1989 ; Thornicroft, 1990 ; Turner & Tsuang, 1990 ; Pristach & Smith, 1990 ; Dixon et al., 1990 ; Bowers et al., 1990 ; Kashner et al., 1991 ; Bartels et al., 1992 ; Smith & Hucker, 1994). Por otro lado, la remisin de los trastornos por uso de drogas puede reducir muchos de estos eventos adversos como es sugerido por estudios que muestran diferencias clnicas entre individuos severamente enfermos con un trastorno de inicio temprano por uso de drogas y aquellos sin una historia de tal uso (Perkins et al., 1986). Breakey y colaboradores encontraron que el inicio de esquizofrenia puede ser acelerado hasta en 4 aos por el consumo de psicoactivos (19 vs. 23 aos de edad, p = 0.002) (Boutros & Bowers, 1996). Los pacientes esquizofrnicos que abusan de cocana no tienen un mayor nmero de sntomas o un peor pronstico que aquellos que no lo hacen, quiz debido a que la cocana produce efectos de corta duracin. Ha sido sugerido que los individuos con esquizofrenia usan drogas de abuso en un intento por automedicar sus sntomas (Dixon et al., 1990 ; 1991). Lehman y colegas (1989) han mencionado dos hiptesis sobre la automedicacin. La primera y ms general hiptesis sugiere que las drogas psicoestimulantes pueden reducir los sntomas negativos, los trastornos cognitivos, la pobre autoestima y los efectos extrapiramidales y la acatisia producida por los antipsicticos ; efectos producidos por el incremento de la transmisin dopaminrgica de las vas mesocorticales y nigroestriatales (Knudsen & Wilmar, 1984 ; Bowers et al., 1990 ; Goldberg et al., 1991 ; Serper et al., 1995). En contraste, la otra y ms especfica hiptesis sugiere una relacin entre los efectos farmacolgicos de las drogas y el tipo de sntomas manifestados por los sujetos esquizofrnicos.

1. Intoxicacin
Comportamiento maladaptativo debido a la ingestin reciente de una droga que lleva a niveles sricos de la misma cercanos o superiores a los txicos con gran peligro para la vida del paciente o gran riesgo de secuelas posteriores. Depende de factores como la dosis, circunstancias que rodean al hecho y personalidad subyacente. Se desarrolla en el curso de minutos u horas y posterior al consumo masivo de la droga o del uso repetido. Las

manifestaciones psicolgicas ms frecuentes son: Trastornos de orientacin, conciencia y pensamiento, acompaados de trastornos del afecto, del movimiento, del ciclo sueo-vigilia, trastornos perceptivos y del lenguaje, convulsiones y disautonoma simptica. En general, la intoxicacin con cocana o anfetaminas se acompaa de elevaciones de la presin sangunea, del ritmo respiratorio, del pulso y de la temperatura corporal. La intoxicacin con sedantes , ansiolticos o hipnticos o con opiceos, ofrecen un cuadro opuesto al anterior. El tratamiento consiste en inmovilizar al paciente en decbito lateral (por si hay vmito), aplicacin de sedantes en caso de agitacin y segn el estado cardiorespiratorio. Uso de medicamentos como: Haloperidol, 5-10 mg c / 6-8 horas V.O. o Tioproperazina, 10-20 mg c / 6-8 horas I.M.; adems, Lorazepam, 1-4 mg c / 4-6 horas V.O. o I.M.; Propranolol, 1 mg I.V. / min. (mximo 8 mg) o 40-80 mg / da V.O. (para disminuir la descarga adrenrgica) (Crdoba, 1991).

2. Abuso
Patrn maladaptativo del uso de una droga durante al menos un mes en condiciones peligrosas o sin considerar los problemas asociados con su uso. No indica necesariamente dependencia. Es ms frecuente en individuos que han iniciado el consumo continuado de la droga recientemente. Inicialmente el uso de una droga es un comportamiento voluntario, pero posteriormente el individuo se mueve en el estado de dependencia a la droga, caracterizado por la bsqueda y el uso compulsivo. Existen diferencias individuales en la vulnerabilidad y en la velocidad para llegar a ser dependiente a drogas (Leshner, 1997).

3. Dependencia
Es un sndrome cerebral manifestado por un patrn comportamental en el cual el uso de una droga dada, o clase de drogas, es de mucho ms valor para el sujeto que otros comportamientos que algunas vez tuvieron alto valor. La intensidad del sndrome es medida por los comportamientos que se derivan del uso de la droga y otros comportamientos asociados. La habituacin se refiere al comportamiento compulsivo de ingerir la droga y se caracteriza por un conjunto de sntomas cognitivos, comportamentales y psicolgicos que indican que el individuo contina consumiendo la droga a pesar de los problemas que le genera tal accin. La presencia de tolerancia o abstinencia no es imprescindible para el diagnstico de dependencia; algunos individuos muestran un patrn de uso compulsivo sin tales signos (p. ej. en el consumo de cannabis) (American Psychiatric Association, 1994). El curso suele ser crnico, aunque en algunos casos puede darse en forma de breves episodios autolimitados (particularmente durante momentos de estrs marcado), con perodos de remisin y exacerbacin. Durante los primeros 12 meses de la remisin, el individuo es altamente vulnerable a la recada; muchos de ellos subestiman la posibilidad de recurrencia. Incluso, el ICD-10 anota que "el retorno al consumo de la droga despus de un perodo de abstinencia lleva a una ms rpida reaparicin de sntomas de dependencia que en sujetos no dependientes" (World Health Organization, 1992). Usando el procedimiento de autoadministracin, varios investigadores han demostrado que los opiceos intravenosos, la cocana intravenosa y el etanol intragstrico son reforzadores del comportamiento operante en monos y en ratas (Meyer, 1995). Con el tiempo, el comportamiento asociado a la administracin de la droga se dar en el momento en que el animal ha aprendido que la misma estar disponible. Incluso si la dosis por inyeccin, en el caso de los opiceos es disminuida, el animal incrementar el comportamiento en procura de recibir ms inyecciones (Koob & Bloom, 1988). En condiciones de acceso continuo, los animales se autoadministrarn la droga hasta morir., como fue demostrado en el caso de la cocana o desarrollarn tolerancia y dependencia fsica como en el caso de los opiceos. Este comportamiento de monos y ratas es homlogo a la dependencia a drogas en humanos. Otro paradigma animal, el de la recompensa por estimulacin cerebral permite observar que el animal presiona una palanca para obtener una estimulacin elctrica en ciertas reas cerebrales. Algunas drogas incrementan la tasa de respuesta para la estimulacin cerebral. Los opiceos y la cocana son ms potentes reforzadores que el alcohol en los paradigmas de autoadministracin, mientras la combinacin de opiceos y estimulantes tiene una mayor potencia con respecto al reforzamiento de la conducta. El hecho que el alcohol sea un reforzador de menor potencia es posiblemente debido a que la ruta de administracin del alcohol reduce la potencia del efecto reforzador. Se afirma que la va de administracin de la droga es el mayor factor de riesgo para el desarrollo de dependencia entre usuarios de herona y cocana (Meyer, 1995). La recompensa por estimulacin cerebral ha sido usada para investigar las bases neuroqumicas del reforzamiento por drogas. La Naloxona, un antagonista opioide, por ejemplo, bloquea o atena los efectos de una variedad de estimulantes a una dosis de 2 a 4 mg./kg. Existe ahora sustancial evidencia que opioides endgenos por medio de receptores m1 en el rea tegmental ventral, estimulan neuronas dopaminrgicas mesolmbicas que a su vez median las caractersticas de refuerzo de distintas sustancias de abuso, por medio de alteraciones en mecanismos intraneuronales de neuronas del ncleo accumbens y de sus reas de proyeccin

(sistema lmbico y corteza orbitofrontal) (Meyer, 1995). El Pimozide, un antagonista de receptores D2, atena los efectos de la morfina a dosis de 0.15 mg./kg., mientras la administracin parenteral de agonistas de receptores de dopamina a animales conduce a un incremento en la autoadministracin de la droga que ha sido previamente extinguida (Yokel & Wise, 1975). Es evidente ahora que los mecanismos de refuerzo y recompensa en el paradigma de la estimulacin cerebral estn ligados al sistema dopaminrgico y los receptores D1, D2 y D3 han sido implicados en la accin reforzadora. Todas las drogas tienen acciones estimulantes evidenciadas en un incremento de la actividad locomotora en animales, el cual se da a travs de la activacin de neuronas dopaminrgicas en el rea tegmental ventral y la sustancia nigra (Meyer, 1995). El gen para el receptor D2 de dopamina (especficamente la presencia del alelo A1) ha sido sealado como el gen del sistema de recompensa identificado como posible causante del alcoholismo, y ya que las alteraciones en el sistema mesolmbico dopaminrgico han sido descritas en la dependencia a todas las sustancias de abuso, se considera como el gen de los trastornos por dependencia a sustancias psicoactivas (Noble et al., 1991). En adicin, mecanismos GABArgicos y opioidrgicos en el ncleo central de la amgdala pueden participar en las acciones reforzadoras agudas del etanol (Koob & Le Moal, 1997). El consumo de una droga, interactuando en forma directa o indirecta con el sistema mesolmbico, conduce a una serie de adaptaciones en todas las neuronas involucradas en el proceso. El evento inicial que conduce a la adiccin depende de la accin aguda de una droga sobre una determinada protena o sobre las neuronas que expresan esa protena. Luego de varios das o aos de consumo, se van presentando adaptaciones a nivel de conexiones sinpticas, de la neurotransmisin y de componentes moleculares como receptores (desensibilizacin e internalizacin), segundos mensajeros (AMPc) y factores de transcripcin intraneuronales, que dan cuenta de los fenmenos de tolerancia, sensibilizacin y dependencia. Los opiceos, por ejemplo, inhiben durante la administracin inicial las neuronas del locus coeruleus al incrementar el ingreso de K+ y la salida de Na+ de la clula, por unin del opiceo al receptor tipo m unido a una protena G inhibitoria (Gi/Go), con la consecuente inhibicin de la adenilciclasa, el AMPc y la proten-cinasa A [PKA] (responsable de la fosforilacin y activacin de los canales y bombas) (Nestler & Aghajanian, 1997). Con la administracin crnica, se producen cambios compensatorios como una disminucin en la expresin de la subunidad a de la protena Gi/Go acoplada a receptores opioides y D2, que llevan al "up-regulation" de la va del AMPc y por lo tanto, a mayor fosforilacin de los canales de Na+ (mayor excitabilidad neuronal, importante en el fenmeno de abstinencia) y a una activacin de los factores de transcripcin tipo CREB en el ncleo neuronal que permiten la expresin de genes de respuesta temprana tipo fosB y la acumulacin de protenas DFosB llamadas FRA (Fos-related antigens) de extraordinaria estabilidad, importantes en la plasticidad comportamental y en la adaptacin compensatoria a la accin inicial de las drogas. El "up-regulation" de la va del AMPc tambin ocurre a nivel del ncleo accumbens, el rea tegmental ventral y la sustancia gris periacueductal tras la administracin crnica de cocana y alcohol. Esto podra explicar la hipersensibilidad de los receptores D1 (unidos a protenas G estimulantes (Gs)) a nivel de neuronas del ncleo accumbens, corteza cerebral e hipocampo, con efectos crticos en los aspectos cognitivos de la dependencia a largo plazo. Adicionalmente, la adaptacin en la neurotransmisin glutamargica representa un mediador potencial de los efectos a largo plazo de las drogas, ya que en esta situacin, las neuronas dopaminrgicas en el rea tegmental que hacen parte del sistema mesolmbico, presentan una respuesta exagerada tras la estimulacin de receptores AMPA por el glutamato, lo que explicara el fenmeno de sensibilizacin. La administracin crnica de antagonistas de receptores NMDA como la fenciclidina (PCP), atenan el desarrollo de tolerancia a los efectos de los opioides y potencian los efectos reforzadores y activantes de s mismos y otras drogas (Nestler & Aghajanian, 1997). As, el uso crnico de drogas conduce a la perturbacin de mecanismos homeostticos que obligan al individuo a consumir regularmente la droga ; esto explicara la alta tasa de recadas de los pacientes alcohlicos o consumidores de drogas en los primeros 3 a 6 meses de abstinencia, perodo caracterizado por anormalidades fisiolgicas, disregulacin afectiva y sntomas somticos vagos (Meyer, 1989). Koob & Le Moal proponen un modelo de "disregulacin homeosttica del hedonismo" en el que la adiccin es presentada como una disregulacin en espiral de los sistemas de recompensa cerebrales que progresivamente se incrementa culminando en el uso compulsivo de la droga y en una prdida del control sobre su ingesta. La sensibilizacin (incremento en el efecto de la droga ante consumos intermitentes por hiperactividad del tracto dopaminrgico mesolmbico y secresin elevada de glucocorticoides) y la contraadaptacin (tolerancia hednica o estado afectivo negativo por consumo crnico continuo con aumento en la liberacin de CRF y disminucin de la funcin dopaminrgica mesolmbica, serotoninrgica y opioidrgica) contribuyen a esta disregulacin. El trastorno para la autoregulacin en el consumo de drogas desde un consumo inicial a una actividad compulsiva se define como una alteracin en la evaluacin de los actos propios en

contraposicin con estndares relevantes, debida a creencias falsas, creencias distorsionadas, generalizaciones y esfuerzos de control mal dirigidos. Es un conflicto entre el poder del impulso y el mecanismo autoregulatorio para prevenir o interrumpir la accin. El trastorno se presenta como una espiral donde la primera falla en la autorregulacin puede llevar a un distrs emocional el cual marca el comienzo de un ciclo de intentos fallidos por autoregularse, y donde cada violacin aporta un afecto negativo adicional. Este modelo explica la progresiva disregulacin del sistema de recompensa cerebral. Las teoras comportamentales afirman que la recada en el consumo de drogas o alcohol se presenta en ambientes o circunstancias que han sido asociadas en el pasado con el uso de drogas o alcohol (condicionamiento), a tal punto que si la repetida exposicin a la droga slo ocurre en la presencia de estmulos ambientales especficos, la sensibilizacin comportamental a la misma slo ocurre en esos ambientes especficos (sensibilizacin dependiente del contexto). La exposicin a las diferentes drogas activa estructuras cerebrales especficas dejando una huella mnsica que persiste despus que la droga es eliminada del organismo. Las exposiciones a la droga son apareadas con estmulos medioambientales que adquieren la habilidad de activar los mismos circuitos cerebrales incluso en la ausencia de la droga (Wikler, 1973). Por esta razn se ha encontrado que la cocana puede inducir el fenmeno "Kindling" cuando se aplica en pequeas dosis a nivel de la amgdala (Post, 1993). Estudios con Carbamazepina en el manejo de la dependencia a cocana permiten confirmar esta apreciacin (Halikas et al., 1992). Estudios a nivel molecular, donde se aprecian cambios a largo plazo en la transcripcin gentica e incremento en el metabolismo de las reas cerebrales implicadas, han mostrado que los estmulos asociados a drogas incrementan igualmente el metabolismo de tales reas. Nesse & Berridge han defendido una perspectiva evolucionaria para explicar en parte el uso de drogas. Afirman que las drogas psicoactivas son inherentemente patgenas porque sobrepasan los sistemas adaptativos de procesamiento de informacin y actan directamente estimulando los mecanismos cerebrales filogenticos que controlan la emocin y el comportamiento. Los frmacos psicoactivos, por otro lado, permiten una mayor adaptacin a algunas circunstancias, liberando al paciente de la sintomatologa psiquitrica e induciendo un estado de bienestar adaptativo y seguro al bloquear emociones negativas como la ansiedad y la depresin. Las emociones, desde el punto de vista filogentico, son estados coordinados que ajustan las respuestas fisiolgicas y comportamentales para tomar ventaja de las oportunidades y por lo tanto influencian la motivacin, el aprendizaje, las decisiones y el comportamiento. La mayora de las drogas de abuso actan en mecanismos neurales antiguos (encontrados incluso en vertebrados no mamferos) asociados con emociones positivas y los comportamientos de bsqueda y la recompensa (sistema mesolmbico dopaminrgico). Sin embargo, cuando la adiccin se establece, el placer experimentado por la droga (mediado por mecanismos opioidrgicos) disminuye y permanece slo el mecanismo de bsqueda que anticipa la recompensa y motiva comportamientos instrumentales en pos de la droga de tipo compulsivo que no culminan necesariamente en la experimentacin de placer (Nesse & Berridge, 1997). La tolerancia es la adaptacin biolgica a una droga que obliga a la ingestin de dosis cada vez mayores para conseguir un mismo efecto. No toda droga que causa dependencia, llevar a la tolerancia. El grado al cual se desarrolla tolerancia depende del tipo de droga; los individuos con alto uso de opiceos y estimulantes, pueden desarrollar niveles de tolerancia a dosis que podran ser fatales para un individuo no adicto. Con el alcohol la tolerancia se desarrolla a ms largo plazo. Con la nicotina y la marihuana no parece desarrollarse tolerancia (aunque algunos estudios con animales si parecen revelarla). Con PCP no hay certeza sobre el desarrollo de tolerancia (sin embargo algunos individuos consumen elevadas dosis sin evidencia de intoxicacin) (American Psychiatric Association, 1994).

4. Sndrome de abstinencia
Suspensin o disminucin abrupta de una droga que provoca una serie de trastornos mentales o fsicos que dependen del tipo de medicamento y que pueden ser leves o severos y de tendencia opuesta a los dados por una intoxicacin con la misma droga. Histricamente la dependencia a drogas se asociaba a la capacidad de provocar sntomas de abstinencia tras su suspensin abrupta, pero recientes conceptualizaciones han comenzado a describir un estado afectivo negativo caracterizado por disforia, depresin, irritabilidad y ansiedad, como el responsable del consumo reiterativo de la droga. Estudios en animales han demostrado que este estado afectivo negativo puede marcar no slo el comienzo del desarrollo de una dependencia a la droga, sino que adems contribuye a la vulnerabilidad a la recada y puede tener significancia motivacional tras las elevaciones de los umbrales de recompensa con el uso continuado. El uso de Metadona en los sujetos dependientes a la herona busca controlar el estado afectivo negativo de la abstinencia. Marcados signos fisiolgicos de abstinencia (hiperactividad autonmica) son comunes con el alcohol, opiceos, ansiolticos, sedantes e hipnticos. Con anfetaminas, marihuana, cocana y nicotina son menos intensos; pero con alucingenos o PCP no se han descrito sntomas de

abstinencia en humanos. La administracin crnica de drogas puede alterar la expresin gentica de CRF y proopiomelanocortina en la amgdala. Los sntomas producidos por el sndrome de abstinencia semejan una respuesta emocional al estrs. Estudios de abstinencia a cocana y opiceos demuestran la liberacin de CRF a nivel de la amgdala (factor liberador de corticotropina) evidenciable tambin en las respuestas de estrs, y por ende la elevacin en los niveles sricos de cortisol. Koob y colaboradores demostraron la elevacin de CRF a nivel de las amgdalas de ratas dependientes al alcohol durante el pico de abstinencia al alcohol, y encontraron que la inyeccin de qumicos que bloquean la liberacin de CRF en las amgdalas de esas ratas, reduce los sntomas de ansiedad (Wickelgren, 1997). La amgdala medial central en el hipocampo, junto con otras estructuras similares en morfologa, neuroqumica y conectividad como el ncleo de la estra terminalis y la regin innominada de la sustancia lenticular, tienen conexiones aferentes del sistema lmbico, hipocampo, amgdala basolateral, cerebro medio e hipotlamo lateral y conexiones eferentes con el pallidum ventral, el rea tegmental ventral, tallo cerebral e hipotlamo lateral, que median no slo el sistema de recompensa (a travs del ncleo accumbens), sino tambin los cambios neuroadaptativos de sensibilizacin y contraadaptacin (Koob & Le Moal, 1997). Por otro lado, la exposicin crnica a una droga conduce a una adaptacin molecular a nivel neuronal conocida como "up-regulation" del AMPc, en la que este segundo mensajero a nivel intraneuronal presenta niveles elevados en respuesta a la inhibicin provocada en el consumo agudo inicial. Si el consumo de opiceos se suspende abruptamente, el AMPc elevado contribuye a la sintomatologa propia de la abstinencia por la excitabilidad intrnseca de las neuronas noradrenrgicas a nivel del locus coeruleus. En estas neuronas la va del AMPc regulada hacia el alta (up-regulation) activa la proten-cinasa A [PKA], la cual fosforila y activa canales de Na+ y por ende incrementa su tasa de disparo. Adicionalmente, la activacin de neuronas excitatorias de tipo glutamargico tambin incrementan la actividad de las neuronas del locus coeruleus. Los pacientes abusadores de drogas, en general, son difciles de detectar y evaluar, ya que suelen subestimar el problema, o lo niegan, relatan una cantidad de consumo menor y son manipulativos. Por lo anterior, es importante contar con la informacin obtenida de los familiares, del examen fsico y de la medicin de drogas en orina (ver recuadro) o en la sangre con test sensitivos pero no especficos ya que pueden dar falsos positivos. Sobre estos test hay que advertir que no permiten en la mayora de los casos afirmar la presencia de abuso o dependencia, nicamente informan el consumo previo de la droga. Al examen fsico pueden hallarse escaras de inyecciones subcutneas (S.C.) o I.V. o infecciones secundarias a las mismas (endocarditis bacteriana, SIDA, hepatitis, tromboflebitis, ttanos); perforaciones del tabique nasal, rinitis o epxtasis en aspiradores de cocana o herona y enfermedades pulmonares como asma, bronquitis, EPOC en fumadores de marihuana o bazuco o inhalacin de drogas voltiles (sacol, gasolina). La prevencin de la drogodependencia slo se plantea desde principios del siglo XX. Entre 1902 y 1903 Charles Henry Brent inicia campaas para la prevencin del consumo de opio y en 1910 se promulga la ley Harrison para la restriccin del suministro de opiceos por formulacin ; esto, obviamente, lleva a la aparicin de un mercado negro en respuesta a la demanda. Es finalmente en 1918 cuando se crea el Comit Especial de Narcticos del Congreso en EUA con posiciones encontradas con respecto al tipo de campaas a emprender (algunos abogando por aquellas de tipo represivo e intimidatorio, otros por las informativas y objetivas). A partir de entonces, diferentes leyes son promulgadas : la "ley de prohibicin al alcohol" (1920), la "ley de impuesto sobre la marihuana" (1937)... todas basadas en enfoques de persecucin, miedo, terror. En 1944 se crea la Divisin de Higiene Mental (National Institute of Mental Health en 1946) con polticas ampliamente diferentes a las anteriores y que promueven : menos sanciones, tratamiento mdico, suministro de medicamentos y campaas de prevencin. Sin embargo, y ante el incremento del consumo, las tcticas basadas en el temor y la persecucin vuelven a recrudecerse en la poca de los 60's. En 1955 es aprobada la pena de muerte para los vendedores de drogas a menores y en 1968 Richard Nixon declara la "guerra a las drogas". Es slo en 1967 cuando el consumo de drogas en EUA es enfocado desde una perspectiva internacional y se crea la Comisin de Estupefacientes de la ONU. En 1971 se da la primera reunin internacional sobre prevencin (Convenio sobre sustancias psicoactivas). Desde entonces se disean programas basados en la informacin y en la adquisicin de valores (Gran Bretaa), en el rechazo a las drogas ("DECIR NO" : EUA) y finalmente en programas de participacin comunitaria (90's). Tales estrategias han mostrado ser poco efectivas e incluso con efectos contrapreventivos. Los efectos positivos slo se han encontrado en programas como los desarrollados en Gran Bretaa que dan alternativas (pluralistas),

cuyo objetivo es disminuir el consumo ms que prevenir su inicio, que propenden por el adecuado manejo del tiempo libre y el entrenamiento en habilidades segn el tipo poblacional y por la implementacin de estrategias comunitarias (Castao, 1996). El abordaje farmacolgico (medicamentos anti-craving), consejera gentica, abordaje familiar, rehabilitacin ocupacional y estrategias educativas podran , si son administrados en conjunto, modificar en forma sustancial las cifras de consumo y el riesgo de drogodependencia. Como ya se ha mencionado, las drogas que actan sobre e sistema nervioso central, poseen diferentes efectos, con predominio de los depresores o excitatorios. El predominio de los mismos no implica que sean exclusivos y puede notarse como diferentes drogas presentan ambos tipos de efectos segn el perodo de administracin en el cual se encuentre el consumidor. Sin embargo, podemos agrupar las diferentes drogas en dos grupos de acuerdo a sus efectos preponderantes y a la tolerancia cruzada entre ellos.

1. Trastornos por el uso de ansiolticos, hipnticos o sedantes


Generalidades: Los barbitricos son sustancias derivadas del cido barbitrico, descubierto por Baeyer en 1864 al estudiar el cido rico. El primer compuesto hipntico sintetizado fue el Veronal en 1903 (Freixa, 1984). Las drogas hipnosedantes son las sustancias psicoactivas ms comnmente prescritas. En Colombia el consumo de estas drogas con fines teraputicos o no es aproximadamente de un 8%. El consumo ilcito de estas drogas en Antioquia es de 1.3% a lo largo de la vida y de 0.6% en el ltimo ao, pero en Medelln el consumo en el ltimo ao lleg a ser del 5% (Direccin Nacional de Estupefacientes, 1996). Son usadas por sus efectos hipnticos (inductores del sueo) o ansiolticos; se usan tambin para incrementar los efectos de otros depresores del SNC como el alcohol o los opiceos o para controlar la excitacin y los efectos ansiognicos de los estimulantes (cocana, anfetaminas) (American Psychiatric Association, 1994). Un 1.1% de norteamericanos (1985), ha tenido alguna vez en su vida criterios para abuso o dependencia a estas drogas (American Psychiatric Association, 1992). Las BZD son ms usadas por su mayor ndice teraputico (menor riesgo de intoxicacin) y su menor riesgo de tolerancia y dependencia que los barbitricos. Sin embargo, la dependencia fisiolgica es posible y ocurre en administraciones prolongadas, incluso a dosis teraputicas. Los barbitricos actan desacoplando la fosforilacin oxidativa, disminuyen el consumo de O2 y estabilizan el potencial de membrana (efecto anticonvulsivante); tienen metabolismo heptico y se eliminan por orina (pero con reabsorcin tubular renal por lo que se indica la alcalinizacin de la orina en barbitricos de accin larga para aumentar su eliminacin) (Crdoba, 1991). Su consumo crnico revela, a la examinacin fsica, una disminucin en las funciones del sistema nervioso autnomo, con enlentecimiento del pulso, disminucin de la tasa respiratoria, una ligera cada en la presin arterial (que se ve ms acentuada con los cambios posturales) (Giraldo, 1989). Dependencia: Niveles muy significativos de dependencia pueden desarrollarse con estas drogas; el tiempo y severidad del sndrome de abstinencia vara de acuerdo al perfil farmacocintico y farmacodinmico de la droga, y se caracteriza usualmente por la presencia de delirium. Tal abstinencia no es exclusiva de los que consumen estas sustancias en forma indebida, puede presentarse en individuos que vienen consumindolas por largo tiempo como parte de un plan teraputico asistido por un especialista cuando se suspenden abruptamente. Son pocos los pacientes que abusan exclusivamente de BZD. Suele verse asociada al abuso mltiple de otras drogas (opio y derivados, Metadona, cocana, alcohol) con el fin de disminuir los efectos secundarios de estas. El consumo de BZD por alcohlicos podra ser tan alto como en el 28% a 41% de esos pacientes (Soyka et al., 1989). Depende de la personalidad del paciente (mayor labilidad, impulsividad e irresponsabilidad o trastorno de personalidad antisocial), tipo de BZD (de accin corta), dosis elevadas, tratamiento de larga duracin. Las drogas hipnosedantes tienen tolerancia cruzada entre ellas y con el alcohol (American Psychiatric Association, 1994). La desinhibicin producida por estas drogas, al igual que el alcohol, pueden conducir a comportamiento agresivo, con los consiguientes problemas personales o legales. El grado de dependencia se puede medir con el test de Pentobarbital que determina la dosis de abuso diaria de barbitricos y es til para iniciar el proceso de detoxificacin con Fenobarbital p.ej. (sustituyendo 30 mg por cada 100 mg de Pentobarbital y disminuyendo la dosis diaria total en un 10% cada da). Intoxicacin:

Se caracteriza por un trastorno de conciencia (coma), trastorno de las funciones mentales superiores (atencin, clculo, memoria), ataxia, bradipnea, paro respiratorio, miosis, debilidad, disartria, hiporreflexia, incoordinacin, hipotermia. La intoxicacin por barbitricos requiere la decontaminacin del frmaco a travs de sonda nasogstrica o vmito (si el paciente est consciente) y catrticos salinos (Sulfato de Magnesio, 30-40 gr. en 300400 cc de H2O); deben administrarse tambin lquidos intravenosos, bicarbonato de Na+ (alcalinizante) y diurticos. Es importante colocar al paciente con la cabeza ms baja que los pies para disminuir el riesgo de broncoaspiracin, suministrar O2 y en casos severos practicar dilisis peritoneal o hemodilisis (Crdoba, 1991). Intensas y repetidas intoxicaciones con estas drogas puede llevar a severas depresiones e incluso al suicidio (Deykin et al., 1992). Si se consumen concomitantemente con alcohol, pueden conducir a riesgosas sobredosis. Como la tolerancia a los efectos depresores de estos compuestos se desarrolla ms tardamente, el individuo puede incrementar peligrosamente las dosis tratando de alcanzar la euforia, pero con el consabido riesgo de depresin respiratoria e hipotensin que pueden llevar a la muerte. En individuos con demencia, los riesgos de intoxicacin son mayores, incluso a dosis estndar. [4]. Abstinencia: A menudo requiere hospitalizacin. Se presenta ante la suspensin sbita de las BZD o barbitricos con signos y sntomas opuestos a los efectos agudos observados por primera vez con la droga como delirium tremens, o ms comn, un sndrome caracterizado por ansiedad, irritabilidad, hiperactividad autonmica (temblor, palpitaciones, sudoracin), contracciones musculares, vrtigo, hipersensibilidad a la luz o al sonido, algias, sndrome de despersonalizacin, gusto metlico, parestesias, depresin, confusin, nauseas, vmitos, insomnio, alucinaciones y convulsiones. Aparece al cabo de 12-72 horas con BZD de accin corta, entre 4-10 das con BZD de accin prolongada y entre 12 horas y 10 das con barbitricos. Desaparece al cabo de unas 5 semanas sin tratamiento o incluso persiste por varios meses en el caso de drogas de vida media larga (Sellers, 1988). La dosificacin a la cual se vena consumiendo la droga es importante para determinar la magnitud de la abstinencia, pero con dosis tan bajas como 15 mg de Diazepam, o su equivalente con otras BZD, pueden presentarse cuando la ingesta ha sido prolongada (ms de 3 a 6 meses). Dosis de 40 mg de la misma sustancia pueden conducir a efectos severos y dosis mayores a 100 mg pueden llevar a convulsiones o delirium (American Psychiatric Association, 1994; Crdoba, 1991). El manejo de la abstinencia requiere la reinstauracin de una BZD y luego su disminucin progresiva (2.5 - 5 mg / da de Diazepam o 0.25 mg /da de Alprazolam cada 15 das). Tambin se utiliza la Hidroxicina, 50 mg V.O. en caso de agitacin y ansiedad. Recientemente, la Carbamazepina ha sido usada efectivamente en la abstinencia por benzodiacepinas, en especial por Alprazolam (Dagadakis, 1993). En el caso de los barbitricos se recomienda hallar primero el punto de tolerancia a los barbitricos con Pentobarbital o fenobarbital y luego disminuir la dosis un 10% cada da (Dagadakis, 1993).

2. Opiceos
Generalidades: Utilizado desde la antigedad, el opio se extrae del fruto maduro de la adormidera (amapola) [Papaver somniferum album]; se extrae por medio de 4 incisiones paralelas segn una tcnica descrita por Digoras de Melos en el ao 380 a. de c., por las que rezuma un ltex que al contacto con el aire (por oxidacin) se vuelve espeso y oscuro. Las incisiones se aplican en una cpsula globosa y achatada de la flor al arrancar sus ptalos. El ltex es raspado al da siguiente y puesto a desecar al sol; la cpsula es sometida a incisiones cada 3 das hasta agotarse (cada una produce entre 5 a 6 gr. de opio). En 1830, F. Sertrner asla la morfina y le da este nombre en honor a Morfeo, dios del sueo, por sus efectos narcticos. Es uno de los estupefacientes ms fuertes; estimula las glndulas suprarrenales para la secrecin de adrenalina y acta sobre el SNC, musculatura lisa de las vsceras abdominales y la piel. Adems, deprime el centro respiratorio a nivel del tallo cerebral. A finales del siglo XIX (1874) fue descubierta la herona por Dreser de Laboratorios Bayer de Alemania. Inicialmente se promovi como tratamiento para los morfinmanos y los tuberculosos, posteriormente inund los mercados europeo y norteamericano (en Estados Unidos se calculan unos 600 mil adictos) (Freixa, 1984). El uso agudo o crnico de opiceos se asocia a una prdida de secreciones que conducen a boca seca, disminucin de la actividad gastrointestinal y constipacin. La agudeza visual puede trastornarse como consecuencia de los cambios en la funcin pupilar (miosis). Las dificultades en el funcionamiento sexual son comunes; los hombres experimentan trastornos en la funcin erctil y las mujeres, disturbios en su capacidad reproductiva e irregularidad menstrual. Adicionalmente, las madres que consumen la droga durante el embarazo pueden tener hijos de bajo peso al nacer y con sndromes de abstinencia. Los hombres son ms propensos al consumo indebido que las mujeres, en una proporcin de 3-4 : 1. En Norteamrica, 0.7% de la poblacin ha tenido un abuso o dependencia a opiceos en

algn momento de su vida (American Psychiatric Association, 1994). En Colombia existen pocos datos sobre el uso y abuso de estas drogas, pero se calcula que en Medelln la prevalencia en el ltimo ao fue del 0.4% con tendencia al aumento (Direccin Nacional de Estupefacientes, 1996). Los que utilizan opiceos intravenosos, presentan marcas de repetidas punciones en varias venas de todas las extremidades; cuando estas no son tiles para la puncin, los individuos pueden recurrir a la aplicacin subcutnea con celulitis, abscesos y escaras circulares. Otras formas de administracin pueden ser la aspiracin o fumada. Debido a los adulterantes puestos en la droga y a la falta de asepsia, supone un alto riesgo de enfermedades como la endocarditis bacteriana, SIDA, hepatitis... (Crdoba, 1991). Los efectos en el toxicmano se resumen en tres fases (American Psychiatric Association, 1994): 1o) Placer intenso (semejante a un orgasmo) seguido de euforia o sedacin durante 2 a 3 horas. 2o) Desaparicin de los efectos con necesidad de una nueva dosis. 3o) Sndrome de abstinencia en pacientes con tiempo prolongado de adiccin (la droga deja de ser una fuente de placer para convertirse en una necesidad vital). Sin embargo, para algunos individuos, el consumo por primera vez de la droga puede conducir ms a sntomas disfricos que eufricos, con nuseas y vmitos. Los opiceos incluyen los de origen natural (morfina), semisintticos (herona) y los sintticos con accin similar a la morfina como: Metadona, Codena, Oxicodona [PERCODN], Hidromorfina [DILAUDID], Meperidina [DEMEROL], Propoxifeno [GAFANAL]. Medicamentos como Pentazocina y Buprenorfina [TEMGESIC], tienen efectos agonistas y antagonistas. Dependencia: Los individuos con dependencia a los opiceos tienden a desarrollar patrones compulsivos de uso, de tal manera que las actividades diarias pueden girar en torno a cmo obtener y administrarse la droga. Tienen adems un alto riesgo de desarrollar sntomas depresivos y episodios breves de depresin leve a moderada con criterios para trastorno depresivo mayor, lo que representara un trastorno del afecto secundario al uso de opiceos. El trastorno de personalidad antisocial es mucho ms comn en individuos con dependencia a opiceos que la poblacin general; de igual manera, los individuos con trastorno de estrs posttraumtico, presentan una mayor frecuencia. Los familiares de estos individuos, presentan altos niveles de psicopatologa, especialmente con trastornos relacionados con el consumo de drogas y personalidad antisocial (American Psychiatric Association, 1994). Los opiceos actan en el sistema de recompensa por al menos tres mecanismos. Por accin directa sobre receptores opioides en el ncleo accumbens, o por la inhibicin de interneuronas en el rea tegmental ventral que permite el aumento en la tasa de disparo de las neuronas dopaminrgicas (desinhibicin), o por accin directa sobre receptores en las neuronas dopaminrgicas del rea tegmental ventral (Hyman & Nestler, 1996). Los niveles de RNAm de pro-opiomelanocortina disminuyen con la administracin de morfina, lo que puede afectar la sntesis de b-endorfinas traducido en un aumento en las beta-endorfinas 1-27 (que actan como antagonistas del receptor m) a expensas de las beta-endorfinas 1-31 (que actan como agonistas del receptor m). El estrs agudo, por ejemplo, favorece la produccin de la 1-27. El tratamiento crnico con Naltrexona (un antagonista opiceo) incrementa el RNAm para pro-opiomelanocortina mejorando los niveles de la beta-endorfina 1-31. Aunque est claro que las beta-endorfinas son los ms potentes ligandos para el receptor m (el cual se ha asociado a las propiedades reforzadoras de los opiceos), la tolerancia y la dependencia no se asocian claramente a cambios en la sensibilidad del receptor o los niveles totales de beta-endorfinas. Es posible que tales efectos sean mediados por ms de un neurotransmisor o que la administracin crnica de opiceos afecte la expresin gentica de la estructura o funcin de otros receptores (Bronstein et al, 1990). El consumo de opiceos conduce inicialmente a una inhibicin del locus coeruleus en el tallo cerebral debido a la activacin de los canales de K+ y su consecuente ingreso a la neurona. Esta inhibicin tambin est mediada por el acople del receptor opiceo a la protena Gi o Go (inhibitoria) con la consecuente disminucin del AMPc, de la PKA y de las fosfoprotenas que esta ltima activa, entre las que se encuentra la tirosn-hidroxilasa, la enzima que participa en la biosntesis de las catecolaminas. Tambin se produce, aunque en forma indirecta, una inhibicin de los canales de Na+ (North et al., 1987 ; Alreja & Aghajanian, 1991 ; Nestler, 1993). El consumo a largo plazo permite el desarrollo de tolerancia y dependencia con recuperacin de las tasas de disparo iniciales de las neuronas del locus coeruleus, debido a una activacin (up-regulation) de la va del AMPc en forma compensatoria y a una desensibilizacin de los receptores opiceos (Nestler et al., 1989 ; Beitner-Johnson, et al. 1992). Una remocin del consumo de opiceos podra dejar a la va del AMPc activada y sin opositor (con activacin de PKA y tirosn-hidroxilasa y aumento de factores de transcripcin tipo CREB y Fos), que conducen a un aumento de la excitabilidad y de la liberacin de catecolaminas (sndrome de abstinencia) (Aghajanian, 1978 ; Koob, 1992 ; Maldonado & Koob,

1993 ; Nestler et al., 1993). La administracin de neurotropinas en el rea tegmental ventral puede prevenir o reducir la habilidad de la morfina y de la cocana para producir las adaptaciones bioqumicas ya sealadas en dicha regin cerebral pues impiden la activacin compensatoria de la va del AMPc (Berhow et al., 1995). Adicionalmente, se ha podido demostrar la participacin de otros mecanismos intraneuronales independientes a la fosforilacin por la PKA en el mecanismo de la tolerancia a opiceos, como es el caso de las cinasas del receptor beta-adrenrgico, que una vez fosforilado se une a las b-arrestinas las cuales lo internalizan inhibiendo su acople a la protena G y al neurotransmisor (Duman & Nestler, 1994). Otro mecanismo es el de la disminucin de los niveles de protenas propias de los neurofilamentos (NF-200, NF-160 y NF-68), que puede estar asociada a la reduccin del calibre axonal y el transporte de neurotransmisores al telodendrin (Beitner-Johnson, et al. 1992 ; Nestler et al., 1993). Con la administracin de otras drogas a animales de laboratorio se han podido identificar las reas que contienen el sistema de bsqueda y recompensa, el cual se ve abrumado por el poder y la persistencia de estas drogas cuyo efecto supera ampliamente cualquier capacidad de adaptacin cerebral (Hyman & Nestler, 1996). Las neuronas dopaminrgicas en el rea tegmental ventral y sus proyecciones (ncleo accumbens y corteza prefrontal), exhiben adaptaciones en las protenas G y otras protenas intraneuronales en respuesta a la administracin crnica de tales drogas (Nestler et al., 1993 ; Nestler & Duman, 1995). La dopamina liberada en el rea tegmental ventral del mesencfalo, al unirse a autoreceptores D2 exhibe un efecto negativo en la va dopaminrgica mesolmbica (DiChiara & Imperato, 1988). Los opiceos pueden incrementar la tasa de disparo de las neuronas dopaminrgicas al activar receptores m a nivel del rea tegmental ventral y el ncleo accumbens y conducir a un comportamiento condicionado de bsqueda de la droga (Matthes et al., 1996). La administracin parenteral de opiceos tambin se asocia a un incremento en las concentraciones extracelulares de dopamina en el ncleo accumbens por la inhibicin de las interneuronas inhibitorias que poseen receptores opioides y regulan negativamente el disparo de las neuronas dopaminrgicas (Johnson & North, 1992 ; Pickel et al., 1993). Los receptores D2 en el ncleo accumbens han sido implicados en el comportamiento condicionado. En ratones que carecen de estos receptores se ha podido demostrar que aunque no est alterada la capacidad de los opiceos para incrementar el comportamiento exploratorio visto en ratones normales (por la participacin de receptores m, d y D1), si se encuentra ausente el comportamiento condicionado de preferencia por el sitio de administracin (dficit motivacional). Este dficit no se presenta para sustancias de recompensa natural como los alimentos (Maldonado et al., 1997). Abstinencia: Es de manejo urgente. Se clasifica en grados de I a IV. La intensidad es mayor con opiceos de vida media corta (Meperidina), siendo menor el riesgo con Metadona. Lleva a una estimulacin del locus coeruleus (tallo cerebral) que posee receptores alfa 2 y opioides y que conducen a una estimulacin noradrenrgica: oleadas de calor y fro, piloereccin, insomnio, bostezos, ansiedad, sudoracin, rinorrea, temblores, mialgias, taquicardia, hipertensin, midriasis, anorexia, vmitos, diarrea, eyaculacin espontnea, disminucin de peso, leucocitosis, hiperglicemia (Soler, 1987 ; Sellers, 1988; Crdoba, 1991; American Psychiatric Association, 1994). Para el manejo de la abstinencia a opiceos diferentes esquemas han sido propuesto por varios autores ; entre los que ms se mencionan se encuentran : La Clonidina, un agonista a-adrenrgico de accin primaria en el locus coeruleus, en dosis decrecientes (mximo 0.8 mg./da) es muy til en el proceso de detoxificacin que puede durar unos 4 a 5 das, mostrando resultados hasta en el 82% de los pacientes (Gold et al., 1979). La Naltrexona, un antagonista opiceo tambin se utiliza en la detoxificacin a opiceos, inicindose a una dosis de 25 mg. (en caso que no haya habido un consumo de opiceos previo), pudiendo darse una nueva dosis de 25 mg. a la hora en caso que no se produzca efecto alguno. Las dosis de 50 mg./da se sostienen por 7 das y posteriormente se contina con la terapia de mantenimiento (50 mg./da o 100 mg. cada 2 das) (Aghajanian, 1978 ; Gold et al., 1978 ; 1980 ; Stine & Kosten, 1992). El d-Propoxifeno es un agonista opiceo que puede utilizarse en pacientes con trastornos cardiovasculares. Suele iniciarse con 5 cpsulas diarias el primer da (2-1-2) y luego se mantiene con 7 cpsulas durante los das 2 a 5 (2-2-3) ; posteriormente se hace una disminucin paulatina de 1 cpsula diaria hasta suspenderlo aproximadamente al da 12 del inicio. Las benzodiacepinas o la Hidroxicina se utilizan para el control de la agitacin y la ansiedad de los primeros das, al igual que antiemticos y Propranolol para los cambios en la presin arterial y el temblor debidos a la hiperactividad del sistema nervioso simptico. Intoxicacin: Los sntomas pueden durar unas cuantas horas, dependiendo de la vida media de la droga: Trastorno de conciencia, excitacin (euforia) o retardo psicomotor, miosis, depresin respiratoria y cardiovascular (bradipnea, bradiarritmias), flacidez, disminucin de reflejos osteotendinosos, hipotensin, hipotermia, coma, edema

pulmonar, disminucin de la motilidad gastrointestinal, nuseas, vmito, disminucin de la atencin y la memoria. La intoxicacin por opiceos se maneja con Naloxona [NARCAN] (antagonista opiceo), 0.4 mg I.V. c / 5 a 10 minutos (0.01 mg / kg en neonatos) hasta la recuperacin del estado de conciencia, de la funcin respiratoria y de la involucin de la miosis (si no hay respuesta despus de 10 mg sospechar otra causa). La Naloxona a dosis de 2 a 4 mg./kg. bloquea o atena los efectos de una gran variedad de estimulantes. Asociar a L.I.V. (Crdoba, 1991). La sobredosis es usualmente accidental. Constituye una emergencia mdica; puede deberse a la combinacin con depresores del SNC (alcohol o BZD) y se caracteriza por pupilas puntiagudas, depresin respiratoria y del SNC (convulsiones y coma). Se maneja con O2 a bajas dosis para evitar la disminucin de la respuesta de los centros respiratorios por el CO2, lavado gstrico (si la droga fue ingerida) o torniquete y crioterapia (si fue inyectada) y Naloxona (Crdoba, 1991). Manejo de la dependencia: Los pacientes adictos a la herona requieren dosis estables de un opiceo exgeno para sentirse "normales", pues la abstinencia lleva a la presentacin de anormalidades en los signos vitales, en la secrecin de cortisol, en los patrones de temperatura corporal y en otras funciones corporales. Por esto se ha propuesto el manejo con Metadona (un agonista de receptores m de inicio lento de accin y larga duracin) para el tratamiento de la adiccin a herona a dosis decrecientes, partindose de una cantidad determinada de acuerdo a las dosis de herona utilizadas (generalmente 40 mg./da (25 a 75 mg./da) en 2 tomas, que se van disminuyendo en 5 mg./da durante un perodo de 1 semana a 6 meses) ; sin embargo, las tasas de abstinencia son slo de un 10% a 19% en algunos estudios y hasta de 56% en otros (Dole & Nyswander, 1965 ; Ticku, 1989; Dagadakis, 1993 ; Strain et al., 1994). Algunos pacientes que permanecen con dosis altas y en forma crnica pueden presentar tolerancia a los efectos de la Metadona, posiblemente por su efecto agonista sobre receptores m (asociados con las propiedades de refuerzo de los opiceos). Otros medicamentos que han mostrado alguna eficacia son el LAAM (L-alfa-acetilmetadol), que se transforma en metabolitos de larga duracin que bloquean la abstinencia y el "craving" por ms de 72 horas (lo que permite administrarla slo 2 a 3 veces por semana) y la Buprenorfina, un agonista opioide parcial sobre receptores m y antagonista de receptores k, que previene los efectos de otros opiceos (se inicia con 1 a 2 mg. S.L. para prevenir el sndrome de abstinencia hasta alcanzar dosis de 2 a 8 mg./da S.L. (mximo 16 mg./da)). La Buprenorfina produce un sndrome de abstinencia de menor intensidad que el de la Metadona y requiere menor dosis del antagonista (Naltrexona) en caso de intoxicacin, pero se han descrito casos de abuso. Estos frmacos agonistas pueden darse como tratamiento nico (hospital da) o como parte de un esquema en el que se administra durante un mes, al cabo del cual se suspende abruptamente y se administra una dosis de 35 mg. I.V. de Naloxona, dando paso a un sndrome de abstinencia leve que cede fcilmente a Clonidina (Kosten et al., 1989). La Naloxona bloquea los efectos de los opiceos en el rea tegmental ventral (Meyer, 1995) y la Naltrexona incrementa los niveles de b-endorfinas que se comportan como antagonistas de receptores m. Su efecto teraputico radica en la disminucin de la sntesis de dopamina a nivel del ncleo accumbens y a cambios en la funcin y sensibilidad de receptores D1 y D2, lo que explicara su capacidad de producir sntomas de abstinencia en un consumidor regular de opiceos. La activacin de receptores D2 en el ncleo accumbens reduce la severidad del sndrome de abstinencia a la morfina provocado por la Naltrexona (Harris & Aston-Jones, 1994). El Pimozide a dosis de 0.15 mg./kg. logra los mismos efectos que dosis de 2 mg./kg. de morfina ; esto al parecer se debe a que bloquea con gran afinidad los receptores D2 de las neuronas dopaminrgicas mesolmbicas (Meyer, 1995). Los grupos de autoayuda como Narcticos Annimos, que se basan en el mtodo de los 12 pasos, pueden servir de soporte en el proceso de recuperacin del paciente.

3. Inhalantes
Generalidades: Los trastornos son debidos a la inhalacin de compuestos alifticos e hidrocarburos aromticos como gasolina, pegantes, tinner, pinturas en spray... que producen efectos psicotrpicos de carcter impredecible, similar a una intoxicacin con alcohol o drogas hipnosedantes, como euforia, beligerancia, trastorno del juicio e impulsividad, ataxia, confusin, desorientacin, disminucin de los reflejos osteotendinosos, mareos... que pueden progresar al delirium o convulsiones, e incluso coma o muerte. Todos ellos son capaces de producir dependencia, abstinencia e intoxicacin (American Psychiatric Association, 1994). Tienen efectos txicos sobre el cerebro (atrofia, degeneracin cerebelosa y compromiso del sistema piramidal), hgado (hepatitis, cirrosis), rin (acidosis tubular distal), mdula sea, sistema nervioso perifrico y sistema inmune. Hallazgos respiratorios incluyen irritacin de vas areas, tos, sinusitis, disnea, y en algunas ocasiones cianosis debida a una neumonitis. Pueden presentarse tambin cefaleas, dolor abdominal, dficits neurolgicos... En Colombia son muy usados por los nios de la calle

(antes llamados gamines) y personas de escasos recursos ; en Antioquia la prevalencia a lo largo de la vida del consumo de inhalantes fue del 5.1% y de 3.3% en el ltimo ao (Direccin Nacional de Estupefacientes, 1996). En algunas ocasiones son la primera droga a experimentar por parte de individuos con trastornos por el uso de drogas (Crdoba, 1991); el consumo se inicia a los 9-12 aos, siendo poco comn despus de los 35 aos. Los inhalantes pueden ser una droga secundaria usada por individuos con dependencia a otros drogas (American Psychiatric Association, 1994). Dependencia: La tolerancia a los efectos de los inhalantes ha sido descrita; un posible sndrome de abstinencia comienza a las 24-48 horas de suspensin y puede presentarse hasta 5 das despus, con sntomas como disturbios del sueo, temblor, irritabilidad, diaforesis, nusea e ilusiones. A pesar de ello, este sndrome no ha sido bien documentado y al parecer carece de importancia clnica (American Psychiatric Association, 1994). Intoxicacin: Los pacientes pueden presentar alucinaciones visuales, auditivas o tctiles u otros disturbios en la percepcin (macropsias, micropsias, ilusiones, alteraciones en la percepcin del tiempo); delirios. Suele ser de corta duracin, de minutos a pocas horas. El tratamiento de la agitacin puede hacerse con Haloperidol, 1-5 mg c / 6 horas.

4. Alcohol
Generalidades: El alcohol es una de las drogas ms antiguas conocidas por el hombre y la ms empleada por todas las culturas. Se obtiene de la fermentacin de jugos azucarados de diversas plantas y frutos, lo que le otorga su graduacin alcohlica: 94% (alcohol absoluto), 45-50% (ron, whisky, ginebra, vodka), 34-38% (aguardiente), 25% (jerez, oporto), 12% (vinos), 3-7% (cerveza) (Freixa, 1984). En Amrica Latina, existe una gran tolerancia hacia la ingesta de alcohol; el beber excesivo es socialmente valorado entre los varones adultos. En Colombia las instituciones educativas y hospitalarias dependen de su comercio para subsistir. Un 16.6% de la poblacin presenta tasas de prevalencia a lo largo de la vida de abuso o dependencia al alcohol (25.8% para hombres y 7.8% para mujeres) (Torres & Montoya, 1997). Lo paradjico es que buena parte de esos fondos se destinan a atentados, accidentes u homicidios como consecuencia del consumo de alcohol (15-22% de las urgencias generales) (Crdoba, 1991). En Antioquia la prevalencia de consumo de alcohol a lo largo de la vida fue del 34% y en el ltimo ao del 64.4%. En Medelln la prevalencia de alcoholismo en el ltimo ao fue de 12.1% (Direccin Nacional de Estupefacientes, 1996). Estas tasas no se diferencian significativamente de las reveladas por estudios epidemiolgicos en los EUA, donde se mencionan tasas de prevalencia a lo largo de la vida para abuso o dependencia a alcohol del 13.8% a 23.5% (Kessler et al., 1994). El alcohol etlico se absorbe por varias vas: oral, drmica, rea, rectal... Por V.O. la absorcin es favorecida por la vacuidad del estmago y por el ritmo de consumo. La absorcin se da en un 20% en el estmago y el resto a nivel intestinal. Se metaboliza en el hgado (10 gr. / hora) y es posible medir la cantidad ingerida en el aire respirado o en una muestra de sangre, que es positiva para embriaguez con cifras mayores de 100 mg% en Colombia (vs. 20 mg% en pases europeos como Suecia) (Giraldo, 1989; Crdoba, 1991). El alcohol es un depresor del SNC (la aparente alegra derivada de su consumo no es otra cosa que la depresin de los centros inhibitorios corticales, que permite la realizacin de actos no permitidos por el individuo en estado de sobriedad). Por otro lado, el alcohol ocasiona una vasodilatacin que lleva a hipotermia, irritacin de las mucosas, en especial del tracto gastrointestinal y laringe (que lleva a alteracin en la absorcin de nutrientes, vitaminas y aminocidos); malnutricin por la inadecuada ingesta de alimentos derivada del alto valor calrico (mas no nutricional) del alcohol, de casi 7.1 caloras por gramo; diuresis por inhibicin de la hormona antidiurtica; disminucin de la libido por disminucin de la testosterona y aumento de estrgenos con dao testicular; compromiso del sistema nervioso perifrico (neuropata perifrica por disminucin de la Tiamina y de la vaina de mielina) y del SNC (trastornos mnsicos, alucinaciones, celotipia, trastornos del sueo con disminucin de la latencia, disminucin del REM y despertar prematuro y vrtigo por disfuncin de la serotonina debido a la disminucin del Triptfano, cambios degenerativos del cerebelo); gastritis, lceras ppticas, cirrosis y pancreatitis (15% de los que tienen una ingesta masiva); cncer de esfago, estmago y otras partes del tracto gastrointestinal, leve elevacin de la presin arterial y elevado riesgo de enfermedad cardaca; temblor, marcha inestable y disfuncin erctil. En embarazadas puede conducir a abortos o a sndrome de alcoholismo fetal (microcefalia, fisuras palpebrales cortas, hipoplasia maxilar, nariz corta, labio superior delgado, falanges distales pequeas y uas del quinto dedo cortas) (Crdoba, 1991). Un estudio prospectivo de 13 aos con 12.321 mdicos britnicos, mostr que al cabo de este tiempo, una tercera parte haban muerto por causa del alcohol (cirrosis, cncer de hgado y de vas digestivas superiores y envenenamiento [6% ms frecuente en

bebedores con niveles de consumo elevados]). Sin embargo es destacable que en este grupo la prevalencia de enfermedad cardaca isqumica fue un 33% menor que en los no bebedores, constituyendo posiblemente un factor "protector" (Doll et al., 1994). Presenta tolerancia cruzada con los barbitricos y BZD por accin sobre receptores GABA-A (Ticku, 1989). El alcohol tiene interacciones con anticonvulsivantes, aspirina, anticoagulantes y drogas antidiabticas incluida la insulina, por la competencia que ejerce sobre las vas enzimticas. Hay diferencias tnicas y culturales con respecto a la susceptibilidad al alcohol y a sus efectos, que hacen sospechar la presencia de un factor gentico: los hispanos, en especial los hijos varones de padres alcohlicos, tienen ms altas tasas de prevalencia que los asiticos (en parte porque stos ltimos presentan una disminucin en los niveles de alcoholdeshidrogenasa mitocondrial en casi un 25-53% de la poblacin debido a un alelo que cuando se presenta en forma homocigtica inactiva la enzima) (American Psychiatric Association, 1994). La heredabilidad del alcoholismo ha sido establecida en un 30-40% segn varios estudios en mellizos (37% para hombres y 25% para mujeres), e incluso, se ha reportado una asociacin con el alelo A1 del gen del receptor D2 en el locus q22-q23 del cromosoma 11. En un estudio con los cerebros de 35 sujetos alcohlicos se obtuvieron muestras de la corteza frontal y el DNA fue separado ; una sola de las pruebas utilizadas para la bsqueda del gen del alcoholismo mostr un polimorfismo estrechamente ligado al trastorno, el gen del receptor D2 para dopamina. Se encontr que un 69% de las muestras de cerebros de sujetos alcohlicos tenan el alelo A1 de ese gen contra slo un 20% de los 35 sujetos no alcohlicos (Blum et al., 1990).Otro alelo, el B1 tambin ha mostrado una alta prevalencia en sujetos con alcoholismo severo, pero sin diferencia entre sujetos con alcoholismo de menor severidad. Un estudio utiliz un ligando para evaluar las propiedades del receptor D2 en el ncleo caudado (principal sitio de expresin en el SNC) y report coeficientes de afinidad similares para sujetos con el alelo A1 y el A2, pero con una disminucin del 30% en los sitios de unin (Bmx.) en los sujetos del alelo A1, lo que sugiere un cambio en la expresin del receptor D2 ms que una alteracin estructural (Noble et al., 1991). Por medio de tcnicas imagenolgicas se pudo demostrar tambin que la densidad del receptor D2 en el striatum y su afinidad por la dopamina estaban reducidas en sujetos alcohlicos cuando se compararon con sujetos controles. Adems, los sujetos alcohlicos no violentos tienen pocos sitios de recaptacin de la dopamina con respecto a los controles (Tiihonen et al., 1995). Adicionalmente, el alelo A1 ha sido asociado a un incremento en la latencia del p300, una medida de las ondas cerebrales generadas durante la discriminacin de estmulos, lo que sugiere una funcin dopaminrgica alterada (similar a la evidenciada en la enfermedad de Parkinson). Los alcohlicos crnicos exhiben alteraciones visoespaciales que son igualmente observadas en sus hijos, lo que apoya an ms los hallazgos sobre la alteracin dopaminrgica heredada en estos pacientes (Noble et al., 1994). Diferentes revisiones han confirmado que la alteracin gentica no est presente slo en el alcoholismo sino tambin en la dependencia a otras drogas. Los sujetos con el alelo A1 tienen una edad de inicio de abuso de drogas mucho ms temprana y tienen comportamientos ms agresivos que los sujetos con el alelo A2 (Smith et al., 1992; Bowman & Nurnberger, 1993). El riesgo para dependencia al alcohol es de tres a cuatro veces mayor para los familiares de primer orden del paciente alcohlico. El alcoholismo est parcialmente bajo control gentico como lo demuestran varios estudios en mellizos (Pickens et al., 1991 ; Kendler et al., 1992) y de adopcin (Goodwin et al., 1974 ; Cadoret et al., 1980 ; Bohman et al., 1981). En el estudio de adopcin con 600 hijos de padres biolgicos alcohlicos, las tasas de alcoholismo fueron del 23% en los varones vs. 15% de los controles y de 5% en las mujeres vs. 3% en los controles. Un inicio temprano y un alcoholismo ms severo suele ser ms heredable. Estos pacientes tienden a presentar otros trastornos psiquitricos como depresin, trastorno de conducta o trastorno de personalidad antisocial (Cloninger et al., 1981). Algunos autores proponen a partir de sus estudios de adopcin, considerar tres tipos diferentes de alcoholismo: tipo I, de mayor presentacin en mujeres, de inicio relativamente tardo y requiriendo predisposicin gentica (20%) y medioambiental; tipo II, en hombres, de inicio temprano (10 veces ms que en la poblacin general), ms baja actividad de la MAO plaquetaria, acompaado de agresividad, bsqueda espontnea del alcohol y con gran componente gentico (90%) a expensas de una poca participacin de factores medioambientales; tipo III, con comportamiento antisocial en hombres y somatizacin en las mujeres (Cloninger et al., 1981 ; Cloninger, 1987 ; Bowman & Nurnberger, 1993). El uso crnico de alcohol puede llevar a depresin y a la ansiedad; el abuso de alcohol est presente en algunos trastornos mentales como psicosis, trastornos bipolares (30% a 50% de los casos), trastorno depresivo mayor, trastorno de ansiedad generalizada, dependencia a la nicotina y trastorno de personalidad antisocial (Ross et al., 1988 ; Windle et al., 1995). Los pacientes alcohlicos deprimidos difieren significativamente de los no alcohlicos en dos sntomas : suicidalidad (59% ms alta) y baja autoestima (22% ms elevada) ; tambin se encontraron ms elevados factores tales como impulsividad, trastorno funcional y marcadores anormales de historia personal y social (Cornelius et al., 1995).

Aunque la depresin y el alcoholismo se presentan en forma concomitante frecuentemente, investigacin gentica multivariada indica que estos trastornos son debidos a genes diferentes (Plomin et al., 1997). El bajo nivel educacional, el desempleo y el bajo status socioeconmico estn asociados con los trastornos relacionados con el consumo de alcohol, as como el abuso sexual y fsico, ms frecuentemente en mujeres (49% vs. 12% en hombres en el caso de abuso sexual y 33% vs. 24% en abuso fsico) (Windle et al., 1995). El abuso y la dependencia al alcohol son ms frecuentes en hombres que en mujeres (5:1), pero stas tienden a iniciar el consumo en edades ms tardas y pueden desarrollar ms fcilmente una intoxicacin por su alto contenido corporal de grasas, su bajo porcentaje de agua corporal y un menor metabolismo de la droga. En general, la mayora de los alcohlicos inician antes de los 18 aos de edad y se dan etapas en la evolucin hasta llegar a la fase crnica (10 aos aproximadamente) (American Psychiatric Association, 1994). Dependencia - abuso: El consumo de alcohol puede ser significativamente afectado por esquemas de reforzamiento y/o por asociacin con otros reforzadores ; son de igual importancia los factores farmacogenticos. El abuso consiste en el consumo de alcohol en circunstancias peligrosas (mientras se conduce, p.ej.). La dependencia es definida como el uso excesivo de etanol que suele llevar a trastornos mentales especficos como intoxicacin alcohlica, sndrome de abstinencia (a veces delirium), alucinosis, trastorno mnsico, demencia, encefalopata de Wernicke y demencia tipo Korsakoff (Donovan, 1986; Whitfield, 1988). El uso excesivo de alcohol, tambin llamado alcoholismo, tiene tres formas (American Psychiatric Association, 1994): 1o) Uso continuo de una gran cantidad de alcohol. 2o) Uso excesivo slo los fines de semana. 3o) Perodos de uso excesivo (das o semanas) intercalados con perodos largos de sobriedad. La dependencia al alcohol suele llevar a trastornos en el funcionamiento en reas como el trabajo, la escuela, salud, relaciones familiares, funcionamiento social o problemas legales. Sntomas de depresin, ansiedad, insomnio frecuentemente acompaan a la dependencia de alcohol y a veces la preceden. El abuso consiste en el uso continuo de alcohol que interfiere con el funcionamiento de una persona y generalmente implica dependencia (no siempre). La dependencia o el abuso al alcohol generalmente se acompaa de la dependencia o abuso de otras drogas (cannabis, cocana, herona, anfetaminas, sedantes, hipnticos, ansiolticos y nicotina). El alcohol puede ser usado para aliviar los sntomas o efectos no deseados debidos al consumo de otras drogas. En pacientes con alcoholismo crnico pero abstinentes (3 a 6 semanas despus del proceso de detoxificacin), es posible apreciar leves a moderados dficits de memoria y aprendizaje que persistirn indefinidamente (Brandt et al., 1983). La memoria para estmulos visoespaciales est a menudo ms comprometida que para el material verbal, por la mayor vulnerabilidad del hemisferio derecho a los efectos txicos del etanol (Miglioli et al., 1979). Sin embargo, estas alteraciones no deben ser atribuidas exclusivamente al uso crnico del alcohol, ya que, como se haba dicho, las alteraciones visoespaciales son igualmente observadas en los hijos de alcohlicos, lo que lleva a postularlas como posibles marcadores biolgicos para el trastorno. Pptidos opioides, serotonina, dopamina y GABA han sido involucrados en el reforzamiento al alcohol (Koob & Bloom, 1988). Por tal razn, antagonistas narcticos como la Naltrexona (50 mg./da) disminuyen el consumo de etanol y tienen un efecto inhibitorio en el comportamiento de consumo y "craving" como lo demuestran dos estudios doble-ciego, aleatorizados y controlados con placebo. (O'Malley et al., 1992 ; Volpicelli et al., 1992). La serotonina y la dopamina son los neurotransmisores ms estudiados en la dependencia al alcohol. Aunque el consumo de etanol en voluntarios sanos condujo a la disminucin del triptfano sanguneo y en LCR y a un incremento en la recaptacin de serotonina en plaquetas, varios estudios en sujetos alcohlicos han encontrado una significativa disminucin en el contenido de serotonina plaquetaria, soportando los hallazgos de estudios post-mortem que revelan bajos niveles de serotonina en hipocampo, hipotlamo y ncleo caudado (LeMarquand et al., 1994). Incluso durante perodos de abstinencia, se detectan niveles bajos de 5-HIAA en LCR, los cuales eran normales cuando los pacientes iniciaban dicho perodo, sugiriendo que el consumo crnico de alcohol normaliza el funcionamiento serotoninrgico (Ballenger et al., 1979). Los niveles de triptfano plasmtico tambin se encuentran disminuidos en s y con respecto a otros aminocidos. Una proporcin baja entre el triptfano y otros aminocidos ha sido descrita en pacientes con comportamiento agresivo y en pacientes con inicio temprano del alcoholismo (tipo 2) (Buydens-Branchey et al., 1989). Por otro lado, los parientes de primer grado de sujetos alcohlicos que tenan una depresin o eran impulsivos exhibieron una disminucin en el 5-HIAA en LCR mayor que la de individuos con sintomatologa similar pero sin parientes alcohlicos (Linnoila et al., 1989). Adems, estudios con ratas P (preferentes de alcohol), las cuales consumen etanol por sus efectos farmacolgicos independientemente de su

valor calrico, tienen ms bajos niveles de serotonina en varias regiones del sistema nervioso central y ms bajos niveles de dopamina y serotonina en el ncleo accumbens que las ratas NP (no preferentes de alcohol) (Waller et al., 1984). Otros estudios con este mismo tipo de ratas han permitido establecer un posible papel de la dopamina en las propiedades reforzadoras del alcohol. Se han reportado bajos niveles de dopamina a nivel del ncleo accumbens en ratas P cuando se comparan con las ratas NP. La autoadministracin de alcohol condujo a incrementos de los niveles extraneuronales de dopamina en el ncleo accumbens mucho mayores en las ratas P que en las ratas controles (Weiss et al., 1992). Se ha visto que los frmacos serotoninrgicos y los antagonistas dopaminrgicos reducen el comportamiento de bsqueda y consumo de alcohol (Lawford et al., 1995) y se ha demostrado una asociacin marcada entre el alelo A1 del gen de la dopamina y el alcoholismo (Blum et al., 1990). La Bromocriptina, un agonista de receptores D2, disminuye el "craving" en sujetos alcohlicos con el alelo A1 (Lawford et al., 1995). En cuanto a los receptores GABA, existe evidencia clnica que el alcohol es reforzador en algunos individuos debido a sus efectos intoxicantes y ansiolticos mediados por su accin sobre el receptor para BZD/GABA. Es conocido el efecto del alcohol sobre los receptores benzodiacepnicos que permite el paso de cloro a travs del canal, llevando a una persistente alteracin homeosttica. Las alteraciones en la sensibilidad del receptor al etanol con la administracin crnica puede ser una consecuencia de los cambios en la expresin gentica de los receptores (reduccin de un 40% a 50% del RNAm de la subunidad alfa1 en la corteza cerebral de la rata e incrementa las subunidades alfa6 y la subunidad beta2 en el cerebelo (Meyer, 1995). Adems de la disminucin de la sensibilidad del receptor BZD/GABA, el etanol administrado crnicamente incrementa la actividad del glutamato, por un up-regulation de receptores NMDA, lo que puede explicar el efecto proconvulsivante de la abstinencia al alcohol (Lovinger et al., 1989). Adinoff y colaboradores han propuesto que la experimentacin de mltiples episodios de abstinencia alcohlica en sujetos con dependencia al alcohol induce una hiperexcitabilidad lmbica de larga duracin, en una forma similar al fenmeno kindling. Su modelo hipotetiza que el "craving" por el alcohol podra estar relacionado con procesos tipo kindling (en relacin al nmero y severidad de los sntomas de abstinencia y no necesariamente del tiempo y frecuencia de las bebidas). El modelo hipotetiza que despus de un nmero umbral de episodios de abstinencia, la descarga del "foco lmbico" puede ser provocada por varios estmulos relacionados con el alcohol. Con cada episodio de abstinencia el estado de sensibilizacin lmbica y por ende el "craving" se incrementa. Adicionalmente, relacionan el craving con estados afectivos como la ansiedad presente durante los sntomas de abstinencia (Adinoff et al., 1995). La exposicin a los estmulos relacionados con el alcohol produce ansiedad en conjuncin con un deseo de beber en sujetos alcohlicos nicamente. Este modelo tambin se ha propuesto para explicar el "craving" a otras drogas. Se ha reportado que la administracin de morfina seguida por Naloxona induce sntomas de abstinencia en pacientes dependientes a opiceos recientemente detoxificados. Con respecto a la cocana algunos autores han propuesto que la sensibilizacin puede llevar a la induccin del trastorno de ansiedad (especficamente trastorno de pnico) y a la induccin de craving. Varios autores han descrito el desarrollo de las crisis de pnico despus del abuso crnico de cocana, incluso despus de la cesacin de su administracin (Aronson & Craig, 1986). La induccin de craving a travs del mecanismo de sensibilizacin lmbica tambin ha sido sugerido despus del abuso de cocana conduciendo a sensaciones similares a las experimentadas durante el uso de la droga (descarga lmbica focal) que termina en el deseo por la misma. As, medicamentos como los anticonvulsivantes pueden ser particularmente benficos en el tratamiento de la ansiedad o craving debidos a la hiperactividad lmbica. La Carbamazepina ha mostrado ser eficaz en el tratamiento de la abstinencia aguda al alcohol siendo superior al Oxazepam, e incluso suprime la ansiedad y hostilidad acompaantes de dicho estado (Malcolm et al., 1989). Igualmente, la Carbamazepina tambin suprime el craving inducido por cocana y los ataques de pnico. Abstinencia: Presente en casi un 5% de los pacientes con dependencia al alcohol. El inicio ocurre desde las 4-12 horas de suspensin del consumo (36-72 horas) con una duracin entre 10-14 das y con un pico de intensidad hacia el segundo da por la corta vida media del alcohol. Los sntomas de ansiedad, insomnio y disfuncin autonmica pueden durar hasta 3 a 6 meses, sugiriendo alteracin del ritmo circadiano en el caso del insomnio (Gillin et al., 1990), anormalidades en el eje hipotlamo-hipfiso-adrenal (Khan et al., 1984) y aplanamiento en la respuesta a la TRH (Loosen et al., 1979). Pueden persistir algunos sntomas de trastornos cognitivos como juicio, memoria reciente y relaciones visoespaciales. Los sndromes de abstinencia pueden clasificarse en: * Leve (presentacin ms comn): Temblor, nuseas o vmito, insomnio, agitacin, taquicardia, hipertensin, sudoracin, ansiedad o depresin, irritabilidad, alucinaciones transitorias, cefalea.

* Moderado: Diaforesis, hipertermia, nistagmus, asterixis. * Severo (delirium tremens)(<1-5%): A menudo inicia con prodromos como ilusiones afectivas o pareidlicas, seguidos de marcada desorientacin, alucinaciones vvidas tctiles, olfativas o visuales de insectos o pequeos animales; delirios paranoides, agitacin, fiebre y convulsiones. Su no tratamiento puede llevar a la muerte a un 15% de los pacientes o resolverse espontneamente al cabo de 2 a 10 das. Pueden requerirse adems de las medidas descritas en la detoxificacin (ver abajo), antipsicticos tipo Haloperidol, 0.5-2 mg I.M. cada 2 horas hasta el control de las alucinaciones (usualmente 5 dosis en 24 horas) y dosis de Diazepam de 10 mg inicialmente, seguidos por 5 mg c / 5 minutos hasta la sedacin (30 minutos aproximadamente), hidratacin y correccin del disbalance hidroelectroltico. Deben solicitarse exmenes de laboratorio, ya que en un 91% de los pacientes es posible detectar un aumento del VCM (macrocitosis) por disminucin del Fe++ y cido flico y alteracin de la eritropoyesis; incremento del cido rico, aumento de los triglicridos por disminucin de la gluconeognesis y que contribuyen a la formacin del hgado graso, incremento de la AST y ALT hepticas y de las fosfatasas alcalinas, incremento de gammaglobulinas por lesin microsomal e induccin enzimtica del hgado (no necesariamente dao heptico); trombocitopenia, anemia y leucopenia; disminucin del K+, Mg++, Zn y P y elevacin de los niveles de gamma-glutamiltransferasa en un 70% de los individuos. Son tiles adems, los test de MASTA, CAGE, ASI para confirmar el diagnstico. Intoxicacin: Reciente ingestin de una suficiente cantidad de alcohol como para producir cambios comportamentales maladaptativos por la desinhibicin de los controles cognitivos. Sntomatologa segn la concentracin sangunea. * Entre 50-150 mg %: Trastorno de memoria, atencin y coordinacin de ideas con aparente excitacin y tendencia a la somnolencia posterior. * Entre 150-250 mg%: Signos de ebriedad, a saber, logorrea, disartria, incoordinacin de palabras, inestabilidad en la postura y la marcha, diplopia, nistagmus y prdida del autocontrol. Poca percepcin del dolor. * Entre 250-350 mg %: Sueo, estupor e inconsciencia por compromiso del sistema reticular del tallo espinal. * Entre 350-450 mg %: Compromiso de los centros bulbares vasomotor y respiratorio llevando a coma profundo, piel fra y hmeda, taquicardia, bradipnea y midriasis, que puede progresar a la muerte. Otras complicaciones son: accidentes vehiculares, trauma encefalocraneano, fracturas, actos criminales, homicidios (especialmente en individuos con trastorno de personalidad antisocial), suicidio, amnesia y asocio de otras drogas (BZD, barbitricos) (Giraldo, 1989; Dagadakis, 1993). Intoxicacin alcohlica idiosincrtica: Tambin llamada intoxicacin patolgica. Consiste en un trastorno del comportamiento con agresin despus de la ingesta de pequeas cantidades de alcohol que no suelen causar intoxicacin alguna en la mayora de los consumidores. Es poco comn. Alucinosis alcohlica: Alucinaciones vvidas persistentes (visuales y auditivas) sin delirium, en los 2 das siguientes a la disminucin del consumo de alcohol en una persona dependiente (por ms de 10 aos) o por ingesta etlica incrementada significativamente. Se maneja con BZD (Lorazepam, 1-2 mg V.O. o I.M. o Diazepam, 5-10 mg V.O.) o con Haloperidol, 2-5 mg V.O. o I.M. c / 4 a 6 horas. Celotipia alcohlica: Shrestha et al., encontr que la celotipia puede estar presente en un 35% de hombres alcohlicos y en un 31% de mujeres alcohlicas. Si se excluyen los casos en los que puede estar presente realmente una situacin que motive la celotipia, los mismos investigadores encontraron que la celotipia se presentaba en un 27% y 15% respectivamente (Shrestha, 1985). Encefalopata alcohlica (de Wernicke): Sndrome agudo debido a la deficiencia de Tiamina con nistagmus, parlisis ocular, ataxia, confusin, confabulaciones, letargia, indiferencia, delirium leve, ansiedad, insomnio. Se maneja con Tiamina y Sulfato de Mg++. Puede culminar en una demencia tipo Korsakoff en un 84% de los casos. Trastorno amnsico alcohlico (Demencia tipo Korsakoff): Sndrome crnico debido a deficiencia de Tiamina que conduce al dao del ncleo dorsomedial del tlamo y de los cuerpos mamilares y a la atrofia difusa del lbulo frontal. Son caractersticas del trastorno el compromiso para codificar nueva informacin, amnesia retrgrada y antergrada (tanto de material verbal como visoespacial), confabulacin, desorientacin, nistagmus, ataxia y polineuritis. La amnesia retrgrada permite apreciar un gradiente temporal, con un recuerdo considerablemente mejor de eventos remotos que de eventos recientes

(Albert et al., 1979). La combinacin de trastornos de memoria declarativa y las habilidades lingsticas intactas, explican en parte la tendencia de estos pacientes a confabular y a tener errores de tipo intrusivo. Un paciente con este trastorno puede ser diagnosticado errneamente como un paciente con demencia tipo Alzheimer debido a que las alteraciones mnsicas de estos dos tipos de pacientes son muy similares, pero los pacientes con demencia tipo Alzheimer tienden a sufrir de anomia, acalculia y apraxia, tienden a exhibir mayores dficits visoespaciales y en la resolucin de problemas, con un deterioro del coeficiente intelectual (I.Q), lo cual no es evidenciable en el paciente con demencia tipo Korsakoff (Delis, 1993). Se maneja con Tiamina, Clonidina y Propranolol. Coexiste a menudo con demencia alcohlica. Tratamiento: El manejo de la intoxicacin comprende en primer trmino la permeabilizacin de las vas areas si es requerido, solicitar un dextrometer, ionograma, pruebas hepticas (ALT, AST, Tiempo de protrombina), EKG... Practicar un lavado gstrico si no ha transcurrido mucho tiempo y si el paciente est consciente, administrar Tiamina, 100 mg I.V. + Dextrosa en agua destilada al 10%; en ocasiones se requiere inmovilizar al paciente y asociar Haloperidol o Clozapina o Tioridazina. Se ha descrito el uso de Naloxona en coma alcohlico (Crdoba, 1991). Tener en cuenta que los niveles de alcoholemia decrecen a razn de 50 mg /dl/ hora dependiendo de la funcin heptica y los niveles de alcohol-deshidrogenasa (Dagadakis, 1993). Los objetivos del tratamiento de la abstinencia alcohlica son la liberacin de sntomas, la prevencin de reacciones de abstinencia severas y preparar al paciente para la rehabilitacin a largo plazo (Sellers, 1988). Para iniciar el tratamiento, el paciente debe ser hospitalizado durante unos 5 a 10 das, con control de signos vitales cada 6 horas, disminucin de los estimulantes medioambientales, manejo de las infecciones, los traumatismos, la deshidratacin y la desnutricin. En el caso de pacientes con una buena condicin fsica, con sntomas de abstinencia leves o moderados, podra considerarse el manejo ambulatorio (Hayashida et al., 1989). El manejo farmacolgico se basa en la administracin de (Sellers, 1988; Crdoba, 1991 ; Dagadakis, 1993): * beta-bloqueadores (Atenolol) y Clonidina, 6 mgr./kg./dosis c / 8 horas (para disminuir la descarga adrenrgica y el temblor). Un estudio doble-ciego aleatorizado de Atenolol vs. placebo en pacientes con leve a moderado sndrome de abstinencia mostr que el Atenolol puede reducir los das de permanencia en el hospital, los requerimientos de benzodiacepinas y conducir a una normalizacin ms rpida de los signos vitales, el comportamiento anormal y los signos de abstinencia (temblor, convulsiones y confusin) (Kraus et al., 1985). * Tiamina, 50-200 mg / da I.M. o V.O. por 3 das ms D.A.D. al 10%. * Vitamina B, K y cido flico, 1 mg V.O. / da. Suplementos de potasio y magnesio pueden ser necesarios. * Sulfato de Mg++ en caso de convulsiones, 1 gr. I.M. c / 6 horas por 2 das, ms Carbamazepina, 400 (1er a 4o da) y 200 mg (5o da) o Fenitona, 300 mg V.O. seguidos por 100 mg c / 8 horas. * En caso de agitacin, temblor o hipertensin, taquicardia o hipertermia, usar Clordiazepxido, 25-100 mg c / 6 horas (o hasta la sedacin leve) o Diazepam, 10 mg c / 6 horas (u otra BZD de accin prolongada como el Clonazepam). Dosis elevadas de BZD suelen ser necesarias para el control adecuado de los sntomas de abstinencia (Woo & Greenblatt, 1979). En ancianos se prefieren BZD como el Oxazepam, 120 mg. El Diazepam puede ser administrado I.V. (20 mg), seguido de una infusin continua de 20 mg / hora o hasta que el paciente alcance la sedacin deseada. La Carbamazepina y el cido Valproico son agentes alternativos a las BZD (RoyByrne et al., 1989). * Lidocana por va intravenosa puede ser necesaria para el tratamiento de las arritmias cardacas. * Los ADT como la Amitriptilina han sido usados en el control de los dolores asociados a la neuropata perifrica. El proceso de requiere unas 2 semanas como mnimo y debe dar paso posteriormente a la deshabituacin y rehabilitacin. El objetivo de estos ltimos es lograr un estado prolongado de total sobriedad, pero teniendo en cuenta que las recadas son frecuentes, en especial en los primeros 3 meses del proceso. En el manejo a largo plazo del alcohlico, la farmacoterapia es mucho menos importante que la consejera del paciente y la familia y el ingreso a un programa de rehabilitacin (Whitfield, 1988). Se utiliza psicoterapia individual (de difcil ejecucin porque el paciente rara vez reconoce la magnitud de su problema), la psicoterapia grupal (generalmente ms efectiva), organizaciones de soporte como AA (alcohlicos annimos), terapia familiar y psicofarmacoterapia. El Disulfiram es un frmaco que bloquea el metabolismo del alcohol conduciendo a la acumulacin de acetaldehido y en consecuencia a una reaccin displacentera que conduce a la disminucin del consumo de alcohol. Se administra a dosis de 125-500 mg / da 24 horas despus de la ltima bebida (en caso que recaiga), con conocimiento del paciente y por poco tiempo (1 a 2 meses). Los pacientes que utilizan 250 mg. son los que reportan menos das de consumo. Tiene el inconveniente que muchos pacientes no aceptan tomarse el

medicamento por la posible reaccin a experimentar y se requiere entonces de tcnicas que involucran un contrato teraputico o coercin legal para mejorar la aceptacin del paciente (Fuller et al., 1986). La tasa de abstinencia al alcohol a un ao posterior al inicio de la detoxificacin es superior al 65%. Un 20% o ms pueden alcanzar el estado de sobriedad sin tratamiento activo. En cuanto al manejo de los sistemas de bsqueda y consumo de alcohol, se han utilizado antagonistas opiceos como la Naloxona y la Naltrexona pues hay evidencia de estudios en animales y algunos en humanos que el alcohol incrementa la actividad opioide endgena (Meyer & Rounsaville, 1992). Un estudio doble-ciego de 12 semanas de duracin se realiz en 72 sujetos alcohlicos, los cuales fueron aleatorizados para recibir Naltrexona 50 mg./da o placebo en adicin al tratamiento psicosocial. El grupo de Naltrexona tuvo tasas ms bajas de recadas, menos das de consumo de alcohol y menos bsqueda de la bebida ; as slo un 23% de este grupo recayeron vs. un 54.3% del grupo placebo (Volpicelli et al., 1992). Sin embargo, un estudio de los mismos autores mostr disminucin en el placer proporcionado por el alcohol ms no en la bsqueda del mismo (Volpicelli et al., 1995). Otro estudio doble-ciego controlado con 97 pacientes alcohlicos encontr resultados positivos, mostrando disminucin en el nmero de recadas para los pacientes del grupo de Naltrexona, incluso al cabo de 6 meses (O'Malley et al., 1992). Cuando ambos estudios fueron combinados, se observ que los pacientes tratados con placebo fueron 1.87 veces ms susceptibles a recaer durante las 12 semanas de estudio y 2.78 veces ms dados a beber fuertemente (ms de 5 tragos / da) durante el mismo perodo, lo que se traduce en una reduccin del 50% en las tasas de recada de bebida fuerte y del 36% en las tasas de recada de la abstinencia en los pacientes que recibieron Naltrexona (O'Malley et al., 1995). Los ISRS como Fluoxetina y Citalopram han mostrado ser tiles en incrementar el nmero de das de abstinencia, disminuir el consumo de alcohol y el deseo de consumo tanto en sujetos deprimidos como en los que no lo estn y que presentan una "baja dependencia" (7 tragos / da en promedio) o se ubican dentro de la categora de "bebedores sociales" (Naranjo et al., 1987 ; 1990 ; 1992a ; 1992b). Pero la significancia clnica de estos estudios ha sido cuestionada debido a que no se incluyeron pacientes con dependencia al alcohol marcada, a que las reducciones en el consumo fueron modestas (menor al 17%) y con tendencia a desaparecer y a la corta duracin de los estudios (2 semanas aproximadamente) ; lo que si parece disminuir en forma consistente es el deseo y bsqueda del alcohol (Kranzler et al., 1995). En sujetos con sntomas de ansiedad acompaantes se ha demostrado la utilidad de la Buspirona, un agonista 5-HT1A, pero con pocos efectos en la reduccin del "craving" (Kranzler et al., 1994). El m-CPP, un agonista 5-HT1C, produce efectos transitorios similares a los del alcohol en sujetos abstinentes (Benkelfat et al., 1991). La Ritanserina, un antagonista de receptores 5-HT2, disminuye el deseo, el "craving" y la compulsin a beber en sujetos con altos consumos de alcohol y alcohlicos (Monti & Alterwain, 1991). Esto sugiere en forma indirecta, que en el alcoholismo se presenta una hipofuncin serotoninrgica con sensibilizacin de receptores 5-HT2 estrechamente relacionada con el "craving" y los efectos reforzadores del alcohol. El Tiapride a dosis de 100 mg./da prob ser mejor que el placebo en promover la abstinencia, la autoestima y la satisfaccin con las situaciones vitales y en reducir el consumo de alcohol, el uso de los recursos de salud y los niveles de neuroticismo en 100 sujetes dependientes al alcohol (Shaw et al., 1994). El Acamprosate es un medicamento desarrollado en Europa que parece reducir la excitabilidad neuronal que acompaa al uso crnico del alcohol, al parecer por alteraciones en la expresin gentica de receptores de aminocidos excitatorios. Varios estudios doble-ciego muestran que el Acamprosate incrementa el perodo de abstinencia en alcohlicos y acorta el perodo de recurrencias en aquellos que vuelven a consumir. Uno de ellos utiliz 272 pacientes y mostr que aquellos que recibieron Acamprosate mostraron tasas de abstinencia continua significativamente ms altas que los tratados con placebo en los primeros 60 das de tratamiento (67% vs. 50%) y al final del tratamiento (48 semanas) (43% vs 21%, p = 0.005). Adems, tuvieron una duracin de la abstinencia ms larga (224 vs. 163 das o 62% vs. 45% das abstinentes (p < 0.001). La toma del medicamento se acompa de pocos efectos adversos (diarrea y cefalea). En un segundo perodo sin medicacin (de 48 semanas ms), 39% de los pacientes tratados con Acamprosate permanecieron abstinentes vs. 17% con placebo (p = 0.003).

1. Cocana
Generalidades: Alcaloide aislado por primera vez en 1858 de las hojas de la coca. En 1884 fue utilizada como anestsico y como tratamiento de la morfinomana. En ese entonces se crea inofensiva (Freud en 1885 insista en la inocuidad del tratamiento antidepresivo con cocana); luego, el mismo Freud denunci los riesgos de dicha terapia. En Estados Unidos hizo su gran aparicin en 1960 y 1970 siendo utilizada por los ejecutivos de entonces (an hoy conocidos como "yuppies") (Freixa, 1984). La cocana es aspirada o inyectada y estimula potentemente el SNC llevando a

un estado de nimo exaltado, sensacin de vigor y ausencia de fatiga. Ocasionalmente conduce a fenmenos alucinatorios auditivos, tctiles y visuales que llevan a situaciones de terror incontrolable con marcada agresividad. En algunas ocasiones se consume mezclada con herona ("speedball") (American Psychiatric Association, 1994). Su uso crnico puede conducir a alucinaciones visuales, tctiles, olfativas y gustativas, vasoconstriccin de la mucosa del tabique nasal con perforacin del mismo algunas veces y compromiso neurovascular difuso, desorganizado y multifocal evidenciado por el fenmeno "Scalloping" en el SPECT. La dosis promedio de abuso por va inhalatoria o va oral es entre 8.7 y 14 mg./da; se inactiva rpidamente y por ello su efecto es efmero. La cocana puede conducir a sntomas de abstinencia cuando el individuo ha utilizado altas dosis en forma frecuente, en parte por su corta vida media. Puede llevar a ideacin paranoide, comportamiento agresivo, ansiedad, depresin, disfuncin sexual y prdida de peso. El abuso de cocana es ms comn en pacientes con trastornos depresivos, trastorno ciclotmico y trastornos de personalidad (antisocial) (American Psychiatric Association, 1994). Es importante aclarar que el fenmeno de adiccin a la cocana no debe involucrar a la tradicin cultural de los indgenas de la regin andina que mastican la hoja de coca en ceremonias religiosas y para disminuir el apetito y la fatiga (las sustancias psicoactivas no son en s generadoras de adiccin o problemas de salud mental, sino que dependen de un contexto cultural inapropiado para el desarrollo de tal efecto potencial). Los altos costos de consumo de la cocana pura, llev al consumo de "base de coca", pasta de coca o bazuco, que por su impureza y sustancias agregadas (cido benzoico, metanol, queroseno, cido sulfrico, talco, ladrillo...) permiten un costo menor pero a un gran precio para la salud, pues conlleva a lesiones pulmonares severas. Adems conduce a la pigmentacin ocre de los pulpejos ndice y pulgar, de las encas y los carrillos y de los incisivos. El bazuco es fumado, y un adicto puede llegar a necesitar hasta 30 a 40 cigarrillos (3 a 4 gr.) en una sola sesin. En Norteamrica, se utiliza mucho una preparacin cristalina resultante de la mezcla de la droga con bicarbonato de sodio y que puede ser inhalada por combustin en el recipiente en que viene con un ms rpido inicio de accin, el "crack" (Crdoba, 1991). Puede asociarse a otras drogas para disminuir la ansiedad y la estimulacin no placentera como alcohol, marihuana y BZD. La cocana inyectada puede llevar a un mayor riesgo en la adquisicin de la infeccin por el VIH, hepatitis, tuberculosis y otras infecciones pulmonares. Se asocia adems a prdida del apetito, prdida de peso y desnutricin; pneumotrax, infarto agudo del miocardio, abruptio placentae, parto prematuro y neonatos de bajo peso al nacer con alto riesgo de muerte sbita y problemas de aprendizaje y atencin, del ritmo circadiano y disfuncin frontal posterior (Mandoki & Tapia, 1996). En Antioquia la prevalencia de consumo de bazuco y cocana a lo largo de la vida fue del 2.4% para cada droga y en Medelln el consumo en el ltimo ao de 1.7% y 3.1% respectivamente. Dependencia: Los efectos iniciales de la cocana son producidos por el bloqueo en la recaptacin de noradrenalina, lo que conduce a un aumento en los efectos adrenrgicos a nivel del locus coeruleus, con taquicardia, hipertensin, vasoconstriccin y diaforesis. Con la administracin aguda de cocana se evidencia en el PET una disminucin del metabolismo de la glucosa a nivel de la corteza frontal, del polo temporal y la amgdala (London et al., 1990). En cuanto a los mecanismos neurobioqumicos de las propiedades reforzadoras de consumo de la cocana, se conoce que la cocana se une al transportador presinptico bloqueando la recaptacin de dopamina a nivel del striatum, responsable de la produccin de los efectos psicoestimulantes (Giros et al., 1996 ; Volkow et al., 1997). Pero existe evidencia que la cocana a largo plazo eleva los niveles de dopamina en vas mesolmbicas y mesocorticales (Ritz et al., 1987) y por ende en el ncleo accumbens y todo el sistema de refuerzo (Koob & Bloom, 1988 ; Hyman & Nestler, 1996) involucrado en el control del comportamiento motivado a travs de receptores D1 y D2 (Koob, 1992 ; Self et al., 1996). Un estudio con 11 abusadores intravenosos de drogas fue llevado a cabo utilizando Raclopride radiomarcado para evaluar los efectos de 48 mg. de cocana sobre los receptores D2 en el putamen. Tras la administracin de la cocana el Raclopride, un antagonista D2 y D3, fue desplazado de los receptores y se increment la dopamina en el putamen, sin relacin alguna con los reportes subjetivos de estimulacin y euforia. Adicionalmente, la cocana bloquea los transportadores de otros neurotransmisores como la serotonina. Este incremento en los niveles de la serotonina causan una inhibicin en la sntesis del neurotransmisor cuando la cocana es usada crnicamente. Si el uso de cocana es detenido, se producir una hipofuncin serotoninrgica debido a la inhibicin de la sntesis de la serotonina, lo cual puede estar relacionado con el "craving" a la cocana. La exposicin a estmulos que elicitan craving en 25 sujetos dependientes a la cocana fue evaluada tras la disminucin del triptfano srico. El craving fue inducido por la exposicin a un vdeo sobre el uso de la droga y por exponer a los pacientes a la parafernalia de la cocana y evaluado por medio de escalas anlogas visuales La deplecin de triptfano atenu la magnitud del craving

inducido por los estmulos. La habituacin a los estmulos sin embargo fue tambin importante, ya que en el grupo placebo con niveles de triptfano altos, el craving disminuy al segundo da de evaluacin. Los autores concluyen que el sistema serotoninrgico modula el craving inducido por estmulos medioambientales asociados a la administracin de cocana, quiz a travs de la modulacin de la actividad dopaminrgica. Los estudios en humanos para determinar los niveles de neurotransmisores en diferentes reas cerebrales de usadores crnicos de cocana son pocos. Un estudio post-mortem para determinar los niveles de dopamina y serotonina en nueve usadores crnicos de cocana comparados con nueve controles revel que la dopamina estaba disminuida en los primeros a nivel de la corteza frontal pero no a nivel striatal. Los niveles de serotonina, en cambio, se encontraron elevados en la corteza frontal. La hiperestimulacin de vas dopaminrgicas y receptores D1, conduce a la activacin de la va del AMPc (CREB y c-fos) en neuronas del ncleo accumbens y striatum (por reduccin de los niveles de protena Gi), e incremento de los niveles de RNAm para dinorfina, un pptido opioide altamente selectivo para receptores k y que exhibe acciones inhibitorias en el SNC. La activacin de los receptores k es aversiva y se asocia con disforia en humanos. La dinorfina acta sobre neuronas dopaminrgicas del ncleo accumbens y el striatum ejerciendo una accin regulatoria tipo "feedback", disminuyendo la liberacin de la dopamina y obligando al sujeto al incremento en el consumo (dosis y frecuencia) de la cocana. As, cuando el sujeto no consume la droga, los niveles de dopamina pueden disminuirse a tal punto que conducirn a la experimentacin de sntomas de abstinencia, anhedonia y disforia. Se ha demostrado que drogas que conduzcan a una disminucin de la protena Gi o a una activacin del AMPc a nivel del ncleo accumbens, conduce a mayores niveles de autoadministracin de cocana en ratas (refuerzo); mientras drogas con el efecto opuesto disminuyen la autoadministracin (Self et al., 1994). Un componente importante en la sensibilizacin comportamental a la estimulacin psicomotora de la cocana en animales es la dependencia al contexto ; as, animales pretratados en el mismo contexto medioambiental muestran sensibilizacin comportamental, mientras animales pretratados en otro contexto no muestran dicho fenmeno. Suficientes recurrencias de los comportamientos inducidos por la cocana o episodios de comportamiento afectivo repetidos, permiten que el entorno asociado a la administracin de la droga o a los episodios afectivos pueda llegar a evocar el fenmeno de sensibilizacin comportamental por s mismo como una respuesta condicionada. Intoxicacin: Su uso excesivo y continuo puede llevar a psicosis txica de tipo esquizofreniforme. A dosis altas el paciente presenta inquietud, excitacin, locuacidad y confusin, taquicardia, polipnea, midriasis, escalofros y fiebre; trastornos de orientacin, conciencia y pensamiento, agitacin psicomotriz, estado manaco - ansioso, alucinaciones tctiles, palidez y temblor con trastorno delirante (principalmente a los 4 aos de consumo), convulsiones y arritmias e incluso paro cardiorespiratorio. Puede simular una esquizofrenia tipo paranoide con alucinaciones e ideas delirantes que puede persistir por semanas .En cuanto al bazuco, la sintomatologa es similar, pero pueden darse adems manifestaciones de euforia, disforia, alucinosis y psicosis exotxica. La euforia se caracteriza por intenso placer, labilidad afectiva e hipervigilancia. La disforia aparece a las pocas horas con angustia intensa, apata, agresividad y compulsin de fumar. Las alucinaciones pueden ser visuales, cutneas, auditivas y olfatorias con interpretaciones delirantes de tipo persecutorio. En la fase de psicosis (tres das de consumo continuo) se presenta agitacin psicomotriz, agresividad y tendencias suicidas u homicidas. Abstinencia: Gawin & Kleber describieron 2 fases en el sndrome de abstinencia a la cocana : Etapa 1 (9 horas a 4 das despus de la ltima dosis) caracterizada por agitacin, depresin, anorexia y altos niveles de bsqueda de la droga por la sensibilizacin de autoreceptores dopaminrgicos; posteriormente, fatiga, hipersomnia e hiperfagia. Etapa 2 (1 a 10 semanas de la ltima dosis) caracterizada por sueo normal, eutimia, baja bsqueda de cocana y bajos niveles de ansiedad, con anhedonia, anergia, ansiedad, aumento de la bsqueda de al droga ocurriendo episdicamente en los prximos 2 meses (Gawin & Kleber, 1986). La descontinuacin del uso crnico de cocana puede asociarse tambin a cambios en el EEG (predominancia de las ondas beta) por aumento de la actividad GABA, alteracin en los patrones de secrecin de prolactina, regulacin de los receptores de dopamina y aumento en el metabolismo de la glucosa en el PET a nivel de ganglios basales y de la corteza bifrontal (Volkow et al., 1991). Tratamiento: En lo que respecta al tratamiento, en la intoxicacin severa debe procurarse el cuidado y monitoreo intensivos. Dar carbn activado o leche si se ha dado ingesta oral en los ltimos 30 minutos. En caso de hipertensin, agitacin, delirio o hiperpirexia, dar Clorpromazina, 50 mg I.V. o I.M. c / 6-8 h. y L.I.V.; Diazepam I.V. en caso

de convulsiones; Propranolol, 1 mg I.V. (mximo 8 mg) si hay arritmias cardacas (Crdoba, 1991). Diferentes frmacos mejoran la funcin dopaminrgica y disminuyen la bsqueda de cocana : La Amantadina (200-300 mg./da, siendo efectiva por espacio de 3 a 4 semanas debido a que su mecanismo de accin se basa en la deplecin de dopamina), Bromocriptina (0.625-7.5 mg./da, agonista D2), L-dopa (til en las primeras 2 semanas de abstinencia), Metilfenidato (desarrollo de tolerancia a largo plazo), Mazindol (bloquea la recaptacin de catecolaminas) y Pergolida (O'Brien, 1997). La Desipramina ha mostrado alguna utilidad en la disminucin de la recada en pacientes que abandonan la droga, ayudando a la disminucin de los sntomas depresivos propios de la suspensin y por la disminucin de la sensibilidad de receptores dopaminrgicos postsinpticos (Gawin et al., 1989 ; Levin & Lehman, 1991 ; Dagadakis, 1993). El Bupropin demostr ser efectivo en un estudio abierto a dosis de 300 mg./da, incluso al cabo de 3 meses (Margolin et al., 1991). La Sertralina y la Fluoxetina han mostrado disminuir la bsqueda y el uso de cocana en estudios abiertos. Los antipsicticos como el Flupentixol pueden ser efectivos por su efecto antidopaminrgico (Gawin et al., 1989).

2. Marihuana (cannabis)
Generalidades: Se obtiene de las hojas y flores secas de la Cannabis Sativa (la resina de las inflorescencias da origen al Hashish utilizado por los orientales y al kifi de los pueblos norteafricanos como Marruecos). La resina contiene ms de 60 sustancias llamadas cannabinoides, de las cuales el 9-delta-tetrahidrocannabinol (9-D-THC) es la responsable por la mayora de los efectos psicoactivos. Utilizada ampliamente por los pueblos mediterrneos y del oriente desde el 2737 antes de nuestra era con fines medicinales. Fue introducida a Europa a principios del siglo XIX por el ejrcito francs, penetrando en especial en los ambientes artsticos. Slo entre 1951 a 1960 se extiende el consumo entre la generacin "beat" (grupo de contracultura que protestaba contra los valores capitalistas). La favorable actitud hacia el cannabis alcanza su pico en 1978 para posteriormente llegar a ser legalizado su porte y consumo en varios estados de los EE.UU. La mayora de los autores estima que la marihuana es la droga de uso ilcito ms comnmente usada en el mundo, con unos 200 a 300 millones de usuarios regulares y con un 33.2% de los norteamericanos informando su consumo uno o ms veces a lo largo de su vida segn datos del NIDA (National Institute on Drug Abuse) en 1991 (Woody & McFadden, 1995). Su consumo es ms frecuente en hombres con inicio entre los 18-30 aos de edad. Cerca del 4% de la poblacin norteamericana ha tenido abuso o dependencia a los derivados cannabinoides en algn momento de su vida (American Psychiatric Association, 1994). En Antioquia la prevalencia de consumo de marihuana a lo largo de la vida fue del 11.7% y en el ltimo ao del 2.2%. En Medelln la prevalencia de consumo en el ltimo ao (1996) alcanz la cifra de 13.7%, duplicando la cifra obtenida en 1992 del 7.1% (Direccin Nacional de Estupefacientes, 1996). El contenido de 9D-THC vara de acuerdo al origen de su extraccin, alcanzando proporciones del 1% a 5% en la marihuana usualmente obtenible en la calle, a un 7% a 14% en la variedad "sin semilla", a un 10% en el Hashish y a un 15% a 30% en el aceite de Hashish. En general un cigarrillo de marihuana puede llevar a efectos sobre el SNC desde el primer minuto y a concentraciones plasmticas mximas de 9-D-THC en slo 30 minutos, cayendo rpidamente sus niveles en slo 3 a 4 horas, pero con una vida media de 3 das debido a su marcada liposolubilidad y por ende a la capacidad de depositarse en los tejidos. Cuando se fuma el 9-D-THC pasa a la sangre en un 50% unindose fuertemente a protenas ; es metabolizado completamente a 11-hidroxi THC (metabolito activo con una vida media de 50 horas) y a 9- carboxi THC (inactivo) y es eliminada en dos terceras partes por la va enteroheptica y en el tercio restante por rin, donde puede ser detectada hasta por espacio de 3 das (uso casual) a 4 semanas (uso diario fuerte). Cuando la marihuana se consume por va oral, los efectos farmacolgicos comienzan al cabo de 30 minutos con una duracin de hasta 6 horas, pero requirindose hasta 3 veces ms de concentraciones de THC que la marihuana fumada para producir efectos similares, debido a su baja absorcin (3% a 6%) (Woody & McFadden, 1995). Intoxicacin: A dosis bajas la marihuana produce una embriaguez aguda con sensacin de bienestar, sedacin leve, euforia o disforia, risa inapropiada, sensibilidad a los estmulos externos, apreciacin de nuevos detalles y colores, distorsin del tiempo (enlentecimiento) y aumento del apetito. Tambin produce efectos desagradables como ansiedad, suspicacia, aislamiento social, hipotermia, debilidad muscular, disminucin en la habilidad de realizar tareas motoras simples, trastornos del juicio, de la cognicin, de la memoria (de consolidacin) y de la atencin. Psicosis inducida por marihuana: Todas las drogas que facilitan la funcin dopaminrgica han sido implicadas en la induccin de alguna forma de psicosis paranoide. La intoxicacin aguda con psicoestimulantes, por ejemplo, puede asociarse a euforia y

activacin comportamental. Con repetidos episodios de ingestin, los delirios de tipo paranoide pueden desarrollarse rpidamente y durar una semana aproximadamente, acompaados de alteraciones sensoriales como ilusiones o alucinaciones (formicacin, p.ej.) (McGlashan & Krystal, 1995). Dos estados clnicos, ambos relativamente agudos, han sido asociados a la ingestin de cannabis, la psicosis por cannabis y el delirium txico por cannabis. (Hollister 1986). Las alucinaciones son infrecuentes, aunque las alteraciones perceptuales pueden ser comunes. Thacore y Shukla (1976) encontraron que, comparada con la esquizofrenia paranoide, la psicosis por cannabis se caracteriza por agitacin, violencia, fuga de ideas, afecto ansioso con tendencia al pnico, comportamiento bizarro, conservacin del juicio y slo a veces, trastornos del pensamiento. Esta psicosis se resuelve espontneamente con soporte interpersonal tras la suspensin del consumo y generalmente no requiere soporte farmacolgico. Algunos casos, sin embargo, pueden beneficiarse de la adicin de dosis bajas de antipsicticos (Thacore & Shukla 1976). Rottanburg y colaboradores (1982), comparan 20 pacientes con trastorno psictico por consumo de marihuana con otros pacientes que presentan un trastorno psictico de diferente origen, encontrando que el grupo positivo para cannabis presentaba hallazgos ms significativos de hipomana, agitacin, aplanamiento afectivo, lenguaje incoherente y pocas alucinaciones auditivas. En algunos casos, la psicosis puede presentarse sbitamente con delirios persecutorios, sntomas schneiderianos de primer rango y alucinaciones visuales vvidas (Chopra & Smith, 1974 ; Thacore & Shukla, 1976). La psicosis persistente por cannabis es rara, aunque el uso crnico puede sostener un estado psictico (Gruber & Pope, 1994 ; Boutros & Bowers, 1996). En raras ocasiones el desarrollo de psicosis por el uso de cannabis dura ms de un ao. Sin embargo, las recadas de episodios psicticos por el uso continuado de cannabis son comunes (Tunving, 1985). Episodios psicticos prolongados pueden conducir a psicopatologa residual. Cannabis puede precipitar "flashbacks" o experiencias psicticas inducidas en el pasado por psicodlicos o marihuana (Woody & McFadden, 1995). El delirium txico, que ha sido descrito en usuarios de primera vez y en usuarios crnicos, puede presentarse tras el consumo de grandes cantidades de cannabis, y simula una psicosis por anticolinrgicos (trastornos de memoria, euforia, agitacin, confusin y delirios). Este estado suele resolverse espontneamente (Talbott & Teague 1969; Weil 1970 ; Hollister 1986). En Norteamrica, al evaluar a un paciente con psicosis inducida por cannabis, tienen en cuenta la presencia de adulterantes qumicos como la fenciclidina (PCP) ("angel dust", "illy"). Esta combinacin puede llevar a un sndrome cerebral agudo (con desorientacin, confusin, amnesia antergrada, agitacin y lenguaje bizarro), catatona y hasta coma de varias horas de duracin (McGlashan & Krystal, 1995). Por otro lado, el uso fuerte de cannabis ha demostrado ser un factor capaz de conducir a la recada a pacientes esquizofrnicos y en una muestra de 24 pacientes, el abuso de cannabis se present durante al menos un ao antes de la aparicin de los sntomas psicticos (Linszen et al., 1994). Andreasson y colaboradores (1987) examinaron una cohorte de 45.570 conscriptos suecos, encontrando que el riesgo relativo de desarrollar esquizofrenia despus de los 15 aos de seguimiento fue de 6 veces mayor para los que reportaron un alto uso de cannabis (p < 0.05). Efectos a largo plazo: El uso crnico de esta droga conduce a menudo a la presencia de sntomas depresivos, de ansiedad o irritabilidad o a la controvertida aparicin de un sndrome amotivacional particularmente descrito en adolescentes y caracterizado por apata, disminucin de la atencin, concentracin pobre, juicio pobre, disminucin en la capacidad para conducir planes a largo plazo, abstinencia social y prdida de inters, debido quiz a una disminucin generalizada del flujo sanguneo cerebral (Brill & Christie, 1974 ; Schwartz, 1987 ; Miller & Gold, 1989). Tambin pueden presentarse supresin de la funcin inmunolgica (humoral y celular) ; disminucin en la secrecin de testosterona y LH por interferencia con la liberacin de la hormona liberadora de gonadotropinas (inhibicin reversible de la espermatognesis y ciclos anovulatorios) ; cruza la barrera placentaria y aparece en la leche materna, conduciendo a un bajo peso al nacer y evidencia de teratognesis en estudios animales ; cambios en el EEG y supresin del sueo REM; ganancia de peso ; patologas nasofarngeas, bronquitis con tos persistente, asma, enfisema y displasia pulmonar, e incluso cncer de vas respiratorias [la marihuana posee ms partculas (brea) e irritantes respiratorios que el tabaco] (Woody & McFadden, 1995). Pueden experimentarse sensaciones similares a la de los barbitricos (efectos anticonvulsivantes) y a la de los opiceos (analgesia, hipotermia, actividad antidiarreica y sntesis incrementada de catecolaminas). Se produce adems, sequedad de boca, taquicardia (posiblemente por inhibicin del tono vagal), disminucin de la tolerancia al ejercicio y enrojecimiento de los ojos por inyeccin conjuntival. El THC puede llegar a exacerbar un cuadro de esquizofrenia debido a sus propiedades alucinognicas, inducir una crisis manaca o conducir a la aparicin de sntomas depresivos. Los "flashbacks" tambin se han descrito con el uso de cannabinoides, aunque de aparicin no tan frecuente como con el uso de LSD. A pesar de lo anterior, varios datos experimentales muestran fenmenos de

tolerancia a muchos de los efectos de los cannabinoides con el uso sostenido de altas dosis como taquicardia, disminucin de la temperatura de la piel, incremento de la temperatura corporal, disminucin en la presin intraocular, disturbios del sueo (disminucin del REM), cambios EEG (incremento de ondas alfa) y trastorno de los test de desenvolvimiento psicomotor. Dependencia: La marihuana tiene leves a moderados efectos de refuerzo debido al efecto placentero que produce y a la creencia que dicho efecto no va acompaado de significativos riesgos de abuso o dependencia. Pero, contrario a la creencia popular que el mayor riesgo de la marihuana era su potencial para llevar al consumidor al consumo de drogas supuestamente ms potentes y adictivas, nueva evidencia sugiere que algunos adolescentes con uso crnico de cannabis pueden presentar dificultad para detener el consumo. Esto fue atribuido a un marcado "craving" ms que a la necesidad de disminuir los sntomas displacenteros de la abstinencia (Duffy & Milin, 1996). Adicionalmente se ha demostrado que la marihuana tiene efectos cerebrales en los sistemas de recompensa y estrs similares a los de las drogas "duras" como la herona, la cocana y el alcohol (Wickelgren, 1997). Por otro lado, datos epidemiolgicos muestran que slo un 22% de los holandeses que consumen cannabis tienen un consumo adicional de otras drogas ; lo mismo ocurre en EUA con un 33% (MacCoun & Reuter, 1997). La dependencia a cannabis en humanos ha sido difcil de evaluar, en parte por la presencia de variables como la potencia (concentracin de THC) de la droga disponible en la calle, la ruta de administracin, la experiencia anterior con la droga, la expectativa del usuario y la vulnerabilidad individual a los efectos psicoactivos (Duffy & Millin, 1996). Aunque previamente no haba sido presentada evidencia directa alguna de dependencia fsica al 9-D-THC en modelos animales, un efecto de tolerancia marcado al 9-D-THC medido comportamentalmente y por "downregulation" de los receptores de cannabinoides si haba sido descrito (Hollister, 1986; Oviedo et al., 1993). Recientemente un estudio con ratas compar el efecto de la herona y el 9-D-THC en la transmisin in vivo de dopamina a nivel del ncleo accumbens (tracto mesolmbico). Ambas drogas incrementaron las concentraciones de dopamina en la cpsula del ncleo accumbens. La Naloxona y la Naloxonazina (antagonista opioide de receptores m1) inyectados a nivel del tegmento ventral mesenceflico, previenen la accin de la herona y de los cannabinoides en la transmisin dopaminrgica (Tanda et al., 1997). Los cannabinoides inhiben la adenilciclasa en una manera estereoespecfica, potente, reversible y rpida por medio de la unin a receptores de cannabinoides metabotrpicos [CB1] (unidos a protena Gi/Go) los cuales se encuentran a nivel del sistema lmbico, striatum, sustancia nigra, hipocampo y ncleos cerebrales implicados en respuestas de estrs (eje hipotlamo-hipfisoadrenal). Esto explica los efectos de euforia, analgesia, sedacin y trastornos de memoria tras la administracin de marihuana (Devane et al., 1988 ; Herkenham et al., 1990). Hasta la fecha han sido descritos dos ligandos endgenos para receptores de cannabinoides que se comportan como agonistas completos, la anandamida (Devane et al., 1992) y el 2-araquidonilglicerol (2-AG). El 2-AG es unas 170 veces ms abundante en el cerebro que la anandamida y se produce a nivel hipocmpico por va de la fosfolipasa C y la diacilglicerol lipasa a partir de los fosfolpidos de membrana y tras la estimulacin de las colaterales de Schaffer (fibras excitatorias de las neuronas CA1 y CA3), previniendo la induccin de la potenciacin a largo plazo (LTP) fundamental en los procesos de aprendizaje y memoria, y alterando la memoria a corto plazo. El antagonista de receptores CB1, el SR-141716 impide la estimulacin hipocmpica y los efectos deletreos en la memoria (Stella et al., 1997). La unin de 9-D-THC a CB1 promueve la liberacin de pptidos opioides endgenos en el rea tegmental ventral, los cuales se unen a receptores m1 y conducen a un incremento en la transmisin dopaminrgica (Tanda et al., 1997). La administracin de SR14171 previene los efectos de la 9-D-THC sobre los niveles de dopamina en el ncleo accumbens. Dado que la corteza del ncleo accumbens establece numerosas conexiones reas cerebrales lmbicas involucradas en la emocin, la activacin de la transmisin dopaminrgica en dicho ncleo puede estar involucrada en las propiedades afectivas y emocionales del 9-D-THC, en forma similar a lo producido por otras sustancias de abuso (Tanda et al., 1997). A pesar de los riesgos mencionados, la marihuana es utilizada en algunos centros de los EE.UU. por sus propiedades antiemticas en pacientes que reciben quimioterapia para el cncer o el VIH. Cannabinoides sintticos como nabinole y levonantradol han sido utilizados con fines similares, pues poseen un efecto euforizante menor que el del THC (Woody & McFadden, 1995). Abstinencia: Aunque se ha descrito un sndrome de abstinencia leve en usadores crnicos de altas dosis de marihuana cuando suspenden abruptamente el consumo, lo usual es encontrar ausencia de dicho sndrome debido a la eliminacin lenta del THC del organismo. Los sntomas de abstinencia se presentan en las primeras ocho horas de la suspensin y persisten por dos a tres das. Se caracteriza por la presencia de irritabilidad, ansiedad, disturbios del

sueo (insomnio inicial), nuseas, vmito, anorexia, prdida de peso, temblores, sudoracin, dolores musculares, incremento de la temperatura corporal y bsqueda de la droga ("craving"). Son usualmente leves y no requieren un tratamiento en particular (Millman & Sbriglio, 1986 ; Miller & Gold, 1989). Ratas tratadas durante 2 semanas con un cannabinoide sinttico potente (HU-210), presentan un sndrome de abstinencia tras la administracin de un antagonista del receptor de cannabinoides (SR14716A), con una marcada liberacin en la concentracin de CRF y un patrn de expresin de Fos diferente a nivel del ncleo central de la amgdala y sus sitios de proyeccin (corteza del ncleo accumbens, ncleo de la estra terminalis, ncleo paraventricular del hipotlamo y el ncleo del tracto solitario en el tallo cerebral) y la corteza piriforme (involucrada en las convulsiones tipo kindling), sugiriendo una vulnerabilidad a la dependencia a la droga. Los sistemas CRF cerebrales, principalmente a nivel de la amgdala, participan en las propiedades euforizantes de los estimulantes y en la sensibilizacin comportamental, jugando un rol en las reacciones de ansiedad observadas con la abstinencia a varias drogas. Un antagonista de CRF (CRF a-helicoidal) puede atenuar los efectos ansiognicos de a abstinencia a cannabinoides (Rodrguez et al., 1997).

3. Anfetaminas
Generalidades: El uso de los psicofrmacos excitantes se remonta a 3000 aos a. de c. con el uso de la Ephedra Vulgaris en China (hoy utilizada como Efedrina) en el tratamiento de las crisis asmticas (Freixa, 1984). La Efedrina se utiliza desde 1926 en el tratamiento de la narcolepsia. Alles en 1933 encuentra un sustituto sinttico de la Efedrina, la anfetamina, cuyo dextroismero acta sobre el SNC llevando a un incremento de la actividad cerebral, supresin del sueo y la fatiga, pero acarreando grave agotamiento fsico con intensa depresin tras las horas de euforia y plenitud, que slo puede ser "combatido" con una nueva dosis; la narcolepsia fue probablemente la primera condicin para la cual la anfetamina fue usada clnicamente (Prinzmetal & Bloomberg, 1935). Las dosis sucesivas pueden conducir a un delirio orgnico y a un trastorno alucinatorio (Fawcett & Busch, 1995). Otras indicaciones son su uso como potentes anorexgenos, utilizndose en forma indiscriminada para la reduccin de peso. Las anfetaminas llevan a la liberacin de dopamina al ser recaptadas por el transportador de dopamina a nivel de la membrana presinptica y por ello se presentan sntomas similares a una psicosis esquizofreniforme aguda (que responde a fenotiazinas y Haloperidol) (Hyman & Nestler, 1996). La sobredosis puede llevar a convulsiones y a la muerte (Crdoba, 1991). En este grupo de drogas se incluyen todas aquellas que poseen un grupo feniletilamina sustituido, como la anfetamina, Dextroanfetamina y metanfetamina ("speed") y drogas con estructura diferente pero similar accin como Metilfenidato (derivado piperaznico de la anfetamina introducido en 1958). Los efectos de estas drogas son similares a los de la cocana, pero sin la accin anestsica y con menor riesgo para la induccin de arritmias o convulsiones (American Psychiatric Association, 1994 ; Fawcett & Busch, 1995). El consumo es ms comn en personas entre los 18-30 aos y en hombres (3-4 : 1). En los EUA, cerca del 2% de la poblacin ha tenido abuso o dependencia a las anfetaminas en algn momento de su vida. Se presenta en dos patrones de administracin, en forma episdica o diariamente (American Psychiatric Association, 1994). El estudio ECA mostr una prevalencia a 6 meses de abuso o dependencia a anfetaminas en EUA de 0.2% entre 1980 y 1984, y una prevalencia a lo largo de la vida de 1.7%. 63% de estos pacientes exhiban un trastorno psiquitrico comrbido principalmente afectivo (Regier et al., 1990). En Antioquia la prevalencia de consumo de anfetaminas a lo largo de la vida fue del 0.6% y en Medelln la prevalencia de consumo en el ltimo ao fue del 2% (Direccin Nacional de Estupefacientes, 1996). Dependencia: La dependencia a anfetaminas se asocia a comportamiento agresivo o violento, especialmente cuando altas dosis son fumadas ("ice"); tambin pueden provocar episodios paranoides similares a los de la esquizofrenia tipo paranoide cundo se usan a altas dosis. Los mecanismos neurobioqumicos por los que se produce la dependencia a anfetaminas son similares a los ya comentados para cocana : La hiperestimulacin de vas dopaminrgicas y receptores D1, conduce a la activacin de la va del AMPc (CREB y c-fos) en neuronas del ncleo accumbens y striatum (por reduccin de los niveles de protena Gi), e incremento de los niveles de RNAm para dinorfina, un pptido altamente selectivo para receptores k y que exhibe acciones inhibitorias en el SNC (Chavkin et al., 1982 ; Nestler et al., 1993 ; Cole et al., 1995). La activacin de los receptores k es aversiva y se asocia con disforia en humanos. La dinorfina acta sobre neuronas dopaminrgicas del ncleo accumbens y el striatum ejerciendo una accin regulatoria tipo "feedback", disminuyendo la liberacin de la dopamina y obligando al sujeto al incremento en el consumo (dosis y frecuencia) de las anfetaminas. As, cuando el sujeto no consume la droga, los niveles de dopamina pueden disminuirse a tal punto que conducirn a la experimentacin de sntomas de abstinencia,

anhedonia y disforia (Hyman & Nestler, 1996). La tolerancia es frecuente y puede requerir aumento de la dosis o incluso su disminucin (tolerancia inversa por desensibilizacin). Puede acompaarse de prdida de peso, anemia, malnutricin, falta de higiene. Suele asociarse a drogas depresoras del SNC como alcohol o BZD. Se presenta frecuentemente en individuos con una historia de Trastorno de conducta o de personalidad antisocial o con dficit de atencin/hiperactividad. La administracin parenteral de antagonistas dopaminrgicos (Pimozide) conduce a un incremento en el consumo de anfetaminas por las propiedades reforzadoras de consumo que poseen los estimulantes a travs de las vas dopaminrgicas. Intoxicacin: Presente en la primera hora de usada la droga y a veces en segundos. Algunas veces se asocia a confusin, cefalea, lenguaje vago, ideas transitorias de referencia y tinnitus. Durante la intoxicacin severa el paciente puede experimentar ideas paranoides, alucinaciones auditivas y tctiles, pero reconocidas como propias del efecto de los estimulantes por parte del individuo. Abstinencia: Sntomas marcados de abstinencia siguen a un episodio de altas dosis y se caracterizan por gran displacer, sentimientos de laxitud o depresin que requieren varios das para la recuperacin. La ganancia de peso y apetito se presenta como manifestacin opuesta a los perodos de gran consumo. Los sntomas depresivos pueden durar varios das y algunas veces conducen al suicidio. Tratamiento: En caso de una sobredosis, es preciso administrar Diazepam, 5-10 mg c / 3 horas V.O. o I.M., Propranolol, 10-20 mg V.O. c / 4 horas y vitamina C, 500 mg V.O. c / 6 horas (para acidificar la orina y aumentar la excrecin de la droga).

4. Alucingenos
Generalidades: Son aquellas drogas que producen confusin sin mermar en el individuo su capacidad de comunicar su experiencia. El alucingeno no crea, ni construye, moviliza y combina conocimientos y experiencias previas, modificando las actuales. Estn constituidos por derivados del ergot (LSD), fenilalquilaminas (mezcalina, MDMA), alcaloides (psilocibina) y otros compuestos miscelneos. Actan como simpaticomimticos y causan hipertensin, taquicardia, hipertermia y midriasis. Para muchas culturas, los alucingenos naturales eran el vehculo de acercamiento a lo desconocido; desempeaban un papel social importante, pero desde una perspectiva litrgico - mgica dirigida por un shamn que interpretaba las sensaciones. Los dos alucingenos naturales ms conocidos y ejemplares son la psilocibina y la mezcalina. El primero de ellos se extrae de algunas setas y hongos como el Stropharia Cubensis de Mxico; la mezcalina del Lophophora Williamsii, cacto del norte de Mxico tambin llamado Peyote, de raz gruesa y tallo hemisfrico, sin espinas, con una aureola central de donde nace la flor. El alucingeno sinttico ms conocido es el LSD (Dietilamida del cido lisrgico), tambin llamado "cido", sintetizado en los laboratorios de la Sandoz de Suiza y a partir del cornezuelo de centeno (hongo parsito que ataca las espigas de trigo). Hacia 1960 se inicia el consumo masivo de LSD basado tambin en la contracultura que se gestaba por aquella poca (Freixa, 1984). No produce dependencia fsica, ni psquica, y acta sobre los receptores 5-HT del cerebro como agonista parcial. El 3,4 metilendioximetanfetamina, MDMA ("xtasis") es otro alucingeno de uso frecuente en Estados Unidos; su accin se da a partir de la inhibicin de la recaptacin de serotonina en las terminales nerviosas y por la liberacin masiva del neurotransmisor en un proceso de intercambio mediado por el transportador de serotonina, hasta agotar los depsitos. Estudios con animales revelan que el MDMA es neurotxico para las bombas recaptadoras de serotonina, acompandose de alteraciones en el sueo (disminucin de la fase II) y presentacin de fenmenos tipo "flashbacks" (Allen et al., 1993 ; Barker & Blakely, 1995). El MDMA afecta los axones serotoninrgicos provenientes del ncleo del rafe dorsal que se proyectan a la corteza frontal, los cuales son muy finos y con pequeas varicosidades, a diferencia de los axones que provienen del ncleo del rafe medio (O'Hearn et al., 1988). Produce incremento del apetito sexual (en las primeras dosis), taquicardia, arritmias y aumento de la presin sangunea, temblor, estremecimiento, bruxismo, nuseas, fatiga, depresin, cefalea, inapetencia, ataxia, nistagmus, visin borrosa, hipertermia, C.I.D. y alucinaciones visuales. Agrava trastornos previos de tipo cardiovascular, hipertiroideos, Gilles de la Tourette, glaucoma, epilepsia. La fenciclidina (1-fenilciclohexilpiperidina : PCP, Polvo de ngel) es un alucingeno qumicamente parecido a la Ketamina (anestsico disociativo) que se utilizaba con fines teraputicos como anestsico veterinario. Es un antagonista no competitivo de receptores de glutamato tipo NMDA sensibles al Mg+ + en el hipocampo y la corteza (Wroblewski et al., 1987). Los sujetos que la consumen presentan prdida de la

memoria y un sndrome psictico con paranoia y violencia impredecibles. Se utiliza por V.O., I.V. o puede ser fumada, y ni la tolerancia o sntomas de abstinencia han podido ser demostrados; sin embargo est documentada la dependencia a la droga. La fenciclidina es comnmente usada con marihuana o LSD o tabaco (American Psychiatric Association, 1994). El uso crnico de alucingenos puede llevar a trastornos del afecto (depresin), sndromes orgnicos delirantes y trastornos esquizofreniformes. Se prefiere el uso de anticonvulsivantes y de antidepresivos que favorezcan el recambio neuronal de catecolaminas como la Desipramina a dosis de 30 a 60 mg./da. En caso de una elevacin de los niveles de prolactina en plasma (que explicara las alteraciones de tipo sexual) se recomienda el uso de Bromocriptina, 2.5 a 5 mg./da (Kalina, 1997). Dependencia: La tolerancia se desarrolla rpidamente para los efectos euforizantes y psicodlicos, pero no para los efectos autonmicos como midriasis, hiperreflexia, elevacin de la presin arterial, aumento de la temperatura corporal, piloereccin y taquicardia. La abstinencia no ha sido demostrada. La larga vida media de la mayora de estos compuestos, lleva a que el individuo necesite varias horas para recuperarse de sus efectos. Los individuos que presentan dependencia al PCP, a menudo requieren fumarlo 2 a 3 veces al da y puede desencadenar diferentes reacciones psicolgicas como ansiedad, desinhibicin, agresividad, pnico o rabia (American Psychiatric Association, 1994). Intoxicacin: Inicia con cambios autonmicos y luego aparecen episodios alternantes de euforia y depresin; las ilusiones iniciales pueden dar paso a alucinaciones. Sin embargo, el juicio de realidad no suele verse afectado (el individuo es consciente que los efectos vivenciados son fruto de la accin de la droga). Adicionalmente pueden cursar rpidos cambios en el afecto, marcada ansiedad y sensacin de muerte o efectos similares a los desencadenados por la intoxicacin con anfetaminas (hipertermia, taquicardia, elevacin de la presin arterial) (Crdoba, 1991). La intoxicacin con PCP lleva a toxicidad neurolgica y cardiovascular, con sntomas como beligerancia, agitacin, impulsividad, nistagmus, hipertensin, taquicardia, disminucin de la respuesta al dolor, ataxia, disartria, rigidez muscular, convulsiones e hiperacusia; la sobredosis causa convulsiones, hipertensin severa, diaforesis, hipersalivacin, analgesia marcada, depresin respiratoria, estupor, coma y muerte. El pico de inicio de estos sntomas es aproximadamente 2 horas despus de dosis orales y pueden persistir por 8-20 horas o incluso hasta varios das. Otros efectos adversos son la apnea, el broncoespasmo y la rabdiomiolisis con alteraciones renales. Trastorno de percepcin persistente por alucingenos: Consiste en reexperimentar uno o ms sntomas perceptuales despus del uso de alucingenos, similares a los acaecidos durante la intoxicacin (alucinaciones geomtricas, falsas percepciones de movimiento en los campos visuales, aparicin sbita de colores, intensificacin de los colores, halos alrededor de los objetos, macropsias...). Estos disturbios ocurren episdicamente y pueden ser autoinducidos (al pensar en ellos) o ser desencadenados al entrar en ambientes oscuros o en respuesta a la ansiedad o fatiga. Los episodios pueden durar varios meses e incluso varios aos. Los test de realidad permanecen intactos (American Psychiatric Association, 1994). Tratamiento: El tratamiento requiere a veces el uso de Haloperidol, 1-4 mg I.M. o V.O. c / 2-4 horas hasta la desaparicin de los delirios y la tranquilizacin del paciente (no usar fenotiazinas). Puede asociarse con BZD tipo Diazepam, 10 mg V.O. o I.M. c / 2 horas por 4 dosis (Crdoba, 1991; Dagadakis, 1993). En el caso del PCP, los sntomas pueden reaparecer posteriormente, por la lipofilicidad de la droga y su liberacin de los depsitos de grasa.

5. Cafena
Generalidades: Droga "menor" legalizada. El caf es originario de Etiopa (antigua Abisinia) y fue descubierto en el siglo XV. De all fue extendido por los rabes y fue introducido a Europa en el siglo XVI. En Amrica se conoce desde 1727. Es un alcaloide derivado de la purina (cido nucleico del material gentico celular) que en dosis habituales (20200 mg / da) mejora los procesos de asociacin de ideas, recepcin de estmulos sensoriales con favorecimiento de la memoria y estados anmicos similares a los que producen bajas dosis de anfetaminas u otros estimulantes (probablemente mediados por la noradrenalina y dopamina). La vida media es de 2 a 6 horas Se encuentra en el caf, cacao, nuez de cola, t y mate. Tambin sirve como diurtico y excitador de secreciones gstricas (Freixa, 1984). La dosis mxima no debe sobrepasar 1.5 gr. (10 tazas de caf negro / da). Su consumo es ms grande en hombres que en mujeres. Intoxicacin (cafeinismo):

Altas dosis de cafena (> 1000 mg / da) producen un perfil disfrico similar al trastorno de ansiedad generalizado y caracterizado por nerviosismo, excitabilidad, insomnio, diuresis, trastornos gastrointestinales, trastornos del pensamiento, taquicardia, arritmias y agitacin psicomotriz (Crdoba, 1991). El cafeinismo ha sido asociado a varios trastornos psiquitricos como trastornos afectivos, del sueo, del apetito, abuso de drogas y alcohol y esquizofrenia. Su consumo tambin puede conducir a la exacerbacin de los ataques de pnico en pacientes predispuestos. Pacientes con esquizofrenia, trastorno de pnico y trastorno bipolar deben evitar totalmente el consumo de cafena (American Psychiatric Association, 1994). Estudios del sueo indican que los abusadores de cafena presentan alteracin en la conciliacin del sueo, despertar frecuente y alteracin de los patrones normales del sueo. Dependencia (no incluida en el DSM-IV): Con la administracin crnica se puede desarrollar tolerancia y la abstinencia, que se inicia a las 12 a 24 horas (20-48 h),se caracteriza bsicamente por cefalea que dura 4 a 5 das, dificultad laboral y social y malestar general; est dada por la accin del neuromodulador endgeno adenosina y puede durar entre 2 das y 1 semana (Griffiths & Mumford, 1989). El DSM-IV menciona este diagnstico en el captulo de Grupos de criterios para futuros estudios.

6. Nicotina
Generalidades: El tabaco es una droga que produce una toxicomana inferior pero muy similar a la del opio. La nicotina es el alcaloide responsable de la adiccin que produce, con sensaciones que van desde una ligera estimulacin hasta vagas sensaciones relajantes. Cambia el nimo, produce placer, libera la ansiedad y mejora de la realizacin de tareas, disminuye el hambre y acelera el metabolismo corporal (reduccin de peso). La unin de la nicotina con receptores nicotnicos en el cerebro, facilita la liberacin de dopamina, norepinefrina, acetilcolina, serotonina y beta-endorfinas. La exposicin continuada a la nicotina produce una neuroadaptacin de los receptores, lo que lleva a tolerancia y sntomas de abstinencia cuando caen los niveles sanguneos. Estudios con gemelos monocigticos revelan que los factores genticos contribuyen al inicio y mantenimiento del consumo de nicotina, en un grado de heredabilidad similar al del alcohol. Si un mellizo monocigtico es fumador, la posibilidad que l otro lo sea es del 75%. Las tasas para dicigticos son del 63%, lo que habla de un componente medioambiental importante con tasas de heredabilidad del 60%. Ambientes comportados, probablemente debidos a similares ms que a los padres, juegan un rol importante en el inicio y mantenimiento del consumo, en especial durante la adolescencia. La varianza gentica en la iniciacin del consumo depende de rasgos de personalidad como una mayor tendencia a la bsqueda de lo novedoso y a la depresin (Kendler et al., 1993 ; Plomin et al., 1997). La nicotina causa nuseas y vmito por una combinacin de acciones centrales y perifricas. La vasoconstriccin perifrica, taquicardia y elevacin de la presin sangunea son producidas por la estimulacin de ganglios simpticos, mdula suprarrenal y quimioreceptores de los cuerpos articos y carotdeos. La nicotina inicialmente estimula las secreciones salivares y bronquiales, pero luego son inhibidas (American Psychiatric Association, 1994). La nicotina es rpidamente absorbida por tracto respiratorio, mucosa bucal (mascadores de tabaco) y piel. Tiene metabolismo pulmonar cuando es inhalada y posee 2 metabolitos activos: cotinina y nicotina-1-N-xido. Tambin utiliza la va heptica de la CYP1A2 (Kalow & Tang, 1991). Se elimina rpidamente por el rin. La vida media es de 2 horas (Crdoba, 1991). Por otro lado, el tabaco es el responsable de la aparicin de una serie de patologas que pueden llegar a ser mortales como la coronariopata (primer factor de riesgo), arteriosclerosis, enfisema, bronquitis crnica, enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) y cncer. Este ltimo depende de otra serie de sustancias derivadas de la combustin del papel (alquitrn, cido cianhdrico). Un estudio prospectivo de 40 aos sobre la mortalidad en relacin a los hbitos de los fumadores (34.439 mdicos britnicos), mostr que stos tenan tres veces ms posibilidad de morir entre los 45 y 64 aos y dos veces entre los 65 y 84 aos que los no fumadores. Asociaciones positivas con el consumo de cigarrillo fueron : cncer de boca, esfago, faringe, laringe, pulmn, pncreas y vejiga ; enfermedad pulmonar obstructiva crnica y otras enfermedades respiratorias ; enfermedades vasculares, lcera pptica, cirrosis, suicidio y envenenamiento. Los autores concluyen que cerca de la mitad de los fumadores morirn eventualmente por su hbito (Doll et al., 1994). En Estados Unidos 55 millones de personas consumen cigarrillos; 3 de cada 5 fumadores han intentado dejarlo y 9 de 10 desean dejarlo (Richmond, 1983). La prevalencia de dependencia a la nicotina es del 20% (Breslaw et al., 1991). Menos del 25% de los individuos que lo intentan dejan el cigarrillo en el primer intento; la mayora requiere de 3 a 4 intentos antes de dejarlo definitivamente. En Antioquia la prevalencia de consumo de cigarrillo a lo largo de la vida fue del 24.2% y de 27.5% en el ltimo ao (Direccin Nacional de Estupefacientes, 1996). En

Colombia la prevalencia a lo largo de la vida es del 28.3% (31.8% en hombres y 25.1% en mujeres) (Torres & Montoya, 1997). Dependencia: La nicotina es definitivamente una droga de alto poder adictivo. La mayora de los fumadores (95%) consumen altos niveles de cigarrillos al da (ms de 5). La tendencia al escalamiento de las dosis de cigarrillos es extremadamente alto, con una marcada a diferencia con respecto a otras sustancias de abuso como el alcohol (Jarvik, 1995). Un 14% de los fumadores consume su primer cigarrillo al despertar y un 50% en la primera media hora. Un 29% nunca ha podido suspender su consumo ms all de una semana, y entre quienes lo hicieron slo un 20% lo logr ms all de 1 ao, siempre y cuando estuvieran participando de un tratamiento intensivo. Un 40% de quienes fueron sometidos a laringectoma y un 50% de los sobrevivientes a una ciruga por cncer de pulmn, trataron de fumar posteriormente. Entre los que sufrieron un ataque cardaco, 40% recayeron mientras estaban an en el hospital y la mayora lo hizo en las primeras 48 horas de dejar la unidad de cuidados intensivos. El craving por el cigarrillo es pues una experiencia comn que habla de la magnitud de la dependencia a la nicotina (Stolerman & Jarvis, 1995). La nicotina, en circunstancias apropiadas, puede servir como un reforzador positivo en varias especies animales y en el hombre. En ratas, el efecto reforzador de la nicotina se aproxima al de la cocana en similares condiciones (Goldberg et al., 1981). Sin embargo, en otros estudios, la cocana ha demostrado ser ms efectiva como reforzador. La nicotina es poderosamente eficaz slo bajo ciertas condiciones (an no claramente identificadas) para inducir una autoadministracin en animales (Stolerman & Jarvis, 1995). La nicotina puede incrementar la liberacin de dopamina en el ncleo accumbens. Lesiones del sistema dopaminrgico mesolmbico alteran la autoadministracin de cocana y nicotina en animales (Stolerman & Jarvis, 1995). La nicotina puede facilitar la autoadministracin intracraneal de cocana o anfetaminas (Jarvik, 1995). La dependencia a la nicotina se asocia al consumo de otras drogas como alcohol, cannabis o cocana y con altas tasas de depresin mayor (6.6% vs. 2.9% de no fumadores) y trastornos de ansiedad (Regier et al., 1984 ; Breslaw et al., 1991 ). Cerca del 55-90% de individuos con dependencia a la nicotina presentan otros trastornos mentales (del afecto, ansiedad, esquizofrenia (74%) o uso de otras drogas (90%)) comparado con el 30% de la poblacin general (Goff et al., 1992 ; Glassman, 1993). La tolerancia a la nicotina se manifiesta como ausencia de nauseas, mareos y otros sntomas caractersticos del consumo de las dosis iniciales. Los humanos pueden modular el tipo de administracin deteniendo el consumo por debajo del umbral aversivo. En animales se aprecia una tolerancia a los efectos depresgenos sobre la actividad psicomotora, la ingesta de alimentos, el comportamiento operante, la tasa cardaca y la temperatura corporal. Como en el caso de otras drogas, (opiceos, alcohol y estimulantes), los efectos de tolerancia pueden darse a travs de receptores NMDA (Stolerman & Jarvis, 1995). Abstinencia: Aparece luego de 12 a 24 horas de suspender abruptamente el consumo de larga data de cigarrillos y puede durar de 3 a 4 semanas; caracterizada por irritabilidad, frustracin, ansiedad, rabia, dificultad para la concentracin, inquietud, nimo deprimido, trastorno del sueo, bradicardia y apetito incrementado y aumento de peso (2 a 3 kg en el primer ao despus de la suspensin) (Hughes & Hatsukami, 1986). Sntomas similares se han visto en los que mascan chicles de nicotina o tabaco (Hughes et al., 1986 ; Hatsukami et al., 1987). Los sntomas de abstinencia son liberado nicamente por la administracin de altos niveles de nicotina a travs de chicles o parches drmicos, ya que no se evidenciaron efectos con el placebo (Russell et al., 1993). Los sntomas de abstinencia pueden asociarse a enlentecimiento del EEG, disminucin de los niveles de cortisol y catecolaminas, cambios en el sueo REM, trastorno de los test neuropsicolgicos y disminucin del metabolismo basal. Tratamiento: Existen varios sntomas que predicen la dificultad para la suspensin del consumo de nicotina: fumar despus de caminar, fumar durante un estado de enfermedad, dificultad para abstenerse de fumar, relatar que el primer cigarrillo del da es el ms difcil de dejar y fumar ms en la maana que en la tarde. Se utilizan una gran cantidad de tcnicas que incluyen programas de consejera, campaas educacionales, hipnosis, deprivacin sensorial, modificacin del comportamiento y terapia de aversin. Desde el punto de vista farmacolgico se utilizan la terapia de sustitucin con nicotina por 4 a 12 semanas (chicles o parches de nicotina de 15mg. y 21 mg. [NICORETTE]) con resultados controversiales en la capacidad de mantener la abstinencia, en especial en grandes fumadores, pero mejora de sntomas como la irritabilidad, la inquietud motora, los trastornos del sueo y la dificultad en la concentracin ; los reportes con parches de nicotina en el mantenimiento de la abstinencia van desde 39% a 71% vs. 13%-41% para el placebo. (Abelin et al., 1989 ; Tonnesen et al., 1991 ; Palmer et al., 1992). Despus de un ao las tasas de abstinencia son cercanas al 25% para el chicle y los parches vs. 12% para el

placebo (Benowitz, 1993). Los factores que favorecen la abstinencia cuando se utiliz el parche transdrmico de nicotina en 1481 sujetos fueron : sexo masculino, edad mayor de 40 aos, vivir con su esposo(a) o familiar, motivacin y preocupacin por ganar peso ; los factores negativos incluyeron : asociacin con marihuana, presencia de otros fumadores en la casa y fumar 3 o ms cigarrillos en las primeras cuatro semanas de tratamiento (Gourlay et al., 1994). Otras presentaciones como el spray nasal y el inhalador muestran tasas de abstinencia similares a las anteriores (Sutherland et al., 1992 ; Tonnesen et al., 1993). Otros productos utilizados son la Mecamilamina (antagonista del receptor) que reduce la satisfaccin y otros efectos del cigarrillo y la Clonidina, que reduce los sntomas de abstinencia y posibilita la cesacin del consumo de tabaco (Glassman et al., 1984 ; 1990). El Bupropin, un antidepresivo dopaminrgico, ha sido aprovado por la FDA para reducir el "craving" para nicotina segn varios estudios doble-ciego, incluso en la ausencia de sntomas depresivos (O'Brien, 1997).

Trastornos en el control de impulsos agresividad


Los trastornos en el control de impulsos se definen como la incapacidad para resistir o manejar un impulso que es peligroso para otros o para s mismo, de etiologa desconocida y curso crnico que suele verse agravada por el consumo de alcohol u otras sustancias psicoactivas; algunos pacientes presentan EEG anormal y signos neurolgicos levemente patolgicos. El impulso es una sensacin de tensin que se va incrementando hasta el momento de cometer el acto, para luego del mismo experimentar placer y gratificacin o simplemente la liberacin de la tensin acumulada. Esta accin puede o no verse acompaada de culpa o autoreproche. La agresin, por otra parte, es una respuesta o reaccin a diferentes condiciones del medio externo o interno caracterizada por la expresin de un ataque no planeado contra s mismo, contra objetos o contra otros individuos y que en muchos casos puede sugerir una afeccin orgnica cerebral. Episodios de agresin que conducen a daos en otros y que pueden ser precedidos por un aura. En algunas ocasiones la intensidad de los mismos puede incrementarse con el tiempo. Es ms comn en hombres con historia familiar positiva. Debe diferenciarse del Trastorno explosivo aislado en el que slo se presenta un episodio breve de violencia con conducta desproporcionada. Entre los episodios pueden encontrarse signos de impulsividad generalizada y agresividad. En individuos con trastorno de personalidad narcisstica, obsesiva, paranoide o esquizoide pueden presentarse episodios explosivos de rabia cuando son sometidos a situaciones estresantes. La prevalencia del trastorno es rara. A partir de algunos estudios, se ha podido observar que tras un trastorno en el control de impulsos subyace una perturbacin en la neuroregulacin central de serotonina (principalmente en reas cerebrales como el ncleo del rafe o el ncleo supraquiasmtico) con disminucin del 5-HIAA en LCR, hipoglicemia y alcoholismo de inicio temprano: "Sndrome de serotonina baja" (Linnoila, & Virkkunen, 1992 ; Kruesi et al., 1992). El tratamiento exhibe respuestas variables con fenotiazinas, Imipramina, litio, Carbamazepina (cuando el EEG muestra algunos cambios patolgicos), Propranolol, psicoterapia de apoyo y terapia familiar. Robos repetidos de objetos no siempre necesarios, a veces de poco valor y que el individuo podra costear, acompaados de sensacin placentera (a pesar de ser un acto egodistnico), que empeora con el estrs y muchas veces conducen al individuo al arresto. Los objetos robados pueden ser guardados o retornados en forma clandestina. El robo es planeado, pero cuando el individuo se siente en peligro de arresto evita cometerlo y se realiza sin la colaboracin de otros. Puede asociarse a otros trastornos mentales como Trastorno depresivo mayor, trastorno de ansiedad generalizada, Bulimia nerviosa y trastornos de personalidad. Ms comn en mujeres, detectado en menos del 5% de los que roban tiendas. Se han descrito tres formas diferentes, espordica, episdica y crnica. El tratamiento se realiza a base de psicoterapias de diversa orientacin y en algunas ocasiones, antidepresivos de perfil serotoninrgico. Repetidos episodios de juego que conllevan a deudas, actividades ilegales y prdidas socioeconmicas importantes. La impulsividad contina an cuando se deben altas sumas de dinero. Son frecuentes las distorsiones

del pensamiento como supersticiones, sensacin de poder o control, creencia que el dinero es la solucin a todos los problemas... Los individuos suelen ser muy competitivos, energticos, con poca tendencia al descanso, generosos en forma extravagante y se aburren fcilmente. Por su estilo de vida, estn propensos a presentar condiciones mdicas generales derivadas del estrs como H.T.A., enfermedad cido-pptica o migraa. Los trastornos del afecto, dficit de atencin / hiperactividad, dependencia o abuso de sustancias y trastornos de personalidad antisocial, narcisstica o borderline pueden estar presentes. El trastorno es ms comn en hombres (2 : 1); es de alta prevalencia (1-3%) y el curso suele ser progresivo hasta el deterioro marcado (20% presentan intentos suicidas). El tratamiento consiste en psicoterapia de comportamental ms terapia grupal. Debe darse tratamiento para la depresin, mana, disfuncin sexual y abuso de sustancias en caso que estn presentes. Inicio de fogatas deliberada (planeada) e irresistiblemente, sin ganancia personal de por medio (como cobrar un seguro contra incendios, p.ej.) y de curso progresivo, sin considerar las consecuencias de su accin o disfrutando con la destruccin que ella pueda llevar. Es ms frecuente en hombres que en mujeres, generalmente jvenes y de estrato econmico bajo. Su prevalencia y curso no han sido determinados. El tratamiento es a base de psicoterapia de tipo comportamental. Puede llegar a requerirse hospitalizacin parcial o incluso total (en casos de larga evolucin). Comportamiento compulsivo, considerado como variante del TOC que consiste en el arrancamiento compulsivo del cabello que conduce a reas de calvicie no muy bien delimitadas. La compulsin es repetitiva y ofrece gratificacin inicialmente, para luego dar paso a la agitacin y la ansiedad. La tricofagia, el arrancamiento de los pelos de otras personas o animales o peluches o la onicofagia, el rascado o roer pueden acompaar al trastorno. El individuo niega el trastorno y trata de camuflar las reas de alopecia. No se presenta en presencia de otros (excepto personas de su familia) y las situaciones sociales pueden ser evitadas. Puede acompaarse de otros trastornos mentales como Trastornos del afecto, trastornos de ansiedad o retardo mental. El arrancamiento de los cabellos no se presenta slo en la cabeza, puede comprometer tambin las pestaas y cejas, el vello pbico y el corporal. La tricofagia puede conducir a bezoares, bolas de pelo que causan obstruccin intestinal o que comprometen la absorcin de nutrientes o llevan a sangrados intestinales. Al examen histolgico de las reas alopcicas se encuentran cabellos cortos y quebrados, folculos lesionados y sanos, con o sin restos de queratina y ausencia de inflamacin. Es de curso variable con exacerbaciones y remisiones y se presenta ms en mujeres (3.4% vs. 1.5% en hombres). Prevalencia del 3% a lo largo de la vida (Streichenwein & Thornby, 1995). El tratamiento combina la psicoterapia de apoyo y comportamental con el manejo farmacolgico a base de BZD para el control de la ansiedad y antidepresivos de accin serotoninrgica que parecen disminuir el comportamiento compulsivo, como la Fluoxetina y la Clomipramina, 25 a 250 mg./da (Swedo et al., 1989). La Clomipramina ha probado ser tambin ms efectiva que la Desipramina en el tratamiento de la onicofagia (Leonard et al., 1991). Sin embargo, no existe una estrecha evidencia de la efectividad de este tipo de antidepresivos en la tricotilomana, lo que ha llevado a pensar que la serotonina puede no ser el neurotransmisor disfuncional primario en este trastorno y que puede comportarse ms bien como un neuromodulador de otros sistemas como el noradrenrgico.

El trmino agresin se aplica a un rango de conductas que subyacen diversas motivaciones. En animales estas conductas son de dos tipos : predatoria (satisfaccin de necesidades bsicas) y de defensa (a partir de la experimentacin del dolor). En la agresin humana intervienen muchos ms factores como el gnero y la psicopatologa. Aunque no hay diferencias de gnero en la agresividad, los hombres parecen manifestarla ms frecuentemente, posiblemente por influencia andrognica (aunque ms en relacin con conducta dominante que con agresin propiamente dicha). Puede presentarse hasta en el 10% de los pacientes con trastornos psiquitricos crnicos (Tardiff & Sweillam, 1982) y hasta en el 44% de los pacientes deprimidos, en quienes se ha encontrado un aplanamiento en la respuesta de prolactina a la estimulacin con TRH a diferencia de los deprimidos sin agresividad, lo que sugiere una gran disregulacin serotoninrgica central (Fava et al., 1993 ; Rosenbaum et al., 1993). Los pensamientos y actos suicidas, agresivos o impulsivos estn relacionados con la disminucin del 5HIAA en LCR o disminucin de la respuesta de prolactina ante agentes serotoninrgicos como la Fenfluramina (Coccaro et al., 1989a ; 1989b). Pero otros neurotransmisores como la noradrenalina tambin pueden verse

afectados. Brown et al. Encontraron que los humanos con comportamiento impulsivo o agresivo tienen niveles incrementados de 5-MHPG (Brown et al., 1979). Incrementos en la dopamina cerebral (por liberacin despus de lesiones cerebrales) lleva a la agresin en modelos animales y humanos (Hamill et al., 1987). En los nios con comportamiento disruptivo y altos niveles de agresividad se encontraron tambin bajos niveles de 5-HIAA en LCR tanto en la evaluacin inicial como a los 2 aos de seguimiento (Kruesi et al., 1990 ; 1992). El riesgo que un individuo tiene de lesionarse a s mismo demanda una rpida evaluacin. Dicho riesgo puede ser evaluado a partir de : 1) presentacin o historia de un reciente intento de autoagresin ; 2) ideacin suicida y/o intento de autolesionarse ; 3) presencia de alucinaciones que conduzcan al paciente a lesionarse ; 4) inhabilidad para proporcionarse los cuidados bsicos o confusin ; 5) sentido de desesperanza ; 6) reciente uso de alcohol u otras sustancias de abuso. Un individuo con riesgo de autolesionarse debe ser contenido en un ambiente seguro y tranquilo. En caso de ideacin suicida o intento, el sujeto debe ser hospitalizado (voluntaria o involuntariamente). Aclarar en qu medida la ideacin o intento suicida se ha convertido en una forma de manejar situaciones adversas y desarrollar otras alternativas. En caso de optarse por el alta, un plan de seguimiento debe ser instaurado. El riesgo que un individuo tiene de lesionar a los otros puede ser evaluado mediante : 1) historia de violencia hacia otros o sus propiedades ; 2) historia de amenazas a otros ; 3) agresin verbal ; 4) signos de conflicto fsico reciente ; 5) historia de explosividad ; 6) abuso de alcohol u otras sustancias ; 7)confusin ; 8) trastornos de personalidad antisocial ; 9) psicosis (mana o elementos paranoides). Estos sujetos requieren un ambiente tranquilo con bajo nmero de estmulos bajo el efecto de una contencin fsica y/o farmacolgica. Es necesario descartar si la causa del comportamiento violento es debida a un trastorno mdico no psiquitrico o al consumo de sustancias psicoactivas (delirium); con tal fin pueden requerirse algunos exmenes de laboratorio o tcnicas imagenolgicas ante la sospecha de una entidad en particular: TAC [TEC, ECV, tumores intracraneanos], niveles de cortisol plasmtico [hipo o hiperadrenalismo], TSH - T3 [hipo o hipertiroidismo], glicemia [hipoglicemia], gases arteriales [hipoxia], HLG y sedimentacin y a veces puncin lumbar [infecciones (especialmente del SNC)], electrolitos [hipo e hipernatremia], niveles de alcohol en sangre, "screening" toxicolgico (Dagadakis, 1993). El comportamiento autoagresivo es un sndrome uniforme que comienza en la adultez temprana, se presenta en forma impulsiva como una forma de liberar tensin y puede ser visto como un continuum, desde formas leves o superficiales de autoagresin (onicofagia, halamiento del cabello, pellizcamiento de la piel) hasta actos ablativos como la autoamputacin, autocastracin, autoenucleacin, quemaduras autoinfringidas o cabezazos (Pies & Popli, 1995). Es frecuente encontrarlo en pacientes con trastornos de la alimentacin, farmacodependencia, retardo mental (con prevalencias hasta del 14% y asociacin a la fase folicular del ciclo menstrual), autismo, sndrome de Lesch-Nyhan, sndrome de Prader-Willi y hasta adolescentes "normales" (Winchel & Stanley, 1991); aunque tambin ha sido descrito en esquizofrenia y otros trastornos psicticos. La calidad del afecto que precede a dicho comportamiento es caracterizada por la disforia. Dos grupos fueron diferenciados en un estudio con 54 pacientes femeninas hospitalizadas : aquellas con trastorno de personalidad borderline y aquellas que no lo tenan. Una pobre regulacin del afecto podra ser la dimensin psicopatolgica subyacente (Herpertz, 1995). Se han encontrado hallazgos biolgicos de alteracin dopaminrgica (activacin de receptores D1 (hipersensibilidad) (Goldstein et al., 1985 ; Breese et al., 1989), actividad opioide cerebral excesiva con elevacin de met-encefalinas en plasma (Coid et al., 1983) y deplecin de serotonina (que podra llevar a una hipersensibilidad o "upregulation" de receptores dopaminrgicos en vas nigroestriales. El tratamiento del comportamiento agresivo o autoagresivo es sumamente variable y diverso. Los antipsicticos son los ms usados a nivel institucional (Winchel & Stanley, 1991). La Flufenazina, por ejemplo, fue encontrada efectiva en pacientes con Lesch-Nyhan (Goldstein et al., 1985). El uso de Haloperidol puede ser til en pacientes con trastorno de personalidad Borderline, en especial para el control de la irritabilidad (Cornelius et al., 1993). Los antipsicticos atpicos han probado ser promisorios en el manejo de la agresividad con menores efectos extrapiramidales y menor riesgo de discinesia tarda (Cohen & Underwood, 1994). La Fluoxetina fue efectiva en cinco pacientes con trastorno de personalidad limtrofe, a diferencia de la Amitriptilina en un estudio previo (Soloff et al., 1986 ; Cornelius et al., 1991). La Fluoxetina tambin ha sido til en pacientes autistas con TOC y pobre control de impulsos (Cook et al., 1992). El Litio, por su accin serotoninrgica, ha probado ser efectivo en pacientes con retardo mental y comportamiento agresivo (Lapierre & Reesal, 1986). Los beta-bloqueadores como el Propranolol a dosis de 320 a 520 mg./da, pueden ser tiles en pacientes con sndromes cerebrales crnicos y agresividad (Yudofsky et al., 1981). La Naltrexona puede ser una alternativa en pacientes en nios autistas con agresividad y autoagresividad (Campbell et al., 1989). La Carbamazepina y el Valproato tambin exhiben

reducciones significativas de la agresin en sujetos con retardo mental, epilepsia, trastorno afectivo bipolar o trastorno de personalidad borderline (Cowdry & Gardner, 1988 ; Kastner et al., 1993). Las BZD pueden desinhibir e incrementar la agresin en pacientes con demencia o pacientes con trastorno de personalidad borderline (Alprazolam) (Rosenbaum et al., 1984 ; Cole & Kando, 1993). Pies & Popli recomiendan clasificar adecuadamente los pacientes con comportamiento agresivo o autoagresivo para decidir un apropiado tratamiento del mismo. As, sujetos con trastornos de personalidad, dao cerebral o prominentes caractersticas obsesocompulsivas, pueden beneficiarse en primera instancia de ISRS ; siendo alternativas la CBZ, los betabloqueadores y el Litio, respectivamente. En sujetos con caractersticas psicticas prominentes, es preferible iniciar con un antipsictico estndar, dejando como alternativas al Litio, los anticonvulsivantes, la Clozapina o los ISRS.

Impulso autodestructivo que puede llevar a la muerte del que lo practica. Un acto suicida se define como un comportamiento (o gesto) adoptado voluntariamente por el paciente que puede llevarle a la muerte o lesiones de diversa ndole; por lo tanto no hace referencia a sobredosis accidental, intento de incrementar la eficacia por ingestin masiva de una medicacin, intoxicacin con drogas, ni a otros tipos de autoagresin. La ideacin suicida se define como pensamientos de muerte (auto o heteroinfringida) o a pensamientos acerca del suicidio con intentos de neutralizacin. Debido a la baja especificidad la ideacin suicida sola es un pobre predictor del riesgo futuro de intento suicida. Es importante distinguir los pacientes que presentan un intento suicida fallido de aquellos cuyos intentos suicidas no representan un peligro mdico inmediato. El comportamiento de estos ltimos ha sido llamado parasuicidio o gesto suicida, el cual se caracteriza por la impulsividad y la utilizacin de mtodos menos letales, muchas veces sin fines determinados de quitarse la vida. Las mujeres llevan a cabo ms gestos suicidas, mientras los hombres presentan ms suicidios consumados o intentos severos fallidos, los cuales se caracterizan por un mayor grado de planeacin. Desde el punto de vista biolgico, los pensamientos y actos suicidas estn relacionados en proporcin directa con la disminucin del 5-HIAA en LCR en pacientes deprimidos, esquizofrnicos y con trastornos de personalidad (Asberg et al., 1976, 1986 ; Traskman et al., 1981 ; Brown et al., 1982 ; Ninan et al., 1984 ; Traskman-Bendz et al., 1986 ; Roy et al., 1989 ; Traskman-Bendz et al., 1992 ; Cooper et al., 1992), al igual que lo reportado en pacientes con marcada impulsividad, violencia o agresin contra personas o propiedades (Virkkunen et al., 1989). Aunque estudios tempranos mostraban una reduccin en el nmero de sitios de unin a la Imipramina radiomarcada en la corteza prefrontal de vctimas suicidas (Stanley et al., 1982), estudios posteriores han sido menos consistentes, mostrando que la unin de [3H]Imipramina estaba incrementada en algunas regiones cerebrales y disminuida en otras (Stanley & Mann, 1983 ; Gross-Isseroff et al., 1989). La disminucin de serotonina (9.1 ng./ml. vs. 16.8 ng./ml. en sujetos sin tendencias suicidas) lleva a un incremento en el nmero de receptores 5-HT1A y 5-HT2A postsinpticos en corteza prefrontal ventral (rea 9 de Brodmann) e hipocampo como manifestacin de un "up-regulation" (Mann et al., 1986 ; Coccaro et al., 1988; Marazitti et al., 1989 ; Meltzer, 1990 ; Arango et al., 1990 ; Lpez-Ibor, 1992). Un estudio compar la unin del cido lisrico y de pindolol radiomarcados para detectar su grado de unin a receptores 5-HT2A y b-adrenrgicos, respectivamente, en cerebros de 13 vctimas suicidas vs. 13 controles, permitiendo descubrir que la unin al receptor 5-HT2A es mayor en las capas corticales II y IV de la corteza prefrontal (sitios de mayor up-regulation y sensibilizacin del receptor) (Arango et al., 1992). La disminucin de serotonina se debe a una alteracin, posiblemente de origen gentico, de las vas que se proyectan rostrocaudalmente desde los ncleos del rafe dorsal a la corteza prefrontal ventral para ejercer all un efecto sobre neuronas GABArgicas de tipo inhibitorio (Arango et al., 1997). Incluso, un polimorfismo en el gen de la triptfano-hidroxilasa ha sido asociado a comportamiento suicida en criminales alcohlicos y en individuos con depresin mayor (Mann et al., 1997). Por lo tanto, ya que la corteza prefrontal ventral est implicada en la funcin ejecutiva de inhibicin, la disminucin en el "input" de serotonina hacia esta regin resulta en desinhibicin y a una mayor propensin a comportamientos suicidas o heteroagresivos (los cuales suelen presentarse alternadamente en el mismo paciente) (Mann, J.J., 1995). Aunque en forma modesta, los niveles de serotonina o de 5-HIAA tambin se han encontrado disminuidos a nivel del tallo cerebral. Los niveles de prolactina en respuesta a la Fenfluramina (un inhibidor de la recaptacin de serotonina que adicionalmente

libera la serotonina presinptica almacenada en las vesculas y estimula directamente receptores postsinpticos) sirven como medida indirecta de la funcin serotoninrgica en el eje hipotlamo-hipofisiario. La prolactina es liberada por el estmulo serotoninrgico sobre receptores 5-HT1A y 5-HT2A / 2C (Siever et al., 1984 ; Weiss & Coccaro, 1997). En pacientes con comportamiento suicida de gran letalidad o en individuos con marcado comportamiento agresivo o impulsividad se ha demostrado una disminucin en la respuesta de la prolactina a la Fenfluramina al igual que niveles muy bajos de 5-HIAA en LCR (Coccaro et al., 1988, 1989a ; Virkkunen et al., 1989 ; Malone et al., 1996). Los estudios con plaquetas ofrecen una buena fuente de estudio de receptores 5HT2A en sujetos vivos porque tales receptores son similares a los encontrados en el cerebro (incluso desde el punto de vista de codificacin gentica), al punto de ser considerados como un marcador biolgico para evaluar el evento suicida y la respuesta al tratamiento (sensibilidad del 55% y especificidad del 76%) durante el episodio en curso. En pacientes con intentos o ideacin suicida se han reportado elevados nmeros de receptores 5-HT2A en plaquetas (up-regulation) y aumento en su capacidad de unin al neurotransmisor, sin importar el diagnstico acompaante. Desafortunadamente el nmero de receptores 5-HT2A plaquetarios se restablece cuando el paciente tiene resolucin del episodio psiquitrico subyacente (Pandey et al., 1995). Se acepta actualmente que el upregulation de los receptores 5-HT2A se debe a la disminucin del neurotransmisor, pero algunos autores afirman que los cambios en el nmero y porcentaje de unin en pacientes con comportamiento suicida se deben a la interaccin con otros sistemas aminrgicos (receptores adrenrgicos y del cido gama aminobutrico) o con el eje hipotlamo-hipfiso-adrenal (por elevados niveles de cortisol en LCR) (Traskman et al., 1980 ; Arango et al., 1990). Los hallazgos en el sistema noradrenrgico, sin embargo, son menos consistentes que los del serotoninrgico. Las neuronas del locus coeruleus (23% menos) y los niveles de noradrenalina en el tallo cerebral estn disminuidos en las vctimas suicidas, con incremento de los receptores a2 adrenrgicos en dicha rea cerebral (Mann et al., 1986 ; Arango et al., 1992). Adicionalmente, los niveles de tirosina-hidroxilasa, enzima implicada en la sntesis de noradrenalina, estn elevados en forma compensatoria. A nivel de corteza prefrontal la situacin es diferente, pues los niveles de noradrenalina estn elevados y los receptores beta1 y alfa1 adrenrgicos aunque incrementados, presentan un estado conformacional de baja afinidad por el neurotransmisor (desensibilizacin) (Mann et al. 1998). Mann propone un modelo ditesis-estrs para explicar diferentes manifestaciones de intentos suicidas que corresponden a diferentes hallazgos neurobiolgicos. Estresores tpicos asociados a intentos suicidas que se expresan como hiperactividad del sistema noradrenrgico incluyen : episodios agudos de un trastorno psiquitrico, episodio de consumo de alcohol o sedantes que desinhiben al individuo, una enfermedad mdica aguda o eventos vitales adversos. En cambio, otros individuos presentan una vulnerabilidad o predisposicin al comportamiento suicida sin importar el tipo de estresores o su severidad con una considerable estabilidad a travs del tiempo. La severidad de la depresin, por ejemplo, no difiere entre los que ejecutan un intento suicidas y los que no, lo que sugiere que un factor adicional al estresor determina el riesgo suicida (Minkoff et al., 1973). La hipoactividad del sistema serotoninrgico a nivel de corteza prefrontal ventral y la disminucin del 5-HIAA en LCR pueden servir como marcadores biolgicos para eventos suicidas futuros independientemente del diagnstico psiquitrico (Asberg et al., 1986 ; Roy et al., 1986 ; Cooper et al., 1992), con excepcin tal vez, de los pacientes con trastorno afectivo bipolar donde los que intentan el suicidio no difieren en los niveles de 5-HIAA en LCR con respecto a los que no lo intentan (Berrettini et al., 1986). En estos casos un intento suicida es seguido por mltiples intentos cuya letalidad se incrementa y el comportamiento suicida est determinado por factores genticos, enfermedades crnicas (como epilepsia), migraa, enfermedad de Huntington, alcoholismo o dependencia a sustancias y niveles bajos de colesterol. Existe suficiente evidencia para asegurar que los factores genticos estn involucrados en el suicidio y que posiblemente se trate de una herencia de tipo polignico. La predisposicin gentica para el suicidio podra ser independiente del trastorno psiquitrico subyacente. El factor gentico puede ser una inhabilidad para controlar el comportamiento impulsivo y el trastorno psiquitrico o el estrs medioambiental pueden servir como mecanismos potenciadores (Roy et al., 1997). Nielsen y colaboradores encontraron una asociacin entre comportamiento suicida y una variante gentica molecular. Identificaron un polimorfismo en el gen para la triptfano-hidroxilasa en el brazo corto del cromosoma 2 con la participacin de 2 alelos : U y L. En impulsivos alcohlicos con bajos niveles de 5-HIAA en LCR se encontraron ms genotipos LL y UL, al igual que en sujetos con mltiples intentos suicidas. As, el alelo L se asoci al comportamiento suicida repetitivo. Este alelo puede ser el responsable de una capacidad reducida de la triptofano-hidroxilasa para hidroxilar el triptfano a serotonina (Nielsen et al., 1994). Cuando se evaluaron las historias de 5845 pacientes psiquitricos hospitalizados, Roy encontr que el 4.2% tenan una historia familiar de suicidio, pero esto fue mucho ms notorio cuando los pacientes tenan un diagnstico de trastorno afectivo, donde

el 56.4% tenan antecedentes familiares positivos para suicidio (40.6% para unipolares y 37.9% para bipolares) (Roy, 1983). Garfinkel y colaboradores encontraron que en 505 adolescentes con intento suicida la historia familiar de comportamiento suicida es ms evidente que en los controles (8.3% vs. 1.1%), especialmente si el intento suicida es severo (Garfinkel et al., 1982). Un porcentaje similar (11%) fue encontrado en un estudio con adultos (Robins et al., 1957). En los parientes de los pacientes del Iowa-500 Study (con diferentes diagnticos psiquitricos) se encontr un riesgo de suicidio casi 8 veces mayor que en los parientes de los controles. El riesgo tambin fue mayor (de unas 4 veces) cuando se compararon los parientes de primer grado de los pacientes que cometieron suicidio (29) con los parientes de los no suicidas. Igualmente, el riesgo fue mayor entre los parientes de pacientes deprimidos que entre los parientes de pacientes manacos o esquizofrnicos (Tsuang, 1983). Un estudios con 176 mellizos de los cuales uno cometi suicidio mostr tasas de concordancia del 11.3% en MZ vs. 1.8% en DZ lo cual fue interpretado como estadsticamente significativo (p < 0.01) (Roy et al., 1991). Al combinar estos datos con los de otro estudio (399 mellizos en total), las diferencias se mantuvieron, con tasas de concordancia de 13.2% para MZ vs. 0.7% para DZ (Roy, 1993). Otro estudio con 35 mellizos evalu las tasas de concordancia para intentos suicidas en los mellizos que vivan. 10 de los 26 mellizos MZ haban tenido al menos un intento suicida comparado con ninguno de los 9 mellizos DZ (p < 0.04) (Roy et al., 1995). Las caractersticas de personalidad del individuo juegan tambin un papel importante en la gnesis del comportamiento suicida. Desde la perspectiva cognitiva, se ha demostrado que los individuos suicidas tienen mucha dificultad para resolver problemas, su pensamiento es dicotmico (todo o nada) y son poco flexibles en sus operaciones cognitivas. Exhiben adems un bajo umbral para el "dolor emocional", tienen redes de soporte social limitadas y caracterizadas por el conflicto frecuente y experimentan constantes e intensas situaciones de estrs vital (Chiles & Strosahl, 1993). Bajo esta perspectiva, el comportamiento suicida es visto como un comportamiento aprendido enfocado a la resolucin de problemas y empleado cuando el individuo siente que no tiene otras opciones disponibles. El comportamiento suicida es formado y mantenido a travs de reforzadores internos y externos : el alivio de la ansiedad y el aislamiento del entorno estresante, respectivamente. Existen tres condiciones bsicas que predisponen a un individuo al comportamiento suicida : experimentar un dolor fsico o emocional como intolerable, inescapable e interminable. El Estudio de Salud Mental con una muestra de 15.045 entrevistados revela una prevalencia a lo largo de la vida de 5.6% para ideacin suicida y de 1.5% para intento suicida, con mayor riesgo de ideacin suicida en individuos entre los 25 y 29 aos de edad (6.7%) y mayor riesgo de intento suicida en los individuos entre 38 y 49 aos de edad (3.7%) seguido por el grupo de aquellos entre 25 y 29 aos de edad (3.2%) (Torres & Montoya, 1997). En Estados Unidos el suicidio es la novena causa de muerte con cerca de 30 mil casos en 1994 (11.2 / 100 mil hab./ao), y se calcula que por cada suicidio consumado se presentan 10 a 20 intentos suicidas (Mann & Arango, 1992). Es ms frecuente en mayores de 75 aos que en jvenes como en el resto de pases industrializados. Sin embargo es la tercera causa de muerte que los que se ubican entre los 15 y los 24 aos con tendencia al aumento (de 7.1 / 100 mil en 1986 a 16.6 / 100 mil en 1994). Los hombres cometen ms suicidio que las mujeres y la proporcin se ha incrementado en EUA de 3.1 en 1979 a 4.5 en 1994. Es ms frecuente en hombres blancos (73%) que en negros. En hispanos que viven en EUA las tasas de suicidio son inferiores a las de los blancos caucsicos. Con respecto a los intentos suicidas, la prevalencia es mayor en mujeres, en jvenes y en personas de una raza diferente a la blanca. Las tasas de prevalencia a lo largo de la vida para la poblacin adulta estn cercanas a 1.1% a 4.3% (Moscicki, 1997). El suicidio consumado es tambin comn en los pases del este europeo, escandinavos (Suecia, Finlandia) y Japn. Platt estim la tasa de suicidios en 24 pases europeos en 33.2 y 12.1 por 100 mil hab./ao para hombres y mujeres respectivamente (Chen & Ruch, 1993). En Suecia, Wasserman encontr tasas de intentos suicidas de 154.2, 182.8 y 169 por 100 mil para hombres, mujeres y ambos gneros combinados respectivamente. En Nueva Zelanda, un estudio con 302 individuos que tuvieron intentos suicidas severos mostr una proporcin similar entre hombres y mujeres (Beautrais et al., 1996). La mayor proporcin de suicidio consumado en hombres parece deberse a que estos presentan una disminucin de la actividad serotoninrgica dos a tres veces mayor que las mujeres (Mann, 1998). En Colombia, el mtodo ms utilizado es la ingestin de venenos (insecticidas), le siguen en orden de frecuencia armas de fuego, ingestin de drogas y ahorcamiento. Tambin se ven casos por lanzamiento al vaco, a un vehculo en marcha o desde el mismo, la sumersin y la incineracin. En EUA el mtodo ms usado en los suicidios consumados son las armas

de fuego quiz por su alta disponibilidad, pero el envenenamiento es el ms frecuente cuando de intentos suicidas se trata (70%). Son varios los factores de riesgo para suicidio como un trastorno psiquitrico, intento o gesto suicida previo reciente, especialmente en ancianos (70% de los casos), manejo de armas, aislamiento, enfermedad mdica crnica, terminal, dolorosa, debilitante, neoplsica o infecciosa (SIDA), desempleo, alcoholismo y farmacodependencia, habitar en rea urbana, en clases sociales extremas, inmigracin, encarcelamiento, edad mayor de 45 aos, raza blanca, antecedentes familiares de suicidio, prdida parental temprana, relaciones familiares caticas y escasa prescripcin psicotrpica. La prevalencia de trastornos psiquitricos es alta tanto para suicidio consumado como para intentos suicidas severos no fatales. Las personas con un diagnstico psiquitrico tienen cuatro veces ms riesgo de intento suicida que aquellos sin un diagnstico psiquitrico (el riesgo es superior a 18 veces si se cuenta con ms de un diagnstico psiquitrico) (Moscicki, 1997). Para algunos autores un trastorno psiquitrico es una condicin necesaria para que el suicidio ocurra (Rich et al., 1986). Ms del 90% de los pacientes que hacen un intento suicida severo tienen un trastorno psiquitrico (el 56.6% dos o ms trastornos en forma comrbida), principalmente trastornos del afecto y en menor medida, trastornos por el uso de sustancias psicoactivas, trastornos de conducta o personalidad antisocial y trastornos de ansiedad (principalmente en pacientes masculinos jvenes). (Barraclough et al., 1974 ; Rich et al., 1986 ; Beautrais et al., 1996 ; Greenhill & Waslick, 1997). Algunos sntomas psiquitricos parecen asociarse en mayor medida al comportamiento suicida : delirios o ataques de pnico en pacientes con depresin mayor, episodios mixtos en pacientes con trastorno afectivo bipolar o delirios paranoides o sntomas negativos en esquizofrenia (Mann, J.J., 1998). El suicidio consumado se presenta igualmente en una alta proporcin de pacientes con diferentes trastornos psiquitricos cuando se compara con tasas menores del 1% en la poblacin general : trastorno depresivo mayor (15%), trastorno bipolar (10% a 20%), trastornos psicticos (esquizofrenia) (10% a 13%), abuso de sustancias psicoactivas (15%), alcoholismo (10% a 25%), trastornos de personalidad (5% a 10%). Es un estudio neoyorquino en 1635 casos de suicidio consumado entre 1992 y 1994, se encontr que la prescripcin de psicotrpicos fue detectada slo en el 16.4% de aquellos, sin que los mismos fuesen el mtodo empleado en la mayora de los casos. Cuando se logr detectar la presencia de antidepresivos o neurolpticos, se observ que ms de la mitad de las vctimas utiliz un mtodo letal diferente al de la ingestin masiva de aquellos (Marzuk et al., 1995). En adolescentes, adems de un trastorno psiquitrico, la agresin impulsiva, el comportamiento suicida familiar, un intento suicida previo y el uso y abuso de sustancias, son factores de riesgo para suicidio consumado. Los intentos suicidas son ms frecuentes en adolescentes con trastornos psiquitricos (principalmente depresin mayor) y comportamiento antisocial. Estados emocionales intensos como ansiedad, rabia, desesperanza y depresin han sido descritos previos al intento suicida en este grupo de edad (Greenhill & Waslick, 1997). La ideacin suicida en adolescentes es tan alta como el 60% segn un estudio realizado en un "high-school" americano. Sin embargo, slo una minora llegaron a intentarlo (1.9% a 9%). Los intentos suicidas a su vez, son 10 a 20 veces ms frecuentes que el suicidio consumado. Mientras en las adolescentes el intento suicida es ms frecuente, en los adolescentes es el suicidio consumado es 2 a 3 veces ms comn. La sobredosis fue el mtodo ms usado en el intento, mientras el uso de armas y el salto al vaco fueron ms usados para el suicidio (HarkavyFriedman et al., 1987). El comportamiento suicida es ms letal en ancianos, siendo las tasas de suicidio consumado mucho mayores que las de adultos jvenes. La proporcin entre intentos suicidas y suicidio consumado disminuye dramticamente con la edad, de 200 : 1 en adultos jvenes a 4 : 1 en la vejez (Parkin & Stengel, 1965). Un 7% a 33% de los ancianos con suicidio consumado presentaban una historia de intentos suicidas previos, vivan solos y expresaban sentimientos de desesperanza ms que rabia o culpa. Los eventos vitales desencadenantes para el suicidio en ancianos (enfermedad fsica [cncer, enfermedades del SNC, lcera pptica, complicaciones cardiopulmonares, artritis reumatoidea y enfermedades urogenitales], trastornos psiquitricos [depresin mayor] y otras prdidas) son diferentes a los de los adultos jvenes (problemas interpersonales, financieros, laborales y legales). En adicin a la edad y al gnero, otros factores demogrficos interactan con mecanismos de predisposicin biolgica y conducen a la presentacin de diferentes tasas de suicidio de acuerdo a la raza, estado marital, religin o nivel laboral. Las tasas de suicidio son ms altas en protestantes que en catlicos o judos, en desempleados, en solteros, divorciados y viudos.

El tratamiento en caso de gestos o intentos suicidas consiste en hospitalizar al paciente o dejar en observacin por lo menos 24 horas, ojal contando con la aceptacin del paciente, si no est inconsciente o en una crisis psictica. Debe procurarse adems, el manejo de las entidades psiquitricas asociadas, terapia familiar, terapia cognitiva y la instauracin de medidas preventivas como el retirar las armas de fuego de la casa. La intervencin teraputica debe propender por ensear al paciente a utilizar estrategias alternativas al comportamiento suicida y a reconocer eventos discretos que los impulsan al mismo. El nfasis no debe estar en prevenir la ocurrencia de la ideacin suicida sino en ofrecer respuestas alternativas para la resolucin de problemas (Chiles & Strosahl, 1993). Sin embargo, las diversas intervenciones teraputicas y psicosociales que han sido evaluadas no revelan ningn efecto positivo en cuanto a la reduccin de los intentos suicidas (Montgomery et al., 1992). La terapia comportamental (entrenamiento en habilidades sociales, entrenamiento en el manejo de la ansiedad, y contratos de contingencia) demostr ser superior a la psicoterapia orientada al insight en la reduccin de sntomas y a la reduccin del comportamiento suicida en un seguimiento a 2 aos de 24 pacientes con intento suicida que requiri hospitalizacin (Lieberman & Eckman, 1981). Con respecto a la medicacin, los antidepresivos fueron la causa ms frecuente de muerte por ingestin de frmacos en 1983 y 1984 en EUA. La alta incidencia de suicidios se debi a la toxicidad de estos agentes, pero no se descarta que ellos mismos hayan inducido o promovido el comportamiento suicida, debido tal vez a la mejora inicial de la iniciativa y del retardo psicomotora antes que la mejora del afecto ("Rollback phenomenon" : as como la enfermedad remite, se dan recapitulaciones concomitantes, de etapas y sntomas de la misma) (Damluji & Ferguson, 1988). Los ADTs han sido clasificados segn el ndice de toxicidad fatal y de acuerdo al nmero de muertes por sobredosis entre 1975 y 1985 en Gran Bretaa. Los que poseen un perfil noradrenrgico como la Desipramina, Amitriptilina (46.9 muertes por milln de prescripciones), Nortriptilina (40.8) o Maprotilina (35.7) se ubican entre los ms letales, a diferencia de los ms serotoninrgicos como la Mianserina (6.2), Trazodone (11.0) y la Clomipramina (10.6) (Cassidy & Henry, 1987 ; Montgomery et al., 1989). Mianserina fue superior a la Amitriptilina en la disminucin tanto de la ideacin suicida como de los intentos suicidas (Inman, 1988). El uso de Maprotilina, en cambio, se acompaa de mayor nmero de intentos suicidas y de agresin, en estrecha correlacin con los niveles incrementados de MHPG en LCR. Los ISRS se han convertido en el manejo ideal no slo de la depresin concomitante, sino tambin de los gestos y actos suicidas per se, ya que producen una mejora ms rpida (al cabo de 2 semanas de tratamiento) que los antidepresivos no serotoninrgicos los cuales alcanzan tal beneficio slo al cabo de 4 a 6 semanas. Los nuevos antidepresivos son adems seguros en sobredosis y se asocian a ms bajas tasas de intentos suicidas por prescripcin (Nathan et al., 1990 ; Beasley et al., 1991 ; Kapur et al., 1992 ; Montgomery et al., 1992). Un estudio evalu a ms de 1000 pacientes tratados para depresin con cinco clases de terapia antidepresiva : Fluoxetina sola o con ADT, ADT solos o con Litio, IMAOs y otros agentes. No se encontraron diferencias estadsticamente significativas en las tasas de emergencia de ideacin suicida asociada a cualquiera de los grupos de tratamiento. Desafortunadamente no se evaluaron por separado los diferentes ADT utilizados. Los autores concluyen que la Fluoxetina es un tratamiento altamente seguro y que no se encontr asociacin alguna entre su administracin y la aparicin de comportamiento suicida. A pesar de lo anterior persisten algunas inquietudes por afirmaciones que la ideacin y el comportamiento suicida pueden aumentar tras el tratamiento con estos antidepresivos (Teicher et al., 1990). Se sugiere hacer un estrecho monitoreo en las primeras semanas del tratamiento con antidepresivos serotoninrgicos y prescribir dosis iniciales bajas en pacientes con alto riesgo suicida, para prevenir la presentacin de acatisia, altamente ligada a la ideacin suicida (Montgomery & Pinder, 1987 ; Rotschild & Locke, 1991 ; Kapur et al., 1992). Una excelente alternativa, que ha mostrado incluso tasas de reduccin de intentos suicidas ms significativas en pacientes deprimidos es la terapia electroconvulsiva. La Clozapina ha sido asociada a un menor comportamiento suicida en pacientes esquizofrnicos que el reportado con antipsicticos clsicos, debido posiblemente a su mayor afinidad para bloquear receptores 5-HT2A. Los antipsicticos clsicos pueden conducir a la presentacin de acatisia por el bloqueo sobre receptores D2 a nivel de ganglios basales hasta en el 75% de los pacientes, lo cual ha sido ampliamente asociado a intento suicida (Van Putten et al., 1984 ; Drake & Ehrlich, 1985 ; Meltzer & Okayli, 1995). La Olanzapina, tambin ha demostrado ser eficaz en la reduccin del comportamiento suicida en sujetos con esquizofrenia, mostrando mayor eficacia que el Haloperidol (Tollefson et al., 1996) y la Risperidona (Tran et al., 1997) en estudios a largo plazo. El Litio incrementa la actividad serotoninrgica y por ello ha demostrado ser eficaz en el manejo de los episodios depresivos del trastorno afectivo bipolar y en el manejo del comportamiento suicida en el mismo grupo de pacientes (Mann, 1998). Las BZD se asocian a un riesgo importante de desinhibicin comportamental e intentos suicidas. En un estudio placebo controlado con Alprazolam, se demostr una diferencia significativa en la capacidad de este

ltimo de incrementar la suicidalidad y la agresin (Gardner & Cowdry, 1985). La Carbamazepina y el cido Valproico han mostrado efectos benficos en el control de los sntomas explosivos de pacientes con trastorno de personalidad limtrofe, lo que sugiere un potencial beneficio en el control de la frecuencia e intensidad de los actos suicidas en estos pacientes.

Trastornos de la alimentacin
Trastornos caracterizados por severos disturbios en el comportamiento alimentario y altos niveles de sintomatologa obseso - compulsiva. Una adicional alteracin en la percepcin de la imagen y peso corporales es esencial para el diagnstico de estas entidades. La obesidad no es incluida por el DSM-IV en su clasificacin por cuanto no siempre est asociada a factores psicolgicos o comportamentales (American Psychiatric Association, 1994).

Trastorno biopsicosocial de carcter compulsivo en un paciente tpicamente tmido, retrado, rgido, autodevaluativo, sobreprotegido y preocupado excesivamente por su peso, con marcado inters por comidas dietticas y ejercicio y disminucin de relaciones sociales que involucren comidas y bebidas. El paciente caractersticamente mantiene un peso por debajo de lo mnimo normal (15% por debajo de lo esperado segn tablas estandarizadas para la edad y la talla, o un ndice de masa corporal (BMI) igual o inferior a 17.5 kg/m2); intenso miedo a ganar peso; temor a la obesidad; alteracin de la percepcin del peso y en mujeres, ausencia de al menos 3 ciclos menstruales consecutivos. La disminucin de peso se logra a partir de dietas inicialmente selectivas y luego generalizadas y severas que pueden acompaarse de intenso ejercicio y del uso de diurticos y laxantes (American Psychiatric Association, 1994). La prdida de apetito es poco comn, sin embargo. Cuando se presenta una marcada prdida de peso, el paciente puede manifestar sntomas depresivos e incluso criterios para trastorno depresivo mayor (a veces este es el factor desencadenante del trastorno alimentario). Los rasgos obsesocompulsivos relacionados con la ingesta de alimentos, a menudo estn presentes. Son tambin caractersticas asociadas, sentimientos de inefectividad, pensamiento inflexible, espontaneidad social limitada, y poca expresin emocional e iniciativa. La autoestima de estos pacientes depende estrechamente de el xito que se tenga en las terapias de reduccin de peso y de la desaparicin o disminucin de las reas de "grasa" del cuerpo que desea eliminar. As, una excesiva prdida de peso es interpretada por el paciente como un signo de autodisciplina, mientras la ganancia de peso como un signo de indisciplina y poco autocontrol. El paciente suele tener pobre insight en torno al problema y niega que ste exista. La causa de la anorexia nervosa es desconocida, aunque una disfuncin primaria del hipotlamo ha sido postulada (para la mayora de los autores esto es ms bien algo secundario que causal). La comunicacin interpersonal en las familias de estos pacientes tiende a ser inadecuada con lmites muy laxos, tendencia a la aglutinacin, madres sobreenvolventes y ciertas formas de abuso en la niez (Horesh et al., 1995)... Los aspectos culturales son de gran importancia en la anorexia nervosa, pues se refuerza constantemente en diversos medios de comunicacin, prototipos de figuras femeninas y masculinas que determinan un rechazo a la obesidad y a la grasa corporal (Foster, 1995). Desde el punto de vista gentico, existe una alta concordancia entre monocigticos (56%) comparada con dicigticos (5%), pero sin poderse identificar hasta el momento un componente gentico especfico. Adicionalmente, el riesgo de depresin en las familias de estos individuos es mayor que en la poblacin general.

1. Cambios corporales:
La malnutricin se acompaa de bradicardia sinusal, con una frecuencia cardaca incluso por debajo de 30 latidos por min. en estado de sueo (con QRS diferentes y prolongacin del QT y QTc), prolapso de vlvula mitral (por disminucin del volumen ventricular izquierdo), hipotensin (presiones sistlicas tan bajas como 70 mmHg por la reduccin del tamao cardaco), extremidades fras, cianosis, petequias y equmosis (por aumento de la permeabilidad vascular), prdida de cabello, hirsutismo (lanugo), piel seca y pigmentada (por incremento del caroteno), cambios en la percepcin de los sabores, constipacin y dolor abdominal (lo que refuerza el rechazo a la alimentacin), intolerancia al fro e hipotermia (por disregulacin hipotalmica), letargia, edema perifrico (en

ausencia de hipoalbuminemia y de falla renal, ms debido a la disminucin de la perfusin renal) y disminucin marcada de la grasa corporal (a excepcin de los senos, pues los niveles de prolactina son normales) (Luck & Wakeling, 1980 ; Vallejo, 1991 ; Bowman & Nurnberger, 1993). La anorexia nervosa puede acompaarse de otras entidades que tambin causan prdida de peso como la diabetes mellitus, y puede llevar a complicaciones mayores como taquiarritmias ventriculares, bloqueos cardacos, I.C.C., broncoaspiracin, ruptura esofgica o gstrica, pneumomediastino, pancreatitis y miopatas (Powers, 1982 ; Foster, 1995). Los cambios morfolgicos cerebrales pueden estar presentes, con aumento de ventrculos cerebrales y pseudoatrofia cerebral evidenciables en la TAC (por disminucin de lquido intra y extracelular o hipercortisolismo?) (Sein et al., 1981). Estudios polisomnogrficos reflejan disminucin en la eficiencia del sueo, en el tiempo total de sueo, en la cantidad de ondas lentas y en la latencia del REM (Katz et al., 1984).

2. Cambios metablicos :
La tasa metablica reducida hasta en un 40% en la anorexia nervosa se debe a la disminucin de la masa corporal y de los niveles sricos de triyodotironina (T3). La hipoglicemia y la movilizacin incrementada de cidos grasos libres y de cidos b-hidroxibutricos, han sido documentados, al igual que la intolerancia a la glucosa y el aumento de la afinidad de la insulina por su receptor, pero sin que se pueda demostrar relacin entre estos dos ltimos (Wachslicht-Rodbard et al., 1979). Se presentan adems, hipercarotenemia e hipercolesterolemia a expensas de lipoprotenas de baja densidad (diferente al sndrome de malabsorcin), leve anemia, moderada a severa leucopenia (con linfocitosis) y trombocitopenia (con hipoplasia reversible de la mdula sea), trastornos hidroelectrolticos como la hipocloremia, hipocalcemia, hipokalemia, hipozincemia, hipomagnesemia, hipoferremia, hipocupremia y acidosis metablica.

3. Cambios neuroendocrinos :
Eje hipotlamo-hipfiso-adrenal (HPA): Incremento del cortisol plasmtico y del nmero de episodios secretores por incremento de la hormona liberadora de corticotropina (CRH) (quien posee actividad anorexiante) y elevacin de la vida media del cortisol por disminucin de su metabolismo. A pesar de lo anterior, la hormona adrenocorticotrpica (ACTH) se encuentra disminuida. Estos cambios mejoran con la ganancia de peso (Gold et al., 1986). Eje hipotlamo-hipfiso-gonadal (HPG): Disminucin de las hormonas gonadotrficas (FSH y LH) cuando la prdida de peso excede al 45% del peso corporal por disminucin de la hormona liberadora de gonadotrofinas (GRH) y posiblemente una hiperactividad del sistema opioide endgeno, llevando a amenorrea e impotencia (Casper, 1995). La medicin de LH y FSH, consistente en la medicin basal de estas hormonas y tras la inyeccin de LHRH (hormona liberadora de hormona luteinotrpica), permite apreciar un aplanamiento de sus niveles plasmticos en pacientes con anorexia nervosa. Eje hipotlamo-hipfiso-tiroideo (HPT): Disminucin del T3 por disminucin de la conversin perifrica de T4 en T3, pero con niveles de TSH normales (Leslie et al., 1978). Otros ejes neuroendocrinos: Los niveles basales de hormona del crecimiento (HGH) han sido encontrados elevados en el 50% de los individuos, probablemente relacionada con la dieta baja en caloras (Garfinkel, P.E. et al., 1975). El test de Bromocriptina y Clonidina permite la determinacin de los niveles de hormona del crecimiento (GH). Tambin pueden presentarse diabetes inspida parcial (por disminucin de la vasopresina) (Gold et al., 1983). La disminucin en la actividad opioide en LCR, la disminucin del MHPG en orina y la alteracin en la regulacin de serotonina, suelen acompaar el trastorno, as como sntomas de depresin y ansiedad. Prevalencia: 0.4-1.5 por 100.000 en la poblacin general; en mujeres adolescentes de cultura occidental la prevalencia puede ser hasta del 0.5% a 1%. En Colombia los nicos datos disponibles son los del Estudio de Salud Mental con una muestra de 15.045 entrevistados que revela una prevalencia a lo largo de la vida desproporcionadamente elevada con respecto a los hallazgos internacionales (2.3%) sin mayores diferencias entre los sexos ; lo que obliga a observarlos con escepticismo. Aparece a los 13-20 aos, principalmente en mujeres (10:1). Ms comn en grupos socioeconmicos medios y altos de sociedades industrializadas, en modelos y bailarinas o individuos con adopcin de una imagen cultural que asocia la belleza con un mnimo contenido de grasa corporal (riesgo diez veces mayor). La dieta es el factor de mayor riesgo para la patognesis de un trastorno de la alimentacin, incluso en sociedades no occidentalizadas.

Requiere un tratamiento multidisciplinario, ambulatorio u hospitalario; ste ltimo en casos de marcada desnutricin [prdida de peso superior al 30% de lo ideal en menos de 3 meses], depresin severa, riesgo suicida, riesgo de broncoaspiracin, psicosis, crisis familiar o falta de respuesta al tratamiento ambulatorio. Se usa la psicoterapia cognitiva, el condicionamiento operante (individual y grupal con tcnicas de automonitoreo y contrato), la intervencin nutricional (plan nutricional con alimentos ricos en potasio y calcio, desestimulando dietas, purgas o ejercicios) y la terapia familiar [abordaje de soporte y no confrontativo, con mejores resultados en pacientes con inicio menor a 19 aos y de corta evolucin (Russell et al., 1987)]. Los mtodos parenterales de nutricin como la sonda nasogstrica y la alimentacin perifrica intravenosa pueden incrementar los riesgos fsicos y psicolgicos, por lo que deben limitarse a estabilizar el estado de salud de pacientes con severo compromiso del mismo (DoCouto, et al., 1988). En cuanto a la farmacoterapia, en pacientes anorxicos no bulmicos, la Ciproheptadina (32 mg./da) disminuy significativamente el nmero de das requeridos para alcanzar el peso propuesto en comparacin con la Amitriptilina (160 mg./da) y con el placebo. Sin embargo, en anorxicos bulmicos el efecto fue deletreo (Halmi, et al., 1986). Estudios abiertos con ADTs sugieren por otro lado, que los pacientes logran ganar peso y cambiar actitudes hacia la alimentacin (Moore, 1977 ; Needleman & Waber, 1976). Dos estudios no controlados con Fluoxetina sugieren su utilidad en el mantenimiento del peso corporal por encima del 85% del peso ideal y en reducir los sntomas obsesivoides con una dosis variable de 20 a 80 mg./da (dosis promedio de 26 mg./da). Fuera de estos trabajos, los medicamentos se han utilizado para el control de sntomas y alteraciones especficas de la Anorexia nervosa :

1. Para tratar sntomas psiquitricos asociados


Depresin: Trastorno comn, de poca respuesta a antidepresivos, que al parecer sirven slo para el retorno de la menstruacin en un 50% de los casos: Bupropin (agente dopaminrgico). Ansiedad: Con fobias alimentarias y temor al aumento de peso, rumiaciones obsesivas y acciones compulsivas. Tratamiento con Clomipramina o Fluoxetina, 80 mg./da, con efecto a las tres semanas aproximadamente. Tambin se ha usado Lorazepam, 0.5-1 mg. u Oxazepam, 15-30 mg. antes de las comidas (30 minutos). 2. Para tratar complicaciones de la inanicin (Vallejo, 1991): Que puede ser fatal en un 5-12% de los casos. Se administran suplementos de Ca++, vitamina D, Zn, Mg++ y K+ , Domperidona [HARMETONE], 10-20 mg 15 minutos antes de cada comida o cualquier otro procintico intestinal, para estimular el vaciamiento gstrico y disminuir la dispepsia; Clomifeno [OMIFIN], 50-100 mg./da por 5 a 7 das o LH-RH, 100 mgr. I.V. en 5 horas para inducir la ovulacin. El curso es crnico y variable, algunos con exacerbaciones y remisiones. Se utilizan los criterios pronsticos de Halmi: En general el pronstico es bueno si el trastorno tiene una evolucin menor de 6 meses, sin vmito, ni crisis bulmicas, padres colaboradores, menos de 15 aos de edad, ganancias de peso durante el tratamiento y crecimiento poco alterado. Se habla de curacin (40% de los pacientes) cuando se llega al fin de las alteraciones psicopatolgicas, aceptacin del peso idneo (90% del peso promedio), restauracin de los ciclos menstruales... Un 30% slo logra una mejora parcial y el 30% restante, se cronifica. En un estudio con 25 adolescentes anorxicos, se encontr que 47% tienen buen pronstico, 43% intermedio y 10% pobre despus de 4 aos de seguimiento ; 8% de los pacientes anorxicos lleg a ser bulmico [trastorno nico con diferentes manifestaciones ?] (van der Ham et al., 1995). La tasa de mortalidad por ao es del 0.56% ; al cabo de una dcada del 5.6% y a largo plazo puede llegar hasta el 10%. Las causas son variadas e incluyen por emaciacin, suicidio o disbalance electroltico (Sullivan, 1995). El riesgo de muerte es mayor cuando se presenta una prdida de peso superior al 35% de lo ideal para la edad y la talla y se presenta hasta en un 6% de los individuos (Foster, 1995). Actualmente existe una importante controversia sobre la duracin de la hospitalizacin en pacientes anorxicos. Baran et al. en 22 mujeres con anorexia nervosa encontraron que aquellas pacientes que fueron dadas de alta sin haber recuperado el peso normal rpidamente deban ser rehospitalizadas (Baran et al., 1995).

Trastorno en la ingesta de alimentos de tipo impulsivo con marcada preocupacin por la imagen y peso corporal que puede llevar a alteraciones diversas de tipo orgnico o psicolgico. En el perodo prodrmico el paciente exhibe una disatisfaccin con su imagen corporal y un gran temor a la obesidad ; esto lo conduce a implementar diferentes tipos de dietas que lo llevan a episodios de ingesta masiva de alimentos y a la sensacin de perder el control sobre la dieta. Posteriormen se instaura un cuadro caracterizado por crisis bulmicas (rpido consumo de alimentos en gran cantidad, generalmente de alto contenido de caloras [hasta 50.000]) de menos de 2 horas de duracin con conciencia del acto y sensacin de prdida de control de s mismo, mayor de 2 por semana por ms de 3 meses, con dolor intenso y vmito posterior inducido (80-90% de los casos) que permite la disminucin del malestar por plenitud y el temor a la ganancia de peso. El paciente suele utilizar adicionalmente laxantes y diurticos, dieta y ejercicios vigorosos frecuentemente. Hay tambin una preocupacin excesiva por la silueta y el peso. El individuo con bulimia se avergenza de su problema e intenta ocultar los sntomas. Los episodios bulmicos pueden ser planeados o no, generalmente despus de estados anmicos disfricos, estresores interpersonales e intenso hambre, y cesan cuando el individuo siente malestar o sensacin de plenitud. Entre los episodios, contrario a lo que ocurre en ellos, el sujeto prefiere consumir alimentos de bajo contenido calrico. El peso de estos individuos es generalmente normal o ligeramente por encima o debajo de lo normal. El riesgo que los parientes de individuos con este trastorno presenten trastornos depresivos es mayor que el apreciado en familiares de pacientes con anorexia nerviosa y que el de la poblacin general. Una variante del trastorno la constituye el Trastorno de alimentacin impulsiva en la que no se presenta el comportamiento compensatorio como vmito autoinducido o uso de laxantes y la ingesta calrica no supera las 600 caloras en las crisis de ingesta alimentaria (Agras, 1995). Se caracteriza por crisis con una frecuencia de 2 por semana durante al menos 6 meses. Esta variante puede presentarse hasta en el 2% de la poblacin, siendo ms comn en mujeres (3 :2) y coexistiendo en casi una cuarta parte de los casos con obesidad, en un 50% con depresin y en un 24% con abuso de sustancias. Los estudios sugieren que el trastorno es heredable. En cuanto a las hiptesis neuroqumicas se ha propuesto la reduccin en la sntesis de serotonina cerebral, en especial porque las dietas pueden llevar a disminucin de la ingesta de triptfano. Por otro lado, la presin social puede llevar a muchas mujeres a iniciar una dieta, incrementando el riesgo de una crisis bulmica y de un comportamiento de purga en un individuo biolgicamente susceptible como es el caso de pacientes con trastornos de personalidad tipo B en los que tambin se encuentra un dficit de serotonina. Alcalosis metablica, hipokalemia e hipocloremia, paro cardaco por disminucin de K+ , sndrome de MalloryWeiss, roturas esofgicas, deshidratacin, parotiditis por hiperplasia (fascies globosa), caries dental y callos en el dorso de la mano por la provocacin del vmito ; la prdida de potasio no slo depende de la emsis, puede deberse tambin al aumento en la excrecin renal por la alcalosis metablica y a la diarrea ocasionada por el abuso de laxantes. Otros hallazgos son el incremento de amilasas sricas (por compromiso de glndulas salivares), pancreatitis, supresin anormal del TSD en 50% de los pacientes, disminucin del 5-HIAA en LCR y de MHPG en orina. Son frecuentes los sntomas depresivos como la baja autoestima (especialmente en el tipo de pacientes que tienen comportamientos de "purga"), los trastornos del afecto (Trastorno depresivo mayor o trastorno distmico), sntomas de ansiedad y trastornos de ansiedad. El consumo de alcohol o estimulantes puede apreciarse hasta en un tercio de los individuos con bulimia. Casi una mitad presentan un trastorno de personalidad (borderline) asociado. Se encuentran antecedentes familiares de trastornos depresivos y obesidad, rivalidad familiar, rechazo y negligencia. Mayor prevalencia en grupos socioeconmicos medios y altos. Obesidad paterna y premrbida predicen un pobre desarrollo. Prevalencia: 1-15% de mujeres estudiantes vomitan despus de comer; el vmito autoinducido se presenta en 12%. Aparece a los 16 a 18 aos con predominio del sexo femenino (9 : 1). El curso puede ser crnico o intermitente. Un 40% de los pacientes permanecen bulmicos despus de 18 meses de tratamiento y la recada se presenta en un 65% de los casos despus de un ao de recuperacin. Sorprendentemente, algunas pacientes experimentan remisin de la sintomatologa durante el embarazo y ganan cantidades recomendadas de peso. Sin embargo, este grupo de pacientes exhibirn un alto riesgo de depresin, hipertensin inducida por el embarazo y

complicaciones obsttricas con mayores tasas de frceps y cesrea y complicaciones neonatales (retardo del crecimiento intrauterino, malformaciones congnitas y bajos puntajes del Apgar. El manejo farmacolgico de la bulimia se inicia con la propuesta de administrar Fenitona teniendo en cuenta las alteraciones EEG de estos pacientes, pero sin respuesta alguna (Wermuth et al., 1977). Actualmente se utilizan la terapia comportamental y grupal inicialmente, ms antidepresivos tricclicos como la Imipramina, 200 mg./da (Pope et al., 1983) o Desipramina (Hughes et al., 1986 ; Agras et al., 1991), o IMAOs como la Fenelzina (Walsh et al., 1988) con significativo efecto antibulmico (en la intensidad y la frecuencia) y en la preocupacin por la alimentacin. Otros antidepresivos como el Trazodone tienen moderado efecto (Pope et al., 1989 ; Kennedy & Goldbloom, 1991); el Bupropin tambin ha sido utilizado, pero no se recomienda por el gran riesgo de provocar episodios convulsivos en estos pacientes (Horne et al., 1988). Los ISRS como la Fluoxetina a dosis de 60 mg / da, no slo tienen buen efecto antibulmico (p = 0.0002) y antiemtico (p < 0.0001) comparado con el placebo ; tambin son tiles en la depresin mayor asociada e intentos suicidas (Cabrera & Drr, 1989 ; Fluoxetine Bulimia Nervosa Collaborative Study Group, 1992 ; Goldstein et al., 1995). La Mianserina, ha probado tener un buen efecto con recuperacin total en un 52% de pacientes y parcial en 39% (Collings & King, 1994). Con todos los antidepresivos, el rango de disminucin en las crisis bulmicas y el comportamiento de purga es del 30% a 91% (69%) ; el rango para una completa recuperacin es del 10% a 60% (32%) y el rango de recadas del orden del 0% a 48% (23%). La Amitriptilina a excepcin de los otros ADTs, no mostr ser efectiva en un estudio doble-ciego controlado con placebo (Mitchell & Groat, 1984). En un estudio no controlado, una variedad de antidepresivos fueron usados en un seguimiento a 2 aos ; 50% de los pacientes alcanzaron y mantuvieron la remisin de los sntomas (Pope et al., 1985). Otro estudio abierto sugiere que cerca de la mitad de los pacientes que no respondieron a Imipramina lo harn a otro antidepresivo (Mitchell et al., 1989). Las BZD son de poca utilidad y se limitan al manejo de la ansiedad acompaante; los neurolpticos como el Domperidona se utilizan para el control del vmito (Kennedy & Goldbloom, 1991). La terapia cognitivo-comportamental tiene cuatro fases : en la primera se examina cuidadosamente la historia y se efecta un automonitoreo de la ingesta alimentaria, las crisis bulmicas y los episodios de purga. En la segunda la ingesta se normaliza a tres comidas diarias. En la tercera, las cogniciones distorsionadas sobre la imagen corporal y el peso son corregidas. En la cuarta, se establecen procedimientos de prevencin de recadas como el modelaje con situaciones de alto riesgo. El tratamiento usualmente dura unos 6 meses, requiriendo unas 20 sesiones (Agras, 1995). La combinacin del manejo farmacolgico y psicoteraputico ha sido evaluada por varios estudios ; uno de ellos consisti en un diseo aleatorizado de 2 x 2 con cuatro grupos experimentales : Imipramina (217 mg./da) combinada con tratamiento psicosocial, Imipramina sola (266 mg./da), tratamiento psicosocial ms placebo y placebo solo. La duracin del estudio fue de 10 semanas, al cabo de las cuales, la Imipramina demostr ser superior al placebo, pero inferior a la terapia cognitivo-comportamental ; la combinacin Imipramina - psicoterapia no report resultados superiores a la psicoterapia sola en cuanto al control de las crisis bulmicas y la purga, pero fue superior para reducir los sntomas depresivos acompaantes (Mitchell et al., 1990). Otro estudio se compona de tres grupos : Desipramina, terapia cognitivo-comportamental y el tratamiento combinado. Nuevamente la psicoterapia fue superior al tratamiento farmacolgico, con menores tasas de abandono al tratamiento en la primera (4.3% vs. 18%). El tratamiento combinado tampoco supuso mejores respuestas en la prevencin de las crisis bulmicas y la purga (Agras et al., 1991). Otro estudio prospectivo con pacientes provenientes de dos estudios previos, intent evaluar la eficacia de tres tipos de abordaje psicolgico : terapia cognitiva, terapia comportamental y terapia interpersonal. La terapia comportamental mostr menores resultados que las otras dos. Los antidepresivos al parecer serviran por su efecto anorexiante y no por su eficacia antidepresiva, ya que la respuesta no se correlaciona con la presencia o severidad de la depresin pretratamiento (Walsh, 1991). Un estudio con Desipramina mostr una significativa reduccin en el hambre comparado con el placebo (McCann & Agras, 1990). Por tal motivo se recomienda que en pacientes en los que haya una marcada preocupacin con los alimentos y la sensacin de hambre, el uso de antidepresivos debera ser considerado.

Ingestin repetida de una sustancia no nutritiva por al menos 1 mes asociada frecuentemente a retardo mental, deficiencia nutricional (hierro y zinc), depresin y negligencia parental y pobreza, y que puede llevar al individuo a problemas mdicos de importancia como cuando se ingiere un veneno, el plomo de algunas pinturas,

obstruccin intestinal por una masa de pelos, perforacin intestinal o infecciones por parsitos animales por la ingesta de sus heces. La pica es descrita como parte de un aprendizaje exploratorio ; la imitacin (de los hbitos alimentarios de mascotas animales, p. ej.) puede ser un factor contribuyente. Una etiologa nutricional ha sido propuesta en adultos que expresan un marcado anhelo por vitaminas y minerales. Existe alguna evidencia que los trastornos del afecto puedan ser ms predominantes en familias de individuos con pica (Popper & Steingard, 1994). Prevalencia posiblemente alta sin diferencias de gnero. Es ms frecuente en nios o mujeres embarazadas. Se asocia a clase socioeconmica baja con cifras que develan que hasta un 50% a 70% de los nios entre 1 y 6 aos de edad con tal condicin socioeconmica tienen pica, con duracin de pocos meses y remisin espontnea (American Psychiatric Association, 1994). El retardo mental severo o profundo se asocia a altas tasas de prevalencia (hasta el 20% a 40%). La terapia comportamental, la utilizacin de mecanismos de recompensa ante una apropiada alimentacin, la exigencia inmediata de la higiene oral y el reforzamiento negativo pueden ser empleados especialmente en sujetos con retardo mental (Popper & Steingard, 1994). Regurgitacin repetida de los alimentos que conduce a la disminucin de peso y complicaciones mdicas como la estenosis pilrica pudiendo llegar a ser fatal. Es ms comn en nios pero puede ser observado en otros individuos, particularmente aquellos con retardo mental. Los pacientes asumen una posicin caracterstica, arqueando la espalda y tirando la cabeza hacia atrs, haciendo movimientos de succin con su lengua y dando la impresin de disfrutar la actividad. Es ms frecuente en nios que en nias, pero su prevalencia es poco comn. Su inicio se presenta entre los 3 a 12 meses de edad (American Psychiatric Association, 1994). Los nios estn usualmente irritables y hambrientos entre los episodios de regurgitacin. Sin embargo, a pesar del aumento en la ingesta alimenticia, se acompaa de malnutricin, prdida de peso y hasta la muerte (con tasas de mortalidad de hasta un 25%). La falta de estimulacin (que llevara al nio a la autoestimulacin), la negligencia, las situaciones estresantes, los problemas en las relaciones paterno-filiales y algunos trastornos psiquitricos de los cuidadores (depresin, ansiedad, trastorno de personalidad, abuso de sustancias y esquizofrenia) se consideran factores precipitantes (Mayes et al., 1988). Tambin se ha considerado que el dao cerebral prenatal contribuye a la presentacin del trastorno con alteracin de las capacidades visceromotoras ; sin embargo la mayora de los nios con el trastorno no muestran problemas del desarrollo en otras reas. Las condiciones mdicas como el reflujo gastroesofgico son criterios de exclusin. Son tiles las terapias comportamentales basadas en reducir la deprivacin social y la hospitalizacin corta (para decondicionar los sntomas y permitir la disminucin de la ansiedad de los padres) (Popper & Steingard, 1994). Persistente falla para alimentarse adecuadamente, reflejada en prdida de peso y malnutricin durante al menos 1 mes. El inicio del trastorno debe ser antes de los 6 aos. Los nios son a menudo irritables y no es posible consolarlos durante la alimentacin. Pueden mostrarse apticos y con trastornos en el desarrollo. En algunos casos los problemas paterno-filiales pueden agravar el cuadro, como abuso o negligencia. Adems pueden encontrarse alteraciones del ciclo sueo-vigilia (American Psychiatric Association, 1994). Factores fsicos y psicosociales pueden estar involucrados como alteraciones en la homeostasis fisiolgica, con el apego al cuidador, con la autonoma del cuidador y respuestas postraumticas (Chatoor et al., 1984). La labilidad del sistema nerviosos autnomo (evidenciable presumiblemente en los "clicos" del lactante) requiere de respuestas apropiadas del cuidador para promover el desarrollo de la autorregulacin. Problemas de apego pueden actuar para inhibir una adecuada alimentacin. Un deseo de adquirir autonoma por parte del nio tambin puede llevarle a rechazar los alimentos, a la agresividad y a las "pataletas". La regulacin del peso corporal, a diferencia de otros parmetros fisiolgicos como la temperatura o la presin arterial, es diferente de individuo a individuo. Depende de factores tales como los niveles de estrs, el sabor de los alimentos, el ejercicio y otros factores medioambientales y genticos (Keesey, 1989). Los depsitos de grasa pueden exhibir una retroalimentacin negativa proporcional a la cantidad de grasa, y modifican su punto de equilibrio de acuerdo al ingreso de nutrientes. En algunos casos, la obesidad depende de una tasa metablica muy baja pudiendo ser controlada slo mediante la disminucin de la ingesta calrica. Una dieta reducida en caloras disminuye la tasa metablica conduciendo al paciente a un estado en el que una comida de menor tamao es suficiente para mantener el peso (Kupfermann & Schwartz, 1995). La ingesta de alimentos parece estar bajo el control de dos centros hipotalmicos que poseen glucoreceptores que responden a los niveles de glucosa

sanguneos (el ncleo ventromedial, cuya destruccin produce hiperfagia, y el hipotlamo lateral, cuya lesin produce una severa afagia). El comportamiento alimentario tambin est determinado por hormonas como los esteroides sexuales, el glucagn, la insulina y la hormona del crecimiento. La insulina, p.ej., conduce a respuestas de alimentacin y promueve la conversin de nutrientes en grasa. La noradrenalina inyectada en el ncleo paraventricular estimula el consumo de carbohidratos ; la aplicacin de galanina incrementa la ingestin de grasas y la de opiceos el consumo de protenas (Kupfermann & Schwartz, 1995). La serotonina incrementa las respuestas alimentarias al actuar directamente sobre los msculos involucrados en el consumo de alimentos. Medicamentos como la Sibutramina, que inhibe la recaptacin de serotonina son eficaces en el control a largo plazo de la ingesta de alimentos, especialmente carbohidratos. Medicamentos antidepresivos de accin serotoninrgica como la Fluoxetina son eficaces durante las primeras 16 semanas de tratamiento en promedio, pero luego el sujeto hace una tolerancia a este efecto secundario.

Trastornos psiquitricos de la niez


En la mayora de textos psiquitricos generales los trastornos psiquitricos de la niez y adolescencia son separados de los trastornos considerados anteriormente como propios de la adultez. Sin embargo, y como se profundizar ms adelante, muchos de estos trastornos tienen una edad de inicio temprana y su manejo requiere de distintos abordajes que permitan la cobertura de aspectos psicolgicos, familiares, neurobiolgicos y sociales. Mltiples factores han sido implicados en el origen de los trastornos de la niez y adolescencia, incluyendo los prenatales (anormalidades cromosmicas, errores del metabolismo, complicaciones del embarazo), perinatales (prematurez, kernicterus), postnatales (infecciones, toxinas, trauma) y socioculturales (deprivacin emocional, social o medioambiental). Debe tenerse en cuenta que el cerebro humano slo alcanza su madurez despus del nacimiento a diferencia de otras especies. As, en la mayor parte de la niez, las estructuras sinpticas se encuentran en proceso de maduracin y se est dando una migracin celular desde los ventrculos cerebrales hacia la las capas superiores de la corteza por accin de la neurotropina. Las sinpsis se desarrollarn rpidamente hasta los 18 meses (de 350 gr. de peso, el cerebro pasa a tener 1050 gr.) y luego presentan un desarrollo ms lento (a los 7 aos se alcanza el 90% del peso del cerebro adulto con 1350 gr.). Adicionalmente, se produce el proceso de mielinizacin axonal que en compaa del anterior puede verse alterado por diferentes tipos de injurias en los primeros aos de vida del individuo ; la prdida de un padre antes de los 11 aos de edad, por ejemplo, puede conducir a un alto riesgo para la presentacin de un trastorno afectivo en la adultez, posiblemente debido a las alteraciones en el sistema catecolaminrgico y en el eje hipotlamo-hipfiso-adrenal, as como alteraciones en la mielinizacin del sistema nervioso central y sensibilizacin de receptores neuronales (Gabbard, 1995). Estos hallazgos biolgicos estn en concordancia con las descripciones de Piaget en relacin a la evolucin del pensamiento. Para l, el proceso de desarrollo del conocimiento est marcado por una serie de etapas cuyo orden no vara, aunque es variable en el tiempo de inicio y de finalizacin de cada una : 1) etapa sensoriomotriz (0-2 aos), donde la inteligencia se determina en presencia de un objeto y su instrumento es la percepcin (lgica sensoriomotriz). El nio al final de esta etapa tambin empieza a relacionar objetos y actos, distinguiendo los medios de los fines y actuando intencionalmente para lograr algunos objetivos. 2) etapa preoperacional (2-7 aos), donde supuestamente el nio hace representaciones pero no operaciones mentales. Su pensamiento es adualista (no diferencia entre mundo externo e interno) y presenta varias caractersticas como el animismo (atribuir los nombres segn las caractersticas de las cosas), el artificialismo (todos los objetos son creados por el hombre), el egocentrismo, la irreversibilidad (si el nio ha pensado la cadena ABC, no puede volver atrs pensando la cadena CBA) y es figurativo (predomina la percepcin para la interpretacin de las cosas). 3) etapa operacional concreta (7-12 aos), donde el nio empieza a desarrollar esquemas cognitivos coherentes como secuencias de acciones (formacin de la idea de preservacin y constancia), es capaz de clasificar, de seriar los elementos, de hacer la correspondencia trmino a trmino (como en un paralelo) y de conservar la cantidad (la deformacin de un objeto no altera su cantidad), el peso y el volumen; adems, aprende la nocin operatoria del concepto de nmero. 4) etapa operacional formal (12-16 aos) ; el preadolescente se libra de lo concreto, piensa en lo posible y razona en forma abstracta, de forma hipottico-deductiva. El pensamiento formal opera sobre un material simblico, sobre sistemas de signos convencionales como el lenguaje o el simbolismo matemtico. El pensamiento formal procede por hiptesis y por deducciones y se sacan las conclusiones no slo de la observacin de lo "real". Con la llegada del pensamiento formal se completa el proceso de desarrollo cognitivo ; pero no todo adulto consigue una forma de pensamiento de esta categora. Con respecto al tratamiento psiquitrico en la niez, lo ms recomendado es abordar al paciente desde un punto de vista interdisciplinario y

que involucre a su familia. As, la psicoterapia individual y familiar, las tcnicas comportamentales y la farmacoterapia pueden complementarse para garantizar un mayor xito teraputico. Con respecto a la farmacoterapia, deben tenerse en cuenta varias recomendaciones : 1) los nios responden ms al placebo que los adultos ; 2) pueden dar su consentimiento slo desde los 7 aos de edad ; 3) presentan un mayor metabolismo heptico debido a un mayor rango entre la masa heptica y la masa corporal total y requieren mayores dosis por kg. que los adultos y, 4) por sus limitaciones cognitivas deben utilizarse escalas y una cuidadosa evaluacin de sntomas para determinar la presencia de efectos secundarios. Otros aspectos a tener en cuenta son la limitada adherencia al tratamiento debido a que varias personas estn involucradas en el mismo, a que el nio puede sentirse estigmatizado con otros nios o a que la medicacin puede asocirsele a un castigo o a el resultado de un mal comportamiento. El contenido estomacal del nio suele ser menos cido, lo que lleva a medicamentos levemente cidos a ser ionizados y ms lentamente absorbidos (p.ej. anticonvulsivantes, estimulantes y antidepresivos). Su mayor contenido de agua corporal tiende a reducir la biodisponibilidad y a incrementar el volumen de distribucin, lo que obliga a utilizar dosis mayores en proporcin a las utilizadas en adultos. No existen otras diferencias de importancia en parmetros como la absorcin, la unin a protenas, la filtracin glomerular y la secresin tubular, los cuales alcanzan los niveles de los adultos al ao de edad. Alteraciones marcadas en diferentes reas del desarrollo: interaccin social, comunicacin, o presencia de comportamientos, actividades o intereses estereotipados. Son evidentes en los primeros aos de vida y se asocian a menudo a algn grado de retardo mental. Este trastorno puede deberse a alteraciones cromosmicas, infecciones congnitas o anormalidades estructurales del sistema nervioso.

1. Definicin y caractersticas:
Trastorno orgnico del desarrollo con compromiso de las respuestas emocionales, alteracin de las relaciones interpersonales (interaccin social) y la comunicacin, trastornos del lenguaje y el juego, presentes en menores de 12 a 15 aos. Tambin trastorno de identidad personal con anormalidades de la conducta y automutilacin; resistencia a cambios en el entorno, conductas estereotipadas y ritualistas, incapacidad para buscar comodidad de otros, apego a objetos inusuales, preocupacin con un aspecto particular, hiperactividad, agresividad (con irritabilidad cuando se les toca o hipersensibilidad a sonidos o al dolor); sin delirios, alucinaciones o trastornos del pensamiento. Puede acompaarse de trastornos de la alimentacin (Pica, p.ej.), el sueo o el afecto. Presentan habilidad en actividades manuales y visoespaciales con mayor compromiso en pensamiento abstracto o simblico (40-50% tienen un I.Q. < 50; otro 25-40 %, < 70 y un 20-25%, > 70). El compromiso de las habilidades cognitivas suele ser desigual, y a pesar del compromiso del I.Q. pueden darse casos de desarrollo adecuado en algn rea (lectura, matemticas...). Al examen fsico pueden encontrarse reflejos primitivos, alteracin del desarrollo de la dominancia cerebral, signos neurolgicos blandos, anormalidades fsicas y en un 32-50% de los autistas adolescentes pueden presentarse crisis convulsivas tnico-clnicas generalizadas, en especial si presentan un bajo I.Q. (Ingalls, 1982). La naturaleza del trastorno puede variar con el tiempo: en nios, se aprecia una aversin al contacto fsico, prdida del seguimiento ocular, inexpresividad facial e inadecuada respuesta a las voces de sus padres. En nios mayores, pueden darse ms relaciones con los adultos, llegando a veces a aferrarse mecnicamente a una persona especfica. Con el curso del desarrollo, se puede desarrollar un mayor inters en la interaccin social, pero con expectacin inadecuada de respuesta por parte de los otros a sus demandas o intrusin. En adultos, la memoria de largo trmino suele ser excelente, pero la informacin derivada de la misma no es oportuna y es repetitiva; adems se evidencia algn grado de trastorno en la interaccin social y en la comunicacin con marcada restriccin de intereses y actividades. En un tercio de los casos, es posible algn grado de independencia (American Psychiatric Association, 1994a). Es necesario establecer un diagnstico diferencial con otros trastornos del desarrollo; trastorno de Rett; trastorno desintegrativo de la niez; trastorno de Asperger; esquizofrenia; mutismo selectivo; trastorno del lenguaje expresivo; trastorno mixto del lenguaje, retardo mental; trastorno de movimientos estereotpicos (American Psychiatric Association, 1994a). Prevalencia: 2-4 / 10 mil (0.02-0.04%). Principalmente en varones (2-5 : 1). Las nias tienden a ser ms severamente afectadas cuando presentan el trastorno. Aparicin antes de los 3 aos de edad (Tsai & Beisler, 1983).

2. Etiologa:

Poco esclarecida, con participacin de varios factores etiolgicos como defectos genticos y complicaciones materno-fetales como inmadurez, sangrado gestacional, ingestin de medicamentos y agentes infecciosos durante la gestacin (influenza o rubola), infecciones neurolgicas postnatales, fenilcetonuria, una respuesta autoinmune (Grice et al., 1994 ; Dassa et al., 1995), un trastorno recesivo autosmico para ciertos casos o un trastorno asociado al cromosoma X (la fragilidad del X ha sido reportada en un 8% de pacientes masculinos y en un 12.1% de pacientes femeninos con autismo vs. 0.1-0.2% estimado para el resto de la poblacin) (Parquet et al., 1992; Bowman & Nurnberger, 1993). La presencia de anomalas fsicas menores ha llevado a la hiptesis que la etiologa es un insulto que se presenta en el primer y segundo trimestres comprometiendo el neurodesarrollo (Bauman, 1991 ; Grice et al., 1994). La concordancia entre monocigticos es del 36% a 89% vs. 0% en dicigticos. En estudios familiares se encuentra un riesgo de prevalencia de autismo en hermanos del individuo con el trastorno de 2.7%, 50 veces ms grande que en la poblacin general, y un riesgo de presentar un trastorno del aprendizaje o del lenguaje del 25% (Bowman & Nurnberger, 1993). En resumen, un modelo en el que situaciones ambientales permiten la aparicin y modulacin de las caractersticas del trastorno en un individuo predispuesto genticamente (vulnerable) es el ms aceptado (Grice et al., 1994). En cuanto a la posible identificacin de marcadores biolgicos, que por ahora sealan ms subtipos que caractersticas propias de todos los fenotipos de autismo, se ha detectado en un 20-25% de los nios afectados una disminucin de los ventrculos cerebrales, anormalidades de los giros corticales cerebrales e hipotrofia del vermis y de los hemisferios cerebelosos con disminucin en el conteo de las clulas de Purkinje (Ritvo et al., 1986 ; Courchesne et al., 1988 ; Piven et al., 1990). A pesar que algunos estudios con PET y SPECT han fallado para detectar anormalidades focales consistentes (Rumsey et al., 1985, Zilbovicius et al., 1992), se ha documentado igualmente una hipoperfusin de los lbulos occipitales y del vermis cerebeloso bilateral, anormalidades en la perfusin de los lbulos frontales y parietales y patrones anormales de activacin cortical en respuesta a estmulos sensoriales (Horwitz et al., 1988 ; Zilbovicious et al., 1995 ; Mena, 1996), debido a un defecto en el desarrollo del cortex cerebral (migracin celular) con estimulacin y conectividad cortical anormales en la mayora de nios autistas (Piven et al., 1990). Teniendo en cuenta que los hallazgos imagenolgicos funcionales en autismo pueden ser muy sutiles para ser detectados, que la mayora de estudios se han llevado a cabo con nios mayores de 5 aos de edad y que los nios adquieren un patrn regional metablico similar al de los adultos al cabo de los 16 a 24 meses de edad, se llev a cabo un estudio en 5 nios con autismo primario (criterios DSM-III-R) en los que se estudi el patrn de flujo sanguneo cerebral por medio de la SPECT a los 3 a 4 aos y 3 aos despus y se compararon con 5 nios normales. Este diseo permiti detectar que a los 3 a 4 aos los nios autistas tienen un patrn de flujo sanguneo cerebral caracterizado por la hipoperfusin cerebral, similar al de nios normales de 2 aos de edad, pero que dicho patrn tiende a normalizarse al cabo de 3 aos (Zilbovicious et al., 1995). Tambin se han hecho reportes de alteraciones electroencefalogrficas en un 10-83% e incremento de la serotonina plaquetaria en 30% a 40% de los individuos con disminucin de la 5-HIAA en LCR y controversia acerca de la posible asociacin de ste hallazgo con retardo mental severo (Oikawa et al., 1978 ; Anderson et al., 1990 ; Rolf et al., 1993). La hiperserotoninemia es hasta la fecha el hallazgo ms reproducible en autismo. Algunos datos indican que la serotonina influencia el crecimiento neuronal a travs de sus efectos en los conos de crecimiento y en la formacin de sinpsis (Haydon et al., 1987). En el 40% de los pacientes se ha detectado adems, la presencia de autoanticuerpos contra receptores 5-HT1A en LCR y sangre (Todd & Ciaranello, 1985). El test de supresin de la Dexametasona suele verse alterado (no supresin) hasta en el 80% de los pacientes. Otros metabolitos como el HVA en LCR y orina se ven disminuidos hasta en un tercio de los pacientes ; rasgo que permanece estable por dcadas (Popper & Steingard, 1994).

3. Tratamiento:
Educacin especial (mtodos educativos conductuales que promuevan la interaccin social, incrementen la autoconfianza y faciliten la exploracin). Bajas dosis de antipsicticos no sedantes como el Haloperidol, 2-10 mg./da (0.016 a 0.184 mg./kg./da) son superiores al placebo en disminuir el aislamiento, la hiperactividad y la labilidad emocional (Faretra et al., 1970 ; Anderson et al., 1984), y pueden ser administradas en caso de irritabilidad, estereotipias e hiperactividad o incluso como promotoras del aprendizaje al reducir los niveles excesivos de actividad e incrementar los efectos de la terapia comportamental. Los efectos son mayores en nios con sntomas disruptivos y se mantienen a largo plazo (Perry et al., 1989). Tambin son tiles la Trifluoperazina y el Pimozide (Anderson et al., 1984 ; Ernst et al., 1992 ; Popper & Steingard, 1994). Debe tenerse en cuanta la posibilidad de presentarse discinesia de retiro hasta en un 25% a 30% de los nios ; el medicamento debe ser descontinuado a los 3 a 6 meses y determinar entonces la necesidad de continuar o no con el mismo (Anderson et

al., 1984). Una interesante alternativa es el Risperidona el cual mostr ser eficaz en 6 nios con trastorno autstico a dosis de 0.015 a 0.030 mg./kg. (Findling et al., 1996). Se han reportado beneficios en un tercio de los sujetos estudiados en la reduccin de la hiperactividad y de las estereotipias con la administracin de Fenfluramina (predominantemente serotoninrgico pero con actividad antidopaminrgica tambin), a dosis de 1.5 mg./kg./da en varias tomas al da ; los efectos secundarios son comunes e incluyen prdida de peso, irritabilidad, sedacin y retardo en el aprendizaje de discriminacin (Kaller et al., 1987 ; Campbell et al., 1988 ; Aman & Kern, 1989). El Metilfenidato puede reducir sntomas tales como hiperactividad, impulsividad e inatencin, pero puede incrementar la abstinencia social y las estereotipias (Birmaher et al., 1988). Los anticonvulsivantes pueden ser tiles en muchos de los pacientes teniendo en cuenta la frecuente presencia de convulsiones subclnicas (hasta en el 50%). La Clonidina y los beta-bloqueadores pueden ser tiles en el control de la impulsividad y agresividad (Popper & Steingard, 1994). Partiendo que los niveles de opioides son anormales en sujetos con autismo, se han hecho estudios con Naltrexona (1.5 mg./kg./da) con modestas mejoras en el nivel de actividad, reciprocidad social, atencin y comunicacin y reduccin de las estereotipias motoras y el comportamiento autoagresivo (Campbell et al., 1990 ; Campbell et al., 1993). Gordon et al. encontraron en dos estudios, uno de ellos dobleciego controlado, una respuesta favorable con el uso de Clomipramina, en el manejo de la irritabilidad, estereotipias, hiperactividad, comportamiento compulsivo y la alteracin en la interaccin social (Gordon et al., 1992 ; 1993). Tambin se ha reportado lo mismo en un estudio con pocos pacientes que recibieron Fluoxetina. Se caracteriza por el desarrollo de mltiples dficits especficos posteriores a un funcionamiento normal despus del nacimiento y hasta los 5 meses de edad. Entre esta edad y los 48 meses, se produce una disminucin en el crecimiento de la circunferencia craneana, con prdida de las habilidades manuales adquiridas y desarrollo subsecuente de movimientos estereotipados de las manos; disminucin en el inters por el medio, trastorno en la coordinacin de movimientos y en el desarrollo de lenguaje expresivo-receptivo con severo retardo psicomotor y R.M. Las anormalidades EEG son frecuentes, as como las convulsiones (80%) que ceden a la Carbamazepina (American Psychiatric Association, 1994a). Un componente gentico ha sido comprobado por los hallazgos de un 100% de concordancia en mellizos monocigticos y 0% en dicigticos. Adems parece estar asociado a una herencia dominante ligada al X con muerte temprana de los embriones masculinos. Se han descrito anomalas en las monoaminas y b-endorfinas, con presencia de un glicolpido atpico, prdida neuronal y atrofia cerebral leve (Popper & Steingard, 1994). Ha sido reportado slo en nias con una frecuencia menor a la del autismo (5 a 15 / 100 mil). No debe ser diagnosticado despus de los 2 aos de edad. Su duracin abarca el resto de la vida del paciente. Marcada regresin en mltiples reas del funcionamiento despus de un perodo normal de desarrollo de 2 aos y hasta los 10 aos, con trastornos en el lenguaje expresivo o receptivo, comportamiento, prdida del control intestinal o vesical o de la habilidad motora. Se presentan tambin comportamientos repetitivos y estereotipados. Es mucho menos prevalente que el trastorno autstico, con estimativos que van desde 1 a 4 / 100 mil, con una predominancia masculina (4 : 1). Ha sido llamado tambin Sndrome de Heller. Se asocia usualmente a R.M. y varios sntomas neurolgicos no especficos pueden detectarse. Se puede asociar ocasionalmente a una entidad mdica como la leucodistrofia metacromtica. Parece ser ms comn en hombres y su presentacin es rara. La prdida de las habilidades es progresiva y la recuperacin parcial es rara. Trastorno severo y sustancial en la interaccin social y el desarrollo con comportamientos, intereses y actividades estereotipadas, pero sin trastornos en el lenguaje ni en el desarrollo cognitivo, autocuidado o comportamiento adaptativo. Aunque debe diferenciarse del autismo por su inicio ms tardo, otros autores sugieren que este trastorno es una expresin menor del mismo (Rapin, 1991). Parece ser ms comn en hombres (3 - 4 : 1) con una prevalencia general de 5 a 15 / 100 mil. El curso es continuo pero estable, incluso con algn grado de ganancia, aunque en la adultez puede conducir a problemas de empata y modulacin de la interaccin social. Existe una sobrerepresentacin del trastorno en familias que hace pensar en un componente gentico importante.

Para la Asociacin Americana en Deficiencia Mental (1973), retardo mental es un funcionamiento intelectual general notablemente por debajo del promedio (2 desviaciones estndar por debajo de la media), que existe junto con deficiencias de adaptacin y que se manifiesta durante el perodo de desarrollo (antes de los 18 aos) (American Psychiatric Association, 1994a). La prevalencia de trastornos psiquitricos (de ansiedad, del afecto, esquizofrenia...) es mayor que para el resto de la poblacin general (Gillberg et al., 1986). Para Binet (1905), la inteligencia es la capacidad general para el juicio, comprensin y razonamiento que puede manifestarse en diferentes formas. Weschler define la inteligencia como la "capacidad global o compleja del individuo para actuar con un fin determinado, pensar en forma racional y tener relaciones tiles con su ambiente". Jaspers (1963) considera que la inteligencia de una persona son las habilidades (instrumentos de realizacin y propsito) que le permiten su adaptacin a la vida. Jean Piaget sostiene que el desarrollo cognitivo no es slo el resultado de la maduracin del organismo o de la influencia del entorno, sino de la interaccin de ambos. Piaget describe la inteligencia como adaptacin; biolgicamente el organismo se adapta al entorno mediante la accin, y la inteligencia extiende esta adaptacin construyendo estructuras mentales que pueden aplicarse al entorno (Piaget & Inhelder, 1982). En el retardo mental hay una disfuncin intelectual con trastorno en el test de inteligencia (menor de 70 de coeficiente intelectual). Adems, se presenta un desarrollo psicomotriz deficiente y trastornos en las pruebas de aprendizaje. La adecuada percepcin y memoria, el estado de alertamiento mental, las funciones motoras como el habla y la escritura, la motivacin y el estado de nimo, son prerrequisitos para la expresin de la inteligencia. Diferentes procesos de pensamiento se presentan como componentes de la inteligencia: apercepcin, abstraccin, formacin de asociaciones, el juicio y la deduccin lgica (Sims, 1988). Las pruebas de inteligencia ms conocidas son la de Standford-Binet y la Weschler (que retoma el concepto de I.Q. de Binet) y que se divide en tres tipos: Para nivel preescolar y primario (4-6 aos), para nivel escolar (6-16 aos) y para adultos (en mayores de 15 aos) (Wechsler, 1955). Con respecto a estas pruebas se debe aclarar que no son ms que una serie de reactivos que supuestamente tienen la capacidad de medir la "inteligencia"; reactivos que han sido estandarizados, pero que presentan falencias en su aplicacin ya que las definiciones de inteligencia no son precisas y bien delimitadas y por lo tanto son susceptibles de ser cuestionadas; adems, el coeficiente intelectual puede variar con el desarrollo y en las diferentes reas del funcionamiento mental (entre el 58 y el 85% de los individuos presentan cambios de 10 o ms puntos de I.Q. entre los 6 y los 18 aos segn Honzik M.P. et al.). Adems, una medida determinada de I.Q. siempre tiene un margen de error de 4 puntos (Schwartz & Flanigan, 1971) (Ingalls, 1982). El diagnstico suele hacerse en edades tempranas en el caso de los casos severos, pero las formas leves o moderadas slo se detectan en edades posteriores. La clasificacin se efecta a partir del I.Q., que en este trastorno suele disminuir a medida que el individuo va creciendo (Ingalls, 1982): Leve (80-85%) I.Q. 50-55 a 69: Se caracteriza por un retardo mnimo sensoriomotriz; son llamados "educables", pero con capacidad para acceder al pensamiento formal en forma limitada. En la niez: a menudo no distinguibles de otros nios sin R.M. En la adolescencia: suelen cursar estudios hasta 5o de primaria (6o ao). En la adultez: logran alcanzar adecuadas capacidades sociales y vocacionales, pero pueden necesitar supervisin y asistencia en especial en momentos de estrs (American Psychiatric Association, 1994a). Manejan frecuentemente ansiedad y las perturbaciones afectivas son frecuentes (inestabilidad, agresividad, inhibicin, pasividad, sumisin). Moderado (10-12%) I.Q. 35-40 a 49-54: Se caracteriza por una edad mental menor de 6 a 7 aos, se consideran "entrenables", al punto que con adecuado entrenamiento y supervisin pueden llegar a atender su cuidado personal. En la niez: generalmente no pueden beneficiarse de programas educacionales, llegando slo a 2o de primaria (3er ao) en sus estudios. En la adolescencia: sus dificultades para reconocer las normas sociales puede interferir en sus relaciones interpersonales. En la adultez: puede trabajar en condiciones apropiadas en trabajos poco cualificados, ya que necesita supervisin y orientacin frecuentes. Son hiperactivos e impulsivos. Severo (3-7%) I.Q. 20-25 a 34-39: Debe diferenciarse con el trastorno autstico. En la niez: tan slo pueden acceder a un lenguaje asintctico no comunicativo con imposibilidad para la lectura y la escolarizacin; sin embargo pueden llegar a hablar (alfabeto simple) y a tener un limitado autocuidado con estricta supervisin. En la adultez: pueden realizar trabajos simples con estricta supervisin y deben permanecer con sus familias o un grupo especializado en su cuidado (American Psychiatric Association, 1994a). Los trastornos interpersonales son frecuentes (aislamiento, agresividad, impulsividad, automutilaciones). Profundo (1-2%) I.Q. <20 o 25: Se caracteriza por una edad mental menor de 2 a 3 aos. Se consideran "custodiables", ya que logra valerse por s mismo de una forma muy limitada, necesitando permanente cuidado. Presentan en la mayora de los casos una condicin neurolgica que explica su trastorno. En la niez: exhiben un marcado compromiso sensoriomotriz y un desarrollo ptimo slo puede lograrse en condiciones de constante

supervisin y ayuda con un cuidador entrenado. En la adultez: su lenguaje es muy pobre, reducido a palabras o fonemas (American Psychiatric Association, 1994a). Pueden llegar a realizar tareas simples con marcada supervisin. Prevalencia: 1% de la poblacin, con mayor deteccin entre los 10 y 14 aos de edad (si el retardo no es severo). Principalmente en hombres (1.5 : 1) (American Psychiatric Association, 1994a). Aproximadamente el 90% de los casos son leves (I.Q. = 55 - 70). El retardo mental tiene diversos orgenes, pero en un 30-40% no se detecta una causa subyacente especfica. El R.M. suele asociarse a otros trastornos psiquitricos (14.3% a 67.3%) como dficit de atencin / hiperactividad, trastornos del afecto, del desarrollo, de movimientos estereotpicos y trastornos mentales orgnicos. El nivel socioeconmico bajo es importante slo en los casos de retardo leve. Las causas pueden agruparse en hereditarios (polignicos) (5%), alteraciones tempranas del desarrollo embrionario (30%), problemas en la gestacin o el parto (10%), condiciones mdicas adquiridas en la niez (5%) o influencia medioambiental o de otros trastornos psiquitricos (15-20%); algunos de ellos son (American Psychiatric Association, 1994a). El retardo mental leve es generalmente idioptico y familiar, pero el retardo severo y profundo est relacionado a factores genticos o de dao cerebral identificables (25% de los casos de R.M. totales y 60% a 80% de los casos de R.M. severo o profundo). Los factores cromosmicos se pueden identificar hasta en el 10% de los individuos con R.M. institucionalizados (Popper & Steingard, 1994) y los factores prenatales en general, hasta en el 55% a 75% de los casos de retardo mental severo y 25% a 45% de los casos de retardo mental leve (Bregman & Harris, 1995). Trastornos metablicos: Galactosemia [gen recesivo autosmico que lleva a aminoaciduria y galactosuria adicionalmente], fenilcetonuria [elevacin de fenilalanina detectable en orina], enfermedad de Gaucher [lipoidosis de tipo recesivo], sndrome de Lesch-Nyhan [hiperuricemia], enfermedad de Wilson, homocistinuria [gen recesivo que lleva a alteracin de la cistationil sintetasa y al acmulo de cistena], mucopolisacaridosis. Anormalidades cromosmicas: Responsables del 10% de R.M. total y 20% de R.M. profundo. Se caracterizan por severo compromiso del desarrollo intelectual. Las alteraciones cromosmicas afectan a 1 de cada 200 neonatos y a ms del 10% de todas las concepciones (50% terminan en aborto espontneo). Las anormalidades ms comunes son la del cromosoma 11; sndrome de Turner o Klinefelter [anormalidades cromosmicas sexuales con patrn XO y XXY respectivamente]; y sndrome de Down [trisoma del cromosoma 21 por la no separacin del cromosoma materno]. Trastornos neurolgicos: Esclerosis tuberosa [con trastornos mentales en el 66% de los casos], hidrocefalia, espina bfida, microcefalia, parlisis cerebral, neurofibromatosis de Von Reclinghausen [transmisin por gen dominante en cromosoma 17 con lesiones en piel y SNC]; enfermedad de Tay-Sachs [gen autosmico recesivo que lleva a degeneraciones cerebromaculares progresivas por disminucin de los lpidos cerebrales]; enfermedad de Niemann-Pick [gen autosmico recesivo que lleva al almacenamiento de esfingomielina en las neuronas]. Trastornos endocrinos: Hipotiroidismo [cretinismo bocioso por trastornos familiares de la TSH o por dficit de yodo en la dieta], desnutricin, hipoparatiroidismo [de tendencia familiar que lleva al dficit de Ca++]. Adems, el R.M. tiene orgenes medioambientales como la falta crnica de estimulacin intelectual, bajo ingreso econmico, infecciones (SIDA, toxoplasmosis), trauma cerebral, rubola congnita (50% de anormalidades fetales), sndrome de alcoholismo fetal o exposicin intrauterina a otras sustancias o toxinas (plomo), trauma perinatal, isoinmunizacin por Rh, hipoxia perinatal, postmadurez, prematurez, maltrato en la niez, convulsiones, meningitis o encefalitis durante la niez. Aunque los rasgos de personalidad expuestos a continuacin, son frecuentemente vistos en estos pacientes, presentan una gran variabilidad en su expresin (Ingalls, 1982): Expectativa de fracaso: Los retrasados mentales dan por supuesto con mayor frecuencia que los dems, que van a fracasar en sus empresas futuras. Mayor necesidad de interaccin social: Como una forma de mantener el contacto social debido al intenso rechazo social, intentando lograr la aceptacin a travs del empeo por agradar a los adultos con una mayor disposicin para el trabajo, p.ej. Sin embargo, tambin puede apreciarse la tendencia a una reaccin negativa en la que el retrasado presenta renuencia y repugnancia a interactuar con otros. Discontrol de impulsos: Con primaca de impulsos instintivos en el comportamiento como agresividad, impulsividad, desinhibicin...

Conducta estereotipada: O repeticin compulsiva de acciones sin finalidad alguna con fines diversos como disminucin de la ansiedad, o en respuesta a un reforzamiento de conducta dado por otros. Desamparo: Sensacin de no ser dueos de su propio destino. Todo lo anterior se ve reforzado en buena medida por los siguientes factores: * Aislamiento social * Etiquetamiento * Tensiones familiares por la presencia de un miembro con R.M. * Mayor incidencia de frustraciones; explotacin por parte de otros. * Poca introspeccin (insight) * Marginalidad social y pobreza Un estudio prospectivo evalu la evolucin de los patrones y sntomas comportamentales en 100 adultos con retardo mental profundo por medio de la Modified Manifiest Abnormality Scale aplicada en 1975, 1981 y 1992. Los autores encontraron al cabo de 16 a 18 aos de seguimiento que la abstinencia emocional, la estereotipias y la evitacin ocular son particularmente persistentes. La abstinencia a situaciones sociales, la suspicacia, la irritabilidad y hostilidad fueron tambin persistentes pero en menor medida (Reid & Ballinger, 1995). El manejo del R.M. debe comenzar con la deteccin de trastornos como la galactosemia, fenilcetonuria e hipotiroidismo. Pueden administrarse antipsicticos en caso de alucinaciones, excitacin o agresividad marcada o esquizofrenia (1% a 2% de los pacientes) (Tioridazina, 1-4 mg./kg./da en 3 dosis, Clorpromazina, 10-400 mg./da, Haloperidol (Campbell et al., 1984), Zuclopentixol (Malt et al., 1995) y Risperidona (DeLen et al., 1996)). El Haloperidol puede ser administrado en una sola dosis intramuscular a razn de 0.1 a 0.2 mg./kg. cada 2 semanas. En caso de hiperactividad o pobre atencin (10% a 20% de los nios), el Metilfenidato (0.3 a 0.6 mg./kg./da) fue superior al placebo y exhibi tasas de respuesta de hasta un 60% a 75% en aquellos con leves dficits cognitivos (Handen et al., 1992), pero en pacientes con un mayor grado de alteracin intelectual la respuesta fue mucho menor (Aman et al., 1991) o se acompa de ms efectos adversos (sobre todo a dosis altas [0.6 mg./kg./da]) como aislamiento, toxicidad comportamental o tics motores (Handen et al., 1991). Los antipsicticos como la Tioridazina o el Haloperidol se asocian a modestas reducciones de la hiperactividad o los trastornos de conducta (Aman et al., 1991). La Fenfluramina mostr ser superior al placebo y tan efectiva como el Metilfenidato en nios con R.M. y TDAH comrbidos (Aman et al., 1993). El Litio, 600-1200 mg. divididos en 2 a 3 tomas (0.4 -1.2 mEq/Lt./da) es efectivo en el control de la agresividad o autoagresin (Lena, 1979 ; Dale, 1980 ; Craft et al., 1987 ; Luchins & Dojka, 1989). El efecto antiagresivo del Litio puede deberse al incremento de los receptores postsinpticos serotoninrgicos y a la posible inhibicin de la funcin catecolaminrgica (Coccaro et al., 1990). Tambin se utilizan para este ltimo fin el Propranolol (Kuperman & Stewart, 1987) o la Carbamazepina, 10 mg./kg./da (inicio) y 20-30 mg./kg./da (sostn) con niveles sanguneos de 4-12 mgr./Lt. La medicacin debe acompaarse de terapia de conducta y de soporte, terapia grupal, terapia del lenguaje, estimulacin sensorial, educacin especial y consejera gentica (Ingalls, 1982).

1. Sndrome de Down (Trujillo, 1993 ; Bregman & Harris, 1995) :


Definicin y caractersticas: Trastorno debido a una trisoma del cromosoma 21 (heredable o adquirida) y que puede manifestarse como una variante llamada "mosaicismo", en la que slo una parte de los tejidos corporales manifiestan la trisoma. El fenotipo clnico de los individuos con la trisoma depende del segmento 21q22.3 principalmente. Es la causa ms comn de retardo mental (7.8 % de los casos) junto con la anoxia perinatal y la prematurez. Epidemiologa: Incidencia de 1 / 700 (800 casos por ao en Colombia). Est demostrado que la edad materna influye en la incidencia de presentacin del trastorno en el momento del parto: 1.5 / 1000 en menores de 30 aos 10 / 1000 en maternas de 40 aos 30 / 1000 en las de 45 aos 81 / 1000 en las de 49 aos... La consanguinidad aumenta la frecuencia en 4 veces ms que en los matrimonios no consanguneos. Otros factores son la autoinmunidad tiroidea materna con riesgo tambin si hay otro hijo previo con Sndrome de Down

(1 a 3%) por lo que es mandatorio el cariotipo. El curso se caracteriza por hipotona al nacimiento con disminucin de los reflejos neonatales, que va disminuyendo con el crecimiento. El desarrollo psicomotriz es lento (aprenden a caminar a los 18-36 meses). El nivel de retardo mental es de leve a moderado y presenta trastornos de memoria reciente, lenguaje, coordinacin visomotriz y diferenciacin entre smbolos (debido a la atrofia cerebral [braquicefalia]). Este retardo mental es menor cuando el nio est en su entorno familiar y no institucionalizado, y su I.Q. depende de la escolaridad y el I.Q. de sus padres. El mayor desarrollo se logra en los primeros aos seguido de un "estancamiento", para culminar en un declinamiento lento y progresivo. A pesar del compromiso intelectual, sus aptitudes sociales son mayores para su edad mental. El paciente con Sndrome de Down presenta una serie de malformaciones congnitas resultantes de una diferenciacin morfolgica incompleta ms que anormal, y que llevan a la muerte rpida en muchos casos: cardiopatas (40%), malformaciones gastrointestinales (12%), hipotiroidismo (por autoanticuerpos tiroideos) (20%), anormalidades del esqueleto (10% a 30%), hiperuricemia, leucemia (10% a 20% ; 20 veces ms comn que en la poblacin general), cataratas congnitas (3%), obesidad, anormalidades inmunolgicas (mayor susceptibilidad a las infecciones), anormalidades del SNC (los individuos con sndrome de Down presentan alteraciones neuroqumicas como prdida de neuronas colinrgicas en los ncleos de la base y productoras de somatostatina en la corteza cerebral y alteraciones de las vas serotoninrgicas y noradrenrgicas), demencia de tipo Alzheimer en los mayores de 40 aos (95% a 100%) con depsito de amiloide en neocortex, amgdala e hipocampo. La esterilidad se presenta principalmente en los hombres. Es posible hacer el diagnstico precoz de la entidad por amniocentesis en mujeres mayores de 35 aos en embarazo y en madres con hijo Down previo. 2. Parlisis cerebral (Holgun, 1991a) : Definicin: Trastorno del control motor con anormalidades posturales, del tono muscular y de la coordinacin motora y a veces con trastorno en las funciones mentales superiores (R.M. en 50% de los casos). En Colombia la frecuencia de presentacin llega a 1 a 2 casos / 1000 habitantes. Etiologa: La mayora de las veces es desconocida, aunque la asfixia perinatal es considerada como una de las causas ms determinantes al igual que la prematurez (peso menor de 1500 gr.), las infecciones congnitas y perinatales, las malformaciones cerebrales, los trastornos metablicos... Algunos factores maternos como hemorragias, pre-eclampsia, diabetes, desnutricin, alcoholismo, tabaquismo, txicos, podran contribuir. Lo que si se ha descubierto es que a nivel histopatolgico, en un 43.6% de los casos se presentan hemorragias subependimarias cerca al ncleo caudado con invasin de los ventrculos laterales en un 75%, llevando a la obstruccin en el agujero de Luschka por fibrosis. En el resto de los casos se encuentra encefalopata anxica con afeccin de la sustancia gris de la corteza, ganglios basales, tlamo, tallo y mdula, con disminucin del tamao cerebral y anomalas en el desarrollo de la corteza cerebral. Diagnstico y curso: Inicialmente (primeros meses) se manifiesta con hipotona (signo de la bufanda, cuello de cisne, signo cubresexo), inicindose a los 9 a 18 meses el trastorno discintico con espasmos tnicos que slo ceden con el sueo. Ante tal cuadro es preciso confirmar la sospecha diagnstica, indagando sobre antecedentes familiares, de gestacin y parto y observando el desarrollo psicomotriz y la integridad de la accin inhibitoria cortical sobre el sistema motor, encargado del control de reflejos neonatales y de automatismos. Se utilizan tablas que determinan la edad de aparicin y desaparicin de los reflejos neonatales, considerndose muy sugestivo la persistencia de alguno, con intensidad considerable, despus de los 6 meses de edad. Son tiles tambin, las pruebas psicomtricas, la TAC, el EEG, los potenciales evocados auditivos y visuales, la EMG y los Rx. de caderas... Tipos: Espstica: La ms frecuente, caracterizada por el compromiso del sistema piramidal (neurona motora superior) que lleva a hipertona, hiperreflexia (Babinsky, Hoffmann, reflejos neonatales). A su vez, se subdivide en: o Hemipljica (25-40%): Caracterizada por la "marcha del segador" cuando compromete una sola extremidad; el paciente ante la espasticidad de la misma, debe realizar un semicrculo con ella para poder dar el paso. o Diplejia espstica (10-30%): Compromiso bilateral de miembros inferiores que adoptan una postura de "piernas en tijera" con pie equinovaro, de tal manera que los miembros inferiores se separan en las rodillas y se cruzan a nivel de los tobillos.

Cuadriplejia (9-43%):Consistente en una parlisis general y pseudobulbar, a veces con trastornos cognitivos, de lenguaje, sensoriales, comportamentales y convulsiones que la llevan a ser considerada como la ms severa. Extrapiramidal: (9-22%) : Se presenta con trastornos posturales, respiratorios, fonatorios (voz explosiva ondulante), auditivos y autonmicos, sialorrea por mala deglucin, espasticidad en "rueda dentada" en la que la extremidad se resiste a cambiar de posicin y cuando se logra, lo permite en forma escalonada, coreoatetosis, temblor y distona con hipertrofia de deltoides, esternocleidomastoideo y msculos del antebrazo que conducen a la tortcolis y a la "mano en tenedor" (dedos separados y crispados). Atxica: (2-5%) : Trastornos cerebelosos con disfuncin del equilibrio, incoordinacin (dismetra), hipotona y temblor intencional (con el movimiento). Formas mixtas: (9-22%) : Con alteraciones piramidales, extrapiramidales y cerebelosas. Trastornos asociados: Retardo mental (40-60%), convulsiones (23-72%), trastornos visuales (50-92%) con estrabismo y atrofia ptica, trastornos de la audicin y el lenguaje (50-80%) con retardo en la adquisicin de palabras o frases, trastornos de conducta y comportamiento y de atencin con impulsividad, intolerancia a la frustracin, agresividad, depresin, ansiedad (40%). Pronstico: Deambulacin: En aquellos que se sientan sin ayuda a los 24 meses y con desaparicin de reflejos tnicos; sin R.M. severo; P.C. de tipo hemipljico (casi todos los de este tipo la logran). Si a los 8-10 aos no lo ha logrado, nunca lo har. Lenguaje: Principalmente comprometido en cuadriplejia y en el tipo extrapiramidal. Inteligencia: Mayor nivel en la hemipljica, seguida en orden descendente por la extrapiramidal, dipljica y cuadripljica. Esperanza de vida: Mximo 40 aos, siendo la principal causa de muerte la pneumona.
o

3. Sndrome de Lesch-Nyhan:
Es un trastorno recesivo ligado al X (q26.1) de rara presentacin (1 de cada 100 mil nacimientos) que se manifiesta como microcefalia, retardo mental, coreoatetosis, espasticidad, convulsiones, hiperuricemia, artritis gotosa, y automutilacin compulsiva de los dedos y las reas bucales, debido a una deficiencia de la guanina hipoxantina fosforibosiltranferasa esencial en la sntesis de purinas y que conduce a la disminucin de dopamina en los tractos mesolmbicos y nigroestriales (Bregman & Harris, 1995). 4. Fenilcetonuria: Fue el primer sndrome de retardo mental heredado ligado a un trastorno bioqumico. Se caracteriza por la disminucin de tirosina, melanina y serotonina y la elevacin de la fenilalanina srica y el cido fenilpirvico debido a la deficiencia de fenilalanina hidroxilasa, enzima heptica que transforma la fenilalanina en tirosina, por alteracin del locus 12q22-24. Est presente en 1 de cada 10 mil neonatos. El desarrollo del SNC en el feto es normal por el metabolismo materno de la fenilalanina, pero en el perodo neonatal, los niveles se elevan y conducen a alteraciones en el desarrollo del SNC (retardo mental, convulsiones, hiperactividad y autismo). Los niveles de fenilalanina pueden ser controlados a travs de medidas dietarias (Grice et al., 1994).

5. Enfermedad de Wilson:
Trastorno del metabolismo del cobre por gen recesivo que lleva a un nivel bajo en ceruloplasmina (la protena transportadora del oligoelemento) y por lo tanto a un depsito del cobre en el hgado y el cerebro (ncleo lenticular). Puede manejarse con penicilamina (quelante del cobre) y L-dopa para la rigidez (acinesia) (Holgun, 1991b).

6. Homocistinuria:
Trastorno recesivo (brazo largo del cromosoma 21) que afecta la sntesis y actividad de la cistationina b-sintetasa, enzima que metaboliza la cistena, resultando en una acumulacin de homocistena y metionina. Se caracteriza por anormalidades del tejido conectivo (subluxacin congnita del cristalino, dedos largos y delgados) e insultos microemblicos acompaados de retardo mental en el 50% de los casos que puede ser reducido por una dieta pobre en metionina (Bregman & Harris, 1995).

7. Sndrome del X frgil:


Es la segunda causa gentica de retardo mental (1 de cada mil varones y 1 de cada 2 mil mujeres) (Bregman et al., 1987). La tpica presentacin de varones afectados con el sndrome incluye retardo mental leve a severo (80% de los casos), macrorquidia y prominentes orejas. Tambin incluye trastornos del aprendizaje, limitaciones del

lenguaje, trastornos por dficit de atencin, trastornos del desarrollo, dismorfismo facial, aumento del permetro ceflico, paladar arqueado, prolapso de vlvula mitral, hiperextensin en articulaciones y alteraciones del tejido conectivo. Otros sntomas incluyen hiperactividad, violencia, estereotipias, resistencia a cambios ambientales, comportamientos automutilatorios, trastornos del lenguaje y el habla y alteracin de las funciones frontales. Sntomas de autismo pueden estar presentes en el 20% a 40%, pero representando slo el 10% de todos los pacientes con ste trastorno. En un tercio de los varones es frecuente observar alteraciones hormonales como incremento en la FSH y LH y disminucin en la testosterona. En las mujeres se aprecia una elevada fertilidad y tendencia a los embarazos gemelares (Popper & Steingard, 1994). Se estima que entre un 30% a 50% de las familias con retardo mental ligado al X tienen el sndrome del X frgil (Turner et al., 1980). El defecto gentico se localiza cercano a la porcin terminal del brazo largo del cromosoma X en la banda Xq27.3. De las mujeres portadoras, 30% demuestran algn grado de retardo mental y trastornos del aprendizaje, mientras slo un 20% de los varones son fenotpicamente normales. Los nietos de los varones no penetrantes se ven a menudo afectados por el sndrome. La severidad del sndrome se incrementa con las generaciones siguientes (fenmeno de anticipacin). El gen FMR-1, expresado en cerebro y testculos y relacionado con la regulacin de la translacin de s mismo y otros RNAm, es de tamao variable y contiene una secuencia repetitiva inusual del trinucletido CGG (citosina, guanina, guanina) en el caso del sndrome del X frgil. Los cromosomas normales tienen un rango de 6 a 54 amplificaciones de pares de bases de dicha secuencia (siendo comn un total de 29 repeticiones de la secuencia). Los varones no penetrantes y las mujeres portadoras tienen entre 52 y 600 pares de bases llamadas premutaciones. Los varones con la mutacin completa tienen entre 600 y 3000 pares de bases (Verkerk et al., 1991 ; Pergolizzi et a., 1992 ; Bregman & Harris, 1995). La administracin oral de folato reduce la frecuencia de sitios frgiles y mejora el comportamiento y la atencin en nios prepberes.

8. Sndrome de Prader-Willi:
Trastorno debido a una delecin del loci 15q11-q13 en el 70% a 80% de los individuos que lo padecen. Tal delecin es de origen paterno. Se manifiesta como hipotona, manos y pies pequeos, estatura corta, hipogonadismo, retardo mental y compulsin para comer que conduce a la obesidad. Se presenta en 1 de cada 10 mil o 30 mil nacidos vivos (Bregman & Harris, 1995).

9. Neurofibromatosis:
Trastorno autosmico dominante que se presenta en 1 de cada 4 mil a 5 mil nacidos vivos y que conduce a deformaciones de la piel y el SNC debidas a patrones anormales de migracin celular posiblemente. Se acompaa de retardo mental severo en el 10% de los afectados y de trastornos del aprendizaje en el 40%. El R.M. leve puede hacerse presente hasta en un tercio. Los trastornos depresivos mayores y los trastornos de ansiedad estn presentes tambin en un tercio de los individuos (Bregman & Harris, 1995). Los trastornos del aprendizaje se diagnostican cuando test apropiados de lectura, matemticas o escritura se encuentran sustancialmente por debajo de lo esperado para la edad, el nivel de escolaridad e inteligencia. Pueden presentarse fusionados, pero se clasifican en verbales (oral y escrita) y no verbales (matemticas). La mayora se asocian a baja autoestima, dficits en habilidades sociales, abandono escolar (cercano al 40%), trastorno de atencin con hiperactividad, trastornos de conducta, trastornos del afecto y a trastorno desafiante oposicional. El diagnstico diferencial se debe hacer con variaciones acadmicas normales, factores culturales, trastornos en la visin o audicin, retardo mental, trastornos del desarrollo y de comunicacin. El tratamiento de los mismos se basa en una educacin especial, terapia del lenguaje, terapia psicolgica individual, grupal o familiar (Popper & Steingard, 1994). Consiste en una alteracin del desarrollo de las facultades de lectura con dificultad en su adquisicin en la edad promedio habitual, sin trastorno sensorial y en mayores de 7 aos y que se acompaa de disortografa, variabilidad de la eficiencia cognitiva, aversin a la lectura y escritura y leves signos neurolgicos, entre otros. Suelen observarse confusiones de los grafemas cuya correspondencia fontica es parecida (p-g; d-b) o inversiones (or-ro; cri-cir) u omisiones (bar-ba; plato-pato) e incluso adiciones y sustituciones; se presenta inhabilidad para distinguir entre letras o asociar fonemas comunes con smbolos de lectura. Un 4% (3% a 10%) de los nios en EUA presentan este trastorno, siendo ms frecuente en varones (3-4 : 1) y recientemente con prevalencias similares entre gneros, pero variando significativamente con la regin geogrfica, la clase socioeconmica, el

tamao de la familia y las condiciones sociales. Se asocia a altos niveles de I.Q., a diferencia de pacientes con adquisicin lenta de la lectura. Se sospecha herencia de tipo polignica y en algunos casos una transmisin dominante autosmica de un gen localizado en el cromosoma 15 (Smith et al., 1983), explicando la presentacin elevada de trastorno de lectura, del habla y del lenguaje en parientes y tasas de concordancia en mellizos del 100%. El trastorno es de buen pronstico, pero puede persistir en la edad adulta (American Psychiatric Association, 1994a). Un estudio demostr que los zurdos y sus parientes tenan ms trastornos de lectura, disfemia y trastornos inmunes que los derechos (Geschwind & Behan, 1982). Se ha especulado que la administracin prenatal de testosterona puede llevar a un enlentecimiento de la lateralizacin cortical, a una disminucin del trastorno de lectura, de la tasa de zurdos, de las enfermedades autoinmunes y de la homosexualidad en hombres (Geschwind & Galaburda, 1985). Los factores etiolgicos parecen ser de naturaleza neurolgica, pero la severidad y la duracin son sujetas al aprendizaje y a la experiencia. Estudios neuropatolgicos han demostrado anormalidades neuroanatmicas que implican alteraciones en el desarrollo de la corteza cerebral durante el perodo de migracin masiva de neuronas a la corteza (segundo trimestre), con ectopias y displasias concentradas primordialmente en el hemisferio izquierdo a nivel de la regin perisilviana, implicando alteraciones en un amplio rango de funciones cerebrales como habilidades espaciales y verbales, discriminacin derecha-izquierda y dominancia motora. A nivel de regiones frontal inferior y temporal superior pueden apreciarse micropoligiria, ectopias neuronales en la capa I, ndulos y displasias (Galaburda et al., 1985). El flujo sanguneo cerebral puede encontrarse asimtrico en el hemisferio izquierdo ante la ejecucin de tareas semnticas en individuos con trastorno de lectura y autismo (Rumsey et al., 1985). Se presenta adems una ausencia del patrn cerebral usual en el rea de Broca (Haslam et al., 1981). El consumo de cigarrillo durante el embarazo, el bajo peso al nacer, las complicaciones prenatales y perinatales y las anormalidades en el EEG parecen estar asociados con el desarrollo de un trastorno de lectura. Las oportunidades educacionales (con temprana intervencin), el soporte familiar, la personalidad del individuo, su conduccin y ambicin, pueden llevar a alterar la expresin del trastorno de lectura. El Piracetam, con actividad GABArgica, ha mostrado tener superioridad estadstica sobre el placebo en mejorar el desempeo del nio con un retardo de lectura especfico. Alteracin primaria de la capacidad de clculo aritmtico que lleva al fracaso en el aprendizaje de las primeras nociones del clculo (ordenacin, cardinacin, operatividad matemtica) y que no es debida a escolarizacin insuficiente y se acompaa de I.Q. normal por lo general. Puede acompaarse de trastornos en la habilidad lingstica, perceptual y de atencin relacionados con el ejercicio de las matemticas. Suele diagnosticarse en el 2o o 3er grado de escuela. Prevalencia: 1-6%. (American Psychiatric Association, 1994a). Los factores etiolgicos incluyen condiciones neurolgicas, genticas, psicolgicas y socioeconmicas, junto con experiencias de aprendizaje inadecuadas. Los dficits neuropsicolgicos comprenden alteraciones en la manipulacin de nmeros, relaciones espaciales y razonamiento matemtico. Han sido implicados mecanismos subcorticales y alteraciones de ambos hemisferios. Calidad de escritura defectuosa e ilegible (con crispacin del brazo durante la misma), sin dficit neurolgico o funcional que la pueda explicar, detenciones en el transcurso de la escritura, fenmenos dolorosos en mano y brazo y sudoracin intensa, lo que implica un desagrado extremo hacia la misma. Tipos: rgido, suelto, impulsivo, inhbil, meticuloso (lento). En la evaluacin tener en cuenta los componentes motores de la escritura: fuerza, coordinacin, ritmo, rapidez y forma de movimiento. Es comnmente encontrado en combinacin con el trastorno de lectura o el trastorno de la habilidad matemtica. Dficits del lenguaje y perceptivo-motores pueden acompaarlo (American Psychiatric Association, 1994a). La prevalencia no ha sido determinada, pero se sabe que hay una predominancia masculina (3-4 : 1). Puede ser consecuencia de alteraciones neurocorticales modificadas por experiencias medioambinetales y que se traducen en problemas con las funciones grafomotoras, motoras finas y visomotoras, participando tambin alteraciones en la atencin, memoria, formacin y organizacin de conceptos y de la funcin expresiva del lenguaje. Los trastornos en la produccin de sonidos (habla) puede apreciarse hasta en el 15% de la poblacin a edad escolar, y los trastornos de las modalidades comunicativas (lenguaje) hasta en el 6%. Se asocian frecuentemente a trastornos del aprendizaje [20%] (generalmente antecedindolos) lo que lleva a considerar la posibilidad etiolgica de una disfuncin cerebral general (Popper & Steingard, 1994). Un 50% presentan un trastorno

psiquitrico concomitante. Desde el punto de vista biolgico, se sabe que a medida que se presenta el desarrollo de la corteza cerebral se presenta una lateralizacin hacia el hemisferio izquierdo de las funciones lingsticas (habla, anlisis sintctico y fontico y anlisis de secuencia verbal y no verbal). Las diferencias de gnero permiten incluso un mayor desarrollo en las nias de habilidades verbales y en los nios de procesamiento espacial. A los 5 aos de edad la mayora de los nios hablan fluentemente y comprenden y expresan las ideas por s mismos (Popper & Steingard, 1994). Los trastornos en la recepcin o expresin del lenguaje son notorios desde los 2 a 3 aos de edad, pudiendo llevar a alteraciones del aprendizaje en aos venideros. La prdida de la audicin (principalmente por patologa del odo medio) conduce a alteraciones del lenguaje y el habla (correlacionadas directamente con el nmero de episodios de otitis media). Las caractersticas lingsticas varan de acuerdo a la severidad y a la edad del infante, e incluyen lenguaje limitado en cantidad, vocabulario pobre, dificultad para adquirir nuevas palabras, oraciones cortas, estructuras gramaticales simples y de poca variedad, omisiones, uso de palabras inusuales... Los niveles de inteligencia suelen ser normales y no se acompaa de un trastorno en la comprensin del lenguaje. Puede ser adquirido o desarrollado, ya sea si es secundario a una condicin neurolgica (encefalitis, TEC) o no ; se ha documentado dficit del flujo sanguneo cerebral en el hemisferio izquierdo (con EEGs o neuroimgenes anormales) y trastornos de atencin y comportamiento asociados. El inicio del habla suele ser tardo y de lento desarrollo. En nios puede asociarse a un trastorno fonolgico, de la fluencia y formulacin del lenguaje (en su ritmo y estructura). En escolares se puede acompaar de problemas de aprendizaje y trastornos de lectura. Existe un lenguaje interno adecuado con uso apropiado de objetos. Suele reconocerse en nios mayores de 3 aos, con mayor presentacin en varones (3 - 4 : 1). Prevalencia: 1 de cada mil nios. El tipo adquirido es menos comn. La mejora puede ser completa en algunos casos, pero en otros puede persistir o agravarse. Debe hacerse diagnstico diferencial con el Trastorno del lenguaje mixto, trastorno autstico, retardo mental, alteraciones auditivas u otros dficits sensoriales, trastorno motor del habla o severa deprivacin medioambiental, trastorno de la expresin escrita, mutismo selectivo y afasia adquirida. El tratamiento debe dirigirse a los problemas educativos y a los sntomas psiquitricos asociados. La intervencin de especialistas (fonoaudilogos) es casi siempre necesaria. Trastorno en el desarrollo del lenguaje expresivo y del receptivo con limitacin marcada en el vocabulario, errores en el tiempo del verbo, dificultad para el desarrollo de oraciones complejas y en general una dificultad en la expresin de las ideas., asociados a dificultad para entender las palabras u oraciones o especificar tipos de palabras; en casos severos pueden presentarse dificultades para discriminar sonidos, asociar palabras y smbolos, almacenar, renombrar y realizar una secuencia de palabras. El trastorno de lenguaje receptivo puro es raramente visto (sera un anlogo de la afasia de Wernicke del adulto). El trastorno mixto del lenguaje puede ser adquirido o desarrollado. En los nios se manifiesta como una falta de atencin a lo que se le habla, o una ejecucin incorrecta de rdenes o a veces, dar respuestas inadecuadas a las preguntas. Puede acompaarse de trastornos en las secuencias motoras, trastorno fonolgico, trastornos de aprendizaje, dficit de atencin/hiperactividad, trastorno de la coordinacin y enuresis. Pueden encontrarse anormalidades EEG o en las neuroimgenes. Una forma que aparece a los 3-9 aos y se acompaa de convulsiones se ha denominado Sndrome de Landau-Kleffner (afasia epilptica adquirida). Es ms prevalente en hombres que en mujeres, con valores del 3%. Usualmente se detecta antes de los 4 aos de edad y el curso es variable. En el desarrollo temprano, los sonidos infantiles son similares a travs de todas las culturas, lo que permite deducir una base biolgica para la produccin de sonidos. El cambio en los mismos depende de la lengua utilizada por determinado grupo cultural y las entonaciones particulares acompaantes. Para un adecuado desarrollo del habla se requiere adems un adecuado control motor del habla, una adecuada percepcin auditiva y la habilidad para emitir sonidos y entonaciones. A la edad de 8 aos se adquieren usualmente todos los sonidos del habla (Popper & Steingard, 1994). El trastorno fonolgico se define como la existencia de errores en la produccin fonolgica que afectan principalmente a las consonantes (s, l, r, f, ch...) y con articulacin defectuosa de sonidos adquiridos tardamente. En casos severos pueden comprometerse tanto las vocales como las consonantes adquiridas tempranamente y llevando a un habla inteligible. El ceceo es particularmente comn. Puede haber asociacin frecuente con trastornos auditivos, dficits estructurales de los rganos fonatorios (paladar hendido), condiciones neurolgicas (parlisis cerebral), limitaciones cognitivas (R.M.) o problemas

psicosociales; o puede no presentarse una causa definida (2.5% de los casos) en cuyo caso se denomina funcional. El diagnstico suele hacerse despus de los 3 aos de edad (2-3% en formas moderadas o severas), principalmente en varones (6% vs. 3% en las nias). La prevalencia disminuye a 0.5% despus de los 17 aos de edad. Puede acompaarse de enuresis, tartamudeo, timidez (American Psychiatric Association, 1994a). Debe hacerse diagnstico diferencial con retardo mental, trastornos auditivos u otros dficits sensoriales, dficit motor del habla, deprivacin medioambiental severa, tartamudeo... Alteracin del ritmo y fluidez del habla por un bloqueo intermitente, una repeticin o prolongacin de los sonidos, slabas, palabras o frases por espasmos tnico-clnicos de los msculos de la respiracin, fonacin y articulacin. El paciente puede evitar la aparicin del trastorno por medio de mecanismos lingsticos como disminuir la velocidad del habla, evitar ciertas situaciones como hablar en pblico o por telfono o evitar ciertas palabras o sonidos. El tartamudeo puede acompaarse de movimientos motores como tics, temblor de los labios o la cara, parpadeo, sacudidas de la cabeza, movimientos respiratorios... o de trastornos del lenguaje expresivo o fonolgico. Prevalencia: 2% a 4% (principalmente en sociedades occidentalizadas con grandes presiones de tipo competitivo), siendo ms frecuente en varones (3 - 4 : 1). Aparece entre los 2 a 9 aos de edad (5 en promedio) con inicio gradual y repeticin de consonantes iniciales o palabras largas o las primeras palabras de una frase, que van progresando hasta impedir la fluencia del habla. Casi un 80% de los individuos se recupera (60% en forma espontnea antes de los 16 aos), quedando un 1% de adultos con el trastorno (Popper & Steingard, 1994). En varios estudios se encontr alta concordancia entre gemelos monocigticos con evidencia de lateralizacin cerebral anormal. El riesgo de disfemia en los parientes de primer grado (principalmente varones) es tres veces mayor que en la poblacin general (10-20% de riesgo en los hijos de un paciente con el trastorno). Se encuentran adems antecedentes familiares de otros trastornos del habla y una predominancia de zurdos o ambidiestros, que apuntan a un factor gentico que explica el 86% de la varianza y cuya penetrancia depende de un umbral determinado en forma importante por el gnero y que conduce a anomalas en la organizacin cortical. La disfemia adquirida puede ser secundaria a una ECV o a una enfermedad cerebral degenerativa (Geschwind & Galaburda, 1985 ; Popper & Steingard, 1994). Suele asociarse a otros trastornos como ansiedad, dficit de atencin / hiperactividad, comportamientos evitativos, tics, sndrome de Down y ciertas formas de mucopolisacaridosis. Debe diferenciarse de trastornos de la audicin, dficits sensoriales, dficits motores del habla y de las disfluencias normales que pueden ocurrir en los nios (American Psychiatric Association, 1994a). El tratamiento se basa en terapia del lenguaje, psicoterapia y terapia familiar. Se han hecho estudios con medicamentos como la Clonidina (Althaus et al., 1995), antipsicticos y frmacos serotoninrgicos con pocos resultados favorables.

1. Definicin:
La caracterstica esencial del trastorno es el patrn persistente de inatencin y/o hiperactividad-impulsividad que lleva a una ineficiencia en las tareas emprendidas (Sandberg, 1996) (Tabla 9). Se divide en tres tipos: TDAH, tipo combinado: Cuando 6 o ms sntomas de inatencin o hiperactividad han persistido por al menos 6 meses. Es el ms frecuente. TDAH, tipo inatencin predominante: Cuando 6 o ms sntomas de inatencin , pero menos de 6 sntomas de hiperactividad estn presentes por al menos 6 meses. TDAH, tipo hiperactivo-impulsivo predominante: Cuando 6 o ms sntomas de hiperactividad-impulsividad, pero menos de 6 sntomas de inatencin estn presentes por al menos 6 meses. Puede asociarse a baja tolerancia a la frustracin, temperamento explosivo, prdida del control, terquedad, insistencia frecuente y excesiva que requiere ser atendida, labilidad emocional, desmoralizacin, disforia, rechazo por semejantes y baja autoestima. El rendimiento acadmico suele estar comprometido y los I.Q. son un poco ms bajos que los de sus similares. Se acompaa de una alta prevalencia de trastornos del afecto, trastornos de ansiedad, trastornos de conducta, trastornos del aprendizaje y de

comunicacin. Puede anteceder la aparicin concomitante de un trastorno de Tourette (American Psychiatric Association, 1994a). Varios datos sugieren que el TDAH puede subdividirse en dos tipos parcialmente diferentes : agresivo y no agresivo, caracterizados por alteraciones psicosociales y factores familiares antisociales en el caso de los agresivos y dficits cognitivos y trastornos del aprendizaje en sus hermanos en los no agresivos. En apoyo a esta subdivisin est el estudio de Halperin et al., en el que se determin la respuesta de Prolactina a la d,l - Fenfluramina en 25 nios (7 a 11 aos) con TDAH, encontrndose que los nios agresivos tenan una mayor respuesta que los no agresivos, sugiriendo alteraciones en el sistema serotoninrgico vs. las alteraciones en el sistema noradrenrgico de los segundos (que explicara la mejor respuesta de Metilfenidato en estos) (Halperin et al., 1994). Estudios cognitivos y neuropsicolgicos muestran alteraciones en la regulacin de la atencin y distraibilidad (especialmente cuando el nio est aburrido). El enfoque sostenido en determinadas tareas est usualmente comprometido. Se hipotetizado un defecto en el control ejecutivo manifestado con inatencin cuando se requiere pasar de una respuesta a otra e impulsividad cuando se requiere inhibir la respuesta. Tambin se postula un defecto en la motivacin y un dficit en la autorregulacin (Sandberg, 1996). Los nios con TDAH muestran una disminucin en la latencia del REM, incrementada actividad motora durante el sueo e incrementada latencia del sueo. 30% a 40% de los pacientes continan con dificultades en la adolescencia, con alcoholismo y adiccin, trastornos del afecto, agresividad y delincuencia (10-55%) (Weiss et al., 1985). El trastorno es relativamente estable en la adolescencia temprana y los sntomas se atenan en la adultez (tasa de disminucin del 50% cada 5 aos con una prevalencia estimada del 0.8% a los 20 aos y 0.05% a los 40) (Wender et al, 1981 ; American Psychiatric Association, 1994a ; Hill & Schoener, 1996). Para hacer el diagnstico de un TDAH en la adultez, algunos autores proponen los criterios de Utah, que adems de incluir la inatencin, hiperactividad y la impulsividad, incluyen labilidad afectiva, temperamento explosivo e intolerancia al estrs. Spencer et al. cuestionan la adicin de estos ltimos criterios, pues podra identificar un grupo muy heterogneo (Spencer et al., 1995). Debe tenerse en cuenta que para el diagnstico de un TDAH en la adultez no se requiere necesariamente de un diagnstico similar en la niez, ya que existe suficiente evidencia de transmisin gentica y anormalidades en la estructura cerebral para soportar la legitimidad del diagnstico (Klein, 1995 ; Spencer et al., 1995). Se ha encontrado adems, una alta comorbilidad entre el TDAH en la adultez con abuso de sustancias y trastorno de personalidad antisocial (Weiss et al., 1979).

2. Etiologa:
A comienzos de siglo se realizaron intentos para localizar una lesin cerebral mnima ; los hallazgos negativos llevaron entonces a plantear la teora de la disfuncin cerebral mnima. Finalmente, la polmica generada con dicho trmino y sus implicaciones condujo en 1963 a una definicin basada en la alteracin del comportamiento (sndrome hipercintico) (Sandberg, 1996). Actualmente diversos factores anatomopatolgicos han sido involucrados en la etiologa del trastorno: lesin cerebral (encefalopata anxica, encefalitis, intoxicaciones con plomo, trauma encefalocraneano), trastornos del sistema dopaminrgico y noradrenrgico (Zametkin & Rapoport, 1987), disminucin del flujo sanguneo a nivel del lbulo frontal y ncleo caudado izquierdo con hiperperfusin en corteza sensorial primaria y motora (con inhibicin deficiente de la formacin reticular que lleva a activacin motora e insomnio) y disfuncin cortical del hemisferio derecho y el cuerpo calloso (Voeller, 1986 ; Lou et al., 1989 ; Semrud-Clikeman et al., 1994 ; Mena, 1996), datos corroborados por los hallazgos neuroimagenolgicos con PET (disminucin del metabolismo de la glucosa a nivel de corteza premotora y corteza prefrontal superior) (Zametkin et al., 1990). Signos neurolgicos blandos (torpeza, confusin derecha-izquierda, incoordinacin motora-perceptual y disgrafia) y alteraciones EEG son evidenciables en muchos nios con TDAH. Las dificultades obsttricas probablemente no contribuyen con un significativo porcentaje de los casos ; los factores prenatales y la exposicin txica postnatal (al plomo, p.ej.) son tal vez ms importantes (Bellinger et al., 1987). En nuestro medio, la malnutricin puede dar cuenta de muchos de los casos de nios con TDAH. Se ha mostrado como la malnutricin severa en el primer ao de vida conduce al diagnstico en 60% de los que la padecen (Galler et al., 1983). Otras causas mdicas relacionadas con la aparicin de TDAH son la estenosis pilrica (por la malnutricin subsecuente) y la resistencia generalizada a la hormona tiroidea (Hauser et al., 1993). Bajo status socioeconmico, conflictos maritales, estilos inconsistentes de crianza y pobres interacciones padres-hijo parecen contribuir a la patognesis del TDAH (Sandberg, 1996). Adems de los factores medioambientales, los factores genticos han demostrado ser fundamentales, aunque slo un 51% de los mellizos monocigticos de pacientes con TDAH, presentarn el trastorno. En los pacientes con TDAH se observan altas prevalencias de personalidad antisocial y alcoholismo en los padres [65%] o trastornos depresivos o de pnico [29% vs. 13% de los controles. Los parientes de individuos con el trastorno tienen un riesgo mayor que los controles de presentar trastorno de

dficit de atencin/hiperactividad (25%), trastorno de personalidad antisocial (25%) y trastornos del afecto (27%). Adems, si el pariente del individuo tambin presenta el trastorno, el riesgo de un trastorno de personalidad antisocial aumenta al 61% (Biederman et al., 1987 ; 1990 ; 1992). No existe evidencia de un defecto gentico simple y el componente hereditario probablemente puede ser explicado como polignico. Las nias con TDAH tienen una historia familiar ms marcada (una mayor carga gentica) que los nios con el trastorno y muestran menor actividad motora con mayor compromiso de los test de atencin ; tienen mayores tasas de trastornos cognitivos y del lenguaje y presentan 3 veces ms riesgo de desarrollar un trastorno de conducta (Barry et al., 1985). La carga gentica puede interactuar con factores relacionados con el gnero para modular la aparicin del TDAH (Popper & Steingard, 1994). El sistema dopaminrgico fue el primer implicado en la gnesis del trastorno. La lesin selectiva del sistema dopaminrgico en ratas causa hiperactividad y dficits de aprendizaje, los cuales son reversados con psicoestimulantes. La administracin de una anfetamina a pacientes con TDAH conduce a disminucin del HVA en LCR, cuyos niveles se encontraban normales antes del tratamiento (Shetty & Chase, 1976). Tambin ha sido implicada una disfuncin del sistema noradrenrgico, hiptesis soportada en la respuesta a medicamentos como las anfetaminas, IMAOs y la Desipramina, los cuales sin embargo y sorprendentemente, disminuyen los niveles de MHPG en plasma y orina (Zametkin & Rapoport, 1987). Los receptores alfa adrenrgicos pueden ser supersensibles en nios con TDAH como lo demuestra la marcada hiperreactividad a sustancias presoras de tipo noradrenrgico (Mikkelsen et al., 1981). Otros hallazgos hablan de una resistencia a la hormona tiroidea en un estudio con 104 sujetos de 18 familias. La resistencia a las hormonas tiroideas puede servir como predictor del desarrollo de TDAH o como marcador biolgico del mismo, toda vez que el riesgo de tener un TDAH es de 10 veces en nios y 15 veces en adultos si se encuentra tal resistencia. Este efecto se debe a la disminucin del metabolismo de la glucosa a nivel cerebral con la consecuente disminucin energtica y su efecto sobre la atencin (Hauser et al., 1993).

3. Diagnstico diferencial:
Los sntomas del TDAH pueden ser mimetizados por otros trastornos. Comportamientos adecuados con la edad en nios activos, retardo mental, sobrestimulacin ambiental, trastorno desafiante oposicional, trastorno profundo del desarrollo, esquizofrenia, trastornos depresivos crnicos, trastorno bipolar, trastorno de estrs posttraumtico, trastorno de Tourette, trastorno obseso-compulsivo, narcolepsia, trastornos del lenguaje y trastornos relacionados con el consumo de sustancias psicoactivas (American Psychiatric Association, 1994a). Mencin especial requiere la frecuente asociacin de TDAH con trastorno de conducta, ya que hasta el 40% a 70% de los nios con TDAH presentan problemas de conducta y pueden presentar un diagnstico de personalidad antisocial en la adultez. La agresividad, a menudo vista con el trastorno de conducta, est ligada a la impulsividad-hiperactividad y no a la inatencin, como lo sugiere el hecho que los nios con TDAH de tipo inatensivo slo ocasionalmente reciben un diagnstico de trastorno de conducta (August et al., 1983). El TDAH se asocia ms a alteraciones cognitivas y del neurodesarrollo, mientras el trastorno de conducta se asocia a bajo status socioeconmico, psicopatologa de los padres y disfuncin familiar (Sandberg, 1996). El TDAH secundario a la ingesta de medicamentos es evidenciable en pacientes que consumen Carbamazepina, benzodiacepinas, Fenobarbital, cafena o Teofilina.

4. Epidemiologa:
El TDAH es el trastorno psiquitrico ms comn en la niez. Se presenta en 5-20% de los escolares (Safer & Krager, 1988) y a 1% a 5% de la poblacin, con una mayor prevalencia en varones (5-8 : 1) (Anderson et al., 1987) y 4 veces ms frecuente en escolares que en adolescentes. Otros autores reportan tasas de prevalencia del 3.2% al 17%, aunque cuando se exige la generalizacin del trastorno a todos los entornos disminuyen al 0.5% a 8% (Sandberg, 1996). El diagnstico suele establecerse entre los 4 a 5 aos de edad. Sin embargo, el diagnstico de TDAH parece ser ms elevado en Estados Unidos que en otros pases como Inglaterra, donde un 2% de los nios que son pacientes ambulatorios reciben este diagnstico. Esto se debe posiblemente a que en Inglaterra se exige que los sntomas se presenten en todos los entornos en los que se desenvuelve el nio, pues segn ellos, es el trastorno generalizado el que tiene significancia clnica real (Popper & Steingard, 1994 ; Sandberg, 1996).

5. Tratamiento:
La educacin de los padres, la terapia familiar y el entrenamiento en tcnicas de manejo comportamental son casi siempre necesarias ; adems de tutoras o clases especiales para el manejo de las dificultades del aprendizaje. Las tcnicas comportamentales pueden ser tiles a corto plazo en el control de comportamiento, las interacciones sociales y el desempeo acadmico, pero no son tiles en el control de la hiperactividad, la impulsividad y la inatencin (Abikoff & Gittelman, 1984). Tambin son de utilidad la terapia del lenguaje, la promocin de actividades deportivas y de hbitos de sueo adecuados y la organizacin del tiempo, espacio y aprendizajes

acadmicos y sociales. El manejo medioambiental de la estimulacin sensorial se lleva a cabo por medio de la reduccin de estmulos y distracciones, como un grupo escolar pequeo, con un mayor rango profesor/alumnos, estructuras y rutinas predecibles... En cuanto al manejo farmacolgico se utilizan los estimulantes (drogas de eleccin) como el Metilfenidato (10 a 60 mg./da), con mejoras en el 70% de los casos en la niez y del 50% al 78% en los adultos (Wilens & Biederman, 1992 ; Spencer et al., 1995), la Dextroanfetamina (5 a 40 mg./da), en especial si hay historia de epilepsia (eleva el umbral convulsivo) o la Pemolina, menos recomendada por su inicio de accin lento y el riesgo de hepatotoxicidad del 1% a 3%, pero su efecto de larga duracin es til cuando se requiere una sola dosis diaria. Los nios normales y adultos muestran una reduccin del comportamiento motor con el uso de estimulantes, pero el efecto cuantitativo en los nios con el TDAH es mucho mayor (Rapoport et al., 1980a). Los estimulantes tienen su mayor efecto sobre el comportamiento hiperactivo, el cual es ampliamente superior al placebo, al punto que los nios con mayor nivel de hiperactividad son los que tendrn mayor respuesta al Metilfenidato (Taylor, 1986). El efecto no se limita a la reduccin de movimientos, se traduce tambin en una mayor atencin, mayor nivel de organizacin y mayor permanencia en actividades constructivas. Los estimulantes pueden reducir el comportamiento agresivo y oposicional cuando se usan con un programa de manejo de contingencia (Speltz et al., 1987 ; Gadow et al., 1990) y pueden ser tiles en la mejora del rendimiento acadmico por dficit de atencin sin hiperactividad (Famularo & Fenton, 1987), aunque este efecto es controvertido por otros (Rapport et al., 1994). La medicacin se ha asociado a bajas tasas de error en los test de atencin sostenida (auditiva y visual), ms rpidos tiempos de reaccin, mejores resultados en la ejecucin de subtests en la escala de Weschler y mejora en la ejecucin del aprendizaje de pares asociados. La medicacin, comparada con el placebo y en forma dosis dependiente, tiene un efecto benfico en la productividad acadmica y en la realizacin de test estandarizados de adquisicin educacional. Esto ha llevado a pensar que el efecto de la medicacin no se produce tanto sobre la hiperactividad como sobre el dficit atencional ; sin embargo, los nios no hiperactivos con trastornos del aprendizaje no aceleran su aprendizaje con la administracin del estimulante (Gittelman-Klein & Klein, 1976). En el grupo de adolescentes, los estimulantes son efectivos en el tratamiento de los sntomas cognitivos y/o comportamentales del TDHA (Klorman et al., 1990). Hechtman y colaboradores afirman que los nios que recibieron Metilfenidato durante la infancia mostraban una mayor autoestima en aos posteriores (Hechtman et al., 1984). Los efectos benficos en la capacidad de entablar relaciones interpersonales tambin han sido evidenciados con el Metilfenidato (Pelham et al., 1985). Sin embargo, el efecto preventivo sobre comportamiento antisocial, delincuencia y ciertos niveles de hiperactividad no se evidenci en un grupo de adolescentes manejados en clnicas de investigacin (Satterfield et al., 1987 ; Barkley et al., 1990). Los efectos euforizantes de los estimulantes requieren relativamente altas dosis, necesitndose un patrn de rpida escalada cuando se busca tal efecto, pero observndose una tolerancia al mismo. Este efecto no se evidencia en los nios que toman estimulantes, en parte por el contexto en que se consume el medicamento y posiblemente por la inmadurez cerebral que lleva a una distribucin y nmero de receptores diferentes a los del adulto (Rapoport et al., 1978). En preescolares el efecto estimulante es ms variable y los efectos secundarios son mayores (tristeza, irritabilidad, insomnio, anorexia) (Barkley, 1988). El 60% de 42 nios que venan tomando la medicacin durante un largo tiempo (variable) no mostraron efectos adversos al serles cambiado el medicamento activo por placebo. El 40% restante empeor de sus sntomas pero sin exhibir fenmenos de abstinencia (Sletaor et al., 1974). Aunque el abuso con Metilfenidato es prcticamente nulo, si existe un alto riesgo para el mismo es preferible utilizar Pemolina, Desipramina o Clonidina (Jaffe, 1991). Estudios realizados por Klein & Mannuzza en 1988, muestran que los estimulantes no afectan el peso y la talla de los pacientes como se afirmaba a partir de otro estudio realizado por Satterfield en 1979 (Klein & Mannuzza, 1988). Por otro lado, si los sntomas no son severos, se puede permitir la suspensin anual de los escolares en vacaciones por espacio de 2 semanas o ms, lo que permitira un cuidadoso monitoreo para determinar la necesidad de reinstaurar la medicacin. Son factores predictores de respuesta a los estimulantes la edad joven, inatencin demostrable, I.Q. normal y bajos niveles de ansiedad (Buitelaar et al., 1995). A dosis apropiadas de Metilfenidato, una gran proporcin de nios experimentan remisin de la sintomatologa (Klein, 1995), con excepcin tal vez de aquellos que presentan un trastorno sobreansioso comrbido o que pertenecen al subtipo agresivo de TDAH (Matier et al., 1992). A pesar que los estudios han demostrado que el Metilfenidato es ms efectivo que la terapia comportamental sola en sntomas de hiperactividad, las dos formas de tratamiento parecen ser aditivas, de tal manera que si no hay respuesta al Metilfenidato y a la Dextroanfetamina en dosis apropiadas, pueden ser reforzados con tcnicas comportamentales (Pelham et al., 1986 ; Horn et al., 1991 ; DuPaul & Rapport, 1993). Cuando un psicoestimulante falla, existe un 25% de probabilidad que otro sea til. Debe tenerse en cuenta el efecto de "rebote" que se produce con los

estimulantes de vida media corta como el Metilfenidato y la D-anfetamina (4 a 6 horas), lo que obliga a varias dosificaciones en el da. La utilizacin de Metanfetamina (vida media = 8 a 12 horas) , Pemolina o antidepresivos tricclicos puede resolver este inconveniente (Fitzpatrick et al. 1992). Combinar preparados de accin corta con preparados de accin larga, combinarlos con Clonidina, Fluoxetina o Bupropin, utilizar ADT o IMAOs solos (la combinacin puede traer riesgo de confusin y agitacin) o restringir el consumo de alimentos con colorantes (til en el 5% a 10% de los pacientes) pueden resolver este inconveniente. Los ADT tienen un mayor efecto sobre la impulsividad o hiperactividad que sobre los dficits atencionales (Winsberg et al., 1972 ; Rapoport et al, 1974 ; Garfinkel et al., 1983), pueden ser de gran utilidad si los estimulantes estn contraindicados como en pacientes con tics, riesgo de abuso o trastorno de Tourette (Riddle et al., 1988), y son de primera eleccin si hay historia familiar o personal de trastornos de ansiedad o depresin (Pliszka, 1989 ; Kutcher et al., 1992) ; en otros casos, aunque superan el efecto placebo, son inferiores en efectividad a los estimulantes (Garfinkel et al., 1983 ; Rapoport et al., 1974 ; Pliszka, 1987) y su efecto disminuye a los pocos meses (Rapoport et al., 1974 ; Quinn & Rapoport, 1975). La Nortriptilina y Desipramina son los ADT preferidos por tener menores efectos secundarios de tipo anticolinrgico y mantener por ms tiempo el efecto teraputico, sin embargo su cardiotoxicidad contina siendo importante ; se inician con dosis de 10-25 mg./da hasta alcanzar dosis de 5 mg./kg./da por medio de incrementos semanales ; su efecto no se correlaciona con la dosis ni los niveles plasmticos (Donnelly et al., 1986 ; Biederman et al., 1989 ; Gualtieri et al., 1991 ; Wilens et al., 1993). Los IMAOs inducen una mejora clnica rpida y significativa en la hiperactividad, indistinguible del efecto dado por los estimulantes y superior al placebo (Zametkin et al., 1985a ; 1985b). El Bupropin tambin ha demostrado ser efectivo en nios con TDAH y trastorno de conducta a dosis de 6 mg./kg./da (Clay et al., 1988 ; Casat et al., 1989b). La Fluoxetina sola redujo los sntomas de TDAH en ausencia de efectos secundarios en un estudio abierto (Barrikman et al., 1991). La Fenfluramina fue inefectiva (Donnelly et al., 1989). La Clonidina es til para modular el afecto y el nivel de actividad y mejorar la conciliacin del sueo, la cooperacin y la tolerancia a la frustracin (Hunt et al., 1985 ; Wilens et al., 1994). Puede ser til en pacientes con historia familiar o personal de tics o en aquellos que no responden a los estimulantes. Como no tiene un efecto directo sobre la atencin, su mayor utilidad se encuentra cuando se combina con estimulantes para disminuir los efectos secundarios de stos. Debe iniciarse a dosis de 0.05 mg. a la hora de acostarse, hasta alcanzar por incrementos semanales dosis de 0.15-0.30 mg./da (0.003-0.01 mg./kg./da) divididas en 3 a 4 tomas. La respuesta teraputica se presenta al cabo de varias semanas (Hunt et al., 1990). El Litio no es efectivo y puede incluso empeorar los sntomas del TDAH ; sin embargo, es til en un trastorno bipolar que se presenta con sntomas de impulsividad, inatencin e hiperactividad. Es recomendable evitar las benzodiacepinas y los barbitricos, ya que pueden producir una excitacin paradjica. En caso de insomnio es preferible el uso de Difenhidramina o Hidroxicina. Cuando estn presentes sntomas de un trastorno generalizado del desarrollo, bajas dosis de Haloperidol o Tioridazina pueden ser preferibles a la administracin de estimulantes (Gittelman-Klein et al., 1976).

1. Caractersticas:
El rasgo esencial est dado por la existencia de pautas repetitivas y persistentes de conducta antisocial que violan los derechos ajenos y que no responden a travesuras propias de la edad, con una evolucin mayor a 6 meses. Puede ser diagnosticado en mayores de 18 aos de edad slo si no se cumplen los criterios para el trastorno de personalidad antisocial, generalmente manifestado como ausencia del trabajo sin una adecuada justificacin. Se divide en 2 subtipos y se clasifica en leve, moderado o severo: Tipo de inicio en la niez: Inicio de al menos un criterio antes de los 10 aos de edad. Se presenta ms en hombres y se manifiesta como agresin fsica hacia otros, disturbio en las relaciones interpersonales. Suelen terminar desarrollando un trastorno de personalidad antisocial ms frecuentemente que los del otro subtipo. Tipo de inicio en la adolescencia: Ausencia de criterios para trastorno de conducta antes de los 10 aos, con menos agresividad y mayor normatividad en las relaciones con otros; tienen menos probabilidad de desarrollar un trastorno de conducta persistente o un trastorno de personalidad antisocial. La proporcin hombres/mujeres es ms baja que con el otro subtipo. Los individuos con trastorno de conducta tienen poca empata y poco inters en el bienestar ajeno. Incluso pueden percibir las intenciones de otros como hostiles y responder a las mismas con una actitud agresiva. Carecen de sentimientos de culpa o remordimiento apropiados, aunque pueden expresarlos para prevenir un

castigo. La autoestima es baja, con poca tolerancia a la frustracin, irritabilidad, temperamento explosivo, inquietud y mayor accidentalidad. Se puede asociar a inicio temprano de comportamiento sexual, consumo de licor o cigarrillo, uso de sustancias ilegales o incriminacin en actos riesgosos. El comportamiento de estos individuos puede llevarlos a ser expulsados de su colegio, a perder el trabajo, a tener dificultades legales, enfermedades sexualmente transmisibles, embarazos no planeados, traumas fsicos de accidentes o peleas. Son frecuentes tambin la presentacin de ideas suicidas, intentos y suicidios ejecutados (American Psychiatric Association, 1994a). Prevalencia: 5-15% en varones vs. 2-9% en mujeres, sobre todo en el tipo de inicio en la niez (American Psychiatric Association, 1994a). Estos datos muestran una predominancia del trastorno en el sexo masculino de 4 :1 aproximadamente, pero se basan exclusivamente en reportes oficiales de los Estados Unidos. Si se tienen en cuenta datos de autoreportes la proporcin vara a 2 :1.

2. Etiologa:
Se puede asociar a otros trastornos psiquitricos como dficit de atencin / hiperactividad, trastornos de la comunicacin o el lenguaje, trastornos de ansiedad, aprendizaje, del afecto o relacionados con el consumo de sustancias psicoactivas. La historia familiar revela una presentacin elevada de trastorno de personalidad antisocial (principalmente en padres y parientes masculinos), abuso de sustancias, trastornos del afecto, TDAH, esquizofrenia, trastornos del aprendizaje y otros problemas comportamentales. Estudios con mellizos sugieren que tanto factores genticos como medioambientales interactan (Popper & Steingard, 1994). Entre los factores que pueden predisponer a la aparicin del trastorno se encuentran: negligencia parental, temperamento "difcil" del nio, disciplina estricta, abuso sexual o fsico, , prdida de supervisin adecuada, frecuente cambio de cuidadores o vida institucional en los primeros aos, familias numerosas, pertenecer a grupos delincuenciales o presencia de psicopatologas en el ncleo familiar como dependencia alcohlica en los padres. La discordia familiar ms que la separacin de los padres parece ser un factor de riesgo importante para el desarrollo de un trastorno de conducta (Popper & Steingard, 1994). Se ha detectado una presencia elevada de sntomas neurolgicos duros y blandos (especialmente inatencin) y convulsiones (en el 20% de los pacientes vs. 1% de la poblacin general) (Lewis et al., 1982). Se ha detectado tambin una frecuencia cardaca disminuida (en varios estudios), baja conductancia de la piel y una incrementada actividad de las ondas lentas en el EEG a la edad de 15 aos que se correlaciona con la presencia de criminalidad a los 24, sugiriendo un elevado umbral autonmico (asociado con bajos niveles de ansiedad) (Raine et al., 1990).

3. Tratamiento:
Dada su gran diversidad el manejo puede darse hacia varias direcciones : sanciones legales, intervenciones familiares, soporte social, psicoterapia o farmacoterapia. La gran mayora de los pacientes requiere un tratamiento multimodal por medio de la creacin y refuerzo de lmites, consejera para los padres, uso de mecanismos legales y marcada supervisin en casa y en la escuela. La consejera para los padres implica la orientacin de los mismos a utilizar el sistema legal, evitar defender la accin de su hijo y, en casos extremos, aceptar la prdida de su hijo por la adopcin de ste de un estado de prisionero, criminal o fugitivo. La farmacoterapia depende de los hallazgos neuropsiquitricos concomitantes : psicoestimulantes para el TDAH, Litio, Clonidina o Carbamazepina y Haloperidol en comportamiento agresivo (Campbell et al., 1984) e Imipramina si coexiste con depresin. El Litio mostr ser superior al placebo en el control de la agresividad (del tipo afectivo) en un estudio doble-ciego realizado con 50 nios hospitalizados durante 6 semanas, a dosis de 1.248 mg. en promedio y niveles sricos que fluctuaban entre 0.53 y 1.79 mEq./Lt. (1.12 en promedio). Los efectos secundarios se presentaron en la mayora de los nios e iban desde nusea, vmito y temblor hasta enuresis, fatiga y ataxia (Campbell et al., 1995). La Carbamazepina fue encontrada efectiva en reducir la sintomatologa de 10 nios hospitalizados con trastorno de conducta quienes exhiban severa agresividad y explosividad, incluso en aquellos (5) que no haban respondido al Litio. Los efectos adversos ms comunes (dosis de 600 a 800 mg./da) fueron visin borrosa, diplopia, ataxia, cefalea, letargia, mareo, disartria, empeoramiento del trastorno y disminucin transitoria de la lnea celular blanca (Kafantaris et al., 1992). Un estudio doble-ciego controlado con placebo no mostr, sin embargo, ningn beneficio con Carbamazepina en 22 nios agresivos con trastorno de conducta. Incluso, 46% de ellos desarroll una moderadad a marcada leucopenia (Cueva et al., 1996). La Clonidina condujo a una significativa reduccin de la agresividad en varios nios con trastorno de conducta que no respondieron a otro tratamiento, a dosis de 0.4 mg./da (Kemph et al., 1993). La terapia cognitiva-comportamental puede ser til en el desarrollo de habilidades para el manejo de la rabia, el control de la impulsividad y la comunicacin. El entrenamiento en habilidades para

la solucin de problemas y el tratamiento de los trastornos de aprendizaje pueden ser ms tiles que la psicoterapia individual (Popper & Steingard, 1994).

1. Generalidades:
Desobediencia a toda autoridad independientemente del inters individual, con disposicin frecuente a la discusin y no aceptacin de una persuasin razonable de ms de 6 meses de evolucin. El nio suele manejar una actitud de pelea, rebelda, rabietas, actos delictivos y mal rendimiento escolar. La actitud opositora persiste incluso cuando va en contra de los intereses del nio; sin embargo puede no ser evidente en otros ambientes diferentes a los de su casa y son ms comunes en su relacin con los adultos o personas que el individuo conoce bien, por lo que este trastorno puede no ser evidente en el examen psiquitrico. Se acompaa tambin de intolerancia a la frustracin, baja autoestima, labilidad emocional y uso precoz de bebidas alcohlicas, drogas ilcitas o cigarrillo. Este trastorno es ms comn cuando el cuidado del nio a estado a cargo de varias personas o se evidencia crueldad, negligencia o inconsistencia en su familia. Los hijos de madres depresivas tienen mayor riesgo de presentar el trastorno. Prevalencia: 2-16% (6%). Edad de inicio entre los 3 y 18 aos. Mayor presentacin en varones antes de la pubertad (2-3 : 1), pero las tasas se equiparan despus de la misma. El trastorno no suele persistir ms all de la adolescencia (Anderson et al., 1987 ; American Psychiatric Association, 1994a). Un 40% retendrn el diagnstico por la menos 4 aos y un 93% mantendr algn grado de sintomatologa psiquitrica, pudiendo adquirir un diagnstico posterior de TDAH o trastorno de conducta (Cantwell & Baker, 1989).

2. Etiologa:
Posiblemente debido a varios mecanismos psicosociales como problemas parentales en disciplina, estructuracin e imposicin de lmites; identificacin del nio con un pariente con trastorno para el control de impulsos y la ausencia de alguno de los padres. Estudios preliminares sugieren una agregacin familiar pero sin mecanismos de transmisin identificados. Los trastornos de aprendizaje y lenguaje, al igual que un I.Q. bajo pueden contribuir a la oposicionalidad del nio.

3. Diagnstico diferencial:
Trastorno de conducta; trastornos afectivos o psicticos; dficit de atencin con hiperactividad; retardo mental; trastorno en la comprensin del lenguaje; caractersticas tpicas de ciertas etapas del desarrollo.

4. Tratamiento:
Terapia individual o familiar y modificacin del comportamiento, con poca respuesta y persistencia a pesar del mismo en muchos casos.

1. Definicin y caractersticas
Micciones (ms de una) diurnas o nocturnas (casi nunca las dos), intencionales o involuntarias no efectuadas en el servicio sanitario, previas o posteriores al control de esfnteres (primaria o secundaria), en mayores de 4 a 5 aos, pero no debidas a trastorno fsico. 2. Subtipos (American Psychiatric Association, 1994a): slo nocturna: El subtipo ms comn, durante el primer tercio de la noche, ocasionalmente durante el sueo REM, involucrando un contenido onrico sobre un acto urinario. slo diurna: Ms comn en mujeres y poco comn despus de los 9 aos de edad. Se presenta principalmente en la tarde y durante los das de escuela. Se debe a una marcada ansiedad social o a la priorizacin de otras actividades. Puede predisponer a infecciones urinarias. nocturna y diurna: Combinacin de los 2 anteriores. La coexistencia de otros trastornos mentales o del desarrollo es ms alta que en la poblacin general; la encopresis, el sonambulismo y los terrores nocturnos pueden estar presentes. Suele asociarse a ansiedad, quejas crnicas del tracto genitourinario, problemas dentarios, historia familiar de sonambulismo y de enuresis. Patrn familiar caracterizado por padres rgidos, fbicos y obsesivos. Puede ser desencadenada por un evento traumtico como la separacin de los padres por hospitalizacin, ingreso a la

escuela o el nacimiento de un hermano en una quinta parte de los pacientes (enuresis secundaria o transitoria). Se ha informado una mayor tasa de concordancia en gemelos monocigticos pero sin que se haya determinado an el mecanismo de transmisin. Se sabe que ms del 70% de estos nios tienen un familiar de primer grado con enuresis funcional. La posibilidad que un nio tenga enuresis es del 77% si ambos padres tienen antecedentes y 44% si un slo padre la tiene. Algunos nios no poseen una liberacin nocturna normal de vasopresina y por ello no reducen normalmente la produccin de orina en horas nocturnas. Los episodios enurticos se presentan en cualquier fase del sueo, pero se ha apreciado un mayor nmero de episodios durante las etapas 3 y 4 o en su transicin al sueo REM. Es muy importante descartar una causa orgnica como epilepsia, diabetes mellitus, tumores o trastornos raqudeos lumbosacros, diabetes inspida, anemia drepanoctica, litiasis renal, parafimosis, vaginitis, parasitosis intestinal, infecciones urinarias y retardo mental.

3. Epidemiologa
Prevalencia: 7% a 10% a la edad de 5 aos en los nios y 3% en las nias (disminuye con al edad). A la edad de 10 aos la prevalencia es de 3% y 2% respectivamente. A los 18 aos ha disminuido al 1% en hombres. Los enurticos tienen mayor riesgo de enfermedad mental que los que no lo son (American Psychiatric Association, 1994a).

4. Tratamiento:
Los tratamientos comportamentales son la primera opcin (procedimientos de monitoreo y recompensa, restriccin de la ingesta de lquidos antes de ir a la cama, despertares para ir al sanitario y tcnicas sofisticadas con campanas que despiertan al nio tras un evento enurtico), al igual que programas de educacin esfinteriana. Bajas dosis de ADT o Desmopresina pueden ser tiles, en especial si las tcnicas comportamentales no sirven o se presentan episodios de enuresis diurna. La Imipramina, 25 a 125 mg./da (iniciando con 10-25 mg./da y alcanzando N.S. = 80 ng./ml.) al acostarse o la Clomipramina, 10 a 60 mg./da (N.S. = 20 a 60 ng./ml.) o la Desipramina (N.S. = 50 a 80 ng./ml.), son tiles hasta en dos tercios de los pacientes con enuresis primaria o secundaria, con reducciones de al menos un 50% en la frecuencia urinaria [10% a 20% logran mejora total] (Rapoport et al., 1980b ; Fournier et al., 1987 ; Ambrosini et al., 1993b), porque reducen la fase 4 del sueo (no por sus efectos anticolinrgicos); el inconveniente del medicamento es la factibilidad de tolerancia luego de 6 semanas de tratamiento y la reaparicin de los sntomas tan pronto es suspendido (Rapoport et al., 1980b). La Desmopresina es un anlogo de la hormona antidiurtica y es efectiva hasta en el 70% de los pacientes ; conduce al aumento en la reabsorcin de agua por los tbulos renales cuando se administra a dosis de 10-40 mgr. por va intranasal al acostarse (Popper & Steingard, 1994).

1. Definicin y caractersticas:
Constipacin, impactacin y retencin de heces con la consiguiente o emisin de pequeas cantidades de materia fecal (incontinencia fecal) que manchan los pantalones y no efectuadas en el servicio sanitario sino en lugares y momentos inapropiados; de carcter involuntario ms que intencional, pero no debida a trastorno fsico. La constipacin puede desarrollarse por razones psicolgicas como ansiedad para defecar en lugares determinados, entrenamiento inadecuado o punitivo, comportamiento oposicional, disconfort o situaciones estresantes que obligan a una evacuacin intestinal acelerada. La defecacin es generalmente dolorosa y suelen aparecer fisuras anales. Un 25% de los pacientes retiene las heces a tal punto que pueden culminar en una impactacin fecal o en un megacolon secundario. El paciente a menudo evita situaciones en las que podra llegar a avergonzarse. Muchas veces se acompaa de enuresis. Existen causas mdicas que deben excluirse como hipotiroidismo, hipercalcemia, fisuras anales, megacolon aganglionar congnito (con disminucin del espesor de las paredes del colon y disminucin de la percepcin (Popper & Steingard, 1994). La consistencia de las heces puede variar y determina 2 subtipos del trastorno. Con constipacin e incontinencia fecal: Donde las heces son poco formadas y la emisin es continua durante el da y la noche. Slo pequeas cantidades de heces son evacuadas en el servicio sanitario y la incontinencia se resuelve con el tratamiento de la constipacin. Sin constipacin e incontinencia fecal: Las heces son normales y la evacuacin es intermitente, generalmente en un sitio predominante. Se asocia usualmente a la presencia de un trastorno desafiante oposicional o a un Trastorno de conducta o como consecuencia de una masturbacin anal.

2. Epidemiologa:
Se presenta en mayores de 4 aos. Prevalencia: 1% de los nios de 5 aos, siendo ms frecuente en varones (5 : 1) Se asocia a bajas clases socioeconmicas, presentacin familiar (aunque sin componente gentico evidente) y retardo mental. Se divide en primaria y secundaria (por un evento desencadenante como la separacin parental). El trastorno rara vez llega a la cronicidad (American Psychiatric Association, 1994a).

3. Tratamiento:
Psicoterapia familiar e individual, tcnicas de adiestramiento y sustancias que ablanden las heces en caso de estreimiento (laxantes, enemas, aceite mineral). La mejora es apreciada en el 50% a 75% de los casos (Levine, 1982).

Trastorno del desarrollo consistente en una alteracin de la coordinacin motora con conducta motora asincrnica (torpeza) con dificultad para atarse los zapatos o abotonar sus camisas y desarrollar juegos de pelota o rompecabezas. La dificultad es mayor cuando deben realizar secuencias rtmicas o actividades grficas. El examen neurolgico es normal. Puede asociarse a trastornos del habla o escritura con repetidos fracasos escolares, baja autoestima, intolerancia a la frustracin, trastornos conductuales y afecto deprimido. Tres reas de dficits motores han sido definidos : 1) enlentecimiento y torpeza en el movimiento de las articulaciones con alteracin de la coordinacin de msculos agonistas y antagonistas, que puede verse como manifestacin nica o asociada a TDAH, trastornos de aprendizaje o retardo mental (Down) y suele agravarse con la administracin de anticonvulsivantes ; 2) movimientos involuntarios que ocurren durante los movimientos voluntarios (de rebosamiento), como las sincinesias, tics, temblor o corea y 3) dispraxia, aprendizaje alterado de la secuencia de movimientos voluntarios con dificultades para la imitacin de tareas secuenciales ; puede hacer parte de un TDAH o un retardo mental (X frgil) y conduce a evitacin de actividades deportivas y alteracin de la autoestima. Su prevalencia es alta en nios entre los 11-15 aos de edad (6%). El curso es variable y en algunos casos persiste hasta la adultez (Popper & Steingard, 1994). Deben descartarse trastornos neurolgicos como parlisis cerebral, retardo mental, trastornos del desarrollo o dficit de atencin/hiperactividad. Los tics consisten en movimientos repentinos, rpidos, recurrentes, irregulares y estereotipados o vocalizaciones involuntarias y de carcter irresistible. Su ejecucin va precedida de cierta ansiedad o tensin e hipersensibilidad en una zona especfica del cuerpo (experiencias premonitorias) que el nio identifica desde los 10 aos de edad aproximadamente y cuya represin produce malestar, aunque pueden ser controladas voluntariamente por instantes. Disminuyen o incluso desaparecen con el sueo y aumentan con el estrs (Leckman et al., 1993a). Se han descrito tics faciales, de la cabeza y cuello, del tronco y las extremidades, respiratorios, fonatorios y verbales y digestivos (Tasset, 1987; Micheli et al., 1990). En el 40% a 50% de los casos, el nio tiene una historia de impulsividad, hiperactividad e inatencin. La frustracin, intolerancia y dificultades en la regulacin de la actividad pueden empeorar con el advenimiento de los tics (Cohen & Leckman, 1994). Prevalencia: 1.6% (ms elevada en nios y en adolescentes). Pueden clasificarse en (Tasset, 1987): Tics motores simples: Parpadeo, movimiento de jalonamiento de la cabeza, muecas faciales. Tics vocales simples: Gruidos, olfateos, episodios de tos. Tics motores complejos: Movimientos involuntarios de tronco y piernas, movimientos coreiformes, ecopraxia (repeticin involuntaria del comportamiento de otros). Tics vocales complejos: Coprolalia (60%) (uso de palabras vulgares), palilalia (repeticin de las propias palabras o de la ltima palabra pronunciada por otros), ecolalia (repeticin de las palabras de otros). Deben diferenciarse de movimientos anormales que acompaan a varias condiciones mdicas (Enfermedad de Huntington, sndrome de Lesch-Nyhan, enfermedad de Wilson, corea de Sydenham, esclerosis mltiple, postencefalitis viral, TEC); efectos secundarios de medicaciones (antipsicticos); movimientos coreiformes; movimientos distnicos; movimientos atetoides;

movimientos mioclnicos; movimientos hemibalsticos; espasmos; trastorno de movimiento estereotpico; trastorno profundo del desarrollo; compulsiones; esquizofrenia.

1. Caractersticas:
Fue descrito por primera vez en 1885 por George Gilles de la Tourette con caractersticas clnicas que son similares a las que se mencionan hoy en da : conjugacin de comportamientos obseso-compulsivos y ciertos trastornos neurolgicos como tics motores y fonatorios y movimientos involuntarios, asociados en algunas ocasiones (50%) a un TDAH, coprolalia y copropraxia. Los sntomas iniciales pueden incluir protrusin de la lengua, olfateo, brincos, tartamudeo, aclaramiento de la garganta, articulacin de sonidos o palabras en forma involuntaria (American Psychiatric Association, 1994a). Generalmente se aprecian impulsividad, hiperactividad e inatencin (similar a lo presentado en el TDAH) como sntomas premrbidos antes del comienzo del trastorno como tal en forma de tics simples de tipo motor en el 50% de los casos que progresan posteriormente en sentido rostro-caudal. Posteriormente aparecen tics vocales y fonatorios seguidos de sntomas obseso-compulsivos (5 a 10 aos despus de la aparicin de los primeros tics y en el 30% a 60% de los pacientes) y tics motores complejos (los cuales pueden ser de difcil diferenciacin con compulsiones no asociadas a pensamientos obsesivos). El TOC se presenta en un 7% a 10% de los pacientes (Swedo et al., 1989 ; Popper & Steingard, 1994). Los sntomas obseso-compulsivos son ms frecuentes en las nias, mientras los varones tienen una mayor presentacin de los tics y comportamientos disruptivos (Pauls & Leckman, 1986). Los tics pueden interferir las situaciones cotidianas en forma directa o indirecta debido a la ansiedad que generan, y se llevan a cabo en respuesta a la urgencia premonitoria de ejecutar el tic (Leckman et al., 1993a). La intensidad de los tics puede ser incrementada por la administracin de estimulantes del SNC y disminuye con la llegada de la adultez (Burd et al., 1986). El trastorno es a menudo monosintomtico, pero tambin puede manifestarse en forma mltiple; ocurre varias veces al da en forma continua o intermitente y por ms de 1 ao (curso crnico con exacerbaciones y remisiones), variando en localizacin, frecuencia y complejidad de un paciente a otro. Los tics pueden acompaarse de exhibicionismo (30%), conducta autodestructiva, actividad sexual desordenada, problemas de aprendizaje y conducta antisocial (American Psychiatric Association, 1994a). Inicia principalmente antes de la pubertad (menores de 10 aos) y usualmente en forma progresiva (gradual). De mayor presentacin en el sexo masculino (2-4 : 1) entre los 5 y 8 aos de edad (pero puede aparecer hasta antes de los 16 aos). Durante la adolescencia o la adultez temprana suele presentarse una disminucin relativa en el nmero de sntomas. Prevalencia: 9.3 por 10 mil en varones y 1 por 10 mil en las nias (Apter et al., 1993 ; Grice et al., 1994). Sin embargo, cuando las prevalencia del trastorno de Tourette y tics mltiples son sumados, el rango cambia a 2 : 1 con predominio masculino. Es de anotar, que las nias de familias con historia del trastorno tienen un mayor riesgo de desarrollar sntomas obseso-compulsivos sin tics concomitantes. Al parecer, el dimorfismo del trastorno tendra sus bases en la influencia de la testosterona y otros esteroides andrognicos en perodos crticos del desarrollo fetal (Leckman & Scahill, 1990).

2. Etiopatogenia:
Los estudios en mellizos indican que los factores genticos juegan un papel importante en la transmisin y expresin del trastorno y fenotipos relacionados. Se ha encontrado una alta concordancia en gemelos monocigticos (50% a 90% vs. 8% en dicigticos) en el caso del trastorno de Tourette y del 77% al 100% en MZ vs. 23% en DZ para los trastornos por tics (Price et al., 1985 ; Hyde et al., 1992), con historia familiar de trastorno de Tourette en el 8% de los pacientes. Al parecer, el trastorno se hereda por un gen autosmico dominante de penetrancia incompleta y expresin variable especfica de gnero (77% en las mujeres y casi 99% en los hombres) y heterocigtico (diferentes niveles de severidad) (Pauls & Leckman, 1986); este patrn es an ms evidente si se combinan el trastorno de Tourette, el trastorno por tics mltiples crnicos y el TOC (Pauls et al., 1986 ; Leonard et al., 1992). Sin embargo, estudios de linkage con DNA no confirman an ubicacin alguna del loci en el genoma autosmico (Bowman & Nurnberger, 1993). Los individuos que no presentan una forma gentica de la enfermedad (10%), a menudo tienen otro trastorno mental o enfermedad como epilepsia. Algunos autores han llegado a proponer que el trastorno de Tourette, los tics crnicos y el trastorno obseso-compulsivo representan un espectro clnico de fenotipos que son transmitidos verticalmente a travs de las familias por un rasgo autosmico dominante (Pauls & Leckman, 1986 ; Pauls et al., 1991). Los parientes de primer grado de pacientes con trastorno de Tourette presentan una mayor prevalencia de trastornos de tic transitorio y crnico y TOC (50% de los parientes varones y 30% de las parientes femeninas) (Popper & Steingard, 1994). Se ha sugerido por estudios retrospectivos que las complicaciones perinatales, el bajo peso al nacer, un nivel elevado de estrs durante el

embarazo y las nuseas y vmitos durante el primer trimestre son factores etiolgicos adicionales (Leckman et al., 1987, 1990 ; Hyde et al., 1992). Se han reportado anormalidades electroencefalogrficas (ondas lentas seguidas de puntas) en el 75% de los pacientes con trastornos del sueo (disminucin de las etapas 3 y 4). Tambin se encuentran signos neurolgicos blandos (50%), movimientos coreiformes (30%), enuresis y comportamiento agresivo o sexual hasta en un tercio de los pacientes (Jagger et al., 1982). Se presentan varias alteraciones bioqumicas : una disregulacin de la serotonina cerebral con disminucin de los niveles de 5-HIAA y triptfano, alteracin del sistema opioide (niveles disminuidos de dinorfinas en vas estriatales que se proyectan al globus pallidus e incrementos en LCR), hiperactividad de receptores a adrenrgicos y disbalance dopaminrgico por hipersensibilidad de receptores D2 postsinpticos en striatum, sealada por la disminucin del "turnover" (recambio) de dopamina (esto significara que el tratamiento crnico con antipsicticos podra agravar el trastorno) (Cohen et al., 1978 ; Leckman et al., 1986 ; Shapiro et al., 1989). Desde el punto de vista de la anatomopatologa, varios estudios han implicado a los ganglios basales y estructuras corticales y talmicas relacionadas (circuitos cortico-estriato-tlamo-corticales [CSTC] (Leckman et al., 1993b). Estudios de resonancia magntica muestran diferencias significativas en los volmenes de los ganglios basales (putamen y globus pallidus de menor tamao) y estudios post-mortem una incrementada densidad de los cuerpos celulares a dicho nivel (Peterson et al., 1993); tambin se han registrado alteraciones en el caudado (el cual se ha encontrado aumentado de tamao, en especial el izquierdo) y en el cuerpo calloso (Peterson et al., 1993 ; Singer et al., 1993). Tambin se han reportado alteraciones en el metabolismo de la glucosa y en el flujo sanguneo de los ganglios basales (disminucin en el ncleo lenticular izquierdo) en estudios con PET y SPECT (Grice et al., 1994). Se han propuesto alteraciones de las proyecciones monoaminrgicas mesenceflicas y proyecciones opioides que regulan la actividad del circuito CSTC tanto en el trastorno de Tourette como en el TOC (Rogeness et al., 1992).

3. Tratamiento:
Existe evidencia de anormalidades dopaminrgicas (incremento de HVA en LCR), presentndose mejora en la administracin de bloqueadores de receptores D2 y a-adrenrgicos. Los antidopaminrgicos (antipsicticos) son efectivos en el 60% a 70% de los casos (Shapiro et al., 1989): Pimozide (0.18 mg./kg./da = 60% de mejora), Haloperidol (V.O. : 0.08 mg./kg./da o depot : 25 mg. c / semana = 65% de mejora vs. 43% con placebo) (Connell et al., 1967 ; Shapiro et al., 1989 ; Cohen et al., 1992). En pacientes con TDAH, el tratamiento con Pimozide fue superior al Haloperidol e incluso mejor la memoria de bsqueda a diferencia de aquellos que no recibieron medicacin alguna (Sallee et al., 1994). El tratamiento con Risperidona ofrece adems un efecto antiserotoninrgico que puede contribuir al antidopaminrgico ; la Escala de Impresin Global al final de un tratamiento con Risperidona, 3 mg./da en 11 pacientes con Sndrome de Gilles de la Tourette segn DSM-III-R, mejor significativamente al cabo de 3 a 4 semanas (p < 0.01) (van der Linden et al., 1994). Los antipsicticos podran ser utilizados durante varios aos con el fin de sostener la respuesta teraputica alcanzada. Tambin son tiles los ISRS por su efecto sobre las compulsiones ; as la Fluoxetina y la Clomipramina reducen tal sintomatologa en la mitad de los casos en pacientes con Trastorno de Tourette y TOC (efecto a travs de receptores 5-HT1), pero sin cambiar la frecuencia y severidad del tic (Riddle et al., 1990 ; Cohen et al., 1992 ; van der Linden et al., 1994). La Clonidina (agonista de receptores a2 presinpticos), la Desipramina y la Imipramina, con o sin antipsicticos, son tiles en un 50% de los pacientes con trastorno de Tourette y TDAH y se asocian a menos efectos adversos que estos ltimos (Riddle et al., 1988 ; Leckman et al., 1991). Un estudio en pacientes con trastornos de tic crnico informa buenos resultados con el uso de calcioantagonistas (Nimodipina, Flunarizina) (Micheli et al., 1990). Los estimulantes y la Naltrexona pueden agravar la sintomatologa (tics y sntomas obseso-compulsivos) (Sverd et al., 1989). El Litio puede ser til en casos particulares por su efecto sobre diversos neurotransmisores (Popper & Steingard, 1994). En algunos casos, la psicoterapia de apoyo y grupal asociadas pueden dar buenos resultados. R. Hassler y G. Dieckman en 1970 hablaban de resultados favorables en tics rebeldes al tratamiento, con ciruga estereotxica de algunos ncleos del tlamo (Kaplan & Sadock, 1990). Similar al Trastorno de Tourette pero se presenta uno de los dos sntomas (motor o vocal), nunca ambos, con menor intensidad y mejor funcionamiento social. Presenta caractersticas similares a los criterios B, C, D y E del trastorno de Tourette. Se supone una participacin gentica, ya que a menudo se presenta en forma familiar (American Psychiatric Association, 1994a). Es probablemente menos comn que el trastorno de Tourette y la

persistencia de los sntomas se asocia a trastornos depresivos y de ansiedad. La terapia comportamental y el uso de antipsicticos a bajas dosis, BZD, o Litio pueden reducir la ansiedad (Popper & Steingard, 1994). Tics motores y/o vocales simples o mltiples que ocurren varias veces por da por al menos 4 semanas pero nunca ms de 12 meses consecutivos. Los criterios C, D y E son similares al trastorno de Tourette. No hay antecedentes familiares de trastornos de tics. En la mayora de los casos son de origen psicgeno con empeoramiento en situaciones estresantes y tendencia a remitir espontneamente. Debe especificarse si se trata de un episodio nico o si es recurrente (American Psychiatric Association, 1994a). Hasta un 12% de los nios tienen tics, pero la prevalencia del trastorno es desconocida. Si se ha encontrado una predominancia del sexo masculino (3 : 1). Las tcnicas comportamentales, la reduccin de la atencin y el criticismo de la familia y el uso de antipsicticos y BZD a dosis bajas pueden ser tiles en algunos casos al controlar la ansiedad y los tics (Popper & Steingard, 1994).

1. Definicin:
Sntomas comportamentales, cognitivos, somticos o afectivos en respuesta a una separacin genuina o fantaseada de las figuras de apego. Los nios con este trastorno son descritos como demandantes, intrusivos y necesitados de constante atencin. Es igualmente frecuente en nios y nias, aunque puede darse una ligera predominancia en estas ltimas. La prevalencia es de 0.6% a 6%. El inicio puede darse en la edad preescolar (antes de los 6 aos) o en cualquier edad anterior a los 18 aos. Se presenta en perodos de exacerbacin y remisin y puede persistir por muchos aos, incluso hasta la adultez, con marcado malestar ante la separacin de su pareja.

2. Etiologa:
Se sospecha transmisin gentica. La mitad de los nios con trastorno de ansiedad de separacin tienen parientes con trastornos de nimo o de ansiedad (trastorno de pnico, agorafobia) o alcoholismo. Son frecuentes la presentacin concomitante de trastornos del afecto como distimia o depresin mayor e incluso trastorno de pnico, agorafobia y fobia social (evitacin escolar). Los nios que se muestran tmidos, temerosos o "comportamentalmente inhibidos" antes de los 3 aos de edad muestran una incrementada prevalencia de trastornos de ansiedad al seguimiento (Biederman et al., 1990). Un estudio con el test de supresin con Dexametasona revela que estos pacientes muestran una no supresin similar a la de aquellos nios con trastorno depresivo mayor (Popper & Steingard, 1994). Algunas medicaciones pueden reproducir sntomas de la ansiedad de separacin como el Propranolol o el Haloperidol.

3. Tratamiento:
Buen pronstico. Se basa en la intervencin psicolgica como psicoterapia individual, familiar y comportamental (contingencias y desensibilizacin sistemtica) y el uso de ansiolticos, en caso de no darse respuesta al manejo psicosocial al cabo de 3 a 4 semanas. La Imipramina, cuya eficacia es controversial (sin superioridad al placebo en 2 estudios doble-ciego, placebo-controlados) (Bernstein et al., 1990 ; Klein et al., 1992), se utiliza a dosis entre 100 y 200 mg./da (mx. 5 mg./kg.), pero iniciando con dosis tan bajas como 10-25 mg. en la noche. La respuesta completa slo puede esperarse al cabo de 6 a 8 semanas y luego debe mantenerse la medicacin durante al menos otras 8 semanas para iniciar la descontinuacin gradual finalmente (Gittelman-Klein & Klein, 1971 ; Popper, 1993). En caso de ansiedad anticipatoria puede utilizarse BZD como Alprazolam, 0.03 mg./kg. o 0.5-6 mg./da (Berstein et al., 1990).

1. Trastorno de ansiedad generalizada :


Se caracteriza por la presentacin de innumerables preocupaciones, incluyendo aquellas no realistas sobre eventos futuros. Pueden acompaarse de comportamientos como halarse el cabello, comerse las uas o chuparse el pulgar. Se utilizan mtodos comportamentales como la relajacin, desensibilizacin por exposicin progresiva o por medio de la imaginacin y refuerzo por contingencia ante los objetos o situaciones temidos. La psicoterapia debe orientarse a promover la autonoma y la individuacin psicolgica ; as, la terapia cognitiva busca modificar las actitudes pesimistas y de derrota. El entrenamiento asertivo puede ayudar, en especial en las actividades de grupo. En cuanto a la medicacin, las BZD se pueden utilizar por corto trmino cuando se presenta marcada ansiedad

anticipatoria como Alprazolam, 0.5-1.5 mg./da, que ha demostrado ser superior al placebo (Simeon et al., 1992). La Buspirona ha mostrado tambin ser efectiva en el manejo del trastorno sobreansioso en adolescentes, y se inicia a dosis de 2.5-5 mg./da, incrementndose gradualmente hasta una dosis mxima de 20 mg./da en nios (0.3-0.6 mg./kg./da) y 60 mg./da en adolescentes divididos en 3 tomas (Kutcher et al., 1992). Tambin se ha preconizado el uso de antihistamnicos como la Difenhidramina o la Hidroxicina a dosis iniciales de 10-25 mg./da y hasta dosis mximas de 200 a 300 mg./da (5 mg./kg./da), pero puede conducir a agitacin paradjica, disminucin del umbral convulsivo y reacciones distnicas agudas (efecto anticolinrgico).

2. Trastorno obseso - compulsivo :


La prevalencia de este trastorno en adolescentes mayores es de 1.9% (Flament et al., 1988). En nios los rituales son ms comunes que las obsesiones (Rapoport et al., 1992) y la magnitud del trastorno puede ser determinada con la versin para nios de la Y-BOCS (Goodman et al., 1989). En los nios las tcnicas comportamentales son ms difciles de implementar y se encuentran menor desarrolladas. La Clomipramina (200 mg./da o 3 mg./kg./da) ha mostrado reducir hasta en un 46% los sntomas de TOC en el 74% de los jvenes estudiados (10 a 18 aos de edad). La respuesta es superior a la alcanzada con placebo o Desipramina, mayor en compulsiones motoras que en pensamientos obsesivos y no depende ni de la edad de inicio del trastorno, ni de su duracin, ni de la severidad, ni de los niveles plasmticos del ADT (Flament et al., 1985 ; Leonard et al., 1989 ; De Veaugh-Geiss et al., 1992). Los estudios abiertos y doble-ciego con Fluoxetina (20-80 mg./da) han informado moderada a marcada mejora en la sintomatologa del TOC con recuperacin hasta de un 50% en el nivel de funcionamiento previo (Liebowitz et al., 1990 ; Riddle et al., 1990 ; 1992).

3. Trastorno de pnico :
Los sntomas y criterios diagnsticos son similares a los de los adultos, pero debe tenerse en cuenta que la inmadurez cognitiva hace que la ansiedad anticipatoria no se acompae de caractersticas como el temor a morir o a volverse loco. El Alprazolam (0.25-2.5 mg./da) o la Imipramina pueden ser efectivos (Ballenger et al., 1989). El Clonazepam se utiliza a dosis de 1 a 4 mg./da (Reiter et al., 1992). La psicoterapia de soporte y la terapia familiar pueden ser tiles.

4. Trastorno de estrs posttraumtico :


Entre los efectos inmediatos del trauma estn el temor a la separacin de los padres, la muerte y el temor que lleva a la disminucin de bsqueda de nuevas experiencias. Las distorsiones perceptuales ocurren como alteraciones en el sentido del tiempo y la visin. El evento puede ser revivido en pesadillas, sueos diurnos y por medio de comportamientos que simbolizan el trauma, ms que por episodios de "rememoracin" o "flashbacks". Los sntomas somticos tambin pueden presentarse como cefalea, disturbios del sueo y dolores abdominales (Pynoos et al., 1987). La psicoterapia grupal, la terapia de juego orientada al insight o la desensibilizacin sistemtica de temores relacionados con el trauma pueden ser tiles en combinacin con otras intervenciones. No existen estudios sobre el manejo farmacolgico del TEPT en nios, pero se ha propuesto la utilidad del Propranolol (0.8 mg./kg./da).

5. Fobia social:
Al igual que en los otros trastornos de ansiedad, las fobias sociales se presentan en nios con un patrn de sntomas similar al de los adultos, slo que las circunstancias son diferentes y las situaciones sociales temidas obviamente varan. La escuela, por ejemplo, es el lugar ms temido por los nios con este tipo de trastorno ( lo que anteriormente se denominaba fobia escolar). La tcnicas cognitivo-comportamentales han permitido el manejo adecuado de este trastorno y se ubican como la primera lnea de tratamiento. Con los psicofrmacos se han encontrado resultados contradictorios. La Imipramina (100 a 200 mg./da) ha probado ser superior al placebo en nios y adolescentes con fobia escolar en algunos estudios (Gittelman-Klein & Klein, 1971), pero no en pacientes con rechazo a la escuela y sntomas asociados de ansiedad y depresin en otros estudios (Bernstein et al., 1990).

1. Caractersticas:
Por muchos aos la depresin no fue reconocida en los nios y adolescentes, sin embargo su prevalencia es aproximadamente de 1-2% en nios prepuberales y de 4.7% en adolescentes, pudiendo ser mayor cuando se presenta una prdida parental (en nias menores de 5 aos con muerte del padre, el trastorno es 10 veces mayor en frecuencia). Tambin se aprecian altas tasas de prevalencia en pacientes con retardo mental. Es ms comn en varones en la niez, pero ms frecuente en hembras entre los 10 a 14 aos y en adelante, al parecer relacionado

con la presencia de hormonas femeninas y una mayor actividad de la MAO cerebral. La diferencia en las hormonas sexuales se ha postulado incluso como la causa de diferentes respuestas farmacolgicas (menor en adolescentes) (Ryan et al., 1986). El trastorno suele presentarse con antecedentes familiares en un 50% (el riesgo es 14 veces mayor si los padres tuvieron episodios depresivos antes de los 30 aos; entre ms temprano en la edad del nio se presente el episodio depresivo, ms posibilidad de antecedentes familiares); el consumo de drogas o alcohol por los padres, o la presencia de trastorno de pnico con agorafobia, tambin incrementan el riesgo. En cuanto a la etiologa se han encontrado niveles bajos de ACTH, secrecin disminuida de hormona del crecimiento (alteracin del sistema hipotlamo-hipfiso-adrenal) y alteraciones en el TSD, el cual es positivo en el 50% de los nios prepberes deprimidos y 40% en los adolescentes (Weller et al., 1984 ; Casat et al., 1989a). El gran riesgo de una depresin de inicio tan temprano consiste en su cronificacin, tendencia a la recurrencia (30% a 35% de los adultos con depresin refractaria representan a aquellos con una historia de TDM en la infancia (Harrington et al., 1990)), posibilidad de convertirse en un trastorno bipolar (32% : 12.7% en TAB I y 19% en TAB II (Geller et al., 1994)) o desarrollar complicaciones secundarias como trastornos de conducta, abuso de alcohol y drogas, suicidio, problemas escolares y familiares, desarrollo de fobias , ansiedad de separacin, trastorno obseso-compulsivo, trastornos de personalidad y dficit de atencin con hiperactividad. Para Wemberg y col. las 10 conductas o sntomas ms importantes de la depresin en la niez son: (1) Humor disfrico (2) autodepreciacin (3) Comportamiento agresivo (agitacin) (4) Trastornos del sueo (5) Modificaciones en el rendimiento escolar (6) Retraimiento social (7) Modificacin de la actitud hacia la escuela (8) Quejas somticas (9) Prdida de la energa habitual (10) Modificacin inhabitual del apetito y/o peso.

2. Cuadro clnico (subdivisin etrea):


Neonato: Spitz relata el comportamiento de bebs de 6 a 18 meses con un medio desfavorable y con separacin materna. Aparece un perodo de lloriqueo, luego retraimiento e indiferencia acompaados de numerosos sntomas somticos con trastorno en el desarrollo psicomotriz y pondoestatural ("depresin anacltica") (Spitz, 1969). Bowlby considera que las edades ms sensibles a la separacin materna estn entre los 5 meses y los 3 aos de edad, observndose: 1o) Fase de protesta con llanto y agitacin en el momento de la separacin. 2o) Fase de desespero con inactividad, inapetencia y rechazo. 3o) Fase de desvinculacin, en la que acepta los cuidados de otros y no los de su madre si vuelve a aparecer (Bowlby, 1979). Preescolar: El inicio suele ser insidioso. La comunicacin no verbal (expresin facial, postura corporal, tono de la voz, tiempo del lenguaje y nivel de actividad) es de gran valor ya que las habilidades cognitivo-verbales no se encuentran an completamente desarrolladas (Poznanski, 1982). Los preescolares con trastorno depresivo deben ser evaluados para descartar cncer, maltrato, trastorno de ansiedad de separacin y trastorno de ajuste con nimo deprimido. Escolar: En el nio en edad escolar, se presentan trastornos somticos con poca expresin verbal del estado anmico (dolores abdominales, cefalea, malestar general, hiperfagia, hiperactividad o hipoactividad [aislamiento, dolores], disminucin del rendimiento escolar, insomnio temprano, pesadillas, llanto, intolerancia a la frustracin, autoagresin o heteroagresin, rechazo a adultos o similares. A pesar de ello, el nio tambin puede ser capaz de reportar sentimientos de tristeza y pensamientos suicidas. El suicidio en menores de 13 aos es raro, pero la ideacin y gestos suicidas son frecuentes en nios deprimidos o impulsivos (Birmaher, 1993a). La comorbilidad tambin es frecuente, reportndose tasas del 33% de trastornos de ansiedad (Kovacs et al., 1984), y deben descartarse un trastorno de ansiedad de separacin, un trastorno de ansiedad generalizada y un trastorno de conducta. La informacin de los padres es fundamental ya que si slo se tiene en cuenta el reporte del nio pueden dejar de diagnosticarse hasta un cuarto de los casos. Por otro lado, la entrevista exclusiva con los padres no permite diagnosticar casi la mitad de los casos.

Adolescente: NO expresa los sntomas del adulto, pero habla de vaco, aburrimiento, incomprensin, soledad, abandono, rechazo; aprecindose tambin prdida de inters personal (desaseo), bradipsiquia (enlentecimiento psicomotor), sntomas fsicos, trastorno de conducta con irritabilidad y agresividad... (Birmaher, 1993a). En lo posible deben descartarse el consumo de sustancias psicoactivas (20% de comorbilidad), los trastornos de ansiedad, un trastorno afectivo bipolar (fase depresiva) y una esquizofrenia de inicio temprano. Aproximadamente un 20% de los adolescentes con depresin mayor tendrn un trastorno bipolar ms adelante (Blacker & Tsuang, 1992).

3. Tratamiento:
Segn Dolgan, J.I., la psicoterapia es la mejor aproximacin teraputica en la depresin de la niez, de tal manera que la medicacin debera ser usada siempre en conjuncin con la psicoterapia (Dolgan, 1990). Esto podra estar apoyado por el hecho que la mayora de estudios realizados en adolescentes sean abiertos o incluso doble-ciego controlados no muestran diferencias estadsticamente significativas entre la sustancia activa y el placebo (49% vs. 42% ; p = 0.41) (64% vs. 58%). Geller y colaboradores, por ejemplo, no encontraron diferencias significativas en las tasas de respuesta con Nortriptilina y placebo (30.8% vs. 16.7%) en 50 nios prepberes, en un diseo dobleciego (Geller et al., 1992). Sin embargo, cuando se evalan otros estudios llevados a cabo en nios prepuberales, las diferencias son estadsticamente significativas (54% vs. 38% ; p = 0.02) (Ambrosini et al., 1993a). Adems, si se comparan los nios tratados con Amitriptilina o Imipramina con nios no medicados las tasas son altamente favorables para los primeros (95% vs. 40%) (Weinberg et al., 1973). Un estudio doble-ciego ha demostrado una ventaja significativa de la Imipramina sobre el placebo. En l, se evaluaron 22 nios en edad escolar hospitalizados con depresin mayor segn criterios del DSM-III. Se les dio tratamiento durante 6 semanas y los resultados indicaron que la Imipramina fue superior al placebo al cabo de 3 y 6 semanas, en especial si los nios presentaban un TSD no supresor y los niveles sricos mayores de 125 ng./ml. (Preskorn et al, 1987). Los niveles sricos de los ADT han sido postulados por otros autores como los mejores indicadores de respuesta en los nios. Un estudio con 13 nios en edad escolar utiliz criterios RDC para depresin. Se les administr Imipramina hasta un mximo de 5 mg./kg./da y despus de 6 semanas se observ que el 47% haban respondido al tratamiento, pero que aquellos con niveles sricos mayores (231 ng./ml. vs. 128 ng./ml.) presentaron una mayor respuesta (con un punto de corte de 146 ng./ml.) (p < 0.05) (Puig-Antich et al., 1979). Otros estudios confirman este hallazgo en el caso de la Imipramina y Desipramina (Puig-Antich et al., 1987). La Fluoxetina, por otro lado, mostr ser efectiva en nios deprimidos que no respondieron a los ADT (Joshi et al., 1989); se recomienda diluir una cpsula en 20 c.c. de agua para refrigerar ; esto permite dosificar con precisin (0.2 mg / kg. / da inicialmente); otros administran el medicamento en forma interdiaria. Emslie y colaboradores han reportado que la Fluoxetina reduce significativamente los sntomas depresivos en nios y adolescentes (6 a 18 aos) con trastorno depresivo mayor en un estudio doble-ciego controlado con placebo aleatorizado. Cuarenta y ocho pacientes recibieron 20 mg./da de Fluoxetina y otros 48 placebo en un estudio de 8 semanas. Se llev a cabo una semana de lavado para excluir los respondedores al placebo. La mejora en la puntuacin de la Clinical Global Impression fue del 56% vs. 33% con placebo (Greenhill & Waslick, 1997). Estudios comparativos con Imipramina tambin permiten observar ventajas con los ISRS (Strober et al., 1999). Uno de los mayores inconvenientes que se detectan en los estudios farmacolgicos de antidepresivos en nios es la duracin del tratamiento (usualmente slo se utilizan 3 semanas en promedio). Un estudio evalu la eficacia de la Imipramina en 31 nios en edad escolar con depresin mayor segn criterios del DSM-III. A las 3 semanas de tratamiento 16% mostraron remisin y 20% una mejora significativa, pero al cabo de 6 semanas (con 25 nios que an permanecan en el estudio), 80% mostraron remisin del cuadro y 8% una mejora significativa. En este estudio, la respuesta dependi igualmente de los niveles plasmticos, los cuales se encontraron entre 110 y 250 ng./ml. en los respondedores (Weller et al., 1982). En adolescentes las tasas de respuesta a los ADT es mucho menor (40% aproximadamente), pero los estudios se han llevado a cabo con un nmero bajo de pacientes y no han hecho medicin de los niveles plasmticos del medicamento (Ryan et al., 1986 ; Geller et al., 1990 ; Boulos et al., 1991). Incluso, utilizando criterios para depresin endgena del RDC, la Imipramina mostr ser eficaz slo en 10 de los 34 adolescentes hospitalizados de un estudio abierto (Strober et al., 1990a). Por otro lado, se ha sugerido que los adolescentes deprimidos tienen un patrn de sntomas diferente al de los adultos, donde el sueo y el apetito, por ejemplo, se encuentran incrementados, hay una mayor reactividad al entorno y una alta respuesta al placebo (depresin atpica) (Mitchell et al., 1988); incluso, se han reportado mejores resultados con los IMAOs solos o en asociacin a los ADT, con tasas de respuesta que alcanzan el 74% (Ryan et al., 1988a). Los IMAOs han sido sealados por algunos autores como los medicamentos de eleccin en nios con depresin no complicada, con un estado de ansiedad fbica

asociado y hasta en nios enurticos (Frommer, 1967). La Moclobemida ha sido estudiada en mayores de 16 aos de edad. El Litio ha sido propuesto tambin como un efectivo agente en depresin refractaria del adolescente, asociado a los ADT. En un estudio retrospectivo permiti alcanzar tasas de respuesta del 43% al cabo de 6 semanas de adicin, que no dependieron ni del nivel de severidad inicial, ni del grado de recuperacin con los ADT solos (9 semanas), ni del tipo de ADT, ni de la litemia, ni del gnero (Ryan et al., 1988b). En un estudio abierto con 34 adolescentes deprimidos y pobre respuesta a la Imipramina despus de 6 semanas, 24 recibieron un Litio adicionalmente y los otros sirvieron de control. De los tratados con Litio 42% mostraron evidencia de respuesta clnica versus slo un 10% de los controles (Strober et al., 1992). La adicin del Litio ha sido propuesta desde el inicio en nios con una historia familiar de trastorno bipolar o trastorno de conducta agresiva comrbido, sin permitir que los niveles sricos excedan a 1.0 mEq/Lt (Ryan et al., 1988b ; Strober et al., 1992). Los factores neurohormonales y del neurodesarrollo especficos de la adolescencia generalmente son asumidos como responsables por la aparente disparidad entre la respuesta al tratamiento y la fenomenologa en este grupo. Presumiblemente los altos niveles en los adolescentes de hormonas sexuales esteroideas modulan sus sistemas de neurotransmisin an en desarrollo de forma que disminuyen la eficacia de la medicacin antidepresiva (Ryan, 1992). As pues, y a pesar del hecho que algunos estudios sugieran que los antidepresivos no son superiores al placebo, no debe descartarse su uso en la clnica, ya que por lo menos un 50% de los pacientes puede beneficiarse (Ambrosini et al., 1993a). Los antidepresivos deben administrarse durante un perodo de 4 a 6 meses, teniendo en cuenta que el inicio de la respuesta puede tomar hasta 3 a 8 semanas. La descontinuacin debe ser gradual, en especial cuando se utilizan dosis elevadas de Imipramina (Petti & Law, 1981). Dosis iniciales recomendadas : Imipramina = 2 a 4 aos, 10 mg./da; 4 a 8 aos, 30 mg./da; 8 a 15 aos, 50-75 mg./da; en promedio, 1.5-5 mg./kg./da divididos en 2 a 3 dosis, que pueden ser incrementados en 1 mg./kg./da cada tercer da si hay buena tolerancia. Clomipramina = 0.5-2 mg./kg./da. Debe tenerse en cuenta que los ADT pueden llevar a sndromes confusionales, arritmias y psicosis y requieren el control peridico con EKG. La TEC se reserva para cuando los psicofrmacos no son eficaces (Birmaher, 1993a). Son de gran utilidad las psicoterapias de orientacin diversa con mltiples enfoques: psicodinmico, cognitivo, comportamental... que cautive el inters del paciente, pase por alto los desafos iniciales, estimule la verbalizacin (o simbolizacin) y que grade una adecuada distancia teraputica, de tal manera que el terapeuta haga las veces de moderador en la disfuncin de la relacin con los padres.

1. Caractersticas y diagnstico:
El trastorno bipolar es raro en nios preescolares, pero en nios en edad escolar puede alcanzar 1.8% de prevalencia (sin diferencia en sexo) y en la adolescencia hasta el 4.7% (con mayor presentacin en mujeres). Entre todos los pacientes bipolares, el 20-40% se encuentran antes de los 20 aos de edad y un 12.5% llegan a ser hospitalizados durante este perodo de la vida (Loranger & Levine, 1978). A pesar de esto, muchos de los adolescentes con trastorno bipolar son a menudo diagnosticados como esquizofrnicos (Carlson et al., 1994) y muchos nios con TAB como hiperactivos. El diagnstico diferencial con TDAH es difcil toda vez que hasta un 98% de los nios con TAB presentan criterios para un TDAH (Wozniak et al., 1995), mientras un 12% a 20% de los nios con TDAH tambin presentan criterios para TAB. Estos valores obligan a pensar si estamos en presencia de dos entidades diferentes o si hacen parte de un mismo trastorno con diferentes manifestaciones (Biederman et al., 1996). El episodio de mana en el nio se caracteriza por un estado de nimo irritable (episodio mixto o mana disfrica) con labilidad y psicosis, sin una marcada elevacin del afecto, hiperactividad, distractibilidad, falta de sueo y grandiosidad por ms de 2 semanas en forma continua y un patrn de rpido ciclaje (Carlson et al., 1977 ; Carlson & Strober, 1978 ; Hsu & Starzynski, 1986). En la adolescencia se manifiesta tambin por euforia, elacin, hipersexualidad, ideas paranoides. Un cuadro frecuente en los adolescentes es la ciclotimia con episodios depresivos que duran 2 a 3 das y episodios hipomanacos de 1 a 8 das (American Psychiatric Association, 1994b; Birmaher, 1993b). Muchos nios y adolescentes con TAB son diagnosticados errneamente con TDAH, a pesar de exhibir cambios marcados del nimo, actos extremos de agresin, relaciones interpersonales errticas, susceptibilidad y verborrea (el diagnstico diferencial no es fcil, sin embargo) ; la escala MRS (Mania Rating Scale) permite distinguir los nios con TAB de aquellos con TDAH, pues se encuentran valores totales de 14-39 y de 0-12 respectivamente (Fristad et al., 1992). Por otro lado, la mana se caracteriza por una historia de sntomas cclicos y por antecedentes familiares. El trastorno bipolar tiene considerables efectos negativos en el desarrollo del adolescente con efectos como alteraciones en las relaciones

interpersonales, disminucin de los vnculos acadmicos y laborales, relaciones familiares trastornadas, problemas legales, abuso de sustancias, promiscuidad y enfermedades venreas, mltiples hospitalizaciones y una alta tasa de mortalidad principalmente por suicidio, sin dejar de tener en cuenta el pobre pronstico de respuesta al tratamiento, la mayor frecuencia de recurrencias, predominio de episodios manacos y mixtos y acortamiento de los ciclos cuando el trastorno tiene un inicio temprano (Carlson et al., 1977 ; McGlashan, 1988). Es preciso realizar tambin diagnstico diferencial con entidades como la esclerosis mltiple, los trastornos convulsivos y los tumores cerebrales, solicitando siempre una TAC o R.M. en nios o adolescentes con un primer episodio de psicosis. Tambin podran solicitarse HLG y sed., ionograma, pruebas de funcin tiroidea, BUN, creatinina y EKG. Un estudio con 15 adolescentes con TAB mostr que el 86.7% tiene parientes de primer grado con una historia de enfermedad psiquitrica : depresin (60%), alcoholismo (46.6%), enfermedad bipolar (20%) y TOC (13.3%) (Papatheodorou et al., 1995).

2. Tratamiento:
El primer episodio de mana debe tratarse, o de lo contrario puede desarrollarse el fenmeno Kindling, en el que las neuronas implicadas, por el exceso de estimulacin pueden volverse autnomas, con aparicin de episodios en forma espontnea sin eventos desencadenantes. Adems, el 20-25% de los enfermos bipolares no tratados cometen suicidio o recurren al abuso de drogas. En cuanto a los medicamentos, se utiliza el Litio como primera medida a las mismas concentraciones plasmticas de los adultos (entre 0.8 y 1.4 mEq./Lt.), que en caso de no dar respuesta (50% de los casos), puede asociarse o ser reemplazado por anticonvulsivantes (Youngerman & Canino, 1978 ; Weller et al., 1986 ; Delong & Aldershof, 1987 ; Varanka et al., 1988). Para el clculo de las dosis iniciales se sugiere utilizar 900 mg./m2 o 30 mg./kg./da (Tueth et al., 1998). Un estudio abierto mostr que el 73.7% de los nios y adolescentes con TAB tomando Litio respondieron con una estabilizacin de su estado de nimo progresiva (Delong & Aldershof, 1987). Un estudio naturalstico mostr que slo el 37.5% de los adolescentes bipolares tipo I recay mientras reciba Litio por espacio de 18 meses comparado con el 92.3% de los que lo descontinuaron (Strober et al., 1990b). En otro estudio slo el 44% de los adolescentes con TAB I presentaron al menos una recurrencia durante un estudio de 5 aos de seguimiento a la terapia de mantenimiento con Litio (Strober et al., 1995). Otros autores sostienen, basados en que las tasas de respuesta al Litio son bajas en adolescentes con TAB y en que los episodios suelen ser de tipo mixto y de rpido ciclaje, que el manejo de stos debe iniciarse con un anticonvulsivante tipo Valproato. Esos autores llevaron a cabo un estudio abierto en 15 adolescentes y jvenes (12 a 20 aos de edad) con diagnstico de mana aguda y les administraron Divalproato sdico durante 7 semanas. Doce de ellos exhibieron una marcada o moderada respuesta al medicamento segn la MMRS (Modified Mania Rating Scale) desde la primera semana de tratamiento (p < 0.0164) con dosis entre 750 y 2.000 mg./da y niveles estandarizados (Papatheodorou et al., 1995). Otro estudio abierto con 6 adolescentes con mana aguda mostr una respuesta satisfactoria en todos ellos con Divalproato (Papatheodorou & Kutcher, 1993). El cido Valproico debe utilizarse con sumo cuidado en nios y debe contraindicarse en menores de 3 aos de edad por el riesgo de hepatotoxicidad, especialmente en menores de 10 aos y que reciben otros anticonvulsivantes (Dreifuss et al., 1989). No deben excederse dosis de 60 mg./kg./da., ni niveles sanguneos de 50-120 ngr./ml. Los estudios para evaluar la eficacia de la Carbamazepina en nios y adolescentes con TAB son pocos (Tueth et al., 1998). Se recomienda continuar con tratamiento profilctico, ya que el nmero de recadas ser significativamente menor que en aquellos que no se encuentran en terapia de mantenimiento ; el estudio naturalstico de Strober demuestra que la descontinuacin del Litio lleva a tres veces ms recadas que en aquellos que continan con la medicacin (Strober et al., 1990b). Sin embargo, los nios excretan ms rpidamente el Litio que los adultos y esto obliga a administrar varias tomas al da por disminucin de la vida media (American Psychiatric Association, 1994b). En caso de mana psictica, o mana con rasgos obseso-compulsivos o presentacin concomitante con un Trastorno de Tourette, se debe considerar la administracin adicional de un antipsictico.

Consiste en rehusamiento persistente a hablar, mas no a hacerse entender con gestos, generalmente en la escuela u otras situaciones sociales especficas y cuando se espera la locucin, en un nio con facultades lingsticas normales. El nio puede comunicarse en tales situaciones a travs de gestos, y en algunos casos por monoslabos. El trastorno puede deberse a un temor a la vergenza social (ha sido considerado una variante de la fobia social), timidez (incluso con historia familiar), rasgos compulsivos, negativismo, comportamiento de oposicin... En

algunos casos puede asociarse a trastornos del lenguaje expresivo o mixto o a otros trastornos de comunicacin, a anormalidades de la articulacin o a trastornos de ansiedad (fobia social), retardo mental (sugiriendo un factor etiolgico relacionado con el neurodesarrollo), hospitalizacin o estresores psicosociales extremos. Una etiologa posttraumtica es soportada por datos que sugieren una alta incidencia de abuso sexual o fsico parental. Es ligeramente ms comn en nias, de aparicin entre los 3 y 5 aos de edad, la prevalencia es de 30 a 80 casos por 100 mil y generalmente dura unos pocos meses (American Psychiatric Association, 1994a ; Popper & Steingard, 1994). Se resuelve espontneamente en meses o con la ayuda de terapia del lenguaje, terapia familiar y terapia comportamental : manejo de contingencias, reforzamiento positivo, desensibilizacin y entrenamiento en asertividad. La terapia del comportamiento aparece como la de mejor pronstico (Krohn et al., 1992). Un informe de caso propone al mutismo selectivo como una forma de fobia social debido a la respuesta evidenciada con Fenelcina o Fluoxetina (Black & Uhde, 1992). En un estudio piloto con Fluoxetina, Dummit y colaboradores (1993) concluyen que la Fluoxetina puede ser eficaz para el tratamiento de nios con mutismo electivo con prominentes sntomas de ansiedad (Campbell & Cueva, 1995). El vnculo es la cualidad de la relacin afectiva bilateral y recproca entre madre e hijo que se desarrolla gradualmente durante el primer ao de vida. Inadecuados cuidados en la niez o cambios repetidos de las figuras de apego en menores de 5 aos, lleva a trastornos en la socializacin con apata y pasividad, no debidas a retardo mental o trastorno autstico. Suele verse en estratos econmicos bajos y en hijos de padres deprimidos, solteros o viudos, en hospitalizacin prolongada, o inexperiencia parental. Sin embargo algunos nios pueden desarrollar relaciones sociales y apegos estables a pesar de la negligencia y el abuso. Puede presentarse en casos de desnutricin o de los trastornos de la alimentacin. Se divide en subtipos (American Psychiatric Association, 1994a): Tipo inhibido: Persistente falla para iniciar y para responder a las interacciones sociales en una forma apropiada. Tipo desinhibido: Caracterizado por una sociabilidad indiscriminada o una prdida en la selectividad en la escogencia de las figuras de apego. El cuidado mdico bsico, la educacin de los padres y el tratamiento psiquitrico de los mismos si es requerido son generalmente requeridos para manejar el trastorno. Un 15% a 20% de la poblacin peditrica normal puede tener una historia de estereotipias transitorias o hbitos. Comportamiento motor repetitivo, a menudo intencional y no funcional (golpearse la cabeza contra la pared, mecerse persistentemente, morderse las uas, meterse el dedo a la nariz, halarse el cabello...) que suele causar daos fsicos o marcada interferencia con las actividades normales. El individuo puede desarrollar mtodos de restriccin como meterse las manos en los bolsillos o intentar controlar los comportamientos autoagresivos, y cuando dichos mtodos son interrumpidos, el comportamiento retorna. Suele ser comn en nios con ceguera o retardo mental (60% de los institucionalizados presentan movimientos estereotipados y 15% comportamientos autoagresivos). El cabeceo puede ser ms frecuente en hombres y el comerse las uas, en las mujeres. El inicio generalmente coincide con un evento estresante, pueden persistir por aos y el tipo de movimiento puede variar. No se presentan diferencias de gnero en la prevalencia. La etiologa es desconocida pero un probable propsito de tal comportamiento podra radicar en la liberacin de tensin que se logra con el mismo y en el hecho que se exacerba en estados de ansiedad, tensin y frustracin (American Psychiatric Association, 1994a ; Popper & Steingard, 1994). Las tcnicas comportamentales (como la sobrecorreccin, la restriccin fsica y la sustitucin de la autoestimulacin) ofrecen alternativas y han demostrado ser eficaces. Los antipsicticos y la Difenhidramina han probado ser tiles en algunos casos debido a su bloqueo dopaminrgico (incluso los estimulantes y agonistas dopaminrgicos pueden agravar el comportamiento). Los anticonvulsivantes pueden ser tiles en pacientes con episodios convulsivos. La Naltrexona ha mostrado algn nivel de efectividad en pacientes con retardo mental que exhiben este tipo de comportamientos (Popper & Steingard, 1994). Se considera maltrato todas aquellas faltas de cuidado, atencin y amor que afecten la salud fsica o mental, el maltrato fsico, el abuso, la explotacin sexual y las injusticias de todo orden que ejercen sobre los nios y nias las personas responsables de su cuidado: padres, cuidadores, familiares, vecinos, maestros, empleadores y la

comunidad en general. Se presenta en nios de todas las edades (generalmente menores de 5 aos) en ambos sexos. Existe una incidencia alta de embarazos prematrimoniales generalmente no deseados, dificultades econmicas y trastornos emocionales de diversa ndole. Cualquier situacin que lesione la interaccin familiar (depresin parental, trastornos de la personalidad, alcoholismo, psicosis) implica un mayor riesgo en la presentacin de esta entidad. Estos nios son llevados a los servicios de urgencias, donde rara vez se asume la responsabilidad del trauma fsico y emocional por parte de los padres. En el interrogatorio se encuentran frecuentes incongruencias. El aspecto del nio denota descuido, abandono, suciedad, desnutricin... Pueden encontrarse al examen fsico quemaduras, laceraciones, edemas, hematomas, cicatrices, fracturas, luxaciones, trastornos neurolgicos (convulsiones), lesiones genitales (abuso sexual), trastornos emocionales (ansiedad, depresin, irritabilidad), heridas por arma blanca o arma de fuego o por objeto contuso, en diferentes estados de evolucin... (Fontana, 1971 ; Cuadros, 1994). Existen doce (12) criterios que sugieren el cuadro (H. Stone): (1) Quemaduras asociadas a contusiones (2) Quemaduras asociadas a negligencia (desaseo) (3) Historia personal de hospitalizacin por accidentes (4) Retraso injustificado entre la hora de la lesin y la consulta (5) Quemaduras que no concuerdan por su evolucin con lo que refiere el acompaante. (6) Accidentes no compatibles con la edad del nio (7) El acompaante dice ignorar lo relacionado con la lesin (8) Discusiones injustificadas en la consulta (9) Atribuir la responsabilidad de las lesiones a otro nio (10) Nio en actitud sumisa (11) Quemaduras aisladas en las nalgas o resto del cuerpo (en forma circular que sugiere uso de cigarrillo) o pinchazos por agujas. (12) Prdidas localizadas de cabello o mordeduras. En todo nio con sospecha de maltrato es mandatorio la toma de radiografas de huesos largos (hmero, fmur, tibia) en las que pueden encontrarse lesiones de diversa ndole. Tambin pueden encontrarse seales emocionales o comportamentales en el nio que pueden indicar el maltrato: agresividad, inquietud o inmovilidad, tartamudeo, tics, hipocondra, intentos suicidas, onicofagia, uso de alcohol o drogas... Pero ante todo, es fundamental hacer una evaluacin del ncleo familiar ya que los padres que maltratan a sus hijos, generalmente poseen un bajo nivel socioeconmico, vivencian el madresolterismo, las separaciones y los divorcios, tuvieron una niez caracterizada por la soledad, la falta de afecto y los mltiples cambios de hogar y a su vez fueron maltratados por sus padres (30-60%). Por lo comn, ambos miembros de la pareja maltratan al nio, bien sea porque uno ejecuta y el otro acepta o provoca al accin. En nuestro medio el padre es agresor en la tercera parte de las veces; ambos progenitores en la mitad y el resto por otros familiares o personas encargadas del cuidado del nio. Pero el maltrato no se limita nicamente al nio que deambula por sus propios medios, ni a los traumas fsicos infringidos por sus padres, debe tenerse presente la enorme incidencia de casos de maltrato por deprivacin afectiva y a una pobre estimulacin psicomotriz. Finalmente, y a pesar que despus de abordar un tema como ste se tratan de identificar y sealar a los "culpables", debe quedar claro que para muchos autores la solucin no radica en la actitud simplista y muchas veces llena de peligros, de separar al nio de sus padres (salvo los ms desnaturalizados) sin meditarlo mucho antes. Es preferible tratar de mejorar las condiciones de vida del hogar a travs del fortalecimiento de la vinculacin afectiva con el recin nacido, promocin de modelos de identificacin de maternaje y paternaje de ptima calidad y el mejoramiento de los patrones de crianza que llevar al nio a organismos donde de presentan sustituciones y cambios de personal frecuentemente. Ningn empleado tendr el sentido de obligacin absoluta que se requiere para lograr la confianza del menor. La atencin de nios fuera de su hogar debe ser un ltimo recurso a adoptar (Cuadros, 1994).

Otros trastornos psiquitricos (generalidades)

En el DSM-III-R tales trastornos fueron clasificados dentro del concepto de "sndrome mental orgnico", cuya etiologa es una afeccin sistmica o una sustancia o la combinacin de ambos. El trmino Sndrome Mental Orgnico no es utilizado por el DSM-IV, pues implica que los trastornos mentales "no orgnicos" no tienen una base biolgica, lo cual est absolutamente rebatido por el avance actual de las neurociencias (ver captulo de "bases biolgicas de la psiquiatra"); en esta clasificacin se ubican los trastornos en las categoras correspondientes de acuerdo al sntoma predominante como "Trastorno mental debido a afeccin mdica general". Deben sospecharse ante los siguientes signos (Dagadakis, 1993 ; American Psychiatric Association, 1994): * Primera crisis "conversiva" en paciente mayor de 50 aos * Rpido inicio de sntomas psiquitricos totalmente nuevos * Ausencia de precipitantes conocidos * Enfermedad crnica o abuso de drogas * Sntomas variables * Sntomas focales o trastorno de conciencia * Falta de respuesta a tratamiento psiquitrico * Ausencia de antecedentes familiares o personales * Trastornos de memoria, cognicin o intelecto * Cambios en la personalidad * Comportamiento desinhibido * Pobreza del lenguaje * Alucinaciones visuales u olfatorias Pretende descartar causas orgnicas a travs de la inspeccin cuidadosa y ordenada de las diversas partes corporales: cabeza, trax, abdomen, extremidades, genitales, espalda, piel, sistema neurolgico. En este ltimo, es preciso evaluar el estado mental a travs de la apariencia general, comportamiento psicomotor, actitud durante la entrevista, afecto, nimo, trastornos perceptuales, contenido y curso del pensamiento, memoria reciente y antigua, concentracin, clculo, informacin, inteligencia, habla, juicio y nivel de introspeccin. Un modelo de evaluacin apropiado podra ser el presentado en la.

1. Historia:
Existen referencias al trastorno en los escritos de Hipcrates, pero la primera descripcin similar a la moderna se hace en el siglo XVIII, con denominaciones desde entonces como fiebre, frenes y locura febril. En el siglo XIX el nfasis se coloca en el trastorno de la conciencia y en la confusin. Para Engel y Romano (1940s) las caractersticas centrales son los trastornos de atencin y cognitivos. El trmino "delirium" es introducido en los 60s por Lipowski. Actualmente otros trminos menos aceptados han sido utilizados tambin para definirlo: encefalopata, estado confusional agudo y sndrome cerebral orgnico (Caine et al., 1995).

2. Definicin:
Trastorno cognitivo global con disturbio de la conciencia que no se explica por una demencia previa y que se desarrolla en un corto perodo de tiempo, horas a das, de curso fluctuante, a menudo reversible (esto no es criterio para el DSM-IV). Suele asociarse a trastornos en la atencin, en la orientacin, en la memoria y en el ciclo sueo-vigilia, con somnolencia diurna y despertares nocturnos; desorganizacin en el proceso del pensamiento; disturbios psicomotores, hiperactividad o enlentecimiento; disturbios emocionales como ansiedad, miedo, irritabilidad, depresin, euforia y apata, con cambios rpidos entre un estado y otro; alucinaciones o delirios transitorios; cambios EEG (enlentecimiento difuso). El delirio puede resolverse en pocas horas o persistir por espacio de varias semanas, particularmente en los sujetos que padecen demencia. La recuperacin depende de la deteccin oportuna del factor etiolgico (American Psychiatric Association, 1994).

3. Etiologa:
Alteracin de actividades corticales superiores por disfuncin de la corteza prefrontal como consecuencia del compromiso de otras regiones como la protuberancia, tlamo (sistema reticular activante y sistema de filtro para la informacin que ingresa al cerebro), caudado, corteza temporal y corteza parietal (posterior derecha). Hay tres circuitos paralelos que conectan al tlamo, la corteza prefrontal y los ganglios basales, y que median las funciones ejecutivas, la personalidad, el nimo y la motivacin. Las vas talamocorticales y corticoestriatales son

excitatorias (glutamargicas) y pueden verse estimuladas, mientras las vas estriatonigrales o nigrotalmicas son inhibitorias (GABArgicas) y verse estimuladas o inhibidas. A nivel de ganglios basales las interneuronas utilizan otros neurotransmisores como la dopamina (la cual se encuentra elevada), serotonina (elevada o disminuida) y acetilcolina (disminuida). Los ganglios basales estn interconectados con el sistema lmbico, el tallo cerebral y las regiones temporales, y cualquier alteracin en stas reas puede modificar la funcin de los circuitos tlamofrontales-gangliobasales y favorecer la presencia del delirium (Trzepacz, 1996). Afecciones sistmicas (Dagadakis, 1993): * Insuficiencia adrenocortical o enfermedad de Addison (con depresin, ansiedad y fluctuaciones marcadas del afecto) * Hiperadrenalismo o enfermedad de Cushing (ansiedad, agitacin, alucinaciones) * Degeneracin hepatolenticular o enfermedad de Wilson (alucinaciones, irritabilidad, amnesia, cambios sbitos del afecto) * Hipertiroidismo (ansiedad, paranoia, delusiones) * Hipotiroidismo (depresin, fatiga, delusiones paranoides) * Hiper o hipoparatiroidismo (hiperactividad, ansiedad, irritabilidad) * Trauma encefalocraneano, encefalopata hipertensiva o ECV (confusin, irritabilidad, labilidad afectiva, amnesia, alucinaciones, delusiones) * Infecciones (confusin, irritabilidad, desorientacin, alucinaciones) * Porfiria aguda intermitente (depresin, confusin) * Hipoxia (alucinaciones visuales, desorientacin, confusin) * Hipoglicemia (agitacin, confusin, ansiedad) * Convulsiones [estado postictal] (labilidad emocional, paranoia, confusin, desorientacin, alucinaciones, comportamiento automtico) * Lesiones focales del lbulo parietal derecho y de la superficie inferomedial del lbulo occipital o tumores intracraneanos (alteracin del estado de conciencia, alucinaciones, cambios rpidos en el estado mental) * Trastornos hepticos y renales, arritmias, disbalance hidroelectroltico, fiebre, deficiencia de tiamina, hipercapnia, estados postoperatorios... Medicaciones (Dagadakis, 1993): * Digoxina (alucinaciones visuales y/o apata), hasta en 20% de los pacientes a dosis usuales * Disulfiram (estado manaco, depresivo o paranoide) * L-dopa (hipomana, alucinaciones, delusiones paranoides, agitacin, depresin) * Lidocana (alucinaciones visuales y depresin) * Penicilina intravenosa (agitacin, alucinaciones, ansiedad, convulsiones) * Podofilina (alucinaciones visuales, sedacin, paranoia) * Propranolol (alucinaciones visuales, depresin) * Quinidina ( alucinaciones visuales, depresin, excitacin) * Ranitidina (depresin, agitacin, alucinaciones, confusin) * Salicilatos a altas dosis (confusin, agitacin, alucinaciones) * Antihistamnicos (psicosis, paranoia, agitacin, depresin) * Corticoesteroides tipo prednisona (inestabilidad emocional, mana, confusin, desorientacin, "psicosis esteroide"), por la alteracin del metabolismo de los neurotransmisores al afectar la bomba Na+ - K+ (Gerner, 1993). * Anticolinrgicos, Atropina y antidepresivos tricclicos (desorientacin, confusin, agitacin, paranoia, alucinaciones, "psicosis o delirium anticolinrgico"). En este caso se prefiere la Propantelina [PRO-BANTHINA] que no cruza la barrera hematoenceflica. * Anestsicos, antiasmticos, antibiticos (quinolonas, penicilina cristalina), anticonvulsivantes, antiparkinsonianos, relajantes musculares, medicaciones gastrointestinales, Ciclosporina... Intoxicacin o abstinencia a sustancias: barbitricos (agitacin, confusin, alucinaciones, depresin, somnolencia), benzodiacepinas (depresin, a veces agitacin y desinhibicin), alcohol , cocana, anfetaminas, marihuana, opiceos, alucingenos, inhalantes, fenciclidina... Toxinas:

anticolinesterasas, insecticidas organofosforados, monxido de carbono, dixido de carbono, gasolina, plomo, mercurio...

4. Epidemiologa:
Los nios pueden ser ms susceptibles que los adultos al delirium, y se relaciona con los estados febriles o el consumo de medicamentos como anticolinrgicos. Sin embargo, el grupo de mayor riesgo para la presentacin del delirium es la poblacin anciana y aquellos con trastornos cognitivos. En mayores de 65 aos hospitalizados, la prevalencia puede llegar hasta el 10% a 50% (American Psychiatric Association, 1994; Caine et al., 1995).

5. Diagnstico:
Si el delirium es consecuencia de los efectos fisiolgicos directos de una afeccin sistmica, se diagnosticar como Delirium debido a afeccin sistmica; pero si es debido a los efectos fisiolgicos de una droga de abuso, se diagnosticar Delirium debido a una intoxicacin o abstinencia a una sustancia; cuando es ms de una etiologa se diagnostica como Delirium debido a mltiples etiologas y si no es posible determinar la causa, Delirium de causa no especificada (tabla 2). El diagnstico diferencial debe hacerse con demencia (sin alteracin en el estado de conciencia y en el alertamiento); trastorno psictico breve; esquizofrenia; trastorno esquizofreniforme; trastornos afectivos con elementos psicticos (en el delirium los sntomas psicticos son fluctuantes, fragmentados y poco sistematizados); simulacin y trastornos facticios; trastornos cognitivos no especificados (American Psychiatric Association, 1994).

6. Exmenes de laboratorio:
Establecer la causa urgentemente con determinacin de signos vitales, Hemoleucograma y sedimentacin (HLG y sed), qumica sangunea, pruebas de funcin renal y heptica, toxicologa urinaria (alcoholemia), pruebas tiroideas, citoqumico de orina, electrocardiograma (EKG), radiografas de trax (Rx), tomografa axial computarizada de crneo (TAC) en caso de delirium inexplicable, puncin lumbar (P.L.), electroencefalograma (EEG) en caso de prdida o alteracin de la conciencia antes del estado delirante, medicin de electrolitos (Na+, K+, Cl -, HCO3) y gases arteriales (O2, CO2)... Un test de embarazo previo puede ser til cuando se requiere el uso de benzodiacepinas en mujeres de edad reproductiva (Dagadakis, 1993).

7. Tratamiento:
Realizar un manejo urgente, buscando inicialmente tranquilizar al paciente para realizarle los exmenes correspondientes y detectar las causas subyacentes. Se debe brindar adecuada explicacin al paciente sobre lo que est ocurriendo y sobre lo que le pasa, proporcionndole adems, un entorno tranquilo, lo que en algunos casos limitados es suficiente para la disminucin de los sntomas. Para el manejo de la agitacin o ansiedad, se utiliza Haloperidol, 1-2 mg c / 30-60 minutos V.O. (va oral) (0.04 a 0.06 mg./kg./da) o 0.5 mg I.M. (intramuscular) o 0.5 a 20 mg I.V. hasta calmar al paciente, continundose la medicacin por 2 a 3 das ms (Adams, 1988 ; Fernndez et al., 1988 ; Dagadakis, 1993; Wilson, 1993); adems BZD de accin corta para la labilidad autonmica y el insomnio como Lorazepam, 1-2 mg c / 4 h. V.O. o I.M. En algunas situaciones es preciso sujetar y/o aislar al paciente (Stern et al., 1987).

1. Definicin - generalidades:
Esquirol en el siglo XIX realiz la primera definicin moderna de demencia: "una afeccin cerebral crnica caracterizada por un debilitamiento de la sensibilidad, el entendimiento y la voluntad. Actualmente se define como un compromiso global adquirido (en ms de un rea) de diversas funciones mentales superiores sin alteracin del estado de conciencia, con disminucin de las habilidades cognitivas, trastornos de memoria, del lenguaje (afasia), agnosia, apraxia, del afecto, clculo, pensamiento abstracto, juicio, orientacin, pobre insight y cambios de personalidad que interfiere en las actividades sociales u ocupacionales. El suicidio puede acontecer, particularmente en etapas tempranas en las que el individuo es capaz de planear una accin. Otros signos que pueden aparecer en el transcurso del trastorno son el comportamiento desinhibido, ansiedad, disturbios del afecto y el sueo, delirios persecutorios, alucinaciones visuales y exacerbacin durante estados estresantes. Se divide en 3 tipos: 1) cortical: anomia, amnesia, apraxia construccional, trastornos cognitivos (Alzheimer, Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, neurosfilis, hidrocefalia de presin normal), 2) subcortical (compromiso de ganglios basales, materia blanca y estructuras del tallo cerebral): amnesia (aunque con menor compromiso en la retencin de la informacin y menores errores de intrusin y perseveracin), compromisos de la atencin, la alertizacin, la motivacin, el sistema motor y el estado emocional, sin afasia, apraxia o agnosia (Parkinson, Huntington, Wilson,

demencia de vasos pequeos, esclerosis mltiple y demencia por VIH; 3) mixta (demencia multinfarto). Para el ICD-10 existen cuatro tipos: 1) enfermedad de Alzheimer; 2) demencia vascular; 3) demencia por enfermedades clasificadas en otras partes (enfermedad de Pick, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob); 4) demencia no especificada.

2. Etiologa:
Las causas ms comunes para su presentacin y que sern analizadas en forma individual son: enfermedad de Alzheimer (65%), demencia multinfarto (10%), sndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), enfermedad de Pick, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, esclerosis mltiple, trastornos endocrinos, hepticos, urinarios, cardiovasculares, pulmonares, infecciosos del SNC, txicos, dficit de vitamina B12 y cido flico, desequilibrios hidroelectrolticos, hematoma subdural, neoplasias intracraneales, neurosfilis, neurocisticercosis y trastornos vasculares (stos ltimos como causa en un 10-15% y de carcter irreversible) (American Psychiatric Association, 1994).

3. Epidemiologa:
Entidad que se presenta principalmente en mayores de 80 aos. En individuos menores de 18 aos con retardo mental, el diagnstico de demencia se puede efectuar si los sntomas no responden satisfactoriamente a los criterios de R.M. Aunque la demencia es poco comn en nios y adolescentes, puede ocurrir como consecuencia de afecciones sistmicas (TEC, tumores cerebrales, HIV, adrenoleucodistrofias). Prevalencia: 0.72% (60-64 aos); 1.5-2% (65-69 aos); 5.5-6.5% (75-79 aos); 20-22% (85-89 aos) y 38.6% (90-95 aos) (Benson, 1982; Amaducci, 1990; Caine et al., 1995). En Colombia el Estudio de Salud Mental con una muestra de 15.045 entrevistados revela una prevalencia a lo largo de la vida de trastornos cognitivos en general (aplicando el MMSE) del 2.6% sin diferencias entre los sexos, con un pico de mayor prevalencia en mayores de 61 aos (4.2%), que se incrementa cuando es tenido en cuanta el nivel de escolaridad (9.7% en sujetos no escolarizados).

4. Diagnstico:
Es preciso evaluar regularmente trastornos sensoperceptivos (atencin y vigilancia), trastornos cognitivos (concentracin, entendimiento, memoria, orientacin y cognicin), trastornos del afecto y comportamiento y de la memoria. El trastorno de memoria es el sello que distingue las demencias de otras entidades y suele ser el primer signo exhibido por el paciente. Los test de memoria (evaluacin neuropsicolgica) son esenciales para documentar la demencia ya que el examen neurolgico, la TAC o RM son informados usualmente como normales en las etapas iniciales. La SPECT puede ser muy til para diferenciar los tipos de demencia, encontrndose una hipoperfusin parietotemporal bilateral en la enfermedad de Alzheimer, una hipoperfusin frontal en la enfermedad de Pick y hallazgos de hipoperfusin multifocal en la demencia vascular. Para el DSM-IV el diagnstico de demencia como entidad aislada no es contemplado, pero se realiza una abstraccin de las definiciones particulares ya que es comn a las mismas.

1. Definicin :
La presentacin clnica y los cambios microscpicos caractersticos del cerebro fueron descritos inicialmente en 1907 por Alois Alzheimer, neurlogo alemn. Es el ms comn trastorno neurodegenerativo (en estudios occidentales), y se caracteriza por una inicio insidioso, progresin gradual e inexorable y declinacin en la memoria, cognicin y funciones neurolgicas llevando al paciente a una demencia severa y a la muerte. Es debida principalmente a la prdida selectiva de las neuronas colinrgicas. Puede acompaarse de alteraciones no cognitivas como comportamiento agitado y violento (48% y 30% de los pacientes respectivamente) (Reisberg et al., 1987), descuido de hbitos higinicos, delirios y alucinaciones (Wragg & Jeste, 1989) e hiperactividad motora.

2. Etiologa y patologa :
Factores genticos: Entidad demencial que se asocia a factores genticos con hasta un 40% de historia familiar en los pacientes y mayor concordancia entre mellizos monocigticos. Aparentemente, patrn de transmisin autosmica dominante de penetrancia casi completa a nivel del brazo largo del cromosoma 21 en varios loci cercanos al centrmero [21q11.2-21] (donde se encuentra el gen de la protena precursora del amiloide (APP)) que se relaciona con enfermedad de Alzheimer familiar y de inicio temprano antes de los 70 aos (entre los 40s y 50s) (Li et al., 1995); dicho cromosoma es el mismo implicado en el sndrome de Down, y por ello se aprecia una alta tasa de

presentacin de la enfermedad en pacientes con ese sndrome despus de los 30 aos de edad. En el sndrome de Down la duplicacin del gen APP en el cromosoma 21 parece ser suficiente para el depsito de amiloide y el subsecuente desarrollo de la neuropatologa tipo Alzheimer (Hyman, 1992). Hay otros estudios que involucran al cromosoma 14 (en ms del 80% de los casos de enfermedad de Alzheimer de inicio temprano) y al cromosoma 19, alelo apo-E4 (enfermedad de Alzheimer espordica de inicio tardo, variante cuerpos de Lewy) (Farrar et al., 1990 ; Collacott et al., 1992; Galasko et al., 1994). Tambin son factores de riesgo la historia familiar de leucemia, mielolinfoma o enfermedad de Hodgkin (Caine et al., 1995). Li, G. et al. concluyen que probablemente sea ms determinante la presencia de un paciente con enfermedad de Alzheimer de inicio temprano en la edad de inicio del trastorno en sus parientes que en el riesgo de presentacin del mismo para ellos (Li et al., 1995), en contraposicin a los hallazgos de Silverman et al. para quienes el riesgo en los parientes de un paciente con enfermedad de Alzheimer de inicio temprano es mayor en todas las edades que para aquellos con un paciente con enfermedad de Alzheimer de inicio tardo (Silverman, et al., 1994). Hallazgos neuropatolgicos y moleculares: Desde el punto de vista patolgico, se aprecia atrofia cortical difusa con aplanamiento de surcos corticales y aumento en el tamao de los ventrculos por degeneracin neuronal colinrgica de tipo granulovacuolar en el septo medial y ncleos basales de Meynert (principal inervacin colinrgica para el hipocampo, la neocorteza y amgdala de primates), con disminucin de receptores muscarnicos presinpticos y de las concentraciones de acetilcolina transferasa (vital para la sntesis de acetilcolina) y alteracin de receptores nicotnicos de alta afinidad (Perry et al., 1977 ; Bartus et al., 1982 ; Beyreuther, 1990). Tal degeneracin neuronal se debe a la alteracin de mecanismos reguladores durante el envejecimiento (apoptosis celular) que permiten el aumento excesivo de Ca++ intracelular (mediado por el canal de Ca++ tipo L), lo que lleva a daos en protenas y fosfolpidos de la membrana celular y a una disfuncin en el metabolismo de varios neurotransmisores (la sobreexcitacin neuronal a partir de receptores para glutamato [NMDA] puede llevar a la lesin celular por entradas masivas de Na+ o Ca+ + y a la liberacin del glutamato intracelular afectando las neuronas circundantes en un ciclo autoperpetuable) (Kachaturian, 1990 ; 1992 ; Branconnier et al., 1992). El Ca++ elevado, y posiblemente la estimulacin colinrgica, induce divisin enzimtica de la protena precursora del amiloide (PPA), la cual consta de una gran cadena amino terminal extracelular y una corta cadena carboxi intracelular. La seccin enzimtica en la mitad de la protena libera una forma secretada (sAPPa) la cual modula la excitabilidad neuronal y acta como un factor que promueve la supervivencia de las neuronas. Pero, la seccin de la regin amino terminal extracelular deja un fragmento de 100 aminocidos (C100) el cual es luego seccionado en el grupo carboxi terminal para dejar intacto el pptido b amiloide. Varios estudios han mostrado que la expresin de C100 causa degeneracin en clulas neurales cultivadas (Mattson & Furukawa, 1997). El pptido b amiloide induce la produccin de radicales libres, acumulacin de Ca++ en las neuronas, puede inducir la formacin de autoanticuerpos y depositarse en la sinpsis en primer trmino y luego intraneuronal e intravascularmente, formando placas seniles a nivel de la amgdala, hipocampo, corteza y base del cerebro anterior (reas de asociacin frontal) principalmente. Existe amplia evidencia que soporta la hiptesis que mecanismos inmunes e inflamatorios participan en la destruccin tisular en la enfermedad de Alzheimer ; protenas de fase aguda se encuentran elevadas a nivel srico y se depositan en las placas amiloideas, al igual que clulas microgliales activadas (Yanker et al., 1990 ; Aisen & Davis, 1994). El depsito de amiloide no slo se da en los vasos sanguneos cerebrales, sino tambin en los epicutneos (Katzman, 1986 ; Cacabelos, 1992). El depsito del amiloide (pptido b, A-b o b-A4) comienza 30 aos antes de los primeros sntomas y est presente en un 80% en los mayores de 90 aos. Adems hay una disminucin en las dendritas neuronales (principalmente colinrgicas) por ausencia o disminucin del estmulo despolarizante con disminucin del fosfatidilinositol en los sinaptosomas de la corteza frontal (Bothmer et al., 1994) y enmaraamiento de neurofibrillas (neurofilamentos) que constituyen el citoesqueleto por posible accin de la interleucina 1 alfa (IL-1) con activacin de las microglias y componentes del complemento (Griffin et al., 1994 ; Aisen & Davis, 1994) y fosforilacin anormal de la protena tau asociada a los microtbulos, que deprime la unin del GTP y lleva a la fractura de aquellos, con la subsecuente alteracin en el transporte intraneuronal, en la geometra celular y en la viabilidad neuronal (Arriagada et al., 1992 ; Khatoon et al., 1995). Se presenta tambin, alteracin de los ncleos del rafe medio y del locus coeruleus con compromiso de la noradrenalina y la serotonina; reduccin significativa en la concentracin de somatostatina en el SNC y alteracin de la respuesta de la GH a la GRF (factor liberador de la hormona del crecimiento) en individuos con inicio temprano de la enfermedad (Nemeroff & Krishnan, 1993). Otros agentes que llevan a la injuria celular son el xido Ntrico (NO -), los radicales oxidantes tipo superxido (O2 =), perxido de hidrgeno (H2O2) e hidroxilo (OH -), productos

de la respiracin celular que causan mutaciones en el DNA y alteran el metabolismo lipdico (disminucin de la fosfolipasa A2 que convierte los fosfolpidos de membrana en acetilcolina). Se ha detectado adems, una disminucin en la actividad de la glutamina sintetasa a nivel del lbulo frontal (Carney et al., 1994). Entre los factores hipotticos que al parecer ayudan al desencadenamiento de la entidad estn: Hipertensin arterial (H.T.A.), diabetes mellitus, depresin episdica, heridas en la cabeza (TEC), trastornos de personalidad premrbidos, analfabetismo o bajo nivel de educacin (Ott et al., 1995), ausencia de uso de AINEs, trastornos vasculares y tiroideos, cigarrillo, malnutricin (dficit de Ca++), solventes orgnicos, maternidad tarda, aluminio (?), herramientas vibratorias (?)... (Kokmen et al., 1991 ; Li et al., 1995).

3. Diagnstico y curso :
El diagnstico slo puede realizarse cuando han sido descartadas otras causas de demencia. El curso de la demencia tipo Alzheimer tiende a ser lentamente progresivo, con una prdida de 2 a 3 puntos en el Mini-Mental State Examination cada ao y de 6 a 10 puntos en la ADAS-Cog (Mohs & Cohen, 1988). El promedio de duracin de la enfermedad desde el inicio de los sntomas hasta la muerte es de unos 8 a 10 aos. El cuadro clnico se caracteriza por una declinacin de las habilidades cognitivas como memoria y resolucin de problemas; tambin pueden presentarse trastornos de lenguaje, clculo, percepciones visoespaciales, juicio y comportamiento. En etapas tardas, los individuos pueden tener demencia profunda con mutismo, incontinencia y postracin (Evans et al., 1989). Entre los sntomas que pueden ceder parcialmente a algn tratamiento se encuentran: Depresin (labilidad emocional)(19%), ansiedad (32%), delirios persecutorios no elaborados relacionados con el robo (30%) (Cummings et al., 1987), alucinaciones (28%), falsos reconocimientos (23%), agresividad verbal (24%), agitacin psicomotora (44%), convulsiones (10%), "vagar sin destino" (Wragg, & Jeste, 1989). Para Ownby et al., de la Universidad de Miami, es posible identificar cinco grupos de pacientes segn hallazgos psicopatolgicos predominantes, a partir de un estudio con 90 pacientes con enfermedad de Alzheimer (Ownby et al., 1996): 1) Grupo irritable : elevacin de la irritabilidad y trastornos del ritmo circadiano. 2) Grupo deprimido : altos niveles de depresin y ansiedad. 3) Grupo agitado : elevados niveles de agitacin, trastornos cognitivos y larga duracin de la enfermedad. 4) Grupo psictico : altos niveles de sntomas psicticos. 5) Grupo normal : poca evidencia de psicopatologa y leves trastornos cognitivos.

4. Epidemiologa :
La enfermedad de Alzheimer se presenta principalmente en mayores de 65 aos (en mayores de 85 aos cerca de un tercio de la poblacin presenta algn tipo de demencia y tres cuartos de todas las demencias son de tipo Alzheimer (Ott et al., 1995)). Prevalencia: 3.25 -10% (11% en mayores de 65 aos; 19% - 50% en mayores de 90 aos) (Evans et al., 1989). Ms frecuente en mujeres que en hombres? (por la mayor aspiracin de vida de las primeras?) (Amaducci, 1990). Es la cuarta causa de muerte en Estados Unidos con costos anuales de ms de 90 billones de dlares.

5. Laboratorio :
Pruebas neuropsicolgicas: Test de apraxia constructiva (ya que la presencia de apraxia o afasia lleva a un declinamiento ms rpido de la enfermedad [Yesavage et al., 1993]); ADAS-Cog (Alzheimer Disease Assessment Scale); MMSE (Minimental State Examination). Deben realizarse cada 6 meses. Exmenes neuroradiolgicos: Tomografa axial computarizada (TAC) en la que se aprecia atrofia cortical y ensanchamiento ventricular (esto ltimo posiblemente relacionado con pobre funcionamiento neuropsicolgico); con SPECT se encuentra hipometabolismo de la corteza de asociacin temporoparietal, mientras que en el PET se encuentra un hipometabolismo en la corteza de asociacin occipital y un patrn funcional regional de las reas de asociacin ms bajo que en la Demencia vascular (Mielke et al., 1994) [FIG. 4] [FIG. 5]. Exmenes neurofisiolgicos: EEG con enlentecimiento (prdida del ritmo alfa); mapeo cerebral. Anatomopatolgicos: Biopsia cerebral que muestra las placas seniles y el enmaraamiento de los filamentos (contraindicada actualmente). En un futuro estarn disponibles la determinacin de anticuerpos y la biopsia de piel.

6. Tratamiento :

Hasta la fecha no existe tratamiento alguno que detenga significativamente el curso de la enfermedad; muy al contrario, se van presentando sntomas diversos por la progresin de la misma que requieren un manejo adecuado. Tal es el caso de sntomas delirantes - alucinatorios, que pueden beneficiarse de antipsicticos a bajas dosis como Haloperidol, la Risperidona o la Olanzapina. La Loxapina y la Tioridazina demostraron ser superiores al placebo en la BPRS aunque en slo en un tercio de los pacientes y con una alta prevalencia de extrapiramidalismo (Barnes et al., 1982). La agresividad y el comportamiento disruptivo poco se benefician de este tipo de psicofrmacos. Un estudio con Trazodone en 7 pacientes con Enfermedad de Alzheimer y comportamiento agresivos, informa una marcada disminucin de los mismos en 3 de los pacientes a dosis de 200 a 300 mg./da (Pinner & Rich, 1988) ; estos datos han sido replicados en un estudio posterior (Lebert et al., 1994). Colenda informa de un paciente que respondi a 45 mg./da de Buspirona (Colenda, 1988). La Carbamazepina fue efectiva en 5 de 9 pacientes en el control de la hostilidad, agitacin y falta de cooperacin a dosis medias de 480 mg./da y niveles sricos de 6.5 mgr./ml. (Gleason & Schneider, 1990). Los episodios depresivos que se suman a un proceso demencial pueden ser manejados satisfactoriamente con diversos antidepresivos como Imipramina (83 mg./da y niveles de 116 ng./ml.) demostr ser superior al placebo en un estudio doble ciego, pero mostr efectos adversos significativos (Reifler et al., 1989) o Venlafaxine (Whitehouse & Voci, 1995). Los antipsicticos atpicos como la Risperidona y la Olanzapina han demostrado ser eficaces en el control de una diversa sintomatologa (ms all del manejo de los episodios delirantes - psicticos y agresivos. Los sntomas ansiosos o depresivos responden adecuadamente a dosis bajas de estos antipsicticos, as como la hostilidad. Este efecto se logra con dosis bajas lo que permite suponer que el bloqueo de receptores 5-HT2 da cuenta de la eficacia teraputica. En cuanto a los tratamientos existentes que buscan detener el curso inexorable de la enfermedad y que intentan una aproximacin que cubra el dficit de varios neurotransmisores se encuentran : La Fisostigmina, una anticolinesterasa reversible, puede mejorar transitoriamente las funciones cognitivas de algn nmero de pacientes, pero su vida media es muy corta (menos de 2 horas), su administracin se acompaa de varios efectos adversos (trastornos gastrointestinales, depresin, ansiedad, hipotensin, bradicardia y salivacin) (Christie et al., 1981). Basados en la hiptesis catecolaminrgica de la demencia, la cual asume que los receptores postsinpticos de las terminales colinrgicas degeneradas permanecen relativamente intactos, se han encontrado algunos resultados controvertidos con el uso de Tacrina hidroclorhidra (Tetrahidroaminoacridina), primer frmaco aprobado en Estados Unidos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, pero que slo produce leves beneficios en un modesto nmero de pacientes (Knapp et al., 1994). Es un medicamento conocido desde 1940 como antagonista de la Atropina en anestesia, que aumenta la liberacin de noradrenalina, dopamina y serotonina por bloqueo de la recaptacin, adems del incremento de acetilcolina por medio de la inhibicin reversible de la colinesterasa. Es adems un bloqueador de los canales de K+ lo que lleva a su aumento a nivel intracelular. Actualmente se estudia su uso en HIV (por un probable incremento de los linfocitos CD4+) (Davis et al., 1992; Knapp et al., 1994). Los pacientes que han recibido tacrina (>80 mg/da) fueron 2.8 veces menos propensos a ser institucionalizados que los pacientes que recibieron dosis menores. Los pacientes que han recibido dosis > 160 mg/da requieren, en promedio, 12.1 meses menos de cuidados de enfermera (Knopman et al., 1996; Lubeck et al., 1994). Los inhibidores de colinesterasas de segunda generacin como el Donazepil, producen beneficios cognitivos tan buenos como los observados con Tacrina, con similar impacto en la reduccin de cuidados institucionales. Sin embargo, a diferencia de la tacrina, la cual es pobremente tolerada, Donazepil tiene un mejor perfil de seguridad (Baumel, 1998).

1. Definicin :
Inicio sbito y dramtico con deterioro escalonado, ms que progresivo, de la funcin cognitiva por dao de pequeos y medianos vasos arteriales (infartos), con mejoras leves entre los infartos, pero con curso de declinacin ms rpido que el de la enfermedad de Alzheimer, llevando a aparicin ms temprana de demencia y muerte. La depresin es ms frecuente en esta entidad que en la enfermedad de Alzheimer por compromiso de las vas ponticolmbicas, y responde mejor a los antidepresivos. Constituyen hallazgos adicionales los signos neurolgicos focales (reflejos patolgicos, trastorno de la marcha, paresias o plejias), H.T.A. severa de larga data, enfermedad valvular cardaca, enfermedad vascular extracraneana que lleva a embolia cerebral, ECV (mltiples ataques), arteriosclerosis (Hachinski, 1983).

2. Diagnstico y curso :

Los dficits suelen ser focales y dependiendo de las regiones cerebrales comprometidas; por ejemplo el sndrome del giro angular en el hemisferio dominante, con alexia, agrafia, afasia, disturbios construccionales, acalculia, desorientacin derecha-izquierda y agnosia de los dedos con preservacin de la memoria y la praxia ideomotriz (Sultzer et al., 1993). Los delirios de tipo persecutorio pueden presentarse hasta en el 40% de los pacientes afectados por esta entidad.

3. Epidemiologa :
Su aparicin se da principalmente entre los 60 y 70 aos, con mayor compromiso de hombres y antecedentes de H.T.A. usualmente (Presin sistlica >160 mmHg), diabetes mellitus, arteriosclerosis, isquemia cerebral transitoria, enfermedades cardacas, soplo carotdeo, anemia falciforme... (American Psychiatric Association, 1994).

4. Laboratorio :
Se aprecian zonas de infarto cerebral en la tomografa axial computarizada (TAC) e hipometabolismo en las reas corticales de asociacin (PET). En el MRI es posible detectar hiperintensidades en la materia blanca y en la regin periventricular; tambin hay compromiso de regiones subcorticales y ncleos basales. Al EEG pueden apreciarse lesiones focales. Adicionalmente pueden ser halladas anomalas EKG y evidencia de falla renal (Hachinski, 1983).

5. Tratamiento :
Tratar la H.T.A. (IECAs), la diabetes y la enfermedad cardaca subyacente. Dar tratamiento de soporte con antidepresivos, antipsicticos, benzodiacepinas (BZD), antiagregantes plaquetarios (Aspirina) y bloqueadores de los canales de Ca++ (Nimodipina) (Hachinski, 1983).

1. Definicin y etiologa:
Trastorno idioptico del movimiento caracterizado por bradicinesia, rigidez muscular, temblor en reposo y trastorno del equilibrio postural, debido a la disminucin de clulas dopaminrgicas de la sustancia nigra, la pars compacta y el rea tegmental ventral con disminucin subsecuente de dopamina (> 80%) y degeneracin de los tractos dopaminrgicos (vas nigro-estriales directas e indirectas y gangliobasales - talamocorticales) por causas desconocidas en la mayora de los casos, y en otros por traumas encefalocraneanos, medicamentos y neurotoxinas. Se ha sugerido una transmisin gentica autosmica dominante de penetrancia incompleta en familias con alta prevalencia de parkinsonismo. El HLA-B44 es un indicador de la susceptibilidad al parkinsonismo inducido por neurolpticos en esquizofrnicos blancos. La dopamina se sintetiza a partir de la tirosina, la cual es transformada por la tirosina-hidroxilasa en DOPA y sta finalmente en dopamina por la dopadescarboxilasa. A su vez, la dopamina es degradada en DOPAC (cido 3,4 - dihidroxifenilactico) por la MAO-B y en 3MT y HVA por la COMT y la MAO, respectivamente. Las vas dopaminrgicas nigro-estriatales se dividen en directa (de tipo "excitatorio", mediada por receptores D1 y que libera GABA en el globo plido medial impidiendo que este inhiba la estimulacin talmica de la corteza) e indirecta (de tipo "inhibitorio", mediada por receptores D2 y con conexiones al globo plido lateral y al ncleo subtalmico que por accin del glutamato permite que el globo plido medial libere GABA en el tlamo). Los ganglios basales se conectan con el tlamo a travs de neuronas GABArgicas y finalmente, los ncleos ventral anterior y ventral lateral del tlamo se comunican con la corteza motora por vas glutamargicas. As, la excitacin de la corteza motora depende que no sea liberado el GABA a nivel talmico, lo que equivale a que la va indirecta no est activada. La lesin de la va dopaminrgica directa permite la accin incrementada de la va indirecta, la inhibicin de la va gangliobasaltalmica y, finalmente a la disminucin de la actividad excitatoria sobre la corteza motora. El compromiso de las vas dopaminrgicas permite adems, la liberacin de la accin colinrgica (normalmente antagonizada por dopamina). Tambin hay compromiso de neuronas noradrenrgicas en la corteza cerebral (capas I y II) en regiones prefrontal, premotora y motora. En la autopsia se aprecian inclusiones intracelulares en la sustancia nigra, llamadas cuerpos de Lewy (Gaspar et al., 1991; Uribe, 1991a; Cedarbaum & Olanow, 1991). Se han detectado radicales libres txicos por el metabolismo oxidativo que aceleran el dao nigrostriatal (lesin del DNA y la membrana) y adems, una disminucin en las catalasas y peroxidasas a nivel de la sustancia nigra.

2. Diagnstico y curso:
Comienzo insidioso o brusco en un miembro superior > mandbula > cabeza > miembro inferior (a veces hemiparkinson). Curso progresivo con incremento de la incapacidad hasta un estado acintico rgido (al cabo de unos 5 a 10 aos y demencia (Uribe, 1991a). Esta ltima se presenta en 20-60% de los individuos, especialmente

si son de edad avanzada o con curso severo de la enfermedad; se caracteriza por enlentecimiento motor y cognitivo, disfuncin ejecutiva, desorientacin espacial y trastorno de memoria (Lees & Smith, 1983). La muerte generalmente acontece por pneumona o embolia pulmonar. Los sntomas propios del trastorno y que participan durante su evolucin son: temblor: Inicialmente distal, en las manos como "conteo de monedas", de reposo (a veces intencional) y que desaparece con el sueo y aumenta con la ansiedad. Es sugerente de una enfermedad de Parkinson de evolucin benigna (ms si persiste en todo su curso) (Hershey et al., 1991). rigidez: Inicialmente en musculatura proximal (nuca, tronco y msculos flexores) llevando a la aparicin del signo de "rueda dentada" en el que el paciente realiza el movimiento en forma secuencial cuando se le ofrece resistencia al mismo. bradicinesia: Disminucin de los movimientos espontneos con lentitud de la palabra, escritura (micrografa) y otras actividades (comer, vestirse...) que progresa hasta la aquinesia (inmovilidad). Tambin se afecta la marcha con disminucin del balanceo de los brazos y cada ante cualquier tropiezo; la marcha es caracterstica, festinante, con aceleracin sin detencin e inclinacin del tronco hacia adelante y pasos pequeos por la sensacin que tiene el paciente que se va a ir de bruces. Adems, fascies inexpresiva, en "mscara". otros: Retropulsin, acatisia (incapacidad de permanecer en una sola posicin), trastornos autonmicos (sialorrea, hiperhidrosis) y disminucin en la calidad del sueo (insomnio temprano por ansiedad, fragmentacin y somnolencia matutina), a veces por altas dosis de Levo dopa (que mejora con Difenhidramina o con antidepresivos tricclicos como Imipramina). Adems se presentan varios trastornos mentales (depresin, irritabilidad, demencia). En algunos, trastornos del lenguaje y del procedimiento gestual.

3. Epidemiologa:
Se presenta principalmente en mayores de 40 aos (aunque una variante familiar puede manifestarse desde la adultez joven) (Tellez, 1995). Prevalencia anual: 84-270/100 mil hab. Incidencia anual: 5-24/100 mil hab. La demencia puede presentarse en un 40-80% de los casos y la depresin en la mitad o un tercio de los pacientes (debida a trastorno en el metabolismo de la serotonina), aunque estos datos no fueron replicados por el estudio realizado en Dunedin (Nueva Zelanda) donde en 73 pacientes con Parkinson slo un 2.7% encontraron criterios de depresin mayor (Cummings, 1992; McKeith et al., 1994 ; Hantz et al., 1994).

4. Tratamiento:
La administracin oral de Levodopa (precursor de la dopamina) + Carbidopa (inhibidor de la dopa descarboxilasa) [SINEMET], continua siendo el ms eficaz y mejor tolerado tratamiento farmacolgico de la enfermedad de Parkinson. pero induce discinesias [por disbalance entre las vas estriatales directas (D1) e indirectas (D2)], oscilaciones en la respuesta motora, complicaciones psiquitricas y una progresiva emergencia de trastornos en la marcha; deben tenerse en cuenta algunos estudios que hablan de la disminucin del almacenamiento de la dopamina sintetizada a partir de Levodopa exgena en enfermedad de Parkinson (Poewe, 1995). Por otro lado, un estudio de Chiveh, C. permiti identificar la formacin de radicales libres hidroxilo (OH-) a partir de la autooxidacin de la dopamina en los ganglios basales, con peroxidacin lipdica de las membranas celulares de las neuronas aledaas (Chiveh et al., 1994). Los agonistas de la dopamina como el Mesilato de Pergolida y la Bromocriptina, ayudan a reducir las fluctuaciones motoras y las discinesias ocasionadas por la L-dopa, pero no pueden ser mantenidos tales beneficios en forma indefinida. Por lo tanto, no son ms efectivos que la L-dopa, de tal manera que slo un 20-30% de los pacientes pueden ser mantenidos satisfactoriamente con la monoterapia con agonistas dopaminrgicos por ms de tres aos. Lo que se postula entonces es la asociacin temprana de tales agonistas con L-dopa a dosis bajas (Mannen et al., 1991; Poewe, 1995). Los agonistas dopaminrgicos elevan la superxido dismutasa cerebral, disminuyendo la formacin de perxido de hidrgeno a partir del metabolismo de la dopamina, preservando las clulas nigrales (Jenner, 1995). Tambin se utilizan como tratamientos alternativos el Biperideno y el Trihexifenidilo, anticolinrgicos que se utilizan solos cuando el sntoma predominante es el temblor, o en asociacin con Levodopa. La Selegilina [DEPRENYL] (inhibidor irreversible de la MAO-B y por lo tanto del metabolismo y oxidacin de la dopamina), 10-15 mg / da (> 30 mg / da: efecto antidepresivo) que ha sido postulada como terapia de primera eleccin. La

Amantadina [SYMMETREL], 100-300 mg./da, incrementa la liberacin de dopamina, bloquea su recaptacin y tiene propiedades anticolinrgicas, aunque no es tan eficaz para el control del temblor como el Biperideno. Puede iniciarse como monoterapia, aunque al cabo de 4 a 8 semanas puede mostrar disminucin de su efecto y requerir la adicin de L-dopa. Los inhibidores de la COMT, recientemente introducidos al mercado ofrecen una alternativa en pacientes no respondedores a otros tratamientos. Se estudia una posible utilidad de los antagonistas de la Nmetil-D-aspartato que disminuye la actividad de los ncleos subtalmicos, solos o en combinacin con L-dopa; al parecer disminuyen los sntomas y retardan la progresin de la enfermedad (Greenamyre & O'Brien, 1991). La Clozapina y la Olanzapina han demostrado ser tiles en el control de sntomas psicticos secundarios a la administracin de medicamentos dopaminrgicos, sin agravmiento de la sintomatologa extrapiramidal. La talamotoma es utilizada como ltimo recurso en el temblor incapacitante. Sigue siendo cuestionada la ciruga estereotxica con implante de mdula suprarrenal. Mltiples entidades pueden comprometer los hemisferios y lbulos cerebrales, llevando a diferentes sndromes segn sea la estructura comprometida; los sntomas pueden ser tan selectivos que es posible identificar la zona lesionada:

1. Lbulo parietal:
Agnosia, afasia y apraxia. Negacin del trastorno e hipomana en compromiso derecho.

2. Lbulo temporal:
Alteracin de funciones auditivas, trastornos de memoria, equilibrio, estado emocional y de conciencia. Agnosia verbal, amusia, paracusias (alucinaciones auditivas), alucinaciones gustativas y olfatorias, sndrome de Korsakoff, trastornos del pensamiento y conducta.

3. Lbulo occipital:
Ilusiones y alucinaciones visuales, agnosia visual, alexia. acromatopsia (agnosia del color), prosopagnosia, sndrome de Anton (ceguera cortical con negacin del trastorno).

4. Lbulo frontal:
Importante por las mltiples conexiones con el resto del SNC, modulando las funciones cognitivas, lingsticas, de atencin y procesos perceptuales que se origina en otras reas del cerebro. Las funciones cognitivas, usualmente referidas como ejecutivas, comprenden : anlisis, procesamiento secuencial, mantenimiento de la informacin relevante, autoelaboracin de planes en relacin con contingencias especficas, adaptacin a cambios medioambientales y control de respuestas comportamentales y evaluacin de su pertinencia de acuerdo con las contingencias internas (generadas por estructuras subcorticales) y externas (situaciones medioambientales) (Dubois, 1996). Se han identificado cinco circuitos en paralelo que lo conectan con estructuras subcorticales (lbulo frontal striatum globus pallidus / sustancia nigra tlamo lbulo frontal).Los tres circuitos comportamentalmente relevantes se originan en la corteza prefrontal dorsolateral, en la corteza orbitofrontal y en la corteza frontal medial / cngulo anterior (Cummings, 1996). Existen varios tipos de lesiones del lbulo frontal (Cummings, 1995; Gaviria, 1995): Superior mesial (frontal medial / cngulo anterior): La corteza frontal medial es fundamental en la motivacin y el inicio de la accin. La lesin de la misma se caracteriza por apata, disminucin de la conduccin, "pseudodepresin", bradicinesia, disminucin de la atencin, pobre motivacin y desinters (Cummings, 1996). A veces mutismo acintico. Responde al tratamiento con agonistas de la dopamina (Bromocriptina, Metilfenidato) pues se presume un compromiso en las vas dopaminrgicas ascendentes, terapia cognitiva, estimulacin fsica del lenguaje, terapia ocupacional y fsica. La esquizofrenia tipo II ha sido asociada a hipometabolismo prefrontal dorsolateral. Dorsolateral (convexidad) : La corteza prefrontal dorsolateral media funciones neuropsicolgicas como cambio o mantenimiento de una accin, programamiento motor, fluencia verbal, memoria de evocacin y preparacin de estrategias para la resolucin de problemas. La lesin del mismo se acompaa de irritabilidad y trastornos cognitivos (pensamiento concreto), perseveracin, juicio pobre, trastornos de memoria, dificultades en la resolucin de problemas y depresin (sin disforia, ni cambios neurovegetativos, ni desesperanza) (Cummings, 1996). Se maneja con estabilizadores del afecto como los anticonvulsivantes (Carbamazepina, cido Valproico), bloqueadores de los canales de Ca++, terapia comportamental, manejo del medio ambiente y simplificacin de las rutinas diarias. La depresin ha sido asociada con hipometabolismo prefrontal lateral.

Orbitofrontal : La corteza orbitofrontal media funciones como moderacin de la interaccin social, comportamiento en pblico y estabilidad afectiva. La lesin del mismo conduce al paciente a una marcada desinhibicin, euforia e impulsividad; poca empata, poca conciencia de enfermedad, irritabilidad y labilidad afectiva (sin aumento de la actividad motora, ni energa excesiva, ni trastorno del sueo) (Cummings, 1996). Se maneja con beta bloqueadores (Pindolol) ms Carbamazepina , Buspirona, ISRS, estrgenos, manejo del medio ambiente, terapias conductuales. Se puede apreciar en la esclerosis mltiple. El trastorno obseso-compulsivo se ha asociado a hiperactividad orbitofrontal. Frontal-subcortical: Hace referencia a las conexiones entre la corteza frontal, el ncleo caudado, el globus pallidus y los ncleos talmicos (dorsomediales). Su lesin se caracteriza por perseveraciones, apata, trastornos en la memoria de evocacin ms no de reconocimiento, interpretacin concreta de proverbios, ecopraxia e impulsividad. Se puede apreciar en las demencias subcorticales (Parkinson, Huntington, Wernicke-Korsakoff). Motor-premotor : Involucra rea 4 y 6, rea motora suplementaria, parte de los campos visuales frontales (rea caudal 8) y partes de la regin de Broca (rea 44). Dependiendo de su localizacin, el dao de este componente del lbulo frontal resulta en debilidad, alteracin del tono muscular, liberacin de reflejos, mutismo, acinesia, apraxia, incontinencia, aprosodia y afasia de Broca (Mesulam, 1996). Originan signos neurolgicos, cefalea, nuseas, vmito, convulsiones, trastornos visuales con papiledema y sntomas psiquitricos, debido al efecto de masa y al aumento de la presin intracraneana. Su localizacin determina la sintomatologa psiquitrica; as: en el lbulo frontal, llevan a depresin, afecto inapropiado, desinhibicin, demencia, sntomas psicticos (Gaviria, 1995). En el lbulo temporal, ansiedad, depresin, alucinaciones (gustativas y olfatorias), psicosis esquizofreniforme. En el lbulo parietal, compromiso de funciones mentales superiores como agnosias, apraxias y afasias. Segn el tipo de regin comprometida por la ECV, se presentan diversos sntomas: *Apata, por compromiso del lbulo frontal derecho y parte medial del cngulo. Tratamiento: Bromocriptina, Ritalina. *Llanto y risa patolgicos con lesin del lbulo parietal derecho. Tratamiento: Antidepresivos (Nortriptilina). *Psicosis o alucinaciones. Tratamiento: Risperidona *Mutismo acintico, debido a infarto talmico. *Desorganizacin catastrfica. Tratamiento: Antidepresivos, Buspirona. *Mana, compromiso del lbulo frontal derecho. *Depresin "post-stroke". Tratamiento: antidepresivos. (ver trastornos del afecto). La amnesia posttraumtica est a menudo presente y el trastorno de memoria puede persistir. Se presentan adems, afasia, trastornos en la atencin, irritabilidad, ansiedad, depresin, labilidad afectiva, apata, agresividad, agitacin, psicosis posttraumtica, delirios, cambios en la personalidad y rara vez, demencia. En casos de agitacin, el Haloperidol a dosis de 1-2 mg c / 30-60 minutos V.O. es til y seguro. En agresividad varios estudios sugieren la utilidad de los beta-bloqueadores (Wilson, 1993).

1. Definicin:
Trastorno paroxstico de la funcin cerebral de comienzo sbito, corta duracin y recurrente (no necesariamente convulsin), debido a una descarga neuronal excesiva, desordenada, sincrnica y rtmica de un grupo o la totalidad de las neuronas cerebrales corticales (en el caso de convulsiones generalizadas), que se acompaa en algunas ocasiones de movimientos clnicos o hipertonicidad de la musculatura esqueltica por su contraccin sbita en forma localizada o generalizada.

2. Etiologa:
La etiologa es variable, incluyndose varios factores : 1) genticos. La epilepsia de crisis generalizadas tiene un claro componente hereditario ya que es 10 veces ms comn entre padres, hermanos e hijos de enfermos siguiendo un patrn de herencia polignica y en la epilepsia mioclnica juvenil se sospecha una asociacin con

los loci BF y HLA del cromosoma 6p (Greenberg et al., 1988). En la epilepsia de crisis parciales el componente gentico es menos importante, pero algunos de los subtipos se asocian a alteraciones en el cromosoma 10q 22-24 y 20q 13.2 (epilepsia del lbulo frontal nocturna) (Ottman et al., 1995 ; Phillips et al., 1995). 2) medioambientales. Obsttricos (anoxia perinatal p.ej.), infecciones del SNC, enfermedades virales infantiles, trauma encefalocraneano o enfermedad cerebrovascular, ms frecuentes en la epilepsia de crisis parciales (Uribe, 1991b). El compromiso del SNC por la presencia de alguno de stos factores permite la activacin espontnea y no controlada de grupos neuronales que en algunos casos puede involucrar regiones adyacentes. Las caractersticas de stas despolarizaciones determinar el tipo de manifestacin epilptica en un paciente dado. En las crisis parciales se presenta una disminucin sinptica inhibidora (controlada por GABA) y un incremento de la excitatoria (bajo control glutamargico). La disminucin del GABA en tan slo un 20% a nivel de la sinpsis, puede desencadenar la actividad epileptiforme. La actividad convulsiva no depende slo de la descarga neuronal tipo todo o nada como se aprecia en las crisis generalizadas. La "activacin inducida", llamada fenmeno kindling se dedujo a partir de modelos animales mediante la aplicacin focal repetida de descargas subconvulsivas en la amgdala cerebral que terminaban por producir una amplificacin de la actividad convulsiva (disminucin del umbral convulsivo) hasta conseguir una convulsin. Una vez inducido el kindling persiste toda la vida (Goddard, 1967) y es utilizado para explicar la recurrencia de las crisis convulsivas en ausencia de gatillos electrofisiolgicos. El kindling depende de la activacin de receptores NMDA por glutamato (McNamara, 1994). Durante una crisis convulsiva parcial las neuronas presentan despolarizaciones y potenciales de activacin a frecuencias altas. La Carbamazepina, Lamotrigina, el Valproato y la Hidantona inhiben la activacin de alta frecuencia al disminuir la capacidad de los canales de Na+ para recuperarse a la misma. Adems, al incrementar el GABA, aumentan el umbral convulsivo (McDonald & Kelly, 1993). Las convulsiones generalizadas no se inician en un rea circunscrita, sino en la activacin recproca del tlamo y la corteza. En las crisis de ausencia, por ejemplo, la estimulacin de baja frecuencia del tlamo medial, desencadena descargas corticales en espiga seguidas por ondas lentas en una frecuencia de 3 ciclos / segundo. Esto se debe a la corriente T de bajo umbral tipo marcapaso dependiente de Ca++, que puede ser bloqueada con antagonistas de canales de Ca++ tipo T (Valproato, Etosuximida, Trimetadiona) (McDonald & Kelly, 1993).

3. Diagnstico y clasificacin:
El diagnstico es bsicamente clnico, utilizndose el EEG slo para su confirmacin (en menores de 16 aos el EEG no tiene valor pronstico). La clasificacin de mayor aceptacin es la Clasificacin Internacional de las Crisis Epilpticas de la Liga Internacional contra la Epilepsia aprobada en Kyoto (Japn) en 1991, la cual agrupa los sndromes epilpticos en : 1. Epilepsias y sndromes relacionados con la localizacin ; 2. Epilepsias y sndromes generalizados ; 3. Epilepsias y sndromes indeterminados (localizados o generalizados como crisis neonatales o epilepsia durante el sueo de ondas lentas o epilepsia mioclnica severa en la infancia) y 4. Sndromes especiales (convulsiones febriles o crisis aisladas, p.ej.) (Commission of ILAE, 1989). Hasta 1981 se asuma la siguiente clasificacin, la cual se menciona por ser prctica para una primera aproximacin : Crisis parciales (focales): Activacin inicial de un sistema de neuronas limitado a una parte de un hemisferio cerebral. *Simples: Sin trastorno de conciencia. Puede progresar a compleja o generalizada. Son movimientos de una regin (que pueden propagarse, crisis Jacksonianas), cuyo origen es la corteza prerolndica contralateral; pueden acompaarse de componente sensitivo (parestesias) y pueden durar unos 20 a 30 segundos. Es preciso descartar neurocisticercosis, tumores, TEC... En otros casos, pueden comprometer movimientos oculares o ceflicos (crisis versivas), lenguaje (crisis fonatorias, palilalia epilptica), visualizacin de colores o manchas o alucinaciones (crisis visuales), alucinaciones olfatorias (crisis uncinadas, con compromiso del hipocampo por tumor), sntomas dismnsicos (dj vu y jamais vu, dj entendu y jamais entendu), sensaciones de hormigueo o entumecimiento (crisis somatosensoriales), alucinaciones auditivas (crisis auditivas), trastornos cognitivos (estados de ensoacin, distorsiones del sentido del tiempo, sensaciones de irrealidad, desdoblamiento o despersonalizacin), sntomas afectivos (angustia, depresin, ira, miedo, risa). La epilepsia del lbulo temporal se caracteriza por sentimientos de desrealizacin y dja vu, alucinaciones auditivas o visuales transitorias, sentimientos de despersonalizacin, miedo o rabia, delirios y deseos sexuales (Kandel, 1995). *Complejas: Compromiso de la conciencia; de origen temporal en el 85% de los casos y compromiso bilateral frecuentemente que suele durar ms de 60 segundos y rara vez menos de 10 segundos. El paciente presenta alteracin del

comportamiento con amnesia y automatismos y sntomas psicticos. Los automatismos son una actividad motora ms o menos coordinada y adaptativa que recurre durante el estado de alteracin de la conciencia en el transcurso de, o despus de, una crisis epilptica, y usualmente seguida de amnesia del evento, por una descarga que compromete varias reas del sistema lmbico. Pueden ser de tipo alimentario, de la mmica, gestuales, ambulatorios, verbales. Puede generalizarse y ser provocada con deprivacin de sueo. Crisis generalizadas: Por descarga neuronal que se disemina a ambos hemisferios. *Tnico-clnicas: Comienzo fulminante con prdida de conciencia, fase tnica (grito, hipertona, cada, evacuacin vesical, cianosis), fase clnica (sacudida de las extremidades, sudoracin, midriasis, salivacin, pulso lento a rpido). Algunos pacientes experimentan una vaga sensacin de malestar como advertencia. Las tres fases duran unos 2 a 5 minutos y dan paso a un estado de estupor profundo que dura 4 a 5 minutos. Finalmente, el paciente presenta confusin, desorientacin, cefaleas, mialgias. El EEG muestra espicas de alta amplitud que pueden ubicarse en grupos o estar separadas por ondas lentas, para finalmente dar paso a ondas delta de baja amplitud. *Ausencias: Se desarrollan en la infancia (6 a 10 aos) y a veces desaparecen en la pubertad. Se caracterizan por interrupcin de la actividad en forma sbita, con mirada fija, mutismo por espacio de 5 a 10 segundos y luego reinicio de la actividad previa. Son frecuentes (10 a 100 episodios por da) y pueden ser desencadenadas con hiperventilacin o estimulacin ftica. Se ha relacionado con un gen autosmico dominante. En el EEG se aprecia patrn de espicaonda lenta de 3 ciclos / segundo (Hz), sincrnico y de alto voltaje. La disfuncin psicopatolgica puede ocurrir en este tipo de epilepsia en forma de alucinaciones, delirios, agitacin severa, hiperactividad, depresin o euforia, afasia, mutismo, estados catatnicos, conductas automticas, trastornos de la expresin, pensamiento y memoria, sentimientos de extraeza...(tambin apreciables en las crisis parciales por compromiso del lbulo temporal). *Mioclonas: Contracciones musculares breves de miembros superiores, principalmente en las maanas, con explosiones breves de espicas mltiples en el EEG. *Crisis atnicas: Prdida sbita del tono muscular con cada pero sin inconsciencia. En ataques ms prolongados la cada puede ser progresiva de manera que ocurra una relajacin rtmica secuencial. *Espasmos infantiles (sndrome de West): A partir de los primeros meses de edad. Se presentan como crisis en aduccin y flexin de corta duracin y usualmente simtricas. Tienden a presentarse en grupos al dormirse o despertarse el nio o por irritabilidad. Es usual la presencia de un trastorno neurolgicos de base y pueden llevar al retardo mental. Manifestaciones interictales: Las manifestaciones interictales consisten en cambios crnicos de la estructura de personalidad como incremento en la agresividad, emocionalidad intensa, religiosidad o moralismo extremo, prdida del humor y del inters sexual (excesiva expresin de los afectos e ideas sobreelaboradas) (Kandel, 1995). Las asociaciones entre epilepsia y tipo de psicopatologa dependen de la ubicacin del foco epileptgeno, como lo muestra un estudio realizado en 40 pacientes con epilepsia focal que fueron evaluados con SPECT en el perodo interictal y con diferentes escalas como Beck Depression Inventory (BDI) y Leyton Obsessional Inventory (LOI), entre otras. Este estudio mostr que los pacientes con un foco en el lado izquierdo, presentaron altos niveles en la BDI, asociados con hipoperfusin bifrontal y pacientes con un foco en el lado derecho, presentaron altos niveles en la LOI asociados con hiperperfusin frontotemporal derecha, caudado y tlamo (Trimble et al., 1995). *Psicosis: Prevalencia de 9.1%, con una incidencia anual de 0.3% en 1285 pacientes (la mayora con epilepsia del lbulo frontal) de un estudio japons. Los sntomas semejan una esquizofrenia de tipo crnico presente en el 4.6% de los pacientes y que va precedida por cambios de personalidad ; se manifiesta con ilusiones y alucinaciones auditivas paranoides (esquizofreniformes) (Onuma et al., 1995). Se diferencia del trastorno psictico como tal en el menor compromiso del afecto, menor incidencia familiar e historia de epilepsia por varios aos. Generalmente hay compromiso del lbulo temporal dominante. Las psicosis postictales se caracterizan por episodios psicticos que se presentan despus de los primeros 7 das de ocurrida una serie de convulsiones y que se acompaan de alteraciones en el SPECT (hiperperfusin frontal mesial) sin cambios EEG durante los episodios psicticos (Baumgartner et al., 1995). El delirio orgnico puede incluso deberse a los mismos anticonvulsivantes que llevan

a disminucin del cido flico y vitamina B12. A mayor dosis de anticonvulsivantes, mayor riesgo de psicosis en epilpticos. *Trastornos de personalidad: Cambios en el comportamiento sexual (hiposexualidad), religiosidad marcada, viscosidad (pedantera, detallismo, circunstancialidad, hipergrafia...). *Otros trastornos: Trastornos de la conducta (hipercinesia, impulsividad, farmacodependencia), trastornos del afecto (depresin, ansiedad) y trastornos de aprendizaje. La sintomatologa depresiva en pacientes con trastornos convulsivos difiere de aquella propia de los pacientes con Trastorno depresivo mayor, pues solamente se encontraron alteraciones como bajo nivel de energa, afecto triste y pesimismo en ms de 30% de 280 pacientes evaluados con la Beck Depression Inventory (Levy et al., 1995).

4. Epidemiologa:
En Colombia la prevalencia es 10.8 / mil y en Medelln del 21.38 / mil (alta con respecto a otras ciudades del pas, por mayor registro?); el 7% de los pacientes infantes entre 1 y 6 aos de edad pueden tener convulsiones febriles. Adems, es 3 a 7 veces ms comn en pacientes psicticos (Uribe, 1991b).

5. Tratamiento:
Los anticonvulsivantes tienen perfiles diferentes y por ello se utilizan en algunos pero no en todos los tipos de crisis. Algunos actan por activacin del receptor GABAA (barbitricos y BZDs), por aumento de la descarga de GABA presinptico (Gabapentn) o por disminucin de la degradacin enzimtica del GABA a manos de la GABA-transaminasa (Vigabatrina y Valproato). Otros impiden la recuperacin de los canales de Na+ activados por voltaje y se comportan como antikindling (Difenilhidantona, CBZ, Lamotrigina), o inhiben la activacin de receptores AMPA (barbitricos), o disminuyen las corrientes de Ca++ de bajo umbral (T) y su actividad oscilatoria en neuronas talmicas (Etosuximida). Los anticonvulsivantes de segunda generacin se mencionan en primer lugar ya que son ahora los frmacos de eleccin para epilepsia. La eficacia mxima alcanzada se menciona entre parntesis: * Tnico-clnicas generalizadas: Carbamazepina (75%), cido Valproico (75%), Oxcarbazepina (75%), Fenobarbital en los primeros 12 meses (75%), Difenilhidantona (75%). * Ausencias: Clonazepam (rpido desarrollo de tolerancia), Valproato sdico (> 74%), Etosuximida (74%), Trimetadiona, Acetazolamida, Lamotrigina. * Parciales: Carbamazepina (65%), cido Valproico (65%), Oxcarbazepina (52% a 60%), Difenilhidantona (65%), Fenobarbital (50%), Primidona (50%), Felbamato (50%), Gabapentn (> 50%), Lamotrigine (50% en crisis refractarias). * Mioclonas, acinesias, ausencias atpicas: Clonazepam, Diazepam, cido Valproico (40% en mioclonas malignas). * Espasmos infantiles: ACTH, corticoesteroides. Las respuestas, en general, como puede apreciarse, son del orden del 50% inicialmente, con un 25% adicional en el tratamiento crnico, en especial en aquellos pacientes con epilepsia de reciente inicio (Elwes et al., 1984). Tales medicamentos anticonvulsivantes pueden ser medidos en sangre para establecer si el paciente se encuentra en el rango teraputico o no, o si est cerca al nivel txico, aunque nunca llegan a ser tan confiables como la clnica (nistagmus, ataxia, disartria, dismetra...). Si no se da un control de las crisis con adecuados niveles plasmticos, se sugiere cambiar el anticonvulsivante antes que asociarlo. Si el discontrol persiste, puede utilizarse la asociacin como alternativa. Debe tenerse en cuenta, adems, que el paciente debe evitar el consumo de licor, el trasnocho y deportes como equitacin, ciclismo, natacin o actividades laborales que puedan poner en peligro su vida y la de los dems. En la niez no dar tratamiento con la primera crisis y en adultos es preciso confirmar el diagnstico (con al menos 2 crisis tpicas). En embarazadas con epilepsia el riesgo de mortalidad de sus hijos es mucho mayor que en embarazadas normales. Aunque los anticonvulsivantes pueden reducir significativamente esta mortalidad al controlar las crisis, debe tenerse en cuenta que se han asociado a teratognesis (7% de los embarazos vs. 2 a 3% de la poblacin general). El mayor riesgo de teratognesis se presenta con Trimetadiona y con cido Valproico (espina bfida y riesgo de defectos del tubo neural) y con las combinaciones de anticonvulsivantes. Con la CBZ se han descrito defectos craneofacialaes, hipoplasia de las uas y retraso del desarrollo. La correccin del dficit de cido flico puede reducir la presentacin de tales dismorfismos (Lindhout & Omzigt, 1994). Un 60% de los pacientes responde a la monoterapia, pero el resto requerir un esquema politeraputico con tasas de respuesta adicionales del 10% a 15%. Existen medicamentos que pueden asociarse a

los diferentes anticonvulsivantes para el control de la epilepsia refractaria (con tasas de respuesta del orden del 30% a 50%) como el Gabapentin [NEURONTIN], 900-1800 mg/da en tres tomas (mx. 2400 mg/da) (Bebin & Bleck, 1994), Vigabatrn [SABRIL], 25-100 mg./kg./da en tres tomas (McDonald & Kelly, 1994), Lamotrigine, 500 a 700 mg./da (Messenheimer, J.A., 1995) o Flunarizina [SIBELIUM], 10-20 mg/da (mx. 60) (Starreveld et al., 1989), en crisis parciales simples o complejas y tnico-clnico generalizadas secundarias, pero no en crisis de ausencia. Con respecto a la suspensin del tratamiento, un estudio prospectivo con 92 pacientes que presentaban crisis generalizadas o parciales, y que llevaban 2 aos de tratamiento con un solo frmaco sin presentar convulsiones, mostr que la suspensin de aquel conduca a la presentacin de recurrencias en slo un 33% de los pacientes (el porcentaje era algo mayor con las crisis parciales complejas o un EEG anormal) (Callaghan et al., 1988). En un metanlisis de 25 estudios, se encontr que la proporcin de pacientes que recurran tras la suspensin del antiepilptico variaba de 12% a 67% (20% a 40% para la mayora de tales estudios). El riesgo de recurrencia es de 25% al ao y 29% a los 2 aos. Sin embargo, hasta un 26% de los pacientes que continuaban tomando la medicacin a los 2 o 4 aos tambin mostraban recurrencias, sugiriendo que al cabo de este tiempo, el riesgo depende ms del curso natural de la enfermedad y no tanto de la suspensin del antiepilptico ; por lo tanto, un intervalo libre de convulsiones de 2 aos es adecuado para la suspensin del antiepilptico en forma paulatina (durante 12 meses : 20% cada 2 a 3 meses). En nios y embarazadas considerar suspensin precoz (Berg & Shinnar, 1994). Una revisin posterior de los mismos autores, analiza los factores de riesgo para recurrencia tras la descontinuacin de la medicacin antiepilptica. Ellos estudiaron 264 nios epilpticos que venan en tratamiento por espacio de 2.9 aos en promedio, sin presentar ninguna convulsin. Encuentran que la epilepsia de inicio en la infancia es de mejor pronstico que aquella cuyo inicio se da despus de los 12 aos (la de inicio en la adultez es comparable sorprendentemente a la de la infancia). Igualmente los pacientes con epilepsia sintomtica remota (por lesin estructural), con convulsiones febriles atpicas o epilepsia mioclnica juvenil, alcanzan menores tasas de remisin que los que tienen epilepsia criptognica o la idioptica (66% vs. 36%). El EEG previo a la descontinuacin del frmaco es importante ya que si es anormal (enlentecimiento) predice un mayor riesgo de recurrencia (56% vs 26%) (Shinnar & Berg, 1995). Hay sndromes epilpticos que se curan solos con la edad ; un 50% se curan luego de un tratamiento farmacolgico de 2 a 4 aos ; un 20% se controlan pero no se curan y requieren tratamiento de por vida y existe otro tanto de carcter maligno que se controlan parcialmente o son progresivos sin mejorar con ninguna medicacin (epilepsia refractaria). El pronstico en general es bueno cuando el inicio de la epilepsia se da ms all del ao de edad (2 a 5 aos), cuando las crisis son nicamente generalizadas o parciales complejas, de carcter idioptico, sin mayores anormalidades en el EEG, I.Q. alto, ausencia de antecedentes familiares de epilepsia, ausencia de trastornos de personalidad e iniciacin del tratamiento en el primer ao de aparicin de las crisis. El pronstico es malo cuando no se cumplen tales condiciones o cuando las crisis son variadas, Jacksonianas, febriles atpicas o en caso de epilepsia mioclnica juvenil.

1. Definicin:
Trastorno de la memoria a corto o largo plazo debido a causa orgnica sin otro trastorno asociado. La habilidad para aprender y recordar nueva informacin est siempre afectada, los problemas para recordar informacin ya aprendida no son tan comunes. La habilidad para repetir inmediatamente una informacin secuencial no est alterada. No se presentan trastornos cognitivos. La confabulacin a menudo se evidencia por la recitacin de eventos imaginarios, sobre todo al comienzo del tratamiento. La amnesia marcada puede resultar en desorientacin en tiempo y en espacio, rara vez en persona. El insight sobre su trastorno es pobre y puede negar la presencia del problema. Pueden encontrarse apata, prdida de iniciativa, embotamiento emocional.

2. Etiologa:
Dficit de tiamina por dependencia al alcohol (sndrome de Korsakoff, seguido de la encefalopata de Wernicke [ver captulo farmacodependencia]); sedantes, ansiolticos e hipnticos tambin pueden llevar al trastorno amnsico persistente, as como la utilizacin de antipsicticos con afectos anticolinrgicos como la Clorpromazina (Tune et al., 1982). Tambin debido a trauma encefalocraneano, ciruga, hipoxia, infarto en el territorio de irrigacin de la arteria cerebral posterior, encefalitis por herpes simple, que suelen comprometer diencfalo y lbulo temporal (hipocampo, fornix, cuerpos mamilares). El trastorno de memoria es una de las ms comunes secuelas de los pacientes con TEC, en especial cuando hay prdida de conciencia superior a los 20 minutos y se presentan otras complicaciones neuropatolgicas. Los pacientes con lesiones microscpicas a nivel

del tallo cerebral y de la materia blanca profunda exhiben un perfil subcortical de trastorno de memoria, con compromiso de la evocacin libre sin alteraciones en los test de reconocimiento (Delis, 1993). Partiendo de la presencia de signos motores como mutismo, estereotipia, posturismo, catalepsia, obediencia automtica, negativismo, ecolalia / ecopraxia o estupor, Abrams & Taylor estudiaron 56 pacientes durante 14 meses, encontrando que slo 7% satisfacan los criterios del RDC (Research Diagnostic Criteria) para esquizofrenia, mientras dos tercios presentaban un trastorno afectivo (62% mana y 9% depresin endgena). El 22% restante tenan etiologa orgnica como causa de la catatona (epilepsia, psicosis txica, encefalitis, degeneracin alcohlica y psicosis inducida por drogas). Adicionalmente, la respuesta al tratamiento no tuvo relacin directa con el nmero de signos motores encontrados en cada paciente, que para los pacientes con trastornos afectivos fue de 3.7 caractersticas catatnicas en promedio. En 1832, Calmeil, un estudiante de Esquirol, describi un grupo de pacientes que presentaban agitacin, hiperactividad y alucinaciones auditivas, y que sbitamente se tornaban estuporosos y moran como causa de una gran hipertermia (43.3 oC). Stauder, quien acuo el trmino de catatona fatal consider la enfermedad como propia de adultos jvenes y encontr edema cerebral y hemorragias en los tejidos postmortem, postulando a factores orgnicos como los responsables. Este tipo de catatona slo responde a la intervencin oportuna con TEC (Penn et al., 1972). Reportes aislados sobre signos catatnicos en entidades mdicas generales incluyen: lesiones del pallidum (parkinsonismo), encefalitis viral, lesiones vasculares del lbulo temporal, tumor del septum pellucidum (fornix), infarto hemorrgico bilateral del cngulo anterior, tumores y hemorragias del tercer ventrculo, lesiones focales del tlamo, tumores del lbulo frontal, pinealoma, tumores del cuerpo calloso, angioma del cerebro medio, aneurisma de la arteria cerebral anterior, malformacin arterial de la circulacin posterior, trombosis de la arteria basilar, trauma cerebral difuso, trauma cerrado del crneo, status epilptico de pequeo mal (crisis parciales complejas), estados postictales, encefalopata de Wernicke, esclerosis tuberosa, fase aguda de la encefalitis letrgica, fiebre tifoidea, malaria, hepatitis viral, sepsis, cetoacidosis diabtica, hipercalcemia (adenoma paratiroideo), hipertiroidismo, enfermedad de Addison, enfermedad de Cushing, pelagra, porfiria intermitente aguda, homocistinuria, glomerulonefritis membranosa, encefalopata heptica, abstinencia a hipnosedantes, intoxicaciones con mezcalina, alcohol etlico, anfetaminas, PCP, aspirina y altas dosis de antipsicticos (sndrome neurolptico maligno), la causa orgnica ms frecuente de catatona. Los cambios de personalidad debidos a afeccin sistmica suponen una diferencia del estado previo de personalidad del individuo, que deben diferenciarse de los disturbios del comportamiento que ocurren frecuentemente ante ciertas circunstancias medioambientales. Las manifestaciones comunes de cambios de personalidad incluyen inestabilidad afectiva, pobre control de impulsos, agresividad, apata marcada, suspicacia o ideacin paranoide. Varias entidades pueden conducir a este trastorno como tumores cerebrales, TEC, ECV, infeccin con HIV, LES... (en especial si comprometen el lbulo frontal o estructuras subcorticales) (American Psychiatric Association, 1994). Yudofsky et al. Han expresado su desacuerdo con esta categorizacin diagnstica y proponen un diagnstico de Trastorno agresivo orgnico para describir la condicin especfica de discontrol o rabia y violencia secundarias a lesiones cerebrales caracterizado por la reactividad a estmulos triviales, por la no planeacin del mismo, por ser explosivo, peridico y egodistnico (Yudofsky et al., 1995). Entre las entidades que podran generar episodios de agresividad estn : TEC, ECV, hipoxia, disbalance hidroelectroltico, uremia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Wilson, enfermedad de Parkinson, esclerosis mltiple, LES, tumores cerebrales, encefalitis, meningitis, SIDA, epilepsia, hiper e hipotiroidismo, hipoglicemia, deficiencias vitamnicas, porfiria... Los medicamentos tambin podran desencadenar estos episodios : alcohol, barbitricos, BZD, opiceos, esteroides, antidepresivos, anfetaminas, cocana, antipsicticos (acatisia) y drogas anticolinrgicas (sndrome anticolinrgico central) (Yudofsky et al., 1995). En cuanto al tratamiento, en casos especficos y por cortos perodos de tiempo, los antipsicticos y las BZD podran ser de utilidad en el paciente agitado. El Lorazepam es un medicamento efectivo en el control y manejo de pacientes violentos en un servicio de emergencia (Bick & Hannah, 1986) y el Clonazepam es til en pacientes ancianos agitados (Freinhar & Alvarez, 1986). La Buspirona ha mostrado ser efectivo en el manejo de los pacientes con agresin y agitacin por trauma cerebral y demencia a largo plazo, pues su perodo de latencia es de 3 a 6 semanas (Colenda, 1988 ; Tiller et al., 1988 ; Gualtieri, 1991 ; Ratey et al., 1992). La Carbamazepina y el cido Valproico pueden ser efectivos en reducir el comportamiento agresivo asociado a trastornos cerebrales orgnicos

y a demencia, en las mismas dosis utilizadas para el manejo del Trastorno bipolar (Mattes, 1988 ; Gleason & Schneider, 1990 ; Giakas et al., 1990). El valor del Litio en el control de la agresin, se limita a pacientes con retardo mental, ya que en aquellos con lesin cerebral pueden presentar sensibilidad incrementada a los efectos neurotxicos del Litio (Moskowitz and Altshuler, 1991). Los antidepresivos con perfil serotoninrgico han demostrado ser tiles en el control de la agresin asociada a lesiones cerebrales ; tal es el caso de Trazodone (Pinner & Rich, 1988), Fluoxetina y Sertralina (Coccaro et al., 1990). Finalmente, el Propranolol (20-60 mg./da inicialmente hasta 12 mg./kg./da) es til en el control de la agresin y los comportamientos violentos en pacientes con sndromes cerebrales orgnicos, tenindose en cuanta que su latencia teraputica es de 6 a 8 semanas (Yudofsky et al., 1995).

Qu es la sexualidad humana? Existe la educacin sexual como trmino independiente de cualquier acercamiento a la salud mental? Se necesitan educadores "idneos" de la sexualidad? o Debemos emprender otro proceso en la responsabilidad personal con respecto a la educacin sexual, al asumir una forma particular de entender la sexualidad? Darle respuesta a estos u otros interrogantes sobre la sexualidad y la educacin sexual ha sido siempre preocupacin de diversas disciplinas que estudian y abordan el quehacer humano. Lo que si es posiblemente claro, es que la familia es la educadora sexual por excelencia y que la educacin sexual no es responsabilidad de unos cuantos sino de toda la sociedad. Pero, hasta dnde gran parte de esa sociedad est capacitada para la educacin sexual? Se precisa encontrar solucin a cada una de las inquietudes a partir de un anlisis coherente y reflexivo, requirindose para ello una base acadmica articulada con las inquietudes surgidas desde el planteamiento de lo social. As, para hablar de sexualidad humana es primordial diferenciar entre sexo y gnero, para entender luego en qu podra consistir la educacin sexual, si es que existe algo parecido. Sexo es la diferencia meramente anatmica que existe entre el macho y la hembra. Gnero es una construccin cultural de lo que se entiende por masculino y femenino, y que hace referencia a los aspectos no biolgicos de la sexualidad (prcticas, smbolos, representaciones, normas y valores sociales que las sociedades elaboran a partir de la diferencia sexual anatomo-fisiolgica). Identificarse como hombre o mujer requiere un proceso arduo; no por el hecho de nacer varn o hembra se es un hombre o una mujer. La formacin de la persona para asumir su gnero se inicia desde antes del nacimiento a partir de los proyectos construidos sobre el nuevo ser por parte de los padres, y contina mientras el sujeto aprende a manipular los objetos, asimila las relaciones sociales y toma posiciones ante las demandas sociales. La socializacin se prolonga durante toda la vida, pero es importante tener en cuenta que la socializacin primaria, o sea la que se realiza en los primeros aos de vida dentro del ambiente familiar, es la de mayor trascendencia. Pero, cmo asume su gnero el hombre o la mujer? Desde el punto de vista biolgico, diversos estudios revelan pequeas diferencias en el tamao de algunas reas dienceflicas entre el hombre y la mujer, y entre hombres homosexuales y heterosexuales (Le Vay, 1990). De todas maneras es muy prematuro todava afirmar que aquellas condiciones biolgicas especiales marcan la gnesis de la identidad de gnero en forma exclusiva; la tendencia actual es a aceptar una postura eclctica de interrelacin entre las causas biolgicas y psicosociales en la gnesis de una determinada orientacin sexual, en la que tambin participaran mecanismos comportamentales de reforzamiento de conducta y condiciones particulares del entorno.

1. Fase de deseo (apetitiva) :


Sensacin subjetiva de tensin sexual placentera (anticipatoria) caracterizada por fantasas sexuales y el deseo de tener sexo. Disfuncin: Trastorno del deseo sexual hipoactivo; Trastorno de aversin sexual.

2. Fase excitatoria :
Lubricacin vaginal y ereccin peneana por mecanismos reflejos perifricos o psicolgicos centrales con sensacin objetiva de placer. Disfuncin: Trastorno femenino de la excitacin sexual: Trastorno de ereccin masculina.

3. Fase de meseta :
Mximo desarrollo con ereccin total y completa en el hombre y plataforma orgsmica en el tercio inferior de la vagina en la mujer.

4. Fase orgsmica :

Emisin (inminencia eyaculatoria) y eyaculacin en el hombre; contracciones rtmicas clnicas (3-8 c / 0.8 seg.) en la mujer, con pico de placer sensual y liberacin de la tensin sexual. Disfuncin: Anorgasmia femenina; eyaculacin retardada; eyaculacin prematura.

5. Fase de resolucin :
Sensacin de relajacin general. El hombre se torna refractario a la estimulacin sexual; la mujer en cambio, tiene un potencial multiorgsmico, sin perodo refractario. No hay disfunciones conocidas en esta fase. Las disfunciones sexuales se caracterizan por una alteracin en el proceso que caracteriza a la respuesta sexual o por dolor asociado con el coito. Pueden tener mltiples causas que se resumen en orgnicas y "psicognicas". Estas ltimas constituyen el 70-90% de todas las disfunciones y se deben a problemas intrapsquicos o interpersonales que se acompaan de intensa ansiedad previa al acto sexual; las causas psicognicas pueden ser generalizadas o limitadas a una situacin especfica y estar presentes desde el comienzo de la actividad sexual o ser de tipo adquirido. Entre las causas orgnicas, que deben ser descartadas en primer trmino, encontramos: Epilepsia temporal, esclerosis mltiple, lesiones hipotalmicas y del hemisferio derecho (disminucin de la libido), lesiones del lbulo frontal o diencfalo, sndrome de Klver-Bucy, anfetaminas, cocana, hipertiroidismo, hipercortisolismo (hipersexualismo), lesiones medulares (compromiso de neurona motora inferior y del arco reflejo), diabetes mellitus, hipogonadismo primario y secundario (eunucoidismo o hiposexualismo), arteriosclerosis, alcoholismo... En caso de disfunciones por condicin mdica general o por el uso de sustancias, debe especificarse la patologa o sustancia presentes (American Psychiatric Association, 1994).

1. Secundarias a medicaciones:
Los frmacos usados en psiquiatra se encuentran entre los medicamentos que ms producen alteraciones en la ereccin, la eyaculacin, el deseo sexual en ambos sexos y el orgasmo femenino. A continuacin se mencionan algunos trastornos relacionados a su uso y su manejo : Antidepresivos tricclicos e IMAO's : Compromiso de la eyaculacin y el orgasmo femenino por su efecto anti a1 y anticolinrgico (Sadock, 1995). Compromiso de la ereccin por sus efectos anticolinrgicos (exc. Desipramina). Imipramina , Clomipramina y Nortriptilina han sido implicadas en la aparicin de orgasmo femenino inhibido (Gross, 1982 ; Sorscher, 1986 ; Segraves, 1987). Antipsicticos : Compromiso de la ereccin por su efecto antidopaminrgico, especialmente con butirofenonas, Flufenazina (Bartholomew, 1968) y Pimozide (Ananth, 1982). Las fenotiazinas alifticas (Hollister, 1964), la Tioridazina (Kotin et al., 1976) y la Trifluoperazina (Sadock, 1995) poseen adems propiedades anticolinrgicas y a-bloqueadoras que comprometen la ereccin, la eyaculacin y el orgasmo femenino. La Tioridazina causa eyaculacin retrgrada hasta en el 50% de los que la consumen. Antidepresivos serotoninrgicos : El Trazodone puede producir priapismo por bloqueo a1 adrenrgico, mientras los ISRS pueden inhibir el deseo sexual y el orgasmo en ambos sexos debido al incremento en los niveles de serotonina. La Ciproheptadina a dosis de 4 mg. unas 2 horas previas a la iniciacin de la actividad sexual, ha demostrado ser efectiva en el alivio de la anorgasmia producida por frmacos serotoninrgicos, por sus efectos anticolinrgicos y antiserotoninrgicos (Sovner, 1984 ; De Castro, 1985 ; Steele & Howell, 1986 ; Nurnberg & Levine, 1987 ; Balon et al., 1993). Benzodiacepinas : Disminuyen las concentraciones de noradrenalina plasmtica y anque pueden disminuir el deseo sexual, pueden mejorar la funcin sexual debido a sus propiedades ansiolticas. Anticolinrgicos : Medicamentos como la Amantadina, la Benztropina y el Biperideno producen sequedad de las membranas mucosas (incluyendo la vagina) e importencia. Los antihistamnicos poseen tambin propiedades anticolinrgicas. La Ciproheptadina, aunque es un antihistamnico, tiene una potente actividad antiserotoninrgica (Sadock, 1995). Betabloqueadores y Alfabloqueadores : Antihipertensivos que disminuyen el tono simptico de centros vasomotores cerebrales que conduce a impotencia, disminucin del volumen de eyaculacin, eyaculacin retrgrada y disminucin de la libido (Segraves, 1989). El tratamiento de las disfunciones sexuales por frmacos depende del tipo neurotransmisores implicados. Cuando el trastorno erctil se debe a la utilizacin de antidepresivos, la Ciproheptadina, en el caso de los serotoninrgicos, y los agonistas dopaminrgicos como el Bupropin pueden ser efectivos, pues disminuyen el umbral de respuesta erctil y eyaculatoria. Las anfetaminas pueden incrementar a libido por aumento en los niveles de dopamina y noradrenalina. El Deprenil (un IMAO-B selectivo) incrementa la conduccin sexual por aumento de la actividad

dopaminrgica y noradrenrgica, mientras la Tranilcipromina (un IMAO no selectivo) tiene un efecto estimulante paradjico por sus propiedades anfetamnicas (Sadock, 1995). La Apomorfina (agonista dopaminrgico) en el tratamiento del alcoholismo llev a erecciones peneanas peridicas en 22 de 35 pacientes estudiados por Schlatter & Lal (Lal et al., 1979). Otros agonistas dopaminrgicos pueden conducir a erecciones peneanas espontneas como Pergolida, Lisurida (Lees & Stern, 1981), Bromocriptina (2.5 a 3.75 mg./da) (Ambrosi et al., 1980) y Levodopa (20% a 30% de los pacientes) (O'Brien et al., 1971 ; Bowers et al., 1971). Agonistas colinrgicos como el Betanecol son efectivos tambin en la disfuncin sexual producida por los ADT (Segraves, 1987). La Yohimbina es un bloqueador a-adrenrgico que puede llevar a dilatacin de la arteria peneana y por ello ha sido utilizada en disfuncin erctil (Sadock, 1995). Muchas drogas como la cocana, las anfetaminas, el alcohol y el cannabis han sido consideradas incrementadoras de la actividad sexual, posiblemente por sus efectos ansiolticos, desinhibitorios o estimulantes. Sin embargo, su uso a largo plazo conduce a alteraciones hormonales (como en el caso del alcohol o cannabis) o a alteraciones cardiovasculares, que culminan en una marcada disfuncin sexual. El Ginseng pareciera tener efectos andrognicos, entre sus mltiples principios activos, muchos de ellos desconocidos, que permiten incrementar el deseo y la conduccin sexual (Sadock, 1995). Muchas sustancias con propiedades vasodilatadoras han sido utilizadas en forma inyectable en los cuerpos cavernosos del pene con el fin de mejorar la disfuncin erctil. Ellas producen un incremento transitorio del flujo sanguneo peneal y una tumefaccin y ereccin del miembro como consecuencia. Se han utilizados sustancias como Papaverina (CERESPAN), Mesilato de fentolamina (REGITINE), fenoxibenzamina (DIBENZILINE), prostaglandina E y polipptido intestinal vasoactivo (PIV), que tiene actividad parasimpaticomimtica. Sin embargo, los riesgos de estas prcticas son elevados : priapismo, dolor y esclerosis de los pequeos vasos del pene (Sadock, 1995).

2. Trastorno hipoactivo del deseo sexual:


Persistente o recurrente ausencia o deficiencia de deseo o fantasas sexuales que acompaa a todas las expresiones sexuales o a alguna de ellas (coito pero no masturbacin, p.ej.). Deben tomarse en cuenta factores que afectan el funcionamiento sexual como edad, sexo y el contexto cultural en el que se desenvuelve la vida de la persona. Las mujeres suelen verse ms afectas en este sentido que los hombres. La discordia marital es la razn ms frecuente para la cesacin de la actividad sexual, pero tambin la disminucin en el deseo sexual puede conducir a problemas matrimoniales o de pareja. El trastorno puede acompaarse de ansiedad, depresin crnica, uso de frmacos que deprimen el SNC, enfermedades o cirugas mayores. Puede presentarse acompaado de trastornos en la fase de excitacin o en el orgasmo, en cuyo caso, pueden ser los generadores de la disminucin del deseo. En otros casos los individuos conservan la capacidad de excitacin y orgasmo y pueden tener relaciones sexuales con una adecuada estimulacin. Los trastornos depresivos estn a menudo asociados a esta disfuncin. La disfuncin se desarrolla ms frecuentemente en la adultez joven despus de un perodo adecuado de deseo sexual, por la presencia de alteraciones psicolgicas, eventos estresantes o dificultades interpersonales. La prdida del deseo sexual puede ser continua o episdica.

3. Trastorno de aversin sexual:


Persistente o recurrente aversin extrema a todo contacto sexual genital con su pareja sexual. Puede representar un acto defensivo inconsciente por temor a la sexualidad. Los individuos expresan miedo, ansiedad o disgusto cuando el momento para una relacin sexual con su pareja se presenta. La aversin puede centrarse a un aspecto determinado de la relacin, como las secreciones, la eyaculacin, la penetracin o englobar cada expresin desde el mismo flirteo... Algunos individuos pueden presentar ataques de pnico cuando se ven confrontados con una situacin sexual, otros utilizan diferentes estrategias para evitarlas.

4. Trastorno femenino de la excitacin sexual (Frigidez):


Persistente o recurrente inhabilidad, parcial o completa, para mantener la respuesta de la excitacin sexual (lubricacin) durante todo el acto. Para su diagnstico se requiere que la estimulacin sexual sea adecuada en foco, intensidad y duracin. A menudo se acompaa de trastorno en el deseo sexual y en el orgasmo. Puede resultar en dolor durante el coito, evitacin sexual y trastornos en la relacin de pareja. Es comnmente debida a conflictos psicolgicos u orgnicos como la vaginitis atrfica o alteraciones hormonales (testosterona, estrgenos, prolactina, Tiroxina). El tratamiento se basa en la terapia sexual y en el uso de estrgenos en la vaginitis atrfica. En casos selectos, puede utilizarse Metiltestosterona, 25 mg / da por 4 a 5 das en el perodo menstrual (mximo 150 mg / mes).

5. Trastorno de la ereccin masculina (Impotencia):

La ereccin peneana depende de la redireccin preferencial del influjo arterial en los espacios vasculares de los cuerpos cavernosos y de los mecanismos neurovasculares que lo permiten. Existe pues, una inervacin colinrgica y adrenrgica alfa adyacente a los vasos sanguneos que mantienen al pene tumescente o no, segn llevan a la vasoconstriccin o a la vasodilatacin, respectivamente ; aunque las vas simpticas parecen conducir tanto fibras vasodilatadoras como vasoconstrictoras. En resumen, las vas colinrgicas hacen parte del mecanismo erctil reflejo que viaja por los nervios parasimpticos plvicos, y las adrenrgicas del mecanismo erctil "psicognico" y de la detumefaccin (Segraves, 1989). En estudios con monos, se han podido identificar algunas reas cerebrales de estos primates que participan en los mecanismos de ereccin peneana : proyecciones septales del hipocampo, giro cingulado anterior, ncleo talmico anterior, ncleo dorsal medial del tlamo, regin septopreptica medial, tracto mamilotalmico y los cuerpos mamilares (Segraves, 1989). El trastorno de la ereccin masculina se define como la incapacidad para obtener o mantener una ereccin suficiente para el coito (generalmente no presente en la masturbacin). Un 20-50% presentan una causa orgnica. Para el diagnstico se precisa de polisomnografa y calibradores de la presin en el pene que permiten descartar un origen orgnico (lo normal son 90 minutos de ereccin cada noche durante el sueo REM). Tambin se utiliza el ultrasonido Doppler y niveles sricos de testosterona. Incidencia: 8%. Las dificultades en el ereccin estn frecuentemente asociadas a ansiedad, temor a la falla, preocupacin acerca del acto sexual y una disminucin subjetiva de excitacin o placer. Puede asociarse a otras disfunciones sexuales como trastorno del deseo sexual hipoactivo y eyaculacin prematura o a otros trastornos mentales como Trastornos del afecto o del uso de sustancias. A menudo se reportan inconvenientes con al excitacin sexual (American Psychiatric Association, 1994). Entre las causas orgnicas de la disfuncin erctil se encuentran: * Enfermedades infecciosas y parasitarias * Enfermedades cardiovasculares * Trastornos renales y urolgicos * Trastornos hepticos (cirrosis) * Trastornos respiratorios * Enfermedades genticas (sndrome de Klinefelter) * Desnutricin y deficiencia vitamnica * Enfermedades endocrinas (diabetes mellitus, enfermedad de Addison, neoplasias adrenales, mixedema, hipertiroidismo, acromegalia). * Trastornos neurolgicos (esclerosis lateral amiotrfica, esclerosis mltiple, enfermedad de Parkinson, tumores del SNC o de mdula espinal, epilepsia del lbulo temporal). * Terapia con radiacin * Fractura plvica * Uso de drogas adictivas y alcohol (disminucin de los niveles de testosterona y elevacin de los estrgenos circulantes en el hombre) * Frmacos psiquitricos Los casos adquiridos no orgnicos pueden remitir espontneamente en un 15-30% de las veces. El tratamiento consiste en la abstencin del coito y terapia de focalizacin sensitiva (excitacin hacia los genitales y no desde los genitales) y manejo de la ansiedad; prtesis peneana inflable, Papaverina, Yohimbina o ciruga (revascularizacin), en caso de una patologa orgnica. La disfuncin producida por frmacos se maneja con medicamentos ya mencionados.

6. Trastorno orgsmico femenino (Anorgasmia):


Persistente o recurrente disminucin o ausencia de orgasmo en una mujer posterior a una fase de excitacin normal en foco, intensidad y duracin. Algunas mujeres son capaces de experimentar un orgasmo durante la estimulacin clitoriana no coital, pero no lo experimentan durante el coito (esto constituye una variacin normal, hacindose diagnstico del trastorno solamente si ello representa una inhibicin psicolgica). Un 5% de mujeres casadas mayores de 35 aos nunca han tenido un orgasmo y tal cifra aumenta en solteras y jvenes alcanzando valores del 30%. El trastorno es debido a factores psicolgicos como miedo a la penetracin o rechazo del sexo opuesto, hostilidad hacia lo masculino, sentimientos de culpa hacia los impulsos sexuales o conflictos maritales o a otros trastornos mentales como los trastornos del afecto. Tambin puede deberse a factores orgnicos y medicamentos como anticonceptivos orales, antidepresivos, antipsicticos, BZD. El orgasmo no depende del tamao vaginal o de anomalas en l musculatura del piso plvico; incluso en casos de diabetes o cncer plvico, se compromete ms fcilmente la capacidad de excitacin que el orgasmo (American Psychiatric Association, 1994).

El tratamiento consiste en prcticas masturbatorias y uso de vibradores. En caso de consumo de frmacos el manejo ha sido descrito en prrafos anteriores.

7. Trastorno orgsmico masculino (Eyaculacin retardada):


La estimulacin alfa adrenrgica a travs de los nervios hipogstricos ha sido implicada en la emisin seminal y en el cierre del cuello de la vejiga. A nivel cerebral, se ha identificado la participacin del rea preptica, el tlamo anterior y las vas espinotalmicas en monos (Segraves, 1989). El trastorno orgsmico masculino consiste en la persistente o recurrente disminucin o ausencia de orgasmo en un hombre despus de la fase de excitacin sexual normal. La dificultad est usualmente restringida a alcanzar el orgasmo en la vagina pero no con masturbacin la estimulacin oral, por ejemplo. La disfuncin sexual se puede atribuir a causas psicolgicas o secundaria a prostatectoma, enfermedad de Parkinson, lesin sacra, antihipertensivos (Guanetidina, Alfa-metildopa, Reserpina) (Segraves, 1989), fenotiazinas (Hollister, 1964) y antidepresivos de perfil serotoninrgico (Clomipramina [200 mg./da] (Monteiro et al., 1987), Fenelzina [60 a 90 mg./da] (Harrison et al., 1986), Imipramina [200 a 300 mg./da] (Harrison et al., 1986), Amitriptilina (Nininger, 1978), ISRS (Balon et al., 1993)). A pesar de ello, muchos hombres con lesiones neurolgicas o vasculares que comprometen la ereccin o la emisin de semen, pueden alcanzar el orgasmo (American Psychiatric Association, 1994). El tratamiento consiste en terapia sexual, psicoterapia, reacondicionamiento masturbatorio, activacin de fantasas sexuales... Inicialmente se propende por la eyaculacin fuera de la vagina y luego se permite la penetracin momentos antes del orgasmo. En el caso de frmacos serotoninrgicos, la Ciproheptadina ha demostrado ser efectiva (Balon et al., 1993). Otra alternativa sera la sustitucin por Bupropin (agonista dopaminrgico) o la Desipramina (antidepresivo de perfil noradrenrgico) (Sovner, 1983).

8. Eyaculacin prematura:
Persistente o recurrente eyaculacin con un mnimo estmulo sexual en la parte preliminar o despus de una penetracin corta. Presente en 20-30% de los adultos jvenes varones de alto nivel cultural y por experiencias previas en situaciones de apuro. Sin embargo, algunos individuos pueden presentar este patrn despus de un perodo de funcin adecuada, por diminucin de la frecuencia sexual, intensa ansiedad de realizacin con un nuevo patrn o prdida en el control eyaculatorio por dificultades para alcanzar o mantener la ereccin. Algunos hombres con consumo previo de alcohol pueden presentar esta disfuncin (American Psychiatric Association, 1994). El tratamiento consiste en abstencin coital y enfoque sensorial con "tcnica de apretado" del glande por 5 segundos en la inminencia eyaculatoria y reinicio de la estimulacin manual del pene por la compaera sexual (3 a 4 ciclos) hasta permitir la penetracin y luego los movimientos coitales progresivos. Buen pronstico. Desde la perspectiva farmacolgica, existen algunos medicamentos que por su accin antagonista sobre receptores dopaminrgicos o serotoninrgicos pueden ser efectivos en casos de eyaculacin prematura, como la Tioridazina (Singh, 1963), los IMAOs (Bennett, 1961) y los ISRS (Balon et al., 1993 ; Waldinger et al., 1994).

9. Vaginismo:
Persistente o recurrente contraccin dolorosa involuntaria y refleja de los msculos del introito vaginal (piso plvico) en respuesta a la tentativa de penetracin. Es pues, una respuesta fbica a la penetracin, en algunos casos por trauma sexual como abuso sexual infantil o por creencias religiosas que asocian el sexo con pecado. Se presenta principalmente en mujeres jvenes de grupos socioeconmicos altos. Las fases de deseo, excitacin o capacidad orgsmica no estn alteradas, a menos que la penetracin sea anticipada o intentada. Al examen vaginal se aprecia marcada contraccin de la musculatura plvica en algunas mujeres con esta disfuncin (American Psychiatric Association, 1994). El tratamiento se basa en practicar tacto vaginal para confirmar la sensacin dolorosa e iniciar terapia sexual con ejercicios de Kegel (contraccin voluntaria de los msculos del introito) hasta el agotamiento y luego desensibilizacin "in vivo" con reacondicionamiento masturbatorio abriendo su vagina con sus dedos o dilatadores.

10. Dispareunia:
Persistente o recurrente dolor asociado al coito, antes, durante o despus, en el que debe descartarse patologa orgnica (vulvitis, bartolinitis, endometriosis, parametritis, patologa plvica...) en un 30 a 40% de los casos. Puede presentarse en hombres y mujeres. Puede conducir a la evitacin de relaciones sexuales. El trastorno no es causado exclusivamente por vaginismo o prdida en la lubricacin vaginal (American Psychiatric Association, 1994). 11. Otras disfunciones sexuales no especficas - DSM-III-R (APA, 1987): (1) Sensacin no ertica o de anestesia completa con componentes fisiolgicos del orgasmo normales.

(2) Anlogo femenino a la eyaculacin prematura. (3) Dolor genital que ocurre durante la masturbacin Impulsos, fantasas o prcticas sexuales inusuales, desviadas o bizarras. Cambio de objeto sexual por acciones u objetos inslitos y bizarros. La sexualidad "normal" no satisface al sujeto que la presenta. Pueden conducir a mltiples actos peligrosos para el sujeto sometido al patrn de comportamiento sexual del individuo (p.ej. en pedofilia o sadismo sexual). El individuo puede recurrir en varias ocasiones al servicio de prostitutas buscando realizar sus fantasas y ser sometido al arresto y al encarcelamiento cuando es denunciado por alguien que fue forzado a satisfacer sus fantasas. En algunos casos puede desempear trabajos relacionados con sus fantasas como una guardera o una tienda de ropa ntima. Algunos individuos pueden expresar culpa y depresin por su comportamiento sexual por considerarlo anormal o inmoral. Ms comn en hombres (20:1). Inician en la infancia y se estructuran en la adolescencia y adultez joven, con un curso crnico y variable en intensidad que puede ceder parcialmente en la adultez mayor. Las parafilias ms comnmente encontradas en clnicas especializadas en su tratamiento son la pedofilia, el voyeurismo y el exhibicionismo. Casi una mitad de estos individuos estn casados. Se presumen factores biolgicos (anormalidades en el EEG y niveles hormonales) que son activados por factores psicolgicos como el abuso infantil. Las parafilias parecen estar asociadas a hiperactividad dopaminrgica y/o a dominancia de esta sobre la funcin serotoninrgica, por lo que pueden responder a antagonistas dopa o agonistas serotoninrgicos que complementaran la psicoterapia comportamental y el condicionamiento aversivo (American Psychiatric Association, 1994). Se ha descrito en entidades como epilepsia del lbulo temporal, estados postencefalticos, trastorno de Tourette, trastornos del lbulo frontal, enfermedad de Huntington, tumores del tallo cerebral y esclerosis mltiple (Cummings, 1995). Las parafilias y adicciones sexuales no paraflicas como masturbacin compulsiva, dependencia a la pornografa..., parecen responder favorablemente a la Fluoxetina por su potencial efecto en trastornos de impulsividad, con efectos estadsticamente significativos y respuesta evidente a las 4 semanas y sin afectar el comportamiento sexual convencional. Existen reportes del uso de este antidepresivo en transvestismo (20 mg/da), fetichismo (inicialmente 20 mg/da y luego 40 mg/da por 12 meses), escrupulosidad (relacionada con TOC por 8 semanas), exhibicionismo o voyeurismo (20-80 mg/da por 3 a 6 meses) (Kafka & Prentky, 1992). Para algunos individuos, las fantasas o estmulos paraflicos, son necesarios para alcanzar la excitacin sexual y se incluyen siempre en la actividad sexual. En otros caso las preferencias paraflicas ocurren slo en episdicamente (p.ej. durante perodos de estrs), mientras otras veces la persona es capaz de tener una relacin sexual sin las fantasas o estmulos paraflicos. El comportamiento, la urgencia sexual o las fantasas causan significativa alteracin en importantes reas del funcionamiento como la social u ocupacional.

1. Exhibicionismo:
Exposicin compulsiva y repetitiva de genitales a extraos con el fin de aterrorizarlos o fantaseando con la excitacin sexual que el observador pueda tener. Algunas veces el individuo se masturba mientras se expone (o mientras fantasea con exponerse). Se presenta en hombres desde antes de los 18 y generalmente no ms all de los 40 aos (American Psychiatric Association, 1994). Los medicamentos serotoninrgicos por la disminucin en el deseo de exposicin, la dificultad para alcanzar el orgasmo y la reduccin de la intensidad del orgasmo, han demostrado tener alguna utilidad en casos aislados (Wawrose & Sisto, 1992 ; Casals-Ariet & Cullen, 1993).

2. Sadismo y masoquismo sexual:


Consiste en causar sufrimiento fsico o psicolgico a otra persona para obtener placer sexual. La vctima puede consentir tal prctica (masoquista). Se incluyen violaciones y agresiones sexuales de otro tipo. Se acompaan frecuentemente de tendencias homosexuales o fetichistas. El foco paraflico del masoquismo sexual est en relacin con la humillacin, golpiza, limitacin o cualquier otra forma de sufrimiento real. El masoquismo sexual slo se expresa durante las relaciones sexuales o la masturbacin pero no en otros actos de la vida cotidiana. La "hipoxifilia" involucra excitacin sexual por deprivacin de oxgeno por compresin torcica, bolsas plsticas, compresin del cuello o medios qumicos como nitrito y puede llevar a la muerte. Puede acompaarse de fetichismo, fetichismo transvestista o sadismo sexual. El curso es crnico con un mismo patrn e intensidad de acto masoquista generalmente. El foco paraflico del sadista sexual est en relacin con el sufrimiento psicolgico o fsico de la vctima. El sadismo sexual slo se expresa durante la actividad sexual, pero no en otras actividades de la vida cotidiana. El curso es crnico con un mismo patrn e intensidad de acto sadista por varios aos

generalmente. Posteriormente, la intensidad puede incrementarse, pudiendo llevar a serias lesiones a la vctima e incluso a la muerte.

3. Voyeurismo:
Gratificacin sexual al mirar a otros en relaciones sexuales o mujeres desnudas desprevenidas, usualmente extraos. Una variante incluye escuchar conversaciones erticas (sexo telefnico). La masturbacin usualmente ocurre durante la actividad voyeurstica o despus de ella, rememorando el evento. Algunas veces el individuo tiene fantasas de experiencias sexuales con la persona que observa. El inicio de la actividad voyeurstica es alrededor de los 15 aos con curso crnico (American Psychiatric Association, 1994).

4. Pedofilia:
Actos o fantasas erticas con nios prepberes (menores de 13 aos) por individuos mayores de 16 aos y con ms de 5 aos que sus vctimas. Puede ser de carcter heterosexual (95%) u homosexual (5%), exclusivo o no exclusivo. La accin pedoflica puede limitarse a desvestir y apreciar el nio o a masturbarse en presencia de l o a tocar los genitales del nio. Otros llevan a cabo la fellatio o el cunnilingus o realizan la penetracin en la vagina, el ano o la boca, ya sea con sus dedos u otro objeto o con su pene. El individuo suele justificar sus actos argumentando la provocacin por parte del nio o el inters por educarlo sexualmente e intenta convencer al nio del supuesto bien que se le hace. Los nios victimizados pueden ser los hijos del individuo o nios fuera de sus familias. Es una de las parafilias ms frecuentes, tanto que alrededor del mundo existen varios lugares tursticos destinados para tal fin, al que acuden individuos con el trastorno.

5. Fetichismo:
Uso de objetos inanimados como mtodo preferido (medias de mujer, zapatos, bragas...). El individuo con fetichismo usualmente se masturba mientras aprecia, roza o huele el "fetiche" o pide a su pareja utilizarlo mientras se desarrolla la relacin sexual, ya que en ausencia de l puede acontecer una disfuncin erctil (excitatoria). No es diagnosticado cuando el individuo es un fetichista transvestista o cuando el objeto ha sido diseado con el propsito de estimular (vibrador, p.ej.). Inicio en la adolescencia, con curso crnico. Principalmente en hombres (American Psychiatric Association, 1994).

6. Travestismo fetichista:
Hombres heterosexuales que al vestirse como mujeres obtienen placer sexual, masturbndose usualmente durante tal acto, imaginndose ser al mismo tiempo el sujeto masculino y el femenino. No es diagnosticado en individuos con un trastorno en la identidad de gnero. Puede asociarse a masoquismo sexual. En algunos casos, el individuo puede vestirse como mujer, pero tal comportamiento no es evidente hasta la adultez. El vestir prendas femeninas puede ser utilizado en solitario o con una pareja par obtener gratificacin sexual o en respuesta a estados de ansiedad o depresin. Aparece desde la niez, de curso crnico, pudiendo evolucionar al transexualismo (en el que la persona desea ser del sexo opuesto) (American Psychiatric Association, 1994).

7. Frotteurismo:
Rozar los genitales contra otro sujeto que no lo consiente as, para alcanzar excitacin y orgasmo, mientras fantasea en una relacin con la vctima. Ocurre en lugares concurridos como buses, por ejemplo. Inicia en la adolescencia y suele disminuir en frecuencia con el paso de los aos (American Psychiatric Association, 1994).

8. Otras parafilias:
Zoofilia (uso de animales para obtener excitacin sexual y satisfaccin como mtodo preferido. Ms comn en reas rurales); coprofilia, urofilia (defecacin o miccin en su compaero(a) sexual o viceversa [recepcin de las excreciones del otro]); necrofilia (cadveres); parcialismo (foco de excitacin sexual en una parte especfica del cuerpo); clismafilia (enemas) (American Psychiatric Association, 1994). Los Trastornos en la identidad de gnero son situaciones en las cuales se presenta una discordancia entre el sexo biolgico y la identidad de gnero. No son debidos a trastornos de sexo ambiguo como el sndrome de Turner (XO), Klinefelter (XXY), sndrome adrenogenital, pseudohermafroditismo o sndrome de insensibilidad andrognica. El homosexualismo es definido como la atraccin ertica preferencial por miembros del mismo sexo cuya etiologa puede ser muy variable; no hay consenso an sobre lo que puede llegar a determinar este tipo de comportamiento. La capacidad para percibir y responder a los estmulos sexuales, para reconocer la satisfaccin y el xito en la prctica heterosexual y para utilizar estas experiencias como fuerzas integradoras, puede ser crucial para el desarrollo del rol sexual. Los factores de vulnerabilidad en estas reas pueden influir en la eleccin sexual, que entonces resulta reforzada accidentalmente o por el contexto social o familiar. Los estudios con gemelos

muestran ndices de concordancia en monocigticos, pero no en dicigticos, lo que hace pensar en una posible alteracin de las pautas de maduracin psicosexual controlada por genes. Algunos trastornos orgnicos como la epilepsia o la sfilis terciaria podran determinar comportamientos de tipo homosexual, al igual que patologas psiquitricas como esquizofrenia y diversos trastornos de personalidad. El cuarto a sptimo mes de vida fetal es crucial en la diferenciacin sexual, por la concentracin de esteroides masculinos que actan sobre estructuras lmbicas e hipotalmicas y que pueden ser afectados (disminuidos en situaciones de estrs materno con la consiguiente liberacin de glucocorticoides y la disminucin de la testosterona). As, la interaccin entre estrgenos y andrgenos lleva a cabo el estmulo de la diferenciacin sexual. Como se ha mencionado ya, en muchas culturas este tipo de expresin sexual no es considerada como patolgica, e incluso en las sociedades occidentalizadas el rechazo hacia la misma ha dado un viraje significativo en las dos ltimas dcadas, al punto de considerarse como aceptables para algunas de ellas las prcticas matrimoniales y la adopcin de hijos por parte de quienes asumen esta opcin de gnero. Sin embargo, hay individuos que no vivencian su homosexualidad en forma egosintnica y seguramente recurrirn a la ayudan especializada para buscar solucin a su malestar. En estos casos, se pueden promover el desarrollo de respuestas heterosexuales a partir de la aversin a estmulos homosexuales (terapia de condicionamiento aversivo), se utiliza tambin la desensibilizacin sistemtica y el reacondicionamiento masturbatorio.

" El cerebro es un emulador de la realidad, un aparato para crear una realidad abstracta" Llins, R. La funcin central del Sistema Nervioso es la de soar, siendo la vigilia un estado de ensueo regido por los sentidos, pero sin ms diferencia que el estado de sueo como tal que a su vez es regido por la memoria. Las neuronas relacionadas con el sistema sensoriomotriz slo ocupan el 5% de toda la masa cerebral, el resto de la misma se encarga de predecir (herencia filogentica) (Llins, 1994). La conciencia se define como la actividad integradora por la cual el individuo capta la totalidad de su campo fenomenolgico y lo incorpora a su experiencia. El estado de conciencia requiere una alta frecuencia y sincronizacin entre diversas estructuras como el sistema reticular activante, el tlamo y la corteza (efecto de resonancia o coherencia temporal); en el tlamo (rgano que controla el ciclo sueo-vigilia) se producen despolarizaciones tnicas de alta frecuencia (potenciales de accin consecutivos) en forma paroxstica, que permiten la percepcin del mundo externo en forma fragmentada (granular) y no continua. Se sabe entonces, que los ncleos reticulares del tlamo constituyen la compuerta a la realidad y que los ncleos intralaminares se encargan de estructurarla, pues se percibe fracturada. Ambos ncleos talmicos estn interconectados con las capas IV - VI y I de la corteza respectivamente, a una frecuencia de 40 Hz como una oscilacin que progresa de adelante hacia atrs cada 12.5 mseg. (quantum de cognicin) (Llins, 1994). La regin cortical sealada como el sustrato biolgico de la conciencia (percepcin del instante) es la llamada zona terciaria, formada por el rea 39 de Brodmann a nivel de la regin parietoccipital (Kandel, 1995). Por otro lado, la mente, funcin intrnseca presente nicamente en el estado de conciencia, es un estado oscilatorio con un ritmo de 40 ciclos / seg. (Hz) debido a las propiedades de los canales inicos y no a despolarizaciones. Esto es debido a campos magnticos provenientes de los campos elctricos y ubicados en forma perpendicular a estos ltimos, y susceptibles de ser medidos a travs de un magnetoencefalgrafo. A 40 Hz, los dos hemisferios cerebrales se encuentran sincronizados en un estado de activacin espontnea no presente en los estados del sueo (con excepcin de un estmulo sensorial durante el sueo REM) (Llins, 1994). Tanto el sueo como la vigilia son controlados por sistemas neuronales ubicados en el tallo cerebral, hipotlamo, tlamo y cerebro anterior. La vigilia es mantenida por actividad tnica en el sistema reticular activante y reforzada por impulsos sensoriales colaterales (acsticos y dolorosos los ms importantes) (Culebras, 1992). Estos sistemas neuronales responden a un ciclo circadiano donde la luz cumple un papel sincronizador. Antes se pensaba que eran necesarios estmulos lumnicos de excesiva intensidad (7000 a 13000 lux) para ejercer alguna influencia en el ciclo circadiano de los humanos. Pero, estudios recientes indican que la exposicin a bajas iluminaciones como las producidas por lmparas artificiales (100 a 500 lux) an exhibe un efecto robusto al lograr modificar la temperatura corporal y reducir la secrecin nocturna de melatonina (Boivin et al., 1996). Neuronas catecolaminrgicas y colinrgicas reforzadas por las histaminrgicas del hipotlamo posterior, son activas durante la vigilia. El sueo aparece cuando dichas neuronas disminuyen su actividad y se activan neuronas promotoras del sueo (GABArgicas, peptidrgicas) en el ncleo del raf medio del tallo cerebral, ncleo del tracto solitario,

ncleo talmico reticular, hipotlamo anterior (rea preptica) y prosencfalo basal. La desactivacin del sistema reticular libera los impulsos talmicos y bloquea la informacin a la corteza. Adems, las neuronas serotoninrgicas del raf medio inhiben la actividad motora (Steriade, 1992). Existen factores humorales como el pptido inductor del sueo delta, el factor liberador de la hormona del crecimiento, los muramil pptidos, la prostaglandina D2 y la serotonina, entre otras, que se sabe participan en la induccin y mantenimiento del sueo. Los estrgenos por ejemplo, acortan el perodo circadiano y consolidan la fase de sueo (Leibenluft, 1993). El sueo consta de 2 estados divididos en 4 etapas por EEG: 1 y 2 (ligero), 3 y 4 (estado de poca actividad mental) y REM (estado de movimientos oculares rpidos). Tales etapas se presentan en ciclos cada 90 minutos aproximadamente (4 a 5 en total) de ritmicidad ultradiana. El sueo no REM (NREM) predomina en la primera mitad (70-100 minutos) y el REM al final. As pues, el NREM ocupa el 75-82% del sueo total (con predominio de la etapa 2) y disminuye con la edad, y el REM que ocupa el 50% del sueo del recin nacido, ocupa desde los 3 a 5 aos el 18-25% y no se altera ms adelante. Mientras en sujetos adultos normales el sueo se inicia en el estado NREM, en los infantes normalmente inicia en el estado REM. El recin nacido duerme entre 16-18 horas diarias distribuidas en 6 a 8 perodos de aproximadamente igual longitud. Hacia los seis meses el patrn de sueo semeja al del adulto con un perodo ms largo en la noche y dos de siesta en el da. En las personas de edad avanzadas se reasume el patrn polifsico (Osuna & Rubiano, 1994). Cuando se priva a un individuo de algn estado del sueo durante una noche, se observa un fenmeno de rebote a la noche siguiente con incremento del estado comprometido (el sueo REM se recupera slo en un 50%). El sueo REM es promovido por neuronas colinrgicas que se originan en las regiones parabraquiales(cerca al ncleo del III par) y puede ser inhibido por neuronas noradrenrgicas y serotoninrgicas en el locus coeruleus y rafe dorsal respectivamente (Gillin et al., 1993). Se caracteriza por: desincronizacin de la actividad cortical, ritmo theta en hipocampo, movimientos oculares rpidos por estmulos excitatorios de la regin mesopntica que se proyectan a los sistemas tlamocorticales (ncleo geniculado lateral y corteza occipital), atona muscular dada por potenciales postsinpticos inhibitorios mediados por la glicina sobre las motoneuronas espinales (excepto msculos oculares y diafragma, por estimulacin de fibras ponticogeniculoccipitales), alternada con breves contracciones de msculos faciales y de extremidades, fluctuaciones cardiorespiratorias, erecciones peneanas (aunque el sueo no tenga contenido sexual), experiencias de sueo (85%) e incremento del flujo cerebral y el metabolismo. El umbral para despertar a un individuo en sueo REM es similar al de la etapa II del sueo NREM. El sueo REM se ha asociado al desarrollo cerebral del infante y en los procesos de consolidacin de la memoria y el aprendizaje, tanto que la adquisicin de aprendizajes complejos lleva al incremento en la densidad del REM y los pacientes con retraso mental y demencia presentan disminucin de este estado. El sueo REM se caracteriza por un promedio ms alto de recuerdo de los sueos (89%) que el NREM (64%) (Osuna & Rubiano, 1994). El estado NREM se asocia al papel restaurador de fatiga fsica, al punto que el flujo sanguneo cerebral y la rata metablica del cerebro decrecen significativamente durante el mismo, diferente a lo encontrado en el sueo REM (Hajak et al., 1993). Consta de ondas lentas de mayor amplitud, bajo voltaje y baja frecuencia (delta), de husos de sueo y complejos K. Los husos de sueo se presentan en nmero de 5 por minuto como ritmos sinusoidales con 12-14 Hz de frecuencia y son generados por neuronas GABA localizadas en el tlamo. Los complejos K son ondas agudas en respuesta a estmulos internos y externos (auditivos) de intensidad baja (que no llevan al despertar) y ms comunes en la etapa 2 (Osuna & Rubiano, 1994). La etapa 1 se caracteriza por un EEG de frecuencia mixta y bajo voltaje con actividad EMG. La etapa 2 presenta husos de sueo con un EEG de frecuencia mixta y bajo voltaje. La etapa 3 presenta ondas lentas de alta amplitud al EEG en cantidad moderada (10-50%). La etapa 4 presenta predominancia de las ondas lentas (ms del 50%). En las etapas 3 y 4 se produce liberacin de LH, testosterona y prolactina y pueden ser inhibidas por vas colinrgicas que van del tallo cerebral a la corteza y al tlamo (Osuna & Rubiano, 1994). Por otro lado, las ondas delta son moduladas por mecanismos serotoninrgicos complejos, al punto que los antagonistas de receptores 5-HT2, las incrementan (Gillin et al., 1993). Adems de la secrecin de la hormona del crecimiento, otras hormonas pueden modificar sus niveles sricos durante el sueo: * Prolactina: Aumenta a lo largo de todo el sueo con un pico a las 5-7 a.m. * Cortisol: Pico al final del sueo (No dependiente de la calidad del mismo). * TSH: Pico antes de iniciar el sueo con disminucin paulatina. * FSH y LH: Aumento al inicio del sueo. * Melatonina: Estimulada por la oscuridad y regulada por el ncleo supraquiasmtico del hipotlamo y el fascculo retinohipotalmico (neuronas GABA). Esta correlacionada con la curva de temperatura corporal en forma inversamente proporcional (Dawson & Encel, 1993).

Los trastornos del sueo que se mencionan a continuacin se dividen en 2 grupos mayores: Dissomnias (trastorno en la calidad y cantidad de sueo) y Parasomnias (evento anormal que ocurre durante una fase del sueo). Las Dissomnias a su vez, se dividen en insomnio, hipersomnia y trastornos del ritmo circadiano. En el interrogatorio debe indagarse por las diferentes etapas del sueo, la latencia para iniciar el sueo, el nmero de despertares y su duracin, el tiempo total dormido y la presencia de somnolencia al da siguiente. El DSM-IV utiliza una clasificacin basada en The International Classification of Sleep Disorders (ICSD) Diagnostical and Coding Manual de la American Sleep Disorders Association, de 1990. Separa los trastornos del ritmo circadiano (ciclo sueo-vigilia), el sndrome de piernas inquietas y el mioclonus nocturno de los trastornos relacionados con insomnio y establece una divisin marcada entre Hipersomnia primaria y otras entidades que cursan con hipersomnia como Narcolepsia y Sndrome de Apnea Obstructiva (Trastornos del sueo relacionados con la respiracin) (American Psychiatric Association, 1994). Para un diagnstico acertado, y complementario a la clnica, se utilizan algunas ayudas diagnsticas (Osuna & Rubiano, 1992): Polisomnografa (laboratorio del sueo): donde se realizan durante tres noches consecutivas EEGs (electroencefalogramas), EMGs (electromiografas), EKGs (electrocardiogramas), electrodos a nivel de los msculos tibiales anteriores (para identificar los movimientos peridicos de las piernas), tomas de presin arterial (que permite detectar la hipotensin con la subsecuente disminucin del flujo cerebral), tomas de temperatura, mediciones hormonales, pneumografa, oximetra y EOG (electrooculograma), medicin de jugo gstrico y registro de tumescencia peneana en casos de impotencia). Est indicada en casos de insomnio mayor de 6 meses (al menos 4 noches por semana) y cuando no hay respuesta al tratamiento, en SAOS, narcolepsia, trastorno del sueo relacionado con el REM, trastornos convulsivos y algunas parasomnias. Test de latencia mltiple para el sueo (TLMS): Se realiza al da siguiente del polisomnograma y se registran 4 a 5 siestas por da, cada 2 horas, con una duracin de 20 minutos. La primera se realiza 2 a 3 horas despus de haberse levantado. Se hacen mediciones de EEG, EOG, EMG y EKG. Esta indicada en sospecha de narcolepsia, SAOS, otras causas de hipersomnia e insomnio. Test repetitivo de vigilancia sostenida: Parecido al anterior, pero con la diferencia que al paciente se le impide tomar siestas, midindose la capacidad del individuo para permanecer despierto.

1. Insomnio (Trastorno de iniciacin y/o mantenimiento del sueo):


Es la alteracin del sueo ms prevalente; consiste en una expresin subjetiva de "falta de sueo" que afecta su duracin, profundidad y calidad restaurativa. Puede expresarse como dificultad para conciliar o mantener el sueo (normalmente un adulto duerme 8 horas diarias y se demora entre 10 y 30 minutos para conciliar el sueo). Es pues, un sntoma que afecta a ms de un 10% de la poblacin o a ms de un 30% de los mayores de 50 aos. Varios estudios han demostrado que el dormir poco puede conducir a un menor promedio de vida. Es ms frecuente en mujeres, personas delgadas, ansiosas o depresivas o en aquellos con enfermedades crnicas o consumo de alcohol (Lugaresi, 1992 ; Osuna & Rubiano, 1994). Laboratorio : La polisomnografa puede demostrar una pobre continuidad del sueo por despertares frecuentes, latencia del sueo incrementada, incremento de la etapa 1, disminucin de las etapas 3 y 4 del sueo NREM, incremento en el tono muscular o aumento de la actividad alfa. Insomnio transitorio (1-3 das): El sueo puede ser alterado transitoriamente por varias causas como el calor medioambiental, el ruido, cambios en la relacin afectiva o en el trabajo, presencia de alguna enfermedad o el consumo de medicamentos, situacin de estrs agudo o en sndrome Jet-Lag (trastorno circadiano en viajes largos) o en turnos nocturnos (en los que la administracin del hipntico se hara de da) o viajes a sitios altos (mayores de 2.800 metros), donde se ha probado la utilidad de la Acetazolamida). Debido al alto riesgo de evolucionar hacia el insomnio persistente, se discuten los beneficios de iniciar un tratamiento precoz con un hipntico de accin corta (Triazolam) que no produzca sedacin diurna (Osuna & Rubiano, 1994). Insomnio de corto trmino (3 das - 3 semanas): Se presenta en estrs situacional persistente. Usar una BZD de accin prolongada para irla descontinuando gradualmente y evitar el insomnio de rebote y la abstinencia dada por las BZD de accin corta (Osuna & Rubiano, 1994).

Insomnio de largo trmino (semanas o meses): Por trastornos situacionales o psiquitricos no resueltos (depresin, ansiedad, trastornos de personalidad, trastornos obseso-compulsivos, alcoholismo) o por enfermedades intrnsecas del sueo como insomnio primario, mioclonus nocturno, sndrome de piernas inquietas y apnea central del sueo o patologas mdicas descritas ms adelante. Se utilizan BZD en forma intermitente (cada 3 noches) por 3 a 4 meses con tratamiento concomitante de la patologa de base (Osuna & Rubiano, 1994). *Insomnio primario psicofisiolgico: Es el tipo ms comn de insomnio crnico (15-25%), desencadenado por factores precipitantes, pero sin depender de ellos para su permanencia. Entre los factores predisponentes se encuentran: Una alteracin en el sistema generador de sueo, la edad, la predileccin por permanecer despierto hasta tarde, historia de trastornos del afecto o ansiedad. Los factores perpetuadores aparecen como resultado de comportamientos aprendidos para tratar de combatir el insomnio, como horario irregular en el ciclo sueo-vigilia, ansiedad por las consecuencias del insomnio al da siguiente, la ingesta de hipnticos o alcohol... Tpicamente se presenta en adultos jvenes o de edad media, siendo raro en la infancia o adolescencia. Algunos individuos presentan el trastorno durante unos cuantos meses (mnimo 1 mes) o aos en forma estable y constante, otros lo presentan en forma episdica (Osuna & Rubiano, 1992). *Insomnio idioptico: A diferencia del anterior no se presenta factor precipitante alguno; al parecer hay un compromiso de la maduracin del sistema nerviosos y por ende de los centros del sueo. *Movimientos peridicos de las piernas(MPP) y Sndrome de piernas inquietas (SPI): Los MPP son movimientos repetitivos y estereotipados de los msculos tibiales anteriores con extensin del dedo gordo del pie cada 5-120 segundos (3 episodios seguidos con unas 30 contracciones cada uno y despertares)que pueden ocasionar pequeos despertares. Son ms frecuentes durante los estados 1 y 2 del sueo y no se presentan en el sueo REM (diagnstico polisomnogrfico). El paciente no es consciente de los movimientos pedales. Dichos movimientos pueden presentarse en miembros superiores y ocurrir tambin en la vigilia. Pueden presentarse en personas asintomticas o con otros trastornos del sueo y ser desencadenados por medicaciones como L-dopa, ADT o al retirar anticonvulsivantes o hipnticos. En cuanto al tratamiento pueden ser tiles el Clonazepam, 0.5-2 mg, el Triazolam, 0.125 mg, el Baclofn, 20-40 mg o L-dopa, 100 mg. El SPI se manifiesta como una sensacin incmoda tipo parestesias (comezn) no dolorosa, en pantorrilla, muslos y pies, que lleva a su movimiento permanente y que se presenta durante el reposo, antes del sueo, llevando a dificultad para la conciliacin del mismo e insomnio. Se presume alteracin en los receptores opiceos "mu" y patrn autosmico dominante con penetrancia incompleta? Es ms severo durante el embarazo, edad mayor y deprivacin del sueo. Algunos trastornos se asocian al SPI: neuropatas perifricas, cncer, esclerosis lateral amiotrfica...Tiene una prevalencia baja. El tratamiento es con derivados opiceos como el Propoxifeno o la Codena (10-15 mg), Clonazepam, 0.5-2 mg 3 noches por semana, L-dopa, 100 mg + Carbidopa, 25 mg / da [SINEMET] con efecto al sptimo da y betabloqueadores (Osuna & Rubiano, 1992, 1994; Osuna, 1993). *Insomnio geritrico: Principalmente en pacientes de 65-79 aos (25%), mujeres, solteras, que viven solas, con alguna discapacidad y durante el transcurso de una depresin (o predicindola). El anciano no presenta fase 4 y tiene una disminucin en la 3, con disminucin del REM total, presentando muchos despertares matutinos. El sueo es de mala calidad y duracin por la inadecuada actividad diaria, lo que lleva a la fatiga frecuente en la maana. Debido a esto, se presentan picos de somnolencia a las 12 o 4 a.m. y al comenzar la tarde (Dehlin et al., 1987; Livingston et al., 1993). Tratamiento : *Higiene del sueo(tratamientos no farmacolgicos): Evitar productos que contengan cafena (despus de las 2 p.m.), cacao, betaestimulantes, betabloqueadores, nicotina, alcohol... Se debe consumir algo ligero antes de ir a la cama, acostarse siempre a la misma hora y evitar siestas y esfuerzos previos a la dormida; practicar ejercicio en las maanas y las tardes (antes de las 6 p.m.), tomar un bao caliente 2 a 3 horas antes de acostarse, evitar las luces, calor y ruidos en el cuarto de dormir, evitar esforzarse demasiado para dormir, usar cama confortable nicamente para actividades como dormir o tener sexo. Mantener un horario regular para levantarse y no utilizar el reloj en el dormitorio. Adems de una psicoterapia breve, se recomiendan tcnicas de relajacin y terapia del comportamiento (Osuna & Rubiano, 1994). Un metanlisis sobre la eficacia de los tratamientos no farmacolgicos para el insomnio, agrup 59 estudios con

2.102 pacientes en total. Las intervenciones psicolgicas (5 horas de terapia promedio en total) produjeron cambios en la latencia del sueo (induccin) y en el tiempo de despertar despus del inicio del sueo (mantenimiento). El control de estmulos y la restriccin del sueo fueron los procedimientos teraputicos ms efectivos, mientras la higiene del sueo no fue tan efectiva usada sola. Esta mejora clnica fue mantenida al cabo de seis meses (Morin et al., 1994). *Tratamiento Farmacolgico: En cuanto a la medicacin, el uso de hipnticos es el ms recomendable para los pacientes con insomnio crnico intermitente que no responde a la higiene del sueo o a las psicoterapias o el insomnio de corta duracin. El riesgo de las BZD es la presentacin de sueo durante el da y la amnesia antergrada. La somnolencia diurna es menos frecuente con BZD de accin corta y las de accin prolongada se dejan para pacientes con despertar prematuro a pesar del tratamiento o en ansiedad diurna concomitante. Debe tenerse en cuenta que las BZD disminuyen la cantidad de sueo REM y prolongan su latencia e incrementan la etapa II del sueo. Otros tratamientos que podran ser tiles en pacientes con contraindicacin para las BZD son la Hidroxicina [HIDERAX], que suprime el sueo REM con una accin que puede durar 4-6 horas, pero que es causa en ocasiones de un efecto de rebote y no debe darse con IMAO's ni en pacientes con glaucoma, o el Trazodone, 50100 mg al acostarse, antidepresivo heterocclico que remeda adecuadamente las fases normales del sueo, pero que puede llevar a hipotensin ortosttica (Catesby & Pittard, 1990 ; Osuna & Rubiano, 1992, 1994; Osuna, 1993).

2. Hipersomnia (Trastorno de excesiva somnolencia):


Ms incapacitantes que los insomnios. Se definen como el deseo irresistible de dormir en cualquier circunstancia durante varias semanas o meses, acompandose de trastornos cognitivos y de atencin. Se presenta en el 4-5% de la poblacin. Esta alteracin hace parte de la depresin atpica, el sueo inducido por el alcohol o sedantes, el retiro de estimulantes del SNC, la uremia, falla heptica, hipotiroidismo, EPOC, diabetes mellitus, encefalopatas, tumores del tercer ventrculo, enfermedad de Alzheimer, ECV y los que se mencionan ms adelante (Osuna & Rubiano, 1992, 1994; Osuna, 1993). Hipersomnio primario (Sndrome de Kleine-Levine) : Somnolencia excesiva (principalmente en la noche) por espacio mayor a 1 mes, con un perodo de sueo de 8-12 horas de duracin y dificultad para despertar al da siguiente. La calidad del sueo nocturno es normal. Los episodios de sueo pueden presentarse tambin durante el da desencadenados por situaciones de poca estimulacin o de baja actividad. El individuo no se siente descansado despus de los episodios de hipersomnolencia y el nivel de alertamiento es bajo (a veces con comportamiento automtico). En algunos casos puede ser recurrente con perodos de excesiva somnolencia que duran 3 das por lo menos, varias veces al ao y por 2 aos como mnimo; se acompaan de bulimia, hostilidad extrema, irritabilidad, despersonalizacin, hipersexualidad, depresin, confusin, comportamiento impulsivo, polidipsia (que sugiere un origen hipotalmico) y ocasionalmente alucinaciones. Se presenta amnesia despus de la crisis. Entre esos episodios el sueo recupera sus caractersticas normales. Prevalencia: 5-10% de todos los trastornos del sueo. De etiologa desconocida, se sospecha asociacin de un agente viral, y no est relacionada con un factor orgnico o trastorno mental o medicacin o alteraciones en el sueo nocturno. Se ha encontrado cierta incidencia familiar y se presenta en mayores de 20 aos. Es preciso descartar entidades como uremia, falla heptica, hipotiroidismo, EPOC, diabetes mellitus, tumores del tercer ventrculo (disgerminomas, craneofaringiomas), hidrocefalia, encefalitis, enfermedad de Alzheimer, esclerosis mltiple, ECV, sndrome de Kearns-Sayre (lesiones bitalmicas)... Cuando la hipersomnolencia lleva a perodos de 18-20 horas en la cama, se hace diagnstico de sndrome de KleineLevine, raro trastorno de inicio durante la adolescencia (en jvenes de 15 aos aproximadamente), afectando ms al sexo masculino en una proporcin de 3:1. Al examen fsico es posible encontrar disminucin de los reflejos osteotendinosos, disartria y nistagmus (Osuna & Rubiano, 1992; Osuna, 1993). La polisomnografa nocturna demuestra una normal a prolongada duracin del sueo, disminucin de la latencia del NREM (menor de 7 minutos), sin alteracin del REM e incremento de la fase 2, que dura entre 12-20 horas, pero careciendo de la incoercibilidad narcolptica de la Narcolepsia. El diagnostico se apoya con el TLMS post-polisomnografa, sin encontrarse inicio del sueo en REM y con latencia muy corta para el NREM. En el Sndrome de Kleine-Levine, se puede apreciar la irrupcin de destellos de actividad theta sobre el ritmo de base, acortamiento de la latencia del REM e incluso inicio del sueo en la fase REM en los estudios de TLMS (American Psychiatric Association, 1994). La hipersomnia primaria puede resolverse espontneamente despus de varios aos o requerir el uso de Litio o anfetaminas (Metilfenidato), pero de valor limitado. No son tiles las siestas durante el da.

Trastornos del sueo relacionados con la respiracin : *Caractersticas: El Sndrome de apnea obstructiva del sueo (SAOS) se caracteriza por un cuadro consistente en series de 4 a 5 ronquidos seguidos por apnea, ronquidos, espiracin explosiva y despertar leve, con aumento de la presin negativa intratorcica por alargamiento y estrechamiento del istmo farngeo o por obstruccin nasal parcial o total, o deformidad de la regin oronasomaxilofacial. Se presenta principalmente en hombres de edad madura (40 a 60 aos) con una prevalencia del 1 a 10% y en una proporcin de 8 : 1 con respecto a las mujeres. Sin embargo puede presentarse tambin en nios, constituyendo en ellos la segunda causa de hipersomnia (prevalencia de 1.63%), dada por hipertrofia de amgdalas y adenoides o las dismorfias faciales, con posturas anormales durante el sueo con apoyo sobre las manos y las rodillas y enuresis. La Apnea central del sueo (ACS), de baja prevalencia, se caracteriza por la cesacin completa de la actividad de los msculos de la respiracin; se presenta con hipoventilacin alveolar y despertar al terminar la apnea por trastorno bulbar con disminucin en el flujo de aire (Guilln-Barr, distrofias, trastornos del tallo, mdula, nervio frnico y otros pares). Se distinguen 2 grupos: hipercpnico (secundario a lesiones del SNC) y el no hipercpnico (Idioptico). La proporcin es mayor para los hombres, pero tiende a nivelarse despus de la menopausia en las mujeres. El Sndrome de hipoventilacin alveolar central (SHAC), se caracteriza por un trastorno en el control ventilatorio que resulta en disminucin del pO2 que empeora durante el sueo, sin apneas, ni hipopneas. Los pulmones de estos pacientes, generalmente obesos, no revelan anormalidad alguna. En estas entidades, la disminucin de O2 (hipoxemia) y la hipercapnia, llevan a la disminucin del gasto cardaco y de la frecuencia cardaca, con hipertensin sistmica y pulmonar durante la apnea (por fluctuaciones del sistema simptico e incremento en la actividad vagal), pudiendo llevar a un cor-pulmonare (trastorno cardaco debido a una patologa pulmonar), eritrocitosis y arritmias (ectopia ventricular y fibrilacin auricular). El SAOS es agravado por entidades o medicamentos como el hipotiroidismo, acromegalia (por la macroglosia), alcohol, depresores del SNC, alergias respiratorias, cigarrillo, alturas mayores de 1500 mts. sobre el nivel del mar y obesidad (70%) (American Psychiatric Association, 1994; Osuna & Rubiano, 1992, 1994; Osuna, 1993). *Diagnstico y curso: El diagnstico clnico de un trastorno del sueo relacionado con la respiracin, se confirma con una polisomnografa en la que se encuentran apneas durante las etapas 1 y 2 y durante el REM principalmente, ms acentuadas en la posicin supina; disminucin del tiempo total de sueo, frecuentes despertares, incremento en la etapa 1 del sueo NREM y disminucin en las etapas de sueo de ondas lentas y REM. El TLMS es til para evaluar el impacto al da siguiente (disminucin de la latencia del sueo a 5 a 10 minutos). Son hallazgos adicionales la desaturacin de oxgeno, anormalidades en el EKG (arritmia sinusal, contracciones ventriculares prematuras, bloqueo aurculo-ventricular y bradicardia en los episodios apnicos) y elevacin de la presin arterial sistmica y pulmonar. En el SAOS, la atona muscular en la fase REM acenta la obstruccin de las vas supraglticas con ronquidos, hipopneas y apneas en nmero mayor de 5 (5-20: leve; 21-50: moderado; > 51: severo), con duracin mayor de 10 segundos (20 a 40). Adicionalmente, disminucin del pO2 (presin de oxgeno en sangre) y despertar e hiperventilacin posteriores. El paciente expresa adems sntomas como irritabilidad, cansancio, disfuncin sexual (la impotencia sumada a la H.T.A. hacen una asociacin diagnstica), cefalea matutina que puede durar 1 a 2 horas, enuresis (nicturia) y boca seca. En la ACS puede apreciarse respiracin de Cheyne-Stokes (apnea seguida de un episodio de hiperventilacin de 10 a 60 segundos, que a su vez es seguido por otro episodio de apnea. Los trastornos depresivos, de ansiedad y la demencia se presentan frecuentemente en los trastornos del sueo relacionados con la respiracin. Los pacientes con SAOS que no reciben tratamiento pueden presentar infarto del miocardio, infarto cerebral y muerte de origen cardiovascular (Osuna & Rubiano, 1992, 1994; Osuna, 1993). *Tratamiento: Disminuir de peso, eliminacin del alcohol, el cigarrillo o los medicamentos depresores del SNC; uso de descongestionantes nasales y antihistamnicos, tonsilectoma, vulopalatofaringoplastia (50% de respuesta), traqueostoma (para casos muy severos), CPAP nasal (ventilacin mecnica con presin area positiva continua de 2.5-15 cm de H2O), Medroxiprogesterona en pacientes con pO2 disminuida en vigilia (estimula la respiracin y mejora los gases arteriales, siempre y cuando se hayan corregido las causas obstructivas, pero no disminuye el nmero de apneas), Protriptilina, 25 mg / da (incrementa la contraccin del msculo geniogloso contrarrestando la accin ejercida por la presin negativa intratorcica sobre la faringe) o Viloxazina o Imipramina. En la ACS de tipo hipercpnico se producen mejoras con la Acetazolamida y la Teofilina a corto plazo. La

Medroxiprogesterona tambin puede ser efectiva. En la ACS de tipo no hipercpnico se ha demostrado la utilidad del CPAP (Osuna & Rubiano, 1992, 1994; Osuna, 1993). Narcolepsia : *Caractersticas: Trastorno neurolgico crnico del sueo REM, caracterizado por una ttrada de sntomas (no siempre presentes) (Ferris, 1982): excesiva somnolencia diurna, cataplejia, alucinaciones hipnaggicas y parlisis del sueo. Se presenta en igual proporcin en hombres y mujeres, con una prevalencia del 0.01-0.16% (1 / 600 en Japn; 1 / 3000 en Estados Unidos y Europa). Aparece a los 20 aos de edad, pero no ms all de los 50 aos (Osuna & Rubiano, 1992, 1994; Aldrich, 1992). *Diagnstico y curso: Aparece inicialmente como somnolencia continua comprometiendo el rendimiento escolar (laboral). Luego, se dan crisis sbitas de sueo recurrentes (2 a 6 durante el da) y cortas (1-30 minutos) independiente del tiempo empleado para el sueo nocturno, con alteraciones del REM (sueo diurno) por trastorno del sistema reticular activante y exacerbado por la monotona o sedentarismo. Despus de varios meses o aos de aparecida la hipersomnia, se presenta adems, cataplejia (70-80%), fenmeno exclusivo de la narcolepsia, consistente en una disminucin del tono muscular que dura pocos segundos o minutos o parlisis en forma sbita de los msculos estriados (con excepcin de los extraoculares y respiratorios) en forma localizada o generalizada con conciencia preservada al inicio del ictus y desencadenada por estmulos emocionales (risa o rabia), ejercicio vigoroso o relaciones sexuales. Los episodios prolongados suelen asociarse a alucinaciones que pueden llevar directamente al sueo REM (Osuna & Rubiano, 1992, 1994; Aldrich, 1992). Es debida posiblemente a la disminucin de noradrenalina y serotonina y aumento de dopamina (receptores D2) (Aldrich, 1993). Tambin acontecen alucinaciones hipnaggicas (al inicio del sueo) o hipnopmpicas (al despertarse) en un 20-40% de los pacientes. Dichas alucinaciones son de corte auditivo o ms comnmente visuales, con sensaciones de presencia de un extrao, hormigueo, caricias, levitacin o cambios en la localizacin de las partes corporales. En 30-45% de los pacientes se presenta la parlisis del sueo como expresin terrorfica (sin alteracin de la consciencia) al iniciar el sueo o al despertarse (principalmente), inhabilidad para moverse, abrir los ojos o hablar y duracin de menos de un minuto que puede ser abortada con un ruido o una caricia. En 80% de los casos acontece el comportamiento automtico, consistente en realizacin de tareas rutinarias sin reconocer el paciente lo que se est haciendo y sorprendindose al despertar (diagnstico diferencial con crisis parciales complejas). Por ltimo, pueden darse tambin trastornos de concentracin y memoria (50%), visin borrosa y diplopia, movimientos peridicos de piernas, disminucin de la latencia del sueo e inicio prematuro del sueo REM. Los ataques de sueo, alucinaciones y parlisis (por compromiso de neuronas colinrgicas y noradrenrgicas (?) del tallo cerebral con aumento de la acetilcolina) son fragmentos del sueo REM. El diagnstico puede confirmarse con una polisomnografa que muestra una disminucin de la latencia del REM (LREM) (menor de 5 minutos) con inicio del sueo en fase REM, acompaado de aumento en las fases 1 y 2 y disminucin de la 3 y 4, incremento del sueo REM y movimientos oculares fuera del perodo REM. Sueo nocturno fragmentado en la segunda mitad. En el TLMS se aprecia ms de 2 siestas con presencia del sueo REM y disminucin de la latencia del sueo de menos de 5 minutos (Aldrich, 1992 ; Osuna & Rubiano, 1992, 1994). *Efectos psicosociales: Limitacin laboral, depresin (30%), alta accidentalidad, consumo frecuente de alcohol, compromiso marcado de la vida de relacin... A excepcin de la somnolencia que permanece estable con el tiempo, los otros sntomas mejoran con la edad en una tercera parte de los pacientes. Un 40% de los pacientes con narcolepsia pueden presentar concomitantemente trastornos mentales como Trastorno depresivo mayor, distimia, trastorno de ansiedad generalizada y trastorno por el uso de sustancias. Tambin pueden estar presentes historias personales de parasomnias (enuresis, sonambulismo o bruxismo) (Osuna & Rubiano, 1992, 1994). *Tipos: Primaria idioptica: Sin causa conocida pero con bases hereditarias con antgenos clase II del complejo mayor de histocompatibilidad HLA-DR2/DQW1 (DRw15/DQw6/Dw2 segn nomenclatura de la OMS) en la mayora de los casos (90-100%) y que slo se encuentra en el 21% de la poblacin general. Se liga al brazo corto del cromosoma 6. Una variante gentica se presenta sin cataplejia. Se presentan tambin algunas familias sin los hallazgos en la regin HLA, lo que sugiere una heterogeneidad gentica con un segundo gen no relacionado con dicha regin y de tipo recesivo autosmico de penetracin incompleta

(Aldrich, M.S.). La discordancia en gemelos monocigticos sugiere la importancia de los factores medioambientales en la expresin completa del sndrome. Secundaria:Consecuencia de TEC, encefalitis o tumores mesodienceflicos de la porcin superior del tallo cerebral o encefalopata hipxica-isqumica (Aldrich, 1992 ; Osuna & Rubiano, 1992, 1994). *Tratamiento: Los estimulantes del SNC para tratar la somnolencia excesiva, liberan la norepinefrina presinptica y alteran la concentracin de serotonina en el espacio sinptico. A pesar del aumento en el alertamiento no producen efectos sobre el aprendizaje. Se clasifican de acuerdo a su potencia en menores (cafena, Efedrina), moderados(Pemolina, Modafinil, Mazindol) y mayores (anfetamina, Metilfenidato). El Metilfenidato, 10-60 (20) mg / da en 2 tomas, descansando 1 o 2 das por semana para disminuir el riesgo de tolerancia o Pemolina, de efecto ms prolongado, 40-120 mg/da o Modafinil, estimulante central alfa con pocos efectos colaterales, 300 mg/da, son los medicamentos de eleccin por su accin perifrica limitada, su bajo riesgo para producir somnolencia y tolerancia y selectividad en el alertamiento. Las anfetaminas, se utiliza a dosis de 40 mg o menos / da. Otros compuestos con propiedades estimulantes son: Selegilina (IMAO-B) que incrementa el alertamiento, con menores efectos secundarios que las anfetaminas; Codena que parece ser ms promisoria que la misma Pemolina y el Mazindol (imidazol anorexiante), 3-8 mg / da en casos moderados (Osuna & Rubiano, 1992, 1994). Para el tratamiento de la cataplejia y la parlisis del sueo estn indicados: la Protriptilina, 5-30 mg / da, la Viloxazina que disminuye el REM, la cataplejia y la somnolencia al inhibir la recaptacin de noradrenalina, la Fluoxetina (Baker & Hesla, 1991), el Gama-hidroxibutirato que disminuye la somnolencia y la cataplejia, el Propranolol y la Clomipramina (25 a 100 mg./da ; de inicio rpido, aunque con el inconveniente de la tolerancia al cabo de un ao de tratamiento) (Shapiro, 1975 ; Parkes, 1979). Es preciso aadir al tratamiento farmacolgico indicaciones sobre la higiene del sueo, permitiendo una siesta en caso de gran somnolencia o segn un horario preestablecido de 15 minutos de duracin (10 a.m., 1 p.m. y 4 p.m.). Recomendar abstenerse de conducir vehculos o mquinas peligrosas, evitar comidas abundantes, alcohol o chocolate y evitar situaciones de alto contenido emocional (Osuna & Rubiano, 1992, 1994).

3. Trastornos del ritmo circadiano (sueo-vigilia):


En el organismo humano muchos sistemas fisiolgicos desarrollan un ritmo circadiano regular. En un estado de aislamiento, sin control por relojes, luz solar o el patrn normal de actividad diaria, varios de los principales ritmos circadianos del hombre tienen un ciclo de 25 horas. Por lo tanto, el ciclo diario de 24 horas requiere un ajuste de casi 1 hora en el ritmo aceptado ya como "natural". Al cambiar los horarios cotidianos, por lo general es ms difcil levantarse ms temprano que despertar una hora ms tarde. Los trastornos del ritmo circadiano se clasifican en: Sndrome con fase retrasada para dormir : Pacientes que se quedan dormidos a las 2-3 a.m. y se levantan ms tarde de los usual o con somnolencia en la maana. El sueo es normal en tiempo y fases, aunque puede presentarse una latencia del sueo prolongada y acortamiento moderado de la latencia del REM. El tratamiento se hace con cronoterapia, acostando al paciente 3 horas ms tarde cada da y dejndolo dormir 8-9 horas hasta llegar al horario deseado. La luz brillante en horas de la maana (6 a 9 a.m.) (luz fluorescente sobre las cejas a 1500-2000 lux), con restriccin de la luz en la noche puede ser til tambin. Otros recursos son el ejercicio intenso en horas de la maana. En algunos pacientes puede ser til la adicin de Triazolam. Sndrome con fase adelantada para dormir : Pacientes que se acuestan y levantan muy temprano y con una duracin del sueo de 6-7 horas (lo que constituye un diagnstico diferencial con depresin). Es ms frecuente en ancianos. Puede ser til el uso de la cronoterapia con exposicin a la luz brillante en horas de la tarde y colocacin de lentes oscuros en las maanas. Sndrome hipernictameral : Patrn de demora en el inicio del sueo, progresivo, iniciando el ciclo sueo-vigilia cada da ms tarde. Se sugiere un trastorno retinohipotalmico o del ncleo supraquiasmtico, pues se presenta tambin en pacientes ciegos y con trastornos psiquitricos. Se recomienda el uso de vitamina B12, 1.5 mg / da. Sndrome del jet-lag : Los ajustes a cambios del huso horario despus de un viaje areo tarda ms en la direccin Oeste-Este; el adaptarse a un huso horario localizado en el Oriente es casi el mismo proceso que despertarse ms temprano; al polisomnograma puede apreciarse aumento de la latencia del sueo, disminucin en el REM y reducciones menores en el sueo de ondas lentas.

Trastorno del sueo por rotacin de los horarios de trabajo : En cuanto a la rotacin de turnos de trabajo, una rotacin satisfactoria es la que se efecta de turnos nocturnos a diurnos y a vespertinos en lugar del orden contrario. Al seguir una progresin en sentido del reloj hacia turnos tardos, el orden de rotacin impone menos tensin en la capacidad adaptativa del reloj interno. En estudios polisomnogrficos los pacientes con trastorno del ritmo circadiano por rotacin de turnos laborales, se pueden apreciar una latencia del sueo acortada y una reduccin en la duracin del sueo a expensas de la etapa 2 y del REM.

4. Otros trastornos del sueo:


Presencia de insomnio o hipersomnia ocasionado por una condicin mdica general o por el uso de sustancias o medicamentos. El insomnio secundario a otros trastornos mentales es la patologa ms comn de los trastornos del sueo (35-50%). La hipersomnia secundaria a ellos es mucho menos frecuente (< 5%) (Osuna & Rubiano, 1994; American Psychiatric Association, 1994). Trastornos psiquitricos : Trastorno de ansiedad generalizada (con dificultad para conciliar el sueo y frecuentes despertares); Trastornos depresivo mayor (con dificultad para conciliar el sueo [prolongacin en la latencia del sueo] o despertar temprano con incapacidad para retornar al sueo, disminucin de las etapas 3 y 4, disminucin de la latencia del REM e incremento en la densidad del REM); Trastorno bipolar; depresin atpica y distimia (hipersomnia); Esquizofrenia (disminucin del sueo total, de la latencia y densidad del REM y del sueo de ondas lentas); Demencia (inhabilidad para mantener el sueo, alteracin del ritmo circadiano, parasomnias del sueo REM y confusin al despertar por degeneracin de las vas del sueo; Trastorno de personalidad borderline; Trastorno de pnico (despertares paroxsticos al entrar en las etapas 3 y 4)... Condiciones mdicas generales no psiquitricas : Tensin muscular paravertebral, enfermedades cardiorespiratorias, glaucoma, reflujo gastroesofgico (por mayor secrecin del cido clorhdrico hacia la media noche), ECV, enfermedades neuromusculares, dolor crnico, ICC, artritis reumatoidea, cefalea en racimo tipo Horton (histamnica), fibromialgia, enfermedad de Parkinson (con frecuentes despertares hasta en un 75% de los pacientes por compromiso de las vas neurolgicas del sueo, la rigidez y la medicacin agonista dopaminrgica), enfermedad de Huntington (frecuentes despertares y disminucin del tiempo total de sueo), epilepsia (que puede ser activada por el sueo manifestndose como parasomnias como terrores nocturnos o sonambulismo), hipo e hipertiroidismo, hipo e hiperadrenocorticismo, encefalitis viral, bronquitis crnica; falla renal crnica, anemia y diabetes mellitus (pueden causar sndrome de piernas inquietas y mioclonus nocturno)... Abuso de sustancias o consumo de medicamentos : Anfetaminas y otros estimulantes (insomnio durante la intoxicacin e hipersomnia durante la abstinencia), cafena (latencia del sueo prolongada, despertares frecuentes y disminucin en el sueo de ondas lentas), opioides (con reduccin en el sueo REM sin alteracin de otras variables en el consumo de corto trmino, pero con insomnio en el uso continuado), BZD y otros sedantes e hipnticos (con disminucin del REM, de los husos del sueo y los complejos K y reduccin del sueo total con "rebote" del sueo REM en el uso continuado o en la suspensin abrupta), alcohol (con acortamiento de la latencia del sueo, aumento del sueo profundo en la primera mitad y del REM en la segunda mitad en el consumo agudo, pero con fragmentacin, mltiples despertares y disminucin de las fases 3 y 4 y el REM en el consumo crnico). Entre los medicamentos se encuentran: IMAO's, ISRS, antihipertensivos (betabloqueadores, Metildopa, Reserpina), diurticos, anticonvulsivantes, alfa metil dopa, Propranolol, Reserpina, Teofilina, Tiroxina, anticonceptivos, y esteroides (que deben darse en horas de la maana).

5. Parasomnias (trastornos asociados con las etapas del sueo):


Son trastornos de la conducta durante el sueo asociados con episodios breves o parciales de despertar, sin que se produzca una interrupcin importante del sueo ni alteracin en el nivel de vigilia, y asociados a diferentes etapas del sueo o a la transicin sueo-vigilia (tabla 13). Asociadas con el despertar : Despertar con confusin; principalmente en nios, con movimientos y quejidos, llanto y transpiracin marcada. Dura 5-15 minutos y no requiere intervencin alguna (Osuna & Rubiano, 1992, 1994). Asociadas a la transicin sueo-vigilia o viceversa :

Las ms frecuentes son los "movimientos hpnicos", movimientos mioclnicos o movimientos rtmicos estereotipados y repetitivos al inicio del sueo; ms comn en la infancia y en nios con retardo mental. No requiere tratamiento (Osuna & Rubiano, 1992, 1994). Asociadas al REM (Trastorno del comportamiento del sueo REM) : Con disminucin de la atona y aparicin de la actividad motora relacionada con el contenido onrico, al parecer por compromiso de las fibras inhibitorias descendentes al tallo cerebral y al cordn espinal (tractos tegmentoreticular y retculo-espinal) por lesiones isqumicas periventriculares y en la regin pontomesenceflica. Principalmente en mayores de 60 aos. Tratamiento: Clonazepam, 0.5-1.5 mg / da indefinidamente. Imipramina o Carbamazepina en los no respondedores (Osuna & Rubiano, 1992, 1994). Terrores nocturnos : Aparicin de sueos terrorficos de pocos minutos de duracin (1 a 10), en forma repetida, que llevan a sensacin de ansiedad intensa durante el sueo con gritos, llanto y expresin de pnico, taquicardia, taquipnea y diaforesis, a veces con levantadas y corridas, que no responden a los esfuerzos de otros por despertarlo o calmarlo; si el individuo se despierta se encuentra confuso, sin recordar lo soado, desorientado y con vocalizaciones ininteligibles; puede volver a dormirse y generalmente presentar amnesia para el episodio en la maana siguiente. El episodio suele ser nico, aunque a veces ocurren varios en una noche. El cansancio extremo, la deprivacin de sueo, la fiebre, la distensin vesical, el uso de sedantes o alcohol y el estrs fsico o emocional pueden incrementar su presentacin. Son ms comunes en nios mayores y adolescentes jvenes (1-3% de la poblacin general) durante la fase 4 (en el primer tercio del sueo) y precedidos por un incremento en el voltaje de la actividad al EEG (alfa o theta) con aumento del tono muscular y taquicardia. Tratamiento raramente necesario en nios, pues el trastorno suele desaparecer durante la adolescencia en forma espontnea; en adultos pueden utilizarse BZD (Clorazepato) y antidepresivos tricclicos por corto tiempo (Osuna & Rubiano, 1992, 1994). Sonambulismo : Episodios repetidos de comportamiento motor complejo que incluye levantarse de la cama y caminar, realizacin de tareas complejas y apertura de los ojos o movimientos torpes, sin propsito. Es difcil despertar al paciente y al hacerlo se encuentra confuso y con amnesia del episodio o recuerdo fragmentario. La actividad motora suele terminar espontneamente, el paciente puede despertarse o volver a la cama y seguir durmiendo. Los episodios son breves (15-30 minutos) y pueden desencadenarse por estmulos internos como la distensin vesical o estmulos externos como ruidos o luces o medicamentos como Tioridazina, litio, Perfenazina, Desipramina. Se presenta durante el sueo profundo (etapa 4, en el primer tercio); otras parasomnias propias de esta etapa pueden presentarse concomitantemente (Terrores nocturnos). En algunos adultos pueden presentarse durante la etapa 2. Precediendo el episodio, el EEG muestra actividad de alto voltaje (alfa). Historia personal de trastornos del afecto, de personalidad o de ansiedad e historia familiar de parasomnias pueden estar presentes, sugiriendo una transmisin gentica (el riesgo de presentar el trastorno cuando ambos padres lo presentan es de 60%). Suele asociarse a migraa infantil. Entre un 10 y un 30% de los nios han tenido al menos un episodio de sonambulismo, pero la prevalencia (episodios repetidos con significativa alteracin) es de 1 a 5%. El inicio del trastorno se presenta a los 4 a 8 aos de edad, desapareciendo espontneamente en la adolescencia (15 aos de edad) en la mayora de los casos. Tratamiento: BZD (que suprimen la fase 4), antidepresivos tricclicos por corto tiempo (Osuna & Rubiano, 1992, 1994). Pesadillas : Repetida ocurrencia de sueos terrorficos propios de la fase REM con recuerdo del contenido e inicio en la segunda mitad del sueo que llevan al despertar con sensacin de miedo o ansiedad, lo que a veces dificulta el retorno al sueo. Sin embargo, se presentan con menor ansiedad, confusin, vocalizacin, motilidad y descarga autonmica que los terrores nocturnos. Las pesadillas que se presentan despus de eventos traumticos pueden replicarlos. Algunas pesadillas, especialmente las que se relacionan con un Trastorno de estrs posttraumtico, pueden presentarse durante el sueo NREM, particularmente en la etapa 2. Pueden deberse tambin a suspensin de BZD o antidepresivos tricclicos. Son ms frecuentes en mujeres que en hombres (2-4 : 1). Casi un 50% de todos los humanos ha experimentado alguna vez en su vida una pesadilla. No requieren tratamiento (Osuna & Rubiano, 1992, 1994). Bruxismo : Contraccin marcada de maseteros y temporales en forma episdica por segundos o minutos, repetitivamente y durante la etapa 2 principalmente. Causas probables: maloclusin, tendencia familiar, estrs. Puede afectar la

dentadura y llevar a dolor facial y cefalea. Su manejo se hace con placas odontolgicas y Trimipramina [SURMONTIL], 150-200 mg / da por tiempo indefinido (Osuna & Rubiano, 1992, 1994). Otras parasomnias (Osuna & Rubiano, 1992) *Hemoglobinuria nocturna: De carcter paroxstico y debida a una hemlisis. *Erecciones dolorosas: Relacionadas con el sueo REM. *Cefaleas nocturnas: De carcter unilateral, asociadas al REM; se manejan con Amitriptilina, Indometacina, derivados del ergot. *Parlisis del sueo familiar: Crisis sbitas de inmovilidad que se presentan al despertarse principalmente y que no se acompaan de otra sintomatologa; patrn familiar presente. *Trastorno del comportamiento del sueo REM: Con prdida de la atona y debido a causas neurolgicas. Tratamiento: Clonazepam, 0.5-2 mg / da. *Asma: Ms comn y severa en la noche. Las crisis se asocian a la fase REM.

Los trastornos psicosomticos consisten en la asociacin de enfermedad orgnica demostrable (diferente del Trastorno somatoforme) con factores psquicos que la inician o exacerban. Existen muchas teoras que intentan explicar esta asociacin. Se habla por ejemplo de pacientes con Personalidad tipo A, en la cual predomina una hiperfuncionalidad del S.N.A. con relaciones inafectivas, operatividad (falta de fantasas), alexitimia (sin emociones), competitividad, agresividad, hiperactividad, urgencia del tiempo... (Goldsmith & Levin, 1993). Otros autores piensan que cada persona tiene un rgano susceptible a los cambios autonmicos del estrs prolongado (rgano de choque), por lo cual algunos sern "reactores gastrointestinales", otros cardacos, otros de tensin muscular... Otros hablan de la importancia del eje hipotlamo-hipfiso-adrenal, que al producir cortisol, afecta a algunos tejidos directamente o por disminucin de mecanismos homeostticos, lo que llevara a infecciones y otros trastornos (Seward, 1993). Las depresiones del paciente psicosomtico suelen ser "enmascaradas", con inhibicin psicomotora o agitacin, mareos, arritmias, boca seca, constipacin, trastorno del sueo, dolor, disminucin del apetito, dismenorrea, impotencia... El paciente suele presentar antecedentes personales de alexitimia infantil, familia sobreprotectora, rgida, con incapacidad para solucionar conflictos y aglutinada.

1. Asma:
pacientes con marcada dependencia y ansiedad de separacin. Ataques precipitados por estrs. Examinar la dinmica familiar en especial cuando el nio es el paciente y est sobreprotegido.

2. Colitis ulcerativa, colon irritable, enfermedad de Crohn:


en pacientes con actitud pasiva, rasgos obsesivos, hostilidad y miedo al castigo, con afecto depresivo y mala calidad del sueo. Inicia despus de una situacin muy estresante. Suelen responder adecuadamente al tratamiento psicoteraputico y mdico.

3. Eczemas y neurodermatitis:
en pacientes con sexualidad conflictiva e irritabilidad represada. La manifestacin dermatolgica se da en respuesta a mltiples estresores psicosociales.

4. Enfermedad cido-pptica:
Las enfermedades gastrointestinales, en especial la lcera pptica, se relacionan con el estrs, cambios en el estilo de vida y consumo de caf y alcohol; la actividad del sistema nervioso autnomo participa en la secrecin abundante de cido clorhdrico y las concentraciones de pepsingeno srico aumentan. Otros problemas gastrointestinales como los trastornos de alimentacin dispepsia funcional y estreimiento, tambin se han relacionado (Seward, J.P., 1993).Responden a terapia de relajacin.

5. Artritis Reumatoidea y LES:


que se acompaan de estrs crnico y depresin. Se ha descrito utilidad de la S-adenosilmetionina en comorbilidad con depresin.

6. Urticaria y Angioedema:
de tipo idioptico, no relacionada con alergenos o estmulos fsicos en pacientes con estrs, ansiedad crnica o depresin. Algunas fenotiazinas tienen efecto antipruriginoso.

7. Angina y arritmias :
En pacientes con personalidad tipo A. Existen pruebas para designar al estrs como factor de riesgo de enfermedad cardiovascular, la coronariopata y el infarto del miocardio; se ha demostrado que el colesterol srico se eleva, al igual que la presin arterial, el consumo de tabaco y los niveles sricos de las catecolaminas (Seward, 1993). Las arritmias pueden presentarse en estados de ansiedad marcada y que pueden llevar a la muerte (arritmias ventriculares). Su tratamiento, adems de incluir medicamentos como el Propranolol en algunos casos acompaados de taquicardia, requiere el cambio de estilo de vida, prdida de peso, disminucin en la ingesta de alcohol y cigarrillos y normalizacin del perfil lipdico.

8. Cefaleas:
incluye la cefalea tensional por espasmo de los msculos paravertebrales de la nuca y migraa por los cambios vasomotores cerebrales. Se asocian a ansiedad y estrs situacional. Pueden ser tiles la terapia de relajacin y los ansiolticos. La migraa responde a la Amitriptilina y a la Flunarizina.

9. Hipertensin arterial:
El estrs agudo desencadena la liberacin de catecolaminas que incrementan la presin sistlica. El estrs crnico se asocia a HTA esencial. Para el manejo deben prescribirse medicamentos antihipertensivos, ejercicio, terapia de relajacin, dieta baja en grasas y sal y BZD en estados de estrs agudo y si las cifras tensionales alcanzan niveles peligrosos para los rganos blanco.

10. Sndrome de hiperventilacin:


Suele acompaar al Trastorno de pnico o de ansiedad generalizada y se asocia a taquicardia y vasoconstriccin. Puede ser peligroso en pacientes con enfermedad coronaria. Se utilizan ansiolticos (BZD).

11. Obesidad:
La hiperfagia es un comportamiento compensatorio a la ansiedad y se entiende como una alteracin para percibir el apetito, el hambre o la satisfaccin por un compromiso de los centros hipotalmicos de la saciedad y el hambre. Los pacientes suelen tener rasgos depresivos. Tambin pueden hacer parte de este trastorno entidades como la Diabetes Mellitus, acn, alergias, hipertiroidismo, hipotiroidismo, hipoparatiroidismo, enfermedad de Cushing, enfermedad de Addison, porfiria, Feocromocitoma, esclerosis mltiple, hipoglicemia, nuseas, menstruacin dolorosa, prurito anal, dolor sacroilaco, taquicardia, vmitos, verrugas, hipotensin, transplante de rganos y cirugas (Hall et al., 1978). Terapia grupal, terapia comportamental (de relajacin, p.ej.), psicoterapia de apoyo y dinmica breve, en asocio a frmacos o procedimientos para el control del trastorno somtico en curso. Son tiles por ejemplo, los betabloqueadores en migraa y sntomas autonmicos y cardacos como taquicardia; procinticos en colon irritable y dispepsia funcional; Tiapride, Flupentixol, en fatiga, vrtigo, sndrome de fatiga crnica; Buspirona, en ansiedad asociada; BZD en cefalea tensional por su efecto como relajante muscular y tranquilizante; antidepresivos para la depresin "enmascarada". El placebo es una sustancia sin actividad farmacolgica conocida que acta a travs de la sugestin y de los cambios fisiolgicos que se derivan de la misma. Son muy utilizados en este tipo de pacientes con respuestas variables. El uso de un placebo debe reservarse para aquellos caso en los que no es posible utilizar una terapia efectiva y deben evitarse en pacientes con otro tipo de trastornos mentales como hipocondriasis o cuando el paciente consciente de tal medicacin no la acepta. La entidad no tiene un origen reciente, pero ha sido denominada de diferentes formas : febrcula (Richard Manningham, 1750), neurastenia (George Beard, 1869), sndrome de DaCosta (1871), brucelosis crnica (Alice Evans, 1934), hipoglicemia (60s y 70s), sndrome de alergia total (80s) y candidiasis crnica (Truss, Crook et al., 1981). Los conceptos de fatiga crnica o sndrome de disfuncin inmune son ms adecuados por cuanto los pacientes con esta entidad difieren inmunolgicamente de los controles sanos (ms elevados anticuerpos a antgenos virales, disminucin en el nmero de clulas naturales asesinas) y presentan un nmero importante de sntomas afectivos (Straus, 1991).

1. Definicin y caractersticas:
Entidad clnica imprecisa de sntomas somticos, emocionales y cognitivos que llevan a la fatiga generalizada incapacitante (Barofsky & Legro, 1991). Ms comn en mujeres blancas de clase alta entre los 20 a 40 aos de edad. Aparece generalmente en forma gradual, luego de una enfermedad febril con lenta mejora y recadas. Los

sntomas propios del SFC no suelen ser progresivos en intensidad, siendo caracterstico que su mayor severidad se presente en el primer ao de evolucin, con mejora para la mayora de los pacientes a los 2 aos de iniciado el sndrome. No parece ser contagioso ni mortal. Se tiene varias hiptesis sobre su etiologa entre las que se cuentan: la infeccin con virus Epstein-Barr, retrovirus, giardias o candidiasis crnica; la supresin inmune mediada por clulas o alergias ambientales; la disminucin del cortisol plasmtico, hipotiroidismo, hipoglicemia o anemia. Se postula entonces, coinfeccin en individuos inmunolgicamente susceptibles por factores genticos y con tensiones emocionales (Zal, 1993). 2. Diagnstico (Holmes, 1991): Para hacer el diagnstico de SFC, es preciso presentar ambos criterios mayores, 6 o ms criterios sintomticos (menores) y 2 o ms criterios fsicos (se representan tambin las frecuencias de los sntomas con 2 cohortes de 510 pacientes en total (Komaroff & Buchwald, 1991)): Criterios mayores: Fatiga prolongada, severa y generalizada (diferente de la fibromialgia que es menos persistente) y que no se resuelve con el descanso (100% de los pacientes). Entidades clnicas crnicas o psiquitricas han sido excluidas previamente. Criterios menores: Sntomas persistentes o recurrentes de ms de 6 meses de duracin. (1) Fiebre leve (37.5 a 38.6 C) (60% a 95%) (2) Dolor de garganta (faringitis) (50% a 75%) (3) Ndulos linfticos dolorosos en axilas o cadenas cervicales anterior y posterior (30% a 40%) (4) Debilidad muscular generalizada no explicada (40% a 70%) (5) Mialgias (20% a 95%) (6) Fatiga generalizada prolongada (> 24 h.) ante ejercicios previamente tolerados (100%) (7) Cefaleas generalizadas de nueva aparicin (35% a 85%) (8) Artralgia migratoria no inflamatoria (40% a 50%) (9) Sntomas neuropsicolgicos : fotofobia, escotomas visuales transitorios, olvidos, irritabilidad excesiva, confusin, dificultad de pensamiento o cognicin alterada (50% a 85%), inhabilidad para concentrarse y depresin (70% a 85%). (10) Trastornos del sueo (11) Inicio de sntomas en forma aguda o subaguda segn el paciente. Criterios fsicos : Documentados por un mdico al menos en 2 ocasiones con un intervalo de ms de 1 mes : (1) Fiebre leve (10% a 20%) (2) Faringitis no exudativa (40% a 60%) (3) Ndulos linfticos palpables (< 2 cm) en cuello y axilas (20% a 40% y 5% a 15% respectivamente)

3. Trastornos cognitivos y del nimo:


Inicialmente, como se ha dicho, se pensaba que el SFC se asociaba a una infeccin por el virus EB (mononucleosis infecciosa) y que por ello se presentaban una serie de trastornos cognitivos como amnesia o afasia. Sin embargo, un buen nmero de pacientes con SFC sin infeccin activa por el virus EB, pueden presentar alteraciones cognitivas tambin. Se han hecho estudios para evaluar la relacin entre el SFC y depresin. Manu et al., encontraron que 69% de los pacientes evaluados con SFC presentaban un trastorno psiquitrico que fue considerado una causa mayor del SFC (Manu et al., 1989). Straus et al. encontraron una alta incidencia de problemas psiquitricos en pacientes con SFC (65%) con un 90% informando un trastorno en la capacidad de concentracin (Straus et al., 1988). Algunos estudios han evaluado el rol del virus EB en pacientes deprimidos sin SFC. Estos estudios encontraron significativas relaciones entre la presencia del virus y los sntomas depresivos en algunos casos (Allen & Tilkian, 1986 ; DeLisi et al., 1986), pero otros no informaron diferencia alguna con los controles (Amsterdam et al., 1986). La presencia del virus tambin se ha visto en casos de estrs y trastornos de personalidad en general. Miller et al., sugieren incluso que los ADT pueden inhibir la respuesta inmune celular y esto hara a los pacientes depresivos susceptibles a infeccin por el virus EB (Miller et al., 1986). El alcoholismo se presenta tambin con mayor frecuencia en los parientes de pacientes con SFC (Swanson et al., 1978).

4. Diagnstico diferencial:
Malignidad, enfermedades autoinmunes, inflamatorias, endocrinas u orgnicas crnicas, hepatitis crnica (B o C), enfermedad de Lyme mal tratada, HIV, tuberculosis, depresin psictica, trastorno bipolar, esquizofrenia y abuso

de sustancias. Akiskal, H. considera que este trastorno debera ubicarse entre los trastornos del afecto, ya que su cuadro clnico es compatible con un trastorno bipolar III (pseudounipolar), con un trastorno distmico de base y ocurrencia de perodos hipomanacos (Zal, 1993). El Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos recomienda incluir en el diagnstico los trastornos somatoformes y de ansiedad (generalizada o de pnico), depresin, fibromialgia, mononucleosis infecciosa ms toxoplasmosis, brucelosis y enfermedad de Lyme tratadas adecuadamente y que se presentan antes y despus de la crisis. Laboratorio : Uroanlisis, hemoleucograma y sedimentacin, electrolitos, glicemia, uremia, creatinina, Ca++, funcin tiroidea, anticuerpos antinucleares, directo, gram y cultivo de puntos blandos (ganglios linfticos) y SPECT (hipoperfusin temporal anterior bilateral y frontal dorsomedial por daos a nivel de la amgdala y el hipocampo).

5. Tratamiento:
Analgsicos, antipirticos, antiinflamatorios, antihistamnicos, dieta baja en grasas y azcares, disminucin de peso e inactividad, ejercicios, antidepresivos (Bupropin, RIMAs), Alprazolam, Tiapride, Litio, cido Valproico... Psicoterapia de apoyo y cognitiva, terapia grupal (Zal, 1993).

1. Definicin y diagnstico:
En 1990 se establecieron los criterios para el diagnstico de la entidad (CAR) : Dolor generalizado en los cuatro cuadrantes corporales (el cual est presente en el 97% de los casos) y ms de 11 puntos dolorosos a la palpacin de 18 posibles (90% de los casos) sin signos histolgicos de inflamacin (Dailey et al., 1990). Este par de criterios confiere una sensibilidad del 88% y una especificidad del 81%. Otros sntomas que pueden presentarse son la fatiga, la alteracin del sueo y la rigidez matinal (ms del 75% de los casos), parestesias (67%), ansiedad (45%), cefalea (54%) y colon irritable (36%). Entre los factores agravantes estn : fro, humedad, cambio de clima, ansiedad, estrs y fatiga. Aunque Clarck et al, no encuentran diferencias significativas entre los pacientes con el sndrome y los controles con respecto a las medidas psicolgicas, otros autores han encontrado una dbil relacin cercana al 0.3 (Clarck et al., 1985 ; Dailey et al., 1990). Las alteraciones del sueo consisten en predominio de las ondas alfa en el 36% de los pacientes y durante ms del 60% del sueo NREM a costa de las ondas delta, tradicionalmente consideradas como restauradoras. Algunos autores han llegado a sospechar una fuerte relacin con los trastornos depresivos por la similitud en los patrones de sueo. La depresin puede presentarse en el 20% a 71% de los casos, incluso un ao antes de la aparicin del sndrome segn estudio realizado por Hudson et al. en 22 pacientes. La presencia de familiares con trastorno afectivo suele darse en el 47% de estos individuos (Hudson & Pope, 1989).

2. Etiologa:
Existen dos teoras acerca de la patognesis de la fibromialgia, la central y la perifrica. El componente perifrico est localizado en el sistema msculoesqueltico; sin embargo, no ha sido demostrado defecto muscular alguno. Varios estudios han sugerido cambios focales musculares en trminos de: reduccin de fosfatos de alta energa, fibras rojas rotas y esparcidas, cambios focales en la tensin de oxgeno y repetitivas "bandas de contraccin". Estos cambios pueden resultar de microtraumas musculares (como los que se presentan despus de un ejercicio desacostumbrado) que causan una disrupcin en la membrana sarcolmica, llevando a un influjo de Ca++ que a su vez ocasiona una contraccin sostenida de las miofibrillas y una deplecin del ATP dependiente de Ca++. El componente central se relaciona con los niveles alterados de hormona del crecimiento y de somatomedina C, las cuales son esenciales para la homeostasis del msculo y la reparacin de los microtraumas. Las causas de tales microtraumas musculares pueden ser muy variadas, desde depresin, ansiedad generalizada, estrs... hasta trastornos del sueo que comprometen la etapa IV (donde se secreta la hormona del crecimiento) (Bennett, 1993). Tambin se ha encontrado disminucin de la serotonina en LCR y aumento de receptores serotoninrgicos plaquetarios (Russell et al., 1987). Otras aminas como la noradrenalina y la dopamina tambin presentan alteraciones, al igual que la sustancia P (aumentada) y el neuropptido Y (disminuido) ; todos ellos involucrados en la modulacin del dolor. Sin embargo, no se han reportado alteraciones en los pptidos opioides endgenos. Los cambios endocrinos son vagos, con leve perturbacin del eje hipotlamo-hipfiso-adrenal manifestada en hiporespuesta adrenal y no supresin del cortisol en el TSD. Imgenes de SPECT informan disminucin del flujo sanguneo cerebral a nivel de tlamo, cabeza del caudado y corteza.

3. Epidemiologa:
Se presenta hasta en el 2% de la poblacin general y abarca el 20% de la consulta reumatolgica. Es ms frecuente en mujeres (3.7% vs. 0.5% en hombres).

4. Tratamiento:
Entidad de poca respuesta a los tratamientos convencionales. Se ha utilizado Amitriptilina a dosis bajas (50 mg./da) con una mejora promedio del 63% vs. 32% con placebo (Carette et al., 1986), pero con remisiones totales al cabo de 3 aos de slo un 5% (Goldenberg, 1989). Otros tratamientos propuestos con menores tasas de mejora son : Alprazolam, S-adenosilmetionina, Ciclobenzaprina (tricclico similar a la Amitriptilina con accin perifrica y central), Doxepina, Fluoxetina, Clormezanone y Clorpromazina (por su accin sobre la fase IV del sueo). La electroacupuntura, la hipnoterapia y el bloqueo ganglionar son tratamientos alternativos. Presencia de sntomas fsicos que sugieren, convencen y preocupan al paciente de poseer un trastorno corporal como consecuencia de una condicin mdica general pero cuyo origen no puede esclarecerse en ese sentido, ni se debe al uso de sustancias o a un ataque de pnico. Los sntomas pueden tener un factor psicolgico (estresante) determinante para su inicio, exacerbacin y mantenimiento, causando significativo malestar o alteracin en el funcionamiento social, ocupacional o de otra ndole. En contraste con el trastorno facticio o la simulacin (ver ms adelante), los sntomas fsicos no son intencionales; por otro lado, el paciente con trastorno somatoforme difiere de aquel con un trastorno psicosomtico en que no hay una condicin mdica general identificable (American Psychiatric Association, 1994). Los pacientes con trastornos somatoformes han sido sealados como escandalosos, manipuladores o distorsionadores, pero no se tiene en cuenta la prdida de concordancia entre los hallazgos fsicos objetivos y el sufrimiento objetivo puede deberse a una serie de percepciones internas desorganizadas y creencias inusuales. Sin embargo, y a pesar que el diagnstico de trastorno somatoforme no debe ser un diagnstico de exclusin, deben descartarse trastornos como la esclerosis mltiple, la sfilis del SNC, los tumores cerebrales, el hipertiroidismo, el hiperparatiroidismo, la porfiria aguda intermitente, el lupus eritematoso y la miastenia gravis entre otros (Guggenheim & Smith, 1995).

1. Historia:
Hasta mediados del siglo XIX, fue denominado, en combinacin con el trastorno de somatizacin, como histeria. Paul Briquet fue el primero en proponer el concepto moderno de trastorno de conversin, considerndolo como una disfuncin del S.N.C. en individuos predispuestos y ante una situacin de estrs severo. Jean-Martin Charcot, afirm que la predisposicin de los individuos tena bases genticas. Sigmund Freud, a partir del caso de Anna O., utiliza el trmino conversin para referirse a sntomas somticos que surgen como consecuencia de la represin del material inconsciente que no puede as acceder en forma directa a la conciencia. En 1929 Pierre Janet observ que los trastornos de conversin eran precedidos por una disminucin en el umbral de la conciencia, en relacin con los trastornos disociativos. El DSM-I (1952) utiliz el trmino "reaccin de conversin", mientras el DSM-II (1967) lo denominaba "psiconeurosis histrica, tipo conversiva". El inconveniente de estos sistemas de clasificacin era su sustentacin en bases psicodinmicas que no permitan una aproximacin objetiva a la etiologa y sintomatologa del paciente. El ICD-9 (1978) de la OMS, utilizaba el trmino "histeria" incluyendo en l tanto los trastornos conversivos (que se expresan a travs de la funcin corporal) como los disociativos (que se expresan a travs de la funcin de la mente) (Guggenheim & Smith, 1995).

2. Definicin:
Prdida de la funcin o alteracin en el sistema sensitivo-motor sin patologa alguna del sistema nervioso perifrico, de carcter involuntario; en algunos casos la sintomatologa radica en el sistema nervioso autnomo. Es de inicio sbito, posterior a trauma emocional y con sntomas variables; algunos autores consideran que la energa psquica proveniente de un conflicto agudo se transforma en manifestaciones corporales que simulan una entidad mdica general. Las caractersticas cardinales se han determinado desde hace varios aos sin mayores cambios en los sistemas de clasificacin actuales : 1) Cualquiera de las funciones afectadas es potencialmente capaz de ser influenciada por control voluntario. 2) Los sntomas no reflejan alteraciones en funciones anatmicas conocidas, no corresponden a vas neurolgicas o distribuciones segmentarias y no siguen patrones de respuesta neurofisiolgica conocidos. 3) La magnitud de la discapacidad suele interferir muy poco con el estado de salud del paciente. 4) Se presenta un disturbio del afecto conocido como la "belle indiffrence", una desproporcionada prdida de inters en relacin a la naturaleza discapacitante de los sntomas. Este afecto puede apreciarse tambin en pacientes con esclerosis mltiple o anosognosia por lesin del lbulo parietal. El paciente no exhibe compromiso alguno para reaccionar apropiadamente a aspectos emocionales que no involucren las reas afectadas. 5) Los pacientes tienden a ser altamente susceptibles a la sugestin externa, al punto que la

presentacin de una idea absurda puede ser aceptada automticamente y sin contradiccin. Adems, la sugestin puede conducir a la transformacin de la sintomatologa o a su eliminacin durante perodos variables de tiempo (Janet, 1924). De acuerdo a Janet, "el estado mental de los pacientes que sufren de histeria est caracterizado por la retraccin del campo de conciencia el cual lleva a un exagerado "ausentismo de la mente ". La incapacidad de atencin conduce a alteraciones de la memoria con preservacin de recuerdos antiguos previos que pueden ser reproducidos automticamente, mientras los eventos recientes (en especial aquellos con una fuerte carga emocional) pasan sin dejar huella por alteracin de la retencin o la evocacin" (Janet, 1924). Los sntomas suelen desaparecer despus de 2 semanas de hospitalizacin pudiendo ser cambiados o resueltos debido a la sugestionabilidad de estos pacientes, pero pueden recurrir en el primer ao y se presentan casos de trastornos de conversin crnico que pueden conducir a secuelas irreparables por contracturas de la extremidad "paralizada". La mayora de los estudios de seguimiento a varios aos informan recadas en el 25% de los pacientes. Los sntomas de mejor pronstico son parlisis, afona y ceguera, contrario a lo que ocurre con el temblor y las convulsiones; son tambin indicadores de buen pronstico el inicio agudo, eventos estresantes identificables, ausencia de comorbilidad psiquitrica, mdica o neurolgica y carencia de mecanismos compensatorios. Puede asociarse a otros trastornos mentales como trastornos disociativos, trastorno depresivo mayor, trastornos de ansiedad, trastornos de personalidad histrinica (5% a 21%), antisocial, evitativa o dependiente (9% a 40%). En mujeres los sntomas conversivos son ms referidos al lado derecho del cuerpo. En algunas mujeres el trastorno puede progresar a un trastorno de somatizacin. En hombres es ms evidente una asociacin con trastorno de personalidad antisocial. Los sntomas conversivos en nios menores de 10 aos suelen limitarse a problemas en la marcha o convulsiones. 3. Sntomas comunes (Guggenheim & Smith, 1995): Crisis psicomotoras (pseudoconvulsiones): Son movimientos convulsiformes anrquicos no intencionales de duracin variable, sin relajacin de esfnteres, ni Babinski y reaccin pupilar normal, con gritos y habla. El paciente reacciona a estmulos externos y a la actitud de quienes le rodean. Se presenta recuperacin rpida con llanto final y sin trastorno alguno de conciencia, ni aletargamiento, sueo o confusin. (Prolactina srica y EEG normales, teniendo en cuenta que un 10-15% de la poblacin en general, tiene un EEG anormal sin tener convulsin alguna). A pesar de lo anterior, hasta un tercio de los pacientes en los que se hace diagnstico de pseudoconvulsiones, presentan verdaderas convulsiones. Crisis lipotmicas: Sin prdida de la conciencia, ni lesin durante la cada (desmayo) que suele ser aparatosa y posterior a tensin emocional. Ataques catalpticos: En los que el paciente queda aparentemente dormido, pero con EEG normal. Parlisis motoras: Principalmente en el lado no dominante, sin reflejos patolgicos, ni fasciculaciones, atrofia o alteraciones electromiogrficas, con compromiso de movimientos determinados y no de toda la movilidad de una extremidad y sin relacin alguna con la distribucin de nervios motores. Tambin se incluyen afona, disfagia, ataxia y astasia-abasia (marcha tambaleante con movimientos espasmdicos gruesos, a menudo con dificultad para permanecer en bipedestacin). Contracturas musculares: Presentes en el estado de vigilia; sistematizadas, localizadas o generalizadas. Trastornos sensitivos: Anestesias, parestesias o hiperestesias con una distribucin que no corresponde a una alteracin neurolgica (dermtomos), muy susceptibles a la sugestin, de carcter variable y con potenciales evocados normales. Tambin se presentan trastornos visuales como ceguera o visin en tnel (en los que el paciente es capaz de caminar sin ayuda y tiene reflejos pupilares normales), anosmia (ausencia de olfacin), sordera...

4. Etiologa:
Aunque los sistemas tericos de predominio psicoanaltico atribuyen la sintomatologa del trastorno a la expresin simblica del conflicto subyacente o a un "intento primitivo de comunicacin", esto no puede dar cuenta adecuadamente de los mecanismos por los cuales tales conflictos no resueltos llegan a transformarse en sntomas fsicos no fisiolgicos y el por qu de la indiferencia de los pacientes con respecto a su discapacidad, como si una parte de la mente estuviera disociada o separada de las otras. La histeria agrupa ciertos trastornos de percepcin, sensacin, funcin muscular, conciencia y otras funciones psicofisiolgicas (Ludwig, 1972). En 1926,

Kretschmer encontr que la mayora de las formas de histeria emanaban de dos patrones de reaccin instintiva observados en animales como un mecanismo de preservacin y adaptacin en respuesta a situaciones peligrosas. Uno de ellos es la "reaccin motora violenta" y el otro el de "inmovilizacin refleja o muerte fingida" con caractersticas hipnoides o estuporosas. El peligro en la histeria puede ser fantaseado o imaginado conduciendo a movimientos de bsqueda de ayuda y a un estado emocional difuso con frenticas explosiones de movimiento como convulsiones, estados de fuga, ataques emocionales violentos y temblores o, por el contrario, conduciendo a estados de ensoacin ceguera, sordera, parlisis, paresias, retencin urinaria, astasia-abasia o anestesia que permiten un adecuado bloqueo del estmulo fsico y emocional. Estas conductas pueden ser reforzadas (la mal llamada "ganancia secundaria neurtica") al tener efecto como liberadoras del peligro potencial y pueden reutilizarse en situaciones futuras adquiriendo cualidades automticas y hacindose ms refractarias al control voluntario (Ludwig, 1972). Ya en 1956, Hernndez-Peon et al. haba medido la respuesta del ncleo coclear de un gato a una serie de estmulos auditivos por medio de potenciales evocados. stos disminuyeron considerablemente cuando al gato le fue presentado un ratn en una cmara de vidrio, lo cul fue interpretado por el cientfico como prueba de la existencia de un sistema regulador de la estimulacin aferente que influencia el ingreso de tales estmulos en el sistema de reconocimiento consciente (Hernndez-Peon et al., 1956). En 1967 Whitlock propone las bases neurofisiolgicas de la histeria, la cual considera como un trastorno de la atencin y la vigilancia (alertizacin). Se produce una "depresin selectiva" de la conciencia de una funcin corporal por la inhibicin corticofugal de la estimulacin aferente a nivel de la formacin reticular del tallo cerebral. sta prdida de atencin o distraccin puede comprometer seriamente la apreciacin o reconocimiento de la estimulacin perifrica y llevar a un estado de disociacin entre la atencin y ciertas fuentes de estimulacin aferente ("belle indiffrence") ; sto explicara la mejora de la sintomatologa en estados de relajacin, hipnosis o ante la administracin de barbitricos u opiceos (Whitlock, 1967 ; Ludwig, 1972). Pierre Flor-Henry en 1981, public un estudio sobre la etiopatogenia del trastorno conversivo, en el que pudo determinar que bajo circunstancias extraordinarias, se presenta hipofuncin del hemisferio dominante a diferentes niveles como mecanismo inicial, hiperreactividad del hemisferio no dominante y anormalidad en las conexiones interhemisfricas, de tal manera que se producen defectos en el procesamiento de seales somticas endgenas y en las seales sensoriomotrices integrativas (Flor-Henry et al., 1981). Los trastornos en la atencin y vigilancia y en la memoria reciente han sido demostrados tambin con evaluaciones neuropsicolgicas, confirmndose la disfuncin de ambos hemisferios cerebrales. La preponderancia de la alteracin del hemicuerpo izquierdo en los trastornos de conversin, la mayor prevalencia en mujeres (con mayor inestabilidad en la organizacin del hemisferio derecho) y la estrecha asociacin con trastornos depresivos, estn a favor de la vulnerabilidad del hemisferio derecho no dominante; adicionalmente, y desde el punto de vista filogentico, el hemisferio izquierdo se asocia a influencias inhibitorias (Drake, 1993).

5. Epidemiologa:
El trastorno de conversin es el ms frecuente de todos los trastornos somatoformes, con incidencias variables segn el lugar donde se realiza el estudio, y si este se efecta en la poblacin general, en un servicio de hospitalizacin (psiquitrico o no) o en un servicio de urgencias. Para algunos la incidencia del trastorno puede estar declinando (por mayor acceso a la educacin, patrones socioculturales diferentes o fiabilidad diagnstica?). Ms frecuente en pacientes hospitalizados (10% v.s. 0.15% en ambulatorios), principalmente en mujeres (2-5 : 1) con historia familiar, y en ocasiones procedentes de familia numerosa, nivel socioeconmico bajo, rea rural y bajo nivel de escolaridad. Rara vez comienza antes de los 10 aos de edad o despus de los 35. Varios estudios han logrado establecer un mayor grado de heredabilidad de histeria en los parientes femeninos de primer grado de mujeres con diagnstico de histeria (riesgo del 7%). En los parientes masculinos se encontr un mayor nivel de alcoholismo y sociopata (Arkonac & Guze, 1963 ; Woerner & Guze, 1968). Young et al., utilizando diferentes escalas de evaluacin (la Middlesex Hospital Questionnaire - MHQ y la Psychoticism, Extraversion and Neuroticism - PEN), logr determinar la heredabilidad de los "rasgos de personalidad histrica" en 17 monocigticos comparados con 15 dicigticos (Young et al., 1971). Estos autores admiten en general, que los factores medioambientales (estrs) son probablemente el mayor factor determinante para inducir la descompensacin y el desarrollo de una neurosis, pero que los factores genticos son los que determinan la forma que toma la neurosis : ansiedad, histeria, fobia u obsesin (suponan por lo tanto un continuum).

6. Tratamiento:
La mayora de los sntomas conversivos remiten espontneamente luego del tratamiento comportamental, sugestin y soporte emocional. Las crisis pueden ceder con Amobarbital, 100-500 mg en infusin I.V. lenta o

Lorazepam. El tratamiento de base consiste en el uso de BZD para la ansiedad y ISRS para la rumiacin obsesivoide de los sntomas (Guggenheim & Smith, 1995).

1. Caractersticas:
En 1859 Briquet hizo nfasis en los aspectos multisistmicos de la enfermedad, atribuyendo un origen emocional a la misma; adems, reconoci la presencia de la enfermedad en hombres. Sin embargo, los estudios modernos slo reconocen una grado moderado de concordancia entre el sndrome de Briquet y el trastorno de somatizacin. El trastorno de somatizacin se caracteriza por quejas somticas mltiples y recurrentes no limitadas a un sistema corporal, de curso crnico con fluctuaciones y de carcter vago y no explicadas desde la perspectiva mdica general. El individuo usa los sntomas corporales para manipular o controlar las relaciones interpersonales de manera inconsciente; los utiliza como medio de expresin emocional (Guggenheim & Smith, 1995). Para que los sntomas somticos no explicados mdicamente tengan una base psiquitrica, se requieren las siguientes caractersticas (Escobar, 1995): 1A. Los sntomas estn asociados con un trastorno psiquitrico primario como depresin mayor o trastorno de pnico. 1B. Los sntomas aparecen en estrecha proximidad temporal con ciertos eventos psicolgicos como trauma u otras formas de estrs severo. 2. Los sntomas proveen alguna gratificacin para el individuo (ganancia secundaria) o representan un rasgo de personalidad predictible. 3. Los sntomas llegan a ser persistentes, llevando a actitudes como avidez por los servicios de salud y disatisfaccin crnica con los cuidados mdicos ; esto implica que esta entidad sea una de las ms costosas en medicina.

2. Sntomas :
Vmitos, dolor en extremidades, amnesia, dificultad para deglutir, quemadura en genitales y recto (sensacin), menstruacin dolorosa, falta de aliento... Generalmente predomina un sntoma por episodio. El paciente tiene mltiples consultas mdicas o tratamientos o ha cambiado su estilo de vida. Adems, le caracterizan la baja autoestima y la depresin acompaante, con comportamientos antisociales, intentos (gestos) suicidas y discordia marital; la vidas de estos pacientes son a menudo caticas y complicadas por sus historias mdicas. El trastorno depresivo mayor, el trastorno de pnico y los trastornos relacionados con el uso de sustancias frecuentemente se asocian al trastorno de somatizacin. Los trastornos de personalidad ms frecuentemente observados son el histrinico, borderline y antisocial. Interesantemente, los sntomas son mucho ms comunes y de caractersticas diferentes en culturas no occidentales y en sociedades en desarrollo, y se ven influenciados por factores sociodemogrficos y culturales. "En algunas culturas la presentacin de estrs personal/social en la forma de manifestaciones somticas, es la norma". En Latinoamrica, por ejemplo, se han descrito un gran nmero de estados somatoformes y disociativos que incluyen "ataque de nervios", "susto", "mal de ojo"... que en algunos casos acompaan a los trastornos depresivos. La evolucin es variable, con aparicin de nuevos sntomas ante nuevos agentes estresantes. Los episodios suelen durar unos 6 a 9 meses, con perodos de remisin de 9 meses en promedio.

3. Etiologa y epidemiologa:
Alguna evidencia apunta a la contribucin gentica, pero los estudios no son concluyentes. Varios estudios han encontrado incrementos significativos en el trastorno somatoforme entre parientes femeninos y un riesgo incrementado de trastorno de personalidad antisocial y alcoholismo entre los parientes masculinos (Bowman & Nurnberger, 1993). Evaluaciones neuropsicolgicas han demostrado alteraciones bifrontales y en el hemisferio no dominante, con alteracin de potenciales auditivos evocados. Los pacientes responden a estmulos relevantes e irrelevantes, lo que sugiere una alteracin en la atencin selectiva. Se presenta en menores de 30 aos, principalmente en mujeres (0.2-2% de todas las mujeres y menos del 0.2% en los hombres), especialmente de clase baja e historia familiar positiva (10-20% de los casos). En Colombia el Estudio de Salud Mental con una muestra de 15.045 entrevistados revela una prevalencia a lo largo de la vida de 4.9%, con mayor presentacin en mujeres (6.8% vs. 3.0%).

4. Diagnstico diferencial:
Se debe diferenciar de trastornos orgnicos como la esclerosis mltiple, sndrome de fatiga crnica, lupus eritematoso sistmico, porfiria (dolor abdominal)..., esquizofrenia, trastorno de pnico, trastorno de ansiedad

generalizada, trastornos del afecto, dolor asociado con factores psicolgicos, disfuncin sexual, trastorno de conversin, trastorno disociativo, hipocondriasis, trastorno facticio, simulacin (American Psychiatric Association, 1994).

5 Tratamiento:
El cambio frecuente de mdico que vivencia el paciente en busca de ayuda, es frustrante y nada teraputico. Es importante garantizar en primera instancia el cuidado fsico del paciente, establecer visitas regulares cada 4 a 6 semanas, con citas breves y evitando test diagnsticos, evaluaciones de laboratorio y operaciones. La terapia grupal comportamentalmente orientada, ha mostrado ser efectiva, sus objetivos bsicos son brindar soporte emocional, establecer mecanismos de copia, incrementar la habilidad para percibir o expresar una emocin e invitar al paciente a disfrutar la experiencia grupal (Guggenheim & Smith, 1995). Los antidepresivos han sido propuestos en dolor crnico, fatiga crnica, somatizacin e hipocondriasis, mientras los antipsicticos como el Pimozide se recomiendan en casos de trastorno dismrfico corporal o delirios de infestacin (Escobar, 1995).

1. Definicin y caractersticas:
Preocupacin e idea sobrevalorada no delirante de poder desarrollar o tener una enfermedad que involucra funciones corporales, anormalidades fsicas menores o sensaciones fsicas vagas y ambiguas, al punto que ha sido considerada por algunos autores como parte del espectro obseso-compulsivo (Fallon et al., 1991). El paciente vive centrado en sus molestias y sus quejas parecen razonables, pero su insistencia en curarlas no, por lo que sus relaciones sociales o familiares se ven alteradas; de igual manera, las relaciones mdico-paciente suelen deteriorarse y llevar frustracin y rabia a ambas partes, pues la historia clnica, la examinacin fsica y los exmenes de laboratorio, suelen confirmarle al mdico que no se trata de una condicin mdica general; al aclarar el origen de su trastorno y la negatividad de los diversos exmenes, el paciente suele rechazar esta informacin y sigue en la bsqueda de nuevas opiniones. Aunque cualquier rgano o sistema funcional puede estar implicado, el cardiovascular y gastrointestinal son los ms predominantes. Resulta del aumento de las sensaciones corporales normales. Segn el psicoanlisis como mecanismo de defensa yoico contra la culpa por los deseos agresivos y hostiles hacia otros, de tal manera que se transfieren a manifestaciones fsicas debido a la represin y el desplazamiento. Desde el punto de vista de la teora del aprendizaje, el paciente aprende el rol de enfermo, el cual es reforzado por el contacto social o la necesidad de gratificacin (Barsky, 1986). Para otros la hipocondra es la otra cara de la moneda compartida con la histeria, pues mientras los pacientes con histeria tienen una disociacin de la atencin a sus sntomas, el hipocondraco tiene la atencin centrada en sus sntomas mostrando una exagerada preocupacin por los mismos con poca susceptibilidad a la sugestin ; sto podra explicarse como el reconocimiento a niveles subumbrales de circunstancias o sensaciones que normalmente pasaran desapercibidas, por una reduccin en la inhibicin corticofugal (vas corticocorticales y corticoreticulares) de los estmulos aferentes.

2. Epidemiologa:
La duracin mnima del trastorno debe ser de 6 meses. Aunque el origen es psicognico (contacto sexual traumtico [28.6% v.s. 7.3% de los no hipocondracos], violencia fsica [32.1% v.s. 7.3%] y trastorno mayor en los padres [28.6% v.s. 7.3%] antes de los 17 aos), puede darse una hipersensibilidad congnita a las sensaciones y funciones corporales (Barsky et al., 1994). Es de igual presentacin en hombres y mujeres y la prevalencia es del 4% a 9%. En Colombia el Estudio de Salud Mental con una muestra de 15.045 entrevistados revela una prevalencia a lo largo de la vida de 0.8% con una mayor presentacin en hombres (1.0% vs. 0.6%). La enfermedad puede darse asociada con trastornos del apetito, trastorno de pnico y fobias, depresin mayor, T.O.C., trastornos de personalidad y esquizofrenia (cenestopatas). Se encuentra en algunos casos historia personal de una enfermedad grave o de un familiar.

3. Tratamiento:
Aproximadamente un 50% de los pacientes presenta mejora, el resto exhiben un trastorno crnico de curso fluctuante. Son signos de buen pronstico el nivel socioeconmico alto, presencia de otras condiciones tratables como ansiedad o depresin, ausencia de trastornos de personalidad y ausencia de una enfermedad orgnica concomitante. Se pueden utilizar diversos abordajes pero con resultados variables: BZD, antidepresivos (ISRS) o Clomipramina, 200 mg./da en somatomorfismo u obsesin, Pimozide o Clomipramina en hipocondriasis monosintomtica; psicoterapia grupal cognitiva. Las medicaciones mencionadas deben darse con suficiente

claridad acerca de los aspectos a manejar con ellas, pues pueden ser tomadas por el paciente como prueba que padece una entidad grave que debe ser medicada.

1. Definicin y caractersticas:
Aparicin en cualquier edad de dolor agudo o prolongado asociado a factores psicolgicos, a condiciones mdicas generales o a los dos. El dolor puede comprometer varios aspectos de la vida diaria; el desempleo y los problemas familiares son frecuentes, as como el consumo de diferentes medicamentos, algunos de ellos adictivos como los derivados opioides y las BZDs. Los conflictos generados por tal situacin pueden llevar al paciente a la depresin e incluso al suicidio. El dolor crnico parece estar ms asociado a trastornos depresivos, mientras el dolor agudo a trastornos ansiosos (Von Korff, 1993). No se correlaciona con la distribucin anatmica de la sensibilidad; puede acompaarse de anestesia o parestesias. En diferentes exmenes de laboratorio pueden detectarse condiciones mdicas generales como lesiones musculoesquelticas, neuropatas o cncer que estn asociados al dolor. En el trastorno estn involucrados los nervios aferentes perifricos, el sistema de procesamiento y la interpretacin a nivel del SNC, de tal manera que los umbrales del dolor varan considerablemente de persona a persona. Anormalidades estructurales lmbicas o sensoriales pueden determinar la severidad del dolor; un mecanismo de gatillo en el cuerno dorsal de la mdula espinal (sustancia gelatinosa > sustancia P) maneja seales dolorosas aferentes; la deficiencia de endorfinas parece estar relacionada con el incremento de los estmulos aferentes; la serotonina ha sido implicada como el neurotransmisor de las vas inhibitorias descendentes. Algunas personas usan el dolor en forma manipulativa ante situaciones de difcil manejo para el paciente como las discordias familiares o maritales (Guggenheim & Smith, 1995).

2. Epidemiologa:
Se presenta a cualquier edad, especialmente entre los 30 y 40 aos. Las mujeres tienen mayor proporcin en experimentar dolores crnicos tipo cefalea o trastornos musculoesquelticos. Es relativamente comn, con altas ratas de ausentismo laboral atribuidas a su causa. Los trastornos depresivos, la dependencia al alcohol y el dolor crnico pueden presentarse en familiares de primer grado (Guggenheim & Smith, 1995).

3. Tratamiento:
El placebo puede llegar a ser efectivo hasta en un tercio de los casos (en especial si se asocia a melancola o metstasis). Para su manejo deben evitarse en lo posible las medicaciones analgsicas y tratar la causa del sntoma. Son tiles los antidepresivos como la Imipramina, 25-100 mg/da y las terapias comportamentales. En los 40s, los trabajos de Penfield permitieron sospechar que la memoria tena sustrato en los lbulos temporales debido a la evocacin de experiencias pasadas ("flashbacks") que produca la estimulacin elctrica de los mismos. Sin embargo, y a pesar del compromiso del aprendizaje declarativo o explcito (aqul que se adquiere tras un breve trabajo de entrenamiento), es posible apreciar pacientes con lesiones bilaterales de lbulos temporales que conservan la capacidad de aprender nuevas habilidades motoras y formas no asociativas del aprendizaje conocidas como habituacin, sensibilizacin y condicionamiento clsico, donde el sujeto a pesar del aprendizaje no es capaz de describir lo que ha sido aprendido. En sta situacin el proceso de aprendizaje no depende del fenmeno de potenciacin a largo plazo (LTP) o de la coactivacin de elementos pre y postsinpticos, sino ms bien de la participacin de neuronas moduladoras de tipo serotoninrgico que producen una facilitacin presinptica al incrementar la liberacin de neurotransmisores por la clula presinptica (Kandel & Hawkins, 1992). En caso contrario, la potenciacin a largo plazo (LTP), que se presume participa en los cambios sinpticos que subyacen a la memoria explcita y el aprendizaje, consiste en un aumento estable y duradero (horas a das) en la magnitud de la respuesta postsinptica a partir de estmulos presinpticos breves de alta potencia y con un apropiado intervalo entre los pulsos. La LTP puede ser inducida mediante la administracin de 100 a 200 pulsos con una frecuencia de 0.2 a 400 Hz cada pocos segundos o minutos. Existe un umbral de intensidad de estimulacin que debe ser sobrepasado para inducir una potenciacin a largo plazo (McNaughton et al., 1978 ; Staubli & Lynch, 1987). La potenciacin a largo plazo se caracteriza por tener especificidad con respecto al tipo de estmulo y asociatividad por generalizarse a otras vas cuando la estimulacin postsinptica se da al mismo tiempo. Se requiere adems una coactivacin de elementos pre y postsinpticos (regla de Hebb) con activacin de la neurona presinptica y receptividad de la postsinptica. El neurotransmisor implicado en el paradigma de la potenciacin a largo plazo es presumiblemente el glutamato, con activacin de receptores NMDA y posterior apertura de canales de Ca++ siempre y cuando se presenten tanto la unin del neurotransmisor

como la despolarizacin de la membrana (Bekkers & Stevens, 1990). Como se ha mencionado, el Ca++ es el ion indispensable en la activacin de varios tipos de proten-cinasas y por ende de la expresin gentica que depende de la fosforilacin de stas (Mayer et al., 1984 ; Nowak et al., 1984 ; Kandel & Hawkins, 1992). Los receptores NMDA participan slo en la induccin de LTP ya que el mantenimiento se lleva a cabo por la estimulacin de receptores AMPA y kainato (Collingride, 1985). Estudios en animales con un antagonista selectivo de los receptores NMDA (APV) inyectado en hipocampo o con inhibidores de la PKC o de la CAM-cinasa II, previo a una sesin de entrenamiento, muestran un bloqueo en la adquisicin de memoria espacial (Morris et al., 1986 ; Malinow et al., 1989). Experimentos realizados en Aplysia, Drosophila y ratones, indican que las protenas CREB juegan un papel central en los procesos moleculares de la memoria a largo plazo (Frank & Greenberg, 1994). La potenciacin a largo plazo conduce a un incremento en la probabilidad de la liberacin de neurotransmisores ante un estmulo dado (Bekkers & Stevens, 1990); posiblemente por una forma de seal retrgrada (factor retrgrado de plasticidad), tal vez el cido araquidnico y el xido ntrico que actan como mecanismos de facilitacin presinptica (Bredt & Snyder, 1992). A diferencia de la memoria a corto plazo donde la fosforilacin covalente de las protenas intraneuronales es suficiente, para la memoria a largo plazo la sntesis de protenas (transcripcin gentica) es indispensable, como lo demuestra la formacin de RNA y la sntesis de protenas que ocurren pocas horas despus de la exposicin al estmulo (Montarolo et al., 1986 ; Dash et al., 1990). An ms, se ha demostrado que existe una migracin de los "rastros de memoria" (RNAm de fos) a diferentes reas cerebrales. As, en monos rhesus, la "memoria representacional" (de corto trmino) puede depender de sustratos lmbicos, pero la "memoria de hbito" (de largo trmino) se localiza luego en sustratos estriatales (Post, 1992). La facilitacin heterosinptica es un proceso en el que participan neuronas facilitadoras que liberan serotonina y algunos pptidos, incrementando la liberacin de neurotransmisores de la neurona presinptica, por medio de la activacin de la adenilciclasa. Este es un mecanismo claramente evidenciado en los procesos de memoria implcita o formas no asociativas del aprendizaje (aquella evidenciable pero no conciente) y diferente de aqul producido por la potenciacin a largo plazo (LTP) propio de la memoria explcita (Hawkins & Schacher, 1989). La memoria puede requerir una variedad de etapas como codificacin (recepcin de nueva informacin), memoria explcita (almacenamiento de la informacin a corto plazo en forma de "rastros de memoria" que puede ser recuperada fcilmente), consolidacin (ubicacin en una nueva zona de los "rastros de memoria" en forma ms permanente, durante varias semanas o ms), almacenamiento (donde se conservan los "rastros de memoria" en forma permanente) y recuperacin (informacin almacenada que es llevada a la conciencia). Estas etapas involucran sistema reticular activante, corteza sensorial y corteza frontal izquierda (codificacin) ; hipocampo, ncleo dorsal del tlamo y corteza prefrontal dorsolateral (memoria explcita), hipocampo, giro parahipocmpico o corteza entorrinal (consolidacin) y corteza frontal derecha, componentes parietales y cerebelosos e hipocampo (almacenamiento y recuperacin). El rol del hipocampo es unificar elementos de memoria almacenados en diversas reas corticales al tiempo de la recuperacin de la memoria (Mishkin, 1978 ; Zola-Morgan & Squire, 1990 ; Andreasen et al., 1995) (ver figura # TSF-1). La memorabilidad de un evento se incrementa cuando ste est relacionado con un conocimiento preexistente, es relevante a las creencias o expectativas y/o est relacionado con otros eventos al tiempo de ser codificado. As, los eventos estresantes, por ejemplo, pueden ser ms memorizables que eventos ordinarios de la vida (Bremner et al., 1996). Los trastornos disociativos son el resultado del aislamiento de un fragmento de la vida psquica (memoria, conciencia o identidad), inconsciente y sin trastorno cerebral orgnico. Estos pacientes tienen altos niveles de hipnotizabilidad, por encima de pacientes con otros trastornos (Frischholz et al., 1992). Pierre Janet fue el primero en desarrollar el concepto de disociacin mental utilizando la tcnica hipntica y descubriendo que la memoria de eventos traumticos es excluida de la conciencia y separada totalmente (disociada). Hasta un 38% de las vctimas de un trauma cualquiera que experimentaron abuso severo suficiente para requerir evaluacin en un servicio de urgencias no tienen memoria del evento a los 20 o ms aos despus (Bremner et al., 1996). En estudios con animales, el estrs traumtico ha conducido a cambios en las regiones cerebrales involucradas con la memoria ; los neuromoduladores liberados durante el estrs conducen a la disminucin de los "rastros de memoria" (Charney et al., 1993). Los sntomas disociativos pueden expresarse como amnesias, una variedad de parlisis localizadas, anestesias, estados de trance, parestesias y alucinaciones (Nemiah, 1995). El ICD-10, utiliza una ms amplia categora de trastornos disociativos y de conversin que el DSM-IV ; define entre otros : Neurastenia, Amnesia disociativa, Fuga disociativa, Estupor disociativo, Trastornos de posesin y trance, Trastornos motores disociativos, Convulsiones disociativas, Anestesia disociativa, Trastorno mixto conversivo/disociativo, Trastorno de Ganser... (World Health Organization, 1992). Es importante anotar que las creencias culturales pueden hacer que sobresalgan sntomas

inusuales que pueden ser malinterpretados como psicticos por un clnico no familiarizado con los mismos. Cuando las culturas sancionan o refuerzan las experiencias disociativas (respuestas emocionales condicionadas hacia el miedo adquirido), a travs de rituales religiosos o de sanacin y de otros aspectos de la vida comunitaria o de modelos de enfermedad o idiomas de "estrs", los individuos pueden tender a exhibir sntomas disociativos en respuesta a la ansiedad (Kirmayer et al., 1995).

1. Amnesia disociativa:
Es el trastorno disociativo ms comn. De mayor presentacin en mujeres y posterior a estrs psicosocial o fsico, con prdida abrupta de la memoria de carcter fragmentario principalmente (localizada o selectiva) o de tipo generalizado, sistematizado o continuo, de la cual el paciente es consciente y a veces indiferente. Algunos individuos reportan sntomas depresivos, despersonalizacin, estados de trance, y analgesia, aparicin de contenidos mentales disociados como visiones alucinatorias, disfunciones sexuales, automutilacin, impulsos agresivos, trastornos laborales o interpersonales e impulsos y actos suicidas. Puede presentarse en individuos con otro tipo de trastorno mental como trastorno conversivo, trastornos del afecto o trastornos de personalidad. Los individuos con este trastorno presentan hipnotizabilidad alta y suelen tener historias personales de trauma infantil. La amnesia, que se debe a un trastorno en la fase de evocacin y no de fijacin como en los procesos neurofisiolgicos, puede durar desde minutos hasta varios aos y suele terminar sbitamente en especial cuando se separa al individuo de la circunstancia traumtica. La posibilidad de desarrollar una nueva amnesia ante otra circunstancia traumtica es alta. La fragmentacin de las memorias traumticas es usualmente vista en estos pacientes y se debe al compromiso en el funcionamiento hipocmpico, el cual no puede entonces integrar los diferentes "rastros de memoria" que componen un recuerdo determinado y que se alojan en diferentes zonas corticales segn sean de tipo tctil, olfativo, visual, auditivo, emocional... Sin la debida integracin, la memoria aparecer fragmentada o incluso ausente. La amnesia representa entonces un mecanismo autoprotectivo por el cual los supervivientes a situaciones traumticas evitan recordar el evento, siendo una intervencin psicoteraputica con evocacin de la memoria emocional, un instrumento que permite proveer un medio de soporte que le permita al paciente experimentar esas emociones intensas con una aproximacin diferente (Bremner et al., 1996). La hipnosis y el Tiopental intravenoso pueden ser til para "movilizar" memorias subyacentes ; la psicoterapia extensa de cualquier tipo puede ayudar al paciente a la resolucin de los conflictos psicolgicos que precipitaron el episodio amnsico.

2. Fuga disociativa:
Prdida severa de la memoria (amnesia retrgrada) asociada con un viaje repentino inesperado en el contexto de una elevada tensin emocional, y con cambios de actividad e identidad (parcial o completa) en medio de un comportamiento normal, que sorprende al individuo al retornar a su estado previo, al verse en un lugar o situacin extraa, sin ser consciente del cambio y la prdida de memoria. La recuperacin es generalmente espontnea y rpida con pocas recurrencias. Se debe descartar epilepsia, estado post-ictal, intoxicacin etlica... El consumo alto de alcohol es un factor predisponente, al igual que los trastornos de personalidad borderline, esquizoide o histrinica. Prevalencia reportada: 0.2% (American Psychiatric Association, 1994). El tratamiento consiste en entrevistas con Amobarbital o con psicoterapia e hipnosis; los pacientes con trastornos disociativos tienen ms altos rangos de hipnotizabilidad que otros grupos, y por ello podra ser til en el diagnstico diferencial (Nemiah, 1995).

3. Trastorno de identidad disociativa (personalidad mltiple):


Presencia en la misma persona de variadas y separadas personalidades (dos o ms) con una de ellas dominante, y que se presentan independientemente con su propio cuerpo de memorias y asociaciones y su propio nombre y caractersticas (sexo, edad, raza, C.I., rasgos psicolgicos...). Cada personalidad no sabe de la existencia de la(s) otra(s). A travs de una sugestin hipntica o secundario a un estrs psicosocial, es posible provocar el cambio de personalidad en forma abrupta. Usualmente hay una identidad primaria que lleva el nombre de la persona y que es pasiva, dependiente, depresiva y con sentimientos de culpa, y otras identidades alternas provenientes de elementos mentales disociados que tiene diferentes nombres y caractersticas (en edad, gnero, vocabulario, conocimientos generales) que contrastan con la identidad primaria (a veces criticndola) al ser hostiles, controladores y autodestructivas. La inhabilidad para recordar importante informacin personal est presente. Es tres a nueve veces ms frecuente en mujeres que en hombres, principalmente jvenes y con un mayor nmero de personalidades (15 o ms) que stos (8 aproximadamente) (American Psychiatric Association, 1994). El paciente presenta historia de abuso sexual (fsico o psicolgico en el 94.4% de los casos), o trastorno de estrs posttraumtico (80.6%) (Boon & Draijer, 1993). Debe descartarse esquizofrenia, amnesia orgnica, epilepsia del

lbulo temporal (psicomotora), trastornos somatoformes, fuga disociativa, trastorno de despersonalizacin, trastorno facticio, simulacin y otros trastornos mentales. El diagnstico de este trastorno es difcil de llevar a cabo, a menos que la transicin a otra personalidad se presente en medio de la entrevista clnica. Una forma indirecta de sospecharlo podra ser indagando por perodos de amnesia o sensacin subjetiva de un tiempo perdido ; episodios de extraeza por el sitio en el que el sujeto se encuentra ; ser saludado frecuentemente por sujetos desconocidos para el ; extravo o alteracin de posesiones personales. El curso es crnico y recurrente con recuperacin incompleta. El manejo debe ser con psicoterapia extensa de orientacin analtica que explore todos los alter-ego, a menudo bajo hipnosis (Nemiah, 1995).

4. Trastorno de despersonalizacin:
Persistente y desagradable sensacin de extraeza de la propia personalidad ("como si uno se estuviera observando"), con sensacin que el ambiente y los objetos en l estn cambiando (desrealizacin) con macropsias o micropsias y experiencia de automatismo con distorsin en la percepcin de tiempo y espacio. Durante la despersonalizacin la evaluacin de la realidad permanece intacta. Es un fenmeno comn que generalmente no supone una patologa subyacente y es frecuente en nios. Cuando se presenta en forma patolgica, suele ser raro y ms frecuente en mujeres jvenes (2 : 1) (American Psychiatric Association, 1994). Suele acompaarse de sntomas depresivos, ideas obsesivas, ansiedad y preocupaciones somticas. Debe establecerse un diagnstico diferencial con esquizofrenia, depresin mayor, trastorno de pnico (por la frecuente presentacin en este trastorno de la despersonalizacin y desrealizacin, especialmente durante los ataques de pnico), trastorno de estrs agudo, otro trastorno disociativo o entidades cerebrales orgnicas como epilepsia y consumo de alucingenos como el LSD y la mezcalina. El curso es crnico, marcado por exacerbaciones y remisiones, principalmente en asociacin a eventos traumticos. A diferencia de los otros trastornos disociativos, no se presenta una prdida de la conciencia o memoria del evento, sino ms bien un cambio en la calidad de la percepcin. El trastorno es muy refractario a cualquier procedimiento teraputico, limitndose al manejo de la ansiedad y a la descarga catrtica de las emociones conectadas con memorias traumticas.

5. otros trastornos disociativos:


Sndrome de Ganser : Amnesia, respuestas absurdas ("2 ms 2 igual 5"), prdida de la concentracin, trastornos perceptuales y desorientacin. Tambin se incluyen estados de trance con alteracin de la conciencia, desrealizacin sin despersonalizacin y estados disociados por persuasin intensa ("lavado cerebral") (Kaplan, 1990). Trastorno de trance disociativo : Se caracteriza por alteraciones simples o episdicas en el estado de conciencia, identidad o memoria, acompaados de recolecciones alucinatorias vvidas o sensacin de estar posedo por espritu. El individuo experimenta una prdida del control de s mismo con patrones de comportamiento repetitivos y complejos y marcada ansiedad con expresiones lingsticas a veces imposibles de comprender ; con amnesia posterior para el evento, pero recuperacin inmediata del nivel de funcionamiento previo (Nemiah, 1995). Ataques de nervios : Son una variante de los trastornos de trance disociativo, desencadenados por situaciones estresantes de tipo familiar (conflictos maritales, muerte de un pariente, divorcio, accidente de un familiar...). Las experiencias disociativas, las pseudoconvulsiones y los gestos suicidas pueden ser prominentes en algunos ataques pero ausentes en otros. Los ataques de nervios se diferencias de los ataques de pnico en que nicamente ocurren como una respuesta a un evento estresante (American Psychiatric Association, 1994).

1. Definicin y caractersticas:
En 1951, Richard Asher utiliz el trmino "sndrome de Munchausen" para describir a aquellos pacientes con procesos crnicos y con tendencia a migrar de hospital en hospital y de doctor a doctor, fabricando dramticamente diferentes enfermedades. Adems determin 3 subtipos del sndrome : abdominal, hemorrgico y neurolgico. El trastorno facticio est caracterizado por sntomas fsicos (nuseas, vmitos, dolor, convulsiones) y psicolgicos (alucinaciones, depresin, delirios, comportamiento bizarro) producidos en forma voluntaria con la intencin compulsiva de permanecer enfermo, a veces con peligro para su vida, pero sin otro beneficio adicional. Muchos de estos individuos pueden ser sometidos a mltiples procedimientos quirrgicos o mdicos con consecuencias que pueden ser peligrosas para su salud o su vida (Jones, 1995). El simulador, a diferencia del paciente con trastorno facticio, tiene fines muy determinados (como el pago de un seguro o evadir una reclusin

carcelaria) y describe los sntomas con gran detalle (a diferencia del individuo con trastorno facticio), irritndose si el mdico se muestra escptico. Pueden darse criterios para un trastorno de personalidad antisocial. Las simulaciones ms frecuentes son : ceguera, cojera y sordera y se requiere de evaluaciones neurolgicas y de exmenes de laboratorio para aclarar el diagnstico (American Psychiatric Association, 1994). Algunos pacientes involucrados en accidentes o acusados de un crimen pueden exagerar o fabricar problemas de memoria para obtener alguna ganancia a cambio. En estos casos una evaluacin neuropsicolgica juega un importante papel ; as, en un test de memoria como el de la lista de palabras, los pacientes con amnesia orgnica real tienden a recordar palabras del final de la lista, mientras los pacientes simuladores no siguen este patrn. En un test de memoria de reconocimiento "yes - no", los pacientes simuladores pueden decir NO a los tems objetivo y SI a los distractores, indicando una buena memoria para distinguir los dos tipos de tems (Delis, 1993). El individuo con trastorno facticio a menudo domina alguna terminologa mdica y conoce bien la rutina de la vida hospitalaria. Suele construir historias en torno a su supuesta enfermedad (pseudologa fantstica) en forma mitomanaca, con la conviccin que sus historias son reales. Para la produccin de algunos sntomas el individuo puede recurrir a ciertos medicamentos (anticoagulantes, psicotrpicos, hipnticos, epinefrina, insulina...) o procedimientos (laceracin de las vas urinarias, autoinoculacin bacteriana, autoimplantacin de cuerpos extraos...). En el trastorno facticio por apoderado, descrito por R. Meadow en 1977, el propsito es provocar signos y sntomas fsicos o psicolgicos en una persona a cargo del individuo, con el propsito de asumir indirectamente el rol de enfermo. Adems, los nios que desarrollan sntomas facticios por un trastorno facticio por apoderado, pueden desarrollar ms adelante un trastorno facticio sin el concurso del apoderado (Jones, 1995).

2. Etiologa:
La experiencia temprana de haber sido un paciente puede jugar un rol muy importante para que el paciente se vea necesitado de repetir la experiencia en bsqueda de sentirse valorado. Ostensible actitud de amargura, desamparo y resentimiento hacia los mdicos puede ser evidente. Estos pacientes se pueden caracterizar por sus comportamientos agresivamente masoquistas y autopunitivos. El trastorno puede presentarse muchas veces en un paciente con un trastorno depresivo o de personalidad subyacente (limtrofe, histrinico) con rasgos como pobre tolerancia a la frustracin, pobre sentido de identidad, pobre ajuste sexual, estrecha necesidad de dependencia y narcisismo.

3. Epidemiologa y curso:
Es ms frecuente en hombres. Un 0.5% de los pacientes hospitalizados en un servicio psiquitrico, pueden diagnosticarse posteriormente como un trastorno facticio ; en hospitales generales el porcentaje es mayor especialmente por fiebre fingida o sangre en secreciones o excreciones corporales. Un estudio en 1288 pacientes referidos por interconsulta al departamento de psiquiatra en un hospital general, report que el diagnstico de trastorno facticio podra ser hecho en el 0.8% de tales pacientes (7 de los 10 pacientes con el diagnstico pertenecan al sexo femenino). Es ms comn en trabajadores del rea de la salud como enfermeras, secretarias mdicas, tcnicos del rea de la salud, voluntarios hospitalarios y mdicos (Jones, 1995). De inicio en la adultez joven y curso crnico con frecuentes consultas mdicas y hospitalizaciones. El pronstico es pobre sin tratamiento definido y de mejor pronstico si se asocia a depresin o ansiedad (American Psychiatric Association, 1994).

4. Tratamiento:
Tcnicas comportamentales, siendo prudente confrontar al paciente de una manera soportiva y no acusatoria. Debe darse tratamiento de la depresin o ansiedad concomitantes en caso que estn presentes (Jones, 1995).

Otros medicamentos de inters en psiquiatra


GM-CSF (Filgrastim)
farmacodinamia: Factor (pptido hematopoytico) estimulante de colonias granulocticas humanas a partir de clulas progenitoras en la mdula sea (Hollingshead & Goa, 1991). indicaciones:

Agranulocitosis inducida por frmacos (Clozapina, antineoplsicos...) (Barnas et al., 1992 ; Gerson, 1994), mielodisplasia, SIDA, trastornos neutropnicos congnitos. Permite disminuir los das de hospitalizacin y el uso de antibiticos parenterales (Hammond et al., 1989). dosis: 5 mcgr. / kg / da (0.5 Millones de U.I.) S.C. o I.V. diluida en D.A.D. al 5% para pasar en 30 minutos, hasta mejorar los niveles de granulocitos (14 das aproximadamente) (Hollingshead & Goa, 1991). precaucin: Efectuar recuentos de leucocitos (que no superen valores de 50 x 109/ Lt). Puede llevar a mialgias (a las 24 horas de administracin y que responden al Acetaminofn) (Hollingshead & Goa, 1991). contraindicacin: Neoplasias mieloides.

Tacrina
farmacocintica: Es rpidamente absorbida despus de la administracin oral, obtenindose concentraciones plasmticas mximas entre 1 y 2 horas. Biodisponibilidad = 17% y que disminuye con la administracin concomitante de alimentos. UAP = 55%. Metabolismo heptico (citocromo p450 IA2) por hidroxilacin y glucoronidacin. Vida media = 2 a 4 horas. Por su alta lipofilicidad, se concentra diez veces ms a nivel cerebral (Marin et al., 1995). farmacodinamia: Potente inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa (por unin a su regin hidrofbica) que previene la degradacin de la acetilcolina liberada, de tal manera que optimiza la funcin de las neuronas colinrgicas que permanecen intactas. Tambin interacta con receptores muscarnicos y nicotnicos, e incrementa la liberacin de acetilcolina presinptica a travs del bloqueo de canales lentos de potasio. Incluso bloquea los transportadores presinpticos de noradrenalina y serotonina, pero a dosis mayores a las requeridas para la inhibicin de la acetilcolinesterasa (Marin et al., 1995). dosis: Altas dosis (80-160 mg/da) son ms efectivas que las bajas, con persistencia del efecto ms all de las 30 semanas (Farlow et al., 1992). Iniciar con 40 mg./da (divididos en 4 tomas) e incrementar 40 mg. cada 6 semanas hasta dosis mximas. indicaciones: Se ha utilizado sola o en combinacin con lecitina en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer con resultados superiores al placebo en varios estudios en el ADAS-Cog y en las actividades de la vida diaria (Farlow et al., 1992; Davis et al., 1992 ; Chatellier & Lecomblez, 1990; Knapp et al., 1994). efectos adversos: Incremento de las ALT durante las primeras 12 semanas del tratamiento que retornan a los niveles normales a las 4 a 6 semanas de haber suspendido el medicamento (29%). Nuseas y/o vmito (28-35%), diarrea (16-18%), mareos (14%), cefalea (12%), anorexia (9-12%), dispepsia (9-11%), dolor abdominal (9%), mialgias (9%), agitacin (9%), rash (7%) y prdida de peso (6%) (Farlow et al., 1992). El incremento de las transaminasas parece ser ms dependiente del tiempo de administracin que de la dosis administrada, por lo que requiere monitorizacin de las mismas cada 2 semanas por 12 semanas, luego mensualmente por 3 meses y finalmente cada 3 meses. Se consideran clnicamente importantes aquellas elevaciones mayores a 3 veces el lmite normal superior. Las elevaciones de transaminasas no impiden el tratamiento posterior con Tacrina, a menos que el paciente haya desarrollado ictericia (Bb > 3 mg./dl.) por el alto riesgo de necrosis hepatocelular. precauciones: Anestesia general (Succinilcolina), sndrome del seno enfermo (bradicardia), EAP (lceras o hemorragias del TGI), prostatismo, asma, epilepsia. Administracin delos siguientes medicamentos : Teofilina (aumenta su eliminacin), Cimetidina (aumenta la Cmx. de la Tacrina), anticolinrgicos, Betanecol (sinergismo).

L- Deprenil (Selegilina)
[FIG. 1] farmacocintica: Absorcin rpida (t.mx. = 0.5 - 2 horas) (Heinonen et al., 1989b). UAP = 94%. Slo la forma L es captada a nivel del tlamo, striatum y tallo cerebral, zonas ricas en MAO-B (Fowler et al., 1987). Metabolismo heptico oxidativo dando lugar a 3 metabolitos de dbil actividad. De ellos, la Desmetilselegilina parece poseer un efecto

aditivo a la Selegilina, siendo casi equipotente a esta sustancia en la inhibicin de la MAO-B despus de varias dosis. La excrecin es principalmente urinaria. farmacodinamia: Inhibe irreversiblemente la MAO-B (las concentraciones de los metabolitos de dopamina, HVA y DOPAC se ven reducidas significativamente durante la terapia con Selegilina), inhibe la recaptacin de dopamina y facilita la sntesis y liberacin de dopamina al inhibir el receptor de dopamina presinptico. La recaptacin de noradrenalina y tiramina se encuentra tambin disminuida, lo que inhibe el efecto simpaticomimtico indirecto de la tiramina. La feniletilamina es incrementada por la Selegilina teniendo una accin corta sobre receptores dopaminrgicos estriatales postsinpticos y una accin prolongada sobre la liberacin de dopamina (papel neuromodulador). Se presume una accin sobre radicales libres de oxgeno por medio de la disminucin en la formacin de perxido de hidrgeno proveniente del metabolismo de la dopamina, al inhibir la MAO-B y al aumentar la actividad de los barredores de radicales endgenos superxido dismutasa y catalasa (Knoll, 1989 ; Marsden, 1990). Es por ello, capaz de retardar la muerte neuronal (Rinne et al., 1991). Sin embargo, estudios posteriores sugieren que la accin protectora de la Selegilina estara ms bien dada por su induccin en la liberacin de factores de crecimiento neuronal (Richardson, 1993). indicaciones: Potencia el efecto acintico y sobre el temblor de la L-dopa, permitiendo prolongar la duracin de su efecto, la reduccin de las dosis de sta ltima en un 22% a 50% (Webster, 1991) y la disminucin en las fluctuaciones hasta en un 36% a 40% que puede durar por 3 a 4 aos (fenmeno on-off) (Heinonen et al., 1989a ; Yahr et al., 1989). Puede usarse como monoterapia en pacientes con diagnstico temprano de enfermedad de Parkinson (Parkinson Study Group, 1989 ; Marsden, 1990 ). La Selegilina podra disminuir los dficit de aprendizaje y memoria asociados con la vejez. En pacientes con Alzheimer, 10 mg./da, producen efectos benficos en el comportamiento y conocimiento cuando se compara con dosis ms altas o placebo (Tariot et al., 1987). A dosis de 60 mg./da mostr ser efectiva en la reduccin de sntomas depresivos en pacientes geritricos resistentes a otros antidepresivos, pero perdindose la selectividad sobre la MAO-B (Sunderland et al., 1994). La efectividad en otro tipo de depresiones se limitara a la presentacin de prominente inhibicin psicomotora y mnima ansiedad (Lees, 1991). efectos adversos: Inhibe el efecto hipertensivo de la tiramina al inhibir su captacin en las terminales nerviosas y permitiendo un aumento en la sensibilidad a la tiramina de slo 1.5 a 4 veces cuando se da a dosis de 10 mg./da, lo que no requiere modificacin dietaria (Prasad et al., 1989). Entre los efectos adversos ms comunes estn : discinesias (28% pacientes recibiendo L-dopa), hipotensin ortosttica, nuseas, confusin, mareo, alucinaciones, acatisia, boca seca y elevacin transitoria de las enzimas hepticas (Parkinson Study Group, 1989). No debe usarse concomitantemente con IMAO-A (riesgo de hipotensin severa) o con Fluoxetina (mana, escalofros, diaforesis e hipertensin) (Suchowersky & de Vries, 1990).

Trihexifenidilo
[FIG. 2] farmacocintica: Anlogo sinttico de la Atropina. t.mx = 1-2 horas. Vida media = 10-12 horas. Cruza rpidamente la barrera hematoenceflica. farmacodinamia: Es un antagonista competitivo de la acetilcolina y de otros agonistas de receptores muscarnicos, sin bloqueo de receptores nicotnicos en forma significativa. Su accin es predominantemente central con pocos efectos perifricos y poca accin sedativa (Modell, 1989 ; Stanilla & Simpson, 1995). indicaciones: Parkinsonismo y distona secundarios al uso de neurolpticos; enfermedad de Parkinson. Puede ser til tambin en acatisia. dosis: 5-15 mg/da en 2 a 3 tomas efectos adversos: boca seca y caries dental por disminucin en la produccin de saliva, disminucin de secreciones bronquiales, midriasis, fotofobia, visin borrosa, glaucoma agudo en sujetos susceptibles, taquicardia, retencin urinaria,

constipacin, inhibicin de la secrecin gstrica y de la motilidad intestinal, disturbio en la memoria (Stanilla & Simpson, 1995). Puede empeorar los sntomas discinticos. Debido a su efecto euforizante y alucingeno. Este potencial de abuso debe ser considerado en individuos con historia previa de abuso de otras sustancias (Dilsaver, 1988). toxicidad: inquietud, irritabilidad, desorientacin, alucinaciones y delirium; en algunos casos coma, colapso cardiovascular y muerte.

Biperideno
[FIG. 2] farmacocintica: Es bien absorbido por va oral; su metabolismo es por hidroxilacin (no completo). farmacodinamia: Bloquea los receptores colinrgicos (muscarnicos y nicotnicos) centrales a nivel de ganglios basales y perifricos y bloquea la recaptacin de dopamina (Modell et al., 1989 ; USP-DI, 1997). indicaciones: Enfermedad de Parkinson (inicialmente solo y luego asociado a L-dopa). Se usa con antipsicticos o antidepresivos tricclicos, incluso a veces en forma rutinaria, para disminuir la intensidad o evitar la aparicin de sntomas extrapiramidales y efectos anticolinrgicos (Keepers et al., 1983 ; Arana et al., 1988 ; USP-DI, 1997). dosis: 2 - 6 mg./da en 3 tomas (mximo 4 mg. c/ 8 horas). contraindicaciones: Glaucoma, prostatismo, taquicardia, enfermedad de Huntington. efectos adversos: Cefalea, desorientacin, euforia temporal, confusin, excitacin, hipotensin postural transitoria, visin borrosa, constipacin, boca seca, nuseas, vmito, distensin abdominal, retencin urinaria, euforia (accin paradojal) (USP-DI, 1997). La intoxicacin con anticolinrgicos se caracteriza por delirium, coma, convulsiones, agitacin, alucinaciones, hipotensin, taquicardia supraventricular, rubor, midriasis, sequedad de piel, hipertermia e hipomotilidad intestinal ; puede manejarse con Fisostigmina, 1 a 2 mg. I.V. o I.M. que puede ser repetida cada 2 minutos o 30 a 60 minutos respectivamente, pudiendo asociarse a BZD en caso de no respuesta de la agitacin (Johnson et al., 1981). precauciones: Uso concomitante con Amantadina, depresores del SNC, Haloperidol y fenotiazinas. Riesgo en embarazo: Categora C (PDR, 1996).

Benztropina
[FIG. 2] farmacocintica: Amina terciaria que consta de tropina, una porcin de la Atropina, ms la porcin benzohidrilo de la Difenhidramina. Tiene un efecto de accin largo que permite administrarla una vez al da (Stanilla & Simpson, 1995). farmacodinamia: Posee acciones similares a la de un anticolinrgico y un antihistamnico, pero siendo menos estimulante y ms sedante que el Trihexifenidilo (Stanilla & Simpson, 1995). indicaciones: Enfermedad de Parkinson y extrapiramidalismo secundario a la administracin de antipsicticos (Goff et al., 1991). dosis: 1-6 mg./da (V.O.) y 2-8 mg./da (parenteral).

Difenhidramina
farmacocintica:

Buena absorcin oral; t.mx = 2-3 horas; vida media = 3-9 horas; efectos teraputicos = 1 a 3 horas (efecto sedante); Vd. = amplio; metabolismo heptico por desmetilacin y oxidacin [50% en el "primer paso"] (USP-DI, 1997). farmacodinamia: Es un inhibidor competitivo de receptores H1 e inhibidor de la accin de la acetilcolina en receptores histamnicos. Posee una actividad anticolinrgica central antimuscarnica (USP-DI, 1997). indicaciones: No es ms eficaz que los frmacos anticolinrgicos en el control de signos extrapiramidales ocasionados por neurolpticos pero es mejor tolerado por pacientes de edad ; en el caso de distona aguda se prefiere la va I.V. o I.M. El inicio de este efecto se manifiesta a los 15 a 30 min. de aplicada la inyeccin I.M. Puede usarse como hipntico y sedante suave a dosis de 50 mg. No es buen ansioltico. Puede ser til para el tratamiento de la acatisia, especialmente cuando la sedacin es necesaria. dosis: 25-150 mg./da en varias tomas. precauciones: Puede potenciar el efecto depresor sobre el SNC cuando se utiliza concomitantemente con alcohol. En hepatopatas puede acumularse. Administracin cuidadosa en pacientes con asma, hipertrofia prosttica y glaucoma. Debe evitarse su uso en embarazo y durante la lactancia. efectos adversos: Sedacin, mareos e hipotensin. Dficit en la coordinacin motora, epigastralgia, nuseas, vmitos, diarrea, sequedad bucal, retencin urinaria, visin borrosa y constipacin. En caso de intoxicacin puede presentarse : somnolencia profunda, convulsiones, dificultad respiratoria, insomnio, alucinaciones, rubor facial y desvanecimientos. interacciones medicamentosas : Pueden potenciar el efecto de los depresores del SNC. No deben administrarse hasta 2 semanas despus de la suspensin de un IMAO. Puede incrementar los efectos euforizantes iniciales de los opiceos.

Mesilato de Pergolida
[FIG. 3] farmacocintica: UAP = 90%. Posee 10 metabolitos, de los cuales la sulfona y el sulfxido son activos en animales. Se excreta por va renal. farmacodinamia: Agonista dopaminrgico (receptores D1 y D2 postsinpticos del sistema nigroestriado, a diferencia de la Bromocriptina, un agonista D2, pero antagonista D1) de accin directa (sin requerir dopamina endgena), que inhibe prolongadamente la secrecin de prolactina en una forma ms potente y prolongada que la Bromocriptina (1 mg = 10 mg). Produce una elevacin transitoria en la hormona del crecimiento y una disminucin en la hormona luteinizante. Adems, puede exhibir efectos neuroprotectores al disminuir el "turnover" de dopamina cerebral por accin en autoreceptores presinpticos y disminucin del estrs oxidativo de la dopamina que lleva a una menor produccin de perxido de hidrgeno en la sinpsis (Jenner, 1995). indicaciones: Enfermedad de Parkinson como alternativa al aumento de las dosis de L-dopa y como coadyuvante del mismo. En varios estudios la Pergolida mejor los sntomas en forma leve a marcada en la mayora de los pacientes, tanto como medicamento nico como adicionado a L-dopa. Como medicamento nico mejor significativamente sntomas como la rigidez y el temblor, pero menos de un 50% de los pacientes pudieron sostenerse en la monoterapia, siendo los efectos teraputicos del tratamiento combinado los que ms permanecieron en tratamientos prolongados. Debe aclararse eso s, que las fluctuaciones motoras y las distonas fueron menores en el tratamiento no combinado (Warren & Alberts, 1987; Mizuno et al., 1995). En comparacin con Bromocriptina , el estudio de Pezzoli, G. et al, mostr superioridad de la Pergolida en aspectos como alimentacin, higiene, vestirse, bradicinesia, movimiento de los dedos, discinesias y distonas (Pezzoli et al., 1995). dosis: Iniciar con 0.05 mg / da durante dos das, e ir incrementando 0.1 - 0.15 mg / da cada tercer da durante los doce das siguientes, hasta conseguir la dosis de 0.75 mg; luego se aadir 0.25 mg cada tercer da hasta alcanzar la

dosis ptima teraputica, generalmente 1-3 mg / da (dividiendo la dosis total en tres tomas diarias) (Jenner, 1995). La dosis de L-dopa puede disminuirse paulatinamente (casi un 33% o 650 mg / da en promedio) ya que despus de 6 meses el efecto teraputico de cada dosis de Levodopa se incrementa en 0.7 h. segn estudio de Jancovic, J. efectos adversos: Discinesia (62.4%), nuseas (24.3%), mareo (19.1%), alucinaciones (13.8%), hipotensin ortosttica (9%), diarrea (6.4%) o estreimiento (10.6), dispepsia (6.4%), rinitis (12.2%), ansiedad (6.4%), somnolencia (10.1%) e insomnio (7.9%), disnea (4.8%), edemas (7.4%)... La hipotensin ortosttica y los sntomas gastrointestinales responden al tratamiento con Domperidona, 10 mg 2 o 3 veces al da (Jenner, 1995). precauciones: Puede desencadenar arritmias cardacas del tipo extrasstoles auriculares y taquicardia sinusal. El incremento en los niveles de prolactina condujo a una disminucin en los niveles de fertilidad y a una baja incidencia de neoplasias uterinas en ratas. No debe usarse concomitantemente con antipsicticos o antidopaminrgicos (Jenner, 1995). contraindicaciones: Hipersensibilidad a otros derivados del ergot.

Bromocriptina
[FIG. 3] farmacocintica: Absorcin rpida pero parcial (30% de lo ingerido). t.mx. = 1.5 a 3 horas. Se metaboliza en hgado sin producir metabolitos activos. farmacodinamia: Agonista y antagonista mixto de la dopamina. A dosis bajas afecta receptores dopaminrgicos presinpticos tipo 2 (antagonista) inhibiendo la liberacin de dopamina. A dosis elevadas interacta con receptores dopaminrgicos postsinpticos tipo 2 (agonista), que poseen diferente sensibilidad al medicamento. indicaciones: Enfermedad de Parkinson. Sndrome neurolptico maligno (2.5 a 5 mg. 3 veces al da hasta una dosis mxima de 60 mg./da) (Sakkas et al., 1991). Abstinencia a cocana y "craving" (bsqueda) de la sustancia (0.625 a 12.5 mg./da) (Kranzler & Bauer, 1991 ; Preston et al., 1991). Trastorno depresivo mayor (2.5 a 200 mg./da) (SitlandMarken et al., 1990). efectos adversos: Nuseas, cefalea, mareos, sedacin, movimientos involuntarios, sntomas psicticos. precauciones: hipertensin, embarazo, lactancia, enfermedad heptica. No administrar con antipsicticos, antihipertensivos, derivados del ergot, progesterona, estrgenos y anticonceptivos orales.

Amantadina
farmacocintica: Amina tricclica de absorcin lenta por va oral pero completa. t.mx. = 2 a 3 horas. Alcanza el estado de equilibrio a los 4-7 das. Se excreta por va renal sin metabolizar. Su vida media es de 16 horas, prolongada en pacientes ancianos o con falla renal (USP-DI, 1997). farmacodinamia: Parece que libera dopamina y otras catecolaminas de las vesculas presinpticas en accin similar a la de las anfetaminas (USP-DI, 1997). indicaciones: Agente antiviral efectivo contra la Influenza A2. Causa mejora sintomtica en pacientes con Enfermedad de Parkinson. Los niveles plasmticos entre 0.12-1.12 mg./ml podran tener alguna correlacin con la mejora de sntomas extrapiramidales por antipsicticos (exc. distonas agudas) en pacientes en los que no se desea incrementar la actividad colinrgica, ya sea por la administracin de un antipsictico con importante efecto anticolinrgico o pacientes de edad avanzada (Stanilla & Simpson, 1995). dosis: 100-400 mg./da en 2 tomas. Efectos mximos a las 2 semanas, pero puede apreciarse una prdida leve de los mismos a las 4 semanas.

efectos adversos: Resultan de la estimulacin del SNC: insomnio, irritabilidad, temblor, disartria, ataxia, vrtigo, agitacin, concentracin disminuida, alucinaciones (visuales) y delirium. Otros sntomas son : nuseas, cefalea, inapetencia. A largo plazo puede producir lvido reticularis a nivel de extremidades por la liberacin local de catecolaminas. Puede disminuir el umbral convulsivo (USP-DI, 1997). La sobredosis puede llevar a confusin, alucinaciones, agresividad y paro cardiorespiratorio. En pacientes que requieren antipsicticos pueden incrementar los sntomas psicticos. contraindicaciones: Epilepsia, consumo concomitante de alcohol, embarazo (teratogenicidad demostrada en un recin nacido con malformacin cardiovascular (Nora et al., 1975)), lactancia. interacciones medicamentosas: Puede incrementar el efecto de estimulantes del SNC como cocana y anfetaminas llevando a insomnio, irritabilidad, nerviosismo, convulsiones. Se ha informado un caso de hipertensin con la administracin conjunta de Fenelzina. No debe administrarse con anticolinrgicos pues efectos adversos como confusin, alucinaciones, pesadillas, sequedad bucal y visin borrosa pueden incrementarse.

Lamotrigina
[FIG. 4] farmacocintica: La vida media es cercana a 30 horas (Anderson et al., 1996). No tiene induccin enzimtica y carece de interaccin con otros medicamentos neuropsiquitricos (Mattson, 1995). farmacodinamia: Agente GABArgico que disminuye el umbral convulsivo. indicaciones: Epilepsia refractaria y probablemente como agente asociado en el control del TAB. dosis: 500 a 700 mg./da (Matsuo et al., 1996). efectos adversos: Mareos, cefalea, diplopia, ataxia, nausea, ambliopa, somnolencia, fatiga, ataxia, rash, ganancia de peso y vmito (Messenheimer, 1995 ; Matsuo et al., 1996). precauciones: La glucuronizacin inducida por la Carbamazepina disminuye los niveles plasmticos de Lamotrigina, mientras el Valproato eleva los niveles plasmticos al interferir con el mecanismo de eliminacin (Anderson et al., 1996). La Lamotrigina puede tener una interaccin farmacodinmica con la Carbamazepina conduciendo a neurotoxicidad (Messenheimer, 1995).

Gabapentn
[FIG. 5] farmacocintica: Tiene una vida media de slo 5 a 9 horas necesitndose varias dosis en el da. La absorcin limitada a la dosis reduce la posibilidad de una sobredosis fatal. No tiene induccin enzimtica y carece de interaccin con otros medicamentos neuropsiquitricos (McLean, 1995). farmacodinamia: Agente GABArgico que disminuye el umbral convulsivo. indicaciones: Epilepsia refractaria y probablemente como agente asociado en el control del TAB. dosis: 1200 a 1800 mg./da repartidos en varias tomas (McLean, 1995). efectos adversos: Mareos, cefalea, diplopia, ataxia, nausea, ambliopa, somnolencia, fatiga, ataxia, rash, ganancia de peso y vmito (McLean, 1995). El Gabapentn fue asociado a un episodio de mana en un paciente con trastorno afectivo bipolar (Hauck & Bhaumik, 1995) y ha sido asociado a comportamiento agresivo, hiperactividad y rabietas en nios con TDAH (Lee et al., 1996). precauciones:

La glucuronizacin inducida por la Carbamazepina disminuye los niveles plasmticos de Lamotrigina, mientras el Valproato eleva los niveles plasmticos al interferir con el mecanismo de eliminacin.

Reserpina
[FIG. 6] farmacocintica: Rpida absorcin oral; unin alta a tejidos grasos. Vida media = 33 horas. farmacodinamia: Medicamento depletador de dopamina y serotonina presinptica. indicaciones: Discinesia tarda, propiedades antipsicticas, hipertensin arterial. dosis: 0.1-1 mg/da. efectos adversos: Hipotensin, bradicardia (por disminucin del tono simptico debido a la disminucin de noradrenalina y serotonina en hipotlamo), arritmias cardacas, depresin, nerviosismo, ansiedad paradojal, sntomas extrapiramidales, sedacin, prurito, boca seca, glaucoma, miosis, atrofia ptica, uvetis, hiperacidez gstrica, disuria, impotencia, disnea, ganancia de peso (USP-DI, 1997). contraindicaciones: Colitis ulcerativa, depresin, enfermedad cido-pptica activa, tratamiento previo con terapia electroconvulsiva. precauciones: Riesgo en embarazo: Categora C. Uso concomitante con Quinidina o IMAO's.

Ritanserina
farmacodinamia: Antagonista 5-HT2A/5-HT2C, de rpido inicio de accin, con efectos antidepresivos, ansiolticos y pocos efectos adversos. Tiene la propiedad de prolongar el sueo delta en voluntarios sanos (Strauss & Klieser, 1991). El bloqueo de receptores 5-HT2 en neuronas dopaminrgicas del cerebro medio ha sido sugerido como un posible mecanismo por el cual puede conducir a la mejora de los sntomas negativos en esquizofrenia. indicaciones: En pacientes con esquizofrenia, Gelders us Ritanserina y mostr una significativa mejora en los sntomas extrapiramidales en un estudio doble-ciego, placebo controlado (Gelders, 1989). La Ritanserina tambin se ha mostrado efectiva en la acatisia, el temblor y la acinesia por antipsicticos debido al incremento en la liberacin de dopamina en ganglios basales (Miller et al., 1990). Otros estudios mostraron su efectividad en el aplanamiento afectivo (Duinkerke, 1993), en sntomas negativos de esquizofrenia (Gelders et al., 1986 ; Gerlach, 1991), en ansiedad generalizada (similar efecto al Lorazepam (Ceulemans et al., 1985), trastorno de pnico (Sheehan et al., 1993) y en el trastorno distmico (Bersani et al., 1991) y depresin doble (Aguglia et al., 1991).

T3 - Liotironina
farmacocintica: Tiene una absorcin del 95% por va oral cuando se administra con el estmago vaco, unindose ampliamente a protenas. Su vida media es de 1-2 das. farmacodinamia: Incrementa la tasa metablica de los tejidos y posiblemente interacta con receptores beta adrenrgicos potenciando el efecto de los antidepresivos. indicaciones: Depresiones resistentes con tasas de respuesta que van del 33% al 75%. Se asocia a antidepresivos (Fenelzina, Imipramina, Fluoxetina...) por 7 a 14 das y sin correlacin con las pruebas de funcin tiroidea. Si se presenta una respuesta positiva se mantiene el medicamento por espacio de 2 meses para finalmente reducir la dosis en forma progresiva (12.5 mgr. cada 3 a 7 das) (Stein & Anvi, 1988 ; Thase et al., 1989 ; Joffe, 1988 ; 1992); tambin se ha utilizado en cicladores rpidos, asociada a un estabilizador del afecto y a dosis elevadas (Bauer & Whybrow, 1990). dosis:

25-50 mgr./da en caso de T3, y 150-500 mgr./da o hasta 1.5 veces el lmite superior informado por el laboratorio (si se utiliza T4). efectos adversos: Nerviosismo, insomnio, temblor, taquicardia, hipertensin, nuseas, diarrea, cefalea, prdida de peso, sudoracin, intolerancia al calor, irregularidades menstruales, osteoporosis... contraindicaciones: Tirotoxicosis, IAM, insuficiencia adrenal (Adisson), hipertensin arterial. precauciones: Angina pectoris, diabetes mellitus, convulsiones, malabsorcin intestinal, hipotiroidismo o mixedema de larga data. No debe usarse concomitantemente con corticoesteroides, anticoagulantes, simpaticomimticos, ADT, estrgenos. Es segura durante el embarazo pues no atraviesa la barrera placentaria.

L - Triptfano
farmacodinamia: Precursor de la serotonina por descarboxilacin en el hgado y el cerebro. Las comidas altas en protenas disminuyen la absorcin del Triptfano, pero aquellas ricas en carbohidratos provocan la liberacin de la insulina, la cual disminuye las concentraciones plasmticas de ciertos aminocidos que compiten con el L-triptfano para ser transportados a travs de la barrera hematoenceflica (Ryan et al., 1992). Vida media = 1 a 2 horas (Hedaya, 1984). indicaciones: Trastorno obseso-compulsivo (+ Clomipramina), depresin severa, depresin en hipertensos (+ ISRS), depresin refractaria, insomnio. dosis: 1 a 15 gr. al acostarse (efecto hipntico sin cambios EEG del sueo) precauciones: Puede llevar al sndrome eosinofilia - mialgia debido a la presencia del dmero 1-1'-etildenebistritfano, consistente en fatiga, mialgias, disnea, erupciones, edema de extremidades y eosinofilia, que puede conducir a la aparicin de escleroderma, neuropata e hipertensin pulmonar (Kamb et al., 1992), motivo por el cual fue retirado del mercado norteamericano en 1989. Sin embargo, dicha reaccin se produjo nicamente con el producto de una compaa japonesa (Showa Denko) y no con otras presentaciones comerciales. La administracin concomitante con IMAOs, ISRS o Trazodone puede llevar a la presentacin de un sndrome serotoninrgico (Sternbach, 1991).

Propranolol
farmacocintica: Buena absorcin por va oral. Metabolismo heptico y significativo mecanismo de primer paso con una biodisponibilidad de slo 25%. farmacodinamia: Frmaco betabloqueador de receptores beta 1 y beta 2 (no selectivo), con alta solubilidad lipdica, lo que le permite atravesar la barrera hematoenceflica y modular las vas noradrenrgicas que van del locus coeruleus al sistema lmbico. Niveles plasmticos teraputicos = 40-85 ng./ml.; Niveles txicos = >200 ng./ml. indicaciones: Hipertensin arterial, angina pectoris, taquiarritmias, tirotoxicosis, glaucoma, migraa (prevencin), violencia impulsiva en pacientes con sndrome cerebral orgnico o esquizofrenia que usualmente no han respondido a antipsicticos, litio, anticonvulsivantes o BZDs (50% de respuesta); Trastorno de ansiedad psicosomtica (sntomas cardiovasculares - personalidad tipo A) (Noyes, 1985), Trastorno de pnico (Munjack et al., 1989), fobia social especfica (40 mg. media hora antes de una presentacin) (Gorman & Gorman, 1987), temblor fino del parkinsonismo o del tratamiento con Litio, sndrome de piernas inquietas, detoxificacin alcohlica (+ BZD), acatisia (para muchos el mejor tratamiento) (Dupuis et al., 1987 ; Fleischhacker et al., 1990), mana (dosis mayores de 1000 mg./da) y trastorno de memoria en ancianos (Stanilla & Simpson, 1995). dosis: 40-120 mg./da (hasta 960 mg./da en caso de agresividad) en 2 o 3 tomas (mximo efecto despus del quinto da). La suspensin requiere una disminucin paulatina de la dosis. efectos adversos:

Hipotensin, bradicardia, mareo, fatiga, broncoespamo, nuseas, diarrea, constipacin, disfuncin sexual, insomnio, pesadillas... La depresin como efecto secundario del uso de Betabloqueadores es de rara presentacin (Yudofsky, 1992 ; Bright & Everitt, 1992). La agitacin, confusin y alucinaciones son poco frecuentes. contraindicaciones: Depresin mayor, asma, I.C.C., hiperlipidemias, E.P.O.C, diabetes, angina persistente, hipertiroidismo y enfermedad vascular perifrica. Debe administrarse con precaucin en trastornos de conduccin cardaca, embarazo, enfermedad heptica o renal. interacciones medicamentosas: calcioantagonistas (incrementa los efectos cronotrpicos negativos); Fenitona, Fenobarbital y Rifampicina (aumentan la depuracin de Propranolol); Teofilina (disminuye la depuracin); Clorpromazina, Tioridazina y Teofilina (puede aumentar sus niveles plasmticos), IMAOs (riesgo de crisis hipertensivas y bradicardia), hipoglicemiantes orales e insulina (riesgo de hipoglicemia o hiperglicemia).

Flumazenil
farmacocintica: Es un derivado imidazobenzodiacepnico. Metabolismo heptico y eliminacin urinaria completa a las 72 horas. UAP = 50%. Vida media = 41-79 minutos. El efecto clnico se aprecia a los 6 a 10 minutos, aunque su t.mx es de 30-60 segundos (USP-DI, 1997). farmacodinamia: Antagonista de receptores benzodiacepnicos (inhibicin competitiva a nivel del receptor w del complejo GABABZD) reversando el coma debido al consumo masivo de BZD (usualmente asociado a otros depresores del SNC). indicaciones: til en sobredosis por BZD y para acelerar la recuperacin postquirrgica (postanestsica). Tiene poco efecto en el control de la depresin respiratoria por BZD (Mora et al., 1989). Encefalopata heptica (que incrementa la actividad Gabargica) disminuyendo la dosis establecida. dosis: Iniciar con un bolo de 0.2 mg. I.V.; si son tolerados o se requieren mayores dosis, puede darse un nuevo bolo de 0.5 mg. al cabo de 30 segundos; luego se contina con 0.2 mg. en intervalos de 1 minuto hasta un mximo de 3 a 5 mg. en caso de sobredosis (dosis mayores no aseguran buenos resultados y obligan a descartar una causa diferente); se puede utilizar una infusin continua de 0.5 mg./hora. Es posible que una vez manejada la intoxicacin pueda aparecer el efecto residual del agonista benzodiacepnico, con nueva sedacin profunda en 1 a 3 % de los pacientes ; en este caso estaran indicadas dosis repetidas a intervalos de 20 minutos (USP-DI, 1997). efectos adversos: Nuseas, mareos, cefalea, visin borrosa, diaforesis, vasodilatacin cutnea, ansiedad, arritmias, labilidad emocional y crisis de pnico (Nutt, 1990). Puede disminuir el umbral convulsivo y producir convulsiones en pacientes que han tenido un abuso crnico de BZDs, etanol u otros sedantes (O'Sullivan & Wade, 1987).

Disulfiram
farmacocintica: Es de rpida absorcin oral, pero se requieren de 3 a 8 horas para la produccin de su efecto; ste puede perdurar hasta por 2 semanas. El Disulfiram es marcadamente liposoluble, con una vida media = 6- a 120 horas (Gerner, 1993). farmacodinamia: Inhibicin irreversible de la aldehido deshidrogenasa hasta por 1 a 2 semanas, llevando a una acumulacin de acetaldehido hasta 10 veces ms elevada que lo usual (por alteracin del metabolismo oxidativo del alcohol) y produciendo una reaccin displacentera instantnea que puede durar hasta 30 minutos cuando se ingieren pequeas cantidades de alcohol: cefalea, nuseas, vmito, rubor, sed, disnea, hiperventilacin, taquicardia, hipotensin, sudoracin, vrtigo, visin borrosa, ansiedad, confusin. Tambin inhibe la dopamina-betahidroxilasa, fundamental en el paso de dopamina a noradrenalina, por lo que puede llevar a sntomas psicticos y/o depresivos (Gerner, 1993). indicaciones: Alcoholismo, una vez se haya superado la fase de abstinencia, con pocos resultados cuando se administra como terapia nica sin soporte grupal o psicoteraputico (Larson et al., 1992). dosis:

500 mg./da, inicialmente, por 1 a 2 semanas, seguido de una dosis de mantenimiento de 250 mg./da durante meses o aos con un estrecho monitoreo (Larson et al., 1992). contraindicaciones: Coronariopata, diabetes mellitus, nefritis aguda o crnica, cirrosis o insuficiencia heptica, trastornos convulsivos, nios, embarazadas, mayores de 50 aos. precauciones: Uso concomitante de barbitricos, anticoagulantes, paraldehido, Fenitona, cafena, Metronidazol (psicosis o confusin), Isoniazida, marihuana, medicamentos con vehculo alcohlico, perfumes.

Clormetiazol
indicaciones: Fases de predelirio y delirio en detoxificacin y deshabituacin alcohlica. Uso hospitalario y asociado a otros frmacos. dosis: 2 - 2 - 2 (6 cpsulas el primero y segundo das); 1 - 1 - 2 (desde el tercer da y siguientes). efectos adversos: En general, bien tolerado y eficaz, e incluso con efecto anticonvulsivante, pero puede llevar a hipotensin, ardor en la nariz y tiene un riesgo de crear dependencia.

Naltrexona
farmacocintica: Derivado de la Naloxona, con buena absorcin oral. Los mximos efectos ocurren a la hora de ser administrada. Su metabolito heptico, la 6-b-naltrexona, es un antagonista opiceo tambin. Vida media = 10 horas (14 h para el metabolito) (PDR, 1996). farmacodinamia: Antagonista opiceo de tipo competitivo de los receptores k, d, m (100 veces mayor afinidad que la herona), reversible y de efecto prolongado (24-72 horas) (Martin et al., 1973). indicaciones: Coadyuvante en el tratamiento de la dependencia alcohlica y bloqueo de los efectos de los opioides (7 a 10 das despus de su suspensin); la recada alcohlica se presenta en slo un 23% de los tratados, en especial si se asocia a terapia de apoyo v.s. un 54.3% de los manejados con placebo (PDR, 1996). Volpicelli et al., argumentan que el efecto de la Naltrexona consiste en disminuir el placer producido por el alcohol, pero no encontraron diferencias con el placebo en lo que respecta a la bsqueda de la sustancia (Volpicelli et al., 1995). dosis: 50 - 150 mg / da (iniciar con 25-50 mg en dependencia a opiceos). Puede asociarse a Clonidina en la fase aguda de la detoxificacin opicea y luego administrarla por unos 2 meses para mantener la abstinencia. efectos adversos: La Naltrexona no se asocia a cambios en el estado de nimo, ni conduce a dependencia, tolerancia, ni a otros sntomas psiquitricos, pero podra llevar a nuseas, cefaleas, mareos, nerviosismo, fatiga, insomnio, vmito e intensificacin de estados dolorosos. Puede interactuar con la Tioridazina produciendo letargia y somnolencia. No debe darse con Codena o derivados opioides. Riesgo en embarazo: Categora C (PDR, 1996).

Clonidina
farmacocintica: Buena absorcin por va oral. t.mx = 1 a 3 horas. Metabolismo heptico (35%) y eliminacin renal sin metabolizarse (65%). Vida media = 6-20 horas. farmacodinamia: Es un agonista central alfa 2 presinptico que reduce la liberacin de noradrenalina del locus coeruleus. Adems, conduce al incremento de los niveles plasmticos de GABA (Kemph et al., 1993). indicaciones (Bond, 1986): Sntomas de supresin de opiceos (nuseas, vmitos y diarrea, hipertensin, taquicardia, midriasis, sudoracin, lagrimeo y rinorrea) (Gold, 1978 ; Charney et al., 1986 ; Cuthill et al., 1990 ) o nicotina (0.05-0.2 mg./da en las primeras 2 a 3 semanas de la suspensin del cigarrillo) (Omish et al., 1988). Acatisia y discinesias tardas (0.2-0.8 mg/da), Trastorno obseso-compulsivo (asociado a Clomipramina) (Knesevich, 1982 ; Lipsedge & Prothero,

1987), Trastorno de la Tourette (iniciar con 0.05 mg./da aumentando paulatinamente hasta 0.3 mg./da y esperar respuesta a los 2 a 3 meses) (Goetz et al., 1987 ; Leckman et al., 1991), Trastorno bipolar [episodios mixtos] con posible sinergismo con litio o CBZ (0.2-0.4 mg/da) (Zubenko et al., 1984 ; Giannini et al., 1986 ; Hardy et al., 1986) e hipertensin arterial geritrica (Vallejo, 1991). Tambin ha mostrado ser efectiva en reducir la agresividad que acompaa diversos trastornos en nios (retardo mental y trastorno de conducta). dosis: Mximo 0.8 mg/da. En detoxificacin opicea se utiliza el esquema siguiente: Da Dosis (mcgr. / kg.) (hora) 0 Metadona 1 6 mcgr./kg (al acostarse) 2-10 (8h) 7 (15h) 3 (22h) 7 11 3 1 4 12 2 0 2 13 2 14 Suspensin efectos adversos: Boca seca, fatiga, sedacin (por el efecto GABArgico), mareos, nuseas, impotencia, insomnio, irritabilidad, depresin, ansiedad, pesadillas, hipotensin. Puede llevar a cuadro confusional en paciente con dao cerebral previo. Puede llevar a disfuncin sexual y alucinaciones. La sobredosis puede manifestarse en disminucin del pulso, de la frecuencia respiratoria, coma y miosis. Existen reportes de abuso con este medicamento debido posiblemente a la alteracin del nimo y a los efectos psicodlicos que produce (Markowitz et al., 1997). precauciones: Cardiopatas, enfermedad renal, sndrome de Raynaud o antecedentes de depresin. Uso concomitante con ADT, IMAO's, Propranolol (puede aumentar la sensibilidad del fenmeno de rebote), depresores del SNC. Riesgo en embarazo: Categora C. No administrar la dosis correspondiente si las cifras tensionales son inferiores a 90/60.

Metadona
farmacocintica: Agonista opiceo sinttico derivado del difenilheptano. Se absorbe bien por va oral y se metaboliza en hgado por N-desmetilacin a metabolitos inactivos. Se une ampliamente a las protenas sanguneas, lo cual puede explicar sus efectos acumulativos y su baja eliminacin. Vida media = 35 horas (Gilman et al., 1990). La duracin de su accin es de 4 a 6 horas inicialmente por la induccin de su propio metabolismo (nggard et al., 1975), pero puede prolongarse con las administraciones repetidas entre 22 y 48 horas (PDR, 1996). farmacodinamia: Agonista de receptores opiceos mu (m), kappa (k) y probablemente delta (d). Es segura y efectiva, aunque se han reportado sntomas de tolerancia como con los opiceos ilegales (Gossop & Strang, 1991). Los pacientes muestran gran mejora en diferentes medidas como la disminucin en un 85% del comportamiento criminal y mayores tasas de empleo (40% a 80%). Sin embargo, slo un 10% a 19% de los pacientes logra mantenerse abstinente despus de 3 a 5 aos de seguimiento (Maddux & Desmond, 1992). indicaciones: Fase aguda y mantenimiento de la detoxificacin opicea en compaa de las terapias grupales (Narcticos Annimos). Los criterios de inclusin en un programa de Metadona en EUA son : edad mayor a 18 aos, dependencia fisiolgica a herona u otros opiceos por al menos 1 ao. Si es menor de 18 aos, debe haber tenido 2 intentos de detoxificacin. Embarazo y positividad para VIH (Cooper, 1989). Las tasas de permanencia al tratamiento son cercanas al 56% con muestras positivas para opiceos en 47% de los pacientes (Strain et al., 1994). dosis: Para iniciar tratamiento, se administra una dosis de 10 mg., y si aparecen sntomas de abstinencia en las 4 horas siguientes, se administran otros 5-10 mg., que pueden ser repetidos cada 4 a 6 horas (generalmente se llega a 40 mg./da en 2 tomas o a 15 a 20 mg./da por cada 125 mg de Herona/da consumida) (Ball & Corty, 1988 ; PDR, 1996). En los das siguientes ir disminuyendo la dosis inicial de a 5 mg./da, hasta alcanzar una dosis de mantenimiento inferior pero con un adecuado control de los niveles plasmticos de Metadona (Wolff et al., 1991). Sin embargo, se ha demostrado que dosis de 71 mg./da son cinco veces ms efectivas que dosis de 46 mg./da en

el mantenimiento de la abstinencia. Posteriormente debe llegarse a la suspensin definitiva sin la adicin otro medicamento o remplazando por antagonistas opiceos como la Naloxona y Naltrexona (Looimer et al., 1991). En caso de aparicin de sntomas psiquitricos es permitido adicionar un medicamento apropiado, como Imipramina en caso de depresin (Nunes et al., 1991). efectos adversos : mareos, depresin, sedacin, euforia, disforia, agitacin y convulsiones. Tambin se han descrito delirium, insomnio, clicos abdominales, nuseas, vmito, constipacin, retencin urinaria, tolerancia, dependencia fsica o psquica, abstinencia en caso de suspensin abrupta, y en caso de sobredosis, depresin respiratoria y circulatoria (PDR, 1996). contraindicaciones: Arritmias cardacas, embarazo (antes de la semana 14 por el riesgo de aborto y despus de la semana 32 por el riesgo de abstinencia fetal), lactancia, disfuncin heptica, enfermedad pulmonar, colecistopata, trastornos convulsivos (PDR, 1996). interacciones medicamentosas : Puede potenciar los efectos depresores sobre el SNC cuando se administra concomitantemente con opiceos, barbitricos, benzodiazepinas y alcohol. Debe tenerse precaucin en la administracin con IMAOs, pues han sido descritas interacciones fatales con otros agonistas opiceos como el Fentanilo y la Meperidina (PDR, 1996). Las concentraciones plasmticas de Metadona pueden disminuirse en los sujetos que fuman debido a la induccin de la enzima CYP1A2 (Kalow & Tang, 1991).

Buprenorfina
farmacodinamia: Agonista parcial de receptores opioides tipo m. indicaciones: Es 25 a 40 veces ms potente analgsico que la Morfina, pero menos efectivo en producir los efectos subjetivos de sta (Jasinski et al., 1978). Tambin se usa en la detoxificacin de la dependencia a Herona (8 mg.) siendo tan efectiva como la Metadona (60 mg.) o la Clonidina con tasas de permanencia en el tratamiento del orden del 56% y tasas de muestras de orina negativa del 45% (Johnson et al., 1992 ; Strain et al., 1994). dosis: 2 a 8 mg./da. Iniciar con 1 a 2 mg. el primer da para evitar un sndrome de abstinencia en caso de consumo reciente de opiceos.

L-alfa-acetil-metadol (LAAM)
farmacocintica: Se metaboliza a nor-LAAM y dinor-LAAM, ms potentes agonistas opiceos que el LAAM. Vidas medias : 47, 62 y 162 horas respectivamente. Alcanza niveles plasmticos estables al cabo de 2 a 3 semanas. farmacodinamia: Agonista opioide de larga accin. indicaciones: Recientemente aprobado por la FDA (1993) para el manejo de la dependencia a opiceos, siendo tan efectiva como la Metadona (Jaffe et al., 1972 ; Ling et al., 1976). dosis: Se administra interdiariamente o 3 veces por semana.

Yohimbina
farmacodinamia: Derivado de la Rauwolfia Serpentina. Bloquea receptores a2 adrenrgicos presinpticos produciendo un efecto parasimpaticomimtico. Tambin tiene un efecto antagonista sobre receptores 5-HT1A. indicaciones: Impotencia de causa orgnica, psicgena o inducida por frmacos (Price & Grunhaus, 1990 ; Jacobsen, 1992). Mejora la participacin colinrgica en la ereccin con el subsecuente incremento del flujo sanguneo y una disminucin en la salida de la sangre del pene. Eficacia cuestionable. dosis: 18 mg./da en tres tomas.

efectos adversos: Aumento de la presin arterial y de la frecuencia cardaca, inquietud motora, irritabilidad, temblor, cefalea, rubor, eritema cutneo, mareos, polaquiuria, nuseas, vmito, sudoracin, ansiedad en predispuestos. contraindicaciones: No administrase e embarazadas, pacientes con nefropatas, cardiopatas, glaucoma o antecedentes de lcera gstrica o duodenal.

Metilfenidato
farmacocintica: Rpida absorcin por va oral, t.mx = 1 a 2 horas, con un efecto de 4 a 6 horas de duracin. Su mayor metabolito es el cido ritalnico el cual es inactivo. Por ser una sustancia alcalina, se une a glicoprotenas alfa y lipoprotenas y poco a la albmina (15%). Vida media = 3 a 4 horas (Fawcett & Busch, 1995). Aunque sus efectos, sitios de unin y accin sobre receptores se han comparado a los de la cocana, presenta claras diferencias con sta en sus parmetros farmacocinticos como un ms lento aclaramiento del Metilfenidato en el striatum (90 vs. 20 minutos con cocana), sirviendo de factor limitante para la autoadministracin (Volkow et al., 1995). farmacodinamia: Derivado piperidnico relacionado con la D-anfetamina. El efecto de alertamiento mximo ocurre a las 2-4 horas despus de su toma. Produce una liberacin de noradrenalina que promueve la transmisin nerviosa a nivel de la corteza cerebral y el sistema reticular activante sin promover la liberacin de cortisol; a altas dosis los efectos sobre la conduccin nerviosa son mediados por la dopamina (Sulzer & Rayport, 1990). Produce un efecto de calma paradjica en nios hiperactivos posiblemente debido a la estimulacin de receptores adrenrgicos presinpticos que en ltima instancia conducen a una disminucin del neurotransmisor en los espacios sinpticos. indicaciones: Medicamento de primera eleccin en trastorno por dficit de atencin / hiperactividad en nios y adultos (tasas de respuesta del 78% vs. 4% con placebo, p < 0.0001), aunque menores grados de hiperactividad tambin pueden ser una indicacin (Fawcett & Busch, 1995 ; Spencer et al., 1995). Narcolepsia, con tolerancia a mediano plazo hacia los efectos teraputicos. Depresin secundaria (Wallace et al., 1995) : cncer (tasas de respuesta del 77% a 85% en la mayora de pacientes (Fernndez et al., 1987 ; Breibart & Mermelstein, 1992)) ; VIH + (65% a 86% (Fernndez et al., 1988 ; Holmes et al., 1989 ; Angrist et al., 1992 ; White et al., 1992)) ; ECV (80% (Lingam et al., 1988 ; Lazarus et al., 1992)). Depresin refractaria (estudios con Imipramina o Desipramina ms Metilfenidato en depresiones con elementos psicticos o sin ellos, muestran una respuesta de inicio rpido en el paciente refractario al ADT solo ; esto podra deberse al incremento de los niveles plasmticos de los ADT por competicin metablica o por los efectos dopaminrgicos del Metilfenidato (Wharton et al., 1971 ; Flemenbaum, 1971 ; Drimmer et al., 1983 ; Feighner et al., 1985 ; Klein, 1995)). No se justifica su uso como tratamiento de primera lnea en el episodio depresivo, pues no supera a la Imipramina en la rapidez de accin sobre sntomas depresivos cuando se comparan varios estudios doble-ciego placebo controlados (Satel & Nelson, 1989). Sin embargo, varios estudios abiertos demuestran el efecto antidepresivo del Metilfenidato con tasas que llegan al 76% a 82% (Fawcett & Busch, 1995). Tambin se ha reportado eficacia clnica del Metilfenidato en pacientes con esquizofrenia que presentan sntomas negativos (Klein, 1995) y en pacientes con dficit de atencin hiperactividad y tics concomitantes, sin alterar significativamente la magnitud de los ltimos (Gadow et al., 1995). dosis: Iniciar con dosis bajas de 5 mg./da e ir incrementado en la misma cantidad cada semana hasta una dosis promedio de 10-20 mg./da (0.2 - 0.5 mg./kg./da) divididos en 2 tomas a las 8:00 a.m. y en la tarde. Dosis entre 0.5 - 1.5 mg./kg./da pueden ser consideradas en nios que no responden a dosis menores, sin embargo se presenta un mayor riesgo de exacerbacin de tics y de retardo del crecimiento. En narcolepsia, 10 mg. media hora antes de las comidas. Para nios entre 3 y 5 aos, iniciar con dosis de 2.5 mg./da que pueden ser incrementadas cada semana hasta alcanzar el efecto esperado (Fawcett & Busch, 1995). efectos adversos: Insomnio (22%), nerviosismo (22%), cefalea, disminucin del apetito (26%) y peso, nuseas, irritabilidad, dolor abdominal e hipersensibilidad emocional estn entre los ms comunes (Spencer et al., 1995). Otros ms ocasionales son : discinesias, acatisia, agravamiento de los tic motores (Denckla et al., 1976)(efecto controvertido por otros autores que demuestran que el Metilfenidato fue superior al placebo en tratar los problemas

comportamentales de nios con tics (Konkol et al., 1990)), taquicardia e incremento de la presin arterial (especialmente en pacientes de raza negra), angina, arritmias, disminucin del inters social, depresin, psicosis con alucinaciones y actividades estereotipadas o compulsiones entre los menos comunes. El Metilfenidato administrado a largo plazo (ms de 2 aos de administracin continua) puede enlentecer la tasa de crecimiento de algunos nios, pero se produce un crecimiento compensatorio en la adolescencia cuando el frmaco es suspendido sin afectar finalmente la talla y el peso del adulto (Klein et al., 1988 ; Klein & Mannuzza, 1988). contraindicaciones: Angina pectoris, hipertensin, hipertiroidismo, depresin mayor, glaucoma, parkinsonismo, ansiedad, diabetes mellitus, trastorno de Gilles de la Tourette. precauciones: Uso concomitante de cafena (puede mejorar el nivel de atencin pero incrementa la actividad (Elkins et al., 1981)), IMAO's, anticonvulsivantes, anticoagulantes, ADT. Riesgo en embarazo: Categora C. No dar en menores de 3 aos.

Dextroanfetamina
farmacocintica : Buena absorcin oral. Las anfetaminas se metabolizan por hidroxilacin aromtica o aliftica, trasformndose respectivamente en dos metabolitos activos, la parahidroxianfetamina y la norefedrina. Vida media = 8 a 12 horas. Las anfetaminas se excretan sin transformacin por la orina en un 34% (Fawcett & Busch, 1995). farmacodinamia: Amina simpaticomimtica con actividad estimulante sobre el SNC (en el trastorno con hiperactividad produce una calma paradjica). Aparentemente inhibe la recaptacin y liberacin de dopamina y noradrenalina ; la liberacin puede darse a travs del mismo transportador de dopamina utilizado para la recaptacin (cuando se dan dosis bajas de 1 a 5 mg./kg.) o por medio de la difusin pasiva a travs de la membrana celular (con dosis moderadas o altas de ms de 5 mg./kg.). Al parecer esto estara dado por la capacidad de la sustancia de alcalinizar las membranas vesiculares donde se almacenan los neurotransmisores. En estudios llevados a cabo para evaluar las acciones neuroqumicas que se correlacionan con la respuesta clnica, se ha encontrado una disminucin del MHPG durante el tratamiento con anfetaminas, lo cual se correlaciona con una disminucin de la hiperactividad (Shekim et al., 1979 ; Zametkin et al., 1984) y permite sugerir una disminucin en el recambio de noradrenalina tal vez dada por la accin sobre autoreceptores. Adicionalmente, las anfetaminas pueden tener un efecto liberador de serotonina a partir de las clulas enterocromafines de la mdula suprarrenal activando receptores serotoninrgicos y desplazando la serotonina endgena (Sulzer & Rayport, 1990). Cuando se administran a dosis elevadas pueden comportarse como un IMAO-A y pueden causar estimulacin de la hormona de crecimiento y del cortisol. indicaciones: Depresiones severas en sus etapas iniciales y a dosis de 5 a 15 mg./da por 2 a 3 semanas, asociada al antidepresivo. Trastorno por dficit de atencin / hiperactividad, en especial si hay historia de epilepsia, ya que eleva el umbral convulsivo (77% de los pacientes mejoran). Narcolepsia, pero con la posibilidad de desarrollarse a tolerancia a sus efectos teraputicos. (Fawcett et al., 1991 ; Fawcett & Busch, 1995). Puede ser til para diferenciar una demencia de una pseudodemencia depresiva ; con slo 5 mg. puede verse un incremento en la alertizacin en ambas entidades, pero una disminucin en la funcin cognitiva en la demencia. dosis: 2.5-40 mg./da (0.15-0.5 mg./kg./da) divididos en 2 a 4 tomas (8:00 a.m. y medioda, p.ej.). efectos adversos: Incremento de la presin sistlica y diastlica (acciones alfa y beta adrenrgicas), taquicardia, arritmias cardacas, aumenta la contractilidad del esfnter vesical, disturbios gastrointestinales leves, anorexia, boca seca, insomnio, inquietud psicomotora, cefalea, mareo, agitacin, confusin, disforia, aprehensin y delirium... Estos sntomas pueden ser manejados con reduccin de la dosis o redistribucin de la misma en el curso del da. En caso de sobredosis pueden presentarse locuacidad extrema, desinhibicin, marcada euforia, tensin, irritabilidad, ansiedad y psicosis anfetamnica (de tipo paranoide sin compromiso de la conciencia). La abstinencia posterior a grandes dosis y perodos de administracin prolongados puede conducir a sensacin de cansancio y a depresin severa con ideacin suicida. precaucin:

Darla en mayores de 3 aos. Puede crear adiccin y tolerancia (por lo que se recomienda descansar uno a dos das a la semana). Disminuir la dosis en pacientes con hepatopata o nefropata. El abuso de anfetaminas en embarazadas se ha asociado a un retardo en el crecimiento del feto, malformaciones cardiovasculares y a un parto prematuro, sin que se hayan evidenciado malformaciones cuando se utiliza a dosis teraputicas con fines mdicos (Nora et al., 1970). Evitarla en la lactancia pues es secretada en la leche materna en grandes concentraciones. En pacientes esquizofrnicos pueden empeorar los sntomas delirante alucinatorios. interacciones medicamentosas : Incrementa los niveles plasmticos de antidepresivos tricclicos y tetracclicos, Warfarina, Primidona, Fenobarbital, Difenilhidantona o Fenilbutazona. Disminuye la eficacia teraputica de los antihipertensivos como la Guanetidina. No debe darse con IMAOs concomitantemente o hasta despus de dos semanas de su suspensin.

Pemolina
farmacocintica: Derivado de la oxalidina, con una vida media prolongada e inicio de accin lento. UAP = 50%. farmacodinamia: Difiere estructuralmente de las anfetaminas y el Metilfenidato y su accin se basa en incrementar el recambio de dopamina, demostrando la misma efectividad de las anfetaminas en el tratamiento de la hiperactividad (Conners & Taylor, 1980 ; Sallee et al., 1992), a pesar que otros estudios afirman que los agonistas dopaminrgicos como L-dopa, piribidil y Nomifesina no son buenos agentes teraputicos en el TDAH (Langer et al., 1982). indicaciones: Trastorno de dficit de atencin / hiperactividad (tasas de respuesta de hasta un 73%) (Fawcett & Busch, 1995). Narcolepsia. Menos efectiva que el Metilfenidato, pero mejor tolerada y con menor riesgo de abuso, pudiendo ser de eleccin en adolescentes. Existen algunos estudios sobre su eficacia para el manejo de depresiones refractarias o resistentes cuando se asocia a un antidepresivo como la Fluoxetina a dosis de 9.375 a 18.75 mg (Metz & Shader, 1991). dosis: 37.5 - 75 mg./da (mx. 112.5 mg.) (0.5-2.5 mg./kg./dosis). En narcolepsia: 50-200 mg./da en 1 o 2 tomas (8:00 a.m.). contraindicaciones: Disfuncin renal, trastorno de Gilles de la Tourette. efectos adversos: Insomnio, irritabilidad, fatiga, depresin leve, mareo, cefalea, alucinaciones, terrores nocturnos, nerviosismo, nistagmus, crisis oculogiras, movimientos faciales y coreiformes, discinesias (no evidenciables con otros estimulantes), psicosis, taquicardia, anorexia, nuseas, diarrea, dolor abdominal, elevaciones de las enzimas hepticas (hepatitis qumica) (Jaffe, 1989), prdida de peso al inicio. precauciones: Riesgo en embarazo: Categora B. No usar en menores de 6 aos.

Terapia electroconvulsiva y psicociruga


La trepanacin fue una tcnica quirrgica utilizada por diferentes civilizaciones como los Incas hace unos 5 mil aos. Burckhardt en Suiza (1891), fue el primero en concebir una aproximacin neuroquirrgica para tratar las enfermedades mentales por medio de la reseccin de la corteza postcentral, temporal y frontal en 6 pacientes; sin embargo, la muerte de uno de ellos y el desarrollo de convulsiones en otros dos lo llev a ser ridiculizado. Pusepp en San Petersburgo (1910) resec fibras entre los lbulos frontal y parietal en tres pacientes con psicosis manacodepresiva, pero no public sus resultados. En 1935, Moniz & Lima desarrollaron la primera tcnica psicoquirrgica para pacientes severamente enfermos, la lobotoma prefrontal con la inyeccin de alcohol como esclerosante en la materia blanca de los lbulos frontales. Ellos se inspiraron en los cambios de personalidad y afecto encontrados por Brickner en un paciente intervenido por un tumor cerebral con una lobectoma prefrontal

bilateral. Moniz lleg a teorizar que las clulas nerviosas estn conectadas en patrones cambiantes segn estmulos de origen interno o externo (lo que hoy se conoce como plasticidad cerebral); sin embargo, y segn l, los pacientes con trastornos mentales tienen un patrn de conexiones fijas que conduce a los delirios y procesos de pensamientos obsesivos. La nica manera de interrumpir tales conexiones fijas era por medio de la seccin de las fibras que van del lbulo frontal a otras regiones cerebrales. Su procedimiento fue considerado benigno y esperanzador por la baja morbilidad y mortalidad presentes en 20 pacientes con varios diagnsticos psiquitricos, y recibi el premio Nobel en 1949, pues hasta entonces no exista otro tratamiento psiquitrico con tales "bondades", de utilidad en pacientes crnicos refractarios a otros tratamientos y que permitiera reducir el nmero de pacientes hospitalizados en un 25% (Swayze II, 1995). En 1936, Fiamberti desarroll la leucotoma transorbital, en la que la craneotoma fue evitada; l perforaba la pared orbital superior e introduca un leuctomo para destruir las radiaciones tlamo-frontales bilateralmente por medio de alcohol. En el mismo ao, Freeman & Watts en EUA utilizan la lobotoma prefrontal de Fiamberti en pacientes con depresin, realizando unas 600 intervenciones (Iskandar & Nashold, 1995). La psicociruga lleg a ser un procedimiento ampliamente usado en los aos 40s, ms cuando a partir de los reportes previos de alteraciones serias de la personalidad en pacientes lobectomizados (aplanamiento afectivo, apata, falta de iniciativa, letargia, indiferencia al entorno, puerilidad, prdida de espontaneidad, impulsividad y labilidad afectiva) se desarrollan nuevas tcnicas buscando disminuir tales consecuencias: Hofstatter et al. (1945), hacen lesiones selectivas de las reas orbitales inferiores; Smith (1945) secciona el cngulo; Spiegel (1946) realiza una talamotoma; Siris (1949) lleva a cabo una fasciculotoma cngulo-talmica; Hugh Cairns (1949) encuentra la cingulotoma anterior especialmente til en trastornos agresivos y obsesivos; y Grantham et al. (1950) utiliza la ablacin electrocoagulativa de la zona media de los lbulos frontales por ser sta el sitio de llegada de las proyecciones talmicas dorsomediales. En ese entonces, los pacientes candidatos para este tipo de intervenciones eran aquellos que padecan severos trastornos del afecto (depresin involutiva, melancola involutiva, depresin agitada, fase depresiva de la psicosis manaco-depresiva), neurosis obseso-compulsiva, hipocondriasis, agitacin y tendencias homicidas o suicidas (Swayze II, 1995). En 1953 la mortalidad esperada de la psicociruga (por hemorragia principalmente) variaba de 0.85% a 2.5%. La epilepsia fue tambin una complicacin importante, presentndose en casi un 10% de los operados, aunque se controlaba fcilmente con Fenitona o fenobarbital. Tooth & Newton en 10365 pacientes de la Gran Bretaa entre 1942 y 1954, encontraron que 41% se recuperaron o mejoraron significativamente, 28% tuvieron una mejora mnima, 25% no mostraron cambio alguno, 2% empeoraron, 4% murieron, 1% presentaron epilepsia secundaria a la ciruga y 1.5% presentaron marcada desinhibicin. La mejora fue mayor en los pacientes con enfermedades afectivas con un 69% de recuperacin o significativa mejora, con poca efectividad en pacientes esquizofrnicos (18%); ya Moniz en 1936 haba informado semejantes resultados. A pesar de ello, al comienzo de los 50s la psicociruga entra en decadencia por la aparicin de medicamentos psiquitricos efectivos como la Clorpromazina y la Imipramina (Swayze II, 1995; Cosgrove & Rauch, 1995). Aunado a la aparicin de medicamentos eficaces en el tratamiento de varios trastornos psiquitricos, diversos grupos y movimientos psiquitricos hacan condena pblica de las llamadas "tcnicas fsicas" como la TEC y la psicociruga. Muchos llegaron a considerar que la psicociruga era "la asesina del alma"; otros recordaban las experiencias de los alemanes en la segunda guerra mundial con prisioneros de guerra y enfermos mentales, en los que se utilizaba la tcnica en forma indiscriminada. An as, los resultados satisfactorios obtenidos previamente y la presentacin de pacientes refractarios a cualquier tipo de tratamiento farmacolgico, permitieron la supervivencia de un abordaje teraputico que vuelve hoy en da a recuperar el inters que en sus primeros aos recibi. Rappaport (1992) concluye: "(la psicociruga) debe ser evaluada de la misma manera que otro tratamiento medico" (Snaith, 1994). Actualmente, la psicociruga se define como el tratamiento quirrgico de trastornos psiquitricos como el Trastorno obseso-compulsivo (Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale [Y-BOCS] > 20), Trastorno depresivo mayor (Beck Depression Inventory [BDI] > 30) y Trastorno bipolar I, por medio de lesiones localizadas en sitios cerebrales especficos, que debe ser llevada a cabo en centros especializados bajo la responsabilidad de un psiquiatra y un neurocirujano (Bridges & Bartlett, 1977; Cosgrove & Rauch, 1995). Con respecto al Trastorno bipolar, la recuperacin definitiva puede llegar a tomar 2 aos (Lovett & Shaw, 1987). La esquizofrenia no es una indicacin usual de la psicociruga, a menos que se presente con sntomas depresivos o ansiosos severos; igualmente, los trastornos de personalidad y el abuso de sustancias psicoactivas son contraindicaciones relativas. Las demencias como la enfermedad de Alzheimer y la demencia vascular son contraindicaciones absolutas; la

epilepsia preexistente no contraindica el uso de psicociruga, pero requiere un control estricto con terapia anticonvulsivante (Bridges et al., 1994). Pacientes con potencial para automutilarse o agredir a otros o con comportamiento suicida persistente pueden ser candidatos eventualmente a tcnicas como la amigdalectoma, talamotoma o hipotalamotoma (Cosgrove & Rauch, 1995). Se utilizan tcnicas estereotxicas que permiten realizar lesiones con mnimos mrgenes de error (menores de 1 mm) en pacientes con enfermedades mentales crnicas (ms de 5 aos), que son refractarios a otras terapias, cuya sintomatologa es suficientemente incapacitante y dolorosa (con un puntaje en la Global Assessment of Function [GAF] > 50), y que desde el enfoque de tratamientos convencionales, sean considerados de pobre pronstico (Bartlett et al., 1981; Cosgrove & Rauch, 1995). Cuando se presenta un alto riesgo suicida o anorexia severa, podra considerarse el uso de la psicociruga antes de un ao (Bridges & Bartlett, 1977). Para poder llevar a un paciente al quirfano se requiere adems el cumplimiento de otros requisitos como remisin por el psiquiatra tratante, evaluacin por un comit del centro donde se llevar a cabo la intervencin que incluya por lo menos a un psiquiatra diferente al tratante, un neurlogo y un neurocirujano, consentimiento por escrito del paciente y sus familiares o representantes legales y vinculacin de la familia en el programa de tratamiento psiquitrico postoperatorio. La evaluacin del paciente tambin incluye un EEG, una resonancia magntica nuclear (RMN), test neuropsicolgicos y exmenes sanguneos (Cosgrove & Rauch, 1995).Para Bridges et al., antes de la intervencin tambin deberan suspenderse en lo posible, o por lo menos disminuirse, las dosis de medicamentos psiquitricos con el fin de disminuir la confusin postoperatoria (Bridges, et al., 1994). La razn por la cual algunos pacientes con trastornos psiquitricos intratables mejoran con la lesin de la materia blanca ventromedial del lbulo frontal no es conocida a ciencia cierta. Al parecer la mejora estara dada por el compromiso directo o indirecto del sistema lmbico, ya que existe una compleja relacin entre el lbulo frontal y las estructuras lmbicas; "la corteza frontal es la representacin neocortical del sistema lmbico" (Nauta, 1971). Sweet tambin menciona la relevancia de la radiacin tlamo-frontal al encontrar en su revisin varios informes sobre la degeneracin bilateral de la parte medial del ncleo dorsomedial del tlamo en el examen postmortem de pacientes con leucotomas frontales (Sweet, 1973). Papez en 1937, ya haba postulado que un circuito reverberante en el cerebro era el responsable de la emocin, la ansiedad y la memoria. Los componentes de tal circuito eran el hipotlamo, el rea septal, el hipocampo, los cuerpos mamilares, el ncleo anterior del tlamo, el cngulo y sus interconexiones: "el sistema lmbico aparece estratgicamente localizado para mediar e interconectar los estmulos somticos y viscerales con las funciones corticales superiores y de esta forma adicionar un colorido emocional a los procesos psquicos". Tal sistema fue luego complementado por McLean en 1952 al incorporar la corteza orbital frontal, la nsula, la corteza temporal anterior, la amgdala y el ncleo dorsomedial del tlamo (estructuras paralmbicas). Este complejo sistema y sus interconexiones juegan un papel central en la patofisiologa de los trastornos afectivos mayores, el trastorno obseso-compulsivo y los trastornos de ansiedad (Cosgrove & Rauch, 1995). Adems de la leucotoma prefrontal descrita por Moniz & Lima, otras intervenciones utilizadas antes de los 70s incluyen: 1) Leucotoma bimedial, una divisin de la materia blanca limitada a una extensin de 2 cm desde la lnea media por delante de los ventrculos laterales, pero con efectos adversos en el 21% de los casos (cambios de personalidad, 6.5%; epilepsia, 1%) (Post, 1968; Birley, 1964). 2) Lesiones de la rodilla del cuerpo calloso, interrumpiendo las vas cnguloestriadas interhemisfricas en caso de ansiedad esquizofrnica. 3) Hipotalamotoma, en obesidad. 4) Instalacin de electrodos profundos, en la regin medial de los lbulos frontales, con el fin de obtener mejora por medio de la estimulacin o la lesin de los mismos en pacientes con trastornos mentales o enfermedad de Parkinson (Sem-Jacobsen, 1959). Las tcnicas contemporneas producen cambios pasajeros en la funcin cognitiva, incluso en mayores de 70 aos, como confusin y letargia (Bridges & Bartlett, 1977). Todas utilizan tcnicas estereotxicas con coagulacin de radiofrecuencia (corriente alterna de alta frecuencia que eleva la temperatura de los tejidos produciendo una lesin trmica) (Iskandar & Nashold, 1995). Entre las ms utilizadas estn:

1. Leucotoma lmbica:
Introducida por Kelley en 1973. Consiste en tres pequeas lesiones de 6 mm de dimetro por estereotxicamente usando medios criognicos o termocoagulacin a nivel del rea subcaudada y el cngulo, de tal manera que permite la desconexin de las vas rbito frontales - talmicas; la adicin de la cingulotoma anterior a la

tractotoma subcaudada permiti observar mejores resultados en los pacientes con neurosis obsesiva, por ello an se utiliza en el tratamiento del Trastorno obseso-compulsivo crnico, severo y sin respuesta al tratamiento, con mejoras del orden del 61% al 89%. Se utiliza adems en ansiedad crnica o fobias con respuestas del 66%, en esquizofrenia cuando la ansiedad, depresin o sntomas obsesivos son prominentes con respuestas del 80% en dicha sintomatologa asociada, y en la depresin intratable, con 78% de mejora (Goktepe et al., 1975; MitchellHeggs, 1976 ; Bartlett et al., 1981). Comparado con el 15% de pacientes con trastornos depresivos severos que se suicidan (Guze & Robins, 1970), la leucotoma lmbica permite disminuir tal proporcin a un 5% al cabo de 20 meses de seguimiento (Mitchell-Heggs et al., 1976). En cuanto a las complicaciones, no se han presentado an casos de epilepsia con esta tcnica (aunque se recomienda el uso de Fenitona hasta por 6 meses despus de la intervencin), y los cambios de personalidad son raros (Harvey et al., 1993).

2. Cingulotoma anterior:
Ideada en primera instancia por Fulton en 1951. Es el procedimiento psicoquirrgico ms utilizado en EUA en los ltimos 30 aos. Indicado en el tratamiento de los estados de ansiedad crnicos, dolor crnico severo, depresin mayor y trastorno obseso-compulsivo. Consiste en una lesin por termocoagulacin bilateral a nivel del cngulo, 7 mm desde la lnea media y 20 a 25 mm posterior al punto extremo de los cuernos frontales. La latencia para observar los efectos benficos definitivos es de 6 a 12 semanas, considerndose frustra si no hubo respuesta al cabo de 3 a 6 meses, caso en el cual se podra considerar una reintervencin (Jenicke et al., 1991 ; Hay et al., 1993). Ballantine et al., realiz una revisin retrospectiva de 198 pacientes con tal procedimiento con una media de 8.6 aos de seguimiento : 65% de los pacientes con trastornos afectivos severos mejoraron significativamente, 56% de pacientes con Trastorno obseso-compulsivo lo hicieron igualmente y 79% de pacientes con otros trastornos de ansiedad. Con respecto a esta tcnica, el porcentaje de pacientes con trastornos depresivos severos que cometieron suicidio despus de la intervencin fue del 9% en un seguimiento a 8.6 aos (Ballantine et al, 1987). Otro estudio por Baer et al., arroja cifras no tan satisfactorias (25% a 30% de significativa mejora en pacientes con TOC refractario a medicacin y tratamientos comportamentales), pero muestra pocos efectos adversos (Baer et al., 1995). Cosgrove et al., empleando la CGI y the Current Global Psychiatric-Social Status Scale (CGPS), encontraron que los pacientes afectivos responden mejor a la tcnica que los pacientes con TOC ; en 34 pacientes hallaron que un 38% eran respondedores, un 23% posible respondedores y un 38% no respondedores (36% de los no respondedores fueron respondedores despus de procedimientos repetidos, un 30% quedaron como probables respondedores y un 28% permanecieron como no respondedores (Spangler et al., 1996). Con respecto a estos ltimos, en diferentes informes no se apreciaron significativas alteraciones comportamentales o intelectuales, registrndose incluso un incremento en los puntajes de la escala de Weschler que mide coeficiente intelectual en pacientes con dolor crnico y depresin) (Cosgrove & Rauch, 1995). La hemipleja ocurre en menos de 0.3% de los pacientes despus de una cingulotoma y la epilepsia en menos del 1% (Hansen et al., 1992).

3. Capsulotoma anterior:
Leksell populariz el procedimiento, a pesar que fue descrito en primer trmino por Talairach en 1949. Consiste en la desconexin quirrgica del sistema lmbico y los lbulos frontales por medio de la seccin anterior de la cpsula interna con termocoagulacin (Hay et al., 1993). En los primeros 116 pacientes operados por Leksell, 50% de los obseso-compulsivos y 48% de los deprimidos tuvieron una respuesta satisfactoria. En slo 20% de los pacientes con neurosis de ansiedad y 14% con esquizofrenia, fue reportada una respuesta satisfactoria. Bingley et al. en 1977, informan resultados positivos en 35 pacientes con TOC del orden del 70% (Cosgrove & Rauch, 1995). Entre los efectos adversos postquirrgicos que han sido reportados por Mindus en el seguimiento a 22 pacientes se encuentran: confusin durante la primera semana, convulsiones en un paciente, suicidio en otro, depresin que requiri tratamiento en 8, fatiga excesiva en 7, trastornos de la memoria en 4 y ganancia de peso en un 10%. No hubo evidencia de alteraciones cognitivas (Mindus & Nyman, 1991).

4. Tractotoma del subcaudado:


Introducida por Knight en 1964 en Gran Bretaa. Tena como objetivo interrumpir los tractos nerviosos que comunican la corteza orbital y las estructuras subcorticales por medio de la insercin a nivel de la sustancia innominada, de 3 pequeos tubos de cermica que contenan material radioactivo que producan una lesin limitada no mayor de 22 mm en la materia blanca circundante al ncleo caudado. Utilizada en depresin mayor crnica o recurrente con mejora del 68% de los intervenidos y disminucin del nmero de suicidios por esta causa a 1% en un seguimiento de 3 a 13 aos (Bridges et al., 1994); tambin se han reportado mejoras del 62.5% en estados de ansiedad, del 50% a 60% en trastorno bipolar (Bridges et al., 1994), del 50% en neurosis obsesiva y

del 7% en esquizofrenia. Se ha utilizado tambin en el manejo del dolor intratable, en el Trastorno esquizoafectivo con sntomas afectivos prominentes y en Trastorno bipolar refractario a otros tratamientos (Strom-Olsen & Carlisle, 1971; Bartlett et al., 1981). La complicacin mayor que ms se ha encontrado en los diferentes informes son las convulsiones, que se presentan con una frecuencia del 1.6% (Bridges et al., 1994).

5. Amigdalectoma:
En los 60s, Narabayashi realiz amigdalectomas bilaterales en pacientes con trastornos psiquitricos. Actualmente, es una intervencin muy controvertida por sus implicaciones ticas ya que fue muy utilizada con fines polticos en la segunda guerra mundial; hoy en da es utilizada en el control de la agresividad patolgica, incontrolada o asociada a enfermedad psiquitrica (esquizofrenia, retardo mental, trastorno de personalidad, epilepsia) (Bridges & Bartlett, 1977). El grado de mejora postoperatorio puede determinarse con la Pippard Postoperative Rating Scale (1955), que ubica al paciente en una de cinco categoras: 1) libre de sntomas, 2) mejora marcada pero algunos sntomas permanecen, aunque sin necesidad de adicionar un manejo farmacolgico, 3) ligera mejora, 4) sin cambios y 5) empeoramiento. Utilizando esta escala y comparando los diferentes informes sobre efectividad de la psicociruga, se encuentra que los pacientes con TOC que alcanzan a ubicarse en las escalas 1 y 2 son el 50% con tractotoma del subcaudado, 56% con cingulotoma, 61% con leucotoma lmbica y 67% con capsulotoma. En pacientes con trastorno depresivo mayor se encuentra efectividad en un 68% con tractotoma del subcaudado, 65% con cingulotoma, 78% con leucotoma lmbica y 55% con capsulotoma (Cosgrove & Rauch, 1995). Entre las caractersticas que se han asociado a un buen pronstico postquirrgico en pacientes deprimidos se encuentran: Inicio sbito, inicio en la segunda mitad de la vida, inicio en el postparto, buena respuesta a la TEC en algn momento de la enfermedad, presentacin recurrente con recuperacin completa entre los episodios y ser casado o viudo (Bridges et al. 1994). Debe tenerse en cuenta adems, que los tratamientos convencionales pueden llegar a ser ms efectivos despus del procedimiento quirrgico. En caso de presentarse una recada en las primeras fases postoperatorias no existen contraindicaciones para utilizar diversos medicamentos como antidepresivos o incluso la TEC; la Carbamazepina por sus propiedades estabilizadoras del nimo y sus efectos anticonvulsivantes podra ser un medicamento de eleccin en tales casos. La rehabilitacin es de gran importancia en el manejo postoperatorio, ya que los trastornos que condujeron a la realizacin de la psicociruga conllevan problemas como la institucionalizacin y la limitacin considerable de la funcin social. Debe ser gradual, involucrar a los miembros familiares y llevada a cabo por terapeutas entrenados para tal fin. Al cabo de seis meses y al ao, los pacientes deben ser evaluados por medio de escalas estandarizadas como la Pippard Postoperative Rating Scale, la escala de Hamilton para depresin o el Y-BOCS. Son tiles tambin diferentes pruebas neuropsicolgicas en aras de detectar cualquier alteracin en diferentes funciones cerebrales como inteligencia, lenguaje y memoria.

La terapia convulsiva para uso psiquitrico se ha descrito desde el siglo XVI por Paracelsus, utilizando elementos convulsivantes como el alcanfor. En 1934, von Meduna utiliza el alcanfor para el manejo de la esquizofrenia; posteriormente, al considerar que la esquizofrenia y la epilepsia eran entidades antagnicas por los hallazgos anatomopatolgicos y la atenuacin de los sntomas psicticos en un paciente que convulsiona, utiliza el pentilenetetrazol (Metrazol) en forma intravenosa en remplazo del aceite de alcanfor que aplicado en forma intramuscular generaba intenso malestar y tena un inicio de accin muy largo. Otras tcnicas convulsivantes de la poca, ya en desuso, fueron la malarioterapia de Wagner von Jauregg y el coma insulnico de Sakel. El uso de la electricidad se dio desde 1938 con los trabajos de Cerletti y Bini en un paciente esquizofrnico con alucinaciones (Vallejo, 1994). Sin embargo, es slo hasta 1940 cuando Bennett introduce el uso de relajantes musculares para disminuir el riesgo de fracturas vertebrales que se presenta con la Terapia convulsiva. Pero la TEC fue entrando en desuso por diferentes motivos entre los que se encuentran su prohibicin legal en algunos pases, su uso indiscriminado, la aparicin de los psicofrmacos, el poco conocimiento sobre su mecanismo de accin y sus consecuencias a largo plazo, que la llevaron a una inmerecida estigmatizacin. En los 70s, con el advenimiento de la antipsiquiatra, la TEC fue considerada como un mtodo represivo, agresivo y deshumanizador, atribuyndosele un supuesto riesgo de lesin cerebral. En 1977, el Royal College of Psychiatrist y en 1978 la Task Force Report de la APA, se pronuncian a favor de la TEC para cierto tipo de trastornos, principalmente

afectivos. Hoy en da ms de 50 mil pacientes por ao en el mundo reciben este tipo de tratamiento. En Gran Bretaa son tratados 0.16 a 0.52 pacientes/10 mil hab. cada ao. En Irlanda, 0.32 a 0.65/10 mil hab. En EUA, donde son tratados 4.9 pacientes/10 mil hab., es utilizada mayoritariamente por los estratos medio y alto, lo que lleva a su mayor implementacin en hospitales privados. El mecanismo de accin de la TEC permanece an desconocido en buena medida, aunque se piensa que est relacionado con sus efectos sobre varios neurotransmisores (incremento sinptico de noradrenalina, serotonina, GABA y b-endorfinas) (Kellar, 1981), as como en la desensibilizacin de receptores b1 postsinpticos (Pandey et al., 1979 ; Mann et al., 1990), incremento de receptores b2 plaquetarios (quiz debido a la disminucin de catecolaminas plasmticas) (Werstiuk et al., 1996), "down-regulation" de receptores a2 (Cooper et al., 1985), sensibilizacin e incremento en la densidad de receptores 5-HT2 (diferente a los antidepresivos), incremento de la sensibilidad postsinptica de receptores 5-HT1A, desensibilizacin de receptores muscarnicos corticales e hipocmpicos (lo que podra explicar la amnesia postictal) (Dashieff et al., 1982) e incremento de dopamina sin alteracin en la sensibilidad de receptores D2 (Dubovsky, 1995), segn estudios en ratas. La TEC inhibe el acoplamiento de varios receptores a la protena G, conduciendo a alteraciones en el sistema de segundos mensajeros (AMPc [adenosn monofosfato cclico] y PI [fosfatidil inositol]); tambin conduce a la liberacin de neurotransmisores excitatorios como el glutamato, que al unirse con su receptor NMDA, permite un gran influjo de Ca++ en las neuronas postsinpticas que interfiere con el funcionamiento celular normal. Una teora adicional sobre el mecanismo de accin de la TEC sugiere que sta conduce a un incremento de la funcin cerebral derecha y a un abatimiento de la funcin cerebral izquierda (Dubovsky & Buzan, 1997). Finalmente, un estudio postula que el incremento en la permeabilidad de la barrera hematoenceflica facilitara el paso de triglicridos al tejido cerebral conduciendo a la activacin del fosfatidilinositol (Woods & Chiu, 1990). Por otro lado, la TEC produce cambios electroencefalogrficos similares a los de una convulsin generalizada, con recuperacin del patrn normal a los 20 a 30 minutos. Cuando se administran una o ms sesiones semanales de TEC, la recuperacin del patrn normal se logra al cabo de 1 a 12 meses (Gangadhar et al., 1993). Se han descrito tambin, aumentos rpidos en las concentraciones plasmticas de neurofisinas, oxitocina (correlacionada con la mejora clnica), prolactina, ACTH, LH, insulina y cortisol. Deben realizarse unos exmenes de laboratorio previos: Hemoleucograma y sedimentacin, uremia, creatinina srica, citoqumico de orina, radiografas de trax y columna, electrocardiograma y tomografa axial computada (opcional). El paciente debe encontrarse en ayunas (no haber comido o bebido nada mnimo 6 horas antes del procedimiento) y se premedica con Atropina, 0.4-1.0 mg I.V. antes de la anestesia o hasta incrementar el pulso por encima del 10% (lo que permite disminuir el riesgo de arritmias). La aplicacin de la TEC se efecta a travs de dos electrodos ubicados a nivel frontotemporal cuando se utiliza en forma bilateral (la ms utilizada) o a nivel frontotemporal y centro parietal derechos (hemisferio no dominante) cuando se utiliza la forma unilateral (de menores efectos adversos pero menor eficacia) (Sackeim et al., 1993). Desde los trabajos de Cerletti y Bini, los aparatos de TEC utilizaban estmulos elctricos de ciclos bidireccionales consistentes en una onda negativa y una positiva. Ahora este tipo de estmulos se consideran obsoletos por su inefectividad; la aplicacin de estmulos de pulso breve bidireccionales alcanzan rpidamente su pico de intensidad y son ms efectivos. Se transmiten varios voltios de corriente directa (100-130) por unos 3 a 4 segundos que llevan a una crisis convulsiva de 35-80 segundos de duracin y a un aumento de la prolactina srica en 5 a 10 veces su valor normal en 20 minutos; lo anterior debe efectuarse bajo la accin de un anestsico de accin corta (Tiopental, 100-300 mg; Metohexital, 30160 mg [0.75 mg./kg.]; Ketamina), un relajante muscular (Succinilcolina, 40-80 mg [0.5 mg./kg.]), oxigenacin al 100%, registro electroencefalogrfico y electrocardiogrfico (Sobin et al., 1995). Para lograr el efecto teraputico esperado, la sesin de TEC debe conducir a la presentacin de convulsiones tnico-clnicas en el paciente durante un lapso superior a 25 segundos, teniendo en cuenta que al ser un fenmeno de todo o nada que depende del umbral convulsivo, el incremento del voltaje no llevar necesariamente a una mayor duracin e intensidad de las convulsiones. El incremento en el voltaje que se lleva a cabo en las sesiones finales tiene como fin superar el umbral convulsivo cada vez ms elevado debido a la liberacin de anticonvulsivantes endgenos (tipo no GABA) tras cada sesin (Dubovsky, 1995). Existen trabajos, sin embargo, que cuestionan la utilizacin de la duracin y la intensidad de las convulsiones como parmetros de eficacia y proponen ms bien la determinacin de la intensidad del estmulo (Sackeim et al., 1993). En cada sesin no deben realizarse ms de 3 intentos separados por

un lapso de un minuto, en caso que la duracin o intensidad de la convulsin con el primer intento no sea la esperada, pues se incrementara el estado confusional sin lograrse una mayor respuesta. El nmero de tratamientos es de 6 a 20 en total, 2 a 3 veces por semana; el esquema de 2 veces semanales lleva a menor disfuncin cognitiva que un esquema de intervalos ms cortos, al igual que una baja intensidad elctrica y la ubicacin de los electrodos (unipolar vs. bipolar) con igual eficacia (Fink, 1991; Fein & Callaway, 1993). En el estudio de Sobin et al., la modalidad unilateral de colocacin de los electrodos condujo a un menor compromiso en las funciones cognitivas y de memoria que la modalidad bilateral ; no hubo disminucin del puntaje en el Minimental State Examination en la unilateral (p < 0.001) y la amnesia retrgrada fue menor. Sin embargo, al cabo de 2 meses los valores de dicha escala fueron comparables en ambas modalidades. Los autores concluyen que el estado cognitivo global basal y la recuperacin de la orientacin postictal predicen la magnitud de la amnesia retrgrada para la informacin autobiogrfica ; consideran til la colocacin de electrodos unipolares, la disminucin de la dosis elctrica o el incremento en los intervalos de las aplicaciones en aquellos pacientes con trastorno cognitivo preexistente o con marcada desorientacin postictal luego de la primera sesin de TEC (Sobin et al., 1995). En 52 pacientes con trastorno depresivo mayor a los que se le aplic TEC bilateral en dos esquemas (doble ciego), dos veces a la semana o tres veces a la semana, Lerer et al., demostraron que los valores de la HAM-D mejoraron con ambos esquemas, aunque la administracin de tres veces a la semana de TEC ofreci una recuperacin ms rpida con efectos cognitivos ms prominentes. Concluyen que esta modalidad debera emplearse slo en casos en los que el inicio de respuesta clnica es de primaria importancia (suicidio, anorexia, catatona) (Lerer et al., 1995). Por otro lado, Sackeim et al. observaron una marcada diferencia entre la TEC bilateral y la unilateral de hemisferio no dominante con eficacias del orden del 70% y el 28% respectivamente, aunque individualizando la intensidad del estmulo por medio de la determinacin del umbral convulsivo en cada paciente (Sackeim et al., 1993). La TEC est indicada en depresin severa con alto riesgo suicida, depresin refractaria, depresin psictica, depresin agitada, depresin estuporosa o catatnica y depresin bipolar (mejora del 70% al 80% vs. un 20% a 30% de los controles no tratados), al punto de ser considerada como el mejor tratamiento antidepresivo (Janicak et al., 1985 ; APA, 1990 ; Gangadhar et al., 1993; Zornberg & Pope, 1993). La TEC bilateral tambin se utiliza en mana aguda o en aquellos pacientes que no responden al tratamiento farmacolgico (mejora del 80% y 54% respectivamente) con similar eficacia y mejora clnica que el Litio pero con una rpida remisin al cabo 6 sesiones (3 por semana) (Black et al., 1987 ; Small et al., 1988 ; Mukherjee et al., 1994). En pacientes cicladores rpidos la TEC ha demostrado ser inefectiva (Wehr et al., 1988). La TEC no es efectiva en esquizofrenia crnica, pero puede ser efectiva en el control de sntomas catatnicos o delirios de control y referencia; la depresin postpsictica no suele responder a la TEC (Dodwell & Goldberg, 1989). La llamada catatona letal, similar en sintomatologa al sndrome neurolptico maligno, y consecuencia de altas dosis de antipsicticos asociados a enfermedades sistmicas, endocrinas o neurolgicas, responde rpida y efectivamente a la TEC (Gelenberg & Mendel, 1977; Abrams & Taylor, 1977 ; Mann et al., 1986). Otras indicaciones son: delirios secundarios a una afeccin mdica general (fiebre, infecciones, traumas encefalocraneanos, uremia, pelagra, esclerosis mltiple) o a sndromes de abstinencia; enfermedad de Parkinson, en especial aquellos pacientes con el fenmeno on-off a la Levodopa (por el incremento de la transmisin dopaminrgica); status epilptico o epilepsia intratable (Dubovsky, 1995). Varios estudios han demostrado la utilidad y seguridad de la TEC en embarazadas, particularmente donde su aplicacin es imperativa y se pueden garantizar todas las condiciones apropiadas para su administracin (psiquiatra, anestesilogo y obstetra) (Remick & Maurice, 1978 ; Ferrill et al., 1992). Varias guas han sido sugeridas para la administracin segura de la TEC en embarazo : posicin en decbito lateral izquierdo, monitoreo del feto y el tero y limitacin a la exposicin de medicamentos anticolinrgicos (Miller, 1994). La tasa de mortalidad con TEC es del 0.002 % por tratamiento y 0.01% por paciente; las muertes se presentan casi siempre despus de la administracin de la terapia, siendo las causas cardiovasculares las ms frecuentes ; el consumo de O2 miocrdico aumenta en un 30% a 140% durante la convulsin (Gerring & Shields, 1982). Los efectos adversos van desde arritmias (bradicardia por efecto anestsico o taquicardia por estimulacin del sistema simptico), hipertensin arterial, hipercalemia, convulsiones prolongadas (mayores de 180 segundos), convulsiones espontneas (1 de cada 500-1000 pacientes), herniacin cerebral (en pacientes con masa cerebral no diagnosticada) y cuadro maniforme, hasta confusin (en un 5% a 10% de los pacientes y que suele desaparecer

entre 15 o 30 minutos), delirium (ms frecuente en administracin bilateral, uso de ondas sinusoidales, alta intensidad de voltaje, intervalos cortos entre una aplicacin y otra, uso de Ketamina y lesiones cerebrales preexistentes) y trastornos mnsicos (que pueden comprometer memoria antergrada o retrgrada y que duran desde 72 das despus de terminada la TEC hasta 6 meses o varios aos ; disfuncin que puede ser disminuida con la colocacin de electrodos en el hemicrneo derecho y la utilizacin de estmulos de pulso breve) (Dubovsky, 1995). Sin embargo, las pruebas neuropsicolgicas aplicadas en varios estudios muestran que posterior a la disfuncin cognitiva inmediata, los pacientes deprimidos suelen presentar una significativa mejora cognitiva con respecto al perodo preconvulsivo y mejoran en su capacidad de adquirir y retener nueva informacin (memoria de consolidacin) (Malloy et al., 1982). Contrario a lo que se afirmaba a mediados de siglo, estudios post-mortem o imagenolgicos recientes no han reportado lesiones cerebrales secundarias al empleo de TEC. En estudios con animales, la prdida neuronal y la gliosis slo se aprecian despus de convulsiones que duran ms de 90 minutos. Para que la TEC produzca prdidas neuronales permanentes (en primates), debe administrarse por lo menos 3 veces a la semana sin ninguna asistencia anestsica o con convulsiones de ms de 1.5 a 2 horas de duracin si se da dicha asistencia. Los niveles de creatinin-kinasa cerebral o de protena bsica de mielina, elevados en pacientes con dao cerebral, no se diferencian de los pacientes controles normales. Los hallazgos con TAC o MRI no revelan tampoco alteraciones en la anatoma cerebral (Lippman et al., 1985 ; Coffey et al., 1991 ; Devanand et al., 1994). Para su aplicacin es preciso descartar la presencia de infarto agudo del miocardio reciente (hasta 3 meses despus de ocurrido), enfermedad cerebrovascular (hasta 1 mes despus de ocurrido el evento), hipertensin endocraneana, edema cerebral, tumores cerebrales, hipertensin arterial severa, insuficiencia cardaca congestiva y aneurismas cerebrales o articos. Se debe descontinuar el uso de medicamentos como el Litio (riesgo de delirium y status epilptico) (Small & Milstein, 1990), antidepresivos tricclicos e IMAOs (no presentan efecto sinergstico), Lidocana, anticonvulsivantes y benzodiacepinas provisionalmente (por interferir con las convulsiones propias de la TEC), Teofilina y cafena (incrementa la duracin de la convulsin); los antipsicticos no deben ser suspendidos (a excepcin de la Clozapina que produce convulsiones tardas). Existen situaciones especiales en que se requiere la administracin de antidepresivos para disminuir el umbral convulsivo cuando la duracin total de las convulsiones no se acerca a lo esperado. En este caso, los ISRS (Paroxetina) han demostrado ser hasta dos veces ms efectivos en incrementar la duracin de la convulsin que los ADT (Curran, 1995).

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