Farmacognosia I ALCALOIDES

Introduccin: Generalidades (Tema 17)

. Alcaloide: Compuestos bsicos de origen natural Que presentan N en su estructura.(W. Meissner, 1819). . Grupo Heterogneo de principios activos(qumica, bioqumica o farmacolgicamente) de origen natural que se encuentran en las drogas vegetales y animales, y de estructura compleja. . El N forma parte de un anillo hetrocclico, y casi todos ellos son oxigenados. . Propiedades fisico-quimicas: bsicos . Biognesis: a partir de aminocidos . Gran actividad farmacolgica o toxicolgica. Muchos de ellos son los responsables de la toxicidad de las drogas que los contienen. A) PROPIEDADES FSICO-QUMICAS . El N como un grupo amino propiedades alcalinas: forman sales con los cidos. . Funcin Fenol anfteros: comportamiento como bases (funcin amina) o como cidos (funcin fenol). . Presencia de O: - Oxigenados: slidos y cristalizables, incoloros e inodoros - No oxigenados: lquidos, voltiles, olorosos y arrastrables en corriente de vapor de agua. - % de O baja y PM elevado: estado lquido o cristalizan difcilmente. . Forman sales dobles: con compuestos de Hg, Au, Pt, I. (microcristalinos) . Solubilidad Estado Disolventes orgnicos Soluc. acuosa Base solubles insolubles Sal insolubles solubles . Poder Rotatorio: propiedad fsica interesante para el control de su pureza y actividad farmacolgica. L es la ms activa. B) NOMENCLATURA . No existe una sistematizacin. Terminacin en ina

. En funcin del gnero del que se han obtenido: papaverina, estricnina . En funcin de la especie productora: hiosciamina, psilocibina, yohimbina . En relacin con el nombre vulgar de la droga:cicutina, quinina, mescalina . Si dos o ms proceden de la misma droga: se aade un prefijo o sufijo al nombre del alcaloide que es considerado como principal. Ej/ lobelina, lobelanina. Pilocarpina, isopilocarpina . Con referencia a su actividad farmacolgica: narcotina, morfina, emetina . Con referencia a algn investigador: peletierina, pelletier. C) MTODOS DE IDENTIFICACIN REACCIONES DE PRECIPITACIN Reactivos Yodados: Precipitan los alcaloides en solucin acuosa cida, en forma de poliiodatos complejos. 1. Bouchardat (Wagner): Solucin de I2 / KI 2. Mayer-Valser: KI/ Hg CL2 3. Dragendorff: KI/ subnitrato de Bi REACCIONES DE POLICIDOS MINERALES COMPLEJOS Precipitan los alcaloides en medio cido o neutro, en forma de compuestos amorfos o cristalinos. 1. Bertrand: cido saliclico-wolfrmico 2. Scheibler: cido fosfo.wolfrmico 3. Sonnenschein: cido fosfo-molbdico REACTIVOS ORGNICOS NITRADOS Forman ppdos. Cristalinos en medio cido o neutro, que se descomponen por los lcalis 1. cido pcrico: 2,4,6-trinitro-1-fenol 2. Estfnico: 2,4,6-trinitro-1,3-difenol 3. Derivados bencnicos, naftalnicos y antracnicos REACCIONES DE COLORACIN: Reactivo de Frohde: H2SO4 + Molibdato amnico Reactivo de Wasicky: p-dimetil-aminobenzaldehdo

DETERMINACIN DE LA ESTRUCTURA . Espectroscopia: UV, IR, Masas . RMN H+, C13 . Rayos X . Discrosmo circular ptico

FUNCIONES EN EL VEGETAL . Factores Reguladores del crecimiento . Sustancias de reserva nitrogenada para la sntesis proteica . Productos finales de reacciones de detoxificacin en los vegetales, (mutilacin, condensacin, ciclacin, etc.) . Funcin protectora frente al ataque de depredadores por su sabor amargo y por su toxicidad DISTRIBUCIN Y ESTADO EN LA NATURALEZA . Distribucin restringida a un cierto nmero de familias y gneros. . La mayora en dicotiledneas: retaceas, Loganiceas, Apocinceas, Solanceas, Rubiceas, Magnoliceas, Ranunculceas, Menispermeceas, Anonceas y Papaverceas. (todos sus gneros) . Estructura sencilla: en especies no relacionadas filogenticamente (nicotina) . Estructura compleja: marcadores quimiotaxonmicos. Una sola familia (hiosciamina en Solanceas), gnero quinina en cinchona) o especie. . Localizacin organogrfica: bulbos(clchico), races (ipecacuana), rizomas (hidrastis), cortezas (quinas), sumidades (efedras), hojas (belladona), frutos (pimienta), y semillas (nuez vmica). . Localizacin histolgica. Tejidos perifricos: tegumentos de semillas, capas externas de cortezas de tallos y races, epidermis y capas subepidrmicas de hojas, etc. Estado natural: forman sales en el citoplasma celular, se combinan con los cidos orgnicos presentes en los fluidos celulares. CLASIFICACIN (ORIGEN BIOSINTTICO) Alcaloides derivados de la ornitina y de la lisina a. b. c. d. Tropnicos Pirrolicidnicos Piperidnicos Quinolicidnicos

Alcaloides derivados de fenilalanina y de tirosina e. Feniletilamnicos f. Isoquinolenicos Alcaloides derivados del triptfano g. Indlicos h. Quinolenicos

ALCALOIDES DE ORIGEN DIVERSO i. j. Derivados de la histidina: imidazlicos Derivados del metabolismo terpnico: Diterpnicos Esterodicos

Otros Alcaloides: Bases Xnticas EXTRACCIN Y PURIFICACIN . Preparacin del material vegetal: Los alcaloides forman sales (cidos minerales u orgnicos) o se encuentran combinados (taninos). Descomposicin previa de estas combinaciones con OH alcalinos o amonaco. . Los mtodos de extraccin se basan en las caractersticas F.Q. : a. solubilidad b. estado fsico: slidos (fijos) o lquidos (voltiles). EXTRACCIN DE ALCALOIDES SLIDOS Y LQUIDOS . En medio cido: se agota la droga pulverizada por el agua o el alcohol acidulados, mediante maceracin, percolacin, digestin o decoccin. . En medio bsico: se macera la droga con una solucin acuosa de una base mineral; se trata con un disolvente orgnico. Maceracin. . Extraccin Mixta: se trata el polvo con un cido diluido que forme sales muy solubles en el agua; se alcaliniza inmediatamente el medio en presencia del polvo y se agota por los disolventes orgnicos. EXTRACCIN DE ALCALOIDES VOLTILES Por destilacin en corriente de vapor de agua, en medio alcalinizado por una base fija. PURIFICACIN 1. Cambio de disolvente paso de polar a apolar (disolv. Orgnico). Si la extraccin se ha realizado en medio cido. Cambio de fase de apolar a polar. Cuando la extraccin se ha realizado en medio bsico. 2. Resinas cambiadoras de iones 3. Cromatografa en columna 4. Cromatografa en capa fina 5. Cromatografa lquida de alta resolucin (HPLC)

VALORACIN 1. 2. 3. 4. 5. Gravimetra Volumetra: alcalimtricos, acidimetra indirecta, acidimetra directa. Colorimetra Espectrofotometra Cromatografa: CP, CCF, CG, HPLC

IMPORTANCIA FARMACOGNSTICA INTERS FARMACOLGICO -Sistema Nervioso Central Estimulantes Depresores Alucingenos - Sistema Nervioso Vegetativo Estimulantes o bloqueantes del simptico Estimulantes o bloqueantes del parasimptico HERRAMIENTA DE INVESTIGACIN FARMACOLGICA Algunos actan sobre receptores de membrana o enzimas importantes del funcionamiento de las clulas y enzimas importantes del funcionamiento de las clulas y su activacin o inhibicin permite un mejor conocimiento del mecanismo de accin de frmacos. INTERS TOXICOLGICO hepatotxicos y cancergenos efectos alucingenos ALCALOIDES DERIVADOS DE ORNITINA Y LISINA (Tema 18) A. B. C. D. Tropnicos Pirrolizidnicos Quinolizidnicos Piperidnicos

A. ALCALOIDES TROPNICOS Distribucin restringida en la naturaleza Solanceas y Eritroxilceas

ESTRUCTURA QUMICA . Bicclica: Unin anillo pirrol y anillo piperidnico, compartiendo 2C . Biognesis: Condensacin derivado de ornitina con 3 C (va del acetato) . Nomenclatura del tropano: 8-metil-8-azabiciclo (3.2.1) octano . Alcaloides naturales: esterificacin de 3-hidroxi-tropanos con cidos orgnicos ALCOHOLES TROPNICOS . Conformacin en silla del anillo piperidnico. Dos tipos de estructuras:

3--hidroxitropano o tropanol 3--hidroxitropano o pseudotropanol

. 3-hidroxitropano: ptica/ inactivo, formas meso, quiralidad opuesta . Oxigenado en 6,7 (grupo epoxi) escopanolol . Funcin carboxlica en 2 ecgonina CIDOS . Estructuras: Alifticas: actico, butrico, isovalrico, anglico, tglico Aromticos: trpico, apotrpico, truxlico

. Alcaloides tropnicos de Solanceas tienen quiralidad debido a 1 C asimtrico en el cido trpico (S).

CLASIFICACIN DE ALCALOIDES TROPNICOS 1. Derivados del tropanol escopolamina, (-)hiosciamina, apoatropina. (Solanceas.) 2. Derivados del pseudotropanol 3. Derivados de la ecgonina cocana, cinamoilcocana. Exclusivos de Eritoxilceas 4. Dmeros: disteres de cidos dicarboxlicos DISTRIBUCIN EN LA NATURALEZA: En algunas familias de Angiospermas: - Solanceas: atropa, Datura, Hyoscyamus, Duboisia y mandrgora - Eritroxilceas: Erythroxylon (cocana) - Proteceas CARACTERIZACIN Reacciones generales de precipitacin: Bouchardat, Mayer, Dragendorff Reacciones de coloracin especficas de grupo

DERIVADOS DEL TROPANOL Reaccin de Vitali-Morin . Nitracin del alcaloide base con cido ntrico fumante . Los derivados nitrados se redisuelven en acetona color violeta en presencia de KOH alcohlica DERIVADOS DEL PSEUDOTROPANOL (INTERS X COCANA) . Reaccin con tiocianato de cobalto: azul-turquesa . Reaccin con dimetilaminobenzaldehdo: rojo (100C, 3 min) . Reaccin con permanganato: cocana precipita (cristales violeta rosados) REACCIONES COMPLEMENTARIAS Espectros UV CCF + Dragendorff o iodoplatinato como reveladores Cromatografa de gases + E. masas (+ fiable)

EXTRACCIN Bacisidad: son aminas terciarias alifticas. Extraccin en medio acuoso y orgnico en funcin del pH Actividad ptica: se racemizan fcilmente durante la extraccin. Molculas frgiles por ser steres. Ej/ a. (-)hiosciamina se descompone en tropanol y cido trpico b. Cocana se hidroliza en ecgonina, metanol y cido benzoico. La hidrlisis suave controlada produce benzolilecgonina.

ALCALOIDES TROPNICOS

PURIFICACIN . Cromatografa en columna de almina o SG . Cromatografa en contracorriente (DCCC) . HPLC semipreparativa, sola o acoplada en EM VALORACIN Reaccin con azul de bromofenol complejo amarillo a 411 nm (pH 3.5). Mtodo general, rpido y sensible.

DERIVADOS DEL TROPANOL Mtodo General: acidimetra acuosa o protometra en medio no acuoso. Contenido total de alcaloides se expresa en hiosciamina. Reaccin de Vitali-Morin: coloracin a 550 nm Curva de calibracin de atropina en cloroformo. Radioinmunoensayo (RIA): ms sensible (pg-ng) y selectivo. Para atropina y escopolamina Elisa: Se utiliza para escopolamina DERIVADOS DEL PSEUDOTROPANOL COCANA: alcaloide mayoritario de Erythroxylon coca y Reytroxylon novogranatense. El rendimiento se aumenta transformando los distintos alcaloides en benzoliecgonina. Cuantificacin de Cocana en muestras biolgicas . La deteccin es posible si se ha ingerido recientemente debido a su rpida hidrlisis y corta semivida biolgica. . La deteccin en orina del metabolito mayoritario: Benzoilecgonina. . Alcalinizacin de la orina, extraccin con cloroformo y cuantificacin por CGEM. IMPORTANCIA FARMACOGNSTICA Derivados del Tropanol: Atropina y Escopolamina Actividad parasimpaticoltica Antagonistas competitivos de los R colinrgicos muscarnicos Relacin estructura-actividad: la cuaternizacin del N favorece la unin al R muscarnico.

1. Efectos farmacolgicos A nivel ocular: midriasis y ciclopleja Reducen secreciones: lagrimal, traqueobronquial, salival, gstrica, as como peristaltismo intestinal y tono de va urinarias. A nivel cardaco: incrementan la automaticidad del nodo sinusal y la funcin aurculoventricular taquicardia Aparato respiratorio: broncorrelajacin SNC . Atropina: agitacin, irritabilidad y desorientacin; alucinaciones y delirio coma y muerte por parlosos bulbar. . Escopolamina: sedacin, somnolencia, amnesia, accin anticinetsica y actividad antiparkinsoniana. 2. Empleos: Relajantes de musculatura lisa abdominal

Espasmolticos en dolor agudo gastrointestinal, clicos hepticos y nefrtocos, en ginecologa y radiologa. En oftalmologa como midriticos y ciclopljicos. Atropina: Reductor de hipersecrecin nasal y bronquial, broncodilatador. Tratamiento de bradicardias y en reanimacin cuando se produce parada cardaca asistlica. Atropina y Escopolamina: medicacin preanestsica para prevenir la aparicin de reflejos vagales que alteran el ritmo cardaco. Antisialogogos, durante la anestesia para evitar efectos muscarnicos de frmacos anticolinestersicos. ( secrecin saliva) Antdoto en intoxicaciones por insecticidas organofosforados inhibidores de las colinesterasas. Escopolamina: profilaxis de naseas y vmitos asociados a cinetosis (antiemtico) 3. Efectos Txicos Su ingestin produce intoxicacin aguda en nios: sequedad de boca trastornos en la acomodacin ocular con visin borrosa anomaldades en la conduccin cardaca retencin urinaria e leon adinmico sntomas centrales leves: alteracin de la memoria, de la capacidad de atencin y ataxia. Alucinaciones y convulsiones. A dosis mayores: prdida de conciencia y muerte por depresin de los centros rspiratorios. COCANA 1. Efectos Farmacolgicos Potencia el tono simptico: mediante la inhibicin de la recaptacin de NA, dopamina y serotonina. Incremento de NA en la sinapsis vasoconstriccin, hipertensin, taquicardia y midriasis. Anestsico local: inhibicin de la conduccin nerviosa mediante bloqueo de los canales de Na. SNC: excitacin y euforia, reduce el apetito y sensacin de fatiga. Nervisismo, confusin, alteraciones en la percepcin e ideacin paranoide, desarrollo de tolerancia y dependencia psquica. 2. Empleos Primer anestsico local: uso de anlogos sin efectos psicoestimulantes. Broncoscopias, endoscopias e intubacin nasotraqueal previa a ciruga maxilofacial. 3. Efectos txicos Toxicidad Aguda: arritmias, infarto de miocardio, paro cardaco, hipertensin, hemorragia cerebral

Embarazo: retraso en el crecimiento, parto prematuro, muerte fetal. Consumo crnico: alteraciones del comportamiento y personalidad (ansiedad, deprsin, paranoia, agresividad), Dependencia psquica. Rinitis crnica y lesin de la mucosa con perforacin del tabique nasal (va nasal) 4. Cocainomana Clorhidrato: administracin IV o inhalada Base: fumada (crack) Efectos en 3-5 min Tras su inhalacin (mx en 20 min) semivida de eliminacin corta, 1 h aprox./desarrollo de tolerancia. Capacidad adictgena: rapidez de inicio y finalizacin de su accin euforizante. Patrn de comportamiento distinto al de otras drogas. Fases del sndrome de abstinencia: i. sntomas de fatiga, depresin, somnolencia y resaca intensa durante los primeros 4 das. ii. Ansiedad y deseo de consumir la droga (hasta 10 semanas) iii. Fase de extincin con crisis espordicas de depresin, ansiedad y anhelo por la droga. autoadministracin en animales: capacidad gratificante. Refuerzo positivo: activacin de vas dopaminrgicas del sistema de recompensa a nivel mesocorticolmbic; participacin de las vas noradrenrgicas y serotonrgicas. B. AlCALOIDES PIRROLIZIDNICOS Metabolitos secundarios: toxicidad en animales y humanos. ESTRUCTURA QUMICA heterociclo nitrogenado con 2 anillos pirrlicos Biognesis: condensacin de ornitina Nomenclatura: 1-azabiciclo (3.3.0) octano Unin de aminoalcoholes (necinas), derivados de pirrolizidina, con 1 2 cidos alifticos carboxlicos (cidos ncicos).

TIPO DE NECINAS Segn grado de hidroxilacin: mono-(hidroximetil, C-1), di,tri- y tetralcohlicas (hidroximetil, C-3): Doble enlace en 1-2: hepatotoxicidad Oxidacin en 8 con apertura de la estructura bicclica (otonecina)

CIDOS NCICOS Sencillos: C5, Tglico, Anglico Especficos: C7: lasiocrpico, viridiflrico C8: monocrotlico C10: senecnico DISTRIBUCIN EN LA NATURALEZA Borraginceas: Borago, Symphytum Asterceas: Senecio, Petaites, Tussilago Fabceas: Crotalaria Orquidceas: Phalaenopsis Apocinceas: Parsonsia EXTRACCIN Y CARACTERIZACIN Extraccin: N-xidos pirrolizidnicos se reducen a las bases libres Caracterizacin: reacciones generales de precipitacin de alcaloides en soluciones acuosas cidas ELUCIDACIN ESTRUCTURAL IR: instauraciones, hidroxilos, ster 1H-RMN: diferencia monosteres y disteres acclicos de steres cclicos EM: diferencia necinas saturadas de insaturadas VALORACIN Espectrofotometra: formacin de los derivados pirrlicos Deteccin con solucin cida 4-metilaminobenzaldehdo color magenta (565 nm) IMPORTANCIA FARMACOGNSTICA Borraginceas Borago officinalis L. Borraja. En alimentacin. Uso como antiinflamatorio, emoliente y diurtico Symphytum officinale L. En fracturas, heridas y torceduras, e interna- en trastornos gastrointestinales y respiratorios. Asterceas Senecio vulgaris L. y Senecio jacobea L. (Hierba de Santiago) antiespasmdico en trastornos ginecolgicos, varices y hemorroides. Eupatorium cannabinum L. ; Petasiteshybridus L. ; Tussilago frfara L. afecciones respiratorias , gastrointestinales. Bloqueante neuromuscular, actividad antitumoral.

TOXICIDAD Buena absorcin gastrointestinal hidrlisis por estearasas necinas eliminables No Toxicidad Toxicidad heptica (tambin pulmonar) cidos carboxlicos ramificados: impedimento estrico de la hidrlisis metabolismo oxidativo heptico estructuras pirrlicas: Agentes alquilantes muy reactivos: Reaccin con sistemas nucleoflicos de enzimas y cidos nucleicos. Uniones cruzadas entre las dos cadenas de DNA Carcinognesis. C. ALCALOIDES QUINOLIZIDNICOS Derivados del metabolismo de lisina Familias: fabceas, berberidceas, solanceas, ranunculceas, quenopodiceas y rubiceas ESTRUCTURA QUMICA Quinolizidinas: heterociclo nitrogenado bicclico, procede de la lisina Clasificacin: bicclicos, tricclicos y tetracclicos CARACTERIZACIN, EXTRACCIN Y PURIFICACIN Reacciones grales. De precipitacin de alcaloides en soluciones acuosas cidas Extraccin en Soxhlet con metanol y extraccin acuosa u orgnica (segn pH) HPLC o CG, separacin de enantimeros, efmeros en C-11 C-6, ismeros cis y trans. GC-EM mayores ventajas. Elucidacin estructural: IR, EM, 13C-RMN (diferencias ismeros) VALORACIN Gravimetra Tritrimetra con cido p-toluensulfnico Fotometra con azul de bromocresol o I2/IK RIA o mtodos inmunoenzimticos ELISA IMPORTANCIA FARMACOGNSTICA Espartena, Cytisus scoparius Link. (retama negra): bloqueante ganglionar. Se us como antiarrtmico porque disminuye la conductividad, frecuencia y amplitud de las contracciones. Perifricamente: accin bloqueante neuromuscular. Bloqueante de canales de K+, a nivel pancretico estimula la secrecin de insulina. Propiedades oxitcicas: inductor del parto Alcaloide aislado: en estudios de metabolismo de frmacos: citocromo P-450 Extracto seco, tintura o extracto droga: afecciones cardacas.

D.ALCALOIDES PIPERIDNICOS Ncleo piperidina: carcter muy bsico. Extraccin en solucin acuosa cida. Punica granatum L. (corteza de granado): actividad antihelmntica Piper: condimento Lobelia inflata L. utilizada como sucedneo del tabaco Contiene: (-)lobelina mayoritario, lobelanina y lobelanidina Tintura y exto. Fluido de lobelia: incluidos en distintas farmacopeas, como antiasmtico, mucoltico y expectorante. Sulfato de lobelina: deshabituacin del tabaco Actividad mixta agonista-antagonista sobre R nicotnicos A nivel perifrico: estimulante ganglionar, posteriormente efecto bloqueante. Analptico: reanimacin de recin nacidos con apnea, efecto transitorio e inciertos(2 aos), estrecho margen teraputico, depresin cardiorrespiratoria SNC: estudio de acciones relacionadas con el estmulo de los R nicotnicos neuronales (ansioltica, mejora la memoria y el aprendizaje).

Lobelina:

TEMA 19 ALCALOIDES DERIVADOS DE FENILALANINA Y TIROSINA FENILETILAMNICOS ISOQUINOLENICOS

CLASIFICACIN QUMICA Alcaloides derivados de Feniletilamina Alcaloides derivados de Isoquinolena Alcaloides derivados de Bencilisoquinolena Bencilisoquinolenas Bisbencilisoquinolenas Aporfinoides Protoberberinas y derivados Morfinanos Feniletilisoquinolenas Isoquinolen-monoterpenos Alcaloides de Eritrina Alcaloides de Amarilidceas

VARIANTES En forma de sal en la planta: extraccin con agua o mezclas hidroalcohlicas (opio) Morfina (tb alcoholes fenlicos): solubles en lcalis diludos, Ca(OH)2. Se precipita con cloruro amnico o ajustando pH en funcin del pka. Colchicina: soluble en agua, alcohol y cloroformo poco soluble en ter etlico o hexano. Se extrae con mezclas hidroalcohlicas. Destilacin del alcohol y extraccin con cloroformo: - Fase orgnica: colchicina - Fase acuosa : colchicsido VALORACIN Volumetra: mtodo clsico Espectrofotometra cuantitativa HPLC: en opio se cuantifica el rea del pico del cromatograma correspondiente a la morfina Protocolo general: valoracin con cido y base en medio acuoso o con cido perclrico en medio anhidro (cido actico), se expresa en % alcaloides totales referidos al alcaloide mayoritario. Espectroscopia cuantitativa

IMPORTANCIA FARMACOGNSTICA FENILETILAMINAS - Aminas simpaticomimticas: efedrina - Aminas alucingenas: mescalina

EFEDRINA Simpaticomimtico indirecto, acta liberando NA de las terminaciones adrenrgicas y evitando su recaptacin. Agonista B-adrenrgico Uso como brocodilatador local en asma bronquial (uso x efectos indeseables) Frecuente utilizacin en jarabes antitusgenos, anticatarrales, antigripales. Uso como vasoconstrictor local en rinitis y sinusitis; disminuye rinorrea y descongestiona fosas nasales. Droga: Ephedra cinica (Ephedraceae) Prohibido por el Comit Olmpico Internacional: doping o dopaje. CATINONA, CATINA O NOR-PSEUDOEFEDRINA psicoestimulante similar a anfetaminas: aumenta la concentracin y esfuerzo fsico y disminuye LA SENSACIN DE FATIGA Y SUEO Dependencia psquica Droga: hojas de Catha edulis (Celastraceae) MESCALINA psocodislptico, propiedades similares al LSD, menos potente. Uso prohibido por la OMS Modelo para sntesis de anlogos estructurales con mayor efecto. Droga: peyote, Lophophora williamsii (Cactaceae)

BENCILISOQUINOLENAS

PAPAVERINA Se encuentra en el opio Relajante de msculo liso. Antiespasmdico intestinal, a nivel vesical y uterino Mecanismo musculotropo: inhibicin de la fosfodiesterasa y bloqueo de los canales de calcio Vasodilatador pero no con fines clnicos Carece de efectos a nivel de SNC BISBENCILTETRAHIDROISOQUINOLENAS

D-TUBOCURARINA (CURARE) Curarizante no despolarizante Bloquea competitivamente los R nicotnicos de la membrana postsinptica en la unin neuromuscular parlisis progresiva de los msculos estriados. El efecto comienza por la musculatura de los ojos, cara, faringe, miembros, abdomen, respiratorio y diafragma, llegando a parlisis total. Usos en intervenciones quirrgicas abdominales, de la cavidad torcica y fracturas de miembros, disminuyendo o anulando el tono muscular. Administracin parenteral: gran polaridad por la presencia de un N cuaternario

Uso en obstetricia, no atraviesa la barrera BHE ni BP. Efecto reversible, dura aprox. 30 min, recuperacin del tono muscular de forma inversa. Acta en la membrana postsinptica del ganglio, reduciendo la amplitud del potencial postsinptico excitador rpido y reduciendo la PA. Libera histamina de los mastocitos broncoespasmo (efecto indeseable). Droga: corteza de Chodrodendron tomentosum (Menispermaceae) APORFINOIDES Inters qumico y quimiotaxonmico. Poca relevancia farmacolgica.

APORMOFINA derivado semisinttico de la morfina empleo como emtico ( ms efectivo que la morfina) Agonista D2 dopaminrgico, a nivel central estimula la zona quimiorreceptora gatillo Propiedades antiparkinsonianas BOLDINA Obtencin de la hoja de boldo .Peumus boldus (Monomiaceae) Propiedades digestivas BULBOCAPNINA Propiedades dopaminrgicas Empleo en farmacologa experimental, sin aplicacin Teraputica

PROTOBERBERINAS Y DERIVADOS

NOSCAPINA Antitusgeno aislado del opio que acta a nivel central y perifrico Carece de los efectos indeseables de los morfinanos BERBERINA Antimicrobiano y anticanceroso Responsable de la actividad antisptica y antidisentrica de la raz de Berberis vulgaris (Berberidaceae), rizoma de Coptis chinensis (Ranunculaceae), raz de Phellodendron amurense (Rutaceae) BISCULINA Antagonista competitivo de los R GABA-A con propiedades convulsivantes, que acta a nivel SNC Carece de empleo medicinal Inters para estudios experimentales MORFINANOS

MORFINA El ms importante de este grupo, el mayoritario y ms activo del opio Potente analgsico, acta selectivamente sobre los receptores opiceos a nivel SNC Admn. parenteral: absorcin digestiva irregular. Liposoluble, atraviesa fcilmente barreras biolgicas (BHE, BP) Atraviesa la BHE, agonista de receptores , y con gran afinidad A nivel SNC: analgesia, reduce la sensacin de dolor o nocicepcin y el componente afectivo. Activo frente a dolores agudos y crnicos, muy efectivo en el tratamiento de dolores viscerales. Produce euforia y bienestar, reduciendo la ansiedad y agitacin asociados al dolor. Tambin puede provocar disforia., Produce depresin respiratoria, aumentando la PCO2 arterial y la sensibilidad del centro respiratorio a la misma. Elimina el reflejo de la tos actuando sobre su centro regulador (antitusgeno) Provoca vmito actuando sobre la zona quimiorreceptora del rea postrema medular Efectos perifricos: incrementa el tono muscular la actividad propulsora, contrae los esfnteres pilrico, leopilrico y anal, el tono del intestino delgado y reduciendo las secreciones. Acta como antidiarreico , produciendo estreimiento severo Otros Efectos importantes: fuerte miosis, liberacin de histamina de mastocitos provocando reacciones locales, hipotensin y bradicardia; inmunosupresin; contraccin de esfnter de Oddi aumentando la P vesical; retencin urinaria por contraccin de esfnteres. Efectos Indeseables: rpida aparicin de tolerancia o necesidad de aumentar la dosis, dependencia psquica marcada por la necesidad imperiosa de tomar el frmaco o compulsin y dependencia fsica caracterizada por el sndrome de abstinencia (estado de sopor, sudoracin, posterior excitacin, dolor muscular y articular, ansiedad, insomnio, nauseas, vmitos, calambres abdominales, diarrea, midriasis, taquicardia y agitacin respiratoria). CODENA Agonista , 20% de la potencia analgsica de la morfina Agonista y : en el 2 caso con afinidad y potencia similar a la morfina Empleo como analgsico asociado a otros frmacos como salicilatos o paracetamol. Potente antitusgeno, deprime el centro de la tos a dosis subanalgsicas y con menores efectos indeseables: depresin respiratoria, liberacin de histamina, broncoconstriccin, etc. Empleo como antidiarreico Va de adm. oral: buena absorcin GI. En su metabolismo se genera parcialmente morfina. TEBANA Sin utilidad Teraputica: carece de accin analgsica; es espasmgeno Se obtiene para la semisntesis de morfina, nalorfina, etorfina, naloxona, buprenorfina, etc.

OPIO ltex desecado obtenido por incisin en las cpsulas inmaduras de la adormidera o Papaver sofniferum Empleo teraputico como antidiarreico. El efecto espasmgeno de los morfinanos es contrarrestado por las propiedades antidiarreicos de morfina y codena Cpsulas y paja de adormidera: obtencin de alcaloides por extraccin con disolventes. Obtencin de alcaloides tambin a partir de P. bracteatum, alcaloide mayoritario tebana, fcilmente transformable en los de inters teraputico Como euforizantes en los pases productores FENILETILISOQUINOLENAS Y DERIVADOS

COLCHICINA

El frmaco ms efectivo en el tratamiento y prevencin del ataque agudo de gota Se une a la tubulina inhibiendo su polimerizacin, evita la migracin de los neutrfilos que fagocitan urato Propiedad antimittica: detiene la divisin celular en metafase. Manipulacin gentica vegetal para obtener individuos poliploides jardinera y alimentacin Alteraciones digestivas y hematolgicas. No existen antagonistas o antdotos Droga: semillas y bulbo de clchico, Colchicum autumnale (Lilliaceae) No se utiliza en teraputica.

ISOQUINOLEN-MONOTERPENOS

EMETINA Como expectorante: aumenta y fluidifica el esputo por un mecanismo reflejo. Induce el vmito, mediante un reflejo visceral aferente mediado por R serotonrgicos Antiamebiano. Slo se administra cuando existe resistencia a otros antiamebianos (control mdico y rgimen hospitalario, gran toxicidad). Adm. parenteral debido a su poder irritante gstrico Droga oficinal: raz de ipecacuana, Chephaelis ipecacunha (Rubiaceae) de Brasil o C. Acuminata de Costa Rica.

TEMA 20 ALCALOIDES DERIVADOS DEL TRIPTFANO: INDLICOS ESTRUCTURA Y BIOSNTESIS Un N en el ncleo del indol y otro N separado por dos C de la posicin 3 del anillo indlico Condensacin de triptamina (descarboxilacin del triptfano) y un aldehdo o cetocido : B-carbolina ( si R. de Mannich afecta C2) Indolenina ( si afecta al C3) Triptfano

DETECCIN Reactivo de Van Urk (p-dimetilaminobenzaldehdo acidificado) coloracin azul (590 nm) con los alcaloides del cornezuelo del centeno. Sulfato de amonio crico acidificado: coloraciones segn la estructura Mezcla de FeCl3 y HClO4 : deteccin de alcaloides de Rauvolfia. cido frmico: fluorescencia azul al UV con los alcaloides de Cinchona. CLASIFICACIN Derivados simples del triptfano Alcaloides indlicos tricclicos Alcaloides tipo esgolina Alcaloides monoterpnicos indlicos Alcaloides quinolenicos

DERIVADOS SIMPLES DEL TRIPTFANO No se utilizan en Medicina Serotonina: neurotrasmisor del SNC, mediador de inflamacin alrgica, produce contraccin de vasos y msculo liso (frutas y nueces) Psilocina y psilocibina: alucingenos de los hongos Psilocybe, Conocybe y Steopharia, responsables de las intoxicaciones por hongos. Melatonina: sntesis de la gndula pineal de mamferos, acta sobre las gnadas femeninas y es responsable del ritmo diurno y estacional. Modelo para la sntesis de nuevos medicamentos DERIVADOS INDLICOS TRICCLICOS Los ms importantes desde el punto de vista Clnico:

FISOSTIGMINA semillas maduras y desecadas del Haba de Calabar ( Physostigmina venenosum Balfour, Leguminoseae). Inhibe la acetilcolinesterasa inhibe la hidrlisis de acetilcolina efecto colinrgico ms duradero En prevencin de la toxicidad por frmacos anticolinergicos sobre SNC y en glaucoma. Eficaz en enfermedad de Alzheimer Antdoto importante en intoxicaciones por atropina y difenilhidramina Modelo para la sntesis de neostigmina, piridostigmina y distigmina ALCALOIDES TIPO ERGOLINA CORNEZUELO DEL CENTENO: esclerocio del hongo Clavisps purpurea Tuslane (Clavicipitaceae) que se desarrolla en el ovario del centeno. 1. Los alcaloides son los PA del cornezuelo. Se clasifican en 3 grupos: Ergometrina (o Ergonovina) Ergonovina: produce efecto oxitcico. Diagnstico de angina Prizmetal. Ergonovina y metilergonovina: prevencin de la hemorragia postparto causada por atona uterina.

2. Ergotamina: - Ergotamina y dihidroergotamina: tratamiento sintomtico de la migraa - Dihidroergotamina: tratamiento de la hipotensin ortosttica. Profilaxis de la trombosis en ciruga, en combinacin con heparina 3. Ergotoxina: cido Lisrgico como precursor - Dihidroergocristina: vasodilatador perifrico - Dihidroergocriptina: tratamiento de Parkinson - Codergocrinmesilato: (mezcla de alcaloideshidratados de ergotoxina)<. Uso en geriatra para la insuficiencia cerebrometablica y cerebrovascular. - Bromocriptina: inhibidor de la secrecin de prolactina . Tratamiento corto de amenorrea, galactorrea o infertilidad femenina asociada con hiperprolactinemia. Prevencin de la ictericia postparto o abirto. Tratamiento de Parkinson idiomtico o posenceflico. Tratamiento de acromegalia, como terapia adjunta a ciruga o radioterapia.

ALCALOIDES MONOTERPNICOS INDLICOS Unin de triptamina (derivado del triptfano) con secologanina Distribucin: Loganiaceae, Apocynaceae y Rubiaceae

NUEZ VMICA semilla madura y desecada del Strychnos nux.vomica L. (Loganiceae) Fuente de obtencin de estricnina para investigaciones fisiolgicas y neuroanatmicas. Uso en preparados venenosos para roedores y otros animales. Muy txica, no posee uso clnico Estricnina: estimula SNC, convulsivante, estimula centros bulbares respiratorios y cardiovasculares hipertensin y bradicardia

RAUVOLFIA Rizomas y races desecadas de Rauwolfia serpentina /Apocynaceae) Reserpina: PA, depleciona La reserva de catecolamina y serotonina del SNC y de las terminaciones nerviosas simpticas. Tratamiento hipertensin levemoderada. Para reducir la frecuencia y severidad de ataques vaso-espsticos en pacientes con Raynaud y otros desrdenes perfricos vasculares. En pacientes con hipertiroidismo que no respondan a propanolol. QUEBRACHO corteza seca de Aspidosperma quebracho-blanco (Apocymaceae) (+/-) Yohimbina y aspidospermia como antitusivo y antiasmtico

CORTEZA DE YOHIMBO Corteza de Pausinystalia yohimbe (Rubiaceae) Yohimbina: alcaloide principal bloqueo de los R adrenrgicos 2. Accin antidiurtica, aumento de la frecuencia cardaca y presin sangunea. Se utiliz va oral en la impotencia sexual y por sus propiedades afrodisacas. VINCA Catharantus roseus (Apocynaceae) Vincristina y Vinblastina: alcaloides principales Inhibidores mitticos: interrumpen la divisin celular en metafase (Quimiterapia) Inhiben la secrecin de algunas hormonas (insulina, hormona tiroidea y protenas) Vincristina: inhibe la ARN-polimerasa y vinblastina la ADN polimerasa. Estructura qumica y mecanismo de accin similares, se diferencian en su accin tumoral y toxicidad (dosis -dependiente) Adm. IV de ambas: absorcin intestinal impredecible. Toxicidad tisular por extravasacin Resistencia a estos alcaloides por mutacin del gen tubulina

VINCRISTINA

Activa en enfermedades neoplsicas: leucemia, linfomas, sarcomas y algunos carcinomas. Adm. conjunta con prednisona: remisiones completas en leucemia linfoctica aguda. (Nios) La inclusin de asparaginasa o daunorubicina prolonga remisiones libres de enfermedad Regmenes similares en el tto. leucemias linfocticas agudas de adultos Tratamiento de eleccin de la enfermedad de Hodgkin avanzada en el rgimen de MOPP ( mecloroetamina, vincristina, procarbazina y prednisona). No produce depresin severa de la mdula sea til en combinacin con agentes mielosupresivos. Reacciones Adversas: leucopenia, neuropata perifrica, parestesia y alopecia. Rgimen de eleccin en el tratamiento del cncer de testculos no seminomatoso diseminado, en combinacin con cisplatino y bleomicina Componente del rgimen ABVD en el tratamiento de la enfermedad de Hodgkin avanzada. Uso IV y nunca intratecal (neurotoxicidad fatal) Reacciones Adversa: leucopenia, meurotoxicidad, naseas, alopecia, efectos teratognicos.

VINBLASTINA

VINORELBINA Derivado semisinttico de vinblastina. Uso reciente como agente nico o en combinacin con cisplatino para el tratamiento de cncer avanzado de pulmn de clulas no pequeas.

ALCALOIDES QUINOLENICOS QUINA Droga: corteza de conchota sp. (Rubiaceae) Alcaloides ms importantes: quinina y quinidina

QUINIDINA Antiarrtmico. Acta directamente sobre la membrana bloqueando los canales de Na*. Disminuye la conduccin y prolonga el perodo refractario y suprime la automaticidad de marcapasos ectpicos. uso como antimalrico y base del desarrollo de antimalricos sintticos: Clroquina. Forma un complejo con una Hermina procedente de la degradacin de la Hb de los eritrocitos parasitazos, con efectos deletreos sobre el plasmodio y los eritrocitos. Alivio de calambres en los msculos de miembros inferiores durante el reposo (calambres nocturnos)

QUININA

Toxicidad: niveles sanguneos de quinina elevados por alcalinizacin de la orina con bicarbonato sdico o acetazolamida. Anticidos con aluminio disminuyen su efectividad, retardando su absorcin. Efectos secundarios: reacciones alrgicas de piel, tinnitus sordera ligera, vrtigo y depresin mental ligera. Ambliopa (a dosis grandes). Camphotecha acuminata Campotecina: potente anticanceroso en leucemia linfoctica experimental 9-aminocamptotecina: actividad antitumoral en fase de ensayo clnico. TEMA 21 ALCALOIDES DE ORIGEN DIVERSO

Derivados de la Histidina: IMIDAZLICOS PILOCARPINA (Jaborandi: Pilocarpus, Rutaceae) EXTRACCIN alcaliniczacin moderada con carbonato sdico y extraccin con benceno. El ext. Bencnico se agita con cido diludo (ntrico o HCl). La fase cida se alcaliniza y se extrae con cloroformo, realizndose una nueva extraccin con medio cido a partir de la que se cristalizan los alcaloides en forma de sales. CARACTERIZACIN CCF sobre gel de slice IMPORTANCIA FARMACOGNSTICA Parasimpaticomimtico. Efectos muscarnicos. Obtencin de pilocarpina para oftalmologa: produce miosis inicial y reduce la presin intraocular. Tratamiento de glaucoma.

ALCALOIDES DITERPNICOS LOCALIZACIN EN LA NATURALEZA Acnito oficinal: raz suberificada de Aconitum napellus, Ranuculaceae. Planta espontnea de zonas montaosas y nitrificadas de Europa central y meridional, especialmente Espaa. Aconitina: el alcaloide ms importante.

EXTRACCIN Y CARACTERIZACIN Maceracin con alcohol tertrico y posterior destilacin de alcohol

Disolucin en agua del residuo (contiene los tartratos de alcaloide) alcalinizacin con NaCO3 y extraccin con ter. Destilacin del ter obtencin de aconitina bruta Purificacin mediante transformacin sucesiva en sales (tartrato), tras nueva extraccin con ter en medio alcalino Cristalizacin en alcohol Caracterizacin: CCF cobre gel de slice IMPORTANCIA FARMACOGNSTICA intoxicaciones accidentales al confundirla con vegetales comestibles Toxicidad debida a la aconitina: excita y luego paraliza las terminaciones nerviosas perifricas y los centros bulbares. Va externa: se emple en el tratamiento de neuralgias de trigmino y citica, como anticongestivo, hipotermizante, sedante de la tos, antigripal . Uso como antiinflamatorio en gengivitis, odontalgias o en gargarismos en caso de afona Obtencin de compuestos como insecticidas, parasiticidas.. ALCALOIDES ESTERODICOS Ncleo ciclopentanofenantreno. Sintetizados a partir de colesterol.

LOCALIZACIN EN LA NATURALEZA Apocinceas: Holarrhena. La corteza del rbol contiene conesina Solanceas: Solanum. La patata (S. tuberosum) contiene solanidina (trazas), aumenta cunado germina intoxicacin por ingestin de tubrculos germinados. Liliceas: Veratrum. Los alcaloides ms activos del rizoma: protoveratrina A y protoveratrina B. IMPORTANCIA FARMACOGNSTICA Holarrhena y Solanum laciniatum . Hemisntesis de algunas hormonas esterodicas. Veratros, como insecticida. Intoxicaciones accidentales pues su hbitat y morfologa son similares a los de genciana (materia prima para la fabricacin de licores y bebidas caseras) Veratrum viride: hipotensor, depresor cardaco y sedante. Efectos ms uniformes a dosis bajas ya que afecta fundamentalmente a la presin sangunea, sin cambios importantes en respiracin o frecuencia cardaca. BASES XNTICAS LOCALIZACIN EN LA NATURALEZA Cafena: proporcin importante en las semillas de caf y hojas de t. Tambin en Nuez de cola, hojas de mate y semillas de guaran. Teobromina: semilla de cacao Teofilina: se obtiene mediante sntesis

EXTRACCIN, CARACTERIZACIN Y VALORACIN solubilidad: solubles en agua caliente, poco en agua templada e insoluble en agua fra. Muy solubles en cloroformo, poco en alcohol e insolubles en ter etlico. Bases xnticas en la Planta: combinadas con cidos orgnicos o taninos. Se aade un lcali para desplazarlas de dicha unin y se extraen con cloroformo, diclorometano o tolueno. CAFENA extraccin del t agotando la droga con agua hirviente y defecando con acetato de plomo (precipitar los taninos). Purificacin por cristalizacin en agua a ebullicin en presencia de carbn animal. CARACTERIZACIN Dragendorff concentrado Reaccin de la murexida, con perxido en medio alcalino producen color rojoanaranjado. IDENTIFICACIN microsublimacin y reaccin de la murexida CP o CCF y revelado con reactivo de Dragendorff concentrado VALORACIN Gravimetra Volumetra HPLC Espectrofotometra (273 nm) IMPORTANCIA FARMACOGNSTICA Fabricacin de bebidas estimulantes: caf, t, infusiones de mate, refrescos de cola, de guaran Caf (cafena) es estimulante del SNC. Aumenta la motilidad gstrica y el peristaltismo intestinal e incrementa la diuresis. Puede producir insomnio, trastornos nerviosos, gastralgias y adelgazamiento (cafesmo) hbito, taquicardia (contraindicado en hipertensos) Empleo teraputico: la cafena se asocia con analgsicos por su efecto depresor del SNC. La teofilina en formulaciones retard, para combatir los efectos del asma por su efecto broncodilatador.